JP2002538224A - Fatty acid-anticancer conjugate and use thereof - Google Patents

Fatty acid-anticancer conjugate and use thereof

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JP2002538224A
JP2002538224A JP2000603720A JP2000603720A JP2002538224A JP 2002538224 A JP2002538224 A JP 2002538224A JP 2000603720 A JP2000603720 A JP 2000603720A JP 2000603720 A JP2000603720 A JP 2000603720A JP 2002538224 A JP2002538224 A JP 2002538224A
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オー． ブラッドレー，マシューズ
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プロタルガ，インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、癌の治療に有用な脂肪酸と抗癌剤との複合体並びにこの組成物および配合物を提供する。この複合体を用いる方法もまた提供する。 (57) Abstract The present invention provides a complex of a fatty acid and an anticancer agent useful for treating cancer, and a composition and composition thereof. Methods using the conjugates are also provided.

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】発明の分野 本発明は、癌の治療において有用な脂肪酸と抗癌剤との複合体(conjugate)並
びにこの組成物および配合物に関する。この複合体を用いる方法もまた提供する
。 【０００２】発明の背景 標的細胞への薬剤選択性の改善は、医学的分野における確立された目的である
。一般的に、この標的に選択的に薬剤を送達し、従って投与量および従って副作
用を低減することが望ましい。このことは、特に、抗癌剤のような毒性のある薬
剤にあてはまる。その理由は、癌を治療するのに有効な治療的用量を達成するこ
とが、しばしば正常かつ健康な組織に対する抗癌剤の有毒な副作用により制限さ
れるからである。薬剤選択性の欠如に関する問題を、タキソール(Taxol)により
例示することができる。 【０００３】 タキソール（登録商標）（パクリタキセル）は、タキサス・ブレビホリア(Tax
us brevifolia)の樹皮から１９７１年に最初に単離され、米国食料および薬剤局
により、転移性卵巣癌および後に乳癌の治療用に１９９２年に承認された。この
作用機構は、微小管の形成および超安定化を促進し、これにより細胞分割の完了
に必要な微小管の解体を防止することであると考えられている。また、タキソー
ルは、現在まで特徴づけされていない作用の機構において、サイトカインの発現
を誘発し、キナーゼの活性に影響し、転移に必須のプロセスを遮断することが報
告されている。 【０００４】 タキソールは、並はずれて強力に科学的に注目された。その理由は、これが独
特な作用の抗増殖機構を有するからであるのみならず、これが、試験したほとん
どすべての癌に対して活性であるからであり、これが、天然に存在する多くの密
接に関連した化合物の類似体であると見いだされたからである。これらの化合物
、タキサンは、現在では抗癌剤化合物の新規な群として認識されている。 【０００５】 別種の組織起源の癌に対するタキソールの強度はまた、顕著な欠点を示す。理
想的な抗癌剤は、組織特異性を有し、これにより正常な（分割している）細胞に
対する副作用を低減する。従って、組織特異性を有するタキソール類似体が望ま
れている。タキソールの他の欠点は、これが極めて不溶性であることである。タ
キソールは、クレモホル(Cremophor)（登録商標）ＥＬ（ポリオキシエチル化ヒ
マシ油）を含む溶媒中で有効に投与することができ、この組み合わせにより、重
篤な超感受性免疫応答が誘発され得る。これらの欠点の結果、およびまた抗癌活
性を有する他の天然に存在するタキサンにより例示された多くの部位においてタ
キソールを変性させる効力の結果、一層選択的なタキサンの探求を開始した。 【０００６】 現在までに、２００種より多いタキサンが合成（または単離）され、抗癌活性
についてインビトロまたはインビボで試験されている。しかし、この結果は、国
立癌研究所（ＮＣＩ）が一般的にもはやタキソール類似体を試験することに興味
を有しなくなる程度に失望するものであった。一般的にタキソール類似体につい
て、可溶性の問題が残り、および／または力価が急激に低減し、および／または
選択性が改善されず、および／または有効用量の中央値に対する有毒用量の中央
値の比率（「治療指数」）が、受け入れられない程度に低下する。 【０００７】 タキソールは、以下の式： 【化１】 で表される。 タキサンは、置換されているかまたは未置換の基本的な３つの環構造（Ａ、Ｂ
およびＣ）を有する。 タキソールの炭素は、従来以下のように番号づけされる： 【化２】 【０００８】 現在まで試験されたタキサンに基づいて、答えられたのと同等に多い質問が発
生し、一般的な規則は、選択性、活性および溶解度を予測するにあたって容易に
形成されなかった。先ず、選択性については規則が発生しなかった。強力に活性
であるこれらのタキサンは、タキソールの活性と同程度に広い活性を有すると考
えられ、一層選択性のあるタキソール類似体の開発の観点から前進はしなかった
と考えられる。 【０００９】 活性についてのいくつかの情報が発生した。多くの置換が、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１
０、Ｃ１９、Ｒ１およびこの組み合わせにおいてなされ、一方顕著であるが、通
常は低減した活性を維持した。しかし、Ｃ２、Ｃ４および２’ＯＨにおける置換
は、一般的に許容されていない。これらの結論は、例えば、Ｃ９〜Ｃ１０におけ
るいくつかの置換（環状誘導体）が許容されず、Ｃ２におけるいくつかの置換（
フェニルにおけるメタ置換）が許容されるため、一般論に過ぎない。同様に、Ｃ
１３側鎖および特に２’ＯＨが必要であるが、側鎖の最小の構造的要求は、治療
的有効性について決定されていない。 【００１０】 タキソールの溶解度を改善する試行は、好首尾な臨床的生成物を生じさせなか
った。１つの方法は、タキソールのプロドラッグを製造することであり、このプ
ロドラッグは、タキソールおよびいくつかの他の生成物へのインビボ変換を受け
る。結合が（好ましい投与様式を可能にするために−少なくとも２４時間にわた
り静脈内で）溶液において安定であるが、インビボで容易に開裂することを見込
んで、Ｃ７ヒドロキシおよび２’ヒドロキシ基をエステル化する試行がなされた
。試験した群は、すべて親水性であり、アミン、短鎖カルボン酸（例えば無水コ
ハク酸および無水グルタル酸を用いて）、スルホン酸、アミノ酸およびホスフェ
ートを含んでいた。一般的に、活性は低下したが、ある誘導体についてはいくつ
かの成功が得られた。再び、いずれの基がタキソールにおいて置換されて治療的
に有用な生成物を得るかを信頼性をもって予測することを可能にする特定のパタ
ーンは生じなかったが、２’ＯＨ誘導体が、Ｃ７ＯＨ誘導体よりも容易に開裂し
得ることが示唆された。 【００１１】 いずれのタキソール類似体が有効であるかを予測する問題にいくつかの他の要
因が加わる。複数の作用機構が文献において提案され、１つの位置における変化
は、１つのこのような機構に対する活性に影響を与えないが、他の機構に対する
活性を除去し得る。さらに、活性に好ましく影響する変化は、生物学的利用能に
不所望に影響し得る。例えば、タキソールは、細胞の内側の微小管の形成に影響
するが、細胞内活性を増大させる構造の変化は、タキソールの細胞中への進入を
達成する能力に悪影響を与え得る。タキソールはまた、タンパク質に結合するこ
とが知られており、タキソールのタンパク質への結合の変化から生じる活性に対
する影響（コンホーメーション、細胞吸収および溶解度に関して）は知られてい
ない。 【００１２】 タキソールは、脳中に進入せず、明らかに血液脳バリアーにより除外されるこ
とが報告されている。なぜこれがこの通りであるかは知られていない。その理由
は、タキソールは親油性であり、細胞中に進入し、血液脳バリアーを越えると予
測され得るからである。 【００１３】 わずかに増大した活性および溶解度のために、試験した２００種の類似体の最
も有望なものの中に、タキソテア(Taxotere)（登録商標）（ドセタキセル）があ
る。しかし、不思議なことに、タキソテアは、代表的には活性に対する強力な影
響を有しない部位においてタキソールとは異なり、後知恵によっても、これらの
差異からのタキソテアの改善は予測されない。 【００１４】 タキソテアは、以下の式： 【化３】 で表される。 【００１５】 脂肪酸は、以前は、薬剤と複合して、複合体としての薬剤が、血液脳バリアー
を越えるのを補助していた。ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）は、以前に、薬剤と
複合した際に血液脳バリアーを越えるのに並はずれて効果的であると示された、
炭素数２２の天然に存在する非分枝状の脂肪酸である、ＤＨＡは、酸性基を介し
て親水性薬剤に結合し、これらの薬剤を一層疎水性（親油性）にする。ＤＨＡは
、脳の重要な構成成分であり、最近小児用調合乳への添加物として承認された。
これは、乳汁を分泌する女性の乳汁中に存在する。ＤＨＡが、これと複合する薬
剤が血液脳バリアーを越えるのを補助する作用機構は、知られていない。 【００１６】 脂肪酸の薬剤への複合の他の例は、ステアリン酸、パルミチン酸、エナント酸
、ウンデシレン酸または２，２−ジメチルパルミチン酸へのピポチアジン(pipot
iazine)の結合である。ピポチアジンは、中枢神経系内で作用する薬剤である。
ピポチアジンが脂肪酸に結合する目的は、筋肉内注射された際に薬剤をゆっくり
放出するための液体移植物としての薬剤の油状溶液を作成することであった。薬
剤の放出は、選択された特定の脂肪酸に依存すると考えられ、薬剤は、中枢神経
系におけるこの活性について試験された。 【００１７】 脂肪酸を含む脂質分子はまた、薬剤と複合して、複合体を薬剤よりも親油性に
した。一般的に、増大した親油性は、薬剤のリンパ系中への腸の取り込みを増大
させ、これにより複合体の脳中への進入を増大させ、またこれにより複合体の肝
臓における第１通過代謝を回避するための機構として示唆された。用いた脂質分
子のタイプは、リン脂質、天然に存在しない分枝状および非分枝状脂肪酸、並び
に炭素数が４個程度に少ないものから３０を超えるものの範囲内の天然に存在す
る分枝状および非分枝状脂肪酸を含んでいた。１つの例においては、増大した受
容体結合活性が観察され（アデノシン受容体アゴニストについて）、ペンダント
脂質分子がリン脂質膜と相互作用した分子と相互作用して、受容体の膜ミクロ環
境における受容体リガンドについて遠位のアンカーとして作用することが仮定さ
れた。しかし、力価のこの増大は、アデノシン受容体アンタゴニストの同一の脂
質誘導体を用いた際には観察されず、従って一般化は、これらの研究により可能
にされなかった。 【００１８】発明の要約 本発明者等は、脂肪酸が抗癌剤化合物に複合して脂肪酸−抗癌剤化合物複合体
を形成することにより、複合していない抗癌剤化合物と比較して、抗癌剤化合物
の毒性が減少し、癌増殖の阻害において抗癌剤化合物の有効性が増大することを
見いだした。 【００１９】 本発明者等は、脂肪酸−抗癌剤化合物複合体が、予測されないことに、このよ
うな治療を受ける検体の血漿空間に制限されると考えられること、および複合体
が、驚異的なことに、（ｉ）複合していない抗癌剤化合物のみと比較して小さい
分布の体積（多くの例において〜１００倍小さい）および（ｉｉ）複合していな
い抗癌剤化合物のみと比較して小さいクリアランス（多くの例において〜１００
倍小さい）を有することを見いだした。さらに、また予測されないことに、脂肪
酸−抗癌剤化合物複合体が、複合していない抗癌剤化合物と比較して、腫瘍細胞
に高い濃度で存在することが見いだされた。 【００２０】 本発明の１つの観点によって、検体に投与するための脂肪酸−抗癌剤化合物複
合体組成物を提供する。この組成物は、容器中に検体に投与するための少なくと
も１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を含む。容器中の脂肪酸−抗癌剤化合物の
量は、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についての最大許容用量（
ＭＴＤ）よりも少なくとも約１０％大きい（複合体中の抗癌剤化合物の重量対抗
癌剤化合物自体の重量に基づいて、または複合体対未複合抗癌剤化合物のモル基
準で計算して）。好ましくは、容器中の脂肪酸−抗癌剤化合物の量は、複合して
いない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも約２０
％大きく、ＭＴＤよりも３０％大きく、ＭＴＤよりも４０％大きく、ＭＴＤより
も５０％大きく、ＭＴＤよりも７５％大きく、ＭＴＤよりも１００％大きく、Ｍ
ＴＤよりも２００％大きく、ＭＴＤよりも３００％大きく、またはＭＴＤよりも
４００％大きい。ある好ましい態様においては、容器は、静脈内投与用の容器で
ある。他の態様においては、抗癌剤化合物は、タキサン、好ましくはパクリタキ
セルまたはドセタキセルである。重要な態様においては、複合体は、リポソーム
中にカプセル封入されていない。 【００２１】 本発明のなおその他の観点によって、異常な哺乳類細胞増殖障害を有する検体
を治療するための方法を提供する。この方法は、少なくとも１種の脂肪酸−抗癌
剤化合物複合体を含む組成物を検体に、複合していない少なくとも１種の抗癌剤
化合物についての最大許容用量（ＭＴＤ）よりも少なくとも約１０％大きい量で
投与することを含む。好ましくは、投与される少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤
化合物の量は、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤ
よりも少なくとも約２０％大きく、ＭＴＤよりも３０％大きく、ＭＴＤよりも４
０％大きく、ＭＴＤよりも５０％大きく、ＭＴＤよりも７５％大きく、ＭＴＤよ
りも１００％大きく、ＭＴＤよりも２００％大きく、ＭＴＤよりも３００％大き
く、またはＭＴＤよりも４００％大きい。他の態様においては、抗癌剤化合物は
タキサン、好ましくはパクリタキセルまたはドセタキセルである。重要な態様に
おいては、複合体は、リポソーム中にカプセル封入されていない。 【００２２】 本発明のなおその他の観点によって、脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物を検
体に投与するためのキットを提供する。このキットは、少なくとも１種の脂肪酸
−抗癌剤化合物複合体を含む組成物を含む容器と、少なくとも１種の脂肪酸−抗
癌剤化合物複合体を、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についての
最大許容用量（ＭＴＤ）よりも少なくとも約１０％大きい量で、このような治療
を必要としている検体に投与するためのインストラクションとを含む。好ましく
は、検体は、異常な哺乳類細胞増殖障害を有する。好ましくは、投与されるべき
少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量は、複合していない少なくと
も１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも約２０％大きく、ＭＴ
Ｄよりも３０％大きく、ＭＴＤよりも４０％大きく、ＭＴＤよりも５０％大きく
、ＭＴＤよりも７５％大きく、ＭＴＤよりも１００％大きく、ＭＴＤよりも２０
０％大きく、ＭＴＤよりも３００％大きく、またはＭＴＤよりも４００％大きい
。ある好ましい態様においては、容器は、静脈内投与用の容器である。他の態様
においては、抗癌剤化合物は、タキサン、特にパクリタキセルまたはドセタキセ
ルである。重要な態様においては、複合体は、リポソーム中にカプセル封入され
ていない。 【００２３】 検体中の抗癌剤化合物の治療指数を増加させる方法は、本発明の他の観点にお
いて提供される。この方法は、脂肪酸を抗癌剤化合物と複合させて、脂肪酸−抗
癌剤化合物複合体を形成し、およびその脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を検体に投
与することを含む。このようにして投与される抗癌剤化合物の治療指数は、抗癌
剤化合物の複合していない配合物に比較して改善される。好ましくは、検体は、
異常な哺乳類細胞増殖障害を有し、検体は、好ましくは、ヒトである。ある態様
においては、抗癌剤化合物は、タキサン、好ましくはパクリタキセルまたはドセ
タキセルである。重要な態様においては、複合体は、リポソーム中にカプセル封
入されていない。 【００２４】 本発明の他の観点によって、脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を、このような治療
を必要としている検体に投与する方法を提供する。この方法は、その複合体を３
時間以内に注入することを含む。好ましくは、複合体を２時間以内に注入する。
好ましくは、検体は、異常な哺乳類細胞増殖障害を有し、検体は、好ましくは、
ヒトである。ある態様においては、抗癌剤化合物は、タキサン、好ましくはパク
リタキセルまたはドセタキセルである。重要な態様においては、複合体は、リポ
ソーム中にカプセル封入されていない。前述の方法においては、複合していない
抗癌剤化合物の最大許容用量を超える脂肪酸複合抗癌剤化合物の用量を投与する
のが好ましい。 【００２５】 本発明の１つの観点によって、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体組成
物の注射可能な調製物を提供する。この調製物は、約６ｍｇ／ｍｌより多い少な
くとも１種の脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む。好ましくは、その調製物は
、約７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ
／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／
ｍｌより多い少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む。好ましい
タキサンは、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む。 【００２６】 本発明はまた、約０．３ｍｇ／ｍｌより少ない少なくとも１種の脂肪酸−タキ
サン複合体を含む、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の注射可能な組成
物を提供する。好ましくは、この組成物は、約０．２７５、０．２５、０．２２
５、０．２、０．１５または０．１ｍｇ／ｍｌより少ない少なくとも１種の脂肪
酸−タキサン複合体を含む。好ましいタキサンは、パクリタキセルおよびドセタ
キセルを含む。 【００２７】 本発明の他の観点によって、脂肪酸−タキサン複合体組成物を提供する。この
組成物は、約６ｍｇ／ｍｌより多い少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体を
含む。組成物はまた、界面活性剤を含む。好ましくは、組成物は、約７ｍｇ／ｍ
ｌ、８ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍ
ｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌより多い少
なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体を含む。好ましいタキサンは、パクリタ
キセルおよびドセタキセルを含む。 【００２８】 ある態様においては、脂肪酸−タキサン複合体組成物中の界面活性剤は、クレ
モホル(Cremophor)ＥＬまたはＥＬ−Ｐである。好ましくは、クレモホルの濃度
は約９．６％〜約４９．７％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）である。 【００２９】 本発明のなおその他の観点によって、他の脂肪酸−タキサン複合体組成物を提
供する。この組成物は、少なくとも３７ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の脂肪酸−
タキサン複合体を含む。好ましくは、組成物は、少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌ、
５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌの少
なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体を含む。好ましくは、タキサンは、パク
リタキセルまたはドセタキセルである。 【００３０】 本発明のなおその他の観点によって、脂肪酸−タキサン複合体の量と界面活性
剤の体積とのある比率を有する脂肪酸−タキサン複合体組成物を提供する。この
組成物は、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体および界面活性剤を含み、
少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と界面活性剤の体積との比率は
、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌである。好ましくは、少なくとも１種の脂肪酸−
タキサン複合体の重量と界面活性剤の体積との比率は、少なくとも約６０ｍｇ／
ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍ
ｌである。好ましい界面活性剤は、クレモホルＥＬまたはＥＬ−Ｐを含み、好ま
しいタキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルを含む。他の態様において
は、組成物は溶媒、好ましくはエタノールを含み、界面活性剤対溶媒の好ましい
比率は、約１：１である。 【００３１】 本発明のなおその他の観点によって、脂肪酸−タキサン複合体の量と溶媒の体
積とのある比率を有する脂肪酸−タキサン複合体組成物を提供する。この組成物
は、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体および溶媒を含み、少なくとも１
種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と溶媒の体積との比率は、少なくとも約４２
ｍｇ／ｍｌである。好ましくは、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重
量と溶媒の体積との比率は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７
０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌである
。好ましい溶媒は、エタノールを含み、好ましいタキサンはパクリタキセルまた
はドセタキセルを含む。他の態様においては、組成物は、界面活性剤、好ましく
はクレモホルＥＬまたはＥＬ−Ｐを含み、界面活性剤対溶媒の好ましい比率は、
約１：１である。 【００３２】 本発明の他の観点によって、溶媒および界面活性剤を含む脂肪酸−タキサン複
合体の組成物を提供する。この組成物は、約７〜約１２０ｍｇの脂肪酸−タキサ
ン複合体、約４０％〜１００％の溶媒および約１％〜約６０％の界面活性剤を含
む。好ましい態様において、組成物は、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇの脂肪酸−タ
キサン複合体、約４０％〜１００％の溶媒および約１％〜約６０％の界面活性剤
を含む。一層好ましくは、組成物は、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの脂肪酸−タキサ
ン複合体、約４５％〜約５５％の溶媒および約４５％〜約５５％の界面活性剤を
含む。特に好ましい態様においては、組成物は、約６ｍｇ〜約２０ｍｇの脂肪酸
−タキサン複合体、約５％〜約１５％の溶媒および約５％〜約１５％の界面活性
剤、または約６ｍｇ〜約１２ｍｇの脂肪酸−タキサン複合体、約８％〜約１２％
の溶媒および約８％〜約１２％の界面活性剤、または約１ｍｇ〜約５ｍｇの脂肪
酸−タキサン複合体、約１％〜約１０％の溶媒および約０／５％〜約４％の界面
活性剤を含む。好ましくは、溶媒はエタノールであり、界面活性剤はクレモホル
ＥＬまたはＥＬ−Ｐである。 【００３３】 前記のすべてについて、脂肪酸は、好ましくはＣ８〜Ｃ２６脂肪酸である。一
層好ましくは、脂肪酸は、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪酸であ
る。一層好ましくは、脂肪酸は、Ｃ８：０（カプリル酸）、Ｃ１０：０（カプリ
ン酸）、Ｃ１２：０（ラウリル酸）、Ｃ１４：０（ミリスチン酸）、Ｃ１６：０
（パルミチン酸）、Ｃ１６：１（パルミトレイン酸）、Ｃ１６：２、Ｃ１８：０
（ステアリン酸）、Ｃ１８：１（オレイン酸）、Ｃ１８：１−７（バクセン酸）
、Ｃ１８：２−６（リノール酸）、Ｃ１８：３−３（α−リノレン酸）、Ｃ１８
：３−５（エレオステアリン酸）、Ｃ１８：３−６（β−リノレン酸）、Ｃ１８
：４−３、Ｃ２０：１（ゴンドイック酸(gondoic acid)）、Ｃ２０：２−６、Ｃ
２０：３−６（ジホモ−ｙ−リノレン酸）、Ｃ２０：４−３、Ｃ２０：４−６（
アラキドン酸）、Ｃ２０：５−３（エイコサペンタエン酸）、Ｃ２２：１（ドコ
セン酸）、Ｃ２２：４−６（ドコサテトラエン酸）、Ｃ２２：５−６（ドコサペ
ンタエン酸）、Ｃ２２：５−３（ドコサペンタエン酸）、Ｃ２２：６−３（ドコ
サヘキサエン酸）およびＣ２４：１−９（ネルボン酸）から成る群から選択され
る。特に好ましいのはドコサヘキサエン酸である。 【００３４】 前述の組成物において、生成物および方法、用量の範囲、比率および量を示し
た。範囲は、特に述べた数値並びにこの間の各々のおよびすべての数値を含む。
従って、例えば、脂肪酸−タキサン複合体の量を、「約６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／
ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、４０
ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌより大きい」
と特定する際には、その範囲は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９、２０等の量の複合体を含み、この範囲中の
各々の数値を含む。 【００３５】 本発明のなおその他の観点によって、異常な哺乳類増殖障害を有する検体を治
療する方法を提供する。この方法は、その検体に、脂肪酸−タキサン複合体を、
少なくとも２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０
、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１００
０、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０
または１４００ｍｇ／ｍ２の体表面積（ＢＳＡ）である複合体の量で投与するこ
とを含む。１つの態様においては、この量を、検体に、２４時間以内、６時間以
内、３時間以内または２時間以内にわたり投与する。いくつかの態様においては
、脂肪酸は、Ｃ８〜Ｃ２６の脂肪酸である。重要な態様においては、脂肪酸は、
Ｃ１６〜Ｃ２２の非分枝状の天然に存在する脂肪酸である。ある特に好ましい態
様においては、脂肪酸はリノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、エイコサペ
ンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサノエート、
ＣＨ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸であることも
できる。最も好ましい態様においては、脂肪酸は、リノール酸、パルミチン酸、
アラキドン酸、エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である。好まし
い態様においては、タキサンはパクリタキセルである。重要な態様においては、
タキサンがパクリタキセルである際には、脂肪酸は、パクリタキセルの２’ＯＨ
位において複合している。最も好ましい態様においては、脂肪酸はドコサヘキサ
エン酸である。 【００３６】 前述の態様のすべてにおいて、最大許容用量を、当業者に知られている手順に
より決定することができる。多くの化合物の最大許容用量は、すでに知られてい
る。いくつかの知られている抗癌剤を、以下に列挙する。 【００３７】 本発明の他の観点によって、物質の組成物を提供する。この組成物は、多不飽
和Ｃ１６〜Ｃ２６脂肪酸および薬剤の複合体の結晶を含む。好ましい態様におい
ては、その脂肪酸はＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの態様においては、
その脂肪酸は、天然に存在する非分枝状の脂肪酸である。いくつかの態様におい
ては、その脂肪酸は、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、エイコサペン
タエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサノエート、Ｃ
Ｈ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸である。特に好
ましい態様においては、その脂肪酸は、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン
酸、エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である。ドコサヘキサエン
酸−パクリタキセルの結晶の多形を、例において記載する。 【００３８】 多くの前述の態様においては、その薬剤は以下に列挙するものであることがで
きる。その薬剤は、脂肪酸と複合しやすい部位（反応性基）を含まなければなら
ない。業界の通常の知識を有する化学者はこのような決定をすることができる。
薬剤の好ましいカテゴリーは抗癌剤、抗ウィルス剤および抗精神病剤である。抗
癌剤化合物はタキサンであることができる。ある態様においては、そのタキサン
はパクリタキセルである。重要な態様においては、そのタキサンがパクリタキセ
ルである際には、その脂肪酸は、パクリタキセルの２’ＯＨ位において複合して
いる。特に好ましい態様においては、その脂肪酸はドコサヘキサエン酸である。 【００３９】 本発明の他の観点によって、多不飽和Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸と薬剤との複合体
を単離する方法を提供する。この方法は、脂肪酸と薬剤とを共有的に複合させて
、複合体を形成し、複合体の結晶を形成し、結晶を単離することを含む。いくつ
かの態様においては、その脂肪酸は、室温で油状である。その好ましい脂肪酸、
薬剤、抗癌剤化合物および複合体は、前記した通りである。 【００４０】 本発明の他の観点によって、そのキットを提供する。このキットは、第１の溶
媒に溶解した脂肪酸とタキサンとの複合体の溶液を収容する第１の容器と、第２
の溶媒と界面活性剤との混合物を生じる第２の容器と、第１の溶媒と混和性があ
る第２の溶媒と、その溶液とその混合物とを混ぜ合わせるためのインストラクシ
ョンとを含む包装物を含む。１つの態様においては、その第１の溶媒はエタノー
ルである。いくつかの態様においては、その界面活性剤はクレモホルである。他
の態様においては、その第２の溶媒はエタノールである。重要な態様においては
、そのクレモホルは、少なくとも１：１、２：１、３：１または４：１の第２の
溶媒に対する比率で存在する。好ましい脂肪酸、抗癌剤化合物および複合体は、
前記した通りである。特に好ましい態様においては、溶媒中の複合体の濃度は約
１００ｍｇ／ｍｌである。 【００４１】 本発明のなおその他の観点によって、薬学的調製物を提供する。その薬学的調
製物は、Ｃ８〜Ｃ２６脂肪酸およびタキサンの複合体の静脈内溶液を含み、ここ
ではその溶液はリポソームを実質的に含まない。好ましい脂肪酸、抗癌剤化合物
および複合体は前記した通りである。 【００４２】 本発明の他の観点によって、哺乳類細胞増殖障害を有する検体に投与するため
の静脈内溶液を調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）第１の溶媒に溶解
した脂肪酸とタキサンとの複合体の溶液と、（ｂ）第２の溶媒と界面活性剤との
混合物とを混ぜ合わせ、その第２の溶媒が第１の溶媒と混和性があり、前記混合
の結果プレミックスが生成し、このプレミックスを静脈内溶液に加えることを含
む。１つの態様においては、第１の溶媒はアルコール、好ましくはエタノールで
ある。ある例においては、その界面活性剤はクレモホルである。他の態様におい
ては、その第２の溶媒はアルコール、好ましくはエタノールである。重要な態様
においては、そのクレモホルは、少なくとも１：１、２：１、３：１または４：
１の第２の溶媒に対する比率で存在する。好ましい脂肪酸、抗癌剤化合物および
複合体は、前記した通りである。特に好ましい態様においては、溶媒中の複合体
の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。 【００４３】 本発明のこれらのおよび他の観点並びに種々の利点および有用性が、好ましい
態様の詳細な記載を参照して一層明らかである。 【００４４】発明の詳細な説明 シス−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、天然に存在する脂肪酸である。これ
は、すべてがシスである６個の二重結合を有する非分枝状鎖状脂肪酸である。こ
の構造は、以下の通りである： 【化４】 【００４５】 ＤＨＡは、例えば、魚油から単離することができるか、または化学的に合成す
ることができる。しかし、これらの方法はトランス異性体を生成させ、これを分
離するのは困難および高価であり、ヒトの安全性の問題を起こすこともある。好
ましい生産方法は、生物学的合成であって、すべてをシスの異性体として生成す
る。ＤＨＡの好ましい供給源はMartek Biosciences Corporation of Columbia,
Marylandである。Martekは、すべてがシス異性体であるＤＨＡの単一の異性体の
みを合成する微細藻類を用いるＤＨＡを製造するための特許システムを有する。
Martekの特許は、米国特許第５，３７４，６５７号、５，４９２，９３８号、５
，４０７，９５７号および５，３９７，５９１号を含む。 【００４６】 ＤＨＡはまた授乳中の女性の乳汁中に存在し、Martekの実施権者は、小児用調
合乳用の栄養素サプリメントとして、欧州においてＤＨＡの承認を得た。 【００４７】 ＤＨＡは、酸素の存在下では不安定であり得ることが知られている。ＤＨＡお
よびこの複合体を安定化するために、これを合成した後にこの物質に酸化防止剤
を加えるのが重要である。安定化の１つの方法は、以下の溶液中で新たに合成さ
れた物質を調合することである：１００ｇの純粋なＤＨＡ−パクリタキセルと１
００ｇの賦形剤（１００ｍｌのプロピレングリコール、７０ｍｇのα−トコフェ
ロール、５ｍｇのジアラウリルチオジプロピオン酸、５０ｍｇのアスコルビン酸
）を調製し、褐色の密封したビン中にアルゴン下で保持し、摂氏４度において貯
蔵する。以下の酸化防止剤もまた用いることができる：アスコルビン酸、パルミ
チン酸アスコルビル、アスコルビン酸ジラウリル、ヒドロキノン、ブチル化ヒド
ロキシアニソール、メタ重亜硫酸ナトリウム、ｔ−Ｂカロテンおよびα−トコフ
ェロール。重金属キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もま
た用いることができる。 【００４８】 パクリタキセルは、タキサス・ブレビホリア(Taxus brevifolia)の樹皮から最
初に単離された(Wani et al., J, Am. Chem. Soc., 93, 2325, 1971)。この単離
および合成は、文献中に広範囲に報告されている。本出願人は市場の供給源、Ha
user Laboratories, of Boulder, Coloradoからパクリタキセルを得た。 【００４９】 本発明の好ましい化合物である「タキソプレキシン(Taxoprexin)（登録商標）
」は、ＤＨＡおよびパクリタキセルの共有結合による複合体である。この化学構
造、合成、精製およびインビトロ作用は、米国特許第５，７９５，９０９号に記
載されており、この開示全体を参考として本明細書中に取り入れる。この構造は
、その特許の例１において「複合体１」として示されている。 【００５０】 任意の治療用化合物についての最大許容用量（ＭＴＤ）は、この臨床評価の一
部として検証される。例えば、相Ｉ試験は、最大許容用量、用量制限毒性（ＤＬ
Ｔ）および試験化合物の薬物動態の決定を含むことができる。本明細書中で用い
る「最大許容用量」は、成人の患者が、特定の疾患または症状を治療するために
安全に摂取することができる、薬剤の最大の容量をいう。従って、任意の食品医
薬局（ＦＤＡ）により承認された治療的化合物についてのＭＴＤは、公的な記録
の問題として当業者に知られている。すべての特定の治療的化合物についてのＭ
ＴＤは、この配合（例えば注射可能な配合物、移植可能な生物腐食性重合体配合
物、経口配合物）、投与の経路（例えば、静脈内、経口、腫瘍内）、投与の様式
（例えば、注入、ボーラス注射）、投与スケジュール（例えば、毎時、毎日、毎
週）等に従って変化し得る。ＭＴＤは、しばしば、薬剤を投与された検体の５０
％が用量制限毒性を発生する最高の用量レベルとして定義される。医師デスク参
考書（ＰＤＲ）において見いだされる抗腫瘍薬学的剤についての用量は、これら
の剤についてのＭＴＤとして定義される。ＭＴＤは、さらに、単一の剤として用
いられ、ＭＴＤを変化させるために加えられる追加の細胞的、遺伝子的、薬学的
または他の剤を含まない薬剤（抗腫瘍剤を含む）についての用量のみを含む。臨
床に関連する、および一般的に受け入れられている他の定義は、当業者に知られ
ている。 【００５１】 最大許容用量の測定は、検体の重量あたりの薬剤の重量、体表面積あたりの薬
剤の重量等として表現することができる。抗癌剤化合物のＭＴＤは、しばしば体
表面積の平方メートルあたりの重量（ｍｇ／ｍ２）として表現される。例えば、
ヒトにおけるパクリタキセル注入についてのＭＴＤは、２２５ｍｇ／ｍ２である
。最もしばしば用いられる臨床的許容用量は、１７５ｍｇ／ｍ２である。ＭＴＤ
はまた、時間成分に対する用量、例えば１日あたり体表面積あたり薬剤の重量と
して表現することができる。 【００５２】 ヒト臨床試験を受けていないかまたはヒトにおけるＭＴＤの決定（例えば実験
的または高度に毒性の化合物）を何も受けていない治療について、当業者は、動
物モデルを用いることによりＭＴＤを概算することができる。動物におけるＭＴ
Ｄの計算は、多くの生理学的なパラメーター、例えば死、特定の毒性、薬剤誘発
重量損失に基づくことができる。死亡を終点として用いて、ＭＴＤは、試験群の
各々の要素が生存した、用量を与えられた試験動物であることができる。毒性を
終点として用いて、ＭＴＤは、中程度であるが重篤ではない毒性が観察された用
量であることができる。重量損失を終点として用いて、ＭＴＤは、体重のある百
分率変化が誘発される用量であることができる。動物モデルおよび種々の終点を
用いてＭＴＤを決定する他の方法は、当業者に知られている。治療的化合物につ
いての動物ＭＴＤのヒトＭＴＤへの相関は、薬学の業界において受け入れられた
実務である。 【００５３】 例えば、ＤＨＡとパクリタキセル（タキソプレキシン（登録商標））との複合
体は、パクリタキセル単独よりも約４〜５倍大きい（重量比）、またはパクリタ
キセル単独よりも約３〜４倍大きい（モル比）、動物（マウス、ラットおよびイ
ヌ）における最大許容用量を有することが決定された。 【００５４】 本発明は、他の観点において、複合していない抗癌剤化合物についての最大許
容用量を超える量の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を含む、検体、好ましくはヒト
検体に投与するための組成物および配合物を提供する。脂肪酸−抗癌剤化合物複
合体は、好ましくは、検体に投与するための容器中にある。好ましくは、この容
器は、静脈内投与用の容器、例えばＩＶ袋である。 【００５５】 容器中の脂肪酸−抗癌剤化合物の量は、複合していない化合物についてのＭＴ
Ｄよりも少なくとも約１０％大きい。好ましくは、容器中の脂肪酸−抗癌剤化合
物の量は、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤより
も少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、１００％、２００％
、３００％または４００％大きい。抗癌剤化合物は、好ましくはタキサン、特に
パクリタキセルまたはドセタキセルである。 【００５６】 これらの組成物を、異常な哺乳類細胞増殖障害を有する検体に投与する方法も
また、提供する。 【００５７】 脂肪酸−抗癌剤化合物を量で含むキットもまた、提供する。このキットは、抗
癌剤化合物を、複合していない抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも大きい量で
混合、希釈および／または投与するためのインストラクションと共に、複合した
抗癌剤化合物を含む１つまたは２つ以上の容器を含む。キットはまた、１種また
は２種以上の溶媒、界面活性剤、保存剤および／または希釈剤（例えば、通常の
生理的食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、または５％デキストロース（Ｄ５Ｗ））を
含む他の容器、並びに複合体を混合、希釈および／またはこのような治療を必要
としている検体に投与するための他の容器を含むことができる。一般的に符号１
１により示す、本発明の特徴を具体化するキットを、図１に例示する。キット１
１は、以下の主要な要素から成る：包装１５、本発明の第１の剤１７（例えばタ
キソプレキシン（登録商標）コンセントレート［「コンセントレート」］を含む
容器）、本発明の第２の剤１９（例えばタキソプレキシン（登録商標）コンセン
トレートについての希釈剤［「希釈剤」］を含む容器）およびこのような剤を治
療用途において用いるためのインストラクション２１。当業界の知識を有する個
人は、包装１５を、個別の必要性に適合するように容易に変更することができる
。 【００５８】 キット中の抗癌剤化合物を、液体溶液として、または乾燥粉末として提供する
ことができる。提供された化合物が乾燥粉末である際には、粉末を、また提供す
ることができる適切な溶媒の添加により再構成することができる。複合体の液体
形態を、濃縮する（投与の前に希釈するために）か、または検体に投与可能にす
ることができる。溶媒は、薬剤および投与の様式に依存する。適切な溶媒は、既
知の薬剤化合物について十分知られており、文献中で入手できる。 【００５９】 前記したように、治療指数は、有毒用量の中央値と有効用量の中央値との比率
である。脂肪酸が抗癌剤化合物に複合して脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を形成す
ることにより、複合していない抗癌剤化合物と比較して、抗癌剤化合物の毒性が
低下し、有効性が増大する。従って、本発明はまた、検体における抗癌剤化合物
の治療指数を増加させる方法を提供する。この方法は、脂肪酸を抗癌剤化合物に
複合させて、脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を形成し、この脂肪酸−抗癌剤化合物
複合体を検体に投与することを含む。抗癌剤化合物複合体の治療指数は、抗癌剤
化合物の複合していない配合物に対して改善される。好ましくは、抗癌剤化合物
はタキサン、特にパクリタキセルまたはドセタキセルである。 【００６０】 複合体をリポソーム中にカプセル封入することができるが、複合体をリポソー
ムによりカプセル封入しないのが好ましい。この方法についての好ましい検体は
、ヒトである。 【００６１】 本明細書中に記載した複合した抗癌剤化合物は、対応する複合していない抗癌
剤化合物よりも毒性が低く、一層有効である。従って、脂肪酸−抗癌剤化合物複
合体を、対応する複合していない抗癌剤化合物と同等に有毒であるがこれよりも
有効な量で、またはこれと同等に有効であるがこれよりも毒性が低い用量で投与
することができる。一般的に、脂肪酸の抗癌剤化合物への複合により、複合して
いない抗癌剤化合物と比較した最大許容用量の増加が可能である。 【００６２】 本発明は、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体組成物の注射可能な調製
物を提供する。注射可能な調製物は、タキサンでの治療を必要としている検体、
例えば癌を有する検体への投与のために調製される。注射可能な調製物は、以前
可能であると考えられていたよりも高い濃度のタキサン誘導体を含む。例えば、
このパクリタキセルの注入配合物は、水溶液中に０．３ｍｇ／ｍｌ〜１．２ｍｇ
／ｍｌ希釈されて含む。驚異的なことに、本明細書中に開示した複合した脂肪酸
を有するタキサン誘導体を、他のタキサン配合物について観察された用量制限毒
性を伴わずに、はるかに高い濃度で検体に投与することができることが見いださ
れた。注射可能な調製物は、約６ｍｇ／ｍｌよりも高い、本明細書中に記載した
