JP2002542295A - Compositions and methods for improving insulin sensitivity and glucose metabolism in mammals - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて、インスリン感受性を増加させ、そして／またはグルコース代謝を改善する組成物および方法に関連する。本発明の組成物は、（ｉ）マグネシウム、マンガン、クロム、バナジウム、および亜鉛のような、多価金属イオンの供給源、および（ｉｉ）Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールのようなイノシトール、またはＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールのようなイノシトールの誘導体または代謝物を含む。 The present invention relates to compositions and methods for increasing insulin sensitivity and / or improving glucose metabolism in mammals, especially humans. The composition of the present invention comprises (i) a source of polyvalent metal ions, such as magnesium, manganese, chromium, vanadium, and zinc, and (ii) inositol, such as D-chiro-inositol, or D-3. Includes derivatives or metabolites of inositol, such as -O-methyl-chiro-inositol.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて、インスリン感受性を増加させ、そし
て／またはグルコース代謝を改善する組成物および方法に関連する。本発明の組
成物は、（ｉ）多価金属イオンの供給源、および（ｉｉ）Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノ
シトールのようなイノシトール、またはＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノ
シトールのようなイノシトールの誘導体または代謝物を含む。FIELD OF THE INVENTION [0001] The present invention relates to compositions and methods for increasing insulin sensitivity and / or improving glucose metabolism in mammals, especially humans. The composition of the present invention comprises (i) a source of polyvalent metal ions, and (ii) an inositol such as D-chiro-inositol, or a derivative of inositol such as D-3-O-methyl-chiro-inositol. Or contain metabolites.

【０００２】 （発明の背景) （Ａ．インスリンおよび代謝） 哺乳動物の体内で、インスリンは、血中のグルコースが、それがエネルギーと
して使用され得る細胞へ入ることを可能にするメカニズムのある種の点火プラグ
として作用する。インスリン無しでは、血中の糖レベルは、ヒトにおいて糖尿病
として知られる状態である、危険なおよび生命の危険さえあるレベルまで増加す
る。細胞へのグルコースの供給は、エネルギーのためだけでなく、哺乳動物脳の
機能および求心性神経組織の生存にも必要不可欠である。BACKGROUND OF THE INVENTION A. Insulin and Metabolism In the body of mammals, insulin is a type of mechanism that allows blood glucose to enter cells where it can be used as energy. Acts as a spark plug. Without insulin, blood sugar levels increase to dangerous and even life-threatening levels, a condition known as diabetes in humans. The supply of glucose to cells is essential not only for energy but also for mammalian brain function and the survival of afferent nerve tissue.

【０００３】 哺乳動物によって食物が消費された後、健康なヒトにおいて一般的に約４〜８
ｍｍｏｌ／Ｌ（約７２〜１４４ｍｇ／ｄＬ）である最適な血糖レベルを保つため
に、膵臓がインスリンを血流へ分泌する。しかし、グルカゴン、コルチゾン、ア
ドレナリン、および成長ホルモンを含む他のホルモンが、血糖レベルが低くなり
すぎるのを防ぐために、インスリンに対抗して作用する。After consumption of food by mammals, generally about 4-8 in healthy humans
The pancreas secretes insulin into the bloodstream to maintain an optimal blood sugar level of mmol / L (about 72-144 mg / dL). However, other hormones, including glucagon, cortisone, adrenaline, and growth hormone, act against insulin to prevent blood sugar levels from becoming too low.

【０００４】 哺乳動物脳の要求を満たすために血中に十分な食物由来グルコースが存在しな
い場合、体は、最初は肝臓による貯蓄されたグリコーゲンの分解によって、そし
て次いで糖新生によって、それ自身のグルコースを産生する。糖新生において、
食物および筋肉組織由来のアミノ酸が、グルコースに転換される。糖新生はイン
スリンによって阻害される。[0004] When there is not enough food-derived glucose in the blood to meet the needs of the mammalian brain, the body first releases its own glucose by degradation of stored glycogen by the liver, and then by gluconeogenesis. To produce In gluconeogenesis,
Amino acids from food and muscle tissue are converted to glucose. Glucogenesis is inhibited by insulin.

【０００５】 哺乳動物脳の燃料の２番目の供給源は、脂肪組織に貯蓄された脂肪酸から形成
されるケトン体である。延長した期間の飢餓または炭水化物の制限の後、糖新生
で体によって形成されるグルコースを補うために、ケトン体が体によって形成さ
れる（ケトン生成）。ケトン生成は、進めるためにグルカゴンの影響が必要であ
り、そしてインスリンによって阻害される。[0005] A second source of mammalian brain fuel is ketone bodies formed from fatty acids stored in adipose tissue. After an extended period of starvation or carbohydrate restriction, ketone bodies are formed by the body (ketone production) to supplement the glucose formed by the body in gluconeogenesis. Ketogenesis requires the influence of glucagon to proceed and is inhibited by insulin.

【０００６】 糖新生およびケトン生成に加えて、インスリンはまた体内で多くの他の過程に
影響を与える。例えば、インスリンは脂肪酸の貯蓄型であるトリグリセリドの蓄
積を引き起こし、そしてその脂肪細胞からの放出を阻害する。インスリンはまた
、肝臓においてコレステロールの、そして副腎および生殖巣において同様のステ
ロイドホルモンの形成を増加させる。さらに、インスリンは哺乳動物の体による
水および塩の保持に有利に働き、それによって血圧を増加させ、そして高血圧を
悪化させる。In addition to gluconeogenesis and ketogenesis, insulin also affects many other processes in the body. For example, insulin causes the accumulation of triglycerides, a fatty acid storage form, and inhibits its release from fat cells. Insulin also increases cholesterol formation in the liver and similar steroid hormones in the adrenal glands and gonads. In addition, insulin favors water and salt retention by the mammalian body, thereby increasing blood pressure and exacerbating hypertension.

【０００７】 （Ｂ．インスリン感受性および異常な耐糖能） インスリン感受性は、生物学的反応を引き起こすインスリンの能力の測定値で
あり、特に、グルコース調節の場合、インスリン感受性はグルコースのクリアラ
ンスおよび利用を促進するインスリンの能力の測定値である。B. Insulin Sensitivity and Abnormal Glucose Tolerance Insulin sensitivity is a measure of the ability of insulin to elicit a biological response, particularly in the case of glucose regulation, where insulin sensitivity promotes glucose clearance and utilization. It is a measure of the ability of insulin to do.

【０００８】 インスリン感受性の減少は、延長したグルコースレベルの上昇および、正常血
糖を試みおよび達成するためのさらなるインスリンの放出を引き起こす。この代
償的な高インスリン血症は、脂肪組織において脂肪分解を抑制するインスリンの
能力に影響を与え、従って遊離脂肪酸の増加を引き起こし、そして最後には冠動
脈疾患に至り得る、正常脂質プロファイルの崩壊を引き起こす。遊離脂肪酸の増
加はまた、筋肉におけるインスリンによって刺激されるグルコースの利用を阻害
し、そして肝臓の糖新生を刺激する。これは、血中グルコースを増加させ、そし
て結局耐糖能異常または空腹時血糖異常の発症を引き起こし、そして最後には、
もしチェックされなければ、２型糖尿病の発症を引き起こす。インスリン感受性
の改善は、グルコース調節全体を復旧し、そして心血管疾患の危険性を減少させ
る。[0008] A decrease in insulin sensitivity causes an increase in prolonged glucose levels and the release of additional insulin to try and achieve euglycemia. This compensatory hyperinsulinemia affects the ability of insulin to inhibit lipolysis in adipose tissue, thus causing an increase in free fatty acids and eventually disrupting the normal lipid profile, which can lead to coronary artery disease. cause. Increased free fatty acids also inhibit insulin-stimulated glucose utilization in muscle and stimulate hepatic gluconeogenesis. This increases blood glucose and eventually causes the development of impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose, and, ultimately,
If not checked, it will cause the development of type 2 diabetes. Improved insulin sensitivity restores overall glucose regulation and reduces the risk of cardiovascular disease.

【０００９】 哺乳動物において、インスリン感受性の減少（インスリン抵抗性の増加）は、
血清グルコース濃度の増加を伴う。この血清グルコース濃度の増加は、次には、
正常血中グルコースレベルを保つ努力のために、膵臓によるインスリン産生の増
加を引き起こす。延長した血清インスリンおよびグルコースレベルの上昇は、従
ってインスリン抵抗性の特徴である。In mammals, decreased insulin sensitivity (increased insulin resistance)
With an increase in serum glucose concentration. This increase in serum glucose concentration, in turn,
Efforts to maintain normal blood glucose levels cause an increase in insulin production by the pancreas. Prolonged elevated serum insulin and glucose levels are thus characteristic of insulin resistance.

【００１０】 大量の無効なインスリンに起因して、インスリン抵抗性の哺乳動物において血
清グルコースレベルが高いままであっても、このインスリンはその他の生理的役
割に関しては正常に機能し続ける。従って、既に満足のシグナルを正常に送る高
い血糖レベルを既に有するインスリン抵抗性のヒトは、多くの場合炭水化物、特
に単純な糖への欲求を経験する。より多くの炭水化物が消費されると、膵臓は定
常状態の血清グルコース濃度を保つためにさらなるインスリンを産生する。しか
し、そのさらなるインスリンは、細胞表面の利用可能なインスリン受容体の数を
減少させることによって、インスリン抵抗性を増強する（インスリン感受性を減
少させる）。[0010] Even though serum glucose levels remain high in insulin resistant mammals due to large amounts of ineffective insulin, the insulin continues to function normally for other physiological roles. Thus, insulin resistant humans who already have high blood sugar levels that normally send a satisfactory signal often experience a desire for carbohydrates, especially simple sugars. As more carbohydrates are consumed, the pancreas produces more insulin to maintain steady-state serum glucose levels. However, the additional insulin enhances insulin resistance (reduces insulin sensitivity) by reducing the number of available insulin receptors on the cell surface.

