JP2003055235A - Cholesterol-lowering agent - Google Patents
Cholesterol-lowering agentInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、高膨潤性を有する
重合体を主成分とするコレステロール低下剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cholesterol lowering agent containing a polymer having a high swelling property as a main component.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、多くの疫学調査から高脂血症、特
にＬＤＬコレステロール血症と冠動脈疾患の発生率に正
の相関が認められることが明らかとなった。また、高脂
血症治療薬による大規模臨床試験から、血清コレステロ
ール値を低下させることが動脈硬化（冠動脈疾患）の発
症予防に効果的であることが示されてきた。2. Description of the Related Art In recent years, many epidemiological studies have revealed that a positive correlation is observed between hyperlipidemia, particularly LDL cholesterolemia, and the incidence of coronary artery disease. Further, large-scale clinical trials using a therapeutic drug for hyperlipidemia have shown that lowering serum cholesterol level is effective in preventing the onset of arteriosclerosis (coronary artery disease).
【０００３】一方、ある種の陰イオン交換樹脂を、血清
コレステロールを低下させるためのコレステロール低下
剤として応用できることは、公知である。この陰イオン
交換樹脂によるコレステロール低下の作用機序は次のよ
うに考えられている。経口摂取した陰イオン交換樹脂
は、腸管内で胆汁酸を吸着することにより胆汁酸の再吸
収（腸肝循環）を阻害する。その結果、肝臓でのコレス
テロールから胆汁酸への異化が促進され、肝臓内コレス
テロールの減少が生じる。その際、これを補うために血
中のＬＤＬの取り込みが増えて、血清コレステロールが
低下する。On the other hand, it is known that certain anion exchange resins can be applied as a cholesterol lowering agent for lowering serum cholesterol. The mechanism of action of cholesterol lowering by this anion exchange resin is considered as follows. The anion exchange resin orally ingested inhibits the reabsorption of bile acid (enterohepatic circulation) by adsorbing bile acid in the intestinal tract. As a result, hepatic cholesterol-to-bile acid catabolism is promoted, resulting in a decrease in hepatic cholesterol. At that time, in order to compensate for this, the uptake of LDL in blood is increased, and serum cholesterol is lowered.
【０００４】上記胆汁酸の陰イオン交換樹脂への吸着
は、陰イオン交換樹脂がカチオン性官能基を有する架橋
ポリマーであり、胆汁酸がアニオン性基を有する化合物
であるため、両者間の静電的相互作用を主要因とするも
のである。The adsorption of the bile acid on the anion-exchange resin is because the anion-exchange resin is a cross-linked polymer having a cationic functional group, and the bile acid is a compound having an anionic group. The main factor is physical interaction.
【０００５】従来、コレステロール低下剤として用いら
れている陰イオン交換樹脂は、カチオン性官能基として
第四級アンモニウム塩を含んでおり、ポリ（スチリルメ
チルトリメチルアンモニウムクロリド）を主成分とする
コレスチラミン製剤などが公知となっている（米国特許
第３，４９９，９６０号、同３，７８０，１７１号公報
参照）。しかしながら、このコレスチラミン製剤は、服
用量が多く、さらに、水に懸濁させる必要があるためコ
ンプライアンスに問題があった。また、コレスチラミン
製剤よりも有効性の高いコレスチミド製剤なども知られ
ている（特開昭６０−２０９５２３号公報参照）。Anion-exchange resins conventionally used as cholesterol-lowering agents contain quaternary ammonium salts as cationic functional groups, and a cholestyramine preparation containing poly (styrylmethyltrimethylammonium chloride) as a main component. Are known (see US Pat. Nos. 3,499,960 and 3,780,171). However, this cholestyramine preparation has a problem in compliance because it has a large dose and needs to be suspended in water. In addition, cholestimide preparations, etc., which are more effective than cholestyramine preparations, are also known (see JP-A-60-209523).
【０００６】しかしながら、腸管内は、高粘度の液状で
あり、かつ、共存物質が多く存在しているため陰イオン
交換樹脂と胆汁酸との接触機会が少なく、胆汁酸の吸着
量は必ずしも大きくはなかった。However, since the intestinal tract is a highly viscous liquid and there are many coexisting substances, there is little chance of contact between the anion exchange resin and bile acid, and the amount of bile acid adsorbed is not always large. There wasn't.
【０００７】このように陰イオン交換樹脂の活性が低く
吸着量が十分でないことは、患者の服用量（１日８〜１
６ｇ）の増大を余儀なくするものであり、患者に大きな
負担を与えることになる。従来、コレステロール低下剤
として用いられている陰イオン交換樹脂では、上述のよ
うにコンプライアンスの問題があった。[0007] As described above, the fact that the anion exchange resin has a low activity and an insufficient adsorption amount means that the dose (8 to 1
6g), which is a heavy burden on the patient. Conventionally, the anion exchange resin used as a cholesterol lowering agent has the problem of compliance as described above.
