JP2003055381A - 新規なベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力な抗腫瘍特性を有する化合物、およびそ
れを含む医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）: 【化７７】 〔式中、ＸおよびＹは、水素など；Ｒ₁は、水素原子な
ど；Ｒ₂は、水素原子など；Ｒ₃は、水素原子など；Ｒ₄
は、水素原子など；Ｗは、式−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ
（Ｒ₆）−の基などを表す〕の化合物、それらのエナン
チオマー、ジアステレオ異性体およびＮ−オキシド、並
びにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加
塩、その製造方法、並びにそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン化合物、それらの
製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関す
る。

【０００２】本発明の化合物は、抗腫瘍性を有すること
が実験モデルで証明されているアルカロイドである、ア
クロニシンの誘導体である（J. Pharm. Sci., 1966, 55
(8),758-768）。しかしながら、非常に広い活性スペク
トルを有するにもかかわらず、アクロニシンは効力が低
く、活性は中程度である。化合物の溶解性もまた低いた
め、そのバイオアベイラビリティは制限され、また静脈
ルートによる投与用の医薬組成物における使用も制限さ
れている。

【０００３】その分子については種々の修飾がなされて
おり、例えば、J. Med. Chem., 1996, 39, 4762-4766あ
るいはEP1042326号明細書に記載のものでは、生成物の
効力、抗腫瘍効果および溶解性において有意な改善がみ
られている。それにもかかわらず、抗癌治療において
は、より活性であると同時により許容度のある医薬を得
る目的で、常に新規な抗腫瘍剤の開発が求められてい
る。より具体的には、固形腫瘍は、現存化合物に対して
本来的におよび／または後天的に耐性を有するため、抗
癌化学治療の主要な問題となっている。また、ある種の
細胞系に対して高い活性を示すある化合物は、他の細胞
系に対して活性がないか、全くの毒物となることが認め
られている。したがって、副次的な効果を抑えかつ望ま
しい作用を最も長くすると共に、腫瘍による障害を全体
として最も効果的に治療するようにするためには、強力
な細胞毒性を示す広い範囲の化合物にアクセスすること
が最も重要なことである。

【０００４】本発明の化合物は、新規であるということ
に加えて、これまでに観察されたものに比べて、驚くほ
どより強力なインビボおよびインビトロ活性を有する。
したがって、出願人によって発見された化合物は、抗腫
瘍特性を有するため、癌、特に固形腫瘍の処置に特に有
用である。

【０００５】より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

【０００６】

【化３５】

【０００７】〔式中、 ・ ＸおよびＹは、同一または異なってよく、互いに独
立に、 − 水素およびハロゲン原子、 − メルカプト、シアノ、ニトロ、直鎖もしくは分岐鎖
状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐
鎖状のトリハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルアミ
ノ基、 − 式−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−
Ｔ₁、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｏ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂ、
−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａ、−ＮＲａ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂ、−Ｎ
Ｒａ−Ｔ₂−ＯＲａおよび−ＮＲａ−Ｔ₂−ＣＯ₂Ｒａ
（式中、 ＊ Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアルキル部分
が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル基から選択される基を表し、 ＊ Ｒｂは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアルキル部分
が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル基から選択される基を表すか、あるいはＲａ＋Ｒ
ｂは、それらと結合している窒素原子と共に、酸素およ
び窒素から選択される第二のヘテロ原子を場合により環
系中に含んでいる、単環の５または６員複素環を形成
し、 ＊ Ｔ₁は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニ
ル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここ
で、アルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状である）、並
びに式−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂの基（式中、Ｒａお
よびＲｂは先の定義と同様である）から選択される基で
置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
レン鎖から選択される基を表し、 ＊ Ｔ₂は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キレン鎖を表す）の基から選択される基を表すか、ある
いは − ＸおよびＹは、それらが隣り合う位置にある場合、
一体となってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキ
シ基を形成し、 置換基ＸおよびＹは、二つの隣り合うベンゼン環のいず
れかに存在しうるものであり、 ・ Ｒ₁は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、 ・ Ｒ₂は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル基、式−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ
ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｏ−Ｔ₂
−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａ、−ＮＲａ−Ｔ₂−Ｎ
ＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｔ₂−ＯＲａ、および−ＮＲａ−
Ｔ₂−ＣＯ₂Ｒａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｔ₁およびＴ₂は先
の定義と同様である）の基から選択される基を表し、 ・ Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なってよく、互いに
独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル基を表し、 ・ Ｗは、式−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ（Ｒ₆）−、−ＣＨ＝
Ｃ（Ｒ₇）−、−Ｃ（Ｒ₇）＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）
−ＣＨ（Ｒ₈）−｛式中、 ＊ Ｒ₅および／またはＲ₆は、式−Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ
₃−Ｔ₁、−Ｗ₄−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ′₁、−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ
−Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、 − Ｗ₁は、酸素もしくは硫黄原子を表すか、あるいは
水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは
分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
された窒素原子を表し、 − Ｗ₂は、酸素原子または硫黄原子を表し、 − Ｗ₃は、酸素もしくは硫黄原子を表すか、あるいは
水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは
分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
された窒素原子を表し、Ｔ₁が直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基を表す場合には結合を表し、 − Ｗ₄は、硫黄原子を表すか、あるいは水素原子、直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリー
ル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であ
るアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換された窒素原
子を表し、 − Ｔ₁は、先の定義と同様であり、 − Ｔ′₁は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）ア
ルケニル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分岐鎖状であ
る）、並びに式−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒ
ａおよびＲｂは先の定義と同様である）の基から選択さ
れる基で置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキレン鎖から選択される基を表し、 − ｎは、１および２から選択される整数を表す）の基
から選択される基を表し、そして、二つの基Ｒ₅とＲ₆の
一方だけが先の定義の基を表す場合、基Ｒ₅とＲ₆のもう
一方は、水素原子、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カル
ボニルオキシ（ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは
分岐鎖状である）、および１または２の同一または異な
る、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で
場合により置換されているアミノから選択される基を表
し、 ＊ Ｒ₇は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ、式−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、−Ｗ₁−Ｃ
（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、−Ｗ₁−
Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ
₁（式中、Ｗ₁、Ｗ ₂、Ｗ₃、Ｔ₁およびｎは先の定義と同
様である）の基から選択される基を表すか、あるいはＲ
₇は、Ｒ₂が基−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａを表す場合および／ま
たはＸが水素原子を表し、そして五環系骨格のナフチル
系の１３位に位置するＹが、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
−Ｃ₆）アシルおよび直鎖もしくは分岐鎖状のトリハロ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルから互いに独立に選
択される１または２の同一または異なる基で場合により
置換されているアミノ基を表す場合、水素原子という追
加の意味を有してもよく、 ＊ Ｒ₈は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシまたは直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−カルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ₂が先
に定義した基−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａを表す場合、ヒドロキ
シという追加の意味を有する｝の基を表す〕の化合物、
それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ
−オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸また
は塩基との付加塩に関する。

【０００８】アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミ
ノ（ここで、各々のアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖
状である）、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルお
よび直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カ
ルボニルオキシから選択される、１以上の同一または異
なる置換基を場合により有しているフェニルまたはナフ
チル基を意味する。異性体とは、光学異性体、つまりエ
ナンチオマーおよびジアステレオ異性体を包含する。

【０００９】薬学的に許容しうる酸の中では、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ
酸、リシン等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００１０】薬学的に許容しうる塩基の中では、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。

【００１１】本発明の有利な態様によれば、好ましい化
合物は、式（ＩＡ）：

【００１２】

【化３６】

【００１３】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
₅およびＲ₆は式（Ｉ）についての定義と同様である）の
化合物である。

【００１４】好ましい式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ₅およ
びＲ₆が同一であり、各々、式−Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−
Ｔ₁または−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、Ｗ₁、Ｗ₂、
Ｗ₃、Ｔ₁およびｎは式（Ｉ）についての定義と同様であ
る）の基を表す化合物である。

【００１５】特に注目されるものでは、好ましい式（Ｉ
Ａ）の化合物は、Ｒ₅およびＲ₆が同一であり、各々、式
−Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁（式中、Ｗ₁は酸素原子を
表し、Ｗ₂は酸素原子を表し、Ｗ₃は水素原子、直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリール基、
またはアルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換された窒素原子を表
し、Ｔ₁は式（Ｉ）についての定義と同様である）の基
を表す化合物である。

【００１６】他の特に注目されるものでは、好ましい式
（ＩＡ）の化合物は、Ｒ₅およびＲ₆が同一であり、各
々、式−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、Ｗ₁は酸素原子
を表し、Ｔ₁は式（Ｉ）についての定義と同様であり、
ｎは２である）の基を表す化合物である。

【００１７】本発明の第二の有利な態様によれば、好ま
しい化合物は、式（ＩＢ）：

【００１８】

【化３７】

【００１９】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＲ₇は式（Ｉ）についての定義と同様である）の化合
物である。

【００２０】好ましい式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ₇が、
式−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁および−Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁（式
中、Ｗ₁、Ｗ₂およびＴ₁は式（Ｉ）についての定義と同
様である）の基から選択される基を表す化合物である。

【００２１】特に注目されるものでは、好ましい式（Ｉ
Ｂ）の化合物は、Ｗ₁が酸素原子を表し、Ｗ₂が酸素原子
を表し、Ｔ₁が直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もし
くは分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を
表す化合物である。