【００１１】 異常な耐糖能は、正常グルコースホメオスタシスおよび２型糖尿病の中間の代
謝状態を指す。これは、グルコース値が伝統的な正常範囲より上にあり、そして
多くの場合インスリン感受性の減少を伴う、耐糖能異常（ＩＧＴ）および空腹時
血糖異常（ＩＦＧ）のような状態を含む。耐糖能異常（ＩＧＴ）および空腹時血
糖異常（ＩＦＧ）は、２型糖尿病の発症において一時的な、中間の段階である。
診断から１０年以内に、ＩＧＴ被験体の約３０％が、２型糖尿病、そして潜在的
に網膜症、腎症、および末梢神経障害を含むこの疾患に伴う健康問題へと進行す
る。それに加えて、異常な耐糖能および減少したインスリン感受性は、高血圧、
異脂肪血症、および冠動脈疾患の発生増加の発症に対する高い危険性と関連する
。[0011] Aberrant glucose tolerance refers to an intermediate metabolic state between normal glucose homeostasis and type 2 diabetes. This includes conditions such as impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glucose (IFG), where glucose levels are above the traditional normal range, and often with decreased insulin sensitivity. Impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glucose (IFG) are temporary, intermediate stages in the development of type 2 diabetes.
Within 10 years of diagnosis, about 30% of IGT subjects progress to type 2 diabetes and the health problems associated with this disease, including potentially retinopathy, nephropathy, and peripheral neuropathy. In addition, abnormal glucose tolerance and reduced insulin sensitivity can lead to hypertension,
It is associated with a high risk for developing dyslipidemia and an increased incidence of coronary artery disease.

【００１２】 異常な耐糖能および減少したインスリン感受性は、肥満、年齢、身体的活動レ
ベル、特定の薬物療法または薬剤、遺伝的因子、およびいくつかの内分泌関連疾
患を含む広い範囲の原因に帰することができる。高いウェスト対ヒップ比（ＷＨ
Ｒ）によって決定される体重の胴への分布は、異常なインスリン感受性のよい予
測変数であり、そして高いボディマス指数（ＢＭＩ）および減少したインスリン
感受性の間には良好な関連がある。米国において人口の約３３％が肥満であり、
そしてその個体の大部分が減少したインスリン感受性を有し、高インスリン血症
であり、そして多くの場合異常な耐糖能を有する。[0012] Aberrant glucose tolerance and reduced insulin sensitivity are attributable to a wide range of causes, including obesity, age, physical activity levels, specific medications or drugs, genetic factors, and some endocrine-related disorders. be able to. High waist to hip ratio (WH
The distribution of body weight to the torso as determined by R) is a good predictor of abnormal insulin sensitivity, and there is a good association between high body mass index (BMI) and decreased insulin sensitivity. About 33% of the population in the United States is obese,
And most of the individuals have reduced insulin sensitivity, are hyperinsulinemia, and often have abnormal glucose tolerance.

【００１３】 空腹時血糖異常（ＩＦＧ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｔｅｓ Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎによって、空腹時血糖が１１０ｍｇ／ｄＬ〜１２５ｍｇ／ｄＬの
範囲であると定義される。ＩＦＧは、１０〜１６時間の絶食後、グルコースに関
する血漿試料の分析によって決定される。これは、耐糖能および代謝に問題が存
在するかどうかを決定する、容易かつ迅速な方法である。[0013] Fasting Glycemic Abnormality (IFG) is an American Diabetes Asso
Citation defines fasting blood glucose in the range of 110 mg / dL to 125 mg / dL. IFG is determined by analysis of plasma samples for glucose after a 10-16 hour fast. This is an easy and fast way to determine if there is a problem with glucose tolerance and metabolism.

【００１４】 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによって定義されるよ
うに、耐糖能異常は、標準経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）の投与によって決定され
る（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕ
ｓ、Ｔｅｃｈ．Ｒｅｐ．Ｓｅｒ．ｎｏ．７２７（１９８５））。ＯＧＴＴの間、
測定した量のグルコース（７５グラム）が絶食した個体に与えられ、そして血中
グルコースレベルを通常２または３時間、３０分ごとに測定する。正常な耐糖能
を有する個体では、血中グルコース値は試験の最初の部分の間に上昇し、そして
次いで迅速に基礎レベルに戻る。ＩＧＴの個体では、食後グルコースレベルは正
常範囲より上に上昇し、１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの２時間グルコース値を産生
し、そして遅い速度で基礎レベルに戻る。[0014] As defined by the World Health Organization, impaired glucose tolerance is determined by administration of a standard oral glucose tolerance test (OGTT) (World Health Org., Diabetes Mellitu).
s, Tech. Rep. Ser. no. 727 (1985)). During the OGTT,
A measured amount of glucose (75 grams) is given to the fasted individual, and blood glucose levels are measured every 30 minutes, usually for 2 or 3 hours. In individuals with normal glucose tolerance, blood glucose levels rise during the first part of the test and then quickly return to basal levels. In individuals with IGT, postprandial glucose levels rise above the normal range, producing 2-hour glucose values of 140-199 mg / dL and returning to basal levels at a slow rate.

【００１５】 異常な耐糖能は、部分的には末梢−筋肉の部位におけるグルコースの不適当な
利用によって起こる。それに加えて、空腹時血糖異常で見られる、高い空腹時血
糖値は、肝臓のグルコース産生が効果的に制御されていないことを示唆する。こ
の異常な耐糖能の下にある原因は、インスリン感受性の減少によって特徴付けら
れる。[0015] Aberrant glucose tolerance is caused in part by improper utilization of glucose at peripheral-muscle sites. In addition, high fasting blood glucose levels, seen with abnormal fasting blood glucose, suggest that hepatic glucose production is not being effectively controlled. The cause underlying this abnormal glucose tolerance is characterized by decreased insulin sensitivity.

【００１６】 インスリン感受性および耐糖能を改善することは、２型糖尿病の発病を遅らせ
る、または防止することさえ助け、そして従って急性および長期の合併症を防止
すること、死亡率を減少させること、および２型糖尿病の危険があるヒトの随伴
する疾患を処置することによって、生活の質を改善する。[0016] Improving insulin sensitivity and glucose tolerance helps to delay or even prevent the onset of type 2 diabetes, and thus prevent acute and long-term complications, reduce mortality, and Improve quality of life by treating concomitant diseases in humans at risk for type 2 diabetes.

【００１７】 従って、哺乳動物、特にヒトにおいてインスリン感受性およびグルコース代謝
を改善する組成物および方法に対する必要性が存在する。[0017] Therefore, there is a need for compositions and methods that improve insulin sensitivity and glucose metabolism in mammals, especially humans.

【００１８】 （発明の要旨） 減少したインスリン感受性および／または異常な耐糖能によって特徴付けられ
る疾患状態を有する哺乳動物被験体に、特定の多価金属イオンの塩または複合体
を投与することは、グルコース代謝に有用な治療的効果を産生することが示され
た。同様に、特定のイノシトールの投与も、そのような被験体におけるグルコー
ス代謝に有用な治療的効果を産生することが示された。SUMMARY OF THE INVENTION [0018] Administering a salt or complex of a particular polyvalent metal ion to a mammalian subject having a disease state characterized by reduced insulin sensitivity and / or abnormal glucose tolerance, It has been shown to produce useful therapeutic effects on glucose metabolism. Similarly, administration of certain inositols has been shown to produce useful therapeutic effects on glucose metabolism in such subjects.

【００１９】 現在、（ｉ）多価金属イオンの塩または複合体；および（ｉｉ）イノシトール
またはイノシトールの誘導体のある組み合わせは、哺乳動物内分泌および代謝に
有意な効果を発揮すること見出された。より具体的には、 （ｉ）マグネシウム、マンガン、クロム、バナジウム、および亜鉛のような特
定の多価金属イオンの塩または複合体；および （ｉｉ）Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールのようなイノシトールの異性体、また
はＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールのようなイノシトールの誘導
体または代謝物、 の特定の組み合わせを、２型糖尿病を含む減少したインスリン感受性および／ま
たは異常な耐糖能を有する哺乳動物被験体に投与することは、多価金属イオンま
たはイノシトールいずれか単独よりも低い投与量で、および／またはより大きな
程度、有意にグルコース代謝を改善および／またはインスリン感受性を改善させ
ることが見出された。It has now been found that certain combinations of (i) salts or complexes of polyvalent metal ions; and (ii) inositol or a derivative of inositol exert significant effects on mammalian endocrine and metabolism. More specifically, (i) salts or complexes of certain polyvalent metal ions such as magnesium, manganese, chromium, vanadium, and zinc; and (ii) isomers of inositol such as D-chiro-inositol Or a specific combination of inositol derivatives or metabolites, such as D-3-O-methyl-chiro-inositol, in a mammalian subject having reduced insulin sensitivity and / or abnormal glucose tolerance, including type 2 diabetes Administering to the body has been found to improve glucose metabolism and / or insulin sensitivity significantly at lower doses and / or to a greater extent than either polyvalent metal ions or inositol alone. .

【００２０】 従って、本発明の第１の実施形態は、哺乳動物においてグルコース代謝を改善
および／またはインスリン感受性を増加させる薬学的組成物、（ｉ）有効な量の
多価金属イオンの供給源；および（ｉｉ）有効な量のイノシトールまたはイノシ
トールの誘導体または代謝物を含む発明組成物に向けられる。Accordingly, a first embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition for improving glucose metabolism and / or increasing insulin sensitivity in a mammal, (i) a source of an effective amount of a polyvalent metal ion; And (ii) to an inventive composition comprising an effective amount of inositol or a derivative or metabolite of inositol.

【００２１】 本発明の第２の実施形態は、哺乳動物においてグルコース代謝を改善および／
またはインスリン感受性を改善させる方法に向けられる。それは、哺乳動物に（
ｉ）有効な量の多価金属イオンの供給源；および（ｉｉ）有効な量のイノシトー
ルまたはイノシトールの誘導体もしくは代謝物を投与する工程を包含する。A second embodiment of the present invention improves glucose metabolism in a mammal and / or
Or to a method of improving insulin sensitivity. It gives mammals (
i) a source of an effective amount of a polyvalent metal ion; and (ii) administering an effective amount of inositol or a derivative or metabolite of inositol.

【００２２】 本発明の第３の実施形態は、異常なグルコース代謝および／または減少したイ
ンスリン感受性によって特徴付けられる哺乳動物代謝疾患を処置する方法に向け
られる。それは、哺乳動物に（ｉ）有効な量の多価金属イオンの供給源；および
（ｉｉ）有効な量のイノシトールまたはイノシトールの誘導体もしくは代謝物を
投与する工程を包含する。[0022] A third embodiment of the present invention is directed to a method of treating a mammalian metabolic disease characterized by abnormal glucose metabolism and / or reduced insulin sensitivity. It comprises administering to the mammal (i) an effective amount of a source of polyvalent metal ions; and (ii) an effective amount of inositol or a derivative or metabolite of inositol.

