JP2002544197A - Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: GABA brain receptor ligand - Google Patents

Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: GABA brain receptor ligand

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JP2002544197A JP2000617182A JP2000617182A JP2002544197A JP 2002544197 A JP2002544197 A JP 2002544197A JP 2000617182 A JP2000617182 A JP 2000617182A JP 2000617182 A JP2000617182 A JP 2000617182A JP 2002544197 A JP2002544197 A JP 2002544197A
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Abstract

Disclosed are compounds of Formula I:or the pharmaceutically acceptable salts thereof where, R1, R2, and W are defined herein. These compounds are highly selective agonists, antagonists or inverse agonists for GABAa brain receptors or prodrugs of agonists, antagonists or inverse agonists for GABAa brain receptors and are therefore useful in the diagnosis and treatment of anxiety, depression, Down Syndrome, sleep and seizure disorders, overdose with benzodiazepine drugs and for enhancement of memory. Pharmaceutical compositions, including packaged pharmaceutical compositions, are further provided. Compounds of the invention are also useful as probes for the localization of GABAA receptors in tissue samples.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本出願は、それに記載された教示を参照として本明細書に組み込む、仮出願第
６０／１３２，９４０号に優先権を主張する。[0001] This application claims priority to provisional application Ser. No. 60 / 132,940, the teachings of which are incorporated herein by reference.

【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、４−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドに関し、さらに詳細に
はＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高選択性および高親和性で結合す
る、かかる化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含有する薬剤組成物
および一定の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療でのかかる化合物の使用に関する
。本発明はまた、他のＣＮＡ薬剤の効果を増強するために、１種または複数種の
他のＣＮＳ薬剤と組み合わせたイミダゾロイソ４‐オキソ‐キノリン化合物の使
用に関する。さらに、本発明は、組織切片中のＧＡＢＡＡ受容体を局在化するプ
ローブとしてのかかる化合物の使用に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention [0002] The present invention relates to 4-oxo-quinoline-3-carboxamides, and more particularly, binds to the benzodiazepine site of the GABA A receptor with high selectivity and high affinity. , For such compounds. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds in the treatment of certain central nervous system (CNS) disorders. The present invention also relates to the use of imidazoloiso-4-oxo-quinoline compounds in combination with one or more other CNS agents to enhance the effects of other CNA agents. Furthermore, the invention relates to the use of such compounds as probes for localizing GABA A receptors in tissue sections.

【０００３】 （関連技術の説明） ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、主要な抑制性神経伝達物質であるγ
‐アミノ酪酸またはＧＡＢＡがそれを介して作用する、受容体の種類の１つを表
す。哺乳類の脳に不均等ではあるが広範に分布するＧＡＢＡは、塩素イオンコン
ダクタンスおよび膜分極の交互変化をもたらす、ＧＡＢＡＡ受容体と呼ばれるタ
ンパク質複合体を介してその作用の多くを仲介する。Description of the Related Art The GABA A receptor superfamily is a major inhibitory neurotransmitter, γ
Represents one type of receptor through which aminobutyric acid or GABA acts. GABA, which is unequal but widely distributed in the mammalian brain, mediates many of its actions through a protein complex called the GABA A receptor, which results in alternating chloride ion conductance and membrane polarization.

【０００４】 ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットのいくつかのｃＤＮＡが特徴づけられている。
現在まで、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δおよび２ρサブユニットが
同定されている。天然ＧＡＢＡＡ受容体は通常、２α、２β、および１γサブユ
ニットから構成されていることが一般的に認められている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ
＆Ｓｅｅｂｕｒｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９；２４５：１３８９−１３９２お
よびＫｎｉｇｈｔ等，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ １９９８；６：１−１
８）。天然に存在する主要な受容体の組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ
２、α３β３γ２、およびα５β３γ２であることが、メッセージ分布、ゲノム
局在化および生化学的研究の結果などの証拠によって示されている（Ｍｏｈｌｅ
ｒ等 Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−６３６）。[0004] Several cDNAs of the GABA A receptor subunit have been characterized.
To date, at least 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ and 2ρ subunits have been identified. It is generally accepted that native GABAA receptors are usually composed of 2α, 2β, and 1γ subunits (Pritchett).
& Seeburg Science 1989; 245: 1389-1392 and Knight et al., Recept. Channels 1998; 6: 1-1.
8). The major naturally occurring receptor combinations are α1β2γ2, α2β3γ
2, α3β3γ2 and α5β3γ2 have been shown by evidence such as message distribution, genomic localization and the results of biochemical studies (Mohle
Neuroch. Res. 1995; 20 (5): 631-636).

【０００５】 ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体に関連するペンゾジアゼピン結合部位
と相互作用することによって、その薬理学的作用を発揮する。ＧＡＢＡＡ受容体
は、ベンゾジアゼピン部位に加えて、他の数種類の薬剤に対する相互作用部位を
含む。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、およびバルビツ
ール酸塩部位が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、ＧＡＢ
Ａに対する、または受容体と結合する他の種類の薬剤に対する相互作用部位と重
複しない、受容体複合体上の異なる部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒ等，Ｔｈ
ｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，１９９１，ｐｐ．１４５−１４８，Ｏｘｆｏｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。初期の
電気生理学的研究によって、ベンゾジアゼピンの主な作用は、ＧＡＢＡ作動性阻
害を増強することであることが示された。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合
し、ＧＡＢＡＡ受容体チャネルを開くＧＡＢＡの能力を高める化合物は、ＧＡＢ
Ａ受容体のアゴニストである。同一部位と相互作用するが、ＧＡＢＡの作用を負
に調節する他の化合物は、インバースアゴニストと呼ばれる。ベンゾジアゼピン
部位に選択的に結合する第三クラスの結合に属し、ＧＡＢＡ活性にほとんどある
いは全く影響を及ぼさない化合物であるが、この部位で作用するＧＡＢＡＡ受容
体アゴニストまたはインバースアゴニストの作用をブロックすることが可能であ
る。これらの化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。[0005] Benzodiazepines exert their pharmacological effects by interacting with the benzodiazepine binding site associated with the GABA A receptor. The GABA A receptor contains, in addition to the benzodiazepine site, an interaction site for several other drugs. These include a steroid binding site, a picrotoxin site, and a barbiturate site. The benzodiazepine site of the GABA A receptor
A different site on the receptor complex that does not overlap with the interaction site for A or for other types of drugs that bind to the receptor (eg, Cooper et al., Th.
e Biochemical Basis of Neuropharmaco
logic, 6th ed. 1991 pp. 145-148, Oxford
See University Press, New York). Early electrophysiological studies have shown that the main effect of benzodiazepines is to enhance GABAergic inhibition. Compounds that selectively bind to benzodiazepine sites and enhance the ability of GABA to open GABA A receptor channels are GAB
A receptor agonist. Other compounds that interact with the same site but negatively regulate the action of GABA are called inverse agonists. A compound belonging to a third class of binding that selectively binds to a benzodiazepine site and has little or no effect on GABA activity, but blocks the action of a GABA A receptor agonist or inverse agonist acting at this site Is possible. These compounds are called antagonists.

【０００６】 ベンゾジアゼピン部位における薬理作用の重要なアロステリック修飾効果が、
早期に認められ、様々な受容体サブタイプでの活性分布が、重大な薬理学的発見
の領域となっている。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安作
用、鎮静作用および催眠作用を示すことが知られる一方、この部位でインバース
アゴニストとして作用する化合物は、不安惹起作用、認知向上作用、および前痙
攣作用を誘発する。ベンゾジアゼピンは、抗不安薬として製薬で使用されてきた
長い歴史を有するが、これらの化合物は、いくつかの望ましくない副作用を示す
ことが多い。これらには、認知障害、鎮静、運動失調、エタノール作用の増強、
耐性および薬物依存性の傾向が含まれる。An important allosteric modification effect of pharmacological action at the benzodiazepine site is
Early recognition, distribution of activity at various receptor subtypes, has been an area of significant pharmacological discovery. Agonists acting at the benzodiazepine site are known to exhibit anxiolytic, sedative and hypnotic effects, whereas compounds acting as inverse agonists at this site induce anxiety-inducing, cognitive-enhancing, and pre-convulsive effects I do. Although benzodiazepines have a long history of being used in medicine as anxiolytics, these compounds often exhibit some undesirable side effects. These include cognitive impairment, sedation, ataxia, increased ethanol action,
Includes resistance and drug dependence trends.

【０００７】 ＧＡＢＡＡ選択性リガンドもまた、他の特定のＣＮＡ活性化合物の作用を増強
するよう作用する。例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は
、単独で使用した場合よりも、ＧＡＢＡＡ選択性リガンドと組み合わせて使用し
た場合のほうが、高い抗うつ薬活性を示すという証拠がある。[0007] GABA A selective ligands also act to enhance the action of certain other CNA active compounds. For example, there is evidence that selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) show higher antidepressant activity when used in combination with GABA A selective ligands than when used alone.

【０００８】 （発明の概要） 細胞表面受容体に結合する化合物、特に４−オキソナプチリジン−３−カルボ
キサミドを開示する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ受容体に結合し、特にこれら
の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン
部位に対する親和性を有する。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対し
て、高い選択性を示す化合物が好ましい。したがって、これらの化合物は、ＧＡ
ＢＡ受容体の調節によって特徴づけられる、患者の広範囲で様々な疾患または障
害の治療で使用されると考えられる。SUMMARY OF THE INVENTION [0008] Disclosed are compounds that bind to cell surface receptors, particularly 4-oxonaptyridin-3-carboxamides. The compounds of the present invention bind to GABA receptors, and in particular, these compounds have an affinity for the benzodiazepine site of GABA A receptors, including human GABA A receptors. Compounds that exhibit high selectivity for the benzodiazepine site of the GABA A receptor are preferred. Therefore, these compounds are GA
It is believed that it will be used in the treatment of a wide variety of diseases or disorders in patients characterized by modulation of BA receptors.

【０００９】 かかる疾患または障害には、限定されないが、うつ病、不安、睡眠障害、認知
障害、注意力欠如、精神病、肥満症、痛み、パーキンソン病、アルツハイマー病
、神経変性症、運動障害、ダウン症候群、およびベンゾジアゼピンの過剰投与が
含まれる。[0009] Such diseases or disorders include, but are not limited to, depression, anxiety, sleep disorders, cognitive impairment, lack of attention, mental illness, obesity, pain, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, neurodegeneration, movement disorders, down disorders. Syndrome and overdose of benzodiazepines.

【００１０】 このように、本発明は、式Ｉの化合物（以下に示す）および式Ｉの化合物を含
む薬剤組成物を提供する。Thus, the present invention provides a compound of formula I (shown below) and a pharmaceutical composition comprising the compound of formula I.

【００１１】 本発明はさらに、特定のＣＮＳ障害を患う患者を、本発明の有効量の化合物を
用いて治療する方法を含む。患者は、ヒトまたは他の哺乳類である。本発明の有
効量の化合物を用いて、ヒトまたは共に暮らしている動物（ペット）または家畜
を治療する方法が、本発明により包含されている。[0011] The invention further includes a method of treating a patient suffering from a particular CNS disorder with an effective amount of a compound of the invention. The patient is a human or other mammal. A method of treating a human or a living animal (pet) or livestock with an effective amount of a compound of the present invention is encompassed by the present invention.

【００１２】 他の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供
する。この方法は、本発明の有効量の化合物を他のＣＮＳ活性化合物と共に投与
することを含む。[0012] In another aspect, the invention provides a method for enhancing the effect of another CNS active compound. The method comprises administering an effective amount of a compound of the present invention together with another CNS active compound.

【００１３】 さらに、本発明は、組織切片中のＧＡＢＡＡ受容体を局在化するためのプロー
ブとして、本発明の化合物を使用することに関する。[0013] Furthermore, the present invention relates to the use of a compound of the present invention as a probe for localizing GABA A receptors in tissue sections.

【００１４】 したがって、本発明の広範な態様は、式Ｉの化合物に関する。Accordingly, a broad aspect of the present invention relates to compounds of Formula I.

【００１５】 したがって、本発明の広範な実施形態は、式Ｉ：Thus, a broad embodiment of the present invention is a compound of formula I:

【化１０】 式Ｉ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは以下に定義する通りである）の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩およびその溶媒和化合物に関する。Embedded image Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof, of the formula I wherein R 1 , R 2 and W are as defined below.

【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉ：DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a compound of formula I:

【化１１】 式Ｉ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルまたはシ
クロアルキルアルコキシ（それぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、
そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
ヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基のいずれかが任意に、ハロゲン、
低級アルキルまたは低級アルコキシで置換される）を表し；Ｗは、水素であり；
または Ｗは、３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任意に
、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基
のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換
される）であり；または Ｗは、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびハロゲンと、 （ｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任
意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキ
ル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
置換される）と、 （ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
ルキル、またはアリールアルキルを表す）、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０，
１，２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
ミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３
〜７個の員を有し、そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸素および
窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアル
コキシである）、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そのシクロアルキル部分が３
〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択さ
れるヘテロ原子であるか、または 合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジニル、またはEmbedded image Wherein R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, or cycloalkyl or cycloalkylalkoxy (wherein each cycloalkyl group is 3 to 7 Have members
Up to two of the cycloalkyl members are optionally heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, and any of the cycloalkyl groups is optionally halogen,
Substituted with lower alkyl or lower alkoxy); W is hydrogen;
Or W is a cycloalkyl having 3 to 7 members (up to two of which are optionally a heteroatom selected from oxygen and nitrogen, and any member of the cycloalkyl group is any of Is substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy); or W is (i) hydroxy, lower alkoxy and halogen, and (ii) cycloalkyl having 3 to 7 members (of which members are Up to two of which are optionally a heteroatom selected from oxygen and nitrogen and any member of the cycloalkyl group is optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy); and (iii) ) (A) halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy,
Aminoalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, (b) -NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are identical or different, represent hydrogen, a lower alkyl or arylalkyl,), (c) - ( CH 2) n O (CH 2 ) m R 7 (n and m are independently 0,
1, 2, or 3, wherein R 7 is lower alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, mono- or dialkylamino, or each cycloalkyl group is 3
Has to seven membered, that until two of the cycloalkyl members optionally, cycloalkyl or cycloalkyl alkoxy is a heteroatom selected from oxygen and nitrogen), (d) - (CH 2 ) Y NR 8 R 9 (where y is 0, 1, 2 or 3 and R 8 and R 9 are the same or different and are substituted with hydrogen, optionally trifluoromethyl, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl , Heteroarylalkyl, or cycloalkylalkyl, wherein the cycloalkyl moiety is 3
Has up to 7 members, up to two of which are optionally heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, or together with NR 8 R 9 is piperidinyl, 1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinolinyl, morpholinyl, 4-oxopiperidinyl, or

【化１２】 であって、 式中、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリ
ール、アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで
あり、それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換さ
れる）で、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロア
リールと：からなる群から選択される３個までの基で、任意に置換される低級ア
ルキルである］の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその溶媒和化合
物を提供する。Embedded image Wherein R 10 is hydrogen, lower alkyl, acetyl or aryl, heteroaryl, arylalkyl, diarylalkyl or heteroarylalkyl, wherein each aryl moiety is optionally halogen, hydrogen, lower alkyl, Substituted with up to three groups selected from lower alkoxy, acetyl, or aryl), and optionally mono-, di-, or tri-substituted aryl or heteroaryl. Or a lower alkyl optionally substituted with up to two groups], or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof.

【００１７】 さらに、本発明は、式ＩＩ：Further, the present invention provides a compound of formula II:

【化１３】 式ＩＩ ［式中、Ｒ１は、上記の式Ｉについて定義した通りであり、 Ｒ１１は、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、 （ｉｉ）任意に、低級アルコキシで一置換または二置換された低級アルキル
、 （ｉｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキルであって、その員のうち２
個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、そのシクロ
アルキル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシで置換されるシクロアルキル、または （ｉｖ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘ
テロアリールアルキルと、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
ルキル、またはアリールアルキルを表す）と、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、
１、２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
ミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３
〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択さ
れるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシである）
と、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち
２個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアル
キルアルキルを表すか、あるいは合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジ
ニル、またはEmbedded image Formula II wherein R 1 is as defined above for Formula I, and R 11 is (i) hydroxy, lower alkoxy, halogen, (ii) optionally mono- or disubstituted with lower alkoxy. Lower alkyl, (iii) cycloalkyl having 3 to 7 members, of which 2
Up to optionally a heteroatom selected from oxygen and nitrogen, wherein any member of the cycloalkyl group is optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy, or (iv) ( a) halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, and heteroarylalkyl, and (b) -NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are identical or different, represent hydrogen, a lower alkyl or arylalkyl), ( c) - (CH 2) n O (CH 2) m R 7 (n and m are independently 0,
1, 2 or 3 wherein R 7 is lower alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, mono- or dialkylamino, or each cycloalkyl group is 3
With up to 7 members, up to two of which are optionally cycloalkyl or cycloalkylalkoxy, which is a heteroatom selected from oxygen and nitrogen)
And (d)-(CH 2 ) y NR 8 R 9 (where y is 0, 1, 2 or 3 and R 8 and R 9 are the same or different and are substituted by hydrogen, optionally trifluoromethyl) Alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, or a cycloalkyl moiety thereof has 3 to 7 members, up to two of which are optionally heteroatoms selected from oxygen and nitrogen Or together with NR 8 R 9 is piperidinyl, 1,
2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, morpholinyl, 4-oxopiperidinyl, or

【化１４】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
とで、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロアリー
ルである］の化合物を包含する。Embedded image Wherein R 10 is lower alkyl, acetyl or aryl, heteroaryl,
Arylalkyl, diarylalkyl or heteroarylalkyl;
Each aryl moiety is optionally substituted with up to three groups selected from halogen, hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, acetyl, or aryl)
And are optionally mono-, di- or tri-substituted aryl or heteroaryl].

【００１８】 式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ１が水素、ハロゲン、低級アルコキシ、アル
コキシメチル、または１−モルホリニルであり、Ｒ１１が（未）置換低級アルキ
ル、（未）置換フェニル、２−および３−（未）置換チエニル、２−および３−
（未）置換フラニル、２−および３−（未）置換テトラヒドロフラニル、または
２−、３−および４−（未）置換ピリジルである化合物が含まれる。Preferred compounds of formula II are those wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkoxy, alkoxymethyl, or 1-morpholinyl, and R 11 is (un) substituted lower alkyl, (un) substituted phenyl, 2- and 3- (un) substituted thienyl, 2- and 3-
Included are compounds that are (un) substituted furanyl, 2- and 3- (un) substituted tetrahydrofuranyl, or 2-, 3- and 4- (un) substituted pyridyl.

【００１９】 さらに、本発明は、式ＩＩI：Further, the present invention provides a compound of formula III:

【化１５】 ［式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり、ｎは１、２、３または４で
あり、ＸはＣＨ２、酸素またはＮＲ１２（Ｒ１２は水素または低級アルキル）で
ある］の化合物もまた包含する。Embedded image Wherein R 1 is as defined in Formula I above, n is 1, 2, 3 or 4, and X is CH 2 , oxygen or NR 12 (R 12 is hydrogen or lower alkyl) ] Are also included.

【００２０】 式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ１が水素または低級アルコキシであり、ｎ
が２または３である、化合物が含まれる。Preferred compounds of formula III include those wherein R 1 is hydrogen or lower alkoxy and n
Is 2 or 3.