【００２２】本発明の第三の有利な態様によれば、好ま
しい化合物は、式（ＩＣ）：

【００２３】

【化３８】

【００２４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＲ₈は式（Ｉ）についての定義と同様である）の化合
物である。

【００２５】本発明の好ましい置換基Ｒ₃およびＲ₄は、
同一または異なってよく、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル基である。

【００２６】本発明の好ましい置換基Ｒ₂は、直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、式−ＮＲａ
Ｒｂ、−Ｏ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａ、−
ＮＲａ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａ−Ｔ₂−ＯＲａ
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｔ₁およびＴ₂は式（Ｉ）について
の定義と同様である）の基から選択される基である。

【００２７】本発明の第四の有利な態様によれば、好ま
しい化合物は、式（ＩＢ₁）：

【００２８】

【化３９】

【００２９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ
Ｂ）についての定義と同様であり、Ｙは、直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖
状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルおよび直鎖もしくは分岐鎖状の
トリハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルから互いに
独立に選択される１または２の同一または異なる基で場
合により置換されているアミノ基を表す）の化合物であ
る。

【００３０】特に有利なものでは、好ましい本発明の化
合物は、 − ジメチルカルバミン酸（１Ｓ，２Ｓ）−１−
｛〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕オキシ｝−６−メ
トキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル、 − ４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６
−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２−｛〔（４
−メチルフェニル）スルホニル〕オキシ｝−７−オキソ
−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１−イル、 − 酢酸６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７
−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル、 − ２−ベンゾイル−６−メトキシ−３，３，１４−ト
リメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − ２−ブチリル−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
メチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − ２−アセチル−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
メチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − 酪酸６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７
−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル、 − ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，３，１４−
トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − １３−アミノ−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
メチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − Ｎ−（６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１３−イル）アセト
アミド、 − 酢酸６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，７−ジ
オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルで
ある。

【００３１】好ましい化合物のエナンチオマー、ジアス
テレオ異性体およびＮ−オキシド、並びにそれらの薬学
的に許容しうる酸または塩基との付加塩は、本発明の不
可欠な部分を形成する。

【００３２】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も関し、本方法は、式（VI）：

【００３３】

【化４０】

【００３４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃およびＲ₄は先の
定義と同様である）の化合物（式（VI）の化合物の窒素
原子は場合により置換されている）を出発物質として用
い、非プロトン性極性溶媒中または相間移動条件下、脱
プロトン化剤の存在下、ハロゲン化アルキルまたは硫酸
ジアルキルを作用させることにより、式（IX）：

【００３５】

【化４１】

【００３６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃およびＲ₄は先の
定義と同様であり、Ｒ′₁は直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）の化合物を得、式（I
X）の化合物を有機合成の通常の条件下でアルキル化剤
またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｘ）：

【００３７】

【化４２】

【００３８】｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃およびＲ₄は
先の定義と同様であり、Ｒ′₂は式−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｏ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂおよび−Ｏ−Ｔ₂
−ＯＲａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｔ₁およびＴ₂は式（Ｉ）
についての定義と同様である）の基から選択される基を
表す｝の化合物を得、式（Ｘ）の化合物を、Ｒ′₂がア
ルコキシ基を表す場合には、式（XI）：

【００３９】

【化４３】

【００４０】（式中、Ｒａは水素原子、直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリール基、または
アルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、Ｒ₁₀は式Ｒｂ、−Ｃ
（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｔ₂−ＮＲａＲｂ、−Ｔ₂−ＯＲａおよ
び−Ｔ₂−ＣＯ₂Ｒａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｔ₁およびＴ₂
は式（Ｉ）についての定義と同様である）の基から選択
される基を表す）の化合物で処理して、式（XII）：

【００４１】

【化４４】

【００４２】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒａ
およびＲ₁₀は先の定義と同様である）の化合物を得、式
（VI）、（IX）、（Ｘ）および（XII）の化合物は全体
として式（XIII）：

【００４３】

【化４５】

【００４４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は式（Ｉ）についての一般的な定義と同様である）の化
合物を形成するものであり、式（XIII）の化合物を、 ａ） 式（XIV）：

【００４５】

【化４６】

【００４６】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｗ
₂およびＴ₁は式（Ｉ）についての一般的な定義と同様で
ある）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である、式（Ｉ／ａ）：

【００４７】

【化４７】

【００４８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ
₂およびＴ₁は先の定義と同様である）の化合物を得る
か、 ｂ） あるいは上記式（XIII）の化合物を、アルケン官
能基に対する酸化剤の作用に付して、式（XV）：

【００４９】

【化４８】

【００５０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様である）の化合物を得、式（XV）の化
合物を、式（XVI）：

【００５１】

【化４９】

【００５２】｛式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｇ
₁は式−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、−Ｓ
（Ｏ）_ｎ−Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、
Ｗ₂、Ｗ ₃、Ｔ₁およびｎは式（Ｉ）についての定義と同
様である）の基から選択される基を表す｝の化合物で処
理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ
／ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／ｄ）：

【００５３】

【化５０】

【００５４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＧ₁は先の定義と同様である）の化合物を得、式（Ｉ
／ｃ）および／または（Ｉ／ｄ）の化合物を、 ◆ 式Ｒ₂₀−ＯＨ（式中、Ｒ₂₀は直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）のアルコールの作用
に付して、それぞれ式（Ｉ／ｃ１）および（Ｉ／ｄ
１）：

【００５５】

【化５１】

【００５６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ
₁およびＲ₂₀は先の定義と同様である）の化合物を得る
か、 ◆ あるいは、上記式（Ｉ／ｃ）および／または（Ｉ／
ｄ）の化合物を、式（Ｒ₃₀ＣＯ）₂Ｏ｛式中、Ｒ₃₀は直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリー
ル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であ
るアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す｝の無水物の
作用に付して、それぞれ式（Ｉ／ｃ２）および（Ｉ／ｄ
２）：

【００５７】

【化５２】

【００５８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ
₁およびＲ₃₀は先の定義と同様である）の化合物を得る
か、 ◆ あるいは、上記式（Ｉ／ｃ）および／または（Ｉ／
ｄ）の化合物を、酸媒体中で脱水条件に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、それぞれ式（Ｉ／
ｃ３）および（Ｉ／ｄ３）：

【００５９】

【化５３】

【００６０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＧ₁は先の定義と同様である）の化合物を得るか、あ
るいは、 ｃ） 上記式（XIII）の化合物を、過酸またはジメチル
ジオキシランの作用に付して、式（XVII）

【００６１】

【化５４】

【００６２】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様である）の化合物を得、式（XVII）の
化合物を、アンモニアまたは第一級アミンで処理して、
式（XVIII／ａ）および／または（XVIII／ｂ）：

【００６３】

【化５５】

【００６４】｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様であり、Ｒｃは水素原子であり、Ｒａ
は用いた試薬がアンモニアである場合には水素原子を表
し、あるいは用いた試薬が第一級アミンである場合には
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリー
ルおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アル
キル部分が直鎖もしくは分岐鎖状である）から選択され
る基を表す｝の化合物を得、式（XVIII／ａ）および（X
VIII／ｂ）の化合物のアルコール官能基をヒドロキシ基
の保護基で保護し、その後、その化合物を先に定義した
式Ｈａｌ−Ｇ₁（XVI）の化合物の作用に付して、それぞ
れ、式（XIX／ａ）および（XIX／ｂ）

【００６５】

【化５６】

【００６６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
_aおよびＧ₁は先の定義と同様であり、Ｐ₁はヒドロキシ
官能基の保護基を表す）の化合物を得、式（XIX／ａ）
および（XIX／ｂ）の化合物のヒドロキシ基を脱保護し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、それぞれ式
（Ｉ／ｅ１）および（Ｉ／ｆ１）：

【００６７】

【化５７】

【００６８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
_ａおよびＧ₁は先の定義と同様である）の化合物を得、
式（Ｉ／ｅ１）および（Ｉ／ｆ１）の化合物を、 ◆ 式（Ｒ₃₀ＣＯ）₂Ｏ（式中、Ｒ₃₀は直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルキル基、アリール基、または
アルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）の無水物の作用に付し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、それぞれ式
（Ｉ／ｅ２）および／または（Ｉ／ｆ２）：

【００６９】

【化５８】

【００７０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
_ａ、Ｇ₁およびＲ₃₀は先の定義と同様である）の化合物
を得るか、あるいは、 ◆ 上記式（Ｉ／ｅ１）および（Ｉ／ｆ１）の化合物
を、酸媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の
特定の場合である、それぞれ式（Ｉ／ｅ３）および（Ｉ
／ｆ３）：

【００７１】

【化５９】

【００７２】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
_ａおよびＧ₁は先の定義と同様である）の化合物を得る
か、あるいは、 ｄ） 上記式（XIII）の化合物を、過酸化水素の存在下
にＮａＮ₃の作用に付して、続いて例えば水素化トリ−
ｎ−ブチルスズを用いる還元工程に付して、式（XX）：

【００７３】

【化６０】

【００７４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様である）の化合物を得、式（XX）の化
合物を、先に定義した式Ｈａｌ−Ｇ₁（XVI）の化合物の
作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、
式（Ｉ／ｇ）：

【００７５】

【化６１】

【００７６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＧ₁は先の定義と同様である）の化合物を得、あるい
は、 ｅ） 上記式（XIII）の化合物を、極性媒体中で過マン
ガン酸カリウムの作用に付して、式（XXI）：