【０００８】[0008]
【発明が解決しようとする課題】従って、胆汁酸を効果
的に吸着させるためには、胆汁酸との接触機会を多くな
るように重合体を設計することが好ましい。Therefore, in order to effectively adsorb bile acid, it is preferable to design the polymer so as to increase the chance of contact with bile acid.
【０００９】本発明者らは、水性媒体中で特定のモノマ
ーを組み合わせた重合体が高度な膨潤性を示すことに着
目し、従来、非膨潤性または低膨潤性の陰イオン交換樹
脂が使用されていたコレステロール低下剤への適用を試
み、本発明を完成するに至った。The present inventors have noticed that a polymer obtained by combining a specific monomer in an aqueous medium exhibits a high swelling property, and conventionally, a non-swelling or low swelling anion exchange resin has been used. The present invention has been completed by attempting application to a conventional cholesterol lowering agent.
【００１０】すなわち、本発明は水中において高膨潤性
を示す重合体（カチオン性樹脂）を利用することによ
り、腸管内での胆汁酸との接触機会が多くなり、胆汁酸
吸着量が多いポリマーを提供することを目的とする。ま
た、これにより従来の陰イオン交換樹脂からなるコレス
テロール低下剤において患者にとって負担となっていた
服用量の問題を解決し、コンプライアンスの優れたコレ
ステロール低下剤を提供することが可能となる。That is, according to the present invention, by utilizing a polymer (cationic resin) having a high swelling property in water, the chance of contact with bile acid in the intestinal tract is increased, and a polymer having a large bile acid adsorption amount is used. The purpose is to provide. Further, by doing so, it becomes possible to solve the problem of the dose which has been a burden on the patient in the conventional cholesterol-lowering agent comprising anion exchange resin, and to provide a cholesterol-lowering agent with excellent compliance.
【００１１】[0011]
【課題を解決するための手段】本発明のコレステロール
低下剤は、第４級アンモニウム塩を含有するビニルモノ
マー（ａ）及び架橋性モノマー（ｂ）からなる重合体を
主成分とし、該重合体の水中における膨潤度が１０倍以
上であることを特徴とする。The cholesterol lowering agent of the present invention comprises a polymer composed of a vinyl monomer (a) containing a quaternary ammonium salt and a crosslinkable monomer (b) as a main component, The swelling degree in water is 10 times or more.
【００１２】本発明のコレステロール低下剤は、第４級
アンモニウム塩を含有するビニルモノマー（ａ）及び架
橋性モノマー（ｂ）からなる重合体を主成分とする。The cholesterol lowering agent of the present invention contains a polymer composed of a vinyl monomer (a) containing a quaternary ammonium salt and a crosslinkable monomer (b) as a main component.
【００１３】上記ビニルモノマー（ａ）としては、例え
ば、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリロイロキシエチ
ル）アンモニウムクロライド、N,N,N-エチルジメチル-N
-(2-メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライ
ド、N,N,N-ベンジルジメチル-N-(2-メタクリロイロキシ
エチル）アンモニウムクロライド、N,N,N-ヒドロキシエ
チルジメチル-N-(2-メタクリロイロキシエチル）アンモ
ニウムクロライド、N,N,N-トリメチル-N-(3-メタクリル
アミドプロピル）アンモニウムクロライド、N,N,N-エチ
ルジメチル-N-(3-メタクリルアミドプロピル）アンモニ
ウムクロライド、N,N,N-ベンジルジメチル-N-(3-メタク
リルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、N,N,N-
ヒドロキシエチルジメチル-N-(3-メタクリルアミドプロ
ピル）アンモニウムクロライド、N,N,N-トリメチル-N-
(2-ヒドロキシ-3-メタクリルアミドプロピル）アンモニ
ウムクロライド、N,N,N-エチルジメチル-N-(2-ヒドロキ
シ-3-メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロラ
イド、N,N,N-ベンジルジメチル-N-(2-ヒドロキシ-3-メ
タクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、N,
N,N-ヒドロキシエチルジメチル-N-(2-ヒドロキシ-3-メ
タクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド等が
挙げらる。これらは単独で用いられてもよく、２種以上
が併用されてもよい。Examples of the vinyl monomer (a) include N, N, N-trimethyl-N- (2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride and N, N, N-ethyldimethyl-N.
