JP2002542289A - アムロジピンとアトルバスタチンの相乗効果 - Google Patents
アムロジピンとアトルバスタチンの相乗効果Info
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Abstract
Description
る。すなわち、1999年4月23日出願の米国特許出願第60/130,66
5号、1999年7月23日出願の米国特許出願第60/145,305号、1
999年8月27日出願の米国特許出願第60/151,121号および199
9年11月19日出願の米国特許出願第60/166,592号である。
および併用に関する。
的な罹患率ともまた関係している。典型的には、CADに罹患した患者は、高血
圧、糖尿病、および異脂肪血症を含めた不良なアウトカムおよび複雑な治療に対
する全体的なリスクを増大させるいくつかの随伴性病状を有する。
ルブロッカー(CCB)ベシル酸アムロジピン(AML)は、高血圧およびアン
ギナの治療に関しては、安全性と効果についての確固とした記録を備えた、非常
に良好な耐容性を有する薬剤である。CADに罹患した患者の治療におけるAM
Lの潜在的な治療の役割は、最近、Norvasc (AML)臨床試験(P
REVENT)の血管性効果の前向き無作為化評価において示されている。報告
されたCADに罹患した患者のなかで、冠状動脈および頸動脈におけるアテロー
ム硬化型の発症と進行については、この3年間の臨床試験においてAMLの効果
がプラシーボと比較して評価された(Byington RP, Miller
ME, Herington Dら、「Norvasc臨床試験(PREVE
NT)の血管性効果の前向き無作為化評価に関する合理的な設計およびベースラ
イン特性(Rationale, design, and baseline
characteristics of the Prospective
Randomized Evaluation of the Vascula
r Effects of Norvasc Trial (PREVENT)
)」、Am. J. Cardiol. 1997; 80:1087−109
0)。PREVENTの結果により、主な報告出来事あるいは手順において全体
的に30%減少を含めて、AML治療に関する強い印象を与える臨床上の利点が
示されている(Byington RP, Chen J, Furberg
CD, Pitt, B. Effect of amlodipine on
cardiovascular events and procedure
s. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33:31
4A)。AML治療はまた、Bモード超音波評価により測定されたところでは、
頸動脈アテローム硬化症の進行において有意な遅延にも関連性があった(Byi
ngyton R, Riley W, Booth Dら、「報告された心疾
患に罹患している患者の頸動脈アテローム硬化症の進行に対するアムロジピンの
効果(Effect of amlodipine on progressi
on of carotid atherosclerosis in pat
ients with documented heart disease.
)」, Am. J. Hypertens. 1999; 12;42A−4
3A)。CADでAMLにみられる臨床上の利点は、この問題を調べるのに使用
されてきたジヒドロピリジン型薬剤を含めて、他のCCBに関しては以前には報
告されていなかった(Waters D, Lesperance J, Fr
ancetich Mら、「冠動脈アテローム硬化症の進行に関するカルシウム
ブロッカーの効果を評価するための管理下臨床試験(A controlled
clinical trial to assess the effect
of a calcium channel blocker on the
progression of coronary atheroscler
osis)」、Circulation 1990; 82: 1940−19
53; Lichtlen PR, Hungenholtz PG, Raf
flenbeul Wら、「カルシウムチャンネルブロッカーニフェジピンによ
るヒトにおける冠状動脈疾患の遅延:INTACT臨床試験の結果(抗アテロー
ム硬化症治療に関する国際的なニフェルジピン臨床試験)(Retardati
on of coronary artery disease in hum
ans by the calcium−channel blocker n
ifedipine: Results of the INTACT stu
dy (International Nifedipine Trial o
n Antiatherosclerotic Therapy))、Card
iovasc. Drugs Ther. 1990; 4:S1047−S1
068; Borhani NO, Mercuri M, Borhani
PAら、「多施設イスラジピン利尿剤アテローム臨床試験(MIDAS)の最終
的なアウトカム結果(Final outcome results of t
he Multicenter Isradipin Diuretic At
herosclerosis Study (MIDAS))」、無作為化管理
下臨床試験(A randomized controlled trial.
JAMA 1996; 276:785−791)」。この観察結果は、カル
シウムチャンネル変調とは無関係である抗酸化薬の効果を含む、AMLの潜在的
な抗アテローム原性特性に興味を持つことにつながった(Mason RP,
Leeds PR, Jacob RFら、「小脳下流細胞におけるカルシウム
アンタタゴニストアムロジピンおよび抗酸化剤による神経細胞の過剰アポトーシ
スの阻害(Inhibition of excessive neurona
l apoptosis by the calcium antagonis
t amlodipine and antioxidants in cer
ebellar granule cells.)」、J. Neuroche
m. 1000; 72: 1448−1456; Tulenko TN,
Laury−Kleintop L, Walter MF, Mason R
P, 「コレステロール、カルシウム、アテローム硬化症:アテローム保護にお
けるカルシウムチャネルブロッカーの役割はあるのか?(Cholestero
l, calcium and atherosclerosis: Is t
here a role for calcium channel bloc
kers in atheroprotection?)、Int. J. C
ardiol. 1997; 62 (2 Supple): 55S−66S
; Kramsch DM, Sharma RC, 「脂質低下治療の限界:
抗アテローム硬化症薬としてのアムロジピンの利点(Limits of li
pid−lowering therapy: The benefits o
f amlodipine as an anti−atherosclero
tic agent.)」、J. Hum. Hypertens. 1995
; 9 (Suppl 1): S3 S9」。
常に有用であることが示された。HMG−CoA還元酵素阻害薬剤のなかで、ア
トルバスタチンカルシウム(AT)は、高脂血症治療薬剤として、非常に効果的
であることが示されている(Nawrocki JW, Weiss SR,
Davidson MHら、「アトルバスタチンによる原発性高コレステロール
血症に罹患した患者で、25%〜60%LDLコレステロールが軽減」(Art
erioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995;
15:678−682; Bakker−Arkema RG, David
son MH, Goldstein RJら、「高トリグリセリド血症に罹患
している新しいHMG−CoA還元酵素阻害剤であるアトルバスタチンの効力と
安全性」、JAMA 1996; 275:128−133)。安定しているC
ADと進行したCADに罹患している患者を含む最近の臨床試験では、アトルバ
スタチンによる積極的な脂質低下治療が、最初の虚血性出来事までの期間を有意
に遅らせ、また、通常のメディカルケアによる血管形成に比べると、心血管出来
事の全体的な発生率で36%減少させた(Pitt B, Waters D,
Brown WVら、「安定している冠状動脈疾患における血管形成と併用し
た積極的な脂質低下治療」、N. Engl. J. Med. 1999;
341:70−76)。さらに、ATのヒドロキシル化代謝物が、脂質タンパク
質作成物における抗酸化剤効果を示すことが明らかにされた(Aviram M
, Rosenblat M, Bisgaier CL, Newton R
S.「その親薬剤ではなくて、アトルバスタチンおよびゲムフィブロジル代謝物
は脂質タンパク質酸化に対する強力な抗酸化剤である。(Atrovastat
in and gemfibrozil metabolites, but
not the parent drugs, are potent ant
ioxidants against lipoprotein oxidat
ion.)」、Atherosclerosis 1998; 138:271
−280)。
こうした製薬組成はいくつかの利点を有していると考えられる。例えば、個々人
の患者においては多くの場合存在する動脈と関連心疾患複数のリスクファクター
を同時に標的化することができる。さらに、1回の併用投与を受ける容易さによ
り治療処方箋に関する患者のコンプライアンスを有意に向上させることができる
。
病理学的プロセスを治療する併用療法を提供することである。これらの疾患には
、高血圧と高脂血症に限定されるわけではないが、それらが含まれる。本出願の
1つの目的はまた、こうした併用療法に有用で都合の良い投与レベルと形態を開