【００７７】

【化６２】

【００７８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様である）の化合物を得、式（XXI）の
化合物にアルキル化剤またはアシル化剤のいずれかの作
用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（Ｉ／ｈ）：

【００７９】

【化６３】

【００８０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様であり、Ｒ₄₀は直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ ₁−Ｃ₆）アシル基を表す）の化合物を得、あるい
は、式（XXI）の化合物のヒドロキシ官能基を有機合成
において通常用いられる保護基で保護し、その後、この
化合物をＰ₂Ｓ₅の作用に付して、式（XXII）：

【００８１】

【化６４】

【００８２】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様であり、Ｐ₁はヒドロキシ官能基の保
護基を表す）の化合物を得、式（XXII）の化合物を還元
剤で処理し、その後、ヒドロキシ官能基の脱保護反応に
付して、式（XXIII）：

【００８３】

【化６５】

【００８４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄
は先の定義と同様である）の化合物を得、式（XXIII）
の化合物を、先に定義された式（XVI）の化合物で処理
して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
ｉ）：

【００８５】

【化６６】

【００８６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｇ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およ
びＲ₄は先の定義と同様である）の化合物を得、式（Ｉ
／ｉ）の化合物を、アルキル化剤、アシル化剤または式
（XVIａ）：

【００８７】

【化６７】

【００８８】｛式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、
Ｇ′₁は式−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、
−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式
中、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｔ₁およびｎは式（Ｉ）についての定義
と同様である）の基から選択される基を表す｝の化合物
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｊ）：

【００８９】

【化６８】

【００９０】｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｇ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およ
びＲ₄は先の定義と同様であり、Ｇ₂は先に定義したＧ′
₁、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボ
ニルオキシ、アリールカルボニルオキシおよびアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルオキシ（ここで、ア
ルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状である）から選択さ
れる基を表す｝の化合物を得、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／
ｊ）、（Ｉ／ｃ１）〜（Ｉ／ｃ３）、（Ｉ／ｄ１）〜
（Ｉ／ｄ３）、（Ｉ／ｅ１）〜（Ｉ／ｅ３）および（Ｉ
／ｆ１）〜（Ｉ／ｆ３）の化合物は、本発明の化合物の
全体を構成し、それらを、必要ならば、慣用の精製法に
より精製し、所望により、慣用の分離法によりそれらの
異なる異性体に分離し、所望により、それらのＮ−オキ
シド、および適当であれば、薬学的に許容しうる酸また
は塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とす
る。

【００９１】式（VI）の化合物は、有利には、 ・ ３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸化合物（I
I）：

【００９２】

【化６９】

【００９３】（式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）についての
定義と同様である）を出発物質として、これを式（II
I）：

【００９４】

【化７０】

【００９５】（式中、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基ま
たは直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を
表す）のフロログルシノール化合物と反応させて、式
（IV）：

【００９６】

【化７１】

【００９７】（式中、Ｘ、ＹおよびＲは、先の定義と同
様である）の化合物を得、次いで、この化合物を、非プ
ロトン性溶媒中、塩基性条件下、式（Ｖ）：

【００９８】

【化７２】

【００９９】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ
₃およびＲ₄は式（Ｉ）についての定義と同様である）の
アルキンで処理して、先に定義された式（VI）の化合物
を得るか、 ・ あるいは式（VII）：

【０１００】

【化７３】

【０１０１】（式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）についての
定義と同様であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の３
−ハロ−２−ナフタレンカルボン酸化合物を出発物質と
して、これを式（VIII）：

【０１０２】

【化７４】

【０１０３】（式中、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）について
の定義と同様であり、Ｒは先の定義と同様である）のア
ミノ−クロメン化合物と反応させることにより同様に、
先に定義された式（VI）の化合物を得ることができる。

【０１０４】式（XIII）の化合物は、式（Ｉ）の化合物
を取得する上で有用な合成中間体である。式（XIII）の
化合物の中で、特記されるものは、式（ＩＢ₁）：

【０１０５】

【化７５】

【０１０６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ
Ｂ）についての定義と同様であり、Ｙは、直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖
状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルおよび直鎖もしくは分岐鎖状の
トリハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルから互いに
独立に選択される１または２の同一または異なる基で場
合により置換されているアミノ基を表す）の化合物、お
よび、式（ＩＢ₂）：

【０１０７】

【化７６】

【０１０８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｔ₂、Ｒａ、Ｘお
よびＹは式（Ｉ）についての定義と同様である）の化合
物である。

【０１０９】これらの式（ＩＢ₁）および（ＩＢ₂）の化
合物は新規であり、細胞毒性を有する。したがって、そ
れらは癌の処置に有用である。

【０１１０】式（XXI）の化合物は同様に、式（Ｉ）の
化合物、より具体的には式（ＩＣ）の化合物を取得する
上で有用な合成中間体である。式（XXI）の化合物は同
様に、細胞毒性を有する。医薬組成物において有効成分
としてそれらを使用すると、癌の処置に有用である。

【０１１１】式（II）、（III）、（Ｖ）、（VII）、
（VIII）、（XI）、（XIV）および（XVI）の化合物は市
販の化合物であるか、あるいは当業者に周知の有機合成
の慣用法により得ることができる。

【０１１２】式（Ｉ）の化合物は特に重要な抗腫瘍性を
有する。それらは、細胞周期の特異的な阻害によって、
マウスやヒトの腫瘍由来の細胞系に対して優れたインビ
トロ細胞毒性を有し、また、移植可能なマウスやヒトの
腫瘍に対して、マウスにおいてインビボで活性である。
これらの化合物の特徴的な性質により、それらを抗腫瘍
剤として処置に使用することが可能である。

【０１１３】本発明はまた、有効成分として、式（Ｉ）
の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオ
異性体、またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらの
薬学的に許容される酸または塩基との付加塩の少なくと
も一つを、単独で、または１以上の不活性で、非毒性
の、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医
薬組成物に関する。

【０１１４】本発明の医薬組成物としては特に、より特
定的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮
下）、経皮、経膣、経直腸、経鼻、経舌、経口腔、点眼
または経呼吸器系投与に適したものが挙げられる。

【０１１５】非経口の注射用の本発明による医薬組成物
としては特に、水性および非水性の滅菌液剤、分散剤、
懸濁剤または乳剤、および注射可能な液剤または分散剤
を再構成するための滅菌粉末剤が挙げられる。

【０１１６】固形の経口投与用の本発明による医薬組成
物としては特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サッシェ
剤、ゼラチンカプセル剤および顆粒剤が挙げられ、ま
た、液状の経口、経鼻、経口腔または点眼投与用のもの
としては特に、乳剤、液剤、懸濁剤、ドロップ剤、シロ
ップ剤およびエアゾール剤が挙げられる。

【０１１７】経直腸または経膣投与用の医薬組成物とし
ては、座薬が好ましく、また、経皮投与用のものとして
は特に、粉末剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、
ゲル剤およびパッチ剤（patch）が挙げられる。

【０１１８】前記の医薬組成物は、本発明を説明するも
のであるが、本発明を一切限定するものではない。

【０１１９】不活性で、非毒性の、薬学的に許容される
賦形剤または担体としては、限定するものではないが、
例えば、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤（retardants）、
滑沢剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、芳香剤等が挙げら
れる。

【０１２０】有効投与量は、患者の年齢および体重、投
与経路、使用される医薬組成物、病気の性質および症
状、並びに関連する処置に応じて異なる。投与量は、１
日あたり０．１mg〜１０００mgの範囲であり、これを１
〜数回で投与する。

【０１２１】

【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが、本
発明を一切限定するものではない。

【０１２２】使用する出発物質は、既知のものあるいは
既知の操作手順に従って製造したものである。種々の製
造例により、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体
が得られる。

【０１２３】実施例および製造例に記載の化合物の構造
は、通常の分光光度法的手法（赤外、核磁気共鳴、質量
分析など）に従って決定した。

【０１２４】融点は、コフラーホットプレートまたは顕
微鏡下のホットプレートのいずれかを用いて測定した。
化合物が塩の形である場合は、融点は、化合物の塩の形
でのものである。

【０１２５】製造例１： ６−メトキシ−３，３，１４
−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン工程Ａ ： １，３−ジヒドロキシ−５，１２−ジヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕アクリジン−１２−オン ３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸５ｇのヘプタン
−１−オール５０ml溶液に、３．５ｇの１，３，５−ト
リヒドロキシベンゼンと６２．５mgのｐ−トルエンスル
ホン酸を加えた。ディーン−スターク装置を用いて、混
合物を還流下に４８時間攪拌し、その後、反応混合物を
真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した（溶離液：シクロヘキサン／アセトン：９０
／１０）。単離した生成物はシクロヘキサン／アセトン
混合物から結晶化して、５．２ｇの目的生成物を得た。

【０１２６】工程Ｂ： ６−ヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 工程Ａの生成物２ｇの無水ジメチルホルムアミド５０ml
溶液に、不活性雰囲気下、２ｇの無水炭酸カリウムを加
えた。６５℃で１５分間攪拌したのち、２．４ｇの無水
ヨウ化カリウムと４．４ｇの３−クロロ−３−メチル−
１−ブチンを加え、次いで、反応混合物を６５℃で２４
時間、その後、１３０℃で１時間保持した。冷却後、溶
液を加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機相を水、次いで１M水酸化カリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、溶媒留去し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／
アセトン：９０／１０）ののち、１．１０ｇの目的生成
物を単離した。融点 ： ２２５℃

