JP2002541116A - Compositions and methods for the treatment of diabetes - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 ブリケリア・カリフォルニカからの抽出製品、及びブリケリア・カリフォルニカから精製したアピゲニン、ルテオリン、ケルセチン及びジヒドロキシケムフェロールを含む単離されたフラボノイドは、糖尿病の治療に有用である。抽出製品及び精製されたフラボノイドは、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の両方に用いることができる。これらの材料は、血糖の顕著な減少をもたらすからである。 (57) [Summary] Extract products from Brichelia californica and isolated flavonoids including apigenin, luteolin, quercetin and dihydroxychemferol purified from Brichelia californica are useful for the treatment of diabetes. Extract products and purified flavonoids can be used for both insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. This is because these materials provide a significant reduction in blood glucose.
Description
【０００１】[0001]
本発明は、1999年4月4日に出願された「糖尿病の治療のための組成物、製品及
び方法」と題した仮出願連続番号第60/127,824号に基き、優先権を主張する。そ
れは、参照により本願に組み込まれる。The present invention claims priority from provisional application serial number 60 / 127,824, filed April 4, 1999, entitled "Compositions, Products and Methods for the Treatment of Diabetes". It is incorporated herein by reference.
【０００２】[0002]
本発明は、天然製品の分野に関し、特に、糖尿病の治療に有用な植物抽出物及
び化合物に関する。The present invention relates to the field of natural products, and in particular to plant extracts and compounds useful for treating diabetes.
【０００３】[0003]
重篤なものとなりうる、ブドウ糖代謝の複合的不全である真性糖尿病(diabete
s mellitus, 蜂蜜又は糖糖尿病)は、世界的に増加しており、現在のところイン
スリン注射及び／又は薬物により部分的に制御可能である。米国においては、10
00万人を超える人が糖尿病を有していると見積られている。その経済的コストは
、治療経費及び生産性のロスを反映して数十億ドルに上り、機能障害、失明への
進行、肢切断、腎臓不全、心臓及び血管における疾患などの人間としてのコスト
は計りしれない。Diabetes mellitus (diabete) is a complex failure of glucose metabolism that can be severe.
s mellitus, honey or sugar diabetes) is increasing worldwide and is currently partially controllable by insulin injections and / or drugs. In the United States, 10
It has been estimated that over a million people have diabetes. Its economic costs are in the multi-billion dollars, reflecting loss of treatment costs and productivity, and human costs such as dysfunction, progression to blindness, limb amputation, kidney failure, and heart and vascular disease are high. It cannot be measured.
【０００４】 糖尿病とは、通常血糖値が高いことに伴い尿から糖分が検出されることで確認
されるが、この疾病には、 I型即ち若年性糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）；及び II型即ち成人性糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病） の二つの大きな類型がある。[0004] Diabetes is usually confirmed by the detection of sugars in urine due to high blood sugar levels, which include type I or juvenile diabetes (insulin-dependent diabetes mellitus); and II There are two major types, the type or adult diabetes (non-insulin dependent diabetes mellitus).
【０００５】 これらの類型は、糖尿病が発病するだいたいの時期によって名付けられている
が、実際には発病時期が決定的な要因ということではない。簡単にいうと、IDDM
（インスリン依存型糖尿病）は免疫が変調されることによってインスリン分泌が
低下されるものであり、NDDM（インスリン非依存型糖尿病）は、細胞がインスリ
ンに反応しなくなる障害である。[0005] These types are named by the approximate time of onset of diabetes, but in practice, the onset of diabetes is not a critical factor. Simply put, IDDM
(Insulin-dependent diabetes mellitus) is one in which insulin secretion is reduced due to modulation of immunity, and NDDM (non-insulin-dependent diabetes mellitus) is a disorder in which cells do not respond to insulin.
【０００６】 糖尿病は、エジプト、中国、インドなどの古代文献でも認識されており、ヨハ
ン・コンラッド・ブルナーが、1682年に初めて糖尿病とは膵臓の障害が関わるも
のであるかも知れないことを示唆している。しかし、膵臓によるインスリンの形
成や分泌、または循環するインスリンの体内の細胞に対する影響など、糖尿病の
症状がインスリンと関連することが明確にされたのは２０世紀になってからのこ
とであった。[0006] Diabetes has also been recognized in ancient literature, such as in Egypt, China, and India, and Johann Conrad Brunner first suggested in 1682 that diabetes might involve pancreatic disorders. ing. However, it was only in the 20th century that the symptoms of diabetes, such as the formation and secretion of insulin by the pancreas or the effects of circulating insulin on cells in the body, were related to insulin.
