JP2002539183A - 置換2−アミノベンズアミドカスパーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents
置換2−アミノベンズアミドカスパーゼインヒビターおよびその使用Info
- Publication number
- JP2002539183A JP2002539183A JP2000605545A JP2000605545A JP2002539183A JP 2002539183 A JP2002539183 A JP 2002539183A JP 2000605545 A JP2000605545 A JP 2000605545A JP 2000605545 A JP2000605545 A JP 2000605545A JP 2002539183 A JP2002539183 A JP 2002539183A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cell death
- amino
- asp
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(I)(ここでR1〜R3、XおよびA〜Dは、本明細書中に規定される)で表される新規な2−アミノベンズアミドに関する。本発明はまた、式(I)を有する化合物がカスパーゼおよびアポトーシス細胞死の有効なインヒビターであることの発見に関する。従って、本発明のインヒビターは、細胞、組織または器官全体の損失が起こる、種々の臨床的状態における細胞死を遅滞させるか、またはブロックするために使用され得る。
Description
【0001】 (発明の背景) (発明の分野) 本発明は、薬化学の分野にある。特に、本発明は、カスパーゼのインヒビター
である置換2−アミノベンズアミドおよびアナログに関する。本発明はまた、ア
ポトーシス性の細胞死を減少もしくは処置および/またはインターロイキン1−
β産生を減少するためのこれらの2−アミノベンズアミドおよびアナログの使用
に関する。
である置換2−アミノベンズアミドおよびアナログに関する。本発明はまた、ア
ポトーシス性の細胞死を減少もしくは処置および/またはインターロイキン1−
β産生を減少するためのこれらの2−アミノベンズアミドおよびアナログの使用
に関する。
【0002】 (背景技術の説明) 生物は、調節された細胞死、プログラムされた細胞死またはアポトーシスとし
て多様に公知のプロセスにより望ましくない細胞を排除する。このような細胞死
は、動物の発生の正常な局面として、ならびに組織のホメオスターシスおよび加
齢において生じる(Glucksmann,A.、Biol.Rev.Camb
ridge Philos.Soc.26:59−86(1951);Gluc
ksmann,A.,Archives de Biologie 76:41
9−437(1965);Ellisら、Dev.112:591−603(1
991);Vauxら、Cell 76:777−779(1994))。アポ
トーシスは、細胞数を調節し、形態発生を促進し、有害もしくは他の異常な細胞
を除去し、そしてすでにその機能を果たした細胞を排除する。さらに、アポトー
シスは、低酸素または虚血のような種々の生理的ストレスに応答して生じる(P
CT公開出願WO96/20721)。
て多様に公知のプロセスにより望ましくない細胞を排除する。このような細胞死
は、動物の発生の正常な局面として、ならびに組織のホメオスターシスおよび加
齢において生じる(Glucksmann,A.、Biol.Rev.Camb
ridge Philos.Soc.26:59−86(1951);Gluc
ksmann,A.,Archives de Biologie 76:41
9−437(1965);Ellisら、Dev.112:591−603(1
991);Vauxら、Cell 76:777−779(1994))。アポ
トーシスは、細胞数を調節し、形態発生を促進し、有害もしくは他の異常な細胞
を除去し、そしてすでにその機能を果たした細胞を排除する。さらに、アポトー
シスは、低酸素または虚血のような種々の生理的ストレスに応答して生じる(P
CT公開出願WO96/20721)。
【0003】 調節された細胞死を経験した細胞に共有されている多くの形態学的変化が存在
し、これは血漿および核膜小疱形成、細胞減縮(核細胞質および細胞質の凝結)
、オルガネラ再配置および充填、クロマチン凝結ならびにアポトーシス小体(細
胞内物質を含んだ膜包囲粒子)の産生を含む(Orrenius,S.,J.I
nternal Medicine 237:529−536(1995))。
し、これは血漿および核膜小疱形成、細胞減縮(核細胞質および細胞質の凝結)
、オルガネラ再配置および充填、クロマチン凝結ならびにアポトーシス小体(細
胞内物質を含んだ膜包囲粒子)の産生を含む(Orrenius,S.,J.I
nternal Medicine 237:529−536(1995))。
【0004】 アポトーシスは、細胞自殺の内因性メカニズムを介して達成される(Wyll
ie、A.H.,Cell Death in Biology and Pa
thology、BowenおよびLockshin編、Chapman an
d Hall(1981)、9〜34頁)。細胞は、内在性あるいは外因性シグ
ナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化
する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化を
通して遂行される(Wylieら、Int.Rev.Cyt.68:251(1
980);Ellisら、Ann Rev.Cell Bio.7:663(1
991))。アポトーシス性の細胞および遺骸は、通常、溶解の前に、隣接する
細胞またはマクロファージにより認識され、そして除去される。この除去メカニ
ズムがあるため、多数の細胞の除去にもかかわらず炎症は誘導されない(Orr
enius,S.,J.Internal Medicine 237:529
−536(1995))。
ie、A.H.,Cell Death in Biology and Pa
thology、BowenおよびLockshin編、Chapman an
d Hall(1981)、9〜34頁)。細胞は、内在性あるいは外因性シグ
ナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化
する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化を
通して遂行される(Wylieら、Int.Rev.Cyt.68:251(1
980);Ellisら、Ann Rev.Cell Bio.7:663(1
991))。アポトーシス性の細胞および遺骸は、通常、溶解の前に、隣接する
細胞またはマクロファージにより認識され、そして除去される。この除去メカニ
ズムがあるため、多数の細胞の除去にもかかわらず炎症は誘導されない(Orr
enius,S.,J.Internal Medicine 237:529
−536(1995))。
【0005】 哺乳動物インターロイキン−1β(IL−1β)は、慢性および急性の炎症お
よび自己免疫疾患を含む種々の病理的プロセスにおいて重要な役割を果たす(O
ppenheim J.H.ら、Immunology Today、7,4
5−56(1986))。IL−1は、IL−1レセプターに結合できない、そ
して生物学的に不活性である細胞関連前駆体ポリペプチド(pro―IL−1)
として合成される(Mosleyら、J.Biol.Chem.262:294
1−2944(1987))。前駆体IL−1βの転換を阻害して、IL−1β
を成熟させることにより、インターロイキン1の活性は阻害され得る。インター
ロイキン1β転換酵素(ICE)は、インターロイキン1β(IL−1β)の活
性を担うプロテアーゼである(Thornberry、N.A.ら、Natur
e 356:768(1992));Yuan、J.ら、Cell 75:6
41(1993))。ICEは不活性なプロインターロイキン1を開裂すること
で、成熟IL−1を産生する基質特異的システインプロテアーゼである。ICE
およびCPP32をコードする遺伝子は、現在、少なくとも12のメンバー:I
CE、CPP32/Yama/Apopain、mICE2、ICE4、ICH
1、TX/ICH−2、MCH2、MCH3、MCH4、FLICE/MACH
/MCH5、ICE−LAP6およびICEre1IIIを含む哺乳動物ICE/
Ced−3遺伝子ファミリーのメンバーである。このシステインプロテアーゼの
(その活性部位(システイン残基)がICE−媒介アポトーシスに必須である)
ファミリーのタンパク質分解活性は、細胞死の仲介において重要であるようであ
る(Miuraら、Cell 75:653−660(1993))。この遺伝
子ファミリーは、最近、カスパーゼと名付けられており(Alnernri、E
.S.ら、Cell,87:171(1996)およびThornberry,
N.A.ら、J.Biol.Chem.272、17907−17911(19
97))、そして公知の機能に従って、3つの群に分類される。表Iは、これら
の公知のカスパーゼをまとめる。
よび自己免疫疾患を含む種々の病理的プロセスにおいて重要な役割を果たす(O
ppenheim J.H.ら、Immunology Today、7,4
5−56(1986))。IL−1は、IL−1レセプターに結合できない、そ
して生物学的に不活性である細胞関連前駆体ポリペプチド(pro―IL−1)
として合成される(Mosleyら、J.Biol.Chem.262:294
1−2944(1987))。前駆体IL−1βの転換を阻害して、IL−1β
を成熟させることにより、インターロイキン1の活性は阻害され得る。インター
ロイキン1β転換酵素(ICE)は、インターロイキン1β(IL−1β)の活
性を担うプロテアーゼである(Thornberry、N.A.ら、Natur
e 356:768(1992));Yuan、J.ら、Cell 75:6
41(1993))。ICEは不活性なプロインターロイキン1を開裂すること
で、成熟IL−1を産生する基質特異的システインプロテアーゼである。ICE
およびCPP32をコードする遺伝子は、現在、少なくとも12のメンバー:I
CE、CPP32/Yama/Apopain、mICE2、ICE4、ICH
1、TX/ICH−2、MCH2、MCH3、MCH4、FLICE/MACH
/MCH5、ICE−LAP6およびICEre1IIIを含む哺乳動物ICE/
Ced−3遺伝子ファミリーのメンバーである。このシステインプロテアーゼの
(その活性部位(システイン残基)がICE−媒介アポトーシスに必須である)
ファミリーのタンパク質分解活性は、細胞死の仲介において重要であるようであ
る(Miuraら、Cell 75:653−660(1993))。この遺伝
子ファミリーは、最近、カスパーゼと名付けられており(Alnernri、E
.S.ら、Cell,87:171(1996)およびThornberry,
N.A.ら、J.Biol.Chem.272、17907−17911(19
97))、そして公知の機能に従って、3つの群に分類される。表Iは、これら
の公知のカスパーゼをまとめる。
【0006】
【表1】 IL−1はまた、炎症、敗血症性ショック、創傷治癒、造血およびある種の白
血病の発達を含む、広い範囲の生物学的反応の媒介に関与するサイトカインであ
る(Dinarello,C.A.Blood 77:1627−1652(1
991);diGiovineら、Immunology Today 11
:13(1990))。
血病の発達を含む、広い範囲の生物学的反応の媒介に関与するサイトカインであ
る(Dinarello,C.A.Blood 77:1627−1652(1
991);diGiovineら、Immunology Today 11
:13(1990))。
【0007】 多くの強力なカスパーゼインヒビターが、カスパーゼのペプチド基質構造に基
づいて調製された。しかし、インビトロでのそれらの効力と対照的に、アポトー
シスの全細胞モデルにおける良好な効力(IC50<1M)を有するインヒビター
は報告されていない(Thornberry、N.A.Chem.Biol.5
:R97−103(1998))。従って、アポトーシスの全細胞モデルにおい
て効力を示し、そしてアポトーシスの動物モデルで活性である細胞死のインヒビ
ターが必要とされる。従って、これらのインヒビターは、調節された細胞死およ
びIL−1のサイトカイン活性が役割を果たす疾患状態の処置のために治療剤と
して用いられ得る。
づいて調製された。しかし、インビトロでのそれらの効力と対照的に、アポトー
シスの全細胞モデルにおける良好な効力(IC50<1M)を有するインヒビター
は報告されていない(Thornberry、N.A.Chem.Biol.5
:R97−103(1998))。従って、アポトーシスの全細胞モデルにおい
て効力を示し、そしてアポトーシスの動物モデルで活性である細胞死のインヒビ
ターが必要とされる。従って、これらのインヒビターは、調節された細胞死およ
びIL−1のサイトカイン活性が役割を果たす疾患状態の処置のために治療剤と
して用いられ得る。
【0008】 WO93/05071は、以下の式を有するペプチドICEインヒビターを開
示する: Z−Q2−Asp−Q1 ここで、Zは、N末端保護基である;Q2は、配列Q2−Aspが配列Ala−T
yr−Val−His−Aspの少なくとも一部に対応するように0から4のア
ミノ酸である;Q1は、電気的陰性の脱離基を含む。
示する: Z−Q2−Asp−Q1 ここで、Zは、N末端保護基である;Q2は、配列Q2−Aspが配列Ala−T
yr−Val−His−Aspの少なくとも一部に対応するように0から4のア
ミノ酸である;Q1は、電気的陰性の脱離基を含む。
【0009】 WO96/03982は、以下の式を有するICEインヒビターとしてアスパ
ラギン酸アナログを開示する:
ラギン酸アナログを開示する:
【0010】
【化4】 ここで、R2は、Hまたはアルキルであり;R3は、ハロゲンのような脱離基であ
り;R1は、ヘテロアリール−COまたは一つのアミノ酸残基である。
り;R1は、ヘテロアリール−COまたは一つのアミノ酸残基である。
【0011】 米国特許第5,585,357号は、以下の式を有するICEインヒビターと
してペプチドケトンを開示する:
してペプチドケトンを開示する:
【0012】
【化5】 ここで、nは、0〜2であり:各AAは独立してL−バリンまたはL−アラニン
であり;R1は、N−ベンジルオキシカルボニルおよび他の基からなる群から選
択され;R8、R9、R10は、各々独立して水素、低級アルキル基および他の基で
ある。
であり;R1は、N−ベンジルオキシカルボニルおよび他の基からなる群から選
択され;R8、R9、R10は、各々独立して水素、低級アルキル基および他の基で
ある。
【0013】 Mjalliら(Bioorg.Med.Chem.Lett.,3,268
9〜2692,1993)は、以下のようなICEの可逆的インヒビターとして
、ペプチドフェニルアルキルケトンの調製を報告する:
9〜2692,1993)は、以下のようなICEの可逆的インヒビターとして
、ペプチドフェニルアルキルケトンの調製を報告する:
【0014】
【化6】 Thornberryら(Biochemistry,33,3934〜39
40,1994)は、ペプチドアシロキシメチルケトンによるICEの可逆的活
性化を報告する:
40,1994)は、ペプチドアシロキシメチルケトンによるICEの可逆的活
性化を報告する:
【0015】
【化7】 ここで、Arは、COPh−2,6−(CF3)2、COPh−2,6−(CH3
)2、Ph−F5および他の基である。
)2、Ph−F5および他の基である。
【0016】 Dolleら(J.Med.Chem.37,563〜564,1994)は
、以下のような、ICEの有効時間依存性インヒビターとして、P1アスパラギ
ン酸ベースのペプチド、α−((2,6−ジクロロベンゾイル)オキシ)メチル
ケトンの調製を報告する:
、以下のような、ICEの有効時間依存性インヒビターとして、P1アスパラギ
ン酸ベースのペプチド、α−((2,6−ジクロロベンゾイル)オキシ)メチル
ケトンの調製を報告する:
【0017】
【化8】 Mjalliら(Bioorg.Med.Chem.Lett.,4,196
5〜1968,1994)は、ICEの強力な可逆性インヒビターとして、活性
化ケトンの調製を報告する:
5〜1968,1994)は、ICEの強力な可逆性インヒビターとして、活性
化ケトンの調製を報告する:
【0018】
【化9】 ここで、Xは、NH(CH2)2、OCO(CH2)2、S(CH2)3および他の基
である。
である。
【0019】 Dolleら(J.Med.Chem.37,3863〜3866,1994
)は、以下のような、ICEの不可逆インヒビターとして、α−((1−フェニ
ル−3−(トリフルオロメチル)−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチルケト
ンの調製を報告する:
)は、以下のような、ICEの不可逆インヒビターとして、α−((1−フェニ
ル−3−(トリフルオロメチル)−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチルケト
ンの調製を報告する:
【0020】
【化10】 Mjalliら(Bioorg.Med.Chem.Lett.5,1405
〜1408,1995)は、N−アシル−アスパラギン酸ケトンによるICEの
阻害を報告する:
〜1408,1995)は、N−アシル−アスパラギン酸ケトンによるICEの
阻害を報告する:
【0021】
【化11】 ここで、XR2は、NH(CH2)2Ph、OCO(CH2)2シクロヘキシルおよ
び他の基である。
び他の基である。
【0022】 Mjalliら(Bioorg.Med.Chem.Lett.5,1409
〜1414,1995)は、以下のような、N−アシル−アスパルチルアリール
オキシメチルケトンによるICEの阻害を報告する:
〜1414,1995)は、以下のような、N−アシル−アスパルチルアリール
オキシメチルケトンによるICEの阻害を報告する:
【0023】
【化12】 Dolleら(J.Med.Chem.38,220〜222,1995)は
、以下のような、ICEの不可逆性インヒビターとして、アスパルチルα−((
ジフェニルホスフィニル)オキシ)メチルケトンの調製を報告する:
、以下のような、ICEの不可逆性インヒビターとして、アスパルチルα−((
ジフェニルホスフィニル)オキシ)メチルケトンの調製を報告する:
【0024】
【化13】 Graybillら(Bioorg.Med.Chem.Lett.7,41
〜46,1997)は、以下のような、ICEのインヒビターとして、α−((
テトロノイル(tetronoyl)オキシ)−およびα−((テトラモイル(
tetramoyl))オキシメチルケトンの調製を報告する:
〜46,1997)は、以下のような、ICEのインヒビターとして、α−((
テトロノイル(tetronoyl)オキシ)−およびα−((テトラモイル(
tetramoyl))オキシメチルケトンの調製を報告する:
【0025】
【化14】 Sempleら(Bioorg.Med.Chem.Lett.8,959〜
964,1998)は、以下のような、ICEのインヒビターとして、ペプチド
模倣アミノメチレンケトンの調製を報告する:
964,1998)は、以下のような、ICEのインヒビターとして、ペプチド
模倣アミノメチレンケトンの調製を報告する:
【0026】
【化15】 (発明の要旨) 本発明は、式I、IIおよびIIIの化合物に関する:
【0027】
【化16】 ここで、 R1は、必要に応じて置換されたアルキル、または水素であり; R3は、N−保護基であり; R2は、水素、または必要に応じて置換されたアルキルであり; Aは、CR6、または窒素であり; Bは、CR7、または窒素であり; Cは、CR8、または窒素であり; Xは、CR9、または窒素であり; ただし、A、B、CまたはDのうち2つ以下は、窒素であり;そしてR6〜R9 は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール、C4〜
C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキ
ニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2〜C6 )アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒドロキ
シアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキシ、C1 〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシで
あるか;または R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9のうち一方は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Eは、CR14、窒素、酸素、または硫黄であり; Fは、CR15、窒素、酸素、または硫黄であり; Gは、C16、窒素、酸素、または硫黄であり; ただし、E、F、Gの1つだけは窒素、酸素、または硫黄であり;ここでR14 〜R16は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール
、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6 アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2 〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒ
ドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキ
シ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボ
キシであるか;または R14およびR15、またはR15およびR16のうち一方は、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Qは、必要に応じて置換された、飽和または部分的に飽和した炭素環または複
素環を表し; Xは、1〜4個のアミノ酸のペプチド、または結合であり;そして Yは、1〜4個のアミノ酸のペプチド、または結合である。
C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキ
ニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2〜C6 )アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒドロキ
シアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキシ、C1 〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシで
あるか;または R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9のうち一方は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Eは、CR14、窒素、酸素、または硫黄であり; Fは、CR15、窒素、酸素、または硫黄であり; Gは、C16、窒素、酸素、または硫黄であり; ただし、E、F、Gの1つだけは窒素、酸素、または硫黄であり;ここでR14 〜R16は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール
、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6 アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2 〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒ
ドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキ
シ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボ
キシであるか;または R14およびR15、またはR15およびR16のうち一方は、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Qは、必要に応じて置換された、飽和または部分的に飽和した炭素環または複
素環を表し; Xは、1〜4個のアミノ酸のペプチド、または結合であり;そして Yは、1〜4個のアミノ酸のペプチド、または結合である。
【0028】 本発明は、式I、IIおよびIIIによって表される化合物が、カスパーゼの
インヒビターであるという発見に関する。本発明はまた、アポトーシス性の細胞
死が原因因子または結果のいずれかである疾患を軽減、予防または処置するため
の本発明のジペプチドの使用に関する。本発明のための使用の例としては、以下
が挙げられる:病巣虚血および全身の虚血後の神経系の保護;アルツハイマー病
、ハンティングトン病、プリオン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性
側索硬化症、運動失調、毛細管拡張症、および脊髄延髄萎縮症のような神経変性
障害の処置;心筋梗塞、うっ血性心不全、および心筋症を含む心疾患の処置;網
膜障害の処置;エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、シェーグレ
ン症候群、および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患の処置;多発性嚢胞腎疾患、お
よび貧血/赤血球形成の処置;AIDSおよびSCIDSを含む免疫系障害の処
置;動物における敗血症または多器官不全の処置または回復;移植の間の細胞、
組織および器官の損傷の軽減または予防;工業的バイオテクノロジーにおける細
胞株死の軽減または予防;脱毛症(髪の毛がなくなること)の軽減または予防;
ならびに皮膚細胞の成熟前死の軽減。
インヒビターであるという発見に関する。本発明はまた、アポトーシス性の細胞
死が原因因子または結果のいずれかである疾患を軽減、予防または処置するため
の本発明のジペプチドの使用に関する。本発明のための使用の例としては、以下
が挙げられる:病巣虚血および全身の虚血後の神経系の保護;アルツハイマー病
、ハンティングトン病、プリオン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性
側索硬化症、運動失調、毛細管拡張症、および脊髄延髄萎縮症のような神経変性
障害の処置;心筋梗塞、うっ血性心不全、および心筋症を含む心疾患の処置;網
膜障害の処置;エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、シェーグレ
ン症候群、および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患の処置;多発性嚢胞腎疾患、お
よび貧血/赤血球形成の処置;AIDSおよびSCIDSを含む免疫系障害の処
置;動物における敗血症または多器官不全の処置または回復;移植の間の細胞、
組織および器官の損傷の軽減または予防;工業的バイオテクノロジーにおける細
胞株死の軽減または予防;脱毛症(髪の毛がなくなること)の軽減または予防;
ならびに皮膚細胞の成熟前死の軽減。
【0029】 本発明は、動物におけるアポトーシス性細胞死を軽減するに有効な量の式I、
IIおよびIIIの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
IIおよびIIIの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【0030】 本発明はまた、哺乳動物器官もしくは組織のための保存溶液(presser
vation)もしくは保存(storage)溶液、または哺乳動物もしくは
酵母細胞のための増殖培地を提供し、ここで有効な量の式I、IIおよびIII
の化合物は、上記の器官、組織または細胞におけるアポトーシス性細胞死を軽減
するために、上記の溶液または培地に含まれる。
vation)もしくは保存(storage)溶液、または哺乳動物もしくは
酵母細胞のための増殖培地を提供し、ここで有効な量の式I、IIおよびIII
の化合物は、上記の器官、組織または細胞におけるアポトーシス性細胞死を軽減
するために、上記の溶液または培地に含まれる。
【0031】 本発明はまた、化学治療および放射線治療の間、非癌性細胞死を処置、快復お
よび予防するため、および癌の化学治療および放射線治療の副作用を処置および
回復するためのカスパーゼインヒビターの使用に関する。
よび予防するため、および癌の化学治療および放射線治療の副作用を処置および
回復するためのカスパーゼインヒビターの使用に関する。
【0032】 特に、本発明は、動物における癌の化学治療または放射線治療から生じる、口
腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死、および
脱毛を処置、快復、または予防する方法に関し、この方法は、その必要のある動
物に、有効量のカスパーゼインヒビターを投与する工程を包含する。
腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死、および
脱毛を処置、快復、または予防する方法に関し、この方法は、その必要のある動
物に、有効量のカスパーゼインヒビターを投与する工程を包含する。
【0033】 (発明の詳細な説明) 本発明のカスパーゼおよびアポトーシス性細胞死のインヒビターは、以下の一
般式I、II、およびIII:
般式I、II、およびIII:
【0034】
【化17】 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり
、ここで: R1は、必要に応じて置換されるアルキルまたは水素であり; R3は、t−ブチルオキシカルボニル、アセチル、およびベンジルオキシカル
ボニルを含むN−保護基であり; R2は、水素または必要に応じて置換されるアルキルであり; Aは、CR6または窒素であり; Bは、CR7または窒素であり; Cは、CR8または窒素であり; Dは、CR9または窒素であり;但し、A、B、CまたはDのうちの2つ以下
が、窒素であり;そしてR6〜R9は独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキ
ル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6 アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、
C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)ア
ルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6ア
シルアミノ、ヒドロキシ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキ
ルチオ,またはカルボキシであるか;または R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9のうちの1組は、こ
れらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Eは、C14、窒素、酸素または硫黄であり; Fは、C15、窒素、酸素または硫黄であり; Gは、C16、窒素、酸素または硫黄であり;但し、E、F、Gのうちの1つの
みが、窒素、酸素または硫黄であり;ここで、R14〜R16は独立して、水素、ハ
ロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C1 〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール
(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10 アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキシ、C1〜C6アシルオキシ、C1
〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシであるか;または R14およびR15、またはR15およびR16のうちの1組は、これらが結合する炭
素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Qは、必要に応じて置換される飽和または部分的に飽和の炭素環または複素環
を表し; Xは、1〜4アミノ酸のペプチドまたは結合であり;そして Yは、1〜4アミノ酸のペプチドまたは結合である。XまたはYが、1つのア
ミノ酸である場合には、これは、通常の20のアミノ酸(例えば、Ala、Va
l、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Met、Gly、Ser、Th
r、Cys、Tyr、Asp、Asn、Glu、Asn、Lys、Argおよび
His)のうちのいずれか1つであり得る。
、ここで: R1は、必要に応じて置換されるアルキルまたは水素であり; R3は、t−ブチルオキシカルボニル、アセチル、およびベンジルオキシカル
ボニルを含むN−保護基であり; R2は、水素または必要に応じて置換されるアルキルであり; Aは、CR6または窒素であり; Bは、CR7または窒素であり; Cは、CR8または窒素であり; Dは、CR9または窒素であり;但し、A、B、CまたはDのうちの2つ以下
が、窒素であり;そしてR6〜R9は独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキ
ル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6 アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、
C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)ア
ルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6ア
シルアミノ、ヒドロキシ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキ
ルチオ,またはカルボキシであるか;または R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9のうちの1組は、こ
れらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Eは、C14、窒素、酸素または硫黄であり; Fは、C15、窒素、酸素または硫黄であり; Gは、C16、窒素、酸素または硫黄であり;但し、E、F、Gのうちの1つの
みが、窒素、酸素または硫黄であり;ここで、R14〜R16は独立して、水素、ハ
ロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C1 〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C10アリール
(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10 アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキシ、C1〜C6アシルオキシ、C1
〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシであるか;または R14およびR15、またはR15およびR16のうちの1組は、これらが結合する炭
素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し; Qは、必要に応じて置換される飽和または部分的に飽和の炭素環または複素環
を表し; Xは、1〜4アミノ酸のペプチドまたは結合であり;そして Yは、1〜4アミノ酸のペプチドまたは結合である。XまたはYが、1つのア
ミノ酸である場合には、これは、通常の20のアミノ酸(例えば、Ala、Va
l、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Met、Gly、Ser、Th
r、Cys、Tyr、Asp、Asn、Glu、Asn、Lys、Argおよび
His)のうちのいずれか1つであり得る。
【0035】 Xがペプチドである場合には、これは、Asp−Glu、Asp−Ala、A
sp−Phe、Val−Glu、Leu−Glu、Thr−Glu、Ile−G
lu、Tyr−Glu、Trp−Gluであり得る。Yがペプチドである場合に
は、これは、Glu−His、Glu−Ile、Glu−Thr、Glu−Va
l、Glu−Phe、Thr−His、Val−His、Ala−Hisおよび
Glu−Proであり得る。
sp−Phe、Val−Glu、Leu−Glu、Thr−Glu、Ile−G
lu、Tyr−Glu、Trp−Gluであり得る。Yがペプチドである場合に
は、これは、Glu−His、Glu−Ile、Glu−Thr、Glu−Va
l、Glu−Phe、Thr−His、Val−His、Ala−Hisおよび
Glu−Proであり得る。
【0036】 R1に関して、好ましいアルキル基は、C1-6アルキル基(例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシル基);な
らびに置換C1-6アルキル基(例えば、CH2OCH3およびCH2OCOCH3(
AM))である。
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシル基);な
らびに置換C1-6アルキル基(例えば、CH2OCH3およびCH2OCOCH3(
AM))である。
【0037】 本発明は、式I、IIおよびIIIにより表される化合物が、カスパーゼのイ
ンヒビターであるという発見に関する。これらのインヒビターは、細胞、組織ま
たは器官全体の損失が生じる種々の臨床的状態および産業的応用において、細胞
死を遅延またはブロックする。従って、本発明はまた、アポトーシスが役割を果
たす状態の処置、予防または減少の方法に関する。これらの状態は、以下にさら
に完全に記載される。
ンヒビターであるという発見に関する。これらのインヒビターは、細胞、組織ま
たは器官全体の損失が生じる種々の臨床的状態および産業的応用において、細胞
死を遅延またはブロックする。従って、本発明はまた、アポトーシスが役割を果
たす状態の処置、予防または減少の方法に関する。これらの状態は、以下にさら
に完全に記載される。
【0038】 本方法は、このような処置の必要な動物に、本発明のインヒビターまたはその
薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを、アポトーシス性細胞死を阻害す
るに有効な量で投与する工程を包含する。
薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを、アポトーシス性細胞死を阻害す
るに有効な量で投与する工程を包含する。
【0039】 カスパーゼのインヒビターとして使用され得る式I、IIおよびIIIの化合
物の好ましい実施形態は、以下の式IV:
物の好ましい実施形態は、以下の式IV:
【0040】
【化18】 によって示されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグで
あり、ここで、R1R2−、R6−R9およびXは、式Iに関して先に規定されたも
のと同様である。
あり、ここで、R1R2−、R6−R9およびXは、式Iに関して先に規定されたも
のと同様である。
【0041】 R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9が一緒になることに
より形成される架橋の例は、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、
−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R13)CH2、−CH2CH2 N(R13)CH2−、−CH2N(R13)CH2CH2−および−CH=CH−CH
=CH−であり;ここでR13は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。
より形成される架橋の例は、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、
−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R13)CH2、−CH2CH2 N(R13)CH2−、−CH2N(R13)CH2CH2−および−CH=CH−CH
=CH−であり;ここでR13は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。
【0042】 R10は、水素、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキ
ル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール(C1〜
C6)アルキル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、またはNR11R12であ
り、ここでR11およびR12は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロ
アルキル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール(
C1〜C6)アルキルであるか、またはR11およびR12が一緒になって、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを含む複素環式環系を形成する
。
ル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール(C1〜
C6)アルキル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、またはNR11R12であ
り、ここでR11およびR12は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロ
アルキル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール(
C1〜C6)アルキルであるか、またはR11およびR12が一緒になって、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを含む複素環式環系を形成する
。
【0043】 好ましいR1は、H、Me、Et、t−BuまたはAMである。好ましいR2は
、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリールアシルオキシメチルおよびア
ミノメチルである。好ましいR10は、ベンジルオキシおよび置換ベンジルオキシ
である。好ましいXは、1〜2アミノ酸のペプチドまたは結合である。
、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリールアシルオキシメチルおよびア
ミノメチルである。好ましいR10は、ベンジルオキシおよび置換ベンジルオキシ
である。好ましいXは、1〜2アミノ酸のペプチドまたは結合である。
【0044】 特に好ましい式I〜IVを有するカスパーゼのインヒビターとしては、以下が
挙げられるが、これらに限定されない: 2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3,5−ジメチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−4−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−フルオロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−フルオロベンゾイル−Asp−fmk、 cis−2−(Z−アミノ)−シクロヘキサンカルボキシル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3−メトキシベンゾイル−Asp−fmk、 3−(Z−アミノ)チオフェン−2−カルボキシル−Asp−fmk、 3−(メトキシカルボニルアミノ)チオフェン−2−カルボキシル−Asp−f
mk、 cis−2−(Z−アミノ)シクロペンタンカルボキシル−Asp−fmk、 trans−2−(Z−アミノ)シクロペンタンカルボキシル−Asp−fmk 、 2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−DCB−メチルケトン、メトキシカル ボニル−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk、 Z−Glu−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk、および Z−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk。 ここで、Zはベンジルオキシカルボニルであり、fmkは、フルオロメチルケト
ンであり、そしてDCBは、2,6−ジクロロベンゾイルオキシである。
挙げられるが、これらに限定されない: 2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3,5−ジメチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−4−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−フルオロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−フルオロベンゾイル−Asp−fmk、 cis−2−(Z−アミノ)−シクロヘキサンカルボキシル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3−メトキシベンゾイル−Asp−fmk、 3−(Z−アミノ)チオフェン−2−カルボキシル−Asp−fmk、 3−(メトキシカルボニルアミノ)チオフェン−2−カルボキシル−Asp−f
mk、 cis−2−(Z−アミノ)シクロペンタンカルボキシル−Asp−fmk、 trans−2−(Z−アミノ)シクロペンタンカルボキシル−Asp−fmk 、 2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−DCB−メチルケトン、メトキシカル ボニル−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk、 Z−Glu−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk、および Z−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk。 ここで、Zはベンジルオキシカルボニルであり、fmkは、フルオロメチルケト
ンであり、そしてDCBは、2,6−ジクロロベンゾイルオキシである。
【0045】 有用なアリール基は、C6-14アリール、特にC6-10アリールである。代表的な
C6-14アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル
、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基
を含む。
C6-14アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル
、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基
を含む。
【0046】 有用なシクロアルキル基は、C3-8シクロアルキルである。代表的なシクロア
ルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルを含む。
ルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルを含む。
【0047】 有用な飽和または部分飽和炭素環基は、上記に規定したようなシクロアルキル
基、およびシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルのよう
なシクロアルケニル基である。
基、およびシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルのよう
なシクロアルケニル基である。
【0048】 有用なハロまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【0049】 有用なアルキル基は、直鎖および分枝C1-10アルキル基、より好適にはC1-6
アルキル基を含む。代表的なC1-10アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、3−ペンチル、ヘ
キシルおよびオクチル基を含む。また、意図されるのは、本発明の化合物のベン
ゼン環上の2つの隣接する位置上で置換されたトリメチレン基である。
アルキル基を含む。代表的なC1-10アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、3−ペンチル、ヘ
キシルおよびオクチル基を含む。また、意図されるのは、本発明の化合物のベン
ゼン環上の2つの隣接する位置上で置換されたトリメチレン基である。
【0050】 有用なアリールアルキル基は、上記のC6-14アリール基のいずれかにより置換
された上記のC1-10アルキル基のいずれかを含む。有用な基は、ベンジル、フェ
ネチルおよびナフチルメチルを含む。
された上記のC1-10アルキル基のいずれかを含む。有用な基は、ベンジル、フェ
ネチルおよびナフチルメチルを含む。
【0051】 有用なハロアルキル基としては、1つ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
原子により置換されるC1-10アルキル基が挙げられ、例えば、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフ
ルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチルおよびトリクロロメチル基
である。
原子により置換されるC1-10アルキル基が挙げられ、例えば、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフ
ルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチルおよびトリクロロメチル基
である。
【0052】 有用なアルコキシ基は、上記のC1-10アルキル基の1つにより置換された酸素
を含む。
を含む。
【0053】 有用なアルキルチオ基は、上記のC1-10アルキル基の1つにより置換された硫
黄を含む。スルホキシドおよびこのようなアルキルチオ基のスルホンもまた含ま
れる。
黄を含む。スルホキシドおよびこのようなアルキルチオ基のスルホンもまた含ま
れる。
【0054】 有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した任意のC1-6アシル(アルカ
ノイル)であり、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド
、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミドおよびアリール置換C2-6置換アシ
ル基である。
ノイル)であり、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド
、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミドおよびアリール置換C2-6置換アシ
ル基である。
【0055】 有用なアシルオキシ基は、オキシ(−O−)基に結合した任意のC1-6アシル
(アルカノイル)であり、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイ
ルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどで
ある。
(アルカノイル)であり、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイ
ルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどで
ある。
【0056】 有用なアリールアシルオキシ基としては、上記アシルオキシ基のいずれかにお
いて置換される上記アリール基のいずれかが挙げられ、例えば、2,6−ジクロ
ロベンゾイルオキシ、2,6−ジフルオロベンゾイルオキシおよび2,6−ジ−
(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ基である。
いて置換される上記アリール基のいずれかが挙げられ、例えば、2,6−ジクロ
ロベンゾイルオキシ、2,6−ジフルオロベンゾイルオキシおよび2,6−ジ−
(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ基である。
【0057】 有用なアミノ基は、−NH2、−NHR11、および−NR11R12を含み、ここ
でR11およびR12は、上記で規定したように、C1-10アルキルまたはシクロアル
キル基である。
でR11およびR12は、上記で規定したように、C1-10アルキルまたはシクロアル
キル基である。
【0058】 有用な飽和または部分飽和な複素環式基は、テトラヒドロフラニル、ピラニル
、ピペリジニル、ピペラジニル(piperizinyl)、ピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリ
ジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、テトロノイル(tetronoyl)およびテトラモイル(tetra
moyl)基を含む。
、ピペリジニル、ピペラジニル(piperizinyl)、ピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリ
ジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、テトロノイル(tetronoyl)およびテトラモイル(tetra
moyl)基を含む。
【0059】 有用なヘテロアリール基は、以下の任意の1つを含む:チエニル、ベンゾ[b
]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、
2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−イン
ドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シノリニル、
プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリ
ンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル
、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、7−アミノイソクマリン、ピリド[
1,2−a]ピリミジン−4−オン、1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル
、ベンズイミダゾリル、2−オキシインドリルおよび2−オキソベンズイミダゾ
リル。ヘテロアリール基が環中に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、
N−オキシドの形態、例えば、ピリジルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド
、ピリミジニルN−オキシドなどであり得る。
]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、
2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−イン
ドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シノリニル、
プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリ
ンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル
、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、7−アミノイソクマリン、ピリド[
1,2−a]ピリミジン−4−オン、1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル
、ベンズイミダゾリル、2−オキシインドリルおよび2−オキソベンズイミダゾ
リル。ヘテロアリール基が環中に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、
N−オキシドの形態、例えば、ピリジルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド
、ピリミジニルN−オキシドなどであり得る。
【0060】 任意の置換基としては、以下が挙げられる:1つ以上のアルキル;ハロ;ハロ
アルキル;シクロアルキル;1つ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまた
はヘテロアリール基で必要に応じて置換される、アリール;1つ以上の低級アル
キル、ハロ、ハロアルキルまたはヘテロアリール基で必要に応じて置換される、
アリールオキシ;アラルキル;1つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびア
リール基で必要に応じて置換される、ヘテロアリール;1つ以上の低級アルキル
、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される、ヘテロアリールオ
キシ;アルコキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ;アシルオキシ;1つ
以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される
、アリールアシルオキシ;1つ以上の低級アルキル、ハロまたはハロアルキル基
で必要に応じて置換される、ジフェニルホスフィニルオキシ;1つ以上の低級ア
ルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される、ヘテロシク
ロ;1つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置
換される、ヘテロシクロアルキルオキシ;1つ以上の低級アルキル、ハロアルキ
ルおよびアリール基で必要に応じて置換される、部分的に不飽和のヘテロシクロ
アルキル;または1つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必
要に応じて置換される、部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルオキシ。R2に
存在し得るような任意の置換基の特定の例としては、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない:2、4または5位において低級アルキルで必要に応じて置換
される、3−ピラゾリルオキシ;3−(1−フェニル−3−トリフルオロメチル
)ピラゾリルオキシ;2,6−ジ(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ;2
,6−ジメチルベンゾイルオキシ、ペンタフルオロフェノキシ;2,6−ジクロ
ロベンゾイルオキシ;2−(3−(2−イミダゾリル)ナフチル)オキシ;ジフ
ェニルホスフィニルオキシ;テトロニルオキシ;およびテトラモイルオキシ。
アルキル;シクロアルキル;1つ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまた
はヘテロアリール基で必要に応じて置換される、アリール;1つ以上の低級アル
キル、ハロ、ハロアルキルまたはヘテロアリール基で必要に応じて置換される、
アリールオキシ;アラルキル;1つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびア
リール基で必要に応じて置換される、ヘテロアリール;1つ以上の低級アルキル
、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される、ヘテロアリールオ
キシ;アルコキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ;アシルオキシ;1つ
以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される
、アリールアシルオキシ;1つ以上の低級アルキル、ハロまたはハロアルキル基
で必要に応じて置換される、ジフェニルホスフィニルオキシ;1つ以上の低級ア
ルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される、ヘテロシク
ロ;1つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置
換される、ヘテロシクロアルキルオキシ;1つ以上の低級アルキル、ハロアルキ
ルおよびアリール基で必要に応じて置換される、部分的に不飽和のヘテロシクロ
アルキル;または1つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必
要に応じて置換される、部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルオキシ。R2に
存在し得るような任意の置換基の特定の例としては、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない:2、4または5位において低級アルキルで必要に応じて置換
される、3−ピラゾリルオキシ;3−(1−フェニル−3−トリフルオロメチル
)ピラゾリルオキシ;2,6−ジ(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ;2
,6−ジメチルベンゾイルオキシ、ペンタフルオロフェノキシ;2,6−ジクロ
ロベンゾイルオキシ;2−(3−(2−イミダゾリル)ナフチル)オキシ;ジフ
ェニルホスフィニルオキシ;テトロニルオキシ;およびテトラモイルオキシ。
【0061】 本発明の特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本
発明は、すべての立体異性体、およびこのような立体異性体のラセミ混合物なら
びに当業者に周知である方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む
。
発明は、すべての立体異性体、およびこのような立体異性体のラセミ混合物なら
びに当業者に周知である方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む
。
【0062】 薬学的に受容可能な付加塩の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、クエ
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マンデル酸およびシュウ酸のような
無機および有機酸付加塩;ならびに水酸化ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシ
メチル)アミノメタン(TRIS、トロメタン)のような塩基との無機および有
機塩基付加塩を含む。
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マンデル酸およびシュウ酸のような
無機および有機酸付加塩;ならびに水酸化ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシ
メチル)アミノメタン(TRIS、トロメタン)のような塩基との無機および有
機塩基付加塩を含む。
【0063】 プロドラッグの例としては、式I〜IVの化合物が挙げられ、ここでR1は、
アルキル基または置換アルキル基(例えば、CH2OCH3およびCH2OCOC
H3(AMエステル))である。
アルキル基または置換アルキル基(例えば、CH2OCH3およびCH2OCOC
H3(AMエステル))である。
【0064】 本発明はまた、カスパーゼの阻害に応答する障害に罹患している動物において
、カスパーゼの阻害に応答する障害を処置するための方法に関する。本発明の方
法における使用のための化合物の特に好ましい実施形態は、先に規定した式I〜
IVによって示される。
、カスパーゼの阻害に応答する障害を処置するための方法に関する。本発明の方
法における使用のための化合物の特に好ましい実施形態は、先に規定した式I〜
IVによって示される。
【0065】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。特に、式I
〜IVを有する化合物は、スキームIの例示的反応によって例証されるように調
製され得る。中間体1は、Reveszら(Tetrahedron Lett
.35,9693〜9696、1994)に従って調製された。1とN保護Z−
アミノ安息香酸(市販されているか、または市販の2−アミノ安息香酸(例えば
、2−Z−アミノ安息香酸)から調製され得る化合物)のいずれかである)との
カップリングは、アミド2を生じた。Reveszら(Tetrahedron
Lett.35.9693〜9696、1994)に従うDess−Mart
in試薬による2の酸化は、3を生じた。このエステルの酸触媒切断は、遊離酸
4を生じた。
〜IVを有する化合物は、スキームIの例示的反応によって例証されるように調
製され得る。中間体1は、Reveszら(Tetrahedron Lett
.35,9693〜9696、1994)に従って調製された。1とN保護Z−
アミノ安息香酸(市販されているか、または市販の2−アミノ安息香酸(例えば
、2−Z−アミノ安息香酸)から調製され得る化合物)のいずれかである)との
カップリングは、アミド2を生じた。Reveszら(Tetrahedron
Lett.35.9693〜9696、1994)に従うDess−Mart
in試薬による2の酸化は、3を生じた。このエステルの酸触媒切断は、遊離酸
4を生じた。
【0066】
【化19】 本発明の重要な局面は、式I〜IVを有する化合物がカスパーゼのインヒビタ
ーであるという発見である。従って、これらのインヒビターは、細胞、組織また
は器官全体の損失が生じる種々の臨床状態における細胞死を遅延またはブロック
することが予測される。
ーであるという発見である。従って、これらのインヒビターは、細胞、組織また
は器官全体の損失が生じる種々の臨床状態における細胞死を遅延またはブロック
することが予測される。
【0067】 本発明の細胞死インヒビターは、虚血および興奮毒性(発作に起因する病巣虚
血および心停止に起因する全体の虚血、ならびに脊髄損傷(Emeryら、J.
