JP2002543071A - Tetrahydroisoquinolinyl indole derivatives for the treatment of depression - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシまたはカルボキサミド；Ｒ_５は水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、カルバミドまたはアルコキシ；Ｘは(ＣＨ_２)_ｎまたは炭素環式の４〜６員環(ここで、ｎは２〜４の整数)］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。 (57) [Summary] Formula (I): Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, halogen, alkoxy or carboxamide; R ₅ is hydrogen, halogen, CF ₃ , CN, carbamide or alkoxy; X is (CH _{2 n} ) or a 4- to 6-membered carbocyclic ring (where n is an integer of 2 to 4)], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） 本発明は、セロトニン作用性神経系の障害により影響を受ける疾患(例えば、
うつ病および不安)の治療に有用な化合物に関する。より詳しくは、本発明は、
このような障害の治療に有用なジヒドロイソキノリニルインドール誘導体に関す
る。TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to diseases affected by disorders of the serotonergic nervous system (eg,
Compounds useful in the treatment of depression and anxiety). More specifically, the present invention
The present invention relates to dihydroisoquinolinyl indole derivatives useful for treating such disorders.

【０００２】 （背景技術） セロトニン(５-ＨＴ)の神経伝達を強化する医薬品は、うつ病および不安など
多くの神経系障害の治療に有用である。第一世代の非選択的セロトニン作用性薬
物は、それらが多数の望ましくない副作用を有する原因となる様々な生理学的機
能を通じて作用するものであった。ごく最近処方された薬物、すなわち選択的セ
ロトニン再取り込み阻害薬(ＳＳＲＩ)は、シナプスで放出される５-ＨＴがシナ
プス前セロトニン輸送担体によってシナプス間隙から活性的に除去されることを
阻害することにより支配的に作用する。ＳＳＲＩは、それらが十分な治療効果を
発揮するまでに数週間必要とするので、この５-ＨＴ遮断機構は、それらの治療
活性を十分に説明することができない。十分な抗うつ効果が見られるまでに起こ
るこの２週間の誘導は、治療効果の低下を招く５-ＨＴニューロンの発火活性を
抑制する５-ＨＴ_１Ａ自己受容体の関与によるものであると推測される。研究は
、ＳＳＲＩ投与の数週間後に、５-ＨＴ自己受容体の脱感作が起こり、大抵の患
者で十分な抗うつ効果が認められることを示唆している。(例えば、ル・プル(Le
Poul)ら、アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Arch. Pharmacol.),352：14
1(1995))。従って、５-ＨＴ_１Ａ拮抗薬を用いることによるこの負のフィードバ
ックを無効にすることは、臨床的な抗うつ応答を増大させ加速させる可能性があ
ると考えられる。アーチガス(Artigas)らによる最近の研究［トレンズ・イン・
ニューロサイエンシズ(Trends Neurosci.),19：378-383(1996)］は、単一分子内
における５-ＨＴ_１Ａ活性と５-ＨＴ取り込みの阻害との組合せが、より強く、か
つ早く作用する抗うつ効果を達成できることを示唆している。BACKGROUND ART Drugs that enhance the neurotransmission of serotonin (5-HT) are useful for treating many nervous system disorders such as depression and anxiety. First generation non-selective serotonergic drugs act through a variety of physiological functions that cause them to have a number of undesirable side effects. The most recently prescribed drug, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), inhibits 5-HT released at the synapse from being actively removed from the synaptic cleft by the presynaptic serotonin transporter. Act dominantly. This 5-HT blocking mechanism cannot adequately explain their therapeutic activity, as SSRIs require weeks for them to exert their full therapeutic effect. This two-week induction, which occurs before a sufficient antidepressant effect is observed, is presumed to be due to the involvement of 5-HT _1A autoreceptor, which suppresses the firing activity of 5-HT neurons, which leads to a decrease in the therapeutic effect. You. Studies suggest that 5-HT autoreceptor desensitization occurs a few weeks after SSRI administration, and that sufficient antidepressant effects are seen in most patients. (For example, Le Pull
Poul) et al., Archives of Pharmacol. (Arch. Pharmacol.), 352: 14.
1 (1995)). Therefore, it is believed that overriding this negative feedback by using a 5-HT _1A antagonist may increase and accelerate the clinical antidepressant response. A recent study by Archigas (Artigas) et al.
Trends Neurosci., 19: 378-383 (1996)], discloses that the combination of 5-HT _1A activity and inhibition of 5-HT uptake in a single molecule is a stronger and faster acting antidepressant. It suggests that the effect can be achieved.

【０００３】 （発明の開示） 本発明は、５-ＨＴ_１Ａ自己受容体において５-ＨＴトランスポーターと付随的
に作用する能力を有する新しい種類の分子に関する。それゆえ、このような化合
物は、他のセロトニン障害と同様にうつ病の治療に有用である可能性がある。SUMMARY OF THE INVENTION [0003] The present invention relates to a new class of molecules that have the ability to act concomitantly with the 5-HT transporter at the 5-HT _1A autoreceptor. Therefore, such compounds may be useful in treating depression as well as other serotonin disorders.

【０００４】 米国特許第5,468,767号は、セトロニン作動性神経伝達の機能不全に関連する
障害(例えば、うつ病)の治療に有用な下記式で示される一連の置換インドールを
開示している。[0004] US Patent No. 5,468,767 discloses a series of substituted indoles of the following formula useful for treating disorders associated with dysfunction of cetronergic neurotransmission (eg, depression).

【０００５】[0005]

【化１５】 Embedded image

【０００６】 ［式中、Ｒ_１は水素またはＣ_１-４アルキル；Ｒ_２はＣ_１-４アルキルまたは(Ｃ
Ｈ_２)_ｐＡｒ］Wherein R ₁ is hydrogen or C _1-4 alkyl; R ₂ is C _1-4 alkyl or (C
H ₂ ) _p Ar]

【０００７】 WO9415928は、ＣＮＳ障害(例えば、うつ病)を治療するための下記式で示され
る一連のピペラジン誘導体を開示し報告している。[0007] WO9415928 discloses and reports a series of piperazine derivatives represented by the following formula for treating CNS disorders (eg, depression).

【０００８】[0008]

【化１６】 Embedded image

【０００９】 ［式中、Ｒは水素またはアルキル； Ｒ_１およびＲ_２は各々単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基
； Ｒ_３は水素、アルキルまたはスピロシクロアルキル基； ｎは１または２； ｍは１または３］Wherein R is hydrogen or alkyl; R ₁ and R ₂ are each a monocyclic or bicyclic aryl or heteroaryl group; R ₃ is a hydrogen, alkyl or spirocycloalkyl group; 2; m is 1 or 3]

【００１０】 WO93/10092は、ドーパミン作用性障害を治療するための下記式で示される一連
の置換シクロヘキセンを開示している。[0010] WO93 / 10092 discloses a series of substituted cyclohexenes of the following formula for treating dopaminergic disorders.