【００２３】 前述の一般的な記載および以下の詳細な説明は、例示および説明のためのみで
あり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図することが意
図される。The foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are intended to provide further explanation of the invention as claimed.

【００２４】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 第１の好ましい実施形態では、本発明は哺乳動物、特にヒトにおいてインスリ
ン感受性を増加させて、そして／またはグルコース代謝を改善する組成物に向け
られる。これらの哺乳動物は、糖尿病、特に２型糖尿病（インスリン抵抗性糖尿
病）を有し得るか、または耐糖能異常のみを有し得、そしてまだ糖尿病を発現し
ていない。DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS In a first preferred embodiment, the present invention is directed to a composition that increases insulin sensitivity and / or improves glucose metabolism in a mammal, especially a human. These mammals may have diabetes, especially type 2 diabetes (insulin resistant diabetes), or may have only impaired glucose tolerance, and have not yet developed diabetes.

【００２５】 第２の好ましい実施形態では、本発明は哺乳動物、特にヒトにおいてグルコー
ス代謝を改善させて、そして／またはインスリン感受性を増加させる方法に向け
られる。これらの哺乳動物は、糖尿病、特に２型糖尿病（インスリン抵抗性糖尿
病）を有し得るか、または耐糖能異常のみを有し得、そしてまだ糖尿病を発現し
ていない。In a second preferred embodiment, the invention is directed to a method of improving glucose metabolism and / or increasing insulin sensitivity in a mammal, especially a human. These mammals may have diabetes, especially type 2 diabetes (insulin resistant diabetes), or may have only impaired glucose tolerance, and have not yet developed diabetes.

【００２６】 第３の好ましい実施形態では、本発明は異常なグルコース代謝および／または
減少したインスリン感受性によって特徴付けられる、哺乳動物の代謝疾患を治療
する方法に向けられる。これらの哺乳動物の代謝疾患は、以下のものを含むがこ
れに限らない：糖尿病およびその慢性合併症；妊娠糖尿病；子癇前症；肥満；高
脂血症および／または異脂肪血症；動脈硬化；高血圧；心血管疾患；ＡＩＤＳ；
癌、消耗および／または悪液質；敗血症；熱傷に関係するような外傷、栄養失調
および／またはストレス；加齢；狼瘡のような自己免疫疾患；内分泌疾患；高尿
酸血症；多のう胞性卵巣疾患；および運動活動または不活動から起こる合併症。In a third preferred embodiment, the invention is directed to a method of treating a metabolic disease in a mammal characterized by abnormal glucose metabolism and / or reduced insulin sensitivity. These mammalian metabolic disorders include, but are not limited to: diabetes and its chronic complications; gestational diabetes; preeclampsia; obesity; hyperlipidemia and / or dyslipidemia; Hypertension; cardiovascular disease; AIDS;
Cancer, wasting and / or cachexia; sepsis; trauma, malnutrition and / or stress related to burns; aging; autoimmune diseases such as lupus; endocrine diseases; hyperuricemia; polycystic ovaries Diseases; and complications arising from motor or inactivity.

【００２７】 本発明の治療的方法において特に有用である本発明の組成物は、（ｉ）有効な
量の多価金属イオンの供給源；および（ｉｉ）有効な量のイノシトール、または
イノシトールの誘導体または代謝物を含む。発明組成物はまた、必要に応じて１
つ以上の薬剤学的に受容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤を含み得る
。The compositions of the invention that are particularly useful in the therapeutic methods of the invention include: (i) a source of an effective amount of a polyvalent metal ion; and (ii) an effective amount of inositol or a derivative of inositol. Or contain metabolites. The inventive composition may also contain 1
It may include one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, and / or excipients.

【００２８】 多価金属は、少なくとも１つの、２以上の原子価または酸化状態を有する、あ
らゆる公知の金属成分であり得る。従って、これら多価金属の遊離イオンは、２
以上の陽性電荷を有する。適当な多価金属の説明的な例は、以下の金属を含むが
これに限らない：マンガン；マグネシウム；クロム；亜鉛；バナジウム；銅；チ
タン；およびカルシウム。The polyvalent metal can be any known metal component having at least one, more than one valence or oxidation state. Therefore, the free ions of these polyvalent metals are 2
It has the above positive charge. Illustrative examples of suitable polyvalent metals include, but are not limited to, the following metals: manganese; magnesium; chromium; zinc; vanadium; copper; titanium;

【００２９】 好ましくは、多価金属は２価金属、すなわち２の原子価または酸化状態を有す
る。適当な２価金属の説明的な例は、以下のものを含むがこれに限らない：マン
ガン、マグネシウム、クロム、バナジウム、および亜鉛。クロムのようないくつ
かの多価金属は、１つ以上の原子価または酸化状態を示す。そのような場合には
、多価金属がその２価の状態で使用されることが好ましい。Preferably, the polyvalent metal has a divalent metal, ie, a valence or oxidation state of 2. Illustrative examples of suitable divalent metals include, but are not limited to, manganese, magnesium, chromium, vanadium, and zinc. Some polyvalent metals, such as chromium, exhibit more than one valence or oxidation state. In such a case, the polyvalent metal is preferably used in its divalent state.

【００３０】 発明組成物における多価金属イオンの供給源は、哺乳動物の体内のような望ま
しい環境において、望ましい遊離多価金属イオンを放出するあらゆる材料であり
得る。適当な多価金属イオンの供給源は、以下のものをふくむがこれに限らない
：塩化マグネシウムまたは硫酸マンガンのような多価金属塩；およびマグネシウ
ムＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）のような多価金属キレート。The source of the polyvalent metal ion in the inventive composition can be any material that releases the desired free polyvalent metal ion in the desired environment, such as in the body of a mammal. Suitable sources of polyvalent metal ions include, but are not limited to, polyvalent metal salts such as magnesium chloride or manganese sulfate; and polyvalent metal chelates such as magnesium EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid). .

【００３１】 好ましくは、多価金属イオンの供給源は、望ましい多価金属および１つ以上の
有機または無機対イオンの塩である。適当な有機対イオンの説明的な例は、以下
のものを含むがこれに限らない：マレイン酸塩；酢酸塩；酒石酸塩；重酒石酸塩
；クエン酸塩；蓚酸塩；コハク酸塩；安息香酸塩；フマル酸塩；リンゴ酸塩；お
よびマンデル酸塩。適当な無機対イオンの説明的な例は、以下のものを含むがこ
れに限らない：フッ化物；塩化物；臭化物；ヨウ化物；亜硫酸塩；硫酸塩；スル
ファミン酸塩；亜硝酸塩；硝酸塩；亜リン酸塩；およびリン酸塩。Preferably, the source of the polyvalent metal ion is a salt of the desired polyvalent metal and one or more organic or inorganic counterions. Illustrative examples of suitable organic counterions include, but are not limited to: maleate; acetate; tartrate; bitartrate; citrate; oxalate; succinate; Salts; fumarate; malate; and mandelate. Illustrative examples of suitable inorganic counterions include, but are not limited to: fluoride; chloride; bromide; iodide; sulfite; sulfate; sulfamate; nitrite; Phosphates; and phosphates.

【００３２】 特に好ましい対イオンは、無機対イオンである；より特に好ましい対イオンは
、フッ化物および塩化物のようなハロゲン化物である；最も好ましい対イオンは
塩化物である。最も好ましくは、多価金属イオンはマグネシウムまたはマンガン
であり、そして多価金属イオンの供給源は、その塩化物塩である。Particularly preferred counterions are inorganic counterions; more particularly preferred counterions are halides such as fluoride and chloride; most preferred counterion is chloride. Most preferably, the polyvalent metal ion is magnesium or manganese, and the source of the polyvalent metal ion is its chloride salt.

【００３３】 必要に応じて、発明組成物は、多価金属イオンの１つ以上の供給源を含み得る
。例えば、本発明による組成物は、塩化マグネシウムおよび硫酸マグネシウムを
混合物として両方含み得る。Optionally, the inventive composition may include one or more sources of polyvalent metal ions. For example, the composition according to the invention may comprise both magnesium chloride and magnesium sulfate as a mixture.

【００３４】 さらに、発明組成物は、必要に応じて、１つ以上の多価金属イオンの供給源を
含み得る。例えば、本発明による組成物は、塩化マグネシウムおよび塩化マンガ
ンを混合物として両方含み得る。Further, the inventive composition can optionally include one or more sources of polyvalent metal ions. For example, the composition according to the invention may comprise both magnesium chloride and manganese chloride as a mixture.

【００３５】 発明組成物で使用されるイノシトールは、以下の一般式を有する炭素環式糖で
あるイノシトールのあらゆる公知の異性体であり得る：The inositol used in the inventive composition can be any known isomer of inositol, a carbocyclic sugar having the general formula:

【００３６】[0036]

【化１】 イノシトールの適当な異性体の説明的な例は、以下のものを含むがこれに限らな
い：ｍｙｏ−イノシトールおよびｃｈｉｒｏ−イノシトール。好ましくは、イノ
シトールの異性体はｃｈｉｒｏ−イノシトール、より好ましくはＤ−ｃｈｉｒｏ
−イノシトールである。Embedded image Illustrative examples of suitable isomers of inositol include, but are not limited to: myo-inositol and chiro-inositol. Preferably, the isomer of inositol is chiro-inositol, more preferably D-chiro
-Inositol.

【００３７】 本明細書中で使用される場合、「イノシトールの誘導体または代謝物」は、Ｄ
−ｃｈｉｒｏ−イノシトール部分に基づく、または由来の、またはそれを含む任
意の化合物であり得る。適当なＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの誘導体および代
謝物の説明的な例は、以下のものを含むがこれに限らない：リン酸Ｄ−ｃｈｉｒ
ｏ−イノシトール；Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールエステル、好ましくは酢酸エ
ステル；Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールエーテル、好ましくは低級アルキルエー
テル；Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールアセタール；Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトー
ルケタール；およびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを含む化合物。As used herein, “derivative or metabolite of inositol” refers to D
It can be any compound based on, derived from, or containing a -chiro-inositol moiety. Illustrative examples of suitable D-chiro-inositol derivatives and metabolites include, but are not limited to: D-chir phosphate
o-inositol; D-chiro-inositol ester, preferably acetate; D-chiro-inositol ether, preferably lower alkyl ether; D-chiro-inositol acetal; D-chiro-inositol ketal; and D-chiro-inositol. Compounds containing.