Neurosurgery、89:911〜920(1998))を含むがこれ
らに限定されない)の種々の状態下で、神経系(脳、脊髄、および末梢神経系)
における細胞死を減少または予防するために使用され得る。1つの特定の使用法
は、酸素欠乏の効果を処置することであり、これは高い危険性の分娩または溺水
における乳児の誕生の間に生じ得る。細胞死インヒビターはまた、外傷性損傷(
例えば、頭部外傷)、ウイルス感染または放射線誘導性神経細胞死(例えば、癌
放射線治療の副作用として)に起因する神経系の細胞死を減少または予防するた
めに使用され得る。細胞死インヒビターはまた、アルツハイマー疾患(Matt
sonら、Brain Res.807:167〜176(1998)、ハンチ
ントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および脊髄延
髄萎縮症を含むがこれらに限定されない、神経変性障害の範囲の細胞死を減少ま
たは予防するために使用され得る。本発明の細胞死インヒビターのインビボでの
神経保護特性は、ラットの一過性の病巣脳虚血モデルにおいて試験され得る(X
ueら、Stroke 21:166(1990))。細胞死インヒビターはま
た、急性細菌性髄膜炎における細胞死を処置または改善するために、使用され得
る。
血および心停止に起因する全体の虚血、ならびに脊髄損傷(Emeryら、J.
Neurosurgery、89:911〜920(1998))を含むがこれ
らに限定されない)の種々の状態下で、神経系(脳、脊髄、および末梢神経系)
における細胞死を減少または予防するために使用され得る。1つの特定の使用法
は、酸素欠乏の効果を処置することであり、これは高い危険性の分娩または溺水
における乳児の誕生の間に生じ得る。細胞死インヒビターはまた、外傷性損傷(
例えば、頭部外傷)、ウイルス感染または放射線誘導性神経細胞死(例えば、癌
放射線治療の副作用として)に起因する神経系の細胞死を減少または予防するた
めに使用され得る。細胞死インヒビターはまた、アルツハイマー疾患(Matt
sonら、Brain Res.807:167〜176(1998)、ハンチ
ントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および脊髄延
髄萎縮症を含むがこれらに限定されない、神経変性障害の範囲の細胞死を減少ま
たは予防するために使用され得る。本発明の細胞死インヒビターのインビボでの
神経保護特性は、ラットの一過性の病巣脳虚血モデルにおいて試験され得る(X
ueら、Stroke 21:166(1990))。細胞死インヒビターはま
た、急性細菌性髄膜炎における細胞死を処置または改善するために、使用され得
る。
【0068】 本発明の細胞死インヒビターは、潜在的に心筋の死を生じる任意の状態におけ
る細胞死を減少または予防するために使用され得る(Blackら、J.Mol
.Cel.Card.30:733〜742(1998)およびMaulikら
、Free Radic.Biol.Med.24:869〜875(1998
))。これは、心筋虚血および再灌流、うっ血性心不全および心筋症に起因する
心筋梗塞を含む。1つの特定の適用は、心臓の特定のウイルス感染において生じ
るような心筋細胞死を減少または予防することである。
る細胞死を減少または予防するために使用され得る(Blackら、J.Mol
.Cel.Card.30:733〜742(1998)およびMaulikら
、Free Radic.Biol.Med.24:869〜875(1998
))。これは、心筋虚血および再灌流、うっ血性心不全および心筋症に起因する
心筋梗塞を含む。1つの特定の適用は、心臓の特定のウイルス感染において生じ
るような心筋細胞死を減少または予防することである。
【0069】 本発明の細胞死インヒビターのインビボでの活性は、Rodriguezら(
Rodriguezら、J.Exp.Med.184:2067〜2072(1
996))によって記載される「マウス肝臓アポトーシス」モデルを使用して試
験され得る。このモデルにおいて、マウスは、抗Fas抗体(これは、肝臓およ
び他の器官において大量のアポトーシスを誘導する)を用いて静脈内(IV)で
処置され、全身性器官不全および死を導く。このモデルは、本発明の細胞死イン
ヒビターの全身バイオアベイラビリティー、ならびにそれらのインビボでの抗ア
ポトーシス特性を間接的に試験するために有用である。従って、本発明の細胞死
インヒビターは、敗血症(Jaeschkeら、J.Immunol.160:
3480〜3486(1998))および遺伝性1型チロシン血症(HT1)(
Kuboら、Prov.Natl.Acad.Sci.USA、95:9552
〜9557(1998)におけるような肝細胞のアポトーシス(Jonesら、
Hepatology 27:1632〜42(1998))を減少または予防
するため。本発明の細胞死インヒビターはまた、肝炎を処置するため(Suzu
ki、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.217:450〜454
(1998));急性膵炎におけるアポトーシス性細胞死を処置または改善する
ため;および火傷後の器官アポトーシスを処置または改善するために、使用され
得る。
Rodriguezら、J.Exp.Med.184:2067〜2072(1
996))によって記載される「マウス肝臓アポトーシス」モデルを使用して試
験され得る。このモデルにおいて、マウスは、抗Fas抗体(これは、肝臓およ
び他の器官において大量のアポトーシスを誘導する)を用いて静脈内(IV)で
処置され、全身性器官不全および死を導く。このモデルは、本発明の細胞死イン
ヒビターの全身バイオアベイラビリティー、ならびにそれらのインビボでの抗ア
ポトーシス特性を間接的に試験するために有用である。従って、本発明の細胞死
インヒビターは、敗血症(Jaeschkeら、J.Immunol.160:
3480〜3486(1998))および遺伝性1型チロシン血症(HT1)(
Kuboら、Prov.Natl.Acad.Sci.USA、95:9552
〜9557(1998)におけるような肝細胞のアポトーシス(Jonesら、
Hepatology 27:1632〜42(1998))を減少または予防
するため。本発明の細胞死インヒビターはまた、肝炎を処置するため(Suzu
ki、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.217:450〜454
(1998));急性膵炎におけるアポトーシス性細胞死を処置または改善する
ため;および火傷後の器官アポトーシスを処置または改善するために、使用され
得る。
【0070】 本発明の細胞死インヒビターは、眼内圧を上昇する障害(例えば、緑内障)ま
たは加齢プロセスと関連する網膜障害(例えば、加齢関連黄斑変性)において生
じ得るような、網膜ニューロンの細胞死(Kermerら、J.Neurosc
i.18:4656〜4662(1998)およびMillerら、Am.J.
Vet.Res.59:149〜152(1998))を減少または予防するた
めに使用され得る。このインヒビターはまた、網膜の遺伝性変性障害(例えば、
色素性網膜炎)を処置するために使用され得る。
たは加齢プロセスと関連する網膜障害(例えば、加齢関連黄斑変性)において生
じ得るような、網膜ニューロンの細胞死(Kermerら、J.Neurosc
i.18:4656〜4662(1998)およびMillerら、Am.J.
Vet.Res.59:149〜152(1998))を減少または予防するた
めに使用され得る。このインヒビターはまた、網膜の遺伝性変性障害(例えば、
色素性網膜炎)を処置するために使用され得る。
【0071】 本発明の細胞死インヒビターはまた、腎臓における細胞死を減少または予防す
るために使用され得る。これは、腎アミロイドーシス(Hiraokaら、Ni
ppon Jinzo Gakkai Shi、40:276〜83(1998
))、急性腎不全(Lieberthalら、Semin Nephrol.1
8:505〜518(1998))、シクロスポリンAにより誘導されるマウス
の尿細管上皮細胞死(Ortizら、Kidney Internationa
l Supp.68:S25〜S29(1998))およびHIV誘導性腎症(
Conaldiら、J.Clin.Invest.102:2041〜2049
(1998))を含む。
るために使用され得る。これは、腎アミロイドーシス(Hiraokaら、Ni
ppon Jinzo Gakkai Shi、40:276〜83(1998
))、急性腎不全(Lieberthalら、Semin Nephrol.1
8:505〜518(1998))、シクロスポリンAにより誘導されるマウス
の尿細管上皮細胞死(Ortizら、Kidney Internationa
l Supp.68:S25〜S29(1998))およびHIV誘導性腎症(
Conaldiら、J.Clin.Invest.102:2041〜2049
(1998))を含む。
【0072】 本発明の細胞死インヒビターはまた、慢性アルコール摂取に起因する頬粘膜の
細胞死を減少または予防するために使用され得る(Slomianyら、Bio
chem.Mol.Biol.Int.45:1199〜1209(1998)
)。
細胞死を減少または予防するために使用され得る(Slomianyら、Bio
chem.Mol.Biol.Int.45:1199〜1209(1998)
)。
【0073】 本発明の細胞死インヒビターはまた、病原体に起因する植物細胞死(Pozo
ら、Curr.Biol.8:1129〜1132(1998)およびGree
nbergら、Cell、77:551〜563(1994))のような、植物
における細胞死(Richbergら、Curr.Opin.Plant Bi
ol.1:480〜485(1998))を減少または予防するために使用され
得る。
ら、Curr.Biol.8:1129〜1132(1998)およびGree
nbergら、Cell、77:551〜563(1994))のような、植物
における細胞死(Richbergら、Curr.Opin.Plant Bi
ol.1:480〜485(1998))を減少または予防するために使用され
得る。
【0074】 本発明の細胞死インヒビターはまた、放射線照射および紫外線照射に起因する
細胞死を減少または予防するために使用され得る(Sheikhら、Oncog
ene、17:2555〜2563(1998))。
細胞死を減少または予防するために使用され得る(Sheikhら、Oncog
ene、17:2555〜2563(1998))。
【0075】 本発明の細胞死インヒビターはまた、脊髄形成異常症候群(MDS)における
骨髄細胞のアポトーシス性死を減少または予防するために使用され得る(Mun
dleら、Am.J.Hematol.60:36〜47(1999))。
骨髄細胞のアポトーシス性死を減少または予防するために使用され得る(Mun
dleら、Am.J.Hematol.60:36〜47(1999))。
【0076】 本発明の細胞死インヒビターはまた、免疫系の細胞の成熟前の死を減少または
予防するために使用され得、特に、免疫不全障害(例えば、後天性免疫不全症候
群(AIDS)、重症複合型免疫不全症候群(SCIDS)および関連疾患)の
処置に有用である。細胞死インヒビターはまた、放射誘導性免疫抑制を処置する
ために使用され得る。
予防するために使用され得、特に、免疫不全障害(例えば、後天性免疫不全症候
群(AIDS)、重症複合型免疫不全症候群(SCIDS)および関連疾患)の
処置に有用である。細胞死インヒビターはまた、放射誘導性免疫抑制を処置する
ために使用され得る。
【0077】 ヒトの器官および組織の移植は、器官不全の一般的な処置である。しかし、移
植プロセスの間に、ドナーの器官または組織は、細胞死の危険にある。なぜなら
、その器官または組織は、宿主に移植される前、その正常な血液供給を奪われる
からである。この虚血状態は、ドナーの器官もしくは組織への注入によって、ま
たは細胞死インヒビターの器官/組織保存媒体への直接添加によって、細胞死イ
ンヒビターを用いて処置され得る。細胞死インヒビターはまた、移植後のドナー
器官/組織における細胞死を軽減または予防するために使用されて、再潅流傷害
の効果および/またはアポトーシスを誘発することによってその標的を殺傷する
宿主免疫細胞の効果からドナー器官/組織を保護し得る。細胞死インヒビターの
細胞保護効果はまた、インビトロ受精手順で使用されるヒトまたは動物の***お
よび卵の死を予防するために使用され得る。これらのインヒビターは、採取プロ
セスの間に使用され得、そして保存媒体中にもまた含まれ得る。
植プロセスの間に、ドナーの器官または組織は、細胞死の危険にある。なぜなら
、その器官または組織は、宿主に移植される前、その正常な血液供給を奪われる
からである。この虚血状態は、ドナーの器官もしくは組織への注入によって、ま
たは細胞死インヒビターの器官/組織保存媒体への直接添加によって、細胞死イ
ンヒビターを用いて処置され得る。細胞死インヒビターはまた、移植後のドナー
器官/組織における細胞死を軽減または予防するために使用されて、再潅流傷害
の効果および/またはアポトーシスを誘発することによってその標的を殺傷する
宿主免疫細胞の効果からドナー器官/組織を保護し得る。細胞死インヒビターの
細胞保護効果はまた、インビトロ受精手順で使用されるヒトまたは動物の***お
よび卵の死を予防するために使用され得る。これらのインヒビターは、採取プロ
セスの間に使用され得、そして保存媒体中にもまた含まれ得る。
【0078】 哺乳動物細胞株、昆虫細胞および酵母細胞は、産業的または医療的使用のため
の大量の組換えタンパク質(例えば、抗体、酵素またはホルモン)を産生するた
めに一般的に使用される。これらの細胞株のいくつかの寿命は、増殖条件、発現
される組換え分子の性質(いくつかは毒性である)および他の未知の要因に起因
して制限される。産業用細胞株の寿命は、これらの細胞死インヒビターを増殖培
地中に1〜100μMの濃度範囲で含ませることによって延長され得る。
の大量の組換えタンパク質(例えば、抗体、酵素またはホルモン)を産生するた
めに一般的に使用される。これらの細胞株のいくつかの寿命は、増殖条件、発現
される組換え分子の性質(いくつかは毒性である)および他の未知の要因に起因
して制限される。産業用細胞株の寿命は、これらの細胞死インヒビターを増殖培
地中に1〜100μMの濃度範囲で含ませることによって延長され得る。
【0079】 髪の成長および損失を支配する因子は、大部分は未知である。しかし、毛包の
退行(退行期と呼ばれる)が、少なくとも部分的には、アポトーシスに起因し得
るといういくつかの証拠がある。したがって、本発明の細胞死インヒビターを用
いて、種々の状態に起因して起こる髪の損失(雄型禿頭症、照射で誘導されるか
または化学療法で誘導される髪の損失、ならびに心的ストレスに起因する髪の損
失を含むがこれらに限定されない)を処置し得ることが意図される。アポトーシ
スが髪色の抜けにおいて役割を果たし得るという証拠もまた存在する。したがっ
て、本発明の細胞死インヒビターはまた、早期の白髪化という症例を処置または
予防することにおいて使用され得ると意図される。
退行(退行期と呼ばれる)が、少なくとも部分的には、アポトーシスに起因し得
るといういくつかの証拠がある。したがって、本発明の細胞死インヒビターを用
いて、種々の状態に起因して起こる髪の損失(雄型禿頭症、照射で誘導されるか
または化学療法で誘導される髪の損失、ならびに心的ストレスに起因する髪の損
失を含むがこれらに限定されない)を処置し得ることが意図される。アポトーシ
スが髪色の抜けにおいて役割を果たし得るという証拠もまた存在する。したがっ
て、本発明の細胞死インヒビターはまた、早期の白髪化という症例を処置または
予防することにおいて使用され得ると意図される。
【0080】 皮膚上皮細胞の死滅は高レベルの照射、熱、または化学物質への暴露後に生じ
得る。本発明の細胞死インヒビターは、このタイプの皮膚損傷を処置、減少、ま
たは予防するために使用され得ると意図される。ある特定の適用において、この
細胞死インヒビターは、急な日光への過剰な暴露を処置し、そして皮膚の水疱形
成および剥離を予防するための局所処方物(例えば、軟膏)の部分として適用さ
れ得る。
得る。本発明の細胞死インヒビターは、このタイプの皮膚損傷を処置、減少、ま
たは予防するために使用され得ると意図される。ある特定の適用において、この
細胞死インヒビターは、急な日光への過剰な暴露を処置し、そして皮膚の水疱形
成および剥離を予防するための局所処方物(例えば、軟膏)の部分として適用さ
れ得る。
【0081】 Goldbergら(Nature Genetics 13:442−44
9(1996))は最近、ハンティングトン病(HD)遺伝子のタンパク質産物
であるハンティングチン(huntingtin)が、CPP32により切断さ
れ得るが、ICEによっては切断され得ないことを報告した。HDの根底にある
変異は、HD遺伝子の5’末端でのCAGトリヌクレオチドの拡張である。36
反復を超えるこのトリヌクレオチドの拡張が、HDの臨床的な発症に関連してい
る。CAG拡張は、CPP32によるハンティングチンの切断を促進し、従って
HDにおけるアポトーシス性細胞死におけるCPP32の役割とリンクする。C
PP32阻害活性を備える本発明の化合物は、CPP32誘導アポトーシス性細
胞死をブロックすることにおいて有用であり、従ってトリヌクレオチド反復の拡
張により特徴付けられるHDおよび他の障害(例えば、筋緊張性ジストロフィー
、脆弱X精神遅滞、脊髄延髄筋萎縮症、脊椎小脳性運動失調I型およびDent
ato−Rubro淡蒼球ルイ体萎縮症)を予防および処置することにおいて有
用である。
9(1996))は最近、ハンティングトン病(HD)遺伝子のタンパク質産物
であるハンティングチン(huntingtin)が、CPP32により切断さ
れ得るが、ICEによっては切断され得ないことを報告した。HDの根底にある
変異は、HD遺伝子の5’末端でのCAGトリヌクレオチドの拡張である。36
反復を超えるこのトリヌクレオチドの拡張が、HDの臨床的な発症に関連してい
る。CAG拡張は、CPP32によるハンティングチンの切断を促進し、従って
HDにおけるアポトーシス性細胞死におけるCPP32の役割とリンクする。C
PP32阻害活性を備える本発明の化合物は、CPP32誘導アポトーシス性細
胞死をブロックすることにおいて有用であり、従ってトリヌクレオチド反復の拡
張により特徴付けられるHDおよび他の障害(例えば、筋緊張性ジストロフィー
、脆弱X精神遅滞、脊髄延髄筋萎縮症、脊椎小脳性運動失調I型およびDent
ato−Rubro淡蒼球ルイ体萎縮症)を予防および処置することにおいて有
用である。
【0082】 本発明は、動物の癌の化学療法または放射線治療から生じる、口内炎、胃腸炎
、膀胱炎、直腸炎、骨髄細胞の死、皮膚細胞の死および髪の損失を処置、回復ま
たは予防する方法に関し、これは、その治療を必要とする動物に、有効量のカス
パーゼインヒビターを投与する工程を含む。
、膀胱炎、直腸炎、骨髄細胞の死、皮膚細胞の死および髪の損失を処置、回復ま
たは予防する方法に関し、これは、その治療を必要とする動物に、有効量のカス
パーゼインヒビターを投与する工程を含む。
【0083】 動物を、化学療法剤および/または癌細胞を殺すために放射線で処置する場合
、所望しない副作用は、迅速に***する非癌細胞のアポトーシス性死である。こ
のような非癌細胞としては、胃腸管、皮膚、髪の細胞および骨髄細胞が挙げられ
る。本発明に従って、カスパーゼインヒビターが、このような非癌細胞に投与さ
れ、このような細胞のアポトーシスを予防する。好ましい実施形態において、こ
のカスパーゼインヒビターを、例えば、胃腸管、口、皮膚または頭皮に局所的に
投与して、胃腸管、口、皮膚または髪の細胞のアポトーシスを予防するが、癌細
胞の死を可能にする。従って、1実施形態において、化学療法または放射線治療
で脳癌を処置することおよびカスパーゼインヒビターの局所投与により、外皮、
髪細胞、胃腸管および骨髄を保護することが可能である。口内炎の場合、カスパ
ーゼインヒビターは、例えば、うがい薬または口内洗浄剤の形態、ゲルの形態、
または経口緩徐放出口内錠(slow release lozenge)の形
態で適用され得、カスパーゼの活性および化学療法剤または放射線によって誘導
されるアポトーシス性細胞死を予防する。胃腸炎の場合、カスパーゼインヒビタ
ーは、全身的に吸収されない形態または胃腸管の表面をコートする形態、または
胃腸炎の処置のための坐薬処方物で適用され得る。直腸炎の場合、このカスパー
ゼインヒビターは、浣腸または坐薬の一部として適用され得る。膀胱炎の場合、
このカスパーゼインヒビターは、膀胱カテーテルを通じて適用され得る。放射線
または化学療法により誘導される髪の損失を防ぐために、カスパーゼインヒビタ
ーが、例えば、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプーまたはヘアコンディショナ
ーの形態で頭皮に適用され得る。重要なことは、このカスパーゼインヒビターを
、化学療法剤または放射線の処置前に適用し、それにより正常な細胞への化学療
法剤または放射線のダメージ効果の発生を防ぐ。
、所望しない副作用は、迅速に***する非癌細胞のアポトーシス性死である。こ
のような非癌細胞としては、胃腸管、皮膚、髪の細胞および骨髄細胞が挙げられ
る。本発明に従って、カスパーゼインヒビターが、このような非癌細胞に投与さ
れ、このような細胞のアポトーシスを予防する。好ましい実施形態において、こ
のカスパーゼインヒビターを、例えば、胃腸管、口、皮膚または頭皮に局所的に
投与して、胃腸管、口、皮膚または髪の細胞のアポトーシスを予防するが、癌細
胞の死を可能にする。従って、1実施形態において、化学療法または放射線治療
で脳癌を処置することおよびカスパーゼインヒビターの局所投与により、外皮、
髪細胞、胃腸管および骨髄を保護することが可能である。口内炎の場合、カスパ
ーゼインヒビターは、例えば、うがい薬または口内洗浄剤の形態、ゲルの形態、
または経口緩徐放出口内錠(slow release lozenge)の形
態で適用され得、カスパーゼの活性および化学療法剤または放射線によって誘導
されるアポトーシス性細胞死を予防する。胃腸炎の場合、カスパーゼインヒビタ
ーは、全身的に吸収されない形態または胃腸管の表面をコートする形態、または
胃腸炎の処置のための坐薬処方物で適用され得る。直腸炎の場合、このカスパー
ゼインヒビターは、浣腸または坐薬の一部として適用され得る。膀胱炎の場合、
このカスパーゼインヒビターは、膀胱カテーテルを通じて適用され得る。放射線
または化学療法により誘導される髪の損失を防ぐために、カスパーゼインヒビタ
ーが、例えば、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプーまたはヘアコンディショナ
ーの形態で頭皮に適用され得る。重要なことは、このカスパーゼインヒビターを
、化学療法剤または放射線の処置前に適用し、それにより正常な細胞への化学療