【０００７】 ブドウ糖は単糖類で、人間細胞の主なエネルギー源であり、順調な成長、発育
、及び中枢神経の維持に欠かせない。脳はブドウ糖の貪欲な消費者であり、顕著
に血液ブドウ糖値が下がると、それに伴い脳内の血液ブドウ糖レベルが下がり正
常な脳機能が停止（昏睡状態）してしまうことになる。ブドウ糖が細胞内に入り
、細胞内で代謝が行われることは、人間の身体が生命を維持するために必要なも
のである。調節輸送ホルモンであるインスリンが、エネルギー生産あるいは保存
のために細胞へのブドウ糖の摂取及び輸送をコントロールする。ブドウ糖は消化
系を通じて血流に入る。細胞間でのブドウ糖レベルが低すぎるか、または血液中
のブドウ糖レベルが高すぎると、インスリンが放出され、細胞による代謝用また
貯蔵用のブドウ糖の摂取をそれぞれ媒介する。血液中のブドウ糖レベルが低すぎ
る場合には、他のホルモンがグリコーゲン（でんぷん様の貯蔵重合体）からのブ
ドウ糖の放出を媒介する。従って、インスリンは適切な身体の代謝におけるブド
ウ糖のホメオスタシスに必要なものである。血液中のインスリンの適切な濃度は
大切な要因である。インスリンの欠如は血糖値過剰による代謝上の問題から昏睡
状態や死につながるものである。一方、インスリン過剰の場合は、血糖値が下が
り過ぎることによるショック症状をもたらす。また、同様に細胞が適切にインス
リンに反応しないと、ホメオスタシスが中断され血糖値過剰の状態となる。[0007] Glucose is a monosaccharide, the main energy source of human cells, and is essential for successful growth, development, and maintenance of the central nervous system. The brain is a greedy consumer of glucose, and if blood glucose levels drop significantly, blood glucose levels in the brain will fall and normal brain function will cease (coma). It is necessary for the human body to sustain life if glucose enters the cells and metabolism occurs inside the cells. Insulin, a regulatory transport hormone, controls glucose uptake and transport into cells for energy production or storage. Glucose enters the bloodstream through the digestive system. If glucose levels between cells are too low or glucose levels in the blood are too high, insulin is released, which mediates the uptake of glucose by cells for metabolism and storage. If the glucose levels in the blood are too low, other hormones mediate the release of glucose from glycogen (a starch-like storage polymer). Therefore, insulin is necessary for glucose homeostasis in proper body metabolism. Proper concentration of insulin in the blood is an important factor. Lack of insulin can lead to coma and death from metabolic problems due to excessive blood sugar. On the other hand, an excess of insulin causes a shock symptom due to an excessively low blood sugar level. Similarly, if the cells do not respond properly to insulin, homeostasis is interrupted, resulting in an excessive blood glucose level.
【０００８】 血糖値のコントロールが為されていないと、代謝が深刻に不均衡となり、ブド
ウ糖のレベルがつり上がってケトーシスや血液pHの打劇的変化につながる。一方
、ブドウ糖レベルが不十分であると嗜眠及び昏睡状態につながる。今日では、生
命を脅かす血液グルコースの変動をコントロールしようと、ダイエット薬品及び
／又はインスリンの周期的な注入が利用されている。ダメージは、ブドウ糖の過
剰によるもので、インスリンが不足していることが直接の原因ではないことが、
今ではよく認識されている。ブドウ糖の過剰は正常の代謝に必要な多数のたんぱ
く質と混合し、その経路で身体の細胞の機能にダメージを侵す。[0008] If blood sugar levels are not controlled, metabolism becomes severely imbalanced, leading to elevated glucose levels leading to ketosis and dramatic changes in blood pH. On the other hand, insufficient glucose levels lead to lethargy and coma. Today, periodic infusions of diet drugs and / or insulin are being used to control life-threatening glucose fluctuations. Damage is due to excess glucose, not a direct cause of lack of insulin,
It is now well recognized. An excess of glucose mixes with a number of proteins required for normal metabolism, damaging the functioning of the body's cells in that way.
【０００９】 血液ブドウ糖の過剰は、多くの糖尿病の病状の原因である。毛細管の壁が経時
的に厚くなることが原因で起こる微小血管症(microangiopathy)にかかる糖尿病
患者が多い。二次的な結果として、毛細管が漏れ易くなり、網膜症や腎症にもつ
ながる。同様に、糖尿病は失明や腎臓障害につながるもので、さらに体内の動脈
硬化が早発性冠血管破裂につながることもある。また、糖尿病患者が神経障害を
起こすこともあり下肢の感覚を失う原因となる。壊疽が発生して切断につながる
のも糖尿病が媒介する血管障害の結果としてよくあるものである。[0009] Excess of blood glucose is responsible for many diabetes pathologies. Many diabetic patients suffer from microangiopathy caused by the thickening of the capillary wall over time. A secondary consequence is that the capillaries can leak easily, leading to retinopathy and nephropathy. Similarly, diabetes can lead to blindness and kidney damage, and atherosclerosis in the body can lead to premature coronary rupture. In addition, a diabetic patient may have neuropathy, causing loss of lower limb sensation. The occurrence of gangrene leading to amputation is also a common consequence of diabetes-mediated vascular disorders.
【００１０】 インスリンは膵臓内で「ランゲルハンス島」と呼ばれるクラスター中に位置す
る１５０万のβ細胞から産生されている。インスリンは、２１アミノ酸のα鎖と
３０アミノ酸のβ鎖の二つの鎖からなり、それらがジスルフィド結合によって互
いに結合している、中ぐらいの大きさのたんぱく質である。[0010] Insulin is produced in the pancreas from 1.5 million β cells located in clusters called “islets of Langerhans”. Insulin is a medium-sized protein consisting of two chains, an α-chain of 21 amino acids and a β-chain of 30 amino acids, which are linked together by disulfide bonds.
【００１１】 膵臓によるインスリン産生の障害が糖尿病の症状をもたらすことを説明する理
論は数多くある。"Autoimmune Imbalance and Double Negative T Cells Associ
ated with Resistant, Prone and Diabetic Animals", Hosszufalusi, N., Chan
, E., Granger, G., and Charles, M.; J Autoimmun, 5: 305-18 (1992)と題さ
れた論文が引用される。この論文には、膵臓内の小島の炎症がインスリン産生を
妨げることが説明されている。特に、膵臓内の小島でインスリンを産生するβ細
胞は免疫攻撃によって破壊される。この様なβ細胞の破壊は、ＮＫ（ナチュラル
キラー）細胞やダブルネガティブ（ＣＤ４−［Ｗ３／２５＋ＯＸ１９＋］／ＣＤ
８−［ＯＸ８＋ＯＸ１９＋］）Ｔリンパ球を含むいくつかの型の免疫細胞による
攻撃に起因するものと認識されている。There are a number of theories explaining that impaired insulin production by the pancreas leads to diabetes symptoms. "Autoimmune Imbalance and Double Negative T Cells Associ
ated with Resistant, Prone and Diabetic Animals ", Hosszufalusi, N., Chan
, E., Granger, G., and Charles, M .; J Autoimmun, 5: 305-18 (1992). The article explains that inflammation of islets in the pancreas interferes with insulin production. In particular, beta cells that produce insulin on islets in the pancreas are destroyed by immune attack. Such destruction of β cells can be caused by NK (natural killer) cells or double negative (CD4- [W3 / 25 + OX19 +] / CD
8- [OX8 + OX19 +]) has been recognized as being due to attack by several types of immune cells, including T lymphocytes.