【００３８】 本明細書中で使用される場合、「Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを含む化合物
」は、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール分子を含むあらゆる化合物であり得る。Ｄ
−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを含む化合物の説明的な例は、以下のものを含むが
これに限らない：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびグルコース、ガラクトー
ス、およびマンノースのような１つ以上のさらなる糖、またはグルコサミン、ガ
ラクトサミン、およびマンニトールのようなその誘導体を含むポリサッカライド
；Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールリン脂質；およびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトー
ルと１つ以上の金属イオンの複合体またはキレート等。As used herein, a “compound comprising D-chiro-inositol” can be any compound that comprises a D-chiro-inositol molecule. D
Illustrative examples of compounds including -chiro-inositol include, but are not limited to: D-chiro-inositol and one or more additional sugars such as glucose, galactose, and mannose, or glucosamine; Polysaccharides including galactosamine and its derivatives such as mannitol; D-chiro-inositol phospholipids; and complexes or chelates of D-chiro-inositol with one or more metal ions.

【００３９】 必要に応じて、発明組成物は、イノシトールおよびイノシトールの誘導体また
は代謝物を両方含み得る。例えば、本発明による組成物は、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イ
ノシトールおよびＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを混合物とし
て両方含み得る。If desired, inventive compositions can include both inositol and derivatives or metabolites of inositol. For example, a composition according to the invention may comprise both D-chiro-inositol and D-3-O-methyl-chiro-inositol as a mixture.

【００４０】 本発明の組成物は、個々の患者の臨床状態（特に活性薬剤による治療の副作用
）、組成物の伝達部位、投与方法、投与のスケジュール、および医師に公知の他
の因子を考慮に入れて、良い医学的実施に一致した方法で、処方および投薬され
る。本発明の目的のために、各活性薬剤（すなわち（ｉ）多価金属イオンの供給
源、および（ｉｉ）イノシトール、またはその誘導体または代謝物）の「有効な
量」は、そのようなことを考慮して決定される。当業者は、特定の哺乳類動物者
のために各活性薬剤の適当な「有効な量」を経験的に容易に決定し得る。The compositions of the present invention will take into account the clinical condition of the individual patient, especially the side effects of treatment with the active agent, the site of delivery of the composition, the method of administration, the schedule of administration, and other factors known to the physician. And are prescribed and dispensed in a manner consistent with good medical practice. For purposes of the present invention, an "effective amount" of each active agent (i.e., (i) the source of the polyvalent metal ion, and (ii) inositol, or a derivative or metabolite thereof) is such that It is decided in consideration of. One of skill in the art can readily determine empirically an appropriate "effective amount" of each active agent for a particular mammalian individual.

【００４１】 適当な投与量を選択する際に重要な因子は、もちろん、グルコース代謝の改善
および／または感受性の増加に関して得られる望ましい結果である。これらの望
ましい結果は、例えば患者における血中グルコースレベルおよび／またはインス
リン感受性の増加または減少によって測定し得る。変化を観察するのに必要な処
置期間、および処置後に反応が起こる間隔は、望ましい効果および特定の患者に
よって変わり得るが、当業者によって経験的に決定され得る。An important factor in selecting an appropriate dosage is, of course, the desired result obtained in terms of improving glucose metabolism and / or increasing sensitivity. These desirable results may be measured, for example, by an increase or decrease in blood glucose levels and / or insulin sensitivity in the patient. The length of treatment required to observe the change, and the interval at which the response occurs after treatment, may vary depending on the desired effect and the particular patient, but can be determined empirically by one skilled in the art.

【００４２】 一般的な計画として、１回投与量あたり投与される各活性薬剤の有効な量の合
計は、哺乳動物患者の体重の約０．１μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の
範囲であるが、上記で記載したように、これは治療的裁量を受ける。より好まし
くは、ヒトでは、１回投与量あたりの量は約１０μｇ／日および２ｇ／日の間で
ある。As a general plan, the sum of the effective amounts of each active agent administered per dose ranges from about 0.1 μg / kg / day to 100 mg / kg / day of the body weight of the mammalian patient. However, as described above, this is subject to therapeutic discretion. More preferably, for a human, the dose per dose will be between about 10 μg / day and 2 g / day.

【００４３】 例えば、経口投与される場合、発明組成物は、好ましくは約１ｍｇ〜約１２０
０ｍｇのイノシトール、またはイノシトールの誘導体または代謝物を含む。イノ
シトールがＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである場合、発明組成物は、好ましく
は約１０ｍｇ〜約９００ｍｇのＤＣＩ、より好ましくは約３０ｍｇ〜約６００ｍ
ｇのＤＣＩ、そして最も好ましくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのＤＣＩを含む
。イノシトールの誘導体または代謝物がＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノ
シトールである場合、発明組成物は、好ましくは約１０ｍｇ〜約９００ｍｇのＤ
−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトール、より好ましくは約３０ｍｇ〜約
６００ｍｇのＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトール、そして最も好ま
しくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシ
トールを含む。For example, when administered orally, the inventive composition preferably comprises from about 1 mg to about 120 mg.
Contains 0 mg of inositol, or a derivative or metabolite of inositol. When the inositol is D-chiro-inositol, the inventive composition preferably comprises about 10 mg to about 900 mg of DCI, more preferably about 30 mg to about 600 mg.
g of DCI, and most preferably from about 100 mg to about 300 mg of DCI. When the derivative or metabolite of inositol is D-3-O-methyl-chiro-inositol, the inventive composition preferably comprises about 10 mg to about 900 mg of D
-3-O-methyl-chiro-inositol, more preferably about 30 mg to about 600 mg of D-3-O-methyl-chiro-inositol, and most preferably about 100 mg to about 300 mg of D-3-O-methyl- chiro-inositol.

【００４４】 本明細書中で使用される場合、「薬剤学的に受容可能な」という語句は、信頼
できる医学的判断の範囲内で、妥当な有用性／危険性比と釣り合った、過剰な毒
性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび
動物の組織と接触して使用するのに適当な、化合物、材料、組成物および／また
は投薬形態を指すことを意図する。[0044] As used herein, the phrase "pharmaceutically acceptable" refers to excess, balanced with reasonable utility / risk ratios, within sound medical judgment. It is intended to refer to compounds, materials, compositions and / or dosage forms suitable for use in contact with human and animal tissues without toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications. .

【００４５】 本明細書中で使用される場合、「薬剤学的に受容可能な担体」は、発明組成物
の活性薬剤を１つの臓器、または体の部分から別の臓器、または体の部分へ運ぶ
か、または輸送することに関わる、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶
媒またはカプセル封入材料のような、薬剤学的に受容可能な材料、組成物または
媒体である。各担体は、処方のほかの成分と適合し、かつ患者に有害でないとい
う意味で、「受容可能な」ものでなくてはならない。As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier” refers to an active agent of the inventive composition transferred from one organ, or body part, to another organ, or body part. A pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material, which is to be carried or transported. Each carrier must be "acceptable" in the sense that it is compatible with the other ingredients of the formulation and is not harmful to the patient.

【００４６】 薬学的に受容可能な担体としてはたらき得る材料のいくつかの説明的な例は、
以下のものを含むがこれに限らない：（１）ラクトース、グルコース、およびス
クロースのような糖；（２）コーンスターチおよびポテトスターチのようなデン
プン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび
酢酸セルロースのような、セルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカン
トゴム；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよ
び坐剤ワックスのような賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ご
ま油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油のような油；（１０）プロピレン
グリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸
エチルおよびラウリル酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸
化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；（１５）アルギン
酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガ
ー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝化溶液；および（２１
）薬剤学的処方物で使用される他の非毒性の適合性物質。Some illustrative examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include:
Including, but not limited to: (1) sugars such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate. (4) powdered tragacanth gum; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository wax; (9) peanut oil; Oils such as cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; Ethyl oleate and lauri (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic physiology. (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffered solution; and (21)
) Other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations.

【００４７】 湿潤剤、乳化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤、および着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料
および香料、保存料、および抗酸化剤も発明薬学的組成物に存在し得る。[0047] Wetting agents, emulsifiers, and lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coatings, sweeteners, flavorings and flavors, preservatives, and antioxidants are also invention pharmaceuticals. Present in the target composition.

【００４８】 薬剤学的に受容可能な抗酸化剤の説明的な例は、以下のものを含むがこれに限
らない：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜
硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤；（２）アスコル
ビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロ
ール等のような油に可溶性の抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤。Illustrative examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include, but are not limited to: (1) ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sulfite Water-soluble antioxidants such as sodium; (2) soluble in oils such as ascorbic acid palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha tocopherol, etc. Antioxidants; and (3) metal chelators such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, and phosphoric acid.

【００４９】 本発明の処方物は、経口、鼻腔内、局所（頬および舌下を含む）、直腸内、膣
内および／または非経口投与に適当なものを含む。処方物は、単位投薬形態で簡
便に提示され得、そして薬学の分野で周知のあらゆる方法によって調製され得る
。単回投薬形態を産生するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治
療される宿主、特定の投与方法によって変わる。単回投薬形態を産生するために
担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、一般的には共に望ましい治療的効果
を産生する各活性成分の量である。一般的に、１００％のうち、この量は約０．
０１％〜約９９％までの活性成分、好ましくは約０．１％〜約７０％、最も好ま
しくは約１％〜約３０％の範囲である。The formulations of the present invention include those suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal and / or parenteral administration. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated, the particular mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will generally be that amount of each active ingredient that together produces the desired therapeutic effect. Generally, out of 100%, this amount is about 0.5%.
Active ingredients range from 01% to about 99%, preferably from about 0.1% to about 70%, most preferably from about 1% to about 30%.

