JP2002543216A - ステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明のステロイド誘導体は、核肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）および偏在性受容体（ＵＲ）と相互作用し、各種ＬＸＲ介在またはＵＲ介在障害の治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （背景技術） 核受容体は、ステロイド類、甲状腺ホルモン、遊離脂肪酸、ビタミンＤおよび
レチノイド類などの小型の疎水性シグナル伝達分子によって調節される転写因子
のファミリーである。核受容体は、疾患管理における薬剤介入での重要な薬理的
標的である。例えばエストロゲン拮抗薬であるタモキシフェンは、エストロゲン
受容体と相互作用して、乳癌に対してそれ治療効果をもたらし、プロジェステロ
ン受容体の拮抗薬であるＲＵ４８６は、妊娠および閉経関連の障害を終了させる
のに用いられ、デキサメタゾンは糖質コルチコイド受容体と相互作用して、免疫
系機能を抑制し、喘息などの炎症疾患の治療に有用である。

【０００２】 核受容体は、３種類の独立のドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩを有する。ドメイ
ンＩおよびＩＩＩは、転写複合体の他の要素と相互作用することで転写活性を調
節し、ドメインＩＩはＤＮＡ結合に関与する。ドメインＩＩＩはリガンド結合ド
メインである。ドメインＩＩは核受容体ファミリー内で最も保存された領域であ
り、４対のシステインが２個の亜鉛原子とキレート形成して「亜鉛フィンガー（
zinc finger ）」構造を形成するという固有の特徴を有する。核受容体のこの３
種類のドメインは、異なるメンバー間で機能的に互換的である。例えば、アンド
ロゲン受容体ＤＮＡ結合ドメインはエストロゲン受容体のリガンド結合ドメイン
に融合させることができ、得られるＡＲ−ＥＲキメラ受容体は、エストロゲンへ
の結合によってアンドロゲン応答性遺伝子を調節することができる。

【０００３】 核受容体ファミリーのメンバー間でのＤＮＡ結合ドメインのアミノ酸配列の相
同性により、低ストリンジェントなヌクレオチド−プローブスクリーニングによ
って、このファミリーの新たなメンバーを確認することができる。ヒトゲノムプ
ロジェクトによっても、新たな核受容体をコードする新たな遺伝子の確認が容易
になる。現在のところ、数ダースの核受容体が確認および配列決定されているが
、それらのリガンドはまだ同定されていない。最近、ヒトおよびラットの細胞か
らの変性オリゴヌクレオチドスクリーニングによって新規な核受容体がクローニ
ングされ、身体においてそれが偏在性発現パターンを有することから偏在性核受
容体（「ＵＲ」）と称されている。ＵＲは、ＲＸＲ受容体とヘテロダイマーを形
成することが認められており、配列モチーフ：ＡＧＧＴＣＡＮＮＮＮＡＧＧＴＣ
Ａ（配列番号１）（「ＤＲ４」）を有する二本鎖ＤＮＡに結合する。ＤＲ４を含
むプロモーターは、培養細胞においてＵＲおよびＲＸＲヘテロダイマーによって
活性化することができる。

【０００４】 核受容体ファミリーの別の新たなメンバーであるＬＸＲａが最近クローニング
されている。アミノ酸配列分析から、それがＤＮＡ−およびリガンド結合ドメイ
ンにおいてＵＲと８０％を超える相同性を有することが明らかになっている。Ｌ
ＸＲａ ｍＲＮＡの発現は、肝臓および他の少数の組織に限定される。ＬＸＲａ
は、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ遺伝子の転写活性化物質であること
が確認されており、コレステロール異化において重要な役割を果たす。

【０００５】 最近、核受容体と相互作用する他の核タンパク質が、酵母２ハイブリッドスク
リーニング法によって確認されており、その中には、ＳＲＣ１、２、３およびＧ
ｒｉｐ１などの核受容体の同時活性化物質および共抑制剤がある。これらのタン
パク質は、リガンド依存的に核受容体と相互作用する。この特性は、リガンド−
受容体相互作用についての生化学的アッセイを構築する上で有用である。

【０００６】 本発明に説明したステロイド誘導体は、ＵＲまたはＬＸＲａへの結合を介して
転写活性を調節することが認められることから、アテローム性動脈硬化などのそ
のような受容体が介在する障害を治療する上で使用することができる。

【０００７】 （発明の開示） 本発明の１態様は、下記式（Ｉ）のステロイド誘導体に関するものである。

【０００８】

【化１５】 式中、Ｒ³は水素、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、スルホン酸、
−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−Ｓ
Ｏ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ
−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を途中に
有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホン酸また
は−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルである。Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^17′はそれぞれ独立に
、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ
−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃
−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ
（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を途中に有し
ていても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホン酸または−
Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルである。Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹
、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノである。Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−
Ｚである。Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−または
−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が結合している２個の
環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキルまたはアルケニルで
ある。Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−
、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ
−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−ま
たは結合である。Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、水酸基、アルコキ
シ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カルボキシル、オキソ
、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカル
ボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換されていても良いか、
あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂである。Ａはアミノ酸の側鎖であり、Ｂは水素、−
ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ独立に、水素
またはアルキルである。ｎは０、１または２である。留意すべき点として、Ｚが
カルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されている場合、Ｙは
結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有するものであり、さ
らにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−アルケニル−、
−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル−、−Ｏ−アル
キル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−アルケニル−であ
るか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、アルキルスルフ
ィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアルケニルである。

【０００９】 本発明の別の態様は、上記で示した式（Ｉ）の構造を有するステロイド誘導体
に関するものである。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^{1 5} 、Ｒ¹⁶およびＲ^17′はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル
、オキソ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−
Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−
ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または
−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミ
ノ、カルボキシル、スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていて
も良いアルキルである。Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立
に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基
またはアミノである。Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚである。Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ
−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶ とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成して
いても良いアルキルまたはアルケニルである。Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ
−ＣＯ−、−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−または結合である。Ｚはアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテ
ロアラルキルであり、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−
Ｏ−スルホン酸、カルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキル
チオによって置換されていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂである。Ａ
は芳香族部分を有するアミノ酸側鎖であり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯ
ＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ独立に、水素またはアルキルである
。ｎは０、１または２である。留意すべき点として、Ｚがカルボニルまたはアル
キルオキシカルボニルによって置換されている場合、Ｙは結合であり、Ｘまたは
Ｚのいずれかが１以上の二重結合を有するものであり、さらにはＹが結合である
場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−ア
ルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル−、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケ
ニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−アルケニル−であるか、あるいはＺがハ
ロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、アルキルスルフィニルまたはアルキル
スルホニルによって置換されているかアルケニルである。

【００１０】 本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）の構造を有するステロイド誘導体に
関するものである。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵
、Ｒ¹⁶およびＲ^17′はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、
オキソ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ
（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｓ
Ｏ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−
Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ
、カルボキシル、スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても
良いアルキルである。Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に
、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基ま
たはアミノである。Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚである。Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−
、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶と
Ｒ¹⁰およびＲ¹⁷が結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成してい
ても良いアルキルまたはアルケニルである。Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ₂ −、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ
−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−
ＣＯ−、−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−または結合である。Ｚはアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、
ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
アラルキルであり、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ
−スルホン酸、カルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカ
ルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
キルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチ
オによって置換されていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂである。Ａは
アミノ酸の側鎖であり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、
Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ独立に、水素またはアルキルである。ｎは０、１または
２である。留意すべき点として、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニ
ルによって置換されている場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以
上の二重結合を有するものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−
アルキル−、−ＮＨ−アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（ア
ルキル）−アルケニル−、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アル
キル−または−Ｓ−アルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸
、−Ｏ−スルホン酸、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって
置換されているかアルケニルであり；Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴とＲ⁵、Ｒ⁵とＲ⁶、Ｒ⁷とＲ⁸ 、Ｒ¹²とＲ¹³、およびＲ¹⁵とＲ¹⁶のうちの１以上が独立に削除されていて二重結
合を形成している。直前に記載のステロイド誘導体の１小群は、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴
とＲ⁵、Ｒ¹²とＲ¹³、およびＲ¹⁵とＲ¹⁶という置換基対のうちの１以上が削除さ
れていることで形成される環における１以上の二重結合の存在を特徴とする化合
物を含む。別の小群は、Ｚがアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、水酸基、アルコキシ、
アミノまたはハロゲンによって置換されていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ
）−Ｂである。ＡおよびＢは前述の通りである。

【００１１】 留意すべき点として、ＸとＺが一体となって環状部分を形成していても良い。
例えば、ＸおよびＺの両方がアルキルであり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である場
合、ＸとＺが一体となることでラクトンが生じる。

【００１２】 本発明のステロイド誘導体の塩も本発明の範囲に含まれ、例えばカルボキシレ
ートを有する本発明のステロイドとナトリウムイオンもしくはカリウムイオンな
どのアルカリ金属カチオンまたは例えばテトラメチルアンモニウムイオンやジイ
ソプロピルエチルアンモニウムイオンのように有機基で置換されていても良いア
ンモニウムカチオンなどのカチオン性対イオンとの間で形成することができる。
本発明の塩は、プロトンかアミノ基を有する本発明のステロイド誘導体と硫酸イ
オン、硝酸イオン、リン酸イオンまたは酢酸イオンなどのアニオン性対イオンと
の間で形成することもできる。

【００１３】 以下に、本発明のステロイド誘導体の例をいくつか示す。

【００１４】

【化１６】

【００１５】

【化１７】

【００１６】

【化１８】 本明細書で使用される場合、この開示における「アルキル」という用語は、炭
素原子数１〜８個の直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基の例をいくつ
か挙げると、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたは２−メチル
ペンチルがある。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数３〜８個の環状
炭化水素鎖を意味する。本明細書に記載のシクロアルキル基は、縮合環を有して
いても良い。縮合環とは、共通の炭素−炭素結合を共有する複数の環である。シ
クロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびノルボルニルなどがあるが、これらに
限定されるものではない。

