JP2002542289A - アムロジピンとアトルバスタチンの相乗効果 - Google Patents
アムロジピンとアトルバスタチンの相乗効果Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
アトルバスタチンあるいはアトルバスタチン代謝物とのアムロジピンの併用は、多価不飽和脂肪酸により富化されたヒト低密度リポタンパク質と膜小胞における脂質過酸化に対する相乗抗酸化効果を示す。この薬剤併用による活性酸素損傷の阻害が、他のスタチン類あるいは天然抗酸化薬剤、ビタミンＥとのアムロピジンの併用によっては再現することができなかったやり方で治療上のレベルで観察された。この潜在的な活性に対する基礎は、Ｘ線回析分析により測定されているように、これらの化合物の化学的構造ならびにリン脂質分子とのそれら分子との相互作用の組み合わせに帰する。この併用療法は、酸化修飾に対して、低密度リポタンパク質と血管細胞膜を増加させることによって心血管障害、特に冠状動脈疾患を治療するのに使用することができる。
Description
【０００１】
本出願は以下の４つの米国仮特許出願から得られる優先権を主張するものであ
る。すなわち、１９９９年４月２３日出願の米国特許出願第６０／１３０，６６
５号、１９９９年７月２３日出願の米国特許出願第６０／１４５，３０５号、１
９９９年８月２７日出願の米国特許出願第６０／１５１，１２１号および１９９
９年１１月１９日出願の米国特許出願第６０／１６６，５９２号である。
る。すなわち、１９９９年４月２３日出願の米国特許出願第６０／１３０，６６
５号、１９９９年７月２３日出願の米国特許出願第６０／１４５，３０５号、１
９９９年８月２７日出願の米国特許出願第６０／１５１，１２１号および１９９
９年１１月１９日出願の米国特許出願第６０／１６６，５９２号である。
【０００２】
本発明は動脈および関連心疾患および関連慢性疾患を治療するための製薬組成
および併用に関する。
および併用に関する。
【０００３】
冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は先進諸国ではもっとも多い死因となっており、実質
的な罹患率ともまた関係している。典型的には、ＣＡＤに罹患した患者は、高血
圧、糖尿病、および異脂肪血症を含めた不良なアウトカムおよび複雑な治療に対
する全体的なリスクを増大させるいくつかの随伴性病状を有する。
的な罹患率ともまた関係している。典型的には、ＣＡＤに罹患した患者は、高血
圧、糖尿病、および異脂肪血症を含めた不良なアウトカムおよび複雑な治療に対
する全体的なリスクを増大させるいくつかの随伴性病状を有する。
【０００４】 抗高血圧治療薬剤のなかでも、親油性ジヒドロピリジン型カルシウムチャンネ
ルブロッカー（ＣＣＢ）ベシル酸アムロジピン（ＡＭＬ）は、高血圧およびアン
ギナの治療に関しては、安全性と効果についての確固とした記録を備えた、非常
に良好な耐容性を有する薬剤である。ＣＡＤに罹患した患者の治療におけるＡＭ
Ｌの潜在的な治療の役割は、最近、Ｎｏｒｖａｓｃ （ＡＭＬ）臨床試験（Ｐ
ＲＥＶＥＮＴ）の血管性効果の前向き無作為化評価において示されている。報告
されたＣＡＤに罹患した患者のなかで、冠状動脈および頸動脈におけるアテロー
ム硬化型の発症と進行については、この３年間の臨床試験においてＡＭＬの効果
がプラシーボと比較して評価された（Ｂｙｉｎｇｔｏｎ ＲＰ， Ｍｉｌｌｅｒ
ＭＥ， Ｈｅｒｉｎｇｔｏｎ Ｄら、「Ｎｏｒｖａｓｃ臨床試験（ＰＲＥＶＥ
ＮＴ）の血管性効果の前向き無作為化評価に関する合理的な設計およびベースラ
イン特性（Ｒａｔｉｏｎａｌｅ， ｄｅｓｉｇｎ， ａｎｄ ｂａｓｅｌｉｎｅ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｖａｓｃｕｌａ
ｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｎｏｒｖａｓｃ Ｔｒｉａｌ （ＰＲＥＶＥＮＴ）
）」、Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９７； ８０：１０８７−１０９
０）。ＰＲＥＶＥＮＴの結果により、主な報告出来事あるいは手順において全体
的に３０％減少を含めて、ＡＭＬ治療に関する強い印象を与える臨床上の利点が
示されている（Ｂｙｉｎｇｔｏｎ ＲＰ， Ｃｈｅｎ Ｊ， Ｆｕｒｂｅｒｇ
ＣＤ， Ｐｉｔｔ， Ｂ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｏｎ
ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ
ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３３：３１
４Ａ）。ＡＭＬ治療はまた、Ｂモード超音波評価により測定されたところでは、
頸動脈アテローム硬化症の進行において有意な遅延にも関連性があった（Ｂｙｉ
ｎｇｙｔｏｎ Ｒ， Ｒｉｌｅｙ Ｗ， Ｂｏｏｔｈ Ｄら、「報告された心疾
患に罹患している患者の頸動脈アテローム硬化症の進行に対するアムロジピンの
効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｏｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｏｆ ｃａｒｏｔｉｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．
）」， Ａｍ． Ｊ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ． １９９９； １２；４２Ａ−４
３Ａ）。ＣＡＤでＡＭＬにみられる臨床上の利点は、この問題を調べるのに使用
されてきたジヒドロピリジン型薬剤を含めて、他のＣＣＢに関しては以前には報
告されていなかった（Ｗａｔｅｒｓ Ｄ， Ｌｅｓｐｅｒａｎｃｅ Ｊ， Ｆｒ
ａｎｃｅｔｉｃｈ Ｍら、「冠動脈アテローム硬化症の進行に関するカルシウム
ブロッカーの効果を評価するための管理下臨床試験（Ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ ａ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｏｎ ｔｈｅ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ
ｏｓｉｓ）」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０； ８２： １９４０−１９
５３； Ｌｉｃｈｔｌｅｎ ＰＲ， Ｈｕｎｇｅｎｈｏｌｔｚ ＰＧ， Ｒａｆ
ｆｌｅｎｂｅｕｌ Ｗら、「カルシウムチャンネルブロッカーニフェジピンによ
るヒトにおける冠状動脈疾患の遅延：ＩＮＴＡＣＴ臨床試験の結果（抗アテロー
ム硬化症治療に関する国際的なニフェルジピン臨床試験）（Ｒｅｔａｒｄａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｈｕｍ
ａｎｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｎ
ｉｆｅｄｉｐｉｎｅ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＮＴＡＣＴ ｓｔｕ
ｄｙ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ Ｔｒｉａｌ ｏ
ｎ Ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ））、Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ． １９９０； ４：Ｓ１０４７−Ｓ１
０６８； Ｂｏｒｈａｎｉ ＮＯ， Ｍｅｒｃｕｒｉ Ｍ， Ｂｏｒｈａｎｉ
ＰＡら、「多施設イスラジピン利尿剤アテローム臨床試験（ＭＩＤＡＳ）の最終
的なアウトカム結果（Ｆｉｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｉｓｒａｄｉｐｉｎ Ｄｉｕｒｅｔｉｃ Ａｔ
ｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｔｕｄｙ （ＭＩＤＡＳ））」、無作為化管理
下臨床試験（Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．
ＪＡＭＡ １９９６； ２７６：７８５−７９１）」。この観察結果は、カル
シウムチャンネル変調とは無関係である抗酸化薬の効果を含む、ＡＭＬの潜在的
な抗アテローム原性特性に興味を持つことにつながった（Ｍａｓｏｎ ＲＰ，
Ｌｅｅｄｓ ＰＲ， Ｊａｃｏｂ ＲＦら、「小脳下流細胞におけるカルシウム
アンタタゴニストアムロジピンおよび抗酸化剤による神経細胞の過剰アポトーシ
スの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｎａ
ｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｃｅｒ
ｅｂｅｌｌａｒ ｇｒａｎｕｌｅ ｃｅｌｌｓ．）」、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ． １０００； ７２： １４４８−１４５６； Ｔｕｌｅｎｋｏ ＴＮ，
Ｌａｕｒｙ−Ｋｌｅｉｎｔｏｐ Ｌ， Ｗａｌｔｅｒ ＭＦ， Ｍａｓｏｎ Ｒ
Ｐ， 「コレステロール、カルシウム、アテローム硬化症：アテローム保護にお
けるカルシウムチャネルブロッカーの役割はあるのか？（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏ
ｌ， ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ： Ｉｓ ｔ
ｈｅｒｅ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃ
ｋｅｒｓ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？）、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃ
ａｒｄｉｏｌ． １９９７； ６２ （２ Ｓｕｐｐｌｅ）： ５５Ｓ−６６Ｓ
； Ｋｒａｍｓｃｈ ＤＭ， Ｓｈａｒｍａ ＲＣ， 「脂質低下治療の限界：
抗アテローム硬化症薬としてのアムロジピンの利点（Ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ ｌｉ
ｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ： Ｔｈｅ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏ
ｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ａｓ ａｎ ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ
ｔｉｃ ａｇｅｎｔ．）」、Ｊ． Ｈｕｍ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ． １９９５
； ９ （Ｓｕｐｐｌ １）： Ｓ３ Ｓ９」。
ルブロッカー（ＣＣＢ）ベシル酸アムロジピン（ＡＭＬ）は、高血圧およびアン
ギナの治療に関しては、安全性と効果についての確固とした記録を備えた、非常
に良好な耐容性を有する薬剤である。ＣＡＤに罹患した患者の治療におけるＡＭ
Ｌの潜在的な治療の役割は、最近、Ｎｏｒｖａｓｃ （ＡＭＬ）臨床試験（Ｐ
ＲＥＶＥＮＴ）の血管性効果の前向き無作為化評価において示されている。報告
されたＣＡＤに罹患した患者のなかで、冠状動脈および頸動脈におけるアテロー
ム硬化型の発症と進行については、この３年間の臨床試験においてＡＭＬの効果
がプラシーボと比較して評価された（Ｂｙｉｎｇｔｏｎ ＲＰ， Ｍｉｌｌｅｒ
ＭＥ， Ｈｅｒｉｎｇｔｏｎ Ｄら、「Ｎｏｒｖａｓｃ臨床試験（ＰＲＥＶＥ
ＮＴ）の血管性効果の前向き無作為化評価に関する合理的な設計およびベースラ
イン特性（Ｒａｔｉｏｎａｌｅ， ｄｅｓｉｇｎ， ａｎｄ ｂａｓｅｌｉｎｅ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｖａｓｃｕｌａ
ｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｎｏｒｖａｓｃ Ｔｒｉａｌ （ＰＲＥＶＥＮＴ）
）」、Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９７； ８０：１０８７−１０９
０）。ＰＲＥＶＥＮＴの結果により、主な報告出来事あるいは手順において全体
的に３０％減少を含めて、ＡＭＬ治療に関する強い印象を与える臨床上の利点が
示されている（Ｂｙｉｎｇｔｏｎ ＲＰ， Ｃｈｅｎ Ｊ， Ｆｕｒｂｅｒｇ
ＣＤ， Ｐｉｔｔ， Ｂ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｏｎ
ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ
ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３３：３１
４Ａ）。ＡＭＬ治療はまた、Ｂモード超音波評価により測定されたところでは、
頸動脈アテローム硬化症の進行において有意な遅延にも関連性があった（Ｂｙｉ
ｎｇｙｔｏｎ Ｒ， Ｒｉｌｅｙ Ｗ， Ｂｏｏｔｈ Ｄら、「報告された心疾
患に罹患している患者の頸動脈アテローム硬化症の進行に対するアムロジピンの
効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｏｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｏｆ ｃａｒｏｔｉｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．
）」， Ａｍ． Ｊ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ． １９９９； １２；４２Ａ−４
３Ａ）。ＣＡＤでＡＭＬにみられる臨床上の利点は、この問題を調べるのに使用
されてきたジヒドロピリジン型薬剤を含めて、他のＣＣＢに関しては以前には報
告されていなかった（Ｗａｔｅｒｓ Ｄ， Ｌｅｓｐｅｒａｎｃｅ Ｊ， Ｆｒ
ａｎｃｅｔｉｃｈ Ｍら、「冠動脈アテローム硬化症の進行に関するカルシウム
ブロッカーの効果を評価するための管理下臨床試験（Ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ ａ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｏｎ ｔｈｅ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ
ｏｓｉｓ）」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０； ８２： １９４０−１９
５３； Ｌｉｃｈｔｌｅｎ ＰＲ， Ｈｕｎｇｅｎｈｏｌｔｚ ＰＧ， Ｒａｆ
ｆｌｅｎｂｅｕｌ Ｗら、「カルシウムチャンネルブロッカーニフェジピンによ
るヒトにおける冠状動脈疾患の遅延：ＩＮＴＡＣＴ臨床試験の結果（抗アテロー
ム硬化症治療に関する国際的なニフェルジピン臨床試験）（Ｒｅｔａｒｄａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｈｕｍ
ａｎｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｎ
ｉｆｅｄｉｐｉｎｅ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＮＴＡＣＴ ｓｔｕ
ｄｙ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ Ｔｒｉａｌ ｏ
ｎ Ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ））、Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ． １９９０； ４：Ｓ１０４７−Ｓ１
０６８； Ｂｏｒｈａｎｉ ＮＯ， Ｍｅｒｃｕｒｉ Ｍ， Ｂｏｒｈａｎｉ
ＰＡら、「多施設イスラジピン利尿剤アテローム臨床試験（ＭＩＤＡＳ）の最終
的なアウトカム結果（Ｆｉｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｉｓｒａｄｉｐｉｎ Ｄｉｕｒｅｔｉｃ Ａｔ
ｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｔｕｄｙ （ＭＩＤＡＳ））」、無作為化管理
下臨床試験（Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．
ＪＡＭＡ １９９６； ２７６：７８５−７９１）」。この観察結果は、カル
シウムチャンネル変調とは無関係である抗酸化薬の効果を含む、ＡＭＬの潜在的
な抗アテローム原性特性に興味を持つことにつながった（Ｍａｓｏｎ ＲＰ，
Ｌｅｅｄｓ ＰＲ， Ｊａｃｏｂ ＲＦら、「小脳下流細胞におけるカルシウム
アンタタゴニストアムロジピンおよび抗酸化剤による神経細胞の過剰アポトーシ
スの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｎａ
ｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｃｅｒ
ｅｂｅｌｌａｒ ｇｒａｎｕｌｅ ｃｅｌｌｓ．）」、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ． １０００； ７２： １４４８−１４５６； Ｔｕｌｅｎｋｏ ＴＮ，
Ｌａｕｒｙ−Ｋｌｅｉｎｔｏｐ Ｌ， Ｗａｌｔｅｒ ＭＦ， Ｍａｓｏｎ Ｒ
Ｐ， 「コレステロール、カルシウム、アテローム硬化症：アテローム保護にお
けるカルシウムチャネルブロッカーの役割はあるのか？（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏ
ｌ， ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ： Ｉｓ ｔ
ｈｅｒｅ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃ
ｋｅｒｓ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？）、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃ
ａｒｄｉｏｌ． １９９７； ６２ （２ Ｓｕｐｐｌｅ）： ５５Ｓ−６６Ｓ
； Ｋｒａｍｓｃｈ ＤＭ， Ｓｈａｒｍａ ＲＣ， 「脂質低下治療の限界：
抗アテローム硬化症薬としてのアムロジピンの利点（Ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ ｌｉ
ｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ： Ｔｈｅ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏ
ｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ａｓ ａｎ ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ
ｔｉｃ ａｇｅｎｔ．）」、Ｊ． Ｈｕｍ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ． １９９５
； ９ （Ｓｕｐｐｌ １）： Ｓ３ Ｓ９」。
【０００５】 高脂血症治療ではまた、ＣＡＤと関連している罹患率と死亡率を減らすのに非
常に有用であることが示された。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬剤のなかで、ア
トルバスタチンカルシウム（ＡＴ）は、高脂血症治療薬剤として、非常に効果的
であることが示されている（Ｎａｗｒｏｃｋｉ ＪＷ， Ｗｅｉｓｓ ＳＲ，
Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＭＨら、「アトルバスタチンによる原発性高コレステロール
血症に罹患した患者で、２５％〜６０％ＬＤＬコレステロールが軽減」（Ａｒｔ
ｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １９９５；
１５：６７８−６８２； Ｂａｋｋｅｒ−Ａｒｋｅｍａ ＲＧ， Ｄａｖｉｄ
ｓｏｎ ＭＨ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＲＪら、「高トリグリセリド血症に罹患
している新しいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるアトルバスタチンの効力と
安全性」、ＪＡＭＡ １９９６； ２７５：１２８−１３３）。安定しているＣ
ＡＤと進行したＣＡＤに罹患している患者を含む最近の臨床試験では、アトルバ
スタチンによる積極的な脂質低下治療が、最初の虚血性出来事までの期間を有意
に遅らせ、また、通常のメディカルケアによる血管形成に比べると、心血管出来
事の全体的な発生率で３６％減少させた（Ｐｉｔｔ Ｂ， Ｗａｔｅｒｓ Ｄ，
Ｂｒｏｗｎ ＷＶら、「安定している冠状動脈疾患における血管形成と併用し
た積極的な脂質低下治療」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９９；
３４１：７０−７６）。さらに、ＡＴのヒドロキシル化代謝物が、脂質タンパク
質作成物における抗酸化剤効果を示すことが明らかにされた（Ａｖｉｒａｍ Ｍ
， Ｒｏｓｅｎｂｌａｔ Ｍ， Ｂｉｓｇａｉｅｒ ＣＬ， Ｎｅｗｔｏｎ Ｒ
Ｓ．「その親薬剤ではなくて、アトルバスタチンおよびゲムフィブロジル代謝物
は脂質タンパク質酸化に対する強力な抗酸化剤である。（Ａｔｒｏｖａｓｔａｔ
ｉｎ ａｎｄ ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ， ｂｕｔ
ｎｏｔ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇｓ， ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔ
ｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｘｉｄａｔ
ｉｏｎ．）」、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １９９８； １３８：２７１
−２８０）。
常に有用であることが示された。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬剤のなかで、ア
トルバスタチンカルシウム（ＡＴ）は、高脂血症治療薬剤として、非常に効果的
であることが示されている（Ｎａｗｒｏｃｋｉ ＪＷ， Ｗｅｉｓｓ ＳＲ，
Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＭＨら、「アトルバスタチンによる原発性高コレステロール
血症に罹患した患者で、２５％〜６０％ＬＤＬコレステロールが軽減」（Ａｒｔ
ｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １９９５；
１５：６７８−６８２； Ｂａｋｋｅｒ−Ａｒｋｅｍａ ＲＧ， Ｄａｖｉｄ
ｓｏｎ ＭＨ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＲＪら、「高トリグリセリド血症に罹患
している新しいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるアトルバスタチンの効力と
安全性」、ＪＡＭＡ １９９６； ２７５：１２８−１３３）。安定しているＣ
ＡＤと進行したＣＡＤに罹患している患者を含む最近の臨床試験では、アトルバ
スタチンによる積極的な脂質低下治療が、最初の虚血性出来事までの期間を有意
に遅らせ、また、通常のメディカルケアによる血管形成に比べると、心血管出来
事の全体的な発生率で３６％減少させた（Ｐｉｔｔ Ｂ， Ｗａｔｅｒｓ Ｄ，
Ｂｒｏｗｎ ＷＶら、「安定している冠状動脈疾患における血管形成と併用し