【００１２】 この分野における研究はさらに進歩し、"Quantitative Phenotypic and Funct
ional Analyses of Islet Immune Cell Before and After Diabetes Onset in t
he BB Rat", Hosszufalusi, N.. et al., Diabetologia 36: 1146-1154 (1993)
と題された論文が引用される。その中で、ダブルネガティブＴ細胞（ＣＤ４−／
ＣＤ８−）は、糖尿病発病時に小島Ｔ細胞数の３０％に増加していたことが論証
されている。これらの細胞の細胞溶解性のふるまいは小島細胞に対し組織特異的
なものであることが示されている。[0012] Research in this area has further advanced and has been described in "Quantitative Phenotypic and Funct
ional Analyses of Islet Immune Cell Before and After Diabetes Onset in t
he BB Rat ", Hosszufalusi, N .. et al., Diabetologia 36: 1146-1154 (1993)
Is cited. Among them, double negative T cells (CD4- /
It has been demonstrated that CD8-) had increased to 30% of the islet T cell count at the onset of diabetes. The cytolytic behavior of these cells has been shown to be tissue-specific for islet cells.
【００１３】 " Clonal deletion and autoreactivity in extrathymic CD4-CD8-(double ne
gative) T cell receptor-alpha/beta T cells", Prud'homme, G. J., Bocarro,
D. C., et al., J Immumol. 147: 3314-8 (1991)と題された論文では、代謝の
不均衡を正すブロック化合物による、既知の可変領域遺伝子ＶＢ１６及び関連す
るサイトカインの抑制と、それによりもたらされる自己反応性のダブルネガティ
ブT細胞-つまり膵臓内の小島の炎症をもたらす細胞-について検討している。均
衡を是正する細胞の型は、以下の通りであると提案されている：Ｂ細胞＞Ｔ細胞
（ＣＤ４＞ダブルネガティブ＞ＣＤ８）＞ＮＫ細胞＞大食細胞。また、自己免疫
応答は、大食細胞がダブルネガティブＴ細胞よって活性化されることに起因する
もので、その活性化された大食細胞が身体の細胞を攻撃するものであることも認
められている。胸腺でのＴ細胞のクローンの枯渇が適切に行なわれない場合、ダ
ブルネガティブＴ細胞が逃避し、自己反応性を有しうるクローンになる。大多数
のＮＫ細胞によって発現されるＣＤ８たんぱく質は、モノクローナル抗体の投与
により調節することができ、糖尿病の発生を削減出来ると論説されている。ポリ
クローナル抗体をＮＫ細胞の糖脂質ＡＧＭＩに対して投与することも、自己免疫
的な小島破壊の防止になる。[0013] Clonal deletion and autoreactivity in extrathymic CD4-CD8- (double ne
gative) T cell receptor-alpha / beta T cells ", Prud'homme, GJ, Bocarro,
In a paper entitled DC, et al., J Immumol. 147: 3314-8 (1991), a block compound that corrects a metabolic imbalance inhibits the known variable region gene VB16 and related cytokines, We are examining the resulting self-reactive double-negative T cells-cells that cause inflammation of islets in the pancreas. The types of cells that correct the balance are proposed to be: B cells> T cells (CD4> double negative>CD8)> NK cells> macrophages. It has also been recognized that the autoimmune response is due to the activation of macrophages by double-negative T cells, and that the activated macrophages attack body cells. I have. If T cell clone depletion in the thymus is not performed properly, double negative T cells escape and become clones that may have autoreactivity. It is theorized that the CD8 protein expressed by the majority of NK cells can be regulated by administration of monoclonal antibodies, which can reduce the incidence of diabetes. Administration of a polyclonal antibody against the glycolipid AGMI of NK cells also prevents autoimmune islet destruction.