【００１１】[0011]

【化１７】 Embedded image

【００１２】 Ｒ_１はアリール、２-、３-または４-ピリジニル、２-、４-または５-ピリミジ
ニル、２-ピラジニル、２-または３-チエニル、２-または３-フラニル、あるい
は、２-、４-または５-チアゾリル； ｍは０または１〜２の整数； Ｒ_２はR ₁ is aryl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furanyl, or 2- M is 0 or an integer of 1 to 2; R ₂ is

【００１３】[0013]

【化１８】 Embedded image

【００１４】 ｎは０または整数１〜４］N is 0 or an integer of 1 to 4]

【００１５】 本発明によれば、式Ｉ：According to the present invention, formula I:

【００１６】[0016]

【化１９】 Embedded image

【００１７】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキ
シまたはカルボキサミド； Ｒ_５は水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、カルボキサミドまたはアルコキシ； Ｘは(ＣＨ_２)_ｎまたは炭素環式の４〜６員環(ここで、ｎは２〜４の整数)］ で示されるジヒドロイソキノリノインドール誘導体またはその医薬上許容される
塩が提供される。Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, halogen, alkoxy or carboxamide; R ₅ is hydrogen, halogen, CF ₃ , CN, carboxamide or alkoxy; X is (CH ₂ ) _n or a carbocyclic 4- to 6-membered ring (where n is an integer of 2 to 4)], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１８】 好ましくは、本発明の化合物は、式Ｉ ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素またはアルコキシ； Ｒ_５はハロゲンまたはＣＮ； Ｘは(ＣＨ_２)_ｎまたは炭素環式の６員環(ここで、２〜３の整数)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。Preferably, the compounds of the present invention have the formula I wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen or alkoxy; R ₅ is halogen or CN; X is (CH ₂ ) _n or a 6-membered carbocyclic ring (here, an integer of 2 to 3)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１９】 最も好ましくは、本発明の化合物は、 ３-[(１,４-シス)-４-(７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-トランス)-４-(７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-シス)-４-(８-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-トランス)-４-(８-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-シス)-４-(６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-トランス)-４-(６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-シス)-４-(５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-トランス)-４-(５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-[(１,４-シス)-４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)シクロヘ
キシル]-１Ｈ-インドールカルボニトリル； ３-[(１,４-トランス)-４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)シク
ロヘキシル]-１Ｈ-インドールカルボニトリル； ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-５-メトキシ-１,
２,３,４-テトラヒドロイソキノリン； ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-６-メトキシ-１,
２,３,４-テトラヒドロイソキノリン； ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-１,２,３,４-テト
ラヒドロイソキノリン； から選択される。Most preferably, the compound of the present invention comprises 3-[(1,4-cis) -4- (7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-trans) -4- (7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2- [yl] cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-cis) -4- (8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-trans) -4- (8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2- [yl] cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-cis) -4- (6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-trans) -4- (6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2- [yl] cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-cis) -4- (5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-trans) -4- (5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2- [yl] cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile; 3-[(1,4-cis) -4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) cyclohexyl] -1H-indole 3-[(1,4-trans) -4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) cyclohexyl] -1H-indolecarbonitrile; 2- [3- (5-fluoro- 1H-indol-3-yl) propyl] -5-methoxy-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline; 2- [3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -6-methoxy-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline; 2- [3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;

【００２０】 ここで用いるように、用語「アルコキシ」は、直鎖および有枝アルキル鎖の両
方を包含し、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、より好ましくは１〜４個の
炭素原子を有する。最も好ましくは、それはメトキシである。用語「ハロゲン」
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。用語「炭素環式の環」は、ア
リールまたはシクロアルキルなどの飽和または不飽和の炭素環を意味する。例は
フェニルおよび４〜６個の炭素原子からなるシクロアルキルである。好ましくは
、炭素環式の環は４〜６個の炭素原子からなるシクロアルキルである。最も好ま
しくは、シクロヘキシルである。As used herein, the term “alkoxy” encompasses both straight and branched alkyl chains, preferably having 1-6 carbon atoms, more preferably 1-4 carbon atoms. Has atoms. Most preferably, it is methoxy. The term "halogen"
Includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. The term "carbocyclic ring" means a saturated or unsaturated carbocycle, such as aryl or cycloalkyl. Examples are phenyl and cycloalkyl of 4 to 6 carbon atoms. Preferably, the carbocyclic ring is a cycloalkyl of 4 to 6 carbon atoms. Most preferably, it is cyclohexyl.

【００２１】 最も好ましいｎの値は３である。The most preferred value of n is 3.

【００２２】 式(Ｉ)で示される化合物は、遊離塩基の有用性を有する医薬的に許容される酸
付加塩の形態で用いてもよい。当業者に公知の方法により製造されるこのような
酸は、無機酸または有機酸の両方(例えば、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸
、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸
、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、
ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸)で形成される。The compounds of formula (I) may be used in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts having the utility of a free base. Such acids, prepared by methods known to those skilled in the art, are both inorganic and organic acids (e.g., fumaric, maleic, benzoic,
Ascorbic acid, pamoic acid, succinic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid, Citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid,
p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid,
(Sulfuric acid, cyclohexylsulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid).

【００２３】 本発明の化合物は、当業者に認識される適当な方法で製造すればよい。しかし
、本発明の化合物は、下記スキーム１に従って製造すれば都合がよい。The compound of the present invention may be prepared by an appropriate method recognized by those skilled in the art. However, the compounds of the present invention are conveniently prepared according to Scheme 1 below.

【００２４】[0024]

【化２０】 Embedded image

【００２５】 上記スキームによる方法は、本発明のさらなる態様を形成する。本発明の代表
的な化合物の製造に関する具体的な例示は、下記手順に与えられる。The method according to the above scheme forms a further aspect of the present invention. Specific illustrations for the preparation of representative compounds of the present invention are provided in the procedures below.

【００２６】 中間体１ａ Ｎ-(メトキシカルボニル)-２-(４-メトキシフェニル)エチルアミン 無水ＴＨＦ(２００ｍＬ)中における４-メトキシフェネチルアミン(５.８１ｍ
Ｌ、３９.７ミリモル)の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ(６.６ｍＬ、４８ミリモル)を加えた
。この溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル(１５.３８ｍＬ、１９９ミリモル
)をシリンジで徐々に加えた。反応物を０℃で２時間攪拌した後、室温に加温し
、一晩攪拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ(５０ｍＬ)を加え、得られた溶液をＥｔ_２ Ｏ(１×１００ｍＬ)に抽出した後、ＥｔＯＡｃ(２×７５ｍＬ)に抽出した。合わ
せた有機画分を食塩水(２００ｍＬ)および１Ｍ ＨＣｌ(２００ｍＬ)で洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７.９８ｇ(９６％)の表
題化合物を淡黄色の固形物として得た。Intermediate 1a N- (methoxycarbonyl) -2- (4-methoxyphenyl) ethylamine 4-methoxyphenethylamine (5.81 m) in anhydrous THF (200 mL)
L, a solution of 39.7 mmol) was added Et ₃ N (6.6 mL, 48 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. and methyl chloroformate (15.38 mL, 199 mmol
) Was added slowly with a syringe. The reaction was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred overnight. H ₂ O (50 mL) was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted into Et ₂ O (1 × 100 mL) and then to EtOAc (2 × 75 mL). Wash the combined organic fractions with brine (200 mL) and 1 M HCl (200 mL),
Dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 7.98 g (96%) of the title compound as a pale yellow solid.

【００２７】 中間体１ｂ Ｎ-(メトキシカルボニル)-２-(３-メトキシフェニル)エチルアミン この化合物は、４-メトキシフェネチルアミンを３-メトキシフェネチルアミン
(１０ｇ、６６ミリモル)に置き換えること以外は中間体１ａに記載されているよ
うに調製して、１３.６ｇ(９８％)の表題化合物を金色の油状物として得た。Intermediate 1b N- (methoxycarbonyl) -2- (3-methoxyphenyl) ethylamine This compound converts 4-methoxyphenethylamine to 3-methoxyphenethylamine
Prepared as described for Intermediate 1a except replacing (10 g, 66 mmol) to give 13.6 g (98%) of the title compound as a golden oil.

