JP2002537383A

JP2002537383A - Ｐｄｅｉｖ阻害化合物、組成物および治療方法

Info

Publication number: JP2002537383A
Application number: JP2000600985A
Authority: JP
Inventors: フリースン，リチヤード; デユブ，ダニエル; デユシヤルム，イブ; ジラール，イブ; フルネツト，リシヤール; ブルエン，マルク; リー，チユン; シヨレ，ナタリ; トランブル，レール
Original assignee: メルクフロストカナダアンドカンパニー
Priority date: 1999-02-25
Filing date: 2000-02-23
Publication date: 2002-11-05
Also published as: EP1157007A1; CA2364653A1; AU2789100A; US6204275B1; AU764005B2; WO2000050402A1

Abstract

(57)【要約】【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）の阻害によってサイク
リックアデノシン−３’，５’−１リン酸（ｃＡＭＰ）レベルを高めることで疾
患の治療を行う化合物および医薬組成物に関する。

【０００２】（背景技術）多くのホルモンおよび神経伝達物質が３’，５’−サイクリックアデノシン１
リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを高めることで組織機能を調節する。ｃＡＭ
Ｐの細胞レベルは、合成と分解を制御する機序によって調節される。ｃＡＭＰの
合成はアデニルシクラーゼによって制御され、その酵素はフォルスコリンなどの
薬剤によって直接活性化されたり、あるいはアデニルシクラーゼと共役している
細胞表面受容体への特異的作働薬の結合によって間接的に活性化される。ｃＡＭ
Ｐの分解は、グアノシン３’，５’−サイクリック１リン酸（ｃＧＭＰ）の分解
も制御するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイムファミリーによって制
御される。そのファミリーの少なくとも７種類が報告されており（ＰＤＥＩ〜
ＶＩＩ）、その分布は組織によって変動する。それは、ＰＤＥアイソザイムの特
異的阻害薬によって各種組織でｃＡＭＰを差別的に上昇させることができると考
えられることを示唆している［ＰＤＥの分布、構造、機能および調節については
、Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155, Nicholson et al., (1991)
TIPS, 12: 19-27およびTorphy and Undem (1991) Thorax, 46: 512-523参照］。

【０００３】ＰＤＥアイソタイプ選択的阻害薬が利用できるようになって、各種細胞種にお
けるＰＤＥ類の役割を調べることが可能となった。詳細には、ＰＤＥＩＶが多
くの炎症細胞、例えば好塩基球（Peachell P. T. et al., (1992) J. Immunol.,
148: 2503-2510）および好酸球（Dent G. et al., (1991) Br. J. Pharmacol.,
103: 1339-1346）におけるｃＡＭＰの分解を制御すること、ならびにこのアイ
ソタイプの阻害が細胞活性化の阻害を伴うことが確認されている。さらに、気道
平滑筋におけるｃＡＭＰの上昇は鎮攣効果を有する。結果的に、ＰＤＥＩＶ阻
害薬は現在、抗炎症効果と気管支拡張効果の両方が得られることで、特に喘息の
予防および治療のための抗炎症薬候補剤として開発が進められている。

【０００４】ＰＤＥ研究への分子クローニングの応用から、各アイソタイプについて、１以
上のアイソフォームがある可能性のあることが明らかになっている。ＰＤＥＩ
Ｖは今日までのところ、４種類のアイソフォーム（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）で存在
し、それらはそれぞれ、齧歯類（Swinnen J. V. et al., (1989) Proc. Natl. A
cad. Sci. USA, 86, 5325-5329）およびヒト（Bolger G. et al., (1993) Mol.
Cell Biol., 13: 6558-6571）の両方で別個の遺伝子によってコードされること
が明らかになっている。

【０００５】複数のＰＤＥＩＶが存在することから、個々のアイソフォームについて選択
的な阻害薬が得られ、従ってそのような阻害薬の作用の特異性が高められると予
想することができる。それは、異なるＰＤＥＩＶアイソフォームが機能的に異
なるものと仮定している。それを裏付ける間接的な証拠は、各種組織でのこれら
アイソフォームの選択的分布（Swinner et al., 1989; Bolger et al., 1993; O
bernolte R. et al., (1993) Gene, 129: 239-247, ibid）および各種種類のア
イソフォーム間での高レベルの配列保存から来るものである。

【０００６】現在までのところ、ヒトＰＤＥＩＶＡ、ＢおよびＤに関しての全長ｃＤＮＡ
（Bolger et al., 1993 ibid; Obernolte et al., 1993 ibid; Mclaughlin M. e
t al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 3604-3608; Swinnen J. V. e
t al., (1991) J. Biol. Chem., 266: 18370-18377）が報告されており、適切な
宿主細胞中でｃＤＮＡを発現させることで、機能性組換え酵素を製造することが
可能である。これらのｃＤＮＡは、従来のハイブリダイゼーション法によって単
離されている。しかしながら、このアプローチを用いて、ヒトおよびラットのＰ
ＤＥＩＶＣの両方について部分ｃＤＮＡしか得られていない（Bolger et al.,
ibid. 1993およびSwinnen et al., ibid. 1989および国際特許出願ＷＯ９１／
１６４５７）。

【０００７】喘息などの炎症疾患治療のためのＰＤＥＩＶ阻害薬の設計ではこれまでのと
ころ、限られた効果しか得られていない。これまで合成されているＰＤＥＩＶ
阻害薬の多くが効力が欠けていたか、ないしは複数種類のＰＤＥアイソザイムを
非選択的な形で阻害するものであった。比較的強力かつＰＤＥＩＶについて選
択的なＰＤＥＩＶ阻害薬は、催吐性でもあると報告されている。実際この副作
用は非常に一般的であることから、専門家は、ＰＤＥＩＶ阻害薬投与時に生じ
る嘔吐はメカニズムに基づくものである可能性があるという考えを表明している
。

【０００８】本明細書に記載の化合物は、他のＰＤＥイソ酵素に対してはほとんどまたは全
く阻害効果を示さない濃度でＰＤＥＩＶの強力な阻害薬である。この化合物は
、ヒト組換えＰＤＥＩＶ酵素を阻害し、さらには単離白血球においてｃＡＭＰ
を増加させる。ある種の化合物は、カラギーナン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）
、インターロイキン−５（ＩＬ−５）または抗原投与によって誘発される肺での
炎症を予防する。この化合物はまた、肺炎症で認められる気道平滑筋の反応高進
をも抑制するものである。有利には本発明による化合物は、良好な経***性を有
し、経口的に有効な用量で、ロリプラムなどの公知のＰＤＥＩＶ阻害薬に伴う
副作用はほとんどまたは全くない。従って本発明の化合物は、医学の分野で、特
には喘息および他の炎症状態の予防および治療において有用である。