【００１７】 「アルケニル」という用語は、炭素原子数２〜８個の直鎖または分岐炭化水素
鎖であって、１以上の二重結合を有することを特徴とするものを指す。代表的な
アルケニルの例としては、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル
および３−オクテニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。「シ
クロアルケニル」という用語は、炭素原子数３〜８個の環状炭化水素鎖であって
、１以上の二重結合を有するものを意味する。上記のシクロアルキル基の定義と
同様に、シクロアルケニル基は縮合環を有していても良い。シクロアルケニル基
の例をいくつか挙げると、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテ
ニル、ノルボルニレニルおよびシクロオクテニル基がある。

【００１８】 「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜８個の直鎖または分岐炭化水素
鎖であって、１以上の三重結合を有することを特徴とするものを指す。代表的な
アルキニルの例をいくつか挙げると、エチニル、２−プロピニルおよび３−メチ
ルブチニルがある。

【００１９】 「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、
窒素、酸素または硫黄などの１以上のヘテロ原子を有するシクロアルキル基およ
びシクロアルケニル基を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基およびヘテロシ
クロアルケニル基には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリ
ジニル、モルホリノ、ピロリニルおよびピロリジニルなどがある。

【００２０】 「アリール」とは、６〜１２個の炭素原子を有し、縮合環を有していても良い
芳香族部分を表す。縮合環は、共通の炭素−炭素結合を共有する２個以上のアリ
ール環を有する芳香族基である。アリールの代表的な例には、フェニルおよびナ
フチルなどがある。

【００２１】 本開示における「ヘテロアリール」基とは、５〜１２個の環原子を有する芳香
族基であって、それらの環原子のうちの１以上が上記で定義のヘテロ原子である
ものである。ヘテロアリール基の例をいくつか挙げると、ピリジル、ピラジニル
、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびイミダ
ゾリルがある。

【００２２】 本明細書に記載の各環状基の置換基の位置は、別段の断りがない限りいずれか
使用可能な位置にあることができる。例えば、ベンゼン環上のメチル置換基は、
オルト位、メタ位またはパラ位で結合していることができる。

【００２３】 「アルコキシ」という用語は、「−Ｏ−アルキル」部分と定義される。一部の
例を挙げると、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔ−ブ
トキシがある。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲ
ン原子を表す。「ハロアルキル」および「ヒドロキシアルキル」という用語は、
それぞれ１以上のハロゲン原子および１以上の水酸基によって置換されたアルキ
ル基を意味する。本発明のステロイド誘導体に存在するアミノ基またはアミド基
における窒素原子は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールによってモノ置換またはジ置換されていても良い。

【００２４】 便宜上、本明細書においては、２価部分は、あたかもそれが１価部分であるか
のように呼ぶ。例えば、Ｘに割り当てたＣＨ₃などの「アルキル」は実際には、
−ＣＨ₂−などの「アルキレン」を意味する。当業者には明らかなように、本明
細書に記載のステロイド誘導体は立体中心を有する。異性体のラセミ混合物およ
び光学的に純粋な異性体のいずれも、本発明の範囲に含まれる。

【００２５】 本発明のさらに別の態様は、ＵＲ介在またはＬＸＲａ介在障害を治療するため
の医薬組成物であって、医薬的に許容される担体および有効量の１以上の上記ス
テロイド誘導体を含む組成物に関するものである。上記障害の治療用の医薬品を
製造するためのそのようなステロイド誘導体またはそれの塩の使用も本発明の範
囲に含まれる。

【００２６】 本発明のさらに別の態様は、固形腫瘍および白血病などの癌ならびに免疫機能
不全の治療のための医薬組成物に関するものである。その医薬組成物は、医薬的
に許容される担体および有効量の１以上の上記式（Ｉ）のステロイド誘導体を含
む。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^{1 7′} はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲ
ン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−
Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ
−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）
−ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル
、スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルで
ある。Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであ
る。Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚである。Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキ
ル）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷ が結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキ
ルまたはアルケニルである。Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−Ｓ
Ｏ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（
アルキル）−ＣＯ−または結合である。Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロア
ルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであ
り、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキ
ルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換されてい
ても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂである。Ａはアミノ酸の側鎖であり、
Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ
独立に、水素またはアルキルである。ｎは０、１または２である。Ｚがカルボニ
ルによって置換されている場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以
上の二重結合を有するものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−
アルキル−、−ＮＨ−アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（ア
ルキル）−アルケニル−、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アル
キル−または−Ｓ−アルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸
、−Ｏ−スルホン酸、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって
置換されているかアルケニルである。上記障害の治療用の医薬品製造において、
ちょうど上記したステロイド誘導体またはそれの塩を使用することも本発明の範
囲に含まれる。

【００２７】 本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記の
いずれかの医薬組成物を投与することで、ＵＲ介在またはＬＸＲａ介在障害を治
療する方法に関する。ＵＲ介在またはＬＸＲａ介在障害の例をいくつか挙げると
、肝硬変、胆石症、高リポタンパク質血症、アルツハイマー病、貧血、慢性炎症
疾患（例：慢性関節リウマチ）、代謝障害（例：糖尿病）、ならびに乳癌、大腸
癌、前立腺癌および白血病などのＵＲ発現に関連する癌などがある。アテローム
性動脈硬化症および肝臓胆汁鬱滞などの他の障害の患者も、上記のいずれかの医
薬組成物によって治療することができる。

【００２８】 本発明の他の特徴または利点は、いくつかの実施態様についての以下の詳細な
説明および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。 （詳細な説明） 本発明のステロイド誘導体は、Ｃ１７含カルボキシル置換基を有するステロイ
ドと含アミノ化合物との間、あるいはＣ１７含アミノ置換基を有するステロイド
と含カルボキシル化合物との間でアミド結合を形成することで製造することがで
きる。同様に、Ｃ１７含カルボキシル置換基を有するステロイドと含水酸基化合
物との間、あるいはＣ１７含水酸基置換基を有するステロイドと含カルボキシル
化合物との間でエステル結合を形成することができる。原料として使用可能なス
テロイドの例をいくつか挙げると、コール酸（例：ウルソデオキシコール酸、ヒ
オコール酸およびヒオデオキシコール酸）、アンドロスタン−１７−カルボン酸
（例：アンドロスタン−３−オキソ−１７−カルボン酸およびｄ５−アンドロス
テン−３−オール−１７−カルボン酸）およびプレグナン−２０−オール（例：
ｄ５−プレグネン−３，１７−ジオールまたはプレグナン−１７−オール−３−
オン）がある。これらステロイドの合成は文献に記載されている（例えば、Roda
A. et al., F. Lipid Res. vol.35, pp. 2268-2279 (1994)およびRoda A. et a
l., Dig. Dis. Sci. vol.34, pp. 24S-34S (1987) ）。ステロイドにカップリン
グして本発明のステロイド誘導体を形成するのに使用可能な化合物の例をいくつ
か挙げると、１−アニリン、グリシン、フェニルアラニンまたは安息香酸がある
。アミド形成またはエステル形成反応で使用可能なカップリング試薬の例として
は、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾ−
トリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）また
はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロ
リジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）がある。アミド形成またはエステル形成反
応は、原料および試薬に好適な溶媒中で行うことができる。留意すべき点として
、反応を例えば緩衝液のような水系溶媒（またはアルコールなどの他の混和性有
機溶媒との組合せで）中で行う場合、生成物がすでにアッセイ条件に好適である
ことから、すなわち水系緩衝媒体中であることから、in vivo またはin vitroス
クリーニングアッセイ用のステロイド生成物の単離は必要ない。ステロイド上の
水酸基またはケト基などの官能基の保護は必要ない（例えば、下記の実施例１参
照）。反応が単純であることから、それは容易に自動化することができる。生成
物の単離および定量は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
、ガスクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動その他の分析および分取手順
によって行うことができる。トリフルオロメチル結合およびタウリン結合ステロ
イド誘導体は、それぞれリーらの報告（Li, S. et al., Chem. Phys. Lipids 99
: 33-71 (1999)およびクロサワらの報告（Kurosawa, T. et al., Steroids, 60:
439-444 (1995) ）に記載の方法に従って製造することができる。３β−ヒドロ
キシ−５−コレステン−２５（Ｒ）−２６−カルボン酸誘導体の製造に関しては
、キムらの報告（Kim, H. et al., J. Lipid Res. 30: 247 (1989)）およびバル
マらの報告（Varma, R. K. et al., J. Org. Chem. 40: 3680 (1975)）を参照す
る。例えばＣ２４とＣ２５の間に二重結合を有する側鎖を持ったステロイド誘導
体を、下記の図式に従って製造することができる。

【００２９】

【化１９】 ソマナタンらの報告（Somanathan et al., Steroids 43: 651-655 (1984)）に
記載の方法に従って、ＮａＢＨ₄およびクロロクロム酸ピリジニウムを用いて、
３−β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Δ［５］−コレン−２４−アールお
よび３−α，６−α−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）５−β−コラン−
２４−アールを製造した。次に、ルンドらの報告（Lund et al.l, Arterioscler
, Thromb. Vasc. Biol. 16: 208-212 (1996)）に記載の方法に従って、２−ホス
ホノプロピオン酸トリエチルおよび好適な塩基を用いるウィティッヒ−ホーナー
反応によって、３−β−ｔ−ジメチルシリルオキシ−Δ［５，２４］−コレステ
ン酸エチルおよび３ａ，６ａ−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Δ［２
４］−コレスタン酸エチルを製造した。ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を脱
離させた後、エチルエステル基をアルカリ条件下で加水分解した。

【００３０】 前述のように、有効量の本発明のステロイド誘導体または塩を含む医薬組成物
を用いて、ＵＲ介在またはＬＸＲａ介在障害を治療することができる。さらに、
患者にそのような組成物を投与することでアテローム性動脈硬化症などのＵＲ介
在またはＬＸＲａ介在障害を治療する方法も本発明の範囲に含まれる。有効量と
は、処置を必要とする患者に投与すると、治療を受ける患者に対して治療効果を
与える誘導体の量と定義される。患者に投与すべき有効量は代表的には、体表面
積、患者体重および患者の状態に基づいたものとする。患者における用量の相互
関連性（体表面積１ｍ²当たりのｍｇ数基準）がフライライヒらの報告に記載さ
れている（Freireich et al., Cancer CHemother. Rep. 1966, 50, 219）。体表
面積は、患者の身長と体重から近似することができる（例えば、Scientific Tab
les, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537 参照）。発明の実
施に使用される本発明の化合物有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ、例え
ば約１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、あるいは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋ
ｇの範囲とすることができる。当業者には明らかなように、有効用量も、投与経
路、賦形剤の使用および他の治療法の併用の可能性に応じて変動するものである
。