発することである。好適には、この製薬組成は、この組成成分の個々の効果が併
用により向上されるといったように、動脈および関連心疾患のそうした特徴に対
して相乗効果を有するものであろう。
疾患プロセスを同時に標的にすることができる薬剤の開発を含む、CADの治療
に対する治療目標を包含しており、それによってその疾患の経過を変化させるも
のである。したがって、本発明を使用することにより、CAD治療は、抗高血圧
薬剤とHMG−CoA還元酵素阻害薬とが単一のデリバリーシステムのなかで併
用されるのであれば、増加した活性のアウトカムを有することが可能である。
L)と脂質膜における脂質の過酸化を防ぐに当たって、AMとATは相乗効果を
有していた。すなわち、この効果は、異脂肪血症と高血圧の両方に関する、良好
に確立されているそうした治療上の効果に加えて、生じたものである。併用によ
る活性は、その2つの薬剤の何らかの相加的な効果を有意に超える、測定された
効果として、相乗効果的なものであると考えられる。したがって、これらの薬剤
は以前に未確認の相乗的な抗酸化効果、LDLの耐性およびアテローム発生時の
酸化修飾に対して血管細胞膜を増加させることを可能にする特性を有していた。
実際に、脂質の酸化修飾は、その内皮とその下に横たわっている平滑筋に対する
損傷の十分に確定された原因となっている(Ross R. 「アテローム硬化
症−1つの炎症性疾患(Atherosclerosis An inflam
matory disease.)」、N. Engl. J. Med. 1
999; 340:115−126; Diaz MN, Frei B, V
ita JA, Keaney JF. 「抗酸化薬とアテローム硬化性心疾患
(Antioxidants and atherosclerotic he
art disease.)」、N. Engl. J. Med. 1997
; 337:408−416)。脂質過酸化に対して保護する親油性薬剤が、臨
床研究においてのみならず、アテローム硬化症のさまざまなモデルにおける病変
発症を軽減することが示されている(Diaz MN, Frei B, Vi
ta JA, Keaney JF. 「抗酸化薬とアテローム硬化性心疾患(
Antioxidants and atherosclerotic hea
rt disease.)」、N. Engl. J. Med. 1997;
337:408−416)。さらに、抗高脂血症治療に関する利点は、血漿の
超低密度リポタンパク質(VLDL)、LDL、および高密度リポタンパク質(
HDL)値に対する効果、およびその結果として、アテローム発生酸化リポタン
パク質の潜在的な形成の減少につながるその効果の両方に帰せられる。
asc )とAT(Lipitor )の併用を支持する科学的な分析が本発明
では説明されている。特に、その活性過酸化代謝物(ATM)を含む、カルシウ
ムチャネルブロッカーであるAMLと、HMG−CoA還元酵素阻害薬であるA
Tの相乗的な抗酸化活性は、ヒトLDLと、アテローム硬化症の活性酸素損傷の
鍵となる、標的である多価不飽和脂肪酸(PUFA)で富化された脂質膜におい
て評価された。これらの薬剤の相乗効果は、コレステロールの存在下で作成され
た膜において示された。ATMとAMLの併用は、10.0nMといった低い濃
度での脂質活性酸素損傷の劇的かつ持続性のある減少に効果的であった。治療レ
ベルでのこうした薬剤の併用に関する投与依存性抗酸化活性は高度に相乗的なも
のであったが、それは内因性薬剤であるビタミンEによっては効果的に再現する
ことはできなかった。脂質過酸化の相乗的な阻害もまた、AMLとATの併用で
は観察された。しかし、AMLが、ロバスタチン(lovastatin)とメ
バスタチン(mevastatin)を含む、その他のHMG−CoA還元酵素
阻害薬と一緒に併用される場合には、抗酸化活性は観察されなかった。X線回析
および化学的分析により測定されているように、この薬剤併用に関して説明され
ている明確化されている活性は、カルシウム輸送およびコレステロール代謝にお
けるこうした薬剤のうまく特徴付けられた効果とは関係なく、膜二重層との強い
物理−化学的相互作用に帰することができる。この相乗抗酸化の利点によって、
これらの化合物に関する作用の新しい薬理学的メカニズムと、血漿におけるLD
L値の減少による、またLDLの保護と酸化に対する細胞膜の保護を改善するこ
とによる心血管疾患の治療におけるNorvasc とLipitor の活性成
分の併用使用についての説得力のある理論的根拠が構築されている。この新しい
特性は、高血圧および異脂肪血症についてこうした薬剤で確立されているその効
果を補うものである。
る好適な実施態様の以下の詳細な説明から明らかになることであろう。
の相乗抗酸化効果:AML、AT、ATMの個別および併用の投与依存性抗酸化
活性は、0.5:1モル比で、コレステロールとPUFA、ジリノーレオイルホ
スファチジルコリンにより富化されたリン脂質から再構築された膜小胞で試験さ
れた。膜小胞は以下の理由でこうした実験で使用された。すなわち、1)この系
はうまく定義されていて、また高度に再現可能である。2)リノール酸は、酸化
損傷の第1次標的を代表しており、また血管細胞膜およびリポタンパク質粒子に
は通常ある。3)この膜系にはカルシウムチャンネルあるいはHMGCoA還元
酵素が含まれていない。4)高値の鉄やアスコルビン酸などの外因性化学的イニ
シエーターが無い場合、この系における脂質過酸化を37℃にて自発的に開始す
ることができる、といった理由である。こうした実験では、酸化は、漸次72時
間という期間にわたって分光光度的に測定された時間依存的なやり方で起こった
。
を再現するレベルでコレステロールとリン脂質から構成される膜小胞において示
された(Tulenko TN, Chen M, Mason PE, Ma
son RP. 「動脈平滑筋膜に対するコレステロールの物理的な効果:アテ
ローム発生時の二重層の幅における不混和性コレステロールドメインおよび改変
(Physical effects of cholesterol on
arterial smooth muscle membranes: Ev
idence of immiscible cholesterol dom
ains and alterations in bilayer widt
h during atherogenesis.)」、J. Lipid.
Res. 1998; 39:947−956)。100.0nMでは、ATM
のみが個別にコレステロールにより富化される、この膜作成における脂質過酸化
の何らかの有意な阻害(対照の9%)を産生した。しかし、これら薬剤が併用さ
れた場合は、阻害の程度は33%に増加し、それらの薬剤を個別に測定したもの
よりもその効果は有意に高かった(p<0.01)。併用の抗酸化活性は非常に
明瞭であった。すなわち、それらの薬剤は、100.0nM (脂質過酸化形成
の対照値は1.6mMであった)といった濃度で脂質過酸化形成を阻害した(>
5(102(M)。この薬剤併用は広い濃度範囲にわたって高度に投与依存性であ
った効果を生み出した(図2)。有意な阻害(p<0.05)が、500.0n
MというIC50を伴って、10.0nMという低濃度で観察された(p<0.0
5)。90%阻害よりも大きなもの(>1mM脂質過酸化形成)が併用では10
.0(Mという濃度で観察された(図2)。サブマイクロモル値で阻害が観察さ
れたという事実は、AMLとATMの併用で観察された利点は治療的関連性があ
るということを示している。
よっては再現することができなかったやり方で、時間的経過にわたって持続した
(図3)。この観察は、脂質過酸化プロセス時にビタミンEあるいは(−トコフ
ェノールが漸次消費されるという考え方に合致している。対照的に、AML/A
TM併用の活性は、総脂質過酸化レベルが72時間経過時点で2.2mMに増加
したインキュベーション期間の長さによって影響を受けた。
るに当たって有意にさらに効果的であった(図4)。100.0mMと1.0(
Mのレベルでは、ATMとAMLの併用の効果は、AMLとATの併用に関して
観察されたものよりも、それぞれ、45%と86%大きかった。その付加ヒドロ
キシ基により媒介されるATMの増加極性は、形式的に荷電されたAMLによっ
てさらに強い相互作用を促進する場合があり、x線回析分析により証拠立てられ
ているように、リン脂質分子とのはっきりとした相互作用へとつながっていく。
ATMと関連性のある付加ヒドロキシ基はまた、フリーラジカル分子に付与する
ことができる付加的に引抜き可能な陽子を供与することができる(図5)。その
陽子を失った後、残りの不対遊離電子は、図5に図示されているように、その代
謝物の共鳴構造において効果的に安定化することができる。ATMとのAMLの
併用という場合のはっきりと区別の付く抗酸化活性は、図6に図示されているよ
うに、AMLが2つの他のスタチン類(メバスタチンとロバスタチン)のそれぞ
れと併用された場合には、同様の効果を再現することができなかったという観察
により示される。
らすのに当たって、親油性抗酸化薬にとって重要な役割が示されている。酸化損
傷に対してより大きな抵抗力を有するLDL粒子は、細胞毒性が軽減されること
を示し、内皮由来硝酸産生には少ししか干渉せず、また、泡沫細胞形成には寄与
していない(Diaz MN, Frei B, Vita JA, Kean
ey JF. 「抗酸化薬剤とアテローム硬化症心疾患(Antioxidan
ts and atherosclerotic heart disease
.)」、N. Engl. J. Med. 1997; 337: 408−
416)。抗酸化薬剤の補充は、酸化修飾に対するLDL抵抗力を増加させ、ま
た、内皮細胞の細胞毒性を軽減することが示されている(Belcher JD
, Balla J, Balla Gら、「ビタミンE、LDL、そして内皮
。短期経口ビタミン補充によりin vitroでの酸化LDL媒介血管損傷を
防ぐ(Vitamin E, LDL, and endothelium.