法剤または放射線のダメージ効果の発生を防ぐ。
【0084】 本発明の細胞死インヒビターをまた使用して、乾癬または炎症性腸疾患の炎症
性応答を処置または予防し得る。
性応答を処置または予防し得る。
【0085】 本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物が、意図した目的を達成するた
めに有効である量で含まれている、すべての組成物が含まれる。個々の必要性は
変化するが、各成分の有効量の至適範囲の決定は、当業者の技術による。代表的
には、本化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)に、アポトーシス媒介性障害(例
えば、ニューロン細胞死、心疾患、網膜障害、多嚢胞腎臓疾患、免疫系障害およ
び敗血症)について処置される哺乳動物の体重1kgあたり一日に0.0025
〜50mgの用量で、または等価な量の薬学的に受容可能なその塩が、経口投与
され得る。好ましくは、約0.01〜約10mg/kgが、このような障害を処
置または予防するために経口投与される。筋肉内注射については、用量は、一般
的に経口用量の約1/2である。例えば、ニューロン細胞死の処置または予防に
ついて、適切な筋肉内用量は、約0.0025〜約25mg/kgであり、最も
好ましくは約0.01〜約5mg/kgである。
めに有効である量で含まれている、すべての組成物が含まれる。個々の必要性は
変化するが、各成分の有効量の至適範囲の決定は、当業者の技術による。代表的
には、本化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)に、アポトーシス媒介性障害(例
えば、ニューロン細胞死、心疾患、網膜障害、多嚢胞腎臓疾患、免疫系障害およ
び敗血症)について処置される哺乳動物の体重1kgあたり一日に0.0025
〜50mgの用量で、または等価な量の薬学的に受容可能なその塩が、経口投与
され得る。好ましくは、約0.01〜約10mg/kgが、このような障害を処
置または予防するために経口投与される。筋肉内注射については、用量は、一般
的に経口用量の約1/2である。例えば、ニューロン細胞死の処置または予防に
ついて、適切な筋肉内用量は、約0.0025〜約25mg/kgであり、最も
好ましくは約0.01〜約5mg/kgである。
【0086】 単位経口用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mg
の本化合物を含み得る。この単位用量は、各々が約0.1〜約10、都合良くは
約0.25〜50mgの本化合物またはその溶媒化合物を含む、1つ以上の錠剤
として、毎日1回以上投与され得る。
の本化合物を含み得る。この単位用量は、各々が約0.1〜約10、都合良くは
約0.25〜50mgの本化合物またはその溶媒化合物を含む、1つ以上の錠剤
として、毎日1回以上投与され得る。
【0087】 局所処方物において、本化合物は、キャリア1gあたり約0.01〜100m
gの濃度で存在し得る。好ましい実施形態において、この化合物は、約0.07
〜1.0mg/ml、より好ましくは、約0.1〜0.5mg/ml、最も好ま
しくは、約0.4mg/mlで存在する。
gの濃度で存在し得る。好ましい実施形態において、この化合物は、約0.07
〜1.0mg/ml、より好ましくは、約0.1〜0.5mg/ml、最も好ま
しくは、約0.4mg/mlで存在する。
【0088】 粗化学物質として本化合物を投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学
的に使用され得る製剤への本化合物のプロセシングを容易にする賦形剤および補
助剤を含む、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的製剤の部分と
して投与され得る。好ましくは、この製剤、特に、経口または局所投与され得る
製剤および好ましい型の投与のために使用され得る製剤(例えば、錠剤、糖剤、
緩徐放出口内錠およびカプセル、口内洗浄剤およびうがい薬、ジェル、液体懸濁
液、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー)ならびにまた、坐薬のような直腸に
投与され得る製剤、ならびに注射による局所投与または経口投与に適切な溶液は
、約0.01〜99%、好ましくは約0.25〜75%の活性化合物を賦形剤と
共に含む。
的に使用され得る製剤への本化合物のプロセシングを容易にする賦形剤および補
助剤を含む、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的製剤の部分と
して投与され得る。好ましくは、この製剤、特に、経口または局所投与され得る
製剤および好ましい型の投与のために使用され得る製剤(例えば、錠剤、糖剤、
緩徐放出口内錠およびカプセル、口内洗浄剤およびうがい薬、ジェル、液体懸濁
液、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー)ならびにまた、坐薬のような直腸に
投与され得る製剤、ならびに注射による局所投与または経口投与に適切な溶液は
、約0.01〜99%、好ましくは約0.25〜75%の活性化合物を賦形剤と
共に含む。
【0089】 本発明の化合物の非毒性で薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含
まれる。酸付加塩は、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸
、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などのような薬学的に受容可能な非毒性酸の
溶液と、本発明の特定の細胞死インヒビターの溶液を混合することにより形成さ
れる。塩基性塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナ
トリウム、Trisなどのような薬学的に受容可能な非毒性塩基の溶液と、本発
明の特定の細胞死インヒビターの溶液を混合することにより形成される。
まれる。酸付加塩は、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸
、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などのような薬学的に受容可能な非毒性酸の
溶液と、本発明の特定の細胞死インヒビターの溶液を混合することにより形成さ
れる。塩基性塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナ
トリウム、Trisなどのような薬学的に受容可能な非毒性塩基の溶液と、本発
明の特定の細胞死インヒビターの溶液を混合することにより形成される。
【0090】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動
物に投与され得る。このような動物のうち真っ先に来るのは、哺乳動物、例えば
ヒトであるが、本発明はそのように限定されることを意図しない。
物に投与され得る。このような動物のうち真っ先に来るのは、哺乳動物、例えば
ヒトであるが、本発明はそのように限定されることを意図しない。
【0091】 カスパーゼインヒビターおよびその薬学的組成物は、意図される目的を達成す
る手段によって投与され得る。例えば、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋
内経路、腹腔内経路、経皮経路、舌下経路、鞘内経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路
、または局所経路によって投与され得る。代替的または同時的に、経口経路によ
って投与され得る。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態、および
体重、同時処置の種類、もしあるとしたら、処置の頻度、ならびに所望の効果の
性質に依存する。一般に、カスパーゼインヒビターは、アポトーシスからおよび
化学療法剤から別個に保護されるべき組織に局所的に投与される。例えば、シス
プラチンは、癌(例えば、脳癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌
、前立腺癌)を処置するために、静脈内注射により投与され得、そしてカスパー
ゼインヒビターは、口または胃腸管のアポトーシス性細胞死を処置、回復または
予防するために局所投与される(例えば、口内炎の処置のためのうがい薬;およ
び骨髄細胞死の処置のための静脈内注入可能水溶液;および胃腸表面をコーティ
ングするたのに適した経口処方物または直腸炎を含む胃腸炎の処理のための浣腸
処方物もしくは坐薬処方物)。このカスパーゼインヒビターはまた、膀胱炎の処
置、回復または予防のために浣腸カテーテルを通じて適用され得る。代替的また
は同時的に、カスパーゼインヒビターは、皮膚および/または頭皮に局所的に適
用され、髪および皮膚の細胞のアポトーシス性細胞死を処置、回復または予防し
得る。さらなる実施形態において、化学療法剤または放射線を局所的に適用して
、脳癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌のような局所
的な癌を処理し得、そしてカスパーゼインヒビターが、例えば、静脈内注射によ
って全身的に投与され、胃腸管細胞、口上皮細胞、骨髄細胞、皮膚細胞、および
髪細胞のアポトーシス性細胞死を処置、回復または予防し得る。脳癌の処理にお
ける口内炎の場合、例えば、血液脳関門を通過しないカスパーゼインヒビターを
、例えば静脈内注射により適用し、続いて脳腫瘍を照射する。このことにより、
放射線の有害効果から口内炎を保護するが、このカスパーゼインヒビターは、放
射線の治療効果から脳腫瘍を保護しない。重要なことは、カスパーゼインヒビタ
ーは、照射処置の前に適用され得、従って、正常な粘膜細胞への照射のダメージ
効果が生じるのを防ぐ。
る手段によって投与され得る。例えば、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋
内経路、腹腔内経路、経皮経路、舌下経路、鞘内経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路
、または局所経路によって投与され得る。代替的または同時的に、経口経路によ
って投与され得る。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態、および
体重、同時処置の種類、もしあるとしたら、処置の頻度、ならびに所望の効果の
性質に依存する。一般に、カスパーゼインヒビターは、アポトーシスからおよび
化学療法剤から別個に保護されるべき組織に局所的に投与される。例えば、シス
プラチンは、癌(例えば、脳癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌
、前立腺癌)を処置するために、静脈内注射により投与され得、そしてカスパー
ゼインヒビターは、口または胃腸管のアポトーシス性細胞死を処置、回復または
予防するために局所投与される(例えば、口内炎の処置のためのうがい薬;およ
び骨髄細胞死の処置のための静脈内注入可能水溶液;および胃腸表面をコーティ
ングするたのに適した経口処方物または直腸炎を含む胃腸炎の処理のための浣腸
処方物もしくは坐薬処方物)。このカスパーゼインヒビターはまた、膀胱炎の処
置、回復または予防のために浣腸カテーテルを通じて適用され得る。代替的また
は同時的に、カスパーゼインヒビターは、皮膚および/または頭皮に局所的に適
用され、髪および皮膚の細胞のアポトーシス性細胞死を処置、回復または予防し
得る。さらなる実施形態において、化学療法剤または放射線を局所的に適用して
、脳癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌のような局所
的な癌を処理し得、そしてカスパーゼインヒビターが、例えば、静脈内注射によ
って全身的に投与され、胃腸管細胞、口上皮細胞、骨髄細胞、皮膚細胞、および
髪細胞のアポトーシス性細胞死を処置、回復または予防し得る。脳癌の処理にお
ける口内炎の場合、例えば、血液脳関門を通過しないカスパーゼインヒビターを
、例えば静脈内注射により適用し、続いて脳腫瘍を照射する。このことにより、
放射線の有害効果から口内炎を保護するが、このカスパーゼインヒビターは、放
射線の治療効果から脳腫瘍を保護しない。重要なことは、カスパーゼインヒビタ
ーは、照射処置の前に適用され得、従って、正常な粘膜細胞への照射のダメージ
効果が生じるのを防ぐ。
【0092】 本発明の薬学的製剤は、それ自体公知である様式で、例えば、従来の混合、顆
粒化、糖剤作成、溶解、または凍結乾燥プロセスにより製造される。従って、経
口使用のための薬学的製剤は、錠剤または糖剤コアを得るために、所望であるか
または必要ならば、適切な補助剤を添加した後、活性化合物を固体賦形剤と組み
合わせ、必要に応じて、得られる混合物を粉砕しそして顆粒の混合物をプロセシ
ングすることにより得られ得る。
粒化、糖剤作成、溶解、または凍結乾燥プロセスにより製造される。従って、経
口使用のための薬学的製剤は、錠剤または糖剤コアを得るために、所望であるか
または必要ならば、適切な補助剤を添加した後、活性化合物を固体賦形剤と組み
合わせ、必要に応じて、得られる混合物を粉砕しそして顆粒の混合物をプロセシ
ングすることにより得られ得る。
【0093】 適切な賦形剤は、特に、充填剤(例えば、サッカリド(例えば、ラクトースま
たはショ糖)、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/また
はリン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウ
ム))、ならびに結合剤(例えば、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デ
ンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
および/またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペースト)である。所
望であれば、上述のデンプン、ならびにまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポ
リビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸、またはその塩(例えば、アル
ギン酸ナトリウム)などの崩壊剤が添加され得る。補助剤は特に、流量調節薬剤
および潤滑剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸またはその塩(例えば、ス
テアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)、および/またはポリ
エチレングリコール)である。糖剤コアは、所望であれば胃液に耐性である、適
切なコーティングとともに提供される。この目的には、濃縮サッカリド溶液が使
用され得るが、これは、必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、な
らびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティ
ングを作製するために、適切なセルロース製剤(例えば、アセチルセルロースフ
タレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)の溶液が使用
される。例えば、識別用、または活性化合物の用量の組合わせを特徴付けるため
に、染料原料または色素が、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
たはショ糖)、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/また
はリン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウ
ム))、ならびに結合剤(例えば、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デ
ンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
および/またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペースト)である。所
望であれば、上述のデンプン、ならびにまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポ
リビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸、またはその塩(例えば、アル
ギン酸ナトリウム)などの崩壊剤が添加され得る。補助剤は特に、流量調節薬剤
および潤滑剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸またはその塩(例えば、ス
テアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)、および/またはポリ
エチレングリコール)である。糖剤コアは、所望であれば胃液に耐性である、適
切なコーティングとともに提供される。この目的には、濃縮サッカリド溶液が使
用され得るが、これは、必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、な
らびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティ
ングを作製するために、適切なセルロース製剤(例えば、アセチルセルロースフ
タレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)の溶液が使用
される。例えば、識別用、または活性化合物の用量の組合わせを特徴付けるため
に、染料原料または色素が、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【0094】 経口使用され得る他の薬学的製剤には、ゼラチンから作成したプッシュ−フィ
ット(push−fit)カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまた
はソルビトールのような可塑剤から作成したソフトシールカプセルが含まれる。
このプッシュ−フィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのよ
うな結合剤、および/または滑石またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、ならびに必要に応じて安定化剤と混合され得る、顆粒の形態で活性化合物を
含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または
液体パラフィンのような適切な液体に、溶解または懸濁される。さらに、安定化
剤が添加され得る。
ット(push−fit)カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまた
はソルビトールのような可塑剤から作成したソフトシールカプセルが含まれる。
このプッシュ−フィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのよ
うな結合剤、および/または滑石またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、ならびに必要に応じて安定化剤と混合され得る、顆粒の形態で活性化合物を
含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または
液体パラフィンのような適切な液体に、溶解または懸濁される。さらに、安定化
剤が添加され得る。
【0095】 直腸に使用され得る可能な薬学的製剤には、例えば、1つ以上の活性化合物と
坐薬基剤との組み合わせからなる坐薬が含まれる。適切な坐薬基剤は、例えば、
天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン系炭化水素である。さらに、
本活性化合物と基剤との組合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用すること
もまた可能である。可能な基剤物質には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエ
チレングリコール、またはパラフィン系炭化水素が含まれる。
坐薬基剤との組み合わせからなる坐薬が含まれる。適切な坐薬基剤は、例えば、
天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン系炭化水素である。さらに、
本活性化合物と基剤との組合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用すること
もまた可能である。可能な基剤物質には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエ
チレングリコール、またはパラフィン系炭化水素が含まれる。
【0096】 非経口投与に適切な処方物には、水溶性形態(例えば、水溶性の塩およびアル
カリ溶液)にある本活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油状注射懸濁液
のような本活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒク
ルには、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイ
ン酸エチル)あるいはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−400(
本化合物はPEG−400に可溶である)が含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁
液の粘性を増加させる物質を含み得るが、この物質には、例えば、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが含ま
れる。必要に応じて、懸濁液はまた、安定化剤を含み得る。
カリ溶液)にある本活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油状注射懸濁液
のような本活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒク
ルには、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイ
ン酸エチル)あるいはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−400(