【０００９】（発明の開示）下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。

【００１０】

【化３】式中、各Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキルからなる
群から選択されるものを表し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキルからなる群から選択さ
れるものを表し；各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ_１ _−１０アルキル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択さ
れるものを表し；前記置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、ハロＣ_１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２−およびＨ_２ＮＳＯ_２−からなる群から選択される１〜６個の
ものであり；存在する場合に各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキルおよびＣＮからなる群から選択されるものを表す。

【００１１】（発明を実施するための最良の形態）本明細書で使用の用語は、別段の断りがない限り以下の意味を有する。

【００１２】ヘテロアリールは、ピリジルおよびチアゾリルからなる群から選択されるもの
である。

【００１３】ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。

【００１４】アルキルおよびアルコキシのアルキル部分には、指定炭素原子数の直鎖、分岐
および環状構造が含まれる。そこでＣ_１−６アルキルの例には、メチル、エチル
、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルなどがある。同様にＣ_１−６アルコキシとは、炭素原子数
１〜６の直鎖、分岐または環状構造のアルコキシ基を含むものである。アルコキ
シ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロ
プロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。同様に、Ｃ_１−６アルキル
チオとは、炭素原子数１〜６の直鎖、分岐または環状構造のアルキルチオ基を含
むものである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、シクロヘプチルチオなどがある。例を挙げると、プロピルチオ基
は−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を指す。

【００１５】ハロＣ_１−６アルキルとは、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換
わっていて、全水素原子が完全に置換されるまでの置換、例えば−ＣＦ_３、−Ｃ
Ｆ_２ＣＦ_３などであることができる。

【００１６】本発明は、ＰＤＥＩＶの阻害によって疾患を治療する上で有用な式Ｉの化合
物または該化合物の医薬的に許容される塩を含むものである。

【００１７】

【化４】式中、各Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキルからなる
群から選択されるものを表し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキルからなる群から選択さ
れるものを表し；各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ_１ _−１０アルキル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択さ
れるものを表し；前記置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、ハロＣ_１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２−およびＨ_２ＮＳＯ_２−からなる群から選択される１〜６個の
ものであり；存在する場合に各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキルおよびＣＮからなる群から選択されるものを表す。

【００１８】本発明の化合物の１小群は下記式Ｉａによって表される。

【００１９】

【化５】この小群内では、変数はいずれも最初に定義した通りである。

【００２０】特に興味深い化合物の別の小群は、各Ｒ^ａがジフルオロメチルを表し、Ｒ^ｂが
Ｈを表す式ＩまたはＩａによって表される。この小群内では、変数はいずれも最
初に定義した通りである。

【００２１】特に興味深い化合物のさらに別の小群は、１個のＲ^１基がアルキルを表し、他
がアリールまたは置換アリールを表す式ＩまたはＩａによって表される。この小
群内では、変数はいずれも最初に定義した通りである。

【００２２】特に興味深い化合物のさらに別の小群は、１個のＲ^ａ基がシクロアルキルを表
し、各Ｒ^１がメチルを表す式ＩまたはＩａによって表される。

【００２３】Ｒ^ａの好ましいものとしては、ｉ）ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３から選択されるハロＣ_１−６アルキル基、最も好ましくはＣＨＦ_２；およびｉｉ
）シクロアルコキシ、より好ましくはシクロブチルオキシおよびシクロプロピル
オキシである。

【００２４】Ｒ^ｂの好ましものはＨである。

【００２５】Ｒ^１の好ましいものは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールお
よびヘテロアリールである。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびシクロヘキシルなどがあ
る。好ましい置換アルキル基には、ＣＦ_３などのハロアルキルなどがある。好ま
しいアリールおよび置換アリール基にはそれぞれ、フェニルならびにハロゲン（
例：ＣｌまたはＦ）、アルキル（例：メチルおよびエチル）およびアルキルスル
ホニル（例：ＭｅＳＯ_２−）で置換されたフェニルなどがある。好ましいヘテロ
アリール基はチアゾリルである。

【００２６】式Ｉの好ましい化合物は、ピリジル−Ｎ−オキサイドの形である。

【００２７】本発明の化合物の代表例としては、（ａ）（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｂおよびｃ）４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンＮ−オキサイドの光学異性体；（ｄ）（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−｛５−［２−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル］ピリジル｝エチ
ル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｅ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−イソブチル）エチル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｆ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−イソブチル）トリフルオロエチ
ル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｇ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）ペンチル］ピリジル｝
エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｈ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）エチル］ピリ
ジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｉ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）トリフルオロ
エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｊ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝
エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｋ、ｌおよびｍ）４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝
エチル｝ピリジンＮ−オキサイドの光学異性体；（ｎ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）トリフルオロエチル
］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｏ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）プロピル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｐ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−メチル）プロピ
ル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｑ）（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−［５−（２−ジフェニルカルビノール）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−
オキサイド；（ｒ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロフェニル））エ
チル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｓ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル））エ
チル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｔ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル））エチ
ル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｕ〜ｘ）４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２
−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル））エチル］ピリ
ジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドの光学異性体；（ｙ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル））トリ
フルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｚ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル））トリ
フルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ａａ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル））ト
リフルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｂｂ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチルフェニル））ト
リフルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｃｃ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル））エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｄｄ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−チアゾリル））エチル
］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｅｅ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−チアゾリル））トリフ
ルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｆｆ）キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］
ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；および（ｇｇ）キラル４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメ
トキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル
］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドなどがある。

【００２８】別の実施態様において本発明は、医薬的に許容される担体との組み合わせで式
Ｉの化合物を含む医薬組成物を含むものである。

【００２９】この実施態様内において本発明は、ＰＤＥＩＶを阻害することでｃＡＭＰ上
昇を生じることによって効果のある疾患または状態の治療または予防用の医薬組
成物であって、医薬的に許容される担体および無毒性で治療上有効な量の上記の
式Ｉの化合物を含む組成物を包含する。

【００３０】本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの医薬的に
許容される塩を含むものであり、さらには医薬的に許容される担体および適宜に
他の治療成分をも含むものである。

【００３１】「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基などの医薬
的に許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩
には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一
鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウ
ム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である
。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および
３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン
交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエ
タノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン
、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン
、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリ
ン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トロメタミン等がある。

【００３２】本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を有することから、ジアステレオ
マーおよび光学異性体を生じる。本発明は、そのような可能な全てのジアステレ
オマーならびにそれらのラセミ体および分割体、エナンチオマー的に純粋な形な
らびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものである。

