JP2003026812A - Method for producing medicament-containing polymeric micelle - Google Patents
Method for producing medicament-containing polymeric micelleInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、薬物含有高分子ミ
セルの分散液の製造方法に関する。このような分散液
は、そのまま医薬製剤として、また、水性分散液に再構
成の容易な凍結乾燥物を調製するための組成物として
も、有用である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a dispersion liquid of drug-containing polymer micelles. Such a dispersion is useful as a pharmaceutical preparation as it is, or as a composition for preparing a freeze-dried product which can be easily reconstituted in an aqueous dispersion.
【０００２】[0002]
【従来の技術】親水性セグメントおよび疎水性セグメン
トを有するブロックコポリマーを使用して水難溶性薬物
を封入した高分子ミセルの調製方法の典型的なものとし
ては、以下のものが知られている（特許第２７７７５３
０号公報参照）。
ａ）撹拌による薬物の封入法
水難溶性薬物を、必要により水混和性の有機溶媒に溶解
して、ブロックコポリマー分散水溶液と撹拌混合する。
なお、撹拌混合時に加熱することにより薬物の高分子ミ
セル内への封入を促進できる場合もある。
ｂ）溶媒揮散法
水難溶性薬物の水非混和性の有機溶媒溶液とブロックコ
ポリマー分散水溶液とを混合し、撹拌しながら有機溶媒
を揮散させる。
ｃ）透析法
水混和性の有機溶媒に水難溶性薬物およびブロックコポ
リマーを溶解した後、得られる溶液を透析膜を用い緩衝
液および／または水に対して透析する。
ｄ）その他（上記公報等に未載）
水非混和性の有機溶媒に水難溶性薬物およびブロックコ
ポリマーを溶解し、得られる溶液を水と混合し、撹拌し
て水中油（Ｏ／Ｗ）型エマルジョンを形成し、次いで有
機溶媒を揮散させる（特願２０００−０３２１５６号明
細書参考）。2. Description of the Related Art The following are known typical methods for preparing polymeric micelles in which a poorly water-soluble drug is encapsulated using a block copolymer having a hydrophilic segment and a hydrophobic segment (Patent 277753
No. 0 publication). a) Encapsulation Method of Drug by Stirring A poorly water-soluble drug is dissolved in a water-miscible organic solvent, if necessary, and mixed with an aqueous block copolymer dispersion by stirring.
In some cases, heating during stirring and mixing can promote the encapsulation of the drug in the polymer micelles. b) Solvent volatilization method A water-immiscible organic solvent solution of a poorly water-soluble drug is mixed with a block copolymer-dispersed aqueous solution, and the organic solvent is volatilized while stirring. c) Dialysis method After dissolving the poorly water-soluble drug and the block copolymer in a water-miscible organic solvent, the resulting solution is dialyzed against a buffer and / or water using a dialysis membrane. d) Others (not listed in the above publications, etc.) A poorly water-soluble drug and a block copolymer are dissolved in a water-immiscible organic solvent, the resulting solution is mixed with water, and the mixture is stirred to give an oil-in-water (O / W) type emulsion. And then the organic solvent is volatilized (see Japanese Patent Application No. 2000-032156).
【０００３】ところで、以上の各方法には、それぞれ一
長一短があるといわれている。例えば、ａ）およびｂ）
は、一般的に高分子ミセル内への薬物の導入率が低く、
ｃ）は操作が煩雑であり、薬物の種類によっては高分子
ミセルが形成できず、ｄ）は、使用するブロックコポリ
マーの種類あるいは薬物の種類によって溶液粘度が高ま
り、撹拌操作が困難である場合がある。By the way, it is said that each of the above methods has advantages and disadvantages. For example, a) and b)
Generally has a low rate of drug introduction into polymer micelles,
In c), the operation is complicated, and polymeric micelles cannot be formed depending on the type of drug. In d), the solution viscosity increases depending on the type of block copolymer or the type of drug used, and stirring operation may be difficult. is there.
【０００４】いずれにしても、高分子ミセルの形成機序
は、水に対して溶解性の低い連鎖（ブロックコポリマー
の疎水性セグメント）の水中での集合する凝集力に基づ
いて多分子間会合体（高分子ミセル）が形成されるもの
とみなされている。また、かような高分子ミセルは、低
分子リン脂質等を用いて形成されるミセルであるリポソ
ームより一般的に安定であることも確認されている。に
もかかわらず、医薬製剤の長期保存を行うとの観点に立
てば、分散液中に存在する高分子ミセルを固体状で保存
することが必要な場合があり、該分散液を凍結乾燥する
ことが試みられている。しかし、上記方法で得られる高
分子ミセルは、一般的に、凍結乾燥に際して、ミセル粒
子間で凝集したり、その他の理由で得られる凍結乾燥物
を水分散体に再構成するには不都合な場合がよくある。In any case, the formation mechanism of the polymeric micelles is based on the cohesive force of the chains (hydrophobic segments of the block copolymer), which have low solubility in water, to assemble in water. It is considered that (polymeric micelles) are formed. It has also been confirmed that such polymeric micelles are generally more stable than liposomes, which are micelles formed using low molecular weight phospholipids and the like. Nevertheless, from the viewpoint of long-term storage of pharmaceutical preparations, it may be necessary to store the polymer micelles present in the dispersion in the solid state, and freeze-dry the dispersion. Is being attempted. However, the polymeric micelles obtained by the above method are generally inconvenient for freeze-drying to agglomerate between micelle particles, or to reconstitute the freeze-dried product obtained for other reasons into an aqueous dispersion. There is often
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水難
溶性薬物含有高分子ミセル分散体を容易かつ、工業的規
模での実施が可能であり、しかも、凍結乾燥にも適する
高分子ミセル分散体を得ることのできる方法を提供する
ことにある。The object of the present invention is to disperse a poorly water-soluble drug-containing polymer micelle dispersion easily and on an industrial scale, and further, to disperse the polymer micelle dispersion. It is to provide a method by which the body can be obtained.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】上述の高分子ミセルの形
成機序に関連し、ブロックコポリマーの疎水性セグメン
トの凝集力は、水難溶性薬物の存在下で増強されると推
測されている。そのため、高分子ミセルの形成に際して
は、ブロックコポリマー、薬物、溶媒、場合によって緩
衝剤等の他に、さらなる化合物を積極的に加える場合は
少ない。In connection with the above-mentioned formation mechanism of polymeric micelles, it is speculated that the cohesive force of the hydrophobic segment of the block copolymer is enhanced in the presence of a poorly water-soluble drug. Therefore, in forming the polymeric micelles, it is rare to positively add a further compound in addition to the block copolymer, the drug, the solvent, and the buffer in some cases.
