JP2002539894A - Surgical nanocomposite and method for producing the same - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 非常に微細な不均一構造を有するセメント等の外科用ナノ複合材料が、約７５０ナノメートル〜約１ナノメートルの範囲の平均マス直径を有する良好に分散された固体、液体または気体の充填剤をポリマーマトリックスに組み込ませることにより形成される。外科用複合セメントの平均靱帯厚は、約７５０ナノメートル〜約１ナノメートルの範囲である。セメントの調製およびインビボ部位への移送の間の空気接触を避ける方法および装置が記載される。   (57) [Summary] Surgical nanocomposites, such as cements with very fine heterogeneous structures, provide a well-dispersed solid, liquid or gaseous filler having an average mass diameter ranging from about 750 nanometers to about 1 nanometer. It is formed by incorporating it into a polymer matrix. The average ligament thickness of the composite surgical cement ranges from about 750 nanometers to about 1 nanometer. Methods and apparatus are described that avoid air contact during cement preparation and delivery to an in vivo site.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 発明の背景 外科用材料は、ヒトまたは動物に移植されうる重要な合成生体物質であり、整
形手術および関節全置換等の関連分野で広く使用される。多数の歯科適用もまた
、セメント等の外科用材料の使用を必要とする。BACKGROUND OF THE INVENTION Surgical materials are important synthetic biomaterials that can be implanted in humans or animals and are widely used in related fields such as orthopedic surgery and total joint replacement. Many dental applications also require the use of surgical materials such as cement.

【０００２】 セメントで固められた関節全置換で現在使用される最も一般的なセメントは、
ポリ（メチルメタクリレート）のメチルメタクリレートモノマーとの重合により
得られる。セメントで固められた関節全置換において、外科用セメントはまた、
骨セメントとも呼ばれ、隣接した骨にプロテーゼを固定する。自己硬化アクリル
ベース骨セメントに関する１つの懸念は、充填剤の中空および集塊（agglomerat
ion ）のような欠陥のためのセメントの破壊である（Topoleshi LDT.ら、Biomat
erials 14(15): 1166-1172(1993) Microstructual Pathway of Fracture in Pol
y(Methyl Methacrylate Bone Cement(Demianら、Regulatory Perspective on Ch
aracterization And Testing of Orthopedic Bone Cement, Biomaterials 19: 1
60-7-1618(1998) 。したがって、前記問題を排除するまたは最小にする外科用セ
メントが必要である。[0002] The most common cement currently used in cemented total joint replacement is
Obtained by polymerization of poly (methyl methacrylate) with a methyl methacrylate monomer. In cemented total joint replacements, surgical cement also
Also called bone cement, it fixes the prosthesis to adjacent bone. One concern with self-curing acrylic-based bone cements is that hollow and agglomerated fillers (agglomerat)
destruction of cement due to defects such as ion) (Topoleshi LDT. et al., Biomat
erials 14 (15): 1166-1172 (1993) Microstructual Pathway of Fracture in Pol
y (Methyl Methacrylate Bone Cement (Demian et al., Regulatory Perspective on Ch
aracterization And Testing of Orthopedic Bone Cement, Biomaterials 19: 1
60-7-1618 (1998). Therefore, there is a need for a surgical cement that eliminates or minimizes the aforementioned problems.

【０００３】 発明の要約 本発明は、非常に微細なマトリックス靱帯厚により特徴付けられる外科用複合
材料に関する。外科用材料は、材料がナノメートル充填剤により製造されるナノ
スケール構造により特徴付けられる時、本明細書において「外科用ナノ複合材料
」と呼ばれる。しかしながら、ミクロンサイズの充填剤が、本明細書に記載の材
料および方法で使用されうる。本発明の外科用複合材料の平均マトリックス靱帯
厚は約１０００ナノメートル未満であり、好ましくは約７５０ナノメートル未満
である。より好ましくは、約５００ナノメートル未満の平均マトリックス靱帯厚
である。特に好ましい態様において、本発明の外科用材料は、約２５０ナノメー
トル未満の平均マトリックス靱帯厚を有する。本発明の外科用材料の低減された
マトリックス靱帯厚は、（ａ）非常に微細な平均マス直径を有する充填剤および
（ｂ）充填剤の凝集または集塊を避けるまたは妨げる分散方法の両方により促進
される。SUMMARY OF THE INVENTION [0003] The present invention relates to surgical composites characterized by very fine matrix ligament thickness. Surgical materials are referred to herein as "surgical nanocomposites" when the material is characterized by a nanoscale structure made with nanometer fillers. However, micron-sized fillers can be used in the materials and methods described herein. The average matrix ligament thickness of the surgical composite of the present invention is less than about 1000 nanometers, and preferably less than about 750 nanometers. More preferably, the average matrix ligament thickness is less than about 500 nanometers. In a particularly preferred embodiment, the surgical materials of the present invention have an average matrix ligament thickness of less than about 250 nanometers. The reduced matrix ligament thickness of the surgical materials of the present invention is facilitated by both (a) a filler having a very fine average mass diameter and (b) a dispersion method that avoids or prevents aggregation or agglomeration of the filler. Is done.

【０００４】 本発明の外科用複合材料としては、ポリマーマトリックス（例えば、生分解性
または非生分解性ポリマー）および充填剤が挙げられる。好ましい態様において
、ポリマーマトリックスは、ポリ（メチルメタクリレート）のメチルメタクリレ
ートモノマーとの重合により得られる。他のポリマー材料もまた使用されうる。[0004] The surgical composite of the present invention includes a polymer matrix (eg, a biodegradable or non-biodegradable polymer) and a filler. In a preferred embodiment, the polymer matrix is obtained by polymerizing poly (methyl methacrylate) with a methyl methacrylate monomer. Other polymeric materials can also be used.

【０００５】 充填剤は、固体、液体、気体またはそれらの混合物でありうる。充填剤は、約
１０００ナノメートル未満、好ましくは約約７５０ナノメートル未満の平均マス
直径を有する。より好ましくは、約５００ナノメートル未満の平均マス直径を有
する充填剤である。最も好ましい態様において、充填剤は、約１ナノメートル〜
約２５０ナノメートル、とりわけ約１ナノメートル〜約１５０ナノメートルの平
均マス直径を有する。[0005] Fillers can be solids, liquids, gases or mixtures thereof. The filler has an average mass diameter of less than about 1000 nanometers, preferably less than about 750 nanometers. More preferably, the filler has an average mass diameter of less than about 500 nanometers. In a most preferred embodiment, the filler is between about 1 nanometer and
It has an average mass diameter of about 250 nanometers, especially about 1 nanometer to about 150 nanometers.

【０００６】 本発明はまた、本明細書に記載の外科用ナノ複合材料を調製するためのポリマ
ー粉体に関する。ポリマー前駆体（粉体）は、均一に分散されたポリマー粉体を
製造するために充填剤と混合（admixed ）される。次いで、粉体は外科用物質ま
たはセメントの調製に都合よく使用されうる。好ましくは、ポリマー粉体として
ポリメチルメタクリレートが挙げられる。[0006] The present invention also relates to a polymer powder for preparing the surgical nanocomposite described herein. The polymer precursor (powder) is admixed with a filler to produce a uniformly dispersed polymer powder. The powder can then be conveniently used in the preparation of a surgical material or cement. Preferably, polymethyl methacrylate is used as the polymer powder.

【０００７】 本発明はまた、ポリマーマトリックス中に充填剤を組み込み、前記低減された
マトリックス靱帯厚を有する外科用複合材料を形成するための方法および装置に
関する。外科用アクリル型セメントに対して、混合の前にセメント前駆体の１つ
に、前駆体の混合の間に、または重合が誘導される際のプレ調整ペースト、生塊
（dough ）または液体に、充填剤が導入されうる。充填剤粒子または充填剤ドメ
イン、例えば充填剤の小滴もしくは気泡等の凝集、集塊または癒着を最小にする
方法で、充填剤がセメントにあわされるか、分散されるかまたは混合される。[0007] The present invention is also directed to a method and apparatus for incorporating a filler in a polymer matrix to form a surgical composite having the reduced matrix ligament thickness. For surgical acrylic cements, one of the cement precursors before mixing, during the mixing of the precursors, or in a pre-conditioning paste, dough or liquid when polymerization is induced, Fillers can be introduced. The filler is dispersed, dispersed or mixed with the cement in a manner that minimizes agglomeration, agglomeration or coalescence of filler particles or filler domains, such as filler droplets or bubbles.

【０００８】 本発明の１つの局面は、保管の間、混合チャンバーへの移送の間、混合過程の
間、混合容器からシリンジおよびノズルへの移送の間、ならびにインビボ部位で
の放出の間の空気−セメント接触が排除され得る方法および装置に関する。本発
明の好ましい態様において、この方法および装置が、前記外科用複合材料に充填
剤を組み込ませるために使用される。[0008] One aspect of the present invention is that air during storage, during transfer to the mixing chamber, during the mixing process, during transfer from the mixing container to the syringe and nozzle, and during discharge at the in vivo site. It relates to a method and a device in which cement contact can be eliminated. In a preferred embodiment of the present invention, the method and apparatus are used to incorporate a filler into the surgical composite.

【０００９】 本発明は、多くの利点を有する。例えば、本発明の外科用複合材料（例えば、
外科用セメント、プレートおよびねじ）は、優れた機械特性、とりわけ良好な靱
性を有する。本発明の方法および装置を使用して調製された外科用材料は、破壊
しやすい外科用材料を生じると考えられる大きな中空の形態を形成しにくい。本
発明は、外科用材料（例えば、外科用セメント、骨セメント、プレートおよびね
じ）への、小さいサイズのよく分散された充填剤の組み込みを可能にする。本発
明の実施により、固体粒子以外の充填剤が、外科用複合材料に導入されうる。本
発明は、ヒトまたは獣医患者への外科用材料の調製および移送に関与する全工程
の大気からの隔離または閉塞を提供しうるので、作業環境への有害な蒸気または
臭気の漏れが低減または排除される。空気との接触がいずれかの工程で生じる場
合、真空または圧力をかけた気体が再適用されうる。The present invention has many advantages. For example, a surgical composite of the present invention (eg,
Surgical cements, plates and screws) have excellent mechanical properties, especially good toughness. Surgical materials prepared using the methods and apparatus of the present invention are less likely to form large hollow morphologies that are believed to result in surgical materials that are fragile. The present invention allows for the incorporation of small size, well-dispersed fillers into surgical materials such as surgical cement, bone cement, plates and screws. By the practice of the present invention, fillers other than solid particles can be introduced into the surgical composite. The present invention may provide isolation or occlusion from the atmosphere for all steps involved in the preparation and transfer of surgical materials to human or veterinary patients, thereby reducing or eliminating harmful vapor or odor leaks into the work environment. Is done. If contact with air occurs at any stage, a vacuum or pressurized gas may be reapplied.

【００１０】 本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、類似の関連特徴が異なる見
方を通して同じ部分に言及する添付の図面で説明されるので、本発明の好ましい
態様の以下のより詳細な説明から明白になるであろう。図面は、本発明の原理を
説明するのにおかれるが、スケール、強さは必要でない。The foregoing and other objects, features and advantages of the invention will be described in the following drawings, in which similar, related features refer to the same parts, through different views, and wherein: It will be clear from the description. The drawings are used to illustrate the principles of the invention, but scale and strength are not required.

【００１１】 発明の詳細な説明 例えば、外科用（骨）セメント、外科用インプラント、プレートおよびねじ等
の外科用材料としては、ポリマー材料、例えば、非生分解性または生分解性ポリ
マーから形成されうるポリマーマトリックスが挙げられうる。本発明は、一般に
外科用セメントの形成に使用される材料のいずれか１つを使用しうる。例えば、
本発明は、例えばアクリルポリマー、ポリウレタン等の非生分解性ポリマー物質
から製造されるセメントに関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Surgical materials such as, for example, surgical (bone) cement, surgical implants, plates and screws, can be formed from polymeric materials, eg, non-biodegradable or biodegradable polymers. A polymer matrix may be mentioned. The present invention may use any one of the materials commonly used to form surgical cement. For example,
The present invention relates to cements made from non-biodegradable polymeric materials such as, for example, acrylic polymers, polyurethanes and the like.

【００１２】 好ましい態様において、本発明の外科用複合材料としては、アクリルベースポ
リマー、とりわけポリ（メチルメタクリレート）およびメチルメタクリレートモ
ノマーの重合または硬化を介して形成されるセメントが挙げられる。自己硬化、
アクリル型外科用セメントを製造するために一般に使用される前駆体としては、
しばしば粉体および液体成分が挙げられる。粉体成分としては、典型的には、プ
レ重合ポリ（メチルメタクリレート）、重合反応の開始剤および放射線不透過性
添加剤が挙げられる。液体成分としては、典型的には、メチルメタクリレートモ
ノマー、触媒を分解するためおよびフリーラジカルを開始するための助触媒また
は促進剤ならびに早期重合を防止する安定剤が挙げられる。外科用アクリルセメ
ントの形成に適切な粉体および液体の製剤は、例えば、それぞれパッケージ当た
り４０グラム、および容器当たり２０ｍｌの量で商業的に入手できる。In a preferred embodiment, the surgical composites of the present invention include cements formed via polymerization or curing of acrylic-based polymers, especially poly (methyl methacrylate) and methyl methacrylate monomers. Self-curing,
Commonly used precursors for producing acrylic surgical cements include:
Often, powder and liquid components are mentioned. The powder component typically includes a prepolymerized poly (methyl methacrylate), a polymerization initiator and a radiopaque additive. Liquid components typically include methyl methacrylate monomers, cocatalysts or promoters for decomposing the catalyst and initiating free radicals, and stabilizers to prevent premature polymerization. Powder and liquid formulations suitable for forming surgical acrylic cements are commercially available, for example, in amounts of 40 grams per package and 20 ml per container, respectively.

【００１３】 他の態様において、本発明の外科用材料のポリマーマトリックスとしてはまた
、メチルメタクリレート−コ−スチレン、重合ブチルメタクリレート、スチレン
、カーボネート等のメチルメタクリレートおよび／またはそのコ−ポリマーが挙
げられる。メチルメタクリレートまたはブチルメタクリレート等の残りのモノマ
ーもまたポリマーマトリックスに存在しうる。In another embodiment, the polymer matrix of the surgical material of the present invention also includes methyl methacrylate such as methyl methacrylate-co-styrene, polymerized butyl methacrylate, styrene, carbonate and / or co-polymers thereof. Remaining monomers such as methyl methacrylate or butyl methacrylate may also be present in the polymer matrix.

【００１４】 さらなる態様において、プレ調製ペースト、生塊または液体が使用されうる。
インビボ部位での適用で所望される場合、しばしば、これらの粘性の製剤の硬化
が導入される（またはそれらの重合速度が増加される）。骨セメントを製造する
ための他の適切な製剤としては、限定されないがポリウレタンが挙げられる。[0014] In a further embodiment, a pre-prepared paste, raw mass or liquid may be used.
Often, curing of these viscous formulations is introduced (or their rate of polymerization is increased) if desired for in vivo site applications. Other suitable formulations for making bone cement include, but are not limited to, polyurethane.

【００１５】 他の態様において、外科用材料としては、生分解性であるポリマーが挙げられ
る。再吸収可能（Resorbable）ポリマーは、特にインプラントプレートおよびね
じを作製するのに有用であり、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸
（ＰＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）
、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ならびにコ−ポリマーまたはそれらのブレン
ドが挙げられる。本発明はまた、歯科適用、美術品修復および他の分野で使用さ
れるセメントに実施されうる。[0015] In another aspect, the surgical material includes a polymer that is biodegradable. Resorbable polymers are particularly useful for making implant plates and screws, for example, polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), polydioxanone (PDS), polyethylene oxide (PEO).
, Polycaprolactone (PCL), and co-polymers or blends thereof. The invention may also be practiced on cements used in dental applications, art restoration and other fields.

【００１６】 本発明の外科用材料（例えば、骨セメント、外科用プレ重合インプラント、プ
レート、ねじ）はまた充填剤を含む。充填剤は固体または流体（液体または気体
）でありうる。異なる化学組成物の成分の混合物ならびに固体の混合物、流体の
混合物ならびに固体および流体の混合物もまた使用されうる。[0016] The surgical materials of the present invention (eg, bone cement, surgical prepolymerized implants, plates, screws) also include a filler. Fillers can be solid or fluid (liquid or gas). Mixtures of components of different chemical compositions and mixtures of solids, mixtures of fluids and mixtures of solids and fluids may also be used.

【００１７】 本発明の好ましい態様において、使用される充填剤はさらなる利益を与える。
例えば、充填剤は放射線不透過特性を有しうるか、または例えばビスホネート（
bisphonate）、抗生物質等の生物学的に活性な組成物または医薬組成物を含みう
る。他の好ましい充填剤としては、磁気特性を有する充填剤、磁場を与えるまた
は強めうる充填剤が挙げられうる。使用されうるさらに他の好ましい充填剤は、
骨誘導（osteoinductive）特性を有する。充填剤としてはまた、疾患の治療、予
防または診断に使用されるもののような生物学的活性物質が挙げられうる。特定
の例としては、限定されないが、増殖因子、ビスホネート、抗生物質等が挙げら
れる。固体生体分子および医薬組成物（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシ
ン）もまた充填剤として使用されうる。In a preferred embodiment of the present invention, the filler used provides further benefits.
For example, the filler may have radio-opaque properties, or, for example, bisphosphonate (
bisphonate), antibiotics and other biologically active or pharmaceutical compositions. Other preferred fillers may include fillers having magnetic properties, fillers that can provide or enhance a magnetic field. Still other preferred fillers that can be used are
It has osteoinductive properties. Fillers can also include biologically active agents such as those used in the treatment, prevention or diagnosis of disease. Specific examples include, but are not limited to, growth factors, bisphonates, antibiotics, and the like. Solid biomolecules and pharmaceutical compositions (eg, gentamicin, tobramycin) can also be used as fillers.

【００１８】 好ましい態様において、使用される固体充填剤はＸ線コントラスト（contrast
）特性を有する。Ｘ線コントラスト特性または放射線不透過特性を有する充填剤
の例としては、限定されないが、例えば硫酸バリウム、フッ化バリウムおよびポ
リアクリレートバリウム等のバリウム塩；例えば、二酸化チタン、酸化ジルコニ
ウム、酸化クロム、および酸化亜鉛等の金属酸化物；ビスマスガラス；およびそ
れらの混合物が挙げられる。かかる組成物はまた、本明細書で放射線不透過剤と
呼ばれる。他の固体充填剤の例としては、例えば、限定されないが、炭素粒子、
熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂、エラストマーまたはゴム、（例：ポリジメチルシ
ロキサン）、ガラス状ポリマー（例：ポリスチレンラテックス粒子）、ブロック
コポリマー（例：ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジメチルシロキサン）等の
固体有機化合物または重合化合物が挙げられ、それらは本発明を実施するのに使
用されうるさらに他の固体充填剤である。医薬粉体製剤を取り込む充填剤がまた
使用されうる。In a preferred embodiment, the solid filler used is X-ray contrast
) Has characteristics. Examples of fillers having X-ray contrast or radiopaque properties include, but are not limited to, barium salts such as, for example, barium sulfate, barium fluoride and polyacrylate barium; for example, titanium dioxide, zirconium oxide, chromium oxide, and Metal oxides such as zinc oxide; bismuth glass; and mixtures thereof. Such compositions are also referred to herein as radiopaque agents. Examples of other solid fillers include, but are not limited to, carbon particles,
Solids such as thermoplastic resin, thermosetting resin, elastomer or rubber, (eg, polydimethylsiloxane), glassy polymer (eg, polystyrene latex particles), block copolymer (eg, poly (methyl methacrylate-co-dimethylsiloxane)) Organic compounds or polymeric compounds are mentioned, which are still other solid fillers that can be used in practicing the present invention, fillers incorporating pharmaceutical powder formulations can also be used.

【００１９】 液体充填剤としては、純粋な液体（例：水、エタノール）、液体の混合物また
は溶解した化学物質を含む液体が挙げられうる。好ましい態様において、液体充
填剤としては、液体に溶解した、分散した、懸濁した、または他の状態で結合し
た生物活性物質が挙げられる。例えば、ペプチド、タンパク質、抗ウイルス剤、
抗生物質の溶液または懸濁液等の疾患の予防、治療または診断に用いられる生体
分子または医薬組成物が、使用されうる。特定の例としては、限定されないが、
水またはアルコールのどちらかに溶解したアレンドロネート（alendronate ）、
水に懸濁したヒドロキシアパタイトコロイド粒子が挙げられる。Liquid fillers can include pure liquids (eg, water, ethanol), mixtures of liquids or liquids containing dissolved chemicals. In a preferred embodiment, the liquid filler includes a bioactive agent dissolved, dispersed, suspended, or otherwise bound in a liquid. For example, peptides, proteins, antivirals,
Biomolecules or pharmaceutical compositions used for the prevention, treatment or diagnosis of diseases, such as antibiotic solutions or suspensions, can be used. Specific examples include, but are not limited to,
Alendronate dissolved in either water or alcohol,
Hydroxyapatite colloidal particles suspended in water are mentioned.

【００２０】 気体充填剤としては、限定されないが、空気、二酸化炭素、酸素、窒素、アル
ゴン、キセノン、クリプトンおよびその他の気体ならびにそれらの混合物が挙げ
られる。[0020] Gaseous fillers include, but are not limited to, air, carbon dioxide, oxygen, nitrogen, argon, xenon, krypton and other gases and mixtures thereof.

【００２１】 前記のように、本発明は、異なる組成および／または相を有する充填剤の混合
物で実施されうる。例えば、２つ以上の化学的に異なる気体、固体または液体の
充填剤がポリマーマトリックスに取り込まれうる。医薬組成物の水性または非水
性の液体あるいは液体または溶液または分散液の混合物を含むミセル、およびブ
ロックコポリマー（例えば、ポリ（ジメチルシロキサンおよびエチレングリコー
ルコポリマー）、合成両親媒性分子（例えば、ビス（２−エチルヘキシル）スル
ホスクシネート）または生体両親媒性分子（例えば、Ｌ−α−ホスファチジルコ
リン）から形成されるミセルがまた使用され得、重合され、気体、液体または固
体中心を取り囲む固体殻を有する固体中空ミクロスフェアも使用されうる。As mentioned above, the present invention can be practiced with mixtures of fillers having different compositions and / or phases. For example, two or more chemically distinct gaseous, solid or liquid fillers can be incorporated into the polymer matrix. Micelles comprising aqueous or non-aqueous liquids or mixtures of liquids or solutions or dispersions of pharmaceutical compositions, and block copolymers (eg, poly (dimethylsiloxane and ethylene glycol copolymers), synthetic amphipathic molecules (eg, bis (2 -Ethylhexyl) sulfosuccinate) or micelles formed from biological amphiphiles (e.g., L- [alpha] -phosphatidylcholine) can also be used, polymerized and solid with a solid shell surrounding a gas, liquid or solid center. Hollow microspheres can also be used.

【００２２】 本発明は、１つあるいはそれ以上の良好に分散していて、小さなサイズの充填
剤、好適にはナノメートルサイズの充填剤をポリマーマトリックスに組み込むこ
とにより、非常に微細な不均一（heterogeneous ）構造を、外科用材料へと構築
することに関する。本発明の外科用材料においては、充填剤粒子あるいは充填剤
ドメインが、密度あるいは組成に変動を生じさせる。本明細書で使用するとき、
「流体充填剤」という用語は、気体充填剤あるいは液体充填剤のことを意味し、
また「充填剤粒子」と「充填剤ドメイン」という用語は、本明細書では固体充填
剤と液体充填剤に関してそれぞれ使用される。２つの隣り合う充填剤粒子もしく
は充填剤ドメインのもっとも近い表面間の最短距離、あるいはもっとも近い外縁
部間の最短距離は、「マトリックス靱帯厚」あるいは短く言うと「靱帯厚」を表
わす。The present invention provides for the incorporation of one or more well-dispersed, small sized fillers, preferably nanometer sized fillers, into a polymer matrix to produce very fine heterogeneous ( heterogeneous) to construct structures into surgical materials. In the surgical materials of the present invention, filler particles or filler domains cause variations in density or composition. As used herein,
The term "fluid filler" means a gas or liquid filler,
Also, the terms "filler particles" and "filler domains" are used herein with respect to solid and liquid fillers, respectively. The shortest distance between the closest surfaces of two adjacent filler particles or filler domains, or the closest distance between the outer edges, represents "matrix ligament thickness" or, for short, "ligament thickness".

【００２３】 本発明の外科用複合材料は、平均マトリックス靱帯厚により特徴付けられ、約
１０００ナノメートル未満の隣接する充填剤粒子、充填剤ドメインあるいはそれ
らの集塊粒子のもっとも外縁部あるいは表面間の平均最短距離として定義されて
いる。好適には、その平均マトリックス靱帯厚は約７５０ナノメートル未満であ
る。さらに好適には、平均マトリックス靱帯厚は約５００ナノメートル未満であ
る。１つの特に好適な態様では、本発明の外科用材料は約２５０ナノメートル未
満の平均マトリックス靱帯厚を有する。本明細書で使用するとき、「低マトリッ
クス靱帯厚」という語句は、約１０００ナノメートル未満の平均マトリックス靱
帯厚を意味する。[0023] The surgical composite of the present invention is characterized by an average matrix ligament thickness and is between the outermost edges or surfaces of adjacent filler particles, filler domains or their aggregated particles of less than about 1000 nanometers. It is defined as the average shortest distance. Preferably, the average matrix ligament thickness is less than about 750 nanometers. More preferably, the average matrix ligament thickness is less than about 500 nanometers. In one particularly preferred aspect, the surgical materials of the present invention have an average matrix ligament thickness of less than about 250 nanometers. As used herein, the phrase "low matrix ligament thickness" means an average matrix ligament thickness of less than about 1000 nanometers.

【００２４】 マトリックス靱帯厚は、例えば、Ｓ．ＷｕによりＪ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．
Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．３５：５４９−５６１（１９８８）で論じられており、その
内容は、全体として本明細書に参考文献として組み込まれている。マトリックス
靱帯厚は、粒子がマトリックス材料の中で均一に分散しているとき、不均一材料
中の粒子の直径に対してマトリックス靱帯厚を関係付ける以下の数式： τ＝ｄ［ｋ（π／６φ）^1/3 −１］ 式１ ここで、τはマトリックス靱帯厚であり、ｄは粒子の直径、φはポリマーマトリ
ックスにおける粒子の容量分率そしてｋは粒子充填に関する幾何学的定数である
。例えば、立方格子に関しては、ｋ＝１であり、体心格子に関しては、ｋ＝２^{1/ 3} であり、また面心格子に関しては、ｋ＝４^1/3 である、 を適用することより推定することができる。The matrix ligament thickness is, for example, Wu, J. et al. Appl. Polym.
Sci. , Vol. 35: 549-561 (1988), the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety. The matrix ligament thickness is the following equation that relates matrix ligament thickness to the diameter of the particles in the heterogeneous material when the particles are uniformly dispersed in the matrix material: τ = d [k (π / 6φ ) ^1/3 -1] equation 1 where, tau is the matrix ligament thickness, d is the diameter of the particles, phi is volume fraction and k of the particles in the polymer matrix is geometrically constants for particle packing. For example, for a cubic lattice, is k = 1, for the body-centered lattice, k = a 2 ^1/3, also with respect to the face-centered lattice, estimated from applying k = a 4 ^1/3, can do.

【００２５】 式１は、流体（気体あるいは液体）充填剤のマトリックス靱帯厚を計算するの
にも用いることができる。Equation 1 can also be used to calculate the matrix ligament thickness of a fluid (gas or liquid) filler.

【００２６】 マトリックス靱帯厚はまた、電子顕微鏡技術により、例えば、走査電子顕微鏡
すなわちＳＥＭにより得られる顕微鏡写真から、例えば、実験的に測定すること
ができる。例えば、Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅ １．６などの画像分析技術は、任
意のＳＥＭ顕微鏡写真からマトリックスの靱帯厚を推測するのに用いることがで
きる。超小角Ｘ線散乱（ＵＳＡＸＳ）は、マトリックス靱帯厚を測定するのに用
いることができるもう１つの適切な実験技術である。小さな直径の充填剤粒子あ
るいは充填剤ドメインの使用は、約１０００ナノメートル未満の靱帯厚等の低靱
帯厚を促進し、そのため、好ましくは小さな平均直径の充填剤を促進する。さら
に、低マトリックス靱帯厚はまた、充填剤粒子または充填剤ドメイン（気泡ある
いは小滴）の凝集、集塊あるいは癒着を最小限にするような結合、混合あるいは
分散の方法を用いることにより向上する。その結果、これが、充填剤凝集に対応
する外科用材料構造への大きな孔の形成を最小限にし、また、機械的な破壊およ
び防腐性弛緩事象（aseptic loosening incidents ）を減少させるものと考えら
れている。The matrix ligament thickness can also be measured, eg, experimentally, by electron microscopy techniques, eg, from micrographs obtained by scanning electron microscopy or SEM. For example, image analysis techniques such as Scion Image 1.6 can be used to infer matrix ligament thickness from any SEM micrograph. Ultra-small angle X-ray scattering (USAXS) is another suitable experimental technique that can be used to measure matrix ligament thickness. The use of small diameter filler particles or filler domains promotes low ligament thickness, such as ligament thickness of less than about 1000 nanometers, and therefore preferably promotes small average diameter fillers. In addition, low matrix ligament thickness is also enhanced by using bonding, mixing or dispersing methods that minimize aggregation, agglomeration or coalescence of filler particles or domains (bubbles or droplets). As a result, it is believed that this minimizes the formation of large pores in the surgical material structure corresponding to filler agglomeration, and also reduces mechanical disruption and aseptic loosening incidents. I have.

【００２７】 本発明の実施において用いられる充填剤は約１０００ナノメートル未満、好適
には約７５０ナノメートル未満の平均マス直径を有する。さらに好適には、約５
００ナノメートル未満の平均マス直径を有する充填剤である。もっとも好適な態
様では、充填剤は約１ナノメートル〜約２５０ナノメートルの平均マス直径を有
し、特に好適なのは約１ナノメートル〜約１５０ナノメートルである。本明細書
で使用されるとき、「マス直径」という用語は、充填剤の固体粒子、液体の小滴
あるいは気体の気泡の断面領域の最長寸法を意味する。球状粒子、小滴あるいは
気泡に関しては、そのマス直径は、その球形の直径と同じである。ナノファイバ
ーあるいはナノチューブに関しては、そのマス直径はそのファイバーあるいはチ
ューブ厚である。The filler used in the practice of the present invention has an average mass diameter of less than about 1000 nanometers, preferably less than about 750 nanometers. More preferably, about 5
Fillers having an average mass diameter of less than 00 nanometers. In a most preferred embodiment, the filler has an average mass diameter of from about 1 nanometer to about 250 nanometers, and particularly preferred is from about 1 nanometer to about 150 nanometers. As used herein, the term "mass diameter" refers to the longest dimension of the cross-sectional area of solid particles of filler, droplets of liquid, or gas bubbles. For a spherical particle, droplet or bubble, its mass diameter is the same as its spherical diameter. For nanofibers or nanotubes, the mass diameter is the fiber or tube thickness.

【００２８】 ポリマーマトリックスの中に充填剤を組み込むことは、一般的にはその材料の
凝結の前の時点で実施される。例えば、充填剤をあわせて、組み込み、含ませる
ことができ、あるいはそうでなければ、例えば、プレ重合ポリ（メチルメタクリ
レート）を含む粉体等の、外科用セメントを作る際に用いられる粉体前駆体と混
ぜ合わせることができる。充填剤はまた、液体前駆体、例えば、液体のメチルメ
タクリレートモノマー製剤の中に、例えば溶解させてあるいは分散させて組み込
むこともできる。充填剤はまた、粉体と液体前駆体の両方にその成分を混合する
前あるいは混合中に充填剤を加えることにより、骨セメントの中に組み込むこと
もできる。代替的には、充填剤は、セメントの完全な硬化あるいは凝結の前に、
硬化を導入することができる（または硬化速度を上げうる）調製ペースト、生塊
あるいは液体の中に組み込むことができる。The incorporation of fillers into the polymer matrix is generally performed at a point prior to setting of the material. For example, fillers can be combined and incorporated, or otherwise, powder precursors used in making surgical cements, such as, for example, powders containing prepolymerized poly (methyl methacrylate). Can be mixed with the body. Fillers can also be incorporated, for example, dissolved or dispersed in a liquid precursor, for example, a liquid methyl methacrylate monomer formulation. Fillers can also be incorporated into bone cement by adding the filler before or during mixing the components with both the powder and the liquid precursor. Alternatively, the filler may be added before complete hardening or setting of the cement.
It can be incorporated into a prepared paste, raw mass or liquid that can introduce curing (or can increase the curing speed).

【００２９】 本発明の外科用材料のポリマーマトリックスを形成する際に用いられる前駆体
材料と充填剤をどのようにあわせるのかにより、充填剤の高濃度領域および充填
剤が欠けている領域が高分子マトリックスに存在することがあることは、当業者
により理解されることであろう。例えば、放射線不透過性化合物などの充填剤を
、ポリ（メチルメタクリレート）粉体とあわせ、続いてその混合物を液体成分（
例えば、メチルメタクリレートモノマー）とあわせ、続いて硬化させることによ
り形成される外科用セメントは、充填剤を含む重合モノマーに対応する領域と、
充填剤が欠けているプレ重合粉体粒子に対応する領域を示すことができる。こう
した領域は、当業者には公知のものとして、電子顕微鏡技術により観察すること
ができる。こうした例では、本発明の外科用材料のマトリックス靱帯厚あるいは
平均マトリックス靱帯厚は、例えば、上述されている充填剤／重合モノマーに対
応して形成される領域などの、充填剤を含む領域で測定される。Depending on how the filler material is combined with the precursor material used in forming the polymer matrix of the surgical material of the present invention, the high concentration region of the filler and the region lacking the filler may be a polymer. It will be understood by those skilled in the art that it may be present in the matrix. For example, a filler such as a radiopaque compound is combined with a poly (methyl methacrylate) powder, and the mixture is then combined with a liquid component (
(E.g., methyl methacrylate monomer), followed by curing to form a surgical cement, the area corresponding to the polymerized monomer including filler,
Regions corresponding to pre-polymerized powder particles lacking filler can be indicated. Such areas can be observed by electron microscopy, as is known to those skilled in the art. In such an example, the matrix ligament thickness or average matrix ligament thickness of the surgical material of the present invention is measured in a region that includes a filler, such as a region formed corresponding to the filler / polymerized monomer described above. Is done.

【００３０】 もう１つの態様では、充填剤は液体前駆体（例えば、メチルメタクリレートモ
ノマー）の中には存在しうるが、粉体前駆体の中には存在しない。この場合、充
填剤は重合モノマーに対応する領域の中に主に存在する。マトリックス靱帯厚あ
るいは平均マトリックス靱帯厚は、重合モノマーにより形成される領域で測定さ
れる。さらにもう１つの態様では、充填剤はプレ重合粉体粒子内に存在しうる。In another aspect, the filler may be present in a liquid precursor (eg, methyl methacrylate monomer) but not in a powder precursor. In this case, the filler is mainly present in the region corresponding to the polymerized monomer. The matrix ligament thickness or average matrix ligament thickness is measured in the region formed by the polymerized monomer. In yet another aspect, the filler can be present within the pre-polymerized powder particles.

【００３１】 低マトリックス靱帯厚はまた、充填剤の集塊あるいは凝集を最小限にすること
によっても促進される。充填剤の分散を高め、集塊あるいは凝集を最小限にする
際に用いることができる方法が以下に論じられる。Low matrix ligament thickness is also promoted by minimizing filler agglomeration or agglomeration. Methods that can be used in enhancing filler dispersion and minimizing agglomeration or agglomeration are discussed below.

【００３２】 充填剤の均一な分散は、機械的な手段（例えば、高速混合、超音波処理）、あ
るいは例えば静電力を適用するなどの他の技術により得ることができる。以下に
述べられているもののような固体ナノカプセル化充填剤ならびに非コート固体充
填剤が使用されうる。[0032] A uniform dispersion of the filler can be obtained by mechanical means (eg, high speed mixing, sonication) or other techniques such as, for example, applying electrostatic force. Solid nanoencapsulated fillers, such as those described below, as well as uncoated solid fillers can be used.

【００３３】 本発明の１つの態様では、約３５０ｒｐｍを超える攪拌速度で、好適には５０
０ｒｐｍを超える攪拌速度で、例えば、約７５０〜約２，０００ｒｐｍの範囲で
あり得、また約２，０００〜約２０，０００ｒｐｍという高速度の範囲でもあり
うる攪拌速度で充填剤と粉体前駆体を混ぜ合わせることにより、固体充填剤は外
科用材料の粉体前駆体中に分散される。本明細書で使用するとき、「攪拌速度」
は攪拌器軸が回転する速度に対応している。１つの好適な態様では、充填剤粒子
は、約１０００ナノメートル未満の平均マス直径を有する。均一な分散をまた、
より大きな充填剤、例えば、１〜１００ミクロンの範囲にある平均マス直径を有
する充填剤に与えることができる。In one aspect of the invention, at a stirring speed of greater than about 350 rpm, preferably at 50
Fillers and powder precursors at agitation speeds greater than 0 rpm, for example, can range from about 750 to about 2,000 rpm, and can range as high as about 2,000 to about 20,000 rpm. By mixing, the solid filler is dispersed in the powder precursor of the surgical material. As used herein, "stir speed"
Corresponds to the speed at which the agitator shaft rotates. In one preferred aspect, the filler particles have an average mass diameter of less than about 1000 nanometers. And even dispersion
Larger fillers can be provided, for example, fillers having an average mass diameter in the range of 1-100 microns.

【００３４】 本発明の外科用材料を製造する際に用いられる前駆体成分の中に固体充填剤を
均一に分散させるのに適切な他の方法には、凝集を最小限にするあるいは排除す
るのに超音波処理および静電力の使用が含まれるが、それらに限定されるもので
はない。超音波処理の実施および／または静電力の適用に関する技術は当業者に
は公知である。Other methods suitable for uniformly dispersing the solid filler in the precursor components used in making the surgical materials of the present invention include minimizing or eliminating agglomeration. Include, but are not limited to, sonication and the use of electrostatic forces. Techniques for performing sonication and / or applying electrostatic force are known to those skilled in the art.

【００３５】 充填剤粒子の集塊あるいは凝集を妨げるあるいは低減する他の方法には、分散
剤の使用が含まれる。分散剤は、混合の機械的手段（例えば、高速混合、超音波
処理）、あるいは例えば上述されているような静電力の使用に加えて、あるいは
代替するものとして、使用することができる。Another method of preventing or reducing the agglomeration or agglomeration of filler particles involves the use of dispersants. Dispersants can be used in addition to, or as an alternative to, mechanical means of mixing (eg, high speed mixing, sonication), or the use of electrostatic forces, eg, as described above.

【００３６】 １つの態様では、本発明の外科用材料を形成するのに用いられる前駆体材料中
の１つでの固体充填剤の分散、例えば、重合アクリルセメントを形成するのに用
いられる粉体成分への分散は、充填剤粒子の集塊あるいは凝集を低減する分散剤
でその固体充填剤を処理することにより促進することができる。分散剤は、生じ
る外科用材料の平均靱帯厚が約１０００ナノメートル未満、好適には約１ナノメ
ートル〜約７５０ナノメートルの範囲にあるように、例えば、プレ重合粉体を製
造するときに、粉体中に充填剤を導入することを促進するのに使用することがで
きる。その分散特性を増大させるために固体充填剤粒子を処理し、その集塊ある
いは凝集を減少させ、分散均一性を促進するために用いることができる化合物の
例としては、例えば、本発明の外科用材料を作成するに使用されるモノマー、ク
エン酸などの有機化合物が含まれるが、それらに限定されるものではない。オル
ガノシランなどのカップリング剤もまた使用でき、界面活性剤、例えば、硫酸ド
デシルナトリウムなどの高分子材料を用いることができる。In one embodiment, a dispersion of solid filler in one of the precursor materials used to form the surgical material of the present invention, for example, a powder used to form a polymerized acrylic cement Dispersion into the components can be facilitated by treating the solid filler with a dispersant that reduces agglomeration or aggregation of the filler particles. The dispersant may be used, for example, when producing a pre-polymerized powder, such that the resulting surgical material has an average ligament thickness of less than about 1000 nanometers, preferably in the range of about 1 nanometer to about 750 nanometers. It can be used to facilitate the introduction of fillers into the powder. Examples of compounds that can be used to treat solid filler particles to increase their dispersion characteristics, reduce their agglomeration or agglomeration, and promote dispersion uniformity include, for example, the surgical compositions of the present invention. It includes, but is not limited to, the monomers used to make the material, and organic compounds such as citric acid. Coupling agents such as organosilanes can also be used, and surfactants, for example, polymeric materials such as sodium dodecyl sulfate can be used.

【００３７】 好適には、固体充填剤粒子は、分散剤により含浸されあるいは薄くコートされ
る。約１０００ナノメートル未満の層、特に１ナノメートル〜７５０ナノメート
ルの範囲にある層は、本明細書では「ナノカプセル化」と呼称される充填剤を結
果的に生じるので好適である。特に好適なのは、単層の薄い分散剤により含浸さ
れる充填剤である。Suitably, the solid filler particles are impregnated or thinly coated with a dispersant. Layers of less than about 1000 nanometers, particularly those in the range of 1 nanometer to 750 nanometers, are preferred because they result in fillers referred to herein as "nanoencapsulation." Particularly suitable are fillers impregnated with a single layer of thin dispersant.

【００３８】 分散剤により固体充填剤を処理する方法は当業者には公知である。例えば、固
体充填剤は、コロイド溶液の中に入れた上述されているような薬剤とあわせ、続
いて乾燥されうる。[0038] Methods of treating solid fillers with dispersants are known to those skilled in the art. For example, a solid filler can be combined with an agent as described above in a colloid solution and subsequently dried.

【００３９】 本発明の１つの態様では、ミセルを使用した水−油エマルジョンを、液体モノ
マーの中で形成することができ、その後、プレ重合粉体前駆体とあわせることが
できる。もう１つの好適な態様では、充填剤の懸濁液が液体モノマーの中で形成
され、そしてその後粉体とあわされる。In one aspect of the present invention, a water-oil emulsion using micelles can be formed in a liquid monomer and then combined with a pre-polymerized powder precursor. In another preferred embodiment, a suspension of the filler is formed in a liquid monomer, and is subsequently combined with a powder.

【００４０】 分散は、親水性部分と疎水性部分を含む両親媒性分子などの分散剤あるいは界
面活性剤を使用して実施することができる。好適な界面活性剤の例には、（１）
ＩＧＥＰＡＬ^TM（Ｒｈｏｄｉａ社、ニュージャージー州クランベリー市）、エチ
キシレート（ethyxylate）ノニルフェノールである、（２）ＡＯＴ、ビス（２−
エチルへキシル）スルホコハク酸塩の化学名称である、および（３）ＣＴＡＢ、
ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドである、などの市販されている合
成界面活性剤が含まれるが、それらに限定されることはない。好適な態様では、
リン脂質（例えば、Ｌ−α−ホスファチジルコリンおよびその他のホスファチジ
ルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルグリセロール
類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組
み合わせ）等の生物学的両親媒性分子が、分散剤として使用される。The dispersion can be carried out using a dispersant or a surfactant such as an amphipathic molecule containing a hydrophilic part and a hydrophobic part. Examples of suitable surfactants include (1)
IGEPAL ^™ (Rhodia, Cranberry, NJ), an ethyxylate nonylphenol, (2) AOT, bis (2-
(3) CTAB, the chemical name of ethylhexyl) sulfosuccinate;
Commercially available synthetic surfactants, such as, but not limited to, hexadecyltrimethylammonium bromide. In a preferred embodiment,
Biological amphipathic molecules such as phospholipids (e.g., L- [alpha] -phosphatidylcholine and other phosphatidylcholines, phosphatidylethanolamines, phosphatidylglycerols, phosphatidylserines, phosphatidylinositols and combinations thereof) are used as dispersants. Used as

【００４１】 １つの製剤においては、分散剤の公知の量をモノマーの中に溶解し、続いてそ
のモノマーには不混和性である水あるいはもう１つの液体充填剤を加えることに
より、その水領域が約１０００ナノメートル未満、好適には７５０ナノメートル
未満の範囲にある直径のものであり、また約１ナノメートル程度の小さい直径の
ものでもありうる油中水型のマイクロエマルジョンを結果的に生じさせる。この
モノマーナノエマルジョンは、ポリマー粉体と混合され、また最終的な外科用材
料を形成するために重合される。In one formulation, a known amount of a dispersant is dissolved in a monomer, followed by the addition of water or another liquid filler, which is immiscible with the monomer, to increase its water area. Resulting in a water-in-oil microemulsion having a diameter in the range of less than about 1000 nanometers, preferably less than 750 nanometers, and which can be as small as about 1 nanometer. Let it. This monomer nanoemulsion is mixed with the polymer powder and polymerized to form the final surgical material.

【００４２】 本発明のもう１つの態様では、気体充填剤は、使用前に気体雰囲気の中でさま
ざまな速度で分散させることより、液体、粉体の混合物および液体前駆体の中に
、あるいは重合が誘導される、あるいは重合速度が増加されるプレ調製ペースト
、生塊あるいは液体の中に分散される。気体雰囲気の圧力は、真空下での分散か
ら大気圧、あるいは大気圧よりも高い圧力での分散まで変化させることができる
。分散はまた、変動する圧力条件下で実施することができる。例えば、その圧力
は、１回あるいは数回変化させる、増加させるおよび／または緩和させることが
でき、また定常時間間隔でもしくは変動時間間隔で変更することができる。その
圧力変動は、真空圧から大気圧を超える圧力までの範囲でありうる。In another aspect of the invention, the gas filler is dispersed at various rates in a gaseous atmosphere prior to use, so that the gaseous filler is in a liquid, a mixture of powders and a liquid precursor, or polymerized. Are dispersed in a pre-prepared paste, raw mass or liquid in which the polymerization rate is induced or the polymerization rate is increased. The pressure of the gaseous atmosphere can be varied from dispersion under vacuum to dispersion at atmospheric or higher pressure. Dispersion can also be performed under varying pressure conditions. For example, the pressure can be changed, increased and / or relaxed once or several times, and can be changed at regular or variable time intervals. The pressure fluctuations can range from vacuum pressures to pressures above atmospheric pressure.

【００４３】 所望される機械的な特性および最小の靱帯厚を得るために加えられる充填剤の
量は、以下に示すパラメータ：すなわち、充填剤のタイプ、セメント組成、分散
技術および／または分散装置、の少なくともいくつかに依存する。充填剤の最適
量は実験的に測定することができる。水などの充填剤は、例えば、混合界面活性
システムを使用してモノマーの中に４０％（容量）まで分散された。The amount of filler added to obtain the desired mechanical properties and minimum ligament thickness depends on the following parameters: filler type, cement composition, dispersion technique and / or dispersion device, Depends on at least some of the The optimal amount of filler can be determined experimentally. Fillers such as water were dispersed up to 40% (by volume) in the monomers using, for example, a mixed surfactant system.

【００４４】 本発明の外科用材料は、その複合体には化学的に別個の成分：自己硬化型アク
リル材料（例えば、メチルメタクリレートモノマーと重合されたポリ（メチルメ
タクリレート））などのポリマーマトリックスと充填剤、が含まれているため、
「複合体」として考えることができる。各成分は特有の物理的および化学的特性
を有しているが、あわせると、その結果、いずれの成分のものとも異なる特性を
有する外科用セメント材料となる。複合体は多くの場合、改善された機械的特性
に関連する。本発明の外科用材料は、たいていはナノメートルのスケールの低マ
トリックス靱帯厚により特徴付けられているため、ナノ相複合体あるいはナノ複
合体と呼ぶこともできる。The surgical material of the present invention is filled with a chemically distinct component in the composite: a polymer matrix such as a self-curing acrylic material (eg, poly (methyl methacrylate) polymerized with methyl methacrylate monomer). Agent, because it contains
It can be considered as a “complex”. Each component has unique physical and chemical properties, but when combined, results in a surgical cement material having properties that are different from those of either component. The composite is often associated with improved mechanical properties. The surgical materials of the present invention can also be referred to as nanophase composites or nanocomposites because they are characterized by low matrix ligament thickness, often on the nanometer scale.

【００４５】 本発明の外科用複合材料の機械的特性は、当該分野で公知の方法で試験するこ
とができる。試験することができる特定の機械的特性には、例えば、引張破壊応
力、引張係数、破壊靱性、破壊応力と歪みおよびその他が含まれる。好適な試験
方法には、例えば、内科および外科用材料と装置についてのＡＳＴＭ委員会Ｆ−
４の管轄下に明記され、第Ｆ４５１−９５により指定されているＡＳＴＭ（米国
試験・材料学会）標準圧縮試験；項目Ｄ５０４５−９６（「プラスチック材料の
平面歪み破壊靱性および歪みエネルギー放出率に関する標準試験方法」）下に明
記されているＡＳＴＭコンパクト引張試験プロトコル；ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８引
張試験；および指定Ｅ６４７−９５ａでまた長期間機械試験に有用な、疲労き裂
成長速度に関するＡＳＴＭ標準試験方法が含まれる。[0045] The mechanical properties of the surgical composites of the present invention can be tested by methods known in the art. Specific mechanical properties that can be tested include, for example, tensile fracture stress, tensile modulus, fracture toughness, fracture stress and strain, and others. Suitable test methods include, for example, ASTM Commission F-C for Medical and Surgical Materials and Devices.
ASTM (American Society for Testing and Materials) Standard Compression Test, specified under the jurisdiction of No. 4 and designated by F451-95; Item D5045-96 ("Standard Test for Plane Strain Fracture Toughness and Strain Energy Release Rate of Plastic Materials" Methods ") include the ASTM Compact Tensile Test Protocol specified below; the ASTM Standard D638 Tensile Test; and the ASTM Standard Test Method for Fatigue Crack Growth Rate, also designated E647-95a and useful for long term mechanical testing.

【００４６】 本発明のもう１つの局面は、外科用セメントを調製するための方法と装置に関
する。本発明の方法と装置は、セメント前駆体の保管の間、混合過程の間、混合
チャンバーからシリンジ／ノズル装置の中への移送の間、およびインビボ部位、
例えば、骨髄内管の中への放出の間に、空気接触を排除するのに使用することが
できる。１つの好適な態様では、本発明の方法と装置は、充填剤を組み込み、上
記外科用複合材料を形成するのに使用される。特に好適な態様では、高速混合を
同時に適用することができる。Another aspect of the present invention relates to a method and apparatus for preparing a surgical cement. The method and apparatus of the present invention may be used during storage of the cement precursor, during the mixing process, during transfer from the mixing chamber into a syringe / nozzle device, and at an in vivo site.
For example, it can be used to eliminate air contact during release into the intramedullary canal. In one preferred aspect, the methods and devices of the present invention are used to incorporate fillers and form the surgical composite. In a particularly preferred embodiment, high speed mixing can be applied simultaneously.

【００４７】 本発明の１つの態様では、セメント前駆体が混合される前に真空下で保管され
、真空下で混合され、陰性圧力下で放出チャンバー（本明細書ではシリンジある
いはガンとも呼ばれている）の中に移送され、真空下にノズルに導入され、その
インビボ部位の中に放出される。真空が、こうした工程のうちのいずれかでこわ
れる場合、本発明の装置と方法を使用して再適用することができる。ドライアイ
スあるいは液体窒素などの不活性冷却材は、高速混合による摩擦熱を回避するた
めに使用することができる。In one aspect of the invention, the cement precursor is stored under vacuum before mixing, mixed under vacuum, and released under negative pressure under a discharge chamber (also referred to herein as a syringe or gun). Is introduced into the nozzle under vacuum and released into its in vivo site. If the vacuum breaks down in any of these steps, it can be reapplied using the apparatus and method of the present invention. An inert coolant such as dry ice or liquid nitrogen can be used to avoid frictional heat due to high speed mixing.

【００４８】 代替的には、混合および／または移送過程の全部あるいは一部の間、圧力を真
空に置き換えうる。空気以外の気体、例えば、窒素、二酸化炭素、あるいは希ガ
スを、保管、混合、移送および送達過程のいくつかあるいは全段階の間、陽性圧
力、大気圧、あるいは大気圧よりも低い圧力を供給するのに使用することができ
る。空気接触がいずれかの工程で起こる場合、本発明の装置と方法を使用してそ
の気体圧力を再適用することができる。Alternatively, the pressure may be replaced by a vacuum during all or part of the mixing and / or transfer process. Provide a positive pressure, atmospheric pressure, or a sub-atmospheric pressure during some or all of the storage, mixing, transfer, and delivery processes for gases other than air, for example, nitrogen, carbon dioxide, or noble gases. Can be used for If air contact occurs in any step, the gas pressure can be reapplied using the apparatus and method of the present invention.

【００４９】 本発明を実施するのに用いることができる装置の概略図を図１に示す。図１は
容器１２を含むセメントミキサー１０を図示する。容器１２は、例えば、ステン
レス鋼あるいは熱可塑性材料あるいはその他などの適切な材料から構築すること
ができる。セメント前駆体、その混合物、あるいはその反応産物に反応しない材
料が好ましい。１つの態様では、容器１２は大気圧よりも高い圧力に耐えられる
ように製造される。A schematic diagram of an apparatus that can be used to practice the present invention is shown in FIG. FIG. 1 illustrates a cement mixer 10 including a container 12. The container 12 can be constructed from any suitable material, such as, for example, stainless steel or a thermoplastic material or others. Materials that do not react with the cement precursor, its mixture, or its reaction product are preferred. In one aspect, the container 12 is manufactured to withstand pressures greater than atmospheric pressure.

【００５０】 容器１２には、駆動モーター１６に接続されている攪拌器１４が含まれる。ギ
ア機構あるいは１つあるいはそれ以上の回転軸を通すことによる攪拌器１４とモ
ーター１６の間の任意の伝達手段（図１には図示せず）は、当該分野で公知の方
法で用いることができる。本発明の１つの態様では、攪拌器１４は複数の細いワ
イヤーから構築される。好適には、ワイヤーは１ミリメートル未満の直径を有す
る。パドル、刃、回転翼、例えば、らせん状回転翼、ビーターローター、あるい
はロータータービンなどを含む攪拌器もまた用いることができる。The vessel 12 includes a stirrer 14 connected to a drive motor 16. Any transmission means (not shown in FIG. 1) between the agitator 14 and the motor 16 by passing through a gear mechanism or one or more rotating shafts can be used in a manner known in the art. . In one aspect of the invention, agitator 14 is constructed from a plurality of fine wires. Preferably, the wire has a diameter of less than one millimeter. Stirrers, including paddles, blades, rotors, such as spiral rotors, beater rotors, or rotor turbines, can also be used.

【００５１】 駆動モーター１６は、例えば、外科用ドリル、あるいは当該分野で公知のその
他のモーターでありうる。好適には、駆動モーター１６は、約７５０を超える、
例えば約１２５０ｒｐｍ（回転／分）までの速度（攪拌器軸の回転速度に対応）
での攪拌に対応する混合速度を供給する。これは、２０００〜２００００ｒｐｍ
の高速でありうる。The drive motor 16 can be, for example, a surgical drill or other motor known in the art. Preferably, the drive motor 16 has more than about 750,
For example, speed up to about 1250 rpm (rotation / minute) (corresponding to the rotation speed of the stirrer shaft)
To provide a mixing speed corresponding to the stirring at. This is 2000 to 20000 rpm
Could be fast.

【００５２】 容器１２にはまた、好適には混合後に、容器１２の内容物を放出するのに用い
ることができるピストン１８が含まれる。１つの態様では、ピストン１８は、セ
メントガンのためのピストンなどのプラグであり、以下にさらに説明する。ピス
トン１８は、攪拌器１４軸上を移動させ、次いでシリンジ／ノズル組立体への経
路を開くことができ、それはさらに以下で説明する。好適には、シリンジ／ノズ
ル組立体は、容器１２に隣接して位置しており、真空はシリンジ／ノズル組立体
の中だけではなく、容器１２の中でも維持される。The container 12 also includes a piston 18 that can be used to discharge the contents of the container 12, preferably after mixing. In one aspect, piston 18 is a plug, such as a piston for a cement gun, and is described further below. The piston 18 can move on the agitator 14 axis and then open the path to the syringe / nozzle assembly, which is described further below. Preferably, the syringe / nozzle assembly is located adjacent to the container 12, and the vacuum is maintained not only in the syringe / nozzle assembly but also in the container 12.

【００５３】 容器１２にはまた、導管２４を通じて、任意のディスペンサー２２からセメン
ト前駆体を受け取るために適応することができる蓋２０もまた含まれる。好適に
は、蓋２０は容器１２が真空下で存続できるように漏れを密封するような方法で
容器１２に取り付けられる。１つの態様では、陽性圧力に耐えられるように設計
された方法で、導管２４は蓋２０と任意のディスペンサー２２に取り付けられる
。好適な態様では、導管２４には、ヘルスケア産業で使用されている標準的なシ
リンジ用に設計されたポートコネクタが含まれる。The container 12 also includes a lid 20 that can be adapted to receive a cement precursor from any dispenser 22 via a conduit 24. Preferably, the lid 20 is attached to the container 12 in such a way as to seal the leak so that the container 12 can survive under vacuum. In one embodiment, conduit 24 is attached to lid 20 and optional dispenser 22 in a manner designed to withstand positive pressure. In a preferred embodiment, conduit 24 includes a port connector designed for a standard syringe used in the healthcare industry.

【００５４】 容器１２の場合と同様に、ディスペンサー２２は、使用する場合には、そこに
閉じ込められている化合物と反応しない材料から構築される。好適には、任意の
ディスペンサー２２は、真空を維持するおよび／または陽性圧力に耐えられる材
料で、またそのように設計される方法で構築される。１つ以上のディスペンサー
２２は、産業が提供するいくつかのユニットの容器でありうる。例えば、自己硬
化型アクリルセメントを調製するため、蓋２０は、第１ディスペンサー２２から
は液体モノマー前駆体、そして第２ディスペンサー２２からは固体粉体前駆体を
受け取るにように適合させることができる（図１には図示せず）。代替的には、
液体モノマーと粉体ディスペンサーは１つのディスペーサー２２の中であわせる
ことができる。上記充填剤のような固体、液体あるいは気体の充填剤は、ディス
ペンサー２２の内容物と一緒にあわせることができる。その他の態様では、ディ
スペンサー２２に対する設計と任意に同様な付加的なディスペンサーは、上述の
充填剤などの固体、液体あるいは気体の充填剤を収容し、また容器１２に放出す
るのに用いることができる。As with the container 12, the dispenser 22, when used, is constructed from a material that does not react with the compounds contained therein. Preferably, any dispenser 22 is constructed of a material that maintains a vacuum and / or withstands positive pressure, and is constructed in a manner so designed. One or more dispensers 22 may be a container of several units provided by the industry. For example, to prepare a self-curing acrylic cement, the lid 20 can be adapted to receive a liquid monomer precursor from the first dispenser 22 and a solid powder precursor from the second dispenser 22 ( (Not shown in FIG. 1). Alternatively,
The liquid monomer and the powder dispenser can be combined in one disspacer 22. Solid, liquid or gaseous fillers such as those described above can be combined with the contents of the dispenser 22. In other aspects, additional dispensers, optionally similar in design to dispenser 22, can be used to contain and discharge solid, liquid or gaseous fillers, such as those described above, into container 12. .

【００５５】 容器１２は、ホース２６を用いて、真空の適用あるいは例えば上記気体などの
気体の適用を実施することができる。加圧気体は、継続してあるいは間欠的に適
用することができる。セメントミキサー１０の真空および加圧は交互に行うこと
ができる。１つの好適な態様では、圧力の急激な増加あるいは急激な減少が使用
される。真空は、５〜２５インチＨｇの間の範囲で可能である。例えば、２５イ
ンチＨｇよりも高い圧力、大気圧、または数バールまでの圧力等の圧力を用いる
ことができる。大気圧よりも高い気圧が用いられる場合は、当業者には公知のよ
うに、安全リリーフバルブ（図１には図示せず）がセメントミキサー１０に設け
られる。The container 12 can use a hose 26 to apply a vacuum or apply a gas such as the gas described above. The pressurized gas can be applied continuously or intermittently. The vacuum and pressurization of the cement mixer 10 can be performed alternately. In one preferred embodiment, a sudden increase or decrease in pressure is used. Vacuum is possible in the range between 5 and 25 inches Hg. For example, pressures such as pressures greater than 25 inches Hg, atmospheric pressure, or pressures up to a few bar can be used. If a pressure higher than atmospheric pressure is used, a safety relief valve (not shown in FIG. 1) is provided in the cement mixer 10 as is known to those skilled in the art.

【００５６】 容器１２に存在する成分が好適には上述の高速混合により混合される。本発明
の１つの態様では、１つまたは複数のディスペンサー２２の内容物を、それらが
混合される容器１２の中に放出することができる。真空あるいは所望の気体雰囲
気を、混合領域および放出／ノズル組立体に補給することができる。空気接触が
起こる場合、真空あるいは気体を再適用することができる。The components present in the container 12 are preferably mixed by the high speed mixing described above. In one aspect of the invention, the contents of one or more dispensers 22 can be discharged into a container 12 where they are mixed. A vacuum or desired gas atmosphere can be replenished to the mixing area and the discharge / nozzle assembly. If air contact occurs, the vacuum or gas can be reapplied.

【００５７】 混合が一度完了すると、すでに混合されたセメントが所望される骨の部位に適
用されるように準備がなされる。これは、一般的には、当業者であれば、公知の
ものであるように、インビボ部位の導管を供給するチューブあるいはノズルを使
用することにより達成される。この段階の過程の間に混合物が周囲の空気に曝露
されるようになる場合には、真空（あるいは気体）を再適用することができる。Once mixing is complete, preparation is made for the already mixed cement to be applied to the desired bone site. This is generally accomplished by using a tube or nozzle to supply the conduit for the in vivo site, as is known to those skilled in the art. If the mixture becomes exposed to ambient air during the course of this step, the vacuum (or gas) can be reapplied.

【００５８】 本発明の１つの態様では、一度混合が完了すると、ピストン１８を、攪拌機軸
上で引っ張り、次いで混合装置の隣に位置しているシリンジ／ノズル組立体の中
に通路を開けるまで、上方向に移動させる。継続した真空を混合領域と、放出／
ノズル組立体の中で維持することができる（図２と３）。本発明のもう１つの態
様では、混合材料の移送は、真空ホースを通じて、アプリケーターの先端まで真
空下で実施される。In one aspect of the invention, once mixing is complete, the piston 18 is pulled on the stirrer shaft and then opened until a passage is opened in the syringe / nozzle assembly located next to the mixing device. Move upward. A continuous vacuum is applied to the mixing zone and
It can be maintained in the nozzle assembly (FIGS. 2 and 3). In another aspect of the invention, the transfer of the mixed material is performed under vacuum through a vacuum hose to the tip of the applicator.

【００５９】 セメント移送の完了後、そのプラグをシリンジの中に移送する。プランジャー
を下方に移動させ、セメントは、真空下でそのシリンジの中に移り、またその後
、真空排気されたノズルの先端の中に入る。最後に、シリンジ／ノズル装置はそ
の維持装置から取り外されて、セメントガンに戴置される。After the cement transfer is completed, the plug is transferred into a syringe. The plunger is moved down and the cement is moved under vacuum into the syringe and then into the tip of the evacuated nozzle. Finally, the syringe / nozzle device is removed from its holding device and placed on a cement gun.

【００６０】 図２は、セメントガン４２を含む組立体４０を示す。セメントガン４２は、シ
リンジ４６に封入されている内容物４４が、真空ノズルアダプター５０により導
管４８を通って押圧されることを可能にする。ホース２２は真空５４に接続され
、また、組立体４０に真空を適用することを可能にする。図３は、膜５６を含む
真空ノズルアダプタ５０のさらに詳細な概略図を示す。膜５６は、組立体４０か
ら気体が真空排気されることを可能にするが、内容物４４がホース５２の中に移
行しないように防ぐ。膜５６は有孔ロッドにより置き換えることが可能である。
例えば、混合装置で現在使用されている固体無孔ロッドを有孔ロッドに置き換え
ることができる。１つの好適な態様では、ノズル４８は図１の容器１２に組み立
てられ、真空（５０〜５２）が適用され、またセメントガン４０に装填される。FIG. 2 shows an assembly 40 including a cement gun 42. The cement gun 42 allows the contents 44 enclosed in a syringe 46 to be pressed through a conduit 48 by a vacuum nozzle adapter 50. Hose 22 is connected to a vacuum 54 and also allows a vacuum to be applied to assembly 40. FIG. 3 shows a more detailed schematic diagram of the vacuum nozzle adapter 50 including the membrane 56. Membrane 56 allows gas to be evacuated from assembly 40 but prevents contents 44 from migrating into hose 52. The membrane 56 can be replaced by a perforated rod.
For example, solid perforated rods currently used in mixing equipment can be replaced by perforated rods. In one preferred embodiment, the nozzle 48 is assembled in the container 12 of FIG. 1, a vacuum (50-52) is applied, and the cement gun 40 is loaded.

【００６１】 本発明はこの時点で、限定されることは意図されていない以下の実施例におい
てさらに説明される。特記されていない場合は、すべて、部（part）とパーセン
テージは重量％による。The present invention is now further described in the following examples, which are not intended to be limiting. Unless otherwise indicated, all parts and percentages are by weight.

【００６２】 実施例 実施例１ さまざまなマトリックス靱帯厚を有する、セメント中に分散された粒子充填剤
を含む外科用セメントに関して、製造と機械的特性を研究した。試験したセメン
ト組成は以下のものであった：インディアナ州ワルシャワ市のＪｏｈｎｓｏｎ
＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ／Ｄｕｐｕｙ社から入手したＣＭＷ１^TM、ニュージャージー
州ラザフォード市に所在するＳｔｒｙｋｅｒ Ｈｏｗｍｅｄｉｃａ Ｏｓｔｅｏ
ｎｉｃｅ社から入手したＳＩＭＰＬＥＸＰ（登録商標）、またペンシルバニア州
リンウッド市に所在するＥｓｓｃｈｅｍ社から入手したセメント粉体とモノマー
である。試験したセメントは、プレ重合ポリ（メチルメタクリレート）とポリ（
メチルメタクリレートコ−スチレン）の共重合体とに基づいたものであった。試
験した充填剤粒子は、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ／Ｄｅｐｕｙ社から
入手したＣＭＷ１^TMセメントと一緒に、別々にパッケージされている１〜３マイ
クロメートルの硫酸バリウム粉体であった。ドイツのデュイスブルグ市に所在す
るＳａｃｈｔｌｅｂｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ社から入手した１００ナノメートル直径
の硫酸バリウム粉体およびイリノイ州バーリッジ市に所在するＮａｎｏｐｈａｓ
ｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手した直径６０ナノメートルのＮＡＮＯ
ＴＥＫ^TMアルミナ粉体もまた用いられた。１００ナノメートル寸法の硫酸バリウ
ムの場合は、粒子がクエン酸ナトリウムでコートされていた。６０ナノメートル
寸法のアルミナ粉体の場合は、その粒子はアクリルコートによりコートされてい
た。そのコートの目的は、混合の際にセメント中の粒子の集塊を防ぐことであっ
た。EXAMPLES Example 1 Production and mechanical properties were studied on surgical cements with particulate fillers dispersed in the cement, having various matrix ligament thicknesses. The cement compositions tested were: Johnson, Warsaw, Indiana
& CMW1 ^™ from Johnson / Dupy, Inc., Striker Howmedica Osteo, Rutherford, NJ
SIMLEXXP® from Nice, and cement powder and monomer from Esschem, located in Lynwood, PA. The tested cements were prepolymerized poly (methyl methacrylate) and poly (
Methyl methacrylate (co-styrene)). The filler particles tested were 1-3 micrometer barium sulfate powder packaged separately with CMW1 ^™ cement obtained from Johnson & Johnson / Depuy. 100 nanometer diameter barium sulfate powder obtained from Sachtleben Chemie, Duisburg, Germany, and Nanophas, Burrridge, Illinois.
e 60 nanometer diameter NANO obtained from Technologies
TEK ^™ alumina powder was also used. In the case of 100 nanometer sized barium sulfate, the particles were coated with sodium citrate. In the case of alumina powder having a size of 60 nanometers, the particles were coated with an acrylic coat. The purpose of the coat was to prevent agglomeration of particles in the cement during mixing.

【００６３】 すべての硫酸バリウム含有セメントに関して、セメントの総重量に基づく粒子
の重量分率は１０重量％であった。アルミナ含有セメントの場合は、アルミナ粒
子の容量分率が、硫酸バリウム含有セメントのそれと一致していた。For all barium sulfate-containing cements, the weight fraction of particles based on the total weight of the cement was 10% by weight. In the case of the alumina-containing cement, the volume fraction of the alumina particles was consistent with that of the barium sulfate-containing cement.

【００６４】 セメントを、ニュージャージー州ラザフォード市に所在するＳｔｒｙｋｅｒ
Ｈｏｗｍｅｄｉｃａ Ｏｓｔｅｏｎｉｃｓ社から入手したＡＲＴＩＸＡＮ^TMミキ
サーを使用して標準的な真空混合条件下で混合した。モノマーは混合に先立って
６℃まで事前に冷却された。ＡＲＴＩＸＡＮ^TMセメントガンを、機械的試験のた
めにすべての混合セメントを鋳型の中に適用するのに使用した。The cement was obtained from Striker, Rutherford, NJ
Mix under standard vacuum mixing conditions using an ARTIXAN ^™ mixer obtained from Howmedica Osteonics. The monomers were pre-cooled to 6 ° C prior to mixing. An ARTIXAN ^™ cement gun was used to apply all the mixed cement into the mold for mechanical testing.

【００６５】 引張試験は、タイプＶイヌ骨標本により、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８により実施し
た。ゲージ部分の寸法は、幅３．１８ｍｍ、厚さ４ｍｍ、長さ７．６２ｍｍであ
った。[0065] Tensile tests were performed on type V dog bone specimens according to ASTM Standard D638. The dimensions of the gauge portion were 3.18 mm in width, 4 mm in thickness, and 7.62 mm in length.

【００６６】 最少４サンプルを、破壊されるまで１ｍｍ／分のクロスヘッド速度で、ＩＮＳ
ＴＲＯＮ ４２０１普遍試験機上で試験した。データ採集を取り外しおよび装填
の両方に関して２０Ｈｚの速度で行なった。破壊力を応力歪みデータから計算し
、また表１に提示する。測定の単位は以下のとおりである： 破壊力 （ＷＯＦ）： ［ＭＪ／ｍ³ ］A minimum of 4 samples were INS at a crosshead speed of 1 mm / min until destroyed.
Tested on a TRON 4201 universal testing machine. Data collection was performed at a rate of 20 Hz for both removal and loading. The breaking force was calculated from the stress-strain data and is presented in Table 1. The unit of measurement is as follows: Breaking force (WOF): [MJ / m ³ ]

【００６７】 表１は、破壊するのに要するエネルギーの測定値である破壊力（ＷＯＦ）を示
しており、６０ナノメートル寸法ナノカプセル化（コート）アルミナ粒子を含有
するＥｓｓｃｈｅｍセメント、および１００ナノメートル直径のクエン酸ナトリ
ウムコート硫酸バリウム粒子を含有するＣＭＷ１^TMでもっとも高い値であった。
したがって、これらのセメントの靱性は、１〜３マイクロメートル直径硫酸バリ
ウム含有Ｅｓｓｃｈｅｍ、ＣＭＷ１^TMおよびＳＩＭＰＬＥＸ^TMセメントよりも高
い値であった。さらに、表１は、非コート充填剤を用いた高速混合を使用するこ
とにより得られた結果を示す。Table 1 shows the breaking force (WOF), which is a measure of the energy required to break, Esschem cement containing 60 nanometer dimensional nanoencapsulated (coated) alumina particles, and 100 nanometers The highest value was obtained for CMW1 ^™ containing sodium citrate-coated barium sulfate particles of diameter.
Therefore, the toughness of these cements was higher than the 1-3 micrometer diameter barium sulfate containing Esschem, CMW1 ^™ and SIMPLEX ^™ cements. In addition, Table 1 shows the results obtained by using high speed mixing with uncoated filler.

【００６８】[0068]

【表１】 [Table 1]

【００６９】 実施例２ 式１（Ｗｕ、１９８８）は、粒子がマトリックス材料の中で均一に分散してい
るとき、マトリックス靱帯厚を不均一材料中の粒子の直径に関係付けるのに用い
ることができる： τ＝ｄ［ｋ（π／６φ）^1/3 −１］ 式１ ここで、τはマトリックス靱帯厚であり、ｄは粒子の直径、φはポリマーマトリ
ックスにおける粒子容量の分率、そしてｋは幾何学的定数である。立方格子に関
しては、ｋ＝１であり、体心格子に関しては、ｋ＝２^1/3 であり、また面心格子
に関しては、ｋ＝４^1/3 である。Example 2 Equation 1 (Wu, 1988) can be used to relate matrix ligament thickness to the diameter of particles in a heterogeneous material when the particles are uniformly dispersed in the matrix material. Can be: τ = d [k (π / 6φ) ^1/3 -1] Equation 1 where τ is the matrix ligament thickness, d is the particle diameter, φ is the fraction of particle volume in the polymer matrix, and k Is a geometric constant. For a cubic lattice, k = 1, for a body-centered lattice, k = 2 ^1/3 , and for a face-centered lattice, k = 4 ^1/3 .

【００７０】 モノマー相における充填剤粒子の重量分率は１６．６重量％であった。４．２
ｇ／ｃｃの硫酸バリウムの密度およびポリメチルメタクリレートの１．２ｇ／ｃ
ｃの密度に基づくと、すべてのセメントの硬化メチルメタクリレートモノマー相
における硫酸バリウムの容量分率は５．４であった。４．０ｇ／ｃｃという酸化
アルミニウムの密度に基づくと、硬化メチルメタクリレートモノマー相における
アルミナの容量分率は５．７であった。表２は、各粒子直径に関して硫酸バリウ
ムとアルミナについて式１を用いて、また、立方および体心格子に比較してマト
リックス靱帯厚が最小である立方格子を想定して算出された、マトリックス靱帯
厚を示す。セメント中に粒子の集塊はないものと想定された。The weight fraction of the filler particles in the monomer phase was 16.6% by weight. 4.2
g / cc of barium sulfate and 1.2 g / c of polymethyl methacrylate
Based on the density of c, the volume fraction of barium sulfate in the hardened methyl methacrylate monomer phase of all cements was 5.4. Based on the aluminum oxide density of 4.0 g / cc, the volume fraction of alumina in the cured methyl methacrylate monomer phase was 5.7. Table 2 shows the matrix ligament thickness calculated using Equation 1 for barium sulfate and alumina for each particle diameter and assuming a cubic lattice with the smallest matrix ligament thickness compared to cubic and body-centered lattices. Is shown. It was assumed that there was no agglomeration of particles in the cement.

【００７１】[0071]

【表２】 [Table 2]

【００７２】 ＪＥＯＬ ６３２０ＦＶ低電圧高解像度走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）がすべての
セメントにおける粒子形態を観察するために使用された。この方法は、混合時と
硬化過程時に粒子が集塊したかどうかを測定し、また、市販されているセメント
および本発明で製造された新しいセメントに存在するマトリックス靱帯厚を測定
するために使用された。すべてのセメントを凍結破壊し、またその破壊表面を、
１ｋＶで作動する低電圧ＳＥＭを使用して調べた。すべてのセメントを、破壊表
面にいかなるコートも適用することなく調べた。ＳＥＭ顕微鏡写真は図４〜８に
提示されている。図４は、硫酸バリウムをまったく含有していない放射線透過性
の典型的な顕微鏡写真である。図５は、セメント中に存在する１０〜２０マイク
ロメートル直径の集塊物を示す。一般的には、これらセメントのマトリックス靱
帯厚は、１マイクロメートルよりも高い値である（表３を参照）。しかし、集塊
により、粒子集塊の平均直径が集塊の増大に伴い増加しているため、式１により
、マトリックス靱帯厚は増加する。図６はＳＩＭＰＬＥＸ^TMセメントにおける硫
酸バリウム粒子の分散を示し、一方、図７と８はそれぞれ１００ナノメートル硫
酸バリウムおよび６０ナノメートルアルミナ粒子を含有する新規セメントを示す
。後者２つのセメントにおけるマトリックス靱帯厚は３００ナノメートルよりも
薄く、一方、ＳＩＭＰＬＥＸ^TMは１マイクロメートルよりも厚いマトリックス靱
帯厚を有していることを観察することができる。A JEOL 6320FV low voltage high resolution scanning electron microscope (SEM) was used to observe the particle morphology in all cements. This method is used to determine whether the particles have agglomerated during the mixing and curing process, and to determine the matrix ligament thickness present in commercially available cement and the new cement made in the present invention. Was. Freezes and destroys all cement,
The interrogation was performed using a low voltage SEM operating at 1 kV. All cements were examined without applying any coat to the fracture surface. SEM micrographs are presented in FIGS. FIG. 4 is a typical micrograph of radiolucent without any barium sulfate. FIG. 5 shows a 10-20 micrometer diameter agglomerate present in the cement. Generally, the matrix ligament thickness of these cements is greater than 1 micrometer (see Table 3). However, because of the agglomeration, the average diameter of the particle agglomerates increases with increasing agglomeration, and therefore, according to Equation 1, the matrix ligament thickness increases. FIG. 6 shows the dispersion of barium sulfate particles in SIMPLEX ^™ cement, while FIGS. 7 and 8 show new cements containing 100 nanometer barium sulfate and 60 nanometer alumina particles, respectively. It can be observed that the matrix ligament thickness in the latter two cements is less than 300 nanometers, while SIMPLEX ^™ has a matrix ligament thickness greater than 1 micrometer.

【００７３】 画像分析（Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅ １．６）をさまざまな骨セメントのマト
リックス靱帯厚の算出に用いた。各画像について、目的の５つの領域を用い、ま
た１０箇所の測定を各領域について行なった。ＳＥＭスケールバーを較正のため
用いられた。反復測定に関してはＡＮＯＶＡ分析法を使用した。表３は、観察さ
れたＳＩＭＰＬＥＸ^TM、１００ナノメートル硫酸バリウム含有セメントと６０ナ
ノメートルアルミナ含有セメントのマトリックス靱帯厚を示す。Image analysis (Scion Image 1.6) was used to calculate the matrix ligament thickness of various bone cements. For each image, five target regions were used, and ten measurements were made for each region. SEM scale bars were used for calibration. ANOVA analysis was used for repeated measures. Table 3 shows the observed SIMPLEX ^™ , matrix ligament thickness of 100 nanometer barium sulfate containing cement and 60 nanometer alumina containing cement.

【００７４】[0074]

【表３】 [Table 3]

【００７５】 後者の２つの新しいセメントでは、マトリックス靱帯厚は実質的に１マイクロ
メートルよりも薄く、一方、ＳＩＭＰＬＥＸ^TMは１マイクロメートルよりも厚い
マトリックス靱帯厚を有していた。In the latter two new cements, the matrix ligament thickness was substantially less than 1 micrometer, while SIMPLEX ^™ had a matrix ligament thickness greater than 1 micrometer.

【００７６】 これらの実験では、マトリックス靱帯厚が１マイクロメートルよりも薄かった
外科用セメントは、その粒子が硫酸バリウムか酸化アルミニウムかのいずれであ
るかには関係なく、高い値の破壊力抵抗性を有していたことが示された。In these experiments, surgical cements with a matrix ligament thickness of less than 1 micrometer exhibited high values of fracture resistance, regardless of whether the particles were barium sulfate or aluminum oxide. Was shown.

【００７７】 本発明は、その好適な実施例を参照して特に提示されまた説明されてきたが、
当業者であれば、添付の請求の範囲により包含されている本発明の範囲から離れ
ることなく、形態と詳細におけるさまざまな変更がその中で行われることを理解
するであろう。Although the invention has been particularly shown and described with reference to preferred embodiments thereof,
Those skilled in the art will appreciate that various changes in form and detail may be made therein without departing from the scope of the invention, which is encompassed by the appended claims.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】 図１は、真空下または圧力下でセメント前駆体を混合するために使用されうる
混合装置の縦断面図を示す。FIG. 1 shows a longitudinal section of a mixing device that can be used to mix cement precursors under vacuum or pressure.

【図２】 図２は、あらかじめ混合されたセメントをノズルに注ぐために使用されうる装
置の断面図を示す。FIG. 2 shows a cross-sectional view of an apparatus that can be used to pour premixed cement into a nozzle.

【図３】 図３は、あらかじめ混合されたセメントをノズルに分散する間に、真空を適用
するために使用されうる真空ノズルアダプターの断面図を示す。FIG. 3 shows a cross-sectional view of a vacuum nozzle adapter that can be used to apply a vacuum while dispersing premixed cement into the nozzle.

【図４】 図４は、充填剤を含まない放射線透過性セメントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
の顕微鏡写真である。FIG. 4 is a scanning electron microscope (SEM) of a filler-free radiolucent cement.
It is a micrograph of.

【図５】 図５は、１０〜２０マイクロメートル直径を有する集塊を示す従来の骨セメン
トの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡写真である。FIG. 5 is a scanning electron microscope (SEM) photomicrograph of a conventional bone cement showing agglomerates having a diameter of 10 to 20 micrometers.

【図６】 図６は、硫酸バリウムを含む従来の骨セメントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の
顕微鏡写真である。FIG. 6 is a scanning electron microscope (SEM) photomicrograph of a conventional bone cement containing barium sulfate.

【図７】 図７は、１００ナノメートルの直径を有する硫酸バリウム粒子を含むセメント
の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡写真である。FIG. 7 is a scanning electron microscope (SEM) photomicrograph of a cement containing barium sulfate particles having a diameter of 100 nanometers.

【図８】 図８は、６０ナノメートルの直径を有するアルミナ粒子を含むセメントの走査
電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡写真である。FIG. 8 is a scanning electron microscope (SEM) photomicrograph of a cement containing alumina particles having a diameter of 60 nanometers.

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment

【提出日】平成１３年６月２２日（２００１．６．２２）[Submission date] June 22, 2001 (2001.6.22)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【特許請求の範囲】[Claims]

【手続補正２】[Procedure amendment 2]

【補正対象書類名】図面[Document name to be amended] Drawing

【補正対象項目名】図２[Correction target item name] Figure 2

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【図２】 FIG. 2

【手続補正３】[Procedure amendment 3]

【補正対象書類名】図面[Document name to be amended] Drawing

【補正対象項目名】図３[Correction target item name] Figure 3

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【図３】 FIG. 3

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィッツ，ウォルフガング アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01760 サウス ナティック，ヨシュア パーク ２ (72)発明者 ゴモール，アンドレアス，エイチ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02445 ブルックリン，チェスナット ス トリート 70 (72)発明者 スコット，リチャード，ディー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02126 デダム，ニッカーソン ロード 10 (72)発明者 ソーンヒル，トーマス，エス． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02030 ドーバー，ストロベリー ヒル 84 Ｆターム(参考） 4C081 AC04 CA031 CA081 CA171 CF112 CF122 CF132 CF142 CF22 DA13 DA15 DB02 DC13──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Fitz, Wolfgang Massachusetts, USA 01760 South Natick, Joshua Park 2 (72) Inventors Gomor, Andreas, H. United States Massachusetts 02445 Brooklyn, Chestnut Street 70 (72) Inventor Scott, Richard, De. United States Massachusetts 02126 Dedham, Nickerson Road 10 (72) Inventor Thornhill, Thomas, S.S. United States Massachusetts 02030 Dover, Strawberry Hill 84 F term (reference) 4C081 AC04 CA031 CA081 CA171 CF112 CF122 CF132 CF142 CF22 DA13 DA15 DB02 DC13

Claims (38)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 （ａ）ポリマーマトリックス；および （ｂ）約１０００ナノメートル未満の平均マトリックス靱帯厚を有する複合外科
用材料を製造するための、ポリマーマトリックス中に分散された固体、液体また
は気体の充填剤、 を含有してなる外科用ナノ複合材料。1. A solid, liquid or gaseous solid dispersed in a polymer matrix to produce a composite surgical material having (a) a polymer matrix; and (b) an average matrix ligament thickness of less than about 1000 nanometers. A surgical nanocomposite comprising a filler. 【請求項２】 平均マトリックス靱帯厚が７５０ナノメートル未満である請
求項１記載の外科用ナノ複合材料。2. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the average matrix ligament thickness is less than 750 nanometers. 【請求項３】 平均マトリックス靱帯厚が５００ナノメートル未満である請
求項１記載の外科用ナノ複合材料。3. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the average matrix ligament thickness is less than 500 nanometers. 【請求項４】 平均マトリックス靱帯厚が３００ナノメートル未満である請
求項１記載の外科用ナノ複合材料。4. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the average matrix ligament thickness is less than 300 nanometers. 【請求項５】 ポリマーマトリックスが非生分解性である請求項１記載の外
科用ナノ複合材料。5. The surgical nanocomposite according to claim 1, wherein the polymer matrix is non-biodegradable. 【請求項６】 ポリマーマトリックスがアクリルポリマーを含む請求項５記
載の外科用ナノ複合材料。6. The surgical nanocomposite of claim 5, wherein the polymer matrix comprises an acrylic polymer. 【請求項７】 ポリマーマトリックスが、プレ重合ポリマー成分およびモノ
マーを重合することにより形成される請求項１記載の外科用ナノ複合材料。7. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the polymer matrix is formed by polymerizing a prepolymerized polymer component and a monomer. 【請求項８】 プレ重合ポリマー成分が、ポリ（メチルメタクリレート）、
ポリ（メチルメタクリレート−コ−スチレン）またはそれらのいずれかの組み合
わせであり、モノマーがメチルメタクリレートである請求項７記載の外科用ナノ
複合材料。8. The prepolymerized polymer component is poly (methyl methacrylate),
The surgical nanocomposite of claim 7, wherein the nanocomposite is poly (methyl methacrylate-co-styrene) or any combination thereof, and the monomer is methyl methacrylate. 【請求項９】 外科用ナノ複合材料が外科用プレ重合インプラントの形態で
ある請求項１記載の外科用ナノ複合材料。9. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the surgical nanocomposite is in the form of a surgical prepolymerized implant. 【請求項１０】 ポリマーマトリックスが生分解性である請求項１記載の外
科用ナノ複合材料。10. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the polymer matrix is biodegradable. 【請求項１１】 ポリマーマトリックスがポリ乳酸を含む請求項１０記載の
外科用ナノ複合材料。11. The surgical nanocomposite according to claim 10, wherein the polymer matrix comprises polylactic acid. 【請求項１２】 ポリマーマトリックスがポリグリコール酸を含む請求項１
０記載の外科用ナノ複合材料。12. The method of claim 1, wherein the polymer matrix comprises polyglycolic acid.
The surgical nanocomposite of claim 0. 【請求項１３】 外科用ナノ複合材料が外科用プレ重合インプラントの形態
である請求項１０記載の外科用ナノ複合セメント。13. The surgical nanocomposite cement according to claim 10, wherein the surgical nanocomposite is in the form of a surgical prepolymerized implant. 【請求項１４】 外科用ナノ複合材料が外科用セメントである請求項１記載
の外科用ナノ複合材料。14. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the surgical nanocomposite is a surgical cement. 【請求項１５】 充填剤が放射線不透過特性を有する請求項１記載の外科用
ナノ複合材料。15. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the filler has radiopaque properties. 【請求項１６】 充填剤が１０００ナノメートル未満の平均マス直径を有す
る請求項１記載の外科用ナノ複合材料。16. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the filler has an average mass diameter of less than 1000 nanometers. 【請求項１７】 充填剤が約７５０ナノメートル〜約１ナノメートルの範囲
の平均マス直径を有する請求項１記載の外科用ナノ複合材料。17. The surgical nanocomposite of claim 1, wherein the filler has an average mass diameter ranging from about 750 nanometers to about 1 nanometer. 【請求項１８】 （ａ）ポリマーマトリックス；および （ｂ）外科用複合材料を製造するための、ポリマーマトリックス中に分散された
固体、液体または気体の充填剤、 ここで該充填剤は１０００ナノメートル未満の平均マス直径を有する、 を含有してなる外科用ナノ複合材料。18. A solid, liquid or gaseous filler dispersed in a polymer matrix for making a surgical composite, wherein the filler is 1000 nanometers. Having an average mass diameter of less than. 【請求項１９】 充填剤が約７５０ナノメートル〜約１ナノメートルの範囲
の平均マス直径を有する請求項１８記載の外科用ナノ複合材料。19. The surgical nanocomposite of claim 18, wherein the filler has an average mass diameter ranging from about 750 nanometers to about 1 nanometer. 【請求項２０】 充填剤が放射線不透過特性を有する請求項１８記載の外科
用ナノ複合材料。20. The surgical nanocomposite of claim 18, wherein the filler has radiopaque properties. 【請求項２１】 ポリマーマトリックスおよび１０００ナノメートル未満の
平均マス直径を有する充填剤を含有してなる、外科用ナノ複合材料を調製するた
めの粉体。21. A powder for preparing a surgical nanocomposite comprising a polymer matrix and a filler having an average mass diameter of less than 1000 nanometers. 【請求項２２】 ポリマーマトリックスが、ポリ（メチルメタクリレート）
、ポリ（メチルメタクリレート−コ−スチレン）またはそれらのいずれかの組み
合わせを含有してなる請求項２１記載のポリマー粉体。22. The method of claim 19, wherein the polymer matrix is poly (methyl methacrylate).
22. The polymer powder of claim 21 comprising poly (methyl methacrylate-co-styrene) or any combination thereof. 【請求項２３】 （ａ）充填剤の凝集を伴うことなく外科用材料の第１前駆
体中に充填剤を均一に分散させるのに十分な条件下で、固体充填剤を外科用材料
の第１前駆体と混合する工程、 （ｂ）工程（ａ）の混合物を外科用材料の第２前駆体とあわせ、ペーストを形成
する工程；ならびに （ｃ）ペーストを硬化して、それにより外科用ナノ複合材料を形成する工程、 を含む、外科用ナノ複合材料の形成方法。23. (a) dissolving a solid filler in a first material of a surgical material under conditions sufficient to uniformly disperse the filler in the first precursor of the surgical material without aggregation of the filler; (B) combining the mixture of step (a) with a second precursor of the surgical material to form a paste; and (c) curing the paste, thereby forming the surgical nanoparticle. A method of forming a surgical nanocomposite, comprising forming a composite. 【請求項２４】 第１前駆体が粉体であり、第２前駆体が液体である、請求
項２３記載の方法。24. The method of claim 23, wherein the first precursor is a powder and the second precursor is a liquid. 【請求項２５】 第１前駆体がプレ重合ポリ（メチルメタクリレート）であ
り、第２前駆体がモノマーメチルメタクリレートである請求項２３記載の方法。25. The method of claim 23, wherein the first precursor is pre-polymerized poly (methyl methacrylate) and the second precursor is monomeric methyl methacrylate. 【請求項２６】 充填剤が放射線不透過特性を有する請求項２３記載の方法
。26. The method according to claim 23, wherein the filler has radiopaque properties. 【請求項２７】 充填剤が約１０００ナノメートル未満の平均マス直径を有
する請求項２３記載の方法。27. The method of claim 23, wherein the filler has an average mass diameter of less than about 1000 nanometers. 【請求項２８】 工程（ａ）が真空下または空気以外の雰囲気下で行なわれ
る請求項２３記載の方法。28. The method of claim 23, wherein step (a) is performed under vacuum or an atmosphere other than air. 【請求項２９】 工程（ａ）の前に、ミキサーに充填剤および第１前駆体を
導入する工程をさらに含む請求項２３記載の方法。29. The method of claim 23, further comprising, before step (a), introducing a filler and a first precursor into the mixer. 【請求項３０】 真空下または空気以外の雰囲気下で、ミキサーに充填剤お
よび第１前駆体が導入される請求項２３記載の方法。30. The method of claim 23, wherein the filler and the first precursor are introduced into the mixer under a vacuum or an atmosphere other than air. 【請求項３１】 工程（ａ）が約３５０ｒｐｍを超える攪拌速度を用いる混
合により行なわれる請求項２３記載の方法。31. The method of claim 23, wherein step (a) is performed by mixing using a stirring speed of greater than about 350 rpm. 【請求項３２】 工程（ａ）が約５００ｒｐｍを超える攪拌速度を用いる混
合により行なわれる請求項２３記載の方法。32. The method of claim 23, wherein step (a) is performed by mixing using a stirring speed of greater than about 500 rpm. 【請求項３３】 （ａ）３５０ｒｐｍより高い攪拌速度で固体充填剤を外科
用材料の第１前駆体と混合する工程； （ｂ）工程（ａ）の混合物を外科用材料の第２前駆体とあわせ、ペーストを形成
する工程；ならびに （ｃ）ペーストを硬化して、それにより外科用材料を形成する工程、 を含む、外科用材料の形成方法。33. (a) mixing the solid filler with a first precursor of the surgical material at an agitation speed greater than 350 rpm; (b) combining the mixture of step (a) with a second precursor of the surgical material. Combining, forming a paste; and (c) curing the paste, thereby forming a surgical material. 【請求項３４】 （ａ）液体および界面活性剤中に充填剤を分散させ、乳濁
液または懸濁液を形成する工程；ならびに （ｂ）乳濁液または懸濁液をポリマー前駆体中に混合する工程、 を含む、約１０００ナノメートル未満のマトリックス靱帯厚を有し、ポリマーマ
トリックスおよび充填剤を含有してなる外科用複合セメントの形成方法。34. (a) dispersing a filler in a liquid and a surfactant to form an emulsion or suspension; and (b) dispersing the emulsion or suspension in a polymer precursor. Mixing a surgical composite cement having a matrix ligament thickness of less than about 1000 nanometers and comprising a polymer matrix and a filler. 【請求項３５】 液体セメント前駆体中に約１０００ナノメートル未満の平
均マス直径を有する気体充填剤を分散させる工程、ここで分散が変動する圧力下
で行なわれる、を含む、約１０００ナノメートル未満のマトリックス靱帯厚を有
する外科用複合セメントの形成方法。35. Dispersing a gas filler having an average mass diameter of less than about 1000 nanometers in a liquid cement precursor, wherein the dispersing is performed under varying pressure, less than about 1000 nanometers. Of forming a composite cement for surgery having a matrix ligament thickness of 【請求項３６】 圧力が真空から大気圧より高い圧力まで変動する請求項３
５記載の方法。36. The method according to claim 3, wherein the pressure varies from vacuum to a pressure above atmospheric pressure.
5. The method according to 5. 【請求項３７】 充填剤およびポリマーマトリックス前駆体を３５０ｒｐｍ
より高い攪拌速度で混合する工程を含む、外科用ポリマーマトリックスに組み込
む際の充填剤の凝集を防止または排除する方法。37. Filler and polymer matrix precursor at 350 rpm
A method of preventing or eliminating filler agglomeration upon incorporation into a surgical polymer matrix, comprising mixing at a higher agitation speed. 【請求項３８】 混合が不活性冷却液の存在下で行なわれる請求項３７記載
の方法。38. The method of claim 37, wherein the mixing is performed in the presence of an inert coolant.