-(2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride, N, N, N-benzyldimethyl-N- (2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride, N, N, N-hydroxyethyldimethyl-N- (2-methacryloyl Loyloxyethyl) ammonium chloride, N, N, N-trimethyl-N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, N, N, N-ethyldimethyl-N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, N, N, N-benzyldimethyl-N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, N, N, N-
Hydroxyethyl dimethyl-N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, N, N, N-trimethyl-N-
(2-Hydroxy-3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, N, N, N-ethyldimethyl-N- (2-hydroxy-3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, N, N, N-benzyldimethyl-N- (2-hydroxy-3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, N,
Examples thereof include N, N-hydroxyethyldimethyl-N- (2-hydroxy-3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride. These may be used alone or in combination of two or more.
【００１４】上記ビニルモノマー（ａ）の中で特に好適
に用いられるものは、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリ
ロイロキシエチル）アンモニウムクロライド、N,N,N-ト
リメチル-N-(3-メタクリルアミドプロピル）アンモニウ
ムクロライド、又は、N,N,N-トリメチル-N-(2-ヒドロキ
シ-3-メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロラ
イドである。Among the above-mentioned vinyl monomers (a), particularly preferably used are N, N, N-trimethyl-N- (2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride and N, N, N-trimethyl-N. It is-(3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride or N, N, N-trimethyl-N- (2-hydroxy-3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride.
【００１５】上記架橋性モノマー（ｂ）としては、得ら
れる重合体に高膨潤性を発現可能なジビニルモノマー、
トリビニルモノマーなどが好適に用いられる。As the crosslinkable monomer (b), a divinyl monomer capable of exhibiting high swelling property in the obtained polymer,
Trivinyl monomer and the like are preferably used.
【００１６】上記ジビニルモノマーとしては、下式
（１）で表されるジ（メタ）アクリレート化合物が挙げ
られる。Examples of the divinyl monomer include di (meth) acrylate compounds represented by the following formula (1).
【化２】
式中、Ｒ1 , Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 を示し、ｎは２〜８の
整数を示す。[Chemical 2] In the formula, R 1 and R 2 represent H or CH 3 , and n represents an integer of 2-8.
【００１７】上記ジ（メタ）アクリレート化合物（１）
としては、特に、ジエチレングリコールジメタクリレー
ト、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラ
エチレングリコールジメタクリレートが好適に用いられ
る。これらは単独で用いられてもよく、２種以上が併用
されてもよい。The above di (meth) acrylate compound (1)
In particular, diethylene glycol dimethacrylate, triethylene glycol dimethacrylate, and tetraethylene glycol dimethacrylate are preferably used. These may be used alone or in combination of two or more.
【００１８】上記トリビニルモノマーとしては、下式
（２）又は（３）で表されるトリ（メタ）アクリレート
化合物が挙げられる。Examples of the trivinyl monomer include tri (meth) acrylate compounds represented by the following formula (2) or (3).
【化３】
式中、Ｒ3 はＯＨ、ＣＨ2 ＯＨ又はＣＨ2 ＣＨ3 を示
し、Ｒ4 はＨ又はＣＨ3を示す。ｘ，ｙ，ｚはｘ＋ｙ＋
ｚ＝６を満足する正の整数を示す。[Chemical 3] In the formula, R 3 represents OH, CH 2 OH or CH 2 CH 3 , and R 4 represents H or CH 3 . x, y, z are x + y +
A positive integer satisfying z = 6 is shown.
【００１９】上記トリ（メタ）アクリレート化合物とし
ては、特に、テトラメチロールメタントリアクリレー
ト、トリメチロールプロパントリアクリレートが好適に
用いられる。これらは単独で用いられてもよく、２種以
上が併用されてもよい。As the above-mentioned tri (meth) acrylate compound, tetramethylolmethane triacrylate and trimethylolpropane triacrylate are particularly preferably used. These may be used alone or in combination of two or more.
【００２０】上記架橋性モノマー（ｂ）は、重合開始時
において、架橋性モノマー（ｂ）／ビニルモノマー
（ａ）のモル比が０．０１〜１となるように用いるのが
好ましく、より好ましくは０．０５〜０．５である。The crosslinkable monomer (b) is preferably used so that the molar ratio of the crosslinkable monomer (b) / vinyl monomer (a) is 0.01 to 1 at the initiation of polymerization, and more preferably. It is 0.05 to 0.5.
【００２１】また、上記ビニルモノマー（ａ）には、吸
着性能を向上させるために、必要に応じて、他のモノマ
ーを共重合させてもよい。共重合させる他のモノマーと
しては、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリ
レート、グリセロール（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニ
ルピロリドン、アクリルアミド等の親水性モノマー；ア
ルキル（メタ）アクリレート、スチレン、４−ビニルピ
リジン等の疎水性モノマーなどが用いられる。If necessary, the vinyl monomer (a) may be copolymerized with other monomers in order to improve the adsorption performance. Other monomers to be copolymerized include, for example, hydrophilic monomers such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, glycerol (meth) acrylate, N-vinylpyrrolidone and acrylamide; alkyl (meth) acrylate, styrene and 4-vinylpyridine. Hydrophobic monomers and the like are used.