【００３３】以下に説明する治療方法の議論において、式Ｉの化合物に言及する場合、それ
は医薬的に許容される塩も含むものであることは明らかであろう。

【００３４】本発明による化合物は、選択的かつ強力なＰＤＥＩＶ阻害薬である。これら
化合物はこのような形で作用する能力は、以下の実施例に記載の試験によって確
認することができる。

【００３５】そこで本発明による化合物は、望ましくない炎症応答または筋肉痙攣（例：膀
胱または消化管平滑筋の痙攣）があって、ｃＡＭＰレベル上昇が炎症を予防もし
くは緩和し、筋肉を弛緩させると予想することができるヒト疾患の予防および治
療において特に有用である。

【００３６】本発明の化合物を用いることができる特定の用途には、喘息、特には喘息関連
の肺炎症、嚢胞性線維症あるいは炎症性気道疾患の治療においては慢性気管支炎
、好酸球肉芽腫、乾癬および他の良性・悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック
、敗血症ショック、角膜潰瘍、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性
関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、糖
尿病、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭
窄およびアテローム性動脈硬化の予防および治療などがある。

【００３７】本発明の化合物はさらに、感覚ニューロンにおけるｃＡＭＰ上昇による神経炎
症をも抑制する。従ってその化合物は、刺激および疼痛に関連する炎症疾患にお
いて鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性である。

【００３８】本発明の化合物はまた、リンパ球におけるｃＡＭＰを上昇させることで、慢性
関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病などの免疫
に基づく疾患において望ましくないリンパ球活性化を抑制する。

【００３９】本発明の化合物はまた、胃酸分泌を低下させることから、胃酸の過剰分泌に関
連する状態の治療に用いることができる。

【００４０】本発明の化合物は、免疫刺激または感染刺激に反応した炎症細胞によるサイト
カイン合成を抑制する。従ってその化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサ
イトカイン類が重要な介在物質である細菌、真菌またはウィルス誘発の敗血症お
よび敗血症ショックの治療において有用である。本発明の化合物はさらに、サイ
トカイン類による炎症および発熱を抑制することから、リウマチ様疾患または骨
関節炎などの疾患で起こる炎症およびサイトカイン介在の慢性組織変性の治療に
おいて有用である。

【００４１】細菌、真菌またはウィルス感染あるいは癌などの疾患におけるＴＮＦなどのサ
イトカイン類の過剰産生によって悪液質および筋肉消耗を生じる。本発明の化合
物は、それらの症状を緩和することで、生活の質を高める。

【００４２】本発明の化合物はまた、脳の一定の領域においてｃＡＭＰを上昇させることで
、抑鬱および記憶障害を防止する。

【００４３】本発明の化合物は、ある種の腫瘍細胞における細胞増殖を抑制することから、
腫瘍成長および正常組織の侵襲を予防するのに用いることができる。

【００４４】疾患の防止、予防または治療においては、本発明の化合物をそのような防止、
予防または治療を必要とする哺乳動物患者に対して、疾患の防止、予防または治
療に有効な量で投与することができる。マウス、ラット、ウマ、畜羊、イヌ、ネ
コなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効であ
る。

【００４５】式Ｉの化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の形で経口投与、局所投与、非
経口投与、吸入噴霧または直腸投与することができる。

【００４６】本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、静脈、筋肉または大槽内注
射あるいは注入法を含む。

【００４７】上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性も
しくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル
、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすること
ができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの
方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着
色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的
に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に
好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する
。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース
、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーン
スターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラ
チンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティ
ングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して
、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわた
って持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリ
ルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。該材
料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号
に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成するこ
ともできる。

【００４８】経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい
は水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒
体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができ
る。

【００４９】水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。

【００５０】油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加え
て、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコ
ルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

【００５１】水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。

【００５２】本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。

【００５３】シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とするこ
とができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤
を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例え
ば１，３−ブタンジオールなどの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは
溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容さ
れる媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液など
がある。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用
いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる固定油商品
も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用い
られる。

【００５４】式Ｉの化合物は、該薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直
腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和する
ことで調製することができる。そのような材料の例には、カカオバターおよびポ
リエチレングリコール類などがある。

【００５５】局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含
むものとする）。

【００５６】上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日、あ
るいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日程度の投与レベルが有
用である。例えば炎症は、当該化合物を約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、ある
いは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／日にて投与すること
で、効果的に治療することができる。

【００５７】担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療対
象宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えばヒトへの経口投
与用製剤には、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範
囲で変動し得る）と配合して活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含有させることが
できる。単位製剤は通常、有効成分を約１ｍｇという低量から約１５００ｍｇと
いう高量、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍ
ｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有
する。

【００５８】しかしながら、特定患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身
の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、***速度、併用薬剤および治療
対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。

【００５９】合成方法本発明の式Ｉの化合物は、図式Ｉ〜ＩＶに示した合成経路に従い、さらには本
明細書に記載の方法に従って製造することができる。ＶＩまたはＸＶＩなどの立
体異性（stereogenic）中心を有する化合物または式Ｉの化合物の分割は、キラ
ルカラムを用いるＨＰＬＣあるいはキラル酸もしくは塩基と化合物の反応によっ
て得られる塩の形成および結晶化などのいくつかの方法のいずれかによって行う
ことができる。以下の図式にはＲ^２が存在するように示してあるが、そのＲ^２基
は図式１に示した原料を変えることで容易に非存在とすることができる。

【００６０】図式１式Ｉの化合物は、適切に置換されたベンズアルデヒドＩＩから図式１に示した
方法によって製造することができる。エーテル、ＴＨＦまたはトルエンなどの好
適な溶媒中でのジブロモピリジンの位置選択的金属化によって製造される金属化
ブロモピリジンをＩＩに加えることで、２級アルコールＩＩＩを得る。ＩＩＩの
相当する塩化物ＩＶへの変換は、塩化メチレンなどの有機溶媒中での塩化チオニ
ルなどの適切な塩素化試薬との反応によって行う。リチウムもしくはカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基による４−ピリジル酢酸アルキ
ルの脱プロトン化から誘導されるアニオンのＴＨＦまたはＨＭＰＡなどの適切な
有機溶媒中での塩化物ＩＶによるアルキル化によってエステルＶが得られる。最
初にメタノール、エタノールおよびＴＨＦなどのプロトン性および非プロトン性
有機溶媒混合液中での水酸化ナトリウムなどの水酸化物水溶液存在下で加熱し、
次に塩酸などの無機酸で酸性とすることで、エステルＶを脱炭酸することによっ
てビスピリジンＶＩが得られる。ジオキサンまたはＴＨＦなどの適切な有機溶媒
中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロライドまたはジブロマ
イドなどの触媒量のパラジウム錯体存在下に、ビニルトリブチルスタンナンなど
の金属化エチレンと臭化物ＶＩとを反応させることで、ピリジンＶＩＩが得られ
る。二重結合のオゾン化とそれに続くジメチルスルフィドなどの適切な還元剤に
よる中間体オゾニドの還元によってアルデヒドＶＩＩＩが得られる。エーテル、
ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中、ＶＩＩＩにグリニャール試
薬などの有機金属試薬を加えることで、２級アルコールＩＸが得られ、それを二
酸化マンガンまたはオキサリルクロライド／ジメチルスルホキシド／トリエチル
アミン（スウェルン試薬）などの酸化剤との反応によって酸化することで、ケト
ンＸを得ることができる。エーテル、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な有
機溶媒中、Ｘにグリニャール試薬または有機リチウム試薬などの第２の有機金属
試薬を加えることで３級アルコールＸＩ（式Ｉのピリジン）が得られる。ｍ−Ｃ
ＰＢＡまたはＭＭＰＰなどの酸化剤とＸＩとの反応によって、本発明の式ＩのＮ
−オキサイドが得られる。