【００３１】 当該医薬組成物は、皮下投与、腹腔内投与、筋肉投与および静脈投与などの非
経口経路で投与することができる。非経口製剤の例としては、等張性生理食塩水
、５％グルコースその他の公知の医薬的に許容される賦形剤中での、活性薬剤の
水溶液などがある。シクロデキストリン類または当業者には公知の他の可溶化剤
などの可溶化剤を、治療薬化合物投与用の医薬賦形剤として利用することができ
る。

【００３２】 本発明のステロイド誘導体はまた、公知の方法を用いて、他の投与経路用の製
剤とすることもできる。それらは、例えばゲルシール、シロップ、カプセルまた
は錠剤の形での経口投与用製剤とすることができる。カプセルは、ゼラチンまた
はセルロース誘導体などの公知の医薬的に許容される材料を含むことができる。
錠剤は、本発明の化合物および固体担体の混合物ならびに潤滑剤を圧縮すること
で、従来の手順に従って製剤することができる。固体担体の例としては、デンプ
ンおよび糖ベントナイトなどがある。本発明のステロイド誘導体は、結合剤（例
：乳糖またはマニトール）および従来の充填剤を含む硬殻錠剤またはカプセルの
形で投与することもできる。

【００３３】 ＵＲまたはＬＸＲａタンパク質と本発明のステロイド誘導体の間の相互作用の
レベルを予備的に、以下に記載の各種アッセイを用いて評価することができる。 プロテアーゼ保護アッセイは、被験ステロイドとＵＲもしくはＬＸＲａタンパ
ク質の間の相互作用レベルを測定する簡単なアッセイである。このアッセイは、 ³⁵ Ｓ−Ｍｅｔ放射能標識ラットＵＲまたはヒトＬＸＲａタンパク質を用いること
で行うことができる。次に放射能標識タンパク質を本発明のステロイドとともに
インキュベートし、トリプシンなどのプロテアーゼによって消化させる。前記ス
テロイドを用いずにプロテアーゼとともにＵＲ受容体をインキュベートすること
で対照実験を行う。両方のアッセイからのタンパク質断片をポリアクリルアミド
ゲル上で電気泳動させる。各アッセイからの断片について、ゲルをＸ線フィルム
に露光させることで肉眼観察し、一緒に比較することができる。被験ステロイド
はＵＲまたはＬＸＲａタンパク質に結合していると、受容体がプロテアーゼによ
って消化されるのを保護する。結果的に、ステロイドとＵＲの間に生じる反応に
よって、上記２種類の分子間での結合を生じない帯域より、低分子量の帯域が少
なくなる。

【００３４】 同時活性化剤アッセイは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と
ＵＲの同時活性化剤（例：Ｇｒｉｐ１）との間で形成される融合タンパク質を用
いる。その融合タンパク質のＧＳＴ部分をグルタチオンがコーティングした固体
支持体に結合することで、融合タンパク質が固定化される。次に、ＵＲおよび本
発明のステロイドを固定化融合タンパク質とともにインキュベートする。次に、
結合しているＵＲを放出させ、固体担体から回収する。次に、タンパク質をポリ
アクリルアミドゲル上で電気泳動させ、ゲルをＸ線フィルムに露光させることで
肉眼観察できるようにする。ステロイドがＵＲと相互作用する場合、融合タンパ
ク質に結合するＵＲが少なくなることから、ゲル上には相対的に軽い帯域が生じ
ると考えられる。結合ＵＲの帯域の強度をモニタリングすることで、ＵＲに対す
るステロイドの結合を推定することができる。

【００３５】 酵母２ハイブリッド結合アッセイは、転写活性をモニタリングすることでＵＲ
調節性化合物の確認を行う上で感度の高いアッセイである。このアッセイについ
ての一般的記述は、文献に記載されている（Chien C. T. et al., Proc. Natl.
Acad Sci. USA, vol 88: 9578-9582 (1991); Fields, S. et al., Nature, vol.
340, 245-247 (1989); and Gree, M. B. et al., Curr. Biol., vol.2 , 403-4
05 (1992) など）。このスクリーニング方法では、ＵＲまたはＬＸＲａとそれの
天然リガンドとの相互作用を調節する本発明のステロイドは、レポーター遺伝子
の転写活性化に影響を与える。具体的なアッセイでは、２種類のプラスミドを酵
母細胞に導入する。一方はＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインおよびＵＲ天然リガン
ドを有する融合タンパク質を発現し、他方はＵＲリガンド結合ドメインおよびＧ
ＡＬ４活性化ドメインを有する融合タンパク質を発現する。ステロイドがＵＲと
相互作用し、ＵＲがそれの天然リガンドに結合するのを妨害する場合、報告遺伝
子（Ｇａｌ４）の活性が変化する。レポーター活性（すなわち、β−ガラクトシ
ダーゼ活性）における変化は、市販の発光キットで測定することができる。

【００３６】 哺乳動物細胞トランスフェクションを用いて、ＵＲタンパク質と本発明のステ
ロイドとの間の相互作用に影響するステロイド誘導体をスクリーニングすること
もできる。ラットＵＲまたはヒトＬＸＲ遺伝子およびヒトＲＸＲａ遺伝子を哺乳
動物発現ベクター（例：StrategeneのｐＳＧ５）にクローニングし、過剰発現さ
せる。ｃ−ｆｏｓプロモーター配列の上流で前記ベクターにホルモン応答エレメ
ントＤＲ４の縦列反復４個を挿入し、次にルシフェラーゼをコードする配列を挿
入することで、非相同プロモーターを形成する。構築物全体をＤＲ４−ｆｏｓ−
ｌｕｃと称する。次にＤＲ４−ｆｏｓ−ｌｕｓをｐＳＧ５／ｒＵＲもしくはＣＭ
Ｖ／ｈＬＸＲおよびｐＳＧ５／ｈＲＸＲａとともに、ＣＯＳ−１細胞などの哺乳
動物細胞に同時トランスフェクションする。本発明のステロイドを含むエタノー
ル溶液をトランスフェクションした細胞に加える。ステロイドがＵＲまたはＬＸ
Ｒａタンパク質と相互作用すれば、ルシフェラーゼ遺伝子が活性化されるレベル
に影響する。次に、細胞を溶解させ、市販のアッセイキットおよび光度計を用い
て、ルシフェラーゼ活性のアッセイを行う。高強度の発光は、ステロイドが強力
なＵＲまたはＬＸＲアゴニストであることを示している。

【００３７】 本発明のアッセイで用いることができる別のキメラ受容体は、ラットＵＲのリ
ガンド結合ドメインをコードするオリゴヌクレオチドを、リガンド結合部位をコ
ードするドメインを持たないヒトＡＲ遺伝子に融合させることで構築される。こ
のキメラ受容体について、ｃ−ｆｏｓプロモーターの上流でベクターにアンドロ
ゲン応答エレメント（ＡＲＥ）の縦列反復３個を挿入し、次にルシフェラーゼレ
ポーター遺伝子を挿入することで、レポーター遺伝子ＡＲＥ−ｆｏｓ−ｌｕｃを
構築する。本発明のステロイドをトランスフェクション細胞の培地に加えると、
ステロイドはＵＲと相互作用して、培養細胞中のＡＲＥ−ｆｏｃ−ｌｕｃの活性
化レベルに影響を与え得る。そうして発光活性レベルが、ステロイドのＵＲ調節
レベルを示す。

【００３８】 さらに別のアッセイは、レトロウィルス感染によるＰＣ−３細胞でのｒＵＲ遺
伝子の発現に関する（Underwood et al., J. Biol. Chem. vol. 273, pp. 4266-
4274 (1998) 参照）。次にトランスフェクション細胞を、脱脂血清を含む培地に
接種し、本発明のステロイドを含む溶液で処理する。その後ＰＣ−３細胞をリン
酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、３７ＥＣで血清を含まないＤＭＥＭ培地
中で１００ｍｇ／ｍＬアンフォテリシンＢで処理する。アンフォテリシンＢは、
細胞膜にコレステロールを含む細胞を殺す機能を有する。次に、細胞を１０％Ｔ
ＣＡ中で固定し、さらに洗浄した後、スルホローダミンＢで染色する。生存細胞
が染色され、それを比色分析を用いて評価することができる。染料の量は、培養
平板上で生存する細胞数に比例する。ステロイドを含むアッセイと含まないアッ
セイの間での生存細胞数の比較から、ステロイドがコレステロールのデノボ合成
に与える影響を推定することができる。

【００３９】 さらに別のアッセイでは、炎症レベルの指標として一酸化窒素（ＮＯ）を利用
する。マウスマクロファージ細胞系ＲＡＷ２６４．７からの細胞を、本発明のス
テロイドとともに２４時間インキュベートする。次に、リポ多糖（ＬＰＳ）およ
びγ−インターフェロンを加えることでマクロファージを活性化させる。グリー
ンらの報告（Green L. et al., Anal. Biochem., vol. 126, 131-138 (1982) ）
に従って培地中のＮＯ₂を定量することで、活性化マクロファージのＮＯ産生を
間接的にモニタリングすることができる。ステロイドを用いない対照実験の場合
と比較してＮＯ量が低下していれば、アッセイに使用したステロイドが炎症に対
して阻害効果を有することを示している。