【００１４】 神経学的レベルでは、副腎皮質からのアルドステロンが、身体組織の全ての細
胞の表面でナトリウムのとりこみ及び保持、そしてカリウムの排出を調整するた
めの一連の反応を推進させると考えられている。低まった血清ナトリウムレベル
及び高まった血清カリウムレベルは、アルドステロンの分泌を強化する。副腎は
、副腎抑圧因である神経伝達物質のドパミン、及び副腎刺激因である神経伝達物
質のセラトニンによって影響され、カリウムのレベルの低下はドパミンの産生に
影響を与え、結果的にアルドステロン及びコルチゾールの分泌を変化させる。さ
らに、下垂体コルチコトロピンのコルチゾールへの負のフイードバックにおいて
他の要因がある。これらの要因は心房ナトリウム利尿性ペプチド又はナトリウム
排出性ホルモンでアルドステロン、塩化ナトリウム、カリウム、及びリンの分泌
を妨げるものとして認識されている。また、下垂体茎が松果体の腫瘍に侵食され
る際に見られるような、視床下部からのドパミンによる、プロラクチンにより起
きている阻害に対する干渉があることも認識されている。これらの要因が免疫の
異常に関与し、インスリン依存性糖尿病、あるいはインスリン非依存性糖尿病に
おけるインスリン異常応答につながりうる。At the neurological level, it is believed that aldosterone from the adrenal cortex drives a series of reactions to regulate sodium uptake and retention and potassium excretion at the surface of all cells of body tissue. I have. Reduced serum sodium and elevated serum potassium levels enhance aldosterone secretion. The adrenal gland is affected by the neurotransmitter dopamine, which is an adrenal depressant, and the serotonin, a neurotransmitter, which is an adrenal stimulator. Alter secretion. In addition, there are other factors in the negative feedback of pituitary corticotropin to cortisol. These factors have been identified as atrial natriuretic peptides or natriuretic hormones that interfere with the secretion of aldosterone, sodium chloride, potassium, and phosphorus. It has also been recognized that there is interference with the inhibition of prolactin caused by dopamine from the hypothalamus, as seen when the pituitary stalk is eroded by pineal tumors. These factors are involved in immune abnormalities and can lead to abnormal insulin responses in insulin-dependent or non-insulin-dependent diabetes.
【００１５】 "Auto Immune Diseases Linked to Abnormal K+ Channel Expression in DN C
D4- and CD8- T cells", Chandy, K. G., et al, Eur. J. Immunol. 20: 747-75
1 (1990)と題された論文で、DN T細胞によって引き起こされる細胞毒性へのカリ
ウムの影響が検討されている。同様に生体アミンや神経ペプチドが、神経伝達の
抑制あるいは刺激を神経調整する神経伝達物質、つまりオピオイドペプチドとし
て機能することが見出された。そのような機能において、視床下部は神経ホルモ
ンを直接及び神経軸索を介して毛細管網へと合成、分泌し、下垂体門脈循環を通
じて下垂体前葉腺へと輸送される。[0015] "Auto Immune Diseases Linked to Abnormal K + Channel Expression in DN C
D4- and CD8- T cells ", Chandy, KG, et al, Eur. J. Immunol. 20: 747-75
1 (1990) discusses the effects of potassium on cytotoxicity caused by DNT cells. Similarly, biogenic amines and neuropeptides have been found to function as neurotransmitters that neuromodulate inhibition or stimulation of neurotransmission, ie, opioid peptides. In such a function, the hypothalamus synthesizes and secretes neurohormones directly and via nerve axons into the capillary network and is transported through the pituitary portal vein to the anterior pituitary gland.
【００１６】 "Role of growth factors in pancreatic cancer", Korc, M., Surg Oncol Cl
in N Am., 7: 25-41 (1998)と題された論文は、インスリンがいかにチロシンキ
ナーゼ依存経路を通して成長や細胞***を刺激するかが説明している。インスリ
ンは、成長因子I(RGF-I)と同様、***誘発性のポリぺプチドであり細胞の周期進
行を調節する。IGF-Iとインスリンは、へテロ四分節たんぱく質で、内因性チロ
シンキナーゼ活性を有する。IGF-Iの作用は、それに特異的な細胞表面のレセプ
ターへの結合に依存する。インスリンもIGF-Iもインスリンレセプター基質−I（
ＩＲＳ−I）を活性化するもので、これは、***誘発信号に関係する重要な多部
位結合たんぱく質である。K-ras腫瘍遺伝子の変異及びｐ１６などの細胞周期関
連キナーゼの結果、***促進経路の活性が拡大される。インスリンは、IGF-Iレ
セプターを活性化させることにより細胞に対し***促進効果を発現し、インスリ
ンの成長促進効果を媒介する重要な調節たんぱく質であるIRS-1のリン酸化反応
につながる。チロシンキナーゼは、ドパミンを産生する配列を切り縮めていると
考えられており、そのためポストレセプター欠陥が生じて必要な糖質コルチコイ
ドに全く親和性がなくなる代わりにＤＮ Ｔ細胞ＣＤ４−及びＣＤ８−たんぱく
質に親和性を持つようになる。これは、Ｋ＋（カリウム）チャンネルの均衡を取
り直しゲート電圧が蓄積して適切な量のアルドステロンが分泌されるよう、プロ
テオグリシンによって変化されうるものだと論説されている。また、外表面が矯
正された、凝集した、プロテオグリカンに似せられた一連のポリペプチドがこの
結果を達成するとも考えられた。"Role of growth factors in pancreatic cancer", Korc, M., Surg Oncol Cl
A paper entitled in N Am., 7: 25-41 (1998) describes how insulin stimulates growth and cell division through a tyrosine kinase-dependent pathway. Insulin, like growth factor I (RGF-I), is a mitogenic polypeptide and regulates cell cycle progression. IGF-I and insulin are heteroquadrant proteins and have endogenous tyrosine kinase activity. The action of IGF-I depends on its specific binding to cell surface receptors. Both insulin and IGF-I are insulin receptor substrates-I (
It activates IRS-I), an important multisite binding protein involved in mitogenic signals. Mutations in the K-ras oncogene and cell cycle-related kinases such as p16 result in enhanced mitogenic pathway activity. Insulin exerts a mitogenic effect on cells by activating the IGF-I receptor, leading to the phosphorylation of IRS-1, an important regulatory protein that mediates the growth promoting effect of insulin. Tyrosine kinases are thought to be truncating sequences that produce dopamine, resulting in post-receptor deficiencies that result in a complete loss of affinity for the required glucocorticoid, but a decrease in DNT cell CD4- and CD8-proteins. Comes with affinity. It is theorized that this can be altered by proteoglycine to rebalance the K + (potassium) channel, accumulate gate voltage and secrete the appropriate amount of aldosterone. It was also believed that a series of polypeptides with a corrected outer surface, aggregated, and mimicking proteoglycans would achieve this result.