た積極的な脂質低下治療」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９９；
３４１：７０−７６）。さらに、ＡＴのヒドロキシル化代謝物が、脂質タンパク
質作成物における抗酸化剤効果を示すことが明らかにされた（Ａｖｉｒａｍ Ｍ
， Ｒｏｓｅｎｂｌａｔ Ｍ， Ｂｉｓｇａｉｅｒ ＣＬ， Ｎｅｗｔｏｎ Ｒ
Ｓ．「その親薬剤ではなくて、アトルバスタチンおよびゲムフィブロジル代謝物
は脂質タンパク質酸化に対する強力な抗酸化剤である。（Ａｔｒｏｖａｓｔａｔ
ｉｎ ａｎｄ ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ， ｂｕｔ
ｎｏｔ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇｓ， ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔ
ｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｘｉｄａｔ
ｉｏｎ．）」、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １９９８； １３８：２７１
−２８０）。
【０００６】 しかし、高血圧と高脂血症の両方を治療する製薬組成は今日存在していない。
こうした製薬組成はいくつかの利点を有していると考えられる。例えば、個々人
の患者においては多くの場合存在する動脈と関連心疾患複数のリスクファクター
を同時に標的化することができる。さらに、１回の併用投与を受ける容易さによ
り治療処方箋に関する患者のコンプライアンスを有意に向上させることができる
。
こうした製薬組成はいくつかの利点を有していると考えられる。例えば、個々人
の患者においては多くの場合存在する動脈と関連心疾患複数のリスクファクター
を同時に標的化することができる。さらに、１回の併用投与を受ける容易さによ
り治療処方箋に関する患者のコンプライアンスを有意に向上させることができる
。
【０００７】
したがって、本出願の１つの目的は、動脈および関連心疾患に関与する複数の
病理学的プロセスを治療する併用療法を提供することである。これらの疾患には
、高血圧と高脂血症に限定されるわけではないが、それらが含まれる。本出願の
１つの目的はまた、こうした併用療法に有用で都合の良い投与レベルと形態を開
発することである。好適には、この製薬組成は、この組成成分の個々の効果が併
用により向上されるといったように、動脈および関連心疾患のそうした特徴に対
して相乗効果を有するものであろう。
病理学的プロセスを治療する併用療法を提供することである。これらの疾患には
、高血圧と高脂血症に限定されるわけではないが、それらが含まれる。本出願の
１つの目的はまた、こうした併用療法に有用で都合の良い投与レベルと形態を開
発することである。好適には、この製薬組成は、この組成成分の個々の効果が併
用により向上されるといったように、動脈および関連心疾患のそうした特徴に対
して相乗効果を有するものであろう。
【０００８】 このように、本発明は、アテローム硬化症に寄与している複数の潜在している
疾患プロセスを同時に標的にすることができる薬剤の開発を含む、ＣＡＤの治療
に対する治療目標を包含しており、それによってその疾患の経過を変化させるも
のである。したがって、本発明を使用することにより、ＣＡＤ治療は、抗高血圧
薬剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とが単一のデリバリーシステムのなかで併
用されるのであれば、増加した活性のアウトカムを有することが可能である。
疾患プロセスを同時に標的にすることができる薬剤の開発を含む、ＣＡＤの治療
に対する治療目標を包含しており、それによってその疾患の経過を変化させるも
のである。したがって、本発明を使用することにより、ＣＡＤ治療は、抗高血圧
薬剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とが単一のデリバリーシステムのなかで併
用されるのであれば、増加した活性のアウトカムを有することが可能である。
【０００９】
意外にも、ＡＭＬとＡＴを併用してみると、ヒト低密度リポタンパク質（ＬＤ
Ｌ）と脂質膜における脂質の過酸化を防ぐに当たって、ＡＭとＡＴは相乗効果を
有していた。すなわち、この効果は、異脂肪血症と高血圧の両方に関する、良好
に確立されているそうした治療上の効果に加えて、生じたものである。併用によ
る活性は、その２つの薬剤の何らかの相加的な効果を有意に超える、測定された
効果として、相乗効果的なものであると考えられる。したがって、これらの薬剤
は以前に未確認の相乗的な抗酸化効果、ＬＤＬの耐性およびアテローム発生時の
酸化修飾に対して血管細胞膜を増加させることを可能にする特性を有していた。
実際に、脂質の酸化修飾は、その内皮とその下に横たわっている平滑筋に対する
損傷の十分に確定された原因となっている（Ｒｏｓｓ Ｒ． 「アテローム硬化
症−１つの炎症性疾患（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ａｎ ｉｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １
９９９； ３４０：１１５−１２６； Ｄｉａｚ ＭＮ， Ｆｒｅｉ Ｂ， Ｖ
ｉｔａ ＪＡ， Ｋｅａｎｅｙ ＪＦ． 「抗酸化薬とアテローム硬化性心疾患
（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｈｅ
ａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７
； ３３７：４０８−４１６）。脂質過酸化に対して保護する親油性薬剤が、臨
床研究においてのみならず、アテローム硬化症のさまざまなモデルにおける病変
発症を軽減することが示されている（Ｄｉａｚ ＭＮ， Ｆｒｅｉ Ｂ， Ｖｉ
ｔａ ＪＡ， Ｋｅａｎｅｙ ＪＦ． 「抗酸化薬とアテローム硬化性心疾患（
Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｈｅａ
ｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７；
３３７：４０８−４１６）。さらに、抗高脂血症治療に関する利点は、血漿の
超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、ＬＤＬ、および高密度リポタンパク質（
ＨＤＬ）値に対する効果、およびその結果として、アテローム発生酸化リポタン
パク質の潜在的な形成の減少につながるその効果の両方に帰せられる。
Ｌ）と脂質膜における脂質の過酸化を防ぐに当たって、ＡＭとＡＴは相乗効果を
有していた。すなわち、この効果は、異脂肪血症と高血圧の両方に関する、良好
に確立されているそうした治療上の効果に加えて、生じたものである。併用によ
る活性は、その２つの薬剤の何らかの相加的な効果を有意に超える、測定された
効果として、相乗効果的なものであると考えられる。したがって、これらの薬剤
は以前に未確認の相乗的な抗酸化効果、ＬＤＬの耐性およびアテローム発生時の
酸化修飾に対して血管細胞膜を増加させることを可能にする特性を有していた。
実際に、脂質の酸化修飾は、その内皮とその下に横たわっている平滑筋に対する
損傷の十分に確定された原因となっている（Ｒｏｓｓ Ｒ． 「アテローム硬化
症−１つの炎症性疾患（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ａｎ ｉｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １
９９９； ３４０：１１５−１２６； Ｄｉａｚ ＭＮ， Ｆｒｅｉ Ｂ， Ｖ
ｉｔａ ＪＡ， Ｋｅａｎｅｙ ＪＦ． 「抗酸化薬とアテローム硬化性心疾患
（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｈｅ
ａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７
； ３３７：４０８−４１６）。脂質過酸化に対して保護する親油性薬剤が、臨
床研究においてのみならず、アテローム硬化症のさまざまなモデルにおける病変
発症を軽減することが示されている（Ｄｉａｚ ＭＮ， Ｆｒｅｉ Ｂ， Ｖｉ
ｔａ ＪＡ， Ｋｅａｎｅｙ ＪＦ． 「抗酸化薬とアテローム硬化性心疾患（
Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｈｅａ
ｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７；
３３７：４０８−４１６）。さらに、抗高脂血症治療に関する利点は、血漿の
超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、ＬＤＬ、および高密度リポタンパク質（
ＨＤＬ）値に対する効果、およびその結果として、アテローム発生酸化リポタン
パク質の潜在的な形成の減少につながるその効果の両方に帰せられる。
【００１０】 心血管疾患の治療に関する単一デリバリーシステムにおけるＡＭＬ（Ｎｏｒｖ
ａｓｃ ）とＡＴ（Ｌｉｐｉｔｏｒ ）の併用を支持する科学的な分析が本発明
では説明されている。特に、その活性過酸化代謝物（ＡＴＭ）を含む、カルシウ
ムチャネルブロッカーであるＡＭＬと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であるＡ
Ｔの相乗的な抗酸化活性は、ヒトＬＤＬと、アテローム硬化症の活性酸素損傷の
鍵となる、標的である多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）で富化された脂質膜におい
て評価された。これらの薬剤の相乗効果は、コレステロールの存在下で作成され
た膜において示された。ＡＴＭとＡＭＬの併用は、１０．０ｎＭといった低い濃
度での脂質活性酸素損傷の劇的かつ持続性のある減少に効果的であった。治療レ
ベルでのこうした薬剤の併用に関する投与依存性抗酸化活性は高度に相乗的なも
のであったが、それは内因性薬剤であるビタミンＥによっては効果的に再現する
ことはできなかった。脂質過酸化の相乗的な阻害もまた、ＡＭＬとＡＴの併用で
は観察された。しかし、ＡＭＬが、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）とメ
バスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）を含む、その他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害薬と一緒に併用される場合には、抗酸化活性は観察されなかった。Ｘ線回析
および化学的分析により測定されているように、この薬剤併用に関して説明され
ている明確化されている活性は、カルシウム輸送およびコレステロール代謝にお
けるこうした薬剤のうまく特徴付けられた効果とは関係なく、膜二重層との強い
物理−化学的相互作用に帰することができる。この相乗抗酸化の利点によって、
これらの化合物に関する作用の新しい薬理学的メカニズムと、血漿におけるＬＤ
Ｌ値の減少による、またＬＤＬの保護と酸化に対する細胞膜の保護を改善するこ
とによる心血管疾患の治療におけるＮｏｒｖａｓｃ とＬｉｐｉｔｏｒ の活性成
分の併用使用についての説得力のある理論的根拠が構築されている。この新しい
特性は、高血圧および異脂肪血症についてこうした薬剤で確立されているその効
果を補うものである。
ａｓｃ ）とＡＴ（Ｌｉｐｉｔｏｒ ）の併用を支持する科学的な分析が本発明
では説明されている。特に、その活性過酸化代謝物（ＡＴＭ）を含む、カルシウ
ムチャネルブロッカーであるＡＭＬと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であるＡ
Ｔの相乗的な抗酸化活性は、ヒトＬＤＬと、アテローム硬化症の活性酸素損傷の
鍵となる、標的である多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）で富化された脂質膜におい
て評価された。これらの薬剤の相乗効果は、コレステロールの存在下で作成され
た膜において示された。ＡＴＭとＡＭＬの併用は、１０．０ｎＭといった低い濃
度での脂質活性酸素損傷の劇的かつ持続性のある減少に効果的であった。治療レ
ベルでのこうした薬剤の併用に関する投与依存性抗酸化活性は高度に相乗的なも
のであったが、それは内因性薬剤であるビタミンＥによっては効果的に再現する
ことはできなかった。脂質過酸化の相乗的な阻害もまた、ＡＭＬとＡＴの併用で
は観察された。しかし、ＡＭＬが、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）とメ
バスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）を含む、その他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害薬と一緒に併用される場合には、抗酸化活性は観察されなかった。Ｘ線回析
および化学的分析により測定されているように、この薬剤併用に関して説明され
ている明確化されている活性は、カルシウム輸送およびコレステロール代謝にお
けるこうした薬剤のうまく特徴付けられた効果とは関係なく、膜二重層との強い
物理−化学的相互作用に帰することができる。この相乗抗酸化の利点によって、
これらの化合物に関する作用の新しい薬理学的メカニズムと、血漿におけるＬＤ
Ｌ値の減少による、またＬＤＬの保護と酸化に対する細胞膜の保護を改善するこ
とによる心血管疾患の治療におけるＮｏｒｖａｓｃ とＬｉｐｉｔｏｒ の活性成
分の併用使用についての説得力のある理論的根拠が構築されている。この新しい
特性は、高血圧および異脂肪血症についてこうした薬剤で確立されているその効
果を補うものである。
【００１１】 本発明のその他の目的、特徴および利点は、添付の図面とともに説明されてい
る好適な実施態様の以下の詳細な説明から明らかになることであろう。
る好適な実施態様の以下の詳細な説明から明らかになることであろう。
【００１２】
脂質膜におけるアトルバスタチン／アトルバスタチン代謝物とのアムロジピン
の相乗抗酸化効果：ＡＭＬ、ＡＴ、ＡＴＭの個別および併用の投与依存性抗酸化
活性は、０．５：１モル比で、コレステロールとＰＵＦＡ、ジリノーレオイルホ
スファチジルコリンにより富化されたリン脂質から再構築された膜小胞で試験さ
れた。膜小胞は以下の理由でこうした実験で使用された。すなわち、１）この系
はうまく定義されていて、また高度に再現可能である。２）リノール酸は、酸化
損傷の第１次標的を代表しており、また血管細胞膜およびリポタンパク質粒子に
は通常ある。３）この膜系にはカルシウムチャンネルあるいはＨＭＧＣｏＡ還元
酵素が含まれていない。４）高値の鉄やアスコルビン酸などの外因性化学的イニ
シエーターが無い場合、この系における脂質過酸化を３７℃にて自発的に開始す
ることができる、といった理由である。こうした実験では、酸化は、漸次７２時
間という期間にわたって分光光度的に測定された時間依存的なやり方で起こった
。
の相乗抗酸化効果：ＡＭＬ、ＡＴ、ＡＴＭの個別および併用の投与依存性抗酸化
活性は、０．５：１モル比で、コレステロールとＰＵＦＡ、ジリノーレオイルホ
スファチジルコリンにより富化されたリン脂質から再構築された膜小胞で試験さ
れた。膜小胞は以下の理由でこうした実験で使用された。すなわち、１）この系
はうまく定義されていて、また高度に再現可能である。２）リノール酸は、酸化
損傷の第１次標的を代表しており、また血管細胞膜およびリポタンパク質粒子に
は通常ある。３）この膜系にはカルシウムチャンネルあるいはＨＭＧＣｏＡ還元
酵素が含まれていない。４）高値の鉄やアスコルビン酸などの外因性化学的イニ
シエーターが無い場合、この系における脂質過酸化を３７℃にて自発的に開始す
ることができる、といった理由である。こうした実験では、酸化は、漸次７２時
間という期間にわたって分光光度的に測定された時間依存的なやり方で起こった
。
【００１３】 図１では、ＡＭＬとＡＴＭの相乗抗酸化活性が、生理学的なものに準じた条件
を再現するレベルでコレステロールとリン脂質から構成される膜小胞において示
された（Ｔｕｌｅｎｋｏ ＴＮ， Ｃｈｅｎ Ｍ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ， Ｍａ
ｓｏｎ ＲＰ． 「動脈平滑筋膜に対するコレステロールの物理的な効果：アテ
ローム発生時の二重層の幅における不混和性コレステロールドメインおよび改変
（Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｏｎ
ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ： Ｅｖ
ｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｄｏｍ
ａｉｎｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｌａｙｅｒ ｗｉｄｔ
ｈ ｄｕｒｉｎｇ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．）」、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ．
Ｒｅｓ． １９９８； ３９：９４７−９５６）。１００．０ｎＭでは、ＡＴＭ
のみが個別にコレステロールにより富化される、この膜作成における脂質過酸化
の何らかの有意な阻害（対照の９％）を産生した。しかし、これら薬剤が併用さ
れた場合は、阻害の程度は３３％に増加し、それらの薬剤を個別に測定したもの
よりもその効果は有意に高かった（ｐ＜０．０１）。併用の抗酸化活性は非常に
明瞭であった。すなわち、それらの薬剤は、１００．０ｎＭ （脂質過酸化形成
の対照値は１．６ｍＭであった）といった濃度で脂質過酸化形成を阻害した（＞
５(１０2(Ｍ）。この薬剤併用は広い濃度範囲にわたって高度に投与依存性であ
った効果を生み出した（図２）。有意な阻害（ｐ＜０．０５）が、５００．０ｎ
ＭというＩＣ50を伴って、１０．０ｎＭという低濃度で観察された（ｐ＜０．０
５）。９０％阻害よりも大きなもの（＞１ｍＭ脂質過酸化形成）が併用では１０
．０(Ｍという濃度で観察された（図２）。サブマイクロモル値で阻害が観察さ
れたという事実は、ＡＭＬとＡＴＭの併用で観察された利点は治療的関連性があ
るということを示している。
を再現するレベルでコレステロールとリン脂質から構成される膜小胞において示
された（Ｔｕｌｅｎｋｏ ＴＮ， Ｃｈｅｎ Ｍ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ， Ｍａ
ｓｏｎ ＲＰ． 「動脈平滑筋膜に対するコレステロールの物理的な効果：アテ
ローム発生時の二重層の幅における不混和性コレステロールドメインおよび改変
（Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｏｎ
ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ： Ｅｖ
ｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｄｏｍ
ａｉｎｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｌａｙｅｒ ｗｉｄｔ
ｈ ｄｕｒｉｎｇ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．）」、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ．
Ｒｅｓ． １９９８； ３９：９４７−９５６）。１００．０ｎＭでは、ＡＴＭ
のみが個別にコレステロールにより富化される、この膜作成における脂質過酸化
の何らかの有意な阻害（対照の９％）を産生した。しかし、これら薬剤が併用さ
れた場合は、阻害の程度は３３％に増加し、それらの薬剤を個別に測定したもの
よりもその効果は有意に高かった（ｐ＜０．０１）。併用の抗酸化活性は非常に
明瞭であった。すなわち、それらの薬剤は、１００．０ｎＭ （脂質過酸化形成
の対照値は１．６ｍＭであった）といった濃度で脂質過酸化形成を阻害した（＞
５(１０2(Ｍ）。この薬剤併用は広い濃度範囲にわたって高度に投与依存性であ
った効果を生み出した（図２）。有意な阻害（ｐ＜０．０５）が、５００．０ｎ
ＭというＩＣ50を伴って、１０．０ｎＭという低濃度で観察された（ｐ＜０．０
５）。９０％阻害よりも大きなもの（＞１ｍＭ脂質過酸化形成）が併用では１０
．０(Ｍという濃度で観察された（図２）。サブマイクロモル値で阻害が観察さ
れたという事実は、ＡＭＬとＡＴＭの併用で観察された利点は治療的関連性があ
るということを示している。
【００１４】 その併用の抗酸化効果は、濃度を上昇させても（１０．０(Ｍ）ビタミンＥに
よっては再現することができなかったやり方で、時間的経過にわたって持続した
（図３）。この観察は、脂質過酸化プロセス時にビタミンＥあるいは(−トコフ
ェノールが漸次消費されるという考え方に合致している。対照的に、ＡＭＬ／Ａ
ＴＭ併用の活性は、総脂質過酸化レベルが７２時間経過時点で２．２ｍＭに増加
したインキュベーション期間の長さによって影響を受けた。
よっては再現することができなかったやり方で、時間的経過にわたって持続した
（図３）。この観察は、脂質過酸化プロセス時にビタミンＥあるいは(−トコフ
ェノールが漸次消費されるという考え方に合致している。対照的に、ＡＭＬ／Ａ
ＴＭ併用の活性は、総脂質過酸化レベルが７２時間経過時点で２．２ｍＭに増加
したインキュベーション期間の長さによって影響を受けた。
【００１５】 ＡＴＭとＡＭＬの併用は、ＡＭＬとＡＴの併用よりも脂質過酸化形成を阻害す
るに当たって有意にさらに効果的であった（図４）。１００．０ｍＭと１．０(
Ｍのレベルでは、ＡＴＭとＡＭＬの併用の効果は、ＡＭＬとＡＴの併用に関して
観察されたものよりも、それぞれ、４５％と８６％大きかった。その付加ヒドロ
キシ基により媒介されるＡＴＭの増加極性は、形式的に荷電されたＡＭＬによっ
てさらに強い相互作用を促進する場合があり、ｘ線回析分析により証拠立てられ
ているように、リン脂質分子とのはっきりとした相互作用へとつながっていく。
ＡＴＭと関連性のある付加ヒドロキシ基はまた、フリーラジカル分子に付与する
ことができる付加的に引抜き可能な陽子を供与することができる（図５）。その
陽子を失った後、残りの不対遊離電子は、図５に図示されているように、その代
謝物の共鳴構造において効果的に安定化することができる。ＡＴＭとのＡＭＬの
併用という場合のはっきりと区別の付く抗酸化活性は、図６に図示されているよ
うに、ＡＭＬが２つの他のスタチン類（メバスタチンとロバスタチン）のそれぞ
れと併用された場合には、同様の効果を再現することができなかったという観察
により示される。
るに当たって有意にさらに効果的であった（図４）。１００．０ｍＭと１．０(
Ｍのレベルでは、ＡＴＭとＡＭＬの併用の効果は、ＡＭＬとＡＴの併用に関して
観察されたものよりも、それぞれ、４５％と８６％大きかった。その付加ヒドロ
キシ基により媒介されるＡＴＭの増加極性は、形式的に荷電されたＡＭＬによっ
てさらに強い相互作用を促進する場合があり、ｘ線回析分析により証拠立てられ
ているように、リン脂質分子とのはっきりとした相互作用へとつながっていく。
ＡＴＭと関連性のある付加ヒドロキシ基はまた、フリーラジカル分子に付与する
ことができる付加的に引抜き可能な陽子を供与することができる（図５）。その
陽子を失った後、残りの不対遊離電子は、図５に図示されているように、その代
謝物の共鳴構造において効果的に安定化することができる。ＡＴＭとのＡＭＬの
併用という場合のはっきりと区別の付く抗酸化活性は、図６に図示されているよ
うに、ＡＭＬが２つの他のスタチン類（メバスタチンとロバスタチン）のそれぞ
れと併用された場合には、同様の効果を再現することができなかったという観察
により示される。
【００１６】 Ｉｎ ｖｉｖｏ研究調査の結果では、心血管罹患率と死亡率、特にＣＡＤを減
らすのに当たって、親油性抗酸化薬にとって重要な役割が示されている。酸化損
傷に対してより大きな抵抗力を有するＬＤＬ粒子は、細胞毒性が軽減されること
を示し、内皮由来硝酸産生には少ししか干渉せず、また、泡沫細胞形成には寄与
していない（Ｄｉａｚ ＭＮ， Ｆｒｅｉ Ｂ， Ｖｉｔａ ＪＡ， Ｋｅａｎ
ｅｙ ＪＦ． 「抗酸化薬剤とアテローム硬化症心疾患（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎ
ｔｓ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ
．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７； ３３７： ４０８−
４１６）。抗酸化薬剤の補充は、酸化修飾に対するＬＤＬ抵抗力を増加させ、ま
た、内皮細胞の細胞毒性を軽減することが示されている（Ｂｅｌｃｈｅｒ ＪＤ
， Ｂａｌｌａ Ｊ， Ｂａｌｌａ Ｇら、「ビタミンＥ、ＬＤＬ、そして内皮
。短期経口ビタミン補充によりｉｎ ｖｉｔｒｏでの酸化ＬＤＬ媒介血管損傷を
防ぐ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ， ＬＤＬ， ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．
Ｂｒｉｅｆ ｏｒａｌ ｖｉｔａｍｉｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｐ
ｒｅｖｅｎｔｓ ｏｘｉｄｉｚｅｄ ＬＤＬ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌ
ａｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．）」、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．
Ｔｈｒｏｍｂ． １９９３； １３：１７７９−１７８９）。プロブコールは
、親油性抗酸化薬剤であるが、コレステロールを加えた霊長類でアテロームプラ
ークの形成を減衰させ、酸化損傷に対するＬＤＬの増加抵抗力に相関している効
果を有している（Ｓａｓａｈａｒａ Ｍ， Ｒａｉｎｅｓ ＥＷ， Ｃｈａｉｔ
Ａら、「プロブコールＩ．による非霊長類における高コレステロール血症誘発
アテローム硬化症。アテローム硬化症の程度は酸化に対するＬＤＬの抵抗力に関
係しているのか（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒ
ｏｌｅｍｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ ｂｙ ｐｒｏｂｕｃｏｌ． Ｉ． Ｉｓ
ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｒｅｌａｔ
ｅｄ ｔｏ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ＬＤＬ ｔｏ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ
？ ）」、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９４； ９４：１５５−１
６４）。これは、コレステロール低下効果とは無関係に、アテローム硬化症のう
まく特徴付けられた動物モデルであるワタナベ遺伝的高脂血症（ＷＨＨＬ）ウサ
ギにおける病変部の形成を、この抗酸化薬剤は阻害した（Ｃａｒｅｗ ＴＥ，
Ｓｃｈｗｅｎｋｅ ＤＣ， Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｄ． 「その低コレステロー
ル血症効果とは無関係なプロブコールの抗アテローム発生効果：ｉｎ ｖｉｖｏ
での抗酸化がマクロファージに富む脂肪線条における低密度リポタンパク質分解
を選択的に阻害することができ、またワタナベ遺伝性高脂血症ウサギにおけるア
テローム硬化症の進行を遅くする証拠（Ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｅｆ
ｆｅｃｔ ｏｆ ｐｒｏｂｕｃｏｌ ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｉｔｓ ｈｙ
ｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ： Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔ
ｈａｔ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃａｎ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｉｃｈ ｆａｔｔ
ｙ ｓｔｒｅａｋｓ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏ
ｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｗａｔａａｂｅ ｈｅｒ
ｉｔａｂｌｅ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ｒａｂｂｉｔ． Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９８７； ８４： ７７２５−
７７２９）。こうした動物研究を超えて、プラシーボ対照臨床研究では、プロブ
コールは、おそらくその抗酸化効果による冠状動脈バルーン血管形成後ＣＡＤ患
者で４７％再狭窄を減らした（Ｔａｒｄｉｆ ＪＣ， Ｃｏｔｅ Ｇ， Ｌｅｓ
ｐｅｒａｎｃｅ Ｊら、「冠状動脈血管形成後再狭窄の予防におけるプロブコー
ルと総合ビタミン。総合ビタミンとプロブコール研究グループ（Ｐｒｏｂｕｃｏ
ｌ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｒｅｓｔｏｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏ
ｐｌａｓｔｙ． Ｍｕｌｔｉｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｂｕｃｏｌ Ｓ
ｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７； ３
３７： ３６５−３７２）」）。１つの別の研究では、抗酸化ビタミンとは異な
り、プロブコールは、血管内超音波技術によって測定される、血管形成を受けた
患者の血管リモデリングに対する利点のある効果を有していたことが示されてい
る（Ｃｏｔｅ Ｇ， Ｔａｒｄｉｆ Ｊ−Ｃ， Ｌｅｓｐｅｒａｎｃｅ Ｊら、
「冠状動脈血管形成後血管リモデリングに対するプロブコールの効果（Ｅｆｆｅ
ｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｂｕｃｏｌ ｏｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉ
ｎｇ ａｆｔｅｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ． Ｃｉｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ １９９９； ９９： ３０−３５）」）。
らすのに当たって、親油性抗酸化薬にとって重要な役割が示されている。酸化損
傷に対してより大きな抵抗力を有するＬＤＬ粒子は、細胞毒性が軽減されること
を示し、内皮由来硝酸産生には少ししか干渉せず、また、泡沫細胞形成には寄与
していない（Ｄｉａｚ ＭＮ， Ｆｒｅｉ Ｂ， Ｖｉｔａ ＪＡ， Ｋｅａｎ
ｅｙ ＪＦ． 「抗酸化薬剤とアテローム硬化症心疾患（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎ
ｔｓ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ
．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７； ３３７： ４０８−
４１６）。抗酸化薬剤の補充は、酸化修飾に対するＬＤＬ抵抗力を増加させ、ま
た、内皮細胞の細胞毒性を軽減することが示されている（Ｂｅｌｃｈｅｒ ＪＤ
， Ｂａｌｌａ Ｊ， Ｂａｌｌａ Ｇら、「ビタミンＥ、ＬＤＬ、そして内皮
。短期経口ビタミン補充によりｉｎ ｖｉｔｒｏでの酸化ＬＤＬ媒介血管損傷を
防ぐ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ， ＬＤＬ， ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．
Ｂｒｉｅｆ ｏｒａｌ ｖｉｔａｍｉｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｐ
ｒｅｖｅｎｔｓ ｏｘｉｄｉｚｅｄ ＬＤＬ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌ
ａｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．）」、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．
Ｔｈｒｏｍｂ． １９９３； １３：１７７９−１７８９）。プロブコールは
、親油性抗酸化薬剤であるが、コレステロールを加えた霊長類でアテロームプラ
ークの形成を減衰させ、酸化損傷に対するＬＤＬの増加抵抗力に相関している効
果を有している（Ｓａｓａｈａｒａ Ｍ， Ｒａｉｎｅｓ ＥＷ， Ｃｈａｉｔ
Ａら、「プロブコールＩ．による非霊長類における高コレステロール血症誘発
アテローム硬化症。アテローム硬化症の程度は酸化に対するＬＤＬの抵抗力に関
係しているのか（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒ
ｏｌｅｍｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ ｂｙ ｐｒｏｂｕｃｏｌ． Ｉ． Ｉｓ
ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｒｅｌａｔ
ｅｄ ｔｏ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ＬＤＬ ｔｏ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ
？ ）」、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９４； ９４：１５５−１
６４）。これは、コレステロール低下効果とは無関係に、アテローム硬化症のう
まく特徴付けられた動物モデルであるワタナベ遺伝的高脂血症（ＷＨＨＬ）ウサ
ギにおける病変部の形成を、この抗酸化薬剤は阻害した（Ｃａｒｅｗ ＴＥ，
Ｓｃｈｗｅｎｋｅ ＤＣ， Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｄ． 「その低コレステロー
ル血症効果とは無関係なプロブコールの抗アテローム発生効果：ｉｎ ｖｉｖｏ
での抗酸化がマクロファージに富む脂肪線条における低密度リポタンパク質分解
を選択的に阻害することができ、またワタナベ遺伝性高脂血症ウサギにおけるア
テローム硬化症の進行を遅くする証拠（Ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｅｆ
ｆｅｃｔ ｏｆ ｐｒｏｂｕｃｏｌ ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｉｔｓ ｈｙ
ｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ： Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔ
ｈａｔ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃａｎ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｉｃｈ ｆａｔｔ
ｙ ｓｔｒｅａｋｓ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏ
ｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｗａｔａａｂｅ ｈｅｒ
ｉｔａｂｌｅ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ｒａｂｂｉｔ． Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９８７； ８４： ７７２５−
７７２９）。こうした動物研究を超えて、プラシーボ対照臨床研究では、プロブ
コールは、おそらくその抗酸化効果による冠状動脈バルーン血管形成後ＣＡＤ患
者で４７％再狭窄を減らした（Ｔａｒｄｉｆ ＪＣ， Ｃｏｔｅ Ｇ， Ｌｅｓ
ｐｅｒａｎｃｅ Ｊら、「冠状動脈血管形成後再狭窄の予防におけるプロブコー
ルと総合ビタミン。総合ビタミンとプロブコール研究グループ（Ｐｒｏｂｕｃｏ
ｌ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｒｅｓｔｏｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏ
ｐｌａｓｔｙ． Ｍｕｌｔｉｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｂｕｃｏｌ Ｓ
ｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７； ３
３７： ３６５−３７２）」）。１つの別の研究では、抗酸化ビタミンとは異な
り、プロブコールは、血管内超音波技術によって測定される、血管形成を受けた
患者の血管リモデリングに対する利点のある効果を有していたことが示されてい
る（Ｃｏｔｅ Ｇ， Ｔａｒｄｉｆ Ｊ−Ｃ， Ｌｅｓｐｅｒａｎｃｅ Ｊら、
「冠状動脈血管形成後血管リモデリングに対するプロブコールの効果（Ｅｆｆｅ
ｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｂｕｃｏｌ ｏｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉ
ｎｇ ａｆｔｅｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ． Ｃｉｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ １９９９； ９９： ３０−３５）」）。
【００１７】 このように、入手可能なデータを概説することにより、ＣＡＤに関係している
炎症性プロセスに干渉するために親油性抗酸化薬剤の使用に関する機構的な理論
的根拠が提供される。酸化損傷に対するＬＤＬおよび血管細胞膜の抵抗力を増加
することにより、抗酸化活性を有する薬剤は、アテローム発生時に血管壁におけ
る病理学的改変を効果的に干渉することが可能である。これらのプロセスには、
気泡細胞形成、内皮機能不全および毒性、白血球および血小板粘着、および動脈
血管攣縮、二次的な正常一酸化窒素の喪失が含まれるが、しかしそれらには限定
されない。これらの細胞の観察が、ある種の抗酸化薬剤の血清レベルと冠状動脈
疾患に関係した有害アウトカムの間にある逆の関連性を示す疫学的な分析を支持
している（Ｓｔａｍｐｆｅｒ ＭＪ， Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ ＣＨ， Ｍａｎｓ
ｏｎ ＪＥ， Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ， Ｒｏｓｎｅｒ Ｂ， Ｗｉｌｌｅｔｔ
ＷＣ． 「女性におけるビタミンＥ消費と冠状動脈疾患のリスク（Ｖｉｔａｍ
ｉｎ Ｅ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｒ
ｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｗｏｍｅｎ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ
． Ｍｅｄ． １９９３； ３２８：１４５０−１４５６； Ｒｉｍｍ ＥＢ，
Ｓｔａｍｐｆｅｒ ＭＪ， Ａｓｃｈｅｒｉｏ Ａ， Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃ
ｉ Ｅ， Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ， Ｗｉｌｌｅｔｔ ＷＣ． 「男性における
ビタミンＥ消費と冠状動脈疾患のリスク（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｃｏｎｓｕｍｐ
ｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ
ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｅｎ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １
９９３； ３２８： １４５０−１４５６； Ｅｎｓｔｒｏｍ ＪＥ， Ｋａｎ
ｉｍ ＬＥ， Ｋｌｅｉｎ ＭＡ． 「米国人口のサンプルにおけるビタミンＣ
摂取と死亡率（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔ
ｙ ａｍｏｎｇ ａ ｓａｍｐｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ
ｓ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．）」、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ １９９２； ３
：１９４−２０２； Ｒｉｅｍｅｒｓｍａ ＲＡ， Ｗｏｏｄ ＤＡ， Ｍａｃ
ｉｎｔｙｒｅ ＣＣ， Ｅｌｔｏｎ Ｒ， Ｇｅｙ ＫＦ， Ｏｌｉｖｅｒ Ｍ
Ｆ． 「低血漿ビタミンＥとＣ。スコットランド人男性におけるアンギナ増加リ
スク（Ｌｏｗ ｐｌａｓｍａ ｖｉｔａｍｉｎｓ Ｅ ａｎｄ Ｃ． Ｉｎｃｒ
ｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｎｇｉｎａ ｉｎ Ｓｃｏｔｔｉｓｈ ｍｅｎ
．）」、Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９８９； ５７０：２９
１−２９５； Ｒａｍｉｒｅｚ Ｊ， Ｆｌｏｗｅｒｓ ＮＣ． 「ヒトにおけ
る白血球アスコルビン酸および冠状動脈疾患との関係（Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａ
ｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ
ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍａｎ．）」、Ａ
ｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． １９８０； ３３）２０７９−２０８７
； Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ ＣＨ， Ｂｕｒｉｎｇ ＪＥ， Ｍａｎｓｏ ＪＥら
、「悪性新生物と心血管疾患の発生率に対する(カロチンの長期補充効果の欠乏
（Ｌａｃｋ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｅｔａ ｃａｒｏｔｅｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｉ
ｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ
ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ
． Ｍｅｄ． １９９６； ３３４：１１４５−１１４９； Ｌｏｓｏｎｃｚｙ
ＫＧ， Ｈａｒｒｉｓ ＴＢ， Ｈａｖｌｉｋ ＲＪ． 「高年齢者における
ビタミンＥとビタミンＣ補助使用法と全原因のリスクと冠状動脈心疾患死亡率：
高年齢者の疫学的研究に関して確定している人口集団（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ａ
ｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｕｓｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ
ｏｆ ａｌｌ−ｃａｕｓｅ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓ
ｅａｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｒｓｏｎｓ： Ｔｈｅ
ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏ
ｌｏｇｉｃ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ．）」、Ａｍ． Ｊ．
Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． １９９６；６４：１９０−１９６））。これらの疫
学的研究のいくつかは、ビタミンＥ、酸化修飾に干渉する限定された能力を備え
た抗酸化薬剤に関する利点を示している。この研究の結果では、ＡＭＬとＡＴＭ
の併用が、ＣＡＤに関連している血管損傷を減らすのに当たって、ビタミンＥよ
りも有意にさらに効果的であることが予測される。
炎症性プロセスに干渉するために親油性抗酸化薬剤の使用に関する機構的な理論
的根拠が提供される。酸化損傷に対するＬＤＬおよび血管細胞膜の抵抗力を増加
することにより、抗酸化活性を有する薬剤は、アテローム発生時に血管壁におけ
る病理学的改変を効果的に干渉することが可能である。これらのプロセスには、
気泡細胞形成、内皮機能不全および毒性、白血球および血小板粘着、および動脈
血管攣縮、二次的な正常一酸化窒素の喪失が含まれるが、しかしそれらには限定
されない。これらの細胞の観察が、ある種の抗酸化薬剤の血清レベルと冠状動脈
疾患に関係した有害アウトカムの間にある逆の関連性を示す疫学的な分析を支持
している（Ｓｔａｍｐｆｅｒ ＭＪ， Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ ＣＨ， Ｍａｎｓ
ｏｎ ＪＥ， Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ， Ｒｏｓｎｅｒ Ｂ， Ｗｉｌｌｅｔｔ
ＷＣ． 「女性におけるビタミンＥ消費と冠状動脈疾患のリスク（Ｖｉｔａｍ
ｉｎ Ｅ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｒ
ｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｗｏｍｅｎ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ
． Ｍｅｄ． １９９３； ３２８：１４５０−１４５６； Ｒｉｍｍ ＥＢ，
Ｓｔａｍｐｆｅｒ ＭＪ， Ａｓｃｈｅｒｉｏ Ａ， Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃ
ｉ Ｅ， Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ， Ｗｉｌｌｅｔｔ ＷＣ． 「男性における
ビタミンＥ消費と冠状動脈疾患のリスク（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｃｏｎｓｕｍｐ
ｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ
ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｅｎ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １
９９３； ３２８： １４５０−１４５６； Ｅｎｓｔｒｏｍ ＪＥ， Ｋａｎ
ｉｍ ＬＥ， Ｋｌｅｉｎ ＭＡ． 「米国人口のサンプルにおけるビタミンＣ
摂取と死亡率（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔ
ｙ ａｍｏｎｇ ａ ｓａｍｐｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ
ｓ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．）」、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ １９９２； ３
