JP2002541252A - Amidine production - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 窒素が置換されていないアミジンおよびその無機酸もしくは有機酸塩の製造方法であって、対応するカルボキサミドオキシムと亜鉛とを、カルボン酸の存在下で反応させることを含んでなる、前記方法を記載する。   (57) [Summary] A process for the preparation of an amidine and an inorganic or organic acid salt thereof, wherein the nitrogen is not substituted, comprising reacting the corresponding carboxamide oxime with zinc in the presence of a carboxylic acid. .

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明は、窒素が置換されていないアミジンおよびその無機酸もしくは有機酸
との塩の新規な製造方法であって、適当なカルボキサミドオキシムと亜鉛とを、
カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸）の存在下で反応させるこ
とを含んでなる、前記方法を記載する。The present invention provides a novel method for producing amidine and a salt thereof with an inorganic acid or an organic acid in which nitrogen is not substituted, comprising the steps of: preparing an appropriate carboxamide oxime and zinc;
The method is described, comprising reacting in the presence of a carboxylic acid (eg, formic, acetic and propionic acids).

【０００２】 いくつかの生物学的活性分子、例えばフィブリノーゲンアンタゴニスト(L. Al
igら, J. Med. Chem. 32 (1992), 4407)、トロンビン阻害剤(H. Viewegら, Phar
mazie 37 (1982), 178)または第Xa因子阻害剤(T. Nagaharaら, J. Med. Chem. 3
6 (1993), 1811)中の重要な構造エレメントとして存在するアミジンを製造する
ための合成方法はすでに多数存在する。[0002] Several biologically active molecules, such as fibrinogen antagonists (L. Al
ig et al., J. Med. Chem. 32 (1992), 4407), thrombin inhibitors (H. Vieweg et al., Phar
mazie 37 (1982), 178) or a factor Xa inhibitor (T. Nagahara et al., J. Med. Chem. 3
6 (1993), 1811), there are already a number of synthetic methods for producing amidines which are present as key structural elements.

【０００３】 最もよく実施される方法の一つは、Pinner反応として知られるイミノエステル
を介したニトリルのアミジンへの2段階変換方法である(A. Pinner, Chem. Ber.
18 (1885), 2845)。一般的には、アルコール中の大過剰の塩化水素を用いて、イ
ミノエステルを形成させる。反応時間は、多くの場合、非常に長い(J. B. Medwi
d, J. Med. Chem. 33 (1990), 1237)。酸に不安定な保護基の付随した開裂、も
しくはエステル交換反応によって、この方法はより複雑な分子を製造するには不
適当である。イミノエステルの代替的な塩基触媒による製造方法(F. C. Schaefe
rら, J. Org. Chem. 26 (1961), 412)は、電子不足ニトリルに限定される。[0003] One of the most commonly practiced methods is a two-step conversion of nitriles to amidines via iminoesters known as the Pinner reaction (A. Pinner, Chem. Ber.
18 (1885), 2845). Generally, a large excess of hydrogen chloride in the alcohol is used to form the imino ester. Reaction times are often very long (JB Medwi
d, J. Med. Chem. 33 (1990), 1237). Due to the concomitant cleavage of acid labile protecting groups or transesterification, this method is unsuitable for producing more complex molecules. Alternative base catalyzed process for the production of imino esters (FC Schaefe
r et al., J. Org. Chem. 26 (1961), 412) are limited to electron-deficient nitriles.

【０００４】 Pinner反応の1つの変法は、チオアミドおよびS-アルキルチオイミノエステル
を介したニトリルのアミジンへの反応である(H. Bredereck, Chem. Ber. 90 (19
57), 1837)。この方法は、合成トロンビン阻害剤(B. Voigt, Pharmazie, 38 (19
83), 835)のような複雑な化合物中のアミジン官能性を構築するために広く使用
されている。しかしながら、この方法は、実験室スケールでの少量の製造にしか
使用することができない。使用する化学薬品である、硫化水素(悪臭を放ち、毒
性が高い）、ヨウ化メチルもしくは硫酸ジメチル（発癌性アルキル化剤）および
副産物として形成されるメチルメルカプタン(悪臭を放ち、毒性が高い）は、徹
底的な安全基準および特別なプラントでしか確保できない廃棄設備を必要とする
。さらに生成物は、一般的にクロマトグラフィーにより精製しなければならない
。[0004] One variation of the Pinner reaction is the reaction of nitriles to amidines via thioamides and S-alkylthioimino esters (H. Bredereck, Chem. Ber. 90 (19
57), 1837). This method is based on synthetic thrombin inhibitors (B. Voigt, Pharmazie, 38 (19
It is widely used to build amidine functionality in complex compounds such as 83), 835). However, this method can only be used for small-scale production on a laboratory scale. The chemicals used are hydrogen sulfide (which has a bad smell and is highly toxic), methyl iodide or dimethyl sulfate (a carcinogenic alkylating agent) and methyl mercaptan which is formed as a by-product (it has a bad odor and is highly toxic). Requires strict safety standards and waste equipment that can only be secured in special plants. Furthermore, the product generally has to be purified by chromatography.

【０００５】 アミジンは、また水素およびパラジウム/炭素触媒を用いたカルボキサミドオ
キシムのN-O結合の水素化分解開裂法(H. Jendrallaら, Tetrahedron 51 (1995),
12047; B.D. Judkins, Synth. Commun. 26 (1996), 4351)により製造すること
ができる。この方法は、水素化され得る官能基(例えば、分子中のCC二重結合、
ベンジル置換O原子もしくはN原子など）を分子中に含むアミジンの合成には使用
することができない。[0005] Amidines have also been used for the hydrogenolytic cleavage of NO bonds of carboxamide oximes using hydrogen and palladium / carbon catalysts (H. Jendralla et al., Tetrahedron 51 (1995),
12047; BD Judkins, Synth. Commun. 26 (1996), 4351). This method uses a functional group that can be hydrogenated (for example, a CC double bond in a molecule,
It cannot be used for the synthesis of amidines containing a benzyl-substituted O or N atom in the molecule.

