JP2002541255A - Ｈｅｒ族チロシンキナーゼの分解および／または阻害方法および組成物 - Google Patents

Ｈｅｒ族チロシンキナーゼの分解および／または阻害方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 アンサマイシン抗生物質が結合するポケットでｈｓｐ９０に結合するリンカーを経て結合した２個のｈｓｐ−結合部分を含有する二官能性分子は、ＨＥＲ族チロシンキナーゼの分解および／または阻害の誘発に有効である。一例として、４炭素リンカーにより結合している２個のゲルダナマイシン部分を有する化合物は、別種のキナーゼに実質的に作用することなく、ＨＥＲ族チロシンキナーゼの選択的分解を提供する。これらの化合物は癌細胞を強力に殺滅するが、ゲルダナマイシンに比較して、より少ない数のタンパク質にしか作用しないことから、これらの化合物は減少した毒性をもって、ＨＥＲ陽性癌の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本出願は、シャペロン(chaperone) タンパク質ｈｓｐ９０、特にアンサマイシ
ン抗生物質のホモ−およびヘテロダイマーと相互反応する２個の分子を有する二
官能性分子に関する。これらの二官能性分子はＨＥＲ族チロシンキナーゼの分解
および／または阻害を促進するように作用し、またＨＥＲ−キナーゼを過剰発現
する癌の治療に有効である。
【０００２】 （背景技術） 癌の治療手段としての治療剤の標的を定めた送達は、多くの専門家により提案
されている。概念上、このアイデアは有毒物質を癌細胞に選択的に送達すること
にあり、これにより患者に対する一般的毒性が減少される。多くの癌細胞種が増
加したレベルのホルモンレセプターおよび類似レセプターを有することが見出さ
れてきたことから、この方法は理論的には可能である。一例として、乳癌細胞は
高められたレベルのＨＥＲ２レセプターまたはエストロゲンレセプターを有する
ことがあり、これらのレセプターは癌細胞のホルモン刺激増殖をもたらす。他方
で、アンドロゲンレセプターは多くの前立腺癌の増殖に必要であり、また進行し
た前立腺癌では、アンドロゲンレセプターの突然変異がしばしば、生じる。
【０００３】 ホルモンレセプターは或る種の細胞に対して直接標的を定めた化学治療剤の使
用の実行可能性についての研究で用いられている。すなわち、一例として、ラム
(Lam)等はヒト乳癌に対する可能性のある細胞毒性薬剤としてエストロゲン−ニ
トロソ尿素結合体について報告しており（Cancer Treatment Reports,71:901 〜
906(1987) ）、またブリックス(Brix)等は抗新生物剤としてアンドロゲン結合ア
ルキル化剤を使用する研究について報告している（J.Cancer Res.,116:538 〜53
9(1990) ）。また、エイゼンブランド(Eisenbrand)等によるActa Oncologica,28
:203〜211(1989) も参照されたい。マイヤーズ(Myers)およびヴィレメズ(Villem
ez)は不完全ジフテリア毒素にカプリングした黄体形成ホルモンの使用可能性を
開示している(Biochem.Biophys.Res.Commun.,163:161〜164(1989) ）。
【０００４】 ゲルダナマイシン(geldanamycin)(GM)およびヘルビマイシン(herbimycin)A （
ＨＡ）は、天然ベンゾキノイドアンサマイシン(ansamycin) 抗生物質である（ウ
エハラ(Uehara)等によるMol.Cell.Biol.,6,2198 〜2206(1986)）。この種の医薬
は、シャペロンタンパク質ｈｓｐ９０に存在する特定のポケットに結合する（ス
テッビンス(Stebbins),C.E. 等によるCell,89,239 〜250(1997);プロドロモウ(P
rodromou)等によるNat.Struct Biol.,4,477〜482(1997) ）。このポケットの医
薬による占拠は、高次構造上の成熟にｈｓｐ９０を必要とするタンパク質のサブ
セットのプロテアソームにおける分解をもたらす（シュナイダー(Schneider)等
によるProc.Natl.Acad.Sci.(USA)93,14536〜14541(1996);サーメリー(Csermely)
等によるPharmacol.Ther.,79,129〜168(1998);シェイベル(Scheibel)等によるBi
ochem.Pharmacol.,56,675 〜682(1998) ）。これらは、膜貫通チロシンタンパク
質キナーゼのＨＥＲ−およびインスリン−レセプター族、Ｒａｆセリンキナーゼ
およびステロイドレセプターを包含する。腫瘍細胞に対するＧＭの付与は、Ｒｂ
−依存性Ｇ１増殖停止およびアポトーシスを導く。
【０００５】 ＨＥＲ−キナーゼはＧＭの最も敏感な標的の一つであり、ＨＥＲ２が過剰発現
する腫瘍細胞系は、特に低濃度の医薬により阻害される（ミラー(Miller)等によ
るCancer Res.,54,2724 〜2730(1994);シュヌール(Schnur)等によるJ.med.Chem.