【０００７】ところで、本発明者らは、上記高分子ミセ
ル形成に際し、糖類、無機塩類、ポリエチレングリコー
ルのいずれか１種以上を共存させても、得られる薬物含
有高分子ミセルの安定性が低下することなく、しかも凍
結乾燥に適した分散系（または組成物）が得られること
を見出した。また、工業的規模での実施にも適すること
が確認された。By the way, the present inventors decrease the stability of the obtained drug-containing polymer micelles even when one or more kinds of sugars, inorganic salts and polyethylene glycol coexist in forming the polymer micelles. It has been found that a dispersion system (or composition) suitable for freeze-drying can be obtained without any treatment. It was also confirmed to be suitable for implementation on an industrial scale.
【０００８】したがって、上記課題は、本発明に従う、
（Ａ）親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有す
るブロックコポリマーと、糖類、無機塩類およびポリエ
チレングリコールからなる群より選ばれる１種または２
種以上の助剤とを含む水分散液を調製する工程、（Ｂ）
水非混和性の有機溶媒を使用して水難溶性薬物の有機溶
液を調製する工程、ならびに（Ｃ）工程（Ａ）および工
程（Ｂ）で、それぞれ得られた水分散液と有機溶液を混
合し、こうして得られた混合液を撹拌しながら有機溶媒
を揮散させて薬物含有高分子ミセルの分散液を調製する
工程、を含んでなる薬物含有高分子ミセルの製造方法の
提供によって解決される。Therefore, according to the present invention, there is provided the above object.
(A) A block copolymer having a hydrophilic segment and a hydrophobic segment, and one or two selected from the group consisting of saccharides, inorganic salts and polyethylene glycol.
Preparing an aqueous dispersion containing one or more auxiliaries, (B)
In the step of preparing an organic solution of a poorly water-soluble drug using a water-immiscible organic solvent, and in (C) step (A) and step (B), the aqueous dispersion obtained and the organic solution are mixed, respectively. And a step of volatilizing an organic solvent while stirring the thus-obtained mixed solution to prepare a dispersion liquid of drug-containing polymer micelles.
【０００９】本発明の方法は、さらに、（Ｄ）前記薬物
含有高分子ミセルの分散液に糖類およびポリエチレング
リコールからなる群より選ばれる１種または２種以上の
助剤を添加する工程を含むことができる。The method of the present invention further comprises the step of (D) adding one or more auxiliaries selected from the group consisting of sugars and polyethylene glycol to the dispersion liquid of the drug-containing polymer micelles. You can
【００１０】こうして得られる薬物含有高分子ミセルに
加えて、糖類、無機塩類およびポリエチレングリコール
の１種以上が含まれる分散液は、そのまま凍結乾燥した
場合でも、水に溶解容易な凍結乾燥物を提供できる。In addition to the drug-containing polymeric micelles thus obtained, a dispersion containing one or more kinds of sugars, inorganic salts and polyethylene glycol provides a freeze-dried product which is easily dissolved in water even when freeze-dried as it is. it can.
【００１１】[0011]
【発明の実施の形態】本発明で使用できるブロックコポ
リマーとしては、親水性セグメント（以下、Ａセグメン
トともいう）および疎水性セグメント（以下、Ｂセグメ
ントともいう）からなる、所謂、ＡＢ型またはＡＢＡ型
のブロックコポリマーであることができる。Ａセグメン
トを構成するポリマーとしては、限定されるものでない
が、ポリエチレングリコール（もしくはポリオキシエチ
レン）、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール等をあげることができる。これらの
中、好ましいものとしてはポリエチレングリコールから
構成されるものをあげることができる。限定されるもの
でないが、ポリエチレングリコールセグメントのオキシ
エチレンの反復単位は１０〜２５００個となるものがよ
り好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The block copolymer that can be used in the present invention is a so-called AB type or ABA type which is composed of a hydrophilic segment (hereinafter, also referred to as A segment) and a hydrophobic segment (hereinafter, also referred to as B segment). Can be a block copolymer of The polymer constituting the A segment is not limited, but examples thereof include polyethylene glycol (or polyoxyethylene), polysaccharides, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like. Among these, preferred are those composed of polyethylene glycol. Although not limited, it is more preferable that the number of repeating units of oxyethylene in the polyethylene glycol segment is 10 to 2,500.