【０００６】 最近、例えばインテグリン受容体アンタゴニスト（特にフィブリノーゲン受容
体アンタゴニスト）、またはセリンプロテアーゼ阻害剤（特にトロンビン阻害剤
）、第Xa因子阻害剤、第VIIIa因子阻害剤、第IXa因子阻害剤、ウロキナーゼ阻害
剤、トリプラーゼ(tryplase)阻害剤、補体阻害剤(例えば、C_1sおよびC_1r)のよう
な多数の合成医薬は、構造エレメントとしてチエニルアミジンを含有することが
記載されている：第Xa因子阻害剤：RPR 120844(Thromb. Haemostasis 81, No1,
(1999), 157-160)；ウロキナーゼ阻害剤：（Fujisawa, WO 9811089)；トロンビ
ン阻害剤：Eli Lilly WO95/23609(Ex. 65), BASF, WO 98/06741(Ex. 1-9など）,
Boehringer Ingelheim DE 19754490(Ex. 98-103など）。置換されていない2-も
しくは3-チオフェンカルボキシアミジンを上記のPinner反応により良好な収量で
製造することは可能であった（S. Gronowitz, Acta Chem. Scand B 31, (1977),
771)。Recently, for example, integrin receptor antagonists (especially fibrinogen receptor antagonists), or serine protease inhibitors (especially thrombin inhibitors), factor Xa inhibitors, factor VIIIa inhibitors, factor IXa inhibitors, urokinase inhibition Many synthetic medicaments, such as drugs, tryplase inhibitors, complement inhibitors (eg, C _1s and C _1r ) have been described to contain thienylamidine as a structural element: Factor Xa inhibition Agent: RPR 120844 (Thromb. Haemostasis 81, No1,
(1999), 157-160); Urokinase inhibitor: (Fujisawa, WO 9811089); Thrombin inhibitor: Eli Lilly WO95 / 23609 (Ex. 65), BASF, WO 98/06741 (Ex. 1-9, etc.),
Boehringer Ingelheim DE 19754490 (Ex. 98-103 etc.). It was possible to produce unsubstituted 2- or 3-thiophene carboxamidines in good yields by the Pinner reaction described above (S. Gronowitz, Acta Chem. Scand B 31, (1977),
771).

【０００７】 上述の特許出願において開示された、複雑な置換チエニルアミジンは、少量な
ら、一般的に上記のチオアミド経路を介して入手することができる。この方法の
上記欠点を考慮すると、これらの化合物を比較的大量に製造するための満足のゆ
く経路は、これまで記載されていない。適当なカルボキサミドオキシムの接触水
素化も、同様に、水素化触媒を使えなくするという硫黄含有化合物の一般的に知
られた性質のために、適していない（R. Schroter, Houben-Weyl 11/1, p. 350
およびW.D. Rudolf, Houben-Weyl E6a, p.492を参照されたい）。[0007] The complex substituted thienylamidines disclosed in the above-mentioned patent applications are generally available in small quantities via the thioamide route described above. In view of the above disadvantages of this method, a satisfactory route for producing these compounds in relatively large quantities has not been described before. Catalytic hydrogenation of suitable carboxamide oximes is likewise unsuitable due to the generally known properties of sulfur-containing compounds that render the hydrogenation catalyst unusable (R. Schroter, Houben-Weyl 11/1). , p. 350
And WD Rudolf, Houben-Weyl E6a, p.492).

【０００８】 アンモニウム塩の存在下で加圧下にてアンモニアを単純に添加する方法(F.C.
Schaeferら, J. Org. Chem. 27 (1962), 1255)からは、チオフェンカルボニトリ
ルが低収量でしか得られない。A method of simply adding ammonia under pressure in the presence of an ammonium salt (FC
Schaefer et al., J. Org. Chem. 27 (1962), 1255) provide only low yields of thiophenecarbonitrile.

【０００９】 本発明の目的は、置換されたアミジンでさえも、単純な方法により良好な収量
で、かつ産業的スケールで製造することができる方法を提供することである。ア
リールアミジンおよびヘタリールアミジン、特にチエニルアミジンの合成が、特
に注目される。It is an object of the present invention to provide a process by which even substituted amidines can be produced in good yields by simple methods and on an industrial scale. Of particular interest is the synthesis of arylamidines and hetarylamidines, especially thienylamidines.

【００１０】 本発明者らは、この目的は、窒素が置換されていないアミジンおよびその無機
酸もしくは有機酸との塩の製造方法であって、適当なカルボキサミドオキシムと
亜鉛とを、カルボン酸(例えば、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸、好ましくは酢
酸）の存在下で反応させることを含んでなる、一般的に適用できる新規方法によ
って達成されることを見出した。[0010] The present inventors set out to provide a process for the preparation of amidines and their salts with inorganic or organic acids, in which the nitrogen is not substituted, which comprises converting a suitable carboxamide oxime and zinc with a carboxylic acid (for example, , Formic acid, acetic acid and propionic acid, preferably acetic acid).

【００１１】 この新規方法によって、置換されたチエニルアミジン、好ましくはアミジン官
能基が2-位もしくは3-位のいずれかにあり、さらなる置換基が硫黄に対して3つ
の他の位置の一つにある（その部分の置換基は、C、N、もしくはO原子を介して
チオフェン基に結合している）該チエニルアミジンでさえも製造することが可能
である。According to this novel method, the substituted thienylamidine, preferably the amidine function is in either the 2- or 3-position and a further substituent is in one of the three other positions relative to the sulfur. It is possible to prepare even certain thienylamidines (the substituents of which are attached to the thiophene group via a C, N or O atom).

【００１２】 特に、請求項１に記載の本発明の方法は、式I：In particular, the process according to the invention as defined in claim 1 comprises the process of formula I:

【化３】 [式中、n = 1〜3、およびRは、以下に定義された通りである： Rは、 ・C₁-C₆-アルキル-CO（ここで、アルキルは直鎖状もしくは分岐状アルキルで、
例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルまたはt-ブチルで
ある）； ・C₁-C₆-アルコキシ-CO（ここで、アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポ
キシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシである）； ・ベンジルオキシ； ・アリール（例えば、フェニルもしくはナフチル）またはヘテロアリール（例え
ば、ピリジル、チエニル、フリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル
）（ここで、これらの芳香族化合物は、置換されていないか、またはモノ-もし
くはポリ置換されており、置換基の例としては、C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコ
キシ、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-C₁-C₆-アルキルアミノである）； ・N原子が慣用の方法で保護されている（例えば、t-ブトキシカルボニルもしく
はベンジルオキシカルボニル誘導体）、または保護されていない、RもしくはS立
体配置のα-アミノ酸断片、好ましくはアミノ酸断片3,4-デヒドロプロリン、4,5
-デヒドロピペコリン酸、アゼチジン、プロリン、ピペコリン酸； ・N末端において置換されいない、またはモノ-もしくはポリ置換されているジペ
プチド断片であって、天然のアミノ酸、対応するD-アミノ酸、または天然のアミ
ノ酸に非常に類似しているL型もしくはD型のアミノ酸から成る前記ジペプチド断
片、好ましくは3,4-デヒドロプロリン、4,5-デヒドロピペコリン酸、アゼチジン
、プロリン、ピペコリン酸、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロへキ
シルアラニン、シクロへキシルグリシン、アラニン、バリン、グリシンを組合せ
たジペプチド断片、特に好ましくはアゼチジン、プロリン、3,4-デヒドロプロリ
ン、シクロへキシルアラニン、シクロへキシルグリシン、フェニルグリシンおよ
びフェニルアラニンを組合せたジペプチド断片； を意味し、他のR基は、公開されたインテグリン受容体アンタゴニストおよびセ
リンプロテアーゼ阻害剤の出願明細書に載っており、各々の場合においてRは、
複素環式アルキルアミノ置換アミジン基に結合された分子断片に相当する] で表されるアミジンの製造を可能にする。Embedded image Wherein n = 1 to 3, and R is as defined below: R is: C ₁ -C ₆ -alkyl-CO, wherein alkyl is linear or branched alkyl ,
For example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or t-butyl); C ₁ -C ₆ -alkoxy-CO, where alkoxy is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n -Benzyloxy;-aryl (e.g., phenyl or naphthyl) or heteroaryl (e.g., pyridyl, thienyl, furyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl), wherein these aromatic compounds are Unsubstituted or mono- or polysubstituted, examples of substituents include C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, halogen, amino, mono- or di-C ₁ -C ₆ - alkylamino); · N atom is protected by a conventional method (e.g., t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Carbonyl derivatives), or unprotected, R or S alpha-amino acid fragment of configuration, preferably amino acid fragment 3,4- dehydroproline, 4,5
Dehydropipecolic acid, azetidine, proline, pipecolic acid; dipeptide fragments which are unsubstituted or mono- or poly-substituted at the N-terminus and which are naturally occurring amino acids, corresponding D-amino acids or naturally occurring amino acids Said dipeptide fragments consisting of L- or D-amino acids very similar to, preferably 3,4-dehydroproline, 4,5-dehydropipecolic acid, azetidine, proline, pipecolic acid, phenylalanine, phenylglycine, Cyclohexylalanine, cyclohexylglycine, alanine, valine, dipeptide fragments combining glycine, particularly preferably azetidine, proline, 3,4-dehydroproline, cyclohexylalanine, cyclohexylglycine, phenylglycine and phenylalanine. Combined dipepti Fragments; means, other R groups are listed in the application specification of the published integrin receptor antagonists and serine protease inhibitors, is R in each case,
Corresponding to a molecular fragment attached to a heterocyclic alkylamino-substituted amidine group].

【００１３】 この目的のためには、式II：For this purpose, formula II:

【化４】 [式中、nおよびRは、式Iおいて定義された通りである] のカルボキサミドオキシムと、亜鉛とを、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸およ
びプロピオン酸、好ましくは酢酸）の存在下で反応させると、式Iの相当するア
ミジンが得られる。Embedded image Wherein n and R are as defined in Formula I, and zinc in the presence of a carboxylic acid (eg, formic, acetic and propionic, preferably acetic) Upon reaction, the corresponding amidine of the formula I is obtained.

【００１４】 式Iの化合物は、1以上の非対称中心を含むことができる。本発明の方法に従え
ば、純粋な鏡像異性体もしくはジアステレオマー、および鏡像異性体混合物もし
くはジアステレオマー混合物を製造することが可能である。本発明方法の反応に
おいては、非対称中心の立体配置が、保持されている。The compounds of the formula I may contain one or more asymmetric centers. According to the process of the present invention, it is possible to produce pure enantiomers or diastereomers, and enantiomeric or diastereomeric mixtures. In the reaction of the method of the present invention, the configuration of the asymmetric center is maintained.

【００１５】 従って、式Iの化合物を製造する方法は、WO 98/06741において式III：Thus, a process for preparing compounds of formula I is described in WO 98/06741 by formula III:

【化５】 [式中、Dは、式：Embedded image [Where D is the formula:

【化６】 である] で表されるトロンビン阻害剤への簡単な方法を提供する。Embedded image A simple method for providing a thrombin inhibitor represented by the formula:

【００１６】 WO 98/06741に記載の構造エレメントA、B、Eは、A-B-E単位が基Rによって表さ
れる特に好適な式Iの化合物に相当する。The structural elements A, B, E described in WO 98/06741 correspond to particularly preferred compounds of the formula I in which the ABE unit is represented by the group R.

【００１７】 本発明の方法を実施するために必要とされるカルボキサミドオキシムは、公知
の方法(F. Eloyら, Chem. Rev. 62 (1962), 155)により、対応するニトリルと、
ヒドロキシルアミン、好ましくはその塩、特に好ましくは塩酸ヒドロキシルアミ
ンとを反応させることによって製造される。対応するヒドロキシルアミン誘導体
は、1〜3倍の過剰量で用いることが好ましい。この反応は、不活性溶媒中で実施
される。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プ
ロパノールまたはn-ブタノールなどのアルコール、適宜に、塩化メチレン、トル
エン、さもなければ水と混合した該アルコールである。ヒドロキシルアミンの塩
を用いる場合は、ヒドロキシルアミンを遊離させるためにヒドロキシルアミンそ
れ自体より強い塩基を少なくとも1当量添加する必要がある。ヒドロキシルアミ
ン塩に対して、過剰量の塩基を用いることも可能である。好適な塩基は、炭酸ナ
トリウム(F. Tiemann, Chem. Ber. 17, (1884), 126)などの無機塩基、およびナ
トリウムメトキシドやカリウムt-ブトキシド(B.D. Judkins, Synth. Commun. 26
(1996), 4351)などの金属アルコキシドであるが、特にトリエチルアミン(H. Je
ndrallaら, Tetrahedron 51 (1995), 12047)やジイソプロピルエチルアミンのよ
うな第3級アミンも好ましい。この反応は、室温と同様の低い温度で進行するが
、反応を促進するために、反応溶液の沸点まで反応混合物を加熱することが可能
である。しかし一般的には80℃より高い温度には加熱しない。The carboxamide oxime required to carry out the process of the invention can be prepared by known methods (F. Eloy et al., Chem. Rev. 62 (1962), 155) with the corresponding nitriles,
It is prepared by reacting hydroxylamine, preferably a salt thereof, particularly preferably hydroxylamine hydrochloride. The corresponding hydroxylamine derivative is preferably used in a 1-3 fold excess. This reaction is performed in an inert solvent. Preferred solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol or n-butanol, as appropriate, mixed with methylene chloride, toluene or else water. If a salt of hydroxylamine is used, it is necessary to add at least one equivalent of a stronger base than hydroxylamine itself to liberate hydroxylamine. It is also possible to use an excess of base relative to the hydroxylamine salt. Suitable bases are inorganic bases such as sodium carbonate (F. Tiemann, Chem. Ber. 17, (1884), 126), and sodium methoxide and potassium t-butoxide (BD Judkins, Synth. Commun. 26
(1996), 4351), but especially triethylamine (H. Je
Tertiary amines such as ndralla et al., Tetrahedron 51 (1995), 12047) and diisopropylethylamine are also preferred. The reaction proceeds at a temperature as low as room temperature, but it is possible to heat the reaction mixture to the boiling point of the reaction solution to accelerate the reaction. However, it is generally not heated above 80 ° C.