本化合物はPEG−400に可溶である)が含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁
液の粘性を増加させる物質を含み得るが、この物質には、例えば、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが含ま
れる。必要に応じて、懸濁液はまた、安定化剤を含み得る。
【0097】 本発明の1つの局面に従えば、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処
方物に使用され、そして皮膚損傷、例えば、高レベルの照射(紫外線照射を含む
)、熱、または化学物質への暴露により生じる皮膚損傷の処置に使用される。
方物に使用され、そして皮膚損傷、例えば、高レベルの照射(紫外線照射を含む
)、熱、または化学物質への暴露により生じる皮膚損傷の処置に使用される。
【0098】 皮膚に対して治療効果を有する1つ以上のさらなる物質もまた、本組成物に組
み込まれ得る。従って、本組成物はまた、皮膚におけるサイクリックAMPレベ
ルを増加させ得る1つ以上の化合物を含み得る。適切な化合物には、約0.1〜
1%の量のアデノシンまたは核酸加水分解物、および約0.5〜5%の量のパパ
ベリンを含む(共に組成物を基準にした重量%である)。約0.1〜2%の量の
βアドレナリン作用性アゴニスト(例えば、イソプロテレノール)、または約0
.1〜1%の量のサイクリックAMPもまた適切である(これもまた共に組成物
を基準にした重量%である)。本発明の組成物に組み込まれ得る他の適切な型の
さらなる活性成分には、皮膚に対し有益な効果を有することが知られる任意の化
合物が含まれる。このような化合物には、約0.003〜0.3重量%の量のレ
チノイド(例えば、ビタミンA)、および約0.1〜10重量%の量のクロマノ
ール(例えば、ビタミンEまたはその誘導体)が含まれる(ともに組成物の重量
に基づく)。さらに、抗炎症剤および角質形成剤が、化粧組成物中に組み込まれ
得る。代表的な抗炎症剤は、約0.25〜5重量%の量のヒドロコルチゾンのよ
うなコルチコステロイドまたはその酢酸塩、あるいは約0.025〜0.5重量
%の量のデキサメタゾンのようなコルチコステロイドである(ともに組成物の重
量に基づく)。代表的な角質形成剤は、約0.1〜20%の量のコールタール、
または約0.05〜2重量%の量のアントラリンである(ともに組成物の重量に
基づく)。
み込まれ得る。従って、本組成物はまた、皮膚におけるサイクリックAMPレベ
ルを増加させ得る1つ以上の化合物を含み得る。適切な化合物には、約0.1〜
1%の量のアデノシンまたは核酸加水分解物、および約0.5〜5%の量のパパ
ベリンを含む(共に組成物を基準にした重量%である)。約0.1〜2%の量の
βアドレナリン作用性アゴニスト(例えば、イソプロテレノール)、または約0
.1〜1%の量のサイクリックAMPもまた適切である(これもまた共に組成物
を基準にした重量%である)。本発明の組成物に組み込まれ得る他の適切な型の
さらなる活性成分には、皮膚に対し有益な効果を有することが知られる任意の化
合物が含まれる。このような化合物には、約0.003〜0.3重量%の量のレ
チノイド(例えば、ビタミンA)、および約0.1〜10重量%の量のクロマノ
ール(例えば、ビタミンEまたはその誘導体)が含まれる(ともに組成物の重量
に基づく)。さらに、抗炎症剤および角質形成剤が、化粧組成物中に組み込まれ
得る。代表的な抗炎症剤は、約0.25〜5重量%の量のヒドロコルチゾンのよ
うなコルチコステロイドまたはその酢酸塩、あるいは約0.025〜0.5重量
%の量のデキサメタゾンのようなコルチコステロイドである(ともに組成物の重
量に基づく)。代表的な角質形成剤は、約0.1〜20%の量のコールタール、
または約0.05〜2重量%の量のアントラリンである(ともに組成物の重量に
基づく)。
【0099】 本発明の局所組成物は、好ましくは、オイル、クリーム、ローション、軟膏な
どとして、適切なキャリアの選択により処方される。適切なキャリアには、植物
油またはミネラルオイル、白色鉱油(白色ワセリン)、分枝鎖脂肪またはオイル
、動物性脂肪、ならびに高分子量アルコール(C12を超える)が含まれる。好ま
しいキャリアは、活性成分がそれに可溶性であるキャリアである。乳化剤、安定
化剤、湿潤剤、および抗酸化剤もまた、所望であれば、色または芳香を付与する
薬剤と同様に含まれ得る。さらに、経皮浸透増強剤が、これらの局所処方物に使
用され得る。このような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号、およ
び同第4,444,762号に見出され得る。
どとして、適切なキャリアの選択により処方される。適切なキャリアには、植物
油またはミネラルオイル、白色鉱油(白色ワセリン)、分枝鎖脂肪またはオイル
、動物性脂肪、ならびに高分子量アルコール(C12を超える)が含まれる。好ま
しいキャリアは、活性成分がそれに可溶性であるキャリアである。乳化剤、安定
化剤、湿潤剤、および抗酸化剤もまた、所望であれば、色または芳香を付与する
薬剤と同様に含まれ得る。さらに、経皮浸透増強剤が、これらの局所処方物に使
用され得る。このような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号、およ
び同第4,444,762号に見出され得る。
【0100】 クリームは、好ましくは、ミネラルオイル、自己乳化蜜ロウ、および水の混合
物から処方され、この混合物には、少量のアーモンドオイルのようなオイルに溶
解した活性成分が混合されている。このようなクリームの代表例は、約40部の
水、約20部の蜜ロウ、約40部のミネラルオイル、および約1部のアーモンド
オイルを含むクリームである。
物から処方され、この混合物には、少量のアーモンドオイルのようなオイルに溶
解した活性成分が混合されている。このようなクリームの代表例は、約40部の
水、約20部の蜜ロウ、約40部のミネラルオイル、および約1部のアーモンド
オイルを含むクリームである。
【0101】 軟膏は、アーモンドオイルのような植物油中の活性成分の溶液を、温軟パラフ
ィンと混合し、そしてこの混合物を冷却させることにより処方され得る。このよ
うな軟膏の代表例は、約30重量%のアーモンドオイルおよび約70重量%の白
色ワセリンを含む軟膏である。
ィンと混合し、そしてこの混合物を冷却させることにより処方され得る。このよ
うな軟膏の代表例は、約30重量%のアーモンドオイルおよび約70重量%の白
色ワセリンを含む軟膏である。
【0102】 ローションは、本活性成分を、プロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コールのような適切な高分子量アルコール中に溶解することにより好都合に調製
され得る。
コールのような適切な高分子量アルコール中に溶解することにより好都合に調製
され得る。
【0103】 さらに、これらの組成物は、当業者に公知であるかまたは明らかである他の医
薬、成長因子、創傷シーラント、キャリアなどを含み得る。本発明の組成物は、
その宿主が処置されない場合よりも迅速に治癒プロセスを進行させるに充分な量
で、火傷のような皮膚損傷を既に受けた温血動物(例えば、ヒト)に投与される
。この使用に有効な量は、皮膚損傷の重症度、および処置される患者の全般的な
健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は、必要に応じ調整され得る。
獣医学の使用には、必要に応じてより高いレベルが投与され得る。
薬、成長因子、創傷シーラント、キャリアなどを含み得る。本発明の組成物は、
その宿主が処置されない場合よりも迅速に治癒プロセスを進行させるに充分な量
で、火傷のような皮膚損傷を既に受けた温血動物(例えば、ヒト)に投与される
。この使用に有効な量は、皮膚損傷の重症度、および処置される患者の全般的な
健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は、必要に応じ調整され得る。
獣医学の使用には、必要に応じてより高いレベルが投与され得る。
【0104】 発毛減少を罹患する動物の場合、本発明の組成物は、発毛速度を増加させるに
充分な量で投与される。この使用に有効な量は、減少した発毛の程度および処置
される患者の全般的な健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は必要に
応じて調整され得る。獣医学的使用には、必要に応じてより高いレベルが投与さ
れ得る。
充分な量で投与される。この使用に有効な量は、減少した発毛の程度および処置
される患者の全般的な健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は必要に
応じて調整され得る。獣医学的使用には、必要に応じてより高いレベルが投与さ
れ得る。
【0105】 本化合物が植物に投与される場合、植物の葉および/または茎および/または
花に、例えば、噴霧により適用され得る。本化合物は、微粒子形態で噴霧され得
るか、あるいは適切なキャリア(例えば、水または油−水エマルジョン)に溶解
または懸濁され得る。本化合物はまた、植物の土壌と組み合され得る。この実施
形態において、本化合物は、植物の根によって摂取される。
花に、例えば、噴霧により適用され得る。本化合物は、微粒子形態で噴霧され得
るか、あるいは適切なキャリア(例えば、水または油−水エマルジョン)に溶解
または懸濁され得る。本化合物はまた、植物の土壌と組み合され得る。この実施
形態において、本化合物は、植物の根によって摂取される。
【0106】 好ましい実施形態において、このカスパーゼインビターは、口の粘膜炎(mu
cositis)の処置、回復、または予防のためのうがい薬の一部としいて処
方される。このようなうがい薬は、カスパーゼインヒビターの水溶液であり、ア
ルコール、グリセリン、合成の甘味料および界面活性剤、矯味矯臭剤および着色
剤もまた含み得る。これらはまた、ヘキセチジン(hexetidine)およ
びセチルピリジニウムクロリドのような抗感染剤を含み得る。このうがい薬はま
た、例えば、照射の痛みまたは化学療法に誘導される苦痛を軽減するために、局
所的麻酔薬(例えば、ベンゾカイン、コカイン、塩酸ジクロニン、リドカイン、
塩酸プロパラカインまたは塩酸テラカイン(teracaine hydroc
hloride))を含み得る。このうがい薬は、酸性または塩基性のいずれか
のpHを有し得る。Remington’s Pharmaceutical
Sciences,A.R.Gennaro(編),Mack Publish
ing Company、1045、1046、1526および1965頁(1
990)を参照のこと。
cositis)の処置、回復、または予防のためのうがい薬の一部としいて処
方される。このようなうがい薬は、カスパーゼインヒビターの水溶液であり、ア
ルコール、グリセリン、合成の甘味料および界面活性剤、矯味矯臭剤および着色
剤もまた含み得る。これらはまた、ヘキセチジン(hexetidine)およ
びセチルピリジニウムクロリドのような抗感染剤を含み得る。このうがい薬はま
た、例えば、照射の痛みまたは化学療法に誘導される苦痛を軽減するために、局
所的麻酔薬(例えば、ベンゾカイン、コカイン、塩酸ジクロニン、リドカイン、
塩酸プロパラカインまたは塩酸テラカイン(teracaine hydroc
hloride))を含み得る。このうがい薬は、酸性または塩基性のいずれか
のpHを有し得る。Remington’s Pharmaceutical
Sciences,A.R.Gennaro(編),Mack Publish
ing Company、1045、1046、1526および1965頁(1
990)を参照のこと。
【0107】 別の好ましい実施形態において、カスパーゼインヒビターは、胃腸粘膜炎の処
置、回復、または予防のために胃腸表面をコーティングし得る経口処方物として
処方される。胃腸粘膜炎の例としては、食道粘膜炎、胃粘膜炎、および腸管粘膜
炎が挙げられる。このような処方物は、例えば炭酸アルミニウム、水酸化アルミ
ニウムゲル、次硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロ
キシアルミニウムナトリウムカーボネート、マガルドレート(magaldra
te)、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸水素
ナトリウム、ビスマス乳、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、リン酸
マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびこれらの混合物のような胃の制酸剤
を含み得る。他の添加物としては、H2−レセプターアンタゴニスト、消化剤、
制吐剤、吸収剤、および多種多雑な薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。
Remington’s Pharmaceutical Sciences,
A.R.Gennaro(編),Mack Publishing Compa
ny、774−778頁(1990)を参照のこと。
置、回復、または予防のために胃腸表面をコーティングし得る経口処方物として
処方される。胃腸粘膜炎の例としては、食道粘膜炎、胃粘膜炎、および腸管粘膜
炎が挙げられる。このような処方物は、例えば炭酸アルミニウム、水酸化アルミ
ニウムゲル、次硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロ
キシアルミニウムナトリウムカーボネート、マガルドレート(magaldra
te)、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸水素
ナトリウム、ビスマス乳、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、リン酸
マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびこれらの混合物のような胃の制酸剤
を含み得る。他の添加物としては、H2−レセプターアンタゴニスト、消化剤、
制吐剤、吸収剤、および多種多雑な薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。
Remington’s Pharmaceutical Sciences,
A.R.Gennaro(編),Mack Publishing Compa
ny、774−778頁(1990)を参照のこと。
【0108】 シスプラチンのような化学療法薬剤および照射療法は、しばしば、患者に早発
性および遅発性の嘔吐を誘発する。従って、1つの実施形態において、嘔吐を回
避し、そしてカスパーゼインヒビターと胃腸路との接触を保持するために、制吐
剤がカスパーゼインヒビターと共に同時投与される。このような制吐剤の例とし
ては、例えばメトクロプラミドおよびトリメトベンズアミドのようなドーパミン
作動性の嘔吐レセプターをブロックする化合物、ならびにカンナビノイドが挙げ
られるがこれらに限定されない。メトクロプラミドは、初期嘔吐応答を予防する
ために、化学療法/照射療法/カスパーゼインヒビター療法の前および/または
間に経口的に投与され、後で米国特許第5,760,086号および同第4,5
36,386号に従う鼻腔内投与によって遅発性嘔吐が予防され得る。化学療法
/照射療法後の期間の間に、カスパーゼインヒビターおよび制吐剤の両方が、胃
腸粘膜炎を処置、回復または予防するために、同時投与され得る。
性および遅発性の嘔吐を誘発する。従って、1つの実施形態において、嘔吐を回
避し、そしてカスパーゼインヒビターと胃腸路との接触を保持するために、制吐
剤がカスパーゼインヒビターと共に同時投与される。このような制吐剤の例とし
ては、例えばメトクロプラミドおよびトリメトベンズアミドのようなドーパミン
作動性の嘔吐レセプターをブロックする化合物、ならびにカンナビノイドが挙げ
られるがこれらに限定されない。メトクロプラミドは、初期嘔吐応答を予防する
ために、化学療法/照射療法/カスパーゼインヒビター療法の前および/または
間に経口的に投与され、後で米国特許第5,760,086号および同第4,5
36,386号に従う鼻腔内投与によって遅発性嘔吐が予防され得る。化学療法
/照射療法後の期間の間に、カスパーゼインヒビターおよび制吐剤の両方が、胃
腸粘膜炎を処置、回復または予防するために、同時投与され得る。
【0109】 さらなる実施形態において、カスパーゼインヒビターは、骨髄細胞死の処置、
回復または予防のためのIV注射可能溶液として処方され得る。
回復または予防のためのIV注射可能溶液として処方され得る。
【0110】 これらの組成物は、化学療法または照射療法によって誘導される非癌細胞死に
すでに苦しむ温血動物(例えば、ヒト)に投与され得るか、より好ましくは、化
学療法または照射療法の前または間に投与される。
すでに苦しむ温血動物(例えば、ヒト)に投与され得るか、より好ましくは、化
学療法または照射療法の前または間に投与される。
【0111】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であって、制限するもので
はない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件
およびパラメータの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内で
ある。
はない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件
およびパラメータの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内で
ある。
【0112】 (実施例1) (2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−fmk) 工程A.2−Z−アミノ安息香酸。ピリジン(2mL)中の2−アミノ安息香
酸(0.30g、2.2mmol)の溶液に、0℃でベンジルクロロホルメート
(0.6mL、4.2mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温で1時
間攪拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、2NのHCl、水およびブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗製固体を4:1
のヘキサン/EtOAcで2度洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題化合物
を白色固体として得た(270mg、1.0mmol、45%)。1H NMR
(DMSO−d3):δ11.49(br,s,1H)、8.22(d,J=7
.5,1H)、7.95(d,J=7.5,1H)、7.51(t,J=7.5
,1H)、7.39−7.32(m,5H)、7.05(d,J=7.5,1H
)、5.15(s,2H)。
酸(0.30g、2.2mmol)の溶液に、0℃でベンジルクロロホルメート
(0.6mL、4.2mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温で1時
間攪拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、2NのHCl、水およびブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗製固体を4:1
のヘキサン/EtOAcで2度洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題化合物
を白色固体として得た(270mg、1.0mmol、45%)。1H NMR
(DMSO−d3):δ11.49(br,s,1H)、8.22(d,J=7
.5,1H)、7.95(d,J=7.5,1H)、7.51(t,J=7.5
,1H)、7.39−7.32(m,5H)、7.05(d,J=7.5,1H
)、5.15(s,2H)。
【0113】 工程B.5−フルオロ−3−[2−Z−アミノベンゾイルアミド]−4−ヒド
ロキシペンタン酸tert−ブチル。THF(10mL)中の2−Z−アミノ安
息香酸(90mg、0.33mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、61mg、0.40mmol)
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、73mg、0.38m
mol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP、22mg、0.18mmol)
および3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル
(79mg、0.38mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌し、1:1の
ヘキサン/EtOAc(75mL)で希釈し、水、2NのHCl、水、2NのN
aOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン/EtOAc)で精製して、
表題化合物を黄色吸湿性(hydroscopic)固体として得た(52mg
、0.11mmol、33%)。
ロキシペンタン酸tert−ブチル。THF(10mL)中の2−Z−アミノ安
息香酸(90mg、0.33mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、61mg、0.40mmol)
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、73mg、0.38m
mol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP、22mg、0.18mmol)
および3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル
(79mg、0.38mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌し、1:1の
ヘキサン/EtOAc(75mL)で希釈し、水、2NのHCl、水、2NのN
aOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン/EtOAc)で精製して、
表題化合物を黄色吸湿性(hydroscopic)固体として得た(52mg
、0.11mmol、33%)。
【0114】 工程C.2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp(OBu−t)−fmk。ジ
クロロメタン(15mL)中の過ヨウ素化物(periodinane)(0.