,38,3806 〜3812(1995);ハートマン(Hartmann)等によるInt.J.Cancer,70,221 〜
229(1997) ）。これらの発見は、ＧＭおよび関連医薬が種々の腫瘍の治療に有用
でありうることを意味している。ＧＭ類縁化合物である１７−アリルアミノＧＭ
は、フェーズ１臨床試験でまもなく試験されるものと見做される。しかしながら
、アンサマイシンにより影響を受ける多くの重要なシグナル伝達分子の数は、こ
れらが不適当な毒性を有することがあることを示唆している。さらに、ベンゾキ
ノイド抗生物質は、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲステロンレセプタ
ーを包含するレセプターのインビボでの選択的分解を誘発することができる。国
際特許公開No.WO98/51702 は、アンサマイシン抗生物質またはその他のｈｓｐ９
０結合部分および標的タンパク質に特異的に結合するターゲティング部分を包含
する組成物の、このような標的タンパク質の選択的分解を刺激する能力およびこ
のような組成物の化学療法剤としての使用を開示している。
【０００６】 ＨＥＲ族膜貫通レセプターチロシンキナーゼは、細胞外成長シグナルの伝達に
おいて重要な役割を演じ、活性化された場合、発癌性(oncogenic) であり得る（
ツァハー(Tzahar)等によるBiochim.Biophys.Acta.,1377,M25 〜37(1998);ロス(R
oss)等によるStem Cells,16,413 〜428(1998) ）。ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の過
剰発現は、種々のヒト悪性腫瘍で生じる。ＨＥＲ２遺伝子の増幅は、ヒト乳癌お
よびその他の癌に共通する症状であり、乳癌では、貧弱な治療後結果を伴う。Ｈ
ＥＲ１およびＨＥＲ２は、治療法開発にかかわる魅力的な標的である。これらの
レセプターのそれぞれに対する抗体は、動物モデルにおいて抗腫瘍効果を有する
ことが証明されている（ファン(Fan)等によるCurr.Opin.Oncol.,10,67〜73(1998
)）。最近、抗−ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２タンパク質が過剰発現される乳癌の
治療に有用であることが証明された（ロス(Ross)等による上記刊行物；ペグラム
(Pegram)等によるJ.Clin.Oncol.,16,2659 〜2671(1998)）。しかしながら、この
治療効果は少数の患者でしか見出されず、通常、長続きしない。これが抗体によ
る標的の阻害の無効果によるものかどうかは不明であるが、明らかに、ＨＥＲ２
阻害のための別のさらに効果的な方法が求められている。
【０００７】 従って、今日までの努力にもかかわらず、ＨＥＲ２陽性の乳癌を包含するＨＥ
Ｒ発現性癌の治療において化学療法剤として使用することができるＨＥＲ族チロ
シンキナーゼを選択的に標的し、これを分解するために用いることができる組成
物に対する実質的なニーズが残されている。本発明の目的は、このような組成物
を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、ＨＥＲ陽性癌の治療方法を提供することにある。
【０００８】 （発明の開示） 我々はここに、アンサマイシン抗生物質が結合するポケット部分でｈｓｐ９０
に結合する２個の連結したｈｓｐ結合部分を含有する二官能性分子が、ＨＥＲ族
チロシンキナーゼの分解および／または阻害の誘発に有効であることを見出した
。一例として、下記構造を有する組成物は、別種のキナーゼに実質的な影響を及
ぼすことなく、ＨＥＲ族チロシンキナーゼの選択的分解および／または阻害を提
供する： 従って、これらの化合物は癌細胞を強力に殺滅するが、ゲルダナマイシンに比
較して少数のタンパク質にしか影響しないことから、本発明の組成物は減少した
毒性を伴って、ＨＥＲ陽性癌の治療に使用することができる。
【０００９】 （発明の実施態様） 本発明による化合物は、新規な一群の二官能性分子であり、アンサマイシン抗
生物質が結合するポケット内でｈｓｐ９０に結合する２個のｈｓｐ−結合部分を
含有し、これら２個のｈｓｐ−結合性分子はリンカーにより相互に連結している
。好適化合物は、少なくとも１個の、さらに好ましくは両方のｈｓｐ−結合部分
が、ゲルダナマイシンまたはヘルビマイシンなどのアンサマイシン抗生物質であ
る化合物である。
【００１０】 これら２個のｈｓｐ−結合部分はリンカーにより連結している。以下でさらに
詳細に説明するように、このリンカーは種々の長さを有することができる。リン
カーの長さの変更は、相違する活性レベルおよび特異性のプロフィールをもたら