Brief oral vitamin supplementation p
revents oxidized LDL−mediated vascul
ar injury in vitro.)」、Artherioscler.
Thromb. 1993; 13:1779−1789)。プロブコールは
、親油性抗酸化薬剤であるが、コレステロールを加えた霊長類でアテロームプラ
ークの形成を減衰させ、酸化損傷に対するLDLの増加抵抗力に相関している効
果を有している(Sasahara M, Raines EW, Chait
Aら、「プロブコールI.による非霊長類における高コレステロール血症誘発
アテローム硬化症。アテローム硬化症の程度は酸化に対するLDLの抵抗力に関
係しているのか(Inhibition of hypercholester
olemia−induced atheosclerosis in the
nonhuman primate by probucol. I. Is
the extent of atherosclerosis relat
ed to resistance of LDL to oxidation
? )」、J. Clin. Invest. 1994; 94:155−1
64)。これは、コレステロール低下効果とは無関係に、アテローム硬化症のう
まく特徴付けられた動物モデルであるワタナベ遺伝的高脂血症(WHHL)ウサ
ギにおける病変部の形成を、この抗酸化薬剤は阻害した(Carew TE,
Schwenke DC, Steinberg D. 「その低コレステロー
ル血症効果とは無関係なプロブコールの抗アテローム発生効果:in vivo
での抗酸化がマクロファージに富む脂肪線条における低密度リポタンパク質分解
を選択的に阻害することができ、またワタナベ遺伝性高脂血症ウサギにおけるア
テローム硬化症の進行を遅くする証拠(Antiatherogenic ef
fect of probucol unrelated to its hy
pocholesterolemic effect: Evidence t
hat antioxidants in vivo can selecti
vely inhibit low density lipoprotein
degradation in macrophage−rich fatt
y streaks and slow the progression o
f atherosclerosis in the Wataabe her
itable hyperlipidemic rabbit. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1987; 84: 7725−
7729)。こうした動物研究を超えて、プラシーボ対照臨床研究では、プロブ
コールは、おそらくその抗酸化効果による冠状動脈バルーン血管形成後CAD患
者で47%再狭窄を減らした(Tardif JC, Cote G, Les
perance Jら、「冠状動脈血管形成後再狭窄の予防におけるプロブコー
ルと総合ビタミン。総合ビタミンとプロブコール研究グループ(Probuco
l and multivitamins in the preventio
n of restonosis after coronary angio
plasty. Multivitamins and Probucol S
tudy Group. N. Engl. J. Med. 1997; 3
37: 365−372)」)。1つの別の研究では、抗酸化ビタミンとは異な
り、プロブコールは、血管内超音波技術によって測定される、血管形成を受けた
患者の血管リモデリングに対する利点のある効果を有していたことが示されてい
る(Cote G, Tardif J−C, Lesperance Jら、
「冠状動脈血管形成後血管リモデリングに対するプロブコールの効果(Effe
cts of probucol on vascular remodeli
ng after coronary angioplasty. Circu
lation 1999; 99: 30−35)」)。
炎症性プロセスに干渉するために親油性抗酸化薬剤の使用に関する機構的な理論
的根拠が提供される。酸化損傷に対するLDLおよび血管細胞膜の抵抗力を増加
することにより、抗酸化活性を有する薬剤は、アテローム発生時に血管壁におけ
る病理学的改変を効果的に干渉することが可能である。これらのプロセスには、
気泡細胞形成、内皮機能不全および毒性、白血球および血小板粘着、および動脈
血管攣縮、二次的な正常一酸化窒素の喪失が含まれるが、しかしそれらには限定
されない。これらの細胞の観察が、ある種の抗酸化薬剤の血清レベルと冠状動脈
疾患に関係した有害アウトカムの間にある逆の関連性を示す疫学的な分析を支持
している(Stampfer MJ, Hennekens CH, Mans
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WC. 「女性におけるビタミンE消費と冠状動脈疾患のリスク(Vitam
in E consumption and the risk of cor
onary disease in women.)」、N. Engl. J
. Med. 1993; 328:1450−1456; Rimm EB,
Stampfer MJ, Ascherio A, Giovannucc
i E, Colditz GA, Willett WC. 「男性における
ビタミンE消費と冠状動脈疾患のリスク(Vitamin E consump
tion and the risk of coronary heart
disease in men.)」、N. Engl. J. Med. 1
993; 328: 1450−1456; Enstrom JE, Kan
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スク(Low plasma vitamins E and C. Incr
eased risk of angina in Scottish men
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scorbic acid and its relationship to
coronary artery disease in man.)」、A
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; Hennekens CH, Buring JE, Manso JEら
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(Lack of effect of long−term supplem
entation with beta carotene on the i
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ビタミンEとビタミンC補助使用法と全原因のリスクと冠状動脈心疾患死亡率:
高年齢者の疫学的研究に関して確定している人口集団(Vitamin E a
nd vitamin C supplement use and risk
of all−cause and coronary heart dis
ease mortality in older persons: The
established Populations of Epidemio
logic Study of the Elderly.)」、Am. J.
Clin. Nutr. 1996;64:190−196))。これらの疫
学的研究のいくつかは、ビタミンE、酸化修飾に干渉する限定された能力を備え
た抗酸化薬剤に関する利点を示している。この研究の結果では、AMLとATM
の併用が、CADに関連している血管損傷を減らすのに当たって、ビタミンEよ
りも有意にさらに効果的であることが予測される。
乗抗酸化効果:AMLとATMの個別と併用抗酸化効果もまた、ヒトLDL製剤
において評価された。LDL過酸化を阻害するためのこれら薬剤の能力は、脂質
過酸化のマーカーであるチオバルビツール酸反応物質(TBARS)の値を測定
することにより、銅の添加(10.0(M)後にin vitroにて評価され
た。図7は、LDL酸化の速度が、鋭い伸長と最終的なプラトー相により引き継
がれる、開始ラグ相に始まるS字形の曲線運動により特徴付けられていることを
示している(Esterbauer H, Gebicki J, Puhl
H, Jurgens G. 「LDLの酸化修飾における脂質過酸化と抗酸化
薬剤の役割(The role of lipid peroxidation
and antioxidants in oxidative modif
ication of LDL.)」、Free Radic. Biol.