【００１７】 糖尿病は、現時点ではまだ治癒の発見されていない潜行的な疾病と考えられて
いる。しかし、この病気を改善するための様々な治療法が利用されている。例え
ば、患者内のたんぱく質、脂肪、炭水化物の相対量のバランスをとる食事療法が
採用されている。また、中度から重度の糖尿病の症状にはインスリン投与の治療
がされる。そして、成人性の糖尿病患者において、インスリン産生を若返らせる
ために用いられる「グルコサイド」等の処方せん薬が用いられている。その他の
薬がインスリンの働きを調整するために使われている。いずれにせよ、糖尿病の
治療は若年性のものであっても成人性のものであっても完全な成功に至っていな
いのが現実である。[0017] Diabetes is considered to be an insidious disease for which no cure has yet been found. However, various treatments are used to ameliorate the disease. For example, a diet has been employed that balances the relative amounts of protein, fat, and carbohydrate in a patient. In addition, moderate to severe diabetes symptoms are treated with insulin administration. In adult diabetic patients, prescription drugs such as "glucoside" used for rejuvenating insulin production are used. Other drugs are used to regulate the way insulin works. In any case, the treatment of diabetes, whether young or adult, has not been completely successful.
【００１８】[0018]
本発明によれば、糖尿病を治療するための新規で有用な組成物が提供される。 本発明の治療は、ブリケリア・カリフォルニカ（Brickellia californica）と
して知られる植物の蒸気又は水性抽出物を利用する。植物を採取、乾燥した後沸
騰水と混ぜ合わせる。その抽出物は患者に定期的に経口的に投与される。ブリケ
リア属はフラボノイドやその他の二次的植物性生産物が豊かに含まれていること
で知られる。この植物属は大きく、多数の種が民間療法にも記録されており、B.
カリフォルニカに加えて、B.アンビゲンス(B. ambigens)、B.アルグタ(B. argut
a)、B.ブラキフィラ(B. brachyphylla)、B.シリンドラセア(B. cylindracea)、B
.ユーパトリオデス(B. eupatoriodes)、B.グルチノサ(B. glutinosa)、B.グラン
ディフローラ(B. grandiflora)、B.ラシニアタ(B. laciniata)、B.レモニー(B.
lemmonii)、B.オブロンギフォリア(B. oblongifolia)、及びB.ベロニサエフォリ
ア(B. veronicaefolia)が含まれる。この属のその他の種は、Ｂ．カリフォルニ
カのいずれかあるいは全ての活性成分を含む様である。According to the present invention, there is provided a novel and useful composition for treating diabetes. The treatments of the present invention utilize a steam or aqueous extract of a plant known as Brickellia californica. The plants are collected, dried and mixed with boiling water. The extract is regularly administered orally to the patient. The genus Brichelia is known for its richness in flavonoids and other secondary plant products. This plant genus is large, and many species have been documented in folk remedies.
In addition to California, B. ambigens, B. argut
a), B. brachyphylla, B. cylindracea, B.
B. eupatoriodes, B. glutinosa, B. grandiflora, B. laciniata, B. remony
lemmonii), B. oblongifolia, and B. veronicaefolia. Other species of this genus are It appears to contain any or all of the active ingredients in California.
【００１９】 特定のフラボノイドがブリケリア・カリフォルニカから抽出及び分画され、糖
尿病患者に投与され、、抽出物による結果と類似した結果が得られている。特に
使用されたフラボノイドは、ジヒドロケムフェロールとアピゲニンと一種のフラ
ボンである。その際、これらのフラボノイドが組合わされたときに最も効果のあ
ることが発見された。加えて、その他のブリケリアのフラボノイド、特にミリセ
チン及びルテオリンが、単独で、又は組み合わせで、又はジヒドロケムフェロー
ル及びアピゲニンとの組合わせで糖尿病の治療に効果があることが判断された。Certain flavonoids have been extracted and fractionated from B. californica and administered to diabetics, with results similar to those obtained with the extracts. The flavonoids used in particular are dihydrochemferol, apigenin and a flavone. At that time, it was discovered that these flavonoids were most effective when combined. In addition, it has been determined that other Brichelian flavonoids, especially myricetin and luteolin, alone or in combination, or in combination with dihydrochemferol and apigenin, are effective in treating diabetes.
【００２０】[0020]
以下の説明は、当業者ならだれでもが、本発明をつくり使用することができる
ように提供され、発明者により意図される、本発明を実施する最良の実施形態を
記載する。ただし、本発明の一般的な原則はここに、ブリケリアから抽出された
天然製品、特にブリケリアから抽出されたフラボノイドを提供し、糖尿病を治療
することと特に規定されているので、様々な修正が、当業者にとり依然容易に明
白となる。The following description sets forth the best mode for carrying out the invention, which is provided to enable any person skilled in the art to make and use the invention and is intended by the inventor. However, since the general principle of the present invention is now defined as providing natural products extracted from Brichelia, particularly flavonoids extracted from Brichelia, and treating diabetes, various modifications may be made. It will still be readily apparent to those skilled in the art.
【００２１】 以下の実施例は本発明の説明であるが、いかなる様式においても本発明の範囲
を限定するものとみなされるものではない。The following examples are illustrative of the present invention, but are not to be construed as limiting the scope of the invention in any manner.