【００２２】上記重合体の膨潤度は、吸着量と比例関係
にある比表面積に影響を及ぼし、小さくなると胆汁酸吸
着性能が低下するので、１０倍以上に制限される。ここ
でいう膨潤度は、乾燥した重合体を過剰量の水中に２４
時間浸漬し、膨潤した重合体の体積（Ｙ）と乾燥時の体
積（Ｘ）との比で表わされる。
膨潤度（倍）＝Ｙ／ＸThe degree of swelling of the above-mentioned polymer influences the specific surface area which is proportional to the amount of adsorption, and when it decreases, the bile acid adsorption performance deteriorates, so it is limited to 10 times or more. The degree of swelling here means that the dried polymer is added to an excess amount of water of 24
It is represented by the ratio of the volume (Y) of the polymer swollen after immersion for a period of time and the volume (X) when dried. Swelling degree (times) = Y / X
【００２３】上記重合体の製造方法は、水性媒体中で第
４級アンモニウム塩を含有するビニルモノマー（ａ）と
架橋性モノマー（ｂ）とを、水溶性重合開始剤の存在下
で撹拌しながら重合させて重合体を得る第１の工程、及
び、該重合体を粉砕し粒径５〜２００μｍの粉砕物を分
取する第２の工程からなる。The above-mentioned method for producing a polymer is carried out by stirring a vinyl monomer (a) containing a quaternary ammonium salt and a crosslinkable monomer (b) in an aqueous medium while stirring in the presence of a water-soluble polymerization initiator. It comprises a first step of polymerizing to obtain a polymer, and a second step of pulverizing the polymer to separate a pulverized product having a particle size of 5 to 200 μm.
【００２４】第１の工程で重合体を得る方法としては、
特に限定されず、従来公知の方法が使用可能であるが、
特にラジカル重合による製造方法が好ましい。ラジカル
重合方法では、水性媒体に架橋性モノマー（ｂ）、ビニ
ルモノマー（ａ）及び重合開始剤を溶解又は分散させた
後、ラジカル重合させることにより重合体を得る。As the method for obtaining the polymer in the first step,
Although not particularly limited, conventionally known methods can be used,
A manufacturing method by radical polymerization is particularly preferable. In the radical polymerization method, the crosslinkable monomer (b), the vinyl monomer (a) and the polymerization initiator are dissolved or dispersed in an aqueous medium and then radically polymerized to obtain a polymer.
【００２５】上記水性媒体としては、重合反応を損なわ
ず、ビニルモノマー（ａ）を溶解することができる水系
の媒体が好ましい。具体的には、メタノールやエタノー
ル等の低級アルコールと水との混合液；塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリ
ウム等の無機塩水溶液などが好適に用いられる。The above-mentioned aqueous medium is preferably an aqueous medium capable of dissolving the vinyl monomer (a) without impairing the polymerization reaction. Specifically, a mixed solution of water and a lower alcohol such as methanol or ethanol; an aqueous solution of an inorganic salt such as sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate or sodium hydrogenphosphate is preferably used.
【００２６】上記重合開始剤としては、特に限定され
ず、従来公知の水溶性ラジカル重合開始剤が用いられ
る。上記重合開始剤の具体的な例としては、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫
酸塩；２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二
塩酸塩、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−
イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライ
ド、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２
−イル）プロパン］二塩酸塩、２，２’−アゾビス［Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンア
ミド］、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−［１，
１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチ
ル］プロピオンアミド｝等の水溶性アゾ化合物などが挙
げられる。The above-mentioned polymerization initiator is not particularly limited, and conventionally known water-soluble radical polymerization initiators are used. Specific examples of the above polymerization initiator include persulfates such as potassium persulfate, sodium persulfate and ammonium persulfate; 2,2′-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride, 2,2′-azobis. [2- (5-methyl-2-
Imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, 2,2'-azobis [2- (2-imidazoline-2
-Yl) propane] dihydrochloride, 2,2'-azobis [N
-(2-carboxyethyl) -2-methylpropionamide], 2,2'-azobis {2-methyl-N- [1,
Examples thereof include water-soluble azo compounds such as 1-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] propionamide}.
【００２７】また、重合開始剤として過硫酸アンモニウ
ムを用いる場合は、適宜、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミンなどの促進剤を使用してもよい。When ammonium persulfate is used as the polymerization initiator, an accelerator such as N, N, N, N'-tetramethylethylenediamine may be used as appropriate.