す。一般に、リンカーは炭素原子１〜９個の長さであり、線状炭素鎖または置換
炭素鎖であることができ、例えば二重結合若しくは三重結合、アリール基又は二
級若しくは三級アミンを包含する（図１参照）。
【００１１】 本発明による化合物は、図１に記載されているスキームに従い合成することが
できる。ホモダイマーの場合、ゲルダナマイシンのようなアンサマイシン抗生物
質と適当な長さおよび構造のジアミンとを、ＤＭＳＯ中で反応させると、ホモダ
イマーが実質的収率で調製される。ヘテロダイマーの製造の場合、ゲルダナマイ
シンのようなアンサマイシン抗生物質を先ず、第二の非アミン官能性基を有する
第一モノアミンと反応させる。生成する生成物を次いで、この官能性基を通じて
第二の種類のｈｓｐ−結合部分に共有結合させる。この方法により製造すること
ができるヘテロダイマーの例には、ゲルダナマイシン−ヘルビマイシンヘテロダ
イマーがある。
【００１２】 本発明による化合物は、ＨＥＲ族チロシンキナーゼの分解および／または阻害
の誘発に有効であるが、例えばゲルダナマイシンそれ自体に比較して、狭い作用
範囲および大きい選択性を有する。いずれか特定の作用メカニズムに拘束しよう
とするものではないが、本発明による化合物の活性および選択性は、ＨＥＲ−キ
ナーゼに結合する細胞外成長因子が同族の別の一員とホモダイマー形成またはヘ
テロダイマー形成を受けさせるという事実から生じるものと見做される。これは
、ダイマーの構成成分のチロシンキナーゼ活性を活性化し、それらの自己ホスホ
リル化を生じさせ、マイトジェンシグナルの伝達を開始させる。ｈｓｐ９０とＨ
ＥＲ−キナーゼとの直接の相互作用は納得のいくように立証されていないけれど
も、ＨＥＲ２および別種のキナーゼのゲルダナマイシンに対する感受性がキナー
ゼの触媒ドメインを必要とするという事実は、ｈｓｐ９０が、ＨＥＲ−キナーゼ
の触媒ドメインと相互作用しそうだということを示唆している。
【００１３】 ＨＥＲ−キナーゼヘテロダイマーがＧＭに対して格別に感受性であることから
、我々はこのヘテロダイマーの各要素がｈｓｐ９０と相互作用するものと推測し
た。従って、本発明によるダイマーはＨＥＲ−キナーゼヘテロダイマーの両サブ
ユニットと相互作用し、これにより活性形態のＨＥＲ−キナーゼに対して、より
効果的に、かつより特異的に標的するものと信じられる。この作用のメカニズム
はＨＥＲ−キナーゼの分解に少なくとも基づくものと見做されるが、ＨＥＲ−キ
ナーゼの活性の阻害を包含することもあり、または幾つかの場合、ＨＥＲ−キナ
ーゼの活性の阻害から完全に誘導されることもある。
【００１４】 図２は、合成され、またチロシンキナーゼ分解促進剤としての活性および選択
性について試験された各種化合物を示している。被験化合物には、ゲルダナマイ
シン、種々の長さのリンカーを有するゲルダナマイシンホモダイマー、ゲルダナ
マイシンに結合したキノンまたは環形成−開環ゲルダナマイシンを有する種およ
び他方の末端に置換基を有していないリンカーに結合したゲルダナマイシンが包
含される。各場合において、リンカーはゲルダナマイシン部分（１個または２個
以上）の１７−炭素に結合する。ｈｓｐ９０に結合したＧＭの結晶構造は、結合
性ポケットに埋もれていない唯一のものであることを示す（ステッビンス(Stebb
ins)等によるCell,89,239 〜250(1997) ）。
【００１５】 これらの図２に記載されている化合物を下記例において評価し、ＭＣＦ−７細
胞中のＨＥＲ２およびＲａｆタンパク質キナーゼの分解の誘発の効力について評
価した。これらの結果を表１にまとめて示す。この表において、ＧＭ部分は「Ｏ
」で表わされており；炭素リンカーは「−」で表わされており；キノンは「□」
で表わされており；開環−アンサ環(ansaring)を有するＧＭ部分は「＞」または
「＜」で表わされている。図示されているように、ゲルダナマイシンダイマーの
性質はリンカー鎖長さの関数として変化する。ＧＭそれ自体は４５ｎＭのＩＣ５
０をもってＨＥＲ２分解を誘発させる。炭素４〜７個を有するリンカーを備えた
ダイマーはＨＥＲ２に対する活性を保有する（ＩＣ５０：６０〜７０ｎＭ）。こ
れよりも長いリンカーを備えたダイマーは活性を失う；１２炭素−結合化合物は
、７５０ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００１６】
【００１７】 被験ゲルダナマイシンダイマーはそれぞれ、ＧＭと比較した場合、Ｒａｆ−１
よりもＨＥＲ２に対して増大した特異性を示した。４炭素結合ダイマー（ＧＭＤ
−４ｃ）は被験化合物の中で、最大の選択性を有していた。ＧＭは２００ｎＭの
ＩＣ５０をもってＲａｆ分解を生じさせる。ＧＭＤ−４ｃは遥かに低い活性を有