【０１２７】工程Ｃ： ６−メトキシ−３，３，１４−
トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 工程Ｂで得られた生成物０．５ｇの無水ジメチルホルム
アミド２０ml溶液に、不活性雰囲気下、０．１６ｇの水
素化ナトリウムを０℃でゆっくり加え、次いで１５分
後、０．６５ml（６当量）の硫酸ジメチルを加えた。１
時間後、反応混合物を氷を用いて加水分解し、その後、
酢酸エチルで抽出した。有機相を水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真
空下に溶媒留去した。シリカゲルクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／アセトン：９８／２）により、０．
４２ｇの目的生成物を得た。融点 ： １８８℃

【０１２８】製造例２： （±）−シス−１，２−ジヒ
ドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
２，３，７，１４−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 製造例１の生成物２ｇと４−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシド一水和物０．９ｇのtert−ブタノール／テトラヒ
ドロフラン／水（１０／３／１）混合物４０ml溶液に、
四酸化オスミウムを２−メチル−２−プロパノール３．
８mlの２．５％溶液の形で加えた。室温で２日後、１０
５mlの飽和ＮａＨＳＯ₃溶液を加え、混合物を１時間攪
拌し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル：９５／５）により、１．３ｇの目的生成物を単離し
た。融点 ： １９４℃

【０１２９】製造例３： ６−（ジエチルアミノプロピ
ルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アク
リジン−７−オン 製造例１の生成物０．１５ｇに、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロ
ピレンジアミン４mlを加えた。不活性雰囲気下、７０℃
で５日間反応させたのち、反応混合物を減圧下に溶媒留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）に付し、
目的生成物を得た。質量分析 ：（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋
Ｈ）^＋

【０１３０】製造例４： ６−〔（２−モルホリン−４
−イル）エチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−
７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｈ〕アクリジン−７−オン 試薬として４−（２−アミノエチル）−モルホリンを用
い、方法は製造例３と同様にした。質量分析 ：（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋
Ｈ）^＋

【０１３１】製造例５： （±）−シス−１，２−ジヒ
ドロキシ−６−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−
３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アク
リジン−７−オン 製造例３の化合物を用い、方法は製造例２と同様にし
た。

【０１３２】製造例６： （±）−１−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン工程Ａ ： （±）−１−アジド−２−ヒドロキシ−６−
メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１
４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２
−ｈ〕アクリジン−７−オン 製造例２の化合物０．１５ｇとＮａＮ₃０．５ｇのクロ
ロホルム６ml溶液に、室温で、３mlのトリフルオロ酢酸
をゆっくり加えた。１２時間攪拌後、1当量のＮａＮ₃を
加え、反応混合物を室温でさらに１２時間保持した。そ
の後、反応混合物を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）に
より、目的生成物を単離した。

【０１３３】工程Ｂ： （±）−１−アミノ−２−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン ０．２ｇの工程Ａで得られた化合物と０．０９ｇのＰｄ
／Ｃを含むエタノール５ml溶液を、Ｈ₂雰囲気下、室温
で４８時間攪拌した。その後、触媒をろ別し、ろ液を真
空下濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール：９５／５）に付し、所望の
生成物を単離した。

【０１３４】製造例７： ６−（ジメチルアミノエチル
オキシ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリ
ジン−７−オン工程Ａ ： ６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル
−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 生成物は、１．５当量の水素化ナトリウムと２当量の硫
酸ジメチルを用いて、製造例１の手順に従って得た。融点 ： １３８℃

【０１３５】工程Ｂ： ６−（ジメチルアミノエチルオ
キシ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒド
ロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−７−オン 窒素下、工程Ａで得られた化合物０．２ｇのジメチルホ
ルムアミド２０ml溶液に、１当量の水素化ナトリウムと
１当量の塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩を加え
た。７０℃で４８時間後、反応混合物を冷却し、その
後、８０mlの氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
した。洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥したのち、溶液を減圧
下に溶媒留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル／シクロヘキサン：８０／２０）により、目的
生成物を単離した。質量分析 ：（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋
Ｈ）^＋

【０１３６】製造例８： １，２−ジアミノ−６−メト
キシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
ｈ〕アクリジン−７−オン シリカゲルクロマトグラフィーにより、製造例６の化合
物を合成する際に生成した、この共生成物を単離した。

【０１３７】実施例１： ６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ
−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン
−７−オン 製造例１の化合物５００mgのジクロロエタン５ml溶液
を、３６mgのＡｌＣｌ₃の存在下、７０℃で３時間加熱
した。その後、反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液に注ぎ、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を慣用の処理に付
し、減圧下で溶媒留去をしたのち、残渣のシリカゲルク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：０．
２〜１０％のグラディエント）により、目的生成物を単
離した。融点 ： ２３０℃

【０１３８】実施例２： ２−ブチリル−６−メトキシ
−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７
−オン無水ジクロロメタン２ml中の塩化ブチリル０．８
１mmolとＡｌＣｌ₃０．６７３mmolの混合物を少量づ
つ、ジクロロメタン２ml中の製造例１の生成物０．１３
５mmolに０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌
し、次いで１０％ＨＣｌ溶液に注いだ。有機相を慣用の
処理に付し、減圧下で溶媒留去をしたのち、残渣のシリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル：０．１〜６％のグラディエント）により、目的生成
物を単離した。融点 ： ３０２℃

【０１３９】実施例３： ２−ベンゾイル−６−メトキ
シ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−
７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
７−オン 生成物は、試薬として塩化ベンゾイルを用いて、実施例
２の手順に従って得た。融点 ： ３１９℃

【０１４０】実施例４： ２−アセチル−６−メトキシ
−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７
−オン生成物は、試薬として塩化アセチルを用いて、実
施例２の手順に従って得た。融点 ： ２７７℃

【０１４１】実施例５： ２−ブチリル−６−（ジエチ
ルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル
−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 生成物は、製造例３の化合物を用いて、実施例２の手順
に従って得た。

【０１４２】実施例６： ２−ブチリル−６−〔（２−
モルホリン−４−イル）エチルアミノ〕−３，３，１４
−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 生成物は、製造例４の化合物を用いて、実施例２の手順
に従って得た。

【０１４３】実施例７： （±）−シス−１，２−ジペ
ンテノイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
メチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 製造例２の化合物１．４８mmolの無水ピリジン１５ml溶
液を、１４．８mmolの塩化ペンテノイルに加えた。反応
混合物を室温で６時間攪拌し、その後ジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、次いで減圧下に溶媒留去した。残渣のシリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル：０．２〜２％のグラディエント）により、目的生成
物を単離した。融点 ： １５２℃

【０１４４】実施例８： （±）−シス−１―ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２−ペンテノイルオキシ−３，３，
１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
７−オン この共生成物は、実施例７の化合物のシリカゲルクロマ
トグラフィーの際に単離した。融点 ： １９４℃

【０１４５】実施例９： 酪酸６−メトキシ−３，３，
１４−トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−
３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
２−イル工程１ ： 酪酸（±）−シス−１―ヒドロキシ−６−メ
トキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル 製造例２の化合物０．７４mmolの無水ピリジン７ml溶液
に、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、２当量の塩
化ブチリルを加えた。反応混合物を室温で攪拌した。７
２時間後、５当量の塩化ブチリルを加え、混合物を７２
時間攪拌し、次いで乾固するまで溶媒留去した。シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離し
た。融点 ： １９７℃

【０１４６】工程２： 酪酸６−メトキシ−３，３，１
４−トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２
−イル 工程１で得られた化合物０．２９mmolのジクロロメタン
６ml溶液に、４滴の１０％ＨＣｌ溶液を加えた。反応混
合物を室温で３日間攪拌し、次いで乾燥し、減圧下に溶
媒留去した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール：０．２〜５％のグラディエ
ント）により、目的生成物を単離した。融点 ： １８０℃

【０１４７】実施例１０： 酢酸６−メトキシ−３，
３，１４−トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒド
ロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−２−イル工程１ ： 酢酸（±）−シス−１―ヒドロキシ−６−メ
トキシ−３，３，１４−トリメチル―７―オキソ−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル 生成物は、試薬として塩化アセチルを用いて、実施例９
の工程１の手順に従って得た。

【０１４８】工程２： 酢酸６−メトキシ−３，３，１
４−トリメチル―７―オキソ−７，１４−ジヒドロ−３
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２
−イル 生成物は、上記工程１で得られた化合物を用いて、実施
例９の工程２の手順に従って得た。融点 ： １６５℃

【０１４９】実施例１１： ジメチルカルバミン酸（１
Ｓ，２Ｓ）−１−｛〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕
オキシ｝−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イ
ル フラスコ中で、０．６９８mmolの水素化カリウムをヘキ
サンで３回洗浄し、次いで−１０℃に冷却し、製造例２
の化合物０．１２３mmolの無水テトラヒドロフラン４ml
溶液を加えた。−１０℃で０．３２７mmolの塩化Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルを滴下したのち、室温で３時間
３０分攪拌した。pH８とするために、５０mlの酢酸エチ
ルと１０mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えることによ
り、反応を停止させた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し、酢酸エチル
から結晶化して、目的生成物を単離した。融点 ： １７３℃

【０１５０】実施例１２： ４−メチルベンゼンスルホ
ン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−メトキシ−３，３，１４−ト
リメチル−２−｛〔（４−メチルフェニル）スルホニ
ル〕オキシ｝−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アク
リジン−１−イル 生成物は、試薬として塩化トシルを用いて、実施例１１
の手順に従って得た。