【００２２】 実施例I。 ブリケリア・カリフォルニカの生木が数本見つかり採取された。ブリケリアは
小型から中型の潅木で比較的小さな浅裂のある葉がついている。採取された植物
から約４本の葉の小枝及び茎(sprigs of leaves and stems)が切り取られた。そ
れぞれの小枝は長さ約３インチほどであった。小枝を半ガロンの水に入れて、沸
騰するまで加熱した。沸騰を５分間続けた時点で、抽出物を容器からデカントし
冷ました。デカントした液体の色は薄茶色であった。冷却されたブリケリア・カ
リフォルニカの小枝からの抽出物が、年齢３０歳から４０歳までの４人の成人男
性に投与された。各男性が糖尿病患者であった。各被験者に対する用量は、一日
あたり抽出物をコップ４〜５杯ずつであった。当初、全被験者が、一日に７０〜
８０単位のインスリンを自分で投与していた。血液ブドウ糖レベルが定期的に測
定され、約３週間後に、各被験者の血液ブドウ糖レベルが下がり始めた。その結
果、被験者に投与するインスリンの量も減少した。およそ６週間後には、被験者
の全員が糖尿病の症状を外性的インスリン無しでコントロールすることが出来る
ようになった。Example I Several live trees of Brichelia californica were found and collected. Brichelia is a small to medium shrub with relatively small, shallow leaves. Approximately four leaf sprigs of leaves and stems were cut from the collected plants. Each twig was about three inches long. The twigs were placed in half a gallon of water and heated to boiling. After 5 minutes of boiling, the extract was decanted from the container and allowed to cool. The color of the decanted liquid was light brown. Extracts from chilled Brichelia californica twigs were administered to four adult men aged 30 to 40 years. Each man was diabetic. The dose for each subject was 4-5 glasses of extract per day. Initially, all subjects are 70-
He had given himself 80 units of insulin. Blood glucose levels were measured regularly, and after about three weeks, each subject's blood glucose levels began to drop. As a result, the amount of insulin administered to the subject also decreased. After approximately six weeks, all subjects were able to control their diabetes symptoms without exogenous insulin.
【００２３】 これらの被験者は、成人性の糖尿病にかかっており、通常の抗糖尿病薬は効果
がないことが示されていたからインスリンを使用していた。現時点では、ブリケ
リアの抽出物がインスリンの産生を増強するのか、インスリンの機能を増強する
のか（インスリンレセプターの数が多くなるのか、能率が良くなるのか）あるい
は、インスリン以外のものによって媒介される何かしらの機能によって血糖値が
下がるものなのかは知られていない。この材料は、インスリン依存型の糖尿病の
場合でも同様な効果があるように見える。このことは、そのような糖尿病患者に
もインスリン産生が残っているということを示しているかも知れない。また、継
続的な炎症によるβ細胞の破壊（上記に述べたもの）は、インスリン依存型の糖
尿病患者において継続すると考えられる。ブリケリア抽出物は、このプロセスを
調節し、β細胞を生存させインスリンを産生させている可能性が高い。この抽出
物は、残存のインスリンの効果を高めたり、あるいは他の未知の機能を操作して
いる可能性もある。These subjects had adult diabetes and had been using insulin because conventional antidiabetic drugs had been shown to be ineffective. At present, whether the extract of Brichelia enhances insulin production, enhances insulin function (increases in number of insulin receptors, increases efficiency), or something mediated by something other than insulin It is not known whether the blood sugar level is lowered by the function. This material appears to have a similar effect in the case of insulin-dependent diabetes. This may indicate that such diabetic patients still have insulin production. Also, β-cell destruction due to continuous inflammation (described above) is thought to continue in insulin-dependent diabetic patients. It is likely that Brichelia extract regulates this process, allowing β cells to survive and produce insulin. This extract may enhance the effects of residual insulin or manipulate other unknown functions.
【００２４】 実施例II。 ブリケリア・カリフォルニカの生木を採取して、乾燥させた。乾燥した植物材
料を乳鉢及び乳棒を使って離解させ、１２５ｍｌの三角フラスコに移し、１：１
の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を使って抽出した。混合物をマグ
ネチックスターラーで４時間かき混ぜた。フラスコからの抽出物をろ過してセル
ロース化合物の残がいを取り除き、「rotavap」において真空下で濃縮して粗製
のガム状の残査を得た。この残査をクロロフォルムとメタノールにおいて分配し
、CHCl3（より疎水性の高いクロロフォルム可溶画分）とMeOH（より親水性の高
いメタノール可溶画分）のラベルをつけた二つの画分を得た。Example II. The live trees of Brichelia californica were collected and dried. The dried plant material is deflocculated using a mortar and pestle and transferred to a 125 ml Erlenmeyer flask, 1: 1
And extracted with a mixture of chloroform and methanol in the following ratios: The mixture was stirred with a magnetic stirrer for 4 hours. The extract from the flask was filtered to remove cellulose compound debris and concentrated under vacuum in a “rotavap” to give a crude gummy residue. This residue was partitioned between chloroform and methanol to give two fractions labeled CHCl 3 (more hydrophobic soluble fraction) and MeOH (more hydrophilic methanol soluble fraction). Was.