し、ＩＣ５０は３２００ｎＭである。選択性は鎖長さの増加にともない減少する
；７炭素結合したダイマー（ＧＭＤ−７ｃ）はＨＥＲ２に対して活性を保持し（
ＩＣ５０：７０ｎＭ）、またＲａｆに対してはＧＭよりも僅かに低い活性を有す
る（ＩＣ５０：５００ｎＭ）。リンカー炭素が８個よりも多くなるに従い、両方
の標的に対する活性は平行して減少する。
【００１８】 ＧＭＤ−４ｃの性質を、免疫ブロット法(immunoblotting)によりさらに詳細に
評価した。ＧＭはＨＥＲ−キナーゼ、Ｒａｆ−１、エストロゲンレセプターを経
過時間にわたり分解し、またＩＧＦ−１レセプターを僅かにゆっくりと分解する
。ＧＭＤ−４ｃハイブリッド分子はウエスターンブロット法および免疫組織化学
的分析法の両方で同一速度論をもってＨＥＲ２発現を減少させる。しかしながら
、これらの条件下において、ＧＭＤ−４ｃはＲａｆ−１またはＩＧＦ−１発現に
は作用しない。エストロゲンレセプターレベルは一時的に減少するが、２４時間
後にベースラインに戻った。急速に移動するＨＥＲ２−免疫反応性のバンドは、
１２時間後、ＧＭＤ−４ｃによる処置後に主として現われた。この形態は、細胞
内小胞に蓄積し、未熟なＨＥＲ２に相当する。グリコシル化試験は、このＨＥＲ
２形態が部分的にグリコシル化され、またエンドグリコシダーゼＨに対して感受
性であることを示した。
【００１９】 追加のＧＭ誘導体を合成し、選択性のメカニズムを解明した。この結果は表１
にまとめて示されている。ブチルアミノＧＭ（ＧＭ−リンカー），すなわち４炭
素リンカーが１個のゲルダナマイシン残基に結合されている分子およびＧＭおよ
びキノンの４炭素結合ヘテロダイマー（ＧＭ−キノン）は、ＨＥＲ２およびＲａ
ｆ−１の両方に対してＧＭに比較して、適度に弱い；これらは選択性ではない。
ＧＭＤ−ａａ、すなわち両方のＧＭ部分のアンサ環が開環しているＧＭＤ−４ｃ
は不活性である。ＧＭ部分の１個のみの環が開環しているダイマーであるＧＭＤ
−ａは、両方の標的に対してより大きく減少した活性しか有しない（ＩＣ５０Ｈ
ＥＲ２：５００ｎＭ、ＩＣ５０Ｒａｆ−１：３５００ｎＭ）。これらのデータは
、ＧＭＤ−４ｃの選択性が両方のＧＭ部分に依存することを示唆している。
【００２０】 この見掛け上の選択性は多分、最も敏感な標的（ＨＥＲ２）に対して選択的活
性を有するものと見做すことができる、より弱いかまたはより急速に代謝される
医薬の性質である。この問題を進めるために、ＧＭおよびＧＭＤ−４ｃを相違す
る濃度および頻度で細胞に添加した。１２時間で４回高濃度でＧＭＤ−４ｃを添
加した場合でさえも、選択性を保有していた。従って、この代謝速度は、見出さ
れた選択性の理由であるようには見えない。
【００２１】 ＧＭＤ−４ｃはまた、ＨＥＲ−キナーゼを含有する乳癌細胞の成長の強力な阻
害剤であり（表１）、ＧＭの場合の２５ｎＭのＩＣ５０および１個の環が開環し
ているダイマーＧＭＤ−ａの場合の６５０ｎＭのＩＣ５０に比較して、ＭＣＦ−
７に対して１００ｎＭのＩＣ５０を有していた。ＨＥＲ２が高度に過剰発現され
るＳＫＢＲ３はまた、ＧＭＤ−４ｃに対して非常に感受性であることがまた、見
出された。大部分の上皮癌細胞系はＨＥＲ−キナーゼ族の１のメンバーまたはそ
れ以上のメンバーを発現する。細胞に対するＧＭＤ−４ｃの効果が特異的である
かどうかを評価するために、我々は３２Ｄ造血細胞系を使用した。ＨＥＲ−キナ
ーゼ族のメンバーの中で、このマウスＩＬ−３依存性骨髄祖先細胞系(progenito
r cell line)で発現するものはない。ワン(Wang)等によるProc.Natl.Acad.Sci.(
USA),95,6809〜6814(1998)。ＧＭは３２Ｄの強力な阻害剤であり、ＧＭＤ−４ｃ
はその成長に認知できるほどには作用しない。
【００２２】 これらの実験結果に基づき、我々は、ＧＭＤ−４ｃがＨＥＲ族キナーゼの選択
的分解および／または阻害を誘発させ、またＨＥＲ族キナーゼ含有腫瘍細胞系の
成長を特異的に阻害するものと結論した。この研究は、親の分子とは相違し、親
の分子よりもさらに制限された標的の範囲を有する選択的アンサマイシンを合成
することができることを支持している。この場合、この選択性のメカニズムはい
まだに不明であるが、両方のＧＭ部分の存在に依存し、またリンカーの長さの関
数である。ＧＭＤ−４ｃは、ＨＥＲ−キナーゼヘテロダイマーと選択的に相互作
用することができるが、ＧＭに比較して、相違するｈｓｐ９０族のメンバーと優
先的に相互作用することができる。
【００２３】 ＨＥＲ−キナーゼは、多数の乳癌、卵巣癌、膵臓癌および胃癌を包含するかな
り多くのヒト腫瘍で過剰発現され、これらの幾つかの成長の維持に重要であるも