：１９４−２０２； Ｒｉｅｍｅｒｓｍａ ＲＡ， Ｗｏｏｄ ＤＡ， Ｍａｃ
ｉｎｔｙｒｅ ＣＣ， Ｅｌｔｏｎ Ｒ， Ｇｅｙ ＫＦ， Ｏｌｉｖｅｒ Ｍ
Ｆ． 「低血漿ビタミンＥとＣ。スコットランド人男性におけるアンギナ増加リ
スク（Ｌｏｗ ｐｌａｓｍａ ｖｉｔａｍｉｎｓ Ｅ ａｎｄ Ｃ． Ｉｎｃｒ
ｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｎｇｉｎａ ｉｎ Ｓｃｏｔｔｉｓｈ ｍｅｎ
．）」、Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９８９； ５７０：２９
１−２９５； Ｒａｍｉｒｅｚ Ｊ， Ｆｌｏｗｅｒｓ ＮＣ． 「ヒトにおけ
る白血球アスコルビン酸および冠状動脈疾患との関係（Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａ
ｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ
ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍａｎ．）」、Ａ
ｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． １９８０； ３３）２０７９−２０８７
； Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ ＣＨ， Ｂｕｒｉｎｇ ＪＥ， Ｍａｎｓｏ ＪＥら
、「悪性新生物と心血管疾患の発生率に対する(カロチンの長期補充効果の欠乏
（Ｌａｃｋ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｅｔａ ｃａｒｏｔｅｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｉ
ｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ
ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．）」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ
． Ｍｅｄ． １９９６； ３３４：１１４５−１１４９； Ｌｏｓｏｎｃｚｙ
ＫＧ， Ｈａｒｒｉｓ ＴＢ， Ｈａｖｌｉｋ ＲＪ． 「高年齢者における
ビタミンＥとビタミンＣ補助使用法と全原因のリスクと冠状動脈心疾患死亡率：
高年齢者の疫学的研究に関して確定している人口集団（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ａ
ｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｕｓｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ
ｏｆ ａｌｌ−ｃａｕｓｅ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓ
ｅａｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｒｓｏｎｓ： Ｔｈｅ
ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏ
ｌｏｇｉｃ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ．）」、Ａｍ． Ｊ．
Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． １９９６；６４：１９０−１９６））。これらの疫
学的研究のいくつかは、ビタミンＥ、酸化修飾に干渉する限定された能力を備え
た抗酸化薬剤に関する利点を示している。この研究の結果では、ＡＭＬとＡＴＭ
の併用が、ＣＡＤに関連している血管損傷を減らすのに当たって、ビタミンＥよ
りも有意にさらに効果的であることが予測される。
【００１８】 ヒトＬＤＬにおけるヒドロキシアトルバスタチン代謝物とのアムロジピンの相
乗抗酸化効果：ＡＭＬとＡＴＭの個別と併用抗酸化効果もまた、ヒトＬＤＬ製剤
において評価された。ＬＤＬ過酸化を阻害するためのこれら薬剤の能力は、脂質
過酸化のマーカーであるチオバルビツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）の値を測定
することにより、銅の添加（１０．０(Ｍ）後にｉｎ ｖｉｔｒｏにて評価され
た。図７は、ＬＤＬ酸化の速度が、鋭い伸長と最終的なプラトー相により引き継
がれる、開始ラグ相に始まるＳ字形の曲線運動により特徴付けられていることを
示している（Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ Ｈ， Ｇｅｂｉｃｋｉ Ｊ， Ｐｕｈｌ
Ｈ， Ｊｕｒｇｅｎｓ Ｇ． 「ＬＤＬの酸化修飾における脂質過酸化と抗酸化
薬剤の役割（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ
ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＤＬ．）」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ． １９９２； １３：３４１−３９０）。４時間のインキュベーション
期間後に、これらの化合物の示差的な効果を、３．０(Ｍという濃度で明確に観
察することができた。対照脂質過酸化（１００％ＴＢＡＲＳ形成）に比較すると
、ＡＭＬとＡＴＭについてのＴＢＡＲＳ形成はそれぞれ９３．３(６％および６
５．６(７％であった。しかし、併用すると、ＴＢＡＲＳ形成は２９．３(６％で
あり、いずれかの薬剤単独について観察されたものよりも有意に低い値（ｐ＜０
．０１）であった。併用の相乗的抗酸化効果は６時間の時点では持続していた。
その薬剤の併用が、実質的にその予想されていた付加効果を超えていた阻害の値
を生み出したように、これらの発見により、膜小胞において観察されたものと合
致する相乗活性のさらなる証拠がもたらされる。ビタミンＥの抗酸化活性は、こ
れら実験におけるＡＴＭ単独について観察されたものと同様であった。
乗抗酸化効果：ＡＭＬとＡＴＭの個別と併用抗酸化効果もまた、ヒトＬＤＬ製剤
において評価された。ＬＤＬ過酸化を阻害するためのこれら薬剤の能力は、脂質
過酸化のマーカーであるチオバルビツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）の値を測定
することにより、銅の添加（１０．０(Ｍ）後にｉｎ ｖｉｔｒｏにて評価され
た。図７は、ＬＤＬ酸化の速度が、鋭い伸長と最終的なプラトー相により引き継
がれる、開始ラグ相に始まるＳ字形の曲線運動により特徴付けられていることを
示している（Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ Ｈ， Ｇｅｂｉｃｋｉ Ｊ， Ｐｕｈｌ
Ｈ， Ｊｕｒｇｅｎｓ Ｇ． 「ＬＤＬの酸化修飾における脂質過酸化と抗酸化
薬剤の役割（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ
ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＤＬ．）」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ． １９９２； １３：３４１−３９０）。４時間のインキュベーション
期間後に、これらの化合物の示差的な効果を、３．０(Ｍという濃度で明確に観
察することができた。対照脂質過酸化（１００％ＴＢＡＲＳ形成）に比較すると
、ＡＭＬとＡＴＭについてのＴＢＡＲＳ形成はそれぞれ９３．３(６％および６
５．６(７％であった。しかし、併用すると、ＴＢＡＲＳ形成は２９．３(６％で
あり、いずれかの薬剤単独について観察されたものよりも有意に低い値（ｐ＜０
．０１）であった。併用の相乗的抗酸化効果は６時間の時点では持続していた。
その薬剤の併用が、実質的にその予想されていた付加効果を超えていた阻害の値
を生み出したように、これらの発見により、膜小胞において観察されたものと合
致する相乗活性のさらなる証拠がもたらされる。ビタミンＥの抗酸化活性は、こ
れら実験におけるＡＴＭ単独について観察されたものと同様であった。
【００１９】 アムロジピンとアトルバスタチン代謝物の相乗活性に関する化学的メカニズム
：ＬＤＬにおけるこの薬剤の併用に関して観察される相乗的な抗酸化活性と再構
成された脂質膜により、脂質ラジカルを除去するため、これらの化合物は互いに
直接的に相互作用することを示唆している。
：ＬＤＬにおけるこの薬剤の併用に関して観察される相乗的な抗酸化活性と再構
成された脂質膜により、脂質ラジカルを除去するため、これらの化合物は互いに
直接的に相互作用することを示唆している。
【００２０】 熱力学的考察に基づいて（図８）、式２に説明されているように、ＡＭＬより
も、ＡＴＭは脂質ラジカル（式１）とさらに急速に反応することが提案されてい
る。これらは、その系に一緒に加えられたときに、その薬剤に有用なたった２つ
の経路しかない場合、その場合には、その併用効果は単に付け加えられたもので
ある。しかし、両方の化合物の併用は、ＬＤＬと脂質膜の両方における過酸化実
験の結果により支持されている代替案である第３の経路についての可能性（式３
）をもたらす。経路１と３の併用は、それが経路２よりもさらに急速に発生する
ので、相乗効果を産み出すことであろう。実際に、半分は経験的な計算において
は、反応３は好適なものであり、発熱性のプロセスであることが示唆されている
（(Ｈf＝−４０．７ｋＪ／ｍｏｌ）。このように、速効性の阻害薬剤（ＡＴＭ）
の存在により、それ自体の上でその脂質ラジカルと反応する場合よりも遅効性の
阻害薬剤がさらに速効にフリーラジカルを除去することができるようにする。こ
うした相互作用を説明しているその３つの経路は以下のようなものであり、そこ
では、ＬＯＯ・は脂質ラジカルを表わす。すなわち、 （１）ＬＯＯ・＋ＡＴＭ→ＬＯＯＨ＋ＡＴＭ・ 速効性 （２）ＬＯＯ・＋ＡＴＭ→ＬＯＯＨ＋ＡＴＭ・ 遅効性 （３）ＡＴＭ・＋ＡＭＬ→ＡＴＭ＋ＡＭＬ・ 速効性 ＡＭＬとＡＴＭの間のこの相乗の結果として、リサイクルされた代謝物がここ
では脂質ラジカルの付加的な除去用に有効である。総体的に、ＡＭＬとＡＴＭの
間の阻害速度における差は、部分的に、これらの化合物とそれらの各々のラジカ
ルに関して計算されたエンタルピーに基づいている（図８）。(Ｈf値が小さけれ
ば小さいほど（すなわち、より負であればあるほど）、それだけラジカル形成に
関連している水素引抜きが好ましいものになる。一旦形成されると、ラジカル種
に関連性のある不対ラジカルを共鳴構造のなかで安定化させることができる。
も、ＡＴＭは脂質ラジカル（式１）とさらに急速に反応することが提案されてい
る。これらは、その系に一緒に加えられたときに、その薬剤に有用なたった２つ
の経路しかない場合、その場合には、その併用効果は単に付け加えられたもので
ある。しかし、両方の化合物の併用は、ＬＤＬと脂質膜の両方における過酸化実
験の結果により支持されている代替案である第３の経路についての可能性（式３
）をもたらす。経路１と３の併用は、それが経路２よりもさらに急速に発生する
ので、相乗効果を産み出すことであろう。実際に、半分は経験的な計算において
は、反応３は好適なものであり、発熱性のプロセスであることが示唆されている
（(Ｈf＝−４０．７ｋＪ／ｍｏｌ）。このように、速効性の阻害薬剤（ＡＴＭ）
の存在により、それ自体の上でその脂質ラジカルと反応する場合よりも遅効性の
阻害薬剤がさらに速効にフリーラジカルを除去することができるようにする。こ
うした相互作用を説明しているその３つの経路は以下のようなものであり、そこ
では、ＬＯＯ・は脂質ラジカルを表わす。すなわち、 （１）ＬＯＯ・＋ＡＴＭ→ＬＯＯＨ＋ＡＴＭ・ 速効性 （２）ＬＯＯ・＋ＡＴＭ→ＬＯＯＨ＋ＡＴＭ・ 遅効性 （３）ＡＴＭ・＋ＡＭＬ→ＡＴＭ＋ＡＭＬ・ 速効性 ＡＭＬとＡＴＭの間のこの相乗の結果として、リサイクルされた代謝物がここ
では脂質ラジカルの付加的な除去用に有効である。総体的に、ＡＭＬとＡＴＭの
間の阻害速度における差は、部分的に、これらの化合物とそれらの各々のラジカ
ルに関して計算されたエンタルピーに基づいている（図８）。(Ｈf値が小さけれ
ば小さいほど（すなわち、より負であればあるほど）、それだけラジカル形成に
関連している水素引抜きが好ましいものになる。一旦形成されると、ラジカル種
に関連性のある不対ラジカルを共鳴構造のなかで安定化させることができる。
【００２１】 アムロジピンとアトルバスタチン／アトルバスタチン代謝物の分子膜相互作用
：小角Ｘ線回析アプローチが、ＡＭＬとＡＴＭ併用の分子膜相互作用を調べるた
めに使用された。この高度に定量的な技術は、薬剤が存在しない場合、および存
在する場合で、膜脂質二重層の構造についての直接的な情報を提供する。ＡＭＬ
は、その他のＣＣＢに比較した場合に、アテローム硬化状態で膜脂質（Ｋｐ＞１
０3）に対する高度な親和性を有していることが以前に報告されている（Ｍａｓ
ｏｎ ＲＰ， Ｍｏｉｓｅｙ ＤＭ， Ｓｈａｊｅｎｋｏ Ｌ． 「コレステロ
ールは、膜脂質二重層に対するＣａ2+ チャンネルブロッカーの結合を変化させ
る（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ
Ｃａ2+ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ．）」、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９
９２； ４１： ３１５−３２１）。ＡＭＬの明確な親油性は、私の実験室によ
り以前に詳細に説明されているように、生物物理学的および生物化学的メカニズ
ムの両方によりその後にフリーラジカルの増殖に干渉することができる膜の利得
的な位置にその分子を導入するその両親媒性化学的構造に帰せられる（Ｍａｓｏ
ｎ ＲＰ， Ｌｅｄｄｓ ＰＲ， Ｊａｃｏｂ ＲＦら「小脳下流細胞における
カルシウムアンタタゴニストアムロジピンおよび抗酸化薬剤による神経細胞の過
剰アポトーシスの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｎ
ｅｕｒｏｎａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ
ｉｎ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｇｒａｎｕｌｅ ｃｅｌｌｓ．）」、Ｊ． Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ． １９９９； ７２： １４４８−１４５６；Ｍａｓｏｎ Ｒ
Ｐ， Ｍｏｉｓｅｙ ＤＭ， Ｓｈａｊｅｎｋｏ Ｌ． 「コレステロールは、
膜脂質二重層に対するＣａ2+ チャンネルブロッカーの結合を変化させる（Ｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｃａ2+
ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｌｉｐ
ｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ． ）」、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９２；
４１： ３１５−３２１； Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＳＦ，
Ｗａｎｇ ＳＤ， Ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ． 「心膜におけるこのクラスの
非荷電薬剤と、正に荷電した１，４−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルア
ンタゴニストアムロジピンの位置と結合の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ
ｌｏｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖ
ｅｌｙ ｃｈａｒｇｅｄ １，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃ
ｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｗｉ
ｔｈ ｕｎｃｈａｒｇｅｄ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｃｌａｓｓ ｉｎ
ｃａｒｄｉａｃ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．）」、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１９８９； ３６：６３４−６４０； Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｗａｌｔｅｒ
ＭＦ， Ｔｒｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ Ｊｒ． ＥＧ， Ｍａ
ｓｏｎ ＰＥ． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストアムロピジ
ンの膜抗酸化効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌ
ｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ．）」、Ｊ． Ｍｏｌ
． Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１： ２７５−２８１）。
コレステロールで富化されていない膜において、その他のＣＣＢあるいはアンギ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬剤であるカプトプリルにより再現すること
ができなかったやり方でアムロジピンは脂質過酸化を阻害した（Ｍａｓｏｎ Ｒ
Ｐ， Ｗａｌｔｅｒ ＭＦ， Ｔｒｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ
Ｊｒ． ＥＧ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアン
タゴニストアムロピジンの膜抗酸化効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄ
ａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙ
ｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｐｌｏｄｉｐｉｎ
ｅ．）」、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１
： ２７５−２８１）。同じやり方で、私の実験室により最近報告されているよ
うに、アトルバスタチン代謝物の化学的構造はその薬剤が膜脂質二重層と相互作
用を強力に行うことを可能にした両親媒性特性を有する（Ｍａｓｏｎ ＲＰ．
「アトルバスタチンとその活性代謝物による低密度リポタンパク質と分離膜に対
する酸化損傷の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａ
ｍａｇｅ ｔｏ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ
ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｂｙ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ
ａｎｄ ｉｔｓ ａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．）」、Ｊ． Ａｍ．
Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０００； ３５：３１７Ａ）。
：小角Ｘ線回析アプローチが、ＡＭＬとＡＴＭ併用の分子膜相互作用を調べるた
めに使用された。この高度に定量的な技術は、薬剤が存在しない場合、および存
在する場合で、膜脂質二重層の構造についての直接的な情報を提供する。ＡＭＬ
は、その他のＣＣＢに比較した場合に、アテローム硬化状態で膜脂質（Ｋｐ＞１
０3）に対する高度な親和性を有していることが以前に報告されている（Ｍａｓ
ｏｎ ＲＰ， Ｍｏｉｓｅｙ ＤＭ， Ｓｈａｊｅｎｋｏ Ｌ． 「コレステロ
ールは、膜脂質二重層に対するＣａ2+ チャンネルブロッカーの結合を変化させ
る（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ
Ｃａ2+ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ．）」、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９
９２； ４１： ３１５−３２１）。ＡＭＬの明確な親油性は、私の実験室によ
り以前に詳細に説明されているように、生物物理学的および生物化学的メカニズ
ムの両方によりその後にフリーラジカルの増殖に干渉することができる膜の利得
的な位置にその分子を導入するその両親媒性化学的構造に帰せられる（Ｍａｓｏ
ｎ ＲＰ， Ｌｅｄｄｓ ＰＲ， Ｊａｃｏｂ ＲＦら「小脳下流細胞における
カルシウムアンタタゴニストアムロジピンおよび抗酸化薬剤による神経細胞の過
剰アポトーシスの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｎ
ｅｕｒｏｎａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ
ｉｎ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｇｒａｎｕｌｅ ｃｅｌｌｓ．）」、Ｊ． Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ． １９９９； ７２： １４４８−１４５６；Ｍａｓｏｎ Ｒ
Ｐ， Ｍｏｉｓｅｙ ＤＭ， Ｓｈａｊｅｎｋｏ Ｌ． 「コレステロールは、
膜脂質二重層に対するＣａ2+ チャンネルブロッカーの結合を変化させる（Ｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｃａ2+
ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｌｉｐ
ｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ． ）」、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９２；
４１： ３１５−３２１； Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＳＦ，
Ｗａｎｇ ＳＤ， Ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ． 「心膜におけるこのクラスの
非荷電薬剤と、正に荷電した１，４−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルア
ンタゴニストアムロジピンの位置と結合の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ
ｌｏｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖ
ｅｌｙ ｃｈａｒｇｅｄ １，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃ
ｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｗｉ
ｔｈ ｕｎｃｈａｒｇｅｄ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｃｌａｓｓ ｉｎ
ｃａｒｄｉａｃ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．）」、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１９８９； ３６：６３４−６４０； Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｗａｌｔｅｒ
ＭＦ， Ｔｒｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ Ｊｒ． ＥＧ， Ｍａ
ｓｏｎ ＰＥ． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストアムロピジ
ンの膜抗酸化効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌ
ｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ．）」、Ｊ． Ｍｏｌ
． Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１： ２７５−２８１）。
コレステロールで富化されていない膜において、その他のＣＣＢあるいはアンギ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬剤であるカプトプリルにより再現すること
ができなかったやり方でアムロジピンは脂質過酸化を阻害した（Ｍａｓｏｎ Ｒ
Ｐ， Ｗａｌｔｅｒ ＭＦ， Ｔｒｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ
Ｊｒ． ＥＧ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアン
タゴニストアムロピジンの膜抗酸化効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄ
ａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙ
ｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｐｌｏｄｉｐｉｎ
ｅ．）」、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１
： ２７５−２８１）。同じやり方で、私の実験室により最近報告されているよ
うに、アトルバスタチン代謝物の化学的構造はその薬剤が膜脂質二重層と相互作
用を強力に行うことを可能にした両親媒性特性を有する（Ｍａｓｏｎ ＲＰ．
「アトルバスタチンとその活性代謝物による低密度リポタンパク質と分離膜に対
する酸化損傷の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａ
ｍａｇｅ ｔｏ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ
ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｂｙ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ
ａｎｄ ｉｔｓ ａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．）」、Ｊ． Ａｍ．
Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０００； ３５：３１７Ａ）。
【００２２】 これらの研究に関しては、ＡＭＬとＡＴＭの併用は、０．５：１モル比で、コ
レステロールとリン脂質から再構築された膜小胞に加えられた（図９）。膜サン
プルのｘ線回析分析では、典型的な対照と薬剤含有サンプルに関しては、強力で
また再現可能な回析パターンが作り出された。薬剤が無い場合、表面水和物を含
む全体的な膜二重層幅が、４４Åという二重層間頭部分離によって、５５．５Å
となった。個別に添加されたに比較すると、１：１５という薬剤対リン脂質の比
でその２つの薬剤を一緒に添加することにより、そのリン脂質二重層の構造と組
織に明確な変化を生み出している（図９）。薬剤併用を行っている場合は、表面
水和物を含む全体的な膜二重層の幅は４１Åという二重層間頭部分離により５３
．５Åに減少した。個別に、ＡＭＬとＡＴＭを単独で含有していた膜の膜二重層
の幅は、それぞれ５４．８Åと５８．０Åであった（図１０）。これらの構造上
の発見により、それらの個別の効果と比較すると、これらの薬剤の併用は、脂質
分子の構造を差次的に調節するという直接的な証拠が提供されている。
レステロールとリン脂質から再構築された膜小胞に加えられた（図９）。膜サン
プルのｘ線回析分析では、典型的な対照と薬剤含有サンプルに関しては、強力で
また再現可能な回析パターンが作り出された。薬剤が無い場合、表面水和物を含
む全体的な膜二重層幅が、４４Åという二重層間頭部分離によって、５５．５Å
となった。個別に添加されたに比較すると、１：１５という薬剤対リン脂質の比
でその２つの薬剤を一緒に添加することにより、そのリン脂質二重層の構造と組
織に明確な変化を生み出している（図９）。薬剤併用を行っている場合は、表面
水和物を含む全体的な膜二重層の幅は４１Åという二重層間頭部分離により５３
．５Åに減少した。個別に、ＡＭＬとＡＴＭを単独で含有していた膜の膜二重層
の幅は、それぞれ５４．８Åと５８．０Åであった（図１０）。これらの構造上
の発見により、それらの個別の効果と比較すると、これらの薬剤の併用は、脂質
分子の構造を差次的に調節するという直接的な証拠が提供されている。
【００２３】 膜電子密度プロフィールの直接減算（Å対電子数／Å3）では、それら薬剤の
存在に帰することができた脂質構造における大きな差異が提示された（図９）。
特に、薬剤の併用の添加によって、その二重層の中央から上部炭化水素コア／膜
二重層の水和頭部領域、(１１〜２１Åに関連している電子密度では広範な増加
が生み出された。１０Åにわたって分布している電子密度におけるこの大幅な増
加は、膜における薬剤の平衡位置に帰することができる。この変化に付随して、
膜の中央炭化水素コア領域、(０〜１１Åに関係して無秩序なものにしている効
果が観察された。この電子密度における減少は、膜炭化水素コア／水インターフ
ェイス近傍の高分子密度領域の中への薬剤分子の挿入から結果的に生じる分子容
の増加によるものである。したがって、膜二重層の中へ薬剤併用を挿入すること
により、コレステロール含量を減少させる、あるいはサンプル温度を増加させる
かのいずれかにより観察されるものと同様のやり方でリン脂質分子の分子間充填
制約を改変する（Ｔｕｌｅｎｋｏ ＴＮ， Ｃｈｅｎ Ｍ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ
， Ｍａｓｏｎ ＲＰ． 「動脈平滑筋膜に対するコレステロールの物理的な効
果：アテローム発生時の二重層の幅における不混和性コレステロールドメインお
よび改変（Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｏｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ
： Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｌａｙｅｒ
ｗｉｄｔｈ ｄｕｒｉｎｇ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．）」、Ｊ． Ｌｉｐ
ｉｄ． Ｒｅｓ． １９９８； ３９：９４７−９５６； Ｃｈａｎ ＨＭ，
Ｒｅｉｔｓｔｅｔｔｅｒ Ｒ， Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｇｒｕｅｎｅｒ Ｒ．
「コレステロールによるチャンネル運動と導率の減衰：構造応力を統一する一つ
の概念として用いた１つの解釈（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｎｅ
ｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｂｙ ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ： Ａｎ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒａｌ ｓｔｒｅｓｓ ａｓ ａ ｕｎｉｆｙｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ．）
」、Ｊ． Ｍｅｍｂｒ． Ｂｉｏｌ． １９９５； １４３：５１−６３））。
生物物理学的特性におけるこうした変化により、脂質二重層マトリックスを通し
てフリーラジカルの増殖に干渉することが示されている（ＭｃＬｅａｎ ＬＲ，
Ｈａｇａｍａｎ ＫＡ． 「リポソームの過酸化速度に対する脂質の物理的状
態（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔａｔｅ ｏｎ
ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅ
ｓ．）」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９９２； １２
： １１３−１１９））。
存在に帰することができた脂質構造における大きな差異が提示された（図９）。
特に、薬剤の併用の添加によって、その二重層の中央から上部炭化水素コア／膜
二重層の水和頭部領域、(１１〜２１Åに関連している電子密度では広範な増加
が生み出された。１０Åにわたって分布している電子密度におけるこの大幅な増
加は、膜における薬剤の平衡位置に帰することができる。この変化に付随して、
膜の中央炭化水素コア領域、(０〜１１Åに関係して無秩序なものにしている効
果が観察された。この電子密度における減少は、膜炭化水素コア／水インターフ
ェイス近傍の高分子密度領域の中への薬剤分子の挿入から結果的に生じる分子容
の増加によるものである。したがって、膜二重層の中へ薬剤併用を挿入すること
により、コレステロール含量を減少させる、あるいはサンプル温度を増加させる
かのいずれかにより観察されるものと同様のやり方でリン脂質分子の分子間充填
制約を改変する（Ｔｕｌｅｎｋｏ ＴＮ， Ｃｈｅｎ Ｍ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ
， Ｍａｓｏｎ ＲＰ． 「動脈平滑筋膜に対するコレステロールの物理的な効
果：アテローム発生時の二重層の幅における不混和性コレステロールドメインお
よび改変（Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｏｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ
： Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｌａｙｅｒ
ｗｉｄｔｈ ｄｕｒｉｎｇ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．）」、Ｊ． Ｌｉｐ
ｉｄ． Ｒｅｓ． １９９８； ３９：９４７−９５６； Ｃｈａｎ ＨＭ，
Ｒｅｉｔｓｔｅｔｔｅｒ Ｒ， Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｇｒｕｅｎｅｒ Ｒ．
「コレステロールによるチャンネル運動と導率の減衰：構造応力を統一する一つ
の概念として用いた１つの解釈（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｎｅ
ｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｂｙ ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ： Ａｎ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒａｌ ｓｔｒｅｓｓ ａｓ ａ ｕｎｉｆｙｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ．）
」、Ｊ． Ｍｅｍｂｒ． Ｂｉｏｌ． １９９５； １４３：５１−６３））。
生物物理学的特性におけるこうした変化により、脂質二重層マトリックスを通し
てフリーラジカルの増殖に干渉することが示されている（ＭｃＬｅａｎ ＬＲ，
Ｈａｇａｍａｎ ＫＡ． 「リポソームの過酸化速度に対する脂質の物理的状
態（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔａｔｅ ｏｎ
ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅ
ｓ．）」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９９２； １２
： １１３−１１９））。
【００２４】 個別に、構成要素であるリン脂質分子との特異的相互作用により、その薬剤の
併用と比較すると、膜構造における明確な変化をＡＭＬとＡＴＭはもたらす（図
９と１０）。全体的な膜幅における２Åあるいは４％減少（ｐ＜０．０１）をも
たらす一方で、ＡＴＭは個別に、幅（２．５Å）における５％の増加を生み、一
方、ＡＭＬ単独では、二重層間頭部分離を含めた膜寸法を有意に変えることはな
かった。ＡＭＬ単独と比較すると、ＡＴＭは炭化水素コア電子密度におけるより
大きな減少を生んだ。膜構造に対するこの効果は、ＡＭＬに比較すると、そのよ
り大きな抗酸化能力に帰することができる。ＡＭＬとＡＴＭの併用は、膜におけ
るそれら個別の位置に加えて、膜脂質二重層との相互作用の新たな部位をもたら
す（図９）。
併用と比較すると、膜構造における明確な変化をＡＭＬとＡＴＭはもたらす（図
９と１０）。全体的な膜幅における２Åあるいは４％減少（ｐ＜０．０１）をも
たらす一方で、ＡＴＭは個別に、幅（２．５Å）における５％の増加を生み、一
方、ＡＭＬ単独では、二重層間頭部分離を含めた膜寸法を有意に変えることはな
かった。ＡＭＬ単独と比較すると、ＡＴＭは炭化水素コア電子密度におけるより
大きな減少を生んだ。膜構造に対するこの効果は、ＡＭＬに比較すると、そのよ
り大きな抗酸化能力に帰することができる。ＡＭＬとＡＴＭの併用は、膜におけ
るそれら個別の位置に加えて、膜脂質二重層との相互作用の新たな部位をもたら
す（図９）。
【００２５】 したがって、本発明は、アムロジピンとアトルバスタチン化合物から成る製薬
組成物に関する。これらの個々の製薬薬剤は、最大治療反応を生み出すように、
併用して、あるいは個別に、塩類として、さまざまな形態および投与方法におい
て製剤化することができる。この併用治療法は、高血圧、高脂血症、アテローム
硬化症、動脈硬化、冠状動脈疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中および狭
心症に限定されるわけではないが、それらを含む動脈および関連心疾患に関する
さまざまな病理生理学的症状を治療するために設計されている。特に、この併用
治療法は、動脈弱体化およびプラーク沈着に限定されるわけではないが、それら
を含むその調節が欠如している関連病理生理学的結果とともに、血圧および全身
性脂質濃度を低下させるために設計される。動脈と関連心疾患に関するこれらの
さまざまなプロセスと出来事に対するこれら個々の薬剤の効果は、併用で使用さ
れる場合には、付加的および／または相乗的なものになり得る。
組成物に関する。これらの個々の製薬薬剤は、最大治療反応を生み出すように、
併用して、あるいは個別に、塩類として、さまざまな形態および投与方法におい
て製剤化することができる。この併用治療法は、高血圧、高脂血症、アテローム
硬化症、動脈硬化、冠状動脈疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中および狭
心症に限定されるわけではないが、それらを含む動脈および関連心疾患に関する
さまざまな病理生理学的症状を治療するために設計されている。特に、この併用
治療法は、動脈弱体化およびプラーク沈着に限定されるわけではないが、それら
を含むその調節が欠如している関連病理生理学的結果とともに、血圧および全身
性脂質濃度を低下させるために設計される。動脈と関連心疾患に関するこれらの
さまざまなプロセスと出来事に対するこれら個々の薬剤の効果は、併用で使用さ
れる場合には、付加的および／または相乗的なものになり得る。
【００２６】 前記開示の文面ならびに精神と一致しており、また本発明の本明細書と添付の
請求項の範囲内にあるその他の実施態様、改良、詳細および使用法は作成するこ
とができる。
請求項の範囲内にあるその他の実施態様、改良、詳細および使用法は作成するこ
とができる。
【００２７】
ジリノレオイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ），１−パルミトイル−２−
オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）とエステル化されていないコレス
テロールは、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ社（アラバマ州アラバス
ター市）から入手されたもので、−８０℃にて保存された。ヒト血漿からのＬＤ
Ｌ（Ｌ−２１３９）のアリコートは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズー
リ州セントルイス市）から入手されたものである。Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５
Ｍ （ＰＤ−１０）カラムはＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社（ニュー
ジャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ市）から購入されたものである。ベシル酸ア
ムロピジンはＰｆｉｚｅｒ中央研究所（コネチカット州Ｇｒｏｔｏｎ市）から入
手され、一方、アトルバスタチンカルシウムとそのヒドロキシ代謝物はＰａｒｋ
Ｄａｖｉｓ （ミシガン州Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ市）により提供されたものであ
る。ビタミンＥはトロロックス（ビタミンＥ類似体）、ロバスタチンおよびメバ
スタチンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズーリ州セントルイス市）から
購入されたものである。
オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）とエステル化されていないコレス
テロールは、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ社（アラバマ州アラバス
ター市）から入手されたもので、−８０℃にて保存された。ヒト血漿からのＬＤ
Ｌ（Ｌ−２１３９）のアリコートは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズー
リ州セントルイス市）から入手されたものである。Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５
Ｍ （ＰＤ−１０）カラムはＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社（ニュー
ジャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ市）から購入されたものである。ベシル酸ア
ムロピジンはＰｆｉｚｅｒ中央研究所（コネチカット州Ｇｒｏｔｏｎ市）から入
手され、一方、アトルバスタチンカルシウムとそのヒドロキシ代謝物はＰａｒｋ
Ｄａｖｉｓ （ミシガン州Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ市）により提供されたものであ
る。ビタミンＥはトロロックス（ビタミンＥ類似体）、ロバスタチンおよびメバ
スタチンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズーリ州セントルイス市）から
購入されたものである。
【００２８】 膜脂質過酸化分析：これら薬剤の個別および併用による投与依存性抗酸化活性
が、０．５コレステロール対リン脂質モル比で作成されたＰＵＦＡにより富化さ
れた膜において調べられた（Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｗａｌｔｅｒ ＭＦ， Ｔｒ
ｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ Ｊｒ． ＥＧ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ
． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストアムロピジンの膜抗酸化
効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ．）」、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ
． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１： ２７５−２８１）。これらのサン
プルに使用される脂質（ジリノレオイルホスファチジルコリンとコレステロール
）は、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）−グレードのクロロホルム（２
５．０ ｍｇ／ｍｌ）で溶解された。脂質のアリコート（１．０ｍｇ）が個々の
１３(１００ｍｍガラス製試験管に加えられ、またクロロホルムが、Ｎ2ガスの定
常流下での多管円筒形乾燥法により除去された。その脂質はエタノールに溶解さ
れた薬剤（複数）が存在する場合あるいはその存在下で乾燥された。そのサンプ
ルが光から遮光されている間に残留溶媒は真空下で除去された。膜小胞は、１．
０ｍｌ ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（０．５ｍＭ ＨＥＰＥＳと１５４．０ｍＭ
ＮａＣｌ， ｐＨ７．２）を加えた後、室温にて乾燥させた脂質を急速に混合
させることにより産生された。最終的なリン脂質濃度は１．０ｍｇ／ｍｌ緩衝液
であって、また、薬剤の最終濃度は１０．０ｎＭ乃至１０．０(Ｍの範囲であっ
た。
が、０．５コレステロール対リン脂質モル比で作成されたＰＵＦＡにより富化さ
れた膜において調べられた（Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｗａｌｔｅｒ ＭＦ， Ｔｒ
ｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ Ｊｒ． ＥＧ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ
． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストアムロピジンの膜抗酸化
効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ．）」、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ
． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１： ２７５−２８１）。これらのサン
プルに使用される脂質（ジリノレオイルホスファチジルコリンとコレステロール
）は、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）−グレードのクロロホルム（２
５．０ ｍｇ／ｍｌ）で溶解された。脂質のアリコート（１．０ｍｇ）が個々の
１３(１００ｍｍガラス製試験管に加えられ、またクロロホルムが、Ｎ2ガスの定
常流下での多管円筒形乾燥法により除去された。その脂質はエタノールに溶解さ
れた薬剤（複数）が存在する場合あるいはその存在下で乾燥された。そのサンプ
ルが光から遮光されている間に残留溶媒は真空下で除去された。膜小胞は、１．
０ｍｌ ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（０．５ｍＭ ＨＥＰＥＳと１５４．０ｍＭ
ＮａＣｌ， ｐＨ７．２）を加えた後、室温にて乾燥させた脂質を急速に混合
させることにより産生された。最終的なリン脂質濃度は１．０ｍｇ／ｍｌ緩衝液
であって、また、薬剤の最終濃度は１０．０ｎＭ乃至１０．０(Ｍの範囲であっ
た。
【００２９】 膜脂質過酸化は、以前に詳細に説明されているように、外因性刺激因子を加え