脂肪酸−タキサン複合体を有する。好ましくは、調製物は、約７ｍｇ／ｍｌより
も大きい、約８ｍｇ／ｍｌよりも大きい、約９ｍｇ／ｍｌよりも大きい、約１０
ｍｇ／ｍｌよりも大きい、約１２ｍｇ／ｍｌよりも大きい等を含む。 【００６３】 さらに、現在臨床的に用いられている配合物よりも低い量のタキサンを有する
低用量注射可能調製物もまた提供する。複合していないタキサンと比較して驚異
的に増大した活性の脂肪酸−タキサン複合体により、同一の抗癌活性を得る一方
で、比較的低い量での投与が可能になる。従って、０．３ｍｇ／ｍｌよりも低い
注射可能な調製物が提供され、この配合物は、癌を有する検体に投与された際に
抗癌活性を有する。好ましくは、低用量注射可能調製物は、約０．２５ｍｇ／ｍ
ｌより低い、約０．２ｍｇ／ｍｌより低い、約０．１５ｍｇ／ｍｌより低い、約
０．１ｍｇ／ｍｌより低い等を含む。 【００６４】 尚高い量の脂肪酸−タキサン複合体を有する他の組成物を提供する。いくつか
の態様において、組成物は、約６ｍｇ／ｍｌよりも大きい少なくとも１種の脂肪
酸−タキサン複合体および界面活性剤を含む。好ましくは、組成物は、約７ｍｇ
／ｍｌより大きい、約８ｍｇ／ｍｌよりも大きい、約９ｍｇ／ｍｌよりも大きい
、約１０ｍｇ／ｍｌよりも大きい、約１２ｍｇ／ｍｌよりも大きい等を含む。他
の態様において、組成物は、少なくとも約３７ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の脂
肪酸−タキサン複合体を含む。好ましくは、このような組成物は、少なくとも約
４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍｌ、
少なくとも約８０ｍｇ／ｍｌおよび少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌの少なくとも
１種の脂肪酸−タキサン複合体を含む。 【００６５】 前述の調製物、配合物および組成物を、リポソームを調製する標準的な手順で
リポソームによりカプセル封入することができるが、好ましくはカプセル封入し
ない。 【００６６】 タキサンまたは他の抗癌剤化合物を含む本明細書中のすべての組成物は、随意
に追加の抗癌剤化合物を含むことができる。組成物はまた、ヒトへの投与のため
の抗癌剤化合物を配合するのに有用な他の成分を含むことができ、これには、界
面活性剤、溶媒、保存剤、希釈剤等が含まれ、これらすべては、薬学の業界にお
いて標準的である。 【００６７】 本発明において用いるのに適する界面活性剤には、非イオン系剤、例えば長鎖
脂肪酸およびこれらの水不溶性誘導体が含まれる。これらには、脂肪族アルコー
ル、例えばラウリルセチルアルコールおよびステアリルアルコール、グリセリル
エステル、例えば天然に存在するモノ、ジおよびトリグリセリド、並びに脂肪族
アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビタ
ン、スクロースおよびコレステロールの脂肪酸エステルが含まれる。また有用な
のは、アルコール基とのエーテル結合を介して加えられたポリオキシエチレン基
を有するものである化合物である。本発明において特に有用な化合物には、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレングリセロー
ルおよびステロイド系エステルが含まれる。特に好ましい界面活性剤は、ポリオ
キシエチル化ヒマシ油界面活性剤であるクレモホル（登録商標）ＥＬおよびクレ
モホル（登録商標）ＥＬ−Ｐである。 【００６８】 他の界面活性剤を用いて、本明細書中に記載した組成物を安定化することがで
きることが予想される。例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ラ
ウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムおよびソルビタンモノオレエートが
、本発明の意味において有用であり得る。陰イオン系界面活性剤もまた、本発明
の実際において有用であり得る。これらの例には、コール酸ナトリウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、オレ
イン酸ナトリウムおよびラウリン酸カリウムが含まれるが、これらには限定され
ない。 【００６９】 ある態様において、脱水エタノールを、本明細書中に記載した組成物のための
溶媒として用いる。他の態様において、グリコール、例えばプロピレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールが、本発明の範囲内である。単純な複合ポリオ
ールもまた、適切な溶媒であり得る。さらに、脱水していないアルコールを用い
ることもまた、本発明の範囲内で適切であり得る。溶媒およびこの適切な濃度を
決定して、脂肪酸−抗癌剤組成物を完全に可溶化することは、当業者の範囲内で
あり、余分な実験を必要としないことが認識される。 【００７０】 例えば、ＤＨＡとパクリタキセル（タキソプレキシン（登録商標））との複合
体を、ＥｔＯＨ中に１００ｍｇ／ｍｌにおいて供給することができる。濃縮され
た複合体を、４：１のクレモホルＥＬ：ＥｔＯＨ界面活性剤／溶媒混合物で２：
３に希釈し、クレモホル／ＥｔＯＨ賦形剤中に４０ｍｇ／ｍｌのＤＨＡ−パクリ
タキセルの中間体溶液を形成することができる。この中間体溶液を、注射賦形剤
、例えば通常の生理的食塩水５％デキストロース中に、１：５に希釈して、クレ
モホル／ＥｔＯＨ中に８ｍｇ／ｍｌのＤＨＡ−パクリタキセルの最終濃度を与え
ることができる。 【００７１】 ＤＨＡおよび他の天然に存在する非分枝状の脂肪酸を、事実上すべての抗癌剤
化合物と複合させ、本発明の方法に従って用いることができる。当業者はまた、
このカテゴリー内にあり、本発明において有用である多くの他の化合物を認識す
る。 【００７２】 抗癌剤化合物は、以下の化合物および化合物の群を含むが、これらには限定さ
れない： 【００７３】 抗腫瘍剤、例えば：アシビチン；アクラルビチン；アコダゾール塩酸塩；アク
ロニン；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アルトレタミン
；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサク
リン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン
；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビ
カルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブ
レオマイシンサルフェート；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファ
ン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラ
チン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；ク
ロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール
メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ＤＡＣＡ（Ｎ−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリジン−４−カルボキサミド）；ダクチ
ノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩； 【００７４】 ダウノマイシン；デシタビン；デキソーマプラチン；デザグアニン；デザグアニ
ンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン
塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプ
ロピオネート；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；
エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピル
ビチン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エス
トラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エチオード化油Ｉ１３
１；エトポシド；エトポシドホスフェート；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩
；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；フルダラビンホスフェート
；フルオロウラシル；５−ＦｄＵＭＰ；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリ
エシンナトリウム；ジェンシタビン；ジェンシタビン塩酸塩；金Ａｕ１９８；オ
キシ尿素；イダルビシン塩酸塩； 【００７５】 イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロン
α−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフ
ェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩
酸塩；ランレオチドアセテート；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リア
ロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン
塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メジェストロ
ールアセテート；メレンジェストロールアセテート；メルファラン；メノガリル
；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプ
リン；メチュレデパ；ミチンドマイド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイ
トギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；マイトタン；マイ
トキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；
オーマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマ
イシン；ペンタムスチン；ペプロマイシンサルフェート；パーホスファミド；ピ
ポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩； 【００７６】 プリカマイシン；プロメスタン；ポーファイマーナトリウム；ポーフィロマイシ
ン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩
酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴ
ール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソ
マイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；スト
レプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌ
ル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフル
；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テス
トラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チニタク；チアゾフリン
；チラパザミン；トムデックス；ＴＯＰ−５３；トポテカン塩酸塩；トレミフェ
ンシトレート；トレストロンアセテート；トリシリビンホスフェート；トリメト
レキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾー
ル塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；バーテポルフィン；
ビンブラスチン；ビンブラスチンサルフェート；ビンクリスチン；ビンクリスチ
ンサルフェート；ビンデシン；ビンデシンサルフェート；ビネピジンサルフェー
ト；ビングリシネートサルフェート；ビンリューロシンサルフェート； 【００７７】 ビノレルビンタータレート；ビンロシジンサルフェート；ビンゾリジンサルフェ
ート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩；２−クロ
ロデオキシアデノシン；２’−デオキシホルマイシン；９−アミノカンプトテシ
ン；ラルチトレキセド；Ｎ−プロパルギル−５，８−ジデアザホル酸；２−クロ
ロ−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシアデノシン；２−クロロ−２’
−デオキシアデノシン；アニソマイシン；トリコスタチンＡ；ｈＰＲＬ−Ｇ１２
９Ｒ；ＣＥＰ−７５１；リノミド；硫黄マスタード；窒素マスタード（メクロア
エタミン）；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファ
ミド；ブスルファン；Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（ＭＮＵ）；Ｎ，Ｎ’−
ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロ
ロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア（ＣＣＮＵ）；Ｎ−（
２−クロロエチル）−Ｎ’−（トランス−４−メチルシクロヘキシル−Ｎ−ニト
ロソウレア（ＭｅＣＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（ジエチル）
エチルホスホネート−Ｎ−ニトロソウレア（ホテムスチン）； 【００７８】 ストレプトゾトシン；ジアカルバジン（ＤＴＩＣ）；マイトゾロミド；テモゾロ
ミド；チオテパ；マイトマイシンＣ；ＡＺＱ；アドゼレシン；シスプラチン；カ
ルボプラチン；オーマプラチン；オキサリプラチン；Ｃ１−９７３；ＤＷＡ ２
１１４Ｒ；ＪＭ２１６；ＪＭ３３５；ビス（白金）；トムデックス；アザシチジ
ン；シタラビン；ジェムシタビン；６−メルカプトプリン；６−チオグアニン；
ヒポキサンチン；テニポシド９−アミノカンプトテシン；トポテカン；ＣＰＴ−
１１；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；ダルビシン；マイトキ
サントロン；ロソキサントロン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）；ア
ムサクリン；ピラゾロアクリジン；すべてトランスのレチノール；１４−ヒドロ
キシ−レトロ−レチノール；すべてトランスのレチノイン酸；Ｎ−（４−ヒドロ
キシフェニル）レチナミド；１３−シスレチノイン酸；３−メチルＴＴＮＥＢ；
９−シスレチノイン酸；フルダラビン（２−Ｆ−アラ−ＡＭＰ）；２−クロロデ
オキシアデノシン（２−Ｃｄａ）。 【００７９】 他の抗腫瘍化合物には、以下のものが含まれる：２０−エピ−１，２５ジヒド
ロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；
アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−
ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホ
スチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナ
ストロゾール；アンドログラホリド；新脈管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；ア
ンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１；抗アンド
ロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌ
クレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポト
ーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミ
ナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；
アキナスタチン２；アキナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロ
シン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ
アンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタ
ム誘導体； 【００８０】 ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカル
タミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビスト
ラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブレオマイシンＡ２；ブレオマイシンＢ ２ ；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオー
ル；カルホスチンＣ；カンプトセチン誘導体（例えば、１０−ヒドロキシカンプ
トセチン）；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノト
リアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７
００；カーチラッジ誘導阻害剤；カーゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣ
ＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリンス；ク
ロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリ
ビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイ
シンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体； 【００８１】 コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；ク
リプトフィシンＡ誘導体；キュラチンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプ
ラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトス
タチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；２’デオキシコ
ホルマイシン（ＤＣＦ）；デスロレリン；デキシホスファミド；デキシラゾキサ
ン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノル
スペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキ
サマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ディスコダーモリド；ドコサノール；
ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオ
カルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ
；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エポチロン（Ａ、Ｒ
＝Ｈ；Ｂ、Ｒ＝Ｍｅ）；エピチロン；エピステリド；エストラムスチン類似体； 【００８２】 エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エト
ポシド；エトポシド４’−ホスフェート（エトポホス）；エクセメスタン；ファ
ドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリ
ド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フル
オロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシ
ン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン
；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ジェムシタビン；グルタチオン阻害剤
；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ホルモハリ
ングトニン（ＨＨＴ）；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシ
フェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン
；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インシュリン状成長因子−１受容体阻害剤
；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベ
ングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−； 【００８３】 イリノテカン；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハ
リコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリ
ン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レン
チナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血
球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；
ロイプロレリン；レバニソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油
性ジサッカライドペプチド；親油性白金化合物；リソエリナミド７；ロバプラチ
ン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロミダニン；ロソキサントロン；ロバス
タチン；ロキソルビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリ
ン；溶菌ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプ
ロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ
阻害剤；メモガリル；マーバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラ
ミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正
二重ラセンＲＮＡ；マイトラシン；マイトグアゾン；マイトラクトール；マイト
マイシン類似体； 【００８４】 マイトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；マイトキサン
トロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体ヒト絨毛性性腺
刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモ
ール；多重薬剤耐性遺伝子阻害剤；多重腫瘍サプレッサー１に基づく療法；マス
タード抗癌剤；マイカペロキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロ
ン；Ｎ−アセチルジナリン；ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチ
ップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナートグラスチン
；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニル
タミド；ニサマイシン；五酸化二窒素調節剤；ニトロキシド酸化防止剤；ニトル
リン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオ
チド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラチン；経口
サイトカインインデューサー；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン
；オキサウノマイシン；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体； 【００８５】 パラウアミン；パルマイトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール
；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン
；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；
ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン
；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸
塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノ
ーゲン活性化剤阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポドフ
ィロトキシン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスア
クリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソム阻害剤；プロテインＡに基づ
く免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微
細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホ
リラーゼ阻害剤；パープリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビ
ンポリオキシエチレン複合体；ラフアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセ
トロン；ラスファーネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ラス阻害剤；
ラス−ＧＡＰ阻害剤；デメチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネ
ート；リゾキシン；リボチーム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキ
ン；ロムルチド； 【００８６】 ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セントピン；
ＳａｒＣＮＵ；サルコフェトールＡ；サルグラモスチム；模擬Ｓｄｉ１；セムス
チン；センセンス誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナルトランス
ダクション阻害剤；シグナルトランスダクション調節剤；単一鎖抗原結合タンパ
ク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロキャプテート；フェニル酢
酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパ
ーホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジ
スタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；
ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴ
ニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；
タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テ
コガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモ
ポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾ
ミン；サリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポイエチン； 【００８７】 模擬トロンボポイエチン；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；
チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミ
ン；二塩化チタノセン；トポテカン；トポセンチン；トレミフェン；全能性幹細
胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；ト
リメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシン
キナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；ウロゲニタル
シヌス誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；
バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン
；バージン；バーテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；
ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスティマ
ラマー。 【００８８】 抗増殖剤：ピリトレキシムイソチオネート。 抗前立腺肥大：シトグルシド。 良性前立腺過形成治療剤：タムスロシン塩酸塩。 前立腺成長阻害剤；ペントモン。 【００８９】 放射活性剤：フィブリノーゲンＩ １２５；フルデオキシグルコースＦ １８
；フルオロドーパＦ １８；インシュリンＩ １２５；インシュリンＩ １３１
；イオベングアンＩ １２３；ヨージパミドナトリウムＩ １３１；ヨードアン
チピリンＩ １３１；ヨードコレステロールＩ １３１；ヨードヒップレートナ
トリウムＩ １２３；ヨードヒップレートナトリウムＩ １２５；ヨードヒップ
レートナトリウムＩ １３１；ヨードピラセットＩ １２５；ヨードピラセット
Ｉ １３１；イオフェタミン塩酸塩Ｉ １２３；イオメチンＩ １２５；イオメ
チンＩ １３１；イオタラメートナトリウムＩ １２５；イオタラメートナトリ
ウムＩ １３１；イオチロシンＩ １３１；リオチロニンＩ １２５；リオチロ
ニンＩ １３１；メリソプロールアセテートＨｇ １９７；メリソプロールアセ
テートＨｇ ２０３；メリソプロールＨｇ １９７；セレノメチオニンＳｅ ７
５；テクネチウムＴｃ ９９ｍ三硫化アンチモンコロイド；テクネチウムＴｃ
９９ｍビシセート；テクネチウムＴｃ ９９ｍジソフェニン；テクネチウムＴｃ
９９ｍエチドロネート；テクネチウムＴｃ ９９ｍエクサメタジム； 【００９０】 テクネチウムＴｃ ９９ｍフリホスミン；テクネチウムＴｃ ９９ｍグルセプテ
ート；テクネチウムＴｃ ９９ｍリドフェニン；テクネチウムＴｃ ９９ｍメブ
ロフェニン；テクネチウムＴｃ ９９ｍメドロネート；テクネチウムＴｃ ９９
ｍメドロネート二ナトリウム；テクネチウムＴｃ ９９ｍメリチアチド；テクネ
チウムＴｃ ９９ｍオキシドロネート；テクネチウムＴｃ ９９ｍペンテテート
；テクネチウムＴｃ ９９ｍペンテテートカルシウム三ナトリウム；テクネチウ
ムＴｃ ９９ｍセスタミビ；テクネチウムＴｃ ９９ｍシボロキシム；テクネチ
ウムＴｃ ９９ｍスッシマー；テクネチウムＴｃ ９９ｍ硫黄コロイド；テクネ
チウムＴｃ ９９ｍテボロキシム；テクネチウムＴｃ ９９ｍテトロホスミン；
テクネチウムＴｃ ９９ｍチアチド；チロキシンＩ １２５；チロキシンＩ １
３１；トルポビドンＩ １３１；トリオレインＩ １２５；トリオレインＩ １
３１。 【００９１】 抗癌剤補足有効化剤：三環系抗うつ薬剤（例えばイミプラミン、デシプラミン
、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリ
プチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗
うつ薬剤（例えばサートラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋＋ア
ンタゴニスト（例えばベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベ
リン）；カルモジュリン阻害剤（例えばプレニルアミン、トリフルオロペラジン
およびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類似体（例えばタ
モキシフェン）；抗不整脈薬剤（例えばキニジン）；抗高血圧薬剤（例えばレセ
ルピン）；チオール枯渇剤（例えばブチオニンおよびスルホキシミン）並びに多
重薬剤耐性低減剤、例えばクレマホルＥＬ。本発明の化合物はまた、サイトカイ
ン、例えば顆粒球コロニー刺激因子と共に投与することができる。 【００９２】 好ましい抗癌剤（これらのＭＴＤについてのいくつかをかっこ内に示す）には
、以下のものが含まれる：ジェムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）；メトトレキ
セート（１５ｍｇ／ｍ２ｉ．ｖ．＋ロイコ＜５００ｍｇ／ｍ２ｉ．ｖ．ｗ／ｏロ
イコ）；５−ＦＵ（５００ｍｇ／ｍ２／日×５日）；ＦＵＤＲ（マウスにおいて
１００ｍｇ／ｋｇ×５、ヒトｉ．ａ．において０．６ｍｇ／ｋｇ／日）；ＦｄＵ
ＭＰ；ヒドロキシウレア（ヒトにおいて３５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；ドセタキセル（
６０〜１００ｍｇ／ｍ２）；ディスコダーモリド；エポチロン；ビンクリスチン
（１．４ｍｇ／ｍ２）；ビンブラスチン（３．３〜１１．１ｍｇ／ｍ２またはま
れには１８．５ｍｇ／ｍ２に拡大する）；ビノレルビン（３０ｍｇ／ｍ２／ｗｋ
）；メタパック；イリノテカン（患者の応答に依存して５０〜１５０ｍｇ／ｍ２ 、１×／ｗｋ）；ＳＮ−３８（イリノテカンよりも〜１００倍効力が大きい）；
１０−ＯＨカンプト；トポテカン（ヒトにおいて１．５ｍｇ／ｍ２／日、１×ｉ
ｖＬＤ１０マウス＝７５ｍｇ／ｍ２）；エトポシド（ヒトにおいて１００ｍｇ／
ｍ２）；アドリアマイシン；フラボピリドール；シス−Ｐｔ（ヒトにおいて１０
０ｍｇ／ｍ２）；カルボ−Ｐｔ（ヒトにおいて３６０ｍｇ／ｍ２）；ブレオマイ
シン（２０ｍｇ／ｍ２）；マイトマイシンＣ（２０ｍｇ／ｍ２）；ミトラマイシ
ン（３０μｇ／ｋｇ）；カペシタビン（経口的に２．５ｇ／ｍ２）；シタラビン
（１００ｍｇ／ｍ２／日）；２−Ｃｌ−２’デオキシアデノシン；フルダラビン
−ＰＯ４（２５ｍｇ／ｍ２／日、×５日）；マイトキサントロン（１２〜１４ｍ
ｇ／ｍ２）；マイトゾロミド（＞４００ｍｇ／ｍ２）；ペントスタチン；トムデ
ックス。 【００９３】 本明細書中で用いるタキサンは、三環系炭素原子接続性ネットワークを有する
分子であり、これは、炭素−炭素多重結合を含み得、炭素原子−非炭素原子結合
を含むことにより置換基、官能基および追加の環を含み得る。本明細書中で用い
るタキサンの構造は、米国特許第５，７９５，９０９号に示されている。 【００９４】 タキソイドは、前述のタキサン炭素原子接続性ネットワークが、例えば１つま
たは２つ以上の炭素環式環の開裂により、炭素置換基の欠失または添加により、
通常は互いに結合していない炭素原子の接続により、通常は互いに結合している
炭素原子の接続の切断により、またはタキサン炭素原子接続性ネットワークのい
くつかの他の認識またはこれへの調整により変化するが、タキサン炭素原子接続
性ネットワークに特有の１つまたは２つ以上の構造的特徴が保存される、タキサ
ンに構造的に関連する分子である。 【００９５】 本発明において有用な化合物は、抗癌カクテルの形態で送達することができる
。抗癌カクテルは、本発明において有用ないずれか１つの化合物と、他の抗癌剤
、例えば抗癌薬剤、サイトカインおよび／または補足効力化剤との混合物である
。癌の治療におけるカクテルの使用は、ルーチンである。この態様において、一
般的な投与賦形剤（例えばピル、錠剤、移植、注射可能な溶液等）は、本発明に
おいて有用な複合体および抗癌薬剤の両方および／または補足効力化剤を含む。 【００９６】 本発明の抗癌剤複合体はまた、一般的に、乾癬、光線角化症等を含む、癌以外
の哺乳類細胞増殖障害の治療に有用である。これらはさらに、糖尿病およびこの
合併症、過剰な酸分泌、コレステロールを伴う心臓血管症状（例えば高脂血症お
よび高コレステロール血症）、下痢、卵巣疾患（例えば子宮内膜症、卵巣嚢胞等
）を治療するのに、および避妊剤として有用である。 【００９７】 他の観点において、本発明は、物質の追加の組成物を提供する。本発明のこの
観点における組成物は、脂肪酸および薬剤の複合体の実質的に純粋な結晶を含む
。本発明のこの観点において、脂肪酸は、多不飽和脂肪酸である。いくつかの態
様において、脂肪酸は、好ましくは、Ｃ１６〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在す
る脂肪酸である。脂肪酸は、Ｃ８：０（カプリル酸）、Ｃ１０：０（カプリン酸
）、Ｃ１２：０（ラウリル酸）、Ｃ１４：０（ミリスチン酸）、Ｃ１６：０（パ
ルミチン酸）、Ｃ１６：１（パルミトレイン酸）、Ｃ１６：２、Ｃ１８：０（ス
テアリン酸）、Ｃ１８：１（オレイン酸）、Ｃ１８：１−７（バクセン酸）、Ｃ
１８：２−６（リノール酸）、Ｃ１８：３−３（α−リノレン酸）、Ｃ１８：３
−５（エレオステアリン酸）、Ｃ１８：３−６（β−リノレン酸）、Ｃ１８：４
−３、Ｃ２０：１（ゴンドイック酸）、Ｃ２０：２−６、Ｃ２０：３−６（ジホ
モ−ｙ−リノレン酸）、Ｃ２０：４−３、Ｃ２０：４−６（アラキドン酸）、Ｃ
２０：５−３（エイコサペンタエン酸）、Ｃ２２：１（ドコセン酸）、Ｃ２２：
４−６（ドコサテトラエン酸）、Ｃ２２：５−６（ドコサペンタエン酸）、Ｃ２
２：５−３（ドコサペンタエン酸）、Ｃ２２：６−３（ドコサヘキサエン酸）お
よびＣ２４：１−９（ネルボン酸）から成る群から選択することができる。特に
好ましいのは、ドコサヘキサエン酸である。ある態様において、脂肪酸は、リノ
ール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエ
ン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサノエート、ＣＨ３−ヘキサノエート、Ｃ
Ｈ３−ブタノエートまたはオレイン酸であることができる。特に好ましい態様に
おいて、脂肪酸は、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、エイコサペンタ
エン酸またはドコサヘキサエン酸である。 【００９８】 本発明のこの観点における薬剤は、脂肪酸と複合体を形成することができるす
べての薬剤であることができる。好ましくは、この薬剤は、脂肪酸の遊離酸と反
応性の遊離基を有する。一層好ましくは、薬剤は、遊離の−ＯＨまたは−ＮＨ２ 基を有する。薬剤には、以下の剤が含まれるが、これには限定されない：アドレ
ナリン作用剤；副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制剤；アルコール妨害物；アル
ドステロンアンタゴニスト；アミノ酸；アンモニア解毒剤；同化剤；興奮剤；鎮
痛薬；アンドロゲン；付属する麻酔薬；麻酔薬；食欲不振；アンタゴニスト；下
垂体前葉製剤抑制剤；駆虫薬；抗にきび剤；抗アドレナリン作用剤；抗アレルギ
ー；抗アメーバ；抗アンドロゲン；抗貧血；抗狭心症；抗不安；抗関節炎；抗喘
息；抗アテローム硬化；抗菌；抗胆石；抗コレリソゲン(anticholelithogenic)
；抗コリン作用性；抗凝血；抗コクシジウム(anticoccidal)； 【００９９】 抗痙攣；抗うつ剤；抗糖尿病；抗下痢；抗利尿；解毒薬；制吐剤；抗痙攣；抗エ
ストロゲン；抗線維素溶解剤；抗真菌剤；抗緑内障剤；抗血友病；抗出血剤；抗
ヒスタミン剤；抗高脂血症；抗高リポタンパク血症；抗高血圧症；抗低血圧症；
抗感染；局所的抗感染；抗炎症；抗角質化剤；抗マラリア；抗菌；抗片頭痛；抗
有糸***剤；抗真菌；制吐剤；抗腫瘍剤；抗好中球減少剤；抗オベッショナル(a
ntiobessional)剤；駆虫剤；抗パーキンソン症候群；逆ぜん動；抗ニューモシス
ティス；抗増殖；抗前立腺肥大；抗原性動物剤；かゆみ止め；抗精神病薬；抗リ
ウマチ剤；抗住血吸虫；抗脂漏剤；抗分泌剤；抗痙攣剤；抗血栓剤；咳止め；抗
潰瘍剤；抗尿結石剤；抗ウイルス剤；食欲抑制剤；良性前立腺過形成治療剤；血
中グルコース調節剤；骨再吸収阻害剤；気管支拡張薬；カルボニックアンヒドラ
ーゼ阻害剤；心臓性抑制薬；心臓保護剤(cardioprotectant)；強心剤；心臓血管
剤；胆汁分泌薬；コリン作用剤；コリン作用性アゴニスト；コリンエステラーゼ
失活剤； 【０１００】 コクシジウム抑制薬；認識アジュバント；認識増強剤；抑制薬；診断助剤；利尿
薬；ドーパミン作用性薬；外寄生生物撲滅薬；催吐薬；酵素阻害剤；エストロゲ
ン；フィブリン溶解剤；蛍光剤；遊離酸素基スカベンジャー；胃腸運動性エフェ
クター；糖質コルチコイド；性腺刺激原理；毛髪成長刺激剤；止血剤；ヒスタミ
ンＨ２受容体アンタゴニスト；ホルモン；低コレステロール血症；低血糖；低脂
血症；低血圧；イメージング剤；免疫化剤；免疫モジュレーター；免疫レギュレ
ーター；免疫刺激剤；免疫抑制剤；インポテンス療法付加物；阻害剤；角質溶解
剤；ＬＮＲＨアゴニスト；肝臓障害治療；黄体融解素；記憶アジュバント；精神
的挙動増強剤；気分調節剤；粘液溶解剤；粘膜保護剤；瞳孔拡大因子；鼻うっ血
除去薬；神経筋遮断剤；神経保護剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；非ホルモンステ
ロール誘導体；分娩促進薬；プラスミノーゲン活性化剤； 【０１０１】 血小板活性化因子アンタゴニスト；血小板凝集阻害剤；発作後およびポストヘッ
ド(post-head)外傷治療；増強剤；プロゲスチン；プロスタグランジン；前立腺
成長阻害剤；プロチロトロピン；向精神薬；肺表面；放射活性剤；レギュレータ
ー；弛緩薬；再分割剤；殺疥癬虫薬；硬化剤；鎮静薬；鎮静薬−催眠薬；選択性
アデノシンＡ１アンタゴニスト；セロトニンアンタゴニスト；セロトニン阻害剤
；セロトニン受容体アンタゴニスト；ステロイド；刺激剤；抑制剤；症候性多発
性硬化症；作用補助薬；甲状腺ホルモン；甲状腺阻害剤；チロミメティック(thy
romimetic)；トランキライザー；筋萎縮性側方硬化症の治療；脳虚血の治療；パ
ジェット病の治療；不安定アンギナの治療；尿酸***；血管収縮薬；血管拡張薬
；バルネラリー(vulnerary)；創傷治癒剤；キサンチンオキシダーゼ阻害剤。 【０１０２】 これらのカテゴリーの各々における化合物の列挙は、米国特許第５，７９５，
９０９号中に見いだすことができ、この開示を参考のために本明細書中に取り入
れる。薬剤の好ましい群には、抗癌剤、抗感染剤（抗菌および抗ウイルス剤を含
む）、および抗精神病薬を含む神経学的剤がある。抗癌剤および好ましい抗癌剤
は、前記した通りである。 【０１０３】 抗感染剤には、ジフロキサチン塩酸塩；ラウリルイソキノリニウムブロミド；
モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール；ペントイソミシン；サラフロキ
サンチン塩酸塩；ＨＩＶおよび他のレトロウイルスのプロテアーゼ阻害剤；ＨＩ
Ｖおよび他のレトロウイルスのインテグラーゼ阻害剤；セファクロール（セクロ
ール）；アシクロビル（ゾビラックス）；ノルフロキサチン（ノロキシン）；セ
ホキシチン（メホキシン）；セフロキシムアクセチル（セフチン）；シプロフロ
キサチン（シプロ）；アミナクリン塩酸塩；ベンゼトニウムクロリド；ビチオノ
レートナトリウム；ブロムクロレノン；カルバミドペルオキシド；セタルコニウ
ムクロリド；セチルピリジニウムクロリド；クロルヘキシジン塩酸塩；クリオキ
ノール；ドミフェンブロミド；フェンチクロール；フルダゾニウムクロリド；フ
クシン、塩基性；フラゾリドン；ゲンチアンバイオレット；ハルキノール；ヘキ
サクロロフェン；過酸化水素；イクタムモール；イミデシルヨウ素；ヨウ素；イ
ソプロピルアルコール；マフェニドアセテート；メラルシンナトリウム；マーキ
ュフェノールクロリド；水銀、アンモニア化；メチルベンゼトニウムクロリド；
ニトロフラゾン；ニトロメソール；オクテニジン塩酸塩；オキシクロロセン；オ
キシクロロセンナトリウム；パラクロロフェノール、樟脳化；過マンガン酸カリ
ウム；ポビドン−ヨウ素；セパゾニウムクロリド；硝酸銀；スルファジアジン；
銀；シンクロセン；チメルホネートナトリウム；チメロザル；トロクロセンカリ
ウムが含まれる。 【０１０４】 抗菌剤には、以下のものが含まれる：アセダプソン；アセトスルホンナトリウ
ム；アラメチン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；
アミシクリン；アミフロキサチン；アミフロキサチンメシレート；アミカシン；