のと見做されている。抗ＨＥＲ２抗体は、このタンパク質を過剰発現する或る種
の乳癌の治療において活性を有するが、その応答は通常、部分的であり、また持
続時間はあまり長くない。抗体に制限された用途しかない理由は不明であるが、
ＨＥＲ−キナーゼの機能の不完全な阻害に関連し得る。そのような場合、これら
のキナーゼを破壊する医薬はさらにより有効であると見做される。この理由で、
非選択性アンサマイシンである１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシンを、フェ
ーズ１試験で試験するつもりである。ＧＭＤ−４ｃは、ＨＥＲ−キナーゼの破壊
に有効である化合物であるが、その他の鍵となるシグナル伝達タンパク質に対す
るその効果が弱められるのでＧＭに比較して毒性がかなり低いようである。この
ことは、ヒト腫瘍における成長レセプターを妨げるための新規な戦略を表わして
いる。
【００２４】 従って、本発明に従い、ＨＥＲ族チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞を
有するヒト患者を包含する患者が、そこにアンサマイシン抗生物質が結合するｈ
ｓｐ９０のポケットに結合する連結した第一および第二ｈｓｐ結合部分を含有す
る化学化合物の治療有効用量または多回用量を患者に投与することによって処置
される。好適化合物は、少なくとも１個のｈｓｐ結合部分が例えばゲルダナマイ
シンのようなアンサマイシン抗生物質である化合物である。ＧＭＤ−４ｃは最も
好適である。利用される特定の投与量は、効力と毒性とのバランスを反映し、未
だ行われていないが臨床試験を通してのみ、決定することができる。試験方法の
確立および適当な投与量および処置頻度の決定は、当業者の問題である。
【００２５】例１ Dr.デビッド・ニューマン(David Newman)およびDr.エドワード・サウスビル(E
dward Sausville)(Drug Synthesis and Chemistry Branch,National Cancer Ins
titute)により好意をもって提供されたゲルダナマイシンを、１００％ジメチル
スルホキシド(DMSO)に溶解し、次いで図２のゲルダナマイシン誘導体の製造に使
用する前まで−２０℃で保存した。ＧＭ類似体は図１に記載の方法に従い製造し
た。この方法はシュヌール(Schnur)等による方法(J.Med.Chem.,38,3813〜3820(1
995)）から修正された方法である。簡単に説明すると、ゲルダナマイシンダイマ
ー（ＧＭＤ）は、ＧＭをＤＭＳＯ中で適当なジアミン０．５当量で処理すること
によって調製した。アンサ環−開環したＧＭＤ化合物（ＧＭＤ−ａおよびＧＭＤ
−ａａ）は、ＧＭＤ−４ｃのメタノール分解（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）によって
調製した。ＧＭ−キノンは、ＧＭを先ず、過剰の１，４−ジアミノブタンで処理
し、次いで２−メトキシ−１−ヒドロキシメチルキノンを添加することによって
合成した。
【００２６】 ＧＭＤ−４ｃの特異的な合成のため、下記の方法に従った。ＤＭＳＯ ０．２
ｍｌ中のゲルダナマイシン１０ｍｇ（０．０１７８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，
４−ジアミノブタン０．９４ｍｌ（０．５当量）を添加した。室温において暗所
で４時間にわたり撹拌した後、反応の完了をＴＬＣにより判断した。この混合物
を濃縮し、次いでシリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフイ（５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、ダイマー生成物８．５ｍｇ（８５％）を得た
。
【００２７】 ゲルダナマイシン−ヘルビマイシンダイマーを特異的に合成するため、下記の
方法に従った。ＣＨＣｌ3１．５ｍｌ中のＧＤＭ（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、２ｍｌバイアル中で１，６−ジアミノヘキサン１１．６ｍｇ（
１０当量）を添加した。この反応混合物を室温において暗所で１時間にわたり撹
拌した。クロロホルムを水により洗い（３×２ｍｌ）、次いで濃縮した。この混
合物に、ヘルビマイシンＡ８．６ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2 ０．５ｍｌを添加した。この混合物を、密封したバイアル中で２４時間にわたり
４０℃に加熱した。この混合物をシリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラ
フイ（５〜７％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により直接に精製し、Ｃ−１９結合
（ヘルビマイシンの番号）ヘテロダイマー１．２ｍｇおよびＣ−１７結合（ヘル
ビマイシンの番号）ヘテロダイマー３．４ｍｇを得た（４５％）。
【００２８】例２ ヒト乳癌細胞系ＭＣＦ−７およびＳＫＢＲ−３は、ＡＴＣＣ（Rockville 、MD
）から入手し、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清（Gemini Bioproducts）、２ｍ
Ｍグルタミンおよびペニシリンおよびストレプトマイシンそれぞれ５０単位／ｍ
ｌを補給したＤＭＥ／Ｆ１２（１：１）において３７℃で含水５％ＣＯ2／空気
雰囲気中に保持した。
【００２９】 ＨＥＲ２（ｃ−１８）、Ｒａｆ−１（ｃ−１２）およびＰＩ３キナーゼ（ｐ８
５）（Ｚ−８）に対するポリクローナル抗体は、Santa Cruz Biotechnology,Inc
. から購入した。エストロゲンレセプターに対するモノクローナル抗体（クロー
ンＨ−１５１）は、StressGen Biotechnology Corp. から入手した。ＩＧＦ−Ｉ
レセプターのβ−サブユニットに対するポリクローナル抗体は、Dr.L-H ワン(Wa
ng)(Mt.Sinai Medical Center,New York) から好意をもって提供された。
【００３０】 免疫沈降法および免疫ブロット法を用いて、ゲルダナマイシン誘導体の活性お
よび選択性を評価した。ＭＣＦ−７細胞を、３〜２４時間の期間にわたり、１μ
Ｍゲルダナマイシンまたは誘導体に暴露した。この暴露後、細胞を氷冷リン酸塩
緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）で２回、洗浄し、掻き取りにより採取し、次いで微量遠
心分離管中に移した。免疫ブロット法の場合（ＨＥＲ２、Ｒａｆ−１、ＥＲ）、
細胞をＳＤＳ細胞溶解緩衝液（５０ｍＭトリス(Tris)−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２
％ＳＤＳ、１０％グリセロールおよび１ｍＭ ＤＴＴ）により細胞溶解させ、１
０分間煮沸し、次いで短時間、音波処理した。免疫沈殿法の場合（ＩＧＦ−ＩＲ
）、細胞をＮＰ４０細胞溶解緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１
％ノニデット−Ｐ４０(Nonidet P40) 、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｎａ3
ＶＯ4、４０ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド（Ｐ
ＭＳＦ）およびアプロニチン、ロイペプチンおよび大豆トリプシンインヒビター
それぞれ１０μｇ／ｍｌ）により、４℃で２０分間、細胞溶解させた。この細胞
溶解物は、微量遠心分離管中で４℃において１５分間にわたり１４，０００×ｇ
で遠心分離することによって清浄にした。この上清は実験試料として採取した。
【００３１】 各試料中のタンパク質濃度を、ＢＣＡキット(Pierce)を用いて、製造業者の指
示に従い測定した。ＩＧＦ−ＩＲを検出する場合、試料を抗ＩＧＦ−ＩＲ抗体に
より免疫沈降させた。免疫複合体(immunocmplexes)をプロテインＡ−セファロー
ス(Sepharose) ビーズ(Pharmacia) 上に採取し、細胞溶解緩衝液により３回、洗
浄した。試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、ニトロセルロース膜に電気移動させ、
ＥＣＬキット(Amersham)を用いて、製造業者の指示に従い検出し、次いでＧｅｌ
Ｄｏｃ１０００(Bio-Rad) を用いて定量した。タンパク質分解にかかわるＩＣ
５０は、２４時間処置後において、ＭＣＦ−７細胞中の対照に比較してタンパク
質（ＨＥＲ２またはＲａｆ−１）の５０％を分解させるのに要する各医薬の量と
して表わされる。
【００３２】 細胞成長試験では、細胞を６ウエル組織培養板(Corning) に２０，０００細胞
／ウエルで置いた。プレート形成後の２日間の時点で、細胞を相違する濃度の医
薬またはビヒクルＤＭＳＯ（０．１％）で処理した。ＭＣＦ−７細胞は４日間、
処理した；適当な医薬またはビヒクルを有する培地は、２日間毎に変えた；細胞
をトリプシン処理し、採取し、次いでコールター(Coulter) 計数器で計数した；
細胞成長にかかわるＩＣ５０は対照ビヒクルに比較して、ＭＣＦ−７成長を５０