【００４０】 同じマウスマクロファージ細胞系ＲＡＷ２６４．７を用いた場合に、レトロウ
ィルス系によるラットＵＲおよびヒトＲＸＲａ遺伝子の構成性発現によって、こ
の細胞はトランスフォームされて泡沫細胞様の形態となり、合体して凝集体とな
って細胞の大きさを増し、アポトーシスを起こす。マクロファージ由来の泡沫細
胞は、アテローム性動脈硬化症患者における血管内壁に通常認められる病変プラ
ークにおける主要要素である。ＵＲを調節する本発明のステロイド誘導体は、各
種段階でのマクロファージ泡沫細胞トランスフォーメーションの進行を抑制する
ことができ、アテローム性動脈硬化症の治療に用いることができる（Kellner-We
ibel et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 18, pp. 423-431 (19
98) ）。

【００４１】 さらに別のアッセイでは、本発明のステロイドが線維芽細胞での脂肪細胞分化
レベルに対して有する効果を測定する。具体的には、コンフルエント以下の条件
でのラットＵＲ遺伝子を含むマウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１における脂肪細胞分
化レベルを測定する。マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１におけるラットＵＲ遺伝子
の構成性発現は、レトロウィルス系を用いることで行うことができる。全長ラッ
トＵＲｃＤＮＡをレトロウィルス発現ベクターＭＶ７に挿入する。Ｇ４１８耐性
である感染３Ｔ３−Ｌ１細胞をインシュリン、デキサメタシン（dexamethacine
）および１−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＭＩＸ）で処理することで、
脂肪細胞分化を誘発する。アンチセンス配向でＭＶ７にヒトＵＲｃＤＮＡを挿入
することで対照実験を行うことができる。ｈＵＲ−アンチセンス構築物に感染し
た細胞および親３Ｔ３−Ｌ１細胞も、同じ細胞密度下に同じインシュリンカクテ
ルで処理する。ｒＵＲに感染した細胞は、親細胞より多くのレッドオイルＯ陽性
脂肪滴を蓄積していることが示され、ｈＵＲアンチセンスに感染した細胞は、よ
り少ないレッドオイルＯ陽性脂肪滴を有することが示される。そこで、その所見
から、線維芽細胞でのＵＲの発現が脂肪細胞分化において何らかの役割を果たす
ことが明らかになる。

【００４２】 これ以上の説明がなくとも当業者であれば、本明細書における記載に基づいて
本発明を最大限に利用できるものと考えられる。従って、本発明の各種化合物の
合成、スクリーニングおよび生物試験について説明する以下の具体的な実施例は
単に説明のためのものであると理解すべきであり、いなかる形でも本開示以外の
部分を限定するものではない。特許を含む本明細書に引用の刊行物はいずれも、
引用によってその全体が本明細書に含まれるものとする。

【００４３】 フェニルアラニン結合ステロイド誘導体の製造 Ｌ−（またはＤ−）フェニルアラニンエステル塩酸塩（２ｍｍｏｌ）の脱水Ｄ
ＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。胆汁酸（１ｍｍｏｌ）および１−エ
チル−３［３−ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド（２ｍｍｏｌ）を加
え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した
。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を１Ｎ
ＨＣｌ、水、１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒
を減圧下に除去してステロイド誘導体を得て、それを薄層クロマトグラフィー、
高速液体クロマトグラフィーおよび／またはプロトン−ＮＭＲによって分析した
。

【００４４】 ３−α，６−α−ジヒドロキシ−Δ［２４］−５−β−コレスタン酸エチルの 製造 上記の方法に従って３−α，６−α−ジヒドロキシ−Δ［２４］−５−β−コ
レスタン酸エチルを製造した。¹Ｈ ＮＭＲ：０．６３（Ｃ１８）；０．９０（
Ｃ１９）；１．２９（Ｃ２１）；１．８８（Ｃ２６）；３．６１（Ｃ３）；４．
０４（Ｃ６）；４．２２（Ｃ２８）；５．８８（Ｃ２４）。

【００４５】 ３−α，６−α−ジヒドロキシ−Δ［２４］−５−β−コレスタン−２７−酸 の製造 上記の方法に従って３−α，６−α−ジヒドロキシ−Δ［２４］−５−β−コ
レスタン−２７−酸を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ：０．６３（Ｃ１８）；０．９０
（Ｃ１９）；１．２９（Ｃ２１）；１．８８（Ｃ２６）；３．６１（Ｃ３）；４
．０４（Ｃ６）；４．２２（Ｃ２８）；６．８５（Ｃ２４）。

【００４６】 ３−β−ヒドロキシ−Δ［５，２４］−コレステン酸エチルの製造 上記の方法に従って３−α，６−α−ジヒドロキシ−Δ［２４］−５−β−コ
レスタン酸エチルを製造した。¹Ｈ ＮＭＲ：０．６８（Ｃ１８）；０．９５、
１．００（Ｃ１９、Ｃ２１）；１．８３（Ｃ２６）；３．５０（Ｃ３）；４．１
９（Ｃ２８）；５．３４（Ｃ５）；６．７４（Ｃ２４）；¹³Ｃ ＮＭＲ：１２１
．９（Ｃ５）；１４３．３（Ｃ６）；１６８．８（Ｃ２７）；１２７．８、１４
１．２、１４４．０（Ｃ２４、Ｃ２５）。

【００４７】 ３−β−ヒドロキシ−Δ［５，２４］−コレステン−２７−酸の製造 上記の方法に従って３−α，６−α−ジヒドロキシ−Δ［２４］−５−β−コ
レスタン−２７−酸を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ：０．６８（Ｃ１８）；０．９５
、１．００（Ｃ１９、Ｃ２１）；１．８３（Ｃ２６）；３．５０（Ｃ３）；４．
１９（Ｃ２８）；５．３４（Ｃ５）；６．７９（Ｃ２４）。

【００４８】 酵母２ハイブリッド結合アッセイ ストラータジーン（Stratagene）からの市販の酵母２ハイブリッドキットであ
るハイブリザップ（HybriZAP）−２．１（商標）を用いて、一次スクリーニング
系を構築した。変性オリゴヌクレオチド４対をアニーリングし、ＥｃｏＲＩおよ
びＳａｌＩで消化させ、精製した。４対のオリゴヌクレオチドの配列を以下に示
す（ＮはＡ、Ｇ、ＴまたはＣを表す）。

【００４９】 ＷＢ１：５′−ＧＴＡＴＣＧＣＣＧＧＡＡＴＴＣＮＮＮＮＮＮＴＴＧＴＴＧＮ
ＮＮＮＮＮＴＡＡＧＴＣＧＡＣＴＣＴＡＧＡＧＣＣ−３′（配列番号２）； ＷＢ２：５′−ＧＧＣＴＣＴＡＧＡＧＴＣＧＡＣＴＴＡＮＮＮＮＮＮＣＡＡＣ
ＡＡＮＮＮＮＮＮＣＡＡＮＮＮＧＡＡＴＴＣＣＧＧＣＧＡＴＡＣ−３′（配列番
号３）；

【００５０】 ＬＳ１：５′−ＧＴＡＴＣＧＣＣＧＧＡＡＴＴＣＡＴＣＴＴＧＣＡＣＡＧＡＴ
ＴＧＴＴＧＣＡＡＧＡＡＴＡＡＧＴＣＧＡＣＴＣＴＡＧＡＧＣＣ−３′（配列番
号４）；

【００５１】 ＬＳ２：５′−ＧＧＣＴＣＴＡＧＡＧＴＣＧＡＣＴＴＡＴＴＣＴＴＧＣＡＡＣ
ＡＡＴＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＣＧＧＣＧＡＴＡＣ−３′（配列番
号５）；

【００５２】 ＷＤ１：５′−ＧＴＡＴＣＧＣＣＧＧＡＡＴＴＣＮＮＮＴＴＧＮＮＮＮＮＮＴ
ＧＧＴＴＧＴＴＧＮＮＮＮＮＮＴＡＡＧＴＣＧＡＣＴＣＴＡＧＡＧＣＣ−３′（
配列番号６）；

【００５３】 ＷＤ２：５′−ＧＧＣＴＣＴＡＧＡＧＴＣＧＡＣＴＴＡＮＮＮＮＮＮＣＡＡＣ
ＡＡＣＣＡＮＮＮＮＮＮＣＡＡＮＮＮＧＡＡＴＴＣＣＧＧＣＧＡＴＡＣ−３′（
配列番号７）。

【００５４】 精製した断片を、同じ制限部位の酵母ベクターｐＢＤ−ＧＡＬ４（Strategene
）にクローニングした。得られたプラスミドｐＣＡＭ／ＢＤは、ＧＡＬ４ＤＮＡ
結合ドメイン（Ｇａｌ４のアミノ酸１〜１４７）およびＬＸＸＬＬ（配列番号８
）またはＬＸＸＷＬＬ（配列番号９）モチーフを有する長さ１０アミノ酸のポリ
ペプチドを有する融合タンパク質を発現した。ＵＲリガンド結合ドメイン（ｒＵ
Ｒのアミン酸１４１〜４４３）をＰＣＲによって形成し、クローニング部位Ｅｃ
ｏＲＩおよびＸｈｏＩを有する別の酵母ベクターｐＡＤ−ＧＡＬ４−２．１（St
rategene）に挿入した。得られたプラスミドｐ２．１／ｒＵＲＬＢは、Ｇａｌ４
転写活性化ドメイン（Ｇａｌ４のアミノ酸７６１〜８８１）およびｒＵＲリガン
ド結合ドメインを有する融合タンパク質を発現した。

【００５５】 酢酸リチウムおよびポリエチレングリコールを用いることで、プラスミドｐＣ
ＡＭ／ＢＤおよびｐ２．１／ｒＵＲＢを適切な酵母株に同時トランスフェクショ
ンした。次に酵母を、形成される酵母コロニーが２ｍｍに達するまで選択培地で
成長させた。コロニーを採取し、選択培地で３０℃にて１５時間成長させ、β−
ガラクトシダーゼ活性を市販の発光キットを用いて測定した。