Med. 1992; 13:341−390)。4時間のインキュベーション
期間後に、これらの化合物の示差的な効果を、3.0(Mという濃度で明確に観
察することができた。対照脂質過酸化(100%TBARS形成)に比較すると
、AMLとATMについてのTBARS形成はそれぞれ93.3(6%および6
5.6(7%であった。しかし、併用すると、TBARS形成は29.3(6%で
あり、いずれかの薬剤単独について観察されたものよりも有意に低い値(p<0
.01)であった。併用の相乗的抗酸化効果は6時間の時点では持続していた。
その薬剤の併用が、実質的にその予想されていた付加効果を超えていた阻害の値
を生み出したように、これらの発見により、膜小胞において観察されたものと合
致する相乗活性のさらなる証拠がもたらされる。ビタミンEの抗酸化活性は、こ
れら実験におけるATM単独について観察されたものと同様であった。
:LDLにおけるこの薬剤の併用に関して観察される相乗的な抗酸化活性と再構
成された脂質膜により、脂質ラジカルを除去するため、これらの化合物は互いに
直接的に相互作用することを示唆している。
も、ATMは脂質ラジカル(式1)とさらに急速に反応することが提案されてい
る。これらは、その系に一緒に加えられたときに、その薬剤に有用なたった2つ
の経路しかない場合、その場合には、その併用効果は単に付け加えられたもので
ある。しかし、両方の化合物の併用は、LDLと脂質膜の両方における過酸化実
験の結果により支持されている代替案である第3の経路についての可能性(式3
)をもたらす。経路1と3の併用は、それが経路2よりもさらに急速に発生する
ので、相乗効果を産み出すことであろう。実際に、半分は経験的な計算において
は、反応3は好適なものであり、発熱性のプロセスであることが示唆されている
((Hf=−40.7kJ/mol)。このように、速効性の阻害薬剤(ATM)
の存在により、それ自体の上でその脂質ラジカルと反応する場合よりも遅効性の
阻害薬剤がさらに速効にフリーラジカルを除去することができるようにする。こ
うした相互作用を説明しているその3つの経路は以下のようなものであり、そこ
では、LOO・は脂質ラジカルを表わす。すなわち、 (1)LOO・+ATM→LOOH+ATM・ 速効性 (2)LOO・+ATM→LOOH+ATM・ 遅効性 (3)ATM・+AML→ATM+AML・ 速効性 AMLとATMの間のこの相乗の結果として、リサイクルされた代謝物がここ
では脂質ラジカルの付加的な除去用に有効である。総体的に、AMLとATMの
間の阻害速度における差は、部分的に、これらの化合物とそれらの各々のラジカ
ルに関して計算されたエンタルピーに基づいている(図8)。(Hf値が小さけれ
ば小さいほど(すなわち、より負であればあるほど)、それだけラジカル形成に
関連している水素引抜きが好ましいものになる。一旦形成されると、ラジカル種
に関連性のある不対ラジカルを共鳴構造のなかで安定化させることができる。
:小角X線回析アプローチが、AMLとATM併用の分子膜相互作用を調べるた
めに使用された。この高度に定量的な技術は、薬剤が存在しない場合、および存
在する場合で、膜脂質二重層の構造についての直接的な情報を提供する。AML
は、その他のCCBに比較した場合に、アテローム硬化状態で膜脂質(Kp>1
03)に対する高度な親和性を有していることが以前に報告されている(Mas
on RP, Moisey DM, Shajenko L. 「コレステロ
ールは、膜脂質二重層に対するCa2+ チャンネルブロッカーの結合を変化させ
る(Cholesterol alters the binding of
Ca2+ channel blockers to the membrane
lipid bilayer.)」、Mol. Pharmacol. 19
92; 41: 315−321)。AMLの明確な親油性は、私の実験室によ
り以前に詳細に説明されているように、生物物理学的および生物化学的メカニズ
ムの両方によりその後にフリーラジカルの増殖に干渉することができる膜の利得
的な位置にその分子を導入するその両親媒性化学的構造に帰せられる(Maso
n RP, Ledds PR, Jacob RFら「小脳下流細胞における
カルシウムアンタタゴニストアムロジピンおよび抗酸化薬剤による神経細胞の過
剰アポトーシスの阻害(Inhibition of excessive n
euronal apoptosis by the calcium ant
agonist amlodipine and antioxidants
in cerebellar granule cells.)」、J. Ne
urochem. 1999; 72: 1448−1456;Mason R
P, Moisey DM, Shajenko L. 「コレステロールは、
膜脂質二重層に対するCa2+ チャンネルブロッカーの結合を変化させる(Ch
olesterol alters the binding of Ca2+
channel blockers to the membrane lip
id bilayer. )」、Mol. Pharmacol. 1992;
41: 315−321; Mason RP, Campbell SF,
Wang SD, Herbette LG. 「心膜におけるこのクラスの
非荷電薬剤と、正に荷電した1,4−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルア
ンタゴニストアムロジピンの位置と結合の比較(Comparison of
location and binding for the positiv
ely charged 1,4−dihydropyridine calc
ium channel antagonist amlodipine wi
th uncharged drugs of this class in
cardiac membranes.)」、Mol. Pharmacol.
1989; 36:634−640; Mason RP, Walter
MF, Trumbore MW, Olmstead Jr. EG, Ma
son PE. 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストアムロピジ
ンの膜抗酸化効果(Membrane antioxidant effect
s of the charged dihydropyridine cal
cium antagonist amlodipine.)」、J. Mol
. Cell. Cardiol. 1999; 31: 275−281)。
コレステロールで富化されていない膜において、その他のCCBあるいはアンギ
オテンシン変換酵素(ACE)阻害薬剤であるカプトプリルにより再現すること
ができなかったやり方でアムロジピンは脂質過酸化を阻害した(Mason R
P, Walter MF, Trumbore MW, Olmstead
Jr. EG, Mason PE. 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアン
タゴニストアムロピジンの膜抗酸化効果(Membrane antioxid
ant effects of the charged dihydropy
ridine calcium antagonist amplodipin
e.)」、J. Mol. Cell. Cardiol. 1999; 31
: 275−281)。同じやり方で、私の実験室により最近報告されているよ
うに、アトルバスタチン代謝物の化学的構造はその薬剤が膜脂質二重層と相互作
用を強力に行うことを可能にした両親媒性特性を有する(Mason RP.
「アトルバスタチンとその活性代謝物による低密度リポタンパク質と分離膜に対
する酸化損傷の阻害(Inhibition of oxidative da
mage to low density lipoproteins and
isolated membranes by atorvastatin
and its active metabolite.)」、J. Am.
Coll. Cardiol. 2000; 35:317A)。
レステロールとリン脂質から再構築された膜小胞に加えられた(図9)。膜サン
プルのx線回析分析では、典型的な対照と薬剤含有サンプルに関しては、強力で
また再現可能な回析パターンが作り出された。薬剤が無い場合、表面水和物を含
む全体的な膜二重層幅が、44Åという二重層間頭部分離によって、55.5Å
となった。個別に添加されたに比較すると、1:15という薬剤対リン脂質の比
でその2つの薬剤を一緒に添加することにより、そのリン脂質二重層の構造と組
織に明確な変化を生み出している(図9)。薬剤併用を行っている場合は、表面
水和物を含む全体的な膜二重層の幅は41Åという二重層間頭部分離により53
.5Åに減少した。個別に、AMLとATMを単独で含有していた膜の膜二重層
の幅は、それぞれ54.8Åと58.0Åであった(図10)。これらの構造上
の発見により、それらの個別の効果と比較すると、これらの薬剤の併用は、脂質
分子の構造を差次的に調節するという直接的な証拠が提供されている。
存在に帰することができた脂質構造における大きな差異が提示された(図9)。
特に、薬剤の併用の添加によって、その二重層の中央から上部炭化水素コア/膜
二重層の水和頭部領域、(11〜21Åに関連している電子密度では広範な増加
が生み出された。10Åにわたって分布している電子密度におけるこの大幅な増
加は、膜における薬剤の平衡位置に帰することができる。この変化に付随して、
膜の中央炭化水素コア領域、(0〜11Åに関係して無秩序なものにしている効
果が観察された。この電子密度における減少は、膜炭化水素コア/水インターフ
ェイス近傍の高分子密度領域の中への薬剤分子の挿入から結果的に生じる分子容
の増加によるものである。したがって、膜二重層の中へ薬剤併用を挿入すること
により、コレステロール含量を減少させる、あるいはサンプル温度を増加させる
かのいずれかにより観察されるものと同様のやり方でリン脂質分子の分子間充填
制約を改変する(Tulenko TN, Chen M, Mason PE
, Mason RP. 「動脈平滑筋膜に対するコレステロールの物理的な効
果:アテローム発生時の二重層の幅における不混和性コレステロールドメインお
よび改変(Physical effects of cholesterol
on arterial smooth muscle membranes
: Evidence of immiscible cholesterol
domains and alterations in bilayer
width during atherogenesis.)」、J. Lip
id. Res. 1998; 39:947−956; Chan HM,
Reitstetter R, Mason RP, Gruener R.