【０１５１】実施例１３： ジメチルカルバミン酸（１
Ｓ，２Ｓ）−６−｛〔３−（ジエチルアミノ）プロピ
ル〕アミノ｝−１−｛〔（ジメチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ｝−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ
−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル 生成物は、製造例５の化合物を用いて、実施例１１の工
程１〜２の手順に従って得た。

【０１５２】実施例１４： ジメチルカルバミン酸（１
Ｓ，２Ｓ）−１−｛〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕
アミノ｝−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イ
ル 生成物は、製造例６の化合物を用いて、実施例１１の工
程１〜２の手順に従って得た。

【０１５３】実施例１５： Ｎ′−（（１Ｓ，２Ｓ）−
１−｛〔（ジメチルアミノ）カルボチオイル〕アミノ｝
−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキ
ソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルチオウレア 生成物は、製造例８の化合物および試薬として塩化ジメ
チルチオカルバモイルを用いて、実施例１１の工程１〜
２の手順に従って得た。

【０１５４】実施例１６： 酪酸６−〔２−（ジメチル
アミノ）エトキシ〕−３，３，１４−トリメチル−７−
オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル 生成物は、工程１において製造例７の化合物を用いて、
実施例９の工程１〜２の手順に従って得た。

【０１５５】実施例１７： １３−アミノ−６−メトキ
シ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−
７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
７−オン 工程１： ３−アセトアミド−４−ニトロ−２−ナフタ
レンカルボン酸 ３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸５ｇの無水酢酸
４０ml溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで硝酸５mlを
滴下した。その後、反応混合物を氷浴中で７日間攪拌
し、次いで氷に注いだ。生成した沈殿をろ取し、水で洗
浄し、その後、乾燥し、メタノール４０mlですすぎ、乾
燥後、目的生成物を単離した。融点 ： ２３５℃

【０１５６】工程２： ３−アミノ−４−ニトロ−２−
ナフタレンカルボン酸 工程１で得られた化合物１ｇの塩酸１８ml溶液を４時間
還流し、次いで氷に注いだ。生成した沈殿をろ取し、pH
が５〜６になるまで水で洗浄し、その後、乾燥して、目
的生成物を単離した。融点 ： ２３８℃

【０１５７】工程３： ３−クロロ−４−ニトロ−２−
ナフタレンカルボン酸 １．２ｇの亜硝酸ナトリウムを濃硫酸１３mlにゆっくり
加え、亜硝酸ナトリウムが完全に溶解するまで温度を７
０℃にし、その後、溶液を２０℃に冷却した。

【０１５８】上記工程２で得られた化合物３ｇの酢酸２
７ml溶液を注意深く、反応混合物に加えた。その後、溶
液を４０℃で３０分間加熱し、次いで氷浴中で冷却し
た。

【０１５９】塩化第一銅（３．３ｇ）の濃塩酸３０ml溶
液を氷浴中で冷却し、先に得たジアゾ化合物の溶液をゆ
っくり加えた。その後、反応混合物の温度を８０℃に
し、反応混合物をガスの発生が止むまで攪拌した。

【０１６０】水を、反応混合物に加え、その間、反応混
合物を氷浴中で冷却した。生成した沈殿をろ取し、水で
注意深くすすぎ、乾燥した。ジクロロメタンから結晶化
することにより、目的生成物を得た。融点 ： ２４６℃

【０１６１】工程４： ３−〔（２，２−ジメチル−７
−メトキシ−２Ｈ−クロメン−５−イル）アミノ〕−４
−ニトロ−２−ナフタレンカルボン酸 ３．３ｇの５−アミノ−７−メトキシ−２，２−ジメチ
ルクロメンに、３ｇの上記工程３で得られた化合物、
３．４ｇの酢酸カリウム、３７５mgのＣｕ（ＯＡｃ）₂
・Ｈ₂Ｏおよび３．８mlのトリエチルアミンを含む１２
０mlの２−プロパノールを加えた。溶液を５日間還流
し、次いで減圧下に溶媒留去した。残渣をジクロロメタ
ンと１規定ＨＣｌ水溶液の１：１混合物にとった。水相
を抽出したのち、合わせた有機相を慣用の方法で処理し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール：０．１〜１％のグラディエント）により、
目的生成物を単離した。融点 ： １６５℃

【０１６２】工程５： ６−メトキシ−３，３−ジメチ
ル−１３−ニトロ−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン ７７２mgの工程４で得られた化合物を無水ジクロロメタ
ン４５mlに溶解し、３mlの無水トリフルオロ酢酸を加え
た。室温で５分間攪拌したのち、反応混合物を溶媒留去
した。残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の
混合物にとった。水相をジクロロメタンで抽出したの
ち、合わせた有機相を慣用の方法で処理し、次いで蒸留
することにより、目的生成物を単離した。融点 ： ＞３５０℃

【０１６３】工程６： ６−メトキシ−３，３，１４−
トリメチル−１３−ニトロ−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−
オン 工程５で得られた化合物３００mgのジメチルホルムアミ
ド３０ml溶液に、１．４８ｇの水素化ナトリウム、次い
で１．８mlのヨードメタンを加えた。反応混合物をアル
ゴン下、３日間還流し、その後、氷を加えてゆっくり加
水分解した。生成した沈殿をろ取し、次いで乾燥し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール：０．１〜０．５％のグラディエント）に付すこと
により、目的生成物を単離した。融点 ： ２８３℃

【０１６４】工程７： １３−アミノ−６−メトキシ−
３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−
オン 酢酸１０mlと水１ml中の上記工程６で得られた化合物１
７８mgに、６２１mgの亜鉛綿を加えた。反応混合物を室
温で２．５時間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を１０％
水酸化アンモニウム水溶液を用いてアルカリ性にし、次
いで精製した沈殿をろ過により分離した。粗残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル：０．１〜０．５％のグラディエント）に付すことに
より、目的生成物を単離した。融点 ： １５７℃

【０１６５】実施例１８： ２，２，２−トリフルオロ
−Ｎ−（６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７
−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１３−イル）アセトア
ミド 実施例１７で得られた化合物０．０３９mmolの無水ピリ
ジン７ml溶液を、アルゴン下、−２０℃で攪拌し、０．
１５mmolの無水トリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物
を−２０℃で６時間攪拌し、次いで１５mlのメタノール
で希釈し、減圧下に濃縮した。残渣のシリカゲルクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９．９
／０．１）により、目的生成物を単離した。

【０１６６】実施例１９： Ｎ−（６−メトキシ−３，
３，１４−トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒド
ロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−１３−イル）アセトアミド 生成物は、試薬として無水酢酸を用いて、実施例１８の
手順に従って得た。

【０１６７】実施例２０： 酢酸６−メトキシ−３，
３，１４−トリメチル−１，７−ジオキソ−２，３，
７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル 工程１： ２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１
４−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１，７（１４
Ｈ）−ジオン 水１５ml中の１．２８ｇのＫＭｎＯ₄の懸濁液を、３０
分間にわたって、２５mlのアセトンに溶解した製造例１
の生成物０．５ｇの溶液に滴下した。反応混合物を室温
で８時間攪拌し、その後、２−ブタノンで抽出した。有
機相を慣用の方法で処理し、残渣のシリカゲルクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）
により、目的生成物を単離した。融点 ： ２７２℃

【０１６８】工程２： 酢酸６−メトキシ−３，３，１
４−トリメチル−１，７−ジオキソ−２，３，７，１４
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
ｈ〕アクリジン−２−イル 生成物は、試薬として無水酢酸を用いて、実施例９の工
程１の手順に従って得た。融点 ： ２０６℃

【０１６９】実施例２１： プロピオン酸６−メトキシ
−３，３，１４−トリメチル−１，７−ジオキソ−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル 生成物は、工程２において試薬として無水プロピオン酸
を用いて、実施例２０の手順に従って得た。融点 ： ２１８℃

【０１７０】実施例２２： 酢酸６−メトキシ−３，３
−ジメチル−１，７−ジオキソ−２，３，７，１４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕
アクリジン−２−イル 工程１： ３−〔（８−メトキシ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−クロメン−５−イル）アミノ〕−２−ナフトエ酸 １．２mmolの３−ブロモナフタレン−２−カルボン酸、
１．１９mmolの７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−５−イルアミン、２．３８mmolの
酢酸カリウム、１０mgのＣｕ（ＯＡｃ）₂・Ｈ₂Ｏおよび
１．１９mmolのトリエチルアミンを含む２−プロパノー
ル１７ml溶液を２４時間還流し、その後、減圧下に濃縮
した。得られた残渣を、ジクロロメタン／１規定ＨＣｌ
の２／１混合物にとった。水相をジクロロメタンで抽出
し、その後、合わせた有機相を慣用の方法で処理した。
残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン）により、目的生成物を単離した。

【０１７１】工程２： ６−メトキシ−３，３−ジメチ
ル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン ０℃に保った、１．９４mmolの工程１で得られた化合物
を含む無水ジクロロメタン２０ml溶液に、アルゴン下、
９．７１mmolの無水トリフルオロ酢酸を加えた。室温で
３日間反応させたのち、反応混合物を減圧下濃縮した。
残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の混合物
にとった。ジクロロメタンで抽出したのち、合わせた有
機相を慣用の方法で処理した。残渣のシリカゲルクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン）により、目的生成物を
単離し、続いて生成物を、エチルエーテルから再結晶し
た。融点 ： ２７８℃