【００２１】 本発明の他の好ましい化合物は、以下の式ＩＶ：Other preferred compounds of the present invention have the following formula IV:

【化１６】 ［式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり； Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ５低級アルキルであり； Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は同一または異なり、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’のうち少なくとも２つが水素であ
ると言う条件で、 ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ
アリールアルキル； ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素、低級アルキ
ル、またはアリールアルキルを表す）； ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、１、
２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ
、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３〜７
個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
ヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシである）； ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８およ
びＲ９が同一または異なり、水素、トリフルオロメチルで任意に置換された低級
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち２個
までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル
アルキルを表すか、あるいは 合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジニル、またはEmbedded image Wherein R 1 is as defined in Formula I above; R 15 is hydrogen or C 1 -C 5 lower alkyl; R 12 , R 12 ′ , R 13 , R 14 and R 14 ′ are The same or different, provided that at least two of R 12 , R 12 ′ , R 13 , R 14 and R 14 ′ are hydrogen, a) hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, heteroaryl alkyl; b) -NR 5 R 6 ( R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, a lower alkyl or arylalkyl,); c) - (CH 2) n O (CH 2) m R 7 (n And m are independently 0, 1,
Wherein R 7 is lower alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, mono- or dialkylamino, or each cycloalkyl group is 3-7.
It has a number of members, until two of its members optionally selected from oxygen and nitrogen cycloalkyl or cycloalkyl alkoxy heteroatom); d) - (CH 2 ) y NR 8 R 9 (lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, wherein y is 0, 1, 2 or 3, R 8 and R 9 are the same or different and optionally substituted with hydrogen, trifluoromethyl, Or the cycloalkyl moiety has from 3 to 7 members, up to two of which optionally represent cycloalkylalkyl, which is a heteroatom selected from oxygen and nitrogen; 8 R 9 is piperidinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, morpholinyl, 4-oxopiperidinyl, or

【化１７】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
を表す］によって包含される。Embedded image Wherein R 10 is lower alkyl, acetyl or aryl, heteroaryl,
Arylalkyl, diarylalkyl or heteroarylalkyl;
Each aryl moiety is optionally substituted with up to three groups selected from halogen, hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, acetyl, or aryl)
].

【００２２】 さらに好ましい式ＩＶの化合物には、Ｒ１が水素、ハロゲン、低級アルコキシ
、アルコキシメチル、または１−モルホリニルであり、Ｒ１５がハロゲンまたは
メチルであり、Ｒ１２が水素である、化合物が含まれる。Further preferred compounds of formula IV include those wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkoxy, alkoxymethyl, or 1-morpholinyl, R 15 is halogen or methyl, and R 12 is hydrogen. included.

【００２３】 式ＶEquation V

【化１８】 式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり、ｄは１、２、３、４、５また
は６であり；Ｒ１４は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで
あり；ＡはＣまたはＮであり；ＢはＣＨ、ＮＨ、ＳまたはＯであり；ＣはＳ、Ｃ
Ｈ２、ＣＨ、またはＮである。Embedded image Wherein R 1 is as defined in Formula I above, d is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R 14 is hydrogen, halogen, lower alkyl, or lower alkoxy; Is C or N; B is CH, NH, S or O; C is S, C
H 2 , CH, or N.

【００２４】 さらに好ましい式Ｖの化合物には、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１が水素、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、アルコキシメチル、または１−モルホリニルであり、Ａ、
ＢおよびＣを含む環が２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−および３
−チエニルまたは１−イミダゾリルを表す化合物が含まれる。Further preferred compounds of formula V are those wherein R 14 is hydrogen and R 1 is hydrogen, halogen, lower alkoxy, alkoxymethyl or 1-morpholinyl;
The ring containing B and C is 2-furanyl, 2-tetrahydrofuranyl, 2- and 3
Compounds representing -thienyl or 1-imidazolyl are included.

【００２５】 式ＶＩFormula VI

【化１９】 式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり、Ｒ１４は上記の式Ｖで定義し
た通りであり、Ａ、ＢおよびＣのうち２つ以下が同時にＮであるという条件で、
Ａ、ＢおよびＣは独立して、ＣＨまたはＮである。Embedded image Wherein R 1 is as defined in Formula I above, R 14 is as defined in Formula V above, and provided that no more than two of A, B and C are simultaneously N,
A, B and C are independently CH or N.

【００２６】 さらに好ましい式ＶＩの化合物には、Ｒ１４が水素であり；Ｒ１が水素、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、アルコキシメチル、または１−モルホリニルであり；Ａ
、ＢおよびＣを含む環が２−または３−ピリジニルを表す化合物が含まれる。In a further preferred compound of formula VI, R 14 is hydrogen; R 1 is hydrogen, halogen, lower alkoxy, alkoxymethyl, or 1-morpholinyl;
, B and C include 2- or 3-pyridinyl.

【００２７】 本発明の化合物は、溶液中に互変異性体として存在する。構造および名前が一
方の互変異性体の形状に対して与えられている場合、他方の互変異性体の形状も
また本発明に含まれる。The compounds of the present invention exist as tautomers in solution. Where structures and names are given for one tautomeric form, the other tautomeric form is also included in the invention.

【００２８】 特定の場合には、式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有し、
その結果、その化合物は異なる立体異性体の形状で存在することが可能である。
例えば、これらの化合物は、ラセミ体または光学活性な形状をとる。これらの場
合には、単一の鏡像異性体、つまり光学活性な形状は、不斉合成またはラセミ体
の分割によって得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化
や、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来の方法
によって達成することができる。In certain cases, the compounds of formula I contain one or more asymmetric carbon atoms,
As a result, the compound can exist in different stereoisomeric forms.
For example, these compounds take a racemic or optically active form. In these cases, a single enantiomer, the optically active form, is obtained by asymmetric synthesis or resolution of the racemate. The resolution of the racemate can be achieved by a conventional method such as crystallization in the presence of a resolving agent or chromatography using, for example, a chiral HPLC column.

【００２９】 式Ｉによって包含される本発明の代表的な化合物は、限定されないが、表Ｉ中
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される酸および塩基付加塩を含む。さら
に、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合には、その遊離塩基は、酸塩
の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、その生成物が遊離
塩基である場合には、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、
適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、その溶液を酸で処理することによって、付
加塩、特に薬学的に許容される塩を製造することが可能である。Representative compounds of the present invention encompassed by Formula I include, but are not limited to, the compounds in Table I, and their pharmaceutically acceptable acid and base addition salts. Further, when the compound of the present invention is obtained as an acid addition salt, its free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, then according to conventional procedures for preparing acid addition salts from basic compounds,
By dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, it is possible to prepare addition salts, especially pharmaceutically acceptable salts.

【００３０】 無毒性薬剤塩としては、塩化水素、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸
、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＡＣＯＯ
Ｈ（式中、ｎは０〜４）などのアルカン酸の塩が含まれる。無毒性薬剤塩基付加
塩としには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩
が含まれる。当業者ならば、多種多様な薬学的に許容される無毒性付加塩を認識
するだろう。The non-toxic drug salts include hydrogen chloride, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfinic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, benzoic acid, citric acid,
Tartaric acid, maleic acid, hydroiodic acid, acetic, HOOC- (CH 2) n -A C OO
And alkanoic acid salts such as H (where n is 0 to 4). Non-toxic drug base addition salts include salts of bases such as sodium, potassium, calcium, ammonium and the like. One skilled in the art will recognize a wide variety of non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

【００３１】 本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラックもまた包含する。当業者なら
ば、薬学的に受容可能な無毒性付加塩、および式Ｉによって包含される化合物の
アシル化プロドラックを製造するのに用いることが可能な様々な合成方法を認識
するだろう。The present invention also encompasses acylated prodrugs of the compound of formula I. One skilled in the art will recognize the pharmaceutically acceptable non-toxic addition salts and the various synthetic methods that can be used to prepare the acylated prodrugs of the compounds encompassed by Formula I.

【００３２】 本発明において、「アルキル」、「低級アルキル」、および「Ｃ１〜Ｃ６アル
キル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルなど、炭素原子１
〜６個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。In the present invention, “alkyl”, “lower alkyl”, and “C 1 -C 6 alkyl” are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, pentyl, 1 carbon atom, such as pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl and 3-methylpentyl
A straight or branched alkyl group having up to 6 is meant.

【００３３】 本発明において、「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、および「Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキ
シ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３
−メチルペントキシなど、炭素原子１〜６個を有する直鎖および分枝鎖アルコキ
シ基を意味する。In the present invention, “alkoxy”, “lower alkoxy”, and “C 1 -C 6 alkoxy” are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, 2-pentyl, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, and 3
-Means straight and branched chain alkoxy groups having 1-6 carbon atoms, such as -methylpentoxy.

【００３４】 本発明において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、ホウ素、塩素、および
ヨウ素を意味する。In the present invention, the term “halogen” means fluorine, boron, chlorine and iodine.

【００３５】 本発明において、「シクロアルキル」、例えばＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロヘキシル、および
シクロペンチルなど、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基を意味する。
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、好ましくはＣ５〜Ｃ７シクロアルキル基では、環
を形成する炭素原子のうち１個または２個を任意に、ヘテロ原子、酸素または窒
素で置換することができる。かかる基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、アザパ
ーヒドロエピニル、オキサザパーヒドロエピニル、オキセパニル、オキサザパー
ヒドロイニル、およびオキサジアザパーヒドロイニルが挙げられる。窒素または
酸素で置換された員を有するＣ３およびＣ４シクロアルキル基には、アジリジニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、およびオキシラニルが含まれる。In the present invention, “cycloalkyl”, for example, C 3 -C 7 cycloalkyl is
A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is meant, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclophenyl, cyclohexyl, and cyclopentyl.
C 3 -C 7 cycloalkyl group, preferably a C 5 -C 7 cycloalkyl group, optionally one or two of the carbon atoms forming the ring can be substituted with heteroatoms, oxygen or nitrogen . Examples of such groups include piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, azaperhydroepinyl, oxazaperhydroepinyl, oxepanyl, oxazaperhydroynyl, and oxadiazaperhydroynyl. Can be C 3 and C 4 cycloalkyl groups having a member replaced with nitrogen or oxygen include aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, and oxiranyl.

【００３６】 「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子
を少なくとも１個から４個まで含有する、５員環、６員環、または７員環の１つ
または複数の芳香族環系を意味する。かかるヘテロアリール基には、例えばチエ
ニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル（イソキサゾリル）
、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナプチリジニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズオキサゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリールは、チアゾ
リル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イル、およびピリジルである
。他の好ましいヘテロアリール基には、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−
または２−キノリニル、１−または２−イソキノリニル、１−または２−テトラ
ヒドロイソキノリニル、２−または３−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニ
ルが含まれる。“Heteroaryl” refers to one or more of a five-, six-, or seven-membered ring containing at least one and up to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Means an aromatic ring system. Such heteroaryl groups include, for example, thienyl, furanyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl (isoxazolyl)
, Pyridyl, pyrimidinyl, (iso) quinolinyl, napthyridinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl. Preferred heteroaryls are thiazolyl, pyrimidinyl, preferably pyrimidin-2-yl, and pyridyl. Other preferred heteroaryl groups include 1-imidazolyl, 2-thienyl, 1-
Or 2-quinolinyl, 1- or 2-isoquinolinyl, 1- or 2-tetrahydroisoquinolinyl, 2- or 3-furanyl and 2-tetrahydrofuranyl.

【００３７】 「アリール」とは、単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、ま
たは少なくとも１つの環が芳香環である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル）を有する芳香族
炭素環式基あって、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリール、
およびヒドロキシによって任意に、一置換、二置換、または三置換される芳香族
炭素環式基を意味する。好ましいアルキル基には、それぞれが任意に、本明細書
で定義したとおりに置換されるフェニルおよびナフチルが含まれる。“Aryl” refers to a single ring (eg, phenyl), multiple rings (eg, biphenyl), or fused polycycles wherein at least one ring is an aromatic ring (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, Naphthyl, anthryl, phenanthryl) having an aromatic carbocyclic group such as halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, lower acyloxy, aryl, heteroaryl,
And an aromatic carbocyclic group optionally mono-, di- or tri-substituted by hydroxy. Preferred alkyl groups include phenyl and naphthyl, each optionally substituted as defined herein.

【００３８】 本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。Representative compounds of the present invention are shown in Table 1 below.

【化２０】 Embedded image

【００３９】 本発明の置換４‐オキソ‐キノリン‐３‐カルボキサミドは、実施例で説明す
るように、ＧＡＢＡ結合部位、ベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）受容体と相互作用す
る。The substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides of the present invention interact with the GABA binding site, the benzodiazepine (BDZ) receptor, as described in the examples.

【００４０】 式Ｉの化合物およびそれらの塩は、ヒトと、コンパニオンアニマル、例えば飼
っているペット、特にイヌおよびネコおよび家畜動物、例えばヒツジ、ブタおよ
びウシを含む非ヒトの動物両方における、不安、うつ病、記憶障害、アルツハイ
マー病、ダウン症候群、睡眠障害、認知障害および発作障害、およびベンゾジア
ゼピンの過剰投与の診断および治療、ならびに注意力の向上に適している。The compounds of formula I and their salts have been shown to reduce anxiety, both in humans and in companion animals, such as domestic pets, especially non-human animals including dogs and cats, and livestock animals such as sheep, pigs and cattle. Suitable for diagnosing and treating depression, memory impairment, Alzheimer's disease, Down's syndrome, sleep disorders, cognitive and seizure disorders, and benzodiazepine overdose, and improving attention.

【００４１】 本発明による化合物および組成物を用いて治療できる疾患および／または障害
には、 うつ病： うつ病、非定型うつ病、双極性障害、双極性障害の鬱状態 不安： 一般不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、恐慌性障害＋／−広場恐怖症、社会恐怖
症、特定の恐怖症、外傷後ストレス障害（ＯＣＤ）、情緒異常、気分の動揺およ
び不安を伴う適応障害、分離不安障害、予測的不安急性ストレス障害、適応障害
、循環気質、 睡眠障害： 一次的不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠異常症（ジスソムニア）ＮＯＳ、睡眠
時異常行動、悪夢障害、夜驚症、鬱および／または不安または他の精神障害の二
次的な睡眠障害、物質誘発睡眠障害、 認知障害： 認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度の認知障害（ＭＣＩ）、年
齢関連性の認知低下（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性の脳損傷、エイズに関連する
痴呆、鬱、不安または精神病に関連する痴呆、が含まれる。Diseases and / or disorders that can be treated using the compounds and compositions according to the present invention include: depression: depression, atypical depression, bipolar disorder, bipolar disorder depression Anxiety: general anxiety disorder ( GAD), agoraphobia, panic disorder +/- agoraphobia, social phobia, specific phobia, post-traumatic stress disorder (OCD), emotional abnormalities, adaptation disorders with mood swings and anxiety, separation anxiety disorders Predictive Anxiety Acute Stress Disorder, Adaptation Disorder, Circulation Temperament, Sleep Disorders: Primary Insomnia, Circadian Rhythm Sleep Disorder, Disordered Sleep (Dyssomnia) NOS, Abnormal Sleep Behavior, Nightmare Disorder, Night Terror, Depression and Secondary sleep disorder of anxiety or other mental disorders, substance-induced sleep disorder, cognitive impairment: cognitive impairment, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, mild cognitive impairment (MCI), age-related Cognitive decline (ARCD), stroke, traumatic brain injury, dementia associated with AIDS, depression dementia associated with anxiety or psychosis, is.

【００４２】 本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン
部位に、高親和性で結合する化合物を提供する。本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容
体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に、高選択性で結合する化合
物もまた提供する。The present invention provides compounds that bind with high affinity to the benzodiazepine site of GABA A receptors, including human GABA A receptors. The invention also provides compounds that bind with high selectivity to the benzodiazepine site of the GABA A receptor, including the human GABA A receptor.

【００４３】 本発明は、本発明の化合物を含有する薬剤組成物もまた提供する。The present invention also provides a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention.

【００４４】 本発明はさらに、ＣＮＳ障害の症状を変化させるのに十分な量の本発明の化合
物を用いて、かかる治療を必要とする患者を治療する方法を含む。２β３γ２お
よび３β３γ２受容体サブタイプで、アゴニストとして作用する本発明の化合物
は、恐慌性障害、強迫性障害、全般的な不安障害；外傷後ストレス障害および急
性ストレス障害を含む急性ストレス障害などの不安障害を治療するのに有用であ
る。２β３γ２および３β３γ２受容体サブタイプで、アゴニストとして作用す
る本発明の化合物は、抑うつ性障害または双極性障害の治療および睡眠障害の治
療にもまた有用である。５β３γ２受容体サブタイプまたは１β２γ２および５ β３γ２受容体サブタイプで、インバースアゴニストとして作用する本発明の化
合物は、ダウン症候群、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性
疾患、および脳卒中に関連する痴呆から生じる障害を含む認知障害の治療に有用
である。１β２γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合
物は、てんかんなどの痙攣性障害の治療に有用である。ベンゾジアゼピン部位で
アンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピンの過剰投与作用の逆
作用に、また薬物およびアルコール嗜癖の治療に有用である。The invention further includes a method of treating a patient in need of such treatment with an amount of a compound of the invention sufficient to alter the symptoms of a CNS disorder. In 2 β 3 γ 2 and 3 β 3 γ 2 receptor subtype, the compounds of the present invention to act as agonists, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, general anxiety disorder; the post-traumatic stress disorder and acute stress disorder It is useful for treating anxiety disorders such as acute stress disorder. In 2 β 3 γ 2 and 3 β 3 γ 2 receptor subtype, the compounds of the present invention that act as agonists are also useful in the treatment of treatment and sleep disorders depressive disorders or bipolar disorders. In 5 β 3 γ 2 receptor subtype or 1 β 2 γ 2 and 5 β 3 γ 2 receptor subtype, the compounds of the present invention that act as inverse agonists, Down's syndrome, neurodegeneration such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease It is useful for treating cognitive impairments, including disorders resulting from the disease and dementia associated with stroke. The compounds of the present invention that act as agonists at 1 β 2 γ 2 receptor subtype are useful in treating convulsive disorders such as epilepsy. Compounds that act as antagonists at the benzodiazepine site are useful for counteracting the overdose effects of benzodiazepines and for treating drug and alcohol addiction.

【００４５】 別の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法であっ
て、他のＣＮＳ活性化合物と組み合わせて、本発明の有効量の化合物を投与する
ことを含む方法を提供する。かかるＣＮＳ活性化合物には、制限されないが、以
下に示す化合物：不安に対しては、セロトニン受容体（例えば５−ＨＴ１Ａ）ア
ゴニストおよびアンタゴニスト；不安およびうつ病に対しては、ニューロキニン
受容体アゴニストまたは副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ１）アンタゴニ
スト；睡眠障害に対しては、メラトニン受容体アゴニスト；アルツハイマー型痴
呆などの神経変性障害に対しては、ニコチン様アゴニスト、ムスカリン様作用物
質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストが含
まれる。本発明は特に、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせ
て、本発明の有効量のＧＡＢＡアゴニスト化合物を投与することによって、選択
的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ作用活性を増強する方法を
提供する。In another aspect, the invention provides a method of enhancing the effect of another CNS active compound, comprising administering an effective amount of a compound of the invention in combination with the other CNS active compound. I will provide a. Such CNS active compounds include, but are not limited to, the following compounds: serotonin receptor (eg, 5-HT 1A ) agonists and antagonists for anxiety; neurokinin receptor agonists for anxiety and depression Or adrenocorticotropic hormone releasing factor (CRF 1 ) antagonist; melanin receptor agonist for sleep disorder; nicotinic agonist, muscarinic agonist, acetylcholinesterase inhibitor for neurodegenerative disorders such as Alzheimer's dementia Agents and dopamine receptor agonists. The invention particularly enhances the antidepressant activity of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) by administering an effective amount of a GABA agonist compound of the invention in combination with a serotonin reuptake inhibitor (SSRI). Provide a way.