【００２８】具体的には、第１の工程で、まず水性媒体
にビニルモノマー（ａ）を加えて溶解させた後、架橋性
モノマー（ｂ）を加えて撹拌混合する。次いで、過硫酸
アンモニウムを加えて撹拌混合した後、さらにＮ，Ｎ，
Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加えて撹拌
を続け、所定時間ラジカル重合を行い、重合体を得る。Specifically, in the first step, first, the vinyl monomer (a) is added to and dissolved in the aqueous medium, and then the crosslinkable monomer (b) is added and mixed with stirring. Next, after adding ammonium persulfate and stirring and mixing, further N, N,
N, N'-Tetramethylethylenediamine is added and stirring is continued, and radical polymerization is performed for a predetermined time to obtain a polymer.
【００２９】第２の工程では、上記第１の工程で得られ
た重合体を粉砕し、粒径５〜２００μｍの粉砕物を分取
することにより、コレステロール低下剤の主成分を得る
ことができる。上記重合体の粉砕物を分取するには、例
えば、水分を除去した重合体を小型ミルで粉砕し、篩を
用いて分級する方法などが挙げられる。また、粉砕した
重合体の粒径は、小さすぎると生体内へ吸収される可能
性があり、大きすぎると腸管内での分布が狭くなりコレ
ステロール低下作用が弱くなるため、５〜２００μｍに
制限される。In the second step, the polymer obtained in the first step is pulverized and the pulverized product having a particle size of 5 to 200 μm is collected to obtain the main component of the cholesterol lowering agent. . In order to separate the pulverized product of the polymer, for example, a method of pulverizing the polymer from which water has been removed by a small mill and classifying with a sieve can be mentioned. If the particle size of the pulverized polymer is too small, it may be absorbed into the living body, and if it is too large, the distribution in the intestinal tract is narrowed and the cholesterol lowering effect is weakened, so it is limited to 5 to 200 μm. It
【００３０】また、コレステロール低下剤の主成分の形
状は、特に限定されず、上記粉砕物をそのまま使用して
もよいし、特定の形状、例えば球状に加工してもよい。The shape of the main component of the cholesterol lowering agent is not particularly limited, and the pulverized product may be used as it is, or may be processed into a specific shape, for example, a spherical shape.
【００３１】また、最終形態であるコレステロール低下
剤は、上記重合体を主成分とするものであり、その製剤
化に当たっては、製剤学上の技術分野における周知の技
術によって、カプセル、錠剤、顆粒剤、散剤などに調製
できる。また、物理的及び化学的に適合し得る一種以上
の添加剤と混合した製剤とすることも可能である。The final form of the cholesterol-lowering agent comprises the above-mentioned polymer as a main component, and its formulation is carried out by well-known techniques in the technical field of pharmaceutics, such as capsules, tablets and granules. , Powder, etc. can be prepared. It is also possible to prepare a formulation mixed with one or more additives that are physically and chemically compatible.
【００３２】（作用）本発明のコレステロール低下剤の
主成分となる重合体は、水中で高膨潤性を示すため、腸
管内でも高度に膨潤して樹脂の比表面積が大きくなり、
胆汁酸との接触機会が多くなるので、高い胆汁酸吸着性
能を発現することができる。(Function) The polymer, which is the main component of the cholesterol lowering agent of the present invention, has a high swelling property in water, so that it swells to a high degree even in the intestinal tract to increase the specific surface area of the resin.
Since there are many opportunities for contact with bile acids, high bile acid adsorption performance can be exhibited.
【００３３】[0033]
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施例を示すが、
本実施例に限定されるものではない。
（実施例１）三角フラスコに水５０ｇを加え、Ｎ，Ｎ，
Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチ
ル）アンモニウムクロライド２０．７７ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）を添加し、溶解させた後、テトラエチレングリコー
ルジメタクリレート９．９１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加
え撹拌混合した。続いて、窒素雰囲気下、４０重量％過
硫酸アンモニウム水溶液４ｍｌを加えて２０分間撹拌混
合した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジ
アミン３ｍｌを加え、水溶液が固化するまで撹拌を続け
た。さらに水溶液が固化後、室温で１日放置して重合体
を得た。得られた重合体は、スパチュラで細かく粉砕し
て３倍量のメタノールで洗浄後、濾過回収し、真空下で
乾燥させた後、さらに小型ミルで微粉砕し、篩を用いて
粒径５〜２００μｍの粉砕物を分取した。続いて、この
重合体を希塩酸（ｐＨ３）で３回、アセトンで２回洗浄
した後、真空下４０℃で一晩乾燥し、本発明のコレステ
ロール低下剤を得た。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Examples of the present invention will be shown below.