【００５６】 哺乳動物細胞トランスフェクションアッセイ（１） リン酸カルシウムを用いるトランスフェクションによって、ラットＵＲおよび
ヒトＲＸＲａ遺伝子を哺乳動物発現ベクターｐＳＧ５（Strategene）にクローニ
ングし、培養細胞中で過剰発現させた。ベクターに、ｃ−ｆｏｓプロモーター配
列（−５６〜＋１０９）に対して上流で配列５′−ＴＴＣＡＧＧＴＣＡＣＡＧＧ
ＡＧＧＴＣＡＧＡＧＡＧＣＴ−３′（配列番号１０）を有するＤＲ４の縦列反復
４個を挿入し、次にルシフェラーゼをコードする配列を挿入することで、非相同
（heterogeneous ）プロモーターを構築した。構築物全体をＤＲ４−ｆｏｓ−ｌ
ｕｃと称した。次に、ＤＲ４−ｆｏｓ−ｌｕｃをｐＳＧ５／ｒＵＲおよびｐＳＧ
５／ｈＲＸＲａとともにＣＯＳ−１細胞に同時トランスフェクションした。トラ
ンスフェクションから１６〜２４時間後、最大最終濃度が２μＭとなるまでステ
ロイド誘導体のエタノール溶液を培地に加えた。溶媒エタノールの最終濃度は０
．２％であった。２４〜４８時間後、ステロイドで処理した細胞を溶解させ、市
販のアッセイキットおよび光度計を用いてルシフェラーゼ活性を分析した。

【００５７】 非常に多様な本発明の化合物について試験を行ったところ、それらがＵＲまた
はＬＸＲａの転写促進活性を調節することが認められた。例えばステロイド（１
）（上記の５頁参照）は予想外に、ＵＲのみについて、ステロイド非存在の場合
と比較してルシフェラーゼ活性を１５倍上昇させたが、ＬＸＲａではそれは認め
られなかった。ステロイド（２）は予想外に、ＬＸＲａのみについて、ステロイ
ド非存在の場合と比較してルシフェラーゼ活性を６０倍上昇させたが、ＵＲでは
それは認められなかった。ステロイド（３）、（５）または（１０）はＵＲまた
はＬＸＲａの両方を活性化させることができる。ステロイド（７）、（８）また
は（９）はＵＲまたはＬＸＲａ転写促進活性に拮抗し得る。

【００５８】 哺乳動物細胞トランスフェクションアッセイ（２） 上記の実験と同様にして、リガンド結合コードドメイン（ヒトＡＲ１〜６２３
アミノ酸残基）を持たないヒトＡＲ遺伝子にラットＵＲのリガンド結合ドメイン
（１４１〜４４３アミノ酸残基）をコードするオリゴヌクレオチドを融合させる
ことで別のキメラ受容体を構築し、培養細胞で過剰発現させた。このキメラ受容
体について、ベクターに、ｃ−ｆｏｓプロモーター配列（−５６〜＋１０９）に
対して上流で配列５′−ＴＣＧＡＧＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＧＧＴＧＴＴＣＴＴＴ
ＴＧ−３′（配列番号１）を有するアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）の縦
列反復３個を挿入し、次にルシフェラーゼをコードする配列を挿入することで、
レポーター遺伝子ＡＲＥ−ｆｏｓ−ｌｕｃを構築した。

【００５９】 本発明の各種ステロイド誘導体が、培養細胞でのＤＲ４−ｆｏｓ−ｌｕｃ発現
に対するＵＲ転写促進活性を調節することが認められた。例えばステロイド（６
）（上記の６頁参照）は予想外に、ステロイド原料の場合と比較してルシフェラ
ーゼ活性を５倍上昇させた。

【００６０】 哺乳動物細胞トランスフェクションアッセイ（３） ヒト胎児腎臓細胞２９３個を、１０％ウシ胎仔血清を補給したＤＭＥＭ中でウ
ェル当たり細胞１０５個にて４８ウェルの培養プレートに接種した。２４時間後
、ウェル当たりプラスミド塩基性ｐＧＬ３（Promega ）においてホタルルシフェ
ラーゼ遺伝子の前にヒトｃ−ｆｏｓプロモーターのヌクレオチド−５６〜＋１０
９に融合したＡＧＧＴＣＡａｇｃｃＡＧＧＴＣＡのコピー３個からなるｐＧＬ３
／ＵＲＥｌｕｃレポーター遺伝子２５０ｎｇ、ｐＳＧ５／ｈＲＸＲａ ４０ｎｇ
、ｐＳＧ５／ｒＵＲもしくはＣＭＸ／ｈＬＸＲ ４０ｎｇ、ｐＳＧ５／ｈＧｒｉ
ｐ１ １０ｎｇ、ＣＭＶ／Ｒ−ｌｕｃ（トランスフェクション正常化レポーター
、Promega ）０．４ｎｇおよびキャリアＤＮＡ ２５０ｎｇを用い、リン酸カル
シウム共沈法によって細胞をトランスフェクションした。別法として、プラスミ
ド塩基性ｐＧＬ２（Promega ）においてホタルルシフェラーゼ遺伝子の前にＳＶ
４０プロモーターに融合したラット７ａ−ヒドロキシラーゼ遺伝子のヌクレオチ
ド−１０１〜−４９の１個のコピーからなるｐＧＬ２／７ａｌｕｃレポーター遺
伝子５００ｎｇをｐＧＬ３／ＵＲＥｌｕｃに代えて用いた。このレポーターは、
ＣＯＵＰ−ＴＦＩＩやＨＮＦ４についての応答エレメントを持たない。一部の実
験では、プラスミド塩基性ｐＧＬ３（Promega ）においてホタルルシフェラーゼ
遺伝子に融合したヒトＣＹＰ７Ａ遺伝子のヌクレオチド−１３５〜＋２４の１個
のコピーからなるヒト７α−ヒドロキシラーゼ遺伝子レポーターであるＰＨ／ｈ
ＣＹＰ７Ａ−１３５をｐＧＬ２／７ａｌｕｃに代えて用いた。さらに１２〜２４
時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、４％脱脂ウシ胎仔血清を補給したＤＭＥＭを再
度加えた（refed ）。エタノールに溶かしたステロイド誘導体を培地に２連で加
えて、アルコールの最終濃度が０．２％となるようにした。２４〜４８時間後、
細胞を回収し、モノライト光度計（Beckton Dickenson ）で市販のキット（Prom
ega Dual luciferase II）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。ＬＸＲとＵ
Ｒのいずれも遺伝子転写促進用のＲＸＲとヘテロダイマーを形成した。ＲＸＲの
リガンドである９−シスレチノイン酸は、ＬＸＲ／ＲＸＲヘテロダイマーを活性
化させることが知られているが、転写促進アッセイに９−シスレチノイン酸を加
えても、ＬＸＲやＵＲの活性化に関するΔ⁵または６α−ヒドロキシステロイド
類の効力に変化はなかった（データは示していない）。ＬＸＲまたはＵＲの発現
ベクターを加えないとレポーター活性化が低かったことから、内因性ＬＸＲおよ
びＵＲ（およびＤＲ４応答エレメントにも結合するＴＲ）の発現は低いように見
えた。ＤＲ４応答エレメントを糖コルチコイド受容体応答エレメントに代えた場
合も、レポーター活性化は低かった。核実験を少なくとも２回繰り返して、再現
性を示した。相対光単位は、ｐＧＬ３／ＵＲＥｌｕｃで約２×１０⁷、ｐＧＬ２
／７ａｌｕｃで１×１０⁶、ＰＨ／ｈＣＹＰ７Ａ−１３５で５×１０⁴およびＣＭ
Ｖ／Ｒ−ｌｕｃで５×１０⁵であった。合成ステロイド誘導体の純度は薄層クロ
マトグラフィーによって確認し、構造はプロトンおよびＣ¹³磁気共鳴スペクトル
測定によって確認した。３−オキソ−６α−ヒドロキシ−５β−コラン酸メチル
エステル、３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸メチルエステルおよび３
α，６α，７α−トリヒドロキシ−５β−コラン酸メチルエステルは、ＬＸＲの
活性化剤として３β−ヒドロキシ−Δ⁵−コラン酸メチルエステルと同等の効力
を有するのが認められ、ＥＤ₅₀は約１５０ｎＭであった。６α−水酸基を６β配
置に変えた場合、活性の喪失が認められた。ＬＸＲの場合の活性とは対照的に、
ＵＲ活性化に関しては、３β−ヒドロキシ−Δ⁵−コラン酸メチルエステル（Ｅ
Ｄ₅₀ １３０ｎＭ）の方が、３−オキソ−６α−ヒドロキシ−コラン酸メチルエ
ステル（ＥＤ₅₀ ５５０ｎＭ）および３α，６α−ジヒドロキシ−コラン酸メチ
ルエステル（ＥＤ₅₀ ５００ｎＭ）より活性であった。

【００６１】 同じアッセイを用いて、遊離および結合３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コ
ラン酸および３α，６α，７α−トリヒドロキシ−５β−コラン酸を含む２４ケ
ト側鎖を有する６α−ヒドロキシ化ステロイドのＥＤ₅₀を測定した。これらのス
テロイド誘導体は、ＵＲよりＬＸＲの方に対して選択的な活性化剤であることが
認められた。３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸はＬＸＲを活性化し、
ＥＤ₅₀は遊離酸について１７ｍＭであり、それのタウリン結合体で３ｍＭであっ
た。遊離およびタウリン結合３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸はＵＲ
を活性化し、ＥＤ₅₀は５５ｍＭおよび１１ｍＭであり、これらの値はＬＸＲの場
合の３〜４倍高い値であった。トリフルオロメチル部分を有するコラン酸誘導体
も、ＬＸＲの選択的活性化剤であることが認められた。