【００４６】 Ｄａ−Ｒｏｃｈａ等，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７
）１１（３）２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈ等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
（１９９８）１５５（１０）１３３９−４５；またはＬｅ等，Ａｌｃｏｈｏｌ
ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１ Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２
に開示の方法と同様に、併用投与を行うことが可能である。国際特許出願公開第
９９／４７１４２号、同第９９／４７１７１号および同第９９／４７１３１号そ
れぞれに記載のニコチン様アゴニスト、ムスカリン様アゴニスト、およびアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤を組み合わせた、ＧＡＢＡＡ受容体リガンド３−（
５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラ
ジンの使用についての記述を参照のこと。これに関しては、ＳＳＲＩと組み合わ
せた、ＧＡＢＡＡ受容体リガンドの一種類である１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジンの使用の記述について、国際特許出願公開第９９／３７３０
３号もまた参照のこと。[0046] Da-Rocha et al. Psychopharmacology (1997)
) 11 (3) 211-218; Smith et al., Am. J. Psychiatry
(1998) 155 (10) 1339-45; or Le et al., Alcohol.
and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132
In the same manner as in the method disclosed in (1), co-administration can be performed. GABA A receptor ligand 3 in combination with nicotinic agonists, muscarinic agonists and acetylcholinesterase inhibitors described in WO 99/47142, WO 99/47171 and WO 99/47131, respectively. − (
Description of the use of 5-methylisoxazol-3-yl) -6-methyl-1,2,3-triazol-4-yl) methyloxy-1,2,4-triazolo [3,4-a] phthalazine checking ... In this regard, 1,2,4-triazolo [4, a type of GABA A receptor ligand, combined with SSRIs
3-b] For a description of the use of pyridazine, see WO 99/3730.
See also Issue 3.

【００４７】 本発明はまた、本発明の化合物をＧＡＢＡＡ受容体発現細胞と接触させること
を含む、Ｒｏ１５−１７８８などのベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡＡ受容体
に対する結合を阻害する方法であって、その化合物が、試験管内（ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ）でＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分
な濃度で存在する方法に関する。この方法は、例えば試験管内でＧＡＢＡＡ受容
体に対するベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分であると考えられる量の
式Ｉの化合物を投与された患者などの生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で、ＧＡＢＡＡ 受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害することを含む。一実施形
態では、かかる方法は、ベンゾジアゼピン薬剤の過剰投与を治療するのに有用で
ある。ＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分で
あると考えられる化合物の量は、実施例７に記述したアッセイなど、ＧＡＢＡＡ 受容体結合アッセイにより容易に決定することが可能である。試験管内での結合
を決定するのに用いるＧＡＢＡＡ受容体は、例えばラット皮質の作製あるいはク
ローンヒトＧＡＢＡＡ受容体発現細胞など、様々なソースから得られる。[0047] The present invention also contemplates the use of the compounds of the present invention comprises contacting the GABA A receptor-expressing cells, a method of inhibiting the binding of GABA A receptor benzodiazepine compounds, such as Ro 15-1788, the compound Is in vitro
ro)) at a concentration sufficient to inhibit binding of the benzodiazepine to the GABA A receptor. This method can be used to generate GABA A in vivo, for example, in a patient who has been administered an amount of a compound of Formula I that is considered to be sufficient to inhibit binding of the benzodiazepine to the GABA A receptor in vitro. Inhibiting binding of the benzodiazepine compound to the receptor. In one embodiment, such methods are useful for treating overdose of a benzodiazepine drug. The amount of the compound is considered to be sufficient to inhibit the binding of benzodiazepine for GABA A receptors, such as the assay described in Example 7, it is possible to determine easily the GABA A receptor binding assay. GABA A receptors used to determine binding in vitro can be obtained from a variety of sources, such as, for example, in the production of rat cortex or in cells expressing cloned human GABA A receptors.

【００４８】 本発明はまた、情報伝達活性、特にＧＡＢＡＡ受容体の塩素イオンコンダクタ
ンスを変化させる方法であって、本発明の有効量の化合物に、かかる受容体を発
現する細胞を曝露することを含む方法に関する。この方法は、例えば試験管内で
ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活性を変化させるのに十分であると考えられる量の
式Ｉの化合物を投与された患者などの生体内で、ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活
性を変化させることを含む。ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活性を変化させるのに
十分であると考えられる化合物の量は、実施例８に記述したアッセイなど、ＧＡ
ＢＡＡ受容体情報伝達アッセイにより決定することが可能である。The present invention also provides a method of altering signaling activity, particularly chloride ion conductance of a GABA A receptor, comprising exposing a cell expressing such a receptor to an effective amount of a compound of the invention. Containing methods. This method, for example, in vivo, such as a patient that has been administered a compound of formula I in an amount that would be sufficient to alter the signal transduction activity of GABA A receptor in vitro, information GABA A receptor Altering transduction activity. The amount of the compound that is considered to be sufficient to alter the signaling activity of the GABA A receptor is determined by the GA, such as the assay described in Example 8.
It can be determined by a BA A receptor signaling assay.

【００４９】 本発明により提供されたＧＡＢＡＡ受容体リガンドおよびその標識誘導体は、
ＧＡＢＡＡ受容体に結合する潜在的な薬剤の能力を決定するのに、標準物質およ
び試薬としても有用である。The GABA A receptor ligand and the labeled derivative thereof provided by the present invention are:
It is also useful as a standard and reagent in determining the ability of a potential drug to bind to the GABA A receptor.

【００５０】 本発明により提供された標識誘導体およびＧＡＢＡＡ受容体リガンドは、ポジ
トロン放射型断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングまたは単一光子放射型コンピュ
ータ断層撮影法に用いる放射性トレーサーとしても有用である。The labeled derivatives and GABA A receptor ligands provided by the present invention are also useful as radiotracers for positron emission tomography (PET) imaging or single photon emission computed tomography.

【００５１】 薬学的に許容される無毒性塩には、限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および亜硝酸塩などの無機酸との塩、またはリ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、メタスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、２‐ヒドロキシ
エチルスルホン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸との塩が
含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、限定されないが、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含
まれる。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグもまた包含する。当業者ならば
、式Ｉにより包含される化合物の薬学的に許容される無毒性プロドラッグに用い
ることが可能な、様々な合成方法を認識するだろう。当業者ならば、水、エタノ
ール、鉱油、植物油、およびジメチルスルホキシドなど、本発明の化合物の溶媒
和化合物を調製するのに用いることが可能な、薬学的に許容される多種多様な無
毒性溶媒を認識するだろう。Pharmaceutically acceptable non-toxic salts include, but are not limited to, salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulfates, phosphates, diphosphates, hydrobromides, and nitrites Or malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, acetate, lactate, metasulfonate, p-toluenesulfonate, 2-hydroxyethylsulfonate, Salts with organic acids such as salicylates and stearates are included. Similarly, pharmaceutically acceptable cations include, but are not limited to, sodium, potassium, calcium, aluminum, lithium and ammonium. The present invention also includes prodrugs of the compounds of formula I. One skilled in the art will recognize the various synthetic methods that can be used for pharmaceutically acceptable non-toxic prodrugs of the compounds encompassed by Formula I. One of skill in the art will recognize a wide variety of non-toxic pharmaceutically acceptable solvents that can be used to prepare solvates of the compounds of the present invention, such as water, ethanol, mineral oil, vegetable oils, and dimethyl sulfoxide. Will recognize.

【００５２】 一般式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容される無毒性担体、補助剤および賦
形剤を含む単位剤形で、吸入またはスプレーによって経口的、局所的、非経口的
に、あるいは経直腸的に投与することが可能である。錠剤、カプセル剤、エリキ
シル剤、シロップ剤、トローチ剤等の形態で経口投与することが特に好ましい。
明細書中で使用する非経口という用語には、皮下注射、皮内注射、血管内注射（
例えば静脈内注射）、筋肉内注射、脊髄注射等、髄腔内注射もしくは同様の注射
または注入技術が含まれる。さらに、一般式Ｉの化合物と、薬学的に許容される
担体とを含む薬学的製剤を提供する。１種または複数種の一般式Ｉの化合物が、
１種または複数種の薬学的に許容される無毒性担体および／または希釈剤および
／または賦形剤、所望の場合には他の活性成分と共に存在することが可能である
。一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、口内錠
、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、乳濁液、ハードカプセル剤
もしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤など、経口
使用に適した形状である。The compounds of general formula I can be orally, topically, parenterally by inhalation or spray in unit dosage form containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients. Alternatively, it can be administered rectally. It is particularly preferred to administer orally in the form of tablets, capsules, elixirs, syrups, troches and the like.
The term parenteral as used herein includes subcutaneous injections, intradermal injections, intravascular injections (
Intrathecal injection or similar injection or infusion techniques, such as intravenous injection), intramuscular injection, spinal injection and the like. Further provided is a pharmaceutical formulation comprising a compound of general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. One or more compounds of general formula I
It can be present with one or more pharmaceutically acceptable non-toxic carriers and / or diluents and / or excipients, if desired, with other active ingredients. Pharmaceutical compositions containing a compound of general formula I include, for example, tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or It is in a form suitable for oral use, such as an elixir.

【００５３】 経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造について当技術分野で公知の
方法に従って調製することが可能であり、薬学的に優れ、風味の良い製剤を提供
するため、かかる組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群か
ら選択される１種または複数種の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に
適した薬学的に許容される無毒性賦形剤と混合した、活性成分を含有する。これ
らの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；例えばコーンスターチ
やアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはア
ラビアゴムおよびなどの結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルクなどの平滑剤である。錠剤は、コートしなくてもよいし、あるいは胃
腸管内における分解および吸収を遅延させて、それによって長期間にわたる持続
作用を与えるために、公知の技術によってコートしてもよい。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延物質を使用する
ことが可能である。Compositions intended for oral use can be prepared according to methods known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions and provide such pharmaceutically acceptable and savory formulations. The object may contain one or more substances selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. These excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch and alginic acid; Binders, such as magnesium stearate, stearic acid, talc and the like. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed.

【００５４】 経口使用のための製剤形態は、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されているハードゼラチ
ンカプセル形態、あるいは活性成分が、水、または例えばピーナッツオイル、流
動パラフィンもしくはオリーブオイルなどの油性媒体と混合されているソフトゼ
ラチンカプセル形態であることが可能である。Formulations for oral use include hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or the active ingredient is water or, for example, peanut. It can be in the form of a soft gelatin capsule which has been mixed with an oily medium such as oil, liquid paraffin or olive oil.

【００５５】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有
する。かかる賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤であり；分
散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなど天然に存在するリン脂質、または例え
ばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成
物、または例えばヘプタデカンエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと
長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール、例え
ばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートから誘導された部分エステル
と、酸化エチレンとの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトール、例え
ばポリエチレンソルビタンモノオレアートから誘導された部分エステルと、酸化
エチレンとの縮合生成物である。水性懸濁液はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種または
複数種の防腐剤、ショ糖またはサッカリンなどの１種または複数種の甘味剤を含
有してもよい。Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents such as, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydropropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and acacia; Fatty acids or condensation products of alkylene oxides such as polyoxyethylene stearate with fatty acids, or condensation products of ethylene oxide such as heptadecane ethyleneoxycetanol with long-chain aliphatic alcohols, or fatty acids and hexitols, for example Condensation products of partial esters derived from polyoxyethylene sorbitol monooleate with ethylene oxide, or fatty acids and anhydrous hexitol, such as polyethylene sorbitan And partial esters derived from Nooreato, a condensation product of ethylene oxide. Aqueous suspensions also contain one or more preservatives, for example, ethyl p-hydroxybenzoate, or n-propyl p-hydroxybenzoate, and one or more sweeteners, such as sucrose or saccharin. May be.

【００５６】 油性懸濁液は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油などの
植物油中で、または流動パラフィンなどの鉱物油中で活性成分を懸濁することに
よって調合することが可能である。油性懸濁液は、例えばみつろう、固形パラフ
ィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。風味の良い経口用
製剤を得るために、上述のような甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これ
らの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存す
ることが可能である。Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. . The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.

【００５７】 水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒によ
って、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数種の防腐剤と混合した
活性成分が得られる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述のも
のが例として示されている。例えば甘味剤、着香剤および着色剤など、追加の賦
形剤も存在してもよい。Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Can be Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents have already been mentioned above as examples. Additional excipients may also be present, for example, sweetening, flavoring and coloring agents.

【００５８】 本発明の薬剤組成物は、水中油型乳濁液状であってもよい。その油相は、例え
ばオリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、あるいは例えば流動パラフィン
またはこれらの混合物などの鉱油である。適切な乳化剤は、アラビアゴムまたは
トラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、例えばダイズ油、レシチンなど天
然に存在するリン脂質、および例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸
化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール、例え
ばソルビタンモノオレアートから誘導されたエステルもしくは部分エステル、お
よび前記部分エステルと酸化エチレン、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレアートとの縮合生成物である。その乳濁液はまた、甘味剤および着香剤を
含有してもよい。The pharmaceutical composition of the present invention may be an oil-in-water emulsion. The oily phase is a vegetable oil such as, for example, olive oil or peanut oil, or a mineral oil such as, for example, liquid paraffin or mixtures thereof. Suitable emulsifiers are naturally occurring gums such as gum arabic or tragacanth, naturally occurring phospholipids such as soybean oil, lecithin, and condensation products of alkylene oxides and fatty acids such as polyoxyethylene stearate, or Esters or partial esters derived from fatty acids and hexitols, such as sorbitan monooleate, and the condensation products of said partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweetening and flavoring agents.

【００５９】 シロップおよびエリキシルを、例えばグリセロール、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤と調合してもよい。かかる製剤はまた、
粘滑剤、防腐剤および着香剤および着色剤を含有してもよい。その薬剤組成物は
、無菌の注射可能水性懸濁液または油性懸濁液形状である。この懸濁液は、上述
の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた公知の技術に従って調合する
ことが可能である。注射可能な無菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオールなど
の非経口的に許容される無毒性希釈剤または溶媒に溶解した無菌の注射可能な溶
液または懸濁液であることも可能である。許容される媒体および溶媒の中では、
水、リンガー溶液および等張食塩水を使用することが可能である。さらに、無菌
不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおり用いられる。このために、
合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無刺激の不揮発性油を用いること
が可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。Syrups and elixirs can be used, for example, in glycerol, propylene glycol,
It may be formulated with a sweetening agent such as sorbitol or sucrose. Such a formulation also
It may contain demulcents, preservatives and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions are in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable media and solvents,
It is possible to use water, Ringer's solution and isotonic saline. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this,
It is possible to use bland fixed oils containing synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

【００６０】 一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤の経直腸的投与など、坐剤形態で投与するこ
とも可能である。通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、した
がって直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と、薬剤を混合す
ることによって、これらの組成物を調製することができる。かかる物質は、カカ
オ脂およびポリエチレングリコールである。The compounds of general formula I can also be administered in the form of suppositories, for example, for rectal administration of the drug. These compositions are prepared by mixing the drug with a suitable nonirritating excipient that is solid at normal temperatures but liquid at rectal temperatures and thus melts in the rectum to release the drug can do. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol.

【００６１】 一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与してもよい。用いる媒体お
よび濃度に応じて、媒体中で薬剤を懸濁または溶解することができる。有利なこ
とには、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの補助剤を媒体中に溶解すること
ができる。The compounds of general formula I may be administered parenterally in a sterile medium. The drug, depending on the vehicle and concentration used, can either be suspended or dissolved in the vehicle. Advantageously, adjuvants such as a local anaesthetic, preservatives and buffering agents can be dissolved in the vehicle.

【００６２】 体重１Ｋｇ当たり、１日につき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇオーダーの投与量
レベルが、上記の条件の治療に有用である（患者一人当たり、１日につき約０．
５ｍｇ〜約７ｇ）。担体物質と組み合わせて、単一剤形が得られる活性成分の量
は、治療するホストおよび投与の個々の形式に応じて異なる。単位剤形は一般に
、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。[0062] Dosage levels on the order of about 0.1 mg to about 140 mg per kg body weight per day are useful in treating the above conditions (approximately 0.5 mg per patient per day).
5 mg to about 7 g). The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. Dosage unit forms will generally contain about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient.

【００６３】 投与回数はまた、用いる化合物および治療する特定の疾患に応じて異なる。し
かしながら、大部分の障害の治療には、１日４回以下の投与計画が好ましい。不
安、うつ病または認知障害の治療については、１日１回または２回の投与計画が
特に好ましい。睡眠障害については、急速に有効濃度に達する単一用量が望まし
い。The frequency of administration will also depend on the compound used and the particular disease being treated. However, for treatment of most disorders, a dosage regimen of four or less times a day is preferred. For the treatment of anxiety, depression or cognitive impairment, a once or twice daily dosing regimen is particularly preferred. For sleep disorders, a single dose that rapidly reaches an effective concentration is desirable.

【００６４】 しかしながら、いずれかの特定の患者に対する一定の投与量レベルは、使用す
る特定の化合物、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投
与経路、および排出速度、薬剤の組合せ、および治療中の特定の疾患の重症度を
含む様々な因子に依存することを理解されたい。However, certain dosage levels for any particular patient will depend on the particular compound used, age, weight, overall health, gender, diet, time of administration, route of administration, and elimination rate, It is to be understood that the combination will depend on a variety of factors, including the severity of the particular disease being treated.

【００６５】 非ヒトの動物に投与する場合には、薬物または薬物を含有する薬剤組成物を動
物の餌および飲料水に添加してもよい。動物が食餌と共に適切な量の薬剤を摂取
できるように、所定投与量の薬物を含有する動物の餌および飲料水生成物を調合
すると便利である。また、動物が摂取する直前に、薬物を含有するプレミックス
を餌または飲料水に添加すると便利である。For administration to non-human animals, the drug or drug composition containing the drug may be added to the animal feed and drinking water. It is convenient to formulate an animal's diet and drinking water product containing a predetermined dosage of the drug so that the animal can take an appropriate amount of the drug with the diet. It is also convenient to add the drug-containing premix to the feed or drinking water immediately before ingestion by the animal.

【００６６】 本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的性質を有する。かかる性質には、
制限されないが、経口生物学的利用能、低毒性、低い血清タンパク質結合、およ
び望ましい試験管内および生体内での半減期が含まれる。ＣＮＡ障害を治療する
のに用いる化合物の血液脳関門の透過は必要であるが、末梢性障害の治療に用い
る化合物は、低い脳レベルであることがしばしば好ましい。Preferred compounds of the present invention have certain pharmacological properties. Such properties include:
Including, but not limited to, oral bioavailability, low toxicity, low serum protein binding, and desirable half-life in vitro and in vivo. Although penetration of the blood brain barrier for compounds used to treat CNA disorders is necessary, it is often preferred that compounds used to treat peripheral disorders have low brain levels.

【００６７】 アッセイを用いて、これらの望ましい薬理学的性質を予測することが可能であ
る。生物学的利用能の予測に用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を
含むヒト腸管細胞単層を通る輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性を利用し
て、化合物の毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の
透過は、静脈内に化合物を投与した実験動物中の化合物の脳レベルから予測する
ことが可能である。Assays can be used to predict these desirable pharmacological properties. Assays used to predict bioavailability include transport through human intestinal cell monolayers, including Caco-2 cell monolayers. The toxicity of the compound to the cultured hepatocytes can be used to predict the toxicity of the compound. Penetration of the compound through the blood-brain barrier in humans can be predicted from the brain levels of the compound in experimental animals administered the compound intravenously.

【００６８】 血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することが可能であ
る。かかるアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａ等による論評（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ６７７，ｐ．１
−２７）に記載されている。[0068] Serum protein binding can be predicted from albumin binding assays. Such an assay is described in a review by Oravcova et al.
Chromatography B (1996) volume 677, p. 1
-27).