【００２８】 中間体２ａ ７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン １４５℃のポリリン酸(５０ｇ)の攪拌溶液に、Ｎ-(メトキシカルボニル)-２-(
４-メトキシフェニル)エチルアミン(４.５ｇ、２１.５ミリモル)を加えた。得ら
れた褐色の溶液を１４０℃で４０分間攪拌した。熱い反応混合物を氷上に注ぎ込
み、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３×２００ｍＬ)に抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ _４ で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１０％ＭｅＯＨ/ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とす
るカラムクロマトグラフィーにより粗製の油状物を精製して、１.１１ｇ(３０％
)の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。融点９０〜９３℃。 元素分析の結果(Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２として)： 計算値：Ｃ，６７.７８；Ｈ，６.２６；Ｎ，７.９０ 実測値：Ｃ，６７.８８；Ｈ，６.５４；Ｎ，７.９０Intermediate 2a 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one To a stirred solution of polyphosphoric acid (50 g) at 145 ° C. was added N- (methoxycarbonyl) -2- (
4-Methoxyphenyl) ethylamine (4.5 g, 21.5 mmol) was added. Get
The resulting brown solution was stirred at 140 ° C. for 40 minutes. Pour hot reaction mixture on ice
See, CH₂Cl₂(3 × 200 mL). Combine the organic fractions and add Na₂SO ₄ , Filtered and concentrated. 10% MeOH / CH₂Cl₂Is the eluent
The crude oil was purified by column chromatography to give 1.11 g (30%
) Was obtained as a pale yellow solid. 90-93 ° C. Elemental analysis results (C₁₀H₁₁NO₂As): Calculated: C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90 Found: C, 67.88; H, 6.54; N, 7.90

【００２９】 中間体２ｂ ６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン この化合物は、Ｎ-(メトキシカルボニル)-２-(４-メトキシフェニル)エチルア
ミンをＮ-(メトキシカルボニル)-２-(３-メトキシフェニル)エチルアミン(６ｇ
、２８.７ミリモル)に置き換えること以外は中間体２ａと同様に調製して、２.
４２ｇ(４８％)の表題化合物を白色の固形物として得た。融点１３１〜１３３℃
。 元素分析の結果(Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２として)： 計算値：Ｃ，６７.７８；Ｈ，６.２６；Ｎ，７.９０ 実測値：Ｃ，６７.５５；Ｈ，６.３６；Ｎ，７.８６Intermediate 2b 6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one This compound converts N- (methoxycarbonyl) -2- (4-methoxyphenyl) ethylamine to N- (methoxycarbonyl) 2- (3-methoxyphenyl) ethylamine (6 g
, 28.7 mmol).
42 g (48%) of the title compound were obtained as a white solid. 131-133 ° C
. Elemental analysis _(as C _{10 H} 11 NO _2): Calculated: C, 67.78; H, 6.26 ; N, 7.90 Found: C, 67.55; H, 6.36 ; N , 7.86

【００３０】 中間体２ｃ ８-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン この化合物は、中間体２ｂと同時に単離して、０.６７ｇ(１３％)を白色の固
形物として得た。融点１４０〜１４２℃。 元素分析の結果(Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２・０.１Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６７.１０；Ｈ，６.３１；Ｎ，７.８２ 実測値：Ｃ，６６.９２；Ｈ，６.４９；Ｎ，７.７０Intermediate 2c 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one This compound was isolated simultaneously with Intermediate 2b to give 0.67 g (13%) as a white solid. Was. 140-142 ° C. Elemental analysis (as C ₁₀ H ₁₁ NO ₂ .0.1H ₂ O): Calculated: C, 67.10; H, 6.31; N, 7.82 Found: C, 66.92; H , 6.49; N, 7.70

【００３１】 中間体３ａ ７-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解した中間体２ａ(１ｇ、５.６ミリモル)の溶液を
、Ｎ_２雰囲気下、０℃のＬＡＨ溶液(７.３５ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ)に徐々に滴
下した。得られた溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２ Ｏを滴下してクエンチした。得られた溶液を１Ｍ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で塩基
性にし、セライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃ(３×１５０ｍＬ)に抽出した。有機画
分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０.８８ｇ(９６％)
の淡黄色油状物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中で製造して、白色の固形
物を得た。融点２２４〜２２７℃。 元素分析の結果(Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６０.１５；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.０１ 実測値：Ｃ，６０.１１；Ｈ，７.１２；Ｎ，６.８７Intermediate 3a 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline A solution of Intermediate 2a (1 g, 5.6 mmol) in anhydrous THF (30 mL) was treated at 0 ° C. under N ₂ atmosphere. Was slowly added dropwise to a LAH solution (7.35 mL, 1M in THF). The resulting solution was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and quenched with H ₂ O dropwise. The resulting solution was basified with 1M NaOH (100 mL), filtered through a bed of celite and extracted into EtOAc (3 × 150 mL). The organic fractions were combined, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to 0.88 g (96%)
As a pale yellow oil. The HCl salt was prepared in EtOAc to give a white solid. 224-227 ° C. Elemental analysis results (as C ₁₀ H ₁₃ N · HCl): Calculated: C, 60.15; H, 7.07; N, 7.01 Found: C, 60.11; H, 7.12; N, 6.87

【００３２】 中間体３ｂ ６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン この化合物は、中間体２ａを中間体２ｂ(１ｇ、５.６ミリモル)で置き換える
こと以外は中間体３ａと同様に調製して、０.８７ｇ(９５％)の表題化合物を淡
黄色の油状物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中で製造して、白色の固形物
を得た。融点２３６〜２３８℃。 元素分析の結果(Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６０.１５；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.０１ 実測値：Ｃ，６０.１２；Ｈ，６.９９；Ｎ，６.８２Intermediate 3b 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline This compound is similar to Intermediate 3a except that Intermediate 2a is replaced by Intermediate 2b (1 g, 5.6 mmol). Prepared to give 0.87 g (95%) of the title compound as a pale yellow oil. The HCl salt was prepared in EtOAc to give a white solid. 236-238 ° C. Elemental analysis results (as C ₁₀ H ₁₃ N · HCl): Calculated: C, 60.15; H, 7.07; N, 7.01 Found: C, 60.12; H, 6.99; N, 6.82

【００３３】 中間体３ｃ ８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン この化合物は、中間体２ａを中間体２ｃ(０.６００ｇ、３.４ミリモル)で置き
換えることにより、中間体３ａと同様に調製して、０.４１ｇ(７４％)の表題化
合物を淡黄色の油状物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中で製造して、白色
の固形物を得た。融点(分解)＞２１０℃。 元素分析の結果(Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６０.１５；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.０１ 実測値：Ｃ，５９.９８；Ｈ，６.９７；Ｎ，６.８３Intermediate 3c 8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline This compound was prepared by replacing intermediate 2a with intermediate 2c (0.600 g, 3.4 mmol) to give intermediate 3a Prepared similarly to give 0.41 g (74%) of the title compound as a pale yellow oil. The HCl salt was prepared in EtOAc to give a white solid. Melting point (decomposition)> 210 ° C. Elemental analysis (as C ₁₀ H ₁₃ N · HCl): Calculated: C, 60.15; H, 7.07; N, 7.01 Found: C, 59.98; H, 6.97; N, 6.83

【００３４】 中間体５ ５-メトキシイソキノリン オーブン乾燥した三ツ口フラスコに、５-ヒドロキシキノリン(５ｇ、３４.５
ミリモル)およびトリフェニルホスフィンを加えた。固形物をＴＨＦ(１００ｍＬ
)に溶解し、ＤＥＡＤ(８.１９ｍＬ、５１.７ミリモル)を徐々に加えた。栗色の
反応混合物を室温で一晩攪拌した後、Ｈ_２Ｏ(１００ｍＬ)に注ぎ込み、ＥｔＯＡ
ｃ(３×１５０ｍＬ)に抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、濃縮し、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。表題化合物を３.５ｇ(６４％)の白色固形物と
して単離した。Intermediate 5 5-Methoxyisoquinoline In an oven-dried three-necked flask, 5-hydroxyquinoline (5 g, 34.5
Mmol) and triphenylphosphine. The solid was washed with THF (100 mL
) And DEAD (8.19 mL, 51.7 mmol) was added slowly. After a maroon reaction mixture was stirred at room temperature overnight, poured into _{H 2} O (100mL), EtOA
Extracted into c (3 × 150 mL). Dried the combined organic fractions over Na ₂ SO ₄ ,
Filtered, concentrated and purified by column chromatography using 20% EtOAc / hexane as eluent. The title compound was isolated as a white solid, 3.5 g (64%).