「コレステロールによるチャンネル運動と導率の減衰:構造応力を統一する一つ
の概念として用いた1つの解釈(Attenuation of channe
l kinetics and conductance by choles
terol: An interpretation using struc
tural stress as a unifying concept.)
」、J. Membr. Biol. 1995; 143:51−63))。
生物物理学的特性におけるこうした変化により、脂質二重層マトリックスを通し
てフリーラジカルの増殖に干渉することが示されている(McLean LR,
Hagaman KA. 「リポソームの過酸化速度に対する脂質の物理的状
態(Effect of lipid physical state on
the rate of peroxidation of liposome
s.)」、Free Radic. Biol. Med. 1992; 12
: 113−119))。
併用と比較すると、膜構造における明確な変化をAMLとATMはもたらす(図
9と10)。全体的な膜幅における2Åあるいは4%減少(p<0.01)をも
たらす一方で、ATMは個別に、幅(2.5Å)における5%の増加を生み、一
方、AML単独では、二重層間頭部分離を含めた膜寸法を有意に変えることはな
かった。AML単独と比較すると、ATMは炭化水素コア電子密度におけるより
大きな減少を生んだ。膜構造に対するこの効果は、AMLに比較すると、そのよ
り大きな抗酸化能力に帰することができる。AMLとATMの併用は、膜におけ
るそれら個別の位置に加えて、膜脂質二重層との相互作用の新たな部位をもたら
す(図9)。
組成物に関する。これらの個々の製薬薬剤は、最大治療反応を生み出すように、
併用して、あるいは個別に、塩類として、さまざまな形態および投与方法におい
て製剤化することができる。この併用治療法は、高血圧、高脂血症、アテローム
硬化症、動脈硬化、冠状動脈疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中および狭
心症に限定されるわけではないが、それらを含む動脈および関連心疾患に関する
さまざまな病理生理学的症状を治療するために設計されている。特に、この併用
治療法は、動脈弱体化およびプラーク沈着に限定されるわけではないが、それら
を含むその調節が欠如している関連病理生理学的結果とともに、血圧および全身
性脂質濃度を低下させるために設計される。動脈と関連心疾患に関するこれらの
さまざまなプロセスと出来事に対するこれら個々の薬剤の効果は、併用で使用さ
れる場合には、付加的および/または相乗的なものになり得る。
請求項の範囲内にあるその他の実施態様、改良、詳細および使用法は作成するこ
とができる。
オレオイルホスファチジルコリン(POPC)とエステル化されていないコレス
テロールは、Avanti Polar Lipids社(アラバマ州アラバス
ター市)から入手されたもので、−80℃にて保存された。ヒト血漿からのLD
L(L−2139)のアリコートは、Sigma Chemical社(ミズー
リ州セントルイス市)から入手されたものである。Sephadex G−25
M (PD−10)カラムはPharmacia Biotech社(ニュー
ジャージー州Piscataway市)から購入されたものである。ベシル酸ア
ムロピジンはPfizer中央研究所(コネチカット州Groton市)から入
手され、一方、アトルバスタチンカルシウムとそのヒドロキシ代謝物はPark
Davis (ミシガン州Ann Arbor市)により提供されたものであ
る。ビタミンEはトロロックス(ビタミンE類似体)、ロバスタチンおよびメバ
スタチンはSigma Chemical社(ミズーリ州セントルイス市)から
購入されたものである。
が、0.5コレステロール対リン脂質モル比で作成されたPUFAにより富化さ
れた膜において調べられた(Mason RP, Walter MF, Tr
umbore MW, Olmstead Jr. EG, Mason PE
. 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストアムロピジンの膜抗酸化
効果(Membrane antioxidant effects of t
he charged dihydropyridine calcium a
ntagonist amlodipine.)」、J. Mol. Cell
. Cardiol. 1999; 31: 275−281)。これらのサン
プルに使用される脂質(ジリノレオイルホスファチジルコリンとコレステロール
)は、HPLC(高性能液体クロマトグラフィ)−グレードのクロロホルム(2
5.0 mg/ml)で溶解された。脂質のアリコート(1.0mg)が個々の
13(100mmガラス製試験管に加えられ、またクロロホルムが、N2ガスの定
常流下での多管円筒形乾燥法により除去された。その脂質はエタノールに溶解さ
れた薬剤(複数)が存在する場合あるいはその存在下で乾燥された。そのサンプ
ルが光から遮光されている間に残留溶媒は真空下で除去された。膜小胞は、1.
0ml HEPES緩衝生理食塩水(0.5mM HEPESと154.0mM
NaCl, pH7.2)を加えた後、室温にて乾燥させた脂質を急速に混合
させることにより産生された。最終的なリン脂質濃度は1.0mg/ml緩衝液
であって、また、薬剤の最終濃度は10.0nM乃至10.0(Mの範囲であっ
た。
ることなく振とう水槽の中で37℃にて実施された(Mason RP, Wa
lter MF, Trumbore MW, Olmstead Jr. E
G, Mason PE. 「荷電ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニスト
アムロピジンの膜抗酸化効果(Membrane antioxidant e
ffects of the charged dihydropyridin
e calcium antagonist amlodipine.)」、J
. Mol. Cell. Cardiol. 1999; 31: 275−
281)。さまざまな時間間隔(24、48、65および72時間)で、5.0
mMの濃度のエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の25(lと、35.0
mMの濃度のブチルヒドロキシトルエン(BHT)の20(lが過酸化反応を停
止させるためにそのサンプルに即座に加えられる前に、脂質サンプルのアリコー
ト(10〜100(l)が除去された。
ウ化物により測定された(El−Saadani M, Esterbauer
H, el−Sayed M, Goher M, Nassar AY,
Jurgens G. 「市販されていて入手可能な試薬を用いた血清リポタン
パク質における脂質過酸化に関する分光光度測定(A spectrophot
ometric assay for lipid peroxides in
serum lipoproteins using a commerci
ally available reagent.)」、J. Lipid.
Res. 1989; 30: 627−630)。Lがリン脂質分子を表わす
以下の反応からI3 -が定量化された。すなわち、 LOOH + 2H+ + 2I- → LOH + H2O + I2 I2 +I-→I3 - 膜サンプルのアリコートは、さまざまな時点で除去され、またその後に、20
.0(MBHT, 24.0(M EDTAおよび0.2% トリトン−Xを含む
1.0 ml のCHOD呈色試薬(E.M.Scinece社、ニュージャー
ジー州Gibbstown市)に加えられた。サンプルはその後、ホイールで覆
われて、365nm( =2.4 x 104 M-1cm-1)でそのサンプルの吸
光度を測定する前に、光が存在しない状態で2時間インキュベートすることが許
容された。そのバックグラウンドサンプルは、3通りで試験サンプルに沿って走
行させたが、また、0.652mM HEPES 76.7(lと5.0mM
EDTA 20(lおよびDDI水3.3(lがそれには含まれている。脂質過酸
化の程度は、各薬剤濃度について3通りで測定され、また薬剤を含有していない
対照サンプルと比較した。これらの実験の統計的な有意性は、非対t−検定によ
り評価された。有意性はp<0.05で認められた。
で評価された。ヒト血漿から得られたLDLサンプルのEDTA含量がPD−1
0 Xephadex G25−Mろ過カラムを用いたゲル濾過により除去され
た。PBS(窒素除去されたもの)が溶出液として使用された。LDLサンプル
(50(gタンパク質/ml)がその後に、薬剤(3.0(M)とともに、あるい
は薬剤無しで、30分間37℃にてプレインキュベートされた。LDLの酸化は
その後に、10.0(M CuSO4を加えることにより誘導された。TBARS
形成により測定されたLDL酸化の時間経過は、6時間37℃にて継続された(
Mak IT, Kramer JH, Weglicki WB. 「脂質両
親媒性化合物による筋細胞膜に対するフリーラジカル誘導脂質過酸化損傷の増強
(Potentiation of free radical−induce
d lipid peroxidative injury to sarco
lemmal membranes by lipid amphiphile
s.)」、J. Biol. Chem. 1986; 261: 1153−
1157)。TBARS法により測定されたLDL酸化は、開始ラグ相ではS字
形曲線運動となり、その後は鋭い伸長と最終的なプラトー相が続く(Eeste
rbauer H, Gebick J, Puhl H, Jurgens
G. 「LDLの酸化修飾における脂質過酸化と抗酸化薬剤の役割(The r
ole of lipid peroxidation and antiox
idants in oxidative modification of
LDL.)」、Free Radic. Biol. Med. 1992;
13:341−390)。LDLのタンパク質含量は、Pierce Chem
ical社から得たクーマシータンパク質プラス測定キットを使用して測定され
た(Bradford MM. 「タンパク質色素結合の原理を利用してタンパ
ク質のマイクログラム量の定量化に関する迅速で感受性の高い方法(A rap
id and sensitive method of the quant
itation of microgram quantities of p
rotein utilizing the principle of pr
otein−dye binding.)」、Anal. Biochem.