アミカシンサルフェート；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；ア
モキシシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパ
ルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパートシン；アストロマイシンサル
フェート；アビラマイシン；アボパルシン；アジスロマイシン；アズロシリン；
アズロシリンナトリウム；バカンピシリン塩酸塩；バシトラシン；バシトラシン
メチレンジサリチレート；バシトラシン亜鉛；バンバーマイシン；ベンゾイルパ
スカルシウム；ベリスロマイシン；ベタマイシンサルフェート；ビアペネム；ビ
ニラマイシン；ビフェナミン塩酸塩；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチ
カシン；ブチロシンサルフェート；カプレオマイシンサルフェート；カルバドッ
クス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム； 【０１０５】 カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナト
リウム；セファクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンド
ールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジ
ン；セファザフルアナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフ
ブペラゾン；セフジニル；セフェピム；セフェピム塩酸塩；セフェテコール；セ
フィキシム；セフメノキシム塩酸塩；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウ
ム；セホニシド一ナトリウム；セホニシドナトリウム；セホペラゾンナトリウム
；セホラニド；セホタキシムナトリウム；セホテタン；セホテタン二ナトリウム
；セホチアム塩酸塩；セホキシチン；セホキシチンナトリウム；セフピミゾール
；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；セフピ
ロームサルフェート；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサ
ジン；セフスロジンナトリウム；セフタジジム；セフチブテン；セフチゾキシム
ナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセ
チル； 【０１０６】 セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウ
ム；セファレキシン；セファレキシン塩酸塩；セファログリシン；セファロリジ
ン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；セトシク
リン塩酸塩；セトフェニコール；クロラムフェニコール；クロラムフェニコール
パルミテート；クロラムフェニコールパントテネート複合体；クロラムフェニコ
ールナトリウムスクシネート；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシ
レノール；クロルテトラサイクリンビサルフェート；クロルテトラサイクリン塩
酸塩；シノキサチン；シプロフロキサチン；シプロフロキサチン塩酸塩；シロレ
マイシン；クラリスロマイシン；クリナフロキサチン塩酸塩；クリンダマイシン
；クリンダマイシン塩酸塩；クリンダマイシンパルミテート塩酸塩；クリンダマ
イシンホスフェート；クロファジミン；クロキサチリンベンザチン；クロキサチ
リンナトリウム；クロキシキン；コリスチメセートナトリウム；コリスチンサル
フェート；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロ
セリン； 【０１０７】 ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロシクリン；デメクロシ
クリン塩酸塩；デメシクリン；デノフンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン
；ジクロキサシリンナトリウム；ジヒドロストレプトマイシンサルフェート；ジ
ピリチオン；ジリスロマイシン；ドキシシクリン；ドキシシクリンカルシウム；
ドキシシクリンホスファテックス；ドキシシクリンヒクレート；ドロキサチンナ
トリウム；エノキサチン；エピシリン；エピテトラサイクリン塩酸塩；エリスロ
マイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；
エリスロマイシンエチルスクシネート；エリスロマイシングルセプテート；エリ
スロマイシンラクトビオネート；エリスロマイシンプロピオネート；エリスロマ
イシンステアレート；エタムブトール塩酸塩；エチオナミド；フレロキサシン；
フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシン
トロメタミン；フモキシシリン；フラゾリウムクロリド；フラゾリウムタータレ
ート；フシデートナトリウム；フシジン酸；ゲンタマイシンサルフェート；グロ
キシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；
ヘキセジン；イバフロキサチン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；
イソニアジド； 【０１０８】 ジョサマイシン；カナマイシンサルフェート；キタサマイシン；レボフラルタド
ン；レボプロピルシリンカリウム；レキシスロマイシン；リンコマイシン；リン
コマイシン塩酸塩；ロメフロキサチン；ロメフロキサチン塩酸塩；ロメフロキサ
チンメシレート；ロラカルベフ；マフェニド；メクロシクリン；メクロシクリン
スルホサリチレート；メガロマイシンカリウムホスフェート；メキドックス；メ
ロペネム；メタサイクリン；メタサイクリン塩酸塩；メタナミン；メタナミンヒ
ップレート；メタナミンマンデレート；メチシリンナトリウム；メチオプリム；
メトロニダゾール塩酸塩；メトロニダゾールホスフェート；メズロシリン；メズ
ロシリンナトリウム；ミノサイクリン；ミノサイクリン塩酸塩；ミリンカミシン
塩酸塩；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジキ
セートナトリウム；ナリジキシン酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；ネオマイ
シンパルミテート；ネオマイシンサルフェート；ネオマイシンウンデシレネート
；ネチルマイシンサルフェート；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデ
ゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノー
ル；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラント
イン；ニトロミド； 【０１０９】 ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサチン；オルメトプリム
；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリ
ニン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；オキシ
テトラサイクリン塩酸塩；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイ
シン；ペフロキサチン；ペフロキサチンメシレート；ペナメシリン；ペニシリン
Ｇベンザチン；ペニシリンＧカリウム；ペニシリンＧプロカイン；ペニシリンＧ
ナトリウム；ペニシリンＶ；ペニシリンＶベンザチン；ペニシリンＶヒドラバミ
ン；ペニシリンＶカリウム；ペンチジドンナトリウム；フェニルアミノサリチレ
ート；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナト
リウム；ピルリマイシン塩酸塩；ピバンピシリン塩酸塩；ピバンピシリンパモエ
ート；ピバンピシリンプロベネート；ポリマイキシンＢサルフェート；ポルフィ
ロマイシン；プロピカシン；ピラジンアミド；ピリチオン亜鉛；キンデカミンア
セテート；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；
レノマイシン；レプロマイシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル
；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサ
イクリン；ロリテトラサイクリンニトレート；ロサラマイシン；ロサラマイシン
ブチレート； 【０１１０】 ロサラマイシンプロピオネート；ロサラマイシンナトリウムホスフェート；ロサ
ラマイシンステアレート；ロソキサチン；ロキサルソン；ロキシスロマイシン；
サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリ
ン；スコパファンギン；シソマイシン；シソマイシンサルフェート；スパーフロ
キサチン；スペクチノマイシン塩酸塩；スピラマイシン；スタリマイシン塩酸塩
；ステッフィマイシン；ストレプトマイシンサルフェート；ストレプトニコツィ
ド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセトアミド；スルファセ
トアミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナ
トリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメー
ター；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スル
ファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニ
トラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール； 【０１１１】 スルファザメト；スルフイソキサゾール；スルフイソキサゾールアセチル；スル
フイソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルタミシリン；
サンシリンナトリウム；タランピシリン塩酸塩；テイコプラニン；テマフロキサ
チン塩酸塩；テモシリン；テトラサイクリン；テトラサイクリン塩酸塩；テトラ
サイクリンホスフェート複合体；テトロキソプリム；チアンフェニコール；チペ
ンシリンカリウム；チカルシリンクレシルナトリウム；チカルシリン二ナトリウ
ム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；チオドニウムクロリド；トブラマ
イシン；トブラマイシンサルフェート；トスフロキサチン；トリメトプリム；ト
リメトプリムサルフェート；トリスルファピリミジン；トロレアンドマイシン；
トロスペクトマイシンサルフェート；チロスリシン；バンコマイシン；バンコマ
イシン塩酸塩；ビルジニアマイシン；ゾルバマイシン。 【０１１２】 抗ウイルス剤には、以下のものが含まれる：アセマンナン；アシクロビル；ア
シクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス
；アマンタジン塩酸塩；アラノチン；アリルドン；アテビルジンメシレート；ア
ブリジン；シドホビル；シパンフィリン；シタラビン塩酸塩；デラビルジンメシ
レート；デスシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラ
デン；エンビロキシム；ファンシクロビル；ファモチン塩酸塩；フィアシタビン
；フィアルリジン；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナ
トリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケト
キサル；ラミブジン；ロブカビル；メモチン塩酸塩；メチサゾン；ネビラピン；
ペンシクロビル；ピロダビル；リバビリン；リマンタジン塩酸塩；サキナビルメ
シレート；ソマンタジン塩酸塩；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；チロロ
ン塩酸塩；トリフルリジン；バラシクロビル塩酸塩；ビダラビン；ビダラビンホ
スフェート；ビダラビンナトリウムホスフェート；ビロキシム；ザルシタビン；
ジドブジン；ジンビロキシムおよびインテグラーゼ阻害剤。 【０１１３】 抗精神病薬を含む神経学的剤には、以下のものが含まれるがこれらには限定さ
れない：アセトフェナジンマレエート；アレンテモール臭化水素酸塩；アルペル
チン；アザペロン；バテラピンマレエート；ベンペリドール；ペンジンドピリン
塩酸塩；ブロホキシン；ブロンペリドール；ブロンペリドールデカノエート；ブ
タクラモール塩酸塩；ブタペラジン；ブタペラジンマレエート；カーフェナジン
マレエート；カーボトロリン塩酸塩；クロルプロマジン；クロルプロマジン塩酸
塩；クロルプロチキセン；シンペレン；シントリアミド；クロマクランホスフェ
ート；クロペンチキソール；クロピモジン；クロピパザンメシレート；クロロペ
ロン塩酸塩；クロチアピン；クロチキアミドマレエート；クロザピン；シクロフ
ェナジン塩酸塩；ドロペリドール；エタゾレート塩酸塩；フェニミド；フルシン
ドール；フルメザピン；フルフェナジンデカノエート；フルフェナジンエナンテ
ート；フルフェナジン塩酸塩；フルスピペロン；フルスピリレン；フルトロリン
；ゲボトロリン塩酸塩；ハロペミド；ハロペリドール；ハロペリドールデカノエ
ート；ホペリドン；イミドリン塩酸塩；レンペロン；マザパーチンスクシネート
；メソリダジン； 【０１１４】 メソリダジンベシレート；メチアピン；ミレンペロン；ミリパーチン；モリドン
塩酸塩；ナラノール塩酸塩；ネフルモジド塩酸塩；オカペリドン；オランザピン
；オキシペロミド；ペンフルリドール；ペンチアピンマレエート；ペルフェナジ
ン；ピモジド；ピノキセピン塩酸塩；ピパンペロン；ピペラセタジン；ピポチア
ジンパルミテート；ピキンドン塩酸塩；プロクロルペラジンエジシレート；プロ
クロルペラジンマレエート；プロマジン塩酸塩；レモキシプリド；レモキシプリ
ド塩酸塩；リムカゾール塩酸塩；セペリドール塩酸塩；サーチンドール；セトペ
ロン；スピペロン；チオリダジン；チオリダジン塩酸塩；チオチキセン；チオチ
キセン塩酸塩；チオペリドン塩酸塩；チオスピロン塩酸塩；トリフルオペラジン
塩酸塩；トリフルペリドール；トリフルプロマジン；トリフルプロマジン塩酸塩
；ジプラシドン塩酸塩；ベンズトロピンメシレート；ビペリデン；ビペリデン塩
酸塩；ビペリデンラクテート；カーマンタジン；シラドーパ塩酸塩；ドパマンチ
ン；エトプロパジン塩酸塩；ラザベミド；レボドーパ；ロメトラリン塩酸塩；モ
フェギリン塩酸塩；ナキサゴリド塩酸塩；パレプチドサルフェート；プロサイク
リジン塩酸塩； 【０１１５】 キネロラン塩酸塩；ロピニロール塩酸塩；セレギリン塩酸塩；トルカポン；トリ
ヘキシフェニジル塩酸塩；フェルバメート；ロレクレゾール；トルガビド；アダ
タンセリン塩酸塩；アジナゾラム；アジナゾラムメシレート；アラプロクレート
；アレタミン塩酸塩；アメダリン塩酸塩；アミトリプチリン塩酸塩；アモキサピ
ン；アプタザピンマレエート；アザロキサンフマレート；アゼピンドール；アジ
プラミン塩酸塩；ビペナモール塩酸塩；ブプロピオン塩酸塩；ブタセチン；ブト
リプチリン塩酸塩；カルキサゾン；カータゾレート；シクラジンドール；シドキ
セピン塩酸塩；シロバミンメシレート；クロダゾン塩酸塩；クロミプラミン塩酸
塩；コチニンフマレート；シクリドール；シペナミン塩酸塩；シプロリドール塩
酸塩；シプロキシミド；ダレダリントシレート；ダポキセチン塩酸塩；ダザドロ
ールマレエート；ダゼピニル塩酸塩；デシプラミン塩酸塩；デキサミソール；デ
キシマフェン；ジベンゼピン塩酸塩；ジオキサドロール塩酸塩；ドチエピン塩酸
塩；ドキセピン塩酸塩；ドゥロキセチン塩酸塩；エクラナミンマレエート；エン
シプレート；エトペリドン塩酸塩；ファントリドン塩酸塩；フェンメトゾール塩
酸塩； 【０１１６】 フェンメトラミド；フェゾラミンフマレート；フルオトラセン塩酸塩；フルオキ
セチン；フルオキセチン塩酸塩；フルパロキサン塩酸塩；ガムフェキシン；グア
ノキシフェンサルフェート；イマフェン塩酸塩；イミロキサン塩酸塩；イミプラ
ミン塩酸塩；インデロキサジン塩酸塩；イントリプチリン塩酸塩；イプリンドー
ル；イソカルボキサジド；ケチプラミンフマレート；ロフェプラミン塩酸塩；ロ
ルタラミン；マプロチリン；マプロチリン塩酸塩；メリトラセン塩酸塩；ミラセ
ミド塩酸塩；ミナプリン塩酸塩；ミルタザピン；モクロベミド；モダリンサルフ
ェート；ナパクタジン塩酸塩；ナパメゾール塩酸塩；ネファゾドン塩酸塩；ニソ
キセチン；ニトラフダム塩酸塩；ノミフェンシンマレエート；ノートリプチリン
塩酸塩；オクトリプチリンホスフェート；オピプラモール塩酸塩；オキサプロチ
リン塩酸塩；オキシペルチン；パロキセチン；フェネルジンサルフェート；ピラ
ンダミン塩酸塩；ピゾチリン；プリデフィン塩酸塩；プロリンタン塩酸塩；プロ
トリプチリン塩酸塩；キパジンマレエート；ロリシプリン；セプロキセチン塩酸
塩；サートラリン塩酸塩；シブトラミン塩酸塩；スルピリド；スリトゾール；タ
メトラリン塩酸塩； 【０１１７】 タンプラミンフマレート；タンダミン塩酸塩；チアゼシム塩酸塩；ソザリノン；
トモキセチン塩酸塩；トラゾドン塩酸塩；トレベンゾミン塩酸塩；トリミプラミ
ン；トリミプラミンマレエート；ベンラファキシン塩酸塩；ビロキサジン塩酸塩
；ジメルジン塩酸塩；ゾメタピン；アルブトイン；アメルトリド；アトリド；ブ
ラメート；カルバマゼピン；シンロミド；シテナミド；クロナゼパム；シヘプタ
ミド；デジナミド；ジメタジオン；ジバルプロエックスナトリウム；エテロバー
ブ；エトスクシミド；エトトイン；フルラゼパム塩酸塩；フルジンアミド；ホス
フェニトインナトリウム；ガバペンチン；イレペミド；ラモトリギン；硫酸マグ
ネシウム；メフェニトイン；メホバルビタル；メセトイン；メトスクシミド；ミ
ラセミド塩酸塩；ナバゼニル；ナフィミドン塩酸塩；ニトラゼパム；フェナセミ
ド；フェノバルビタル；フェノバルビタルナトリウム；フェンスクシミド；フェ
ニトイン；フェニトインナトリウム；プリミドン；プロガビド；ラリトリン；レ
マセミド塩酸塩；ロピジン；サブクルゾール；スチリペントール；スルチアム；
チオペンタールナトリウム；チレタミン塩酸塩；トピラメート；トリメタジオン
；バルプロエートナトリウム；バルプロン酸；ビガバトリン；ゾニクレゾール塩
酸塩； 【０１１８】 ゾニサミド；アルベリンシトレート；アミソトロピンメチルブロミド；アトロピ
ン；アトロピンオキシド塩酸塩；アトロピンサルフェート；ベラドンナ；ベナプ
リジン塩酸塩；ベンゼチミド塩酸塩；ベンジロニウムブロミド；ビペリデン；ビ
ペリデン塩酸塩；ビペリデンラクテート；クリジニウムブロミド；シクロペント
レート塩酸塩；デキセチミド；ジシクロミン塩酸塩；ジヘキシベリン塩酸塩；ド
マゾリンフマレート；エラントリン；エルカイン；エチベンズトロピン；ユーカ
トロピン塩酸塩；グリコピロレート；ヘテロミウムブロミド；ホマトロピン臭化
水素酸塩；ホマトロピンメチルブロミド；ヒオスシアミン；ヒオスシアミン臭化
水素酸塩；ヒオスシアミンサルフェート；イソプロパミドヨージド；メペンゾレ
ートブロミド；メチルアトロピンニトレート；メトキジン；オキシブチニンクロ
リド；パラペンゾレートブロミド；ペンタピペリウムメチルサルフェート；フェ
ンカルバミド；ポルジンメチルサルフェート；プログルミド；プロパンセリンブ
ロミド；プロペンゾレート塩酸塩；スコポラミン臭化水素酸塩；テマトロピウム
メチルサルフェート；チキナミド塩酸塩；トフェナシン塩酸塩；トキジン；トリ
アンピジンサルフェート；トリヘキシフェニジル塩酸塩；トロピカミド。 【０１１９】 好ましい抗精神病薬には、以下のものが含まれる：ロラゼパム；クロルジアゼ
ポキシド；クロラゼペート；ジアゼパム；アルプラゾラム；ヒドロキシジン；ブ
スピロン；ベンラファキシン；メホバルビタル；メプロバメート；ドキセピン；
ペルフェナジン；ヒドロキシジンパモエート；ベンラファキシン；ミルタザピン
；ネファゾドン；ブプロピオン；フェネルジン；トラニルシプロミン；シタロプ
ラム；パラキセフィン；サートラリン；アミトルプチリン；プロトリプチリン；
ジバルプロエックス；クロナゼパム；クロザピン；ハロペリドール；ロキサピン
；モリンドン；チオチキセン；ピモジド；リスペリドン；クエフィアピン；チオ
チキセン；オランザピン；クエチアピン；プロクロルペラジン；メソリダジン；
トリフルオペラジン；クロルプロマジン；パーフェナジン；フルボキサミン。最
も好ましい抗精神病薬には、以下のものが含まれる：クロザピン；ベンラファキ
シン；リスペリドン；クエフィアピン；チオチキセン；オランザピン。 【０１２０】 本発明の化合物は、単独でまたはカクテルで用いる際に、治療的に有効な量で
投与する。治療的に有効な量は、以下に討議するパラメーターにより決定される
；しかし、いずれの場合においても、腫瘍の成長を阻害するのに有効な腫瘍の領
域における薬剤のレベルを確立する量である。 【０１２１】 投与する際に、本発明の配合物は、薬学的に受け入れられる量および薬学的に
受け入れられる組成で適用される。このような調製物は、ルーチンに、塩、緩衝
剤、保存剤、相溶性担体および随意に他の治療成分を含むことができる。薬とし
て用いる際に、塩は、薬学的に受け入れられなければならないが、薬学的に受け
入れられない塩を有利に用いてこの薬学的に受け入れられる塩を調製し、これは
、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学的および薬学的に受け入れ
られる塩には、以下の酸から調製されるものが含まれるが、これには限定されな
い：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン
酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸。また、
薬学的に受け入れられる塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば
ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として調製することができる。 【０１２２】 適切な緩衝剤には、以下のものが含まれる：酢酸および塩（１〜２％Ｗ／Ｖ）
；クエン酸および塩（１〜３％Ｗ／Ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％Ｗ
／Ｖ）；並びにリン酸および塩（０．８〜２％Ｗ／Ｖ）。 適切な保存剤には、塩化ベンズアルコニウム（０．００３〜０．０３％Ｗ／Ｖ
）；クロロブタノール（０．３〜０．９％Ｗ／Ｖ）；パラベン（０．０１〜０．
２５％Ｗ／Ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％Ｗ／Ｖ）が含まれ
る。 【０１２３】 本発明の活性化合物は、随意に薬学的に受け入れられる担体中に含まれる本発
明の複合体を治療的に有効な量有する薬学的組成物であることができる。本明細
書中で用いる用語「薬学的に受け入れられる担体」は、ヒトまたは他の動物に投
与するのに適する１種または２種以上の相溶性固体または液体充填剤、希釈剤(d
ilutant)またはカプセル封入物質を意味する。用語「担体」は、活性成分が組み
合わされて適用を促進する天然または合成の有機または無機成分を意味する。薬
学的組成物の成分は、所望の薬学的効率を実質的に損なう相互作用がないように
して、本発明の分子と、および互いに混合することができる。 【０１２４】 非経口投与に適する組成物は、有利には、本発明の複合体の無菌調製物を含む
。この調製物は、既知の方法により処方することができる。タキサンの処方は、
Taxol: Science and Applications, CRC Press, Inc., 2000 Corporate Bouleva
rd, N. W., Boca Raton, FL 33431の第９章に見いだすことができる。一般的に
、タキソールは、６ｍｇ／ｍｌのクレモホルＥＬ（登録商標）（ポリオキシエチ
ル化ヒマシ油）／エタノール混合物として処方されており、これを、通常の生理
的食塩水または５％デキストロースで最終体積に希釈する。タキソテアの１５ｍ
ｇ／ｍｌ溶液は、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート）／エタノール混合物中に処方されており、５％デキストロースで希釈す
る。これは、本明細書中に記載した処方と対照的である。 【０１２５】 従って、無菌溶液は、無毒性の非経口的に受け入れられる希釈剤または溶媒中
の無菌の溶液または懸濁液であることができる。さらに、無菌の固定油を、溶媒
または懸濁媒体として有利に用いる。この目的のために、合成モノまたはジグリ
セリドを含むすべての無菌の固定油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例
えばオレイン酸は、注入剤の調製において用途が見いだされている。経口、皮下
、静脈内、筋肉内等に適する担体処方物は、Remington's Pharmaceutical Scien
ces, Mack Publishing Company, Easton, PAにおいて見いだすことができる。 【０１２６】 本明細書中で用いられる検体は、ヒト、霊長目、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、
ヤギ、イヌ、ネコおよびげっ歯目を意味する。 【０１２７】 本発明の複合体を、有効量で投与する。有効量は、治療する特定の症状の開始
を遅延させ、進行を阻害し、開始または進行を全体的に停止させ、または診断す
るのに必要な量を意味する。一般的に、癌を治療するのに有効な量は、哺乳類の
癌細胞の増殖をその場で阻害するのに必要な量である。検体に投与された際には
、有効量は、当然、治療する特定の症状；症状の重篤度；年齢、身体の状態、大
きさおよび体重を含む個別の患者のパラメーター；同時の治療；治療の頻度；お
よび投与の様式に依存する。これらの因子は、当業者に十分知られており、ルー
チン以上でない実験で処理することができる。一般的に、最大用量、即ち、確定
した医学的判定による最高の安全用量を用いるのが好ましい。 【０１２８】 用量を適切に調整して、局所的にまたは全身的に所望の薬剤レベルを達成する
ことができる。一般的に、活性化合物の毎日の経口用量は、１日あたり約０．０
１ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり１０００ｍｇ／ｋｇである。１日あたり約１〜１００
０ｍｇ／ｍ２の範囲内のＩＶ用量が有効であると予測される。検体における応答
がこのような用量で不十分である場合には、一層高い用量（または異なる一層局
所的な投与経路による有効な一層高い用量）さえも、患者の許容度が許容する程
度に用いることができる。例えば２４時間にわたる連続的なＩＶ投与または１日
あたりの複数の用量が、化合物の適切な全身的レベルを達成すると予測される。
濃度、投与の長さ等を含む好ましい投与スケジュールを、本明細書中の他の箇所
に記載する（例参照）。 【０１２９】 種々の投与経路が有用である。選択された特定の様式は、当然、選択された特
定の薬剤、治療される疾患状態の重篤度および治療効率に必要な投与量に依存す
る。本発明の方法は、概して、医学的に許容できる投与のすべての方式を用いて
実施することができ、これは、臨床的に受け入れられない悪影響を生じずに活性
化合物の有効レベルを生成するすべての方式を意味する。投与のこのような方式
には、経口、直腸、舌下、局所的、鼻内、経皮的、皮内または非経口経路が含ま
れる。用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内または注入が含まれる。静脈
内経路が、タキサンについては好ましい。 【０１３０】 組成物は、有利には、単位投与量形態で存在することができ、製薬業界におい
て十分知られているすべての方法により調製することができる。すべての方法は
、本発明の複合体を、１種または２種以上の付帯的な成分を構成する担体と会合
させる段階を含む。一般的に、化合物を液体担体、微細に分割された固体担体ま
たは両方と均一かつ十分に会合させ、次に所要に応じて生成物を成形することに
より、組成物を調製する。 【０１３１】 経口投与に適切な組成物は、個別の単位、例えばカプセル、カシェ剤、錠剤ま
たは薬用ドロップとして存在することができ、各々は、所定の量の活性化合物を
含む。他の組成物は、水性液または非水性液、例えばシロップ、エリクシルまた
はエマルジョン中の懸濁液を含む。 【０１３２】 他の送達系は時間放出、遅延放出または持続された放出送達系を含むことがで
きる。このような系は、本発明の活性化合物の繰り返し投与を回避し、検体およ
び医師の便宜を増大させる。多くのタイプの放出送達系が有用であり、当業者に
知られている。これらは、例えばポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水
物およびポリカプロラクトン等の重合体に基づく系；ステロール、例えばコレス
テロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸または中性脂肪、例えばモノ、
ジおよびトリグリセリドを含む脂質である無極性系；ヒドロゲル放出系；シラス
ティック系；ペプチドに基づく系；ワックスコーティング、従来の結合剤および
賦型剤を用いる圧縮錠剤、部分的に溶融した移植片等を含む。さらに、ポンプに
基づくハードウエア送達系を用いることができ、これらのいくつかは、移植に適
合される。 【０１３３】 長期間持続放出移植片もまた用いることができる。本明細書中で用いる「長期
間」放出は、移植片が、治療レベルの活性成分を少なくとも３０日間、好ましく
は６０日間送達するように構成され、適合されていることを意味する。長期間持
続放出移植片は、当業者に十分知られており、前記した放出系のいくつかを含む
。このような移植片は、移植片を腫瘍の付近、または腫瘍内に直接配置し、これ
により本発明の化合物の局所的な高用量を実施することにより、固体腫瘍を治療
するのに特に有用であり得る。 【０１３４】 本発明は、以下の例を参照することにより一層完全に理解される。しかし、こ
れらの例は、単に本発明の態様を例示することを意図するものであり、本発明の
範囲を限定するものと解釈するべきではない。 【０１３５】例 材料および方法 ＤＨＡ−パクリタキセルの結晶化 本明細書中の他の箇所で述べたように、本発明の好ましい化合物である「タキ
ソプレキシン（登録商標）」は、ＤＨＡとパクリタキセルとの共有結合による複
合体である。この化学構造、合成、精製およびインビトロ作用は、米国特許第５
，７９５，９０９号に記載されており、この開示全体を参考のために本出願中に
取り入れる。さらに、この複合体の結晶形態が、以下の原理を用いて得られた： 【０１３６】 クロマトグラフィー的に精製されたＤＮＡ−パクリタキセル複合体（米国特許
第５，７９５，９０９号に記載されたように得た）の重量（Ｗ）を記録した。ク
ロマトグラフィー的に精製されたＤＮＡ−パクリタキセル複合体の結晶化に必要
なエタノールの量を、以下の等式を用いて計算する： エタノールのｍＬ（Ｅ）＝ＤＨＡ−パクリタキセルのｇ（Ｗ）×５〜８（好まし
くは８） 【０１３７】 エタノール量（Ｅ）の約３／４を、ＤＨＡ−パクリタキセルおよびかきまぜ棒
を含む丸底エルレンマイヤーフラスコに加える。エルレンマイヤーフラスコを、
かきまぜ板上に配置する。内容物を、室温で、または４０℃以下に加熱してかき
まぜ、一方残りの１／４のエタノール容量を加える。すべてのＤＨＡ−パクリタ
キセルが最初に加えたエタノール容量（Ｅ）で溶解しない場合には、透明な溶液
が生成するまで追加のエタノールを増加量で加えることができる。しかし、用い
たエタノールの合計量を記録する（ＥＦｉｎ）。結晶化に必要な水の量を、以下
の等式を用いて計算する： 水のｍＬ＝エタノールのｍＬ（ＥＦｉｎ）×０．５〜１．５ 【０１３８】 前記のようにして計算した水の容量を測定し、エルレンマイヤーフラスコ中の
エタノール溶液に滴下する。かきまぜを、添加期間全体の間継続する。水の完全
な添加の後にさえも、かきまぜを継続する。次に、口を含めて、エルレンマイヤ
ーフラスコ全体を、アルミニウム箔で覆う。かきまぜを、室温で少なくとも４時
間継続する。結晶化が開始し、停止し、合計の結晶化時間を記録する。４〜１８
時間のかきまぜの後に結晶の成長が存在しない場合には、エルレンマイヤーフラ
スコを冷蔵庫または低温室中に、少なくとも２４時間配置することができる。 【０１３９】 次に、エルレンマイヤーフラスコの内容物を、濾紙を備えたブフナー漏斗を通
して、適切な大きさのフィルターフラスコに、減圧下で（減圧ポンプにより）濾
過する。エルレンマイヤーフラスコの内容物（「母液」）を、清浄なフラスコを
通して通過させた後に、減圧を中止し、母液をエルレンマイヤーフラスコ中に移
送して戻す。エルレンマイヤーフラスコ中の母液を回転させて、フラスコの側面
に付着している残留する結晶をすべて洗浄除去し、第１の通過からの結晶を含む
ブフナー漏斗を通して減圧下で再び濾過する。２回目に母液がブフナー漏斗を通
過した後に、採集された（漏斗のフィルター中に）結晶を、氷冷エタノール（−
１５℃より低い温度に少なくとも予め１時間置いたエタノール）で１回洗浄し、
氷冷ヘキサン（−１５℃より低い温度に少なくとも予め１時間置いたヘキサン）
で１回洗浄する。スパチュラおよび加圧漏斗の助けにより、ブフナー漏斗からの
結晶を、清浄なフラスコ中にこすり取った。フラスコ全体をアルミニウム箔で覆
い、高真空下に置いて、結晶を少なくとも２４時間乾燥する。次に、これらの結
晶を、純粋なＤＨＡ−パクリタキセル配合物の供給源として用いる。 【０１４０】 ＤＨＡ−パクリタキセルは、単斜晶系の空間群Ｐ２１（系統的欠如０ｋ０：ｋ
＝奇数）において結晶化し、ａ＝１８．６４１８（２）Å、ｂ＝１７．８８０６
（４）Å、ｃ＝１８．９８１２（３）Å、β＝９０．３９２０（１０）°、Ｖ＝
６３２６．８（２）Å３、Ｚ＝４（非対照単位抱中に２分子が存在する）および
ｄｃａｌｃ＝１．２２２ｇ／ｃｍ３である。 【表１】 【０１４１】動物検体実験：例１〜７ 例１；マウスにおけるＭ１０９肺癌腫に対するタキソプレキシンおよびパクリタ キセルの効果 同質遺伝子マウスに、マウス肺腫瘍系Ｍ(Madison)１０９を、側腹部において
皮下注射した。腫瘍移植の４日後に、腫瘍の重量が約３０ｍｇである際に、タキ
ソプレキシン（ＯＤ＝１２０ｍｇ／ｋｇ／日×５日）またはパクリタキセル（Ｏ
Ｄ＝２０ｍｇ／ｋｇ／日×５日）を、連続する５日間各々において（４日目〜８
日目）尾静脈を介してボーラスで注射した。両方の薬剤を、１０％クレモホルＥ
Ｌ／１０％エタノール／８０％生理的食塩水中に溶解した。腫瘍の体積を、腫瘍
の幅および長さから概算した。結果は、パクリタキセルが約４日間腫瘍の成長を
遅延させたことを示す。対照的に、タキソプレキシンは、８匹のマウスのうち８
匹においてすべての測定可能な腫瘍を完全に除去した。 【０１４２】例２：マウスにおけるＭ１０９肺癌腫に対するタキソプレキシンおよびパクリタ キセルの効果 同質遺伝子マウスに、マウス肺腫瘍系Ｍ(Madison)１０９を、側腹部において
皮下注射した。前の例におけるよりも１日遅い、腫瘍移植の５日後に、腫瘍が１
０倍大きく３００ｍｇに成長した際に、タキソプレキシン（ＯＤ＝１２０ｍｇ／
ｋｇ／日×５日）またはパクリタキセル（ＯＤ＝２０ｍｇ／ｋｇ／日×５日）を
、連続する５日間各々において、尾静脈を介してボーラスで注射した。両方の薬
剤を、１０％クレモホルＥＬ／１０％エタノール／８０％生理的食塩水中に溶解
した。腫瘍の体積を、腫瘍の幅および長さから概算した。前の実験におけるよう
に、パクリタキセルは、腫瘍の成長を約４日間遅延させた（ＬＣＫ＝１．０）。
対照的に、タキソプレキシンは、１２０ｍｇ／ｋｇ／日×５日において８匹のマ
ウスのうち７匹において（Ｃ／Ｔ＝７／８）、８０ｍｇ／ｋｇ／日×５日におい
て７匹のマウスのうち４匹において、すべての測定可能な腫瘍を完全に除去した
。腫瘍が示した組織の組織学的試験は、腫瘍細胞を明らかにせず、瘢痕組織のみ
を明らかにした。これらのデータは、タキソプレキシンがこのモデルにおいて治
療的であることを示す。 【０１４３】例３：マウスにおけるタキソプレキシンおよびパクリタキセルでの治療に対する ヒトＮＣＩ−Ｈ５２２肺腫瘍の応答 Southern Research Instituteは、ヌードマウスにおいて成長するヒトＮＣＩ
−Ｈ５２２肺腫瘍に対するタキソプレキシンの抗腫瘍活性を研究した。腫瘍を皮
下に移植した。腫瘍の長さおよび幅からの計算により、腫瘍の質量を求めた。薬
剤を１２．５％クレモホルＥＬ／１２．５％エタノール／７５％生理的食塩水に
溶解し、腫瘍移植の１５〜１９日後において１日１回５日間、尾静脈中に静脈内
に投与した。結果は、５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日におけるタキソプレキシンおよ
び２０ｍｇ／ｋｇ／日×５日におけるパクリタキセルは、１０／１０マウスにお
いてすべての測定可能な腫瘍を除去したことを示す。 【０１４４】例４：ラットにおけるタキソプレキシンおよびパクリタキセルの薬物動態的パラ メーター ラットに、尾静脈を介して６．８ｍｇ／ｋｇのタキソプレキシンを３分間投与
した。薬剤を、１０％クレモホルＥＬ／１０％エタノール／８０％生理的食塩水
に溶解した。タキソプレキシンおよびパクリタキセルの両方の血清濃度を、逆相
ＨＰＬＣアッセイにおいて測定した。薬物動態的パラメーターを、これらのデー
タから計算した。タキソプレキシンは、〜１００倍低いクリアランス速度および
分布の体積を有する（表１参照）。 【０１４５】 【表２】 【０１４６】例５：タキソプレキシンの静脈内投与の後のラットにおけるタキソプレキシンお よびパクリタキセルの血漿濃度 ラットに、０時間において尾静脈を介してタキソプレキシンの３分間の静脈内
注射を施した。薬剤を１０％クレモホルＥＬ／１０％エタノール／８０％生理的
食塩水に溶解した。用量は６．８ｍｇ／ｋｇであった。時間の関数としてのパク
リタキセルおよびタキソプレキシンの両方の血清中の濃度を、逆相ＨＰＬＣアッ
セイにおいて測定した（表２参照）。 【０１４７】 【表３】 【０１４８】例６：Ｍ１０９またはＭ５０７６腫瘍を有するマウスへの５０ｍｇ／ｋｇのタキ ソプレキシンの静脈内投与から誘導されたパクリタキセルの血漿および腫瘍濃度 Ｍ１０９またはＭ５０７６から誘導された腫瘍を有するマウスに、０時間にお
いて尾静脈を介してタキソプレキシンのボーラスを投与した。薬剤を１０％クレ
モホルＥＬ／１０％エタノール／８０％生理的食塩水に溶解した。マウスを絶命
させ、腫瘍を直ちに、薬剤の注射の後の時間の関数として切除した。腫瘍組織を
均一にし、パクリタキセルを抽出した。パクリタキセルの濃度を、逆相ＨＰＬＣ
アッセイにおいて測定した。血液を同一の時間間隔において採集し、パクリタキ
セルの量を決定した。結果は、２４時間後には、タキソプレキシンから誘導され
たパクリタキセルの濃度が約３μＭであり、血漿濃度である７０ｎＭより４０倍
高いことを示す。各々のデータ点は、３回の測定（ｎ＝３）の平均である。注：
パクリタキセルは、同一の腫瘍システムにおいて＜８時間のｔ１／２を有する。 【０１４９】例７：ヒト以外の種々の動物種におけるタキソプレキシンおよびパクリタキセル の用量比較（ＭＴＤおよびＥｓｔＬＤ４０） パクリタキセルおよびタキソプレキシンについての用量比較を、マウス、ラッ
トおよびイヌにおいて実施した。マウス、ラットおよびイヌについての最大許容
用量（ＭＴＤ）は、パクリタキセルについてよりもタキソプレキシンについて、
ｍｇ／ｋｇ基準では約４〜５倍高く、またはパクリタキセルのモル当量基準では
３〜３．５倍高い。ラットおよびイヌについての用量制限毒性は、血小板、好中
球およびリンパ球の減少によるものである。タキソプレキシンは、パクリタキセ
ルよりもマウス、ラットおよびイヌに対する毒性が低い（表３参照）。 【０１５０】 【表４】 【０１５１】 前記のデータは、驚異的なことに、タキソプレキシンの用量および薬物動態的
利点の安全な暗示を確立する。パクリタキセルと比較してタキソプレキシンの一
層高いＭＴＤは、はるかに高い効率を有するタキソプレキシンの一層大きい安全
性に導くと考えられる。タキソプレキシンの一層小さい分布の体積は、神経、毛
包、ＧＩ細胞等を含むが、これには限定されない末梢組織におけるタキソプレキ
シンによる一層低い損傷に導くと考えられる。腫瘍中のタキソプレキシンの一層
長い滞留時間は、最適な治療効率に必要なより少ない投与サイクルに導くと考え
られ、これは、減少した全身的毒性に導くと考えられる。従って、タキソプレキ
シンは、パクリタキセルよりも１００倍低いクリアランス速度および分布の体積
を有すると考えられる。さらに、タキソプレキシンで治療した腫瘍におけるパク
リタキセルのレベルは、２４時間にわたり安定なままであった一方、パクリタキ
セルで治療した腫瘍におけるこのようなレベルは、８時間より短い時間安定なレ
ベルを有する。最後に、タキソプレキシンは、ヒトＨＣＴ結腸腫瘍の３／８マウ
スを治療し、一方パクリタキセルは、０／８治療したことが示された。ＨＣＴは
パクリタキセルに耐性の腫瘍である。 【０１５２】ヒト検体実験：例８〜９ 材料および方法： タキソプレキシン（登録商標）注入前の投与（経過１および２） 経過１および２を施す前に、患者は、タキソプレキシン（登録商標）注入のク
レモホル構成成分に対するアレルギー反応を最小にするために、以下の予備投薬
を受けた。クレモホル含有投薬に関連するこのような前投薬プロトコルは、業界
において十分知られている。例は以下の通りである： デキサメタゾン １２時間前における２０ｍｇＰＯおよび６時間前における２０
ｍｇＰＯ ジフェンヒドラミン ３０〜６０分前に５０ｍｇのＩＶプッシュ Ｈ２ブロッカー ＩＶ３０〜６０分前（例えばシメチジン３００ｍｇ） 【０１５３】 他の予備投薬（経過３以降） 経過１および２においてアレルギー反応がない場合には、検査者の裁量におい
て、その後の経過は、以下の他の予備投薬を用いることができる： デキサメタゾン １）１２時間前に８ｍｇＰＯおよび６時間前に８ｍｇＰＯ、ま
たは２）３０〜６０分前に１０ｍｇＩＶ ジフェンヒドラミン ３０〜６０分前に２５ｍｇのＩＶプッシュ Ｈ２ブロッカー ＩＶ３０〜６０分前（例えばシメチジン３００ｍｇ） 【０１５４】 ヒトにおける静脈内投与のためのタキソプレキシン（登録商標）の希釈 ２つの異なるビンを用いる。第１のバイアルビンであるタキソプレキシン（登
録商標）コンセントレート（「コンセントレート」）は、２００ｍｇのＤＨＡ−
パクリタキセルを、１００ｍｇ／ｍＬの濃度でエタノール中に含む（合計体積２
．０ｍＬ）。第２のビンであるタキソプレキシン（登録商標）コンセントレート
についての希釈（「希釈」）は、３０ｍＬの４：１（体積対体積）のクレモホル
（登録商標）ＥＬ−Ｐとエタノールとの混合物を含む。使用前に、２体積部のコ
ンセントレートを、３体積部の希釈と、無菌の乾燥したガラス混合ビン中で混合
する。次に、得られたＤＨＡ−パクリタキセルの「調製物」を、水中の５％デキ
ストロースの標準の静脈内注射溶液（Ｄ５Ｗ）または通常の無菌の生理的食塩水
（ＮＳ）に希釈する。Ｄ５ＷまたはＮＳ中のＤＨＡ−パクリタキセルの最終濃度
は、０．８〜８．０ｍｇ／ｍＬの範囲内に調整しなければならない。タキソプレ
キシン（登録商標）は、体表面積基準で投与する。患者の身長および体重につい
て適切な体表面積（ＢＳＡ）を決定することが重要である（各々の投与サイクル
の前に）。 【０１５５】第１の希釈 ：プレミックス調製 １．コンセントレートの適切な数のバイアルビンを冷蔵庫から取り出す。このビ
ンを室温で１時間放置する。各々のビンを検査して、溶液が透明であり、結晶ま
たは粒子がないことを確かめる。粒子が存在する場合には、ビンを室温で３０秒
間超音波処理し、再検査する。結晶が存在する場合、または超音波処理後にも粒
子が残留する場合には、ビンを廃棄する。 ２．所要の体積のコンセントレートを含むのに十分な大きさの、２１ゲージニー
ドルおよびラテックス非含有目盛り付きシリンジを用いて、コンセントレートの
所要の用量を、合計体積がシリンジ内にあるまで、コンセントレートバイアルビ
ンから連続的に無菌的に引き出す。 ３．シリンジの内容物を、コンセントレートおよび希釈液の合計体積を収容する
ことができるのに十分な大きさの無菌の空のガラス混合ビン中に、内容物をビン
の壁の内側を降下させてゆっくりと滴下させて泡形成を最小にすることにより、
注意深く分散させる。 ４．所要の体積の希釈液を収容することができるのに十分な大きさの、他の２１
ゲージニードルおよびラテックス非含有目盛り付きシリンジを用いて、コンセン
トレートの体積の１．５倍に等しい体積の希釈液を引き出す。 ５．希釈液を含有するシリンジの内容物を、混合ビン中に、内容物をビンの内壁
を降下させてゆっくりと滴下させて、泡形成を最小にすることにより、注意深く
分散させる。 ６．混合ビンの混ぜ合わせた内容物を、穏やかに回転させて、コンセントレート
と希釈液との完全な混合を確実にする。これにより、４０ｍｇのＤＨＡ−パクリ
タキセル／ｍＬのプレミックス調製濃縮が得られる。 ７．タキソプレキシン（登録商標）プレミックス調製物（４０ｍｇＤＨＡ−パク
リタキセル／ｍＬ）は、透明でなければならない；しかし、クレモホル（登録商
標）ＥＬ−Ｐにより溶液の最上部にいくらかの泡があってもよい。プレミックス
調製物を、希釈プロセスを継続する前にほとんどの泡が消散するまで、５分間放
置する。 【０１５６】最終的な希釈 ：注入溶液 １．タキソプレキシン（登録商標）プレミックス調製物（４０ｍｇＤＨＡ−パク
リタキセル／ｍＬ）の内容物全体を、新たな２１ゲージニードルおよびラテック
ス非含有シリンジを用いて、０．８〜８．０ｍｇのＤＨＡ−パクリタキセル／ｍ
Ｌの最終的な注入溶液濃度を得るのに十分な体積のＤ５ＷまたはＮＳのいずれか
のガラス注入ビン中に、無菌的に移す。 ２．注入溶液を、手動で回転することにより、完全に混合する。 ３．すべての非経口生成物と同様に、投与前に、タキソプレキシン（登録商標）
を、粒状物質または脱色について視覚的に検査する。タキソプレキシン（登録商
標）プレミックス調製物または注入溶液が透明でないか、または沈殿があると見
られる場合には、溶液を用いてはならない。 【０１５７】 タキソプレキシン（登録商標）注入溶液を、周囲の室温および光の条件下で、