【００２５】 CHCl3とMeOHの画分はヒューレットパッカード６８９０ガスクロマトグラフ−
マススペクトロメーター（ＧＣ−ＭＳ）にＨＰ−５ＭＳキャピラリーカラム（３
０メートル×２５０μｍ×０．２５μｍ）を取り付けて分析された。分析の条件
は以下の通り。初期温度は摂氏１２５度で５分間保たれ、その後毎分摂氏１０度
ずつの割合で摂氏２７５度まで温度が上げられ、最終温度摂氏２７５度が１５分
間保たれた。CHCl3画分のＧＣ−ＭＳによる分析では、保持時間が１３〜１５分
の一群の極性フラボノイドの存在と、保持時間が１６〜１８分の一群のセスキテ
ルペンの存在と、保持時間が２０〜２５分の脂肪族炭化水素の小群の存在とが示
された。ＭｅＯＨ画分のＧＣ−ＭＳでの分析では、類似した結果が出たが、Ｍｅ
ＯＨの画分では全体的に脂肪族炭化水素が存在しなかった。The fractions of CHCl 3 and MeOH were obtained from Hewlett-Packard 6890 gas chromatograph
A mass spectrometer (GC-MS) is used to connect an HP-5MS capillary column (3
(0 meter × 250 μm × 0.25 μm). The analysis conditions are as follows. The initial temperature was held at 125 degrees Celsius for 5 minutes, then the temperature was raised to 275 degrees Celsius at a rate of 10 degrees per minute, and the final temperature was maintained at 275 degrees Celsius for 15 minutes. Analysis of the CHCl 3 fraction by GC-MS showed the presence of a group of polar flavonoids with a retention time of 13-15 minutes, the presence of a group of sesquiterpenes with a retention time of 16-18 minutes, and a retention time of 20-25 minutes. The presence of a small group of aliphatic hydrocarbons was indicated. Analysis of the MeOH fraction by GC-MS gave similar results,
The OH fraction was totally free of aliphatic hydrocarbons.
【００２６】 ブリケリア・カリフォルニカの抽出物はフラボノイドであるジヒドロキシケム
フェロール、アピゲニン、ルテオリン、ミリセチン及びケルセチンを含むと考え
られている。さらに、他の多くのブリケリアの種も、その比率は異なるかも知れ
ないが、これらの、あるいは類似したフラボノイドを含み、糖尿病の治療には効
果のあるべきものである。糖尿病試験動物（ラット及びマウス）による実験が行
われた。ブリケリアの抽出物はこれらのモデル系においても血液ブドウ糖をコン
トロールする効果があった。また、合成したブリケリアフラボノイドを投与した
場合もやはりブドウ糖のレベルを下げる効果があった。単独のフラボノイドを使
った治療では、ルテオリンが最も効果的な薬剤であった。しかしながら、ルテオ
リンとその他のフラボノイド、特にジヒドロキシケムフェロール及びアピゲニン
との組み合わせは、より低いフラボノイド総用量で血液ブドウ糖を最大限に下げ
うる、増強された効果をもたらすことが示されている。It is believed that the extract of Brichelia californica contains the flavonoids dihydroxychemferol, apigenin, luteolin, myricetin and quercetin. In addition, many other Brichelian species, although in varying proportions, contain these or similar flavonoids and should be effective in treating diabetes. Experiments with diabetic test animals (rats and mice) were performed. The extract of Brichelia was also effective in controlling blood glucose in these model systems. Also, administration of the synthesized Brichelia flavonoids also had the effect of lowering glucose levels. Luteolin was the most effective drug for treatment with a single flavonoid. However, the combination of luteolin with other flavonoids, especially dihydroxychemferol and apigenin, has been shown to provide enhanced effects that can lower blood glucose maximally at lower total flavonoid doses.
【００２７】 フラボノイドの作用の経路がどうであっても、結果は即座に得られるものでは
ない。上に説明された通り、ブリケリアの抽出物が血液ブドウ糖を最大限に下げ
るには何週間かかかる。動物のモデルでは、血液ブドウ糖の低下が確認できるま
でに数日かかり、最大限の結果を得るには数週間かかる。この結果の遅れは、多
くの一般的な果実や野菜が本発明において効果のあることが証明されるフラボノ
イドを含むにもかかわらず、この効果が観察されることがこれまで無かったこと
の理由を説明できるかも知れない。適切な量の有効なフラボノイドの摂取が維持
されることが必要であると見られる。また、人間の食生活にはもともとフラボノ
イドが豊かに含まれていたものであったが、工業化された国における洗練された
食生活ではフラボノイドが比較的委縮されていることがよく知られている。最近
の研究では、食生活上のフラボノイド不足が、心臓や血管の病気の原因の一部で
あることが示唆されている。目下、世界的な糖尿病の「流行」は、フラボノイド
飢餓によるものであるかも知れない。菜食主義者には、糖尿病やその他の退化性
疾病の発生率が少ないことが知られている。糖尿病が無いことは、菜食主義の食
生活に精糖の存在が比較的少ないことと関連しうるということが、常識的な知恵
であった。また、もう一つの説明としては、その食生活にはフラボノイドが豊か
に含まれているということが言える。Whatever the route of action of the flavonoids, the results are not immediate. As explained above, it takes weeks for the extract of Brichelia to lower blood glucose to its maximum. In animal models, it can take days to see a drop in blood glucose and weeks to get maximum results. This delay in results is due to the fact that this effect has never before been observed, despite the fact that many common fruits and vegetables contain flavonoids that prove to be effective in the present invention. Could explain. It seems necessary to maintain an adequate intake of effective flavonoids. It is well known that flavonoids were originally abundantly contained in human diets, but flavonoids are relatively abated in sophisticated diets in industrialized countries. Recent studies suggest that dietary flavonoid deficiency is part of the cause of heart and vascular disease. At present, the global diabetes “epidemic” may be due to flavonoid starvation. Vegetarians are known to have a low incidence of diabetes and other degenerative diseases. It was common wisdom that the absence of diabetes could be related to the relatively low presence of sugar in vegetarian diets. Another explanation is that the diet is rich in flavonoids.