The present invention is not limited to this example. (Example 1) 50 g of water was added to an Erlenmeyer flask, and N, N,
20.77 g (0.1 mo of N-trimethyl-N- (2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride
After l) was added and dissolved, 9.91 g (0.03 mol) of tetraethylene glycol dimethacrylate was added and mixed with stirring. Subsequently, under a nitrogen atmosphere, 4 ml of a 40 wt% ammonium persulfate aqueous solution was added and stirred and mixed for 20 minutes, then 3 ml of N, N, N, N'-tetramethylethylenediamine was added, and stirring was continued until the aqueous solution solidified. Further, after the aqueous solution solidified, it was left at room temperature for 1 day to obtain a polymer. The obtained polymer was finely crushed with a spatula, washed with 3 times the amount of methanol, collected by filtration, dried under vacuum, further pulverized with a small mill, and sieved to a particle size of 5 to 5. A 200 μm pulverized product was collected. Subsequently, this polymer was washed 3 times with dilute hydrochloric acid (pH 3) and twice with acetone, and then dried under vacuum at 40 ° C. overnight to obtain the cholesterol lowering agent of the present invention.
【００３４】（実施例２）三角フラスコに水５０ｇを加
え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３−メタクリルア
ミドプロピル）アンモニウムクロライド２２．０７ｇ
（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、トリエチレ
ングリコールジメタクリレート５．７３ｇ（０．０２ｍ
ｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様
にして本発明のコレステロール低下剤を得た。(Example 2) 50 g of water was added to an Erlenmeyer flask, and 22.07 g of N, N, N-trimethyl-N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride was added.
(0.1 mol) was added and dissolved, and then 5.73 g (0.02 m) of triethylene glycol dimethacrylate
ol) was added and mixed with stirring to obtain a cholesterol lowering agent of the present invention in the same manner as in Example 1.
【００３５】（実施例３）三角フラスコにｐＨ６．８の
リン酸二水素カリウム水溶液５０ｇを加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリル
アミドプロピル）アンモニウムクロライド２３．７７ｇ
（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、ジエチレン
グリコールジメタクリレート９．６９ｇ（０．０４ｍｏ
ｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様に
して本発明のコレステロール低下剤を得た。Example 3 To an Erlenmeyer flask, 50 g of an aqueous potassium dihydrogen phosphate solution having a pH of 6.8 was added, and N, N, N was added.
-Trimethyl-N- (2-hydroxy-3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride 23.77 g
(0.1 mol) was added and dissolved, and then diethylene glycol dimethacrylate 9.69 g (0.04 mo)
The cholesterol lowering agent of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 except that l) was added and mixed with stirring.
【００３６】（実施例４）三角フラスコに水５０ｇを加
え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイ
ロキシエチル）アンモニウムクロライド２０．７７ｇ
（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、テトラメチ
ロールメタントリアクリレート２．９８ｇ（０．０１ｍ
ｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様
にして本発明のコレステロール低下剤を得た。(Example 4) 50 g of water was added to an Erlenmeyer flask, and 20.77 g of N, N, N-trimethyl-N- (2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride was added.
(0.1 mol) was added and dissolved, and then 2.98 g (0.01 m of tetramethylolmethane triacrylate)
ol) was added and mixed with stirring to obtain a cholesterol lowering agent of the present invention in the same manner as in Example 1.
【００３７】（比較例１）三角フラスコに水５０ｇを加
え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイ
ロキシエチル）アンモニウムクロライド２０．７７ｇ
（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、エチレング
リコールジメタクリレート５．９５ｇ（０．０３ｍｏ
ｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様に
して本発明のコレステロール低下剤を得た。(Comparative Example 1) 50 g of water was added to an Erlenmeyer flask, and 20.77 g of N, N, N-trimethyl-N- (2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride was added.
(0.1 mol) was added and dissolved, and then 5.95 g (0.03 mo) of ethylene glycol dimethacrylate
The cholesterol lowering agent of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 except that l) was added and mixed with stirring.
【００３８】（比較例２）三角フラスコに水５０ｇを加
え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイ
ロキシエチル）アンモニウムクロライド２０．７７ｇ
（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、ノナエチレ
ングリコールジメタクリレート５．５１ｇ（０．０１ｍ
ｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様
にして本発明のコレステロール低下剤を得た。Comparative Example 2 50 g of water was added to an Erlenmeyer flask, and 20.77 g of N, N, N-trimethyl-N- (2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride was added.
(0.1 mol) was added and dissolved, and then 5.51 g (0.01 m of nonaethylene glycol dimethacrylate)
ol) was added and mixed with stirring to obtain a cholesterol lowering agent of the present invention in the same manner as in Example 1.
【００３９】（比較例３）市販のイミダゾール−エピク
ロロヒドリン共重合体を主成分とするコレステロール低
下剤「コレバイン錠」（東京田辺製薬社製）を小型ミル
で微粉砕した後、篩を用いて粒径５〜２００μｍの粉砕
物を分取した。COMPARATIVE EXAMPLE 3 A commercially available imidazole-epichlorohydrin copolymer-based cholesterol lowering agent "Colevine tablet" (manufactured by Tokyo Tanabe Seiyaku Co., Ltd.) was finely pulverized with a small mill and then sieved. A pulverized product having a particle size of 5 to 200 μm was collected.