２時間にわたり、静脈内に注射する。投与の速度は、最終的な注入溶液の最終体
積に依存し、当業者は、このような速度を容易に決定することができる。 【０１５８】貯蔵および安定性 ： タキソプレキシン（登録商標）コンセントレートの開放していないビンを、こ
れらの最初の包装において、２〜８℃（３６〜４６°Ｆ）において冷蔵庫中で貯
蔵して、光から保護する。タキソプレキシン（登録商標）コンセントレートにつ
いての希釈液の開放していないバイアルビンを、これらの最初の包装において、
制御した室温（１５〜３０℃）で貯蔵する。Ｄ５ＷまたはＮＳのいずれか中の、
タキソプレキシン（登録商標）プレミックス調製物（４０ｍｇＤＨＡ−パクリタ
キセル／ｍＬ）および完全に調製したタキソプレキシン（登録商標）注入溶液を
、タキソプレキシン（登録商標）コンセントレートバイアルビンを冷蔵庫から取
り出した後２４時間以内に用いる（および用いなければならない）。タキソプレ
キシン（登録商標）またはタキソプレキシン（登録商標）注入溶液の開放したか
、または予め混合したバイアルビンを凍結するかまたは冷蔵庫に戻してはならな
い。 【０１５９】いかにして供給するか ： タキソプレキシン（登録商標）コンセントレートを、無菌の発熱性物質非含有
単一用量バイアルビン中に２．０ｍＬの非水性溶液として供給する。タキソプレ
キシン（登録商標）コンセントレートについての希釈液（クレモホル（登録商標
）ＥＬ−Ｐとエタノールとの４：１ｖ／ｖ混合物）を、３０ｍＬの無菌の発熱性
物質非含有単一用量バイアルビンとして供給する。要するに： 【０１６０】 【表５】 【０１６１】調製および投与予防手段 ： 希釈していないコンセントレートと、注射用の溶液を調製するために用いられ
る可塑化されたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）設備または装置との接触は、推薦され
ない。ＰＶＣ注入袋またはセットから漏出し得る、可塑化ＤＥＨＰ（ジ−２−エ
チルヘキシルフタレート）への患者の暴露を最小にするために、希釈されたタキ
ソプレキシン（登録商標）注入溶液を、ガラスビン中に貯蔵し、０．２２ミクロ
ンの微孔質膜を有するアボット番号４５２４のインラインラテックス非含有高圧
フィルターを用いて、ポリエチレンで裏打ちしたオムニフローニトログリセリン
投与セットを介して投与する。 【０１６２】 タキソプレキシン（登録商標）は、細胞毒性抗癌薬剤であり、他の潜在的に毒
性の化合物と同様に、タキソプレキシン（登録商標）溶液を取り扱い、調製する
際には、注意がなされなければならない。抗癌薬剤の適切な取り扱いおよび廃棄
のための手順を、用いなければならない。手袋の使用が推薦される。タキソプレ
キシン（登録商標）コンセントレート、プレミックス調製物または注入溶液を皮
膚または粘膜と接触させるべき場合には、影響を受けた領域を石鹸および水で直
ちにかつ十分に洗浄する。この検体に対するいくつかのガイドラインが刊行され
ている(Am. J. Hosp. Pharm 1986;43(5):1193-1204: Am J. Hosp. Pharm., 1990
;47(5):1033-1049: JAMA 1985;253(11):1590-1592; ONS 1988;2-14; NIH Public
ation No. 83-2621: National Study Commisshion on Cytotoxic Exposure - Re
commendations for Handling Cytotoxic Agents, Louis P. Jeffry. ScD. Chair
manから入手可能、National Study Commission and Cytotoxic Exposure, Massa
chusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Av
enue, Boston, MA 02115; Med. J. Austr. 1983;1:426-428; CA-A Cancer Journ
al for Clinicians 1983;33(5):258-263)。 【０１６３】例８：ヒト検体におけるタキソプレキシン（登録商標）の薬物動態的パラメータ ー すべての統計学的分析を、WinNonlin v.2.0ソフトウエア(Pharsight, Inc., M
ountain View. CA. USA)を用いて実施した。 【０１６４】 【表６】 【０１６５】 【表７】 【０１６６】タキソプレキシン（登録商標）薬物動態的結論 ＤＨＡ−パクリタキセルは、小さい分布の体積（〜７Ｌ）、低いクリアランス
（〜４ｍＬ／分）および長い末端半減期（〜２４時間、パクリタキセル単独より
も〜３０％長い末端ｔ１／２）を有する。 ＤＨＡ−パクリタキセル暴露は、タキソプレキシン（登録商標）ＤＨＡ−パク
リタキセルの用量の増大に伴って増大した。 【０１６７】例９：ヒト検体におけるタキソプレキシン（登録商標）の投与後のパクリタキセ ルの薬物動態的パラメーター 【表８】 【０１６８】 【表９】 【０１６９】パクリタキセル薬物動態の結論 パクリタキセルの暴露は、＜１％のタキソプレキシンを示した。 薬理学的に関連するパクリタキセル血漿濃度（＞０．０５μＭ）は、６６０お
よび８８０ｍｇ／ｍ２におけるタキソプレキシンでの処理に続いて接近した。 ６６０ｍｇ／ｍ２の用量レベルにおいて、パクリタキセル暴露における患者間
の可変度は、３〜４倍であった。 パクリタキセルｔ１／２は、タキソプレキシンでの処理に続いて延長されたと
考えられる（平均±ＳＤ、４０±２２時間）。 血漿濃度がしきい値濃度（例えば０．０１μＭ）よりも高いままである時間は
、好中球減少症に関連し得る。 本明細書中に開示したすべての参考文献は、参考のために取り入れる。 【図面の簡単な説明】 【図１】 包装１５、本発明の第１の剤１７（例えば、タキソプレキシン（登録商標）コ
ンセントレート［「コンセントレート」］を含む容器）、本発明の第２の剤１９
（例えば、タキソプレキシン（登録商標）コンセントレートについての希釈［「
希釈」］を含む容器）およびインストラクション２１を含む、このような剤を治
療用途に用いるためのキット１１を示す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION       [0001]Field of the invention   The present invention relates to a conjugate of a fatty acid and an anticancer agent useful in the treatment of cancer.
The present invention relates to compositions and formulations. Methods using this complex are also provided.
.       [0002]Background of the Invention   Improving drug selectivity for target cells is an established goal in the medical field
. In general, it selectively delivers the drug to this target, and thus dose and thus side effects.
It is desirable to reduce usage. This is especially true for toxic drugs such as anticancer drugs.
Applies to the agent. The reason is that achieving an effective therapeutic dose to treat cancer is
Is often limited by the toxic side effects of anticancer drugs on normal and healthy tissues
Because it is The problem of lack of drug selectivity has been addressed by Taxol
Examples can be given.       [0003]   Taxol® (paclitaxel) is a registered trademark of Taxus brevihoria (Tax
us brevifolia), first isolated in 1971 from the bark of the United States Food and Drug Administration
Was approved in 1992 for the treatment of metastatic ovarian cancer and later breast cancer. this
The mechanism of action promotes microtubule formation and hyperstabilization, thereby completing cell division
It is thought to be necessary to prevent the disassembly of microtubules. Also, Taxo
Regulates the expression of cytokines in a mechanism of action that has not been characterized to date.
Induces metabolism, affects kinase activity, and blocks processes essential for metastasis.
It has been tell.       [0004]   Taxol has received extraordinarily strong scientific attention. The reason is that this is Germany
Not only because it has a special action antiproliferative mechanism, but this
It is active against all cancers, including many naturally occurring densities.
It has been found to be an analog of the closely related compound. These compounds
, Taxanes are now recognized as a new group of anticancer compounds.       [0005]   Taxol's strength against cancers of different tissue origins also presents significant disadvantages. Reason
Potential anticancer drugs have tissue specificity, which allows normal (dividing) cells
Reduce side effects. Therefore, taxol analogs with tissue specificity are desirable.
Have been. Another disadvantage of taxol is that it is very insoluble. Ta
Xenol is available from Cremophor® EL (polyoxyethylated arsenic).
Pear oil) can be effectively administered in a solvent containing
A severe hypersensitive immune response can be elicited. As a result of these shortcomings, and also anticancer activity
At many sites exemplified by other naturally occurring taxanes
The search for a more selective taxane has begun as a result of its ability to modify xol.       [0006]   To date, more than 200 taxanes have been synthesized (or isolated) and have anticancer activity
Has been tested in vitro or in vivo. However, this result
Rican Cancer Institute (NCI) is generally no longer interested in testing taxol analogs
Was disappointing to the extent that it no longer had In general, taxol analogues
And / or the solubility problem remains and / or the titer drops sharply, and / or
Selectivity not improved and / or median toxic dose relative to median effective dose
The ratio of values ("therapeutic index") drops unacceptably.       [0007]   Taxol has the following formula: Embedded image It is represented by   Taxanes are substituted or unsubstituted basic three ring structures (A, B
And C).   Taxol carbons are conventionally numbered as follows: Embedded image       [0008]   As many questions were asked based on the taxanes tested to date.
And general rules are easier to predict in selectivity, activity and solubility
Not formed. First, no rules occurred for selectivity. Strongly active
These taxanes are considered to have as broad an activity as taxol.
No progress has been made in terms of developing more selective taxol analogs
it is conceivable that.       [0009]   Some information about the activity has been generated. Many substitutions are C7, C9, C1
0, C19, R1And in this combination, while notably,
Usually, the reduced activity was maintained. However, substitution at C2, C4 and 2'OH
Is generally not allowed. These conclusions, for example, in C9-C10
Some substitutions (cyclic derivatives) are not tolerated and some substitutions at C2 (
Meta-substitution in phenyl) is acceptable and is only a general theory. Similarly, C
Although 13 side chains and especially 2'OH are required, the minimum structural requirements of side chains are therapeutic
Has not been determined for strategic effectiveness.       [0010]   Attempts to Improve Taxol Solubility May Not Generate Successful Clinical Products
Was. One method is to produce a prodrug of taxol,
Lodrugs undergo in vivo conversion to taxol and several other products.
You. Binding is allowed (to allow for the preferred mode of administration-at least 24 hours).
Stable in solution (intravenously) but expected to cleave easily in vivo
Thus, attempts were made to esterify C7 hydroxy and 2 'hydroxy groups.
. The groups tested were all hydrophilic, amines, short-chain carboxylic acids (eg, anhydrous
With succinic acid and glutaric anhydride), sulfonic acids, amino acids and phosphates
Was included. In general, activity was reduced, but for some derivatives
That success was obtained. Again, any group can be substituted in taxol to be therapeutic
Specific patterns that can be used to reliably predict whether useful products will be obtained.
Did not occur, but the 2'OH derivative was more easily cleaved than the C7OH derivative.
It was suggested to get.       [0011]   The question of which taxol analog is effective is some other factor.
Factors are added. Multiple mechanisms of action have been proposed in the literature and changes in one position
Does not affect activity on one such mechanism, but does not affect activity on the other.
Activity may be removed. Furthermore, changes that favorably affect activity can affect bioavailability.
Undesirably can be affected. For example, taxol affects the formation of microtubules inside cells
However, structural changes that increase intracellular activity can lead to taxol entry into cells.
Affect the ability to achieve. Taxol also binds to proteins.
Is known to inhibit the activity resulting from altered binding of taxol to proteins.
Effects (in terms of conformation, cell uptake and solubility) are known
Absent.       [0012]   Taxol does not enter the brain and is clearly excluded by the blood-brain barrier.
It has been reported. It is not known why this is so. The reason
Taxol is lipophilic and is expected to enter cells and cross the blood-brain barrier.
It can be measured.       [0013]   Due to the slightly increased activity and solubility, the highest of 200 analogs tested
Among the most promising are Taxotere® (docetaxel)
You. But curiously, taxotea typically has a strong influence on activity.
Unlike taxol in areas that have no sound, these hindsights
No improvement in taxotea from the differences is expected.       [0014]   Taxotea has the following formula: Embedded image It is represented by       [0015]   Fatty acids have previously been complexed with drugs, and the drug as a complex has
Was helping to get over. DHA (docosahexaenoic acid) has previously been
When combined, it has been shown to be exceptionally effective in crossing the blood-brain barrier,
DHA, a naturally occurring unbranched fatty acid having 22 carbon atoms, is formed through an acidic group.
To make them more hydrophobic (lipophilic). DHA
It is an important component of the brain and has recently been approved as an additive to pediatric formulas.
It is present in the milk of women who secrete milk. DHA is combined with this drug
The mechanism of action that helps the agent cross the blood brain barrier is unknown.       [0016]   Other examples of combining fatty acids into drugs are stearic acid, palmitic acid, enanthic acid
, Undecylenic acid or 2,2-dimethylpalmitic acid to pipothiazine (pipot
iazine). Pipothiazines are drugs that act in the central nervous system.
The purpose of pipothiazine binding to fatty acids is to slowly release the drug when injected intramuscularly.
To make an oily solution of the drug as a liquid implant for release. medicine
The release of the drug will depend on the particular fatty acid selected, and the drug will
The system was tested for this activity.       [0017]   Lipid molecules, including fatty acids, can also be complexed with drugs, making the complex more lipophilic than drugs.
did. In general, increased lipophilicity increases intestinal uptake of drugs into the lymphatic system
And thereby increase the entry of the complex into the brain, and thereby the liver of the complex
Suggested as a mechanism to avoid first pass metabolism in the gut. Lipid used
Offspring types include phospholipids, non-naturally occurring branched and unbranched fatty acids,
Naturally occurring in the range of as few as 4 carbons to more than 30
It contained branched and unbranched fatty acids. In one example, increased reception
A receptor binding activity was observed (for adenosine receptor agonists) and the pendant
A lipid molecule interacts with a molecule that interacts with a phospholipid membrane to form a membrane microring of the receptor.
Hypothesized to act as a distal anchor for receptor ligands in the environment
Was. However, this increase in titer is due to the same lipid of the adenosine receptor antagonist.
Were not observed when using the quality derivatives, and generalization was possible with these studies
I wasn't.       [0018]Summary of the Invention   The present inventors have proposed that a fatty acid is complexed with an anticancer compound to form a fatty acid-anticancer compound complex.
Forming an anticancer compound as compared to an uncomplexed anticancer compound
That the toxicity of anticancer compounds is increased and that the efficacy of anticancer compounds in inhibiting cancer growth is increased.
I found it.       [0019]   The present inventors have found that the fatty acid-anticancer compound conjugate is unexpected,
May be restricted to the plasma space of the subject undergoing such treatment, and the complex
Is surprisingly small compared to (i) unconjugated anticancer compound alone
The volume of the distribution (〜100 times smaller in many instances) and (ii) uncomplexed
Small clearance (〜100 in many cases)
Times smaller). In addition, and unexpectedly, fat
The acid-anticancer compound conjugate has an increased number of tumor cells compared to the unconjugated anticancer compound.
Was found to be present in high concentrations.       [0020]   According to one aspect of the present invention, a fatty acid-anticancer compound compound for administration to a subject is provided.
An integrated composition is provided. The composition comprises at least one container for administration to the subject.
Also comprise one fatty acid-anticancer compound conjugate. Fatty Acid in Container-Anticancer Compound
The amount is the maximum tolerated dose for at least one unconjugated anticancer drug compound (
MTD) at least about 10% greater than the weight of the anticancer drug compound in the conjugate
Based on the weight of the cancer drug compound itself, or the molar group of the conjugate versus the unconjugated anticancer compound
Calculated according to the standard). Preferably, the amount of fatty acid-anticancer compound in the container is combined
At least about 20 times less than the MTD for at least one anti-cancer compound.
% Greater than MTD, 30% greater than MTD, 40% greater than MTD, greater than MTD
50% greater than the MTD, 75% greater than the MTD, 100% greater than the MTD, M
200% greater than TD, 300% greater than MTD, or greater than MTD
400% larger. In certain preferred embodiments, the container is a container for intravenous administration.
is there. In another embodiment, the anticancer compound is a taxane, preferably paclitaxi.
Cell or docetaxel. In important embodiments, the complex is a liposome
Not encapsulated inside.       [0021]   According to yet another aspect of the present invention, a specimen having an abnormal mammalian cell proliferation disorder
To provide a method for treating The method comprises at least one fatty acid-anticancer
At least one anticancer agent that is not complexed with a composition comprising a drug compound complex
At least about 10% greater than the maximum tolerated dose (MTD) for the compound
Administration. Preferably, at least one fatty acid-anticancer agent to be administered
The amount of compound is the MTD for at least one unconjugated anticancer compound.
At least about 20% greater, 30% greater than MTD, and 4% greater than MTD.
0% larger, 50% larger than MTD, 75% larger than MTD, better than MTD
100% larger than MTD, 200% larger than MTD, 300% larger than MTD
Or 400% greater than the MTD. In other embodiments, the anticancer compound is
Taxanes, preferably paclitaxel or docetaxel. In important aspects
In which the complex is not encapsulated in liposomes.       [0022]   According to yet another aspect of the present invention, a fatty acid-anticancer compound complex composition is tested.
Kits for administration to the body are provided. This kit contains at least one fatty acid
A container comprising a composition comprising an anticancer compound complex and at least one fatty acid
Combining the cancer drug compound conjugate with at least one unconjugated anticancer drug compound
Such treatment in an amount at least about 10% greater than the maximum tolerated dose (MTD)
And instructions for administering to a subject in need thereof. Preferably
The specimen has an abnormal mammalian cell proliferation disorder. Preferably to be administered
The amount of at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is at least unconjugated.
Are also at least about 20% greater than the MTD for one anticancer compound,
30% greater than D, 40% greater than MTD, 50% greater than MTD
, 75% greater than MTD, 100% greater than MTD, 20% greater than MTD
0% greater, 300% greater than MTD, or 400% greater than MTD
. In certain preferred embodiments, the container is a container for intravenous administration. Other aspects
In one embodiment, the anticancer compound is a taxane, especially paclitaxel or docetaxel.
It is. In important embodiments, the complex is encapsulated in liposomes
Not.       [0023]   A method for increasing the therapeutic index of an anticancer compound in a sample is described in another aspect of the invention.
Provided. This method involves combining a fatty acid with an anti-cancer compound to form a fatty acid-anti-cancer compound.
A cancer drug compound complex is formed, and the fatty acid-anticancer drug compound complex is injected into the sample.
Including giving. The therapeutic index of the anticancer compound administered in this way is
It is improved compared to the uncombined formulation of the agent compound. Preferably, the specimen is
Having an abnormal mammalian cell proliferation disorder, the specimen is preferably a human. Some aspects
, The anticancer compound is a taxane, preferably paclitaxel or docetaxel.
Taxel. In important embodiments, the complex is encapsulated in liposomes.
Not entered.       [0024]   According to another aspect of the present invention, a fatty acid-anticancer compound conjugate is provided for such treatment.
And a method of administering to a subject in need thereof. This method involves combining the complex with 3
Including infusion within hours. Preferably, the complex is injected within 2 hours.
Preferably, the specimen has an abnormal mammalian cell proliferation disorder, and the specimen is preferably
Human. In some embodiments, the anticancer compound is a taxane, preferably
Retaxel or docetaxel. In important embodiments, the conjugate is liposome
Not encapsulated in thesome. In the above method, not compound
Administer doses of fatty acid-complexed anticancer compounds that exceed the maximum tolerated dose of the anticancer compound
Is preferred.       [0025]   According to one aspect of the present invention, at least one fatty acid-taxane complex composition
To provide an injectable preparation of the product. This preparation contains less than about 6 mg / ml
It contains at least one fatty acid-taxane complex composition. Preferably, the preparation is
, About 7 mg / ml, 8 mg / ml, 10 mg / ml, 15 mg / ml, 20 mg
/ Ml, 40 mg / ml, 60 mg / ml, 80 mg / ml or 100 mg / ml
ml of at least one fatty acid-taxane complex composition. preferable
Taxanes include paclitaxel and docetaxel.       [0026]   The present invention also provides at least one fatty acid-taxi of less than about 0.3 mg / ml.
Injectable compositions of at least one fatty acid-taxane complex, including a sun complex
Offer things. Preferably, the composition comprises about 0.275, 0.25, 0.22
At least one fat less than 5, 0.2, 0.15 or 0.1 mg / ml
Includes acid-taxane complex. Preferred taxanes are paclitaxel and doceta
Including kiseru.       [0027]   According to another aspect of the present invention, there is provided a fatty acid-taxane complex composition. this
The composition comprises more than about 6 mg / ml of at least one fatty acid-taxane complex.
Including. The composition also includes a surfactant. Preferably, the composition comprises about 7 mg / m
1, 8 mg / ml, 10 mg / ml, 15 mg / ml, 20 mg / ml, 40 m
g / ml, 60 mg / ml, 80 mg / ml or less than 100 mg / ml
Contains at least one fatty acid-taxane complex. A preferred taxane is paclita
Including kiseru and docetaxel.       [0028]   In some embodiments, the surfactant in the fatty acid-taxane complex composition is
Mophor (Cremophor) EL or EL-P. Preferably, the concentration of cremophor
Is about 9.6% to about 49.7% (vol / vol).       [0029]   According to yet another aspect of the present invention, another fatty acid-taxane complex composition is provided.