ることなく振とう水槽の中で３７℃にて実施された（Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｗａ
ｌｔｅｒ ＭＦ， Ｔｒｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ Ｊｒ． Ｅ
Ｇ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニスト
アムロピジンの膜抗酸化効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ．）」、Ｊ
． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１： ２７５−
２８１）。さまざまな時間間隔（２４、４８、６５および７２時間）で、５．０
ｍＭの濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の２５(ｌと、３５．０
ｍＭの濃度のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の２０(ｌが過酸化反応を停
止させるためにそのサンプルに即座に加えられる前に、脂質サンプルのアリコー
ト（１０〜１００(ｌ）が除去された。
ることなく振とう水槽の中で３７℃にて実施された（Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｗａ
ｌｔｅｒ ＭＦ， Ｔｒｕｍｂｏｒｅ ＭＷ， Ｏｌｍｓｔｅａｄ Ｊｒ． Ｅ
Ｇ， Ｍａｓｏｎ ＰＥ． 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニスト
アムロピジンの膜抗酸化効果（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ．）」、Ｊ
． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９９； ３１： ２７５−
２８１）。さまざまな時間間隔（２４、４８、６５および７２時間）で、５．０
ｍＭの濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の２５(ｌと、３５．０
ｍＭの濃度のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の２０(ｌが過酸化反応を停
止させるためにそのサンプルに即座に加えられる前に、脂質サンプルのアリコー
ト（１０〜１００(ｌ）が除去された。
【００３０】 膜脂質過酸化の程度は、以前に詳細に説明されているように、ＣＨＯＤ−Ｉヨ
ウ化物により測定された（Ｅｌ−Ｓａａｄａｎｉ Ｍ， Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ
Ｈ， ｅｌ−Ｓａｙｅｄ Ｍ， Ｇｏｈｅｒ Ｍ， Ｎａｓｓａｒ ＡＹ，
Ｊｕｒｇｅｎｓ Ｇ． 「市販されていて入手可能な試薬を用いた血清リポタン
パク質における脂質過酸化に関する分光光度測定（Ａ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔ
ｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｉｎ
ｓｅｒｕｍ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｏｍｍｅｒｃｉ
ａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｒｅａｇｅｎｔ．）」、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ．
Ｒｅｓ． １９８９； ３０： ６２７−６３０）。Ｌがリン脂質分子を表わす
以下の反応からＩ3 -が定量化された。すなわち、 ＬＯＯＨ ＋ ２Ｈ+ ＋ ２Ｉ- → ＬＯＨ ＋ Ｈ2Ｏ ＋ Ｉ2 Ｉ2 ＋Ｉ-→Ｉ3 - 膜サンプルのアリコートは、さまざまな時点で除去され、またその後に、２０
．０(ＭＢＨＴ， ２４．０(Ｍ ＥＤＴＡおよび０．２％ トリトン−Ｘを含む
１．０ ｍｌ のＣＨＯＤ呈色試薬（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｎｅｃｅ社、ニュージャー
ジー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ市）に加えられた。サンプルはその後、ホイールで覆
われて、３６５ｎｍ（ ＝２．４ ｘ １０4 Ｍ-1ｃｍ-1）でそのサンプルの吸
光度を測定する前に、光が存在しない状態で２時間インキュベートすることが許
容された。そのバックグラウンドサンプルは、３通りで試験サンプルに沿って走
行させたが、また、０．６５２ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７６．７(ｌと５．０ｍＭ
ＥＤＴＡ ２０(ｌおよびＤＤＩ水３．３(ｌがそれには含まれている。脂質過酸
化の程度は、各薬剤濃度について３通りで測定され、また薬剤を含有していない
対照サンプルと比較した。これらの実験の統計的な有意性は、非対ｔ−検定によ
り評価された。有意性はｐ＜０．０５で認められた。
ウ化物により測定された（Ｅｌ−Ｓａａｄａｎｉ Ｍ， Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ
Ｈ， ｅｌ−Ｓａｙｅｄ Ｍ， Ｇｏｈｅｒ Ｍ， Ｎａｓｓａｒ ＡＹ，
Ｊｕｒｇｅｎｓ Ｇ． 「市販されていて入手可能な試薬を用いた血清リポタン
パク質における脂質過酸化に関する分光光度測定（Ａ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔ
ｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｉｎ
ｓｅｒｕｍ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｏｍｍｅｒｃｉ
ａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｒｅａｇｅｎｔ．）」、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ．
Ｒｅｓ． １９８９； ３０： ６２７−６３０）。Ｌがリン脂質分子を表わす
以下の反応からＩ3 -が定量化された。すなわち、 ＬＯＯＨ ＋ ２Ｈ+ ＋ ２Ｉ- → ＬＯＨ ＋ Ｈ2Ｏ ＋ Ｉ2 Ｉ2 ＋Ｉ-→Ｉ3 - 膜サンプルのアリコートは、さまざまな時点で除去され、またその後に、２０
．０(ＭＢＨＴ， ２４．０(Ｍ ＥＤＴＡおよび０．２％ トリトン−Ｘを含む
１．０ ｍｌ のＣＨＯＤ呈色試薬（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｎｅｃｅ社、ニュージャー
ジー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ市）に加えられた。サンプルはその後、ホイールで覆
われて、３６５ｎｍ（ ＝２．４ ｘ １０4 Ｍ-1ｃｍ-1）でそのサンプルの吸
光度を測定する前に、光が存在しない状態で２時間インキュベートすることが許
容された。そのバックグラウンドサンプルは、３通りで試験サンプルに沿って走
行させたが、また、０．６５２ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７６．７(ｌと５．０ｍＭ
ＥＤＴＡ ２０(ｌおよびＤＤＩ水３．３(ｌがそれには含まれている。脂質過酸
化の程度は、各薬剤濃度について３通りで測定され、また薬剤を含有していない
対照サンプルと比較した。これらの実験の統計的な有意性は、非対ｔ−検定によ
り評価された。有意性はｐ＜０．０５で認められた。
【００３１】 ＬＤＬ酸化測定：脂質膜に加えて、ＡＭＬとＡＴＭの抗酸化活性がヒトＬＤＬ
で評価された。ヒト血漿から得られたＬＤＬサンプルのＥＤＴＡ含量がＰＤ−１
０ Ｘｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５−Ｍろ過カラムを用いたゲル濾過により除去され
た。ＰＢＳ（窒素除去されたもの）が溶出液として使用された。ＬＤＬサンプル
（５０(ｇタンパク質／ｍｌ）がその後に、薬剤（３．０(Ｍ）とともに、あるい
は薬剤無しで、３０分間３７℃にてプレインキュベートされた。ＬＤＬの酸化は
その後に、１０．０(Ｍ ＣｕＳＯ4を加えることにより誘導された。ＴＢＡＲＳ
形成により測定されたＬＤＬ酸化の時間経過は、６時間３７℃にて継続された（
Ｍａｋ ＩＴ， Ｋｒａｍｅｒ ＪＨ， Ｗｅｇｌｉｃｋｉ ＷＢ． 「脂質両
親媒性化合物による筋細胞膜に対するフリーラジカル誘導脂質過酸化損傷の増強
（Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ｓａｒｃｏ
ｌｅｍｍａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｂｙ ｌｉｐｉｄ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅ
ｓ．）」、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９８６； ２６１： １１５３−
１１５７）。ＴＢＡＲＳ法により測定されたＬＤＬ酸化は、開始ラグ相ではＳ字
形曲線運動となり、その後は鋭い伸長と最終的なプラトー相が続く（Ｅｅｓｔｅ
ｒｂａｕｅｒ Ｈ， Ｇｅｂｉｃｋ Ｊ， Ｐｕｈｌ Ｈ， Ｊｕｒｇｅｎｓ
Ｇ． 「ＬＤＬの酸化修飾における脂質過酸化と抗酸化薬剤の役割（Ｔｈｅ ｒ
ｏｌｅ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘ
ｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ＬＤＬ．）」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９９２；
１３：３４１−３９０）。ＬＤＬのタンパク質含量は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ社から得たクーマシータンパク質プラス測定キットを使用して測定され
た（Ｂｒａｄｆｏｒｄ ＭＭ． 「タンパク質色素結合の原理を利用してタンパ
ク質のマイクログラム量の定量化に関する迅速で感受性の高い方法（Ａ ｒａｐ
ｉｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｈｅ ｑｕａｎｔ
ｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｒａｍ ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ ｐ
ｒｏｔｅｉｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ−ｄｙｅ ｂｉｎｄｉｎｇ．）」、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．
１９７６； ７２：２４８−２５４）。
で評価された。ヒト血漿から得られたＬＤＬサンプルのＥＤＴＡ含量がＰＤ−１
０ Ｘｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５−Ｍろ過カラムを用いたゲル濾過により除去され
た。ＰＢＳ（窒素除去されたもの）が溶出液として使用された。ＬＤＬサンプル
（５０(ｇタンパク質／ｍｌ）がその後に、薬剤（３．０(Ｍ）とともに、あるい
は薬剤無しで、３０分間３７℃にてプレインキュベートされた。ＬＤＬの酸化は
その後に、１０．０(Ｍ ＣｕＳＯ4を加えることにより誘導された。ＴＢＡＲＳ
形成により測定されたＬＤＬ酸化の時間経過は、６時間３７℃にて継続された（
Ｍａｋ ＩＴ， Ｋｒａｍｅｒ ＪＨ， Ｗｅｇｌｉｃｋｉ ＷＢ． 「脂質両
親媒性化合物による筋細胞膜に対するフリーラジカル誘導脂質過酸化損傷の増強
（Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ｓａｒｃｏ
ｌｅｍｍａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｂｙ ｌｉｐｉｄ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅ
ｓ．）」、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９８６； ２６１： １１５３−
１１５７）。ＴＢＡＲＳ法により測定されたＬＤＬ酸化は、開始ラグ相ではＳ字
形曲線運動となり、その後は鋭い伸長と最終的なプラトー相が続く（Ｅｅｓｔｅ
ｒｂａｕｅｒ Ｈ， Ｇｅｂｉｃｋ Ｊ， Ｐｕｈｌ Ｈ， Ｊｕｒｇｅｎｓ
Ｇ． 「ＬＤＬの酸化修飾における脂質過酸化と抗酸化薬剤の役割（Ｔｈｅ ｒ
ｏｌｅ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘ
ｉｄａｎｔｓ ｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ＬＤＬ．）」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９９２；
１３：３４１−３９０）。ＬＤＬのタンパク質含量は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ社から得たクーマシータンパク質プラス測定キットを使用して測定され
た（Ｂｒａｄｆｏｒｄ ＭＭ． 「タンパク質色素結合の原理を利用してタンパ
ク質のマイクログラム量の定量化に関する迅速で感受性の高い方法（Ａ ｒａｐ
ｉｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｈｅ ｑｕａｎｔ
ｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｒａｍ ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ ｐ
ｒｏｔｅｉｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ−ｄｙｅ ｂｉｎｄｉｎｇ．）」、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．
１９７６； ７２：２４８−２５４）。
【００３２】 小角Ｘ線回析分析：小角Ｘ線回析分析は、ＡＭＬ、ＡＴおよびＡＴＭの分子膜
相互作用を直接調べるのに使用された。これらのサンプルに使用される脂質（１
−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリンとコレステロール）がＨ
ＰＬＣ−グレードのクロロホルム（１０．０ｍｇ／ｍｌ）の中で溶解された。膜
小胞は、過酸化実験に関して説明されたのと同じ方法によりこれらの脂質から産
生された。最終的なリン脂質濃度は５．０ｍｇ／ｍｌ緩衝液であって、また薬剤
対リン脂質のモル比は１：１５であった。膜サンプルは、以前に説明されている
ように、遠心分離にそれらサンプルをかけることにより、回析分析のためにその
分子が配向された（Ｃｈｅｓｔｅｒ ＤＷ， ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ， Ｍａ
ｓｏｎ ＲＰ， Ｊｏｓｌｙｎ ＡＦ， Ｔｒｉｇｇｌｅ ＤＪ， Ｋｏｐｐｅ
ｌ ＤＥ． 「心筋細胞膜脂質多二重層におけるジヒドロピリジンカルシウムチ
ャンネルアンタゴニストの拡散（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐ
ｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｔａｇｏｓｉｓｔｓ
ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｓａｒｃｏｌｅｍｍａｌ ｌｉｐｉｄ ｍｕｌｔｉｂｉ
ｌａｙｅｒｓ．）」、Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｊ． １９８７； ５２：１０２１−
１０３０）。手短に言うと、小胞はアルミニウムホイール基板を含んだ沈降細胞
の中に置かれた。その小胞は３５，０００ ｘ ｇ で１．５時間５℃にてＳＷ
−２８ローター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、カリフォルニア
州Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ市）で沈降させた。遠心分離後、その上清はペレットから
除去され、またそのサンプルはその後、曲げられたガラス支持体上に戴置された
。以前に詳細に説明されているように、回析実験時の相対的湿度と温度を制御す
るために、サンプルは密封されたキャニスターの中に戴置された（Ｃｈｅｓｔｅ
ｒ ＤＷ， Ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ， Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｊｏｓｌｙｎ
ＡＦ， Ｔｒｉｇｇｌｅ ＤＪ， Ｋｏｐｐｅｌ ＤＥ． 「心筋細胞膜脂質多
二重層におけるジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストの拡散（
Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｔａｇｏｓｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｓａｒｃ
ｏｌｅｍｍａｌ ｌｉｐｉｄ ｍｕｌｔｉｂｉｌａｙｅｒｓ．）」、Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ． Ｊ． １９８７； ５２：１０２１−１０３０）。
相互作用を直接調べるのに使用された。これらのサンプルに使用される脂質（１
−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリンとコレステロール）がＨ
ＰＬＣ−グレードのクロロホルム（１０．０ｍｇ／ｍｌ）の中で溶解された。膜
小胞は、過酸化実験に関して説明されたのと同じ方法によりこれらの脂質から産
生された。最終的なリン脂質濃度は５．０ｍｇ／ｍｌ緩衝液であって、また薬剤
対リン脂質のモル比は１：１５であった。膜サンプルは、以前に説明されている
ように、遠心分離にそれらサンプルをかけることにより、回析分析のためにその
分子が配向された（Ｃｈｅｓｔｅｒ ＤＷ， ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ， Ｍａ
ｓｏｎ ＲＰ， Ｊｏｓｌｙｎ ＡＦ， Ｔｒｉｇｇｌｅ ＤＪ， Ｋｏｐｐｅ
ｌ ＤＥ． 「心筋細胞膜脂質多二重層におけるジヒドロピリジンカルシウムチ
ャンネルアンタゴニストの拡散（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐ
ｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｔａｇｏｓｉｓｔｓ
ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｓａｒｃｏｌｅｍｍａｌ ｌｉｐｉｄ ｍｕｌｔｉｂｉ
ｌａｙｅｒｓ．）」、Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｊ． １９８７； ５２：１０２１−
１０３０）。手短に言うと、小胞はアルミニウムホイール基板を含んだ沈降細胞
の中に置かれた。その小胞は３５，０００ ｘ ｇ で１．５時間５℃にてＳＷ
−２８ローター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、カリフォルニア
州Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ市）で沈降させた。遠心分離後、その上清はペレットから
除去され、またそのサンプルはその後、曲げられたガラス支持体上に戴置された
。以前に詳細に説明されているように、回析実験時の相対的湿度と温度を制御す
るために、サンプルは密封されたキャニスターの中に戴置された（Ｃｈｅｓｔｅ
ｒ ＤＷ， Ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ， Ｍａｓｏｎ ＲＰ， Ｊｏｓｌｙｎ
ＡＦ， Ｔｒｉｇｇｌｅ ＤＪ， Ｋｏｐｐｅｌ ＤＥ． 「心筋細胞膜脂質多
二重層におけるジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストの拡散（
Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｔａｇｏｓｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｓａｒｃ
ｏｌｅｍｍａｌ ｌｉｐｉｄ ｍｕｌｔｉｂｉｌａｙｅｒｓ．）」、Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ． Ｊ． １９８７； ５２：１０２１−１０３０）。
【００３３】 Ｘ線回析実験は、高輝度回転陽極微焦点発生器（Ｒｉｇａｋｕ Ｒｏｔａｆｌ
ｅｘ ＲＵ−２００、マサチューセッツ州Ｄａｎｖｅｒｓ市）により産生された
平行化、ニッケルフィルター単色Ｘ線源（ＣｕＫ(＝１．５４Å）に対してかす
めるような入射角にサンプルを整列させることにより行われた。Ｋ(1とＫ(2が成
分に分解されていない線源を定義するために、単一、ニッケル被膜Ｆｒａｎｋｓ
鏡から成る固定幾何学的配置ビーム線が使用された。回析データは、サンプルか
ら１５０ｍｍの距離に置かれた１次元位置感受性電子検出器上で収集された（Ｉ
ｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、マサチューセッツ州Ｎｅｗ
ｂｕｒｙｐｏｒｔ市）。各メリジオナル回析ピークは以前に説明されているよう
に、Ｌｏｒｅｎｔｚ修正およびバックグラウンド修正された（Ｍａｓｏｎ ＲＰ
， Ｇｏｎｙｅ ＧＥ， Ｃｈｅｓｔｅｒ ＤＷ， Ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ．
「モデルと生物学的膜におけるＢａｙ Ｋ ８６４４、１，４−ジヒドロピリ
ジンカルシウムチャンネルアゴニストの区分化と位置決め（Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ
ｉｎｇ ａｎｄ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｙ Ｋ ８６４４， １，４−
ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｇｏｎ
ｉｓｔ， ｉｎ ｍｏｄｅｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎ
ｅｓ．）」、Ｂｉｏｌｐｈｙｓ． Ｊ． １９８９； ５５： ７６９−７７８
）。４次数データに関する相はスエリング分析より測定された。（Ｍｏｏｄｙ
ＭＦ． Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｎｅｒ
ｖｅ ｍｙｅｌｉｎ： Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ
ｔｈｅ ｐｈａｓｅｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ １９６３； １４２： １１７３−
１１７）。データのフーリエ変換が、Ｏｒｉｇｉｎソフトウエア（Ｍｉｃｒｏｃ
ａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、マサチューセッツ州Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ市）に
より回析データから生成された。
ｅｘ ＲＵ−２００、マサチューセッツ州Ｄａｎｖｅｒｓ市）により産生された
平行化、ニッケルフィルター単色Ｘ線源（ＣｕＫ(＝１．５４Å）に対してかす
めるような入射角にサンプルを整列させることにより行われた。Ｋ(1とＫ(2が成
分に分解されていない線源を定義するために、単一、ニッケル被膜Ｆｒａｎｋｓ
鏡から成る固定幾何学的配置ビーム線が使用された。回析データは、サンプルか
ら１５０ｍｍの距離に置かれた１次元位置感受性電子検出器上で収集された（Ｉ
ｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、マサチューセッツ州Ｎｅｗ
ｂｕｒｙｐｏｒｔ市）。各メリジオナル回析ピークは以前に説明されているよう
に、Ｌｏｒｅｎｔｚ修正およびバックグラウンド修正された（Ｍａｓｏｎ ＲＰ
， Ｇｏｎｙｅ ＧＥ， Ｃｈｅｓｔｅｒ ＤＷ， Ｈｅｒｂｅｔｔｅ ＬＧ．
「モデルと生物学的膜におけるＢａｙ Ｋ ８６４４、１，４−ジヒドロピリ
ジンカルシウムチャンネルアゴニストの区分化と位置決め（Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ
ｉｎｇ ａｎｄ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｙ Ｋ ８６４４， １，４−
ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｇｏｎ
ｉｓｔ， ｉｎ ｍｏｄｅｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎ
ｅｓ．）」、Ｂｉｏｌｐｈｙｓ． Ｊ． １９８９； ５５： ７６９−７７８
）。４次数データに関する相はスエリング分析より測定された。（Ｍｏｏｄｙ
ＭＦ． Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｎｅｒ
ｖｅ ｍｙｅｌｉｎ： Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ
ｔｈｅ ｐｈａｓｅｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ １９６３； １４２： １１７３−
１１７）。データのフーリエ変換が、Ｏｒｉｇｉｎソフトウエア（Ｍｉｃｒｏｃ
ａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、マサチューセッツ州Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ市）に
より回析データから生成された。
【図１】図１は、生理学的レベルのコレステロールを含有する膜で、脂質過酸
化に対する薬剤（１００．０ｎＭ）の低治療濃度のＡＭＬとＡＴＭの相乗効果を
示す。ｘは脂質過酸化のパーセント阻害であり、またｙはアムロジピン（ＡＭＬ
）、アトルバスタチン代謝物（ＡＴＭ）と、１００ ｎＭのレベルでの両方（Ａ
ＭＬ＋ＡＴＭ）の併用による治療である。値は、ｎ＝６に対する平均(標準偏差
であり、＊＊＊はｐ＜０．００１対対照およびその他の治療であることを示して
いる。
化に対する薬剤（１００．０ｎＭ）の低治療濃度のＡＭＬとＡＴＭの相乗効果を
示す。ｘは脂質過酸化のパーセント阻害であり、またｙはアムロジピン（ＡＭＬ
）、アトルバスタチン代謝物（ＡＴＭ）と、１００ ｎＭのレベルでの両方（Ａ
ＭＬ＋ＡＴＭ）の併用による治療である。値は、ｎ＝６に対する平均(標準偏差
であり、＊＊＊はｐ＜０．００１対対照およびその他の治療であることを示して
いる。
【図２】図２は、広範な濃度範囲（０．０１乃至１０．０(Ｍ）にわたるＡＭ
ＬとＡＴＭの併用投与依存性抗酸化効果を示す。ｘは脂質過酸化のパーセント阻
害であり、またｙは示されている(Ｍ濃度におけるＡＭＬとＡＴＭの併用による
治療である。値は、ｎ＝６に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．０
０１対対照およびその他の治療であることを示している。
ＬとＡＴＭの併用投与依存性抗酸化効果を示す。ｘは脂質過酸化のパーセント阻
害であり、またｙは示されている(Ｍ濃度におけるＡＭＬとＡＴＭの併用による
治療である。値は、ｎ＝６に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．０
０１対対照およびその他の治療であることを示している。
【図３】図３は、同じ濃度（１０．０(Ｍ）における時間経過の関数としてビ
タミンＥを超えるＡＭＬ／ＡＴＭ併用の優位な抗酸化活性を示す。ｘは脂質過酸
化のパーセント阻害であり、またｙは、両方とも１０(Ｍにおけるアムロジピン
とアトルバスタチン代謝物、黒塗り棒グラフ、（ＡＭＬ＋ＡＴＭ）の併用による
治療、あるいはビタミンＥ（Ｅ）、斜め格子模様の棒グラフ、による治療である
。値はｎ＝６〜１２に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．００１対
対照およびその他の治療であることを示している。
タミンＥを超えるＡＭＬ／ＡＴＭ併用の優位な抗酸化活性を示す。ｘは脂質過酸
化のパーセント阻害であり、またｙは、両方とも１０(Ｍにおけるアムロジピン
とアトルバスタチン代謝物、黒塗り棒グラフ、（ＡＭＬ＋ＡＴＭ）の併用による
治療、あるいはビタミンＥ（Ｅ）、斜め格子模様の棒グラフ、による治療である
。値はｎ＝６〜１２に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．００１対
対照およびその他の治療であることを示している。
【図４】図４は、２つの異なる濃度におけるＡＭＬ／ＡＴＭ対ＡＭＬ／ＡＴの
比較による抗酸化活性を示す。ｘは脂質過酸化のパーセント阻害であり、またｙ
は、表示されているマイクロモル（(Ｍ）濃度における、アムロジピンとアトル
バスタチン代謝物（ＡＭＬ＋ＡＴＭ）、黒塗り棒グラフ、アムロジピンとアドル
バスチン（ＡＭＬ＋ＡＴＭ）、斜め格子線模様の棒グラフ、による治療である。
値はｎ＝５〜６に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊は対照およびその他の治
療に対してｐ＜０．００１であることを示している。
比較による抗酸化活性を示す。ｘは脂質過酸化のパーセント阻害であり、またｙ
は、表示されているマイクロモル（(Ｍ）濃度における、アムロジピンとアトル
バスタチン代謝物（ＡＭＬ＋ＡＴＭ）、黒塗り棒グラフ、アムロジピンとアドル
バスチン（ＡＭＬ＋ＡＴＭ）、斜め格子線模様の棒グラフ、による治療である。
値はｎ＝５〜６に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊は対照およびその他の治
療に対してｐ＜０．００１であることを示している。
【図５】図５は、共鳴安定化計算（棒グラフ５Ｂ乃至５Ｄ）とともに、５Ａに
おける抗酸化活性に寄与するＡＴＭに関する陽子引抜き（Ｓ１、Ｓ２およびＳ３
）の部位を示す。
おける抗酸化活性に寄与するＡＴＭに関する陽子引抜き（Ｓ１、Ｓ２およびＳ３
）の部位を示す。
【図６】図６は、同じ濃度における異なるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との
併用時に、ＡＭＬ抗酸化活性の比較による効果を示す。ｘは脂質過酸化のパーセ
ント阻害であり、またｙは、アムロジピンとアトルバスタチン代謝物（ＡＭＬ＋
ＡＴＭ）、黒塗り棒グラフの併用による治療、アムロジピンとメバスタチン（Ａ
ＭＬ＋ＡＴ）、黒塗り棒グラフの併用による治療、アムロジピンとメバスタチン
（ＡＭＬ＋Ｍ）と斜め格子線模様の棒グラフ、あるいはアムロジピンとロバスタ
チン（ＡＭＬ＋Ｌ）と脂質過酸化阻害は無し、による治療であり、すべて１．０
(Ｍ濃度である。値はｎ＝６〜１２に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊は対照
およびその他の治療に対してｐ＜０．００１であることを示している。
併用時に、ＡＭＬ抗酸化活性の比較による効果を示す。ｘは脂質過酸化のパーセ
ント阻害であり、またｙは、アムロジピンとアトルバスタチン代謝物（ＡＭＬ＋
ＡＴＭ）、黒塗り棒グラフの併用による治療、アムロジピンとメバスタチン（Ａ
ＭＬ＋ＡＴ）、黒塗り棒グラフの併用による治療、アムロジピンとメバスタチン
（ＡＭＬ＋Ｍ）と斜め格子線模様の棒グラフ、あるいはアムロジピンとロバスタ
チン（ＡＭＬ＋Ｌ）と脂質過酸化阻害は無し、による治療であり、すべて１．０
(Ｍ濃度である。値はｎ＝６〜１２に対する平均(標準偏差であり、＊＊＊は対照
およびその他の治療に対してｐ＜０．００１であることを示している。
【図７】図７は、Ｔｒｏｌｏｘ Ｃ（トロロックスＣ；可溶性ビタミンＥ）と
比較した、ヒトＬＤＬサンプルにおけるＡＭＬとＡＴＭの相乗的抗酸化効果を示
す。図７Ａでは、ｘは５３２ ｎｍの吸光度において測定されたチオバルビツー
ル酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）形成であり、またｙは時間を単位とする時間経過で
ある。対照は実線と黒丸で示され、トロロックスＣ（可溶性ビタミンＥ）は、短
い破線と逆三角黒塗りで示されており、ＡＭＬ単独は長い破線と白ダイヤモンド
型矩形で示されており、またＡＴＭ単独は長いダッシュと短いダッシュが交互に
並ぶ鎖線と白丸で示されており、ＡＭＬとＡＴＭは点線と黒塗り正方形で示され
ている。図７Ｂでは、ｘは５３２ ｎｍの吸光度において測定されたチオバルビ
ツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）形成であり、またｙはアムロジピン（ＡＭＬ）
、黒塗り棒グラフ、アトルバスタチン代謝物（ＡＴＭ）、斜め格子模様棒グラフ
による治療、あるいはアムロジピンとアトルバスタチン代謝物（ＡＭＬ＋ＡＴＭ
）、黒塗り棒グラフの併用による治療であり、濃度は３．０(Ｍである。値は平
均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．００１対対照およびその他の治療である
ことを示している。
比較した、ヒトＬＤＬサンプルにおけるＡＭＬとＡＴＭの相乗的抗酸化効果を示
す。図７Ａでは、ｘは５３２ ｎｍの吸光度において測定されたチオバルビツー
ル酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）形成であり、またｙは時間を単位とする時間経過で
ある。対照は実線と黒丸で示され、トロロックスＣ（可溶性ビタミンＥ）は、短
い破線と逆三角黒塗りで示されており、ＡＭＬ単独は長い破線と白ダイヤモンド
型矩形で示されており、またＡＴＭ単独は長いダッシュと短いダッシュが交互に
並ぶ鎖線と白丸で示されており、ＡＭＬとＡＴＭは点線と黒塗り正方形で示され
ている。図７Ｂでは、ｘは５３２ ｎｍの吸光度において測定されたチオバルビ
ツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）形成であり、またｙはアムロジピン（ＡＭＬ）
、黒塗り棒グラフ、アトルバスタチン代謝物（ＡＴＭ）、斜め格子模様棒グラフ
による治療、あるいはアムロジピンとアトルバスタチン代謝物（ＡＭＬ＋ＡＴＭ
）、黒塗り棒グラフの併用による治療であり、濃度は３．０(Ｍである。値は平
均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．００１対対照およびその他の治療である
ことを示している。
【図８】図８は、ＡＴＭ、ＡＭＬとそれらの各々のラジカル種について計算さ
れたエンタルピーを示す。
れたエンタルピーを示す。
【図９】図９は、個別対ＡＭＬとＡＴＭの併用脂質膜相互作用のＸ線回析測定
を示す。ｘは相対的電子密度であり、またｙは脂質二重層の真中からのオングス
トローム単位の距離である。３つの図すべてにおいて、対照は実線である。図９
Ａでは、ＡＭＬは点線であり、図９Ｂでは、ＡＴＭは点線であり、図９Ｃでは、
ＡＭＬとＡＴＭの併用が点線となっている。各図９Ａ〜Ｃの黒塗り領域では、対
照と治療電子密度プロフィールの間の電子密度が異なっている。
を示す。ｘは相対的電子密度であり、またｙは脂質二重層の真中からのオングス
トローム単位の距離である。３つの図すべてにおいて、対照は実線である。図９
Ａでは、ＡＭＬは点線であり、図９Ｂでは、ＡＴＭは点線であり、図９Ｃでは、
ＡＭＬとＡＴＭの併用が点線となっている。各図９Ａ〜Ｃの黒塗り領域では、対
照と治療電子密度プロフィールの間の電子密度が異なっている。
【図１０】図１０は、ｘ線回析分析により測定された膜二重層の寸法に対する
個別対ＡＭＬとＡＴＭの併用効果を示す。ｘはオングストローム単位での膜の幅
における変化であり、またｙはＡＭＬ、黒塗り棒グラフ、ＡＴＭ、斜め格子模様
の棒グラフ、ＡＴ、黒塗り棒グラフおよびＡＭＴとＡＴＭの併用、斜め線の棒グ
ラフ、による治療群である。値は平均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．００
１対対照およびその他の治療であることを示している。
個別対ＡＭＬとＡＴＭの併用効果を示す。ｘはオングストローム単位での膜の幅
における変化であり、またｙはＡＭＬ、黒塗り棒グラフ、ＡＴＭ、斜め格子模様
の棒グラフ、ＡＴ、黒塗り棒グラフおよびＡＭＴとＡＴＭの併用、斜め線の棒グ
ラフ、による治療群である。値は平均(標準偏差であり、＊＊＊はｐ＜０．００
１対対照およびその他の治療であることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ 9/12 9/12 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 211/84 211/84 (31)優先権主張番号 ６０／１５１，１２１ (32)優先日 平成11年８月27日(1999．8．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１６６，５９２ (32)優先日 平成11年11月19日(1999．11．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ
Claims (182)
- 【請求項１】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b)アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項２】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいることを
特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含んで
いることを特徴とする請求項２記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を含
んでいることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩であ
ることを特徴とする請求項４記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とする
請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項７】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロー
ム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、卒
中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項６記
載の薬剤組成物。 - 【請求項８】血圧を降下させることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
- 【請求項９】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧を降
下させることを特徴とする請求項８記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０】通常レベルにまで血圧を降下させることを特徴とする請求項８記
載の薬剤組成物。 - 【請求項１１】体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項１記載の薬剤組
成物。 - 【請求項１２】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで体
脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項１１記載の薬剤組成物。 - 【請求項１３】通常レベルにまで体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求
項１１記載の薬剤組成物。 - 【請求項１４】血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項１記載
の薬剤組成物。 - 【請求項１５】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項１４記載の薬剤組成物。 - 【請求項１６】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項１４記載の薬剤組成物。 - 【請求項１７】血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請
求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項１８】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請求項１７記載の薬
剤組成物。 - 【請求項１９】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項１７記載の薬剤組成物。 - 【請求項２０】血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請
求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項２１】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項２０記載の薬
剤組成物。 - 【請求項２２】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項２０記載の薬剤組成物。 - 【請求項２３】血圧と体脂質濃度との共動降下は少なくとも部分的には脂質酸化
減少で達成されることを特徴とする請求項１７、１８または１９に記載の薬剤組
成物。 - 【請求項２４】血圧と体脂質濃度との共力降下は少なくとも部分的には脂質酸化
減少で達成されることを特徴とする請求項１７、１８または１９に記載の薬剤組
成物。 - 【請求項２５】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項２６】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。 - 【請求項２７】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項２６記載の薬剤組成物。 - 【請求項２８】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。 - 【請求項２９】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項２８記載の薬剤組成物。 - 【請求項３０】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項２４記載の薬剤組成物。 - 【請求項３１】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項３
０記載の薬剤組成物。 - 【請求項３２】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。 - 【請求項３３】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項２５記載の薬剤組成物。 - 【請求項３４】血圧と体脂質濃度との降下は少なくとも部分的には脂質酸化減少
で達成されることを特徴とする請求項２５から３３のいずれかに記載の薬剤組成
物。 - 【請求項３５】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 少なくとも部分的には脂質酸化減少によって血圧と体脂質濃度とを降下させ
ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項３６】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項３５記載の薬剤組成物。 - 【請求項３７】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項３６記載の薬剤組成物。 - 【請求項３８】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項３５記載の薬剤組成物。 - 【請求項３９】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項３８記載の薬剤組成物。 - 【請求項４０】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項３５記載の薬剤組成物。 - 【請求項４１】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項４
０記載の薬剤組成物。 - 【請求項４２】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項３５記載の薬剤組成物。 - 【請求項４３】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項３５記載の薬剤組成物。 - 【請求項４４】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項４５】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項４４記載の薬剤組成物。 - 【請求項４６】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項４５記載の薬剤組成物。 - 【請求項４７】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項４４記載の薬剤組成物。 - 【請求項４８】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項４７記載の薬剤組成物。 - 【請求項４９】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項４４記載の薬剤組成物。 - 【請求項５０】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項４
９記載の薬剤組成物。 - 【請求項５１】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項４４記載の薬剤組
成物。 - 【請求項５２】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項４４記載の薬剤組成物。 - 【請求項５３】血圧と体脂質濃度との共力降下は少なくとも部分的には脂質酸化
減少により達成されることを特徴とする請求項４４から５２のいずれかに記載の
薬剤組成物。 - 【請求項５４】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 少なくとも部分的に脂質酸化減少によって血圧と体脂質濃度とを共力作用で
降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項５５】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項５４記載の薬剤組成物。 - 【請求項５６】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項５５記載の薬剤組成物。 - 【請求項５７】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項５４記載の薬剤組成物。 - 【請求項５８】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項５７記載の薬剤組成物。 - 【請求項５９】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項５４記載の薬剤組成物。 - 【請求項６０】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項５