【００５０】 これらの処方物または組成物を調製する方法は、少なくとも１つの多価金属イ
オンの供給源および少なくとも１つのイノシトール（またはイノシトールの誘導
体または代謝物）を担体、および必要に応じて、１つ以上の補助成分と結合する
ように持ってくる工程を含む。The method of preparing these formulations or compositions comprises the steps of providing at least one source of polyvalent metal ion and at least one inositol (or inositol derivative or metabolite) as a carrier, and optionally And bringing it into association with one or more auxiliary components.

【００５１】 一般的に、処方物は、発明組成物の活性成分を液体担体、またはよく分離した
固体担体、または両方と結合するように均一におよび完全に持ってくること、お
よび次いで、もし必要なら、産物を成型することによって調製される。In general, the formulation is to bring the active ingredients of the inventive composition homogeneously and completely in association with a liquid carrier, or a well-separated solid carrier, or both, and then if necessary. If so, it is prepared by molding the product.

【００５２】 経口投与のために適当な本発明の処方物は、それぞれ前もって決定した量の各
活性成分を含む、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（調味した主成分
、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントゴムを使用する）、粉末、
顆粒の形で、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または
水中油型または油中水型液体エマルションとして、またはエリキシルまたはシロ
ップとして、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよび
アカシアのような不活性の主成分を用いる）として、および／または含嗽剤等と
してあり得る。発明組成物の活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト
剤として投与され得る。Formulations of the present invention suitable for oral administration include capsules, cachets, pills, tablets, lozenges (flavored principal ingredients, usually sucrose and acacia, each containing a predetermined amount of each active ingredient). Using tragacanth rubber), powder,
In the form of granules or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion; or as an elixir or syrup; (Using an inactive main ingredient such as acacia) and / or as a mouthwash and the like. The active ingredients of the inventive composition may also be administered as a bolus, electuary or paste.

【００５３】 経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖剤、粉末
、顆粒等）では、活性成分をクエン酸ナトリウム、またはリン酸ジカルシウムの
ような薬剤学的に受容可能な１つ以上の担体、および／またはあらゆる以下のも
のと混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニ
トール、および／またはケイ酸のような充填剤または増量剤；（２）例えばカル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ス
クロースおよび／またはアカシアのような結合剤；（３）グリセロールのような
湿潤剤；（４）寒天−寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ポテトま
たはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムの
ような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液遅延剤；（６）４級アンモニウム
化合物のような吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコール、およびモノステア
リン酸グリセロールのような湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土の
ような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合
物のような潤滑剤；および（１０）着色料。In the solid dosage forms (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.) of the present invention for oral administration, the active ingredient can be added pharmaceutically such as sodium citrate or dicalcium phosphate Mixing with one or more acceptable carriers, and / or any of the following: (1) fillers or bulking agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid; Binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and / or acacia; (3) wetting agents such as glycerol; (4) agar-agar, calcium carbonate, potato or Disruptions such as tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate (5) solution retarders such as paraffin; (6) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; And (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; and (10) colorants.

【００５４】 カプセル、錠剤および丸薬の場合、薬学的組成物はまた、緩衝化剤を含み得る
。同様の型の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量のポリエチ
レングリコール等のような賦形剤を用いて、ソフトおよびハード充填ゼラチンカ
プセルで充填剤として採用し得る。For capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also include a buffer. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols and the like.

【００５５】 錠剤は、活性成分および担体材料を、必要に応じて、１つ以上の補助成分と圧
縮または成形することによって作成し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチ
ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存
料、崩壊剤（例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、または架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤を用いて調製し得る。成形
錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を成
形することによって作成し得る。A tablet may be made by compressing or molding the active ingredient and carrier material, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be made with binders (eg, gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), lubricants, inert diluents, preservatives, disintegrants (eg, sodium starch glycolate, or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surfactants or dispersants. Can be prepared. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered active ingredient moistened with an inert liquid diluent.

【００５６】 本発明の薬学的組成物の錠剤、および糖剤、カプセル、丸薬、および顆粒のよ
うな他の固体投薬形態は、必要に応じて、溝をつける、または腸溶性コーティン
グおよび薬剤処方の分野で周知の他のコーティングのようなコーティングおよび
外皮を用いて調製され得る。それらはまた、例えば望ましい放出プロファイルを
提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で、他のポリ
マーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフィアを用いて、そ
の中の活性成分の遅延、または制御された放出を提供するように処方され得る。
それらは、例えば細菌を保持するフィルターを通したろ過によって、または使用
の直前に滅菌水、または他の滅菌注射可能溶媒に溶解し得る、滅菌固体組成物の
形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌し得る。Tablets, and other solid dosage forms such as dragees, capsules, pills, and granules of the pharmaceutical compositions of this invention may optionally be provided with a grooved or enteric coating and a pharmaceutical formulation. It can be prepared using coatings and skins, such as other coatings well known in the art. They have also been used to delay or control the active ingredients therein, for example using hydroxypropylmethylcellulose in various proportions to provide the desired release profile, using other polymer matrices, liposomes, and / or microspheres. It can be formulated to provide release.
They are sterilized by, for example, filtration through a filter that retains the bacteria, or by incorporating a sterilant in the form of a sterile solid composition, which can be dissolved in sterile water, or other sterile injectable solvent immediately before use. I can do it.

【００５７】 これらの組成物はまた、必要に応じて、混濁剤を含み得、そして特定の消化管
の部分でのみ、または優先的に、必要に応じて、遅延した方法で、活性成分を放
出する組成物であり得る。使用し得る、埋め込まれた組成物の例は、ポリマー物
質およびワックスを含む。活性成分はまた、もし適当なら１つ以上の上記で記載
した賦形剤を含むマイクロカプセル封入形態であり得る。These compositions may also optionally contain opacifying agents and release the active ingredient only in certain parts of the gastrointestinal tract or, optionally, in a delayed manner, if necessary. Composition. Examples of embedded compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-described excipients.

【００５８】 発明組成物の経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能なエマルシ
ョン、マイクロエマルション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、溶液、懸濁液、
シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体投薬形態は、例えば
水または他の溶媒のような、当該分野で通常使用される不活性希釈剤、可溶化剤
およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、
ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、油（特に綿実、ラッカセイ、コーン、胚（ｇｅｒｍ）、オリー
ブ、ひまし油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール
、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその
混合物のような乳化剤を含み得る。Liquid dosage forms for oral administration of the compositions of the invention include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions,
Contains syrup and elixir. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms include inert diluents, solubilizing agents and ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, commonly used in the art, for example, water or other solvents.
Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olives, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol, and Emulsifiers such as fatty acid esters of sorbitan, as well as mixtures thereof, may be included.

【００５９】 不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味
料、調味料、着色料、香料および保存料のような補助薬を含み得る。In addition to inert diluents, oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, flavoring, and preservatives.

【００６０】 活性成分に加えて、懸濁液は、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロー
ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ
）およびトラガカントゴム、およびその混合物のような懸濁剤を含み得る。In addition to the active ingredient, the suspension may be, for example, ethoxylated isostearyl alcohol,
Polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, meta aluminum hydroxide, bentonite, agar-agar
) And tragacanth, and suspending agents such as mixtures thereof.

【００６１】 直腸または膣内投与のための、本発明の薬学的組成物の処方物は、本発明の活
性成分を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたは
サリチル酸を含む１つ以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することに
よって調製され得、そして室温で固体であるが体温で液体であり、そして従って
直腸または膣腔内で溶解してそして活性成分を放出する、坐剤として提供され得
る。膣内投与に適当な本発明の処方物はまた、当該分野で適当であることが公知
であるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト
、泡、またはスプレー処方物を含む。Formulations of the pharmaceutical compositions of the present invention for rectal or vaginal administration may contain one or more suitable ingredients containing the active ingredients of the present invention, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository waxes or salicylic acid. A suppository which can be prepared by mixing with a non-irritating excipient or carrier and which is solid at room temperature but liquid at body temperature and thus dissolves in the rectum or vaginal cavity and releases the active ingredient It can be provided as an agent. Formulations of the present invention suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or spray formulations, including carriers as known in the art to be suitable.

【００６２】 発明組成物の局所または経皮投与の投薬形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペー
スト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性
成分は、滅菌条件下で薬学的に受容可能な担体、および必要であり得るあらゆる
保存剤、緩衝化剤、または推進剤と混合し得る。[0062] Dosage forms for topical or transdermal administration of an inventive composition include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. The active component may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and with any preservatives, buffers, or propellants which may be required.

【００６３】 軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、活性成分に加えて、動物および植
物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク
および酸化亜鉛、またはその混合物のような賦形剤を含み得る。Ointments, pastes, creams and gels contain, in addition to the active ingredient, animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide. Or an excipient such as a mixture thereof.

【００６４】 粉末およびスプレーは、活性成分に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水
酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれら物質
の混合物のような賦形剤を含み得る。スプレーはそれに加えて、クロロフルオロ
炭化水素およびブタンおよびプロパンのような揮発性未置換炭化水素のような通
例の推進剤を含み得る。Powders and sprays may contain, in addition to the active ingredient, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or a mixture of these substances. Sprays may additionally contain customary propellants such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

【００６５】 経皮パッチは、本発明の化合物の、体内への調節された伝達を提供するさらな
る利点を有する。そのような投薬形態は、活性成分を適当な媒体に溶解または分
散することによって作成し得る。活性成分化合物の皮膚を通した流入を増加させ
るために、吸収促進剤も使用し得る。そのような流入の速度は、速度調節膜を提
供すること、または活性成分をポリマーマトリックスもしくはジェルに分散させ
ることによって調節し得る。例えば米国特許第４，７０８，７１６号および第５
，３７２，５７９号で記載されたデバイスを含む、活性成分をイオントフォレシ
スまたは他の電気的に補助した方法によって経皮的に伝達する、パッチを含むデ
バイスをまた、本発明において使用し得る。Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of a compound of the present invention to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the active ingredient in the proper medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the active ingredient compound through the skin. The rate of such influx can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing the active ingredient in a polymer matrix or gel. For example, U.S. Pat. Nos. 4,708,716 and 5
, 372,579, the device comprising a patch that delivers the active ingredient transdermally by iontophoresis or other electrically assisted methods may also be used in the present invention.

【００６６】 眼の処方、眼軟膏、粉末、溶液、滴（ｄｒｏｐ）、スプレー等もまた、本発明
の範囲内であることが意図される。[0066] Ophthalmic formulations, eye ointments, powders, solutions, drops, sprays, and the like, are also contemplated as being within the scope of this invention.