【００６１】図式２別法として、式Ｉの化合物を図式２に示した経路を用いて製造することができ
る。ピリジルケトンＸをｍ−ＣＰＢＡまたはＭＭＰＰなどの酸化剤と反応させる
ことで酸化して、Ｎ−オキサイドＸＩＩを得ることができる。エーテル、ＴＨＦ
または塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中、ＸＩＩにグリニャール試薬または
有機リチウム試薬などの有機金属試薬を加えることで、本発明の式Ｉの化合物が
得られる。

【００６２】図式３別法として、図式３に示した経路を用いて、構造Ｘのケトンを製造することが
できる。酢酸パラジウム／ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒およびメタノールなど
のアルコールの存在下に、ＤＭＦなどの適切な有機溶媒中での一酸化炭素と反応
させることでブロモピリジンＶＩをカルボニル化することで、ピリジルエステル
ＸＩＩＩが得られる。エステルＸＩＩＩのワインレブアミドＸＩＶへの変換は、
低温でＴＨＦのような適切な有機溶媒中、リチウムもしくはマグネシウムメトキ
シメチルアミンなどの金属化メトキシメチルアミンとの反応によって行う。エー
テルまたはＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、ＸＩＶにグリニャール試薬または有
機リチウム試薬などの有機金属試薬を加えることで、ケトンＸが得られる。

【００６３】図式４Ｒ^１が同一の置換基である式Ｉの化合物は、図式４に示した経路を用いて製造
することができる。エーテル、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な有機溶媒
中、ＸＩＩＩにグリニャール試薬または有機リチウム試薬などの過剰量の有機金
属試薬を加えることで、３級アルコールＸＶ（式Ｉのピリジン）が得られる。Ｘ
Ｖをｍ−ＣＰＢＡまたはＭＭＰＰなどの酸化剤と反応させることで、本発明の式
ＩのＮ−オキサイドが得られる。別法として、エステルＸＩＩＩをｍ−ＣＰＢＡ
またはＭＭＰＰなどの酸化剤と反応させることで、Ｎ−オキサイドＸＶＩが得ら
れる。エーテル、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中、ＸＩＩＩ
にグリニャール試薬または有機リチウム試薬などの過剰の有機金属試薬を加える
ことで、本発明の式Ｉの化合物が得られる。

【００６４】

【化６】

【００６５】

【化７】

【００６６】

【化８】

【００６７】

【化９】

【００６８】代表的な化合物を表１に示す。

【００６９】

【表２】注：化合物はいずれも、「＊」によって示してない限りラセミ混合物であり、
その印で示してある場合は、分割または部分的に分割された立体異性体である。

【００７０】生理活性測定アッセイ全細胞ｃＡＭＰ含有量の測定５００ｇ／ｍＬハイグロマイシンを含む完全培地を含有させて、細胞１０^６個／１７５ｃｍ^２の密度でＣＨＯ−Ｋ１細胞を平板培養した。フラスコをインキ
ュベータ中、５．０％ＣＯ_２とともに７２時間にわたって３７℃に維持した。培
地を交換し、細胞を終夜成長させた。細胞を洗浄し、０．５ｍＭＥＤＴＡを含
むＰＢＳで平板から溶解させた。１５０ｇ×１０分間で細胞懸濁液を遠心し、細
胞を密度０．２×１０^６個／ｍＬでハンクス緩衝塩溶液中に細胞を再懸濁させる
ことによって、細胞ｃＡＭＰ含有量を測定した。細胞を室温で１５分間前インキ
ュベートし、次に１０ＭプロスタグランジンＩ_２（ＰＧＩ_２）および指定の化合
物とともにさらに１０分間インキュベートした。細胞を０．１％ＤＭＳＯ中でイ
ンキュベートすることによって、基底線ｃＡＭＰレベルを測定した。ＨＣｌ（最
終濃度０．１Ｎ）を加えることでインキュベーションを終了し、細胞について以
下に記載の方法に従ってｃＡＭＰの測定を行った。

【００７１】シンチストリップ（ScintiStrip；商標）ウェル中室温で１８時間にわたって
、全細胞反応液または既知のｃＡＭＰ標準１００Ｌおよび^１２５Ｉ−ｃＡＭＰＴＭＥ３０ｐｍｏｌとともに再生ウサギ抗スクシニルｃＡＭＰ血清１００
Ｌをインキュベートすることで（最終容量３００Ｌ）、全細胞ｃＡＭＰ含有量
の測定を行った。ｃＡＭＰ標準のサンプル不在下に総ｃｐｍ（Ｂｏ）を測定した
。次に、反応混合物をウェルから吸引し、個々のウェルについて、１分間にわた
り１０〜９９９のウィンドウ開放でベックマン（Beckmann）ＬＳ６０００ＳＣ中
にてカウンティングを行った。データは、％Ｂ／Ｂｏ＝［（標準またはサンプル
ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）／（Ｂｏｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）］×１００として
表した。シンチストリップ（商標）ウェル中、アッセイ緩衝液（５０ｎＭ酢酸塩
；ｐＨ５．８）とともに^１２５Ｉ−ｃＡＭＰＴＭＥのみをインキュベートする
ことで、非特異的ｃｐｍを測定した。測定はいずれも３連で行った。