41g、0.97mmol)および5−フルオロ−3−[2−Z−アミノベンゾ
イルアミド]−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル(52mg、0.1
1mmol)の混合物を、20時間還流し、室温まで冷却し、そして1.0gの
Na2S2O3を含んだ25mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。得
られた混合物を2時間攪拌し、1:1のヘキサン/EtOAc(75mL)で希
釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン/EtOAc)で精製して
、表題化合物を吸湿性(hydroscopic)黄色固体として得た(45m
g、0.10mmol、91%)。1H NMR(CDCl3):δ10.48(
s,1H)、8.42(d,J=8.7,1H)、7.51−7.33(m,7
H)、7.07(m,1H)、5.30−4.98(m,1H)、5.21(s
,2H)、3.11−2.83(m,2H)、1.44(s,9H)。
クロロメタン(15mL)中の過ヨウ素化物(periodinane)(0.
41g、0.97mmol)および5−フルオロ−3−[2−Z−アミノベンゾ
イルアミド]−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル(52mg、0.1
1mmol)の混合物を、20時間還流し、室温まで冷却し、そして1.0gの
Na2S2O3を含んだ25mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。得
られた混合物を2時間攪拌し、1:1のヘキサン/EtOAc(75mL)で希
釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン/EtOAc)で精製して
、表題化合物を吸湿性(hydroscopic)黄色固体として得た(45m
g、0.10mmol、91%)。1H NMR(CDCl3):δ10.48(
s,1H)、8.42(d,J=8.7,1H)、7.51−7.33(m,7
H)、7.07(m,1H)、5.30−4.98(m,1H)、5.21(s
,2H)、3.11−2.83(m,2H)、1.44(s,9H)。
【0115】 工程D.2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−fmk。5mLのCH2C
l2中の2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp(OBu−t)−fmk(45
mg、0.10mmol)の溶液に、1mLのTFAを添加した。得られた溶液
を、室温で1時間攪拌し、EtOAc(75mL)で希釈し、水、水性Na2H
PO4(pH5まで)、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そし
て真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(15mg、0.037
mmol、38%)。1H NMR(DMSO−d6):δ10.63(s,1H
)、9.08(s,1H)、8.14(d,J=7.8,1H)、7.76(d
,J=7.8,1H)、7.54(t,J=7.8,1H)、7.41−7.3
5(m,5H)、7.15(t,J=7.8,1H)、5.16(s,2H)、
5.26−4.95(m,2H)、4.83(m,1H)、3.00−2.64
(m,2H)。
l2中の2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp(OBu−t)−fmk(45
mg、0.10mmol)の溶液に、1mLのTFAを添加した。得られた溶液
を、室温で1時間攪拌し、EtOAc(75mL)で希釈し、水、水性Na2H
PO4(pH5まで)、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そし
て真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(15mg、0.037
mmol、38%)。1H NMR(DMSO−d6):δ10.63(s,1H
)、9.08(s,1H)、8.14(d,J=7.8,1H)、7.76(d
,J=7.8,1H)、7.54(t,J=7.8,1H)、7.41−7.3
5(m,5H)、7.15(t,J=7.8,1H)、5.16(s,2H)、
5.26−4.95(m,2H)、4.83(m,1H)、3.00−2.64
(m,2H)。
【0116】 (実施例2) (2−(Z−アミノ)−6−メチルベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−6−メチル安息香酸
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.85(s,1H)、8.
68(s,1H)、7.49−7.01(m,8H)、5.12(s,2H)、
4.82(m,1H)、5.26−4.95(m,2H)、3.00−2.64
(m,2H)、2.26(s,3H)。
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.85(s,1H)、8.
68(s,1H)、7.49−7.01(m,8H)、5.12(s,2H)、
4.82(m,1H)、5.26−4.95(m,2H)、3.00−2.64
(m,2H)、2.26(s,3H)。
【0117】 (実施例3) (2−(Z−アミノ)−5−メチルベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−5−メチル安息香酸
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.48(s,1H)、9
.10(d,J=9,1H)、8.00(d,J=8.7,1H)、7.89(
s,1H)、7.58(s,1H)、7.41−7.34(m,5H)、5.1
4(s,2H)、4.83(m,1H)、5.39−4.41(m,2H)、2
.94−2.80(m,2H)、2.30(s,3H)。
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.48(s,1H)、9
.10(d,J=9,1H)、8.00(d,J=8.7,1H)、7.89(
s,1H)、7.58(s,1H)、7.41−7.34(m,5H)、5.1
4(s,2H)、4.83(m,1H)、5.39−4.41(m,2H)、2
.94−2.80(m,2H)、2.30(s,3H)。
【0118】 (実施例4) (2−(Z−アミノ)−3−メチルベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−3−メチル安息香酸
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ9.05(s,1H)、8.
73(s,1H)、7.38−7.20(m,8H)、5.08(s,2H)、
4.72(m,1H)、5.32(bs,2H)、2.81−2.66(m,2
H)、2.21(s,3H)。
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ9.05(s,1H)、8.
73(s,1H)、7.38−7.20(m,8H)、5.08(s,2H)、
4.72(m,1H)、5.32(bs,2H)、2.81−2.66(m,2
H)、2.21(s,3H)。
【0119】 (実施例5) (2−(Z−アミノ)−3−メトキシベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−3−メトキシ安息香
酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.73(bs,1H)、
8.64(bs,1H)、7.57−7.06(m,9H)、5.06(s,2
H)、4.72(bs,1H)、5.26−4.97(m,2H)、3.78(
s,3H)、2.78−2.66(m,2H)。
酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.73(bs,1H)、
8.64(bs,1H)、7.57−7.06(m,9H)、5.06(s,2
H)、4.72(bs,1H)、5.26−4.97(m,2H)、3.78(
s,3H)、2.78−2.66(m,2H)。
【0120】 (実施例6) (2−(Z−アミノ)−5−フルオロベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−5−フルオロ安息香
酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.40(bs,1H)
、9.13(bs,1H)、8.07(q,J=5.1,1H)、7.61(d
,J=6.6,1H)、7.46−7.33(m,6H)、5.15(s,2H
)、4.81(bs,1H)、2.84−2.72(m,2H)。
酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.40(bs,1H)
、9.13(bs,1H)、8.07(q,J=5.1,1H)、7.61(d
,J=6.6,1H)、7.46−7.33(m,6H)、5.15(s,2H
)、4.81(bs,1H)、2.84−2.72(m,2H)。
【0121】 (実施例7) (シス−2−(Z−アミノ)シクロヘキサンカルボキシル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、シス−2−アミノシクロヘキサン
カルボン酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.28(bs,
1H)、7.39−7.09(m,5H)、4.98(s,2H)、4.52−
4.45(m,1H)、3.99(bs,1H)、2.62−2.53(m,4
H)、1.77−1.23(m,8H)。
カルボン酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.28(bs,
1H)、7.39−7.09(m,5H)、4.98(s,2H)、4.52−
4.45(m,1H)、3.99(bs,1H)、2.62−2.53(m,4
H)、1.77−1.23(m,8H)。
【0122】 (実施例8) (2−(Z−アミノ)−3,5−ジメチルベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−3,5−ジメチル安
息香酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.05(s,1H)
、7.42−7.17(m,8H)、5.15(s,2H)、5.19−5.0
3(m,2H)、4.87(m,1H)、2.30(s,3H)、2.26(s
,3H)。
息香酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.05(s,1H)
、7.42−7.17(m,8H)、5.15(s,2H)、5.19−5.0
3(m,2H)、4.87(m,1H)、2.30(s,3H)、2.26(s
,3H)。
【0123】 (実施例9) (2−(Z−アミノ)−5−クロロベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−5−クロロ安息香酸
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.56(s,1H)、9
.19(s,1H)、8.15(d,J=9.0,1H)、7.84(s,1H
)、7.61(d,J=9.0,1H)、7.41−7.37(m,5H)、5
.16(s,2H)、4.81(m,1H)、5.41−4.80(m,2H)
、2.84−2.73(m,2H)。
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.56(s,1H)、9
.19(s,1H)、8.15(d,J=9.0,1H)、7.84(s,1H
)、7.61(d,J=9.0,1H)、7.41−7.37(m,5H)、5
.16(s,2H)、4.81(m,1H)、5.41−4.80(m,2H)
、2.84−2.73(m,2H)。
【0124】 (実施例10) (2−(Z−アミノ)−6−クロロベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−6−クロロ安息香酸
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ9.17(d,J=4.2,
1H)、8.95(s,1H)、7.74−7.24(m,8H)、5.50−
5.21(m,2H)、5.15(s,2H)、4.85−4.78(m,1H
)、2.98−2.65(m,2H)。
から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ9.17(d,J=4.2,
1H)、8.95(s,1H)、7.74−7.24(m,8H)、5.50−
5.21(m,2H)、5.15(s,2H)、4.85−4.78(m,1H
)、2.98−2.65(m,2H)。
【0125】 (実施例11) (2−(Z−アミノ)−4−クロロベンゾイル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、2−アミノ−3,5−ジメチル安
息香酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.84(s,1H
)、9.19(s,1H)、8.24(s,1H)、7.81(d,J=8.4
,1H)、7.42−7.24(m,6H)、5.18(s,2H)、5.25
−5.20(m,2H)、4.82(m,1H)、2.94−2.63(m,2
H)。
息香酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.84(s,1H
)、9.19(s,1H)、8.24(s,1H)、7.81(d,J=8.4
,1H)、7.42−7.24(m,6H)、5.18(s,2H)、5.25
−5.20(m,2H)、4.82(m,1H)、2.94−2.63(m,2
H)。
【0126】 (実施例12) (3−(Z−アミノ)チオフェン−2−カルボキシ−Asp−fmk) 工程A.3−(Z−アミノ)チオフェン−2−カルボン酸。2NのNaOH(
10mL)中の3−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチル(0.2g、1.
27mmol)の混合物を、90℃に15分間加熱し、次いで0℃まで冷却した
。得られた溶液に、ベンジルクロロホルメート(1.5mL、10.5mmol
)およびTHF(10mL)を添加した。次いで、この混合物を室温で1時間攪
拌し、3:1のヘキサン:酢酸エチル(2×15mL)で洗浄した。水相を2N
のHClでpH〜1−2まで酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、
水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、
表題化合物を白色固体(70mg)として得た。
10mL)中の3−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチル(0.2g、1.
27mmol)の混合物を、90℃に15分間加熱し、次いで0℃まで冷却した
。得られた溶液に、ベンジルクロロホルメート(1.5mL、10.5mmol
)およびTHF(10mL)を添加した。次いで、この混合物を室温で1時間攪
拌し、3:1のヘキサン:酢酸エチル(2×15mL)で洗浄した。水相を2N
のHClでpH〜1−2まで酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、
水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、
表題化合物を白色固体(70mg)として得た。
【0127】 次いで、この表題化合物を、実施例1(B〜D)に記載の3工程で精製した。1 H NMR(DMSO−d6):δ10.43(s,1H)、8.74(s,1
H)、7.81(d,J=5.4,1H)、7.73(d,J=5.4,1H)
、7.44−7.35(m,5H)、5.18(s,2H)、5.32−5.0
4(m,2H)、4.79(m,1H)、2.88−2.67(m,2H)。
H)、7.81(d,J=5.4,1H)、7.73(d,J=5.4,1H)
、7.44−7.35(m,5H)、5.18(s,2H)、5.32−5.0
4(m,2H)、4.79(m,1H)、2.88−2.67(m,2H)。
【0128】 (実施例13) (3−(メトキシカルボニルアミノ)チオフェン−2−カルボキシル−Asp
−fmk) 表題化合物を、実施例12に記載の4工程で、3−アミノチオフェン−2−カ
ルボン酸メチルおよびメチルクロロホルメートから調製した。1H NMR(D
MSO−d6):δ10.34(s,1H)、8.70(s,1H)、7.79
(d,J=5.7,1H)、7.72(d,J=5.7,1H)、5.31−4
.80(m,3H)、3.70(s,3H)、2.96−2.73(m,2H)
。
−fmk) 表題化合物を、実施例12に記載の4工程で、3−アミノチオフェン−2−カ
ルボン酸メチルおよびメチルクロロホルメートから調製した。1H NMR(D
MSO−d6):δ10.34(s,1H)、8.70(s,1H)、7.79
(d,J=5.7,1H)、7.72(d,J=5.7,1H)、5.31−4
.80(m,3H)、3.70(s,3H)、2.96−2.73(m,2H)
。
【0129】 (実施例14) (シス−2−(Z−アミノ)シクロペンタンカルボキシル−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、シス−2−アミノシクロペンタン
カルボン酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.35(s,1
H)、7.34−7.28(m,5H)、7.09(m,1H)、5.13−4
.50(m,5H)、4.11(m,1H)、2.81(m,1H)、2.73
−2.51(m,2H)、1.91−1.40(m,6H)。
カルボン酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.35(s,1
H)、7.34−7.28(m,5H)、7.09(m,1H)、5.13−4
.50(m,5H)、4.11(m,1H)、2.81(m,1H)、2.73
−2.51(m,2H)、1.91−1.40(m,6H)。
【0130】 (実施例15) (トランス−2−(Z−アミノ)シクロヘキサンカルボキシル−Asp−fm
k) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、トランス−2−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ12.48(
s,1H)、8.26−8.15(m,1H)、7.38−7.17(m,5H
)、5.18−4.47(m,5H)、2.67−2.50(m,2H)、2.
19(m,1H)、1.83−1.06(m,10H)。
k) 表題化合物を、実施例1に記載の4工程で、トランス−2−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸から調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ12.48(
s,1H)、8.26−8.15(m,1H)、7.38−7.17(m,5H
)、5.18−4.47(m,5H)、2.67−2.50(m,2H)、2.
19(m,1H)、1.83−1.06(m,10H)。
【0131】 (実施例16) (Z−Glu−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk) 工程A.Z−Glu(OBu−t)−2−アミノ安息香酸。THF(5mL )中のZ−Glu(OBu−t)OH(272mg、0.81mmol)の溶液
に、N−メチルモルホリン(110μL、1.1mmol)を−45℃で添加し
、続いてイソブチルクロロホルメート(105μL、0.81mmol)を添加
した。この混合物を−45℃で30分間攪拌し、そしてTHF(5mL)中のア
ントラニル酸(127mg、0.93mmol)の溶液を添加し、続いてさらに
N−メチルモルホリン(200μL、1.82mmol)を添加した。得られた
混合物を一晩攪拌し、そして冷却バスで室温までゆっくり暖めた。EtOAc(
100mL)で希釈した後、この混合物を2NのHCl、水、飽和NaHCO3
、水、2NのHCl、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そし
て真空中で濃縮して、生成物を高吸湿性(highly hydroscopi
c)白色固体として得た(330mg、0.72mmol、89%)。1H N
MR(DMSO−d6):δ11.79(s,1H)、8.59(d,J=8.
6,1H)、8.00(t,J=6.0,1H)、7.60(t,J=8.6,
1H)、7.39−7.31(m,5H)、7.17(t,J=7.8,1H)
、5.16−4.99(m,2H)、4.08(m,1H)、2.33(m,2
H)、2.08−1.75(m,2H)、1.38(s,9H)。
に、N−メチルモルホリン(110μL、1.1mmol)を−45℃で添加し
、続いてイソブチルクロロホルメート(105μL、0.81mmol)を添加
した。この混合物を−45℃で30分間攪拌し、そしてTHF(5mL)中のア
ントラニル酸(127mg、0.93mmol)の溶液を添加し、続いてさらに
N−メチルモルホリン(200μL、1.82mmol)を添加した。得られた
混合物を一晩攪拌し、そして冷却バスで室温までゆっくり暖めた。EtOAc(
100mL)で希釈した後、この混合物を2NのHCl、水、飽和NaHCO3
、水、2NのHCl、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そし
て真空中で濃縮して、生成物を高吸湿性(highly hydroscopi
c)白色固体として得た(330mg、0.72mmol、89%)。1H N
MR(DMSO−d6):δ11.79(s,1H)、8.59(d,J=8.
6,1H)、8.00(t,J=6.0,1H)、7.60(t,J=8.6,
1H)、7.39−7.31(m,5H)、7.17(t,J=7.8,1H)
、5.16−4.99(m,2H)、4.08(m,1H)、2.33(m,2
H)、2.08−1.75(m,2H)、1.38(s,9H)。
【0132】 工程B.5−フルオロ−3−[Z−Glu(OBu−t)−(2−アミノベン
ゾイル)アミド]−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル。THF(6m
L)中のZ−Glu(OBu−t)−2−アミノ安息香酸(330mg、0.7
2mmol)、EDCI(129mg、0.67mmol)、HOBT(104
mg、0.68mmol)、DMAP(46mg、0.38mmol)および3
−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル(136
mg、0.66mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。1:1のヘキ
サン/EtOAc(75mL)で希釈した後、この混合物を水、2NのHCl、
水、2NのNaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真
空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3:1次いで3:2のヘキサン/
EtOAc)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(45mg、0.0
68mmol、10%)。
ゾイル)アミド]−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル。THF(6m
L)中のZ−Glu(OBu−t)−2−アミノ安息香酸(330mg、0.7
2mmol)、EDCI(129mg、0.67mmol)、HOBT(104
mg、0.68mmol)、DMAP(46mg、0.38mmol)および3
−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル(136
mg、0.66mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。1:1のヘキ
サン/EtOAc(75mL)で希釈した後、この混合物を水、2NのHCl、
水、2NのNaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真
空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3:1次いで3:2のヘキサン/
EtOAc)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(45mg、0.0
68mmol、10%)。
【0133】 工程C.Z−Glu(OBu−t)−[2−アミノベンゾイル]−Asp(O
Bu−t)−fmk。表題化合物を、実施例1の工程Cに記載される手順と同様
の手順によって、収率58%で合成した。
Bu−t)−fmk。表題化合物を、実施例1の工程Cに記載される手順と同様
の手順によって、収率58%で合成した。
【0134】 工程D.Z−Glu−[2−アミノベンゾイル]−Asp−fmk。表題化合
物を、実施例1の工程Dに記載される手順と同様の手順によって、収率14%で
合成した。1H NMR(DMSO−d6):δ11.46(s,1H)、9.1
8(s,1H)、8.57−7.20(m,6H)、5.36−4.84(m,
5H)、4.04(br s,1H)、2.95−1.81(m,6H)。
物を、実施例1の工程Dに記載される手順と同様の手順によって、収率14%で
合成した。1H NMR(DMSO−d6):δ11.46(s,1H)、9.1
8(s,1H)、8.57−7.20(m,6H)、5.36−4.84(m,
5H)、4.04(br s,1H)、2.95−1.81(m,6H)。
【0135】 (実施例17) (Z−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk) 表題化合物を、実施例16に記載のように、Z−Valから合成した。1H
NMR(DMSO−d6):δ11.34−11.25(m,1H)、9.17
−7.17(m,11H)、5.42−4.30(m,5H)、3.95−3.
75(m,1H)、2.95−2.57(m,2H)、1.92(m,1H)、
0.91−0.84(m,6H)。
NMR(DMSO−d6):δ11.34−11.25(m,1H)、9.17
−7.17(m,11H)、5.42−4.30(m,5H)、3.95−3.