【００１２】Ａセグメントは、Ｂセグメントとの結合端
と反対側の末端に、高分子ミセルを形成する上で悪影響
を及ぼさない限り、いかなる低分子官能基または分子の
部分（例、低級アルキル、アミノ基、カルボキシル基、
糖残基、タンパク質残基等）を有していてもよい。The A segment may be any low molecular functional group or moiety (eg, lower alkyl, amino group) at the end opposite to the binding end with the B segment, as long as it does not adversely affect the formation of the polymer micelle. Group, carboxyl group,
Sugar residues, protein residues, etc.).
【００１３】他方、Ｂセグメントとしては、限定される
ものでないが、ポリアミノ酸エステル（ポリアスパラギ
ン酸エステル、ポリグルタミン酸エステル、またこれら
の部分加水分解物等）、ポリ（メタ）アクリル酸エステ
ル、ポリラクチド、ポリエステル、等をあげることがで
きる。Ｂセグメントも、Ａセグメントとの結合端との反
対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物とＢセグ
メントとの相互作用に悪影響を及ぼさない範囲で、Ａセ
グメントについて説明したのと同様な低分子官能基を有
することができる。かようなブロックコポリマーの代表
的なものは、例えば、特許第２７７７５３０号公報、Ｗ
Ｏ９６／３２４３４、ＷＯ９６／３３２３３およびＷＯ
９７／０６２０２等、に記載されているポリマーそれら
自体またはそれらから誘導されるものをあげることがで
きる。On the other hand, the B segment includes, but is not limited to, polyamino acid ester (polyaspartic acid ester, polyglutamic acid ester, partial hydrolysates thereof, etc.), poly (meth) acrylic acid ester, polylactide, Polyester, etc. can be mentioned. The B segment is also the same as that described for the A segment to the extent that it does not adversely affect the interaction between the drug and the B segment when forming a polymeric micelle at the end opposite to the binding end with the A segment. It can have a low-molecular functional group. Representative examples of such block copolymers include, for example, Japanese Patent No. 2777530, W
O96 / 32434, WO96 / 33233 and WO
Mention may be made of the polymers themselves or those derived from them, such as 97/06202.
【００１４】本発明に従えば、上記ブロックコポリマー
と、糖類、無機塩類およびポリエチレングリコールから
なる群より選ばれる１種または２種以上の助剤とを含む
水分散液が調製される。かような助剤として使用できる
糖類としては、本発明の目的に沿う限り制限されるもの
でないが、好ましいものとしては、マルトース、トレハ
ロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フル
クトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等
の単糖もしくはオリゴ糖または糖アルコールがあげられ
る。一方、無機塩類も、本発明の目的に沿い、そして製
剤学的に許容されるものであれば、本発明においていず
れも使用できるが、好ましいものとしては、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウ
ム等の塩化物があげられる。他方、ポリエチレングリコ
ールとしてはオキシエチレン（−(ＯＣＨ2ＣＨ2)−）単
位が２０〜８００、好ましくは２０〜２００個のポリエ
チレングリコールがあげられる。このようなポリエチレ
ングリコールとしては、例えば、医薬品添加物事典に記
載のマクロゴール１０００、１５４０、４０００、６０
００、２００００および３５０００を使用するのが好都
合である。According to the present invention, an aqueous dispersion containing the above block copolymer and one or more kinds of auxiliaries selected from the group consisting of sugars, inorganic salts and polyethylene glycol is prepared. The saccharides that can be used as such an auxiliary agent are not limited as long as the object of the present invention is met, but preferable examples include maltose, trehalose, xylitol, glucose, sucrose, fructose, lactose, mannitol, dextrin and the like. Examples include monosaccharides or oligosaccharides or sugar alcohols. On the other hand, inorganic salts can also be used in the present invention as long as they are in line with the purpose of the present invention and are pharmaceutically acceptable, but preferred are sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, chloride. Examples include chlorides such as calcium. On the other hand, the polyethylene glycol oxyethylene (- (OCH 2 CH 2) -) units 20 to 800, and preferably 20 to 200 pieces of polyethylene glycol. Examples of such polyethylene glycol include Macrogol 1000, 1540, 4000, 60 described in the Pharmaceutical Additives Dictionary.
It is convenient to use 00, 20000 and 35000.
【００１５】なお、本明細書では、ポリエチレングリコ
ール、ならびにＡセグメントおよびＢセグメントに言及
する際に「ポリ」の語が使用されているが、上記ポリエ
チレングリコールの例に見られるように、適する場合に
は、所謂、「オリゴ」の意味をも包含するものと理解さ
れている。In this specification, the term "poly" is used when referring to polyethylene glycol, and A segment and B segment, but when appropriate, as seen in the above polyethylene glycol examples. Is understood to also include the so-called "oligo" meaning.
【００１６】前記分散液は、ブロックコポリマーおよび
各助剤を同時に水に加えて撹拌するか、予め助剤の水溶
液を用意し、それにブロックコポリマーを加えるか、あ
るいはその逆の順序で混合物を作成し、そして撹拌混合
することにより調製できる。撹拌には、通常の撹拌機の
他、超音波を利用してもよい。かような分散液は、限定
されるものでないが、一般に、ブロックコポリマーが、
０．１〜４０重量％濃度で、そしてそれぞれ、糖類が
０．５〜１５重量％の濃度で、ポリエチレングリコール
が０．５〜１０重量％の濃度で、そして無機塩類が０．
５〜１０重量％となるように含めることができる。The dispersion is prepared by adding the block copolymer and each auxiliary agent to water at the same time and stirring, or preparing an aqueous solution of the auxiliary agent in advance, and adding the block copolymer thereto, or vice versa. , And stirring and mixing. For stirring, an ultrasonic wave may be used in addition to a normal stirrer. Such dispersions include, but are not limited to, generally block copolymers
0.1 to 40% by weight, respectively 0.5 to 15% by weight of saccharides, 0.5 to 10% by weight of polyethylene glycol and 0.