【００１８】 カルボキサミドオキシムの単離方法は、様々である。反応溶液から結晶化する
場合には、生成物を濾過によって単離する。他の場合には、反応混合物を濃縮し
、生成物が容易に溶解する水不混和性溶媒中に取り上げる。この溶液を水（適当
である場合には、鉱酸でpH2まで酸性化した水）で洗浄し、濃縮する。残留物を
、常法に従って好適な溶媒中で結晶化することができる。しかしながら、一般的
には生成物をさらに精製することなく、後続の反応に使用することも可能である
。[0018] Methods for isolating carboxamide oxime vary. If crystallizing from the reaction solution, the product is isolated by filtration. In other cases, the reaction mixture is concentrated and taken up in a water-immiscible solvent in which the product readily dissolves. The solution is washed with water (where appropriate acidified to pH 2 with a mineral acid) and concentrated. The residue can be crystallized in a suitable solvent according to conventional methods. However, it is generally also possible to use the product in subsequent reactions without further purification.

【００１９】 この方法で製造された式IIの化合物の幾つかは、新規な化合物であり、従って
また本発明の主題の一部分を構成する。特に好ましいものは、以下の化合物であ
る： 2-N-Boc-アミノメチル-(4-アミドキシモ)チオフェン 2-N-Cbz-アミノメチル-(4-アミドキシモ)チオフェン N-Boc-Pro-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-Cbz-Pro-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-Boc-Aze-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-Boc-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-Boc-Dep-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド Pro-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド Aze-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド Dep-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-N-Boc-D-Chg-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-N-Boc-D-Cha-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-N-Boc-D-Phe-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-N-Boc-D-Phg-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-NH-D-Chg-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-NH-D-Cha-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-NH-D-Phe-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-BuOOC-CH₂)-NH-D-Phg-Dhp-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド 略語の一覧： Aze: アゼチジンカルボン酸 Boc: t-ブトキシカルボニル t-Bu: t-ブチル Cbz: ベンジルオキシカルボニル Cha: シクロへキシルアラニン Chg: シクロへキシルグリシン Dep: 4,5-デヒドロピペコリン酸 Dhp: 3,4-デヒドロプロリン Phe: フェニルアラニン Phg: フェニルグリシン Pro: プロリンSome of the compounds of the formula II prepared in this way are novel compounds and therefore also form part of the subject of the present invention. Particularly preferred are the following compounds: 2-N-Boc-aminomethyl- (4-amidiximo) thiophene 2-N-Cbz-aminomethyl- (4-amidiximo) thiophene N-Boc-Pro-2- ( 4-Amidoximo) thienylmethylamide N-Cbz-Pro-2- (4-amidiximo) thienylmethylamide N-Boc-Aze-2- (4-amidiximo) thienylmethylamide N-Boc-Dhp-2- (4- Amidoximo) thienylmethylamide N-Boc-Dep-2- (4-amidiximo) thienylmethylamide Pro-2- (4-amidiximo) thienylmethylamide Aze-2- (4-amidiximo) thienylmethylamide Dhp-2- ( 4-Amidoximo) thienylmethylamide Dep-2- (4-amidiximo) thienylmethylamide N- (t-BuOOC-CH ₂ ) -N-Boc-D-Chg-Dhp-2- (4-amidiximo) thienylmethylamide N- (t-BuOOC-CH ₂ ) -N-Boc-D-Cha-Dhp-2- (4-amidoximo) thienylmethylamide N- (t-BuOOC-CH ₂ ) -N-Boc-D-Phe- Dhp-2- (4-amidoximo) thienyl Methylamide N- (t-BuOOC-CH ₂ ) -N-Boc-D-Phg-Dhp-2- (4-amidoximo) thienylmethylamide N- (t-BuOOC-CH ₂ ) -NH-D-Chg-Dhp -2- (4-Amidoximo) thienylmethylamide N- (t-BuOOC-CH ₂ ) -NH-D-Cha-Dhp-2- (4-amidoximo) thienylmethylamide N- (t-BuOOC-CH ₂ ) -NH-D-Phe-Dhp- 2- (4- Amidokishimo) thienyl methylamide _{N- (t-BuOOC-CH 2} ) -NH-D-Phg-Dhp-2- (4- Amidokishimo) of thienyl methylamide abbreviations List: Aze: azetidine carboxylic acid Boc: t-butoxycarbonyl t-Bu: t-butyl Cbz: benzyloxycarbonyl Cha: cyclohexylalanine Chg: cyclohexylglycine Dep: 4,5-dehydropipecolic acid Dhp: 3,4-dehydroproline Phe: phenylalanine Phg: phenylglycine Pro: proline

【００２０】 本発明の方法に従ったアミジンの合成は、好ましくはカルボキサミドオキシム
を酢酸の溶液中に移し、そこでそれらを金属の亜鉛(通常微細な粉末として用い
られる）を添加して反応させることによって実施される。この反応は通常純粋な
酢酸の溶液中で実施される。しかしながら、例えばプロピオン酸の溶液中で、も
しくは溶媒混合物中で反応を実施することも可能である。好適な溶媒は、例えば
メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールおよびn-ブタノー
ルなどのアルコールである。亜鉛は、10当量までの過剰量で用いられる。反応は
、-10℃〜70℃の温度範囲で実施することができ、20〜50℃の温度範囲が好まし
い。変換反応は薄層クロマトグラフィーによってモニターすることができる。2
〜5時間の反応時間が通例である。しかしながら、20℃で比較的長時間、反応混
合物を攪拌することも可能である。The synthesis of amidines according to the method of the present invention is preferably carried out by transferring the carboxamide oximes into a solution of acetic acid, where they are reacted by adding zinc metal (usually used as a fine powder). Will be implemented. This reaction is usually carried out in a solution of pure acetic acid. However, it is also possible to carry out the reaction, for example in a solution of propionic acid or in a solvent mixture. Suitable solvents are alcohols such as, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and n-butanol. Zinc is used in excess of up to 10 equivalents. The reaction can be carried out in a temperature range from -10C to 70C, preferably in a temperature range from 20C to 50C. The conversion reaction can be monitored by thin layer chromatography. Two
Reaction times of 55 hours are customary. However, it is also possible to stir the reaction mixture at 20 ° C. for a relatively long time.