【００３５】 中間体６ ５-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン パール(Parr)の水素化フラスコにＰｔＯ_２(１６５ｍｇ)を加え、固形物をＮ_２ で１０分間パージした。ＨＯＡｃ(４０ｍＬ)中における５-メトキシイソキノリ
ンの溶液をフラスコに加え、４０ｐｓｉで一晩水素化した。得られた溶液をセラ
イトで濾過し、濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ(
３×１５０ｍＬ)に抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、濃縮し、溶離液として１０％ＭｅＯＨ/ＣＨ_２ＣＨ_２/ＮＨ_４ＯＨを用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は、２.４９ｇ(７０％)
の白色固形物として得た。融点１２４〜１２６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ １６３Ｍ^＋ 。Intermediate 6 PtO ₂ (165 mg) was added to a hydrogenation flask of 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline pearl (Parr) and the solid was purged with N ₂ for 10 minutes. A solution of 5-methoxyisoquinoline in HOAc (40 mL) was added to the flask and hydrogenated at 40 psi overnight. The resulting solution was filtered through celite, concentrated, basified with 1 M NaOH (100 mL), and EtOAc (
3 × 150 mL). The organic fractions were combined, dried over _Na 2 SO _4, filtered, concentrated and purified by column chromatography using _{10% MeOH / CH 2 CH 2} / NH 4 OH as eluent. 2.49 g (70%) of the title compound
As a white solid. MP 124-126 ° C; MS EI m / e 163 M ⁺ .

【００３６】 実施例１ａ ３-[(１,４-シス)-４-(７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル ジクロロエタン(５０ｍＬ)中における７-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ
イソキノリン(５００ｍｇ、３.１ミリモル)、４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリ
ル)シクロヘキサノン(７３０ｍｇ、３.１ミリモル)およびトリアセトキシホウ水
素化ナトリウム(９７５ｍｇ、４.６ミリモル)の溶液に、酢酸(０.３５ｍＬ、６.
１ミリモル)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｍ ＮａＯＨ
(１００ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３×１００ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(
２×１００ｍＬ)に抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃
縮し、濾過し、クロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ)に付して、４８
０ｍｇ(４０％)のシス異性体を金色の油状物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡ
ｃから生成させて、淡黄色の固形物を得た。融点(分解)＞１４５℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・ＨＣｌ・０.２５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.４１；Ｈ，６.７４；Ｎ，９.８５ 実測値：Ｃ，６９.９１；Ｈ，６.６９；Ｎ，９.７５Example 1a 3-[(1,4-cis) -4- (7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (500 mg, 3.1 mmol) in 4-chloroethane (50 mL), 4- (5-cyano-1H To a solution of (-3-indolyl) cyclohexanone (730 mg, 3.1 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (975 mg, 4.6 mmol) was added acetic acid (0.35 mL, 6.35 mL).
1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was washed with 1M NaOH
(100 mL), CH ₂ Cl ₂ (3 × 100 mL) and EtOAc (
2 × 100 mL). The organic fractions were combined, dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated, filtered and chromatographed (5% MeOH / EtOAc) to 48
0 mg (40%) of the cis isomer was obtained as a golden oil. HCl salt is EtOA
c to give a pale yellow solid. Melting point (decomposition)> 145 [deg.] C. Elemental analysis _{(as C 25 H 27 N 3 O ·} HCl · 0.25H 2 O): Calculated: C, 70.41; H, 6.74 ; N, 9.85 Found: C, 69. 91; H, 6.69; N, 9.75

【００３７】 実施例１ｂ ３-[(１,４-トランス)-４-(７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル トランス異性体は、実施例１ａと同時に単離して、３２０ｍｇ(２７％)を淡黄
色の固形物として得た。融点(分解)＞１４０℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・０.２５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７６.９９；Ｈ，７.１１；Ｎ，１０.７７ 実測値：Ｃ，７６.７９；Ｈ，７.０９；Ｎ，１０.５０Example 1b 3-[(1,4-trans) -4- (7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
The 2-isyl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile trans isomer was isolated simultaneously with Example 1a to give 320 mg (27%) as a pale yellow solid. Melting point (decomposition)> 140 ° C. Elemental analysis results (as C ₂₅ H ₂₇ N ₃ O · 0.25 H ₂ O): Calculated: C, 76.99; H, 7.11; N, 10.77 Found: C, 76.79; H, 7.09; N, 10.50

【００３８】 実施例２ａ ３-[(１,４-シス)-４-(８-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル この化合物は、７-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを８-メ
トキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(３００ｍｇ、１.８５ミリモル)
で置き換えることにより、実施例１ａと同様に調製して、３００ｍｇ(４４％)の
表題化合物を黄色の油状物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃから調製して白
色の固形物を得た。融点(分解)＞１５５℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・ＨＣｌ：０.５０Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６９.６７；Ｈ，６.７８；Ｎ，９.７５ 実測値：Ｃ，６９.９１；Ｈ，６.７７；Ｎ，９.８９Example 2a 3-[(1,4-cis) -4- (8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile This compound is obtained by converting 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline to 8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (300 mg, 1 (.85 mmol)
Prepared as in Example 1a by substituting with 300 mg (44%) of the title compound as a yellow oil. The HCl salt was prepared from EtOAc to give a white solid. Melting point (decomposition)> 155 ° C. Elemental analysis _{(C 25 H 27 N 3 O} · HCl: 0.50H as ₂ O): Calculated: C, 69.67; H, 6.78 ; N, 9.75 Found: C, 69. 91; H, 6.77; N, 9.89

【００３９】 実施例２ｂ ３-[(１,４-トランス)-４-(８-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル トランス異性体は、実施例２ａのシス異性体と同時に単離して、２００ｍｇ(
２８％)を淡黄色の固形物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃから生成させて
、白色の固形物を得た。融点(分解)＞２５０℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・ＨＣｌ・０.２５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.４１；Ｈ，６.７４；Ｎ，９.８５ 実測値：Ｃ，７０.４８；Ｈ，６.６５；Ｎ，９.６９Example 2b 3-[(1,4-trans) -4- (8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2-yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile The trans isomer was isolated at the same time as the cis isomer of Example 2a, yielding 200 mg (
28%) as a pale yellow solid. The HCl salt was generated from EtOAc to give a white solid. Melting point (decomposition)> 250 ° C. Elemental analysis _{(as C 25 H 27 N 3 O ·} HCl · 0.25H 2 O): Calculated: C, 70.41; H, 6.74 ; N, 9.85 Found: C, 70. 48; H, 6.65; N, 9.69

【００４０】 実施例３ａ ３-[(１,４-シス)-４-(６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル この化合物は、７-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを６-メ
トキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(５００ｍｇ、３.１ミリモル)で
置き換えることにより、実施例１ａと同様に調製して、５２０ｍｇ(４４％)の表
題化合物を黄色の油状物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃから調製して、白
色の固形物を得た。融点(分解)＞１８０℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・ＨＣｌ・０.２５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.４１；Ｈ，６.７４；Ｎ，９.８５ 実測値：Ｃ，７０.２１；Ｈ，６.８０；Ｎ，９.６３Example 3a 3-[(1,4-cis) -4- (6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile This compound is obtained by converting 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline to 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (500 mg, 3 Prepared analogously to Example 1a, by substituting .1 mmol) to give 520 mg (44%) of the title compound as a yellow oil. The HCl salt was prepared from EtOAc to give a white solid. Melting point (decomposition)> 180 ° C. Elemental analysis _{(as C 25 H 27 N 3 O ·} HCl · 0.25H 2 O): Calculated: C, 70.41; H, 6.74 ; N, 9.85 Found: C, 70. 21; H, 6.80; N, 9.63

【００４１】 実施例３ｂ ３-[(１,４-トランス)-４-(６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル トランス異性体は、実施例３ａのシス異性体と同時に単離して、２５０ｍｇ(
２１％)を淡黄色の固形物として得た。融点(分解)＞２００℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・０.２５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７６.９９；Ｈ，７.１１；Ｎ，１０.７７ 実測値：Ｃ，７６.８１；Ｈ，７.０８；Ｎ，１０.５６Example 3b 3-[(1,4-trans) -4- (6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2-yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile The trans isomer was isolated at the same time as the cis isomer of Example 3a, yielding 250 mg (
21%) as a pale yellow solid. Melting point (decomposition)> 200 ° C. Elemental analysis results (as C ₂₅ H ₂₇ N ₃ O · 0.25 H ₂ O): Calculated: C, 76.99; H, 7.11; N, 10.77 Found: C, 76.81; H, 7.08; N, 10.56