75(m,1H)、2.95−2.57(m,2H)、1.92(m,1H)、
0.91−0.84(m,6H)。
【0136】 (実施例18) (2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−DCB−メチルケトン) 工程A.Z−Asp(OBu−t)−DCB−メチルケトン。DMF(10m
l)中のZ−Asp(OBu−t)−ブロモメチルケトン(500mg、1.2
4mmol)の溶液に、フッ化カリウム(320mg、5.50mmol)およ
び2,6−ジクロロ安息香酸(348mg、1.82mmol)を添加した。こ
の混合物を室温で12時間攪拌し、次いで25mlの酢酸エチルで希釈し、水性
NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃
縮した。表題化合物を、白色固体として得た(0.78g、2.62mmol、
69%)。1H NMR(CDCl3):7.34(m,8H)、5.96(d,
J=8.7,1H)、5.21(d,J=6.6,2H)、5.16(s,2H
)、4.70(m,1H)、2.88(m,2H)、1.27(s,9H)。
l)中のZ−Asp(OBu−t)−ブロモメチルケトン(500mg、1.2
4mmol)の溶液に、フッ化カリウム(320mg、5.50mmol)およ
び2,6−ジクロロ安息香酸(348mg、1.82mmol)を添加した。こ
の混合物を室温で12時間攪拌し、次いで25mlの酢酸エチルで希釈し、水性
NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃
縮した。表題化合物を、白色固体として得た(0.78g、2.62mmol、
69%)。1H NMR(CDCl3):7.34(m,8H)、5.96(d,
J=8.7,1H)、5.21(d,J=6.6,2H)、5.16(s,2H
)、4.70(m,1H)、2.88(m,2H)、1.27(s,9H)。
【0137】 工程B.Asp(OBu−t)−DCB−メチルケトン−HCl。エタノール
(15ml)中のZ−Asp(OBu−t)−DCB−メチルケトン(572m
g、1.14mmol)の溶液に、Pd/C(50mg)および6NのHCl(
0.2ml)を添加した。この混合物を室温、H2雰囲気下(1atm)で12
時間攪拌し、次いで濾過および濃縮した。表題化合物を、淡白色固体として得た
(416mg、1.04mmol、90%)。1H NMR(CDCl3):7.
27(m,3H)、5.28(m,2H)、4.94(m,1H)、3.27(
m,2H)、1.42(s,9H)。
(15ml)中のZ−Asp(OBu−t)−DCB−メチルケトン(572m
g、1.14mmol)の溶液に、Pd/C(50mg)および6NのHCl(
0.2ml)を添加した。この混合物を室温、H2雰囲気下(1atm)で12
時間攪拌し、次いで濾過および濃縮した。表題化合物を、淡白色固体として得た
(416mg、1.04mmol、90%)。1H NMR(CDCl3):7.
27(m,3H)、5.28(m,2H)、4.94(m,1H)、3.27(
m,2H)、1.42(s,9H)。
【0138】 工程C.2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp(OBu−t)−DCB−メ
チルケトン。THF(5mL)中の2−(Z−アミノ)安息香酸(140mg、
0.52mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(65μL、0.59mm
ol)、続いて2−メチルプロピルクロロホルメート(70μL、0.54mm
ol)を−45℃で添加した。30分後、THF(5mL)中のAsp(OBu
−t)−DCB−メチルケトン−HCl(121mg、0.27mmol)の溶
液を、この溶液に添加した。得られた混合物を、さらに一晩攪拌し、そして冷却
バスで室温までゆっくりと暖めた。次いで、1:1のヘキサン/EtOAc(1
00mL)で希釈し、水、2NのNaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させて真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン
/EtOAc)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(365mg、0
.05mmol、19%)。1H NMR(CDCl3):10.90(s,1H
)、8.49(d,J=7.5,1H)、7.87(dd,J=8.1,1.8
,1H)、7.56−7.32(m,9H)、7.08(t,J=6.9,1H
)、5.23(s,2H)、5.28(m,1H)、4.90(d,J=1.8
,2H)、3.16−2.91(m,1H)、1.43(m,9H)。
チルケトン。THF(5mL)中の2−(Z−アミノ)安息香酸(140mg、
0.52mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(65μL、0.59mm
ol)、続いて2−メチルプロピルクロロホルメート(70μL、0.54mm
ol)を−45℃で添加した。30分後、THF(5mL)中のAsp(OBu
−t)−DCB−メチルケトン−HCl(121mg、0.27mmol)の溶
液を、この溶液に添加した。得られた混合物を、さらに一晩攪拌し、そして冷却
バスで室温までゆっくりと暖めた。次いで、1:1のヘキサン/EtOAc(1
00mL)で希釈し、水、2NのNaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させて真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン
/EtOAc)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(365mg、0
.05mmol、19%)。1H NMR(CDCl3):10.90(s,1H
)、8.49(d,J=7.5,1H)、7.87(dd,J=8.1,1.8
,1H)、7.56−7.32(m,9H)、7.08(t,J=6.9,1H
)、5.23(s,2H)、5.28(m,1H)、4.90(d,J=1.8
,2H)、3.16−2.91(m,1H)、1.43(m,9H)。
【0139】 工程D.2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−DCB−メチルケトン。塩
化メチレン(3mL)中の2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp(OBu−t
)−DCB−メチルケトン(35mg)およびTFA(1mL)の溶液を、室温
で2時間攪拌した。この混合物をEtOAc(70mL)で希釈し、飽和Na2
HPO4でpH〜5まで洗浄し、そしてさらに水、およびブラインで洗浄し、N
a2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得
た(10mg、0.016mmol、33%)。1H NMR(CDCl3):1
0.94(s,1H)、8.49(d,J=8.4,1H)、7.87(dd,
J=8.1,1.5,1H)、7.53(m,1H)、7.45−7.33(m
,8H)、7.07(m,1H)、5.22(s,2H)、5.10−5.07
(m,1H)、4.90(m,2H)、3.11(dd,J=8.4,19.0
,1H)、2.95(dd,J=1.8,19.0,1H)。
化メチレン(3mL)中の2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp(OBu−t
)−DCB−メチルケトン(35mg)およびTFA(1mL)の溶液を、室温
で2時間攪拌した。この混合物をEtOAc(70mL)で希釈し、飽和Na2
HPO4でpH〜5まで洗浄し、そしてさらに水、およびブラインで洗浄し、N
a2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得
た(10mg、0.016mmol、33%)。1H NMR(CDCl3):1
0.94(s,1H)、8.49(d,J=8.4,1H)、7.87(dd,
J=8.1,1.5,1H)、7.53(m,1H)、7.45−7.33(m
,8H)、7.07(m,1H)、5.22(s,2H)、5.10−5.07
(m,1H)、4.90(m,2H)、3.11(dd,J=8.4,19.0
,1H)、2.95(dd,J=1.8,19.0,1H)。
【0140】 (実施例19) (メトキシカルボニル−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk
) 工程A.5−フルオロ−3−(2−アミノベンゾイルアミド)−4−ヒドロキ
シペンタン酸tert−ブチル.HCl。エタノール(5mL)中の5−フルオ
ロ−3−(2−Z−アミノベンゾイルアミド)−4−ヒドロキシペンタン酸te
rt−ブチル(80mg、0.174mmol)、Pd−C(23mg)および
6NのHCl(0.087mL)の混合物を、室温、水素雰囲気下で2時間攪拌
した。この混合物を濾過し、そして溶媒をエバポレートして表題生成物を得た。
これを、さらなる精製せずに次の工程で使用した。
) 工程A.5−フルオロ−3−(2−アミノベンゾイルアミド)−4−ヒドロキ
シペンタン酸tert−ブチル.HCl。エタノール(5mL)中の5−フルオ
ロ−3−(2−Z−アミノベンゾイルアミド)−4−ヒドロキシペンタン酸te
rt−ブチル(80mg、0.174mmol)、Pd−C(23mg)および
6NのHCl(0.087mL)の混合物を、室温、水素雰囲気下で2時間攪拌
した。この混合物を濾過し、そして溶媒をエバポレートして表題生成物を得た。
これを、さらなる精製せずに次の工程で使用した。
【0141】 工程B.5−フルオロ−3−(メトキシカルボニル−Val−2−アミノベン
ゾイルアミド)−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル。THF(5mL
)中のメトキシカルボニル−Val−OH(31mg、0.17mmol)の溶
液に、−45℃で、N−メチルモルホリン(38μL、0.34mmol)、続
いてイソブチルクロロホルメート(45μL、0.034mmol)を添加した
。この混合物を、−45℃で30分間攪拌し、そしてTHF(5mL)中の5−
フルオロ−3−(2−アミノベンゾイルアミド)−4−ヒドロキシペンタン酸t
ert−ブチル.HClの溶液を添加し、続いてさらにN−メチルモルホリン(
50μL、0.45mmol)を添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、そし
て冷却バスで室温までゆっくりと暖めた。酢酸エチル(50mL)で希釈した後
、この混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空
中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン:酢酸エチル)で
精製して、表題化合物を白色吸湿性(hydroscopic)固体として得た
(20mg、0.041mmol、24%)。1H NMR(CDCl3):δ1
1.36−11.24(m,1H)、8.54(d,J=8.7,1H)、7.
55−7.05(m,4H)、5.40(m,1H)、4.89−3.85(m
,6H)、3.71(d,J=1.8,3H)、2.84−2.61(m,2H
)、2.29(m,1H)、1.46−1.44(m,9H)、1.05−0.
98(m,6H)。
ゾイルアミド)−4−ヒドロキシペンタン酸tert−ブチル。THF(5mL
)中のメトキシカルボニル−Val−OH(31mg、0.17mmol)の溶
液に、−45℃で、N−メチルモルホリン(38μL、0.34mmol)、続
いてイソブチルクロロホルメート(45μL、0.034mmol)を添加した
。この混合物を、−45℃で30分間攪拌し、そしてTHF(5mL)中の5−
フルオロ−3−(2−アミノベンゾイルアミド)−4−ヒドロキシペンタン酸t
ert−ブチル.HClの溶液を添加し、続いてさらにN−メチルモルホリン(
50μL、0.45mmol)を添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、そし
て冷却バスで室温までゆっくりと暖めた。酢酸エチル(50mL)で希釈した後
、この混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空
中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン:酢酸エチル)で
精製して、表題化合物を白色吸湿性(hydroscopic)固体として得た
(20mg、0.041mmol、24%)。1H NMR(CDCl3):δ1
1.36−11.24(m,1H)、8.54(d,J=8.7,1H)、7.
55−7.05(m,4H)、5.40(m,1H)、4.89−3.85(m
,6H)、3.71(d,J=1.8,3H)、2.84−2.61(m,2H
)、2.29(m,1H)、1.46−1.44(m,9H)、1.05−0.
98(m,6H)。
【0142】 工程C,D.メトキシカルボニル−Val−(2−アミノベンゾイル)−As
p−fmk。表題化合物を、実施例1の工程CおよびDに記載の手順と同様の手
順で合成した。1H NMR(DMSO−d6):δ12.52(s,1H)、1
1.27(d,J=6.0,1H)、9.18(m,1H)、7.88−7.5
4(m,4H)、7.20(t,J=7.5,1H)、5.39−4.44(m
,3H)、3.83(m,1H)、3.57(d,J=2.4,3H)、2.9
6−2.65(m,2H)、2.18(m,1H)、0.92(t,J=6.3
,6H)。
p−fmk。表題化合物を、実施例1の工程CおよびDに記載の手順と同様の手
順で合成した。1H NMR(DMSO−d6):δ12.52(s,1H)、1
1.27(d,J=6.0,1H)、9.18(m,1H)、7.88−7.5
4(m,4H)、7.20(t,J=7.5,1H)、5.39−4.44(m
,3H)、3.83(m,1H)、3.57(d,J=2.4,3H)、2.9
6−2.65(m,2H)、2.18(m,1H)、0.92(t,J=6.3
,6H)。
【0143】 (実施例20) (酵素活性) カスパーゼ−3のインヒビターとしての2−(Z−アミノ)ベンゾイル−As
p−fmkの活性を、蛍光定量酵素アッセイにおいて測定した。酵素活性を、蛍
光原脱離基に連結した合成ペプチド基質を使用して測定した。その酵素による合
成基質の切断は、分光蛍光計または蛍光測定マイクロタイタープレートリーダー
において読まれる蛍光シグナルを生じる。
p−fmkの活性を、蛍光定量酵素アッセイにおいて測定した。酵素活性を、蛍
光原脱離基に連結した合成ペプチド基質を使用して測定した。その酵素による合
成基質の切断は、分光蛍光計または蛍光測定マイクロタイタープレートリーダー
において読まれる蛍光シグナルを生じる。
【0144】 30pM〜10μMの範囲の12の濃度の試験化合物を、酵素アッセイにおい
て試験した。酵素反応を、2ngのrCaspase3(PharMingen
、a Becton division company、San Diego
、CAから購入)、種々の濃度の試験化合物、10μMのカスパーゼ3基質Ac
−DEVD−AMC(Quality Controlled Biochem
icals、Inc. Hopkinton、MAから購入)、およびカスパー
ゼ緩衝液(20mM PIPES,100mM NaCl、10mM DTT、
1mM EDTA、0.1%CHAPSおよび10%ショ糖、pH7.2)の総
容量100μLの存在下で行った。酵素反応を、96−ウェルプレートで行い、
そして37℃で30分間インキュベートした。次いで、このプレートを、355
nmの励起フィルター/460nmの発光フィルターを使用して、蛍光プレート
リーダー(EG&G WALLAG 1420−002)で読み取った。このデ
ータをGraphPrismソフトウェアを使用して分析し、0.2μMのIC50 値を得た。
て試験した。酵素反応を、2ngのrCaspase3(PharMingen
、a Becton division company、San Diego
、CAから購入)、種々の濃度の試験化合物、10μMのカスパーゼ3基質Ac
−DEVD−AMC(Quality Controlled Biochem
icals、Inc. Hopkinton、MAから購入)、およびカスパー
ゼ緩衝液(20mM PIPES,100mM NaCl、10mM DTT、
1mM EDTA、0.1%CHAPSおよび10%ショ糖、pH7.2)の総
容量100μLの存在下で行った。酵素反応を、96−ウェルプレートで行い、
そして37℃で30分間インキュベートした。次いで、このプレートを、355
nmの励起フィルター/460nmの発光フィルターを使用して、蛍光プレート
リーダー(EG&G WALLAG 1420−002)で読み取った。このデ
ータをGraphPrismソフトウェアを使用して分析し、0.2μMのIC50 値を得た。
【0145】 今や本発明を完全に記載したので、当業者は、本発明が、本発明の範囲または
その任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方物および他のパラメー
ターの広範かつ等価な範囲内で実施され得ることを理解する。本明細書において
引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、本明細書においてその全体が
参考として充分援用される。
その任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方物および他のパラメー
ターの広範かつ等価な範囲内で実施され得ることを理解する。本明細書において
引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、本明細書においてその全体が
参考として充分援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/27 A61K 31/27 4C206 31/381 31/381 4H006 38/00 A61P 1/00 4H045 A61P 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 3/10 3/10 7/00 7/00 7/06 7/06 9/00 9/00 13/10 13/10 13/12 13/12 15/08 15/08 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 17/16 17/16 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 25/32 25/32 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 37/00 37/00 39/00 39/00 43/00 105 43/00 105 C07C 271/28 C07C 271/28 C07D 333/40 C07D 333/40 C07K 5/023 C07K 5/023 7/02 7/02 C12N 9/99 C12N 5/04 A61K 37/02 5/06 C12N 5/00 E 9/99 F (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EE,ES ,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU, ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,K R,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV ,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO, NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,S I,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA ,UG,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ワン, ヤン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129, サン ディエゴ, ランチョ ペナスク イトス ブールバード ナンバー67 12760 (72)発明者 ウェバー, エッカード アメリカ合衆国 カリフォルニア 92103, サン ディエゴ, ミラー ストリート 4040 (72)発明者 ミルズ, ゴードン ビー. アメリカ合衆国 テキサス 77005, ヒ ューストン, アマースト ストリート 4124 (72)発明者 グリーン, ダグラス アール. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130, サン ディエゴ, タイネボーン サー クル 4153 Fターム(参考) 4B065 AA89X AA90X AA93X AA94X BB12 CA44 CA60 4C023 HA02 4C076 AA01 AA06 AA09 AA12 AA38 BB01 BB22 BB29 BB31 CC01 CC04 CC07 CC10 CC11 CC16 CC17 CC18 CC19 CC26 4C084 AA02 AA07 BA23 BA32 CA59 DC32 MA01 MA17 MA28 MA31 MA35 MA52 MA56 MA57 MA58 MA60 MA63 NA12 NA14 ZA011 ZA012 ZA081 ZA331 ZA361 ZA511 ZA551 ZA661 ZA751 ZA811 ZA891 ZA961 ZB011 ZB131 ZB151 ZB212 ZC202 ZC351 ZC371 ZC391 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 MA01 MA04 MA07 MA28 MA31 MA35 MA52 MA57 MA63 MA66 NA14 ZA01 ZA02 ZA15 ZA16 ZA20 ZA33 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB02 ZB15 ZB21 ZB22 ZC35 ZC37 ZC39 4C206 AA01 AA02 AA03 HA23 MA01 MA04 MA13 MA48 MA51 MA55 MA72 MA77 MA83 MA86 NA14 ZA01 ZA02 ZA15 ZA20 ZA33 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB02 ZB15 ZB21 ZB22 ZC35 ZC37 ZC39 4H006 AA01 AB20 RA28 RA38 4H045 AA10 AA30 BA11 BA12 BA13 BA14 BA15 BA50 DA50 EA05 EA20 FA30 GA21
Claims (65)
- 【請求項1】 以下の式IまたはIIまたはIII: 【化1】 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグであ
って、ここで: R1は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり; R3は、N保護基であり; R2は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり; Qは、必要に応じて置換された飽和または部分的飽和炭素環または複素環であり
; Xは、1〜4個のアミノ酸のペプチドまたは結合であり; Yは、1〜4個のアミノ酸のペプチドまたは結合であり; Aは、CR6または窒素であり; Bは、CR7または窒素であり; Cは、CR8または窒素であり; Dは、CR9または窒素であり; 但し、A、B、CまたはDのうちの2つ以下は窒素であり;そしてR6〜R9は、
独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリール、C4〜C7
シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル
、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール(C2〜C6)ア
ルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6ヒドロキシア
ルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒドロキシ、C1〜
C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカルボキシであ
るか;あるいは R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9のうちの1組は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し; Eは、C14、窒素、酸素またはイオウであり; Fは、C15、窒素、酸素またはイオウであり; Gは、C16、窒素、酸素またはイオウであり; 但し、E、F、Gのうちの1つのみが、窒素、酸素またはイオウであり、そして
R14〜R16は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリ
ール、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2
〜C6アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリー
ル(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜
C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒ
ドロキシ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキルチオ、または
カルボキシであるか;あるいは R14およびR15、またはR15およびR16のうちの1組は、それらが結合している
炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成する、化合物。 - 【請求項2】 R3が、t−ブチルオキシカルボニル、アセチルまたはベン
ジルオキシカルボニルである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R1が、H、Me、Etまたはアセトキシメチルである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 R2が、水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリ
ールアシルオキシメチルまたはアミノメチルである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 Xが、結合である,請求項1に記載の化合物。
- 【請求項6】 A、B、CおよびDが、CHである,請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項7】 Aが、窒素であり、かつB、CおよびDが、CHである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項8】 Gが、イオウであり、かつEおよびFが、CHである、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項9】 Qが、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項10】 請求項1に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以
下の式IV: 【化2】 を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグであり
、ここで R2は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり、ここで置換基は、
ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ
、アミノ、アシルオキシ、またはアリールアシルオキシであり; R6〜R9は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C6〜C10アリー
ル、C4〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜
C6アルキニル、C6〜C10アリール(C1〜C6)アルキル、C6〜C10アリール
(C2〜C6)アルケニル、C6〜C10アリール(C2〜C6)アルキニル、C1〜C6 ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C6アシルアミノ、ヒド
ロキシ、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、アルキルチオ、またはカ
ルボキシであり;あるいは R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9のうちの1組は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、 【化3】 からなる群から選択され;ここでR13は、水素、アルキルまたはシクロアルキル
であり; R10は、水素、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル
、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール(C1〜C6 )アルキル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、またはNR11R12であり;
ここでR11およびR12は、独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアル
キル、C6〜C10アリール、C4〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール(C1
〜C6)アルキルであるか、またはR11およびR12が組み合わさって、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される複素
環式環系を形成する、化合物。 - 【請求項11】 R2が、水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、ア
リールアシルオキシメチルまたはアミノメチルである、請求項10に記載の化合
物。 - 【請求項12】 R10が、ベンジルオキシである、請求項10に記載の化合
物。 - 【請求項13】 R1が、H、Meまたはアセトキシメチルである、請求項
10に記載の化合物。 - 【請求項14】 Xが、1〜2個のアミノ酸のペプチドまたは結合である、
請求項10に記載の化合物。 - 【請求項15】 請求項1に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以
下: 2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3,5−ジメチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−4−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−フルオロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−フルオロベンゾイル−Asp−fmk、 cis−2−(Z−アミノ)−シクロヘキサンカルボキシ−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−5−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−メチルベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−6−クロロベンゾイル−Asp−fmk、 2−(Z−アミノ)−3−メトキシベンゾイル−Asp−fmk、 3−(Z−アミノ)チオフェン−2−カルボキシル−Asp−fmk、 3−(メトキシカルボニルアミノ)チオフェン−2−カルボキシル−Asp−f
mk、 cis−2−(Z−アミノ)シクロペンタンカルボキシル−Asp−fmk、 trans−2−(Z−アミノ)シクロペンタンカルボキシル−Asp−fmk
、 2−(Z−アミノ)ベンゾイル−Asp−DCB−メチルケトン、 メトキシカルボニル−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk、 Z−Glu−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk、および Z−Val−(2−アミノベンゾイル)−Asp−fmk、 からなる群から選択される、化合物。 - 【請求項16】 請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャ
リアを含む薬学的組成物。 - 【請求項17】 細胞または組織の細胞死を阻害する方法であって、該細胞
または組織を、有効量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、
方法。 - 【請求項18】 動物の、中枢神経系もしくは末梢神経系、網膜神経、心筋
または免疫系細胞における細胞死を、処置するか、または改善する方法であって
、このような処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項1の化合物
を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項19】 前記細胞死が、中枢神経系または末梢神経系における細胞
死であり、かつ以下: (a)発作に起因する局所性虚血および心停止に起因する全身性虚血からなる
群から選択される、虚血および興奮毒性の状態; (b)外傷性損傷; (c)ウイルス感染; (d)放射線誘導神経細胞死; (e)アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、多発性硬化症、筋萎
縮性側索硬化症、および脊髄延髄萎縮からなる群から選択される、神経変性障害
; (f)脊髄損傷;または (g)急性細菌性髄膜炎、 のうちの1つに起因する、請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 前記細胞死が、中枢神経系または末梢神経系における細胞
死であり、かつ特定の遺伝子のトリヌクレオチドリピートの伸長に起因する、請
求項18に記載の方法。 - 【請求項21】 前記細胞死が、ハンティングトン病に起因する、請求項1
8に記載の方法。 - 【請求項22】 前記細胞死が、心筋組織における細胞死であり、かつ心筋
梗塞、うっ血性心不全、心筋症または心臓のウイルス感染に起因する、請求項1