Offer. The composition comprises at least 37 mg / ml of at least one fatty acid-
Includes taxane complex. Preferably, the composition comprises at least about 40 mg / ml,
50 mg / ml, 60 mg / ml, 80 mg / ml or 100 mg / ml
Contains at least one fatty acid-taxane complex. Preferably, the taxane is
Retaxel or docetaxel.       [0030]   According to yet another aspect of the present invention, the amount and surface activity of a fatty acid-taxane complex
A fatty acid-taxane complex composition having a ratio to the volume of the agent is provided. this
The composition comprises at least one fatty acid-taxane complex and a surfactant,
The ratio of the weight of at least one fatty acid-taxane complex to the volume of the surfactant is
, At least about 50 mg / ml. Preferably, at least one fatty acid-
The ratio of the weight of the taxane complex to the volume of the surfactant is at least about 60 mg /
ml, 70 mg / ml, 80 mg / ml, 90 mg / ml or 100 mg / m
l. Preferred surfactants include Cremophor EL or EL-P, and are preferred.
New taxanes include paclitaxel or docetaxel. In another aspect
The composition comprises a solvent, preferably ethanol, and the preferred surfactant to solvent
The ratio is about 1: 1.       [0031]   According to yet another aspect of the present invention, the amount of the fatty acid-taxane complex and the form of the solvent
A fatty acid-taxane complex composition having a ratio with the product is provided. This composition
Comprises at least one fatty acid-taxane complex and a solvent, at least one
The ratio of the weight of the species fatty acid-taxane complex to the volume of the solvent is at least about 42
mg / ml. Preferably, the weight of at least one fatty acid-taxane complex is
The ratio between the amount and the volume of the solvent is at least about 50 mg / ml, 60 mg / ml, 7
0 mg / ml, 80 mg / ml, 90 mg / ml or 100 mg / ml
. Preferred solvents include ethanol, and preferred taxanes are paclitaxel or
Includes docetaxel. In other embodiments, the composition comprises a surfactant, preferably
Comprises Cremophor EL or EL-P, the preferred ratio of surfactant to solvent is:
It is about 1: 1.       [0032]   According to another aspect of the present invention, there is provided a fatty acid-taxane complex containing a solvent and a surfactant.
A combined composition is provided. The composition comprises about 7 to about 120 mg of the fatty acid-taxa.
Conjugate, about 40% to 100% solvent and about 1% to about 60% surfactant.
No. In a preferred embodiment, the composition comprises from about 20 mg to about 120 mg of fatty acid-ta.
Xan complex, about 40% to 100% solvent and about 1% to about 60% surfactant
including. More preferably, the composition comprises from about 35 mg to about 45 mg of the fatty acid-taxa.
Conjugate, about 45% to about 55% solvent and about 45% to about 55% surfactant.
Including. In a particularly preferred embodiment, the composition comprises from about 6 mg to about 20 mg of the fatty acid
-Taxane complex, about 5% to about 15% solvent and about 5% to about 15% surfactant
Agent, or about 6 mg to about 12 mg of the fatty acid-taxane complex, about 8% to about 12%
Solvent and about 8% to about 12% surfactant, or about 1 mg to about 5 mg fat
Acid-taxane complex, about 1% to about 10% solvent and about 0/5% to about 4% interface
Contains activator. Preferably, the solvent is ethanol and the surfactant is cremophor.
EL or EL-P.       [0033]   For all of the above, the fatty acids are preferably C8-C26 fatty acids. one
Preferably, the fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fatty acid.
You. More preferably, the fatty acids are C8: 0 (caprylic acid), C10: 0 (caprylic acid).
Acid), C12: 0 (lauric acid), C14: 0 (myristic acid), C16: 0
(Palmitic acid), C16: 1 (palmitoleic acid), C16: 2, C18: 0
(Stearic acid), C18: 1 (oleic acid), C18: 1-7 (vaccenic acid)
, C18: 2-6 (linoleic acid), C18: 3-3 (α-linolenic acid), C18
: 3-5 (eleostearic acid), C18: 3-6 (β-linolenic acid), C18
: 4-3, C20: 1 (gondoic acid), C20: 2-6, C
20: 3-6 (dihomo-y-linolenic acid), C20: 4-3, C20: 4-6 (
Arachidonic acid), C20: 5-3 (eicosapentaenoic acid), C22: 1 (doco
C22: 4-6 (docosatetraenoic acid), C22: 5-6 (docosape)
C22: 5-3 (docosapentaenoic acid), C22: 6-3 (docosapentaenoic acid)
Selected from the group consisting of sahexaenoic acid) and C24: 1-9 (nervonic acid).
You. Particularly preferred is docosahexaenoic acid.       [0034]   In the foregoing compositions, the products and methods, dosage ranges, ratios and amounts are indicated.
Was. Ranges include the specifically recited values, as well as each and every value therebetween.
Therefore, for example, the amount of the fatty acid-taxane complex is changed to “about 6 mg / ml, 7 mg / ml
ml, 8 mg / ml, 10 mg / ml, 15 mg / ml, 20 mg / ml, 40
mg / ml, 60 mg / ml, 80 mg / ml, greater than 100 mg / ml "
When specifying, the range is 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 1
4, 15, 16, 17, 18, 19, 20, etc. of the complex within this range.
Including each numerical value.       [0035]   According to yet another aspect of the present invention, a subject having an abnormal mammalian growth disorder is cured.
Provide a way to treat. In this method, a fatty acid-taxane complex is added to the sample,
At least 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 550
, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 100
0, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350
Or 1400mg / m2Of the complex, which is the body surface area (BSA) of
And In one embodiment, this amount is added to the sample within 24 hours, 6 hours or less.
Of administration within 3 hours or 2 hours. In some embodiments,
, Fatty acids are C8 to C26 fatty acids. In important embodiments, the fatty acid is
C16-C22 unbranched, naturally occurring fatty acids. Certain particularly preferred forms
Fatty acids are linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid, eicosape
Pentanoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexanoate,
CH3-Hexanoate, CH3-May be butanoate or oleic acid
it can. In a most preferred embodiment, the fatty acid is linoleic acid, palmitic acid,
Arachidonic acid, eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid. Preferred
In a preferred embodiment, the taxane is paclitaxel. In important aspects,
When the taxane is paclitaxel, the fatty acid is the 2'OH of paclitaxel
Complex in terms of position. In a most preferred embodiment, the fatty acid is docosahexa
Enoic acid.       [0036]   In all of the foregoing embodiments, the maximum tolerated dose is determined by procedures known to those of skill in the art.
More can be determined. The maximum tolerated dose of many compounds is already known.
You. Some known anti-cancer agents are listed below.       [0037]   According to another aspect of the present invention, there is provided a composition of matter. This composition is polyunsaturated
Includes crystals of a complex of sum C16-C26 fatty acids and drugs. In a preferred embodiment
Preferably, the fatty acids are C16-C22 fatty acids. In some embodiments,
The fatty acid is a naturally occurring unbranched fatty acid. Some aspects smell
The fatty acids are linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid, eicosapen
Taenoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexanoate, C
H3-Hexanoate, CH3-Butanoate or oleic acid. Especially good
In a preferred embodiment, the fatty acids are linoleic acid, palmitic acid, arachidone
Acid, eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid. Docosahexaene
The crystalline polymorph of acid-paclitaxel is described in the examples.       [0038]   In many of the foregoing embodiments, the agent may be one of those listed below.
Wear. The drug must contain a site (reactive group) that can be easily combined with fatty acids.
Absent. Chemists with ordinary knowledge in the industry can make such decisions.
Preferred categories of drugs are anticancer, antiviral and antipsychotic. Anti
The cancer drug compound can be a taxane. In some embodiments, the taxane
Is paclitaxel. In important embodiments, the taxane is paclitaxe
The fatty acid is complexed at the 2'OH position of paclitaxel
I have. In a particularly preferred embodiment, the fatty acid is docosahexaenoic acid.       [0039]   According to another aspect of the present invention, a complex of a polyunsaturated C16-C22 fatty acid and a drug
Is provided. This method involves covalently combining fatty acids and drugs.
Forming a complex, forming crystals of the complex, and isolating the crystals. How many
In some such embodiments, the fatty acid is oily at room temperature. Its preferred fatty acids,
The drug, anticancer compound and conjugate are as described above.       [0040]   According to another aspect of the present invention, a kit is provided. This kit contains the first solution
A first container containing a solution of a complex of a fatty acid and a taxane dissolved in a medium;
A second container that produces a mixture of the solvent and the surfactant; and a miscibility with the first solvent.
Instructions for mixing the second solvent with the solution and the mixture.
Package. In one embodiment, the first solvent is ethanol
It is. In some embodiments, the surfactant is cremophor. other
In an embodiment, the second solvent is ethanol. In important aspects
The cremophor has a second ratio of at least 1: 1, 2: 1, 3: 1 or 4: 1.
It is present in a ratio to the solvent. Preferred fatty acids, anticancer compounds and complexes are
As described above. In a particularly preferred embodiment, the concentration of the conjugate in the solvent is about
100 mg / ml.       [0041]   According to yet another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical preparation. Its pharmaceutical tone
The product comprises an intravenous solution of a complex of a C8-C26 fatty acid and a taxane, wherein
The solution is substantially free of liposomes. Preferred fatty acids, anticancer compounds
And the complex are as described above.       [0042]   According to another aspect of the present invention, for administration to a subject having a mammalian cell proliferation disorder
The present invention provides a method for preparing an intravenous solution of This method comprises the steps of (a) dissolving in a first solvent
A solution of the complex of the fatty acid and the taxane thus obtained, and (b) a second solvent and a surfactant.
Mixing the mixture with the first solvent, wherein the second solvent is miscible with the first solvent;
As a result, a premix is formed, including adding this premix to the intravenous solution.
No. In one embodiment, the first solvent is an alcohol, preferably ethanol.
is there. In one example, the surfactant is cremophor. Other aspects smell
Alternatively, the second solvent is an alcohol, preferably ethanol. Important aspects
, The cremophor is at least 1: 1, 2: 1, 3: 1 or 4:
It is present in a ratio of 1 to the second solvent. Preferred fatty acids, anticancer compounds and
The complex is as described above. In a particularly preferred embodiment, the complex in a solvent
Is about 100 mg / ml.       [0043]   These and other aspects and various advantages and utilities of the present invention are preferred
It will be more apparent with reference to the detailed description of the embodiments.       [0044]Detailed description of the invention   Cis-docosahexaenoic acid (DHA) is a naturally occurring fatty acid. this
Is an unbranched chain fatty acid with six double bonds, all cis. This
Has the following structure: Embedded image       [0045]   DHA can be isolated, for example, from fish oil or chemically synthesized.
Can be However, these methods produce the trans isomer, which is separated
Separation is difficult and expensive, and can cause human safety issues. Good
A good production method is biological synthesis, which produces all as cis isomers.
You. A preferred source of DHA is Martek Biosciences Corporation of Columbia,
Maryland. Martek claims that a single isomer of DHA, which is all cis isomers,
It has a patented system for producing DHA using microalgae that synthesize only.
Martek's patents are disclosed in U.S. Patent Nos. 5,374,657; 5,492,938;
, 407,957 and 5,397,591.       [0046]   DHA is also present in the milk of lactating women, and Martek's licensee has stated that
DHA has been approved in Europe as a nutrient supplement for milk.       [0047]   It is known that DHA can be unstable in the presence of oxygen. DHA
In order to stabilize the complex and to synthesize it, an antioxidant
It is important to add One method of stabilization is to use newly synthesized solutions in the following solutions:
To mix the materials: 100 g of pure DHA-paclitaxel and 1
00 g excipient (100 ml propylene glycol, 70 mg α-tocopher
Roll, 5 mg of dilaurylthiodipropionic acid, 50 mg of ascorbic acid
) Was prepared and kept under argon in a brown sealed bottle and stored at 4 degrees Celsius.
To store. The following antioxidants can also be used: ascorbic acid, palmi
Ascorbyl formate, dilauryl ascorbate, hydroquinone, butylated hydride
Roxyanisole, sodium metabisulfite, t-B carotene and α-tokoff
Hellol. Heavy metal chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)
Can be used.       [0048]   Paclitaxel is most commonly found on the bark of Taxus brevifolia.
It was first isolated (Wani et al., J, Am. Chem. Soc., 93, 2325, 1971). This isolation
And the synthesis has been extensively reported in the literature. Applicant is a market source, Ha
Paclitaxel was obtained from user Laboratories, of Boulder, Colorado.       [0049]   A preferred compound of the present invention is Taxoprexin®
"Is a covalent complex of DHA and paclitaxel. This chemical structure
Production, synthesis, purification and in vitro effects are described in US Pat. No. 5,795,909.
And this disclosure is incorporated by reference herein in its entirety. This structure
And as "Composite 1" in Example 1 of that patent.       [0050]   The maximum tolerated dose (MTD) for any therapeutic compound is part of this clinical evaluation.
Verified as a part. For example, a Phase I study shows that the maximum tolerated dose, dose limiting toxicity (DL
T) and determination of the pharmacokinetics of the test compound. As used herein
The `` maximum tolerated dose '' refers to the ability of an adult patient to treat a particular disease or condition.
The maximum volume of a drug that can be taken safely. Therefore, any food doctor
MTDs for therapeutic compounds approved by the Pharmacy (FDA) are publicly available
The problem is known to those skilled in the art. M for all specific therapeutic compounds
TD is used in this formulation (eg, injectable formulation, implantable bioerodible polymer formulation).
Product, oral formulation), route of administration (eg, intravenous, oral, intratumoral), mode of administration
(Eg, infusion, bolus injection), dosing schedule (eg, hourly, daily, every
Week) or the like. The MTD is often the 50% of the analyte dosed.
% Is defined as the highest dose level that produces dose limiting toxicity. Doctor's desk visit
The doses for anti-tumor pharmaceutical agents found in the PDR
Is defined as the MTD for this agent. MTD is also used as a single agent
Additional cellular, genetic, pharmaceutical added to alter the MTD
Or only doses for drugs without other agents (including antitumor agents). Coming
Other definitions relating to flooring and generally accepted are known to those skilled in the art.
ing.       [0051]   The measurement of the maximum tolerated dose is based on the weight of the drug per sample weight and the drug per body surface area.
It can be expressed as the weight of the agent. The MTD of anticancer compounds is often
Weight per square meter of surface area (mg / m2). For example,
The MTD for paclitaxel injection in humans is 225 mg / m2Is
. The most frequently used clinically acceptable dose is 175 mg / m2It is. MTD
Is also the dose for the time component, eg, the weight of the drug per body surface area per day.
Can be expressed as       [0052]   Determination of MTD in humans not undergoing clinical trials or in humans (eg, experimental
For treatments that have not received any targeted or highly toxic compounds),
The MTD can be roughly estimated by using the object model. MT in animals
The calculation of D is based on a number of physiological parameters, such as death, specific toxicity,
It can be based on weight loss. Using death as the endpoint, the MTD was
Each element can be a live, dosed test animal. Toxicity
Used as an endpoint, MTD was used for moderate but not severe toxicity
Can be quantity. Using the weight loss as the endpoint, the MTD is calculated as
It can be the dose at which the fractional change is induced. Animal models and various endpoints
Other methods of using to determine the MTD are known to those skilled in the art. About therapeutic compounds
Of animal MTD to human MTD has been accepted in the pharmaceutical industry.
It is a business.       [0053]   For example, a complex of DHA and paclitaxel (Taxoplexin®)
The body is about 4-5 times larger (weight ratio) than paclitaxel alone, or
Animals (mouse, rat and i.p.) are approximately 3 to 4 times larger (molar ratio) than xcel alone.
Nu) was determined to have the maximum tolerated dose.       [0054]   The present invention, in another aspect, is directed to the maximum licensing of unconjugated anticancer compounds.
An analyte, preferably a human, comprising a greater than the tolerated amount of a fatty acid-anticancer compound conjugate
Compositions and formulations for administration to a subject are provided. Fatty acid-anticancer compound
The coalescence is preferably in a container for administration to the specimen. Preferably, this volume
The vessel is a container for intravenous administration, for example, an IV bag.       [0055]   The amount of fatty acid-anticancer compound in the container is determined by the MT for the unconjugated compound.
At least about 10% greater than D. Preferably, the fatty acid-anticancer compound in the container
The amount of the substance is determined from the MTD for at least one unconjugated anticancer compound.
Also at least about 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 200%
, 300% or 400% larger. The anticancer compound is preferably a taxane, especially
Paclitaxel or docetaxel.       [0056]   Methods of administering these compositions to a subject having an abnormal mammalian cell proliferation disorder are also provided.
We also provide.       [0057]   Kits containing the fatty acid-anticancer compound in an amount are also provided. This kit is
The cancer drug compound in an amount greater than the MTD for the unconjugated anti-cancer drug compound;
Combined with instructions to mix, dilute and / or administer
Includes one or more containers containing the anticancer compound. The kit also contains one or more
Are two or more solvents, surfactants, preservatives and / or diluents (eg, common
Saline (0.9% NaCl) or 5% dextrose (D5W)
Other containers containing, and need to mix, dilute and / or treat such complexes
Other containers may be included for administration to the subject in question. Generally 1
A kit embodying features of the invention, designated by 1, is illustrated in FIG. Kit 1
1 comprises the following main elements: packaging 15, the first agent 17 of the invention (for example,
Includes Xoplexin (R) Concentrate ["Concentrate"]
Container), the second agent 19 of the present invention (for example, Taxoplexin®
Containers containing the diluent for the trait (“diluent”) and such agents
Instructions 21 for use in medical applications. Individuals with industry knowledge
One can easily modify the packaging 15 to suit individual needs.
.       [0058]   Provide the anticancer compound in the kit as a liquid solution or as a dry powder
be able to. If the provided compound is a dry powder, provide the powder
Can be reconstituted by the addition of a suitable solvent. Complex liquid
The form may be concentrated (to dilute prior to administration) or made available for administration to the specimen.
Can be Solvents will depend on the drug and the mode of administration. Suitable solvents are already
Known drug compounds are well known and are available in the literature.       [0059]   As noted above, the therapeutic index is the ratio of the median toxic dose to the median effective dose.
It is. Fatty acids complex with anticancer drug compounds to form fatty acid-anticancer compound complexes
As a result, the toxicity of the anticancer drug compound is lower than that of the unconjugated anticancer drug compound.
Decrease and increase effectiveness. Accordingly, the present invention also provides an anticancer compound in a specimen.
To increase the therapeutic index of This method converts fatty acids into anticancer compounds.
Complex to form a fatty acid-anticancer compound complex, and the fatty acid-anticancer compound
Administering the complex to the subject. The therapeutic index of the anticancer compound complex is
Improved over uncomplexed formulations of compounds. Preferably, an anticancer compound
Is a taxane, especially paclitaxel or docetaxel.       [0060]   The complex can be encapsulated in liposomes, but the complex
Preferably, it is not encapsulated by a system. The preferred specimen for this method is
, Human.       [0061]   The conjugated anti-cancer compound described herein may have a corresponding unconjugated anti-cancer
It is less toxic and more effective than drug compounds. Therefore, the fatty acid-anticancer compound
Conjugation is as toxic as the corresponding unconjugated anticancer compound, but
Administered in effective doses or at doses that are equally effective but less toxic
can do. In general, the complexation of fatty acids with anticancer drug compounds
It is possible to increase the maximum tolerated dose as compared to a non-cancer compound.       [0062]   The present invention relates to an injectable preparation of at least one fatty acid-taxane complex composition.
Offer things. Injectable preparations include those in need of treatment with a taxane,
For example, it is prepared for administration to a subject having cancer. Injectable preparations were previously
Contains higher concentrations of the taxane derivative than was thought possible. For example,
This infusion formulation of paclitaxel is present in aqueous solutions at 0.3 mg / ml to 1.2 mg.
/ Ml diluted. Surprisingly, the complex fatty acids disclosed herein
Taxane derivative with the dose limiting toxicities observed for other taxane formulations
Can be administered to samples at much higher concentrations without any
Was. Injectable preparations are described herein above from about 6 mg / ml.
It has a fatty acid-taxane complex. Preferably, the preparation is less than about 7 mg / ml.
Greater than about 8 mg / ml, greater than about 9 mg / ml, about 10
greater than about 12 mg / ml, and the like.       [0063]   In addition, it has lower amounts of taxanes than currently clinically used formulations
Also provided are low dose injectable preparations. Wonderful compared to uncomplexed taxanes
The same anti-cancer activity is obtained by the fatty acid-taxane conjugate with the increased activity.
Thus, relatively low doses can be administered. Therefore, lower than 0.3 mg / ml
Provided is an injectable preparation, wherein the composition is administered to a subject having cancer.
Has anticancer activity. Preferably, the low dose injectable preparation is about 0.25 mg / m
l, less than about 0.2 mg / ml, less than about 0.15 mg / ml,
Including less than 0.1 mg / ml.       [0064]   Other compositions having even higher amounts of the fatty acid-taxane complex are provided. A few
In embodiments, the composition comprises at least one fat greater than about 6 mg / ml
It contains an acid-taxane complex and a surfactant. Preferably, the composition comprises about 7 mg.
Greater than about 8 mg / ml, greater than about 9 mg / ml
, Greater than about 10 mg / ml, greater than about 12 mg / ml, and the like. other
In an embodiment, the composition comprises at least about 37 mg / ml of at least one fat
Contains a fatty acid-taxane complex. Preferably, such compositions have at least about
40 mg / ml, at least about 50 mg / ml, at least about 60 mg / ml,
At least about 80 mg / ml and at least about 100 mg / ml
Contains one fatty acid-taxane complex.       [0065]   The foregoing preparations, formulations and compositions are prepared using standard procedures for preparing liposomes.
It can be encapsulated by liposomes, but is preferably encapsulated.
Absent.       [0066]   All compositions herein, including taxanes or other anticancer compounds, are optional.
May contain additional anticancer drug compounds. The composition is also suitable for administration to humans.
And other ingredients useful in formulating the anti-cancer compound of the present invention.
It includes surfactants, solvents, preservatives, diluents, etc., all of which are
And standard.       [0067]   Surfactants suitable for use in the present invention include nonionics such as long chain
Fatty acids and their water-insoluble derivatives are included. These include aliphatic alcohol
E.g., lauryl cetyl alcohol and stearyl alcohol, glyceryl
Esters such as naturally occurring mono-, di- and triglycerides, and aliphatic
Alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, sorbita
And fatty acid esters of sucrose and cholesterol. Also useful
Is a polyoxyethylene group added via an ether bond with an alcohol group.
Is a compound having Particularly useful compounds in the present invention include poly
Oxyethylene sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene glycerol
And steroidal esters. Particularly preferred surfactants are polio
Cremophor® EL, a xyethylated castor oil surfactant,
Mohol (registered trademark) EL-P.       [0068]   Other surfactants can be used to stabilize the compositions described herein.
Is expected. For example, polysorbate 80, polysorbate 20, la
Sodium urate, sodium oleate and sorbitan monooleate
, May be useful in the sense of the present invention. Anionic surfactants are also useful in the present invention.
May be useful in practice. Examples of these include sodium cholate, lauri
Sodium sulfate, sodium deoxycholate, sodium laurate, ole
Includes, but is limited to, sodium iodate and potassium laurate
Absent.       [0069]   In certain embodiments, dehydrated ethanol is used for the compositions described herein.
Used as a solvent. In other embodiments, glycols such as propylene glycol
Or polyethylene glycol are within the scope of the present invention. Simple composite polio
Can also be a suitable solvent. In addition, use non-dehydrated alcohol
It may also be appropriate within the scope of the present invention. Solvent and this appropriate concentration
Once determined, complete solubilization of the fatty acid-anticancer composition is within the skill of the art.
It is recognized that there is no need for extra experimentation.       [0070]   For example, a complex of DHA and paclitaxel (Taxoplexin®)
The body can be supplied at 100 mg / ml in EtOH. Concentrated
The resulting conjugate was mixed with a 4: 1 Cremophor EL: EtOH surfactant / solvent mixture in 2:
3 and 40 mg / ml DHA-Pakry in Cremophor / EtOH vehicle.
An intermediate solution of taxel can be formed. This intermediate solution is added to the injection vehicle
For example, a 1: 5 dilution in 5% dextrose in normal saline
Give a final concentration of 8 mg / ml DHA-paclitaxel in Mophor / EtOH
Can be       [0071]   DHA and other naturally-occurring unbranched fatty acids with virtually any anticancer agent
It can be complexed with a compound and used according to the method of the present invention. Those skilled in the art also
It recognizes many other compounds within this category that are useful in the present invention.
You.       [0072]   Anticancer compounds include, but are not limited to, the following compounds and groups of compounds:
Not:       [0073]   Antineoplastic agents, for example: acivitin; aclaritin;
Lonin; adzelesin; adriamycin; aldesleukin; altrethamine
Ambomycin; Amethanthrone acetate; Aminoglutethimide; Amsac
Phosphorus; anastrozole; anthramycin; asparaginase;
Azacitidine; azetepa; azotomycin; batimastat; benzodepa;
Karutamide; bisantrene hydrochloride; bisnafide dimesylate;
Reomycin sulfate; Brekiner sodium; Bropyrimine; Busulfa
Cactinomycin; Carsterone; Carracemide; Carvetimer;
Chin; carmustine; carbicin hydrochloride; calzelesin; sedefingol;
Lorambucil; Sirolemycin; Cisplatin; Cladribine; Crisnatol
Mesylate; cyclophosphamide; cytarabine; dacarbazine; DACA (N-
[2- (dimethylamino) ethyl] acridine-4-carboxamide);
Nomycin; daunorubicin hydrochloride;       [0074] Daunomycin; Decitabine; Dexomaplatin; Dezaguanine; Dezaguani
Nmesylate; diaziquone; docetaxel; doxorubicin; doxorubicin
Hydrochloride; droloxifene; droloxifene citrate; dromostanolonep
Lopionate; duazomycin; edatrexate; eflornithine hydrochloride;
Elsamitrucin; enloplatin; enpromate; epipropidine; epil
Bitin hydrochloride; Elbrosol; Esorbicin hydrochloride; Estramustine;
Sodium tramustine phosphate; Etanidazole; Ethiodated oil I13
1; etoposide; etoposide phosphate; etopurine; fadrozole hydrochloride
Fazarabine; Fenretinide; Floxlysine; Fludarabine phosphate
Fluorouracil; 5-FdUMP; flurocitabine; hoskidone;
Esin sodium; jencitabine; jencitabine hydrochloride; gold Au198;
Xyurea; idarubicin hydrochloride;       [0075] Ifosfamide; ilmofosin; interferon alpha-2a; interferon
α-2b; interferon α-n1; interferon α-n3;
Interferon γ-Ib; Iproplatin; Irinotecan salt
Acid salt; lanreotide acetate; letrozole; leuprolide acetate; rear
Rosol hydrochloride; Lometrexol sodium; Lomustine; Loxoxantrone
Hydrochloride; masoprocol; maytansine; mechlorethamine hydrochloride; megestro
Melugestrol acetate; Melphalan; Menogalil
Mercaptopurine; methotrexate; methotrexate sodium;
Phosphorus; Meturedepa; Mitindomide; Mitochalcin; Mitochlomine;
Togiline; mitomarcin; mitomycin; mitospar; mitotan; my
Toxantrone hydrochloride; mycophenolic acid; nocodazole; nogaramycin;
Omaplatin, Oxyslan, Paclitaxel, Pegaspargase, Perioma
Isine; Pentamustine; Peplomycin sulfate; Perphosphamide;
Pobroman; Piposulfan; Pyroxantrone hydrochloride;       [0076] Plicamicin; Promestan; Porfimer sodium; Porphyromyci
Prednimustine; procarbazine hydrochloride; puromycin; puromycin salt
Acid salt; pyrazofurin; ribopurine; logretimide; safingol;
Sulphate hydrochloride; semustine; simtrazene;
Mycin; spirogermanium hydrochloride; spiromustine; spiroplatin;
Leptonigrin; Streptozocin; Strontium chloride Sr89; Sulofenu
Tarisomycin; Taxane; Taxoid; Tecogalane Sodium; Tegaflu
Teloxantrone hydrochloride; Temoporfin; Teniposide; Teloxylone;
Tractone; Thiamipurine; Thioguanine; Thiotepa; Tinitac; Thiazofurin
Tirapazamine; Tomdex; TOP-53; Topotecan hydrochloride; Toremife
Citrate; trestron acetate; triciribine phosphate;
Rexate; Trimetrexate glucuronate; Triptorelin; Tubrozo
Uracil mustard; uredepa; vapleotide; verteporfin;
Vinblastine; Vinblastine sulfate; Vincristine; Vincristine
Vindesine sulfate; Vindesine sulfate; Vinepidine sulfate
G; bingulysinate sulfate;       [0077] Vinorelbine Tartrate; Vinlocidin Sulfate; Vinzolidine Sulfate
Borozol; zeniplatin; dinostatin; sorbicin hydrochloride;
Rodeoxyadenosine; 2'-deoxyformycin; 9-aminocamptothecin
Raltitrexed; N-propargyl-5,8-dideazaformic acid;
B-2'-arabino-fluoro-2'-deoxyadenosine; 2-chloro-2 '
-Deoxyadenosine; anisomycin; trichostatin A; hPRL-G12
9R; CEP-751; Linomide; Sulfur mustard; Nitrogen mustard (Mecroa
Ethamine); cyclophosphamide; melphalan; chlorambucil; ifospha
Mido; Busulfan; N-methyl-N-nitrosourea (MNU); N, N'-
Bis (2-chloroethyl) -N-nitrosourea (BCNU); N- (2-chloro
(Ethyl) -N'-cyclohexyl-N-nitrosourea (CCNU); N- (
2-chloroethyl) -N '-(trans-4-methylcyclohexyl-N-nitto
Losourea (MeCCNU); N- (2-chloroethyl) -N '-(diethyl)
Ethyl phosphonate-N-nitrosourea (hotemustine);       [0078] Streptozotocin; diacarbazine (DTIC); mitozolomide; temozolo
Mido; Thiotepa; Mitomycin C; AZQ; Adzelesin; Cisplatin;
Ruboplatin; Omaplatin; Oxaliplatin; C1-973; DWA 2
114R; JM216; JM335; bis (platinum); Tomdex;
Cytarabine; gemcitabine; 6-mercaptopurine; 6-thioguanine;
Hypoxanthine; teniposide 9-aminocamptothecin; topotecan; CPT-
11; doxorubicin; daunomycin; epirubicin; dalubicin;
Santron; Rosoxantrone; Dactinomycin (actinomycin D);
Musacrine; Pyrazoloacridine; All-trans retinol; 14-Hydro
Xy-retro-retinol; all-trans retinoic acid; N- (4-hydro
(Xyphenyl) retinamide; 13-cis retinoic acid; 3-methyl TTNEB;
9-cis retinoic acid; fludarabine (2-F-ara-AMP); 2-chlorode
Oxyadenosine (2-Cda).       [0079]   Other anti-tumor compounds include: 20-epi-1,25 dihydrogen
Roxyvitamin D3; 5-ethynyluracil; abiraterone; aclarubicin;
Acylfulvene; Adespenol; Adzelesin; Aldesleukin; ALL-
TK antagonists; artretamine; ambamustine; amidox;
Stin; aminolevulinic acid; amrubicin; amsacrine; anagrelide;
Strozole; andrographolide; angiogenesis inhibitor; antagonist D;
Antagonist G; Antalelix; Anti-dorsolateral morphogenetic protein 1;
Rogen, prostate cancer; anti-estrogen; anti-neoplaston; antisense oligonucleotide
Nucleotide; aphidicolin glycinate; apoptosis gene regulator;
-Cis regulator; aprinic acid; ara-CDP-DL-PTBA; arginine deamid
Asaselin; atamestan; atlimustine; axinastatin 1;
Aquinastatin 2; Aquinastatin 3; Azasetron; Azatoxin; Azatilo
Syn; baccatin III derivative; balanol; batimastat; BCR / ABL
Antagonists; benzochlorin; benzoyl staurosporine; beta-lacta
Derivative;       [0080] Beta-alethin; beta-chlamycin B; betulinic acid; bFGF inhibitor;
Tamide; Bis anthrene; Bis aziridinyl spermine; Bisnafide; Vist
Latin A; Bizeresin; Bleflate; Bleomycin A2Bleomycin B 2 Bropirimine; Budotitanium; Buthionine sulfoximine; Calcipotrio
L; calphostin C; camptocetin derivative (e.g., 10-hydroxycamp
Tocetin); Canalipox IL-2; Capecitabine; Carboxamide amino
Riazol; Carboxamidotriazole; CaRest M3; CARN7
00; Curtilage induction inhibitor; Caseresin; Casein kinase inhibitor (IC
OS); Castanospermine; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorins;
Loloquinoxaline sulfonamide; Cicaprost; Cisporphyrin; Claddoli
Bin; clomiphene analog; clotrimazole; chorismycin A;
Sin B; Combretastatin A4; Combretastatin analog;       [0081] Conagenin; cranbesidine 816; crisnatol; cryptophysin 8;
Liptophysin A derivative; Curatin A; Cyclopentanetraquinone;
Latam; cypemycin; cytarabine ocphosphate; cytolytic factor; cytos
Tatatin; dacliximab; decitabine; dehydrodidemnin B;
Formycin (DCF); Deslorelin; Dexifphosphamide; Dexilazoxa
Dexverapamil; diazicon; didemnin B; didox; diethylnor
Spermine; dihydro-5-azacytidine; dihydrotaxol, 9-;
Samycin; diphenylspiromustine; discodermolide; docosanol;
Dolasetron; doxyfluridine; droloxifene; dronabinol; duo
Carmycin SA; Ebselen; Ecomustine; Edelfosin; Edrecolomab
Eflornithine; elemen; emiteflu; epirubicin; epothilone (A, R
= H; B, R = Me); epitilone; episteride; estramustine analog;       [0082] Estrogen agonist; Estrogen antagonist; Etanidazole; Eto
Etoposide 4'-phosphate (etopofos); exemestane;
Dorozole; Fazarabine; Fenretinide; Filgrastim; Finasteri
F; Flavopiridol; Frezelastine; Fluasterone; Fludarabine;
Orodaunornisin hydrochloride; forfenimex; formestane;
Hotemustine; Gadolinium texaphyrin; Gallium nitrate; Galocitabine
Ganirelix; Gelatinase inhibitor; Gemcitabine; Glutathione inhibitor
Hepsulfam; heregulin; hexamethylene bisacetamide; formohari
Nungtonin (HHT); Hypericin; Ibandronic acid; Idarubicin; Idoxy
Fen; Hydramanton; Ilmofosin; Ilomastat; Imidazoacridone
Imiquimod; immunostimulant peptide; insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor
Interferon agonist; interferon; interleukin;
Nguang; iododoxorubicin; ipomeanol, 4-;       [0083] Irinotecan; Iropract; Irsogladine; Isobenzazole; Isohomoha
Richondrin B; Itasetron; Jasplakinolide; Kahalalide F; Lamerari
N-N triacetate; Lanreotide; Reinamycin; Lenograstim; Len
Tinnan sulfate; leptolstatin; letrozole; leukemia inhibitor; leukemia
Spherical alpha interferon; leuprolide + estrogen + progesterone;
Leuprorelin; Levanisole; Rialosol; Linear polyamine analog;
Disaccharide peptide; lipophilic platinum compound; lysoelinamide 7;
Rombricin; lometrexol; lomidanine; rosoxantrone;
Latin, Latin, Latin, Tatin; Lutetium Texaphyrin; Lisofili
Lytic peptide; maytansine; mannostatin A; marimastat;
Rochol; maspin; matrilysin inhibitor; matrix metalloproteinase
Inhibitors; Memogalil; Marvalon; Metellerin; Methioninase;
Mido; MIF inhibitor; Mifepristone; Miltefosine; Millimostim;
Double helix RNA; mitracin; mitoguazone; mitolacol; mites
A mycin analog;       [0084] Mitonafide; mitoxin fibroblast growth factor-saporin; mitoxan
Tron; mopharotene; molgramostim; monoclonal antibody human chorionic gonad
Stimulating hormone; monophosphoryl lipid A + myobacterium cell wall sk; mopidamo
Multidrug resistance gene inhibitor; therapy based on multiple tumor suppressor 1;
Tard anticancer agent; micaperoxide B; mycobacterial cell wall extract; myriapollo
N-acetyldinaline; n-substituted benzamide; nafarelin; nagresty
Naloxone + pentazocine; Napavin; Naphterpine; Natograstin
Nedaplatin; nemorubicin; nelidronic acid; neutral endopeptidase;
Tamide; Nisamycin; Nitrous Oxide Regulator; Nitroxide Antioxidant;
Phosphorus; O6-benzylguanine; octreotide; oxenone;
Pide; Onapristone; Ondansetron; Ondansetron; Oratin; Oral
Cytokine inducer; ormaplatin; osaterone; oxaliplatin
Oxaunonomycin; paclitaxel analogs; paclitaxel derivatives;       [0085] Parauamine; Palmitoyl rhizoxin; Pamidronic acid; Panaxitriol
Panomifen; Parabactin; Pazeliptin; Pegaspargase; Perdesine
Sodium pentosan polysulfate; pentostatin;
Perflubron; perphosphamide; perillyl alcohol; phenazinomycin
Phenylacetate; phosphatase inhibitor; picibanyl; pilocarpine hydrochloride
Salt; pirarubicin; pyritrexime; placentin A; placentin B;
Pt complex; Platinum compound; Platinum-triamine complex; Podoff
Ilotoxin; porfimer sodium; porphyromycin;
Cridone; prostaglandin J2; proteasome inhibitor; based on protein A
Immunomodulators; protein kinase C inhibitors; protein kinase C inhibitors;
Microalgae; protein tyrosine phosphatase inhibitor; purine nucleoside phospho
Lylase inhibitor; Purpurin; Pyrazoloacridine; Pyridoxylated hemoglobin
Polyoxyethylene complex; rough antagonist; raltitrexed; ramose
Tron; rasfarnesyl protein transferase inhibitor; ras inhibitor;
Ras-GAP inhibitor; demethylated retelliptin; rhenium Re186 etidrone
Lysoxine; ribozyme; RII retinamide; logretimide;
N; romultide;       [0086] Roquinimex; ruvidinone B1; ruboxil;
SarCNU; Sarcopherol A; Sargramostim; Simulated Sdi1; Sems
Tin; sensence induction inhibitor 1; sense oligonucleotide; signal trans
Signal transduction modulator; single-chain antigen binding protein
Substrate; schizophyllan; sobuzoxane; sodium borocaptate; phenyl vinegar
Sodium acid, sorberol, somatomedin binding protein, sonermin, spa
-Fosinic acid; Spicamycin D; Spiromustine; Splenopentin; Sponge
Statin 1; squalamine; a stem cell inhibitor; a stem cell division inhibitor;
Stromelysin inhibitor; sulfinosine; superactive vasoactive intestinal peptide antago
Nist; Suraista; Suramin; Swainsonine; Synthetic glycosaminoglycan;
Talimustine; tamoxifen methiodide; tauromustine; tazarotene;
Kogaran sodium; Tegaflu; Terrapyrilium; Telomerase inhibitor; Temo
Porphine; temozolomide; teniposide; tetrachlorodecaoxide; tetrazo
Min; salivlastine; thalidomide; thiocoraline; thrombopoietin;       [0087] Simulated thrombopoietin; thymalfacin; thymopoietin receptor agonist;
Thymotrinan; thyroid stimulating hormone; tin ethyl etiopurpurin;
Titanocene dichloride; Topotecan; Topocentin; Toremifene;
Vesicle factor; translation inhibitor; tretinoin; triacetyluridine; triciribine;
Limetrexate; Triptorelin; Tropisetron; Tulosteride; Tyrosine
Kinase inhibitor; Tyrphostin; UBC inhibitor; Ubenimex; Urogenital
Sinus-induced growth inhibitor; urokinase receptor antagonist; vapleotide;
Variolin B; Vector system, erythrocyte gene therapy; Veralesol, Velamine
Virgin; verteporfin; vinorelbine; vinxartine; vitaxin;
Borozole; Zanoterone; Zeniplatin; Dilascorb; Dinostatin Stimah
Lamar.       [0088]   Antiproliferative: pyrithrexime isothionate.   Antiprostatic hypertrophy: sitogluside.   Therapeutic agent for benign prostatic hyperplasia: Tamsulosin hydrochloride.   Prostate growth inhibitor; pentomon.       [0089]   Radioactive agent: fibrinogen I 125; fludeoxyglucose F 18
Insulin I 125; Insulin I 131;
Iobenguan I 123; iodipamide sodium I 131; iodoan
Tipiline I 131; Iodocholesterol I 131; Iodohipperatena
Thorium I 123; Iodine Hip Rate Sodium I 125; Iodine Hip
Sodium Irate 131; Iodopyrazet I 125; Iodopyrazet
I 131; Iofetamine hydrochloride I 123; Iometin I 125; Iome
Tin I 131; Iotalamate sodium I 125; Iotaramate sodium
Um I 131; Iotyrosine I 131; Riothyronine I 125;
Nin I 131; Melisoprole acetate Hg 197; Melisoprole acetate
Tate Hg 203; Melisoprole Hg 197; Selenomethionine Se 7
5; Technetium Tc 99m antimony trisulfide colloid; Technetium Tc
99m Vicisate; Technetium Tc 99m Disofenin; Technetium Tc
  99m etidronate; technetium Tc 99m examethazim;       [0090] Technetium Tc 99m furifosmine; Technetium Tc 99m glucepte
Technetium Tc 99m Lidophenin; Technetium Tc 99m Meb
Lofenin; Technetium Tc 99m Medronate; Technetium Tc 99
m-medronate disodium; technetium Tc 99m melitiatide; techne
Tium 99m oxidonate; Technetium Tc 99m pentate
Technetium Tc 99m pentetate calcium trisodium; technetium
Mu Tc 99m Sestamibi; Technetium Tc 99m Ciboroxime; Techneti
Um Tc 99m sushimer; technetium Tc 99m sulfur colloid; techne
Technetium Tc 99m tetrofosmin;
Technetium Tc 99m Thiatide; Thyroxine I 125; Thyroxine I 1
31; Tolpovidone I 131; Triolein I 125; Triolein I 1
31.       [0091]   Anticancer drug supplemental activator: tricyclic antidepressant (eg, imipramine, desipramine
, Amitriptyline, clomipramine, trimipramine, doxepin, nortri
Petitin, protriptyline, amoxapine and maprotiline); non-tricyclic anti-
Depressants (eg, sertraline, trazodone and citalopram); Ca++A
Antagonists such as verapamil, nifedipine, nitrendipine and carob
Phosphorus); calmodulin inhibitors (eg prenylamine, trifluoroperazine
And clomipramine); amphotericin B; triparanol analogs (eg,
Moxifen); antiarrhythmic drugs (eg, quinidine); antihypertensive drugs (eg,
Lupine); thiol depleting agents (eg buthionine and sulfoximine) and
Heavy drug resistance reducing agent, for example, Cremaphor EL. The compounds of the present invention also
For example, granulocyte colony stimulating factor.       [0092]   Preferred anticancer drugs (some of these MTDs are shown in parentheses)
, Including: gemcitabine (1000 mg / m2); Methotreki
Sate (15mg / m2i. v. + Leuco <500mg / m2i. v. w / o ro
Ico); 5-FU (500 mg / m2FUDR (in mice)
100 mg / kg x 5, human i. a. 0.6 mg / kg / day); FdU
MP; hydroxyurea (35 mg / kg / d in humans); docetaxel (
60-100mg / m2Discordoride; epothilone; vincristine
(1.4 mg / m2); Vinblastine (3.3-11.1 mg / m2Or
18.5mg / m2Vinorelbine (30 mg / m2)2/ Wk
Metapak; Irinotecan (50-150 mg / m depending on patient response)2 SN-38 (〜100-fold more potent than irinotecan); 1 × / wk);
10-OH campto; topotecan (1.5 mg / m2 in humans)2/ Day, 1 × i
vLD10 mouse = 75 mg / m2); Etoposide (100 mg / human
m2Adriamycin; flavopiridol; cis-Pt (10 in humans)
0mg / m2); Carbo-Pt (360 mg / m in humans)2); Bleomy
Syn (20 mg / m2); Mitomycin C (20 mg / m2);
(30 μg / kg); capecitabine (2.5 g / m orally2); Cytarabine
(100mg / m2/ Day); 2-Cl-2'deoxyadenosine; fludarabine
-PO4(25 mg / m2/ Day, × 5 days); Mitoxantrone (12 to 14 m)
g / m2); Mitozolomide (> 400 mg / m2); Pentostatin; Tomde
Box.       [0093]   As used herein, a taxane has a tricyclic carbon atom connectivity network
Molecule, which may include multiple carbon-carbon bonds, and may include carbon-non-carbon bonds.