【００２１】 後処理は単純である。過剰の亜鉛および形成された亜鉛塩を、濾過して除去し
、反応混合物を濃縮する。反応生成物は、この段階で単離して、特性付けしても
よいし、または直接さらに反応させてもよい。特に、t-ブチルエステルまたはN-
t-ブトキシカルボニル基などの保護基は、固体の亜鉛残留物を除去した後に中間
体を単離することなく、除去することが有利である。Post-processing is simple. The excess zinc and the zinc salt formed are removed by filtration and the reaction mixture is concentrated. The reaction product may be isolated and characterized at this stage or may be directly further reacted. In particular, t-butyl ester or N-
Advantageously, protecting groups such as the t-butoxycarbonyl group are removed without removing the intermediate after removing the solid zinc residue.

【００２２】 アミジンを得るための亜鉛を用いたカルボキサミドオキシムの還元方法は、こ
れまで記載されていなかった。アミノメチレン化合物を得るための亜鉛を用いた
カルボアルドキシムの公知の還元方法(G.D. Pandeyら, Indian J. Chem. Sect.
B 19 (1980), 160; E. Testaら, Chimia 11 (1957), 310; S. Negiら, Synthesi
s, (1996), 991)について考えると、本発明の方法が同じ構造エレメント中に存
在するC、N二重結合を還元することなく、N、O結合の開裂を可能にすることは驚
くべきことである。A method for the reduction of carboxamide oxime with zinc to obtain amidines has not been described before. Known methods of reducing carbaldoximes with zinc to obtain aminomethylene compounds (GD Pandey et al., Indian J. Chem. Sect.
B 19 (1980), 160; E. Testa et al., Chimia 11 (1957), 310; S. Negi et al., Synthesi
s, (1996), 991), it is surprising that the method of the invention allows cleavage of N, O bonds without reducing C, N double bonds present in the same structural element. That is.

【００２３】 下記の実施例は、本発明の方法を説明するのに役立つ。The following examples serve to illustrate the method of the present invention.

【００２４】実施例 実施例１ 2-N-Boc-アミノメチル-(4-アミジノ)チオフェンの合成 a) 2-N-Boc-アミノメチル-(4-アミドキシモ)チオフェン 2-N-Boc-アミノメチル-(4-シアノ)チオフェン70g（294mmol)をヒドロキシルア
ンモニウムクロリド51.1g(735mmol)と一緒に、まずエタノール700ml中に入れた
。次いで20℃〜30℃にて、ジイソプロピルエチルアミン113.8g(882mmol)を添加
し、この反応混合物を20℃〜30℃にて12時間攪拌した。後処理のために、エタノ
ールを減圧下で留去した。残留物を塩化メチレン(CH₂Cl₂) 1000ml中に取り上げ
た。有機相を水500mlで1回、次に水250mlで1回洗浄した。有機相を濃縮した後、
メチルt-ブチルエーテル(MTBE)を添加して生成物を沈殿させた。 収量：78g¹³ C NMR (DMSO; ppm) : 148.3 (アミドキシム） C₁₁H₁₇N₃O₃S (271.34); 計算値: (M+H)⁺ = 272; 実測値: (M+H)⁺ = 272[0024] Example Example 1 2-N-Boc- aminomethyl - (4-amidino) Synthesis a) 2-N-Boc- aminomethyl thiophene - (4-Amidokishimo) thiophene 2-N-Boc-aminomethyl 70 g (294 mmol) of-(4-cyano) thiophene together with 51.1 g (735 mmol) of hydroxylammonium chloride were initially placed in 700 ml of ethanol. Then, at 20 ° C to 30 ° C, 113.8 g (882 mmol) of diisopropylethylamine was added, and the reaction mixture was stirred at 20 ° C to 30 ° C for 12 hours. For work-up, the ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was taken up in methylene chloride (CH ₂ Cl ₂₎ 1000ml. The organic phase was washed once with 500 ml of water and then once with 250 ml of water. After concentrating the organic phase,
The product was precipitated by the addition of methyl t-butyl ether (MTBE). Yield: 78 g ¹³ C NMR (DMSO; ppm): 148.3 (amidoxime) C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O ₃ S (271.34); Calculated: (M + H) ⁺ = 272; Found: (M + H) ⁺ = 272

【００２５】b) 2-N-Boc-アミノメチル-(4-アミジノ)チオフェン 20℃にて、a)に従って製造されたカルボキサミドオキシム5g(18.4mmol)を、酢
酸25mlとメタノール25mlとの混合物中に溶解した。次いで1回につき少しずつ、
亜鉛粉末2.4g(36.9mmol)を添加したところ、内部温度が30〜35℃に増加した。25
〜40℃にて12時間攪拌した後、TLC(CH₂Cl₂/メタノール 9：1)で、出発物質が残
っていないことを確認して、固体を濾過して除去し、次いでフィルター残留物を
メタノールで洗浄した。合わせた濾液を、約50℃にて減圧下で濃縮した。残留物
をCH₂Cl₂中に溶解した。CH₂Cl₂相を水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した水
で洗浄した。相分離の後に水相をCH₂Cl₂で再抽出した。合わせたCH₂Cl₂相を中性
になるまで洗浄した後、濃縮した。 収量：固化した発泡体2.4g¹³ C-NMR (DMSO; ppm) : 158.8 (幅広、アミジン） C₁₁H₁₇N₃O₂S (255.34); 計算値: (M)⁺ = 255; 実測値: (M)⁺ = 255 B) 2-N-Boc-aminomethyl- (4-amidino) thiophene At 20 ° C., 5 g (18.4 mmol) of the carboxamide oxime prepared according to a) are placed in a mixture of 25 ml of acetic acid and 25 ml of methanol. Dissolved. Then a little at a time,
When 2.4 g (36.9 mmol) of zinc powder was added, the internal temperature increased to 30-35 ° C. twenty five
After stirring at 4040 ° C. for 12 hours, TLC (CH ₂ Cl ₂ / methanol 9: 1) was used to confirm that no starting material remained, the solid was filtered off and the filter residue was then removed. Washed with methanol. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure at about 50 ° C. The residue was dissolved in CH ₂ Cl _2. The CH ₂ Cl ₂ phase was washed with water adjusted to pH 12 with aqueous sodium hydroxide. After phase separation, the aqueous phase was re-extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined CH ₂ Cl ₂ phases were washed until neutral and then concentrated. Yield: 2.4 g of solidified foam ¹³ C-NMR (DMSO; ppm): 158.8 (wide, amidine) C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O ₂ S (255.34); Calculated: (M) ⁺ = 255; Found: (M) ⁺ = 255