９記載の薬剤組成物。 - 【請求項６１】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項５４記載の薬剤組
成物。 - 【請求項６２】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項５４記載の薬剤組成物。 - 【請求項６３】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項６４】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項６３記載の薬剤組成物。 - 【請求項６５】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項６４記載の薬剤組成物。 - 【請求項６６】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項６３記載の薬剤組成物。 - 【請求項６７】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項６６記載の薬剤組成物。 - 【請求項６８】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項６３記載の薬剤組成物。 - 【請求項６９】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項６
８記載の薬剤組成物。 - 【請求項７０】血圧を降下させることを特徴とする請求項６３記載の薬剤組成物
。 - 【請求項７１】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧を
降下させることを特徴とする請求項７０記載の薬剤組成物。 - 【請求項７２】通常レベルにまで血圧を降下させることを特徴とする請求項７０
記載の薬剤組成物。 - 【請求項７３】体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項６３記載の薬剤
組成物。 - 【請求項７４】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させるレベルにまで体
脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項７３記載の薬剤組成物。 - 【請求項７５】通常レベルにまで体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求
項７３記載の薬剤組成物。 - 【請求項７６】血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項６３記
載の薬剤組成物。 - 【請求項７７】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項７６記載の薬剤組成物。 - 【請求項７８】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項７６記載の薬剤組成物。 - 【請求項７９】血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請
求項６３記載の薬剤組成物。 - 【請求項８０】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請求項７９記載の薬
剤組成物。 - 【請求項８１】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項７９記載の薬剤組成物。 - 【請求項８２】血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請
求項６３記載の薬剤組成物。 - 【請求項８３】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項８２記載の薬
剤組成物。 - 【請求項８４】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項８２記載の薬剤組成物。 - 【請求項８５】血圧と体脂質濃度との共動作用降下は少なくとも部分的に脂質酸
化減少によって達成されることを特徴とする請求項７９、８０または８１に記載
の薬剤組成物。 - 【請求項８６】血圧と体脂質濃度との共力作用降下は少なくとも部分的に脂質酸
化減少によって達成されることを特徴とする請求項８２、８３または８４に記載
の薬剤組成物。 - 【請求項８７】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項８８】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項８７記載の薬剤組成物。 - 【請求項８９】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項８８記載の薬剤組成物。 - 【請求項９０】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項８７記載の薬剤組成物。 - 【請求項９１】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項９０記載の薬剤組成物。 - 【請求項９２】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項８７記載の薬剤組成物。 - 【請求項９３】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項９
２記載の薬剤組成物。 - 【請求項９４】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項８７記載の薬剤組成物。 - 【請求項９５】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項９４記載の薬剤組成物。 - 【請求項９６】血圧と体脂質濃度との降下は少なくとも部分的に脂質酸化減少に
よって達成されることを特徴とする請求項８７から９５のいずれかに記載の薬剤
組成物。 - 【請求項９７】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度との降下を少なくとも部分的には脂質酸化減少
によって達成させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項９８】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項９７記載の薬剤組成物。 - 【請求項９９】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項９８記載の薬剤組成物。 - 【請求項１００】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項９７記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０１】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１００記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０２】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴と
する請求項９７記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０３】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１０２記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０４】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧
と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項９７記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０５】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴
とする請求項９７記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０６】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする薬
剤組成物。 - 【請求項１０７】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項１０６記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０８】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項１０７記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０９】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項１０６記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１０】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１０９記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１１】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴と
する請求項１０６記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１２】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１１１記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１３】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧
と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項１０６記載の薬
剤組成物。 - 【請求項１１４】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させる
ことを特徴とする請求項１１３記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１５】血圧と体脂質濃度との共力作用による降下は少なくとも部分的
には脂質酸化減少によって達成されることを特徴とする請求項１０６から１１４
のいずれかに記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１６】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度との共力作用による降下は少なくとも部分的に
は脂質酸化減少により達成されることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項１１７】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項１１６記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１８】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項１１７記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１９】アトルバスタンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項１１６記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２０】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１１９記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２１】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴と
する請求項１１６記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２２】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１２１記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２３】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧
と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項１１６記載の薬
剤組成物。 - 【請求項１２４】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させる
ことを特徴とする請求項１１６記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２５】動脈疾患及び関連心臓疾患の治療方法であって、アムロジピン
とアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群から選
択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを含んでい
ることを特徴とする治療法。 - 【請求項１２６】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項１２５記載の治療法。 - 【請求項１２７】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項１２６記載の治療法。 - 【請求項１２８】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項１２７記載の治療法。 - 【請求項１２９】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１２８記載の治療法。 - 【請求項１３０】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１２５記載の治療法。 - 【請求項１３１】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１２５記載の治療法。 - 【請求項１３２】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１２５記載の治療法。 - 【請求項１３３】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項１２５記載の治療法。 - 【請求項１３４】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項１２５記載の治療法。 - 【請求項１３５】血圧と体脂質濃度とを降下させる治療方法であって、アムロジ
ピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群か
ら選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを含ん
でいることを特徴とする治療法。 - 【請求項１３６】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項１３５記載の治療法。 - 【請求項１３７】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項１３６記載の治療法。 - 【請求項１３８】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項１３５記載の治療法。 - 【請求項１３９】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１３８記載の治療法。 - 【請求項１４０】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１３５記載の治療法。 - 【請求項１４１】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１３５記載の治療法。 - 【請求項１４２】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項１３５記載の治療法。 - 【請求項１４３】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項１３５記載の治療法。 - 【請求項１４４】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで血圧及び体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項１３５記載
の治療法。 - 【請求項１４５】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１４４記載の治療法。 - 【請求項１４６】薬剤組成物は通常レベルにまで血圧及び体脂質濃度を降下させ
ることを特徴とする請求項１３５記載の治療法。 - 【請求項１４７】血圧と体脂質濃度の降下は少なくとも部分的には脂質酸化減少
により達成されることを特徴とする請求項１３５から１４６のいずれかに記載の
治療法。 - 【請求項１４８】血圧と体脂質濃度とを共力作用によって降下させる治療方法で
あって、アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与す
るステップを含んでいることを特徴とする治療法。 - 【請求項１４９】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項１４８記載の治療法。 - 【請求項１５０】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項１４９記載の治療法。 - 【請求項１５１】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項１４８記載の治療法。 - 【請求項１５２】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１５１記載の治療法。 - 【請求項１５３】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１４８記載の治療法。 - 【請求項１５４】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１４８記載の治療法。 - 【請求項１５５】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項１４８記載の治療法。 - 【請求項１５６】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項１４８記載の治療法。 - 【請求項１５７】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで血圧及び体脂質濃度を共力作用で降下させることを特徴とする請求項
１４８記載の治療法。 - 【請求項１５８】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１５７記載の治療法。 - 【請求項１５９】薬剤組成物は通常レベルにまで血圧及び体脂質濃度を共力作用
で降下させることを特徴とする請求項１４８記載の治療法。 - 【請求項１６０】血圧と体脂質濃度の共力作用による降下は少なくとも部分的に
は脂質酸化減少により達成されることを特徴とする請求項１４８から１５９のい
ずれかに記載の治療法。 - 【請求項１６１】脂質酸化を防止する治療方法であって、アムロジピンとアトル
バスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群から選択された
アトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを含んでいることを
特徴とする治療法。 - 【請求項１６２】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項１６１記載の治療法。 - 【請求項１６３】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項１６２記載の治療法。 - 【請求項１６４】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項１６１記載の治療法。 - 【請求項１６５】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１６４記載の治療法。 - 【請求項１６６】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１６１記載の治療法。 - 【請求項１６７】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１６１記載の治療法。 - 【請求項１６８】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項１６１記載の治療法。 - 【請求項１６９】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項１６１記載の治療法。 - 【請求項１７０】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで脂質酸化を防止させることを特徴とする請求項１６１記載の治療法。 - 【請求項１７１】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１７０記載の治療法。 - 【請求項１７２】脂質酸化を共力作用によって防止する治療方法であって、アム
ロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る
群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを
含んでいることを特徴とする治療法。 - 【請求項１７３】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項１７２記載の治療法。 - 【請求項１７４】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項１７３記載の治療法。 - 【請求項１７５】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項１７２記載の治療法。 - 【請求項１７６】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項１７５記載の治療法。 - 【請求項１７７】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１７２記載の治療法。 - 【請求項１７８】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項１７２記載の治療法。 - 【請求項１７９】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項１７２記載の治療法。 - 【請求項１８０】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項１７２記載の治療法。 - 【請求項１８１】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで脂質酸化を共力作用で防止させることを特徴とする請求項１７２記載
の治療法。 - 【請求項１８２】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
１８１記載の治療法。
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