【００４２】 実施例４ａ ３-[(１,４-シス)-４-(５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル この化合物は、７-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを５-メ
トキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(５００ｍｇ、３.１ミリモル)で
置き換えることにより、実施例１ａと同様に調製して、４００ｍｇ(３４％)の表
題化合物を淡黄色の固形物として得た。融点２２３〜２２６℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・０.８５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７４.９１；Ｈ，７.２２；Ｎ，１０.４８ 実測値：Ｃ，７５.３０；Ｈ，７.１５；Ｎ，１０.０８Example 4a 3-[(1,4-cis) -4- (5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile This compound is obtained by converting 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline to 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (500 mg, 3 Prepared as in Example 1a by substituting .1 mmol) to give 400 mg (34%) of the title compound as a pale yellow solid. 223-226 ° C. Elemental analysis _{(as C 25 H 27 N 3 O ·} 0.85H 2 O): Calculated: C, 74.91; H, 7.22 ; N, 10.48 Found: C, 75.30; H, 7.15; N, 10.08

【００４３】 実施例４ｂ ３-[(１,４-トランス)-４-(５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル トランス異性体は、実施例４ａのシス異性体と同時に単離して、２００ｍｇ(
１７％)を白色の固形物として得た。塩酸塩は、ＥｔＯＡｃ中で生成させて、白
色の固形物を得た。融点(分解)＞１８１℃。 元素分析の結果(Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・ＨＣｌ：１Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６８.２５；Ｈ，６.８７；Ｎ，９.５５ 実測値：Ｃ，６８.２３；Ｈ，６.６４；Ｎ，９.３３Example 4b 3-[(1,4-trans) -4- (5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2-yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile The trans isomer was isolated at the same time as the cis isomer of Example 4a, yielding 200 mg (
17%) as a white solid. The hydrochloride salt was generated in EtOAc to give a white solid. Melting point (decomposition)> 181 ° C. Elemental analysis _{(C 25 H 27 N 3 O} · HCl: As 1H ₂ O): Calculated: C, 68.25; H, 6.87 ; N, 9.55 Found: C, 68.23; H, 6.64; N, 9.33

【００４４】 実施例５ａ ３-[(１,４-シス)-４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)シクロヘ
キシル]-１Ｈ-インドールカルボニトリル この化合物は、７-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを市販の
１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(２５０ｍｇ、２.１ミリモル)で置き換
えることにより、実施例１ａと同様に調製して、３３０ｍｇ(４４％)の表題化合
物を黄色の固形物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃから生成させて、オフホ
ワイト色の固形物を得た。融点１８８〜１９１℃。 元素分析の結果(Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３・ＨＣｌ：０.７５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７１.１０；Ｈ，６.８４；Ｎ，１０.３６ 実測値：Ｃ，７１.３７；Ｈ，６.８２；Ｎ，９.８９Example 5a 3-[(1,4-cis) -4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) cyclohexyl] -1H-indolecarbonitrile This compound was obtained from 7-methoxy- Prepared as in Example 1a by replacing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with commercially available 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (250 mg, 2.1 mmol) to give 330 mg (44% ) Was obtained as a yellow solid. The HCl salt was generated from EtOAc to give an off-white solid. 188-191 ° C. Elemental analysis results (as C ₂₄ H ₂₅ N ₃ .HCl: 0.75 H ₂ O): Calculated: C, 71.10; H, 6.84; N, 10.36 Found: C, 71.37 H, 6.82; N, 9.89

【００４５】 実施例５ｂ ３-[(１,４-トランス)-４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)シク
ロヘキシル]-１Ｈ-インドールカルボニトリル トランス異性体は、実施例５ａのシス異性体と同時に単離して、２５０ｍｇ(
２１％)の淡黄色固形物として得た。融点１９６〜２００℃。 元素分析の結果(Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３・０.２５Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，８０.０８；Ｈ，７.１４；Ｎ，１１.６７ 実測値：Ｃ，８０.０１；Ｈ，７.１４；Ｎ，１１.３７Example 5b The 3-[(1,4-trans) -4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) cyclohexyl] -1H-indolecarbonitrile trans isomer is obtained in Example 5a. 250 mg (isolated simultaneously with the cis isomer of
21%) as a pale yellow solid. Melting point 196-200 [deg.] C. Elemental analysis (as C ₂₄ H ₂₅ N ₃ .0.25 H ₂ O): Calculated: C, 80.08; H, 7.14; N, 11.67 Found: C, 80.01; H , 7.14; N, 11.37.

【００４６】 実施例６ ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-５-メトキシ-１,
２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ５-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(５００ｍｇ、３.１ミリ
モル)、３-(５-フルオロインドリル)ピロピルブロミド(６０４ｍｇ、２.３６ミ
リモル)およびＥｔ_３Ｎ(０.８６ｍＬ、６.２ミリモル)の溶液をＤＭＳＯ(２０ｍ
Ｌ)に溶解し、１００℃で５時間加熱した後、室温で一晩放置した。反応物をＨ
_２Ｏ(１５０ｍＬ)に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)に注ぎ込んだ。有機
画分を合わせ、ＮａＨＣＯ_３(１５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。溶離液として５％ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより、得られた油状物を精製して、５７０ｍｇ(７１％)の金色
油状物を得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃから生成させて、白色の固形物を得た。
融点１８３〜１８６℃。 元素分析の結果(Ｃ_２１Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６７.２８；Ｈ，６.４５；Ｎ，７.４７ 実測値：Ｃ，６７.００；Ｈ，６.５２；Ｎ，７.３０Example 6 2- [3- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -5-methoxy-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (500 mg, 3.1 mm
Mol), 3- (5-fluoroindolyl) propyl pyrbromide (604 mg, 2.36 mg
Rimole) and Et₃N (0.86 mL, 6.2 mmol) in DMSO (20 mM
L), heated at 100 ° C. for 5 hours, and left overnight at room temperature. Reactant to H
₂Poured into O (150 mL) and poured into EtOAc (2 × 100 mL). Organic
Combine the fractions and add NaHCO₃(150 mL) and washed with Na₂SO₄And let it dry
Filtered and concentrated. Column chromatography using 5% MeOH / EtOAc as eluent
The resulting oil was purified by chromatography to give 570 mg (71%) of gold
An oil was obtained. The HCl salt was generated from EtOAc to give a white solid.
183-186 ° C. Elemental analysis results (C₂₁H₂₃FN₂O.HCl): Calculated: C, 67.28; H, 6.45; N, 7.47 Found: C, 67.00; H, 6.52; N, 7.30

【００４７】 実施例７ ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-６-メトキシ-１,
２,３,４-テトラヒドロイソキノリン この化合物は、５-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを６-メ
トキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(１９０ｍｇ、１.１６ミリモル)
で置き換えることにより、実施例６と同様に調製して、表題化合物を褐色の油状
物として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃから生成させて、吸湿性の黄褐色固形物
を得た。融点(分解)＞９０℃。 元素分析の結果(Ｃ_２１Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６４.２０；Ｈ，６.６７；Ｎ，７.１３ 実測値：Ｃ，６４.１８；Ｈ，６.５１；Ｎ，６.９０Example 7 2- [3- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -6-methoxy-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinoline This compound converts 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline to 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (190 mg, 1.16 mmol)
To give the title compound as a brown oil. The HCl salt was generated from EtOAc to give a hygroscopic tan solid. Melting point (decomposition)> 90 ° C. Elemental analysis _{(as C 21 H 23 FN 2 O ·} HCl · H 2 O): Calculated: C, 64.20; H, 6.67 ; N, 7.13 Found: C, 64.18; H, 6.51; N, 6.90

【００４８】 実施例８ ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-１,２,３,４-テト
ラヒドロイソキノリン この化合物は、５-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを市販の
１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(５００ｍｇ、４.２ミリモル)で置き換
えることにより、実施例６と同様に調製して、７３０ｍｇをロウ状の橙色固形物
として得た。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃから生成させて、淡黄色の固形物として得
た。融点２３５〜２３８℃。 元素分析の結果(Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_２・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６９.６６；Ｈ，６.４３；Ｎ，８.１２ 実測値：Ｃ，６９.５５；Ｈ，６.３４；Ｎ，７.８４Example 8 2- [3- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline This compound is 5-methoxy-1,2,3 Prepared as in Example 6 by replacing 1,4-tetrahydroisoquinoline with commercially available 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (500 mg, 4.2 mmol), 730 mg as a waxy orange solid Obtained. The HCl salt was generated from EtOAc and obtained as a pale yellow solid. 235-238 ° C. Elemental analysis _{(as C 20 H 21 FN 2 · HCl} ): Calculated: C, 69.66; H, 6.43 ; N, 8.12 Found: C, 69.55; H, 6.34 N, 7.84;

【００４９】 本発明化合物の活性は、下記の標準的な薬理学的試験法で立証する。The activity of the compounds according to the invention is demonstrated by the following standard pharmacological tests.