％阻害するのに要する各医薬の量として表わされる。
【００３３】 ＨＥＲ−２、Ｒａｆ−１および細胞成長にかかわるＩＣ５０についての数的結
果は表１にまとめて示されている。この表において、各数値は３回の別々の実験
の平均値を表わす。ＧＭは、ＨＥＲ−キナーゼ、Ｒａｆ−１、エストロゲンレセ
プターの長時間の分解を、またＩＧＦ−Ｉレセプターのさらにゆっくりとした長
時間の分解を生じさせる。ＧＭＤ−４ｃハイブリッド分子は、ウエスターンブロ
ット法および免疫組織化学的分析の両方で同一の速度論をもってＨＥＲ２発現を
減少させる。しかしながら、これらの条件下で、ＧＭＤ−４ｃはＲａｆ−１また
はＩＧＦ−Ｉ発現には作用しない。エストロゲンレセプターレベルは一時的に減
少したが、２４時間でベースラインに戻った。
【００３４】例３ ＧＭＤ−４ｃのＨＥＲ−キナーゼ分解にかかわり観られる選択性について可能
な説明を評価するために、細胞を下記のとおりに種々の処理パターンで０．２５
μＭ、０．５μＭおよび１μＭの濃度でゲルダナマイシンまたはＧＭＤ−４ｃの
どちらかにより処理した：０時点で１回の処理；０時点および３時間の時点での
処理；０時点および６時間の時点での処理；０時点および１２時間の時点での処
理および；０時点、３時間の時点、６時間の時点および１２時間の時点での処理
。処理パターンの関数として、ＨＥＲ−２およびＲａｆ−１の量について、有意
の差異は見出されなかった。
【００３５】例４ ＨＥＲ−キナーゼが欠けているマウス造血細胞系３２Ｄは、Dr.ヨセフ・ヤー
デン(Yosef Yarden)(The Weizmann Institute of Science,Israel) から好意を
もって提供された。これは、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２ｎｍインターロイキン
３(R & D systems)、２ｍＭグルタミンならびにペニシリンおよびストレプトマ
イシンそれぞれ５０単位／ｍｌを補給したＲＰＭＩ−１６４０に保持した。 ３２Ｄ細胞に対するゲルダナマイシンおよびＧＭＤ−４ｃの効果は、種々の濃
度の化合物で処理した後、血球計(hematocytometer)を用いて連続する３日間に
わたり毎日、細胞数を計数することによって評価した。この結果を図３にまとめ
て示す。図示されているように、ゲルダナマイシンは、これらの細胞に対して非
常に有毒であったが、ＧＭＤ−４ｃはほとんどそうではなかった。これにより、
ＨＥＲ族チロシンキナーゼを発現する細胞に対するＧＭＤ−４ｃの作用の選択性
が確認される。
【００３６】例５ ＭＣＦ−７細胞を成長させ、次いでマルチウエル板に配置したフィブロネクチ
ン被覆カバースライド上で処理した。細胞は−２０℃において２０分間、１００
％メタノールで固定し、室温において１０分間にわたりＰＢＳ中で再水和し、次
いで３７℃において３０分間、ＰＢＳ中の２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
１０％正常ヤギ血清および０．０５％ツイーン(Tween)-20からなるブロック溶液
でブロックした。ＨＥＲ２およびＲａｆ−１は、Santa Cruz由来の抗体（それぞ
れSC284 およびSC133 ）；ＩＧＦ−ＩＲ、Calbiochem Oncogene Science 由来の
抗体（Ａｂ１）により免疫検出した。これらのスライドを、室温において１時間
、ブロック緩衝剤中の一次抗体の１１０００希釈液とともにインキュベートし、
次いでブロック緩衝剤中の１５０希釈液としてＡｌｅｘａ−５４６結合したヤギ
抗ウサギＩｇＧ二次抗体（A-11010 、Molecular Probes）、または１１００希釈
液として蛍光イソチオシアネート−結合したヤギ抗マウスＩｇＧ（F276、Molecu
lar Probes）とともにインキュベートした。
【００３７】 スライドは一次抗体および二次抗体と一緒のインキュベートの間およびインキ
ュベート後に、ＰＢＳ中の０．０５％ツイーン−２０中の０．５％ＢＳＡ １ｍ
ｌにより３回、洗浄した。ＤＮＡは二次抗体溶液（最終濃度３μｇ／ｍｌ) 中に
含有されているビスベンズイミドにより染色した。ガラススライド上に、ベクタ
シールド(Vectashield)(Vector) を用いてカバースリップを設置し、蛍光の消失
を防止した。免疫蛍光は、ツァイス(Zeiss) エピ蛍光顕微鏡（epifluoroscence
microscope）により４０Ｘおよび１００Ｘでローダミンおよびビスベンズイミド
検出用の適当なフィルターを用いておよび共焦顕微鏡により検出した。
【００３８】 ＤＭＳＯ対照における３種全部の抗体について実質的な染色が観察された。し