【０１７２】工程３： ２−ヒドロキシ−６−メトキシ
−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１，７（１４
Ｈ）−ジオン Tert−ブタノール／テトラヒドロフラン／水の１０／３
／１混合物３０ml中の、工程２で得られた化合物１．３
３mmolの溶液に、２−メチル−２−プロパノール０．６
７ml中の２．５％溶液の形の四酸化オスミウムと１．３
５mmolの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド一水和物
を加えた。室温で２日間攪拌したのち、ＮａＨＳＯ₃溶
液を加えた。１時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、次いで減圧下
溶媒留去した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）により、目
的生成物を単離した。融点 ： ２３０℃

【０１７３】工程４： 酢酸６−メトキシ−３，３−ジ
メチル−１，７−ジオキソ−２，３，７，１４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アク
リジン−２−イル 生成物は、過剰量の無水酢酸を用いて、実施例２０の工
程２の手順に従って得た。融点 ： ２０６℃

【０１７４】実施例２３： ジエチルカルバミン酸
（±）−シス−１−｛〔（ジエチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ｝−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチ
ル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２
−イル 生成物は、試薬として塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルを用いて、実施例１１の手順に従って得た。融点 ： １９３℃

【０１７５】実施例２４： ジイソプロピルカルバミン
酸（±）−シス−１−｛〔（ジイソプロピルアミノ）カ
ルボニル〕オキシ｝−６−メトキシ−３，３，１４−ト
リメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−２−イル 生成物は、試薬として塩化Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
バモイルを用いて、実施例１１の手順に従って得た。融点 ： １４９．５℃

【０１７６】実施例２５： ジブチルカルバミン酸
（±）−シス−１−｛〔（ジブチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ｝−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチ
ル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２
−イル 生成物は、試薬として塩化Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイ
ルを用いて、実施例１１の手順に従って得た。融点 ： １３８℃

【０１７７】実施例２６： プロピオン酸６−メトキシ
−３，３−ジメチル−１，７−ジオキソ−２，３，７，
１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｈ〕アクリジン−２−イル 予め冷却した、無水ピリジン（１．５ml）と過剰量の無
水プロピオン酸の溶液に、実施例２２の工程３で得られ
た化合物０．２６mmolを加えた。反応混合物を、光から
保護しながら、室温で２４時間攪拌し、次いで氷冷した
水（１０ml）に注いだ。得られた沈殿をろ取し、水で洗
浄し、リン酸減圧下（under a phosphoric vacuum）で
乾燥した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン）により、目的生成物を単離した。融点 ： ２３１℃

【０１７８】本発明化合物の薬理学的検討実施例２７： インビトロ活性 マウス白血病Ｌ１２１０をインビトロで用いた。細胞
を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０単位／
mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシンおよ
び１０mMヘペスを含むＲＰＭＩ１６４０完全培地、pH：
７．４中で培養した。細胞をマイクロプレートに分配
し、４倍加時間または４８時間、細胞毒性化合物に暴露
した。その後、生存細胞の数を比色分析、ミクロカルチ
ャーテトラゾリウムアッセイ（J. Carmichaelら、Cance
r Res., 47, 936-942(1987)）により計測した。結果
を、処理した細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の
濃度である、ＩＣ₅₀で表す。

【０１７９】例示として、実施例１１と７の化合物はそ
れぞれ、０．７８μMおよび０．５２μMのＩＣ₅₀を示
し、これにより、それらが比較化合物（アクロニシン）
よりも強い活性を有することが証明された。

【０１８０】実施例２８： インビトロ活性 １−Ｐ３８８白血病に対する抗腫瘍活性 Ｐ３８８系（マウス白血病）は、国立癌研究所（Nation
al Cancer Institute、Frederick, USA）より供給され
た。腫瘍細胞（１０⁶細胞）を０日目に雌Ｂ６Ｄ２Ｆ１
マウス（イファクレド（Iffa Credo）、フランス）の腹
腔内に接種した。体重１８〜２０ｇの６匹のマウスを各
試験群で使用した。化合物は、一日目に経静脈経路で投
与した。抗腫瘍活性は％Ｔ／Ｃ： ％Ｔ／Ｃ（マウス）＝（処理動物の平均生存時間／対照
動物の平均生存時間）×１００ で表す。

【０１８１】本発明の化合物は、このモデルにおいて非
常に活性であり、＞１５０％のＴ／Ｃを示したが、アク
ロニシンはごくわずかな活性を示した。

【０１８２】２−Ｃ３８結腸線癌に対する抗腫瘍活性 約３０mgの重量のＣ３８結腸線癌の腫瘍フラグメントを
０日目にＢ６Ｄ２Ｆ１マウス（イファクレド、フラン
ス）の皮下に移殖した。腫瘍の増殖後、マウスを対照群
（１８匹）と処理群（６〜７匹）に分けたが、腫瘍のサ
イズに関してこれらは均等であった。化合物は、３週間
の間、週に１回（１０、１７および２４日目）、それら
の最大許容投与量（ＭＴＤ）、ＭＴＤ／２およびＭＴＤ
／４で、経静脈経路で投与した。

【０１８３】腫瘍は週に２回測定し、腫瘍体積は次の式
に従って計算した：体積（mm³）＝長さ（mm）×広さ（m
m²）／２。

【０１８４】抗腫瘍活性は％Ｔ／Ｃ： ％Ｔ／Ｃ（マウス）＝（（処理動物の平均Ｖｔ／Ｖ０）
／（対照動物の平均Ｖｔ／Ｖ０））×１００ （Ｖ０およびＶｔは、それぞれ、腫瘍の初期体積および
測定時間ｔにおけるその体積である）で表す。

【０１８５】最適投与量は、毒性（早期の死あるいは２
０％を超える体重減少）を示さずに、最小のＴ／Ｃを与
える投与量である。

【０１８６】例示として、実施例７と１１の化合物はそ
れぞれ、最適投与量１２．５mg/kgで３０％の抗腫瘍活
性および最適投与量２５mg/kgで４１％の抗腫瘍活性を
示し、一方、アクロニシンは最適投与量１００mg/kgで
２７％の抗腫瘍活性を示した。これにより、本発明化合
物が強い治療能を有することが証明された。