【００６９】 化合物の半減期は、化合物の投与回数に反比例する。ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅ
ｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏ
ｎ，（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ２６，ｐ．１１２０−１１２７）により記述され
ているミクロソームの半減期のアッセイから、試験管内での半減期を予測するこ
とが可能である。The half-life of a compound is inversely proportional to the number of doses of the compound. Kuhnz and Gie
schen (Drug Metabolism and Disposition)
n, (1998) volume 26, p. From the microsomal half-life assay described by 1120-1127), it is possible to predict the half-life in vitro.

【００７０】 本発明はまた、例えばＧＡＢＡＡ受容体変調による不安、うつ病、睡眠障害ま
たは認知障害など、ＧＡＢＡＡ受容体変調に応答する障害を治療するためのパッ
ケージされた薬剤組成物に関する。本明細書で記載されている、治療有効量の少
なくとも１種のＧＡＢＡＡ受容体修飾物質を保持する容器 (container)と、封じ
込められたＧＡＢＡＡ受容体リガンドを示すインストラクション（例えば標識）
とを含むパッケージされた薬剤組成物が、患者におけるＧＡＢＡＡ受容体修飾物
質に応答する障害を治療するのに用いられる。[0070] The present invention also provides, for example anxiety by GABA A receptor modulation, depression, etc. sleep disorders or cognitive impairment, related packaged pharmaceutical compositions for treating disorders responsive to GABA A receptor modulation. As described herein, a container holding a therapeutically effective amount of at least one GABA A receptor modulator, and instructions (eg, a label) indicating an encapsulated GABA A receptor ligand
A packaged pharmaceutical composition comprising: is used to treat a disorder responsive to a GABA A receptor modulator in a patient.

【００７１】 本発明の化合物の製法をスキームＩに示す。Scheme I illustrates the preparation of the compounds of the invention.

【化２１】 Embedded image

【００７２】 スキームＩにおいて、置換基Ｒ２およびＷは、上記の式Ｉで定義した通りであ
る。In Scheme I, the substituents R 2 and W are as defined in Formula I above.

【００７３】 スキームＩに示すように、適切なアニリンを、ジエチルエトキシメチレンマロ
ネートの存在下で加熱して、所望のジエチルアミノメチレンマロネートを生成し
、続いて２００℃を超える温度で、例えばフェニルエーテルなどの高沸点溶媒に
溶解して加熱し、対応するエチル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４‐オキソ‐
キノリン−３−カルボキシレートを生成する。次いで、１ＮのＮａＯＨなどの水
性塩基中で、そのエチルエステルをけん化し、次いでその結果得られた酸を標準
のペプチド結合条件下で適切なアミンに結合させる。例えば、エチルクロロホル
メートを用いて、塩基存在下でその酸を活性エステルに転化することができる。As shown in Scheme I, the appropriate aniline is heated in the presence of diethylethoxymethylene malonate to produce the desired diethylaminomethylene malonate, followed by a temperature above 200 ° C., such as phenyl ether Dissolved in a high boiling point solvent such as
Produces quinoline-3-carboxylate. The ethyl ester is then saponified in an aqueous base such as 1 N NaOH, and the resulting acid is coupled to the appropriate amine under standard peptide coupling conditions. For example, ethyl chloroformate can be used to convert the acid to an active ester in the presence of a base.

【００７４】 特許文献を含む、本出願における論文および参考文献すべての開示内容を、参
照により本明細書に組み込む。The disclosures of all articles and references in this application, including patent documents, are incorporated herein by reference.

【００７５】 本発明を、以下の実施例によりさらに説明するが、本発明の範囲または精神を
、実施例に記載の特定の手法に制限するものではない。以下の実施例に示すよう
に、出発物質、溶媒および反応条件を変更することが可能であり、本発明によっ
て包含される化合物を製造するために、追加のステップを用いることが可能なこ
とは、当業者であれば理解されよう。別段の指定がない限り、この合成で使用さ
れる出発物質および試薬は、標準の商用銘柄のものである。場合によっては、上
記の変形を達成するため、特定の反応性官能基を保護する必要がある。一般に、
保護基の必要性はむろんのこと、基を付けたり除去したりする必要性も、有機合
成分野における当業者には明らかであろう。The present invention is further described by the following examples, which do not limit the scope or spirit of the invention to the specific approaches described in the examples. As shown in the examples below, it is possible to vary the starting materials, solvents and reaction conditions, and to be able to use additional steps to make the compounds encompassed by the present invention. Those skilled in the art will appreciate. Unless otherwise specified, starting materials and reagents used in this synthesis are of standard commercial grade. In some cases, it may be necessary to protect certain reactive functional groups to achieve the above-described variations. In general,
The need for protecting groups, as well as the need to add or remove groups, will be apparent to those skilled in the art of organic synthesis.

【００７６】 出発物質および様々な中間体は、市販のものを入手することが可能であり、市
販の有機および／または無機化合物から製造することも可能であり、あるいは公
知の合成方法を用いて製造することもできる。Starting materials and various intermediates are commercially available, can be prepared from commercially available organic and / or inorganic compounds, or can be prepared using known synthetic methods. You can also.

【００７７】 本発明の化合物を製造する方法の代表例を以下に示す。Representative examples of the method for producing the compound of the present invention are shown below.

【００７８】 （実施例１） （出発物質および中間体の製造） 本発明の中間体を製造する方法の代表例を以下に示す。Example 1 (Production of Starting Material and Intermediate) Representative examples of a method for producing an intermediate of the present invention are shown below.

【００７９】 １．ジエチル（４−メトキシフェニルアミノメチレン）マロネート ｐ−アニシジン（２．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）とジエチルエトキシメチレ
ンマロネート（３．６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃で２時
間加熱し、次いでその混合物を冷却すると、ジエチル（４−メトキシフェニルア
ミノメチレン）マロネート５．１８ｇが油として得られる。1. Diethyl (4-methoxyphenylaminomethylene) malonate A mixture of p-anisidine (2.20 g, 17.9 mmol) and diethylethoxymethylene malonate (3.6 mL, 17.9 mmol) was heated at 130 ° C. for 2 hours, The mixture is then cooled, giving 5.18 g of diethyl (4-methoxyphenylaminomethylene) malonate as an oil.

【００８０】 ２．エチル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カル
ボキシレート ジエチル（４−メトキシフェニルアミノメチレン）マロネート（５．１８ｇ、
１７．９ｍｍｏｌ）を、２５０℃に予熱したフェニルエーテル（２２ｍＬ）に添
加する。加熱を７０分間続ける。その反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを
添加し、その沈殿物を回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、エ
チル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキシ
レート１．９８ｇが得られる。2. Ethyl 6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylate diethyl (4-methoxyphenylaminomethylene) malonate (5.18 g,
17.9 mmol) is added to phenyl ether (22 mL) preheated to 250 ° C. Heating is continued for 70 minutes. The reaction mixture was cooled, diethyl ether was added, the precipitate was collected, washed with diethyl ether and dried to give ethyl 6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-. 1.98 g of carboxylate are obtained.

【００８１】 ３．６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
キシレート（１．２２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）と、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）
と、エタノール（５ｍＬ）との混合物を、還流下で１．５時間加熱する。その反
応混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を回収して、水で
洗浄し、乾燥させると、６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸０．９５ｇが得られる。3. Ethyl 6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylate 6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylate (1.22 g) , 4.96 mmol) and 1 N NaOH (25 mL)
And ethanol (5 mL) are heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath, acidified with aqueous HCl, the precipitate was collected, washed with water and dried to give 6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3. 0.95 g of carboxylic acid are obtained.

【００８２】 （実施例２） Ｎ−テトラヒドロフルフリル４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３‐カ
ルボキサミド ＴＦＦ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の４：１混合物およびトリエチルアミン（１
４６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）に溶解した、０℃の４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ
ギ酸エチル（９８μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加する。テトラヒドロフルフリ
ルアミン（１５５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する前に、その反応混合物を１
時間攪拌する。その反応混合物を３／４時間攪拌し、次いで２０時間、外界温度
に温める。続いて、その混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ＴＨＦを真
空中で除去し、混合物を酢酸エチルで抽出する。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。その残留物を還流下で１時間、１ＮのＮａＯＨ（
２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）で処理する。その反応混合物を冷却し
、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせ
た有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、Ｎ−テトラヒドロ
フルフリル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３‐カルボキサミド（化
合物１）がクリーム色の固体として得られる；融点２０５〜２０９℃。Example 2 N-tetrahydrofurfuryl 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide TFF: DMF (2.5 mL) 4: 1 mixture and triethylamine (1
Ethyl chloroformate (98 μL, 1.03 mmol) in a 0 ° C. solution of 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid (95 mg, 0.5 mmol) dissolved in 46 μL, 1.05 mmol). Is added. Before adding tetrahydrofurfurylamine (155 μL, 1.5 mmol), the reaction mixture was
Stir for hours. The reaction mixture is stirred for 3/4 hours and then warmed to ambient temperature for 20 hours. Subsequently, the mixture is poured into aqueous ammonium chloride solution, the THF is removed in vacuo and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. The residue was refluxed for 1 hour with 1N NaOH (
2 mL) and ethanol (0.5 mL). The reaction mixture is cooled, diluted with aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give N-tetrahydrofurfuryl 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide (Compound 1) as a cream solid. Obtained; mp 205-209 ° C.

【００８３】 （実施例３） Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボキサミド 無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した、０℃のＮ−［４−（ヒドロキシメチル）ベ
ンジル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド（２７
９ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６１μＬ；０．８３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１時間攪拌する。水（１０ｍＬ）およびブラ
イン（１０ｍＬ）を加え、その沈殿物を回収し、少量のメタノールおよびエーテ
ルで洗浄して、乾燥させると、Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド２１４ｍｇが得られる。Example 3 N- [4- (chloromethyl) benzyl] 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide N- [4 at 0 ° C. dissolved in anhydrous DMF (8 mL). -(Hydroxymethyl) benzyl] 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide (27
9 mg; 0.79 mmol) in a solution of thionyl chloride (61 μL; 0.83 mm).
ol) and the solution is stirred at room temperature for 1 hour. Water (10 mL) and brine (10 mL) are added, and the precipitate is collected, washed with a small amount of methanol and ether, and dried to give N- [4- (chloromethyl) benzyl] 4-oxo-1, 214 mg of 4-dihydro-quinoline-3-carboxamide are obtained.

【００８４】 Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−２−フェネチルアミノ）メチル］ベンジル｝６−エ
トキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド Ｎ−［４−クロロメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボキサミド（６８ｍｇ；０．１８３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルフェ
ネチルアミン（６７μＬ；０．４６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１ｍＬ）と、水（０
．２ｍＬ）との混合物を室温で２４時間攪拌する。その混合物を濃縮し、その残
留物を水（５ｍＬ）で処理し、メタノールで粉砕する。その固体を回収し、少量
のメタノールおよびエーテルで洗浄すると、Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−２−フ
ェネチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）が得られる。N- {4-[(N-methyl-2-phenethylamino) methyl] benzyl} 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide N- [4-chloromethyl) benzyl 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide (68 mg; 0.183 mmol), N-methylphenethylamine (67 μL; 0.46 mmol), DMF (1 mL), and water (0 mL).
. (2 mL) at room temperature for 24 hours. Concentrate the mixture, treat the residue with water (5 mL) and triturate with methanol. The solid is collected and washed with a small amount of methanol and ether to give N- {4-[(N-methyl-2-phenethylamino) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxamide (compound 2) is obtained.