It can be included so as to be 5 to 10% by weight.
【００１７】また、本発明で使用することのできる薬物
は、上記ブロックコポリマーによって形成される高分子
ミセルに封入できるものであれば、いかなる薬物であっ
てもよいが、一般的に、水に対する溶解度が１００μｇ
／ｍＬ以下であるような水難溶性薬物であることを意図
している。このような薬物の例としては、限定されるも
のでないが、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテ
シン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキ
サート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、硫酸ビンク
レスチンなどおよびそれらの誘導体からなる制癌剤、ポ
リエン系抗生物質、例えばアンホテリシンＢ、ナイスタ
チンなど、その他、プロスタグランジン類およびそれら
の誘導体などの脂溶性薬物があげられる。なかでも、パ
クリタキセル、トポテカン、ドセタキセルには本発明方
法が都合よく使用できる。The drug that can be used in the present invention may be any drug as long as it can be encapsulated in the polymer micelle formed by the block copolymer, but in general, it has a solubility in water. Is 100 μg
It is intended to be a poorly water-soluble drug that is less than or equal to / mL. Examples of such drugs include, but are not limited to, paclitaxel, topotecan, camptothecin, cisplatin, daunorubicin hydrochloride, methotrexate, mitomycin C, docetaxel, vincrestin sulphate, and the like, and carcinostatic agents, polyene antibiotics. Examples thereof include amphotericin B, nystatin and the like, and other fat-soluble drugs such as prostaglandins and their derivatives. Among them, the method of the present invention can be conveniently used for paclitaxel, topotecan, and docetaxel.
【００１８】本発明に従えば、このような薬物を、水非
混和性の有機溶媒で溶解した有機溶液が調製される。こ
のような溶媒としては、限定されるものでないが、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、およびこれらの
混合溶媒があげられる。溶液における薬物濃度は、使用
する溶媒および薬物の組み合わせによって、好適濃度が
変動するが、一般的に、０．１〜１０重量％の濃度であ
ることができる。以上の混合操作は、室温または低温下
で行うことができる。According to the present invention, an organic solution is prepared by dissolving such a drug in a water-immiscible organic solvent. Such solvents include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, diethyl ether, dibutyl ether, ethyl acetate, butyl acetate, and mixed solvents thereof. The suitable concentration of the drug in the solution varies depending on the combination of the solvent and the drug used, but it can be generally 0.1 to 10% by weight. The above mixing operation can be performed at room temperature or low temperature.
【００１９】こうして調製された水分散液と有機溶液
は、一度に両者を混合するか、あるいは前者に後者を徐
々に添加するかまたはその逆であることもでき、こうし
て形成した混合液は薬物が高分子ミセルに封入されるの
に十分な時間撹拌（超音波処理を包含する）処理にかけ
られる。かかる処理は室温下でまたはより低温下（〜５
℃）で行うのがよい。なお、撹拌処理を通して有機溶媒
を揮散させてもよい。The thus-prepared aqueous dispersion and organic solution may be mixed together at once, or the former may be gradually added to the latter, or vice versa. The mixture is subjected to stirring (including sonication) for a time sufficient to be encapsulated in the polymer micelle. Such treatment may be performed at room temperature or at lower temperatures (~ 5
It is good to carry out at (C). The organic solvent may be volatilized through the stirring process.
【００２０】以上の操作により、薬物含有高分子ミセル
分散液が得られるが、さらに必要により、上記で例示し
たような、糖類およびポリエチレングリコールを該分散
液に加えて、例えば、場合によって、その後行われる凍
結乾燥処理における薬物含有高分子ミセルの安定化また
はかかるミセル粒子間の凝集の抑制を図ることができ
る。糖類および／またはポリエチレングリコールは、上
述の高分子ミセル分散液を調製する際にこれらが加えら
れたか否かを考慮して、最終濃度が、それぞれ糖類が
０．１〜１５重量％、ポリエチレングリコールが０．５
〜１０重量％になるように加えることが好ましいが、薬
物含有高分子ミセルの凍結乾燥物を調製し、そして得ら
れた凍結乾燥物を水系媒体で再構成するのに悪影響がで
ない範囲内であれば、かような濃度を超えるように加え
てもよい。なお、ここにいう水系媒体とは、純水、脱イ
オン水、緩衝化された水、等張化された水等であること
ができる。さらに本発明の製剤を調製する際のｐＨは、
４．０〜７．５が好ましく、場合によってはｐＨ調製剤
及び抗酸化剤（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリ
ウム、チオ硫酸ナトリウム）などを混合できる。By the above operation, a drug-containing polymer micelle dispersion can be obtained. If necessary, saccharides and polyethylene glycol as exemplified above can be added to the dispersion, and, for example, a subsequent process may be carried out. It is possible to stabilize the drug-containing polymer micelles in the so-called freeze-drying treatment or to suppress aggregation between such micelle particles. The saccharides and / or polyethylene glycols have a final concentration of 0.1 to 15% by weight of saccharides and polyethylene glycol, respectively, in consideration of whether or not they were added when preparing the above-mentioned polymer micelle dispersion. 0.5
It is preferable to add it so as to be 10% by weight, as long as it does not adversely affect the preparation of the lyophilizate of the drug-containing polymer micelle and the reconstitution of the obtained lyophilizate with the aqueous medium. For example, you may add so that it may exceed such concentration. The aqueous medium mentioned here can be pure water, deionized water, buffered water, isotonic water, or the like. Furthermore, the pH when preparing the formulation of the present invention is
It is preferably 4.0 to 7.5, and in some cases, a pH adjusting agent and an antioxidant (ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium thiosulfate) and the like can be mixed.