【００４０】上記実施例及び比較例で得られたコレステ
ロール低下剤について、下記評価を行い、その結果を表
１及び２に示した。The cholesterol lowering agents obtained in the above Examples and Comparative Examples were evaluated as follows, and the results are shown in Tables 1 and 2.
【００４１】（１）膨潤度評価
コレステロール低下剤（乾燥）４００ｍｇを２０ｍｌメ
スシリンダーに添加し、その体積（Ｘ）を計測した。さ
らに、水２０ｍｌをメスシリンダーに加え、撹拌後、室
温で２４時間放置し、平衡に達した重合体の膨潤体積
（Ｙ）を計測したた後、膨潤度を次式により算出した。
尚、結果を表１に示した。
膨潤度（倍）＝Ｙ／Ｘ(1) Swelling degree evaluation Cholesterol lowering agent (dry) 400 mg was added to a 20 ml graduated cylinder, and its volume (X) was measured. Further, 20 ml of water was added to the graduated cylinder, and after stirring, the mixture was left at room temperature for 24 hours, the swelling volume (Y) of the polymer that reached equilibrium was measured, and the swelling degree was calculated by the following formula.
The results are shown in Table 1. Swelling degree (times) = Y / X
【００４２】[0042]
【表１】 [Table 1]
【００４３】実施例１〜４はいずれも１０倍以上の高い
膨潤度を有していた。一方、比較例１、２は、架橋度、
すなわち、架橋性モノマー（ｂ）／第４級アンモニウム
塩を含有するビニルモノマー（ａ）のモル比が、実施例
１、４と同様であるにも関わらず、低い膨潤度であるこ
とが認められた。Each of Examples 1 to 4 had a swelling degree of 10 times or more. On the other hand, Comparative Examples 1 and 2 are
That is, although the molar ratio of the crosslinkable monomer (b) / the vinyl monomer (a) containing the quaternary ammonium salt was the same as in Examples 1 and 4, it was confirmed that the degree of swelling was low. It was
【００４４】（２）コレステロール低下作用
６週齢のＳＤ系雄性ラットに、１％コレステロール及び
０．５％胆汁末を含む飼料を７日間与え、コレステロー
ル食負荷開始日より毎日、実施例１（第１群）、実施例
２（第２群）、比較例１（第３群）及び比較例３（第４
群）のコレステロール低下剤をそれぞれ４０ｍｇ／ｋｇ
を強制経口投与した（各ｎ＝６）。実験終了日の薬物投
与１時間後に腹部大静脈より採血し、血清中の総コレス
テロール値を測定して、コレステロール低下作用を評価
した。また、上記とは別に、コレステロール食のみを負
荷した対照群及び普通食のみを負荷した普通食群（各ｎ
＝６）についても、同様の評価を行った。尚、血清中の
総コレステロール濃度の測定は、コレステロールＣ２テ
ストワコー（和光純薬社製）を用いて行い、コレステロ
ール低下作用を下式に従って算出した。尚、結果を表２
に示した。
コレステロール低下作用（％）＝〔（Ａ−Ｂ）／（Ａ−
Ｃ）〕×１００
Ａ：対照群の総コレステロール濃度
Ｂ：各群の総コレステロール濃度
Ｃ：普通食群の総コレステロール濃度(2) Cholesterol-lowering action Six-week-old male SD rats were fed with a diet containing 1% cholesterol and 0.5% bile powder for 7 days, and the diet was fed daily from the start of cholesterol diet loading in Example 1 (No. 1). 1 group), Example 2 (2nd group), Comparative example 1 (3rd group) and Comparative example 3 (4th group)
Group) cholesterol lowering agent 40 mg / kg each
Was administered by oral gavage (each n = 6). Blood was collected from the abdominal vena cava one hour after the drug administration on the day of the end of the experiment, and the total cholesterol level in serum was measured to evaluate the cholesterol lowering effect. In addition to the above, a control group loaded with only a cholesterol diet and a normal diet group loaded with only a normal diet (each n
= 6), the same evaluation was performed. The total cholesterol concentration in serum was measured using Cholesterol C2 Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the cholesterol lowering effect was calculated according to the following formula. The results are shown in Table 2.