【００６７】 非経口投与に適当な本発明の薬学的組成物は、多価金属イオンの少なくとも１
つの供給源および少なくとも１つのイノシトール（またはその誘導体または代謝
物）を、１つ以上の薬学的に受容可能な滅菌等張水性または非水性溶液、コロイ
ド分散溶液、懸濁液もしくはエマルション、または使用の直前に滅菌注射可能溶
液もしくは分散液に再構築し得る滅菌粉末と組み合わせて含む。それは抗酸化剤
、緩衝化剤、静菌薬、処方物を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶
質、または懸濁または濃化剤を含み得る。本発明の薬学的組成物で使用され得る
適当な水性および非水性担体の説明的な例は、以下のものを含むがこれに限らな
い：水；エタノール；グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール等のようなポリオール、およびその適当な混合物；オリーブ油のような植
物油；およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル。例えばレシチ
ンのようなコーティング材料の使用によって、分散液の場合において必要な粒子
サイズを維持することによって、および界面活性剤の使用によって、適当な流動
性を維持し得る。Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration include at least one polyvalent metal ion.
One source and at least one inositol (or derivative or metabolite thereof) with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, colloidal dispersions, suspensions or emulsions, or Contained in combination with a sterile powder that can be reconstituted immediately before with a sterile injectable solution or dispersion. It can include antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes that render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient, or suspending or thickening agents. Illustrative examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include, but are not limited to, water; ethanol; such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like. Polyols, and suitable mixtures thereof; vegetable oils, such as olive oil; and injectable organic esters, such as ethyl oleate. Proper fluidity may be maintained by the use of coating materials such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersion, and by the use of surfactants.

【００６８】 これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような補助
薬を含み得る。微生物の活動の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば
パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール等を含むことによって保証
され得る。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成物に含むことも望ましく
あり得る。それに加えて、注射可能な薬学的形態の延長した吸収は、モノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含むことによ
って引き起こし得る。[0068] These compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by including various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol sorbate, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like into the compositions. In addition, prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be brought about by including agents that delay the absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

【００６９】 いくつかの場合において、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注
射から薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶
性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。薬剤の
吸収速度は溶解速度に依存し、それは今度は結晶のサイズおよび結晶の形態に依
存し得る。あるいは、非経口投与された薬剤形態の遅延した吸収は、薬剤を油性
媒体に溶解または懸濁することによって達成される。In some cases, in order to prolong the effect of the drug, it is desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This can be achieved by using a liquid suspension of a crystalline or amorphous material with low water solubility. The rate of drug absorption depends on the dissolution rate, which in turn may depend on crystal size and crystal morphology. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

【００７０】 注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ
ｉｄｅ）のような生物分解性ポリマー中で、対象活性成分のマイクロカプセル封
入マトリックスを形成することによって作成される。薬剤対ポリマーの比、およ
び使用された特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度を調節し得る。他の
生物分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含
む。デポー注射可能処方物はまた、体の組織と適合するリポソームまたはマイク
ロエマルション中に薬剤を閉じ込めることによって調製される。Injectable depot forms include polylactic acid-polyglycolide
It is made by forming a microencapsulated matrix of the active ingredient of interest in a biodegradable polymer such as ide). Depending on the ratio of drug to polymer, and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release can be adjusted. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoester) and poly (anhydride). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

【００７１】 本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは単
独で、または例えば０．０１〜９９．５％（より好ましくは０．１〜９０％）の
各活性成分を共に少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含む
薬学的組成物として与え得る。When the compounds of the present invention are administered to humans and animals as medicaments, they may be used alone or, for example, in an amount of 0.01 to 99.5% (more preferably 0.1 to 90%) of each active ingredient. They may be provided as pharmaceutical compositions, both in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier.

【００７２】 本発明の調製物は、経口、非経口、局所、または直腸内に与え得る。それらは
もちろん各投与経路に適当な形態で与えられる。例えば、それらは錠剤またはカ
プセル形態、注射、吸入、眼ローション、軟膏、坐剤等によって投与（注射、注
入、または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所投与；および坐剤
による直腸内投与）される。経口投与が特に好ましい。The preparations of the present invention may be given orally, parenterally, topically, or rectally. They are of course given in a form suitable for each administration route. For example, they are administered in tablet or capsule form, by injection, inhalation, ophthalmic lotion, ointment, suppository and the like (administration by injection, infusion or inhalation; topical administration by lotion or ointment; and rectally by suppository). . Oral administration is particularly preferred.

【００７３】 本明細書中で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与された
」という語句は、通常注射による、腸および局所投与以外の投与方法を意味する
ことを意図し、そして制限無しに、静脈内、筋肉内、動脈内、硬膜下腔内、包内
、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内（ｔｒａｎｓｔｒａｃｈｅａｌ）、皮
下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内、および胸骨内（ｉｎｔｒａｓ
ｔｅｒｎａｌ）注射および注入を含む。As used herein, the phrases “parenteral administration” and “parenterally administered” are intended to mean modes of administration other than enteral and topical, usually by injection. And, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intradural, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subepidermal, intraarticular , Subcapsular, subarachnoid, intravertebral, and intrasternal (intras
ternal) injections and infusions.

【００７４】 本明細書中で使用される場合、「全身投与」、「全身的に投与された」、「末
梢投与」および「末梢的に投与された」という語句は、中枢神経系に直接ではな
く、それが患者の器官系に入り、そして従って代謝および他の同様な過程を受け
る、化合物、薬剤、または他の材料の投与、例えば皮下投与を意味することを意
図する。As used herein, the phrases “systemically administered,” “administered systemically,” “peripherally administered,” and “peripherally administered” refer directly to the central nervous system. Rather, it is intended to mean the administration of a compound, drug or other material, for example subcutaneous, which enters the patient's organ system and thus undergoes metabolism and other similar processes.

【００７５】 発明組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、例えばスプレーによる鼻腔内、
直腸内、膣内、非経口、クモ膜下槽内、および頬および舌下を含む粉末、軟膏ま
たは滴による局所を含むあらゆる適当な投与経路で、治療のために投与され得る
。The compositions of the invention can be administered to humans and other animals orally, for example, intranasally by spraying,
It may be administered for treatment by any suitable route of administration including rectally, vaginally, parenterally, intrathecally, and topically by powder, ointment or drop, including buccal and sublingual.

【００７６】 選択された投与経路に関わらず、適切に水和した形態で使用し得る本発明の活
性成分および／または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の伝統的な方法に
よって薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。Regardless of the chosen route of administration, the active ingredients of the invention and / or the pharmaceutical compositions of the invention, which can be used in suitably hydrated form, are prepared using conventional methods known to those skilled in the art. It is formulated into an acceptable dosage form.

【００７７】 記載したように、発明薬学的組成物中における活性成分の実際の投与量レベル
は、患者に毒性であることなく、特定の患者に望ましい治療的反応を達成するた
めに有効な各活性成分の量、組成物、および投与方法を得るように変わり得る。As noted, the actual dosage level of the active ingredient in the inventive pharmaceutical composition will be such that each activity is effective to achieve the desired therapeutic response in a particular patient without being toxic to the patient. The amounts, compositions, and modes of administration of the components may be varied.

【００７８】 選択される投与量レベルは、以下のものを含むがこれに限らない様々な因子に
依存する：使用される特定の多価金属イオンおよび特定のイノシトール（または
誘導体または代謝物）の活性；投与経路；投与時間；使用される特定の活性成分
の吸収、分布、代謝および／または***の速度；治療の期間；使用される特定の
活性成分と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料；治療
される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および既往歴；および医学
的分野で周知の同様な因子。The dosage level chosen depends on various factors, including but not limited to: the activity of the particular polyvalent metal ion used and the particular inositol (or derivative or metabolite) Administration route; time of administration; rate of absorption, distribution, metabolism and / or excretion of the particular active ingredient used; duration of treatment; other drugs, compounds used in combination with the particular active ingredient used and The age, sex, weight, condition, general health and medical history of the patient being treated; and similar factors well known in the medical arts.

【００７９】 当該分野で通常の技術を有する医師または獣医師は、発明薬学的組成物で必要
とされる各活性成分の有効な量を容易に決定し得る。例えば、医師または獣医師
は、望ましい治療的効果を達成するために必要とされる量よりも低いレベルの薬
学的組成物の投与量から始めて、そして望ましい効果が達成されるまで投与量を
徐々に増加させ得る。A physician or veterinarian having ordinary skill in the art can readily determine the effective amounts of each active ingredient required in the pharmaceutical compositions of the invention. For example, a physician or veterinarian may begin with a dose of a pharmaceutical composition that is lower than the amount required to achieve the desired therapeutic effect, and gradually reduce the dose until the desired effect is achieved. Can be increased.

【００８０】 所望される場合、活性成分の有効な毎日の投与量は、その日のうちに適当な間
隔で別々に投与される２、３、４、５、６、またはそれ以上の副投与量（ｓｕｂ
−ｄｏｓｅ）として、必要に応じて、単回投薬形態で投与され得る。If desired, an effective daily dose of the active ingredient may be divided into two, three, four, five, six or more sub-doses (eg, administered separately at appropriate intervals during the day). sub
-Dose), if desired, may be administered in a single dosage form.

【００８１】 本発明の活性成分を単独で投与することが可能であるが、これらの化合物を薬
学的処方物（組成物）として投与することが好ましい。While it is possible for the active ingredients of the present invention to be administered alone, it is preferable to administer these compounds as a pharmaceutical formulation (composition).