【００２１】以上の本発明の方法に従えば、水難溶性薬
物含有高分子ミセル分散液（または組成物）が工業的規
模で容易に製造でき、しかも、こうして製造された組成
物は凍結乾燥処理に供する上で好適なものである。According to the above-mentioned method of the present invention, a poorly water-soluble drug-containing polymer micelle dispersion (or composition) can be easily produced on an industrial scale, and the composition thus produced is freeze-dried. It is suitable for serving.
【００２２】[0022]
【実施例】以上、具体例をあげ本発明をより詳細に説明
するが、これらは本発明の理解を容易にする目的で提供
するにすぎない。比較例１
（パクリタキセルのミセルの調製法１）
パクリタキセル２０ｍｇおよびポリエチレングリコール
（分子量１２０００）−コ−５０％部分加水分解ポリア
スパラギン酸ベンジルエステル（ｎ＝５０）（以下、Ｐ
ＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０ Ｐ．Ｈ．５０％という）、
１００ｍｇをスクリュー管瓶に秤量し、ジクロロメタン
１０ｍＬを加え、撹拌溶解する。次に窒素ガスを吹き付
けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固する。さ
らにジクロロメタン１ｍＬを加え、緩やかに撹拌し、管
壁に付着している試料も溶解するようにしながら、均一
な状態になるまで再溶解する。これに５％塩化ナトリウ
ム水溶液１０ｍＬを加え、密栓し３０分間激しく撹拌す
る。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく撹拌し限外濾
過にて脱塩後超音波処理（１３０Ｗ、１ｓｅｃＰｕｌ
ｓ、１０分間）し、一部サンプルをとりダイナミック光
散乱光度計（大塚電子（株）、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し粒度測定をした。さらにマルトースを４０
ｍｇ／ｍＬおよびマクロゴール４０００を２０ｍｇ／ｍ
Ｌ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン
寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。The present invention will be described in more detail with reference to specific examples, but these are provided only for the purpose of facilitating the understanding of the present invention. Comparative Example 1 (Preparation Method 1 of Paclitaxel Micelle) 20 mg of paclitaxel and polyethylene glycol (molecular weight 12000) -co-50% partially hydrolyzed polyaspartic acid benzyl ester (n = 50) (hereinafter, P
EG-PBLA12-50 P.I. H. 50%),
Weigh 100 mg into a screw tube bottle, add 10 mL of dichloromethane, and dissolve with stirring. Next, by blowing nitrogen gas, the dichloromethane is volatilized to dryness. Further, 1 mL of dichloromethane is added, the mixture is gently stirred, and the sample adhering to the tube wall is also dissolved, and redissolved until it becomes a uniform state. To this, 10 mL of a 5% sodium chloride aqueous solution is added, and the vessel is tightly closed and vigorously stirred for 30 minutes. Then, open the cap, stir vigorously in a cool place for 24 hours, and desalt by ultrafiltration, then sonicate (130 W, 1 secPul).
s, 10 minutes), and take a part of the sample to obtain a dynamic light scattering photometer (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS-7000DH).
Type) was used for particle size measurement. 40 more maltose
mg / mL and Macrogol 4000 20 mg / m
The solution was added and dissolved to give an L concentration and frozen with a dry ice-acetone cryogen to prepare a freeze-dried preparation.
【００２３】超音波処理後の平均粒子径は９７．５ｎｍ
であった。The average particle size after ultrasonic treatment is 97.5 nm.
Met.
【００２４】超音波処理行程までの時間は３２時間であ
った。比較例２
（パクリタキセルのミセルの調製法２）
パクリタキセル６０ｍｇおよびＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−
５０、Ｐ．Ｈ．５０％、３００ｍｇをスクリュー管瓶に
秤量し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、撹拌溶解す
る。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタ
ンを揮散させ乾固する。さらにジクロロメタン３ｍＬを
加え、緩やかに撹拌し、管壁に付着している試料も溶解
するようにしながら、均一な状態になるまで再溶解す
る。これに４０ｍｇ／ｍＬマルトース水溶液３０ｍＬを
加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく撹拌する。その
後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく撹拌し、超音波処
理（１３０Ｗ、１ｓｅｃＰｕｌｓ、１０分間）し、一部
サンプルをとりダイナミック光散乱光度計（大塚電子
（株）、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し粒度測定を
した。さらにマクロゴール４０００を２０ｍｇ／ｍＬ濃
度になるように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスア
セトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。The time until the ultrasonication process was 32 hours. Comparative Example 2 (Preparation Method 2 of Paclitaxel Micelle) Paclitaxel 60 mg and PEG-PBLA12-
50, P.I. H. Weigh 50% and 300 mg in a screw tube bottle, add 30 mL of dichloromethane, and dissolve with stirring. Next, by blowing nitrogen gas, the dichloromethane is volatilized to dryness. Further, add 3 mL of dichloromethane, gently stir, and redissolve the sample adhering to the tube wall until it becomes uniform while also dissolving the sample. To this, 30 mL of a 40 mg / mL maltose aqueous solution is added, which is tightly capped and vigorously stirred in a refrigerator for 30 minutes. Then, open the cap, stir vigorously overnight in the refrigerator, sonicate (130 W, 1 secPuls, 10 minutes), take a portion of the sample, and use a dynamic light scattering photometer (DLS-7000DH type, Otsuka Electronics Co., Ltd.). Used for particle size measurement. Further, Macrogol 4000 was added and dissolved to a concentration of 20 mg / mL, sterilized by filtration, and then frozen with a dry ice-acetone cryogen to prepare a freeze-dried preparation.