It was shown to. Cholesterol lowering effect (%) = [(AB) / (A-
C)] × 100 A: Total cholesterol concentration in control group B: Total cholesterol concentration in each group C: Total cholesterol concentration in normal diet group
【００４５】[0045]
【表２】 [Table 2]
【００４６】比較例３の３例以外はいずれもラットに体
重の増加が認められ、下痢等の副作用は認められなかっ
た。表２より、実施例のコレステロール低下剤は、いず
れも比較例１に比べて、高いコレステロール低下作用を
有することが明らかとなった。また、市販薬の比較例３
と同等以上のコレステロール低下作用を有することが明
らかとなった。Except for the three cases of Comparative Example 3, an increase in body weight was observed in rats and no side effects such as diarrhea were observed. From Table 2, it was revealed that all the cholesterol-lowering agents of Examples have higher cholesterol-lowering action than Comparative Example 1. In addition, Comparative Example 3 of over-the-counter drugs
It has been revealed that it has a cholesterol lowering effect equivalent to or higher than that.
【００４７】[0047]
【発明の効果】本発明のコレステロール低下剤は、上述
の通りであり、その主成分となる重合体は、水中で高膨
潤性を有するので、生体内（腸管内）においても高度に
膨潤するため比表面積が大きく、腸管内における胆汁酸
との接触機会が多くなり、高い胆汁酸吸着性能を発現す
ることができる。従って、本発明のコレステロール低下
剤は、従来のコレステロール低下剤に比べ、服用量を低
減することが可能であるため、コンプライアンスに優
れ、高脂血症の治療薬として極めて有用である。Industrial Applicability The cholesterol-lowering agent of the present invention is as described above, and since the polymer as the main component thereof has a high swelling property in water, it is highly swellable in vivo (in the intestinal tract). The specific surface area is large, the chance of contact with bile acids in the intestinal tract is increased, and high bile acid adsorption performance can be exhibited. Therefore, the cholesterol-lowering agent of the present invention can reduce the dose as compared with the conventional cholesterol-lowering agents, is excellent in compliance, and is extremely useful as a therapeutic drug for hyperlipidemia.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 FA03 MA01 MA04 NA14 ZC33 4J027 AC02 AC06 BA07 BA08 CD07 4J100 AL08P AL66Q AL67Q BA03P BA07Q BA33P BB01P CA04 FA03 GC32 JA53 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page F-term (reference) 4C086 AA01 AA02 FA03 MA01 MA04 NA14 ZC33 4J027 AC02 AC06 BA07 BA08 CD07 4J100 AL08P AL66Q AL67Q BA03P BA07Q BA33P BB01P CA04 FA03 GC32 JA53
Claims (4)
モノマー（ａ）及び架橋性モノマー（ｂ）からなる重合
体を主成分とし、該重合体の水中における膨潤度が１０
倍以上であることを特徴とするコレステロール低下剤。1. A polymer comprising, as a main component, a vinyl monomer (a) containing a quaternary ammonium salt and a crosslinkable monomer (b) and having a swelling degree of 10 in water.
Cholesterol lowering agent characterized by being more than doubled.
ニルモノマー（ａ）が、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−
（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロラ
イド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３−メタクリル
アミドプロピル）アンモニウムクロライド、及び、Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタ
クリルアミドプロピル）アンモニウムクロライドからな
る群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とす
る請求項１記載のコレステロール低下剤。2. The vinyl monomer (a) containing the quaternary ammonium salt is N, N, N-trimethyl-N-
(2-methacryloyloxyethyl) ammonium chloride, N, N, N-trimethyl-N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride, and N,
The cholesterol lowering agent according to claim 1, which is at least one selected from the group consisting of N, N-trimethyl-N- (2-hydroxy-3-methacrylamidopropyl) ammonium chloride.
（１）、（２）又は（３）で表される化合物であること
を特徴とする請求項１又は２記載のコレステロール低下
剤。 【化１】 3. The cholesterol lowering agent according to claim 1, wherein the crosslinkable monomer (b) is a compound represented by the following formula (1), (2) or (3). [Chemical 1]
有するビニルモノマー（ａ）と架橋性モノマー（ｂ）と
を水溶性重合開始剤の存在下で撹拌しながら重合させて
重合体を得る第１の工程、及び、該重合体を粉砕し粒径
５〜２００μｍの粉砕物を分取する第２の工程からなる
ことを特徴とするコレステロール低下剤の製造方法。4. A polymer is obtained by polymerizing a vinyl monomer (a) containing a quaternary ammonium salt and a crosslinkable monomer (b) in an aqueous medium with stirring in the presence of a water-soluble polymerization initiator. A method for producing a cholesterol lowering agent, which comprises a first step and a second step of crushing the polymer to collect a pulverized product having a particle size of 5 to 200 μm.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092349A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Mitsubishi Pharma Corporation | Insulin resistance improving agent |
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2001
- 2001-08-20 JP JP2001248927A patent/JP2003055235A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092349A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Mitsubishi Pharma Corporation | Insulin resistance improving agent |
| JPWO2005092349A1 (en) * | 2004-03-26 | 2008-02-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | Insulin resistance improving agent |
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