【００８５】 （実施例４） 本質的に、実施例１〜２に記載の手順に従って、以下の化合物を製造する： （ａ）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物３）。 （ｂ）Ｎ−イソアミル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４‐オキソ‐キノリン
−３−カルボキサミド；融点８０〜１８１℃（化合物４）。 （ｃ）Ｎ−ベンジル４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキ
サミド；融点１７３℃（化合物５）。 （ｄ）Ｎ−（２−フルオロベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２３８〜２４２℃（化合物６）。 （ｅ）Ｎ−（３−フルオロベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド（化合物７）。 （ｆ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２１３〜２１５℃（化合物８）。 （ｇ）Ｎ−［（２−フラニル）メチル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１９３〜１９５℃（化合物９）。 （ｈ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１０４〜１０６℃（化合物１０）。 （ｉ）Ｎ−ピペロニル４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボ
キサミド；融点２０７℃（化合物１１）。 （ｊ）Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボキサミド；融点２１１〜２１２℃（化合物１２）。 （ｋ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点２３５〜２４０℃（化合物１３）。 （ｌ）Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）メチル
］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点＞３５
０℃（化合物１４）。 （ｍ）Ｎ−［（２−フルオロ−４−エトキシ）ベンジル］４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド；融点１７９〜１８１℃（化合物１
５）。 （ｎ）Ｎ−（４−エトキシベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２０３〜２０５℃（化合物１６）。 （ｏ）Ｎ−（３−エトキシプロピル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点１４１〜１４２℃（化合物１７）。 （ｐ）Ｎ−［（２−フルオロ−４−イソプロポキシ）ベンジル］４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１０８〜１１０℃（化
合物１８）。 （ｑ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物１９）。 （ｒ）Ｎ−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物２０）。 （ｓ）Ｎ−［４−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物２１）
。 （ｔ）Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点２５２℃（ｄ
）（化合物２２）。 （ｕ）Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４
ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１５〜２１８℃（化合物２３
）。 （ｖ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合
物２４）。 （ｗ）Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド（化合物２５）。 （ｘ）Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融
点１９８℃（ｄ）（化合物２６）。 （ｙ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融
点１７８℃（ｄ）（化合物２７）。 （ｚ）Ｎ−［３−（エチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１４８℃（ｄ）（化
合物２８）。 （ａａ）Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］６−クロロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド（化合物２９）。 （ｂｂ）Ｎ−［３−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］６−クロロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；（化合物３０）。 （ｃｃ）Ｎ−ベンジル６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐
キノリン−３−カルボキサミド；融点１９５〜１９６℃（化合物３１）。 （ｄｄ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］６−メトキシメチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２５〜２２６℃（化
合物３２）。 （ｅｅ）Ｎ−［（３−エトキシ）プロピル］６−メトキシメチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点９５〜９７℃（化合
物３３）。 （ｆｆ）Ｎ−ブチル６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キ
ノリン−３−カルボキサミド；融点１５７〜１５９℃（化合物３４）。 （ｇｇ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−メトキシメチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド；融点２４９（
ｄ）℃（化合物３５）。 （ｈｈ）Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−メトキシメチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１７（ｄ
）℃（化合物３６）。 （ｉｉ）Ｎ−ブチル６−（１−モルホリノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボキサミド；融点１９８〜２０１℃（化合物３７）。 （ｊｊ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］６−（１−モルホリノ）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２６８〜２６９℃
（化合物３８）。 （ｋｋ）Ｎ−ベンジル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２０９−２１１℃（化合物３９）。 （ｌｌ）Ｎ−［（４−エトキシ）ベンジル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド；融点２０１〜２０４℃（化合物
４０）。 （ｍｍ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２３〜２２４℃（化合物４
１）。 （ｎｎ）Ｎ−［（４−エトキシ）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１７９〜１８１℃（化合物
４２）。 （ｏｏ）Ｎ−［（３−イソプロポキシ）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１６３〜１６４℃（
化合物４３）。 （ｐｐ）Ｎ−［（２−テトラヒドロフラニル）メチル］６−エトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１８１〜１８２
℃（化合物４４）。 （ｑｑ）Ｎ−イソアミル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１８０〜１８３℃（化合物４５）。 （ｒｒ）Ｎ−シクロヘキシル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐
キノリン−３−カルボキサミド；融点１９１〜１９３℃（化合物４６）。 （ｓｓ）Ｎ−ピペロニル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点２２６〜２２８℃（化合物４７）。 （ｔｔ）Ｎ−［（３−メエトキシ）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１７５〜１７７℃（化合
物４８）。 （ｕｕ）Ｎ−（２−フルオロベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２３７〜２３８℃（化合物４９
）。 （ｖｖ）Ｎ−（３−フルオロベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１０〜２１２℃（化合物５０
）。 （ｗｗ）Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２１〜２２２℃（化合物５
１）。 （ｘｘ）Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２２〜２２４℃（化合物５
２）。 （ｙｙ）Ｎ−ブチル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン
−３カルボキサミド；融点１９０〜１９１℃（化合物５３）。 （ｚｚ）Ｎ−ペンチル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点１８０〜１８３℃（化合物５４）。 （ａａａ）Ｎ−プロピル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ４‐オ
キソ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１９〜２２１℃（化合物５５）。 （ｂｂｂ）Ｎ−［（２−メチル）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１４〜２１６℃（化合物
５６）。 （ｃｃｃ）Ｎ−ヘキシル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１８１〜１８２℃（化合物５７）。 （ｄｄｄ）Ｎ−メチル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２７９〜２８１℃（化合物５８）。 （ｅｅｅ）Ｎ−［（３−チエニル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２０３〜２０５℃（化合物
５９）。 （ｆｆｆ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
；融点２９５（ｄ）℃（化合物６０）。 （ｇｇｇ）Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
；融点３０１（ｄ）℃（化合物６１）。 （ｈｈｈ）Ｎ−｛４−［（１−メチル）アミノエチル］ベンジル｝６−エトキ
シ４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点２７１（ｄ）℃（化合物６２）。 （ｉｉｉ）Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
；融点２１７（ｄ）℃（化合物６３）。 （ｊｊｊ）Ｎ−｛３−［（１−メチル）アミノエチル］ベンジル｝６−エトキ
シ４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点１９３（ｄ）℃（化合物６４）。 （ｋｋｋ）Ｎ−［３−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝６−エトキ
シ４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；（化合物６
５）。 （ｌｌｌ）Ｎ−［４−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝６−エトキ
シ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１６
１〜１６５℃（化合物６６）。 （ｍｍｍ）Ｎ−ベンジル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４‐
オキソ‐キノリン−３−カルボキサミド（化合物６７）。 （ｎｎｎ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−メトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
（化合物６８）。 （ｏｏｏ）Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライ
ド；融点２２２〜２２５（ｄ）℃（化合物６９）。 （ｐｐｐ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］７−クロロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（
化合物７０）。 （ｑｑｑ）Ｎ−ベンジル８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点２３５〜２３７℃（化合物
７１）。 （ｒｒｒ）Ｎ−ブチル８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点２０５〜２０７℃（化合物７
２）。 （ｓｓｓ）Ｎ−４−フルオロベンジル６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２７３〜２７６℃（化合物７３）。 （ｔｔｔ）Ｎ−｛［４−［２−（１−シクロヘキシル）エトキシ］メチル］ベ
ンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点１７１〜１７３℃（化合物７４）。 （ｕｕｕ）Ｎ−｛４−［１−（２−ピリジル）メトキシ］メチル］ベンジル｝
６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
融点１２５〜１２７℃（化合物７５）。 （ｖｖｖ）Ｎ−｛４−［１−［４−（２−キノリニルメチル）ピペラジニル］
メチル］｝ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキサミド（化合物７６）。 （ｗｗｗ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル］メチル］ベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボキサミド；融点１２６〜１２９℃（化合物７７）。 （ｘｘｘ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジニル］
メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド；融点２１３〜２１５℃（化合物７８）。 （ｙｙｙ）Ｎ−｛［４−［１−（４−ピリジル）メトキシ］メチル］ベンジル
｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
；ワックス（化合物７９）。 （ｚｚｚ）Ｎ｛４−［１−［４−（４−ビフェニルメチル）ピペラジニル］メ
チル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキサミド；融点２０７〜２１０℃（化合物８０）。 （ａａａａ）Ｎ−｛４−［１−（４−オキソピペリジニル）メチル］ベンジル
｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
（化合物８１）。 （ｂｂｂｂ）Ｎ−［４−（ジベンジルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１６２
〜１６４℃（化合物８２）。 （ｃｃｃｃ）Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノメチル
］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カ
ルボキサミド；融点１２３〜１２７℃（化合物８３）。 （ｄｄｄｄ）Ｎ−｛４−［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノメチ
ル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−
カルボキサミド；ワックス（化合物８４）。 （ｅｅｅｅ）Ｎ−｛４−［［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］メチル
］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カ
ルボキサミド；ワックス（化合物８５）。 （ｆｆｆｆ）Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル］ベ
ンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボ
キサミド；ワックス（化合物８６）。 （ｇｇｇｇ）Ｎ−｛４−［［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ］メチル］
ベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カル
ボキサミド；ワックス（化合物８７）。 （ｈｈｈｈ）Ｎ−｛４−［［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル］ベ
ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カル
ボキサミド；ワックス（化合物８８）。 （ｉｉｉｉ）Ｎ−｛４−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１
６８〜１７０℃（化合物８９）。 （ｊｊｊｊ）Ｎ−｛（４−［［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニル］メチル］ベンジル］６−エトキシ−４−オキソ１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボキサミド；融点２１４〜２１６℃（化合物９０）。 （ｋｋｋｋ）Ｎ−｛４−［［１−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］メチ
ル］ベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキサミド；融点２０２〜２０４℃（化合物９１）。 （ｌｌｌｌ）Ｎ−｛４−［１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］メ
チル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキサミド；融点１９８〜２０１℃（化合物９２）。 （ｍｍｍｍ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジニル］
メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド；融点２６０〜２６３℃（化合物９３）。 （ｎｎｎｎ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル
］メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキサミド；融点２１８〜２２０℃（化合物９４）。 （ｏｏｏｏ）Ｎ−｛４−［１−（４−アセチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド；ワックス（化合物９５）。 （ｐｐｐｐ）Ｎ−｛４−［１−（４−ベンジルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド；融点１８３〜１８５℃（化合物９６）。 （ｑｑｑｑ）Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）メチル］ベン
ジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１２９〜１３２℃（化合物９７）。 （ｒｒｒｒ）Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベン
ジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１２９〜１３１℃（化合物９８）。 （ｓｓｓｓ）Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）メチル］ベ
ンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点１３７〜１３９℃（化合物９９）。 （ｔｔｔｔ）Ｎ−｛４−［［１−（４−メチル）ピペラジニル］メチル］ベン
ジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１７４〜１７７℃（化合物１００）。 （ｕｕｕｕ）Ｎ−｛４−［［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］メチル］
ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド；融点１９３〜１９５℃（化合物１０１）。 （ｖｖｖｖ）Ｎ−｛４−［（１−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝６−エト
キシ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１７２
〜１７４℃（化合物１０２）。 （ｗｗｗｗ）Ｎ−｛４−［（１−ピロリジニル）メチル］ベンジル｝６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１６
８〜１７１℃（化合物１０３）。 （ｘｘｘｘ）Ｎ−４−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキニリニル
）メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキサミド；融点１６７〜１６９℃（化合物１０４）。 （ｙｙｙｙ）Ｎ−｛３−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝６メトキ
シメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点
１５１〜１５３℃（化合物１０５）。 （ｚｚｚｚ）Ｎ−３−［１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジニル］メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキサミド；融点２１６〜２１８℃（化合物１０６）。 （ａａａａａ）Ｎ−｛３−［［１−（４−ベンジル）ピペラジニル］メチル］
ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド；融点１６１〜１６４℃（化合物１０７）。 （ｂｂｂｂｂ）Ｎ−｛３−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベ
ンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点１４４〜１４６℃（化合物１０８）。 （ｃｃｃｃｃ）Ｎ−｛３−［［−（４−メチル）ピペラジニル］メチル］ベン
ジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点２０８〜２１０℃（化合物１０９）。 （ｄｄｄｄｄ）Ｎ−｛３−［［１−（４−フェニル）ピペラジニル］メチル］
ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド；融点２２１〜２２３℃（化合物１１０）。 （ｅｅｅｅｅ）Ｎ｛［３−［１−（ピロリジニル）メチル］ベンジル｝−６−
エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点
１８４〜１８６℃（化合物１１１）。 （ｆｆｆｆｆ）Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−４Ｈ−ピラジノ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２７１〜２７３℃（化合
物１１２）。 （ｇｇｇｇｇ）Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４，５，６−６Ｈ−１，４−
ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２５
２〜２５４℃（化合物１１３）。 （ｈｈｈｈｈ）Ｎ−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点１８４℃（ｄｅｃ．）（化合物１１４）。 （ｉｉｉｉｉ）Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；（化合物１
１５）。 （ＪＪＪＪＪ）Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド；融点１６２〜１６６℃（化合物１１６）。 （ｋｋｋｋｋ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１７
３〜１７７℃（化合物１１７）。 （１１１１１）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点
２０３〜２０８℃（化合物１１８）。 （ｍｍｍｍｍ）Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点
１７７〜１８０℃（化合物１１９）。 （ｎｎｎｎｎ）Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロク
ロライド；融点２６２〜２６６℃（化合物１２０）。 （ｏｏｏｏｏ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；（化合物１
２１）。 （ｐｐｐｐｐ）Ｎ−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−４−オキ
ソ−６−クロロ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１５３
〜１６０℃（化合物１２２）。 （ｑｑｑｑｑ）［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）ベン
ジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１
４０〜１４１℃（化合物１２３）。 （ｒｒｒｒｒ）Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２０
３〜２０５℃（化合物１２４）。 （ｓｓｓｓｓ）Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロク
ロライド；融点＞１１５℃（化合物１２５）。 （ｔｔｔｔｔ）Ｎ−４−［１−（２−メチルイミダゾリル）メチル］ベンジル
｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ドハイドロクロライド；融点１２０〜１２２℃（化合物１２６）。 （ｕｕｕｕｕ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メチ
ル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１４０
〜１４４℃（化合物１２７）。 （ｖｖｖｖｖ）Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−６−フル
オロ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点１９２〜１９４℃（化合物１２８）。 （ｗｗｗｗｗ）Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロク
ロライド；融点１５０〜１５２℃（化合物１２９）。 （ｘｘｘｘｘ）Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジ
ル］−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１８６〜１８８℃（化合物１３０）。 （ｙｙｙｙｙ）Ｎ−｛３−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１７９〜１８１℃（化合物１３１）。 （ｚｚｚｚｚ）［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）ベン
ジル］−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１７１〜１７２℃（化合物１３２）。 （ａａａａａａ）Ｎ−３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニルメチル］
ベンジル｝−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド；融点１９３〜１９５℃（化合物１３３）。 （ｂｂｂｂｂｂ）Ｎ−｛３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボキサミド；融点１４５〜１４７℃（化合物１３４）。 （ｃｃｃｃｃ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；（化合物
１３５）。 （ｄｄｄｄｄｄ）Ｎ−｛４−［２−（エトキシエトキシ）メチル］ベンジル｝
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；ワックス（化
合物１３６）。 （ｅｅｅｅｅｅ）Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキソキシエトキシ）メチル］ベ
ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド；ワックス（化合物１３７）。 （ｆｆｆｆｆｆ）Ｎ−｛４−［２−（フェノキシエトキシ）メチル］ベンジル
｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；ワックス（
化合物１３８）。 （ｇｇｇｇｇｇ）Ｎ−（Ｒ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］
−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（化合物１３９）。 （ｇｇｇｇｇｇ）Ｎ−（Ｓ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］
−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（化合物１４０）。Example 4 The following compounds are prepared essentially according to the procedure described in Examples 1-2: (a) N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] 4-oxo- 1,4-
Dihydro-quinoline-3-carboxamide (Compound 3). (B) N-isoamyl 4-oxo-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline
-3-carboxamide; melting point 80-181 ° C (compound 4). (C) N-benzyl 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxy
Samide; mp 173 ° C (compound 5). (D) N- (2-fluorobenzyl) 4-oxo-1,4-dihydro-quinolyl
-3-Carboxamide; mp 238-242 ° C (Compound 6). (E) N- (3-fluorobenzyl) 4-oxo-1,4-dihydro-quinolyl
N-3-carboxamide (Compound 7). (F) N- (4-fluorobenzyl) 4-oxo-1,4-dihydro-quinoli
-3-Carboxamide; melting point 213-215 ° C (compound 8). (G) N-[(2-furanyl) methyl] 4-oxo-1,4-dihydro-quino
Phosphorus-3-carboxamide; mp 193-195 ° C (compound 9). (H) N- (4-methoxybenzyl)] 4-oxo-1,4-dihydro-quino
Phosphorus-3-carboxamide; melting point 104-106 ° C (compound 10). (I) N-piperonyl 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carbo
Xamide: melting point 207 ° C. (compound 11). (J) N- (3,4-dimethoxybenzyl) 4-oxo-1,4-dihydro-
Quinoline-3-carboxamide; melting point 211-212 ° C (compound 12). (K) N-[(2-thienyl) methyl] 4-oxo-1,4-dihydro-quino
Phosphorus-3-carboxamide; mp 235-240 ° C (Compound 13). (L) N- [6- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl) methyl
4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point> 35
0 ° C (Compound 14). (M) N-[(2-fluoro-4-ethoxy) benzyl] 4-oxo-1,4
-Dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 179-181 ° C (compound 1
5). (N) N- (4-ethoxybenzyl) 4-oxo-1,4-dihydro-quinoli
N-3-carboxamide; melting point 203-205 ° C (compound 16). (O) N- (3-ethoxypropyl) 4-oxo-1,4-dihydro-quinolyl
3-Carboxamide; melting point 141-142 ° C (compound 17). (P) N-[(2-fluoro-4-isopropoxy) benzyl] 4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 108-110 ° C.
Compound 18). (Q) N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] 4-oxo-1,4-di
Hydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride (Compound 19). (R) N- [3- (1-imidazolyl) propyl] 4-oxo-1,4-dihi
Dro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride (Compound 20). (S) N- [4- (1-methylaminoethyl) benzyl] 4-oxo-1,4
-Dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride (Compound 21)
. (T) N- [4- (ethylaminomethyl) benzyl] 4-oxo-1,4-di
Hydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; mp 252 ° C (d
) (Compound 22). (U) N- [4- (1-imidazolylmethyl) benzyl] 4-oxo-1,4
Dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 215-218 ° C (compound 23
). (V) N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] 6-chloro-4-oxo
-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride (compound
Thing 24). (W) N- [4- (ethylaminomethyl) benzyl] 6-chloro-4-oxo
-1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxamide (Compound 25). (X) N- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] 6-chloro-4-oxo
So-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride;
Point 198 ° C (d) (compound 26). (Y) N- [3- (dimethylaminomethyl) benzyl] 6-chloro-4-oxo
So-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride;
Point 178 ° C (d) (compound 27). (Z) N- [3- (ethylaminomethyl) benzyl] 6-chloro-4-oxo
-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 148 ° C. (d)
Compound 28). (Aa) N- [4- (1-Imidazolylmethyl) benzyl] 6-chloro-4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide (Compound 29). (Bb) N- [3- (1-imidazolylmethyl) benzyl] 6-chloro-4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; (Compound 30). (Cc) N-benzyl 6-methoxymethyl-4-oxo-1,4-dihydro-
Quinoline-3-carboxamide; mp 195-196 ° C (Compound 31). (Dd) N-[(2-thienyl) methyl] 6-methoxymethyl-4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point: 225 to 226 ° C.
Compound 32). (Ee) N-[(3-ethoxy) propyl] 6-methoxymethyl-4-oxo
-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 95 to 97 ° C. (compound
Thing 33). (Ff) N-butyl 6-methoxymethyl-4-oxo-1,4-dihydro-ki
Norin-3-carboxamide; melting point 157-159 [deg.] C (compound 34). (Gg) N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] 6-methoxymethyl-
4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 249 (
d) ° C (compound 35). (Hh) N- [3- (methylaminomethyl) benzyl] 6-methoxymethyl-
4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 17 (d
) ° C (compound 36). (Ii) N-butyl 6- (1-morpholino) -4-oxo-1,4-dihydro
-Quinoline-3-carboxamide; mp 198-201 <0> C (compound 37). (Jj) N-[(2-thienyl) methyl] 6- (1-morpholino) -4-oxo
So-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 268-269 ° C
(Compound 38). (Kk) N-benzyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoli
3-mp-carboxamide; melting point 209-211 ° C (compound 39). (11) N-[(4-ethoxy) benzyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,
4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 201-204 ° C (compound
40). (Mm) N-[(2-thienyl) methyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,4
-Dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 223-224 ° C (compound 4
1). (Nn) N-[(4-ethoxy) propyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,
4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 179-181 ° C (compound
42). (Oo) N-[(3-isopropoxy) propyl] 6-ethoxy-4-oxo
-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 163-164 ° C (
Compound 43). (Pp) N-[(2-tetrahydrofuranyl) methyl] 6-ethoxy-4-o
Xo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 181-182
C (compound 44). (Qq) N-isoamyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quino
Phosphorus-3-carboxamide; melting point 180-183 ° C (compound 45). (Rr) N-cyclohexyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-
Quinoline-3-carboxamide; melting point 191-193 ° C (compound 46). (Ss) N-piperonyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quino
Phosphorus-3-carboxamide; mp 226-228 ° C (compound 47). (Tt) N-[(3-methoxy) propyl] 6-ethoxy-4-oxo-1
, 4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 175-177 ° C (compound
Thing 48). (Uu) N- (2-fluorobenzyl) 6-ethoxy-4-oxo-1,4-
Dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 237-238 ° C (compound 49
). (Vv) N- (3-fluorobenzyl) 6-ethoxy-4-oxo-1,4-
Dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 210-212 ° C (compound 50
). (Ww) N-[(2-pyridyl) methyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,4
-Dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 221-222 ° C (compound 5
1). (Xx) N-[(3-pyridyl) methyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,4
-Dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 222-224 ° C (compound 5
2). (Yy) N-butyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline
-3 carboxamide; melting point 190-191 ° C (compound 53). (Zz) N-pentyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinolyl
3-Carboxamide; melting point 180-183 ° C (compound 54). (Aaa) N-propyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-4-o
Oxo-quinoline-3-carboxamide; mp 219-221 ° C (compound 55). (Bbb) N-[(2-methyl) propyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,
4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 214-216 ° C (compound
56). (Ccc) N-hexyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quino
Phosphorus-3-carboxamide; melting point 181-182 ° C (compound 57). (Ddd) N-methyl 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinolyl
279-281 [deg.] C (compound 58). (Ee) N-[(3-thienyl) methyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,
4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 203-205 ° C (compound
59). (Fff) N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] 6-ethoxy-4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride
Melting point 295 (d) C (compound 60). (Gggg) N- [4- (ethylaminomethyl) benzyl] 6-ethoxy-4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride
Melting point 301 (d) C (compound 61). (Hhhh) N- {4-[(1-methyl) aminoethyl] benzyl} 6-ethoxy
4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride
Ride; mp 271 (d) C (compound 62). (Iii) N- [3- (methylaminomethyl) benzyl] 6-ethoxy-4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride
Melting point 217 (d) C (compound 63). (JJj) N- {3-[(1-methyl) aminoethyl] benzyl} 6-ethoxy
4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride
Ride; mp 193 (d) C (compound 64). (Kkk) N- [3-[(1-imidazolyl) methyl] benzyl} 6-ethoxy
C4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; (Compound 6
5). (Lll) N- [4-[(1-imidazolyl) methyl] benzyl} 6-ethoxy
Ci-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 16
1-165 [deg.] C (compound 66). (Mmm) N-benzyl 6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-4-
Oxo-quinoline-3-carboxamide (Compound 67). (Nnn) N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] 6-methoxy-4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride
(Compound 68). (Ooo) N- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] 6-ethoxy-4
-Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride
De; melting point 222-225 (d) ° C (compound 69). (Ppp) N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] 7-chloro-4-o
Xo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride (
Compound 70). (Qqq) N-benzyl 8-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quino
Phosphorus-3-carboxamide hydrochloride; mp 235-237 ° C (compound
71). (Rrr) N-butyl 8-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolyl
3-Carboxamide hydrochloride; melting point 205-207 ° C (compound 7
2). (Sss) N-4-fluorobenzyl 6-chloro-4-oxo-1,4-dihi
Droquinoline-3-carboxamide; mp 273-276 ° C (Compound 73). (Ttt) N-{[4- [2- (1-cyclohexyl) ethoxy] methyl] be
Ndil @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxy
Samide; melting point 171-173 ° C (compound 74). (Uuu) N- {4- [1- (2-pyridyl) methoxy] methyl] benzyl}
6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide;
125-127 ° C (compound 75). (Vvv) N- {4- [1- [4- (2-quinolinylmethyl) piperazinyl]
Methyl] {benzyl} 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-
3-carboxamide (Compound 76). (Www) N- {4- [1- [4- (4-chlorobenzhydryl) piperazini]
[Methyl] benzyl) 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline
-3-carboxamide; melting point 126-129 ° C (compound 77). (Xxx) N- {4- [1- [4- (4-acetylphenyl) piperazinyl]
Methyl] benzyl {6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3
-Carboxamide; mp 213-215 ° C (compound 78). (Yyy) N-{[4- [1- (4-pyridyl) methoxy] methyl] benzyl
{6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
Wax (compound 79). (Zzz) N {4- [1- [4- (4-biphenylmethyl) piperazinyl] me
[Tyl] benzyl} 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-
Carboxamide; mp 207-210 ° C (Compound 80). (Aaaa) N- {4- [1- (4-oxopiperidinyl) methyl] benzyl
{6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
(Compound 81). (Bbbb) N- [4- (dibenzylaminomethyl) benzyl] 6-ethoxy
-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; mp 162
１６164 ° C. (compound 82). (Cccc) N- {4-[[2- (4-morpholinyl) ethyl] aminomethyl
Benzyl @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-ca
Luboxamide; melting point 123-127 ° C (compound 83). (Dddd) N- {4-[[3- (4-morpholinyl) propyl] aminomethyl
Benzyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-
Carboxamide; wax (compound 84). (Eeee) N- {4-[[2- (diisopropylamino) ethoxy] methyl
Benzyl @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-ca
Luboxamide; wax (compound 85). (Ffff) N- {4-[[2- (4-morpholinyl) ethoxy] methyl] be
Ndil @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carbo
Xamide; wax (compound 86). (Gggg) N- {4-[[(2- (1-piperidinyl) ethoxy] methyl]
Benzyl) 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-cal
Boxamide; wax (compound 87). (Hhhh) N- {4-[[2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] methyl] be
Nzil} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-cal
Boxamide; wax (compound 88). (Iii) N- {4-[(4-morpholinyl) methyl] benzyl} 6-ethoxy
Xy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; melting point 1
68-170 ° C (compound 89). (Jjkj) N-{(4-[[1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine]
Nyl] methyl] benzyl] 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline
-3-carboxamide; melting point 214-216 ° C (compound 90). (Kkkk) N- {4-[[1-4- (2-pyridinyl) piperazinyl] methyl
L] benzyl) 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-ca
Luboxamide; melting point 202-204 ° C (compound 91). (Llll) N- {4- [1- [4- (2-pyrimidinyl) piperazinyl] me
[Tyl] benzyl} 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-
Carboxamide; mp 198-201 ° C (compound 92). (Mmmm) N- {4- [1- [4- (4-chlorophenyl) piperazinyl]
Methyl] benzyl {6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3
-Carboxamide; melting point 260-263 [deg.] C (compound 93). (Nnnn) N- {4- [1- [4- (4-fluorophenyl) piperazinyl]
] Methyl] benzyl {6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-
3-carboxamide; mp 218-220 ° C (compound 94). (Oooo) N- {4- [1- (4-acetylpiperazinyl) methyl] benzy
6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxami
C; wax (compound 95). (Pppp) N- {4- [1- (4-benzylpiperazinyl) methyl] benzyl
6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxami
Mp: 183-185 ° C (compound 96). (Qqqq) N- {4-[(N-benzyl-N-ethylamino) methyl] benne
Jil @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxa
Mid; mp 129-132 ° C (compound 97). (Rrrr) N- {4-[(N-benzyl-N-methylamino) methyl] ben
Jil @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxa
Mid; mp 129-131 ° C (Compound 98). (Ssss) N- {4-[(N-methyl-N-phenethylamino) methyl] be
Ndil @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxy
Samide; mp 137-139 ° C (compound 99). (Tttt) N- {4-[[1- (4-methyl) piperazinyl] methyl] ben
Jil @ 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxa
Mid; mp 174-177 ° C (compound 100). (Uuuu) N- {4-[[1- (4-piperonyl) piperazinyl] methyl]
Benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbo
Xamide: melting point 193-195 [deg.] C (compound 101). (Vvvv) N- {4-[(1-piperidinyl) methyl] benzyl} 6-ethoxy
Xy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; mp 172
１７174 ° C. (compound 102). (Wwww) N- {4-[(1-pyrrolidinyl) methyl] benzyl} 6-ethoxy
Xy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point 16
8-171C (compound 103). (Xxxx) N-4- [1- (1,2,3,4-tetrahydroisoquininyl)
) Methyl] benzyl {6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-
3-carboxamide; mp 167-169 ° C (Compound 104). (Yyyy) N- {3-[(4-morpholinyl) methyl] benzyl} 6 methoxy
Cimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point
151-153 ° C (compound 105). (Zzzz) N-3- [1- [4- (3-trifluoromethylphenyl) pipe
[Radinyl] methyl] benzyl {6-ethoxy-4oxo-1,4-dihydroquino
Phosphorus-3-carboxamide; mp 216-218 ° C (Compound 106). (Aaaaa) N- {3-[[1- (4-benzyl) piperazinyl] methyl]
Benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbo
Xamide: melting point 161-164 ° C (compound 107). (Bbbbbb) N- {3-[(N-benzyl-N-methylamino) methyl] be
Ndyl) 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxy
Samide; melting point 144-146 ° C (compound 108). (Ccccc) N- {3-[[-(4-methyl) piperazinyl] methyl] ben
Jiryl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxy
Samide; melting point 208-210 ° C (compound 109). (Dddddd) N- {3-[[1- (4-phenyl) piperazinyl] methyl]
Benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-cal
Boxamide; melting point 221-223 ° C (compound 110). (Eeee) N {[3- [1- (pyrrolidinyl) methyl] benzyl} -6
Ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point
184-186 ° C (Compound 111). (Ffffff) N- {4- [4- (1,2,3,4-4H-pyrazino [1,2
-A] benzimidazolyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-
1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point 271 to 273 ° C (compound
Thing 112). (Gggggg) N- {4- [4- (1,2,3,4,5,6-6H-1,4-
Diazepino [1,2-a] benzimidazolyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy
Xy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point 25
2-254 ° C (Compound 113). (Hhhhhh) N- [3- (1-methylaminoethyl) benzyl] -6-chloro
B-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide hydrochloride
Ride; melting point 184 ° C (dec.) (Compound 114). (Iii) N- [4- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-chloro
B-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; (compound 1
15). (JJJJJJ) N- {4- [1- (4-methylpiperazinyl) methyl] benzy
Ru-6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxami
Mp; 162-166 ° C (compound 116). (Kkkkkk) N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-etho
Xy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point 17
3-177 [deg.] C (compound 117). (11111) N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -4-oxo
So-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide hydrochloride; melting point
203-208 ° C (compound 118). (Mmmmm) N- [4- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -4-oxo
So-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide hydrochloride; melting point
177-180 ° C (Compound 119). (Nnnnnn) N- {4- [1- (4-methylpiperazinyl) methyl] benzyl
Ru-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide hydroc
Chloride; mp 262-266 ° C (compound 120). (Oooo) N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-chloro
B-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; (compound 1
21). (Pppppp) N- [3- (1-pyrrolidinylmethyl) benzyl] -4-oxo
So-6-chloro-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; mp 153
１６０160 ° C. (compound 122). (Qqqqq) [4- (2,2,2-trifluoroethylaminomethyl) ben
Zyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point 1
40-141 ° C (Compound 123). (Rrrrr) N- [4- (1-piperidinylmethyl) benzyl] -6-metho
Xy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point 20
3-205 ° C (compound 124). (Sssss) N- [4- (1-piperidinylmethyl) benzyl] -6-fur
Oro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide hydroc
Chloride; melting point> 115 ° C. (compound 125). (Tttt) N-4- [1- (2-methylimidazolyl) methyl] benzyl
｝ -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxami
Dehydrochloride; mp 120-122 ° C (compound 126). (Uuuuu) N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-methyl
4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; melting point 140
１４144 ° C. (compound 127). (Vvvvv) N- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) benzyl] -6-fur
Oro 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide hydrochloro
Ride; melting point 192-194 ° C (compound 128). (Wwwwww) N- [4- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-methoate
Xy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide hydroc
Chloride: melting point 150-152 ° C (compound 129). (Xxxxxx) N- [3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) benzyl
6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxa
Mid; mp 186-188 ° C (Compound 130). (Yyyyy) N- {3- [1- (4-methylpiperazinyl) methyl] benzyl
Ru-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxa
Mido; mp 179-181 ° C (compound 131). (Zzzz) [4- (2,2,2-trifluoroethylaminomethyl) ben
Zyl] -6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxa
Mid; melting point 171-172 ° C (compound 132). (Aaaaaa) N-3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazinylmethyl]
Benzyl} -6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-cal
Boxamide; melting point 193-195C (compound 133). (Bbbbbb) N- {3- [1- (1,2,3,4-tetrahydroisoquino)
Linyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroxy
Norin-3-carboxamide; mp 145-147 ° C (Compound 134). (Ccccc) N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-fur
Oro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; (compound
135). (Dddddd) N- {4- [2- (ethoxyethoxy) methyl] benzyl}
4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; wax
Compound 136). (Eeeeee) N- {4- [2- (cyclohexoxyethoxy) methyl] be
Ndyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbo
Xamide; wax (compound 137). (Ffffff) N- {4- [2- (phenoxyethoxy) methyl] benzyl
{-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; wax (
Compound 138). (Ggggggg) N- (R)-[3- (1-methylaminoethyl) benzyl]
-6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide;
(Compound 139). (Ggggggg) N- (S)-[3- (1-methylaminoethyl) benzyl]
-6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide;
(Compound 140).