8に記載の方法。 - 【請求項23】 前記細胞死が、網膜神経における細胞死であり、かつ眼内
圧の増大、加齢性黄斑変性または色素性網膜炎に起因する、請求項18に記載の
方法。 - 【請求項24】 前記細胞死が、免疫系における細胞死であり、かつ後天性
免疫不全症候群、重症複合型免疫不全症候群および放射線誘導免疫抑制からなる
群から選択される免疫欠乏障害に起因する、請求項18に記載の方法。 - 【請求項25】 前記細胞死が、紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチおよびI型
糖尿病からなる群から選択される自己免疫障害に起因する、請求項18に記載の
方法。 - 【請求項26】 前記細胞死が、I型糖尿病に起因する、請求項18に記載
の方法。 - 【請求項27】 動物において、多発性嚢胞腎症、腎アミロイドーシス、急
性腎不全、シクロスポリンA誘導尿細管上皮細胞死、近位尿細管の低酸素誘導壊
死、HIV誘導ネフロパシーまたは貧血/赤血球形成を処置または予防する方法
であって、このような処置を必要とする該動物に有効量の請求項1に記載の化合
物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項28】 哺乳動物の器官または組織を、正常な血液供給の剥奪に起
因する細胞死から保護する方法であって、該器官または組織を、有効量の請求項
1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。 - 【請求項29】 前記器官または組織が、哺乳動物に移植される前に、貯蔵
媒質中に存在する、請求項28に記載の方法。 - 【請求項30】 前記接触させる工程が、前記器官もしくは組織内に前記化
合物を注入する工程、または該器官もしくは組織を、該化合物をふくむ貯蔵媒質
中に浸す工程を包含する、請求項28に記載の方法。 - 【請求項31】 ドナーの器官または組織が宿主に移植された後に、再灌流
障害の影響に起因するか、または宿主免疫細胞の影響に起因する、該ドナーの器
官または組織における細胞死を低減または予防する方法であって、投与を必要と
する宿主に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項32】 体外受精手順において使用される哺乳動物の***または卵
子の死を低減させるか、または予防する方法であって、該***または卵子を、有
効量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。 - 【請求項33】 哺乳動物細胞株または酵母細胞株の寿命を伸長する方法で
あって、該細胞株を、請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方
法。 - 【請求項34】 前記接触させる工程が、前記化合物を細胞増殖培地中に含
める工程を包含する、請求項33に記載の方法。 - 【請求項35】 哺乳動物における毛の損失または毛の早発な灰色化を処置
または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該哺乳動物の毛ま
たは毛包を、請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。 - 【請求項36】 毛の損失が処置され、かつ該毛の損失が、男性型禿頭症、
放射線、化学療法または情緒ストレスに起因する、請求項35に記載の方法。 - 【請求項37】 高レベルの放射線、熱または化学物質への曝露に起因する
、哺乳動物の皮膚損傷を処置または改善する方法であって、該処置または改善を
必要とする該哺乳動物の皮膚に、請求項1の化合物を塗布する工程を包含する、
方法。 - 【請求項38】 前記化合物が、軟膏の一部として塗布される、請求項37
に記載の方法。 - 【請求項39】 前記皮膚損傷が、日光への短期間の過剰な曝露に起因し、
かつここで前記処置が、該皮膚の水泡形成および皮膚剥脱を低減させる、請求項
37に記載の方法。 - 【請求項40】 動物においてセプシスまたは多器官不全を処置または改善
する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項1
に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項41】 動物における肝炎を処置または改善する方法であって、該
処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与
する工程を包含する方法。 - 【請求項42】 動物において、遺伝性1型チロシン血症を処置または改善
する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項1
の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項43】 動物において、慢性アルコール摂取誘導口内粘膜細胞死を
処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有
効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項44】 植物または花における細胞死を処置または改善する方法で
あって、該処置または改善を必要とする該植物または花に、有効量の請求項1に
記載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項45】 動物において、放射線照射または紫外線照射誘導細胞死を
処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有
効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項46】 骨髄形成異常症候群(MDS)における骨髄細胞のアポト
ーシス死を処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該
動物に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項47】 急性膵炎におけるアポトーシス細胞死を処置または改善す
る方法であって、該処置または改善を必要とする動物に、有効量の請求項1に記
載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項48】 乾癬または炎症性腸疾患における炎症性応答を処置または
予防する方法であって、該処置または予防を必要とする動物に、有効量の請求項
1に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項49】 熱傷後の器官アポトーシスを処置または改善する方法であ
って、該処置または改善を必要とする動物に、有効量の請求項1に記載の化合物
を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項50】 腸虚血性再灌流後の小腸組織傷害を処置または改善する方
法であって、該処置または改善を必要とする動物に、有効量の請求項1に記載の
化合物を投与する工程を包含する方法。 - 【請求項51】 動物における、癌の化学療法または放射線治療から生じる
口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死または
毛の損失を処置、改善または予防する方法であって、該処置、改善または予防を
必要とする該動物に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含す
る方法。 - 【請求項52】 前記化合物が、局所的に、または経口で投与される、請求
項51に記載の方法。 - 【請求項53】 前記化合物が、口腔粘膜炎の処置、改善または予防のため
のうがい薬の一部として処方される、請求項52に記載の方法。 - 【請求項54】 前記化合物が、遅放性口内錠の一部として処方される、請
求項52に記載の方法。 - 【請求項55】 前記化合物が、坐剤の一部として処方される、請求項52
に記載の方法。 - 【請求項56】 前記化合物が、ゲルの一部として処方される、請求項52
に記載の方法。 - 【請求項57】 前記化合物が、膀胱粘膜炎の処置、改善または予防のため
の膀胱カテーテルにより投与される、請求項52に記載の方法。 - 【請求項58】 前記化合物が、直腸炎の処置、改善または予防のための浣
腸の一部として投与される、請求項52に記載の方法。 - 【請求項59】 前記化合物が、胃腸粘膜炎の処置、改善または予防のため
の、胃腸表面をコーティングし得る経口処方物として処方される、請求項52に
記載の方法。 - 【請求項60】 前記胃腸粘膜炎が、食道粘膜炎、胃粘膜炎、または腸管粘
膜炎である、請求項59に記載の方法。 - 【請求項61】 前記化合物が、骨髄細胞死の処置、改善または予防のため
の静脈内注射により投与される、請求項51に記載の方法。 - 【請求項62】 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的
組成物の一部として投与される、請求項51に記載の方法。 - 【請求項63】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
線治療の後に投与される、請求項51に記載の方法。 - 【請求項64】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
線治療の間に投与される、請求項51に記載の方法。 - 【請求項65】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
線治療の前に投与される、請求項51に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12467599P | 1999-03-16 | 1999-03-16 | |
US60/124,675 | 1999-03-16 | ||
US15838699P | 1999-10-12 | 1999-10-12 | |
US60/158,386 | 1999-10-12 | ||
PCT/US2000/006398 WO2000055114A1 (en) | 1999-03-16 | 2000-03-15 | Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002539183A true JP2002539183A (ja) | 2002-11-19 |
Family
ID=26822841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000605545A Withdrawn JP2002539183A (ja) | 1999-03-16 | 2000-03-15 | 置換2−アミノベンズアミドカスパーゼインヒビターおよびその使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6620782B1 (ja) |
EP (1) | EP1165490B1 (ja) |
JP (1) | JP2002539183A (ja) |
KR (1) | KR20010110667A (ja) |
CN (1) | CN1346344A (ja) |
AT (1) | ATE336480T1 (ja) |
AU (1) | AU3876600A (ja) |
CA (1) | CA2367340A1 (ja) |
DE (1) | DE60030097T2 (ja) |
WO (1) | WO2000055114A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005095335A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kureha Corporation | イリド化合物、その製造方法、除草剤および医薬品中間体としての利用 |
JP5924266B2 (ja) * | 2010-11-22 | 2016-05-25 | 日立化成株式会社 | 希土類金属錯体 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040185039A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-09-23 | Heinz Kohler | Therapeutic applications of noncovalent dimerizing antibodies |
US7569674B2 (en) * | 1998-05-04 | 2009-08-04 | Innexus Biotechnology International Limited | Autophilic antibodies |
US20050033033A1 (en) * | 1998-05-04 | 2005-02-10 | Heinz Kohler | Trans-membrane-antibody induced inhibition of apoptosis |
US6184210B1 (en) * | 1997-10-10 | 2001-02-06 | Cytovia, Inc. | Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof |
US6319955B1 (en) * | 1998-01-06 | 2001-11-20 | The General Hospital Corporation | Use of MEK1 inhibitors as protective agents against damage due to ischemia |
US20090208418A1 (en) * | 2005-04-29 | 2009-08-20 | Innexus Biotechnology Internaltional Ltd. | Superantibody synthesis and use in detection, prevention and treatment of disease |
ATE276754T1 (de) * | 1998-07-21 | 2004-10-15 | Cytovia Inc | Neue fluoreszensfarbstoffe und ihre anwendung in fluoreszensnachweisverfahren ganzer zellen für kaspasen, peptidasen, proteasen und andere enzyme sowie deren verwendung |
AU3876600A (en) * | 1999-03-16 | 2000-10-04 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof |
AU4213500A (en) * | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Cytovia, Inc. | Caspase inhibitors and the use thereof |
PT1163208E (pt) | 1999-08-06 | 2004-08-31 | Vertex Pharma | Inibidores de caspase e as suas utilizacoes |
WO2001016093A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Cytovia, Inc. | SUBSTITUTED α-HYDROXY ACID CASPASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF |
US6566338B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-05-20 | Cytovia, Inc. | Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death |
WO2001055115A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Cytovia, Inc. | Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
PT1268425E (pt) | 2000-03-29 | 2008-04-01 | Vertex Pharma | Inibidores de caspase do grupo do carbamato e as suas utilizações |
PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
KR100857376B1 (ko) * | 2001-01-29 | 2008-09-05 | 라보라토리스 세로노 에스.에이. | 심장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 il-18저해물질 |
WO2002100410A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating alzheimer's disease |
AU2003211052A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs |
WO2003088917A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Regulation of tnf-alpha |
CA2524882A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-25 | Cytovia, Inc. | Protease inhibitors for coronaviruses and sars-cov and the use thereof |
KR20050034922A (ko) * | 2003-10-10 | 2005-04-15 | 주식회사 엘지생명과학 | 2-알킬-4-옥소부타노일 그룹을 함유하는 케스페이즈저해제 및 그의 약제학적 조성물 |
SG150546A1 (en) | 2004-03-12 | 2009-03-30 | Vertex Pharma | Processes and intermediates |
NZ588448A (en) | 2004-05-15 | 2012-01-12 | Vertex Pharma | Treating seizures using interleukin-1beta converting enzyme (ICE) inhibitors |
CA2567080A1 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases |
CN101687040A (zh) | 2007-03-01 | 2010-03-31 | 马林克罗特公司 | 整合光活性的小分子及其用途 |
CN101919833B (zh) * | 2010-07-16 | 2012-01-11 | 暨南大学 | 一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途 |
EP2635907A4 (en) | 2010-11-05 | 2014-04-16 | Univ Brandeis | ALPHA-SYNUCLEINE CLIVED ICE AS A BIOLOGICAL MARKER |
US9956260B1 (en) | 2011-07-22 | 2018-05-01 | The J. David Gladstone Institutes | Treatment of HIV-1 infection and AIDS |
CN106317161B (zh) * | 2015-06-29 | 2020-05-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种氟甲基酮肽系列化合物的制备方法 |
SI3319959T1 (sl) | 2015-07-06 | 2022-02-28 | Alkermes, Inc. | Hetero-halo inhibitorji histonske deacetilaze |
WO2017007755A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
WO2017156071A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
WO2018009417A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
KR20190063473A (ko) * | 2016-09-28 | 2019-06-07 | 블레이드 테라퓨틱스, 인크. | 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도 |
KR102526032B1 (ko) | 2017-01-11 | 2023-04-25 | 로딘 테라퓨틱스, 인크. | 히스톤 데아세틸라제의 바이시클릭 억제제 |
CN107029221A (zh) * | 2017-01-26 | 2017-08-11 | 上海交通大学 | 胱氨酸蛋白酶抑制剂在制备防治紫外光诱导的皮肤损伤药物、保健品及各种制剂中的应用 |
US11225475B2 (en) | 2017-08-07 | 2022-01-18 | Alkermes, Inc. | Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2381023A1 (fr) | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Delalande Sa | Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles derives de la l-alanine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4518528A (en) | 1983-05-19 | 1985-05-21 | Rasnick David W | α Amino fluoro ketones |
US5221607A (en) * | 1989-09-18 | 1993-06-22 | Scios Nova Inc. | Assays and reagents for amyloid deposition |
US5416013A (en) | 1990-04-04 | 1995-05-16 | Sterling Winthrop Inc. | Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors |
US5252463A (en) * | 1990-06-22 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Clipsin, a chymotrypsin-like protease and method of using same |
EP0519748B1 (en) | 1991-06-21 | 1998-09-02 | Merck & Co. Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme |
DK0600880T3 (da) | 1991-08-30 | 2004-04-13 | Vertex Pharma | Interleukin 1-beta-protease og interleukin 1-beta-proteasehæmmere |
EP0627926B1 (en) | 1992-02-21 | 1998-08-05 | Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) | PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME |
EP0618223A3 (en) | 1993-03-08 | 1996-06-12 | Sandoz Ltd | Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents. |
US5462939A (en) | 1993-05-07 | 1995-10-31 | Sterling Winthrop Inc. | Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors |
JPH0789951A (ja) | 1993-06-03 | 1995-04-04 | Sterling Winthrop Inc | インターロイキン−1β転換酵素阻害剤 |
US6087160A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | The General Hospital Corporation | Programmed cell death genes and proteins |
AU7714594A (en) | 1993-08-13 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme |
US5435271A (en) | 1993-08-19 | 1995-07-25 | Invisible Fence Company, Inc. | Multi-channel animal control device with external data communication |
US5565430A (en) | 1994-08-02 | 1996-10-15 | Sterling Winthrop Inc. | Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
US5798442A (en) * | 1995-04-21 | 1998-08-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases |
US5744451A (en) | 1995-09-12 | 1998-04-28 | Warner-Lambert Company | N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity |
US5843904A (en) | 1995-12-20 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme |
US5869519A (en) | 1996-12-16 | 1999-02-09 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
ATE310528T1 (de) | 1996-09-12 | 2005-12-15 | Idun Pharmaceuticals Inc | Hemmung der apoptose unter verwendung von inhibitoren der interleukin-1 beta converting enzym (ice)/ced-3 familie |
NZ330451A (ja) | 1996-09-12 | 2000-01-28 | Idun Pharmaceuticals Inc | |
CA2282845A1 (en) | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids |
US6184210B1 (en) * | 1997-10-10 | 2001-02-06 | Cytovia, Inc. | Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof |
AU741203B2 (en) | 1997-10-10 | 2001-11-22 | Cytovia, Inc. | Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof |
EP1076563B1 (en) | 1998-03-16 | 2005-05-11 | Cytovia, Inc. | Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof |
US6201118B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor |
AU3876600A (en) * | 1999-03-16 | 2000-10-04 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof |
AU4213500A (en) * | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Cytovia, Inc. | Caspase inhibitors and the use thereof |
PT1163208E (pt) | 1999-08-06 | 2004-08-31 | Vertex Pharma | Inibidores de caspase e as suas utilizacoes |
WO2001016093A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Cytovia, Inc. | SUBSTITUTED α-HYDROXY ACID CASPASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF |
US6566338B1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-05-20 | Cytovia, Inc. | Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death |
-
2000
- 2000-03-15 AU AU38766/00A patent/AU3876600A/en not_active Abandoned
- 2000-03-15 CN CN00805049A patent/CN1346344A/zh active Pending
- 2000-03-15 DE DE60030097T patent/DE60030097T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 EP EP00917859A patent/EP1165490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 WO PCT/US2000/006398 patent/WO2000055114A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-15 KR KR1020017011734A patent/KR20010110667A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 AT AT00917859T patent/ATE336480T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 CA CA002367340A patent/CA2367340A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-15 JP JP2000605545A patent/JP2002539183A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-16 US US09/527,225 patent/US6620782B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-09 US US10/434,335 patent/US20030181388A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005095335A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kureha Corporation | イリド化合物、その製造方法、除草剤および医薬品中間体としての利用 |
JP5924266B2 (ja) * | 2010-11-22 | 2016-05-25 | 日立化成株式会社 | 希土類金属錯体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60030097D1 (de) | 2006-09-28 |
WO2000055114A1 (en) | 2000-09-21 |
CN1346344A (zh) | 2002-04-24 |
CA2367340A1 (en) | 2000-09-21 |
EP1165490A4 (en) | 2002-09-18 |
US6620782B1 (en) | 2003-09-16 |
EP1165490A1 (en) | 2002-01-02 |
ATE336480T1 (de) | 2006-09-15 |
EP1165490B1 (en) | 2006-08-16 |
DE60030097T2 (de) | 2007-03-08 |
AU3876600A (en) | 2000-10-04 |
KR20010110667A (ko) | 2001-12-13 |
US20030181388A1 (en) | 2003-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2002539183A (ja) | 置換2−アミノベンズアミドカスパーゼインヒビターおよびその使用 | |
EP1177168B1 (en) | Caspase inhibitors and the use thereof | |
EP1212295B1 (en) | Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof | |
AU755273B2 (en) | Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof | |
US6184210B1 (en) | Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof | |
DE69427557T2 (de) | Peptide-Analoge mit irreversibler Interleukin-1 Beta-Protease Inhibitoren | |
JP2001519358A (ja) | ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用 | |
EP0434365A2 (en) | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
US20040048895A1 (en) | Caspase-1 inhibitors and methods for their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20070605 |