【００８２】 治療的組成物を当該分野で公知の医学的デバイスを用いて投与し得る。例えば
、本発明の治療的組成物は、米国特許第５，３９９，１６３号；同第５，３８３
，８５１号；同第５，３１２，３３５号；同第５，０６４，４１３号；同第４，
９４１，８８０号；同第４，７９０，８２４号；または同第４，５９６，５５６
号で開示されたデバイスのような、針無し皮下注射デバイスを用いて投与し得る
。本発明で有用な周知のインプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）およびモジュールの例
は、以下のものを含む：調節した速度で薬剤を投薬するためのインプラント可能
なマイクロ注入ポンプを開示している米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を
通して薬剤を投与するための治療的デバイスを開示している米国特許第４，４８
６，１９４号；正確な注入速度で薬剤を送達するための薬剤注入ポンプを開示し
ている米国特許第４，４４７，２３３号；持続的薬剤送達のための変動流入イン
プラント可能注入装置を開示している米国特許第４，４４７，２２４号；複数の
容器の区画を有する浸透性薬物送達システムを開示している米国特許第４，４３
９，１９６号；および浸透性薬物送達システムを開示している米国特許第４，４
７５，１９６号。多くの他のそのようなインプラント、送達システム、およびモ
ジュールが当業者に周知である。[0082] Therapeutic compositions can be administered using medical devices known in the art. For example, the therapeutic compositions of the present invention are disclosed in US Patent Nos. 5,399,163;
No. 5,312,335; No. 5,064,413; No. 4, 851;
Nos. 941,880; 4,790,824; and 4,596,556.
Can be administered using a needleless hypodermic injection device, such as the device disclosed in US Pat. Examples of known implants and modules useful in the present invention include: US Patent No. 4,487, which discloses an implantable microinfusion pump for dispensing a drug at a controlled rate. U.S. Patent No. 4,48, discloses a therapeutic device for administering a drug through the skin.
U.S. Pat. No. 4,447,233, which discloses a drug infusion pump for delivering drugs at a precise infusion rate; discloses a variable inflow implantable infusion device for continuous drug delivery. U.S. Pat. No. 4,447,224; U.S. Pat. No. 4,43,431, discloses an osmotic drug delivery system having multiple container compartments
No. 9,196; and U.S. Pat. No. 4,4,464 which discloses osmotic drug delivery systems.
75,196. Many other such implants, delivery systems, and modules are well known to those skilled in the art.

【００８３】 以下の実施例は、説明のためのみであり、そして添付した特許請求の範囲によ
って定義されるように、本発明の範囲を制限することを意図しない。様々な改変
およびバリエーションが、本発明の方法において本発明の意図および範囲から離
れることなく行われ得ることが、当業者に明らかである。従って、それらが添付
した特許請求の範囲およびその等価物の範囲内にあるならば、本発明は本発明の
改変およびバリエーションを含むことが意図される。The following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention, as defined by the appended claims. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the method of the present invention without departing from the spirit and scope of the invention. Thus, it is intended that the present invention cover the modifications and variations of this invention provided they come within the scope of the appended claims and their equivalents.

【００８４】 本明細書中で言及された全ての特許および出版物は、これによって明白にその
全体において参考として援用される。All patents and publications mentioned herein are hereby expressly incorporated by reference in their entirety.

【００８５】 （実施例） （材料および方法） ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）処理ラットは、広く受け入れられ、そしてしば
しば使用される糖尿病の動物モデルである。低い投与量のＳＴＺで、ラットは中
程度の基礎高血糖、不耐糖能、およびグルコース誘導インスリン分泌の障害を発
症する。従って、このモデルはヒト２型（非インスリン依存性）糖尿病のすぐれ
たモデルであり、新規抗糖尿病薬の研究によく適しているようである（Ｐｅｌｅ
−Ｔｏｕｎｉａｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２４：１５
９１−１５９６（１９９８）を参照のこと）。より高い投与量のＳＴＺで、絶対
的なインスリン不足（ｉｎｓｕｌｉｎｏｐｅｎｉａ）および非常に高い血糖レベ
ルが発症し、そして糖尿病はヒト１型（若年発症）糖尿病と同様に生命の危険が
あるものになる。EXAMPLES Materials and Methods Streptozotocin (STZ) treated rats are a widely accepted and frequently used animal model for diabetes. At low doses of STZ, rats develop moderate basal hyperglycemia, impaired glucose tolerance, and impaired glucose-induced insulin secretion. Therefore, this model is a good model for human type 2 (non-insulin dependent) diabetes and appears to be well suited for the study of new anti-diabetic drugs (Pele
-Tounian et al., British J. et al. Pharmacol. 124: 15
91-1596 (1998)). At higher doses of STZ, absolute insulin deficiency (insulinopenia) and very high blood sugar levels develop, and diabetes becomes as life threatening as human type 1 (young-onset) diabetes.

【００８６】 ヒトにおける異常なインスリンおよびグルコース代謝のすぐれたモデルである
ことに加えて、ＳＴＺ処理糖尿病ラットは、神経障害（Ｃｌｅｍｅｎｔｓら、「
Ｎｅｕｒａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｄｉ
ａｂｅｔｉｃ ｒａｔ」Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ａｎｉｍａｌ Ｄｉａｂｅ
ｔｅｓ；Ｓｈａｆｒｉｒら編、４６０−４６４頁（１９９４）を参照のこと）、
および腎症（Ｒａｓｃｈら、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ」Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ａｎｉｍａｌ Ｄｉａｂ
ｅｔｅｓ；Ｓｈａｆｒｉｒら編、３９２−３９７頁（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ「
Ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｉａｂｅｔｅｓ」Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ａｎｉｍａ
ｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｓｈａｆｒｉｒら編、４０５−４０７頁（１９９４）；
およびＰｉｎｔｅｒら「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ
ｏｆ ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｐｏｓｔｇ
ｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ａ
ｎｉｍａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｓｈａｆｒｉｒら編、４１０−４１３頁（１９
９４）を参照のこと）のような、糖尿病の重症および生命の危険がある長期合併
症の広く使用されるモデルである。In addition to being a good model of abnormal insulin and glucose metabolism in humans, STZ-treated diabetic rats have neuropathy (Clements et al., “
Neural Abnormalities in myo-inositol
metabolism in the streptozotocin-di
abetic rat "Lessons from Animal Diabe
tes; Shafrir et al., eds., pages 460-64 (1994)).
And nephropathy (Rasch et al., "Experimental diabetics").
Nephropathy "Lessons from Animal Diab
etes; Shafrir et al., eds., pp. 392-397 (1994); Cohen "
Basement membrane metabolism in expe
elemental diabetes ”Lessons from Anima
1 Diabetes; Ed., Shafrir et al., pp. 405-407 (1994);
And Pinter et al., "Functional manifestations."
of microangiopathy in experimental
diabetes mellitus in the renal postg
romerular circulation "Lessons from A
natural Diabetes; Ed., Shafrir et al., pp. 410-413 (19)
94) are widely used models of severe and life-threatening complications of diabetes.

【００８７】 いずれかの性別の、体重２００〜２５０ｇのウィスターラットに、ストレプト
ゾトシン（４５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を注射した。４８時間後、血液を尾静脈
から採取し、そして上昇した血漿グルコースをグルコース酸化法で決定した。動
物は、随意に水を摂取でき、そしてＰｕｒｉｎａラット食（Ｓａｏ Ｐａｕｌｏ
−Ｂｒａｚｉｌ）を、食餌は除去されるが水は依然として許可される手術の２４
時間前まで与えた。動物を次いで、交感神経反応を中和するためにプロプラノロ
ール（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）と共にペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ
／ｋｇ）を注射して麻酔し、そして腹側頸部領域で正中切開を行った。外左頸静
脈を同定し、カニューレを挿入し、そして薬剤注入のために準備をした。[0087] Wistar rats of either gender and weighing 200-250 g were injected with streptozotocin (45 mg / kg, ip). Forty-eight hours later, blood was collected from the tail vein and the elevated plasma glucose was determined by the glucose oxidation method. Animals have access to water ad libitum and Purina rat diet (Sao Paulo).
-Brazil) for 24 hours of surgery where food is removed but water is still allowed
Gave until hours ago. The animals were then treated with sodium pentobarbital (50 mg) with propranolol (5 mg / kg, ip) to neutralize the sympathetic response.
/ Kg) was injected and anesthetized, and a midline incision was made in the ventral neck region. The external left jugular vein was identified, cannulated, and prepared for drug infusion.

【００８８】 ３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（０．５ｍｌの０．９％ Ｎ
ａＣｌ中１５ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣＩ（０．５ｍｌの０．９％ ＮａＣｌ中１５ｍ
ｇ／ｋｇ）、または０．９％のＮａＣｌ生理食塩水媒体単独を、頸静脈にボーラ
スとして注射した。3-O-methyl-D-chiro-inositol (0.5 ml of 0.9% N
15 mg / kg in aCl), DCI (15 m in 0.5 ml of 0.9% NaCl)
g / kg), or 0.9% NaCl saline medium alone was injected as a bolus into the jugular vein.

【００８９】 別のグループでは、静脈カニューレを注入ポンプ（Ｂｕｃｈｌｅｒ、Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＩＩ）に接続し、そして塩化マンガンを８
．３ｍｇ／分の速度で２時間動物に投与した。In another group, an intravenous cannula was infused with an infusion pump (Buchler, Inst.
mentogens Chicago, III) and manganese chloride was added to 8
. Animals were dosed at a rate of 3 mg / min for 2 hours.

【００９０】 ３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびＤＣＩとマンガンの相
互作用も研究した。最初に開始剤の３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシト
ール（０．５ｍｌの０．９％ ＮａＣｌ中１５ｍｇ／ｋｇ）またはＤＣＩ（０．
５ｍｌの０．９％ ＮａＣｌ中１５ｍｇ／ｋｇ）を頸静脈にボーラスで注射し、
そしてＭｎＣｌ₂（８．３ｍｇ／分）の注入を２時間同時投与した。全ての薬剤
および試薬をＳｉｇｍａから得た。３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシト
ールおよびＤＣＩを別の市販の供給源から得た。The interaction of manganese with 3-O-methyl-D-chiro-inositol and DCI was also studied. First, the initiator 3-O-methyl-D-chiro-inositol (15 mg / kg in 0.5 ml of 0.9% NaCl) or DCI (0.
5 ml of 15 mg / kg in 0.9% NaCl) by bolus injection into the jugular vein,
An infusion of MnCl ₂ (8.3 mg / min) was co-administered for 2 hours. All drugs and reagents were obtained from Sigma. 3-O-methyl-D-chiro-inositol and DCI were obtained from another commercial source.

【００９１】 薬剤の注射または注入の前に、ゼロ時間試料（０．５ｍｌ）を尾静脈から取り
、そして遠心分離した。透明の血清をグルコースオキシダーゼによるグルコース
の決定に使用した。これを２時間の間２０分ごとに繰り返した。Prior to drug injection or infusion, a zero-time sample (0.5 ml) was taken from the tail vein and centrifuged. The clear serum was used for glucose oxidase determination of glucose. This was repeated every 20 minutes for 2 hours.