To include a substituent, a functional group and an additional ring. As used herein
The structure of the taxane is shown in U.S. Pat. No. 5,795,909.       [0094]   Taxoids are based on the taxane carbon atom connectivity network described above, eg
Or by cleavage of two or more carbocyclic rings, by deletion or addition of carbon substituents,
Usually linked to each other by a connection of carbon atoms that are not normally linked to each other
By breaking the connection of the carbon atom or by removing the taxane carbon atom connectivity network
Depending on some other perception or adjustment to this, the taxane carbon atom connection
Taxa wherein one or more structural features specific to a sex network are stored
Molecules that are structurally related to       [0095]   Compounds useful in the present invention can be delivered in the form of anti-cancer cocktails
. An anti-cancer cocktail comprises any one compound useful in the present invention and another anti-cancer agent
For example, mixtures with anticancer drugs, cytokines and / or supplemental potentiators.
. The use of cocktails in the treatment of cancer is routine. In this embodiment, one
Common administration excipients (eg, pills, tablets, implants, injectable solutions, etc.)
Conjugates and / or anti-cancer agents useful in and / or supplemental efficacy agents.       [0096]   The anticancer agent conjugate of the present invention also generally includes non-cancer drugs, including psoriasis, actinic keratosis and the like.
Is useful for treating mammalian cell proliferation disorders. These are moreover diabetes and this
Cardiovascular symptoms with complications, excessive acid secretion, cholesterol (eg, hyperlipidemia and
And hypercholesterolemia), diarrhea, ovarian disease (eg endometriosis, ovarian cyst, etc.)
), And as a contraceptive.       [0097]   In another aspect, the invention provides additional compositions of matter. This of the present invention
Compositions in aspects include substantially pure crystals of the complex of the fatty acid and the drug
. In this aspect of the invention, the fatty acids are polyunsaturated fatty acids. Some states
In this embodiment, the fatty acids are preferably C16-C26 unbranched, naturally occurring
Fatty acids. Fatty acids are C8: 0 (caprylic acid), C10: 0 (capric acid)
), C12: 0 (lauric acid), C14: 0 (myristic acid), C16: 0 (pa
Lumitic acid), C16: 1 (palmitoleic acid), C16: 2, C18: 0 (salt
C18: 1 (oleic acid), C18: 1-7 (vaccenic acid), C18: 1 (oleic acid)
18: 2-6 (linoleic acid), C18: 3-3 (α-linolenic acid), C18: 3
-5 (eleostearic acid), C18: 3-6 (β-linolenic acid), C18: 4
-3, C20: 1 (gondoic acid), C20: 2-6, C20: 3-6 (dipho
Mo-y-linolenic acid), C20: 4-3, C20: 4-6 (arachidonic acid), C
20: 5-3 (eicosapentaenoic acid), C22: 1 (docosenoic acid), C22:
4-6 (docosatetraenoic acid), C22: 5-6 (docosapentaenoic acid), C2
2: 5-3 (docosapentaenoic acid), C22: 6-3 (docosahexaenoic acid) and
And C24: 1-9 (nervonic acid). In particular
Preferred is docosahexaenoic acid. In some embodiments, the fatty acid is Reno
Oleic acid, palmitic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexae
Acid, 2-octanoate, 2-hexanoate, CH3-Hexanoate, C
H3-Can be butanoate or oleic acid. In a particularly preferred embodiment
Fatty acids are linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid, eicosapenta
Enoic acid or docosahexaenoic acid.       [0098]   Drugs in this aspect of the invention are capable of forming complexes with fatty acids.
All drugs can be. Preferably, the drug reacts with the free acid of the fatty acid.
Has reactive free radicals. More preferably, the drug is free -OH or -NH2 Having a group. Drugs include, but are not limited to, the following:
Narin agonists; corticosteroids; corticosteroid inhibitors; alcohol interferers;
Dosterone antagonist; amino acid; ammonia detoxifier; anabolic agent; stimulant;
Pain medication; androgen; accompanying anesthetic; anesthetic; anorexia; antagonist;
Anterior pituitary preparation inhibitors; anthelmintics; anti-acne agents; anti-adrenergic agents;
-; Anti-amoeba; anti-androgen; anti-anemia; anti-angina; anti-anxiety; anti-arthritis;
Breath; anti-atherosclerosis; antibacterial; anti-gallstones; anti-cholesterol (anticholelithogenic)
Anticholinergic; anticoagulant; anticoccidal;       [0099] Anticonvulsants; Antidepressants; Antidiabetic; Antidiarrhea; Antidiuretics; Antidote; Antiemetics; Anticonvulsants;
Anti-fibrinolytic agent; anti-fungal agent; anti-glaucoma agent; anti-hemophilia; anti-bleeding agent;
Histamine; antihyperlipidemia; antihyperlipoproteinemia; antihypertension; antihypotension;
Anti-infection; topical anti-infection; anti-inflammatory; anti-keratinizing agent; anti-malaria; antibacterial; anti-migraine;
Mitotic agents; antifungals; antiemetic agents; anti-tumor agents; anti-neutropenic agents;
ntiobessional) agents; anthelmintics; anti-Parkinson syndrome; reverse peristalsis;
Anti-proliferation; Anti-prostatic hypertrophy; Antigenic animal drugs; Anti-itch; Anti-psychotics;
Anti-schistosome; antiseborrheic; antisecretory; anticonvulsant; antithrombotic; cough;
Ulcer agent; anti-urinary calculus agent; anti-viral agent; appetite suppressant; benign prostatic hyperplasia therapeutic; blood
Medium glucose regulator; Bone resorption inhibitor; Bronchodilator; Carbonic anhydra
Inhibitor; Cardiostatic; Cardioprotectant; Inotropic; Cardiovascular
Agent; choleretic agent; cholinergic agent; cholinergic agonist; cholinesterase
Quencher;       [0100] Coccidiostat; cognitive adjuvant; cognitive enhancer; inhibitor; diagnostic aid;
Drugs; Dopaminergic drugs; Ectoparasitic drugs; Emetics; Enzyme inhibitors; Estrogens
Fibrin dissolving agent; fluorescent agent; free oxygen scavenger; gastrointestinal motility effect
Glucocorticoids; gonadotropic principles; hair growth stimulants; hemostatic agents;
H2 receptor antagonists; hormones; hypocholesterolemia; hypoglycemia;
Blood pressure; hypotension; imaging agents; immunizing agents; immune modulators;
Immunostimulant; immunosuppressant; impotence therapy adduct; inhibitor; keratolysis
Agent; LNRH agonist; treatment of liver injury; lutein fusion; memory adjuvant;
Behavior enhancer; mood regulator; mucolytic agent; mucosal protective agent; pupil dilation factor; nasal congestion
Neuromuscular blocking agent; neuroprotective agent; NMDA antagonist;
Roll derivatives; labor-promoting drugs; plasminogen activators;       [0101] Platelet activator antagonist; platelet aggregation inhibitor; post-seizure and post-head
Post-head trauma treatment; enhancer; progestin; prostaglandin;
Growth inhibitors; prothyrotropin; psychotropic drugs; lung surface; radioactive agents;
-Relaxant; Redivider; Scabicide; Sclerosing agent; Sedative; Sedative-hypnotic; Selectivity
Adenosine A1 antagonists; serotonin antagonists; serotonin inhibitors
Serotonin receptor antagonists; steroids; stimulants; inhibitors;
Sclerosis; adjuvants; thyroid hormone; thyroid inhibitors; thyromimetic (thy
romimetic); tranquilizer; treatment of amyotrophic lateral sclerosis; treatment of cerebral ischemia;
Treatment of jet disease; treatment of unstable angina; uric acid excretion; vasoconstrictors; vasodilators
Vulnerary; wound healing agents; xanthine oxidase inhibitors.       [0102]   A listing of compounds in each of these categories is provided in US Pat.
No. 909, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
It is. A preferred group of drugs includes anticancer agents, anti-infectives (including antibacterial and antivirals).
And neurological agents, including antipsychotics. Anticancer agents and preferred anticancer agents
Is as described above.       [0103]   Anti-infectives include difloxatin hydrochloride; lauryl isoquinolinium bromide;
Moxalactam disodium; Ornidazole; Pentoisomycin;
Santin hydrochloride; HIV and other retroviral protease inhibitors; HI
V and other retroviral integrase inhibitors; cefaclor (secrochlor
Acyclovir (zovirax); norfloxatin (noroxin);
Foxitin (mefoxin); cefuroxime axetil (ceftin); ciproflo
Xatin (cipro); aminacrine hydrochloride; benzethonium chloride;
Sodium bromide; bromochlorenone; carbamide peroxide; cetarconiu
Muchloride; Cetylpyridinium chloride; Chlorhexidine hydrochloride; Kurioki
Nol; domifen bromide; fenticrol; fludazonium chloride;
Quincin, basic; furazolidone; gentian violet; harquinol;
Sachlorophene; Hydrogen peroxide; Ictammol; Imidyl iodine; Iodine;
Sopropyl alcohol; mafenidoacetate; melarcin sodium;
Diphenol chloride; mercury, ammoniated; methylbenzethonium chloride;
Nitrofurazone; Nitromethol; Octenidine hydrochloride; Oxychlorocene;
Sodium xychlorocene; parachlorophenol, camphor; potassium permanganate
Cerium; Povidone-iodine; Sepazonium chloride; Silver nitrate; Sulfadiazine;
Silver; synchrocene; thimeronate sodium; thimerosal;
Um is included.       [0104]   Antimicrobial agents include the following: Asedapson;
Arametine; alexidine; amdinocillin; amdinosiline pivoxil;
Amicycline; Amifloxatin; Amifloxatin mesylate; Amikacin;
Amikacin sulfate; aminosalicylic acid; sodium aminosalicylate;
Moxicillin; Amphomycin; Ampicillin; Ampicillin sodium; Apa
Lucirin sodium; apramycin; aspartine; astromycin monkey
Fate; Aviramycin; Avoparcin; Azithromycin; Azulocillin;
Azulocillin sodium; bacampicillin hydrochloride; bacitracin; bacitracin
Methylene disalicylate; zinc bacitracin; bambermycin; benzoylpa
SCalcium; berythromycin; betamycin sulfate; beapenem;
Niramycin; Bifenamine hydrochloride; Bispyrithione magsulfex; Buty
Kacin; Butyrosine sulfate; Capreomycin sulfate;
Carbenicillin disodium; carbenicillin indanyl sodium;       [0105] Carbenicillin phenyl sodium; Carbenicillin potassium; Carmonamnate
Lium; Cefaclor; Cefadroxil; Cefamandole; Cefamand
Lunafate; cefamandole sodium; cefaparol; cefatrid
Cefazaflua sodium; cefazolin; cefazolin sodium; cefazolin
Buperazone; cefdinir; cefepime; cefepime hydrochloride;
Fixime; cefmenoxime hydrochloride; cefmetazole; cefmetazole sodium
Cefoniside monosodium; cefoniside sodium; cefoperazone sodium
Cefolanide; Cefotaxime sodium; Cefotetan; Cefotetan disodium
Cefotiam hydrochloride; Cefoxitin; Cefoxitin sodium; Cefpimizole
Cefpymidol sodium; cefpyramide; cefpyramide sodium; cefpimid
Rohm Sulfate; Cefpodoxime Proxetil; Cefprodil; Cefloxa
Gin; cefsulodin sodium; ceftazidime; ceftibutene; ceftizoxime
Sodium; ceftriaxone sodium; cefuroxime; cefuroxime axe
Chill;       [0106] Cefuroxime pivoxetil; cefuroxime sodium; cefacetril sodium
Cephalexin; cephalexin hydrochloride; cephaloglysin;
Cephalothin sodium; cefapirin sodium; cefradine;
Phosphorus hydrochloride; Cetofenicol; Chloramphenicol; Chloramphenicol
Palmitate; chloramphenicol pantothenate complex; chloramphenico
Sodium succinate; chlorhexidine phosphanilate; chloroxy
Renol; chlortetracycline bisulfate; chlortetracycline salt
Acid salt; sinoxatin; ciprofloxacin; ciprofloxacin hydrochloride;
Mycin; clarithromycin; clinafloxacin hydrochloride; clindamycin
Clindamycin hydrochloride; Clindamycin palmitate hydrochloride; Clindama
Isin phosphate; clofazimine; cloxatilin benzathine; cloxathi
Phosphorus sodium; cloxiquine; colistimesate sodium; colistin monkey
Fate; coumermycin; coumermycin sodium; cyclacillin; cyclo
Serine;       [0107] Dalfopristin; dapsone; daptomycin; demeclocycline; demecrosi
Culin hydrochloride; Demesiculin; Denofungin; Diavelidine; Dicloxacillin
Dicloxacillin sodium; dihydrostreptomycin sulfate;
Pyrithione; dirithromycin; doxycycline; doxycycline calcium;
Doxycycline Phosphatex; Doxycycline Hycrate; Droxacinna
Thorium; Enoxatin; Epicillin; Epitetracycline hydrochloride; Erythro
Mycin; erythromycin assist rate; erythromycin esterate;
Erythromycin ethyl succinate; erythromycin single ceptate;
Sulomycin lactobionate; Erythromycin propionate; Erythroma
Isin stearate; ethambutol hydrochloride; etionamide; fleloxacin;
Floxacillin; fludaranin; flumequine; fosfomycin; fosfomycin
Tromethamine; fumoxicillin; furazolium chloride; furazolium tare
Sodium; fusidic acid; fusidic acid; gentamicin sulfate;
Ximonam; gramicidin; haloprosin; hetacillin; hetacillin potassium;
Hexedin; Ivafloxatin; Imipenem; Isoconazole; Isepamicin;
Isoniazid;       [0108] Josamycin; Kanamycin sulfate; Kitasamycin; Levofurartad
Levopropyl sylin potassium; lexithromycin; lincomycin; phosphorus
Comycin hydrochloride; Lomefloxacin; Lomefloxacin hydrochloride; Lomefloxa
Tin mesylate; Loracarbef; Mafenide; Meclocycline; Meclocycline
Sulfosalicylate; megalomycin potassium phosphate; medocox;
Lopenem; Metacycline; Metacycline hydrochloride; Methanamine; Methanamine
Methylamine mandelate; methicillin sodium; methioprim;
Metronidazole hydrochloride; metronidazole phosphate; mezlocillin; mez
Rocillin sodium; minocycline; minocycline hydrochloride;
Monensin; Monensin sodium; Nafcillin sodium;
Sodium salt; nalidixic acid; natamycin; nebramycin; neomycin
Simalmitate; Neomycin sulfate; Neomycin undecylenate
Netilmycin sulfate; Neutramycin; Nifraden; Nifuralde
Done; Nifratel; Nifuratron; Nifludadil; Niflimid;
Nifluquinazole; Nifluthiazole; Nitrocycline; Nitrofurant
In; nitramide;       [0109] Norfloxacin; novobiocin sodium; ofloxatin; olmethoprim
Oxacillin sodium; Oximonam; Oxymonam sodium;
Nitric acid; oxytetracycline; oxytetracycline calcium; oxy
Tetracycline hydrochloride; Pardimycin; Parachlorophenol; Paulomi
Syn; pefloxatin; pefloxatin mesylate; penamecillin; penicillin
G benzathine; penicillin G potassium; penicillin G procaine; penicillin G
Sodium; penicillin V; penicillin V benzathine; penicillin V hydravami
Penicillin V potassium; pentidone sodium; phenylaminosalicyle
Sodium; piperacillin sodium; pyrbenicillin sodium; pyridicillinate
Lium; Pirulimycin hydrochloride; Pivampicillin hydrochloride; Pipampicillin moe
Piampicillin probenate; polymyxin B sulfate; porphy
Lomycin; propicacin; pyrazinamide; zinc pyrithione; quindecamine
Acetate; quinupristin; racefenicol; ramoplanin; ranimycin;
Renomycin; Repromycin; Rifabutin; Rifamethane; Rifamexil
Rifamide; rifampin; rifapentine; rifaximin;
Iculin; Lolitetracycline nitrate; Rosalamicin; Rosalamicin
Butyrate;       [0110] Rosalamycin propionate; Rosalamycin sodium phosphate; Rosa
Lamycin stearate; Loxoxatin; Loxarsone; Roxithromycin;
Sancycline; Sanfetrinem sodium; Salmoxycillin; Sarpicili
Scopafungin; Sissomycin; Sissomycin sulfate;
Xatin, spectinomycin hydrochloride; spiramycin; stalimycin hydrochloride
Streptomycin; streptomycin sulfate; streptomyces
S; sulfabenz; sulfabenzamide; sulfacetoamide; sulfase
Sodium toamide; sulfacitin; sulfadiazine; sulfadiazine
Thorium; sulfadoxine; sulfalene; sulfamerazine;
Sulfamethazine; sulfamethizole; sulfamethoxazole;
Phamomonomethoxine; Sulfamoxol; Zinc sulfanilate; Sulfani
Tolan; Sulfasalazine; Sulfasomizole; Sulfathiazole;       [0111] Sulfazameto; sulfisoxazole; sulfisoxazole acetyl; sulf
Fusoxazole diolamine; sulfomixin; sulopenem; sultamicillin;
Sancillin sodium; Tarampicillin hydrochloride; Teicoplanin; Temafloxa
Tin hydrochloride; Temocillin; Tetracycline; Tetracycline hydrochloride; Tetra
Cyclin phosphate complex; tetroxoprim; thiamphenicol;
Cincillin potassium; ticarcillin resyl sodium; ticarcillin dinatriu
Ticarcillin monosodium; ticlaton; thiodonium chloride; tobrama
Isin; tobramycin sulfate; tosfloxatin; trimethoprim;
Limethoprim sulfate; Trisulfapyrimidine; Trolleandomycin;
Trospectomycin sulfate; tyrosuricin; vancomycin; vancoma
Isine hydrochloride; Virginiamycin; Zorbamycin.       [0112]   Antiviral agents include: acemannan; acyclovir;
Cyclovir sodium; Adefovir; Alovudine; Arvirceptos dotox
Amantadine hydrochloride; Aranotin; Allyldon; Atevirgin mesylate;
Bridine; Cidofovir; Cipanfilin; Cytarabine hydrochloride; Delavirdine
Rate; descyclovir; didanosine; disoxalil; edoxudine;
Den; Enviroxime; Fancyclovir; Famotin hydrochloride; Fiacitabine
Phialidine; fosalylate; foscarnet sodium; phosphonetna
Thorium; Ganciclovir; Ganciclovir sodium; Idoxlysine; Keto
Quisar; lamivudine; robucavir; memotin hydrochloride; methisazone; nevirapine;
Penciclovir; pirodavir; ribavirin; rimantadine hydrochloride; saquinavirme
Sylate; Somandazine hydrochloride; Sorivudine; Statron; Stavudine; Tyrolo
Hydrochloride; trifluridine; valacyclovir hydrochloride; vidarabine;
Vitarabine sodium phosphate; viloxime; zalcitabine;
Zidovudine; zimviroxime and integrase inhibitors.       [0113]   Neurological agents, including antipsychotics, include, but are not limited to:
Not: acetophenazine maleate; alentemol hydrobromide; alpel
Tin; azaperone; baterapine maleate; benperidol; penzindopyrine
Hydrochloride; broxoxine; bromperidol; bromperidol decanoate;
Taclamole hydrochloride; butaperazine; butaperazine maleate; carphenazine
Maleate; carbotroline hydrochloride; chlorpromazine; chlorpromazine hydrochloride
Salt; Chlorprothixene; Simperene; Syntriamide;
Clopentixol; clopimodin; clopipazan mesylate; chlorope
Lon hydrochloride; clothiapine; clothiamide maleate; clozapine;
Enazine hydrochloride; Droperidol; Etazolate hydrochloride; Phenimide; Flucin
Dole; Flumezapine; Fluphenazine Decanoate; Fluphenazine Enanthe
Flufenadine hydrochloride; Fluspiperone; Fluspirylene; Flutrolin
Gebotroline hydrochloride; Halopemide; Haloperidol; Haloperidol decanoe
Salt; Hoperidone; Imidoline hydrochloride; Lemperone; Mazapartin succinate
Mesoridazine;       [0114] Mesoridazine besylate; Methiapine; Millemperone; Miripatin; Moridone
Hydrochloride; naranol hydrochloride; neflumodide hydrochloride; ocaperidone; olanzapine
Oxyperomide; penfluridol; penthiapine maleate; perphenazi
Pimozide; pinoxepin hydrochloride; pipamperone; piperacetadine;
Gin palmitate; Picindone hydrochloride; Prochlorperazine edisylate; Pro
Chlorperazine maleate; promazine hydrochloride; remoxiprid; remoxipri
Dohydrochloride; rimcazole hydrochloride; seperidol hydrochloride;
Ron; spiperone; thioridazine; thioridazine hydrochloride; thiothixene;
Xen hydrochloride; thioperidone hydrochloride; thiospirone hydrochloride; trifluoperazine
Hydrochloride; trifluperidol; triflupromazine; triflupromazine hydrochloride
Ziprasidone hydrochloride; benztropine mesylate; biperiden; biperiden salt
Acid salt; biperiden lactate; carmantazine; siladopa hydrochloride; dopamanche
Etopropazine hydrochloride; lazabemid; levodopa; lometraline hydrochloride;
Fegirin hydrochloride; Naxagolide hydrochloride; Pareptide sulfate; Procycling
Lysine hydrochloride;       [0115] Kinerolan hydrochloride; ropinirole hydrochloride; selegiline hydrochloride; tolcapone;
Hexiphenidyl hydrochloride; Felbamate; Lolecresol; Tolgabide; Ada
Tanserine hydrochloride; Adinazolam; Azinazolam mesylate; Alaprocrate
Aletamine hydrochloride; Amedalin hydrochloride; Amitriptyline hydrochloride; Amoxapi
Aptazapine maleate; azaloxane fumarate; azepindole;
Pramine hydrochloride; bipenamol hydrochloride; bupropion hydrochloride; butacetin;
Liptiline hydrochloride; calxazone; cartazolate; cyclazindol;
Sepin hydrochloride; cilobamin mesylate; clodazone hydrochloride; clomipramine hydrochloride
Salt; cotinine fumarate; cyclidol; cypenamine hydrochloride; cyprolidol salt
Acid salt; ciproxamide; daledarin tosylate; dapoxetine hydrochloride; dazadro
Lulmaleate; Dazepinyl hydrochloride; Desipramine hydrochloride; Dexamisol; De
Ximafen; dibenzepine hydrochloride; dioxadolol hydrochloride; dothiepine hydrochloride
Salt; Doxepin hydrochloride; Duloxetine hydrochloride; Eclanamin maleate;
Ciprate; Etoperidone hydrochloride; Phantoridone hydrochloride; Fenmethazole salt
Acid salts;       [0116] Phenmetramide; Fezolamine fumarate; Fluothracene hydrochloride;
Cetin; fluoxetine hydrochloride; fluparoxane hydrochloride;
Noxifene sulfate; Imaphen hydrochloride; Imiloxane hydrochloride; Imipla
Min hydrochloride; indeloxazine hydrochloride; intriptyline hydrochloride; iprindo
Isocarboxazide; ketipramine fumarate; lofepramine hydrochloride;
Rutalamine; Maprotiline; Maprotiline hydrochloride; Melitracene hydrochloride; Mirase
Mido hydrochloride; Minaprine hydrochloride; Mirtazapine; Moclobemide; Modalin sulf
Napactadine hydrochloride; Napamezol hydrochloride; Nefazodone hydrochloride; Niso
Xetine; Nitrafudam hydrochloride; Nomifensin maleate; Notliptyline
Hydrochloride; octtriptyline phosphate; opipramol hydrochloride; oxaproti
Phosphorus hydrochloride; oxypertin; paroxetine; phenelzine sulfate;
Damine hydrochloride; Pizotilin; Predefin hydrochloride; Prolintan hydrochloride; Pro
Triptyline hydrochloride; quipazine maleate; roliciprine; seproxetine hydrochloride
Salt; sertraline hydrochloride; sibutramine hydrochloride; sulpiride;
Metralin hydrochloride;       [0117] Tampramine fumarate; tandamine hydrochloride; thiazesim hydrochloride; sozalinone;
Tomoxetine hydrochloride; trazodone hydrochloride; trebenzomine hydrochloride; trimiprami
Trimipramine maleate; Venlafaxine hydrochloride; Viloxazine hydrochloride
Dimerzine hydrochloride; Zometapine; Albutoin; Amertolide;
Lamate; carbamazepine; cinlomid; cytenamide; clonazepam;
Mido; Diginamide; Dimethadione; Divalproex sodium;
Etosuximide; etotoin; flurazepam hydrochloride; fluzinamide; phos
Phenytoin sodium; gabapentin; ilepamide; lamotrigine;
Nesium; Mephenytoin; Mehobarbital; Mesetoin; Methosuximide;
Racemic hydrochloride; Navazenil; Nafimidon hydrochloride; Nitrazepam; Phenacemic
Phenobarbital; phenobarbital sodium; fensuximide;
Nitoin; Phenytoin sodium; Primidone; Progabide; Lalitrin;
Massemide hydrochloride; Lopidine; Subcursol; Stilpentol; Sultiam;
Thiopental sodium; Tiretamine hydrochloride; Topiramate; Trimethadione
Valproate sodium; Valproic acid; Vigabatrin; Zonicresol salt
Acid salts;       [0118] Zonisamide; alberine citrate; amysotropin methyl bromide; atropi
Atropine oxide hydrochloride; Atropine sulfate; Belladonna; Benap
Lysine hydrochloride; benzetimide hydrochloride; benzylonium bromide; biperiden;
Periden hydrochloride; biperiden lactate; clidinium bromide; cyclopent
Dexetimide; dicyclomine hydrochloride; dihexiverine hydrochloride;
Masolin fumarate; elantrin; elkine; ethibenztropine;
Tropine hydrochloride; glycopyrrolate; heteromium bromide; fomatropine bromide
Hydrochloride; homatropine methyl bromide; hyoscyamine; hyoscyamine bromide
Hydrochloride; hyoscyamine sulfate; isopropamide iodide; mepenzole
Tolbromide; methylatropine nitrate; methoxidine; oxybutyninclo
Lido; parapenzolate bromide; pentapiperium methyl sulfate;
Carbamide; porudine methyl sulfate; proglumide; propanserin
Lomide; Propensolate hydrochloride; Scopolamine hydrobromide; Tematropium
Methyl sulfate; thiquinamide hydrochloride; tofenacin hydrochloride; toxidine;
Ampidin sulfate; trihexyphenidyl hydrochloride; tropicamide.       [0119]   Preferred antipsychotics include: lorazepam; chlordiazee
Poxide; chlorazepate; diazepam; alprazolam; hydroxyzine;
Spirone; venlafaxine; mehobarbital; meprobamate; doxepin;
Perphenazine; hydroxyzine pamoate; venlafaxine; mirtazapine
Nefazodone; bupropion; phenelzine; tranylcypromine; citalop
Rum; paraxefin; sartralin; amitruptyline; protriptyline;
Divalproex; clonazepam; clozapine; haloperidol; loxapine
Morindone; Thiothixene; Pimozide; Risperidone; Quefiapine;
Thixene; olanzapine; quetiapine; prochlorperazine; mesoridazine;
Trifluoperazine; chlorpromazine; perphenazine; fluvoxamine. Most
Also preferred antipsychotics include: clozapine; venlafaki
Syn; Risperidone; Quefiapine; Thiothixene; Olanzapine.       [0120]   The compounds of the present invention, when used alone or in cocktails, can be administered in therapeutically effective amounts.