【００７２】ホスホジエステラーゼシンチレーション近接アッセイ５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）；１ｍＭＥＤＴＡ；および２００Ｍ
−メルカプトエタノールを含む氷***液中、５０％パワー設定（Braunsonic２０
００型）で１０秒間の超音波処理を行うことで、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を溶解した。
４℃で１０００００×ｇにて９０分間超音波処理物を遠心することで、細胞の可
溶部分および粒子状部分を得た。各種濃度の阻害剤存在下に、５０ｍＭＴｒｉ
ｓ（ｐＨ７．５）；１ｍＭＭｇＣｌ_２；１ｍＭＥＤＴＡ；および１００ｎＭ
（または指定の）^３Ｈ−ｃＡＭＰを含む溶液（最終容量１００Ｌ）中でＰＤＥ
活性を測定した。酵素を含む反応混合物を９６ウェルのビュー・プレーツ（View
Plates; Packard）で３０℃にて１０分間インキュベートし、１８ｍＭＺｎＳ
Ｏ_４を含むホスホジエステラーゼ・シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビ
ーズ（Amersham）５０Ｌを加えることで終了した。ワラック（Wallac）１４５
０ベータＬＳＣカウンターで平板をカウンティングすることで、^３Ｈ−ｃＡＭＰ
加水分解の量を測定した。

【００７３】白血球におけるｃＡＭＰの上昇本発明の化合物の細胞内ｃＡＭＰに対する効果を、ヒト好中球またはモルモッ
ト好酸球を用いて調べた。ヒト好中球を末梢血から分離し、ジヒドロサイトカラ
シンＢおよび被験化合物とともに１０分間インキュベートし、ＦＭＬＰで刺激し
た。ヒト血清の腹腔内注射処理しておいた動物の末梢潅注によってモルモット好
酸球を採取した。好酸球を末梢滲出液から分離し、イソプレナリンおよび被験化
合物とともにインキュベートした。両方の細胞型で、インキュベーション終了後
に懸濁液を遠心し、細胞ペレットを緩衝液に再懸濁させ、１０分間沸騰させてか
ら特異的ラジオイムノアッセイ（DuPont）によってｃＡＭＰの測定を行った。

【００７４】実施例による最も強力な化合物は、濃度０．１ｎＭから１Ｍで好中球および
／または好酸球でのｃＡＭＰの濃度依存的上昇を誘発した。

【００７５】 in vivoでの抗アレルギー活性本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発され
るＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、水酸化アルミ
ニウムおよび百日咳ワクチンとの併用で抗原を腹腔内投与することで、軽度のシ
クロホスファミド誘発免疫抑制下に、モルモットを卵白アルブミンに対して感作
させた。抗原の追加免疫用量を２週間後および４週間後ならびに第６週に投与し
、腹腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）で覆いながら、エーロゾル投与卵白
アルブミンを動物に抗原負荷した。さらに４８時間後、気管支肺胞潅注（ＢＡＬ
）を行い、ＢＡＬ液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除
して、炎症損傷の組織検査に供した。抗原負荷後４８時間の間に３回以下で実施
例の化合物を投与することで（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内または経口投
与）、好酸球増加ならびに他の炎症性白血球蓄積に有意な低下が生じている。実
施例の化合物を投与した動物の肺では、それより炎症損傷は軽かった。

【００７６】有害効果本発明の化合物には実質的に、ラットやイヌへの繰り返し過剰投与後で有害効
果がない。例えば、３０日間にわたって実施例の活性化合物を１２５ｍｇ／ｋｇ
／日で投与しても有害な毒性は生じない。

【００７７】本発明の最も強力な化合物は、ラット、シロイタチまたはイヌでの行動変化、
鎮静または嘔吐誘発において、ロリプラムより２０〜３０倍低い活性を有する。

【００７８】ＳＰＡに基づくＰＤＡ活性アッセイプロトコールＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ類によるｃＡＭＰのＡＭＰへの加
水分解を阻害する化合物を、以下のような９６ウェル平板形式でスクリーニング
した。

【００７９】３０℃の９６ウェル平板に、被験化合物（ＤＭＳＯ２ｍＬに溶かしたもの）
、［２，８−^３Ｈ］アデノシン３’，５’−サイクリックリン酸（ｃＡＭＰ、１
００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組換えＰＤＥ
−ＩＶ１０ｍＬ（量を制御して、３０℃で１０分以内に約１０％の生成物が形
成されるようにした）を加えることで反応開始した。１０分後、ＰＤＥ−ＳＰＡ
ビーズ（Amersham）を加えることで反応停止した。得られた生成物ＡＭＰをマイ
クロベータ（Microbeta）９６ウェル平板カウンターで定量した。１００％活性
を、バックグラウンドを引いて酵素およびＤＭＳＯ存在下で検出されるシグナル
と定義した。それに従って阻害パーセントを計算した。１０点滴定からの標準的
な４−パラメータ／複数結合部位式の非線形回帰適合によってＩＣ_５０値を近似
した。

【００８０】ヒト全血におけるＬＰＳおよびｆＭＬＰ誘発ＴＮＦ−ａおよびＬＴＢ_４アッセイ全血は、ＰＤＥＩＶ選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力に関す
る試験に適した蛋白および細胞豊富な環境を提供するものである。正常な非刺激
ヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ− およびＬＴＢ_４を含まない。ＬＰＳ
によって刺激すると、活性化単核球が８時間までＴＮＦ− を発現・分泌し、血
漿レベルは２４時間安定に維持される。発表文献から、ＰＤＥＩＶ阻害および
／またはアデニリルシクラーゼ活性向上を介した細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮ
Ｆ− 阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。ＬＴＢ_４合成も、
細胞内ｃＡＭＰレベルに感受性であり、ＰＤＥＩＶ選択的阻害薬によって完全
に阻害することができる。全血の２４時間ＬＰＳ刺激中にはＬＴＢ_４はほとんど
産生されないことから、追加のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷
が、活性化好中球によるＬＴＢ_４合成には必要である。そこで、同じ血液試料を
用いて、全血におけるＰＤＥＩＶ活性の代替マーカーに関する化合物の効力を
評価することが可能である。

【００８１】健常ヒト志願者（男性および女性）から静脈穿刺によって、新鮮な血液をヘパ
リンを入れた試験管に採取した。これら被験者には、見かけ上の炎症状態はなく
、採血前の少なくとも４日間にＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５００μＬず
つを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬとともに３７
℃で１５分間にわたって前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体
１０μＬ（ＰＢＳ）またはＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ最終濃度、Sigma Chem, 大腸菌
血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０；０．１重量／体積％ＢＳＡ（ＰＢ
Ｓ中）で希釈）１０μＬを加えた。３７℃で２４時間インキュベーションした後
、追加のＰＢＳ１０μＬ（ブランク）またはＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ最終濃度）
１０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次に、３７℃で
１５分間にわたり、血液にＰＢＳ１０μＬ（ブランク）またはｆＭＬＰ（１μ
Ｍ最終濃度、Sigma Chem, ＃Ｆ−３５０６；１重量／体積％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）
で希釈）１０μＬを負荷した。血液サンプルを４℃にて１５００×ｇで１０分間
遠心して、血漿を得た。血漿５０μＬずつを蛋白沈殿のためにメタノール２００
μＬと混合し、上記のように遠心した。上清について、製造業者の手順に従って
、酵素イムノアッセイキット（Cayman Chemicals #520111）を用いてＬＴＢ_４の
アッセイを行った。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biot
echnology）を用いて、希釈血漿（ＰＢＳ中）中でＴＮＦ−ａのアッセイを行っ
た。