【０１８７】実施例２９： 医薬組成物：注射用溶液 実施例１１の化合物 １０mg 注射用製剤用蒸留水 ２５ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランソワ・ティユカン フランス国、75014 パリ、リュ・ドゥ・ ラミラル・ムシェ 10 (72)発明者 シルヴィ・ミッシェル フランス国、75002 パリ、リュ・マンダ ール ３ (72)発明者 エリザベス・セガン フランス国、75014 パリ、リュ・エミ ル・デュブワ ９ (72)発明者 アブデルハキム・エル・オムリ フランス国、76000 ルアン、リュ・ヘン リ・ドゥ・ラ・ポムレイェ ３ (72)発明者 ジョン・イクマン フランス国、75017 パリ、リュ・ドゥ・ トックヴィル 136 (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジャノ ード ９ (72)発明者 ブルーノ・ファイファ フランス国、95320 サン・リュ・ラ・フ ォレ、リュ・エルネスト・ルナン 47 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、ア ヴニュ・デュ・パルク ３ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB07 CC18 EE01 FF02 FF03 GG01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC73 CB22 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、・ ＸおよびＹは、同一または異なってよく、
   互いに独立に、 − 水素およびハロゲン原子、 − メルカプト、シアノ、ニトロ、直鎖もしくは分岐鎖
   状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の
   （Ｃ₁−Ｃ₆）トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐
   鎖状のトリハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルアミ
   ノ基、 − 式−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−
   Ｔ₁、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｏ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂ、
   −Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａ、−ＮＲａ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂ、−Ｎ
   Ｒａ−Ｔ₂−ＯＲａおよび−ＮＲａ−Ｔ₂−ＣＯ₂Ｒａ
   （式中、 ＊ Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアルキル部分
   が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル基から選択される基を表し、 ＊ Ｒｂは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアルキル部分
   が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル基から選択される基を表すか、あるいはＲａ＋Ｒ
   ｂは、それらと結合している窒素原子と共に、酸素およ
   び窒素から選択される第二のヘテロ原子を場合により環
   系中に含んでいる、単環の５または６員複素環を形成
   し、 ＊ Ｔ₁は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニ
   ル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここ
   で、アルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状である）、並
   びに式−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａおよび
   Ｒｂは先の定義と同様である）の基から選択される基で
   置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   レン鎖から選択される基を表し、 ＊ Ｔ₂は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キレン鎖を表す）の基から選択される基を表すか、ある
   いは − ＸおよびＹは、それらが隣り合う位置にある場合、
   一体となってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキ
   シ基を形成し、 置換基ＸおよびＹは、二つの隣り合うベンゼン環のいず
   れかに存在しうるものであり、 ・ Ｒ₁は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、 ・ Ｒ₂は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル基、式−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ
   ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、−Ｏ−Ｔ₂
   −ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａ、−ＮＲａ−Ｔ₂−Ｎ
   ＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｔ₂−ＯＲａ、および−ＮＲａ−
   Ｔ₂−ＣＯ₂Ｒａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｔ₁およびＴ₂は先
   の定義と同様である）の基から選択される基を表し、 ・ Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なってよく、互いに
   独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル基を表し、 ・ Ｗは、式−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ（Ｒ₆）−、−ＣＨ＝
   Ｃ（Ｒ₇）−、−Ｃ（Ｒ₇）＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）
   −ＣＨ（Ｒ₈）−｛式中、 ＊ Ｒ₅および／またはＲ₆は、式−Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ
   ₃−Ｔ₁、−Ｗ₄−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ′₁、−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ
   −Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、 − Ｗ₁は、酸素もしくは硫黄原子を表すか、あるいは
   水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは
   分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
   された窒素原子を表し、 − Ｗ₂は、酸素原子または硫黄原子を表し、 − Ｗ₃は、酸素もしくは硫黄原子を表すか、あるいは
   水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは
   分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
   された窒素原子を表し、Ｔ₁が直鎖もしくは分岐鎖状の
   （Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基を表す場合には結合を表し、 − Ｗ₄は、硫黄原子を表すか、あるいは水素原子、直
   鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリー
   ル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であ
   るアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換された窒素原
   子を表し、 − Ｔ₁は、先の定義と同様であり、 − Ｔ′₁は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）ア
   ルケニル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   （ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分岐鎖状であ
   る）、並びに式−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒ
   ａおよびＲｂは先の定義と同様である）の基から選択さ
   れる基で置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキレン鎖から選択される基を表し、 − ｎは、１および２から選択される整数を表す）の基
   から選択される基を表し、 そして、二つの基Ｒ₅とＲ₆の一方だけが先の定義の基を
   表す場合、基Ｒ₅とＲ₆のもう一方は、水素原子、ヒドロ
   キシ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
   シ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カ
   ルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルオキシ（ここで、ア
   ルキル部分は、直鎖もしくは分岐鎖状である）、および
   １または２の同一または異なる直鎖もしくは分岐鎖状の
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されているア
   ミノから選択される基を表し、 ＊ Ｒ₇は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルコキシ、式−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、−Ｗ₁−Ｃ
   （Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、−Ｗ₁−
   Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ
   ₁（式中、Ｗ₁、Ｗ ₂、Ｗ₃、Ｔ₁およびｎは先の定義と同
   様である）の基から選択される基を表すか、あるいはＲ
   ₇は、Ｒ₂が基−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａを表す場合および／ま
   たはＸが水素原子を表し、そして五環系骨格のナフチル
   系の１３位に位置するＹが、直鎖もしくは分岐鎖状の
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アシルおよび直鎖もしくは分岐鎖状のトリハロ
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルから互いに独立に選
   択される１または２の同一または異なる基で場合により
   置換されているアミノ基を表す場合、水素原子という追
   加の意味を有し、 ＊ Ｒ₈は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   コキシまたは直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル−カルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ₂が先
   に定義した基−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａを表す場合、ヒドロキ
   シという追加の意味を有する｝の基を表す〕の化合物、
   それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ
   −オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸また
   は塩基との付加塩〔アリールは、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分岐鎖
   状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キルアミノ（ここで、各々のアルキル部分は直鎖もしく
   は分岐鎖状である）、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アシルおよび直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル−カルボニルオキシから選択される１以
   上の同一または異なる置換基を場合により有しているフ
   ェニルまたはナフチル基を意味する〕。
2. 【請求項２】 式（ＩＡ）： 【化２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は
   式（Ｉ）についての定義と同様である）の化合物を表す
   ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
   物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およ
   びＮ−オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸
   または塩基との付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₅およびＲ₆が同一であり、各々、式−
   Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ ₃−Ｔ₁または−Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−
   Ｔ₁（式中、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｔ₁およびｎは式（Ｉ）に
   ついての定義と同様である）の基を表す式（ＩＡ）の化
   合物を表すことを特徴とする、請求項２に記載の式
   （Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレ
   オ異性体およびＮ−オキシド、並びにそれらの薬学的に
   許容しうる酸または塩基との付加塩。
4. 【請求項４】 Ｒ₅およびＲ₆が同一であり、各々、式−
   Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ ₃−Ｔ₁（式中、Ｗ₁は酸素原子を表
   し、Ｗ₂は酸素原子を表し、Ｗ₃は水素原子、直鎖もしく
   は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリール基、ま
   たはアルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリー
   ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換された窒素原子を表
   し、Ｔ₁は式（Ｉ）についての定義と同様である）の基
   を表す式（ＩＡ）の化合物を表すことを特徴とする、請
   求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、
   それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ
   −オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸また
   は塩基との付加塩。
5. 【請求項５】 Ｒ₅およびＲ₆が同一であり、各々、式−
   Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、Ｗ₁は酸素原子を表し、
   Ｔ₁は式（Ｉ）についての定義と同様であり、ｎは２で
   ある）の基を表す式（ＩＡ）の化合物を表すことを特徴
   とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）
   の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性
   体およびＮ−オキシド、並びにそれらの薬学的に許容し
   うる酸または塩基との付加塩。
6. 【請求項６】 式（ＩＢ）： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₇は式
   （Ｉ）についての定義と同様である）の化合物を表すこ
   とを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
   それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ
   −オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸また
   は塩基との付加塩。
7. 【請求項７】 Ｒ₇が、式−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁および−Ｗ₁
   −Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁（式中、Ｗ₁、Ｗ₂およびＴ₁は式
   （Ｉ）についての定義と同様である）の基から選択され
   る基を表す式（ＩＢ）の化合物を表すことを特徴とす
   る、請求項１または６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）
   の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性
   体およびＮ−オキシド、並びにそれらの薬学的に許容し
   うる酸または塩基との付加塩。
8. 【請求項８】 Ｗ₁が酸素原子を表し、Ｗ₂が酸素原子を
   表し、Ｔ₁が直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしく
   は分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表
   す式（ＩＢ）の化合物を表すことを特徴とする、請求項
   ７に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマ
   ー、ジアステレオ異性体およびＮ−オキシド、並びにそ
   れらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
9. 【請求項９】 式（ＩＣ）： 【化４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈は式
   （Ｉ）についての定義と同様である）の化合物を表すこ
   とを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
   それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ
   −オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸また
   は塩基との付加塩。
10. 【請求項１０】 Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なって
    よく、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基
    を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項
    に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、
    ジアステレオ異性体およびＮ−オキシド、並びにそれら
    の薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
11. 【請求項１１】 Ｒ₂が、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
    −Ｃ₆）アルコキシ、式−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｔ₂−ＮＲ
    ａＲｂ、−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａ、−ＮＲａ−Ｔ ₂−ＮＲａＲ
    ｂおよび−ＮＲａ−Ｔ₂−ＯＲａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、
    Ｔ₁およびＴ₂は式（Ｉ）についての定義と同様である）
    の基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項
    １〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ−オ
    キシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩
    基との付加塩。
12. 【請求項１２】 式（ＩＢ₁）： 【化５】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（ＩＢ）について
    の定義と同様であり、Ｙは、直鎖もしくは分岐鎖状の
    （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁
    −Ｃ₆）アシルおよび直鎖もしくは分岐鎖状のトリハロ
    （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルから互いに独立に選
    択される１または２の同一または異なる基で場合により
    置換されているアミノ基を表す）の化合物を表すことを
    特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ−オ
    キシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩
    基との付加塩。
13. 【請求項１３】 − ジメチルカルバミン酸（１Ｓ，２