【００５０】 ヒトゲノムライブラリー由来のヒト５-ＨＴ_１Ａ受容体サブタイプのＰＣＲク
ローニングは、以前にチャンダ(Chanda)らにより述べられている［モレキュラー
・ファーマコロジー(Mol. Pharmacol.),43:516(1993)］。この研究を通じて、ヒ
ト５-ＨＴ_１Ａ受容体サブタイプを表現する安定なチャイニーズハムスター卵巣
細胞系(５-ＨＴ_１Ａ・ＣＨＯ細胞)を採用した。１０％ウシ胎児血清、非必須ア
ミノ酸およびペニシリン/ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で細胞を維
持した。The PCR cloning of the human 5-HT _1A receptor subtype from a human genomic library has been previously described by Chanda et al. [Mole. Pharmacol., 43: 516 ( 1993)]. Throughout this study, a stable Chinese hamster ovary cell line expressing the human 5-HT _1A receptor subtype (5-HT _1A CHO cells) was employed. Cells were maintained in DMEM supplemented with 10% fetal bovine serum, non-essential amino acids and penicillin / streptomycin.

【００５１】 集密度が単層として９５〜１００％になるまで細胞を増殖させた後、膜を結合
研究用として採取した。細胞を培養皿からやさしくこそげ落とし、遠心管に移し
、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心する(２０００ｒｐｍで１０分間
、４℃)ことにより２回洗浄した。得られたペレットを等分し、−８０℃で維持
した。分析日に、細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁した。研究は、[^３Ｈ]８
-ＯＨ-ＤＰＡＴを放射リガンドとして用いて行った。結合分析は、９６ウェルの
マイクロタイタープレートで、最終的な全容量２５０μＬの緩衝液中で行った。
比較実験は、７種類の濃度の非標識薬物および最終リガンド濃度１.５ｎＭを用
いて行った。非特異的な結合は、１０μＭ ５-ＨＴの存在下で調べた。飽和分析
は、[^３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴを０.３〜３０ｎＭの範囲内の濃度で用いることに
より行った。室温で３０分間インキュベートした後、氷冷緩衝液を加え、０.５
％ポリエチレンイミン中に３０分間予め浸漬したＧＦ/Ｂフィルターを通して、
Ｍ-９６ ブランデル・セル・ハーベスター(Brandel Cell Harvester)(ゲーサー
ズバーグ、メリーランド州)を用いて急速濾過することにより、反応を停止させ
た。After growing the cells to 95-100% confluency as a monolayer, the membrane was harvested for binding studies. Cells were gently scraped off the culture dish, transferred to a centrifuge tube, and washed twice by centrifugation (2000 rpm for 10 minutes, 4 ° C.) in buffer (50 mM Tris, pH 7.5). The resulting pellet was aliquoted and maintained at -80C. On the day of analysis, cells were thawed on ice and resuspended in buffer. Study, ^[3 H] 8
Performed using -OH-DPAT as the radioligand. Binding analysis was performed in a 96-well microtiter plate in a final total volume of 250 μL of buffer.
Comparative experiments were performed with seven concentrations of unlabeled drug and a final ligand concentration of 1.5 nM. Non-specific binding was determined in the presence of 10 μM 5-HT. Saturation analysis was performed using [ ³ H] 8-OH-DPAT at a concentration in the range of 0.3 to 30 nM. After incubation at room temperature for 30 minutes, ice-cold buffer was added and 0.5
% GF / B filter pre-soaked for 30 minutes in polyethyleneimine,
The reaction was stopped by rapid filtration using an M-96 Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD).

【００５２】 チータム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロファーマコロジー(Neu
rophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロトニントラ
ンスポーター用化合物の親和性を調べた。簡単には、雄のスプラーグ-ドーリー(
Sprague-Dawley)ラットから調製した前皮質膜を^３Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)
と共に２５℃で６０分間インキュベートした。また、すべての管には、特異的な
結合を定義するために、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)または飽和濃度
のフルオキセチン(１０μＭ)のいずれかが含有されていた。氷冷トリス緩衝液を
加えることにより、すべての反応を停止させた後、結合物を遊離^３Ｈ-パロキセ
チンから分離するために、トム・テク(Tom Tech)の濾過装置を用いて急速濾過し
た。ワラック(Wallac)１２０５ベータ・プレート(Beta Plate^R)カウンターを用
いて、結合放射活性を定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ_５０値を求めた
。チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)のバイオケミカル・ファーマコロジー
(Biochem. Pharmacol.),22:3099(1973)に記載された方法を用いて、これらの値
をＫｉ値に変換した(Ｋｉ＝ＩＣ_５０/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。The one used by Cheetham et al. [Neuropharmacology (Neu
rophamacol.), 32: 737 (1993)], and the affinity of the compound for serotonin transporter was examined. Briefly, male Sprague-Dawley (
Sprague-Dawley) pre-cortical membranes prepared from rats were treated with ³ H-paroxetine (0.1 nM).
For 60 minutes at 25 ° C. All tubes also contained either excipients, test compounds (1-8 concentrations) or saturating concentrations of fluoxetine (10 μM) to define specific binding. After stopping all reactions by adding ice-cold Tris buffer, the mixture was rapidly filtered using a Tom Tech filter to separate conjugate from free ³ H-paroxetine. Wallac (Wallac) 1205 using a beta-plate (Beta Plate ^R) counter to quantify bound radioactivity. IC ₅₀ values were determined using non-linear regression analysis. Biochemical Pharmacology of Cheng and Prusoff
These values were converted to Ki values using the method described in (Biochem. Pharmacol.), 22: 3099 (1973) (Ki = IC ₅₀ / ((radioligand concentration) / (1 + KD)).

【００５３】 [^３５Ｓ]-ＧＴＰγＳ結合分析は、ラザレノ(Lazareno)およびバーザル(Birdsa
ll)により用いられたもの［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(Br. J. Pharmacol.),109:1120(1993)］に類似していた。簡単には、５-Ｈ
Ｔ_１Ａクローン化受容体膜フラグメント(５-ＨＴ_１Ａ受容体結合分析に用いた)
を−７０℃で保存した。必要な場合に、膜を急速解凍し、４０,０００×ｇで１
０分間遠心し、分析緩衝液(２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００
ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μＭ ＧＤＰ、５００ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ
８.０)中、４℃で１０分間再懸濁した。次いで、これらの膜を、最大の作動薬応
答を定義するために、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)または過剰の８-
ＯＨ-ＤＰＡＴの存在下、[^３５Ｓ]ＧＴＰｇＳ(１ｎＭ)と共に３０℃で３０分間
インキュベートした。氷冷トリス緩衝液を加えることにより、すべての反応を停
止させた後、結合物を遊離[^３５Ｓ]ＧＴＰｇＳから分離するために、トム・テク
(Tom Tech^Ｒ)の濾過装置を用いて急速濾過した。作動薬は[^３５Ｓ]ＧＴＰｇＳ結
合量の増加させるのに対し、拮抗薬は結合を増加させない。結合放射活性をカウ
ントし、上記のように分析した。[ ³⁵ S] -GTPγS binding assay was performed using Lazareno and Birdsa.
II) (Br. J. Pharmacol., 109: 1120 (1993)). Briefly, 5-H
T _1A cloned receptor membrane fragment (used for 5-HT _1A receptor binding assays)
Was stored at -70 ° C. If necessary, quickly thaw membranes and mix at 40,000 xg for 1
Centrifuged for 10 minutes, assay buffer _{(25mM HEPES, 3mM MgCl 2,} 100
mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 μM GDP, 500 mM DTT, pH
8.0) at 4 ° C for 10 minutes. These membranes were then combined with vehicle, test compound (1-8 concentrations) or excess 8-
Incubated with [ ³⁵ S] GTPgS (1 nM) at 30 ° C. for 30 minutes in the presence of OH-DPAT. After stopping all reactions by adding ice-cold Tris buffer, remove the conjugate from free [ ³⁵ S] GTPgS by using Tom Tech.
And rapid filtration using a filtration device (Tom Tech ^R). Agonists to increase the ^{[35 S]} GTPgS binding amount, antagonist does not increase the binding. Bound radioactivity was counted and analyzed as described above.