【００８２】以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれら実施例によって限
定されるものではない。以下の実施例において、別段の断りがない限り、以下の
通りである。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範
囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４００
０パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレータを用いて行
った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時
間は例示のみを目的として示してある。全ての最終生成物の構造および純度は、
ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量
分析データのうちの１以上の方法によって確認したものである。収率は、例示の
みを目的として示したものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指
定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した、
内部標準としてのアセトン−ｄ_５に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロ
トンについてのデルタ（）値の形で示してある。信号の形状に関して使用され
る従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、
ｂｒ（広い）などである。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用
いた；Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラ
ム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

【００８３】以下の略称は、ここに示す意味を有する。Ａｃ＝アセチルＢｎ＝ベンジルｃＡＭＰ＝サイクリックアデノシン−３’，５’−１リン酸ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウムＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＥｔ_３Ｎ＝トリエチルアミンＧＳＴ＝グルタチオントランスフェラーゼＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミドｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウムＭｓ＝メタンスルホニル＝メシルＭｓ０＝メタンスルホネート＝メシレートＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬ｏ−Ｔｏｌ＝オルトトリルオキソン（登録商標）＝２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウムＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウムＰＤＥ＝ホスホジエステラーゼＰｈ＝フェニルＰＭＢ＝パラメトキシベンジルＰｙｅ＝ピリジンジイルｒ．ｔ．＝室温ｒａｃ．＝ラセミＳＡＭ＝アミノスルホニルまたはスルホンアミドまたはＳＯ_２ＮＨ_２ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドＴｈ＝２−または３−チエニルＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴｈｉ＝チオフェンジイルＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴＭＳ−ＣＦ_３＝トリメチル（トリフルオロメチル）シランＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアニドＴｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イルＣ_３Ｈ_５＝アリル。

【００８４】アルキル基略称Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチルｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。

【００８５】中間体の製造中間体１（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ホルミル）ピリジル］エチル｝ピリジン。

【００８６】

【化１０】

【００８７】段階１：（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−（２− ブロモ）ピリジルカルビノール２，５−ジブロモピリジン（５６．９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の脱水エーテル溶
液を−７３℃とし、それにｎ−ＢｕＬｉ（１．２Ｍヘキサン溶液２００ｍＬ、２
４０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。１５分後、３，４−ビス（ジフルオロ
メトキシ）ベンズアルデヒド（４７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（
３００ｍＬ）溶液をカニューレを用いて２０分間かけて加えた。混合物を−７３
℃で２０分間撹拌し、４０分間かけて徐々に昇温させて−４０℃とした。混合物
を水（１リットル）および１ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）に投入し、エーテルで抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物
のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン２０：８
０から４０：６０）によって、標題生成物を赤色様油状物として得た（４２．２
ｇ）。

【００８８】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ブロモ）ピリジル］エチル｝ピリジン段階１からの（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−（
２−ブロモ）ピリジルカルビノール（２８．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（３４０ｍＬ）溶液に２５℃で、塩化チオニル（６．９２ｍＬ、９４．８ｍｍ
ｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を注意深く飽
和ＮａＨＣＯ_３（７００ｍＬ）に投入し、分液を行い、水相を塩化メチレンで抽
出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濃縮して、粗塩化物を黄色油状物として得た（２８．７ｇ）。それを
そのまま使用した。

【００８９】４−ピリジル酢酸エチル（３１．８ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８３０
ｍＬ）およびＨＭＰＡ（３６．１ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で、カ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液４１５ｍＬ、２
０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、上記で得られた塩
化物のＴＨＦ（１７５ｍＬ）溶液を１５分間かけて加え、２５℃で１５時間撹拌
した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１．５リットル）に投入し、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液、ブラインの順で洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、濃橙赤色−褐色油状物を得た。この材料を
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、１リットル）混合液に溶かし、２ＮＬｉ
ＯＨ（３１２ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した
。２５℃まで冷却した後、２ＮＨＣｌ（３３３ｍＬ）をゆっくり加えてｐＨを
約４とし、混合物を１時間撹拌した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し
、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチル
で２回抽出し、合わせた有機層を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液、水（３回）、ブラ
インの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、褐色ガム状物を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン３：２から１
００％酢酸エチル）によって、標題生成物を黄色ガム状物として得た（３１．２
ｇ）。

【００９０】段階３：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ビニル）ピリジル］エチル｝ピリジン段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−ブロモ）ピリジル］エチル｝ピリジン（４．８７ｇ、
１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液をＡｒで脱気し、次にビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム・ジクロライド（３５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（４．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を１５時間加熱還流し、追加のビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム・ジクロライド（２００ｍｇ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（
２ｍＬ）を加えた。さらに４時間還流させた後、混合物を冷却して２５℃とし、
２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン７０：３０から１００％
酢酸エチルと次にエタノール／酢酸エチル５：９５から１：９）によって、標題
生成物を明橙赤色油状物として得た（３．８４ｇ）。

【００９１】段階４：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ホルミル）ピリジル］エチル｝ピリジン段階３からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−ビニル）ピリジル］エチル｝ピリジン（３．８ｇ、９
．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに１５分間
オゾンを吹き込んだ。その間に溶液の色が黄色から橙赤色に変化した。溶液を窒
素でパージし、ジメチルスルフィド（３．３ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた
。冷却浴を外し、混合物を２５℃で８０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。塩化メ
チレンを残留物に加え、可溶物を傾斜法で除去し、濃縮した。残留物のフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）によって、標題生成物を黄色
油状物として得た（２．２６ｇ）。

【００９２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：３．５９（ｄ、２Ｈ）、
４．７９（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、７．２
１（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（
ｄｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（
ｍ、２Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。

【００９３】中間体２（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミジル）ピリジル］エチル｝ピ
リジン。

【００９４】

【化１１】

【００９５】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジン中間体１段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル］−２−［５−（２−ブロモ）ピリジル］エチル｝ピリジン（１６
．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）（４６９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２．３２ｇ、４．２ｍｏｌ）
、トリエチルアミン（９．７ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３３ｍ
Ｌ）をその順で加えた。混合物を冷却して０℃とし、混合物に１０分間にわたっ
てＡｒを吹き込むことで脱気を行い、減圧下に排気した。混合物をＣＯ雰囲気（
１気圧、風船）下に置き、５０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却して２５℃
とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を水（３００ｍＬ）と酢酸エチルとの
間で分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；アセトン／トルエン２：３から３：２）によって、標題生成物を
橙赤色−褐色ガム状物として得た（１４．７ｇ）。それはｄｐｐｆ副生成物によ
って汚染していたが、そのまま次の段階で用いた。