【００６２】 タウリン結合３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸がラット７ａ−ヒド
ロキシラーゼプロモーター由来の天然応答エレメントを用いてＬＸＲを活性化す
る能力も調べた。タウリン結合３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸はこ
のレポーター遺伝子を用いてＬＸＲを活性化するがＵＲを活性化せず、ＥＤ₅₀は
１０ｍＭであることが認められた。ＬＸＲがヒトＣＹＰ７Ａ遺伝子転写を活性化
できるか否かを調べるため、ヒトＣＹＰ７Ａプロモーターのヌクレオチド−１３
５〜＋２４をルシフェラーゼ遺伝子に融合させたキメラレポータープラスミドを
、ＬＸＲ、ＲＸＲおよびＧｒｉｐ１発現プラスミドとともに、ヒト胎児腎臓２９
３細胞での同時トランスフェクションアッセイで用いた。ＬＸＲがタウリン結合
３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸存在下にレポーター遺伝子発現を活
性化させることができることが認められた。他方、タウリン結合３α，７α−ジ
ヒドロキシ−５β−コラン酸はレポーター遺伝子発現を抑制した。別の化合物で
ある３β−ヒドロキシ−５−コレステン−２５（Ｒ）−２６−カルボン酸は、Ｅ
Ｄ₅₀３００ｎＭでＬＸＲを活性化し、ＥＤ₅₀２μＭ強でＵＲを活性化した。それ
のタウリン結合相応物も、ＬＸＲおよびＵＲの両方を転写活性化できることが認
められた。他方、それの関連代謝物の多くが、いずれの受容体に対しても不活性
であることが認められた。

【００６３】 プロテアーゼ保護アッセイ ³⁵Ｓ−Ｍｅｔで放射能標識したラットＵＲタンパク質が、in vitro系で市販の
キットを用いて製造される。氷上２時間にわたり、最終濃度１ｍＭ以下でのステ
ロイド誘導体とともに放射能標識タンパク質をインキュベートし、３７℃で２０
分間にわたってトリプシンで消化させる。保護断片をポリアクリルアミド電気泳
動によって遊離の³⁵Ｓ−Ｍｅｔから分離し、乾燥ゲルをＸ線フィルムに露光する
ことで肉眼観察できるようにした。

【００６４】 Ｘ線フィルムのパターンは、本発明のステロイド誘導体がＵＲに結合し、ＵＲ
をトリプシンによる消化から保護することを示している。そのようなステロイド
誘導体の例をいくつか挙げると、５β−アンドロスタン−３ａ，１７ｂ−ジオー
ル、５β、アンドロスタン−３ａ−オール−１６−オン、Δ⁵−プレグネン−３
ｂ−オール−２０−オン、５ａ−アンドロスタン−３−オン、５α−アンドロス
タン−１７−オール−３−オン、５ａ−アンドロスタン−３ｂ−オール−１７−
カルボン酸、５ａ−プレグナン−３，２０−ジオンおよびΔ⁵−アンドロステン
−３ｂ，１７ｂ−ジオールなどがある。

【００６５】 ３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸メチルエステル非存在下でトリプ
シン濃度を上昇させながらＵＲをインキュベーションすると、その受容体の消化
が進む。それとは対照的に、ＵＲを５ｍＭの３α，６α−ジヒドロキシ−５β−
コラン酸メチルエステルとともにインキュベーションしたところ、３５および２
６ｋＤａの２種類のプロテアーゼ耐性断片が認められた。同様の保護パターンが
、タウリン結合３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸でも認められた。

【００６６】 同時活性化剤結合アッセイ グルタチオンＳ−トランスフェラーゼとＧｒｉｐ１との間で形成された融合タ
ンパク質（ＧＳＴ−Ｇｒｉｐ１と称する）を大腸菌で発現させた。洗剤であるＮ
Ｐ４０ ０．１％およびＴｗｅｅｎ−２０ ０．５％存在下に超音波処理するこ
とで菌を溶解させた。４℃で３０分間５００００ｇにて遠心することで、可溶性
ＧＳＴ−Ｇｒｉｐ１を不溶性残屑から分離した。次に、可溶性融合タンパク質を
グルタチオン−アガロースに固定化した。本発明の被験化合物存在下、撹拌しな
がら２２℃で２時間にわたって、放射能標識ラットＵＲタンパク質をＧＳＴ−Ｇ
ｒｉｐ１コーティンググルタチオン−アガロースとともにインキュベートした。
アガロースに結合しなかったＵＲを洗い流した。結合したＵＲをＳＤＳおよびβ
−メルカプトエタノールを含む溶液で溶離し、ポリアクリルアミド電気泳動によ
って遊離の³⁵ＳＭｅｔから分離し、最後に乾燥ゲルをＸ線フィルムに曝露するこ
とで肉眼観察できるようにした。このアッセイでジオスゲニンは、ＵＲおよびＧ
ｒｉｐ１タンパク質の相互作用を促進する能力を有することが示された。

【００６７】 上記と同様の方法により、別の融合タンパク質ＧＳＴ−ｒＵＲを、発現プラス
ミドｐＧＥＸを用いて大腸菌株ＢＬ２１で発現させた。１回の凍結−解凍および
超音波処理のサイクルによってトランスフェクションした細胞を溶解させた。４
５０００Ｇで１時間遠心することで得た上清を、グルタチオン−アガロースとと
もに４℃で１０分間インキュベートした。アガロースを結合緩衝液（２０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｎａ₂ＭｏＯ₄、１ｍ
Ｍ β−メルカプトエタノール、１ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、２μ
ｇ／ｍＬアプロチニン）で洗浄した。ウサギ網状赤血球を用いるin vitro翻訳系
によってヒトＧｒｉｐ１を製造し、［³⁵Ｓ］−メチオニンで標識した。網状細胞
溶解物（２ｍＬ）中の［⁵］−Ｇｒｉｐ１を、結合緩衝液１００μＬ中のアガロ
ースビーズに結合したＧＳＴ−ＵＲに加えた。被験化合物のエタノール溶液を混
合物に加え、スラリーを室温で３０分間振盪した。アガロースビーズを結合緩衝
液で３回洗浄した。結合したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ負荷緩衝液で溶出し
、８％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離した。ゲルを乾燥し、オートラジオグラフ
ィーにかけた。放射性Ｇｒｉｐ１をＳＴＯＲＭリン画像装置（phosphoimage, Mo
lecular Dynamics）によって測定した。

【００６８】 ３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸メチルエステルおよび２２Ｒ−ヒ
ドロキシコレステロールはいずれも、ＧＳＴ−ＵＲとＧｒｉｐ１との相互作用お
よびＧＳＴ−ＬＸＲとＧＳＴ−ＵＲとの相互作用を促進した。タウリン結合３α
−ヒドロキシ−５β−コラン酸、タウリン結合３α−ヒドロキシ−５β−コラン
酸およびタウリン結合３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸のいずれも、
同じ条件下で同時活性化剤−受容体相互作用を促進しなかった。

【００６９】 同じ条件を用いて、３β−ヒドロキシ−５−コレステン−２５（Ｒ）−２６−
カルボン酸は、ＬＸＲおよび核受容体同時活性化剤Ｇｒｉｐ１に結合して、それ
と錯体を形成することが認められ、その酸がＬＸＲに結合し、同時活性化剤結合
を指向する配座変化を誘発したことが示された。用量応答分析で３β−ヒドロキ
シ−５−コレステン−２５（Ｒ）−２６−カルボン酸は、ＬＸＲに結合する［³⁵ Ｓ］−Ｇｒｉｐ１の量を上昇させて、ＥＣ₅₀値は３００ｎＭであり、それは細胞
に基づくトランスフェクションアッセイと相関している。これらのデータは、３
β−ヒドロキシ−５−コレステン−２５（Ｒ）−２６−カルボン酸がＬＸＲアゴ
ニストであることを示していた。

【００７０】 培養細胞におけるデノボコレステロール合成の阻害 第１日目に、レトロウィルス感染によってｒＵＲ遺伝子を安定に発現するＰＣ
−３細胞を、脱脂血清を含む培地に接種した。第２日目に細胞を、最大濃度２μ
Ｍで被験化合物を含むエタノール溶液で処理した。第３日目に、細胞をＰＢＳで
洗浄し、３７℃で血清を含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）中
１００ｍｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢによる処理を行った。４時間後、細胞を
洗浄し、８０％水および２０％ＤＭＥＭを含む溶液で３０分間処理した。比色分
析を用いて生存細胞を評価した。細胞を１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で固定
し、スルホローダミンＢで染色した。染料の量は、培養プレート上の固定細胞数
に比例している。細胞膜にコレステロールを有する細胞は、アンフォテリシンＢ
処理によって死んだ。

【００７１】 本発明の化合物は、各種程度で細胞のコレステロール合成を阻害することが認
められた。 ＮＯ₂量のモニタリングによる細胞における炎症レベルの測定 マウスマクロファージ細胞系ＲＡＷ２６４．７を、最大濃度２μＭの被験化合
物とともに２４時間インキュベートした。次に、リポ多糖（１００ｎｇ／ｍＬ）
およびγ−インターフェロン（１００単位／ｍＬ）を加えることでマクロファー
ジを活性化させた。グリーンらの報告（Green L. et al., Anal. Biochem., 126
, 131-138 (1982)）に従って、培地における二酸化窒素（ＮＯ₂）を定量するこ
とで、活性化マクロファージの一酸化窒素（ＮＯ）産生を間接的に測定した。本
発明の化合物は、各種程度で細胞のコレステロール合成を阻害することが認めら
れた。

【００７２】 マクロファージ−泡沫細胞トランスフォーメーション ＲＡＷ２６４．７でのレトロウィルス系によるラットＵＲおよびヒトＲＸＲａ
遺伝子の構成性発現によって、これらの細胞は泡沫細胞様の形態にトランスフォ
ームし、合体して凝集体となって、細胞の大きさが増し、アポトーシスを起こし
た。マクロファージ由来の泡沫細胞は、アテローム性動脈硬化症における特徴で
ある血管内壁に形成された病的プラークにおける主要要素である。本発明の化合
物は、各種段階でのマクロファージ泡沫細胞トランスフォーメーションの進行を
抑制できることから、アテローム性動脈硬化症の治療または予防に用いることが
できる。