【００２６】実施例２ N-Boc-3,4-デヒドロプロリル-2-(4-アミジノ)チエニルメチルアミドの合成 a) N-Boc-3,4-デヒドロプロリル-2-(4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-Boc-3,4-デヒドロプロリル-2-(4-シアノ)チエニルメチルアミド50g(177mmol
)を、ヒドロキシルアンモニウムクロリド30.8g(442.5mmol)と一緒に、まずエタ
ノール590ml中に入れた。次いで20℃〜30℃にて、ジイソプロピルエチルアミン1
13.8g(882mmol)を添加し、該混合物を20℃〜30℃にて12時間攪拌した。その後、
TLC(CH₂Cl₂/メタノール 9：1)で確認して、反応を完了させた。後処理のために
、ほとんどのエタノールを減圧下で留去した。残留物をCH₂Cl₂ 120ml中に取り上
げた。有機相を水180mlで洗浄した。水相をCH₂Cl₂ 60mlで1回再抽出した。合わ
せたCH₂Cl₂相を、水30mlでさらに1回洗浄し、濾過して濃縮した。 収量：固化した発泡体66.3g¹³ C-NMR (DMSO; ppm) : 147.9 (アミドキシム） C₁₆H₂₂N₄O₄S (366.44); 計算値: (M+H)⁺ = 367; 実測値: (M+H)⁺ = 367 Example 2 Synthesis of N-Boc-3,4-dehydroprolyl- 2- (4-amidino) thienylmethylamide a) N-Boc-3,4-dehydroprolyl-2- (4-amidoximo ) Thienylmethylamide N-Boc-3,4-dehydroprolyl-2- (4-cyano) thienylmethylamide 50 g (177 mmol
) Together with 30.8 g (442.5 mmol) of hydroxylammonium chloride were initially placed in 590 ml of ethanol. Then, at 20 ° C to 30 ° C, diisopropylethylamine 1
13.8 g (882 mmol) was added and the mixture was stirred at 20-30 ° C. for 12 hours. afterwards,
The reaction was completed by TLC (CH ₂ Cl ₂ / methanol 9: 1). Most of the ethanol was distilled off under reduced pressure for work-up. The residue was taken up in CH ₂ Cl ₂ 120ml. The organic phase was washed with 180 ml of water. The aqueous phase was re-extracted once with 60 ml of CH ₂ Cl ₂ . The combined CH ₂ Cl ₂ phases were washed once more with water 30 ml, filtered and concentrated. Yield: 66.3 g of solidified foam ¹³ C-NMR (DMSO; ppm): 147.9 (amidoxime) C ₁₆ H ₂₂ N ₄ O ₄ S (366.44); Calculated: (M + H) ⁺ = 367; Found: (M + H) ⁺ = 367

【００２７】b) N-Boc-3,4-デヒドロプロリル-2-(4-アミジノ)チエニルメチルアミド 40℃にて、a)に従って製造されたカルボキサミドオキシム41.4g(113mmol)を、
酢酸400ml中に溶解した。次いで亜鉛粉末41.1g(630mmol)を1回につき少しずつ添
加し、内部温度が50℃を超えないようにした。該混合物を25〜40℃にて2.5時間
攪拌した。その後、もはや出発物質はTLC(CH₂Cl₂/メタノール 9：1)によって検
出されなかった。固体を濾過して除去し、次いでフィルター残留物を酢酸で洗浄
した。合わせた濾液を約50℃にて減圧下で濃縮し、MTBE 180mlと水370mlに分配
した。水相を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH7に調整した。MTBE相を分離
し、次いでCH₂Cl₂ 180mlを添加し、水相を水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH12
に調整した。CH₂Cl₂相を分離して、次いで水相をCH₂Cl₂ 150mlで2回再抽出した
。合わせたCH₂Cl₂相を水で1回洗浄して、濃縮した。 収量：固化した発泡体34.6g¹³ C NMR (DMSO; ppm) : 159.9 (アミジン） C₁₆H₂₂N₄O₃S (350.44); 計算値: (M+H)⁺ = 351; 実測値: (M+H)⁺ = 351 B) N-Boc-3,4-dehydroprolyl-2- (4-amidino) thienylmethylamide At 40 ° C., 41.4 g (113 mmol) of the carboxamide oxime prepared according to a)
Dissolved in 400 ml of acetic acid. Then, 41.1 g (630 mmol) of zinc powder was added little by little at a time so that the internal temperature did not exceed 50 ° C. The mixture was stirred at 25-40 ° C for 2.5 hours. Thereafter, no more starting material was detected by TLC (CH ₂ Cl ₂ / methanol 9: 1). The solid was removed by filtration, then the filter residue was washed with acetic acid. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure at about 50 ° C. and partitioned between 180 ml MTBE and 370 ml water. The aqueous phase was adjusted to pH 7 using aqueous sodium hydroxide. The MTBE phase was separated, then 180 ml of CH ₂ Cl ₂ were added and the aqueous phase was adjusted to pH 12 with aqueous sodium hydroxide solution.
Was adjusted. The CH ₂ Cl ₂ phase was separated and the aqueous phase was re-extracted twice with 150 ml of CH ₂ Cl ₂ . The combined CH ₂ Cl ₂ phases were washed once with water and concentrated. Yield: 34.6 g of solidified foam ¹³ C NMR (DMSO; ppm): 159.9 (amidine) C ₁₆ H ₂₂ N ₄ O ₃ S (350.44); Calculated: (M + H) ⁺ = 351; Found: ( (M + H) ⁺ = 351