かしながら、ゲルダナマイシンで処理された細胞における３種全部の抗体につい
ては、減少された染色が観察された。ＧＭＤ−４ｃで処理された細胞の場合、蛍
光レベルの有意の減少は、抗ＨＥＲ２抗体についてのみ観察された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は本発明による化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図２】 図２は合成され、またＨＥＲ族チロシンキナーゼに対する作用の活性および特
異性について試験された種々の化合物の構造を示す。
【図３】 図３は種々の濃度で処置した後に評価した３２Ｄ細胞に対するゲルダナマイシ
ンおよびＧＭＤ−４ｃの効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クダック、スコット、ディー アメリカ合衆国 ニューヨーク、ニューヨ ーク、ヨーク アベニュー 1275、メモリ アル スローン ケッタリング キャンサ ー センター、 オフィス オブ インダ ストリアル アフェアーズ (72)発明者 ダニシェフスキイ、サミュエル、ジェイ アメリカ合衆国 ニューヨーク、ニューヨ ーク、ヨーク アベニュー 1275、メモリ アル スローン ケッタリング キャンサ ー センター、 オフィス オブ インダ ストリアル アフェアーズ (72)発明者 ゼーン、ファーツォン、エフ アメリカ合衆国 ニューヨーク、ニューヨ ーク、ヨーク アベニュー 1275、メモリ アル スローン ケッタリング キャンサ ー センター、 オフィス オブ インダ ストリアル アフェアーズ (72)発明者 セップ − ロレンツィーノ、ローラ アメリカ合衆国 ニューヨーク、ニューヨ ーク、ヨーク アベニュー 1275、メモリ アル スローン ケッタリング キャンサ ー センター、 オフィス オブ インダ ストリアル アフェアーズ (72)発明者 アウェアフェッリ、アウワセック アメリカ合衆国 ニューヨーク、ニューヨ ーク、ヨーク アベニュー 1275、メモリ アル スローン ケッタリング キャンサ ー センター、 オフィス オブ インダ ストリアル アフェアーズ Ｆターム(参考） 4C034 EC06 4C086 AA01 AA02 BC33 MA01 NA13 ZB26

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アンサマイシン抗生物質が結合するｈｓｐ９０のポケットに
    結合する第一および第二−ｈｓｐ−結合部分を含有する化学化合物であって、該
    結合部分はリンカーにより相互に連結している、上記化学化合物。
  2. 【請求項２】 第一ｈｓｐ−結合部分がアンサマイシン抗生物質である、請
    求項１に記載の化学化合物。
  3. 【請求項３】 第一ｈｓｐ−結合部分および第二ｈｓｐ−結合部分がそれぞ
    れ、アンサマイシン抗生物質である、請求項２に記載の化学化合物。
  4. 【請求項４】 少なくとも１個のｈｓｐ−結合部分がゲルダナマイシンであ
    る、請求項３に記載の化学化合物。
  5. 【請求項５】 第一ｈｓｐ−結合部分および第二ｈｓｐ−結合部分がゲルダ
    ナマイシンである、請求項４に記載の化学化合物。
  6. 【請求項６】 リンカーが炭素原子４〜７個の長さを有する、請求項５に記
    載の化学化合物。
  7. 【請求項７】 リンカーが炭素原子４個の長さを有する、請求項６に記載の
    化学化合物。
  8. 【請求項８】 少なくとも１個のｈｓｐ−結合部分がゲルダナマイシンであ
    る、請求項１に記載の化学化合物。
  9. 【請求項９】 第一ｈｓｐ−結合部分および第二ｈｓｐ−結合部分がゲルダ
    ナマイシンである、請求項８に記載の化学化合物。
  10. 【請求項１０】 リンカーが炭素原子４個から７個の長さを有する、請求項
    ９に記載の化学化合物。
  11. 【請求項１１】 リンカーが炭素原子４個の長さを有する、請求項１０に記
    載の化学化合物。
  12. 【請求項１２】 ＨＥＲ族チロシンキナーゼを発現する細胞の破壊方法であ
    って、請求項１〜１１のいずれかに記載の化学化合物を当該細胞に投与すること
    を包含する、上記破壊方法。
  13. 【請求項１３】 癌を患う患者における癌の治療方法であって、請求項１〜
    １１のいずれかに記載の化学化合物を含有する治療組成物を患者に投与すること
    を包含する、上記治療方法。
  14. 【請求項１４】 癌がＨＥＲ陽性癌である、請求項１３に記載の方法。
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