【００７３】 脂肪細胞分化 レトロウィルス系を用いることで、マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１におけるラ
ットＵＲ遺伝子の構成性発現を行った。全長ラットＵＲｃＤＮＡをレトロウィル
ス発現ベクターＭＶ７に挿入した。Ｇ４１８耐性である感染３Ｔ３−Ｌ１細胞を
５μｇ／ｍＬインシュリン、２５０ｎＭデキサメタシンおよび０．５ｍＭ １−
メチル−３−イソブチルキサンチン（ＭＩＸ）で処理することで、脂肪細胞分化
を誘発した。アンチセンス配向でＭＶ７にヒトＵＲｃＤＮＡを挿入することで対
照実験を行った。ｈＵＲ−アンチセンス構築物に感染した細胞および親３Ｔ３−
Ｌ１細胞も、同じ細胞密度下に同じインシュリンカクテルで処理した。ｒＵＲに
感染した細胞は、親細胞より多くのレッドオイルＯ陽性脂肪滴を蓄積しているこ
とが示され、ｈＵＲアンチセンスに感染した細胞は、より少ないレッドオイルＯ
陽性脂肪滴を有することが示された。

【００７４】 赤血球分化 レトロウィルス系を用いることで、マウスＮＮ１０、ＩＷ３２．１またはＩＷ
２０１におけるラットＵＲ遺伝子の構成性発現を行った。全長ラットＵＲｃＤＮ
Ａをレトロウィルス発現ベクターＭＶ７に挿入した。Ｇ４１８耐性である感染細
胞を５日間まで培養して赤血球分化を誘発した。親ＭＶ７ベクターを用いること
で対照実験を行った。親ＭＶ７構築物に感染したＮＮ１０、ＩＷ３２．１または
ＩＷ２０１細胞も並行して、同じ細胞密度でＧ４１８によって処理した。親細胞
または対照細胞より、ｒＵＲ感染細胞の方がヘモグロビンタンパク質を蓄積した
数が多いことが示された（ベンジジンで染色）。ＩＷ３２．１／ｒＵＲ細胞をフ
ィブロネクチンコーティングプレートで培養した場合、一部の細胞が成熟除核網
状赤血球に分化した。

【００７５】 動物試験 馴致期間中１週間にわたって、５０日齢の雄スプレーグドーリーラットに通常
の固形飼料を与え、水道水を自由に摂取させてから、異なる飼料投与を行う対照
群および投与群に無作為に分けた。対照群と投与群のいずれも最初は、通常の固
形飼料に２％コレステロールおよび１％３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−
５β−コラン酸を加えることで調製したコレステロール濃縮飼料を自由に摂取さ
せた。投与群には、０．０３％被験ステロイド誘導体を補給した同じ飼料を摂取
させた。ラットを終夜絶食させてから体重および肝臓重量を測定し、尾静脈から
採血を行って、血清総コレステロール測定を行った。総コレステロールの測定は
、第０日および第７日に、診断キット（Sigma, St. Louis, MO）を用いて酵素的
に行った。平均飼料摂取量は、２０〜２５ｇ／ラット／日であり、平均糞量は９
ｇ／ラット／日であった。飼料消費および糞量について、対照群と投与群の間で
統計的差はなかった。投与群における被験ステロイド誘導体の用量は４０〜５０
ｍｇ／ｋｇ／日であった。高コレステロール／胆汁酸飼料を与え、トリフルオロ
メチル結合３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸を投与したラットにおい
ては、非投与動物でのレベルと比較して、血清総コレステロールに２０％の降下
があった（ｐ＜０．０５）（表１）。飼料消費、体重および肝臓重量は、対照群
と投与群で同様であった。別の実験では、高コレステロール／コリン酸飼料によ
ってラットを高コレステロール血症とし、次に同じトリフルオロメチル結合３α
，６α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸を投与することで、やはり非投与動物と
比較して血清総コレステロールが２０％低下した。

【００７６】 他の実施態様 以上の説明から、当業者には本発明の本質的特徴は容易に理解できるものであ
り、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、本発明に対して種々の変更およ
び修正を行って、本発明を各種用途および条件に適合させることが可能である。
例えば部分Ａは、前記の天然アミノ酸と構造的に類似しているアミノ酸の側鎖と
することができる。Ａのある具体的な例としては、フェニルグリシンの側鎖があ
る。このように、他の実施態様も特許請求の範囲に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/06 7/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｊ 3/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 9/00 9/00 19/00 19/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ソン、チン アメリカ合衆国 60637 イリノイ州 シ カゴ サウス ドレクスル アベニュー 5748 アパートメント ナンバースリービ ー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA09 DA11 DA12 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA45 ZA55 ZA75 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZC02 ZC35 4C091 AA02 BB01 CC01 DD01 EE04 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA01 PA02 PA05 PA07 PA09 PB04 QQ01