【００５４】 下記の分析は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ テオフィリンおよび１０μＭパ
ルギリンを含有するＤＭＥＭと共に、細胞を３７℃で２０分間インキュベートす
ることにより行った。機能活性は、細胞をフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で処
理した直後に、試験化合物(６種類の濃度)で、３７℃にて、さらに１０分間処理
することにより評価した。別の実験では、１０ｎＭ ８-ＯＨ-ＤＰＡＴおよびフ
ォルスコリンを加える前に６種類の濃度の拮抗薬を２０分間プレインキュベート
した。培地を除去し、氷冷した分析緩衝液０.５ｍｌを加えることにより、反応
を停止させた。ｃＡＭＰ ＳＰＡ分析(アマシャム(Amersham))によりｃＡＭＰ形
成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存した。The following analysis was performed by incubating the cells for 20 minutes at 37 ° C. with DMEM containing 25 mM HEPES, 5 mM theophylline and 10 μM pargyline. Functional activity was evaluated by treating the cells with forskolin (final concentration 1 μM) immediately followed by treatment with test compounds (six concentrations) at 37 ° C. for an additional 10 minutes. In another experiment, six concentrations of the antagonist were pre-incubated for 20 minutes before adding 10 nM 8-OH-DPAT and forskolin. The reaction was stopped by removing the medium and adding 0.5 ml of ice-cold assay buffer. Plates were stored at −20 ° C. before assessing cAMP formation by cAMP SPA analysis (Amersham).

【００５５】[0055]

【表１】 [Table 1]

【００５６】 上記の結果により立証されるように、本発明の化合物は、５-ＨＴ_１Ａ受容体
に対して活性であり、一般的には、５-ＨＴの輸送を阻害することにより、セロ
トニンレベルを上昇させる。従って、本発明の化合物は、セロトニン濃度の欠陥
に関係する障害を治療するのに有用なはずである。As evidenced by the above results, the compounds of the present invention are active on the 5-HT _1A receptor and generally inhibit serotonin levels by inhibiting 5-HT transport. To rise. Thus, the compounds of the present invention should be useful for treating disorders associated with deficient serotonin levels.

【００５７】 処置または療法の方法に用いるための式(Ｉ)で示される化合物は、本発明のさ
らなる態様を形成する。Compounds of formula (I) for use in a method of treatment or therapy form a further aspect of the present invention.

【００５８】 本発明の化合物は、そのままで、あるいは従来の医薬用担体と組み合わせて、
経口または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形の担体としては、香味剤
、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠
剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質、あるいはカプセル化材
料を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり
、やはり細かく粉砕された有効成分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必
要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧
縮成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する
。当業者に公知の固形担体は、いずれも本発明の化合物と用いてもよい。特に適
した固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン
、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。The compounds of the present invention can be used as such or in combination with conventional pharmaceutical carriers.
It may be administered orally or parenterally. Applicable solid carriers include one or more that can also act as a flavoring agent, lubricant, solubilizer, suspending agent, filler, flow agent, compression aid, binder, or tablet disintegrant. Further substances or encapsulating materials can be mentioned. In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in turn mixed with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary compression properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Any of the solid carriers known to those skilled in the art may be used with the compounds of the present invention. Particularly suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, low melting waxes and ion exchange resins.

【００５９】 液状担体は、本発明の化合物の液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキ
シル剤を調製するのに用いればよい。本発明の化合物は、医薬上許容される液状
担体、例えば、水、有機溶剤、両方の混合物または医薬上許容される油脂に溶解
または懸濁することができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色
剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口およ
び非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加物
、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば
、グリコールを含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油お
よび落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルお
よびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液
状担体は、非経口投与用の組成物に用いられる。Liquid carriers may be used in preparing solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs of the compounds of the invention. The compounds of the present invention can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, organic solvents, mixtures of both, or pharmaceutically acceptable oils. Liquid carriers may include other suitable pharmaceutical additives, for example,
It may contain solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, thickeners, colorants, viscosity modifiers, stabilizers or osmotic pressure regulators. Suitable examples of liquid carriers for oral and parenteral administration include water (particularly containing additives such as those mentioned above, for example, cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose solution), alcohols (monohydric alcohol and polyhydric alcohol). And polyhydric alcohols, including, for example, glycols, and derivatives thereof, and oils, such as fractionated coconut and peanut oils. For parenteral administration, the carrier can also be an oily ester such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquid carriers are used in compositions for parenteral administration.

【００６０】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内に投与する
こともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよ
い。Liquid pharmaceutical compositions that are sterile solutions or suspensions can be utilized by, for example, intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered intravenously. Oral administration can be in either liquid or solid composition form.

【００６１】 好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠
剤またはカプセル剤である。このような剤形では、組成物は、適当量の本発明の
化合物を含有する単位用量に細分してもよい。単位剤形は、包装された組成物、
例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とする
ことができる。あるいは、単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体
とすることもできるし、このような組成物を適当数の包装形態とすることもでき
る。Preferably, the pharmaceutical composition containing a compound of the present invention is in unit dosage form, eg, a tablet or capsule. In such form, the composition may be subdivided into unit doses containing appropriate quantities of a compound of the present invention. The unit dosage form is a packaged composition,
For example, it can be a divided powder, a vial, an ampoule, a filled syringe or a liquid-containing medicine bag. Alternatively, the unit dosage form can be, for example, a capsule or tablet itself, or it can be the appropriate number of such compositions in package form.

【００６２】 式(Ｉ)で示される化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物は、本
発明のさらなる態様を形成する。Pharmaceutical compositions consisting of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier form a further aspect of the present invention.

【００６３】 投与される本発明の化合物の治療有効量および投与法は、患者の体重、年齢、
性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、採用した特定の
化合物などの様々な因子に依存し、かくして、広範囲に変化しうる。しかし、医
薬組成物は、本発明の化合物を約０.１〜約２０００ｍｇの範囲内、好ましくは
約０.５〜約５００ｍｇの範囲内、より好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲内
で含有すればよいと考えられる。活性化合物の計画的な一日量は、体重１ｋｇ当
たり約０.０１〜約１００ｍｇである。一日量は、便宜的に１日当たり２〜４回
投与することができる。The therapeutically effective amount of the compound of the present invention to be administered and the mode of administration will depend on the weight, age,
It depends on a variety of factors such as gender and medical condition, the severity of the disease, the route and frequency of administration, the particular compound employed, and thus can vary widely. However, pharmaceutical compositions will contain a compound of the present invention in the range of about 0.1 to about 2000 mg, preferably in the range of about 0.5 to about 500 mg, more preferably in the range of about 1 to about 100 mg. It is considered good. The planned daily dose of the active compound is from about 0.01 to about 100 mg / kg of body weight. The daily dose may conveniently be administered 2 to 4 times per day.