【００２８】実施例３ N-(t-ブトキシカルボニルメチレン)-N-Boc-D-Chg-3,4-デヒドロプロリル-2-(4-
アミジノ)チエニルメチルアミドの合成 a) N-(t-ブトキシカルボニルメチレン)-N-Boc-D-Chg-3,4-デヒドロプロリル-2- (4-アミドキシモ)チエニルメチルアミド N-(t-ブトキシカルボニルメチレン)-N-Boc-D-Chg-3,4-デヒドロプロリル-2-(4
-シアノ)チエニルメチルアミド365.8g(0.623mol)を、ヒドロキシルアンモニウム
クロリド108.3g(1.559mol)と一緒に、まずエタノール1.83L中に入れた。次いで2
0℃〜30℃にて、ジイソプロピルエチルアミン241.3g(1.870mol)を添加し、該混
合物を20℃〜30℃にて12時間攪拌した。その後、TLC(CH₂Cl₂/メタノール 9：1)
で確認したところ、変換反応は完了していた。後処理のために、ほとんどのエタ
ノールを減圧下で留去した。残留物をMTBE 730ml中に取り上げた。MTBE相を、水
1.1Lで1回洗浄し、水相をMTBE 370mlで1回再抽出した。合わせたMTBE相を、水18
0mlでさらに1回洗浄し、次いで共沸蒸留によって0.5barで乾燥し、容量730mlに
濃縮した。生成物を、石油エーテル(60/40)2.2LにMTBE溶液を滴下することによ
って沈殿させ、乾燥キャビネット中で50℃にて12時間乾燥させた。 収量：淡黄色から無色の粉末371.5g¹³ C NMR (DMSO; ppm) : 147.9 (アミドキシム） C₃₀H₄₅N₅O₇S (619.79); 計算値: (M+H)⁺ = 620; 実測値: (M+H)⁺ = 620 Example 3 N- (t-butoxycarbonylmethylene) -N-Boc-D-Chg-3,4-dehydroprolyl-2- (4-
A ) N- (t-Butoxycarbonylmethylene) -N-Boc-D-Chg-3,4-dehydroprolyl-2- (4-amidoximo) thienylmethylamide N- (t- (Butoxycarbonylmethylene) -N-Boc-D-Chg-3,4-dehydroprolyl-2- (4
365.8 g (0.623 mol) of -cyano) thienylmethylamide were initially placed in 1.83 L of ethanol together with 108.3 g (1.559 mol) of hydroxylammonium chloride. Then 2
At 0 ° C to 30 ° C, 241.3 g (1.870 mol) of diisopropylethylamine was added, and the mixture was stirred at 20 ° C to 30 ° C for 12 hours. Then, TLC (CH ₂ Cl ₂ / methanol 9: 1)
As a result, the conversion reaction was completed. Most of the ethanol was distilled off under reduced pressure for work-up. The residue was taken up in 730 ml MTBE. MTBE phase, water
After washing once with 1.1 L, the aqueous phase was re-extracted once with 370 ml of MTBE. Combine the MTBE phases with water 18
Washed once more with 0 ml and then dried at 0.5 bar by azeotropic distillation and concentrated to a volume of 730 ml. The product was precipitated by dropwise addition of the MTBE solution to 2.2 L of petroleum ether (60/40) and dried in a drying cabinet at 50 ° C. for 12 hours. Yield: 371.5 g of pale yellow to colorless powder ¹³ C NMR (DMSO; ppm): 147.9 (amidoxime) C ₃₀ H ₄₅ N ₅ O ₇ S (619.79); Calculated: (M + H) ⁺ = 620; Found : (M + H) ⁺ = 620

【００２９】b) N-(t-ブトキシカルボニルメチレン)-N-Boc-D-Chg-3,4-デヒドロプロリル-2- (4-アミジノ)チエニルメチルアミド（酢酸塩） 30℃にて、a)に従って製造されたカルボキサミドオキシム5g(8.1mmol)を、酢
酸50ml中に溶解した。次いで内部温度50〜55℃にて、亜鉛粉末2.9g(44.4mmol)を
1回につき少量ずつ添加した。該混合物を約50℃にて2時間攪拌した。その後、も
はや出発物質をTLC(CH₂Cl₂/メタノール 9：1)によって検出できなかった。固体
を濾過して除去し、次いでフィルター残留物を酢酸で洗浄した。合わせた濾液を
、約50℃にて減圧下で濃縮した。 収量：淡黄色から無色の粉末4.3g¹³ C NMR (DMSO; ppm) : 159 (幅広、アミジン）、¹H NMR (DMSO; ppm) : 1.87 (
CH₃CO₂-) C₃₀H₄₅N₅O₆S (603.79); 計算値: (M+H)⁺ = 604; 実測値: (M+H)⁺ = 604 B) N- (t-butoxycarbonylmethylene) -N-Boc-D-Chg-3,4-dehydroprolyl-2- (4-amidino) thienylmethylamide (acetate) 5 g (8.1 mmol) of the carboxamide oxime prepared according to a) were dissolved in 50 ml of acetic acid. Then, at an internal temperature of 50 to 55 ° C., 2.9 g (44.4 mmol) of zinc powder was added.
Small amounts were added each time. The mixture was stirred at about 50 ° C. for 2 hours. After that the starting material could no longer be detected by TLC (CH ₂ Cl ₂ / methanol 9: 1). The solid was removed by filtration, then the filter residue was washed with acetic acid. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure at about 50 ° C. Yield: 4.3 g of pale yellow to colorless powder ¹³ C NMR (DMSO; ppm): 159 (wide, amidine), ¹ H NMR (DMSO; ppm): 1.87 (
CH ₃ CO _2- ) C ₃₀ H ₄₅ N ₅ O ₆ S (603.79); Calculated: (M + H) ⁺ = 604; Observed: (M + H) ⁺ = 604

【００３０】c) N-(t-ブトキシカルボニルメチレン)-N-Boc-D-Chg-3,4-デヒドロプロリル-2- (4-アミジノ)チエニルメチルアミド（塩基） 35℃にて、a)に従って製造されたカルボキサミドオキシム62g(100mmol)を、酢
酸620ml中に溶解した。次いで内部温度35〜40℃にて、亜鉛粉末36g(550mmol)を1
回につき少量ずつ添加した。該混合物を約40℃にて4時間攪拌した後では、もは
や出発物質をTLC(CH₂Cl₂/メタノール 9：1)によって検出できなかった。固体を
濾過して除去し、次いでフィルター残留物を酢酸で洗浄した。合わせた濾液を、
約50℃にて減圧下で濃縮し、MTBE 200mlと水410mlとに分配した。水相を、水酸
化ナトリウム水溶液を用いてpH7に調整した。水相を分離し、次いでMTBE相を水2
00mlで2回再抽出して、廃棄した。次いで合わせた水相を、水酸化ナトリウム水
溶液を用いてpH12に調整し、MTBE 330mlずつで2回抽出した。合わせたMTBE相を
共沸蒸留によって約0.7barで乾燥し、容量約270mlに濃縮した。生成物を、n-ヘ
プタン740mlにMTBE溶液を滴下することによって沈殿させ、乾燥キャビネット中
で50℃にて12時間乾燥させた。 収量：淡黄色から無色の粉末57.2g C₃₀H₄₅N₅O₆S (603.79); 計算値: (M+H)⁺ = 604; 実測値: (M+H)⁺ = 604 C) N- (t-butoxycarbonylmethylene) -N-Boc-D-Chg-3,4-dehydroprolyl-2- (4-amidino) thienylmethylamide (base) at 35 ° C. 62 g (100 mmol) of carboxamide oxime prepared according to) were dissolved in 620 ml of acetic acid. Then, at an internal temperature of 35 to 40 ° C., 36 g (550 mmol) of zinc powder
Small amounts were added each time. After stirring the mixture at about 40 ° C. for 4 hours, no more starting material could be detected by TLC (CH ₂ Cl ₂ / methanol 9: 1). The solid was removed by filtration, then the filter residue was washed with acetic acid. The combined filtrate is
The mixture was concentrated under reduced pressure at about 50 ° C., and partitioned between 200 ml of MTBE and 410 ml of water. The aqueous phase was adjusted to pH 7 using aqueous sodium hydroxide. The aqueous phase is separated, then the MTBE phase is
Re-extracted twice with 00 ml and discarded. The combined aqueous phases were then adjusted to pH 12 with aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with 330 ml each of MTBE. The combined MTBE phases were dried at about 0.7 bar by azeotropic distillation and concentrated to a volume of about 270 ml. The product was precipitated by dropwise addition of the MTBE solution to 740 ml of n-heptane and dried in a drying cabinet at 50 ° C. for 12 hours. Yield: 57.2 g of pale yellow to colorless powder C ₃₀ H ₄₅ N ₅ O ₆ S (603.79); Calculated: (M + H) ⁺ = 604; Found: (M + H) ⁺ = 604