【００２５】超音波処理後の平均粒子径は１１１．４ｎ
ｍであった。The average particle size after ultrasonic treatment is 111.4n.
It was m.
【００２６】超音波処理行程までの時間は２５時間であ
った。比較例３
（ベラプロストのミセルの調製法）
ベラプロスト３０ｍｇおよびＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５
０、３００ｍｇをスクリュー管瓶に秤量し、ジクロロメ
タン３０ｍＬを加え撹拌溶解する。次に窒素ガスを吹き
付けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固する。
さらにジクロロメタン３ｍＬを加え、緩やかに撹拌し、
管壁に付着している試料も溶解するようにしながら、均
一な状態になるまで再溶解する。これに５％塩化ナトリ
ウム水溶液３０ｍＬを加え、密栓し室温で６０分間激し
く撹拌する。その後開栓をし、室温で一昼夜激しく撹拌
し、超音波処理（１３０Ｗ、１ｓｅｃＰｕｌｓ、１０分
間）をし、一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度
計（大塚電子（株）、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用
し粒度測定をした。さらに限外濾過にて脱塩、除菌濾過
し調製した。The time until the ultrasonication process was 25 hours. Comparative Example 3 (Preparation Method of Bellaprost Micelle) Beraprost 30 mg and PEG-PBLA12-5
Weigh 0, 300 mg in a screw tube bottle, add 30 mL of dichloromethane and dissolve with stirring. Next, by blowing nitrogen gas, the dichloromethane is volatilized to dryness.
Add 3 mL of dichloromethane and stir gently,
While dissolving the sample adhering to the tube wall, redissolve it until it becomes uniform. To this, 30 mL of 5% sodium chloride aqueous solution is added, and the vessel is tightly closed and vigorously stirred at room temperature for 60 minutes. Then, open the cap, stir vigorously at room temperature for 24 hours, sonicate (130 W, 1 secPuls, 10 minutes), take a sample and use a dynamic light scattering photometer (DLS-7000DH type, Otsuka Electronics Co., Ltd.). Used for particle size measurement. Further, it was prepared by desalting and sterilizing filtration by ultrafiltration.
【００２７】超音波処理後の平均粒子径は７２．２ｎｍ
であった。The average particle size after ultrasonic treatment is 72.2 nm.
Met.
【００２８】超音波処理行程までの時間は３２時間であ
った。比較例４
（透析法）
パクリタキセル１０ｍｇ、ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５
０、Ｐ．Ｈ．５０％をＤＭＳＯ（ジメチルスルホオキサ
イド）５ｍＬに溶解し、透析膜（分画分子量 １２−１
４０００）で生理食塩水１００ｍＬに対して１６時間透
析を行った。The time until the ultrasonication process was 32 hours. Comparative Example 4 (Dialysis method) Paclitaxel 10 mg, PEG-PBLA12-5
0, P. H. 50% was dissolved in 5 mL of DMSO (dimethyl sulfoxide), and the dialysis membrane (fraction molecular weight 12-1
It was dialyzed for 16 hours against 100 mL of physiological saline at 4000).
【００２９】その結果透析後、透析試料は沈殿をしてい
てミセル状にはなっていなかった。 比較例５
（透析法）
パクリタキセル１０ｍｇ、ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５
０、Ｐ．Ｈ．５０％をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
５ｍＬに溶解し、透析膜（分画分子量 １２−１４００
０）で生理食塩水１００ｍＬに対して１６時間透析を行
った。As a result, after dialysis, the dialyzed sample had no precipitate.
It was not micellar. Comparative Example 5
(Dialysis method)
Paclitaxel 10 mg, PEG-PBLA12-5
0, P. H. 50% of DMF (dimethylformamide)
Dissolve in 5 mL, dialysis membrane (molecular weight cutoff 12-1400
0) Dialyze for 16 hours against 100 mL of physiological saline.
It was.
【００３０】その結果透析後、透析試料は沈殿をしてい
てミセル状にはなっていなかった。 実施例１
（本発明に従うパクリタキセルのミセルの調製
法１）
スクリュウー管瓶にＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０ Ｐ．
Ｈ．５０％、３００ｍｇを秤量し、４０ｍｇ／ｍＬマル
トース水溶液３０ｍＬを加え撹拌し分散液として。さら
に撹拌しながら４℃まで冷却する。さらに２０ｍｇ／ｍ
Ｌパクリタキセルジクロロメタン溶液３ｍＬを添加し、
密栓せず冷蔵庫内で１６時間撹拌する。その後超音波処
理（１３０Ｗ、１ｓｅｃＰｕｌｓ、１０分間）し、一部
サンプルをとりダイナミック光散乱光度計（大塚電子
（株）、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し粒度測定を
した。さらに除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍
結し、凍結乾燥製剤を調製した。As a result, after dialysis, the dialyzed sample had no precipitate.