1976; 72:248−254)。
相互作用を直接調べるのに使用された。これらのサンプルに使用される脂質(1
−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリンとコレステロール)がH
PLC−グレードのクロロホルム(10.0mg/ml)の中で溶解された。膜
小胞は、過酸化実験に関して説明されたのと同じ方法によりこれらの脂質から産
生された。最終的なリン脂質濃度は5.0mg/ml緩衝液であって、また薬剤
対リン脂質のモル比は1:15であった。膜サンプルは、以前に説明されている
ように、遠心分離にそれらサンプルをかけることにより、回析分析のためにその
分子が配向された(Chester DW, herbette LG, Ma
son RP, Joslyn AF, Triggle DJ, Koppe
l DE. 「心筋細胞膜脂質多二重層におけるジヒドロピリジンカルシウムチ
ャンネルアンタゴニストの拡散(Diffusion of dihydrop
yridine calcium channel antagosists
in cardiac sarcolemmal lipid multibi
layers.)」、Biophys. J. 1987; 52:1021−
1030)。手短に言うと、小胞はアルミニウムホイール基板を含んだ沈降細胞
の中に置かれた。その小胞は35,000 x g で1.5時間5℃にてSW
−28ローター(Beckman Instruments社、カリフォルニア
州Fullerton市)で沈降させた。遠心分離後、その上清はペレットから
除去され、またそのサンプルはその後、曲げられたガラス支持体上に戴置された
。以前に詳細に説明されているように、回析実験時の相対的湿度と温度を制御す
るために、サンプルは密封されたキャニスターの中に戴置された(Cheste
r DW, Herbette LG, Mason RP, Joslyn
AF, Triggle DJ, Koppel DE. 「心筋細胞膜脂質多
二重層におけるジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストの拡散(
Diffusion of dihydropyridine calcium
channel antagosists in cardiac sarc
olemmal lipid multibilayers.)」、Bioph
ys. J. 1987; 52:1021−1030)。
ex RU−200、マサチューセッツ州Danvers市)により産生された
平行化、ニッケルフィルター単色X線源(CuK(=1.54Å)に対してかす
めるような入射角にサンプルを整列させることにより行われた。K(1とK(2が成
分に分解されていない線源を定義するために、単一、ニッケル被膜Franks
鏡から成る固定幾何学的配置ビーム線が使用された。回析データは、サンプルか
ら150mmの距離に置かれた1次元位置感受性電子検出器上で収集された(I
nnovative Technologies社、マサチューセッツ州New
buryport市)。各メリジオナル回析ピークは以前に説明されているよう
に、Lorentz修正およびバックグラウンド修正された(Mason RP
, Gonye GE, Chester DW, Herbette LG.
「モデルと生物学的膜におけるBay K 8644、1,4−ジヒドロピリ
ジンカルシウムチャンネルアゴニストの区分化と位置決め(Partition
ing and location of Bay K 8644, 1,4−
dihydropyridine calcium channel agon
ist, in model and biological membran
es.)」、Biolphys. J. 1989; 55: 769−778
)。4次数データに関する相はスエリング分析より測定された。(Moody
MF. X−ray diffraction pattern of ner
ve myelin: A method for determining
the phases. Science 1963; 142: 1173−
117)。データのフーリエ変換が、Originソフトウエア(Microc
al Software社、マサチューセッツ州Northampton市)に
より回析データから生成された。
化に対する薬剤(100.0nM)の低治療濃度のAMLとATMの相乗効果を
示す。xは脂質過酸化のパーセント阻害であり、またyはアムロジピン(AML
)、アトルバスタチン代謝物(ATM)と、100 nMのレベルでの両方(A
ML+ATM)の併用による治療である。値は、n=6に対する平均(標準偏差
であり、***はp<0.001対対照およびその他の治療であることを示して
いる。
LとATMの併用投与依存性抗酸化効果を示す。xは脂質過酸化のパーセント阻
害であり、またyは示されている(M濃度におけるAMLとATMの併用による
治療である。値は、n=6に対する平均(標準偏差であり、***はp<0.0
01対対照およびその他の治療であることを示している。
タミンEを超えるAML/ATM併用の優位な抗酸化活性を示す。xは脂質過酸
化のパーセント阻害であり、またyは、両方とも10(Mにおけるアムロジピン
とアトルバスタチン代謝物、黒塗り棒グラフ、(AML+ATM)の併用による
治療、あるいはビタミンE(E)、斜め格子模様の棒グラフ、による治療である
。値はn=6〜12に対する平均(標準偏差であり、***はp<0.001対
対照およびその他の治療であることを示している。
比較による抗酸化活性を示す。xは脂質過酸化のパーセント阻害であり、またy
は、表示されているマイクロモル((M)濃度における、アムロジピンとアトル
バスタチン代謝物(AML+ATM)、黒塗り棒グラフ、アムロジピンとアドル
バスチン(AML+ATM)、斜め格子線模様の棒グラフ、による治療である。
値はn=5〜6に対する平均(標準偏差であり、***は対照およびその他の治
療に対してp<0.001であることを示している。
おける抗酸化活性に寄与するATMに関する陽子引抜き(S1、S2およびS3
)の部位を示す。
併用時に、AML抗酸化活性の比較による効果を示す。xは脂質過酸化のパーセ
ント阻害であり、またyは、アムロジピンとアトルバスタチン代謝物(AML+
ATM)、黒塗り棒グラフの併用による治療、アムロジピンとメバスタチン(A
ML+AT)、黒塗り棒グラフの併用による治療、アムロジピンとメバスタチン
(AML+M)と斜め格子線模様の棒グラフ、あるいはアムロジピンとロバスタ
チン(AML+L)と脂質過酸化阻害は無し、による治療であり、すべて1.0
(M濃度である。値はn=6〜12に対する平均(標準偏差であり、***は対照
およびその他の治療に対してp<0.001であることを示している。
比較した、ヒトLDLサンプルにおけるAMLとATMの相乗的抗酸化効果を示
す。図7Aでは、xは532 nmの吸光度において測定されたチオバルビツー
ル酸反応物質(TBARS)形成であり、またyは時間を単位とする時間経過で
ある。対照は実線と黒丸で示され、トロロックスC(可溶性ビタミンE)は、短
い破線と逆三角黒塗りで示されており、AML単独は長い破線と白ダイヤモンド
型矩形で示されており、またATM単独は長いダッシュと短いダッシュが交互に
並ぶ鎖線と白丸で示されており、AMLとATMは点線と黒塗り正方形で示され
ている。図7Bでは、xは532 nmの吸光度において測定されたチオバルビ
ツール酸反応物質(TBARS)形成であり、またyはアムロジピン(AML)
、黒塗り棒グラフ、アトルバスタチン代謝物(ATM)、斜め格子模様棒グラフ
による治療、あるいはアムロジピンとアトルバスタチン代謝物(AML+ATM
)、黒塗り棒グラフの併用による治療であり、濃度は3.0(Mである。値は平
均(標準偏差であり、***はp<0.001対対照およびその他の治療である
ことを示している。
れたエンタルピーを示す。
を示す。xは相対的電子密度であり、またyは脂質二重層の真中からのオングス
トローム単位の距離である。3つの図すべてにおいて、対照は実線である。図9
Aでは、AMLは点線であり、図9Bでは、ATMは点線であり、図9Cでは、
AMLとATMの併用が点線となっている。各図9A〜Cの黒塗り領域では、対
照と治療電子密度プロフィールの間の電子密度が異なっている。
個別対AMLとATMの併用効果を示す。xはオングストローム単位での膜の幅
における変化であり、またyはAML、黒塗り棒グラフ、ATM、斜め格子模様
の棒グラフ、AT、黒塗り棒グラフおよびAMTとATMの併用、斜め線の棒グ
ラフ、による治療群である。値は平均(標準偏差であり、***はp<0.00
1対対照およびその他の治療であることを示している。
Claims (182)
- 【請求項1】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b)アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項2】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいることを
特徴とする請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項3】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含んで
いることを特徴とする請求項2記載の薬剤組成物。 - 【請求項4】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を含
んでいることを特徴とする請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項5】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩であ
ることを特徴とする請求項4記載の薬剤組成物。 - 【請求項6】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とする
請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項7】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロー
ム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、卒
中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項6記
載の薬剤組成物。 - 【請求項8】血圧を降下させることを特徴とする請求項1記載の薬剤組成物。
- 【請求項9】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧を降
下させることを特徴とする請求項8記載の薬剤組成物。 - 【請求項10】通常レベルにまで血圧を降下させることを特徴とする請求項8記
載の薬剤組成物。 - 【請求項11】体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項1記載の薬剤組
成物。 - 【請求項12】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで体
脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項11記載の薬剤組成物。 - 【請求項13】通常レベルにまで体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求
項11記載の薬剤組成物。 - 【請求項14】血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項1記載
の薬剤組成物。 - 【請求項15】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項14記載の薬剤組成物。 - 【請求項16】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項14記載の薬剤組成物。 - 【請求項17】血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請
求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項18】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請求項17記載の薬
剤組成物。 - 【請求項19】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項17記載の薬剤組成物。 - 【請求項20】血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請
求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項21】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項20記載の薬
剤組成物。 - 【請求項22】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項20記載の薬剤組成物。 - 【請求項23】血圧と体脂質濃度との共動降下は少なくとも部分的には脂質酸化
減少で達成されることを特徴とする請求項17、18または19に記載の薬剤組
成物。 - 【請求項24】血圧と体脂質濃度との共力降下は少なくとも部分的には脂質酸化
減少で達成されることを特徴とする請求項17、18または19に記載の薬剤組
成物。 - 【請求項25】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項26】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項25記載の薬剤組成物。 - 【請求項27】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項26記載の薬剤組成物。 - 【請求項28】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項25記載の薬剤組成物。 - 【請求項29】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項28記載の薬剤組成物。 - 【請求項30】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項24記載の薬剤組成物。 - 【請求項31】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項3
0記載の薬剤組成物。 - 【請求項32】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項25記載の薬剤組成物。 - 【請求項33】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項25記載の薬剤組成物。 - 【請求項34】血圧と体脂質濃度との降下は少なくとも部分的には脂質酸化減少
で達成されることを特徴とする請求項25から33のいずれかに記載の薬剤組成
物。 - 【請求項35】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 少なくとも部分的には脂質酸化減少によって血圧と体脂質濃度とを降下させ
ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項36】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項35記載の薬剤組成物。 - 【請求項37】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項36記載の薬剤組成物。 - 【請求項38】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項35記載の薬剤組成物。 - 【請求項39】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項38記載の薬剤組成物。 - 【請求項40】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項35記載の薬剤組成物。 - 【請求項41】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項4
0記載の薬剤組成物。 - 【請求項42】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項35記載の薬剤組成物。 - 【請求項43】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項35記載の薬剤組成物。 - 【請求項44】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項45】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項44記載の薬剤組成物。 - 【請求項46】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項45記載の薬剤組成物。 - 【請求項47】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項44記載の薬剤組成物。 - 【請求項48】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項47記載の薬剤組成物。 - 【請求項49】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項44記載の薬剤組成物。 - 【請求項50】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項4
9記載の薬剤組成物。 - 【請求項51】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項44記載の薬剤組
成物。 - 【請求項52】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項44記載の薬剤組成物。 - 【請求項53】血圧と体脂質濃度との共力降下は少なくとも部分的には脂質酸化
減少により達成されることを特徴とする請求項44から52のいずれかに記載の
薬剤組成物。 - 【請求項54】薬剤組成物であって、 (a)治療効果量のアムロジピンと、 (b) アトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群
から選択された治療効果量のアトルバスタチン化合物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、 少なくとも部分的に脂質酸化減少によって血圧と体脂質濃度とを共力作用で
降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項55】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項54記載の薬剤組成物。 - 【請求項56】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項55記載の薬剤組成物。 - 【請求項57】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項54記載の薬剤組成物。 - 【請求項58】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項57記載の薬剤組成物。 - 【請求項59】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項54記載の薬剤組成物。 - 【請求項60】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項5
9記載の薬剤組成物。 - 【請求項61】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項54記載の薬剤組
成物。 - 【請求項62】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項54記載の薬剤組成物。 - 【請求項63】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項64】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項63記載の薬剤組成物。 - 【請求項65】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項64記載の薬剤組成物。 - 【請求項66】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項63記載の薬剤組成物。 - 【請求項67】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項66記載の薬剤組成物。 - 【請求項68】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項63記載の薬剤組成物。 - 【請求項69】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項6
8記載の薬剤組成物。 - 【請求項70】血圧を降下させることを特徴とする請求項63記載の薬剤組成物
。 - 【請求項71】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧を
降下させることを特徴とする請求項70記載の薬剤組成物。 - 【請求項72】通常レベルにまで血圧を降下させることを特徴とする請求項70
記載の薬剤組成物。 - 【請求項73】体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項63記載の薬剤
組成物。 - 【請求項74】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させるレベルにまで体
脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項73記載の薬剤組成物。 - 【請求項75】通常レベルにまで体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求
項73記載の薬剤組成物。 - 【請求項76】血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項63記
載の薬剤組成物。 - 【請求項77】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項76記載の薬剤組成物。 - 【請求項78】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項76記載の薬剤組成物。 - 【請求項79】血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請
求項63記載の薬剤組成物。 - 【請求項80】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させることを特徴とする請求項79記載の薬
剤組成物。 - 【請求項81】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共動作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項79記載の薬剤組成物。 - 【請求項82】血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請
求項63記載の薬剤組成物。 - 【請求項83】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させるレベルにまで血
圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項82記載の薬
剤組成物。 - 【請求項84】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させるこ
とを特徴とする請求項82記載の薬剤組成物。 - 【請求項85】血圧と体脂質濃度との共動作用降下は少なくとも部分的に脂質酸
化減少によって達成されることを特徴とする請求項79、80または81に記載
の薬剤組成物。 - 【請求項86】血圧と体脂質濃度との共力作用降下は少なくとも部分的に脂質酸
化減少によって達成されることを特徴とする請求項82、83または84に記載
の薬剤組成物。 - 【請求項87】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項88】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項87記載の薬剤組成物。 - 【請求項89】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項88記載の薬剤組成物。 - 【請求項90】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項87記載の薬剤組成物。 - 【請求項91】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩で
あることを特徴とする請求項90記載の薬剤組成物。 - 【請求項92】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴とす
る請求項87記載の薬剤組成物。 - 【請求項93】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能、
卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項9
2記載の薬剤組成物。 - 【請求項94】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧と
体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項87記載の薬剤組成物。 - 【請求項95】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴と
する請求項94記載の薬剤組成物。 - 【請求項96】血圧と体脂質濃度との降下は少なくとも部分的に脂質酸化減少に
よって達成されることを特徴とする請求項87から95のいずれかに記載の薬剤
組成物。 - 【請求項97】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度との降下を少なくとも部分的には脂質酸化減少
によって達成させることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項98】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいること
を特徴とする請求項97記載の薬剤組成物。 - 【請求項99】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含ん
でいることを特徴とする請求項98記載の薬剤組成物。 - 【請求項100】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項97記載の薬剤組成物。 - 【請求項101】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項100記載の薬剤組成物。 - 【請求項102】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴と
する請求項97記載の薬剤組成物。 - 【請求項103】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
102記載の薬剤組成物。 - 【請求項104】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧
と体脂質濃度とを降下させることを特徴とする請求項97記載の薬剤組成物。 - 【請求項105】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを降下させることを特徴
とする請求項97記載の薬剤組成物。 - 【請求項106】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする薬
剤組成物。 - 【請求項107】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項106記載の薬剤組成物。 - 【請求項108】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項107記載の薬剤組成物。 - 【請求項109】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項106記載の薬剤組成物。 - 【請求項110】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項109記載の薬剤組成物。 - 【請求項111】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴と
する請求項106記載の薬剤組成物。 - 【請求項112】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
111記載の薬剤組成物。 - 【請求項113】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧
と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項106記載の薬
剤組成物。 - 【請求項114】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させる
ことを特徴とする請求項113記載の薬剤組成物。 - 【請求項115】血圧と体脂質濃度との共力作用による降下は少なくとも部分的
には脂質酸化減少によって達成されることを特徴とする請求項106から114
のいずれかに記載の薬剤組成物。 - 【請求項116】薬剤組成物であって、 (a)アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量の組合せ
物と、 (c)薬剤利用可能な賦形剤と、 を含んで成り、血圧と体脂質濃度との共力作用による降下は少なくとも部分的に
は脂質酸化減少により達成されることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項117】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項116記載の薬剤組成物。 - 【請求項118】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項117記載の薬剤組成物。 - 【請求項119】アトルバスタンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体を
含んでいることを特徴とする請求項116記載の薬剤組成物。 - 【請求項120】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項119記載の薬剤組成物。 - 【請求項121】動脈疾患及び関連心臓疾患のリスクを低減させることを特徴と
する請求項116記載の薬剤組成物。 - 【請求項122】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
121記載の薬剤組成物。 - 【請求項123】動脈疾患及び心臓疾患のリスクを減少させるレベルにまで血圧
と体脂質濃度とを共力作用で降下させることを特徴とする請求項116記載の薬
剤組成物。 - 【請求項124】通常レベルにまで血圧と体脂質濃度とを共力作用で降下させる
ことを特徴とする請求項116記載の薬剤組成物。 - 【請求項125】動脈疾患及び関連心臓疾患の治療方法であって、アムロジピン
とアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群から選
択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを含んでい
ることを特徴とする治療法。 - 【請求項126】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項125記載の治療法。 - 【請求項127】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項126記載の治療法。 - 【請求項128】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項127記載の治療法。 - 【請求項129】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項128記載の治療法。 - 【請求項130】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
125記載の治療法。 - 【請求項131】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項125記載の治療法。 - 【請求項132】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項125記載の治療法。 - 【請求項133】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項125記載の治療法。 - 【請求項134】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項125記載の治療法。 - 【請求項135】血圧と体脂質濃度とを降下させる治療方法であって、アムロジ
ピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群か
ら選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを含ん
でいることを特徴とする治療法。 - 【請求項136】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項135記載の治療法。 - 【請求項137】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項136記載の治療法。 - 【請求項138】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項135記載の治療法。 - 【請求項139】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項138記載の治療法。 - 【請求項140】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項135記載の治療法。 - 【請求項141】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項135記載の治療法。 - 【請求項142】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項135記載の治療法。 - 【請求項143】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項135記載の治療法。 - 【請求項144】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで血圧及び体脂質濃度を降下させることを特徴とする請求項135記載
の治療法。 - 【請求項145】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
144記載の治療法。 - 【請求項146】薬剤組成物は通常レベルにまで血圧及び体脂質濃度を降下させ
ることを特徴とする請求項135記載の治療法。 - 【請求項147】血圧と体脂質濃度の降下は少なくとも部分的には脂質酸化減少
により達成されることを特徴とする請求項135から146のいずれかに記載の
治療法。 - 【請求項148】血圧と体脂質濃度とを共力作用によって降下させる治療方法で
あって、アムロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代
謝産物で成る群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与す
るステップを含んでいることを特徴とする治療法。 - 【請求項149】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項148記載の治療法。 - 【請求項150】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項149記載の治療法。 - 【請求項151】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項148記載の治療法。 - 【請求項152】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項151記載の治療法。 - 【請求項153】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項148記載の治療法。 - 【請求項154】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項148記載の治療法。 - 【請求項155】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項148記載の治療法。 - 【請求項156】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項148記載の治療法。 - 【請求項157】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで血圧及び体脂質濃度を共力作用で降下させることを特徴とする請求項
148記載の治療法。 - 【請求項158】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
157記載の治療法。 - 【請求項159】薬剤組成物は通常レベルにまで血圧及び体脂質濃度を共力作用
で降下させることを特徴とする請求項148記載の治療法。 - 【請求項160】血圧と体脂質濃度の共力作用による降下は少なくとも部分的に
は脂質酸化減少により達成されることを特徴とする請求項148から159のい
ずれかに記載の治療法。 - 【請求項161】脂質酸化を防止する治療方法であって、アムロジピンとアトル
バスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る群から選択された
アトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを含んでいることを
特徴とする治療法。 - 【請求項162】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項161記載の治療法。 - 【請求項163】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項162記載の治療法。 - 【請求項164】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項161記載の治療法。 - 【請求項165】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項164記載の治療法。 - 【請求項166】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項161記載の治療法。 - 【請求項167】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項161記載の治療法。 - 【請求項168】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項161記載の治療法。 - 【請求項169】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項161記載の治療法。 - 【請求項170】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで脂質酸化を防止させることを特徴とする請求項161記載の治療法。 - 【請求項171】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
170記載の治療法。 - 【請求項172】脂質酸化を共力作用によって防止する治療方法であって、アム
ロジピンとアトルバスタチンとヒドロキシル化アトルバスタチン代謝産物で成る
群から選択されたアトルバスタチン化合物との治療効果量を投与するステップを
含んでいることを特徴とする治療法。 - 【請求項173】アムロジピンは治療効果的アムロジピン誘導体を含んでいるこ
とを特徴とする請求項172記載の治療法。 - 【請求項174】治療効果的アムロジピン誘導体はアムロジピンベシレートを含
んでいることを特徴とする請求項173記載の治療法。 - 【請求項175】アトルバスタチンは治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体
を含んでいることを特徴とする請求項172記載の治療法。 - 【請求項176】治療効果的アトルバスタチン化合物誘導体はヘミカルシウム塩
であることを特徴とする請求項175記載の治療法。 - 【請求項177】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同一の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項172記載の治療法。 - 【請求項178】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々の治療で投与さ
れることを特徴とする請求項172記載の治療法。 - 【請求項179】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は同時に投与されるこ
とを特徴とする請求項172記載の治療法。 - 【請求項180】アムロジピンとアトルバスタチン化合物は別々に投与されるこ
とを特徴とする請求項172記載の治療法。 - 【請求項181】薬剤組成物は動脈疾患と関連心臓疾患のリスクを低減させるレ
ベルにまで脂質酸化を共力作用で防止させることを特徴とする請求項172記載
の治療法。 - 【請求項182】動脈疾患及び関連心臓疾患は、高血圧症、過類脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈症、心筋梗塞症、鬱血性心臓機能不能
、卒中、及び狭心症で成る群から選択されたものであることを特徴とする請求項
181記載の治療法。
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