【００９６】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミジル）ピリジル］エチル｝ピリジンメトキシメチルアミン（７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶
液を−７８℃とし、それに１０分間かけてＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液３３
．３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、段階１から
の（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジン（１５ｇ）のＴＨＦ
（３００ｍＬ）溶液をカニューレを用いて５分間かけて加えた。得られた混合物
を２．５時間かけてゆっくり昇温させて０℃とし、混合物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ
緩衝液（１リットル）に投入し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を
水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル；エタノール／クロロホルム３：９７から５：
９５）によって、標題生成物を橙赤色−褐色ガム状物を得た（１４．４ｇ）。

【００９７】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：３．２３（ｂｒｓ、３Ｈ
）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、６
．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２８
（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｄ
、１Ｈ）。

【００９８】実施例別段の断りがない限り、いずれの実施例も立体異性体の混合物であり、それは
ラセミ混合物（（±）で示したもの）あるいはジアステレオマーのラセミ混合物
（（±／±）で示したもの）のいずれかである。立体異性体を分離している場合
それは、エナンチオマー１、２などまたはジアステレオマー１、２などでその旨
が示してある。

【００９９】実施例１（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリ
ジンＮ−オキサイド。

【０１００】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド中間体２段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジ
ン（２．１７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／メタノール（４０ｍＬ、
９：１）溶液に２５℃で、ＭＭＰＰ（４．７７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を２２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、
ブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／エタノール９：１）によって
標題化合物を白色泡状物として得た（１．７４ｇ）。

【０１０１】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オ
キサイド（２５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を−
７８℃とし、それにＭｅＭｇＣｌ（３ＭＴＨＦ溶液０．５４ｍＬ、１．６２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、追加量のＭｅＭｇＣｌ（３ＭＴＨＦ溶液０
．６ｍＬ）を加え、混合物を３．５時間撹拌した。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を
−７８℃で加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、脱
水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。

【０１０２】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．４３（ｓ、６Ｈ）、
３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６
．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２７
（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ
、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１
Ｈ）。

【０１０３】実施例２および３４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−
オキサイドのエナンチオマー。

【０１０４】（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリ
ジンＮ−オキサイド（実施例１；１．２６ｇ）のエタノール／ヘキサン（４ｍＬ
、１：１）溶液をキラルパック（chiralpack）ＡＤ分取ＨＰＬＣカラムに注入し
た（３００ｎｍのＵＶ検出で６０ｍＬ／分のヘキサン／エタノール４：１で溶出
）。エナンチオマーが分離され、先に溶出したエナンチオマーは保持時間が約２
１分であり（エナンチオマー１、実施例２）、遅く溶出したエナンチオマー（エ
ナンチオマー２、実施例３）は保持時間が約２４分間であった。溶出液を濃縮し
て、標題化合物を白色泡状物として得た。エナンチオマー１（４５８ｍｇ）およ
びエナンチオマー２（１７３ｍｇ）であった。

【０１０５】実施例４（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル］ピリジル｝エチル｝ピ
リジンＮ−オキサイド。

【０１０６】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル］ピリジル｝エチル｝ピリジン中間体２段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジ
ン（３２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２４７ｍｇ）のエーテル
（６ｍＬ）中混合物に２５℃で、ＥｔＭｇＣｌ（２Ｍエーテル溶液１．１８ｍＬ
）を加え、得られた混合物を４５分間加熱還流し、２５℃で２．５時間撹拌した
。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層
をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物は標題化合物と
相当するケトンとの混合物であった（３．３：１）。混合物を塩化メチレン（４
ｍＬ）に溶かし、−７８℃でＥｔＭｇＣｌ（２Ｍエーテル溶液０．４ｍＬ）で処
理した。２．７５時間後、２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を加え、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。
残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって、
標題化合物を琥珀色ガム状物として得た（１９５ｍｇ）。

【０１０７】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１から
の（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル］ピリジル｝エチル｝ピ
リジン（１９５ｍｇ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー時に酢酸エチル／
エタノール（４：１）で溶出した以外、実施例１段階１に記載の手順に従って、
標題化合物を白色泡状物として得た（６８ｍｇ）。

【０１０８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：０．５７（ｔ、６Ｈ）、
１．７０〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ
）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７
．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４１
（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、
２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。

【０１０９】実施例５（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−イソブチル）エチル］ピリジル｝エチ
ル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１１０】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン中間体２（６３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７
８℃で、ｉ−ＢｕＭｇＢｒ（２Ｍエーテル溶液２ｍＬ）を加えた。混合物を−７
８℃で２時間、０℃で１．５時間撹拌した。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を加え、
混合物を酢酸エチルで抽出した、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル／ヘキサン３：１）によって、標題化合物を黄色ガム状物として得た（２０
７ｍｇ）。

【０１１１】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１から
の（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン（
２０７ｍｇ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー時に酢酸エチル／エタノー
ル（４：１）で溶出した以外、実施例１段階１に記載の手順に従って、標題化合
物を無色ガム状物として得た（１８９ｍｇ）。

【０１１２】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−イソブチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンＮ−オキサイド（８１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（２．５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＣｌ（３ＭＴＨＦ溶液０．２８ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌後、２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物についてのフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、酢酸エチル／エタノール９：１）によって、標題化合物を黄色ガム状物
として得た（６７ｍｇ）。

【０１１３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：０．５０（ｄｄ、３Ｈ）
、０．８３（ｄ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．
６６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５６（
ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２
Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、
７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．４
７（ｓ、１Ｈ）。

【０１１４】実施例６（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−イソブチル）トリフルオロエチル］ピ
リジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１１５】実施例５段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（８８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＭＳ−ＣＦ_３（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ
）を加え、次にＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ溶液１８ｍＬ）を加えた。混合物を２５
℃で５時間撹拌し、次に１ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した
。残留物についてのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン
／メタノール９５：５）によって、標題化合物を無色ガム状物として得た（５２
ｍｇ）。

【０１１６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：０．５０（ｄ、３Ｈ）、
０．８６（ｄ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１
４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、６．１２（ｓ
、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ
）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７
．５９（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、８．６
２（ｄｄ、１Ｈ）。