【００６４】 本発明は、その精神および本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形
態に具体化してもよく、従って、発明の範囲を示す場合には、上記の記載よりむ
しろ特許請求の範囲を参照すべきである。The present invention may be embodied in other specific forms without departing from its spirit and essential attributes, and thus, when indicating the scope of the invention, the following claims, rather than the foregoing description Should be referred to.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリスティン・リン・ミーガー アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 ハイツタウン、ダッチ・ネック・ロード 400番、アパートメント・エル−８ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB05 CC15 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC30 GA07 MA01 MA04 ZA12 ZC14──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR , HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Kristin Lynn Meiger 08520 United States Heightstown, New Jersey, Dutch Neck Road 400, Apartment El-8 F-Term (Reference) 4C063 AA01 BB03 BB05 CC15 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC30 GA07 MA01 MA04 ZA12 ZC14

Claims (22)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキ
シまたはカルボキサミド； Ｒ_５は水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、カルバミドまたはアルコキシ； Ｘは(ＣＨ_２)_ｎまたは炭素環式の４〜６員環(ここで、ｎは２〜４の整数)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。1. The formula: embedded image Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, halogen, alkoxy or carboxamide; R ₅ is hydrogen, halogen, CF ₃ , CN, carbamide or alkoxy; X is (CH ₂ ) _n or a carbocyclic 4- to 6-membered ring (where n is an integer of 2 to 4)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、独立して、水素またはアル
コキシであり、Ｒ_５がハロゲンまたはＣＮであり、Ｘが(ＣＨ_２)_ｎ(ここで、ｎ
は２〜３の整数)または炭素環式の６員環である請求項１記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。2. R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen or alkoxy, R ₅ is halogen or CN, and X is (CH ₂ ) _n, wherein n
Is an integer of 2 to 3) or a carbocyclic 6-membered ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 ３-[(１,４-シス)-４-(７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１記載
の化合物。3. 3-[(1,4-cis) -4- (7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile. 【請求項４】 ３-[(１,４-トランス)-４-(７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１
記載の化合物。4. 3-[(1,4-trans) -4- (7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2-yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile.
A compound as described. 【請求項５】 ３-[(１,４-シス)-４-(８-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１記載
の化合物。5. [3-((1,4-cis) -4- (8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-)]
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile. 【請求項６】 ３-[(１,４-トランス)-４-(８-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１
記載の化合物。6. [3-[(1,4-trans) -4- (8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-]
2-yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile.
A compound as described. 【請求項７】 ３-[(１,４-シス)-４-(６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１記載
の化合物。7. A method of producing 3-[(1,4-cis) -4- (6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile. 【請求項８】 ３-[(１,４-トランス)-４-(６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１
記載の化合物。8. 8-[(1,4-trans) -4- (6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-
2-yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile.
A compound as described. 【請求項９】 ３-[(１,４-シス)-４-(５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-
イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１記載
の化合物。9. [3-[(1,4-cis) -4- (5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-]
Yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile. 【請求項１０】 ３-[(１,４-トランス)-４-(５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-
２-イル)シクロヘキシル]-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１
記載の化合物。10. [3-[(1,4-trans) -4- (5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline]
2-yl) cyclohexyl] -1H-indole-5-carbonitrile.
A compound as described. 【請求項１１】 ３-[(１,４-シス)-４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)シクロヘ
キシル]-１Ｈ-インドールカルボニトリルである請求項１記載の化合物。11. The compound according to claim 1, which is 3-[(1,4-cis) -4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) cyclohexyl] -1H-indolecarbonitrile. 【請求項１２】 ３-[(１,４-トランス)-４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)シク
ロヘキシル]-１Ｈ-インドールカルボニトリルである請求項１記載の化合物。12. The compound according to claim 1, which is 3-[(1,4-trans) -4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) cyclohexyl] -1H-indolecarbonitrile. 【請求項１３】 ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-５-メトキシ-１,
２,３,４-テトラヒドロイソキノリンである請求項１記載の化合物。13. The method of claim 2, wherein the 2- [3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -5-methoxy-1,
The compound according to claim 1, which is 2,3,4-tetrahydroisoquinoline. 【請求項１４】 ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-６-メトキシ-１,
２,３,４-テトラヒドロイソキノリンである請求項１記載の化合物。14. 2- [3- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -6-methoxy-1,
The compound according to claim 1, which is 2,3,4-tetrahydroisoquinoline. 【請求項１５】 ２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)プロピル]-１,２,３,４-テト
ラヒドロイソキノリンである請求項１記載の化合物。15. The compound according to claim 1, which is 2- [3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. 【請求項１６】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキ
シまたはカルボキサミド； Ｒ_５は水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、カルバミドまたはアルコキシ； Ｘは(ＣＨ_２)_ｎまたは炭素環式の４〜６員環(ここで、ｎは２〜４の整数)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とから
なる医薬組成物。16. The formula: embedded image Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, halogen, alkoxy or carboxamide; R ₅ is hydrogen, halogen, CF ₃ , CN, carbamide or alkoxy; X is (CH ₂ ) _n or carbocyclic 4-6-membered ring (wherein, n compound represented by the integer from 2 to 4) or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier . 【請求項１７】 治療における用途のための式： 【化３】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキ
シまたはカルボキサミド； Ｒ_５は水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、カルバミドまたはアルコキシ； Ｘは(ＣＨ_２)_ｎまたは炭素環式の４〜６員環(ここで、ｎは２〜４の整数)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。17. Formula for use in therapy: Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, halogen, alkoxy or carboxamide; R ₅ is hydrogen, halogen, CF ₃ , CN, carbamide or alkoxy; X is (CH ₂ ) _n or a carbocyclic 4- to 6-membered ring (where n is an integer of 2 to 4)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１８】 用途がセロトニン作用性神経系の障害により影響を受ける疾患の治療用である
請求項１７記載の化合物。18. The compound according to claim 17, wherein the use is for treating a disease affected by a disorder of the serotonergic nervous system. 【請求項１９】 それを必要とする患者のうつ病を治療する方法であって、該患者に抗うつ有効
量の式： 【化４】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキ
シまたはカルボキサミド； Ｒ_５は水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、カルバミドまたはアルコキシ； Ｘは(ＣＨ_２)_ｎまたは炭素環式の４〜６員環(ここで、ｎは２〜４の整数)］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。19. A method of treating depression in a patient in need thereof, comprising the step of formulating an antidepressant effective amount in said patient: Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently hydrogen, halogen, alkoxy or carboxamide; R ₅ is hydrogen, halogen, CF ₃ , CN, carbamide or alkoxy; X is (CH ₂ ) _n or a carbocyclic 4- to 6-membered ring (where n is an integer of 2 to 4)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２０】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１〜１５のいずれかと同
意義、Ｘは炭素環式の４〜６員環］ で示される化合物を製造する方法であって、 式： 【化６】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記と同意義］ で示されるテトラヒドロイソキノリンを、式： 【化７】 ［式中、ＸおよびＲ_５は上記と同意義］ で示される化合物と反応させ、随意にその医薬上許容される塩を形成することか
らなる方法。20. The formula: Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ have the same meaning as in any one of claims 1 to 15, and X is a carbocyclic 4- to 6-membered ring. A method comprising: having the formula: [Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ have the same meanings as described above], and the tetrahydroisoquinoline represented by the formula: Wherein X and R ₅ are as defined above, and optionally forming a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２１】 式： 【化８】 で示されるテトラヒドロイソキノリンが、式： 【化９】 で示される化合物をクロロギ酸メチルと反応させて、式： 【化１０】 で示される化合物を形成し、環化して、式： 【化１１】 で示される化合物を形成した後、還元剤の存在下で還元することからなる請求項
２０記載の方法。21. The formula: embedded image The tetrahydroisoquinoline represented by the formula is represented by the following formula: Is reacted with methyl chloroformate to give a compound of the formula: To form a compound of the formula: 21. The method according to claim 20, comprising forming a compound represented by the formula, and then reducing in the presence of a reducing agent. 【請求項２２】 式： 【化１２】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_５は請求項１または２と同意義、Ｒ_３およびＲ_４は
いずれも水素、Ｘは(ＣＨ_２)_ｎ］ で示される化合物を製造する方法であって、 式： 【化１３】 ［式中、Ｒ_１およびＲ_２は上記と同意義］ で示される化合物を、式： 【化１４】 で示される化合物と反応させることからなる方法。22. The formula: [Wherein, R ₁ , R ₂ and R ₅ have the same meanings as in claim 1 or 2, R ₃ and R ₄ are all hydrogen, and X is (CH ₂ ) _n ]. And the formula: [Wherein R ₁ and R ₂ are as defined above], by converting a compound represented by the formula: A method comprising reacting with a compound represented by the formula: