JP2002539183A - 置換２−アミノベンズアミドカスパーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）（ここでＲ₁〜Ｒ₃、ＸおよびＡ〜Ｄは、本明細書中に規定される）で表される新規な２−アミノベンズアミドに関する。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物がカスパーゼおよびアポトーシス細胞死の有効なインヒビターであることの発見に関する。従って、本発明のインヒビターは、細胞、組織または器官全体の損失が起こる、種々の臨床的状態における細胞死を遅滞させるか、またはブロックするために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、薬化学の分野にある。特に、本発明は、カスパーゼのインヒビター
である置換２−アミノベンズアミドおよびアナログに関する。本発明はまた、ア
ポトーシス性の細胞死を減少もしくは処置および／またはインターロイキン１−
β産生を減少するためのこれらの２−アミノベンズアミドおよびアナログの使用
に関する。

【０００２】 （背景技術の説明） 生物は、調節された細胞死、プログラムされた細胞死またはアポトーシスとし
て多様に公知のプロセスにより望ましくない細胞を排除する。このような細胞死
は、動物の発生の正常な局面として、ならびに組織のホメオスターシスおよび加
齢において生じる（Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ，Ａ．、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃａｍｂ
ｒｉｄｇｅ Ｐｈｉｌｏｓ．Ｓｏｃ．２６：５９−８６（１９５１）；Ｇｌｕｃ
ｋｓｍａｎｎ，Ａ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ ７６：４１
９−４３７（１９６５）；Ｅｌｌｉｓら、Ｄｅｖ．１１２：５９１−６０３（１
９９１）；Ｖａｕｘら、Ｃｅｌｌ ７６：７７７−７７９（１９９４））。アポ
トーシスは、細胞数を調節し、形態発生を促進し、有害もしくは他の異常な細胞
を除去し、そしてすでにその機能を果たした細胞を排除する。さらに、アポトー
シスは、低酸素または虚血のような種々の生理的ストレスに応答して生じる（Ｐ
ＣＴ公開出願ＷＯ９６／２０７２１）。

【０００３】 調節された細胞死を経験した細胞に共有されている多くの形態学的変化が存在
し、これは血漿および核膜小疱形成、細胞減縮（核細胞質および細胞質の凝結）
、オルガネラ再配置および充填、クロマチン凝結ならびにアポトーシス小体（細
胞内物質を含んだ膜包囲粒子）の産生を含む（Ｏｒｒｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｉ
ｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９−５３６（１９９５））。

【０００４】 アポトーシスは、細胞自殺の内因性メカニズムを介して達成される（Ｗｙｌｌ
ｉｅ、Ａ．Ｈ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ、ＢｏｗｅｎおよびＬｏｃｋｓｈｉｎ編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎ
ｄ Ｈａｌｌ（１９８１）、９〜３４頁）。細胞は、内在性あるいは外因性シグ
ナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化
する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化を
通して遂行される（Ｗｙｌｉｅら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔ．６８：２５１（１
９８０）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．７：６６３（１
９９１））。アポトーシス性の細胞および遺骸は、通常、溶解の前に、隣接する
細胞またはマクロファージにより認識され、そして除去される。この除去メカニ
ズムがあるため、多数の細胞の除去にもかかわらず炎症は誘導されない（Ｏｒｒ
ｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９
−５３６（１９９５））。

【０００５】 哺乳動物インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）は、慢性および急性の炎症お
よび自己免疫疾患を含む種々の病理的プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｏ
ｐｐｅｎｈｅｉｍ Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、７，４
５−５６（１９８６））。ＩＬ−１は、ＩＬ−１レセプターに結合できない、そ
して生物学的に不活性である細胞関連前駆体ポリペプチド（ｐｒｏ―ＩＬ−１）
として合成される（Ｍｏｓｌｅｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：２９４
１−２９４４（１９８７））。前駆体ＩＬ−１βの転換を阻害して、ＩＬ−１β
を成熟させることにより、インターロイキン１の活性は阻害され得る。インター
ロイキン１β転換酵素（ＩＣＥ）は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）の活
性を担うプロテアーゼである（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒ
ｅ ３５６：７６８（１９９２））；Ｙｕａｎ、Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ ７５：６
４１（１９９３））。ＩＣＥは不活性なプロインターロイキン１を開裂すること
で、成熟ＩＬ−１を産生する基質特異的システインプロテアーゼである。ＩＣＥ
およびＣＰＰ３２をコードする遺伝子は、現在、少なくとも１２のメンバー：Ｉ
ＣＥ、ＣＰＰ３２／Ｙａｍａ／Ａｐｏｐａｉｎ、ｍＩＣＥ２、ＩＣＥ４、ＩＣＨ
１、ＴＸ／ＩＣＨ−２、ＭＣＨ２、ＭＣＨ３、ＭＣＨ４、ＦＬＩＣＥ／ＭＡＣＨ
／ＭＣＨ５、ＩＣＥ−ＬＡＰ６およびＩＣＥ_re1ＩＩＩを含む哺乳動物ＩＣＥ／
Ｃｅｄ−３遺伝子ファミリーのメンバーである。このシステインプロテアーゼの
（その活性部位（システイン残基）がＩＣＥ−媒介アポトーシスに必須である）
ファミリーのタンパク質分解活性は、細胞死の仲介において重要であるようであ
る（Ｍｉｕｒａら、Ｃｅｌｌ ７５：６５３−６６０（１９９３））。この遺伝
子ファミリーは、最近、カスパーゼと名付けられており（Ａｌｎｅｒｎｒｉ、Ｅ
．Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ，８７：１７１（１９９６）およびＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，
Ｎ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２、１７９０７−１７９１１（１９
９７））、そして公知の機能に従って、３つの群に分類される。表Ｉは、これら
の公知のカスパーゼをまとめる。

【０００６】

【表１】 ＩＬ−１はまた、炎症、敗血症性ショック、創傷治癒、造血およびある種の白
血病の発達を含む、広い範囲の生物学的反応の媒介に関与するサイトカインであ
る（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．Ｂｌｏｏｄ ７７：１６２７−１６５２（１
９９１）；ｄｉＧｉｏｖｉｎｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １１
：１３（１９９０））。

【０００７】 多くの強力なカスパーゼインヒビターが、カスパーゼのペプチド基質構造に基
づいて調製された。しかし、インビトロでのそれらの効力と対照的に、アポトー
シスの全細胞モデルにおける良好な効力（ＩＣ₅₀＜１Ｍ）を有するインヒビター
は報告されていない（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｎ．Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５
：Ｒ９７−１０３（１９９８））。従って、アポトーシスの全細胞モデルにおい
て効力を示し、そしてアポトーシスの動物モデルで活性である細胞死のインヒビ
ターが必要とされる。従って、これらのインヒビターは、調節された細胞死およ
びＩＬ−１のサイトカイン活性が役割を果たす疾患状態の処置のために治療剤と
して用いられ得る。

【０００８】 ＷＯ９３／０５０７１は、以下の式を有するペプチドＩＣＥインヒビターを開
示する： Ｚ−Ｑ₂−Ａｓｐ−Ｑ₁ ここで、Ｚは、Ｎ末端保護基である；Ｑ₂は、配列Ｑ₂−Ａｓｐが配列Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｐの少なくとも一部に対応するように０から４のア
ミノ酸である；Ｑ₁は、電気的陰性の脱離基を含む。

【０００９】 ＷＯ９６／０３９８２は、以下の式を有するＩＣＥインヒビターとしてアスパ
ラギン酸アナログを開示する：

【００１０】

【化４】 ここで、Ｒ₂は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ₃は、ハロゲンのような脱離基であ
り；Ｒ₁は、ヘテロアリール−ＣＯまたは一つのアミノ酸残基である。

【００１１】 米国特許第５，５８５，３５７号は、以下の式を有するＩＣＥインヒビターと
してペプチドケトンを開示する：

【００１２】

【化５】 ここで、ｎは、０〜２であり：各ＡＡは独立してＬ−バリンまたはＬ−アラニン
であり；Ｒ₁は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルおよび他の基からなる群から選
択され；Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、各々独立して水素、低級アルキル基および他の基で
ある。

【００１３】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３，２６８
９〜２６９２，１９９３）は、以下のようなＩＣＥの可逆的インヒビターとして
、ペプチドフェニルアルキルケトンの調製を報告する：

【００１４】

【化６】 Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，３９３４〜３９
４０，１９９４）は、ペプチドアシロキシメチルケトンによるＩＣＥの可逆的活
性化を報告する：

【００１５】

【化７】 ここで、Ａｒは、ＣＯＰｈ−２，６−（ＣＦ₃）₂、ＣＯＰｈ−２，６−（ＣＨ₃
）₂、Ｐｈ−Ｆ₅および他の基である。

【００１６】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３〜５６４，１９９４）は
、以下のような、ＩＣＥの有効時間依存性インヒビターとして、Ｐ₁アスパラギ
ン酸ベースのペプチド、α−（（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ）メチル
ケトンの調製を報告する：

【００１７】

【化８】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４，１９６
５〜１９６８，１９９４）は、ＩＣＥの強力な可逆性インヒビターとして、活性
化ケトンの調製を報告する：

【００１８】

【化９】 ここで、Ｘは、ＮＨ（ＣＨ₂）₂、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₂、Ｓ（ＣＨ₂）₃および他の基
である。

【００１９】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３８６３〜３８６６，１９９４
）は、以下のような、ＩＣＥの不可逆インヒビターとして、α−（（１−フェニ
ル−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチルケト
ンの調製を報告する：

【００２０】

【化１０】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５，１４０５
〜１４０８，１９９５）は、Ｎ−アシル−アスパラギン酸ケトンによるＩＣＥの
阻害を報告する：

【００２１】

【化１１】 ここで、ＸＲ₂は、ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｐｈ、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₂シクロヘキシルおよ
び他の基である。

【００２２】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５，１４０９
〜１４１４，１９９５）は、以下のような、Ｎ−アシル−アスパルチルアリール
オキシメチルケトンによるＩＣＥの阻害を報告する：

【００２３】

【化１２】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，２２０〜２２２，１９９５）は
、以下のような、ＩＣＥの不可逆性インヒビターとして、アスパルチルα−（（
ジフェニルホスフィニル）オキシ）メチルケトンの調製を報告する：

【００２４】

【化１３】 Ｇｒａｙｂｉｌｌら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，４１
〜４６，１９９７）は、以下のような、ＩＣＥのインヒビターとして、α−（（
テトロノイル（ｔｅｔｒｏｎｏｙｌ）オキシ）−およびα−（（テトラモイル（
ｔｅｔｒａｍｏｙｌ））オキシメチルケトンの調製を報告する：

【００２５】

【化１４】 Ｓｅｍｐｌｅら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，９５９〜
９６４，１９９８）は、以下のような、ＩＣＥのインヒビターとして、ペプチド
模倣アミノメチレンケトンの調製を報告する：

【００２６】

【化１５】 （発明の要旨） 本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関する：

【００２７】

【化１６】 ここで、 Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキル、または水素であり； Ｒ₃は、Ｎ−保護基であり； Ｒ₂は、水素、または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ａは、ＣＲ₆、または窒素であり； Ｂは、ＣＲ₇、または窒素であり； Ｃは、ＣＲ₈、または窒素であり； Ｘは、ＣＲ₉、または窒素であり； ただし、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのうち２つ以下は、窒素であり；そしてＲ₆〜Ｒ₉ は、独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜
Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキ
ニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆ ）アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキ
シアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシで
あるか；または Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉のうち一方は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し； Ｅは、ＣＲ₁₄、窒素、酸素、または硫黄であり； Ｆは、ＣＲ₁₅、窒素、酸素、または硫黄であり； Ｇは、Ｃ₁₆、窒素、酸素、または硫黄であり； ただし、Ｅ、Ｆ、Ｇの１つだけは窒素、酸素、または硫黄であり；ここでＲ₁₄ 〜Ｒ₁₆は、独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール
、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒ
ドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、ヒドロキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボ
キシであるか；または Ｒ₁₄およびＲ₁₅、またはＲ₁₅およびＲ₁₆のうち一方は、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し； Ｑは、必要に応じて置換された、飽和または部分的に飽和した炭素環または複
素環を表し； Ｘは、１〜４個のアミノ酸のペプチド、または結合であり；そして Ｙは、１〜４個のアミノ酸のペプチド、または結合である。

【００２８】 本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩによって表される化合物が、カスパーゼの
インヒビターであるという発見に関する。本発明はまた、アポトーシス性の細胞
死が原因因子または結果のいずれかである疾患を軽減、予防または処置するため
の本発明のジペプチドの使用に関する。本発明のための使用の例としては、以下
が挙げられる：病巣虚血および全身の虚血後の神経系の保護；アルツハイマー病
、ハンティングトン病、プリオン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性
側索硬化症、運動失調、毛細管拡張症、および脊髄延髄萎縮症のような神経変性
障害の処置；心筋梗塞、うっ血性心不全、および心筋症を含む心疾患の処置；網
膜障害の処置；エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、シェーグレ
ン症候群、および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患の処置；多発性嚢胞腎疾患、お
よび貧血／赤血球形成の処置；ＡＩＤＳおよびＳＣＩＤＳを含む免疫系障害の処
置；動物における敗血症または多器官不全の処置または回復；移植の間の細胞、
組織および器官の損傷の軽減または予防；工業的バイオテクノロジーにおける細
胞株死の軽減または予防；脱毛症（髪の毛がなくなること）の軽減または予防；
ならびに皮膚細胞の成熟前死の軽減。

【００２９】 本発明は、動物におけるアポトーシス性細胞死を軽減するに有効な量の式Ｉ、
ＩＩおよびＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。

【００３０】 本発明はまた、哺乳動物器官もしくは組織のための保存溶液（ｐｒｅｓｓｅｒ
ｖａｔｉｏｎ）もしくは保存（ｓｔｏｒａｇｅ）溶液、または哺乳動物もしくは
酵母細胞のための増殖培地を提供し、ここで有効な量の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ
の化合物は、上記の器官、組織または細胞におけるアポトーシス性細胞死を軽減
するために、上記の溶液または培地に含まれる。

【００３１】 本発明はまた、化学治療および放射線治療の間、非癌性細胞死を処置、快復お
よび予防するため、および癌の化学治療および放射線治療の副作用を処置および
回復するためのカスパーゼインヒビターの使用に関する。

【００３２】 特に、本発明は、動物における癌の化学治療または放射線治療から生じる、口
腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死、および
脱毛を処置、快復、または予防する方法に関し、この方法は、その必要のある動
物に、有効量のカスパーゼインヒビターを投与する工程を包含する。

【００３３】 （発明の詳細な説明） 本発明のカスパーゼおよびアポトーシス性細胞死のインヒビターは、以下の一
般式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ：

【００３４】

【化１７】 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり
、ここで： Ｒ₁は、必要に応じて置換されるアルキルまたは水素であり； Ｒ₃は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、およびベンジルオキシカル
ボニルを含むＮ−保護基であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されるアルキルであり； Ａは、ＣＲ₆または窒素であり； Ｂは、ＣＲ₇または窒素であり； Ｃは、ＣＲ₈または窒素であり； Ｄは、ＣＲ₉または窒素であり；但し、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのうちの２つ以下
が、窒素であり；そしてＲ₆〜Ｒ₉は独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキ
ル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、
Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）ア
ルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
シルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アルキ
ルチオ，またはカルボキシであるか；または Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉のうちの１組は、こ
れらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し； Ｅは、Ｃ₁₄、窒素、酸素または硫黄であり； Ｆは、Ｃ₁₅、窒素、酸素または硫黄であり； Ｇは、Ｃ₁₆、窒素、酸素または硫黄であり；但し、Ｅ、Ｆ、Ｇのうちの１つの
みが、窒素、酸素または硫黄であり；ここで、Ｒ₁₄〜Ｒ₁₆は独立して、水素、ハ
ロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀ アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシであるか；または Ｒ₁₄およびＲ₁₅、またはＲ₁₅およびＲ₁₆のうちの１組は、これらが結合する炭
素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し； Ｑは、必要に応じて置換される飽和または部分的に飽和の炭素環または複素環
を表し； Ｘは、１〜４アミノ酸のペプチドまたは結合であり；そして Ｙは、１〜４アミノ酸のペプチドまたは結合である。ＸまたはＹが、１つのア
ミノ酸である場合には、これは、通常の２０のアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｖａ
ｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇおよび
Ｈｉｓ）のうちのいずれか１つであり得る。

【００３５】 Ｘがペプチドである場合には、これは、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ−Ａｌａ、Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ、Ｔｈｒ−Ｇｌｕ、Ｉｌｅ−Ｇ
ｌｕ、Ｔｙｒ−Ｇｌｕ、Ｔｒｐ−Ｇｌｕであり得る。Ｙがペプチドである場合に
は、これは、Ｇｌｕ−Ｈｉｓ、Ｇｌｕ−Ｉｌｅ、Ｇｌｕ−Ｔｈｒ、Ｇｌｕ−Ｖａ
ｌ、Ｇｌｕ−Ｐｈｅ、Ｔｈｒ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ａｌａ−Ｈｉｓおよび
Ｇｌｕ−Ｐｒｏであり得る。

【００３６】 Ｒ₁に関して、好ましいアルキル基は、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシル基）；な
らびに置換Ｃ_1-6アルキル基（例えば、ＣＨ₂ＯＣＨ₃およびＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃（
ＡＭ））である。

【００３７】 本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにより表される化合物が、カスパーゼのイ
ンヒビターであるという発見に関する。これらのインヒビターは、細胞、組織ま
たは器官全体の損失が生じる種々の臨床的状態および産業的応用において、細胞
死を遅延またはブロックする。従って、本発明はまた、アポトーシスが役割を果
たす状態の処置、予防または減少の方法に関する。これらの状態は、以下にさら
に完全に記載される。

【００３８】 本方法は、このような処置の必要な動物に、本発明のインヒビターまたはその
薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを、アポトーシス性細胞死を阻害す
るに有効な量で投与する工程を包含する。

【００３９】 カスパーゼのインヒビターとして使用され得る式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合
物の好ましい実施形態は、以下の式ＩＶ：

【００４０】

【化１８】 によって示されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグで
あり、ここで、Ｒ₁Ｒ₂−、Ｒ₆−Ｒ₉およびＸは、式Ｉに関して先に規定されたも
のと同様である。

【００４１】 Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉が一緒になることに
より形成される架橋の例は、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＦ₂Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、
−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−であり；ここでＲ₁₃は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。

【００４２】 Ｒ₁₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキ
ル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂であ
り、ここでＲ₁₁およびＲ₁₂は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロ
アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（
Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＲ₁₁およびＲ₁₂が一緒になって、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを含む複素環式環系を形成する
。

【００４３】 好ましいＲ₁は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−ＢｕまたはＡＭである。好ましいＲ₂は
、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリールアシルオキシメチルおよびア
ミノメチルである。好ましいＲ₁₀は、ベンジルオキシおよび置換ベンジルオキシ
である。好ましいＸは、１〜２アミノ酸のペプチドまたは結合である。

【００４４】 特に好ましい式Ｉ〜ＩＶを有するカスパーゼのインヒビターとしては、以下が
挙げられるが、これらに限定されない： ２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−３−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−３，５−ジメチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−４−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−５−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−５−フルオロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−６−フルオロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ｃｉｓ−２−（Ｚ−アミノ）−シクロヘキサンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−５−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−６−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−６−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−３−メトキシベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−（Ｚ−アミノ）チオフェン−２−カルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−（メトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボキシル−Ａｓｐ−ｆ
ｍｋ、 ｃｉｓ−２−（Ｚ−アミノ）シクロペンタンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ｔｒａｎｓ−２−（Ｚ−アミノ）シクロペンタンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ 、 ２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ＤＣＢ−メチルケトン、メトキシカル ボニル−Ｖａｌ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 Ｚ−Ｇｌｕ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ、および Ｚ−Ｖａｌ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ。 ここで、Ｚはベンジルオキシカルボニルであり、ｆｍｋは、フルオロメチルケト
ンであり、そしてＤＣＢは、２，６−ジクロロベンゾイルオキシである。

【００４５】 有用なアリール基は、Ｃ_6-14アリール、特にＣ_6-10アリールである。代表的な
Ｃ_6-14アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル
、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基
を含む。

【００４６】 有用なシクロアルキル基は、Ｃ_3-8シクロアルキルである。代表的なシクロア
ルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルを含む。

【００４７】 有用な飽和または部分飽和炭素環基は、上記に規定したようなシクロアルキル
基、およびシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルのよう
なシクロアルケニル基である。

【００４８】 有用なハロまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

【００４９】 有用なアルキル基は、直鎖および分枝Ｃ_1-10アルキル基、より好適にはＣ_1-6
アルキル基を含む。代表的なＣ_1-10アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘ
キシルおよびオクチル基を含む。また、意図されるのは、本発明の化合物のベン
ゼン環上の２つの隣接する位置上で置換されたトリメチレン基である。

【００５０】 有用なアリールアルキル基は、上記のＣ_6-14アリール基のいずれかにより置換
された上記のＣ_1-10アルキル基のいずれかを含む。有用な基は、ベンジル、フェ
ネチルおよびナフチルメチルを含む。

【００５１】 有用なハロアルキル基としては、１つ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
原子により置換されるＣ_1-10アルキル基が挙げられ、例えば、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフ
ルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチルおよびトリクロロメチル基
である。

【００５２】 有用なアルコキシ基は、上記のＣ_1-10アルキル基の１つにより置換された酸素
を含む。

【００５３】 有用なアルキルチオ基は、上記のＣ_1-10アルキル基の１つにより置換された硫
黄を含む。スルホキシドおよびこのようなアルキルチオ基のスルホンもまた含ま
れる。

【００５４】 有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した任意のＣ_1-6アシル（アルカ
ノイル）であり、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド
、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミドおよびアリール置換Ｃ_2-6置換アシ
ル基である。

【００５５】 有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ_1-6アシル
（アルカノイル）であり、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイ
ルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどで
ある。

【００５６】 有用なアリールアシルオキシ基としては、上記アシルオキシ基のいずれかにお
いて置換される上記アリール基のいずれかが挙げられ、例えば、２，６−ジクロ
ロベンゾイルオキシ、２，６−ジフルオロベンゾイルオキシおよび２，６−ジ−
（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ基である。

【００５７】 有用なアミノ基は、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₁、および−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂を含み、ここ
でＲ₁₁およびＲ₁₂は、上記で規定したように、Ｃ_1-10アルキルまたはシクロアル
キル基である。

【００５８】 有用な飽和または部分飽和な複素環式基は、テトラヒドロフラニル、ピラニル
、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリ
ジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、テトロノイル（ｔｅｔｒｏｎｏｙｌ）およびテトラモイル（ｔｅｔｒａ
ｍｏｙｌ）基を含む。

【００５９】 有用なヘテロアリール基は、以下の任意の１つを含む：チエニル、ベンゾ［ｂ
］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、
２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−イン
ドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シノリニル、
プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリ
ンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル
、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４
−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［
１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル
、ベンズイミダゾリル、２−オキシインドリルおよび２−オキソベンズイミダゾ
リル。ヘテロアリール基が環中に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、
Ｎ−オキシドの形態、例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド
、ピリミジニルＮ−オキシドなどであり得る。

【００６０】 任意の置換基としては、以下が挙げられる：１つ以上のアルキル；ハロ；ハロ
アルキル；シクロアルキル；１つ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまた
はヘテロアリール基で必要に応じて置換される、アリール；１つ以上の低級アル
キル、ハロ、ハロアルキルまたはヘテロアリール基で必要に応じて置換される、
アリールオキシ；アラルキル；１つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびア
リール基で必要に応じて置換される、ヘテロアリール；１つ以上の低級アルキル
、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される、ヘテロアリールオ
キシ；アルコキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アシルオキシ；１つ
以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される
、アリールアシルオキシ；１つ以上の低級アルキル、ハロまたはハロアルキル基
で必要に応じて置換される、ジフェニルホスフィニルオキシ；１つ以上の低級ア
ルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される、ヘテロシク
ロ；１つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置
換される、ヘテロシクロアルキルオキシ；１つ以上の低級アルキル、ハロアルキ
ルおよびアリール基で必要に応じて置換される、部分的に不飽和のヘテロシクロ
アルキル；または１つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必
要に応じて置換される、部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルオキシ。Ｒ２に
存在し得るような任意の置換基の特定の例としては、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない：２、４または５位において低級アルキルで必要に応じて置換
される、３−ピラゾリルオキシ；３−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル
）ピラゾリルオキシ；２，６−ジ（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ；２
，６−ジメチルベンゾイルオキシ、ペンタフルオロフェノキシ；２，６−ジクロ
ロベンゾイルオキシ；２−（３−（２−イミダゾリル）ナフチル）オキシ；ジフ
ェニルホスフィニルオキシ；テトロニルオキシ；およびテトラモイルオキシ。

【００６１】 本発明の特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本
発明は、すべての立体異性体、およびこのような立体異性体のラセミ混合物なら
びに当業者に周知である方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む
。

【００６２】 薬学的に受容可能な付加塩の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、クエ
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マンデル酸およびシュウ酸のような
無機および有機酸付加塩；ならびに水酸化ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタン）のような塩基との無機および有
機塩基付加塩を含む。

【００６３】 プロドラッグの例としては、式Ｉ〜ＩＶの化合物が挙げられ、ここでＲ₁は、
アルキル基または置換アルキル基（例えば、ＣＨ₂ＯＣＨ₃およびＣＨ₂ＯＣＯＣ
Ｈ₃（ＡＭエステル））である。

【００６４】 本発明はまた、カスパーゼの阻害に応答する障害に罹患している動物において
、カスパーゼの阻害に応答する障害を処置するための方法に関する。本発明の方
法における使用のための化合物の特に好ましい実施形態は、先に規定した式Ｉ〜
ＩＶによって示される。

【００６５】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。特に、式Ｉ
〜ＩＶを有する化合物は、スキームＩの例示的反応によって例証されるように調
製され得る。中間体１は、Ｒｅｖｅｓｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．３５，９６９３〜９６９６、１９９４）に従って調製された。１とＮ保護Ｚ−
アミノ安息香酸（市販されているか、または市販の２−アミノ安息香酸（例えば
、２−Ｚ−アミノ安息香酸）から調製され得る化合物）のいずれかである）との
カップリングは、アミド２を生じた。Ｒｅｖｅｓｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．３５．９６９３〜９６９６、１９９４）に従うＤｅｓｓ−Ｍａｒｔ
ｉｎ試薬による２の酸化は、３を生じた。このエステルの酸触媒切断は、遊離酸
４を生じた。

【００６６】

【化１９】 本発明の重要な局面は、式Ｉ〜ＩＶを有する化合物がカスパーゼのインヒビタ
ーであるという発見である。従って、これらのインヒビターは、細胞、組織また
は器官全体の損失が生じる種々の臨床状態における細胞死を遅延またはブロック
することが予測される。

【００６７】 本発明の細胞死インヒビターは、虚血および興奮毒性（発作に起因する病巣虚
血および心停止に起因する全体の虚血、ならびに脊髄損傷（Ｅｍｅｒｙら、Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、８９：９１１〜９２０（１９９８））を含むがこれ
らに限定されない）の種々の状態下で、神経系（脳、脊髄、および末梢神経系）
における細胞死を減少または予防するために使用され得る。１つの特定の使用法
は、酸素欠乏の効果を処置することであり、これは高い危険性の分娩または溺水
における乳児の誕生の間に生じ得る。細胞死インヒビターはまた、外傷性損傷（
例えば、頭部外傷）、ウイルス感染または放射線誘導性神経細胞死（例えば、癌
放射線治療の副作用として）に起因する神経系の細胞死を減少または予防するた
めに使用され得る。細胞死インヒビターはまた、アルツハイマー疾患（Ｍａｔｔ
ｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８０７：１６７〜１７６（１９９８）、ハンチ
ントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および脊髄延
髄萎縮症を含むがこれらに限定されない、神経変性障害の範囲の細胞死を減少ま
たは予防するために使用され得る。本発明の細胞死インヒビターのインビボでの
神経保護特性は、ラットの一過性の病巣脳虚血モデルにおいて試験され得る（Ｘ
ｕｅら、Ｓｔｒｏｋｅ ２１：１６６（１９９０））。細胞死インヒビターはま
た、急性細菌性髄膜炎における細胞死を処置または改善するために、使用され得
る。

【００６８】 本発明の細胞死インヒビターは、潜在的に心筋の死を生じる任意の状態におけ
る細胞死を減少または予防するために使用され得る（Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｏｌ
．Ｃｅｌ．Ｃａｒｄ．３０：７３３〜７４２（１９９８）およびＭａｕｌｉｋら
、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２４：８６９〜８７５（１９９８
））。これは、心筋虚血および再灌流、うっ血性心不全および心筋症に起因する
心筋梗塞を含む。１つの特定の適用は、心臓の特定のウイルス感染において生じ
るような心筋細胞死を減少または予防することである。

【００６９】 本発明の細胞死インヒビターのインビボでの活性は、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら（
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４：２０６７〜２０７２（１
９９６））によって記載される「マウス肝臓アポトーシス」モデルを使用して試
験され得る。このモデルにおいて、マウスは、抗Ｆａｓ抗体（これは、肝臓およ
び他の器官において大量のアポトーシスを誘導する）を用いて静脈内（ＩＶ）で
処置され、全身性器官不全および死を導く。このモデルは、本発明の細胞死イン
ヒビターの全身バイオアベイラビリティー、ならびにそれらのインビボでの抗ア
ポトーシス特性を間接的に試験するために有用である。従って、本発明の細胞死
インヒビターは、敗血症（Ｊａｅｓｃｈｋｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：
３４８０〜３４８６（１９９８））および遺伝性１型チロシン血症（ＨＴ１）（
Ｋｕｂｏら、Ｐｒｏｖ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：９５５２
〜９５５７（１９９８）におけるような肝細胞のアポトーシス（Ｊｏｎｅｓら、
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２７：１６３２〜４２（１９９８））を減少または予防
するため。本発明の細胞死インヒビターはまた、肝炎を処置するため（Ｓｕｚｕ
ｋｉ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１７：４５０〜４５４
（１９９８））；急性膵炎におけるアポトーシス性細胞死を処置または改善する
ため；および火傷後の器官アポトーシスを処置または改善するために、使用され
得る。

【００７０】 本発明の細胞死インヒビターは、眼内圧を上昇する障害（例えば、緑内障）ま
たは加齢プロセスと関連する網膜障害（例えば、加齢関連黄斑変性）において生
じ得るような、網膜ニューロンの細胞死（Ｋｅｒｍｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．１８：４６５６〜４６６２（１９９８）およびＭｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．
Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．５９：１４９〜１５２（１９９８））を減少または予防するた
めに使用され得る。このインヒビターはまた、網膜の遺伝性変性障害（例えば、
色素性網膜炎）を処置するために使用され得る。

【００７１】 本発明の細胞死インヒビターはまた、腎臓における細胞死を減少または予防す
るために使用され得る。これは、腎アミロイドーシス（Ｈｉｒａｏｋａら、Ｎｉ
ｐｐｏｎ Ｊｉｎｚｏ Ｇａｋｋａｉ Ｓｈｉ、４０：２７６〜８３（１９９８
））、急性腎不全（Ｌｉｅｂｅｒｔｈａｌら、Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．１
８：５０５〜５１８（１９９８））、シクロスポリンＡにより誘導されるマウス
の尿細管上皮細胞死（Ｏｒｔｉｚら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｓｕｐｐ．６８：Ｓ２５〜Ｓ２９（１９９８））およびＨＩＶ誘導性腎症（
Ｃｏｎａｌｄｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２：２０４１〜２０４９
（１９９８））を含む。

【００７２】 本発明の細胞死インヒビターはまた、慢性アルコール摂取に起因する頬粘膜の
細胞死を減少または予防するために使用され得る（Ｓｌｏｍｉａｎｙら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．４５：１１９９〜１２０９（１９９８）
）。

【００７３】 本発明の細胞死インヒビターはまた、病原体に起因する植物細胞死（Ｐｏｚｏ
ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：１１２９〜１１３２（１９９８）およびＧｒｅｅ
ｎｂｅｒｇら、Ｃｅｌｌ、７７：５５１〜５６３（１９９４））のような、植物
における細胞死（Ｒｉｃｈｂｅｒｇら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｌａｎｔ Ｂｉ
ｏｌ．１：４８０〜４８５（１９９８））を減少または予防するために使用され
得る。

【００７４】 本発明の細胞死インヒビターはまた、放射線照射および紫外線照射に起因する
細胞死を減少または予防するために使用され得る（Ｓｈｅｉｋｈら、Ｏｎｃｏｇ
ｅｎｅ、１７：２５５５〜２５６３（１９９８））。

【００７５】 本発明の細胞死インヒビターはまた、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）における
骨髄細胞のアポトーシス性死を減少または予防するために使用され得る（Ｍｕｎ
ｄｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．６０：３６〜４７（１９９９））。

【００７６】 本発明の細胞死インヒビターはまた、免疫系の細胞の成熟前の死を減少または
予防するために使用され得、特に、免疫不全障害（例えば、後天性免疫不全症候
群（ＡＩＤＳ）、重症複合型免疫不全症候群（ＳＣＩＤＳ）および関連疾患）の
処置に有用である。細胞死インヒビターはまた、放射誘導性免疫抑制を処置する
ために使用され得る。

【００７７】 ヒトの器官および組織の移植は、器官不全の一般的な処置である。しかし、移
植プロセスの間に、ドナーの器官または組織は、細胞死の危険にある。なぜなら
、その器官または組織は、宿主に移植される前、その正常な血液供給を奪われる
からである。この虚血状態は、ドナーの器官もしくは組織への注入によって、ま
たは細胞死インヒビターの器官／組織保存媒体への直接添加によって、細胞死イ
ンヒビターを用いて処置され得る。細胞死インヒビターはまた、移植後のドナー
器官／組織における細胞死を軽減または予防するために使用されて、再潅流傷害
の効果および／またはアポトーシスを誘発することによってその標的を殺傷する
宿主免疫細胞の効果からドナー器官／組織を保護し得る。細胞死インヒビターの
細胞保護効果はまた、インビトロ受精手順で使用されるヒトまたは動物の***お
よび卵の死を予防するために使用され得る。これらのインヒビターは、採取プロ
セスの間に使用され得、そして保存媒体中にもまた含まれ得る。

【００７８】 哺乳動物細胞株、昆虫細胞および酵母細胞は、産業的または医療的使用のため
の大量の組換えタンパク質（例えば、抗体、酵素またはホルモン）を産生するた
めに一般的に使用される。これらの細胞株のいくつかの寿命は、増殖条件、発現
される組換え分子の性質（いくつかは毒性である）および他の未知の要因に起因
して制限される。産業用細胞株の寿命は、これらの細胞死インヒビターを増殖培
地中に１〜１００μＭの濃度範囲で含ませることによって延長され得る。

【００７９】 髪の成長および損失を支配する因子は、大部分は未知である。しかし、毛包の
退行（退行期と呼ばれる）が、少なくとも部分的には、アポトーシスに起因し得
るといういくつかの証拠がある。したがって、本発明の細胞死インヒビターを用
いて、種々の状態に起因して起こる髪の損失（雄型禿頭症、照射で誘導されるか
または化学療法で誘導される髪の損失、ならびに心的ストレスに起因する髪の損
失を含むがこれらに限定されない）を処置し得ることが意図される。アポトーシ
スが髪色の抜けにおいて役割を果たし得るという証拠もまた存在する。したがっ
て、本発明の細胞死インヒビターはまた、早期の白髪化という症例を処置または
予防することにおいて使用され得ると意図される。

【００８０】 皮膚上皮細胞の死滅は高レベルの照射、熱、または化学物質への暴露後に生じ
得る。本発明の細胞死インヒビターは、このタイプの皮膚損傷を処置、減少、ま
たは予防するために使用され得ると意図される。ある特定の適用において、この
細胞死インヒビターは、急な日光への過剰な暴露を処置し、そして皮膚の水疱形
成および剥離を予防するための局所処方物（例えば、軟膏）の部分として適用さ
れ得る。

【００８１】 Ｇｏｌｄｂｅｒｇら（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １３：４４２−４４
９（１９９６））は最近、ハンティングトン病（ＨＤ）遺伝子のタンパク質産物
であるハンティングチン（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）が、ＣＰＰ３２により切断さ
れ得るが、ＩＣＥによっては切断され得ないことを報告した。ＨＤの根底にある
変異は、ＨＤ遺伝子の５’末端でのＣＡＧトリヌクレオチドの拡張である。３６
反復を超えるこのトリヌクレオチドの拡張が、ＨＤの臨床的な発症に関連してい
る。ＣＡＧ拡張は、ＣＰＰ３２によるハンティングチンの切断を促進し、従って
ＨＤにおけるアポトーシス性細胞死におけるＣＰＰ３２の役割とリンクする。Ｃ
ＰＰ３２阻害活性を備える本発明の化合物は、ＣＰＰ３２誘導アポトーシス性細
胞死をブロックすることにおいて有用であり、従ってトリヌクレオチド反復の拡
張により特徴付けられるＨＤおよび他の障害（例えば、筋緊張性ジストロフィー
、脆弱Ｘ精神遅滞、脊髄延髄筋萎縮症、脊椎小脳性運動失調Ｉ型およびＤｅｎｔ
ａｔｏ−Ｒｕｂｒｏ淡蒼球ルイ体萎縮症）を予防および処置することにおいて有
用である。

【００８２】 本発明は、動物の癌の化学療法または放射線治療から生じる、口内炎、胃腸炎
、膀胱炎、直腸炎、骨髄細胞の死、皮膚細胞の死および髪の損失を処置、回復ま
たは予防する方法に関し、これは、その治療を必要とする動物に、有効量のカス
パーゼインヒビターを投与する工程を含む。

【００８３】 動物を、化学療法剤および／または癌細胞を殺すために放射線で処置する場合
、所望しない副作用は、迅速に***する非癌細胞のアポトーシス性死である。こ
のような非癌細胞としては、胃腸管、皮膚、髪の細胞および骨髄細胞が挙げられ
る。本発明に従って、カスパーゼインヒビターが、このような非癌細胞に投与さ
れ、このような細胞のアポトーシスを予防する。好ましい実施形態において、こ
のカスパーゼインヒビターを、例えば、胃腸管、口、皮膚または頭皮に局所的に
投与して、胃腸管、口、皮膚または髪の細胞のアポトーシスを予防するが、癌細
胞の死を可能にする。従って、１実施形態において、化学療法または放射線治療
で脳癌を処置することおよびカスパーゼインヒビターの局所投与により、外皮、
髪細胞、胃腸管および骨髄を保護することが可能である。口内炎の場合、カスパ
ーゼインヒビターは、例えば、うがい薬または口内洗浄剤の形態、ゲルの形態、
または経口緩徐放出口内錠（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ ｌｏｚｅｎｇｅ）の形
態で適用され得、カスパーゼの活性および化学療法剤または放射線によって誘導
されるアポトーシス性細胞死を予防する。胃腸炎の場合、カスパーゼインヒビタ
ーは、全身的に吸収されない形態または胃腸管の表面をコートする形態、または
胃腸炎の処置のための坐薬処方物で適用され得る。直腸炎の場合、このカスパー
ゼインヒビターは、浣腸または坐薬の一部として適用され得る。膀胱炎の場合、
このカスパーゼインヒビターは、膀胱カテーテルを通じて適用され得る。放射線
または化学療法により誘導される髪の損失を防ぐために、カスパーゼインヒビタ
ーが、例えば、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプーまたはヘアコンディショナ
ーの形態で頭皮に適用され得る。重要なことは、このカスパーゼインヒビターを
、化学療法剤または放射線の処置前に適用し、それにより正常な細胞への化学療
法剤または放射線のダメージ効果の発生を防ぐ。

【００８４】 本発明の細胞死インヒビターをまた使用して、乾癬または炎症性腸疾患の炎症
性応答を処置または予防し得る。

【００８５】 本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物が、意図した目的を達成するた
めに有効である量で含まれている、すべての組成物が含まれる。個々の必要性は
変化するが、各成分の有効量の至適範囲の決定は、当業者の技術による。代表的
には、本化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、アポトーシス媒介性障害（例
えば、ニューロン細胞死、心疾患、網膜障害、多嚢胞腎臓疾患、免疫系障害およ
び敗血症）について処置される哺乳動物の体重１ｋｇあたり一日に０．００２５
〜５０ｍｇの用量で、または等価な量の薬学的に受容可能なその塩が、経口投与
され得る。好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇが、このような障害を処
置または予防するために経口投与される。筋肉内注射については、用量は、一般
的に経口用量の約１／２である。例えば、ニューロン細胞死の処置または予防に
ついて、適切な筋肉内用量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇであり、最も
好ましくは約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇである。

【００８６】 単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ
の本化合物を含み得る。この単位用量は、各々が約０．１〜約１０、都合良くは
約０．２５〜５０ｍｇの本化合物またはその溶媒化合物を含む、１つ以上の錠剤
として、毎日１回以上投与され得る。

【００８７】 局所処方物において、本化合物は、キャリア１ｇあたり約０．０１〜１００ｍ
ｇの濃度で存在し得る。好ましい実施形態において、この化合物は、約０．０７
〜１．０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌ、最も好ま
しくは、約０．４ｍｇ／ｍｌで存在する。

【００８８】 粗化学物質として本化合物を投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学
的に使用され得る製剤への本化合物のプロセシングを容易にする賦形剤および補
助剤を含む、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的製剤の部分と
して投与され得る。好ましくは、この製剤、特に、経口または局所投与され得る
製剤および好ましい型の投与のために使用され得る製剤（例えば、錠剤、糖剤、
緩徐放出口内錠およびカプセル、口内洗浄剤およびうがい薬、ジェル、液体懸濁
液、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー）ならびにまた、坐薬のような直腸に
投与され得る製剤、ならびに注射による局所投与または経口投与に適切な溶液は
、約０．０１〜９９％、好ましくは約０．２５〜７５％の活性化合物を賦形剤と
共に含む。

【００８９】 本発明の化合物の非毒性で薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含
まれる。酸付加塩は、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸
、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などのような薬学的に受容可能な非毒性酸の
溶液と、本発明の特定の細胞死インヒビターの溶液を混合することにより形成さ
れる。塩基性塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナ
トリウム、Ｔｒｉｓなどのような薬学的に受容可能な非毒性塩基の溶液と、本発
明の特定の細胞死インヒビターの溶液を混合することにより形成される。

【００９０】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動
物に投与され得る。このような動物のうち真っ先に来るのは、哺乳動物、例えば
ヒトであるが、本発明はそのように限定されることを意図しない。

【００９１】 カスパーゼインヒビターおよびその薬学的組成物は、意図される目的を達成す
る手段によって投与され得る。例えば、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋
内経路、腹腔内経路、経皮経路、舌下経路、鞘内経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路
、または局所経路によって投与され得る。代替的または同時的に、経口経路によ
って投与され得る。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態、および
体重、同時処置の種類、もしあるとしたら、処置の頻度、ならびに所望の効果の
性質に依存する。一般に、カスパーゼインヒビターは、アポトーシスからおよび
化学療法剤から別個に保護されるべき組織に局所的に投与される。例えば、シス
プラチンは、癌（例えば、脳癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌
、前立腺癌）を処置するために、静脈内注射により投与され得、そしてカスパー
ゼインヒビターは、口または胃腸管のアポトーシス性細胞死を処置、回復または
予防するために局所投与される（例えば、口内炎の処置のためのうがい薬；およ
び骨髄細胞死の処置のための静脈内注入可能水溶液；および胃腸表面をコーティ
ングするたのに適した経口処方物または直腸炎を含む胃腸炎の処理のための浣腸
処方物もしくは坐薬処方物）。このカスパーゼインヒビターはまた、膀胱炎の処
置、回復または予防のために浣腸カテーテルを通じて適用され得る。代替的また
は同時的に、カスパーゼインヒビターは、皮膚および／または頭皮に局所的に適
用され、髪および皮膚の細胞のアポトーシス性細胞死を処置、回復または予防し
得る。さらなる実施形態において、化学療法剤または放射線を局所的に適用して
、脳癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌のような局所
的な癌を処理し得、そしてカスパーゼインヒビターが、例えば、静脈内注射によ
って全身的に投与され、胃腸管細胞、口上皮細胞、骨髄細胞、皮膚細胞、および
髪細胞のアポトーシス性細胞死を処置、回復または予防し得る。脳癌の処理にお
ける口内炎の場合、例えば、血液脳関門を通過しないカスパーゼインヒビターを
、例えば静脈内注射により適用し、続いて脳腫瘍を照射する。このことにより、
放射線の有害効果から口内炎を保護するが、このカスパーゼインヒビターは、放
射線の治療効果から脳腫瘍を保護しない。重要なことは、カスパーゼインヒビタ
ーは、照射処置の前に適用され得、従って、正常な粘膜細胞への照射のダメージ
効果が生じるのを防ぐ。

【００９２】 本発明の薬学的製剤は、それ自体公知である様式で、例えば、従来の混合、顆
粒化、糖剤作成、溶解、または凍結乾燥プロセスにより製造される。従って、経
口使用のための薬学的製剤は、錠剤または糖剤コアを得るために、所望であるか
または必要ならば、適切な補助剤を添加した後、活性化合物を固体賦形剤と組み
合わせ、必要に応じて、得られる混合物を粉砕しそして顆粒の混合物をプロセシ
ングすることにより得られ得る。

【００９３】 適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、サッカリド（例えば、ラクトースま
たはショ糖）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／また
はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウ
ム））、ならびに結合剤（例えば、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デ
ンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
および／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペースト）である。所
望であれば、上述のデンプン、ならびにまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポ
リビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸、またはその塩（例えば、アル
ギン酸ナトリウム）などの崩壊剤が添加され得る。補助剤は特に、流量調節薬剤
および潤滑剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸またはその塩（例えば、ス
テアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリ
エチレングリコール）である。糖剤コアは、所望であれば胃液に耐性である、適
切なコーティングとともに提供される。この目的には、濃縮サッカリド溶液が使
用され得るが、これは、必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、な
らびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティ
ングを作製するために、適切なセルロース製剤（例えば、アセチルセルロースフ
タレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用
される。例えば、識別用、または活性化合物の用量の組合わせを特徴付けるため
に、染料原料または色素が、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。

【００９４】 経口使用され得る他の薬学的製剤には、ゼラチンから作成したプッシュ−フィ
ット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまた
はソルビトールのような可塑剤から作成したソフトシールカプセルが含まれる。
このプッシュ−フィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのよ
うな結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、ならびに必要に応じて安定化剤と混合され得る、顆粒の形態で活性化合物を
含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または
液体パラフィンのような適切な液体に、溶解または懸濁される。さらに、安定化
剤が添加され得る。

【００９５】 直腸に使用され得る可能な薬学的製剤には、例えば、１つ以上の活性化合物と
坐薬基剤との組み合わせからなる坐薬が含まれる。適切な坐薬基剤は、例えば、
天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン系炭化水素である。さらに、
本活性化合物と基剤との組合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用すること
もまた可能である。可能な基剤物質には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエ
チレングリコール、またはパラフィン系炭化水素が含まれる。

【００９６】 非経口投与に適切な処方物には、水溶性形態（例えば、水溶性の塩およびアル
カリ溶液）にある本活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油状注射懸濁液
のような本活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒク
ルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイ
ン酸エチル）あるいはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（
本化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）が含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁
液の粘性を増加させる物質を含み得るが、この物質には、例えば、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランが含ま
れる。必要に応じて、懸濁液はまた、安定化剤を含み得る。

【００９７】 本発明の１つの局面に従えば、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処
方物に使用され、そして皮膚損傷、例えば、高レベルの照射（紫外線照射を含む
）、熱、または化学物質への暴露により生じる皮膚損傷の処置に使用される。

【００９８】 皮膚に対して治療効果を有する１つ以上のさらなる物質もまた、本組成物に組
み込まれ得る。従って、本組成物はまた、皮膚におけるサイクリックＡＭＰレベ
ルを増加させ得る１つ以上の化合物を含み得る。適切な化合物には、約０．１〜
１％の量のアデノシンまたは核酸加水分解物、および約０．５〜５％の量のパパ
ベリンを含む（共に組成物を基準にした重量％である）。約０．１〜２％の量の
βアドレナリン作用性アゴニスト（例えば、イソプロテレノール）、または約０
．１〜１％の量のサイクリックＡＭＰもまた適切である（これもまた共に組成物
を基準にした重量％である）。本発明の組成物に組み込まれ得る他の適切な型の
さらなる活性成分には、皮膚に対し有益な効果を有することが知られる任意の化
合物が含まれる。このような化合物には、約０．００３〜０．３重量％の量のレ
チノイド（例えば、ビタミンＡ）、および約０．１〜１０重量％の量のクロマノ
ール（例えば、ビタミンＥまたはその誘導体）が含まれる（ともに組成物の重量
に基づく）。さらに、抗炎症剤および角質形成剤が、化粧組成物中に組み込まれ
得る。代表的な抗炎症剤は、約０．２５〜５重量％の量のヒドロコルチゾンのよ
うなコルチコステロイドまたはその酢酸塩、あるいは約０．０２５〜０．５重量
％の量のデキサメタゾンのようなコルチコステロイドである（ともに組成物の重
量に基づく）。代表的な角質形成剤は、約０．１〜２０％の量のコールタール、
または約０．０５〜２重量％の量のアントラリンである（ともに組成物の重量に
基づく）。

【００９９】 本発明の局所組成物は、好ましくは、オイル、クリーム、ローション、軟膏な
どとして、適切なキャリアの選択により処方される。適切なキャリアには、植物
油またはミネラルオイル、白色鉱油（白色ワセリン）、分枝鎖脂肪またはオイル
、動物性脂肪、ならびに高分子量アルコール（Ｃ₁₂を超える）が含まれる。好ま
しいキャリアは、活性成分がそれに可溶性であるキャリアである。乳化剤、安定
化剤、湿潤剤、および抗酸化剤もまた、所望であれば、色または芳香を付与する
薬剤と同様に含まれ得る。さらに、経皮浸透増強剤が、これらの局所処方物に使
用され得る。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号、およ
び同第４，４４４，７６２号に見出され得る。

【０１００】 クリームは、好ましくは、ミネラルオイル、自己乳化蜜ロウ、および水の混合
物から処方され、この混合物には、少量のアーモンドオイルのようなオイルに溶
解した活性成分が混合されている。このようなクリームの代表例は、約４０部の
水、約２０部の蜜ロウ、約４０部のミネラルオイル、および約１部のアーモンド
オイルを含むクリームである。

【０１０１】 軟膏は、アーモンドオイルのような植物油中の活性成分の溶液を、温軟パラフ
ィンと混合し、そしてこの混合物を冷却させることにより処方され得る。このよ
うな軟膏の代表例は、約３０重量％のアーモンドオイルおよび約７０重量％の白
色ワセリンを含む軟膏である。

【０１０２】 ローションは、本活性成分を、プロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コールのような適切な高分子量アルコール中に溶解することにより好都合に調製
され得る。

【０１０３】 さらに、これらの組成物は、当業者に公知であるかまたは明らかである他の医
薬、成長因子、創傷シーラント、キャリアなどを含み得る。本発明の組成物は、
その宿主が処置されない場合よりも迅速に治癒プロセスを進行させるに充分な量
で、火傷のような皮膚損傷を既に受けた温血動物（例えば、ヒト）に投与される
。この使用に有効な量は、皮膚損傷の重症度、および処置される患者の全般的な
健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は、必要に応じ調整され得る。
獣医学の使用には、必要に応じてより高いレベルが投与され得る。

【０１０４】 発毛減少を罹患する動物の場合、本発明の組成物は、発毛速度を増加させるに
充分な量で投与される。この使用に有効な量は、減少した発毛の程度および処置
される患者の全般的な健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は必要に
応じて調整され得る。獣医学的使用には、必要に応じてより高いレベルが投与さ
れ得る。

【０１０５】 本化合物が植物に投与される場合、植物の葉および／または茎および／または
花に、例えば、噴霧により適用され得る。本化合物は、微粒子形態で噴霧され得
るか、あるいは適切なキャリア（例えば、水または油−水エマルジョン）に溶解
または懸濁され得る。本化合物はまた、植物の土壌と組み合され得る。この実施
形態において、本化合物は、植物の根によって摂取される。

【０１０６】 好ましい実施形態において、このカスパーゼインビターは、口の粘膜炎（ｍｕ
ｃｏｓｉｔｉｓ）の処置、回復、または予防のためのうがい薬の一部としいて処
方される。このようなうがい薬は、カスパーゼインヒビターの水溶液であり、ア
ルコール、グリセリン、合成の甘味料および界面活性剤、矯味矯臭剤および着色
剤もまた含み得る。これらはまた、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）およ
びセチルピリジニウムクロリドのような抗感染剤を含み得る。このうがい薬はま
た、例えば、照射の痛みまたは化学療法に誘導される苦痛を軽減するために、局
所的麻酔薬（例えば、ベンゾカイン、コカイン、塩酸ジクロニン、リドカイン、
塩酸プロパラカインまたは塩酸テラカイン（ｔｅｒａｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃ
ｈｌｏｒｉｄｅ））を含み得る。このうがい薬は、酸性または塩基性のいずれか
のｐＨを有し得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１０４５、１０４６、１５２６および１９６５頁（１
９９０）を参照のこと。

【０１０７】 別の好ましい実施形態において、カスパーゼインヒビターは、胃腸粘膜炎の処
置、回復、または予防のために胃腸表面をコーティングし得る経口処方物として
処方される。胃腸粘膜炎の例としては、食道粘膜炎、胃粘膜炎、および腸管粘膜
炎が挙げられる。このような処方物は、例えば炭酸アルミニウム、水酸化アルミ
ニウムゲル、次硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロ
キシアルミニウムナトリウムカーボネート、マガルドレート（ｍａｇａｌｄｒａ
ｔｅ）、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸水素
ナトリウム、ビスマス乳、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、リン酸
マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびこれらの混合物のような胃の制酸剤
を含み得る。他の添加物としては、Ｈ₂−レセプターアンタゴニスト、消化剤、
制吐剤、吸収剤、および多種多雑な薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、７７４−７７８頁（１９９０）を参照のこと。

【０１０８】 シスプラチンのような化学療法薬剤および照射療法は、しばしば、患者に早発
性および遅発性の嘔吐を誘発する。従って、１つの実施形態において、嘔吐を回
避し、そしてカスパーゼインヒビターと胃腸路との接触を保持するために、制吐
剤がカスパーゼインヒビターと共に同時投与される。このような制吐剤の例とし
ては、例えばメトクロプラミドおよびトリメトベンズアミドのようなドーパミン
作動性の嘔吐レセプターをブロックする化合物、ならびにカンナビノイドが挙げ
られるがこれらに限定されない。メトクロプラミドは、初期嘔吐応答を予防する
ために、化学療法／照射療法／カスパーゼインヒビター療法の前および／または
間に経口的に投与され、後で米国特許第５，７６０，０８６号および同第４，５
３６，３８６号に従う鼻腔内投与によって遅発性嘔吐が予防され得る。化学療法
／照射療法後の期間の間に、カスパーゼインヒビターおよび制吐剤の両方が、胃
腸粘膜炎を処置、回復または予防するために、同時投与され得る。

【０１０９】 さらなる実施形態において、カスパーゼインヒビターは、骨髄細胞死の処置、
回復または予防のためのＩＶ注射可能溶液として処方され得る。

【０１１０】 これらの組成物は、化学療法または照射療法によって誘導される非癌細胞死に
すでに苦しむ温血動物（例えば、ヒト）に投与され得るか、より好ましくは、化
学療法または照射療法の前または間に投与される。

【０１１１】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であって、制限するもので
はない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件
およびパラメータの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内で
ある。

【０１１２】 （実施例１） （２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 工程Ａ．２−Ｚ−アミノ安息香酸。ピリジン（２ｍＬ）中の２−アミノ安息香
酸（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でベンジルクロロホルメート
（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１時
間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ、水およびブライン
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗製固体を４：１
のヘキサン／ＥｔＯＡｃで２度洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題化合物
を白色固体として得た（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４５％）。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：δ１１．４９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７
．５，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５
，１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ
）、５．１５（ｓ，２Ｈ）。

【０１１３】 工程Ｂ．５−フルオロ−３−［２−Ｚ−アミノベンゾイルアミド］−４−ヒド
ロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−Ｚ−アミノ安
息香酸（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、７３ｍｇ、０．３８ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
および３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌し、１：１の
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水、２ＮのＨＣｌ、水、２ＮのＮ
ａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空中で濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、
表題化合物を黄色吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）固体として得た（５２ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ、３３％）。

【０１１４】 工程Ｃ．２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ｆｍｋ。ジ
クロロメタン（１５ｍＬ）中の過ヨウ素化物（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．
４１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−３−［２−Ｚ−アミノベンゾ
イルアミド］−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．１
１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０ｇの
Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃を含んだ２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。得
られた混合物を２時間攪拌し、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希
釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空中で濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して
、表題化合物を吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）黄色固体として得た（４５ｍ
ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．４８（
ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ，７
Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．３０−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｓ
，２Ｈ）、３．１１−２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

【０１１５】 工程Ｄ．２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ。５ｍＬのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂中の２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ｆｍｋ（４５
ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた溶液
を、室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水、水性Ｎａ₂Ｈ
ＰＯ₄（ｐＨ５まで）、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そし
て真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、０．０３７
ｍｍｏｌ、３８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．６３（ｓ，１Ｈ
）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．７６（ｄ
，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．４１−７．３
５（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、
５．２６−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．６４
（ｍ，２Ｈ）。

【０１１６】 （実施例２） （２−（Ｚ−アミノ）−６−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−６−メチル安息香酸
から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．
６８（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．０１（ｍ，８Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、
４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．２６−４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．６４
（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。

【０１１７】 （実施例３） （２−（Ｚ−アミノ）−５−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−５−メチル安息香酸
から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、９
．１０（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．８９（
ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１
４（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、５．３９−４．４１（ｍ，２Ｈ）、２
．９４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【０１１８】 （実施例４） （２−（Ｚ−アミノ）−３−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−３−メチル安息香酸
から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．
７３（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ，８Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、
４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｂｓ，２Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ，２
Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。

【０１１９】 （実施例５） （２−（Ｚ−アミノ）−３−メトキシベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−３−メトキシ安息香
酸から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．７３（ｂｓ，１Ｈ）、
８．６4（ｂｓ，１Ｈ）、７．５７−７．０６（ｍ，９Ｈ）、５．０６（ｓ，２
Ｈ）、４．７２（ｂｓ，１Ｈ）、５．２６−４．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（
ｓ，３Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ）。

【０１２０】 （実施例６） （２−（Ｚ−アミノ）−５−フルオロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−５−フルオロ安息香
酸から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．４０（ｂｓ，１Ｈ）
、９．１３（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｑ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．６１（ｄ
，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ，６Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ
）、４．８１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ）。

【０１２１】 （実施例７） （シス−２−（Ｚ−アミノ）シクロヘキサンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、シス−２−アミノシクロヘキサン
カルボン酸から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．２８（ｂｓ，
１Ｈ）、７．３９−７．０９（ｍ，５Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．５２−
４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｂｓ，１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，４
Ｈ）、１．７７−１．２３（ｍ，８Ｈ）。

【０１２２】 （実施例８） （２−（Ｚ−アミノ）−３，５−ジメチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−３，５−ジメチル安
息香酸から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ）
、７．４２−７．１７（ｍ，８Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．１９−５．０
３（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ
，３Ｈ）。

【０１２３】 （実施例９） （２−（Ｚ−アミノ）−５−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−５−クロロ安息香酸
から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）、９
．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ
）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，５Ｈ）、５
．１６（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、５．４１−４．８０（ｍ，２Ｈ）
、２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ）。

【０１２４】 （実施例１０） （２−（Ｚ−アミノ）−６−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−６−クロロ安息香酸
から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．１７（ｄ，Ｊ＝４．２，
１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．２４（ｍ，８Ｈ）、５．５０−
５．２１（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ
）、２．９８−２．６５（ｍ，２Ｈ）。

【０１２５】 （実施例１１） （２−（Ｚ−アミノ）−４−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、２−アミノ−３，５−ジメチル安
息香酸から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ
）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４
，１Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ，６Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．２５
−５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．６３（ｍ，２
Ｈ）。

【０１２６】 （実施例１２） （３−（Ｚ−アミノ）チオフェン−２−カルボキシ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 工程Ａ．３−（Ｚ−アミノ）チオフェン−２−カルボン酸。２ＮのＮａＯＨ（
１０ｍＬ）中の３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（０．２ｇ、１．
２７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に１５分間加熱し、次いで０℃まで冷却した
。得られた溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ
）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１時間攪
拌し、３：１のヘキサン：酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ
のＨＣｌでｐＨ〜１−２まで酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、
水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、
表題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。

【０１２７】 次いで、この表題化合物を、実施例１（Ｂ〜Ｄ）に記載の３工程で精製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１
Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）
、７．４４−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．３２−５．０
４（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．６７（ｍ，２Ｈ）。

【０１２８】 （実施例１３） （３−（メトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボキシル−Ａｓｐ
−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１２に記載の４工程で、３−アミノチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルおよびメチルクロロホルメートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７９
（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、５．３１−４
．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９６−２．７３（ｍ，２Ｈ）
。

【０１２９】 （実施例１４） （シス−２−（Ｚ−アミノ）シクロペンタンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、シス−２−アミノシクロペンタン
カルボン酸から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．３５（ｓ，１
Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．１３−４
．５０（ｍ，５Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７３
−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．４０（ｍ，６Ｈ）。

【０１３０】 （実施例１５） （トランス−２−（Ｚ−アミノ）シクロヘキサンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍ
ｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、トランス−２−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸から調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．４８（
ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．１７（ｍ，５Ｈ
）、５．１８−４．４７（ｍ，５Ｈ）、２．６７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．
１９（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．０６（ｍ，１０Ｈ）。

【０１３１】 （実施例１６） （Ｚ−Ｇｌｕ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 工程Ａ．Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ−ｔ）−２−アミノ安息香酸。ＴＨＦ（５ｍＬ ）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ−ｔ）ＯＨ（２７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｎ−メチルモルホリン（１１０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加し
、続いてイソブチルクロロホルメート（１０５μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を−４５℃で３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中のア
ントラニル酸（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてさらに
Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
混合物を一晩攪拌し、そして冷却バスで室温までゆっくり暖めた。ＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ）で希釈した後、この混合物を２ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃
、水、２ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そし
て真空中で濃縮して、生成物を高吸湿性（ｈｉｇｈｌｙ ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉ
ｃ）白色固体として得た（３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、８９％）。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．
６，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝８．６，
１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
、５．１６−４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２
Ｈ）、２．０８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。

【０１３２】 工程Ｂ．５−フルオロ−３−［Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ−ｔ）−（２−アミノベン
ゾイル）アミド］−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（６ｍ
Ｌ）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ−ｔ）−２−アミノ安息香酸（３３０ｍｇ、０．７
２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０４
ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３
−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。１：１のヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した後、この混合物を水、２ＮのＨＣｌ、
水、２ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真
空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３：１次いで３：２のヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、０．０
６８ｍｍｏｌ、１０％）。

【０１３３】 工程Ｃ．Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ−ｔ）−［２−アミノベンゾイル］−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕ−ｔ）−ｆｍｋ。表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載される手順と同様
の手順によって、収率５８％で合成した。

【０１３４】 工程Ｄ．Ｚ−Ｇｌｕ−［２−アミノベンゾイル］−Ａｓｐ−ｆｍｋ。表題化合
物を、実施例１の工程Ｄに記載される手順と同様の手順によって、収率１４％で
合成した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１１．４６（ｓ，１Ｈ）、９．１
８（ｓ，１Ｈ）、８．５７−７．２０（ｍ，６Ｈ）、５．３６−４．８４（ｍ，
５Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．９５−１．８１（ｍ，６Ｈ）。

【０１３５】 （実施例１７） （Ｚ−Ｖａｌ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１６に記載のように、Ｚ−Ｖａｌから合成した。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１１．３４−１１．２５（ｍ，１Ｈ）、９．１７
−７．１７（ｍ，１１Ｈ）、５．４２−４．３０（ｍ，５Ｈ）、３．９５−３．
７５（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、
０．９１−０．８４（ｍ，６Ｈ）。

【０１３６】 （実施例１８） （２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ＤＣＢ−メチルケトン） 工程Ａ．Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン。ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中のＺ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ブロモメチルケトン（５００ｍｇ、１．２
４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化カリウム（３２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およ
び２，６−ジクロロ安息香酸（３４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水性
ＮＨ₄Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空中で濃
縮した。表題化合物を、白色固体として得た（０．７８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、
６９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３４（ｍ，８Ｈ）、５．９６（ｄ，
Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ
）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。

【０１３７】 工程Ｂ．Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン−ＨＣｌ。エタノール
（１５ｍｌ）中のＺ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン（５７２ｍ
ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）および６ＮのＨＣｌ（
０．２ｍｌ）を添加した。この混合物を室温、Ｈ₂雰囲気下（１ａｔｍ）で１２
時間攪拌し、次いで濾過および濃縮した。表題化合物を、淡白色固体として得た
（４１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、９０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．
２７（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．２７（
ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【０１３８】 工程Ｃ．２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メ
チルケトン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（Ｚ−アミノ）安息香酸（１４０ｍｇ、
０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６５μＬ、０．５９ｍｍ
ｏｌ）、続いて２−メチルプロピルクロロホルメート（７０μＬ、０．５４ｍｍ
ｏｌ）を−４５℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡｓｐ（ＯＢｕ
−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン−ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶
液を、この溶液に添加した。得られた混合物を、さらに一晩攪拌し、そして冷却
バスで室温までゆっくりと暖めた。次いで、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で希釈し、水、２ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥させて真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（３６５ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ、１９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１０．９０（ｓ，１Ｈ
）、８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８
，１Ｈ）、７．５６−７．３２（ｍ，９Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ
）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１．８
，２Ｈ）、３．１６−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，９Ｈ）。

【０１３９】 工程Ｄ．２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ＤＣＢ−メチルケトン。塩
化メチレン（３ｍＬ）中の２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ
）−ＤＣＢ−メチルケトン（３５ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温
で２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ₂
ＨＰＯ₄でｐＨ〜５まで洗浄し、そしてさらに水、およびブラインで洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得
た（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１
０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，
Ｊ＝８．１，１．５，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ
，８Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．１０−５．０７
（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１９．０
，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１９．０，１Ｈ）。

【０１４０】 （実施例１９） （メトキシカルボニル−Ｖａｌ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ
） 工程Ａ．５−フルオロ−３−（２−アミノベンゾイルアミド）−４−ヒドロキ
シペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル．ＨＣｌ。エタノール（５ｍＬ）中の５−フルオ
ロ−３−（２−Ｚ−アミノベンゾイルアミド）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（２３ｍｇ）および
６ＮのＨＣｌ（０．０８７ｍＬ）の混合物を、室温、水素雰囲気下で２時間攪拌
した。この混合物を濾過し、そして溶媒をエバポレートして表題生成物を得た。
これを、さらなる精製せずに次の工程で使用した。

【０１４１】 工程Ｂ．５−フルオロ−３−（メトキシカルボニル−Ｖａｌ−２−アミノベン
ゾイルアミド）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（５ｍＬ
）中のメトキシカルボニル−Ｖａｌ−ＯＨ（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶
液に、−４５℃で、Ｎ−メチルモルホリン（３８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、続
いてイソブチルクロロホルメート（４５μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した
。この混合物を、−４５℃で３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−
フルオロ−３−（２−アミノベンゾイルアミド）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル．ＨＣｌの溶液を添加し、続いてさらにＮ−メチルモルホリン（
５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、そし
て冷却バスで室温までゆっくりと暖めた。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後
、この混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空
中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン：酢酸エチル）で
精製して、表題化合物を白色吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）固体として得た
（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１
１．３６−１１．２４（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．
５５−７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８９−３．８５（ｍ
，６Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ）、２．８４−２．６１（ｍ，２Ｈ
）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．０５−０．
９８（ｍ，６Ｈ）。

【０１４２】 工程Ｃ，Ｄ．メトキシカルボニル−Ｖａｌ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓ
ｐ−ｆｍｋ。表題化合物を、実施例１の工程ＣおよびＤに記載の手順と同様の手
順で合成した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．５２（ｓ，１Ｈ）、１
１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、９．１８（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．５
４（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、５．３９−４．４４（ｍ
，３Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝２．４，３Ｈ）、２．９
６−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．３
，６Ｈ）。

【０１４３】 （実施例２０） （酵素活性） カスパーゼ−３のインヒビターとしての２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓ
ｐ−ｆｍｋの活性を、蛍光定量酵素アッセイにおいて測定した。酵素活性を、蛍
光原脱離基に連結した合成ペプチド基質を使用して測定した。その酵素による合
成基質の切断は、分光蛍光計または蛍光測定マイクロタイタープレートリーダー
において読まれる蛍光シグナルを生じる。

【０１４４】 ３０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１２の濃度の試験化合物を、酵素アッセイにおい
て試験した。酵素反応を、２ｎｇのｒＣａｓｐａｓｅ３（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ
、ａ Ｂｅｃｔｏｎ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ
、ＣＡから購入）、種々の濃度の試験化合物、１０μＭのカスパーゼ３基質Ａｃ
−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ． Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡから購入）、およびカスパー
ゼ緩衝液（２０ｍＭ ＰＩＰＥＳ，１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、
１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＣＨＡＰＳおよび１０％ショ糖、ｐＨ７．２）の総
容量１００μＬの存在下で行った。酵素反応を、９６−ウェルプレートで行い、
そして３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、このプレートを、３５５
ｎｍの励起フィルター／４６０ｎｍの発光フィルターを使用して、蛍光プレート
リーダー（ＥＧ＆Ｇ ＷＡＬＬＡＧ １４２０−００２）で読み取った。このデ
ータをＧｒａｐｈＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析し、０．２μＭのＩＣ₅₀ 値を得た。

【０１４５】 今や本発明を完全に記載したので、当業者は、本発明が、本発明の範囲または
その任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方物および他のパラメー
ターの広範かつ等価な範囲内で実施され得ることを理解する。本明細書において
引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、本明細書においてその全体が
参考として充分援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 ４Ｃ２０６ 31/381 31/381 ４Ｈ００６ 38/00 Ａ６１Ｐ 1/00 ４Ｈ０４５ Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 3/10 3/10 7/00 7/00 7/06 7/06 9/00 9/00 13/10 13/10 13/12 13/12 15/08 15/08 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 17/16 17/16 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 25/32 25/32 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 39/00 39/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｄ 333/40 Ｃ０７Ｄ 333/40 Ｃ０７Ｋ 5/023 Ｃ０７Ｋ 5/023 7/02 7/02 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 5/04 Ａ６１Ｋ 37/02 5/06 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｅ 9/99 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ワン， ヤン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， ランチョ ペナスク イトス ブールバード ナンバー67 12760 (72)発明者 ウェバー， エッカード アメリカ合衆国 カリフォルニア 92103， サン ディエゴ， ミラー ストリート 4040 (72)発明者 ミルズ， ゴードン ビー． アメリカ合衆国 テキサス 77005， ヒ ューストン， アマースト ストリート 4124 (72)発明者 グリーン， ダグラス アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130， サン ディエゴ， タイネボーン サー クル 4153 Ｆターム(参考） 4B065 AA89X AA90X AA93X AA94X BB12 CA44 CA60 4C023 HA02 4C076 AA01 AA06 AA09 AA12 AA38 BB01 BB22 BB29 BB31 CC01 CC04 CC07 CC10 CC11 CC16 CC17 CC18 CC19 CC26 4C084 AA02 AA07 BA23 BA32 CA59 DC32 MA01 MA17 MA28 MA31 MA35 MA52 MA56 MA57 MA58 MA60 MA63 NA12 NA14 ZA011 ZA012 ZA081 ZA331 ZA361 ZA511 ZA551 ZA661 ZA751 ZA811 ZA891 ZA961 ZB011 ZB131 ZB151 ZB212 ZC202 ZC351 ZC371 ZC391 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 MA01 MA04 MA07 MA28 MA31 MA35 MA52 MA57 MA63 MA66 NA14 ZA01 ZA02 ZA15 ZA16 ZA20 ZA33 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB02 ZB15 ZB21 ZB22 ZC35 ZC37 ZC39 4C206 AA01 AA02 AA03 HA23 MA01 MA04 MA13 MA48 MA51 MA55 MA72 MA77 MA83 MA86 NA14 ZA01 ZA02 ZA15 ZA20 ZA33 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB02 ZB15 ZB21 ZB22 ZC35 ZC37 ZC39 4H006 AA01 AB20 RA28 RA38 4H045 AA10 AA30 BA11 BA12 BA13 BA14 BA15 BA50 DA50 EA05 EA20 FA30 GA21

Claims (65)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩ： 【化１】 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグであ
   って、ここで： Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₃は、Ｎ保護基であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｑは、必要に応じて置換された飽和または部分的飽和炭素環または複素環であり
   ； Ｘは、１〜４個のアミノ酸のペプチドまたは結合であり； Ｙは、１〜４個のアミノ酸のペプチドまたは結合であり； Ａは、ＣＲ₆または窒素であり； Ｂは、ＣＲ₇または窒素であり； Ｃは、ＣＲ₈または窒素であり； Ｄは、ＣＲ₉または窒素であり； 但し、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのうちの２つ以下は窒素であり；そしてＲ₆〜Ｒ₉は、
   独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜Ｃ₇
   シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル
   、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）ア
   ルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシア
   ルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜
   Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシであ
   るか；あるいは Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉のうちの１組は、それ
   らが結合している炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し； Ｅは、Ｃ₁₄、窒素、酸素またはイオウであり； Ｆは、Ｃ₁₅、窒素、酸素またはイオウであり； Ｇは、Ｃ₁₆、窒素、酸素またはイオウであり； 但し、Ｅ、Ｆ、Ｇのうちの１つのみが、窒素、酸素またはイオウであり、そして
   Ｒ₁₄〜Ｒ₁₆は、独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリ
   ール、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂
   〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリー
   ル（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁〜
   Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、ヒ
   ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アルキルチオ、または
   カルボキシであるか；あるいは Ｒ₁₄およびＲ₁₅、またはＲ₁₅およびＲ₁₆のうちの１組は、それらが結合している
   炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成する、化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₃が、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチルまたはベン
   ジルオキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはアセトキシメチルである、請
   求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₂が、水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリ
   ールアシルオキシメチルまたはアミノメチルである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘが、結合である，請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが、ＣＨである，請求項１に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ａが、窒素であり、かつＢ、ＣおよびＤが、ＣＨである、請
   求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｇが、イオウであり、かつＥおよびＦが、ＣＨである、請求
   項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｑが、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項
   １に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以
    下の式ＩＶ： 【化２】 を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグであり
    、ここで Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり、ここで置換基は、
    ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ
    、アミノ、アシルオキシ、またはアリールアシルオキシであり； Ｒ₆〜Ｒ₉は、独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリー
    ル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜
    Ｃ₆アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール
    （Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、ヒド
    ロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アルキルチオ、またはカ
    ルボキシであり；あるいは Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉のうちの１組は、それ
    らが結合している炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、 【化３】 からなる群から選択され；ここでＲ₁₃は、水素、アルキルまたはシクロアルキル
    であり； Ｒ₁₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル
    、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり；
    ここでＲ₁₁およびＲ₁₂は、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアル
    キル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁
    〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＲ₁₁およびＲ₁₂が組み合わさって、ピロリジ
    ン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される複素
    環式環系を形成する、化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₂が、水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、ア
    リールアシルオキシメチルまたはアミノメチルである、請求項１０に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₁₀が、ベンジルオキシである、請求項１０に記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₁が、Ｈ、Ｍｅまたはアセトキシメチルである、請求項
    １０に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｘが、１〜２個のアミノ酸のペプチドまたは結合である、
    請求項１０に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以
    下： ２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−３−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−３，５−ジメチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−４−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−５−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−５−フルオロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−６−フルオロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ｃｉｓ−２−（Ｚ−アミノ）−シクロヘキサンカルボキシ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−５−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−６−メチルベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−６−クロロベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−（Ｚ−アミノ）−３−メトキシベンゾイル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−（Ｚ−アミノ）チオフェン−２−カルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−（メトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボキシル−Ａｓｐ−ｆ
    ｍｋ、 ｃｉｓ−２−（Ｚ−アミノ）シクロペンタンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ｔｒａｎｓ−２−（Ｚ−アミノ）シクロペンタンカルボキシル−Ａｓｐ−ｆｍｋ
    、 ２−（Ｚ−アミノ）ベンゾイル−Ａｓｐ−ＤＣＢ−メチルケトン、 メトキシカルボニル−Ｖａｌ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 Ｚ−Ｇｌｕ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ、および Ｚ−Ｖａｌ−（２−アミノベンゾイル）−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 からなる群から選択される、化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャ
    リアを含む薬学的組成物。
17. 【請求項１７】 細胞または組織の細胞死を阻害する方法であって、該細胞
    または組織を、有効量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、
    方法。
18. 【請求項１８】 動物の、中枢神経系もしくは末梢神経系、網膜神経、心筋
    または免疫系細胞における細胞死を、処置するか、または改善する方法であって
    、このような処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１の化合物
    を投与する工程を包含する、方法。
19. 【請求項１９】 前記細胞死が、中枢神経系または末梢神経系における細胞
    死であり、かつ以下： （ａ）発作に起因する局所性虚血および心停止に起因する全身性虚血からなる
    群から選択される、虚血および興奮毒性の状態； （ｂ）外傷性損傷； （ｃ）ウイルス感染； （ｄ）放射線誘導神経細胞死； （ｅ）アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、多発性硬化症、筋萎
    縮性側索硬化症、および脊髄延髄萎縮からなる群から選択される、神経変性障害
    ； （ｆ）脊髄損傷；または （ｇ）急性細菌性髄膜炎、 のうちの１つに起因する、請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記細胞死が、中枢神経系または末梢神経系における細胞
    死であり、かつ特定の遺伝子のトリヌクレオチドリピートの伸長に起因する、請
    求項１８に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記細胞死が、ハンティングトン病に起因する、請求項１
    ８に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記細胞死が、心筋組織における細胞死であり、かつ心筋
    梗塞、うっ血性心不全、心筋症または心臓のウイルス感染に起因する、請求項１
    ８に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記細胞死が、網膜神経における細胞死であり、かつ眼内
    圧の増大、加齢性黄斑変性または色素性網膜炎に起因する、請求項１８に記載の
    方法。
24. 【請求項２４】 前記細胞死が、免疫系における細胞死であり、かつ後天性
    免疫不全症候群、重症複合型免疫不全症候群および放射線誘導免疫抑制からなる
    群から選択される免疫欠乏障害に起因する、請求項１８に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記細胞死が、紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチおよびＩ型
    糖尿病からなる群から選択される自己免疫障害に起因する、請求項１８に記載の
    方法。
26. 【請求項２６】 前記細胞死が、Ｉ型糖尿病に起因する、請求項１８に記載
    の方法。
27. 【請求項２７】 動物において、多発性嚢胞腎症、腎アミロイドーシス、急
    性腎不全、シクロスポリンＡ誘導尿細管上皮細胞死、近位尿細管の低酸素誘導壊
    死、ＨＩＶ誘導ネフロパシーまたは貧血／赤血球形成を処置または予防する方法
    であって、このような処置を必要とする該動物に有効量の請求項１に記載の化合
    物を投与する工程を包含する、方法。
28. 【請求項２８】 哺乳動物の器官または組織を、正常な血液供給の剥奪に起
    因する細胞死から保護する方法であって、該器官または組織を、有効量の請求項
    １に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
29. 【請求項２９】 前記器官または組織が、哺乳動物に移植される前に、貯蔵
    媒質中に存在する、請求項２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記接触させる工程が、前記器官もしくは組織内に前記化
    合物を注入する工程、または該器官もしくは組織を、該化合物をふくむ貯蔵媒質
    中に浸す工程を包含する、請求項２８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 ドナーの器官または組織が宿主に移植された後に、再灌流
    障害の影響に起因するか、または宿主免疫細胞の影響に起因する、該ドナーの器
    官または組織における細胞死を低減または予防する方法であって、投与を必要と
    する宿主に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
32. 【請求項３２】 体外受精手順において使用される哺乳動物の***または卵
    子の死を低減させるか、または予防する方法であって、該***または卵子を、有
    効量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
33. 【請求項３３】 哺乳動物細胞株または酵母細胞株の寿命を伸長する方法で
    あって、該細胞株を、請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方
    法。
34. 【請求項３４】 前記接触させる工程が、前記化合物を細胞増殖培地中に含
    める工程を包含する、請求項３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 哺乳動物における毛の損失または毛の早発な灰色化を処置
    または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該哺乳動物の毛ま
    たは毛包を、請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
36. 【請求項３６】 毛の損失が処置され、かつ該毛の損失が、男性型禿頭症、
    放射線、化学療法または情緒ストレスに起因する、請求項３５に記載の方法。
37. 【請求項３７】 高レベルの放射線、熱または化学物質への曝露に起因する
    、哺乳動物の皮膚損傷を処置または改善する方法であって、該処置または改善を
    必要とする該哺乳動物の皮膚に、請求項１の化合物を塗布する工程を包含する、
    方法。
38. 【請求項３８】 前記化合物が、軟膏の一部として塗布される、請求項３７
    に記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記皮膚損傷が、日光への短期間の過剰な曝露に起因し、
    かつここで前記処置が、該皮膚の水泡形成および皮膚剥脱を低減させる、請求項
    ３７に記載の方法。
40. 【請求項４０】 動物においてセプシスまたは多器官不全を処置または改善
    する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１
    に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
41. 【請求項４１】 動物における肝炎を処置または改善する方法であって、該
    処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    する工程を包含する方法。
42. 【請求項４２】 動物において、遺伝性１型チロシン血症を処置または改善
    する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１
    の化合物を投与する工程を包含する方法。
43. 【請求項４３】 動物において、慢性アルコール摂取誘導口内粘膜細胞死を
    処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有
    効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
44. 【請求項４４】 植物または花における細胞死を処置または改善する方法で
    あって、該処置または改善を必要とする該植物または花に、有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
45. 【請求項４５】 動物において、放射線照射または紫外線照射誘導細胞死を
    処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有
    効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
46. 【請求項４６】 骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）における骨髄細胞のアポト
    ーシス死を処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該
    動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
47. 【請求項４７】 急性膵炎におけるアポトーシス細胞死を処置または改善す
    る方法であって、該処置または改善を必要とする動物に、有効量の請求項１に記
    載の化合物を投与する工程を包含する方法。
48. 【請求項４８】 乾癬または炎症性腸疾患における炎症性応答を処置または
    予防する方法であって、該処置または予防を必要とする動物に、有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
49. 【請求項４９】 熱傷後の器官アポトーシスを処置または改善する方法であ
    って、該処置または改善を必要とする動物に、有効量の請求項１に記載の化合物
    を投与する工程を包含する方法。
50. 【請求項５０】 腸虚血性再灌流後の小腸組織傷害を処置または改善する方
    法であって、該処置または改善を必要とする動物に、有効量の請求項１に記載の
    化合物を投与する工程を包含する方法。
51. 【請求項５１】 動物における、癌の化学療法または放射線治療から生じる
    口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死または
    毛の損失を処置、改善または予防する方法であって、該処置、改善または予防を
    必要とする該動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含す
    る方法。
52. 【請求項５２】 前記化合物が、局所的に、または経口で投与される、請求
    項５１に記載の方法。
53. 【請求項５３】 前記化合物が、口腔粘膜炎の処置、改善または予防のため
    のうがい薬の一部として処方される、請求項５２に記載の方法。
54. 【請求項５４】 前記化合物が、遅放性口内錠の一部として処方される、請
    求項５２に記載の方法。
55. 【請求項５５】 前記化合物が、坐剤の一部として処方される、請求項５２
    に記載の方法。
56. 【請求項５６】 前記化合物が、ゲルの一部として処方される、請求項５２
    に記載の方法。
57. 【請求項５７】 前記化合物が、膀胱粘膜炎の処置、改善または予防のため
    の膀胱カテーテルにより投与される、請求項５２に記載の方法。
58. 【請求項５８】 前記化合物が、直腸炎の処置、改善または予防のための浣
    腸の一部として投与される、請求項５２に記載の方法。
59. 【請求項５９】 前記化合物が、胃腸粘膜炎の処置、改善または予防のため
    の、胃腸表面をコーティングし得る経口処方物として処方される、請求項５２に
    記載の方法。
60. 【請求項６０】 前記胃腸粘膜炎が、食道粘膜炎、胃粘膜炎、または腸管粘
    膜炎である、請求項５９に記載の方法。
61. 【請求項６１】 前記化合物が、骨髄細胞死の処置、改善または予防のため
    の静脈内注射により投与される、請求項５１に記載の方法。
62. 【請求項６２】 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的
    組成物の一部として投与される、請求項５１に記載の方法。
63. 【請求項６３】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
    線治療の後に投与される、請求項５１に記載の方法。
64. 【請求項６４】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
    線治療の間に投与される、請求項５１に記載の方法。
65. 【請求項６５】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
    線治療の前に投与される、請求項５１に記載の方法。