【００８６】 （実施例５） 本発明の放射標識プローブ化合物の製造 放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いてその合成を
行うことによって、本発明の化合物を放射標識プローブとして製造する。放射性
同位体は、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、硫黄（好まし
くは３５Ｓ）、またはヨウ素（好ましくは１２４Ｉ）のうちの少なくとも１つか
ら選択されることが好ましい。便利なことに、かかる放射標識プローブは、放射
標識プローブ化合物の受託合成を専門とする放射性同位体の製造業者によって合
成される。かかる製造業者には、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）社（イリノイ
州アーリントンハイツ）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ社（マサチューセッツ州アンドーヴァー）；ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ社（カリフォルニア州メンローパーク）；Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（カリフォルニア州ウェストサクラメント）；ＣｈｅｍＳ
ｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（カンザス州レキセナ）；Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ミズーリ州セントルイス
）；およびＭｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（カリフォルニア州ブ
レア）が含まれる。Example 5 Preparation of Radiolabeled Probe Compound of the Present Invention The compound of the present invention is prepared as a radiolabeled probe by performing synthesis using a precursor containing at least one atom that is a radioisotope. I do. The radioisotope is preferably selected from at least one of carbon (preferably 14 C), hydrogen (preferably 3 H), sulfur (preferably 35 S), or iodine (preferably 124 I). . Conveniently, such radiolabeled probes are synthesized by radioisotope manufacturers specializing in custom synthesis of radiolabeled probe compounds. Such manufacturers include Amersham (Arlington Heights, Ill.); Cambridge Isotope Labora.
Tories (Andover, Mass.); SRI Intern
national (Menlo Park, CA); Wizard Lab
Oratories (West Sacramento, CA); ChemS
yn Laboratories, Inc. (Lexena, KS); American
Radiolabeled Chemicals (St. Louis, Mo.); and Moravek Biochemicals (Blair, Calif.).

【００８７】 便利なことに、トリチウム標識プローブ化合物はまた、トリチウム化酢酸中の
白金触媒作用交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中の酸触媒作用交換、または
トリチウムガスを用いた不均一系触媒作用交換を介して、触媒作用により製造さ
れる。便利なことに、かかる製造は、先のパラグラフに挙げた製造業者のいずれ
かによって、本発明の化合物を基質として用いた受託放射標識としても行われる
。さらに、特定の前駆物質は適宜に、トリチウムガスを用いたトリチウム‐ハロ
ゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、または三重水素化ホウ素ナトリウ
ムを用いた還元にさらすことが可能である。Conveniently, the tritium-labeled probe compounds also provide platinum catalyzed exchange in tritiated acetic acid, acid catalyzed exchange in tritiated trifluoroacetic acid, or heterogeneous catalyzed exchange using tritium gas. Via the catalyst. Conveniently, such production is also performed by any of the manufacturers listed in the preceding paragraph as a custom radiolabel using a compound of the present invention as a substrate. In addition, certain precursors can be suitably subjected to tritium-halogen exchange with tritium gas, tritium gas reduction of unsaturated bonds, or reduction with sodium borohydride.

【００８８】 （実施例６） 受容体オートラジオグラフィー 受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、先の実施例に記述し
たように製造した本発明の放射標識化合物を用いて、Ｋｕｈａｒにより「Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 」（１９９
８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのセクション８．
１．１〜８．１．９に記載されているように行う。Example 6 Receptor Autoradiography Receptor autoradiography (receptor mapping) was performed by Kuhar on “Cur” using a radiolabeled compound of the invention prepared as described in the previous example.
ren Protocols in Pharmacology "(199
8) Section of John Wiley & Sons, New York.
Perform as described in 1.1 to 8.1.9.

【００８９】 （実施例７） 結合アッセイ 以下のアッセイは、ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイである。本発明の化
合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対して高親和性および高選
択性であることを、ＴｈｏｍａｓおよびＴａｌｌｍａｎ著，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８１；１５６：９８３８−９８４２およびＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９
８３；３：４３３−４４０に記載の結合アッセイを用いて示す。Example 7 Binding Assay The following assay is a standard assay for GABA A receptor binding. The compounds of the present invention have high affinity and high selectivity for the benzodiazepine site of the GABA A receptor, by Thomas and Tallman, J. Mol. Bio. Che
m. 1981; 156: 9838-9842 and J.C. Neurosci. 19
83; 3: 433-440.

【００９０】 ラット皮質組織を切除し、２５倍容積（ｗ／ｖ）の緩衝液Ａ（０．０５Ｍトリ
スＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中でホモジナイズする。その組織ホモジネ
ートを低温（４℃）にて２０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。上澄み液を
デカントし、ペレットを同一容積の緩衝液中で再ホモジナイズし、再度２０，０
００×ｇにて遠心分離する。この遠心分離段階の上澄み液をデカントし、ペレッ
トを−２０℃で１晩保存する。次いでペレットを解凍させ、２５倍容積（初期ｗ
ｔ／ｖｏｌ）の緩衝液Ａ中に再懸濁し、２０，０００×ｇにて遠心分離し、その
上澄み液をデカントする。この洗浄段階をもう一度繰り返す。最後に、そのペレ
ットを５０倍容積の緩衝液Ａ中に再懸濁する。Rat cortical tissue is excised and homogenized in 25 volumes (w / v) of buffer A (0.05 M Tris HCl buffer, pH 7.4, 4 ° C.). The tissue homogenate is centrifuged at 20,000 × g for 20 minutes at low temperature (4 ° C.). The supernatant was decanted and the pellet was re-homogenized in the same volume of buffer and re-
Centrifuge at 00 × g. The supernatant of this centrifugation step is decanted and the pellet is stored at −20 ° C. overnight. The pellets were then thawed and 25 volumes (initial w
(t / vol) buffer A, centrifuged at 20,000 xg and the supernatant decanted. This washing step is repeated once. Finally, the pellet is resuspended in 50 volumes of buffer A.

【００９１】 培養物は、組織ホモジネート１００μｌ、放射性リガンド１００μｌ、（０．
５ｎＭの３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］比活性８０Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ）、および試験化合物または対照（以下を参照）を含有し、それを緩衝液
Ａで全容積５００μｌとする。培養を４℃で３０分間行い、ついでワットマンＧ
ＦＢフィルターで迅速に濾過して、遊離および結合リガンドを分離する。フィル
ターを新しい０．０５緩衝液Ａで２回洗浄し、液体シンチレーション検出器で計
数する。ジアゼパム１０μＭ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、マサチューセッツ州ネーティック）で３Ｈ Ｒ
ｏｌ５−１７８８を変位することによって、非特異的結合（対照）を決定する。
データを３重反復で収集し、それらを平均し、それぞれの化合物について全特異
的結合（全特異的結合＝全体の結合−非特異的結合）の阻害百分率を計算する。[0091] Cultures were prepared with 100 μl tissue homogenate, 100 μl radioligand, (0.
5 nM 3 H-Ro15-1788 [ 3 H-flumazenil] specific activity 80 Ci / m
mol), and a test compound or control (see below), which is made up to a total volume of 500 μl with Buffer A. Cultivation was carried out at 4 ° C. for 30 minutes, followed by Whatman G
Filter quickly through FB filter to separate free and bound ligand. The filters are washed twice with fresh 0.05 Buffer A and counted on a liquid scintillation detector. Diazepam 10 μM (Research Biochemicals
International, Inc., in Natick, MA) 3 H R
Non-specific binding (control) is determined by displacing ol5-1788.
Data are collected in triplicate, averaged and the percent inhibition of total specific binding (total specific binding = total binding-nonspecific binding) is calculated for each compound.

【００９２】 阻害百分率を決定する上述の方法によって１曲線当たりに得られた化合物濃度
範囲が、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍにわたる１１個までのポイントを有する、競
合結合曲線が得られる。Ｃｈｅｎｇ‐Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式に従って、Ｋｉ値を
計算する。このアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、１ｕＭ未満のＫｉ 値を示し、本発明の好ましい化合物は、５００ｎＭ未満のＫｉ値を有し、本発明
のさらに好ましい化合物は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。A competitive binding curve is obtained in which the compound concentration range obtained per curve by the method described above for determining the percentage inhibition has up to 11 points ranging from 10 −12 M to 10 −5 M. Calculate the K i value according to the Cheng-Prussof equation. When tested in this assay, compounds of the invention exhibit a K i value of less than 1 uM, preferred compounds of the invention have K i values of less than 500 nM, and more preferred compounds of the invention have a K i value of less than 100 nM. It has a Ki value.

【００９３】 （実施例８） 電気生理学 本発明の化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位でアゴニスト、
アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして作用する場合には、以下のア
ッセイを用いて決定する。Example 8 Electrophysiology A compound of the invention is an agonist at the benzodiazepine site of the GABA A receptor,
When acting as an antagonist or inverse agonist, it is determined using the following assay.

【００９４】 ＷｈｉｔｅおよびＧｕｒｌｅｙ著，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ６：１３１３−
１３１６，１９９５ならびにＷｈｉｔｅ，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｓ
ｔｉｒｌｉｎｇ，およびＧｒｅｇｏｒｙ著，Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈ
ａｎｎｅｌｓ ３：１−５，１９９５に記載の方法に修正を加えてアッセイを行
う。２つの電極電圧クランプ技術を用いて、膜保持電位７０ｍＶで電気生理学的
記録を行う。アフリカツメガエルの卵母細胞を酵素的に単離し、α、βおよびγ
サブユニットそれぞれ対して、４：１：４の比で混合された非ポリアデニル化ｃ
ＲＮＡを注入する。Ｗｈｉｔｅ等の出版物に記載のα、βおよびγサブユニット
の９つの組み合わせの中で、好ましい組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ ２ 、α３β３γ２、およびα５β３γ２である。それぞれの組み合わせのサブユ
ニットｃＲＮＡはすべて、ヒトクローンであるか、またはすべてラットクローン
である。これらのクローンサブユニットそれぞれの配列は、例えばヒトα１、Ｇ
ＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１４７６６；ヒトα２、ＧＥＮＢＡＮＫアク
セッション番号Ａ２８１００；ヒトα３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ
２８１０２；ヒトα５、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１０４；ヒト
β２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｍ８２９１９；ヒトβ３、ＧＥＮＢＡ
ＮＫアクセッション番号Ｚ２０１３６；ヒトβ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッショ
ン番号Ｘ１５３７６；ラットα１、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４
９０；ラットα２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９１；ラットα ３ 、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９２；ラットα５、ＧＥＮＢＡ
ＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９４；ラットβ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッシ
ョン番号Ｘ１５４６７；ラットβ３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５
４６８；およびラットγ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９７；
などのＧＥＮＢＡＮＫから入手できる。サブユニットの組み合わせそれぞれに対
し、１μＭのＧＡＢＡを適用した場合に電流振幅が＞１０ｎＡとなるように、そ
れぞれの構成サブユニットの十分なメッセージを注入する。White and Gurley, NeuroReport 6: 1313.
1316, 1995 and White, Gurley, Hartnett, S
tirling and Gregory, Receptors and Ch
Annals 3: 1-5, 1995 with modifications to the method described in
U. Electrophysiology at a membrane holding potential of 70 mV using a two electrode voltage clamp technique
Make a record. Xenopus oocytes are enzymatically isolated, α, β and γ
Non-polyadenylated c mixed in a ratio of 4: 1: 4 for each subunit
Inject the RNA. Α, β and γ subunits described in publications such as White
Among the nine combinations of the above, a preferable combination is α1β2γ2, Α2β3γ 2 , Α3β3γ2, And α5β3γ2It is. Sub-unit of each combination
All knit cRNAs are human clones or all rat clones
It is. The sequence of each of these clone subunits is, for example, human α1, G
ENBANK accession number X14766; human α2, GENBANK Ak
Session number A28100; human α3, GENBANK accession number A
28102; human α5, GENBANK accession number A28104; human
β2GENBANK accession number M82919; human β3, GENBA
NK accession number Z20136; human β2, GENBANK Accession
No. X15376; rat α1, GENBANK accession number L084
90; rat α2, GENBANK accession number L08491; rat α 3 , GENBANK accession number L08492; rat α5, GENBA
NK accession number L08494; rat β2, GENBANK ACCESSI
No. X15467; rat β3, GENBANK accession number X15
468; and rat gamma2, GENBANK accession number L08497;
Available from GENBANK. For each combination of subunits
And the current amplitude is> 10 nA when 1 μM GABA is applied.
Inject enough messages for each constituent subunit.

【００９５】 最大誘発ＧＡＶＡ電流の＜１０％を誘発するＧＡＢＡ濃度（例えば１μＭ〜９
μＭ）に対して、化合物を評価する。濃度／効果関係を評価するために、それぞ
れの卵母細胞を増大する濃度の化合物に曝露する。化合物の効力は、電流振幅の
百分率変化：１００★（（Ｉｃ／Ｉ）−１）として計算する。式中、Ｉｃは試験
化合物の存在下で観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅であり、Ｉは試験化合物の非
存在下で観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅である。GABA concentrations that elicit <10% of the maximum evoked GAVA current (eg, 1 μM to 9
(μM). To assess the concentration / effect relationship, each oocyte is exposed to increasing concentrations of the compound. Compound potency is calculated as percentage change in current amplitude: 100 * ((Ic / I) -1). Where Ic is the GABA evoked current amplitude observed in the presence of the test compound and I is the GABA evoked current amplitude observed in the absence of the test compound.