    Ｓ）−１−｛〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕オキ
    シ｝−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−
    オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
    ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル、
    または − ４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６
    −メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２−｛〔（４
    −メチルフェニル）スルホニル〕オキシ｝−７−オキソ
    −２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１−イルであ
    る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナ
    ンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ−オキシド、
    並びにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付
    加塩。
14. 【請求項１４】 − 酢酸６−メトキシ−３，３，１４
    −トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ
    −ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−
    イル、 − ２−ベンゾイル−６−メトキシ−３，３，１４−ト
    リメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
    ラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − ２−ブチリル−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
    メチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
    ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − ２−アセチル−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
    メチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
    ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − 酪酸６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７
    −オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
    ラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル、 − ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，３，１４−
    トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、 − １３−アミノ−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
    メチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
    ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、または − Ｎ−（６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
    ７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１３−イル）アセト
    アミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そ
    れらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびＮ−
    オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸または
    塩基との付加塩。
15. 【請求項１５】 酢酸６−メトキシ−３，３−ジメチル
    −１，７−ジオキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ
    −１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン
    −２−イルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およ
    びＮ−オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸
    または塩基との付加塩。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
    製造方法であって、式（VI）： 【化６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と同様で
    ある）の化合物｛式（VI）の化合物の窒素原子は場合に
    より置換されている｝を出発物質として用い、非プロト
    ン性極性溶媒中または相間移動条件下、脱プロトン化剤
    の存在下、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルを
    作用させることにより、式（IX）： 【化７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と同様で
    あり、Ｒ′₁は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルキル基を表す）の化合物を得、 式（IX）の化合物を有機合成の条件下でアルキル化剤ま
    たはアシル化剤の作用に付して、式（Ｘ）： 【化８】 ｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と同
    様であり、Ｒ′₂は式−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、
    −Ｏ−Ｔ₂−ＮＲａＲｂおよび−Ｏ−Ｔ₂−ＯＲａ（式
    中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｔ₁およびＴ₂は式（Ｉ）についての定
    義と同様である）の基から選択される基を表す｝の化合
    物を得、 式（Ｘ）の化合物を、Ｒ′₂がアルコキシ基を表す場合
    には、式（XI）： 【化９】 （式中、Ｒａは水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
    ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリール基、またはアルキル部分
    が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルキル基を表し、Ｒ₁₀は式Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ₁、−
    Ｔ₂−ＮＲａＲｂ、−Ｔ₂−ＯＲａおよび−Ｔ₂−ＣＯ₂Ｒ
    ａ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｔ₁およびＴ₂は式（Ｉ）につい
    ての定義と同様である）の基から選択される基を表す）
    の化合物で処理して、式（XII）： 【化１０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃、Ｒ₄、ＲａおよびＲ₁₀は
    先の定義と同様である）の化合物を得、 式（VI）、（IX）、（Ｘ）および（XII）の化合物は全
    体として式（XIII）： 【化１１】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）に
    ついての定義と同様である）の化合物を形成するもので
    あり、 式（XIII）の化合物を、 ａ） 式（XIV）： 【化１２】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｗ₂およびＴ₁は
    式（Ｉ）についての定義と同様である）の化合物の作用
    に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
    （Ｉ／ａ）： 【化１３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₂およびＴ₁は
    先の定義と同様である）の化合物を得るか、 ｂ） あるいは上記式（XIII）の化合物を、アルケン官
    能基に対する酸化剤の作用に付して、式（XV）： 【化１４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様である）の化合物を得、 式（XV）の化合物を、式（XVI）： 【化１５】 ｛式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｇ₁は式−Ｃ
    （Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、−Ｓ（Ｏ）_ｎ
    −Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、Ｗ₂、
    Ｗ ₃、Ｔ₁およびｎは式（Ｉ）についての定義と同様であ
    る）の基から選択される基を表す｝の化合物で処理し
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
    ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／ｄ）： 【化１６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＧ₁は先の
    定義と同様である）の化合物を得、 式（Ｉ／ｃ）および／または（Ｉ／ｄ）の化合物を、 ◆ 式Ｒ₂₀−ＯＨ（式中、Ｒ₂₀は直鎖もしくは分岐鎖状
    の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）のアルコールの作用
    に付して、それぞれ式（Ｉ／ｃ１）および（Ｉ／ｄ
    １）： 【化１７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ₁およびＲ₂₀
    は先の定義と同様である）の化合物を得るか、 ◆ あるいは、上記式（Ｉ／ｃ）および／または（Ｉ／
    ｄ）の化合物を、式（Ｒ₃₀ＣＯ）₂Ｏ｛式中、Ｒ₃₀は直
    鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アリー
    ル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であ
    るアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す｝の無水物の
    作用に付して、それぞれ式（Ｉ／ｃ２）および／または
    （Ｉ／ｄ２）： 【化１８】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ₁およびＲ₃₀
    は先の定義と同様である）の化合物を得るか、 ◆ あるいは、上記式（Ｉ／ｃ）および／または（Ｉ／
    ｄ）の化合物を、酸媒体中で脱水条件に付して、式
    （Ｉ）の化合物の特定の場合である、それぞれ式（Ｉ／
    ｃ３）および（Ｉ／ｄ３）： 【化１９】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＧ₁は先の
    定義と同様である）の化合物を得るか、あるいは、 ｃ） 上記式（XIII）の化合物を、過酸またはジメチル
    ジオキシランの作用に付して、式（XVII） 【化２０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様である）の化合物を得、 式（XVII）の化合物を、アンモニアまたは第一級アミン
    で処理して、式（XVIII／ａ）および／または（XVIII／
    ｂ）： 【化２１】 ｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様であり、Ｒｃは水素原子であり、Ｒａは用いた試薬
    がアンモニアである場合には水素原子を表し、あるいは
    用いた試薬が第一級アミンである場合には直鎖もしくは
    分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールおよびアリ
    ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分が直
    鎖もしくは分岐鎖状である）から選択される基を表す｝
    の化合物を得、 式（XVIII／ａ）および（XVIII／ｂ）の化合物のアルコ
    ール官能基をヒドロキシ基の保護基で保護し、その後、
    その化合物を先に定義した式Ｈａｌ−Ｇ₁（XVI）の化合
    物の作用に付して、それぞれ、式（XIX／ａ）および（X
    IX／ｂ） 【化２２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_aおよびＧ₁は
    先の定義と同様であり、Ｐ₁はヒドロキシ官能基の保護
    基を表す）の化合物を得、 式（XIX／ａ）および（XIX／ｂ）の化合物のヒドロキシ
    基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
    る、それぞれ式（Ｉ／ｅ１）および（Ｉ／ｆ１）： 【化２３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_ａおよびＧ₁
    は先の定義と同様である）の化合物を得、 式（Ｉ／ｅ１）および（Ｉ／ｆ１）の化合物を、 ◆ 式（Ｒ₃₀ＣＯ）₂Ｏ（式中、Ｒ₃₀は直鎖もしくは分
    岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルキル基、アリール基、または
    アルキル部分が直鎖もしくは分岐鎖状であるアリール
    （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）の無水物の作用に付し
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、それぞれ式
    （Ｉ／ｅ２）および／または（Ｉ／ｆ２）： 【化２４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_ａ、Ｇ₁およ
    びＲ₃₀は先の定義と同様である）の化合物を得るか、あ
    るいは、 ◆ 上記式（Ｉ／ｅ１）および（Ｉ／ｆ１）の化合物
    を、酸媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の
    特定の場合である、それぞれ式（Ｉ／ｅ３）および（Ｉ
    ／ｆ３）： 【化２５】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_ａおよびＧ₁
    は先の定義と同様である）の化合物を得るか、あるい
    は、 ｄ） 上記式（XIII）の化合物を、過酸化水素の存在下
    にＮａＮ₃の作用に付し、続いて例えば水素化トリ−ｎ
    −ブチルスズを用いる還元工程に付して、式（XX）： 【化２６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様である）の化合物を得、 式（XX）の化合物を、先に定義した式Ｈａｌ−Ｇ₁（XV
    I）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定
    の場合である、式（Ｉ／ｇ）： 【化２７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＧ₁は先の
    定義と同様である）の化合物を得、あるいは、 ｅ） 上記式（XIII）の化合物を、極性媒体中で過マン
    ガン酸カリウムの作用に付して、式（XXI）： 【化２８】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様である）の化合物を得、 式（XXI）の化合物をアルキル化剤またはアシル化剤の
    いずれかの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場
    合である、式（Ｉ／ｈ）： 【化２９】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様であり、Ｒ₄₀は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
    Ｃ₆）アルキル基または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ ₁−
    Ｃ₆）アシル基を表す）の化合物を得、あるいは、 式（XXI）の化合物のヒドロキシ官能基を有機合成にお
    いて用いられる保護基で保護し、その後、この化合物を
    Ｐ₂Ｓ₅の作用に付して、式（XXII）： 【化３０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様であり、Ｐ₁はヒドロキシ官能基の保護基を表す）
    の化合物を得、 式（XXII）の化合物を還元剤で処理し、その後、ヒドロ
    キシ官能基の脱保護反応に付して、式（XXIII）： 【化３１】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の定義と
    同様である）の化合物を得、 式（XXIII）の化合物を、先に定義された式（XVI）の化
    合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
    る、式（Ｉ／ｉ）： 【化３２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｇ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の
    定義と同様である）の化合物を得、 式（Ｉ／ｉ）の化合物を、アルキル化剤、アシル化剤ま
    たは式（XVIａ）： 【化３３】 ｛式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｇ′₁は式−Ｃ
    （Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁、−Ｓ（Ｏ）_ｎ
    −Ｗ₃−Ｔ₁および−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｔ₁（式中、Ｗ₂、
    Ｗ₃、Ｔ₁およびｎは式（Ｉ）についての定義と同様であ
    る）の基から選択される基を表す｝の化合物の作用に付
    して、 式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｊ）： 【化３４】 ｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｇ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先の
    定義と同様であり、Ｇ₂は先に定義したＧ′₁、直鎖もし
    くは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、直鎖もしくは
    分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−カルボニルオキシ、
    アリールカルボニルオキシおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
    アルキル−カルボニルオキシ（ここで、アルキル部分が
    直鎖もしくは分岐鎖状である）から選択される基を表
    す｝の化合物を得、 式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｊ）、（Ｉ／ｃ１）〜（Ｉ／ｃ
    ３）、（Ｉ／ｄ１）〜（Ｉ／ｄ３）、（Ｉ／ｅ１）〜
    （Ｉ／ｅ３）および（Ｉ／ｆ１）〜（Ｉ／ｆ３）の化合
    物は、本発明の化合物の全体を構成し、それらを、必要
    ならば、精製法により精製し、所望により、分離法によ
    りそれらの異なる異性体に分離し、所望により、それら
    のＮ−オキシド、および適当であれば、薬学的に許容し
    うる酸または塩基とのそれらの付加塩に変換することを
    特徴とする方法。
17. 【請求項１７】 有効成分として、請求項１〜１５のい
    ずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物を、単独
    で、または１以上の不活性で、非毒性の、薬学的に許容
    される賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物。
18. 【請求項１８】 癌の処置における医薬として使用する
    ための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の少なく
    とも一つの式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む、請
    求項１７に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 有効成分として、請求項１６に記載の
    少なくとも一つの式（XXI）の化合物を、単独で、また
    は１以上の不活性で、非毒性の、薬学的に許容される賦
    形剤または担体と共に含む、医薬組成物。
20. 【請求項２０】 有効成分として、２−ヒドロキシ−６
    −メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
    １，７（１４Ｈ）−ジオンを、単独で、または１以上の
    不活性で、非毒性の、薬学的に許容される賦形剤または
    担体と共に含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 癌の処置における医薬として使用する
    ための、請求項１９または２０のいずれかに記載の医薬
    組成物。