Administer. A therapeutically effective amount is determined by the parameters discussed below
However, in each case, the area of the tumor that is effective in inhibiting tumor growth
Is the amount that establishes the level of the drug in the area.       [0121]   Upon administration, the formulations of the present invention will be administered in a pharmaceutically acceptable amount and in a pharmaceutically acceptable amount.
Applied in an acceptable composition. Such preparations are routinely prepared using salt, buffer
Agents, preservatives, compatible carriers and, optionally, other therapeutic ingredients can be included. Medicine
When used, the salt must be pharmaceutically acceptable, but not pharmaceutically acceptable.
This pharmaceutically acceptable salt is advantageously prepared using an impregnable salt, which comprises
, Are not excluded from the scope of the present invention. Such pharmacologically and pharmaceutically acceptable
Salts include, but are not limited to, those prepared from the following acids:
: Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, maleic acid, acetic acid, salicylic acid,
p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid, malon
Acids, succinic acid, naphthalene-2-sulfonic acid and benzenesulfonic acid. Also,
Pharmaceutically acceptable salts are alkali metal or alkaline earth metal salts, for example,
It can be prepared as a sodium, potassium or calcium salt.       [0122]   Suitable buffers include: acetic acid and salts (1-2% W / V)
Citric acid and salts (1-3% W / V); boric acid and salts (0.5-2.5% W / V);
/ V); and phosphoric acid and salts (0.8-2% W / V).   Suitable preservatives include benzalkonium chloride (0.003-0.03% W / V
); Chlorobutanol (0.3-0.9% W / V); parabens (0.01-0.
25% W / V) and thimerosal (0.004-0.02% W / V)
You.       [0123]   The active compounds of the present invention can be incorporated into a pharmaceutical composition, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier.
It can be a pharmaceutical composition having a therapeutically effective amount of the light complex. This specification
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" is intended for human or other animals.
One or more compatible solid or liquid fillers, diluents (d
ilutant) or encapsulating material. The term "carrier" refers to a combination of active ingredients.
Means a natural or synthetic organic or inorganic component that, when combined, facilitates application. medicine
The components of the pharmaceutical composition are such that there are no interactions that substantially impair the desired pharmaceutical efficiency.
Thus, they can be mixed with the molecules of the invention and with each other.       [0124]   Compositions suitable for parenteral administration advantageously comprise a sterile preparation of the complex of the invention.
. This preparation can be formulated according to known methods. Taxane prescription is
Taxol: Science and Applications, CRC Press, Inc., 2000 Corporate Bouleva
rd, N.W., Boca Raton, FL 33431, can be found in Chapter 9. Typically
And Taxol are available at 6 mg / ml Cremophor EL® (polyoxyethyl).
(Castor oil) / ethanol mixture, which is used in normal physiological
Dilute to final volume with saline or 5% dextrose. Taxotea 15m
g / ml solution is polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate).
Ethate) / formulated in an ethanol mixture, diluted with 5% dextrose
You. This is in contrast to the formulations described herein.       [0125]   Thus, sterile solutions are prepared in non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents.
Can be a sterile solution or suspension. In addition, sterile, fixed oils may be
Alternatively, it is advantageously used as a suspending medium. For this purpose, synthetic mono- or digly
All sterile fixed oils can be used, including cerides. In addition, fatty acids, eg
For example, oleic acid finds use in preparing injectables. Oral, subcutaneous
A suitable carrier formulation for intravenous, intramuscular, etc. is Remington's Pharmaceutical Scien.
ces, Mack Publishing Company, Easton, PA.       [0126]   Specimens used herein include humans, primates, horses, cows, pigs, sheep,
Goat, dog, cat and rodent.       [0127]   The conjugate of the invention is administered in an effective amount. Effective amount is the start of the particular condition being treated
Delays, inhibits progression, stops or totally stops progression, or diagnoses
Means the amount needed to Generally, an effective amount to treat cancer is
This is the amount necessary to inhibit the growth of cancer cells in situ. When administered to a specimen
, The effective amount will, of course, be the particular condition being treated; the severity of the condition;
Individual patient parameters, including size and weight; concurrent treatment; frequency of treatment;
And the mode of administration. These factors are well known to those skilled in the art and
It can be processed in experiments that are less than chin. Generally, the maximum dose, i.e. determined
It is preferable to use the highest safe dose determined by medical judgment.       [0128]   Adjust the dosage appropriately to achieve the desired drug level, locally or systemically
be able to. In general, the daily oral dose of active compound is about 0.0
1 mg / kg to 1000 mg / kg per day. About 1-100 per day
0mg / m2IV doses within the range are expected to be effective. Response in specimen
If such a dose is insufficient, a higher dose (or a different
Even higher doses that are effective by the local route of administration) are acceptable as patient tolerance allows.
Can be used every time. For example, continuous IV administration over 24 hours or 1 day
Multiple doses per dose are expected to achieve appropriate systemic levels of the compound.
Preferred dosing schedules, including concentrations, lengths of dosing, etc., are described elsewhere herein.
(See example).       [0129]   Various routes of administration are useful. The particular style selected will, of course, depend on the selected feature.
Depends on the given drug, the severity of the disease state being treated and the dosage required for treatment efficiency
You. The method of the present invention generally employs all modes of medically acceptable administration.
Which can be active without causing clinically unacceptable adverse effects
All means that produce an effective level of a compound are meant. Such a method of administration
Includes oral, rectal, sublingual, topical, intranasal, transdermal, intradermal or parenteral routes
It is. The term "parenteral" includes subcutaneous, intravenous, intramuscular or infusion. vein
The internal route is preferred for taxanes.       [0130]   The compositions may advantageously be presented in unit dosage form and are useful in the pharmaceutical industry.
It can be prepared by all well known methods. All methods are
Associating the complex of the present invention with a carrier constituting one or more additional components
Including the step of causing. In general, compounds can be applied to liquid carriers, finely divided solid carriers, etc.
Or both, in a uniform and well associated manner, and then, if necessary, shaping the product.
Thus, a composition is prepared.       [0131]   Compositions suitable for oral administration include discrete units, such as capsules, cachets, tablets and the like.
Or as medicated drops, each containing a predetermined amount of the active compound.
Including. Other compositions may be aqueous or non-aqueous liquids such as syrups, elixirs or
Include suspensions in emulsions.       [0132]   Other delivery systems can include time release, delayed release or sustained release delivery systems.
Wear. Such a system avoids repeated administration of the active compounds according to the invention and allows the analyte and the
And increase the convenience of physicians. Many types of release delivery systems are useful and will
Are known. These include, for example, polylactic and polyglycolic acids, polyanhydrides
And systems based on polymers such as polycaprolactone; sterols such as choles
Terols, cholesterol esters and fatty acids or neutral fats, such as mono,
Non-polar systems that are lipids containing di- and triglycerides; hydrogel-releasing systems;
Tick systems; peptide-based systems; wax coatings, conventional binders and
Includes compressed tablets using excipients, partially melted implants, and the like. In addition, to the pump
Based hardware delivery systems can be used, some of which are suitable for implantation.
Are combined.       [0133]   Long-term sustained release implants can also be used. As used herein, "long term
The "during" release is such that the implant preferably has a therapeutic level of the active ingredient for at least 30 days.
Means that it is configured and adapted to deliver for 60 days. Long-lasting
Extended release implants are well known to those skilled in the art and include some of the release systems described above.
. Such implants place the implant near or directly inside the tumor,
Treats solid tumors by administering high local doses of a compound of the invention
It can be particularly useful for       [0134]   The invention will be more fully understood by reference to the following examples. But this
These examples are merely intended to illustrate embodiments of the present invention and are not intended to be limiting.
It should not be construed as limiting the scope.       [0135]An example Materials and methods Crystallization of DHA-paclitaxel   As mentioned elsewhere herein, the preferred compound of the present invention, "Taki
Soplexin (registered trademark) "is a complex formed by the covalent bond between DHA and paclitaxel.
It is united. This chemical structure, synthesis, purification and in vitro action are described in US Pat.
, 975, 909, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
Take in. In addition, a crystalline form of this complex was obtained using the following principle:       [0136]   Chromatographically Purified DNA-Paclitaxel Complex (U.S. Pat.
Weight (W) obtained as described in US Pat. No. 5,795,909. K
Required for crystallization of chromatographically purified DNA-paclitaxel complex
Calculate the amount of ethanol required using the following equation: ML of ethanol (E) = DHA-g (W) of paclitaxel x 5 to 8 (preferred)
8)       [0137]   About 3/4 of the amount of ethanol (E) was added to DHA-paclitaxel and a stirring rod.
To a round bottom Erlenmeyer flask containing Erlenmeyer flask,
Place on a stir plate. Heat the contents at room temperature or below 40 ° C
Stir while adding the remaining 1/4 ethanol volume. All DHA-pacrita
If the xel does not dissolve in the ethanol volume (E) initially added, clear solution
Additional ethanol can be added in increasing amounts until is formed. But used
Record the total amount of ethanol produced (EFin). The amount of water required for crystallization is
Compute using the equation for: ML of water = mL of ethanol (EFin) × 0.5 to 1.5       [0138]   Measure the volume of water calculated as above and place in the Erlenmeyer flask.
Add dropwise to the ethanol solution. Stirring is continued during the entire addition period. Full of water
Stirring is continued even after the addition. Next, including the mouth, Erlenmeyer
-Cover the entire flask with aluminum foil. Stir at room temperature for at least 4 o'clock
Continue for a while. Crystallization starts and stops and the total crystallization time is recorded. 4-18
If there is no crystal growth after agitation of time, Erlenmeyer Fra
The score can be placed in a refrigerator or cold room for at least 24 hours.       [0139]   Next, the contents of the Erlenmeyer flask were passed through a Buchner funnel equipped with filter paper.
And filtered (by vacuum pump) into a suitably sized filter flask under reduced pressure.
Spend. Transfer the contents of the Erlenmeyer flask (“mother liquor”) to a clean flask.
After passing through, the vacuum was stopped and the mother liquor was transferred to an Erlenmeyer flask.
Send back. Rotate the mother liquor in the Erlenmeyer flask to the side of the flask.
Wash off any remaining crystals attached to the surface, including crystals from the first pass
Filter again under reduced pressure through a Buchner funnel. The second time the mother liquor passes through the Buchner funnel
After passing, the collected crystals (in the filter of the funnel) were washed with ice-cold ethanol (-
Washing once at a temperature below 15 ° C. for at least one hour beforehand)
Ice-cooled hexane (hexane previously placed at a temperature lower than -15 ° C for at least 1 hour)
And wash once. With the help of a spatula and a pressure funnel,
The crystals were scraped into a clean flask. Cover the entire flask with aluminum foil
The crystals are dried under high vacuum for at least 24 hours. Next, these conclusions
The crystals are used as a source of pure DHA-paclitaxel formulation.       [0140]   DHA-paclitaxel is a monoclinic space group P21(Systematic lack 0k0: k
= Odd), a = 18.6418 (2) Å, b = 17.8806
(4) Å, c = 18.9812 (3) Å, β = 90.3920 (10) °, V =
6326.8 (2) Å3, Z = 4 (two molecules present in the non-control unit) and
dcalc= 1.222 g / cm3It is. [Table 1]       [0141]Animal specimen experiment: Examples 1 to 7 Example 1: Taxoplexin and paclita for M109 lung carcinoma in mice The effect of Kiselle   Mouse lung tumor line M (Madison) 109 was applied to the isogenic mice in the flank
It was injected subcutaneously. Four days after tumor implantation, when the tumor weighs about 30 mg,
Soplexin (OD = 120 mg / kg / day × 5 days) or paclitaxel (O
D = 20 mg / kg / day × 5 days) for 5 consecutive days (Days 4-8)
Day) Injected bolus via tail vein. Both drugs were treated with 10% cremophor E
Dissolved in L / 10% ethanol / 80% saline. Tumor volume
Was estimated from the width and length. The results showed that paclitaxel increased tumor growth for about 4 days.
Indicates that it was delayed. In contrast, taxoplexin was administered in 8 out of 8 mice.
All measurable tumors were completely removed in the animals.       [0142]Example 2: Taxoplexin and paclita for M109 lung carcinoma in mice The effect of Kiselle   Mouse lung tumor line M (Madison) 109 was applied to the isogenic mice in the flank
It was injected subcutaneously. Five days after tumor implantation, one day later than in the previous example,
When grown to 300 mg, which is 0 times larger, taxoplexin (OD = 120 mg /
kg / day × 5 days) or paclitaxel (OD = 20 mg / kg / day × 5 days)
Bolus injection via the tail vein for each of the 5 consecutive days. Both drugs
Dissolve the agent in 10% cremophor EL / 10% ethanol / 80% saline
did. Tumor volume was estimated from tumor width and length. As in the previous experiment
In addition, paclitaxel delayed tumor growth for about 4 days (LCK = 1.0).
In contrast, taxoplexin was administered in 8 mice at 120 mg / kg / day x 5 days.
80 mg / kg / day × 5 days in 7 of the males (C / T = 7/8)
In 4 out of 7 mice, all measurable tumors were completely removed
. Histological examination of the tissue shown by the tumor revealed no tumor cells, only scar tissue
Revealed. These data indicate that taxoplexin was cured in this model.
Indicates therapeutic.       [0143]Example 3: For treatment with taxoplexin and paclitaxel in mice Response of human NCI-H522 lung tumor   Southern Research Institute says human NCI grows in nude mice
-The antitumor activity of taxoplexin against H522 lung tumors was studied. Skin tumor
Transplanted below. Tumor mass was determined by calculation from tumor length and width. medicine
The preparation was dissolved in 12.5% cremophor EL / 12.5% ethanol / 75% physiological saline.
Lysed and intravenously into the tail vein once daily for 5 days 15-19 days after tumor implantation
Was administered. The results show that taxoplexin and 50 mg / kg / day x 5 days
And 20 mg / kg / day x 5 days for paclitaxel in 10/10 mice
And that all measurable tumors were removed.       [0144]Example 4: Pharmacokinetic paras of taxoplexin and paclitaxel in rats Meter   Rats are administered 6.8 mg / kg taxoplexin via tail vein for 3 minutes
did. Drugs were added as 10% cremophor EL / 10% ethanol / 80% saline
Was dissolved. Serum concentrations of both taxoplexin and paclitaxel were reversed
Measured in HPLC assay. The pharmacokinetic parameters are
Calculated from the data. Taxoplexin has ~ 100-fold lower clearance rate and
It has the volume of the distribution (see Table 1).       [0145] [Table 2]       [0146]Example 5: Taxoplexin and rat after intravenous administration of taxoplexin And paclitaxel plasma concentrations   Rats are given 3 minutes intravenous infusion of taxoplexin via the tail vein at time 0
An injection was given. Drug is 10% cremophor EL / 10% ethanol / 80% physiological
Dissolved in saline. The dose was 6.8 mg / kg. Park as a function of time
Serum concentrations of both litaxel and taxoplexin were determined by reversed-phase HPLC.
Measured in Say (see Table 2).       [0147] [Table 3]       [0148]Example 6: 50 mg / kg Taki into mice bearing M109 or M5076 tumors Plasma and tumor concentrations of paclitaxel derived from intravenous administration of soplexin   Mice bearing tumors derived from M109 or M5076
A bolus of taxoplexin was administered via the tail vein. 10% drug
It was dissolved in Mophor EL / 10% ethanol / 80% physiological saline. Exterminate mouse
Allowed and tumors were excised immediately as a function of time after injection of drug. Tumor tissue
After homogenization, paclitaxel was extracted. The concentration of paclitaxel was determined by reversed-phase HPLC.
Measured in the assay. Blood is collected at the same time intervals and
The amount of cells was determined. The results show that after 24 hours, taxoplexin
Paclitaxel concentration is about 3 μM, 40 times higher than the plasma concentration of 70 nM.
Indicates high. Each data point is the average of three measurements (n = 3). note:
Paclitaxel was expressed in the same tumor system at t <8 hours.1/2Having.       [0149]Example 7: Taxoplexin and paclitaxel in various non-human animal species Comparison of MTD (MTD and EstLD 40 )   Dose comparisons for paclitaxel and taxoplexin were performed in mice, rats,
And dogs. Maximum tolerance for mice, rats and dogs
The dose (MTD) is greater for taxoplexin than for paclitaxel.
about 4-5 times higher on a mg / kg basis, or on a paclitaxel molar equivalent basis
3 to 3.5 times higher. Dose limiting toxicity for rats and dogs is platelet, neutrophil
It is due to a decrease in spheres and lymphocytes. Taxoplexin is paclitaxe
Less toxic to mice, rats and dogs than to mice (see Table 3).       [0150] [Table 4]       [0151]   The data above show, surprisingly, that the dose and pharmacokinetic
Establish a safe hint of benefit. Taxoplexin compared to paclitaxel
Higher MTD has greater safety of taxoplexin with much higher efficiency
It is thought to lead to sex. The smaller distribution volume of taxoplexin is
Taxoplex in peripheral tissues, including but not limited to bursa, GI cells, etc.
It is thought to lead to lower damage by Shin. Further taxoplexin in tumors
Longer residence times may lead to fewer dosing cycles required for optimal therapeutic efficiency
This is believed to lead to reduced systemic toxicity. Therefore, taxoplex
Shin has a clearance rate and volume of distribution that is 100 times lower than paclitaxel.
It is considered to have In addition, Parkin in tumors treated with taxoplexin
Ritaxel levels remained stable for 24 hours while paclitaxel
Such levels in tumors treated with cells are stable for less than 8 hours.
With a bell. Finally, taxoplexin is a 3/8 mouse compound for human HCT colon tumors.
Was treated, while paclitaxel was shown to be treated 0/8. HCT
It is a tumor resistant to paclitaxel.       [0152]Human specimen experiments: Examples 8-9 Materials and methods: Administration before Taxoplexin® injection (course 1 and 2)   Prior to administering courses 1 and 2, the patient must receive a taxoplexin® infusion.
The following premedications to minimize allergic reactions to Remophor components
Received. Such premedication protocols related to cremophor-containing dosing are
Are well known in Examples are as follows: Dexamethasone 20 mg PO 12 hours ago and 20 mg 6 hours ago
mgPO Diphenhydramine 50mg IV push 30-60 minutes before H2Blocker IV 30 to 60 minutes before (for example, cimetidine 300 mg)       [0153] Other premedication (after progress 3)   If there are no allergic reactions in courses 1 and 2, it is at the discretion of the examiner
The following course, then, may use the following other premedications: Dexamethasone 1) 8 mg PO 12 hours before and 8 mg PO 6 hours before
Or 2) 10 mg IV 30-60 minutes before Diphenhydramine 25mg IV push 30-60 minutes before H2Blocker IV 30 to 60 minutes before (for example, cimetidine 300 mg)       [0154] Dilution of Taxoplexin® for intravenous administration in humans   Two different bins are used. Taxoplexin (the first vial bin)
(Registered trademark) concentrate ("concentrate") is 200 mg of DHA-
Paclitaxel is contained in ethanol at a concentration of 100 mg / mL (total volume 2
. 0 mL). Taxoplexin® concentrate, the second bottle
Dilution ("dilution") for 30 mL of 4: 1 (volume to volume) cremophor
(Registered trademark) A mixture of EL-P and ethanol. Before use, remove 2 volumes
Centrifuge the 3 volumes and mix in a sterile dry glass mixing bottle
I do. Next, the “preparation” of DHA-paclitaxel obtained was combined with 5% dextrin in water.
Standard intravenous injection solution of Dextrose (D5W) or normal sterile saline
Dilute to (NS). Final concentration of DHA-paclitaxel in D5W or NS
Must be adjusted within the range of 0.8-8.0 mg / mL. Taxopre
Xin® is administered on a body surface basis. The height and weight of the patient
It is important to determine the appropriate body surface area (BSA) by
In front of the).       [0155]First dilution : Premix preparation 1. Remove the appropriate number of vials from the refrigerator. This
Leave at room temperature for 1 hour. Inspect each bottle to make sure that the solution is clear,
Or make sure there are no particles. Bottle at room temperature for 30 seconds if particles are present
Sonicate for a while and retest. If crystals are present or even after sonication
If the child remains, discard the bottle. 2. A 21 gauge knee large enough to contain the required volume of concentrate
Use a graduated syringe without dollars and latex to concentrate the concentrate.
Add the required dose to the concentrate vial vial until the total volume is in the syringe.
Continuously and aseptically withdrawn from 3. The contents of the syringe contain the total volume of concentrate and diluent
Bin the contents into a sterile empty glass mixing bottle large enough to
By lowering the inside of the wall and letting it drip slowly to minimize foam formation,
Disperse carefully. 4. Another 21 is large enough to accommodate the required volume of diluent.
Use a gauge needle and a latex-free graduated syringe to
Withdraw a volume of diluent equal to 1.5 times the volume of the trait. 5. Place the contents of the syringe containing the diluent in the mixing bottle and place the contents on the inner wall of the bottle.
Carefully by lowering and letting it drip slowly to minimize foam formation
Disperse. 6. Gently rotate the combined contents of the mixing bottle to concentrate
Ensure thorough mixing with the diluent. Thereby, 40 mg of DHA-Pakry
A premix preconcentration of taxel / mL is obtained. 7. Taxoplexin® premix preparation (40 mg DHA-Pak)
(Litaxel / mL) must be transparent; however, Cremophor (registered trademark)
Mark) There may be some bubbles at the top of the solution due to EL-P. Premix
The preparation is released for 5 minutes until most of the foam has dissipated before continuing the dilution process.
Place.       [0156]Final dilution : Infusion solution 1. Taxoplexin® premix preparation (40 mg DHA-Pak)
Retaxel / mL) with a new 21 gauge needle and latex
0.8-8.0 mg of DHA-paclitaxel / m using a syringe containing no
Sufficient volume of either D5W or NS to obtain a final infusion solution concentration of L
Transfer aseptically into a glass injection bottle. 2. The injection solution is mixed thoroughly by manual rotation. 3. As with all parenteral products, Taxoplexin® prior to administration
Is visually inspected for particulate matter or bleaching. Taxoplexin (registered trader)
Mark) If the premix preparation or injection solution is not clear or
If used, do not use solution.       [0157]   The Taxoplexin® infusion solution is prepared at ambient room temperature and light conditions.
Inject intravenously over 2 hours. The rate of administration depends on the final volume of the final infusion solution.
Depending on the product, those skilled in the art can easily determine such a speed.       [0158]Storage and stability :   Remove the unopened bottle of Taxoplexin® concentrate from the bottle.
In their first package, store in a refrigerator at 2-8 ° C (36-46 ° F).
Store and protect from light. About Taxoplexin (R) Concentrate
The unopened vials of the diluent in these initial packagings.
Store at controlled room temperature (15-30 ° C). In either D5W or NS,
Taxoplexin® premix preparation (40 mg DHA-paclita)
(Xel / mL) and the fully prepared Taxoplexin® infusion solution
Removes taxoplexin (registered trademark) concentrate vial bottle from refrigerator
Use within 24 hours after removal (and must be used). Taxopre
Opening of Xin® or Taxoplexin® infusion solution
Or premixed vials should not be frozen or returned to the refrigerator.
No.       [0159]How to supply :   Taxoplexin® concentrate is sterile, pyrogen-free
Provided as 2.0 mL non-aqueous solution in single dose vials. Taxopre
Diluent for Xinx® concentrate (Cremophor®
) 4: 1 v / v mixture of EL-P and ethanol) with 30 mL of sterile pyrogenic
Supplied as substance-free single dose vials. in short:       [0160] [Table 5]       [0161]Preparation and preventive measures :   Used for preparing undiluted concentrates and solutions for injection
Contact with plasticized polyvinyl chloride (PVC) equipment or equipment is recommended.
Absent. Plasticized DEHP (Di-2-E) that can leak from a PVC infusion bag or set
Diluted taxi to minimize patient exposure to tylhexyl phthalate).
The Soplexin® injection solution was stored in a glass vial and
No. 4524 inline latex-free high pressure with microporous membrane
Omniflow nitroglycerin lined with polyethylene using a filter
Administer via a dosing set.       [0162]   Taxoplexin® is a cytotoxic anti-cancer drug and other potentially toxic
Handle and prepare Taxoplexin® solution, as well as toxic compounds
In doing so, care must be taken. Proper handling and disposal of anticancer drugs
Procedures must be used. The use of gloves is recommended. Taxopre
Skin the Xinx® concentrate, premix preparation or infusion solution
If contact with skin or mucous membranes is desired, the affected area should be rinsed with soap and water.
Wash quickly and thoroughly. Some guidelines have been published for this specimen
(Am. J. Hosp.Pharm 1986; 43 (5): 1193-1204: Am J. Hosp.Pharm., 1990
; 47 (5): 1033-1049: JAMA 1985; 253 (11): 1590-1592; ONS 1988; 2-14; NIH Public
ation No. 83-2621: National Study Commisshion on Cytotoxic Exposure-Re
commendations for Handling Cytotoxic Agents, Louis P. Jeffry. ScD. Chair
Available from man, National Study Commission and Cytotoxic Exposure, Massa
chusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Av
enue, Boston, MA 02115; Med.J. Austr. 1983; 1: 426-428; CA-A Cancer Journ
al for Clinicians 1983; 33 (5): 258-263).       [0163]Example 8: Pharmacokinetic parameters of Taxoplexin (R) in human samples ー   All statistical analyzes were performed using WinNonlin v.2.0 software (Pharsight, Inc., M
ountain View. CA. USA).       [0164] [Table 6]      [0165] [Table 7]       [0166]Taxoplexin® pharmacokinetic conclusions   DHA-paclitaxel has a small distribution volume (~ 7L), low clearance
(~ 4 mL / min) and long terminal half-life (~ 24 hours, more than paclitaxel alone)
Also ~ 30% longer terminal t1/2).   DHA-paclitaxel exposure was performed with Taxoplexin® DHA-Pak.
It increased with increasing doses of ritaxel.       [0167]Example 9 Paclitaxe after Administration of Taxoplexin® in Human Specimens Pharmacokinetic parameters [Table 8]       [0168] [Table 9]      [0169]Paclitaxel pharmacokinetic conclusions   Paclitaxel exposure showed <1% taxoplexin.   The pharmacologically relevant plasma concentration of paclitaxel (> 0.05 μM) is 660 and
And 880 mg / m2Access following treatment with taxoplexin.   660mg / m2At paclitaxel exposure at
Was 3 to 4 times.   Paclitaxel t1/2Was prolonged following treatment with taxoplexin
Possible (mean ± SD, 40 ± 22 hours).   The time during which the plasma concentration remains above the threshold concentration (eg, 0.01 μM)
, May be associated with neutropenia.   All references disclosed herein are incorporated by reference. [Brief description of the drawings]     FIG.   The packaging 15, the first agent 17 of the present invention (for example, Taxoplexin (registered trademark)
Container containing the centrate ["concentrate"], the second agent 19 of the present invention.
(E.g., dilutions for Taxoplexin (R) concentrate ["
Diluents ”) and cure such agents, including instructions 21.