【００９６】 ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性を決定し、続いて濃度／効果曲
線を完成させる。以前に加えた化合物を除去するため、十分に卵母細胞を洗浄し
た後、その卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５‐１７８８に曝露し、続いて
ＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５‐１７８８＋試験化合物に曝露する。化合物の添加
による百分率変化を上述のように計算する。ＲＯ１５‐１７８８の存在下で観察
された百分率変化すべてを、１μＭのＲＯ１５‐１７８８の非存在下で観察され
た電流振幅の百分率変化から減算する。平均効果およびＥＣ５０値を標準方法に
より計算するために、これらの最終値を用いる。平均効果およびＥＣ５０値を評
価するために、濃度／効果データを細胞全体で平均化し、論理式にあてはめる。The specificity of the compound for the benzodiazepine site is determined, followed by completing the concentration / effect curve. After extensive washing of the oocytes to remove previously added compounds, the oocytes are exposed to GABA + 1 μM RO15-1788 followed by GABA + 1 μM RO15-1788 + test compound. The percentage change due to the addition of the compound is calculated as described above. All the percentage changes observed in the presence of RO15-1788 are subtracted from the percentage changes in current amplitude observed in the absence of 1 μM RO15-1788. To calculate the standard methods mean effect and The EC 50 values, using these final values. To evaluate average efficacy and The EC 50 values, the concentration / effect data are averaged across cells and fit to a logical expression.

【００９７】 本発明および手法およびそれを用いた製造方法を、関係する当業者すべてが同
一のものを製造し且つ使用できるように、十分で、明確な、簡潔且つ正確な用語
で記述している。本発明の好ましい実施形態が前述されているが、特許請求の範
囲に記載の本発明の精神または範囲から逸脱することなく、修正を加えることが
可能であることを理解されたい。発明とみなされる主題を特に示し、明確に請求
するために、以下の特許請求の範囲で本明細書を締めくくる。The present invention and techniques and methods of making them are described in terms of sufficient, clear, concise, and accurate terms so that those skilled in the art can make and use the same ones. . While preferred embodiments of the present invention have been described above, it should be understood that modifications can be made without departing from the spirit or scope of the invention as set forth in the appended claims. The following claims conclude this specification with particularity to particularly point out and distinctly claim the subject matter regarded as the invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4985 Ａ６１Ｋ 31/4985 31/506 31/506 31/5355 31/5355 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 407/12 407/12 409/12 409/12 471/04 471/04 １０５ １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カリー、 ケヴィン エス． アメリカ合衆国 06471 コネティカット 州 ノース ブランフォード クリア レ イク マナー ロード 33 (72)発明者 ローズウォーター、 ダニエル アメリカ合衆国 15212 ペンシルベニア 州 ピッツバーグ アパートメント ４エ イ ベイヤード ロード ２ (72)発明者 カイ、 グーリン アメリカ合衆国 91362 カリフォルニア 州 サウザント オークス ホワイト チ ャペル プレース 2382 Ｆターム(参考） 4C031 PA05 4C063 AA01 BB07 CC14 CC15 CC25 CC29 CC73 CC75 CC81 CC82 CC92 DD10 DD12 DD14 EE01 4C065 AA01 AA03 BB04 BB15 CC09 DD03 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP12 4C086 AA01 AA03 BC29 BC30 BC42 BC50 BC73 CB05 CB11 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZC42 ZC78 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4985 A61K 31/4985 31/506 31/506 31/5355 31/5355 31/551 31/551 A61P 25/20 A61P 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 43/00 C07D 401/12 C07D 401/12 407/12 407/12 409/12 409 / 12 471/04 471/04 105 105Z (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT , SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, Y, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ , LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Curry, Kevin S. United States 06471 North Branford, Connecticut Clear Bleak Manor Road 33 (72) Inventor Rosewater, Daniel United States 15212 Pittsburgh, PA Apartment 4A Bayyard Road 2 (72) Inventor Kai, Gurlin United States 91362 Thousand Oaks, White Chi, California Chapel Place 2382 F-term (reference) 4C031 PA05 4C063 AA01 BB07 CC14 CC15 CC25 CC29 CC73 CC75 CC81 CC82 CC92 DD10 DD12 DD14 EE01 4C065 AA01 AA03 BB04 BB15 CC09 DD03 EE02 HH05 JJ01 KK01 CB01 BC01 BC02 BC03 BC03 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZC42 ZC78