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment

【提出日】平成１３年２月１６日（２００１．２．１６）[Submission date] February 16, 2001 (2001.1.26)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【特許請求の範囲】[Claims]

【化１】 [式中、n = 1〜3、およびRは、以下の基： C₁-C₆-アルキル-CO、 C₁-C₆-アルコキシ-CO、 ベンジルオキシ、 アリールもしくはヘテロアリール（これらの芳香族化合物は、置換されていなく
とも、またはモノ-もしくはポリ置換されていてもよい）、 N原子が慣用の方法で保護されている、または保護されていない、RもしくはS立
体配置のα-アミノ酸断片、 N末端において置換されていない、またはモノ-もしくはポリ置換されているジペ
プチド断片であって、天然のアミノ酸、対応するD-アミノ酸、または天然のアミ
ノ酸に非常に類似しているL型もしくはD型のアミノ酸から成る、前記ペプチド断
片、 を意味する] で表される置換されたチエニルアミジンを製造するための請求項１に記載の方法
であって、式II：Embedded image Wherein n = 1-3 and R are the following groups: C ₁ -C ₆ -alkyl-CO, C ₁ -C ₆ -alkoxy-CO, benzyloxy, aryl or heteroaryl (their aromatics Compounds may be unsubstituted or mono- or polysubstituted), α-amino acid fragments of R or S configuration, in which the N atom is protected or unprotected in a conventional manner An L- or D-form which is an unsubstituted or mono- or poly-substituted dipeptide fragment at the N-terminus and which is very similar to the naturally occurring amino acid, the corresponding D-amino acid, or the naturally occurring amino acid Wherein the peptide fragment consists of the amino acid of formula I: wherein the substituted thienylamidine is represented by the formula II:

【化２】 [式中、nおよびRは、式Iにおいて定義した通りである] で表されるカルボキサミドオキシムと亜鉛とを、カルボン酸の存在下で反応させ
ることを含んでなる、前記方法。Embedded image Wherein n and R are as defined in Formula I, wherein the carboxamide oxime is reacted with zinc in the presence of a carboxylic acid.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マック，ヘルムト ドイツ連邦共和国 ディー−67067 ルー ドヴィッヒスハーフェン，ニュウスタッド テル リング 80 Ｆターム(参考） 4C023 HA04 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR , HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA , ZW (72) Inventor Mac, Helmut Germany D-67067 Ludwigshafen, Newstad Telling 80 F-term (reference) 4C023 HA04

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 窒素が置換されていないアミジンおよびその無機酸もしくは
有機酸との塩の製造方法であって、適当なカルボキサミドオキシムをカルボン酸
の存在下で亜鉛と反応させることを含む、前記方法。1. A process for the preparation of unsubstituted amidines and their salts with inorganic or organic acids, comprising reacting a suitable carboxamide oxime with zinc in the presence of a carboxylic acid. . 【請求項２】 置換されたアリールアミジンもしくはヘタリールアミジン、
特にチエニルアミジンを製造するための請求項１に記載の方法。2. A substituted aryl or hetaryl amidine,
2. The method according to claim 1, especially for producing thienylamidine. 【請求項３】 チエニルアミジン基が医薬の構造的断片である、置換された
チエニルアミジンを製造するための請求項１に記載の方法。3. The method of claim 1 for producing a substituted thienylamidine wherein the thienylamidine group is a structural fragment of a medicament. 【請求項４】 式I： 【化１】 [式中、n = 1〜3、およびRは、以下の基： C₁-C₆-アルキル-CO、 C₁-C₆-アルコキシ-CO、 ベンジルオキシ、 アリールもしくはヘテロアリール（これらの芳香族化合物は、置換されていなく
とも、またはモノ-もしくはポリ置換されていてもよい）、 N原子が慣用の方法で保護されている、もしくは保護されていない、RもしくはS
立体配置のα-アミノ酸断片、 N末端において置換されていない、またはモノ-もしくはポリ置換されているジペ
プチド断片であって、天然のアミノ酸、対応するD-アミノ酸、または天然のアミ
ノ酸に非常に類似しているL型もしくはD型のアミノ酸から成る、前記ペプチド断
片、 を意味する] で表される置換されたチエニルアミジンを製造するための請求項１に記載の方法
であって、式II： 【化２】 [式中、nおよびRは、式Iにおいて定義した通りである] で表されるカルボキサミドオキシムと亜鉛とを、カルボン酸の存在下で反応させ
ることを含んでなる、前記方法。4. A compound of formula I: Wherein n = 1-3 and R are the following groups: C ₁ -C ₆ -alkyl-CO, C ₁ -C ₆ -alkoxy-CO, benzyloxy, aryl or heteroaryl (their aromatics The compounds may be unsubstituted or mono- or polysubstituted), wherein the N atom is protected or unprotected in a conventional manner, R or S
An α-amino acid fragment in a configuration, an unsubstituted or mono- or poly-substituted dipeptide fragment at the N-terminus, which is very similar to a naturally occurring amino acid, the corresponding D-amino acid, or a naturally occurring amino acid. Wherein the peptide fragment comprises the L- or D-form amino acids of formula (I), wherein the substituted thienylamidine is represented by the formula II: 2] Wherein n and R are as defined in Formula I, wherein the carboxamide oxime is reacted with zinc in the presence of a carboxylic acid. 【請求項５】 カルボン酸が酢酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記
載の方法。5. The method according to claim 1, wherein the carboxylic acid is acetic acid. 【請求項６】 請求項４に記載の式IIの化合物。6. The compound of formula II according to claim 4.