【００２８】 請求された要素の均等物に加え、当該分野において通常の能力を有する者に現
在又は将来知られる自明な置換は、規定された要素の範囲内のものであると規定
される。従って、請求項は、上に特に説明及び記載されたもの、概念的に均等な
もの、自明に置換可能なもの、及び本発明の本質的な概念を本質的に包含するも
のを含むものと理解されるべきである。当該分野における能力を有する者は、上
記の好ましい実施態様の様々な適合及び変更が、本発明の範囲から逸脱すること
なしに形成されうることを認識するであろう。説明された実施態様は、単に例示
のためだけに提示されたものであり、本発明を限定すると解釈されるべきもので
はない。[0028] In addition to equivalents of the claimed elements, obvious substitutions now or in the future that are known to those of ordinary skill in the art are defined to be within the scope of the specified elements. It is therefore intended that the following claims be interpreted as including those particularly set forth and described above, conceptually equivalents, obvious substitutes, and essentially encompassing the essential concepts of the invention. It should be. Those having skill in the art will recognize that various adaptations and modifications of the preferred embodiment described above can be made without departing from the scope of the invention. The described embodiments have been presented by way of example only and are not to be construed as limiting the invention.
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment
【提出日】平成１３年５月２日（２００１．５．２）[Submission date] May 2, 2001 (2001.5.2)
【手続補正１】[Procedure amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正の内容】[Contents of correction]
【特許請求の範囲】[Claims]
【手続補正２】[Procedure amendment 2]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】００２６[Correction target item name] 0026
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正の内容】[Contents of correction]
【００２６】 ブリケリア・カリフォルニカの抽出物はフラボノイドであるジヒドロキシケム
フェロール、アピゲニン、ルテオリン、ミリセチン及びケルセチンを含むと考え
られている。さらに、他の多くのブリケリアの種も、その比率は異なるかも知れ
ないが、これらの、あるいは類似したフラボノイドを含み、糖尿病の治療には効
果のあるべきものである。糖尿病試験動物（ラット及びマウス）による実験が行
われた。ブリケリアの抽出物はこれらのモデル系においても血液ブドウ糖をコン
トロールする効果があった。また、合成したブリケリアフラボノイドを投与した
場合もやはりブドウ糖のレベルを下げる効果があった。単独のフラボノイドを使
った治療では、ルテオリンが最も効果的な薬剤であった。しかしながら、ルテオ
リンとその他のフラボノイド、特にジヒドロケムフェロール及びアピゲニンとの
組み合わせは、より低いフラボノイド総用量で血液ブドウ糖を最大限に下げうる
、増強された効果をもたらすことが示されている。この効果は、ルテオニンのモ ル濃度が、ジヒドロケムフェロール及びアピゲニンのそれを合わせたものの少な くとも２倍である場合に最も発現して見られる。 It is believed that the extract of Brichelia californica contains the flavonoids dihydroxychemferol, apigenin, luteolin, myricetin and quercetin. In addition, many other Brichelian species, although in varying proportions, contain these or similar flavonoids and should be effective in treating diabetes. Experiments with diabetic test animals (rats and mice) were performed. The extract of Brichelia was also effective in controlling blood glucose in these model systems. Also, administration of the synthesized Brichelia flavonoids also had the effect of lowering glucose levels. Luteolin was the most effective drug for treatment with a single flavonoid. However, the combination of luteolin with other flavonoids, especially dihydrochemferol and apigenin, has been shown to provide enhanced effects that can lower blood glucose maximally at lower total flavonoid doses. This effect is molar concentration of Ruteonin is seen the most expressed in the case of double least those combined it dihydro Chem Fellows Le and apigenin.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW
Claims (10)
成物。1. An anti-diabetic composition comprising an extract of a plant of the genus Brickellia.
出物を含む抗糖尿病組成物。2. An anti-diabetic composition comprising an extract of Brickellia californica.
ピゲニン、ケルセチン及びこれらの混合物からなる群より選択されるフラボノイ
ドを含む抗糖尿病組成物。3. An anti-diabetic composition comprising a flavonoid selected from the group consisting of luteolin, myricetin, dihydroxychemferol, apigenin, quercetin and mixtures thereof.
混合物を含む抗糖尿病組成物。4. An anti-diabetic composition comprising a mixture of luteolin, dihydroxychemferol and apigenin.
ピゲニンとを合わせた濃度の少なくとも２倍である請求項４の抗糖尿病組成物。5. The antidiabetic composition according to claim 4, wherein the molar concentration of luteolin is at least twice the combined concentration of dihydroxychemferol and apigenin.
属の植物の抽出物を投与する工程を含む真性糖尿病の治療方法。6. A method for treating diabetes mellitus, comprising administering an extract of a plant of the genus Brixeria in an amount sufficient to cause a reduction in blood glucose.
・カリフォルニカの抽出物を投与する工程を含む真性糖尿病の治療方法。7. A method for treating diabetes mellitus, comprising administering an extract of Brichelia californica in an amount sufficient to cause a reduction in blood glucose.
、ミリセチン、ジヒドロキシケムフェロール、アピゲニン、ケルセチン及びこれ
らの混合物からなる群より選択されるフラボノイドを投与する工程を含む真性糖
尿病の治療方法。8. A method for treating diabetes mellitus comprising administering a flavonoid selected from the group consisting of luteolin, myricetin, dihydroxychemferol, apigenin, quercetin, and mixtures thereof, in an amount sufficient to cause a reduction in blood glucose. Method of treatment.
、ジヒドロキシケムフェロール及びアピゲニンの混合物を投与する工程を含む真
性糖尿病の治療方法。9. A method for treating diabetes mellitus comprising administering a mixture of luteolin, dihydroxychemferol and apigenin in an amount sufficient to cause a reduction in blood glucose.
アピゲニンとを合わせた濃度の少なくとも２倍である請求項９の方法。10. The method of claim 9, wherein the molar concentration of luteolin is at least twice the combined concentration of dihydroxychemferol and apigenin.
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