1 shows a kit 11 for use in medical treatment.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンソニー，フォレスト アメリカ合衆国 ペンシルベニア州19085、 ビラノヴァ、ファービュー ロード 1426 (72)発明者 フィッシャー，マーク アメリカ合衆国 ペンシルベニア州19406、 キングオブ プラッシア、 キーブラー ロード 484 Ｆターム(参考） 4C076 AA13 BB13 CC27 EE59 4C084 AA16 DC50 ZB262 4C086 AA01 AA02 BA02 MA05 MA17 MA66 NA06 ZB26 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW ), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, C R, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI , GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, K Z, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA , MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, S K, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG , UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Anthony, Forrest             United States Pennsylvania 19085,             Vilanova, Farview Road 1426 (72) Inventor Fisher, Mark             United States Pennsylvania 19406,             King of Prussia, Keibler             Road 484 F-term (reference) 4C076 AA13 BB13 CC27 EE59                 4C084 AA16 DC50 ZB262                 4C086 AA01 AA02 BA02 MA05 MA17                       MA66 NA06 ZB26

Claims (1)

【特許請求の範囲】 【請求項１】 検体に投与するための容器中に少なくとも１種の脂肪酸−抗
癌剤化合物複合体を含む、検体に投与するための脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組
成物であって、容器中の脂肪酸−抗癌剤化合物の量が、複合していない少なくと
も１種の抗癌剤化合物についての最大許容用量（ＭＴＤ）よりも少なくとも約１
０％大きい、前記脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項２】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約２０％大きい、請求項１に記載の脂肪酸
−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項３】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約３０％大きい、請求項１に記載の脂肪酸
−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項４】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約４０％大きい、請求項１に記載の脂肪酸
−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項５】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約５０％大きい、請求項１に記載の脂肪酸
−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項６】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約７５％大きい、請求項１に記載の脂肪酸
−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項７】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約１００％大きい、請求項１に記載の脂肪
酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項８】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約２００％大きい、請求項１に記載の脂肪
酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項９】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合
物についてのＭＴＤよりも少なくとも約３００％大きい、請求項１に記載の脂肪
酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１０】 容器中の量が、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化
合物についてのＭＴＤよりも少なくとも約４００％大きい、請求項１に記載の脂
肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１１】 容器が、静脈内投与用の容器である、請求項１に記載の脂
肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１２】 抗癌剤化合物がタキサンである、請求項１に記載の脂肪酸
−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１３】 タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請
求項１２に記載の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１４】 複合体がリポソーム中にカプセル封入されていない、請求
項１に記載の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１５】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪
酸である、請求項１に記載の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１６】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１に記載の脂
肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物。 【請求項１７】 異常な哺乳類細胞増殖障害を有する検体を治療する方法で
あって、複合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についての最大許容用量
（ＭＴＤ）よりも少なくとも約１０％大きい量で、脂肪酸−抗癌剤化合物複合体
組成物を検体に投与することを含む、前記方法。 【請求項１８】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約２０％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項１９】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約３０％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２０】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約４０％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２１】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約５０％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２２】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約７５％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２３】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約１００％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２４】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約２００％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２５】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約３００％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２６】 投与される脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約４００％大きい、請求項１７に記載の方法。 【請求項２８】 抗癌剤化合物がタキサンである、請求項１７に記載の方法
。 【請求項２９】 タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請
求項２８に記載の方法。 【請求項３０】 複合体がリポソーム中にカプセル封入されていない、請求
項１７に記載の方法。 【請求項３１】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪
酸である、請求項１７に記載の方法。 【請求項３２】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１７に記載の
方法。 【請求項３３】 脂肪酸−抗癌剤化合物複合体組成物を検体に投与するため
のキットであって、 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を含む容器、および 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を、複合していない少なくとも
１種の抗癌剤化合物についての最大許容用量（ＭＴＤ）よりも少なくとも約１０
％大きい量で、このような治療を必要としている検体に投与するためのインスト
ラクション を含む、前記キット。 【請求項３４】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約２０％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項３５】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約３０％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項３６】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約４０％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項３７】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約５０％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項３８】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約７５％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項３９】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約１００％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項４０】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約２００％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項４１】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約３００％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項４２】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体の量が、複
合していない少なくとも１種の抗癌剤化合物についてのＭＴＤよりも少なくとも
約４００％大きい、請求項３３に記載のキット。 【請求項４３】 少なくとも１種の脂肪酸−抗癌剤化合物複合体がタキサン
である、請求項３３に記載のキット。 【請求項４４】 タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請
求項４３に記載のキット。 【請求項４５】 複合体がリポソーム中にカプセル封入されていない、請求
項３３に記載のキット。 【請求項４６】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪
酸である、請求項３３に記載のキット。 【請求項４７】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項３３に記載の
キット。 【請求項４８】 検体中の抗癌剤化合物の治療指数を増加させる方法であっ
て、 脂肪酸を抗癌剤化合物と複合させて、脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を形成し、
および その脂肪酸−抗癌剤化合物複合体を検体に投与し、これにより抗癌剤化合物の
治療指数を、抗癌剤化合物の複合していない配合物に比較して改善する ことを含む、前記方法。 【請求項４９】 抗癌剤化合物がタキサンである、請求項４８に記載の方法
。 【請求項５０】 タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請
求項４９に記載の方法。 【請求項５１】 複合体がリポソーム中にカプセル封入されていない、請求
項４８に記載の方法。 【請求項５２】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪
酸である、請求項４８に記載の方法。 【請求項５３】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項５２に記載の
方法。 【請求項５４】 検体がヒトである、請求項４８に記載の方法。 【請求項５５】 脂肪酸−タキサン複合体を、このような治療を必要として
いる検体に投与する方法であって、その複合体を３時間以内に注入することを含
む、前記方法。 【請求項５６】 複合体を２時間以内に注入する、請求項５５に記載の方法
。 【請求項５７】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体組成物の注射可
能な調製物であって、約６ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の脂肪酸−タキ
サン複合体組成物を含む、前記調製物。 【請求項５８】 調製物が、約７ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の脂
肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項５９】 調製物が、約８ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の脂
肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６０】 調製物が、約１０ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の
脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６１】 調製物が、約１５ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の
脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６２】 調製物が、約２０ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の
脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６３】 調製物が、約４０ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の
脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６４】 調製物が、約６０ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の
脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６５】 調製物が、約８０ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の
脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６６】 調製物が、約１００ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種
の脂肪酸−タキサン複合体組成物を含む、請求項５７に記載の注射可能な調製物
。 【請求項６７】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪
酸である、請求項５７に記載の注射可能な調製物。 【請求項６８】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項６７に記載の
注射可能な調製物。 【請求項６９】 約０．３ｍｇ／ｍｌより少なく、少なくとも１種の脂肪酸
−タキサン複合体を含む、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の注射可能
な組成物。 【請求項７０】 約６ｍｇ／ｍｌより多く、少なくとも１種の脂肪酸−タキ
サン複合体および界面活性剤を含む、脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７１】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約７ｍ
ｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７２】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約８ｍ
ｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７３】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約１０
ｍｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７４】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約１５
ｍｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７５】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約２０
ｍｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７６】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約４０
ｍｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７７】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約６０
ｍｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７８】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約８０
ｍｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項７９】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、約１０
０ｍｇ／ｍｌより多い、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８０】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪
酸である、請求項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８１】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項８０に記載の
脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８２】 界面活性剤がクレモホルＥＬまたはＥＬ−Ｐである、請求
項７０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８３】 クレモホルの濃度が、約９．６％〜約４９．７％（ｖｏｌ
／ｖｏｌ）である、請求項８２に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８４】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体および界面活性
剤を含む脂肪酸−タキサン複合体組成物であって、少なくとも１種の脂肪酸−タ
キサン複合体の重量と界面活性剤の体積との比率が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍ
ｌである、脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８５】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と界面活
性剤の体積との比率が、少なくとも約６０ｍｇ／ｍｌである、請求項８４に記載
の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８６】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と界面活
性剤の体積との比率が、少なくとも約７０ｍｇ／ｍｌである、請求項８４に記載
の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８７】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と界面活
性剤の体積との比率が、少なくとも約８０ｍｇ／ｍｌである、請求項８４に記載
の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８８】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と界面活
性剤の体積との比率が、少なくとも約９０ｍｇ／ｍｌである、請求項８４に記載
の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項８９】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と界面活
性剤の体積との比率が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項８４に記
載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９０】 界面活性剤がクレモホルＥＬまたはＥＬ−Ｐである、請求
項８４に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９１】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂肪
酸である、請求項８４に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９２】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項９１に記載の
脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９３】 タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請
求項８４に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９４】 さらに溶媒を含む、請求項８４に記載の脂肪酸−タキサン
複合体組成物。 【請求項９５】 溶媒がエタノールである、請求項９４に記載の脂肪酸−タ
キサン複合体組成物。 【請求項９６】 溶媒および界面活性剤が、約１：１の比率で存在する、請
求項９５に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９７】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体および溶媒を含
む脂肪酸−タキサン複合体組成物であって、少なくとも１種の脂肪酸−タキサン
複合体の重量と溶媒の体積との比率が、少なくとも約４２ｍｇ／ｍｌである、脂
肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９８】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と溶媒の
体積との比率が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌである、請求項９７に記載の脂肪
酸−タキサン複合体組成物。 【請求項９９】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と溶媒の
体積との比率が、少なくとも約６０ｍｇ／ｍｌである、請求項９７に記載の脂肪
酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１００】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と溶媒
の体積との比率が、少なくとも約７０ｍｇ／ｍｌである、請求項９７に記載の脂
肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０１】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と溶媒
の体積との比率が、少なくとも約８０ｍｇ／ｍｌである、請求項９７に記載の脂
肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０２】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の重量と溶媒
の体積との比率が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項９７に記載の
脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０３】 溶媒がクレモホルＥＬである、請求項９７に記載の脂肪
酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０４】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂
肪酸である、請求項９７に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０５】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１０４に記
載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０６】 タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、
請求項９７に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０７】 さらに界面活性剤を含む、請求項９７に記載の脂肪酸−
タキサン複合体組成物。 【請求項１０８】 界面活性剤がクレモホルである、請求項１０７に記載の
脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１０９】 溶媒および界面活性剤が、約１：１の比率で存在する、
請求項１０８に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１１０】 少なくとも約３７ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種の脂肪酸
−タキサン複合体を含む、脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１１１】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、少な
くとも約４０ｍｇ／ｍｌである、請求項１１０に記載の脂肪酸−タキサン複合体
組成物。 【請求項１１２】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、少な
くとも約５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１１０に記載の脂肪酸−タキサン複合体
組成物。 【請求項１１３】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、少な
くとも約６０ｍｇ／ｍｌである、請求項１１０に記載の脂肪酸−タキサン複合体
組成物。 【請求項１１４】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、少な
くとも約８０ｍｇ／ｍｌである、請求項１１０に記載の脂肪酸−タキサン複合体
組成物。 【請求項１１５】 少なくとも１種の脂肪酸−タキサン複合体の量が、少な
くとも約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項１１０に記載の脂肪酸−タキサン複合
体組成物。 【請求項１１６】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６の非分枝状の天然に存在する脂
肪酸である、請求項１１０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１１７】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１１０に記
載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１１８】 タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、
請求項１１０に記載の脂肪酸−タキサン複合体組成物。 【請求項１１９】 異常な哺乳類増殖障害を有する検体を治療する方法であ
って、 その検体に、脂肪酸−タキサン複合体を、少なくとも２５０、２７５、３００
、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０
、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０
、１２００、１２５０、１３００、１３５０または１４００ｍｇ／ｍ２である複
合体の量で投与することを含む、前記方法。 【請求項１２０】 この量を、検体に、２４時間以内、６時間以内、３時間
以内または２時間以内にわたり投与する、請求項１１９に記載の方法。 【請求項１２１】 脂肪酸がＣ８〜Ｃ２６の脂肪酸である、請求項１１９に
記載の方法。 【請求項１２２】 脂肪酸が、Ｃ１６〜Ｃ２２の非分枝状の天然に存在する
脂肪酸である、請求項１１９に記載の方法。 【請求項１２３】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサ
ノエート、ＣＨ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸で
ある、請求項１１９に記載の方法。 【請求項１２４】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である、請求項１２３に記載の
方法。 【請求項１２５】 タキサンがパクリタキセルである、請求項１１９〜１２
４のいずれかに記載の方法。 【請求項１２６】 脂肪酸が、パクリタキセルの２’ＯＨ位において複合し
ている、請求項１２５に記載の方法。 【請求項１２７】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１２６に記
載の方法。 【請求項１２８】 Ｃ８〜Ｃ２６の脂肪酸および抗癌剤化合物の複合体の実
質的に純粋な結晶 を含む、物質の組成物。 【請求項１２９】 脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２２の脂肪酸である、請求項１２８
に記載の物質の組成物。 【請求項１３０】 脂肪酸が、天然に存在する非分枝状の脂肪酸である、請
求項１２９に記載の物質の組成物。 【請求項１３１】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサ
ノエート、ＣＨ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸で
ある、請求項１２９に記載の物質の組成物。 【請求項１３２】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である、請求項１２９に記載の
物質の組成物。 【請求項１３３】 抗癌剤化合物がタキサンである、請求項１２８〜１３２
のいずれかに記載の物質の組成物。 【請求項１３４】 タキサンがパクリタキセルである、請求項１３３に記載
の物質の組成物。 【請求項１３５】 脂肪酸がパクリタキセルに、２’ＯＨ位において複合し
ている、請求項１３４に記載の物質の組成物。 【請求項１３６】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１３５に記
載の物質の組成物。 【請求項１３７】 Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸と抗癌剤化合物との複合体を単離す
る方法であって、 脂肪酸と抗癌剤化合物とを共有的に複合させて、複合体を形成し、複合体の結
晶を形成し、 結晶を単離する ことを含む、前記方法。 【請求項１３８】 脂肪酸が、室温で油状である、請求項１３７に記載の方
法。 【請求項１３９】 脂肪酸が多不飽和脂肪酸である、請求項１３７に記載の
方法。 【請求項１４０】 脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２２の脂肪酸である、請求項１３９
に記載の方法。 【請求項１４１】 脂肪酸が、Ｃ１６〜Ｃ２２の非分枝状の天然に存在する
脂肪酸である、請求項１３７に記載の方法。 【請求項１４２】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサ
ノエート、ＣＨ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸で
ある、請求項１３７に記載の方法。 【請求項１４３】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である、請求項１３７に記載の
方法。 【請求項１４４】 抗癌剤化合物がタキサンである、請求項１３７〜１４３
のいずれかに記載の方法。 【請求項１４５】 タキサンがパクリタキセルである、請求項１４４に記載
の方法。 【請求項１４６】 脂肪酸がパクリタキセルに、パクリタキセルの２’ＯＨ
位において複合している、請求項１４５に記載の方法。 【請求項１４７】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１４６に記
載の方法。 【請求項１４８】 第１の溶媒に溶解した脂肪酸とタキサンとの複合体の溶
液を収容する第１の容器と、 第２の溶媒と界面活性剤との混合物を生じ、第２の溶媒が第１の溶媒と混合可
能である第２の容器と、 溶液と混合物とを混ぜ合わせるためのインストラクションと を含む、キット。 【請求項１４９】 第１の溶媒がエタノールである、請求項１４８に記載の
キット。 【請求項１５０】 界面活性剤がクレモホルである、請求項１４８に記載の
キット。 【請求項１５１】 第２の溶媒がエタノールである、請求項１４８に記載の
キット。 【請求項１５２】 クレモホルが、少なくとも１：１、２：１、３：１また
は４：１の第２の溶媒に対する比率で存在する、請求項１５１に記載のキット。 【請求項１５３】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６脂肪酸、Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸
または天然に存在する非分枝状Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸である、請求項１４８〜１
５２のいずれかに記載のキット。 【請求項１５４】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサ
ノエート、ＣＨ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸で
ある、請求項１４８〜１５２のいずれかに記載のキット。 【請求項１５５】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である、請求項１４８〜１５２
のいずれかに記載のキット。 【請求項１５６】 タキサンがパクリタキセルである、請求項１５３に記載
のキット。 【請求項１５７】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１５６に記
載のキット。 【請求項１５８】 溶媒中の複合体の濃度が約１００ｍｇ／ｍｌである、請
求項１５２に記載のキット。 【請求項１５９】 Ｃ８〜Ｃ２６脂肪酸およびタキサンの複合体の静脈内溶
液を含み、ここで溶液がリポソームを実質的に含まない、 薬学的調製物。 【請求項１６０】 脂肪酸が、Ｃ１６〜Ｃ２２の非分枝状の天然に存在する
脂肪酸である、請求項１５９に記載の薬学的調製物。 【請求項１６１】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサ
ノエート、ＣＨ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸で
ある、請求項１５９に記載の薬学的調製物。 【請求項１６２】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である、請求項１５９に記載の
薬学的調製物。 【請求項１６３】 タキサンがパクリタキセルである、請求項１５９〜１６
２のいずれかに記載の薬学的調製物。 【請求項１６４】 脂肪酸が、パクリタキセルの２’ＯＨ位においてパクリ
タキセルに複合している、請求項１６３に記載の薬学的調製物。 【請求項１６５】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１６４に記
載の薬学的調製物。 【請求項１６６】 哺乳類細胞増殖障害を有する検体に投与するための静脈
内溶液を調製する方法であって、 （ａ）第１の溶媒に溶解した脂肪酸とタキサンとの複合体の溶液と、（ｂ）第
２の溶媒と界面活性剤との混合物とを混ぜ合わせ、第２の溶媒が第１の溶媒と混
合可能であり、その混合の結果プレミックスが生成し、 このプレミックスを、静脈内溶液に加える ことを含む、前記方法。 【請求項１６７】 第１の溶媒がエタノールである、請求項１６６に記載の
方法。 【請求項１６８】 界面活性剤がクレモホルである、請求項１６６に記載の
方法。 【請求項１６９】 第２の溶媒がエタノールである、請求項１６６に記載の
方法。 【請求項１７０】 クレモホルが、少なくとも１：１、２：１、３：１また
は４：１の第２の溶媒に対する比率で存在する、請求項１６８に記載の方法。 【請求項１７１】 脂肪酸が、Ｃ８〜Ｃ２６脂肪酸、Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸
または天然に存在する非分枝状Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸である、請求項１６６〜１
７０のいずれかに記載の方法。 【請求項１７２】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、２−オクタノエート、２−ヘキサ
ノエート、ＣＨ３−ヘキサノエート、ＣＨ３−ブタノエートまたはオレイン酸で
ある、請求項１６６〜１７０のいずれかに記載の方法。 【請求項１７３】 脂肪酸が、リノール酸、パルミチン酸、アラキドン酸、
エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸である、請求項１６６〜１７０
のいずれかに記載の方法。 【請求項１７４】 タキサンがパクリタキセルである、請求項１７１に記載
の方法。 【請求項１７５】 脂肪酸がドコサヘキサエン酸であり、脂肪酸が、パクリ
タキセルの２’ＯＨ位において複合している、請求項１７４に記載の方法。Claims 1. At least one fatty acid-antigen in a container for administration to a subject.
Fatty acid-anticancer compound conjugate set for administration to a specimen, comprising a cancer compound conjugate
An at least one fatty acid-anticancer compound in a container,
At least about 1 to less than the maximum tolerated dose (MTD) for one anticancer drug compound.
The composition of the fatty acid-anticancer compound conjugate, which is 0% larger. 2. The method according to claim 1, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
2. The fatty acid of claim 1, wherein the fatty acid is at least about 20% greater than the MTD for the product.
-An anticancer compound complex composition. 3. The method according to claim 1, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
2. The fatty acid of claim 1, wherein the fatty acid is at least about 30% greater than the MTD for the product.
-An anticancer compound complex composition. 4. The method according to claim 1, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
2. The fatty acid of claim 1, wherein the fatty acid is at least about 40% greater than the MTD for the product.
-An anticancer compound complex composition. 5. The method according to claim 5, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
2. The fatty acid of claim 1, wherein the fatty acid is at least about 50% greater than the MTD for the product.
-An anticancer compound complex composition. 6. The method according to claim 6, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
2. The fatty acid of claim 1, wherein the fatty acid is at least about 75% greater than the MTD for the product.
-An anticancer compound complex composition. 7. The method according to claim 7, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
The fat of claim 1, wherein the fat is at least about 100% greater than the MTD for the object.
An acid-anticancer compound complex composition. 8. The method according to claim 8, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
The fat of claim 1, wherein the fat is at least about 200% greater than the MTD for the object.
An acid-anticancer compound complex composition. 9. The method according to claim 9, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer compound.
The fat of claim 1, wherein the fat is at least about 300% greater than the MTD for the object.
An acid-anticancer compound complex composition. 10. The method according to claim 1, wherein the amount in the container is at least one uncomplexed anticancer agent.
The fat of claim 1, wherein the fat is at least about 400% greater than the MTD for the compound.
Fatty acid-anticancer compound complex composition. 11. The fat according to claim 1, wherein the container is a container for intravenous administration.
Fatty acid-anticancer compound complex composition. 12. The fatty acid according to claim 1, wherein the anticancer compound is a taxane.
-An anticancer compound complex composition. 13. The process of claim 13, wherein the taxane is paclitaxel or docetaxel.
The fatty acid-anticancer compound complex composition according to claim 12. 14. The method of claim 14, wherein the complex is not encapsulated in liposomes.
Item 4. A fatty acid-anticancer compound complex composition according to Item 1. 15. The fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fat.
The fatty acid-anticancer compound complex composition according to claim 1, which is an acid. 16. The fat according to claim 1, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Fatty acid-anticancer compound complex composition. 17. A method for treating a specimen having an abnormal mammalian cell proliferation disorder.
And the maximum tolerated dose for at least one unconjugated anticancer compound
Fatty acid-anticancer compound conjugate in an amount at least about 10% greater than (MTD)
The above method, comprising administering the composition to a subject. 18. The amount of the fatty acid-anticancer compound complex composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 20% larger. 19. The amount of the fatty acid-anticancer compound complex composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 30% larger. 20. The amount of the fatty acid-anticancer compound complex composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 40% larger. 21. The amount of the fatty acid-anticancer compound complex composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 50% larger. 22. The amount of the fatty acid-anticancer compound complex composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 75% larger. 23. The amount of the fatty acid-anticancer compound complex composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 100% larger. 24. The amount of the fatty acid-anticancer compound complex composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 200% larger. 25. The amount of the fatty acid-anticancer compound conjugate composition to be administered is multiple
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 300% larger. 26. The amount of the fatty acid-anticancer compound conjugate composition to be administered is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
18. The method of claim 17, wherein the method is about 400% larger. 28. The method of claim 17, wherein the anticancer compound is a taxane.
. 29. The method of claim 15, wherein the taxane is paclitaxel or docetaxel.
29. The method according to claim 28. 30. The conjugate is not encapsulated in liposomes.
Item 18. The method according to Item 17. 31. The fatty acid wherein the fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fat.
18. The method according to claim 17, which is an acid. 32. The method according to claim 17, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Method. 33. A method for administering a fatty acid-anticancer compound complex composition to a subject.
A container comprising at least one fatty acid-anticancer agent compound complex, and at least one non-conjugated at least one fatty acid-anticancer agent compound complex.
At least about 10 to less than the maximum tolerated dose (MTD) for one anticancer compound.
% Larger amount of instrument to administer to a subject in need of such treatment.
The above kit, comprising a traction. 34. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 20% larger. 35. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 30% larger. 36. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 40% larger. 37. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate may be more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 50% larger. 38. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 75% larger. 39. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 100% larger. 40. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 200% larger. 41. The method according to claim 41, wherein the amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 300% larger. 42. The amount of the at least one fatty acid-anticancer compound conjugate is more than one.
At least one of the unmatched MTDs for the at least one anticancer compound.
34. The kit of claim 33, wherein the kit is about 400% larger. 43. The at least one fatty acid-anticancer compound complex comprising a taxane.
34. The kit of claim 33, wherein 44. The method of claim 15, wherein the taxane is paclitaxel or docetaxel.
44. The kit according to claim 43. 45. The conjugate is not encapsulated in a liposome.
Item 34. The kit according to Item 33. 46. The fatty acid is a C8-C26 unbranched naturally occurring fat.
34. The kit of claim 33, which is an acid. 47. The method according to claim 33, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
kit. 48. A method for increasing the therapeutic index of an anticancer compound in a sample.
Combining the fatty acid with the anticancer compound to form a fatty acid-anticancer compound complex;
And administering the fatty acid-anticancer compound conjugate to the sample, thereby obtaining the anticancer compound.
Such a method, comprising improving the therapeutic index as compared to an unconjugated formulation of the anticancer drug compound. 49. The method of claim 48, wherein the anticancer compound is a taxane.
. 50. The method of claim 15, wherein the taxane is paclitaxel or docetaxel.
50. The method according to claim 49. 51. The conjugate is not encapsulated in a liposome.
Item 48. The method according to Item 48. 52. The fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fat.
49. The method of claim 48, which is an acid. 53. The method according to claim 52, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Method. 54. The method of claim 48, wherein the specimen is a human. 55. A fatty acid-taxane complex in need of such treatment
A method of administering to a subject, including injecting the complex within 3 hours.
Well, the above method. 56. The method of claim 55, wherein the complex is infused within 2 hours.
. 57. An injectable composition of at least one fatty acid-taxane complex composition.
An effective preparation comprising more than about 6 mg / ml of at least one fatty acid
Such a preparation, comprising a sun complex composition. 58. The preparation, wherein the preparation comprises more than about 7 mg / ml and at least one fat.
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 59. The preparation, wherein the preparation comprises more than about 8 mg / ml and at least one fat
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 60. The preparation, wherein the preparation comprises more than about 10 mg / ml and at least one
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 61. The preparation comprising more than about 15 mg / ml, wherein at least one
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 62. The preparation, wherein the preparation comprises more than about 20 mg / ml and at least one
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 63. The method according to claim 63, wherein the preparation is more than about 40 mg / ml and at least one
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 64. The method according to claim 64, wherein the preparation is greater than about 60 mg / ml and at least one
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 65. The preparation, wherein the preparation comprises more than about 80 mg / ml and at least one
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition. 66. The preparation is more than about 100 mg / ml, wherein at least one
58. The injectable preparation of claim 57, comprising a fatty acid-taxane complex composition of Claim 57.
. 67. The fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fat.
58. The injectable preparation of claim 57, which is an acid. 68. The method according to claim 67, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Injectable preparation. 69. The at least one fatty acid of less than about 0.3 mg / ml
Injectable at least one fatty acid-taxane complex, including the taxane complex
Composition. 70. At least one fatty acid-taxi of more than about 6 mg / ml
A fatty acid-taxane complex composition comprising a sun complex and a surfactant. 71. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 7 m
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than g / ml. 72. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 8 m
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than g / ml. 73. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 10
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than mg / ml. 74. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 15
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than mg / ml. 75. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 20
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than mg / ml. 76. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 40%.
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than mg / ml. 77. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 60
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than mg / ml. 78. The amount of the at least one fatty acid-taxane complex is about 80
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than mg / ml. 79. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is about 10%.
71. The fatty acid-taxane complex composition of claim 70, wherein the composition is greater than 0 mg / ml. 80. The fatty acid, wherein the fatty acid is a C8-C26 unbranched naturally occurring fat
71. The fatty acid-taxane complex composition according to claim 70, which is an acid. 81. The method of claim 80, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Fatty acid-taxane complex composition. 82. The surfactant is Cremophor EL or EL-P.
Item 70. A fatty acid-taxane complex composition according to Item 70. 83. The concentration of cremophor is from about 9.6% to about 49.7% (vol.
83. The fatty acid-taxane complex composition of claim 82, wherein the composition is (vol./vol). 84. At least one fatty acid-taxane complex and surface activity
A fatty acid-taxane complex composition containing an agent, comprising at least one fatty acid-taxane complex.
The ratio of the weight of the xan complex to the volume of the surfactant is at least about 50 mg / m
l, a fatty acid-taxane complex composition. 85. Weight and surface activity of at least one fatty acid-taxane complex
85. The ratio of sexual agent to volume is at least about 60 mg / ml.
And a fatty acid-taxane complex composition. 86. Weight and surface activity of at least one fatty acid-taxane complex
85. The ratio of the sexual agent to the volume by volume is at least about 70mg / ml.
And a fatty acid-taxane complex composition. 87. Weight and surface activity of at least one fatty acid-taxane complex
85. The ratio of sexual agent to volume is at least about 80mg / ml.
And a fatty acid-taxane complex composition. 88. The weight and surface activity of at least one fatty acid-taxane complex
85. The method of claim 84, wherein the ratio to the volume of the sexual agent is at least about 90 mg / ml.
And a fatty acid-taxane complex composition. 89. Weight and surface activity of at least one fatty acid-taxane complex
85. The method of claim 84, wherein the ratio to the volume of the sexual agent is at least about 100 mg / ml.
The fatty acid-taxane complex composition described above. 90. The surfactant, wherein the surfactant is Cremophor EL or EL-P.
Item 84. The fatty acid-taxane complex composition according to Item 84. 91. The fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fat.
85. The fatty acid-taxane complex composition according to claim 84, which is an acid. 92. The method according to claim 91, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Fatty acid-taxane complex composition. 93. The method of claim 93, wherein the taxane is paclitaxel or docetaxel.
90. The fatty acid-taxane complex composition according to claim 84. 94. The fatty acid-taxane of claim 84, further comprising a solvent.
Composite composition. 95. The fatty acid salt according to claim 94, wherein the solvent is ethanol.
Xan complex composition. 96. A solvent wherein the solvent and surfactant are present in a ratio of about 1: 1.
95. The fatty acid-taxane complex composition according to claim 95. 97. A composition comprising at least one fatty acid-taxane complex and a solvent.
A fatty acid-taxane complex composition comprising at least one fatty acid-taxane.
A fat, wherein the ratio of the weight of the complex to the volume of the solvent is at least about 42 mg / ml;
Fatty acid-taxane complex composition. 98. The weight of at least one fatty acid-taxane complex and the weight of the solvent
100. The fat of claim 97, wherein the ratio to volume is at least about 50 mg / ml.
An acid-taxane complex composition. 99. The weight of at least one fatty acid-taxane complex and the solvent
97. The fat of claim 97, wherein the ratio to volume is at least about 60 mg / ml.
An acid-taxane complex composition. 100. Weight and solvent of at least one fatty acid-taxane complex
97. The fat of claim 97, wherein the ratio to the volume of is at least about 70 mg / ml.
Fatty acid-taxane complex composition. 101. Weight and solvent of at least one fatty acid-taxane complex
97. The fat of claim 97, wherein the ratio to the volume of is at least about 80 mg / ml.
Fatty acid-taxane complex composition. 102. Weight and solvent of at least one fatty acid-taxane complex
97. The method of claim 97, wherein the ratio to the volume is at least about 100 mg / ml.
Fatty acid-taxane complex composition. 103. The fat of claim 97, wherein the solvent is Cremophor EL.
An acid-taxane complex composition. 104. The fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fat.
100. The fatty acid-taxane complex composition according to claim 97, which is a fatty acid. 105. The method according to claim 104, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
The fatty acid-taxane complex composition described above. 106. The taxane is paclitaxel or docetaxel.
A fatty acid-taxane complex composition according to claim 97. 107. The fatty acid according to claim 97, further comprising a surfactant.
Taxane complex composition. 108. The method of claim 107, wherein the surfactant is cremophor.
Fatty acid-taxane complex composition. 109. The solvent and the surfactant are present in a ratio of about 1: 1.
109. The fatty acid-taxane complex composition according to claim 108. 110. At least about 37 mg / ml of at least one fatty acid
-A fatty acid-taxane complex composition comprising a taxane complex. 111. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is low.
112. The fatty acid-taxane complex of claim 110, wherein the complex is at least about 40 mg / ml.
Composition. 112. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is low.
111. The fatty acid-taxane complex of claim 110, which is at least about 50 mg / ml.
Composition. 113. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is low.
111. The fatty acid-taxane complex of claim 110, wherein the complex is at least about 60 mg / ml.
Composition. 114. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is low.
111. The fatty acid-taxane complex of claim 110, wherein the complex is at least about 80 mg / ml.
Composition. 115. The amount of at least one fatty acid-taxane complex is low.
112. The fatty acid-taxane complex of claim 110, wherein the complex is at least about 100 mg / ml.
Body composition. 116. The fatty acid is a C8-C26 unbranched, naturally occurring fat.
111. The fatty acid-taxane complex composition according to claim 110, which is a fatty acid. 117. The method according to claim 110, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
The fatty acid-taxane complex composition described above. 118. The taxane is paclitaxel or docetaxel.
A fatty acid-taxane complex composition according to claim 110. 119. A method for treating a subject having an abnormal mammalian proliferative disorder.
Thus, a fatty acid-taxane complex is added to the sample for at least 250, 275, 300
, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750
, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150
, 1200, 1250, 1300, 1350 or 1400 mg / m 2 Which is
Such a method, comprising administering an amount of coalescence. 120. This amount is added to a sample within 24 hours, within 6 hours, and within 3 hours.
120. The method of claim 119, wherein the method is administered for up to 2 hours. 121. The method according to claim 119, wherein the fatty acid is a C8-C26 fatty acid.
The described method. 122. The fatty acid is a C16-C22, unbranched, naturally occurring.
120. The method of claim 119, which is a fatty acid. 123. The fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexa
Noate, CH 3 -Hexanoate, CH 3 -With butanoate or oleic acid
120. The method of claim 119, wherein there is. 124. The fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
124. The method of claim 123, which is eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid.
Method. 125. The taxane is paclitaxel.
5. The method according to any one of 4. 126. A fatty acid complex at the 2′OH position of paclitaxel.
126. The method of claim 125, wherein 127. The method according to claim 126, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
The method described. 128. Fruit of a complex of a C8-C26 fatty acid and an anticancer compound
A composition of matter comprising qualitatively pure crystals. 129. The fatty acid is a C16-C22 fatty acid, wherein the fatty acid is a C16-C22 fatty acid.
A composition of matter according to claim 1. 130. The process according to claim 30, wherein the fatty acid is a naturally occurring unbranched fatty acid.
130. A composition of matter according to claim 129. 131. The fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexa
Noate, CH 3 -Hexanoate, CH 3 -With butanoate or oleic acid
130. A composition of matter according to claim 129. 132. The fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
130. The method of claim 129, which is eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid.
Composition of the substance. 133. The anticancer compound is a taxane.
A composition of a substance according to any one of the preceding claims. 134. The taxane of claim 133, wherein the taxane is paclitaxel.
Composition of the substance. 135. A fatty acid is conjugated to paclitaxel at the 2′OH position.
135. A composition of matter according to claim 134, wherein 136. The method according to claim 135, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Composition of the listed substances. 137. A complex of a C8-C22 fatty acid and an anticancer compound is isolated.
A fatty acid and an anticancer compound are covalently complexed to form a complex, and the complex is combined.
The method, comprising forming crystals and isolating the crystals. 138. The method of claim 137, wherein the fatty acid is oily at room temperature.
Law. 139. The method of claim 137, wherein said fatty acid is a polyunsaturated fatty acid.
Method. 140. The fatty acid of claim 139, wherein the fatty acid is a C16-C22 fatty acid.
The method described in. 141. The fatty acid is a C16-C22 non-branched, naturally occurring acid.
138. The method of claim 137, wherein the method is a fatty acid. 142. The fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexa
Noate, CH 3 -Hexanoate, CH 3 -With butanoate or oleic acid
138. The method of claim 137, wherein: 143. The fatty acid, wherein the fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
138. The method of claim 137, which is eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid.
Method. 144. The anticancer drug compound is a taxane.
The method according to any of the above. 145. The method of claim 144, wherein said taxane is paclitaxel.
the method of. 146. The fatty acid is added to paclitaxel and the 2′OH of paclitaxel.
147. The method of claim 145, wherein the method is complex in position. 147. The method of claim 146, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
The method described. 148. Dissolution of a complex of a fatty acid and a taxane dissolved in a first solvent
A first container containing a liquid, a mixture of a second solvent and a surfactant, wherein the second solvent is compatible with the first solvent.
A kit comprising: a second container that is capable of functioning; and instructions for mixing the solution and the mixture. 149. The method according to claim 148, wherein the first solvent is ethanol.
kit. 150. The method of claim 148, wherein the surfactant is cremophor.
kit. 151. The method according to claim 148, wherein the second solvent is ethanol.
kit. 152. The cremophor is at least 1: 1, 2: 1, 3: 1 or
151. The kit of claim 151, wherein is present in a ratio of 4: 1 to the second solvent. 153. Fatty acids are C8-C26 fatty acids, C16-C22 fatty acids
148-1 or a naturally occurring unbranched C16-C22 fatty acid.
53. The kit according to any of 52. 154. The fatty acid, wherein the fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexa
Noate, CH 3 -Hexanoate, CH 3 -With butanoate or oleic acid
The kit according to any one of claims 148 to 152. 155. The fatty acid, wherein the fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
148-152, which is eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid.
The kit according to any one of the above. 156. The method of claim 153, wherein said taxane is paclitaxel.
Kit. 157. The method of claim 156, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
The kit on the list. 158. The process of claim 1, wherein the concentration of the conjugate in the solvent is about 100 mg / ml.
160. The kit of claim 152. 159. Intravenous dissolution of a complex of a C8-C26 fatty acid and a taxane
A pharmaceutical preparation comprising a liquid, wherein the solution is substantially free of liposomes. 160. The fatty acid is a C16-C22, unbranched, naturally occurring fatty acid.
160. The pharmaceutical preparation according to claim 159, which is a fatty acid. 161. The fatty acid, wherein the fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexa
Noate, CH 3 -Hexanoate, CH 3 -With butanoate or oleic acid
160. The pharmaceutical preparation of claim 159. 162. The fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
160. The method of claim 159, which is eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid.
Pharmaceutical preparation. 163. The taxane is 159-16, wherein the taxane is paclitaxel
3. The pharmaceutical preparation according to any of 2. 164. A fatty acid at the 2 ′ OH position of paclitaxel
163. The pharmaceutical preparation of claim 163, which is conjugated to taxel. 165. The method of claim 164, wherein the fatty acid is docosahexaenoic acid.
Pharmaceutical preparations as indicated. 166. A vein for administration to a subject having a mammalian cell proliferative disorder.
(A) a solution of a complex of a fatty acid and a taxane dissolved in a first solvent;
The mixture of the second solvent and the surfactant is mixed, and the second solvent is mixed with the first solvent.
Said method, wherein said mixing produces a premix, said method comprising adding said premix to an intravenous solution. 167. The method according to claim 166, wherein the first solvent is ethanol.
Method. 168. The method of claim 166, wherein the surfactant is cremophor.
Method. 169. The method according to claim 166, wherein the second solvent is ethanol.
Method. 170. The method according to claim 1, wherein the cremophor is at least 1: 1, 2: 1, 3: 1 or
168. The method of claim 168, wherein is present in a ratio of 4: 1 to the second solvent. 171. Fatty acids are C8-C26 fatty acids, C16-C22 fatty acids
Or a naturally-occurring unbranched C16-C22 fatty acid.
70. The method according to any of 70. 172. The fatty acid is linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, 2-octanoate, 2-hexa
Noate, CH 3 -Hexanoate, CH 3 -With butanoate or oleic acid
170. The method of any of claims 166-170. 173. The fatty acid comprising linoleic acid, palmitic acid, arachidonic acid,
170. 170-166, which is eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid.
The method according to any of the above. 174. The taxane of claim 171, wherein the taxane is paclitaxel.
the method of. 175. The fatty acid is docosahexaenoic acid, wherein the fatty acid is
175. The method of claim 174, wherein said compound is conjugated at the 2'OH position of taxel.
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