It was not micellar. Example 1
(Preparation of Paclitaxel Micelle According to the Invention
Law 1)
Add PEG-PBLA12-50 P.
H. Weigh out 50% and 300mg, 40mg / mL
Add 30 mL of an aqueous solution of tose and stir to make a dispersion. Furthermore
Cool to 4 ° C. with stirring. 20 mg / m
Add 3 mL of L-paclitaxel dichloromethane solution,
Stir in the refrigerator for 16 hours without sealing. Then ultrasonic treatment
(130W, 1secPuls, 10 minutes)
Dynamic light scattering photometer (Otsuka Electronics)
Particle size measurement using DLS-7000DH type)
did. After sterilization filtration, freeze with dry ice acetone cryogen.
After ligation, a freeze-dried preparation was prepared.
【００３１】超音波処理後の平均粒子径は１０７．３ｎ
ｍであった。The average particle size after ultrasonic treatment is 107.3n.
It was m.
【００３２】超音波処理行程までの時間は１９時間であ
った。実施例２
（本発明に従うパクリタキセルのミセルの調製
法２）
スクリュウー管瓶にＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０ Ｐ．
Ｈ．５０％、３００ｍｇを秤量し、４０ｍｇ／ｍＬマル
トース水溶液３０ｍＬを加え撹拌し分散液として。さら
に撹拌しながら４℃まで冷却する。さらに２０ｍｇ／ｍ
Ｌパクリタキセルジクロロメタン溶液３ｍＬを添加し、
密栓せず冷蔵庫内で１６時間撹拌し、超音波処理（１３
０Ｗ、１ｓｅｃＰｕｌｓ、１０分間）をし、一部サンプ
ルをとりダイナミック光散乱光度計（大塚電子（株）、
ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し粒度測定をした。さ
らにマクロゴール４０００を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になる
ように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスアセトン寒
剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。The time until the ultrasonication process was 19 hours. Example 2 (Preparation Method 2 of Paclitaxel Micelles According to the Present Invention) A PEG-PBLA12-50 P.
H. Weigh 50% and 300 mg, add 40 mg / mL maltose aqueous solution 30 mL, and stir to make a dispersion. Cool to 4 ° C with further stirring. 20 mg / m
Add 3 mL of L-paclitaxel dichloromethane solution,
Stir for 16 hours in the refrigerator without sealing and sonicate (13
Dynamic light scattering photometer (Otsuka Electronics Co., Ltd.,
Particle size was measured using DLS-7000DH type). Further, Macrogol 4000 was added and dissolved to a concentration of 20 mg / mL, sterilized by filtration, and then frozen with a dry ice-acetone cryogen to prepare a freeze-dried preparation.
【００３３】超音波処理後の平均粒子径は１０７ｎｍで
あった。The average particle size after ultrasonication was 107 nm.
【００３４】超音波処理行程までの時間は１９時間であ
った。実施例３
（本発明に従うベラプロストのミセルの調製
法）
スクリュウー管瓶にＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０、３０
０ｍｇを秤量し、これに５％塩化ナトリウム水溶液３０
ｍＬを加え撹拌し分散液とした。さらに１０ｍｇ／ｍＬ
ベラプロストジクロロメタン溶液３ｍＬを添加し、その
後室温で一昼夜激しく撹拌し超音波処理（１３０Ｗ、１
ｓｅｃＰｕｌｓ、１０分間）をし、一部サンプルをとり
ダイナミック光散乱光度計（大塚電子（株）、ＤＬＳ−
７０００ＤＨ型）を使用し粒度測定をした。その後限外
濾過にて脱塩、除菌濾過し調製した。The time until the ultrasonication process was 19 hours. Example 3 (Preparation method of beraprost micelles according to the present invention) PEG-PBLA 12-50, 30 in a screw tube bottle.
Weigh 0 mg, and add 5% sodium chloride aqueous solution 30 to it.
mL was added and stirred to obtain a dispersion. Further 10 mg / mL
Beraprost dichloromethane solution (3 mL) was added, followed by vigorous stirring at room temperature for one day and sonication (130 W, 1 W).
secPuls for 10 minutes and take a part of the sample to obtain a dynamic light scattering photometer (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS-).
7,000 DH type) was used for particle size measurement. After that, it was prepared by desalting and sterilizing filtration by ultrafiltration.
【００３５】超音波処理後の平均粒子径は７２．１ｎｍ
であった。The average particle size after ultrasonic treatment is 72.1 nm.
Met.
【００３６】超音波処理行程までの時間は２５時間であ
った。The time until the ultrasonication process was 25 hours.