【００９２】 （統計学的分析） 各動物に関して、ゼロ時間の値を１００％に設定した。各時点での対応するパ
ーセンテージを各動物に関して計算し、そして平均した。グループの差異を、最
初は分散の一方向性分析によって比較した。有意なＦ値を有する変数を、さらに
Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓによって試験した。全てのデータを
平均±ＳＥＭとして表す。Statistical analysis For each animal, the value at zero time was set to 100%. The corresponding percentage at each time point was calculated for each animal and averaged. Group differences were initially compared by a one-way analysis of variance. Variables with significant F-values were further tested by Student-Newman-Keuls. All data are expressed as mean ± SEM.

【００９３】 （結果） ３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（１５ｍｇ／ｋｇ）のボーラ
ス投与は、持続性の低血糖効果を２５％促進した。それは６０、８０、１００お
よび１２０分で生理食塩水グループと統計学的に異なっていた（ｐ＜０．０５）
（図１）。(Results) The bolus administration of 3-O-methyl-D-chiro-inositol (15 mg / kg) promoted a sustained hypoglycemic effect by 25%. It was statistically different from the saline group at 60, 80, 100 and 120 minutes (p <0.05)
(FIG. 1).

【００９４】 塩化マンガンの８．３ｍｇ／分の注入は、１２０分で血漿グルコース濃度を２
３％低下させた。この効果は、最後の６０分間に達成され、そしてそれは８０、
１００、および１２０分で生理食塩水グループと有意に異なっていた（ｐ＜０．
０５）。開始剤の３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（１５ｍｇ／
ｋｇ）および延長したＭｎＣｌ₂（８．３ｍｇ／分）の注入で処理したグループ
は、血漿グルコース濃度の４９％の低下を示した。３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉ
ｒｏ−イノシトールはマンガンと共に、１２０分で高血糖を正常血糖（１１５±
０７ｍｇ／ｄｌ）にまで抑制した。３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシト
ールプラス塩化マンガンで処理したグループの血漿グルコースの低下速度は、最
初の６０分間に３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（１５ｍｇ／ｋ
ｇ）によって産生されるものと同様であった。ＭｎＣｌ₂溶液の半分が注入され
た時、注射した３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの低血糖効果が
増強された。塩化マンガンと関連した３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシ
トールの効果は、１２０分で３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（
１５ｍｇ／ｋｇ）によって促進されるものと有意に異なっていた（ｐ＜０．０５
）（図１）。Injection of manganese chloride at 8.3 mg / min resulted in a plasma glucose concentration of 2 at 120 minutes.
Reduced by 3%. This effect was achieved in the last 60 minutes, and it was 80,
It was significantly different from the saline group at 100 and 120 minutes (p <0.
05). The initiator 3-O-methyl-D-chiro-inositol (15 mg /
kg) and extended MnCl ₂ (8.3 mg / min) infusion showed a 49% reduction in plasma glucose concentration. 3-O-methyl-D-chi
ro-inositol, together with manganese, increased hyperglycemia in 120 minutes to normoglycemia (115 ±
07 mg / dl). The rate of decrease in plasma glucose in the group treated with 3-O-methyl-D-chiro-inositol plus manganese chloride was 3-O-methyl-D-chiro-inositol (15 mg / k
Similar to that produced by g). When half of the MnCl ₂ solution was infused, the hypoglycemic effect of the injected 3-O-methyl-D-chiro-inositol was enhanced. The effect of 3-O-methyl-D-chiro-inositol in relation to manganese chloride is 3-O-methyl-D-chiro-inositol in 120 minutes.
15 mg / kg) (p <0.05)
) (FIG. 1).

【００９５】 ３−Ｏ−メチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（１５ｍｇ／ｋｇ）のボーラ
ス投与は、血漿グルコースの２１％の減少を促進した。それは８０、１００、お
よび１２０分で生理食塩水コントロールと統計学的に異なっていた（ｐ＜０．０
５）。ＤＣＩ（１５ｍｇ／ｋｇ）および塩化マンガン（８．３ｍｇ／分）の同時
投与は、上昇した血中グルコースを４７％抑制した。この低血糖効果は、１２０
分でＤＣＩ（１５ｍｇ／ｋｇ）によって産生されるものと有意に異なっていた（
ｐ＜０．０５）（図１）。A bolus of 3-O-methyl-D-chiro-inositol (15 mg / kg) promoted a 21% reduction in plasma glucose. It was statistically different from the saline control at 80, 100 and 120 minutes (p <0.0
5). Simultaneous administration of DCI (15 mg / kg) and manganese chloride (8.3 mg / min) suppressed elevated blood glucose by 47%. This hypoglycemic effect is 120
Min was significantly different from that produced by DCI (15 mg / kg) (
p <0.05) (FIG. 1).

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】 図１は、（ｉ）ＮａＣｌ（−◆−、ｎ＝７）；（ｉｉ）１５ｍｇ／ｋｇのＤ−
３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（赤−−○−−、ｎ＝１１）；（ｉ
ｉｉ）８．３μｇ／分の塩化マンガン（赤−−△−−、ｎ＝８）；（ｉｖ）１５
ｍｇ／ｋｇのＤ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールプラス８．３μｇ
／分の塩化マンガン（−−○−−、ｎ＝５）；（ｖ）１５ｍｇ／ｋｇのＤ−ｃｈ
ｉｒｏ−イノシトール（赤−■−、ｎ＝７）；および（ｖｉ）１５ｍｇ／ｋｇの
Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールプラス８．３μｇ／分の塩化マンガン（−■−、
ｎ＝５）で処置した糖尿病ラット（ストレプトゾトシン４５ｍｇ／ｋｇ）の血漿
グルコースレベルを比較したグラフである。データは、１２０分後には、多価金
属イオンの供給源（塩化マンガン）およびイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノ
シトール）またはイノシトール誘導体（Ｄ−３−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノ
シトール）いずれかの組み合わせによって産生される低血糖効果は、これらのど
の薬剤単独で産生される効果よりも有意に大きい（ｐ＜０．０５）ことを示す。BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 shows (i) NaCl (− ◆ −, n = 7);
3-O-methyl-chiro-inositol (red--O--, n = 11); (i
ii) Manganese chloride at 8.3 μg / min (red-- △-, n = 8); (iv) 15
mg / kg D-3-O-methyl-chiro-inositol plus 8.3 μg
/ Min manganese chloride (----, n = 5); (v) 15 mg / kg D-ch
iro-inositol (red -−-, n = 7); and (vi) 15 mg / kg D-chiro-inositol plus 8.3 μg / min manganese chloride (-■-,
Figure 7 is a graph comparing plasma glucose levels of diabetic rats (streptozotocin 45 mg / kg) treated with n = 5). Data are generated after 120 minutes by a combination of a source of polyvalent metal ions (manganese chloride) and either inositol (D-chiro-inositol) or an inositol derivative (D-3-O-methyl-chiro-inositol). The hypoglycemic effects demonstrated are significantly greater (p <0.05) than the effects produced by any of these agents alone.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/32 Ａ６１Ｋ 33/32 33/34 33/34 Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 3/10 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA02 HA03 HA04 HA07 HA08 HA09 MA02 MA04 NA05 ZC35 4C206 AA02 CA13 KA01 MA02 MA04 MA30 NA05 ZC35 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 33/32 A61K 33/32 33/34 33/34 A61P 3/08 A61P 3/08 3/10 3 / 10 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE , KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZWF terms (reference) 4C086 AA02 HA03 HA04 HA07 HA08 HA09 MA02 MA04 NA05 ZC35 4C206 AA02 CA13 KA01 MA02 MA04 MA30 NA05 ZC35

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 哺乳動物においてグルコース代謝を改善し、そして／または
インスリン感受性を増加させる薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）有効
な量の少なくとも１つの多価金属イオンの供給源；および（ｉｉ）有効な量の少
なくとも１つのイノシトール、またはイノシトールの誘導体もしくは代謝物を含
む、薬学的組成物。1. A pharmaceutical composition for improving glucose metabolism and / or increasing insulin sensitivity in a mammal, comprising: (i) an effective amount of at least one polyvalent metal ion. A pharmaceutical composition comprising: a source; and (ii) an effective amount of at least one inositol, or a derivative or metabolite of inositol. 【請求項２】 哺乳動物においてグルコース代謝を改善する方法であって、
該方法は該哺乳動物に（ｉ）有効な量の少なくとも１つの多価金属イオンの供給
源；および（ｉｉ）有効な量の少なくとも１つのイノシトール、またはイノシト
ールの誘導体もしくは代謝物を投与する工程を包含する、方法。2. A method for improving glucose metabolism in a mammal, comprising:
The method comprises the steps of: (i) administering to the mammal an effective amount of at least one source of a multivalent metal ion; and (ii) an effective amount of at least one inositol, or a derivative or metabolite of inositol. Including, methods. 【請求項３】 哺乳動物においてインスリン感受性を増加させる方法であっ
て、該方法は該哺乳動物に（ｉ）有効な量の少なくとも１つの多価金属イオンの
供給源；および（ｉｉ）有効な量の少なくとも１つのイノシトール、またはイノ
シトールの誘導体もしくは代謝物を投与する工程を包含する、方法。3. A method of increasing insulin sensitivity in a mammal, comprising: (i) a source of an effective amount of at least one polyvalent metal ion in the mammal; and (ii) an effective amount. Administering at least one inositol, or a derivative or metabolite of inositol. 【請求項４】 異常なグルコース代謝および／または減少したインスリン感
受性によって特徴付けられる哺乳動物代謝疾患を処置する方法であって、該方法
は哺乳動物に（ｉ）有効な量の少なくとも１つの多価金属イオンの供給源；およ
び（ｉｉ）有効な量の少なくとも１つのイノシトール、またはその誘導体もしく
は代謝物を投与する工程を包含する、方法。4. A method of treating a mammalian metabolic disease characterized by abnormal glucose metabolism and / or reduced insulin sensitivity, said method comprising: (i) an effective amount of at least one polyvalent agent in a mammal. A source of metal ions; and (ii) administering an effective amount of at least one inositol, or derivative or metabolite thereof.