Claims (58)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルまたはシ
クロアルキルアルコキシ（それぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、
そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
ヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基のいずれかが任意に、ハロゲン、
低級アルキルまたは低級アルコキシで置換される）を表し； Ｗは、水素であり；または Ｗは、３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任意に
、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基
のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換
される）であり；または Ｗは、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびハロゲンと、 （ｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任
意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキ
ル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
置換される）と、 （ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
ルキル、またはアリールアルキルを表す）、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、
１、２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
ミノ、モノもしくはジアルキルアミノであるか、またはそれぞれのシクロアルキ
ル基が３〜７個の員を有し、そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸
素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアル
キルアルコキシである）、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そのシクロアルキル部分が３
〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択さ
れるヘテロ原子を表すか、あるいは合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリ
ジニル、または 【化２】 を表し、 式中、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリ
ール、アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで
あり、それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換さ
れる）で、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロア
リールと：から選択される３個までの基で、任意に置換される低級アルキルであ
る］の化合物または薬学的に許容されるその塩。(1) The following formula: [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, or cycloalkyl or cycloalkylalkoxy (each cycloalkyl group has 3 to 7 members; Have
Up to two of the cycloalkyl members are optionally heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, and any of the cycloalkyl groups is optionally halogen,
W is hydrogen; or W is a cycloalkyl having 3 to 7 members, of which up to 2 are optionally substituted from oxygen and nitrogen W is selected heteroatom and any member of the cycloalkyl group is optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy); or W is (i) hydroxy, lower alkoxy, and A halogen, and (ii) a cycloalkyl having 3 to 7 members, wherein up to two of the members are optionally a heteroatom selected from oxygen and nitrogen, and any member of the cycloalkyl group Is optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy) and (iii) (a) halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alcohol Shi,
Aminoalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, (b) -NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are identical or different, represent hydrogen, a lower alkyl or arylalkyl,), (c) - ( CH 2) n O (CH 2 ) m R 7 (n and m are independently 0,
1, 2 or 3, wherein R 7 is lower alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, mono or dialkylamino, or each cycloalkyl group has from 3 to 7 members, and the cycloalkyl member until two any of selected from oxygen and nitrogen cycloalkyl or cycloalkyl alkoxy heteroatom), (d) - (CH 2) y NR 8 R 9 (y is 0, 1, 2 or 3, wherein R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, or cycloalkylalkyl optionally substituted with trifluoromethyl; The cycloalkyl moiety is 3
Has up to 7 members, up to two of which optionally represent a heteroatom selected from oxygen and nitrogen, or in combination, NR 8 R 9 is piperidinyl, 1
, 2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, morpholinyl, 4-oxopiperidinyl, or Wherein R 10 is hydrogen, lower alkyl, acetyl or aryl, heteroaryl, arylalkyl, diarylalkyl or heteroarylalkyl, and each aryl moiety is optionally halogen, hydrogen, lower alkyl, lower alkyl. Substituted with up to three groups selected from alkoxy, acetyl, or aryl) and optionally mono-, di-, or tri-substituted aryl or heteroaryl with up to three groups selected from: And optionally substituted lower alkyl], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 次式： 【化３】 [式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
コキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシ（そ
れぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、そのシクロアルキル員のうち
２個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つその
シクロアルキル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシで置換される）を表し、 Ｒ１１は、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、 （ｉｉ）任意に、低級アルコキシで一置換または二置換される低級アルキル
、 （ｉｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキルであって、その員のうち２
個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシ
クロアルキル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシで置換されるシクロアルキル、または （ｉｖ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘ
テロアリールアルキル、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
ルキル、またはアリールアルキルを表す）、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、
１、２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
ミノ、モノもしくはジアルキルアミノであるか、またはそれぞれのシクロアルキ
ル基が３〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素か
ら選択されるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ
である）、または （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち
２個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアル
キルアルキルを表すか、あるいは合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジ
ニル、または 【化４】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
により、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロアリ
ールである］の化合物または薬学的に許容されるその塩。2. The following formula: Wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, or cycloalkyl or cycloalkylalkoxy (each cycloalkyl group has 3 to 7 members, and the cycloalkyl member Up to two are optionally heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, and any member of the cycloalkyl group is optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy), R 11 is (i) hydroxy, lower alkoxy, halogen, (ii) lower alkyl optionally monosubstituted or disubstituted with lower alkoxy, (iii) cycloalkyl having 3 to 7 members, Two of its members
A cycloalkyl optionally up to three heteroatoms selected from oxygen and nitrogen and any member of the cycloalkyl group optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy, or (iv) (A) halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, heteroarylalkyl, (b) —NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, or arylalkyl), (c) ) — (CH 2 ) n O (CH 2 ) m R 7 (where n and m are independently 0,
1, 2 or 3, wherein R 7 is lower alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, mono or dialkylamino, or each cycloalkyl group has from 3 to 7 members, of which in up to two arbitrary, oxygen and cycloalkyl or cycloalkyl alkoxy is a heteroatom selected from nitrogen), or (d) - (CH 2) y NR 8 R 9 (y is 0, 1, 2 Or 3 wherein R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, optionally substituted with trifluoromethyl, or a cycloalkyl moiety thereof of 3-7. A cycloalkyl having up to two members, optionally up to two heteroatoms selected from oxygen and nitrogen. Or represents Ruarukiru, or combined, NR 8 R 9 is, piperidinyl, 1,
2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, morpholinyl, 4-oxopiperidinyl, or Wherein R 10 is lower alkyl, acetyl or aryl, heteroaryl,
Arylalkyl, diarylalkyl or heteroarylalkyl;
Each aryl moiety is optionally substituted with up to three groups selected from halogen, hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, acetyl, or aryl)
Is optionally mono-, di- or tri-substituted aryl or heteroaryl.] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 次式： 【化５】 ［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
コキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシ（そ
れぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意
に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル
基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置
換される）であり、 ｎは１、２、３または４であり、 ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１２（Ｒ１２は水素または低級アルキル）である］
の化合物または薬学的に許容される塩。3. The following formula: [Wherein, R 1 represents hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, or cycloalkyl or cycloalkylalkoxy (each cycloalkyl group has 3 to 7 members, and Up to two are optionally heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, and any member of the cycloalkyl group is optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy), and n is 1, 2, 3 or 4, and X is CH 2 , O or NR 12 (R 12 is hydrogen or lower alkyl)]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】 次式： 【化６】 ［式中、Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ５低級アルキルであり； Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシア
ルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシ（それぞれの
シクロアルキル基が３〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素
および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基のいず
れかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換される
）であり、 Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は同一または異なり、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’のうち少なくとも２つが水素であ
ると言う条件で、 ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ
アリールアルキル； ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素、低級アルキ
ル、またはアリールアルキルを表す）； ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、１、
２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ
、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３〜７
個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
ヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシである）； ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８およ
びＲ９が同一または異なり、水素、トリフルオロメチルで任意に置換された低級
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち２個
までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル
アルキルを表すか、または合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジニル、
または 【化７】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
を表す］の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。4. The following formula: Wherein R 15 is hydrogen or C 1 -C 5 lower alkyl; R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, or cycloalkyl or cycloalkylalkoxy (each cycloalkyl group Has 3 to 7 members, up to two of which are optionally heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, and any member of the cycloalkyl group is optionally halogen, a substituted lower alkyl or lower alkoxy), R 12, R 12 ' , R 13, R 14 and R 14' are the same or different, R 1 2, R 12 ' , R 13, R 14 and R 14 in at least two conditions said to be hydrogen out of ', a) hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, heteroaryl Ruarukiru; b) -NR 5 R 6 ( R 5 and R 6 are the same or different, represent hydrogen, a lower alkyl or arylalkyl,); c) - (CH 2) n O (CH 2) m R 7 (n And m are independently 0, 1,
Wherein R 7 is lower alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, mono- or dialkylamino, or each cycloalkyl group is 3-7.
It has a number of members, until two of its members optionally selected from oxygen and nitrogen cycloalkyl or cycloalkyl alkoxy heteroatom); d) - (CH 2 ) y NR 8 R 9 (y is 0, 1, 2 or 3; R 8 and R 9 are the same or different and are optionally substituted with hydrogen, trifluoromethyl, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Or the cycloalkyl moiety has from 3 to 7 members, up to two of which optionally represent cycloalkylalkyl, which is a heteroatom selected from oxygen and nitrogen; 8 R 9 is piperidinyl, 1,2,3
, 4-tetrahydroisoquinolinyl, morpholinyl, 4-oxopiperidinyl,
Or Wherein R 10 is lower alkyl, acetyl or aryl, heteroaryl,
Arylalkyl, diarylalkyl or heteroarylalkyl;
Each aryl moiety is optionally substituted with up to three groups selected from halogen, hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, acetyl, or aryl)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項５】 次式： 【化８】 （式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり； ｄは１、２、３、４、５または６であり； Ｒ１４は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり； ＡはＣまたはＮであり； ＢはＣＨ、ＮＨ、ＳまたはＯであり； ＣはＳ、ＣＨ２、ＣＨ、またはＮである）の請求項１に記載の化合物または薬
学的に許容されるその塩。5. The following formula: Wherein R 1 is as defined in claim 1; d is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R 14 is hydrogen, halogen, lower alkyl, or lower alkoxy; Is C or N; B is CH, NH, S or O; C is S, CH 2 , CH, or N) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 【請求項６】 次式： 【化９】 （式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり； Ｒ１４は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり； Ａ、Ｂ、またはＣのうち２つ以下がＮであるという条件で、Ａ、ＢおよびＣが
独立して、ＣＨまたはＮである）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。6. The following formula: Wherein R 1 is as defined in claim 1; R 14 is hydrogen, halogen, lower alkyl, or lower alkoxy; the condition that no more than two of A, B or C are N. Wherein A, B and C are independently CH or N) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項７】 Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボキサミド； Ｎ−イソアミル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
ド； Ｎ−ベンジル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
ド； Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３−カルボキサミド； Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３−カルボキサミド； Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３−カルボキサミド； Ｎ−［（２−フラニル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン
−３‐カルボキサミド； Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３−カルボキサミド；および Ｎ−ピペロニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサ
ミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。7. N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-isoamyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- 3-carboxamide; N-benzyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- (2-fluorobenzyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-
3-carboxamide; N- (3-fluorobenzyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-
3-carboxamide; N- (4-fluorobenzyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-
3-carboxamide; N-[(2-furanyl) methyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- (4-methoxybenzyl) -4-oxo-1,4-dihydro- Quinoline
3-carboxamide; and N-piperonyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- (3,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3- The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: carboxamide. 【請求項８】 Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。8. The compound of claim 1, which is N-[(2-thienyl) methyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項９】 Ｎ−［６−（２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシニ
ル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドで
ある、請求項１に記載の化合物。9. The method according to claim 1, which is N- [6- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl) methyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. A compound as described. 【請求項１０】 Ｎ−（２−フルオロ−４−エトキシベンジル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３−カルボキサミド； Ｎ−（３−エトキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３−カルボキサミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；および Ｎ−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
‐キノリン‐３−カルボキサミドハイドロクロライド：から選択される、請求項
１に記載の化合物。10. N- (2-Fluoro-4-ethoxybenzyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- (4-ethoxybenzyl) -4-oxo-1,4 -Dihydro-quinoline-
3-carboxamide; N- (3-ethoxypropyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-
3-carboxamide; N- (2-fluoro-4-isopropoxybenzyl) -4-oxo-1,4-
Dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; and N- [3- (1-imidazolyl) Propyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride. 【請求項１１】 Ｎ−［４−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
； Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［３−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；および Ｎ−［３−（エチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に
記載の化合物。11. N- [4- (1-methylaminoethyl) benzyl] -4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N- [4- (ethylaminomethyl) benzyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N- [ 4- (1-imidazolylmethyl) benzyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-1
, 4-Dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N- [4- (ethylaminomethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-1
, 4-Dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N- [3- (dimethylaminomethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; and N- [3- (ethylaminomethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-1
The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: 2,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項１２】 Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］−６−
クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；およ
び Ｎ−［３−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項
１に記載の化合物。12. N- [4- (1-imidazolylmethyl) benzyl] -6
Chloro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; and N- [3- (1-imidazolylmethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3 -The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: carboxamide. 【請求項１３】 Ｎ−ベンジル−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン‐３−カルボキサミド； Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４
‐ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［（３−エトキシ）プロピル］−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ブチル−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン
−３‐カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メトキシメチル−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メトキシメチル−４−オ
キソ‐１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
求項１に記載の化合物。13. N-benzyl-6-methoxymethyl-4-oxo-1,4
-Dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-[(2-thienyl) methyl] -6-methoxymethyl-4-oxo-1,4
-Dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-[(3-ethoxy) propyl] -6-methoxymethyl-4-oxo-1,
4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-butyl-6-methoxymethyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] -6 Methoxymethyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; and N- [3- (methylaminomethyl) benzyl] -6-methoxymethyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- 3. The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: 3-carboxamide. 【請求項１４】 Ｎ−ブチル−６−（１−モルホリノ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載
の化合物。14. N-butyl-6- (1-morpholino) -4-oxo-1,
The compound according to claim 1, which is selected from 4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項１５】 Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−６−（１−モルホリノ
）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請
求項１に記載の化合物。15. The compound according to claim 1, which is N-[(2-thienyl) methyl] -6- (1-morpholino) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項１６】 Ｎ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ‐キノリン−３‐カルボキサミド；および Ｎ−（４−エトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物
。16. N-benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; and N- (4-ethoxybenzyl) -6-ethoxy-4-oxo-1,4. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: -dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項１７】 Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−６−エトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記
載の化合物。17. The compound of claim 1, which is N-[(2-thienyl) methyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項１８】 Ｎ−（３−エトキシプロピル）−６−エトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（イソプロポキシ）プロピル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［（２−テトラヒドロフラニル）メチル］−６−エトキシ−４−オキソ−
１，４ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−イソアミル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３‐カルボキサミド； Ｎ−シクロヘキシル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３‐カルボキサミド； Ｎ−ピペロニル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
３−カルボキサミド；および Ｎ−［３−（メトキシ）プロピル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化
合物。18. N- (3-ethoxypropyl) -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- [3- (isopropoxy) propyl] -6-ethoxy- 4-oxo-1,
4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-[(2-tetrahydrofuranyl) methyl] -6-ethoxy-4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-isoamyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-
3-carboxamide; N-cyclohexyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-piperonyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-
3. The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: 3-carboxamide; and N- [3- (methoxy) propyl] -6-ethoxy-4-oxo-l, 4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項１９】 Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物
。19. N- (2-fluorobenzyl) -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; and N- (3-fluorobenzyl) -6-ethoxy-4- The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項２０】 Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］−６−エトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合
物。20. N-[(2-pyridyl) methyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; and N-[(3-pyridyl) methyl] -6 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項２１】 Ｎ−ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ‐キノリン−３‐カルボキサミド； Ｎ−ペンチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
‐カルボキサミド； Ｎ−プロピル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
‐カルボキサミド； Ｎ−［（２−メチル）プロピル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ヘキシル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
‐カルボキサミド；および Ｎ−メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３‐
カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。21. N-butyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N-pentyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3
-Carboxamide; N-propyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3
N-[(2-methyl) propyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N-hexyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro -Quinoline-3
-Carboxamide; and N-methyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-
The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: carboxamide. 【請求項２２】 Ｎ−［（３−チエニル）メチル］−６−エトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記
載の化合物。22. The compound of claim 1, which is N-[(3-thienyl) methyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項２３】 Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロ
クロライド； Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；および Ｎ−｛３−［（１−メチル）アミノエチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
：から選択される、請求項１に記載の化合物。23. N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N- [4- (ethylaminomethyl) [Benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N- [4- (1-methylaminoethyl) benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride N- [3- (methylaminomethyl) benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; and N- {3-[(1-methyl) aminoethyl] benzyl} -6-ethoxy-4-
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride. 【請求項２４】 Ｎ−［３−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝−
６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド
；および Ｎ−｛４−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
オキソ−１，４‐ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、
請求項１に記載の化合物。24. N- [3-[(1-imidazolyl) methyl] benzyl}-
6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; and N- {4-[(1-imidazolyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-
Oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide:
A compound according to claim 1. 【請求項２５】 Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ‐キノリン−３‐カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メトキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
‐カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３‐
カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−４−フルオロベンジル−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛［４‐［２‐（１‐シクロヘキシル）エトキシ］メチル］ベンジル｝−
６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：
から選択される、請求項１に記載の化合物。25. N-benzyl-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- [4- (methylaminomethyl) benzyl] -6-methoxy-4-oxo-
1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N -[4- (methylaminomethyl) benzyl] -7-chloro-4-oxo-1
, 4-Dihydro-quinoline-3-carboxamide hydrochloride; N-benzyl-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3
-Carboxamide hydrochloride; N-butyl-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-
Carboxamide hydrochloride; N-4-fluorobenzyl-6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N-{[4- [2- (1-cyclohexyl) ethoxy] methyl] benzyl ｝-
6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide:
The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項２６】 Ｎ−｛４−［１‐（２−ピリジル）メトキシ］メチル］ベ
ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４‐ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミドである、請求項１に記載の化合物。26. The method according to claim 1, which is N- {4- [1- (2-pyridyl) methoxy] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. A compound as described. 【請求項２７】 Ｎ−｛４−［１−［４−（２−キノリニルメチル）ピペラ
ジニル］メチル］｝ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−［４−（４‐クロロベンズヒドリル）ピペラジニル］メチル
］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキサミド；および Ｎ−｛４−［１−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジニル］メチル］ベ
ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。27. N- {4- [1- [4- (2-quinolinylmethyl) piperazinyl] methyl]} benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; {4- [1- [4- (4-chlorobenzhydryl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- {4- [ The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: 1- [4- (4-acetylphenyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項２８】 Ｎ−｛［４−［１−（４−ピリジル）メトキシ］メチル］
ベンジル｝−６−エトキシ−４オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド； Ｎ｛４−［１−［４−（４−ビフェニルメチル）ピペラジニル］メチル］ベン
ジル｝‐６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド； Ｎ−｛４−［１−（４−オキソピペリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エト
キシ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（ジベンジルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキ
ソ‐１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノメチル］ベンジル｝
−６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
ド； Ｎ−｛４−［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノメチル］ベンジル
｝−６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサ
ミド；および Ｎ−｛４−［［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］メチル］ベンジル｝
−６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
ド：から選択される、請求項１に記載の化合物。28. N-{[4- [1- (4-pyridyl) methoxy] methyl]
Benzyl {-6-ethoxy-4oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N {4- [1- [4- (4-biphenylmethyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4- Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4- [1- (4-oxopiperidinyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- N- [4- (dibenzylaminomethyl) benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- {4-[[2- (4-morpholinyl) Ethyl] aminomethyl] benzyl
-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- {4-[[3- (4-morpholinyl) propyl] aminomethyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo -1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; and N- {4-[[2- (diisopropylamino) ethoxy] methyl] benzyl}
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: 6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項２９】 Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチ
ル］ベンジル｝−６−エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ］メチル］ベンジル｝−
６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド
； Ｎ−｛４−［［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル］ベンジル｝−６
‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；
および Ｎ−４−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
求項１に記載の化合物。29. N- {4-[[2- (4-morpholinyl) ethoxy] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3
-Carboxamide; N- {4-[[(2- (1-piperidinyl) ethoxy] methyl] benzyl}-
6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide; N- {4-[[2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] methyl] benzyl} -6
-Ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide;
And N-4-[(4-morpholinyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項３０】 Ｎ−｛（４−［［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］メチル］ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［１−４−（２‐ピリジニル）ピペラジニル］メチル］ベンジル）
−６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
；および Ｎ−｛４−［１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］メチル］ベンジ
ル｝‐６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。30. N-{(4-[[1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl] methyl] benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; And N- {4- [1-4- (2-pyridinyl) piperazinyl] methyl] benzyl)
-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- {4- [1- [4- (2-pyrimidinyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4- The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項３１】 Ｎ−｛４−［１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ニル］メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル］ベ
ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。31. N- {4- [1- [4- (4-Chlorophenyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- The method according to claim 1, wherein {4- [1- [4- (4-fluorophenyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide is selected from: A compound as described. 【請求項３２】 Ｎ−｛４−［１−（４−アセチルピペラジニル）メチル］
ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（４−ベンジルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−６−エ
トキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−
エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−
エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；およ
び Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６
−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：か
ら選択される、請求項１に記載の化合物。32. N- {4- [1- (4-acetylpiperazinyl) methyl]
Benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4- [1- (4-benzylpiperazinyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4-[(N-benzyl-N-ethylamino) methyl] benzyl} -6-
Ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4-[(N-benzyl-N-methylamino) methyl] benzyl} -6-
Ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- {4-[(N-methyl-N-phenethylamino) methyl] benzyl} -6
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: -ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項３３】 Ｎ−｛４−［［１−（４−メチル）ピペラジニル］メチル
］ベンジル｝−６−エトキシ‐４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキサミド； Ｎ−｛４−［［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−
６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−{４−［（１−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［（１−ピロリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
求項１に記載の化合物。33. N- {4-[[1- (4-methyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-
Carboxamide; N- {4-[[1- (4-piperonyl) piperazinyl] methyl] benzyl}-
6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4-[(1-piperidinyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-
Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- {4-[(1-pyrrolidinyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項３４】 Ｎ−｛４−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。34. N- {4- [1- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- The compound of claim 1, which is a carboxamide. 【請求項３５】 Ｎ−｛３−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝−
６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４‐ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミドである、請求項１に記載の化合物。35. N- {3-[(4-morpholinyl) methyl] benzyl}-
The compound according to claim 1, which is 6-methoxymethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項３６】 Ｎ−｛３−［１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［［１−（４−ベンジル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−６
−エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
および Ｎ−｛３−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−
エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から
選択される、請求項１に記載の化合物。36. N- {3- [1- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-
Dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {3-[[1- (4-benzyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6
-Ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide;
And N- {3-[(N-benzyl-N-methylamino) methyl] benzyl} -6-
2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項３７】 Ｎ−｛３−［［−（４−メチル）ピペラジニル］メチル］
ベンジル｝−６−エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド； Ｎ−｛３−［［１−（４−フェニル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−６
−エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；お
よび Ｎ｛［３−［１−（ピロリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
オキソ‐１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
求項１に記載の化合物。37. N- {3-[[-(4-methyl) piperazinyl] methyl]
Benzyl {-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {3-[[1- (4-phenyl) piperazinyl] methyl] benzyl} -6
-Ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N {[3- [1- (pyrrolidinyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項３８】 Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−４Ｈ−ピラジノ［１
，２‐ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４，５，６−６Ｈ−１，４−ジアゼピノ［１
，２‐ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項
１に記載の化合物。38. N- {4- [4- (1,2,3,4-4H-pyrazino [1
, 2-a] benzimidazolyl) methyl] benzyl {6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- {4- [4- (1,2,3,4,5 , 6-6H-1,4-diazepino [1
, 2-a] benzimidazolyl) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. 【請求項３９】 Ｎ−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−
クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−６−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−４−オキソ−６−クロロ
−１，４‐ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１
に記載の化合物。39. N- [3- (1-methylaminoethyl) benzyl] -6
Chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [4- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- N- {4- [1- (4-methylpiperazinyl) methyl] benzyl} -6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [3- (4- Morpholinylmethyl) benzyl] -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -4-oxo-1,4 -Dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [4- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -4-oxo-1,4 dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4- [1- 4-methylpiperazinyl) methyl] benzyl} -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- [3- (1-pyrrolidinylmethyl) benzyl] -4-oxo-6-chloro-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide: Claim 1
The compound according to the above. 【請求項４０】 ［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）
ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−メトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（２−メチルイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−フル
オロ−４‐オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−６−メト
キシ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； ［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）ベンジル］−６−ク
ロロ−４‐オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニルメチル］ベンジル｝−６
‐メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］ベ
ンジル｝‐６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド；および Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項
１に記載の化合物。40. [4- (2,2,2-trifluoroethylaminomethyl)
Benzyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [4- (1-piperidinylmethyl) benzyl] -6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 N- [4- (1-piperidinylmethyl) benzyl] -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4- [1- (2-methyl) Imidazolyl) methyl] benzyl} -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-methyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) benzyl] -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline- N- [4- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- [3- (N-benzyl-N -Methylaminomethyl) benzyl] -6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {3- [1- (4-methylpiperazinyl) methyl] benzyl} -6- Methoxy 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; [4- (2,2,2-trifluoroethylaminomethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline- 3-carboxamide; N- {3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazinylmethyl] benzyl} -6
-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {3- [1- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; and N- [3- (4-morpholinylmethyl) benzyl] -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide: The compound of claim 1, wherein 【請求項４１】 Ｎ−｛４−［２−（エトキシエトキシ）メチル］ベンジル
｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキソキシエトキシ）メチル］ベンジル｝−６−エ
トキシ−４オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［２−（フェノキシエトキシ）メチル］ベンジル｝−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（Ｒ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−クロロ−４
−オキソ‐１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、
請求項１に記載の化合物。41. N- {4- [2- (ethoxyethoxy) methyl] benzyl} -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4- [2- (cyclohexoxyethoxy) Methyl] benzyl {-6-ethoxy-4oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- {4- [2- (phenoxyethoxy) methyl] benzyl} -4-oxo-
1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide; N- (R)-[3- (1-methylaminoethyl) benzyl] -6-chloro-4
-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide:
A compound according to claim 1. 【請求項４２】 Ｎ−（Ｓ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル
］−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物。42. The method according to claim 1, which is N- (S)-[3- (1-methylaminoethyl) benzyl] -6-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. Compound. 【請求項４３】 Ｎ‐テトラヒドロフルフリル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。43. The compound of claim 1, which is N-tetrahydrofurfuryl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide. 【請求項４４】 Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−２−フェネチルアミノ）メチ
ル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ‐１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。44. N- {4-[(N-methyl-2-phenethylamino) methyl] benzyl} -6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-
The compound of claim 1, which is a carboxamide. 【請求項４５】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療的処置に使用される
、請求項１に記載の化合物。45. The compound of claim 1, which is used for therapeutic treatment of a disease or disorder associated with GABA A receptor pathogenic agonism, inverse agonism or antagonism. 【請求項４６】 少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と
組み合わせられた、請求項１に記載の化合物を含有する、薬剤組成物。46. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 【請求項４７】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療方法であって、かか
る治療または予防を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与
することを含む、方法。47. A method of treating a disease or disorder associated with GABA A receptor pathogenic agonism, inverse agonism or antagonism, which is effective in a patient in need of such treatment or prevention. A method comprising administering a compound according to claim 1. 【請求項４８】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害が、不安、うつ病、睡眠障
害、または認知障害である、請求項４７に記載の方法。48. The method of claim 47, wherein the disease or disorder associated with GABA A receptor pathogenic agonism, inverse agonism or antagonism is anxiety, depression, sleep disorder, or cognitive disorder. 【請求項４９】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療用薬物を製造するた
めの、請求項１に記載の化合物の使用。49. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with GABA A receptor pathogenic agonism, inverse agonism or antagonism. 【請求項５０】 不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害の治療用薬物を
製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。50. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for treating anxiety, depression, sleep disorders, or cognitive disorders. 【請求項５１】 組織サンプル中のＧＡＢＡＡ受容体を局在化させる方法で
あって、請求項１に記載の検出可能に標識された化合物に、その化合物がＧＡＢ
ＡＡ受容体に結合する条件下で、そのサンプルを接触させるステップと、サンプ
ルを洗浄して未結合化合物を除去するステップと、その未結合化合物を検出する
ステップとを含む、方法。51. A method for localizing a GABA A receptor in a tissue sample, wherein the detectably labeled compound according to claim 1 comprises GAB A receptor.
A method comprising: contacting the sample under conditions that bind to the A A receptor; washing the sample to remove unbound compound; and detecting the unbound compound. 【請求項５２】 ＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合
を阻害する方法であって、ベンゾジアゼピン存在下で、請求項１に記載の化合物
をかかる受容体を発現する細胞と接触させることを含み、その化合物が、試験管
内でＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十
分な濃度で存在する、方法。52. A method of inhibiting the binding of a benzodiazepine compound to a GABA A receptor, comprising contacting the compound of claim 1 with a cell expressing said receptor in the presence of a benzodiazepine. The method wherein the compound is present in a test tube at a concentration sufficient to inhibit binding of the benzodiazepine compound to the GABA A receptor. 【請求項５３】 ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活性を変化させる方法であっ
て、クローンヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞に対する、試験管内でのＲＯ
１５‐１７８８の結合を阻害するのに十分な濃度の請求項１に記載の化合物に、
かかる受容体を発現する細胞を曝露することを含む、方法。53. A method for altering the signaling activity of a GABA A receptor, comprising the steps of in vitro culturing a cell expressing a cloned human GABA A receptor with RO.
A compound according to claim 1 in a concentration sufficient to inhibit the binding of 15-1788,
A method comprising exposing cells expressing such a receptor. 【請求項５４】 容器中の請求項４６に記載の薬剤組成物と、ＧＡＢＡＡ受
容体のアゴニズム、インバースアゴニズムまたはアンタゴニズムに応答する障害
を患う患者を治療するため、その組成物を使用するためのインストラクションと
を含む、パッケージされた薬剤組成物。54. Use of a pharmaceutical composition according to claim 46 in a container, and the composition for treating a patient suffering from a disorder responsive to GABA A receptor agonism, inverse agonism or antagonism. Packaged pharmaceutical composition comprising instructions for: 【請求項５５】 前記患者が、不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害を
患う患者である、請求項５４に記載のパッケージされた薬剤組成物。55. The packaged pharmaceutical composition of claim 54, wherein said patient is a patient suffering from anxiety, depression, sleep disorder, or cognitive impairment. 【請求項５６】 ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイにおいて、その化合
物が１ミクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。56. The compound of claim 1, wherein said compound exhibits an IC 50 of less than 1 micromolar in a standard assay for GABA A receptor binding. 【請求項５７】 ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイにおいて、その化合
物が１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。57. The compound of claim 1, wherein said compound exhibits an IC 50 of less than 100 nanomolar in a standard assay for GABA A receptor binding. 【請求項５８】 ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイにおいて、その化
合物が１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。58. The compound of claim 1, wherein the compound exhibits an IC 50 of 10 nanomolar or less in a standard assay for GABA A receptor binding.
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535592A (en) * 2002-05-14 2005-11-24 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア Substituted quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, sites of action, and uses thereof
JP2008517963A (en) * 2004-11-01 2008-05-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Quinoline as an allosteric enhancer of GABA-B receptor
JP2009530292A (en) * 2006-03-13 2009-08-27 アクティヴィックス バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
JP2010506829A (en) * 2006-10-16 2010-03-04 バイオノミクス リミテッド Novel anxiolytic compounds
US9023848B2 (en) 2011-03-02 2015-05-05 Bionomics Limited Small-molecules as therapeutics
US9133188B2 (en) 2011-05-12 2015-09-15 Bionomics Limited Methods for preparing naphthyridines
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098266A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
US8211916B2 (en) * 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
IL158941A0 (en) 2001-05-22 2004-05-12 Neurogen Corp Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
MXPA04012704A (en) * 2002-06-19 2005-03-23 Schering Corp Cannabinoid receptor agonists.
EP1594848A1 (en) * 2003-02-19 2005-11-16 Neurogen Corporation Aryl acid pyrimidinyl methyl amides, pyridazinyl methyl amides and related compounds
CA2810655C (en) 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EP3216787B1 (en) * 2004-06-24 2020-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediates for the preparation of modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2006331614A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of ABC transporters
EP3708564A1 (en) 2005-12-28 2020-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
WO2009040377A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Ge Healthcare Limited Imaging agents
CA2714415A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyridone m1 receptor positive allosteric modulators
TWI492943B (en) 2008-12-05 2015-07-21 大塚製藥股份有限公司 Quinolone compound and pharmaceutical composition
EP2396327A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
KR101852173B1 (en) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20120172350A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US20140051701A1 (en) * 2011-03-02 2014-02-20 Bionomics Limited Methods of treating a disease or condition of the central nervous system
CN104470518A (en) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Pharmaceutical composition and administration thereof
PT2825542T (en) 2012-03-16 2016-12-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Liver x receptor modulators
US9006244B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
CN104230853B (en) * 2014-08-18 2016-04-13 湖南华腾制药有限公司 A kind of preparation method of (p-methylphenyl) methylamine-N-ethylmorpholine hydrochloride
JP6559228B2 (en) * 2014-09-17 2019-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for the treatment of obesity and diabetes
JP6746569B2 (en) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN105330602B (en) * 2015-12-07 2018-02-09 江南大学 A kind of deccox analog and its application
KR101882790B1 (en) 2017-04-10 2018-08-24 한양대학교 산학협력단 Pharmaceutical Composition Containing DUSP1 Inhibitor
WO2023164596A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 The Katholieke Universiteit Leuven Dihydroquinazolinones and related analogs for inhibiting yap/taz-tead

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (en) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf NOVEL QUINOLINE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PREPARATION METHOD, MEDICAMENT APPLICATION AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
JPS6461461A (en) * 1987-09-01 1989-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd Benzohetero ring derivative
KR100262762B1 (en) * 1992-08-19 2000-08-01 랄프 알. 팔로 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders
US5750702A (en) * 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
KR20010023313A (en) * 1997-08-25 2001-03-26 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides as gaba brain receptor ligands
CN1128790C (en) * 1997-12-22 2003-11-26 法玛西雅厄普约翰美国公司 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535592A (en) * 2002-05-14 2005-11-24 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア Substituted quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, sites of action, and uses thereof
JP2008517963A (en) * 2004-11-01 2008-05-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Quinoline as an allosteric enhancer of GABA-B receptor
JP2009530292A (en) * 2006-03-13 2009-08-27 アクティヴィックス バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8614212B2 (en) 2006-10-16 2013-12-24 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
JP2013189453A (en) * 2006-10-16 2013-09-26 Bionomics Ltd Novel anxiolytic compound
US8551990B2 (en) 2006-10-16 2013-10-08 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
JP2010506829A (en) * 2006-10-16 2010-03-04 バイオノミクス リミテッド Novel anxiolytic compounds
US8906912B2 (en) 2006-10-16 2014-12-09 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
JP2015155444A (en) * 2006-10-16 2015-08-27 バイオノミクス リミテッド Novel anxiolytic compounds
US9573945B2 (en) 2006-10-16 2017-02-21 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
US9975892B2 (en) 2006-10-16 2018-05-22 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
US10233181B2 (en) 2006-10-16 2019-03-19 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
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