【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成１４年３月２９日（２００２．３．２
９）[Submission date] March 29, 2002 (2002.3.2)
9)
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】００１７[Correction target item name] 0017
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【００１７】また、本発明で使用することのできる薬物
は、上記ブロックコポリマーによって形成される高分子
ミセルに封入できるものであれば、いかなる薬物であっ
てもよいが、一般的に、水に対する溶解度が１００μｇ
／ｍＬ以下であるような水難溶性薬物であることを意図
している。このような薬物の例としては、限定されるも
のでないが、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテ
シン、シスプラチン、ダウノルビシン、メトトレキサー
ト、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ビンクレスチン
などおよびそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系
抗生物質、例えばアンホテリシンＢ、ナイスタチンな
ど、その他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導
体などの脂溶性薬物があげられる。なかでも、パクリタ
キセル、トポテカン、ドセタキセルには本発明方法が都
合よく使用できる。The drug that can be used in the present invention may be any drug as long as it can be encapsulated in the polymer micelle formed by the block copolymer, but in general, it has a solubility in water. Is 100 μg
It is intended to be a poorly water-soluble drug that is less than or equal to / mL. Examples of such drugs include, but are not limited to, paclitaxel, topotecan, camptothecin, cisplatin, da Unorubishin, methotrexate, mitomycin C, docetaxel and bi Nkuresuchin and anticancer agent consisting of derivatives, polyene antibiotics, For example, amphotericin B, nystatin and the like, as well as fat-soluble drugs such as prostaglandins and their derivatives can be mentioned. Among them, the method of the present invention can be conveniently used for paclitaxel, topotecan, and docetaxel.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337 31/473 31/473 31/4745 31/4745 47/04 47/04 47/10 47/10 47/26 47/26 47/34 47/34 47/36 47/36 Ｃ０８Ｌ 101:00 Ｃ０８Ｌ 101:00 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 CC27 DD22D DD67F EE23F EE23G EE38Q FF15 FF16 FF17 FF43 4C086 AA01 BA02 CB22 DA25 MA22 ZB26 4D077 AA04 AB12 BA02 DD05Y DD09Y DD13Y DD15Y DD18Y DD32Y DD38Y DD62Y DD63Y DE16Y 4F070 AA47 AA52 AB08 AC17 AC72 AC84 AE14 AE30 CB02 CB12 4G065 AA01 AA07 AB06Y AB10Y AB38Y BA01 BA07 BB01 CA01 DA02 EA02 FA01 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61K 31/337 A61K 31/337 31/473 31/473 31/4745 31/4745 47/04 47/04 47 / 10 47/10 47/26 47/26 47/34 47/34 47/36 47/36 C08L 101: 00 C08L 101: 00 F-term (reference) 4C076 AA17 CC27 DD22D DD67F EE23F EE23G EE38Q FF15 FF16 FF17 FF43 4C086 AA01 BA02 CB22 DA25 MA22 ZB26 4D077 AA04 AB12 BA02 DD05Y DD09Y DD13Y DD15Y DD18Y DD32Y DD38Y DD62Y DD63Y DE16Y 4F070 AA47 AA52 AB08 AC17 AC72 AC84 AE14 AE30 BA02 BB01 BA02 BB02 CB02 CB12 4G065 AAs
Claims (6)
グメントを有するブロックコポリマーと、糖類、無機塩
類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれ
る１種または２種以上の助剤とを含む水分散液を調製す
る工程、 （Ｂ）水非混和性の有機溶媒を使用して水難溶性薬物の
有機溶液を調製する工程、ならびに（Ｃ）工程（Ａ）お
よび工程（Ｂ）で、それぞれ得られた水分散液と有機溶
液を混合し、こうして得られた混合液を撹拌しながら有
機溶媒を揮散させて薬物含有高分子ミセルの分散液を調
製する工程、を含んでなる薬物含有高分子ミセルの製造
方法。1. An aqueous dispersion containing (A) a block copolymer having a hydrophilic segment and a hydrophobic segment, and one or more auxiliaries selected from the group consisting of sugars, inorganic salts and polyethylene glycol. A step of preparing, (B) a step of preparing an organic solution of a poorly water-soluble drug by using a water-immiscible organic solvent, and (C) an aqueous dispersion obtained in step (A) and step (B), respectively. A method for producing drug-containing polymer micelles, which comprises: mixing a liquid and an organic solution; and volatilizing an organic solvent while stirring the mixed solution thus obtained to prepare a dispersion liquid of drug-containing polymer micelles.
ルの分散液に糖類およびポリエチレングリコールからな
る群より選ばれる１種または２種以上の助剤を添加する
工程を含む請求項１記載の製造方法。2. The method according to claim 1, further comprising the step (D) of adding one or more auxiliaries selected from the group consisting of sugars and polyethylene glycol to the dispersion liquid of the drug-containing polymer micelles. Production method.
ールセグメントである請求項１または２記載の製造方
法。3. The method according to claim 1, wherein the hydrophilic segment is a polyethylene glycol segment.
キシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ2ＣＨ2)−）反復単
位を１０〜２５００個有する請求項３記載の製造方法。4. The method according to claim 3, wherein the polyethylene glycol segment has 10 to 2500 repeating units of oxyethylene (that is,-(OCH 2 CH 2 )-).
リトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラ
クトース、マンニトールおよびデキストリンからなる群
より選ばれるか、あるいは無機塩類が塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウム
からなる群より選ばれるか、あるいはポリエチレングリ
コールが分子量約１０００〜約３５０００のポリエチレ
ングリコールからなる群より選ばれる請求項１〜４のい
ずれかに記載の製造方法。5. The sugar is selected from the group consisting of maltose, trehalose, xylitol, glucose, sucrose, fructose, lactose, mannitol and dextrin, or the inorganic salt is sodium chloride,
The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the method is selected from the group consisting of potassium chloride, magnesium chloride and calcium chloride, or the polyethylene glycol is selected from the group consisting of polyethylene glycol having a molecular weight of about 1,000 to about 35,000.
テカンおよびドセタキセルからなる群より選ばれる請求
項１〜５のいずれかに記載の製造方法。6. The production method according to claim 1, wherein the poorly water-soluble drug is selected from the group consisting of paclitaxel, topotecan and docetaxel.
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