Claims (68)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩。 【化１】 ［式中、 Ｒ³は水素、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−
   スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
   Ｏ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−
   Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（
   アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を途中に有して
   いても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホン酸または−Ｏ
   −スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^17′はそ
   れぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、スル
   ホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−
   、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃ −、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−
   、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−
   を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホ
   ン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであり； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、
   ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであり； Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル
   ）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が
   結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキル
   またはアルケニルであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ア
   ルキル）−ＣＯ−または結合であり；Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、
   シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
   ケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり
   、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カ
   ルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
   アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、
   アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換さ
   れていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａはアミノ酸の側鎖で
   あり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそ
   れぞれ独立に、水素またはアルキルであり； ｎは０、１または２であり； ただし、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されて
   いる場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有する
   ものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−
   アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル
   −、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−ア
   ルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
   アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアル
   ケニルである。］
2. 【請求項２】 ｎが０である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ³がアミノ、カルボキシル、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ
   −スルホン酸またはアルキルであり；Ｒ⁶が水酸基、アミノ、カルボキシル、ハ
   ロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルであり；Ｒ³およびＲ⁶が
   それぞれ独立にα−配置である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵が水素でありかつβ−配置である請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ³がオキソであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^{1 1} 、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基、オキソ、
   ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルである請求項１に記載
   の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶ およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基またはオキソであり；Ｒ⁵、Ｒ⁸、
   Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴がそれぞれ独立に、水素または水酸基である請求項
   ５に記載の化合物または該化合物の塩。
7. 【請求項７】 Ｘが結合またはアルキルである請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であ
   り；Ｚが−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；ＡがＴｙｒまたはＰｈｅの側鎖であり；Ｂが
   −ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが結合またはアルキルである請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で
    あり；Ｚが−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；ＡがＴｙｒまたはＰｈｅの側鎖であり；Ｂ
    が−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｙが、−ＣＯ−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−
    ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または結合である請
    求項６に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｚがアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、
    アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、ス
    ルホン酸、カルボキシル、−Ｏ−スルホン酸、アルキルスルフィニルまたはアル
    キルスルホニルによって置換されていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂ
    である請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｚが、それぞれ水酸基で置換されていても良いアルキルま
    たはアリールであるか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａが芳香族部分を
    有するアミノ酸側鎖であり；Ｂが−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項１
    に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹⁷が鎖原子数６〜２０の直鎖を有する請求項１に記載の
    化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹⁷が鎖原子数８〜１６の直鎖を有する請求項１４に記載
    の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｘが−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−であり；Ｙが結合であり；
    Ｚが−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ′）（ＣＨ₃）であり；Ｒ′が水酸基、アルコキシ、
    アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カルボキシル、オキソ、ア
    ルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、
    アルキルスルホニルまたはアルキルチオである請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物。 【化２】
18. 【請求項１８】 下記式の化合物または該化合物の塩。 【化３】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^{17
    ′}はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン
    、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ
    −ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−
    ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−
    ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、
    スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであ
    り； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであり； Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル
    ）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が
    結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキル
    またはアルケニルであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ア
    ルキル）−ＣＯ−または結合である。Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
    ケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり
    、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カ
    ルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
    アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、
    アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換さ
    れていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａは芳香族部分を有す
    るアミノ酸側鎖であり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、
    Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ独立に、水素またはアルキルであり； ｎは０、１または２であり； ただし、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されて
    いる場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有する
    ものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−
    アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル
    −、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−ア
    ルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
    アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアル
    ケニルである。］
19. 【請求項１９】 ｎが０である請求項１８に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ³およびＲ⁶がそれぞれ独立に、水酸基、アミノ、カルボ
    キシル、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルであって、α
    −配置である請求項１８に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ⁵が水素でありかつβ−配置である請求項１８に記載の
    化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^{1 5} 、Ｒ¹⁶およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基、オキソ、ハロゲン、ス
    ルホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルである請求項１８に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^{1 5} 、Ｒ¹⁶およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基またはオキソであり；Ｒ⁵ 、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴がそれぞれ独立に、水素または水酸基である
    請求項２２に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｘが結合またはアルキルである請求項２３に記載の化合物
    。
25. 【請求項２５】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で
    あり；Ｚが−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；ＡがＴｙｒまたはＰｈｅの側鎖であり；Ｂ
    が−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項２４に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｘが結合またはアルキルである請求項１８に記載の化合物
    。
27. 【請求項２７】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で
    あり；Ｚが−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；ＡがＴｙｒまたはＰｈｅの側鎖であり；Ｂ
    が−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｙが、−ＣＯ−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−
    ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または結合である請
    求項１８に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｚがアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、
    アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、ス
    ルホン酸、カルボキシル、−Ｏ−スルホン酸、アルキルスルフィニルまたはアル
    キルスルホニルによって置換されていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂ
    である請求項２８に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｚが、それぞれ水酸基で置換されていても良いアルキルま
    たはアリールであるか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａが芳香族部分を
    有するアミノ酸側鎖であり；Ｂが−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項１
    ８に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ¹⁷が鎖原子数６〜２０の直鎖を有する請求項１８に記載
    の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ¹⁷が鎖原子数８〜１６の直鎖を有する請求項３１に記載
    の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｘが−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−であり；Ｙが結合であり；
    Ｚが−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ′）（ＣＨ₃）であり；Ｒ′が水酸基、アルコキシ、
    アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カルボキシル、オキソ、ア
    ルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、
    アルキルスルホニルまたはアルキルチオである請求項１８に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 前記化合物が下記のものである請求項１８に記載の化合物
    。 【化４】
35. 【請求項３５】 下記式の化合物または該化合物の塩。 【化５】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^{17
    ′}はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン
    、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ
    −ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−
    ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−
    ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、
    スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであ
    り； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであり； Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル
    ）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が
    結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキル
    またはアルケニルであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ア
    ルキル）−ＣＯ−または結合であり；Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
    ケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり
    、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カ
    ルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
    アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、
    アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換さ
    れていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａはアミノ酸の側鎖で
    あり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそ
    れぞれ独立に、水素またはアルキルであり； ｎは０、１または２であり； ただし、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されて
    いる場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有する
    ものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−
    アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル
    −、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−ア
    ルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
    アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアル
    ケニルであり； さらに、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴とＲ⁵、Ｒ⁷とＲ⁸、Ｒ¹²とＲ¹³、およびＲ¹⁵とＲ¹⁶のう
    ちの１以上が独立に削除されていて二重結合を形成している。］
36. 【請求項３６】 ｎが０である請求項３５に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 Ｒ³が、水酸基、アミノ、カルボキシル、ハロゲン、スル
    ホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルであって、α−配置である請求項３５
    に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^{1 5} 、Ｒ¹⁶およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基、オキソ、ハロゲン、ス
    ルホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルである請求項３５に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^{1 5} 、Ｒ¹⁶およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基またはオキソであり；Ｒ⁵ 、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴がそれぞれ独立に、水素または水酸基である
    請求項３８に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 Ｘが結合またはアルキルである請求項３９に記載の化合物
    。
41. 【請求項４１】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で
    あり；Ｚが−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；ＡがＴｙｒまたはＰｈｅの側鎖であり；Ｂ
    が−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項４０に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ｘが結合またはアルキルである請求項３５に記載の化合物
    。
43. 【請求項４３】 Ｙが、−ＣＯ−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−
    ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または結合である請
    求項３５に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 Ｚが、それぞれ水酸基で置換されていても良いアルキルま
    たはアリールであるか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａが芳香族部分を
    有するアミノ酸側鎖であり；Ｂが−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項３
    ５に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 Ｒ¹⁷が鎖原子数６〜２０の直鎖を有する請求項３５に記載
    の化合物。
46. 【請求項４６】 Ｒ¹⁷が鎖原子数８〜１６の直鎖を有する請求項４５に記載
    の化合物。
47. 【請求項４７】 Ｘが−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−であり；Ｙが結合であり；
    Ｚが−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ′）（ＣＨ₃）であり；Ｒ′が水酸基、アルコキシ、
    アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カルボキシル、オキソ、ア
    ルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、
    アルキルスルホニルまたはアルキルチオである請求項３５に記載の化合物。
48. 【請求項４８】 前記化合物が下記の化合物である請求項３５に記載の化合
    物。 【化６】
49. 【請求項４９】 下記式の化合物または該化合物の塩。 【化７】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^{17
    ′}はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン
    、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ
    −ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−
    ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−
    ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、
    スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであ
    り； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであり； Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル
    ）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が
    結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキル
    またはアルケニルであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ア
    ルキル）−ＣＯ−または結合であり；Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
    ケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり
    、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カ
    ルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
    アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、
    アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換さ
    れていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａはアミノ酸の側鎖で
    あり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそ
    れぞれ独立に、水素またはアルキルであり； ｎは０、１または２であり； ただし、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されて
    いる場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有する
    ものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−
    アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル
    −、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−ア
    ルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
    アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアル
    ケニルであり； さらに、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴とＲ⁵、Ｒ⁵とＲ⁶、Ｒ⁷とＲ⁸、Ｒ¹²とＲ¹³、およびＲ¹⁵ とＲ¹⁶のうちの１以上が独立に削除されていて二重結合を形成している。］
50. 【請求項５０】 ｎが０である請求項４９に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 Ｒ³が、水酸基、アミノ、カルボキシル、ハロゲン、スル
    ホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルであって、α−配置である請求項４９
    に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^{1 5} 、Ｒ¹⁶およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基、オキソ、ハロゲン、ス
    ルホン酸、−Ｏ−スルホン酸またはアルキルである請求項４９に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^{1 5} 、Ｒ¹⁶およびＲ^17′がそれぞれ独立に、水素、水酸基またはオキソであり；Ｒ⁵ 、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴がそれぞれ独立に、水素または水酸基である
    請求項５２に記載の化合物。
54. 【請求項５４】 Ｘが結合またはアルキルである請求項５３に記載の化合物
    。
55. 【請求項５５】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で
    あり；Ｚが−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；ＡがＴｙｒまたはＰｈｅの側鎖であり；Ｂ
    が−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項５４に記載の化合物。
56. 【請求項５６】 Ｘが結合またはアルキルである請求項４９に記載の化合物
    。
57. 【請求項５７】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で
    あり；Ｚが−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；ＡがＴｙｒまたはＰｈｅの側鎖であり；Ｂ
    が−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cである請求項５６に記載の化合物。
58. 【請求項５８】 Ｙが、−ＣＯ−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−
    ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または結合である請
    求項４９に記載の化合物。
59. 【請求項５９】 Ｒ¹⁷が鎖原子数６〜２０の直鎖を有する請求項４９に記載
    の化合物。
60. 【請求項６０】 Ｒ¹⁷が鎖原子数８〜１６の直鎖を有する請求項５９に記載
    の化合物。
61. 【請求項６１】 Ｘが−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−であり；Ｙが結合であり；
    Ｚが−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ′）（ＣＨ₃）であり；Ｒ′が水酸基、アルコキシ、
    アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カルボキシル、オキソ、ア
    ルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、
    アルキルスルホニルまたはアルキルチオである請求項４９に記載の化合物。
62. 【請求項６２】 前記化合物が下記の化合物である請求項４９に記載の化合
    物。 【化８】
63. 【請求項６３】 ＵＲ介在またはＬＸＲ介在障害の治療のための医薬組成物
    において、医薬的に許容される担体および有効量の下記式の化合物または該化合
    物の塩を含むことを特徴とする組成物。 【化９】 ［式中、 Ｒ³は水素、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−
    スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−
    Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（
    アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を途中に有して
    いても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホン酸または−Ｏ
    −スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^17′はそ
    れぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、スル
    ホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−
    、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃ −、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−
    、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−
    を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホ
    ン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであり； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであり； Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル
    ）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が
    結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキル
    またはアルケニルであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ア
    ルキル）−ＣＯ−または結合であり；Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
    ケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり
    、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カ
    ルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
    アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、
    アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換さ
    れていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａはアミノ酸の側鎖で
    あり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそ
    れぞれ独立に、水素またはアルキルであり； ｎは０、１または２であり； ただし、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されて
    いる場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有する
    ものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−
    アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル
    −、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−ア
    ルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
    アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアル
    ケニルである。］
64. 【請求項６４】 前記化合物が下記のものである請求項６３に記載の組成物
    。 【化１０】
65. 【請求項６５】 ＵＲ介在またはＬＸＲ介在障害の治療のための医薬組成物
    において、医薬的に許容される担体および有効量の下記式の化合物または該化合
    物の塩を含むことを特徴とする組成物。 【化１１】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^{17
    ′}はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン
    、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ
    −ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−
    ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−
    ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、
    スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであ
    り； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであり； Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル
    ）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が
    結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキル
    またはアルケニルであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ア
    ルキル）−ＣＯ−または結合である。Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
    ケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり
    、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、カ
    ルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
    アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、
    アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって置換さ
    れているか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａは芳香族部分を有するアミ
    ノ酸側鎖であり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bお
    よびＲ^cはそれぞれ独立に、水素またはアルキルであり； ｎは０、１または２であり； ただし、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されて
    いる場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有する
    ものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−
    アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル
    −、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−ア
    ルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
    アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアル
    ケニルである。］
66. 【請求項６６】 前記化合物が下記のものである請求項６５に記載の組成物
    。 【化１２】
67. 【請求項６７】 ＵＲ介在またはＬＸＲ介在障害の治療のための医薬組成物
    において、医薬的に許容される担体および有効量の下記式の化合物または該化合
    物の塩を含むことを特徴とする組成物。 【化１３】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4′、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ^{17
    ′}はそれぞれ独立に、水素、水酸基、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン
    、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ
    −ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−
    ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｎ（アルキル）−
    ＣＯ−を途中に有していても良く、水酸基、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、
    スルホン酸または−Ｏ−スルホン酸によって置換されていても良いアルキルであ
    り； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、水酸基またはアミノであり； Ｒ¹⁷は−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｘは結合、あるいは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル
    ）−、−Ｏ−または−Ｓ−を途中に有していても良く、Ｒ¹⁶とＲ¹⁰およびＲ¹⁷が
    結合している２個の環炭素原子とともに環状部分を形成していても良いアルキル
    またはアルケニルであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₃−、−ＳＯ₃−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ア
    ルキル）−ＣＯ−または結合であり；Ｚは水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシク
    ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル
    であり、水酸基、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン
    酸、カルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオ
    キシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボ
    ニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルチオによって
    置換されていても良いか、あるいは、−ＣＨ（Ａ）−Ｂであり；Ａはアミノ酸の
    側鎖であり、Ｂは水素、−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＯＯＲ^cであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよび
    Ｒ^cはそれぞれ独立に、水素またはアルキルであり； ｎは０、１または２であり； ただし、Ｚがカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルによって置換されて
    いる場合、Ｙは結合であり、ＸまたはＺのいずれかが１以上の二重結合を有する
    ものであり、さらにはＹが結合である場合、Ｘが−ＮＨ−アルキル−、−ＮＨ−
    アルケニル−、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、−Ｎ（アルキル）−アルケニル
    −、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−アルケニル−、−Ｓ−アルキル−または−Ｓ−ア
    ルケニル−であるか、あるいはＺがハロゲン、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸、
    アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルによって置換されているかアル
    ケニルであり； さらに、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴とＲ⁵、Ｒ⁵とＲ⁶、Ｒ⁷とＲ⁸、Ｒ¹²とＲ¹³、およびＲ¹⁵ とＲ¹⁶のうちの１以上が独立に削除されていて二重結合を形成している。］
68. 【請求項６８】 前記化合物が下記のものである請求項６７に記載の組成物
    。 【化１４】