【０１１７】実施例７（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）ペンチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１１８】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト）ペンチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン中間体２（２６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に−
７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍヘキサン溶液０．２４ｍＬ）を加えた。混合
物を−７８℃で４５分間撹拌した後、追加のｎ−ＢｕＬｉ（０．２４ｍＬ）を加
えた。３０分後、２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
した、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物の
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン７：３）に
よって、標題化合物を淡黄色ガム状物として得た（１３５ｍｇ）。

【０１１９】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト）ペンチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ− オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１から
の（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト）ペンチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン（１２５ｍｇ
）を用い、フラッシュクロマトグラフィー時にクロロホルム／エタノール（９：
１）で溶出した以外、実施例１段階１に記載の手順に従って、標題化合物を無色
ガム状物として得た（１０５ｍｇ）。

【０１２０】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）ペンチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドに代えて段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフル
オロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト）ペンチル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（１０３ｍｇ）を用い、フラッシュクロマト
グラフィー時にクロロホルム／エタノール（９：１）で溶出した以外、実施例５
段階３に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た（６４ｍｇ）
。

【０１２１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：０．７８（ｔ、３Ｈ）、
０．８０〜０．９１（ｍ、１Ｈ）、１．１０〜１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．４１
（ｓ、６Ｈ）、１．６６〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．
５６（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．１８（
ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１
Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、
８．４８（ｓ、１Ｈ）。

【０１２２】実施例８（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）エチル］ピリジル｝
エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１２３】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト）シクロヘキシルメチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンｉ−ＢｕＭｇＢｒに代えてシクロヘキシルマグネシウムクロライドを用い、フ
ラッシュクロマトグラフィー時に酢酸エチル／エタノール（９５：５）で溶出を
行った以外、実施例５段階１に記載の手順に従って、標題化合物を黄色ガム状物
として得た（４５２ｍｇ）。

【０１２４】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト）シクロヘキシルメチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１から
の（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト）シクロヘキシルメチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン
（２８８ｍｇ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー時に酢酸エチル／エタノ
ール（４：１）で溶出した以外、実施例１段階１に記載の手順に従って、標題化
合物を白色泡状物として得た（７９ｍｇ）。

【０１２５】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドに代えて段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフル
オロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト）シクロヘキシルメチ
ル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（７９ｍｇ）を用い、フラッシ
ュクロマトグラフィー時にクロロホルム／エタノール（９：１）で溶出した以外
、実施例５段階３に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た（
４９ｍｇ）。

【０１２６】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：０．９５〜１．３０（ｍ
、６Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、３．５０
（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、
１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）
、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．
９２（ｄ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。

【０１２７】実施例９（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）トリフルオロエチル
］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１２８】（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドに代えて、実施例８段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビ
ス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ケト）シクロヘ
キシルメチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（３８ｍｇ）を用い
、フラッシュクロマトグラフィー時に塩化メチレン／エタノール（９５：５）で
溶出した以外、実施例６に記載の手順に従って、標題化合物を黄色ガム状物とし
て得た（１１ｍｇ）。

【０１２９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．００〜１．１５（ｍ
、３Ｈ）、１．２０〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７８
（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、
２Ｈ）、４．６５（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）
、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．
４４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．９９（
ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）。

【０１３０】実施例１０（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１３１】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン中間体１（５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）の溶液を
−７８℃とし、それにＰｈＭｇＣｌ（２ＭＴＨＦ溶液８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）
を滴下した。２時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌと酢酸エチルとの間で分配した
。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を塩化
メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、酸化マンガン（ＩＶ）（８ｇ）を加え、混合
物を２４時間加熱還流した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（８ｇ）を加え、混合
物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をセライト層濾過し、塩化メチレンで洗浄
し、濾液を濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢
酸エチル／ヘキサン４：１）によって、標題化合物を無色油状物として得た（２
．２ｇ）。

【０１３２】段階２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン（２２０ｍ
ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇ
Ｃｌ（３ＭＴＨＦ溶液０．３ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌
し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール９５：５）によって標題化合物を
油状物として得た（１５０ｍｇ）。

【０１３３】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド段階２からの（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリ
ジル｝エチル｝ピリジン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および８０％ｍＣＰＢ
Ａ（７５ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）中混合物を−２０℃で５分間撹拌し、
次に１０℃で２時間撹拌した。固体の水酸化カルシウムを加え、１５分後、混合
物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；クロロホルム／メタノール９８：２から９５：５）によって、標題化合物
を白色泡状物として得た（５０ｍｇ）。

【０１３４】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．８７（ｓ、３Ｈ）、
３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６
．９０（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ、３Ｈ）
、７．２３〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１
Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ
、２Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）。

【０１３５】実施例１１〜１３４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［
２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドのジアステレオマー。

【０１３６】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド実施例１０段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン
（６．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／メタノール（１３２ｍＬ、１
０：１）溶液に２５℃で、ＭＭＰＰ（６．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。
３．５時間撹拌した後、追加のＭＭＰＰ（１ｇ）を加えた。１．５時間後、混合
物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）に投入し、混合物を塩化メチレンで３回抽
出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留
物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール９
５：５から９：１）によって、標題化合物を白色泡状物として得た（５．３ｇ）
。

【０１３７】段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのエナンチオマーの分離段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサ
イド（６．３ｇ）をイソプロパノール／ヘキサンに溶かした（１：１、１００ｍ
ｇ／ｍＬ）。キラルパックＡＤ分取ＨＰＬＣカラム（５×５０ｃｍ）（３１０ｎ
ｍでＵＶ検出しながら７０ｍＬ／分でヘキサン／イソプロパノール３：１にて溶
出）に８ｍＬずつを注入することでエナンチオマーを分離した。エナンチオマー
は分離され、先に溶出したエナンチオマーは保持時間が約４４分であり（エナン
チオマー１）、遅く溶出したエナンチオマーは保持時間が約５４分であった（エ
ナンチオマー２）。溶出物を濃縮して、標題化合物を白色泡状物として得た。エ
ナンチオマー１（３ｇ）およびエナンチオマー２（３ｇ）。

【０１３８】段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物段階２からのエナンチオマー１（３．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（１４０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液７．９ｍＬ
）を１．７５時間かけて３回に分けて加えた。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（５０
０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインの順
で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール９５：５から８５：１５）によ
って標題化合物を白色泡状物として得た（２．１２ｇ）。

【０１３９】段階４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー１およびジアステレオマー２の分離
段階３からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー混合物をエタノール／ヘキサンに
溶かした（１：２、１００ｍｇ／ｍＬ）。キラルパックＡＤ分取ＨＰＬＣカラム
（５×５０ｃｍ）（３００ｎｍでＵＶ検出しながら７０ｍＬ／分でヘキサン／エ
タノール７：３にて溶出）に８ｍＬずつを注入することで異性体を分離した。異
性体は分離され、先に溶出したジアステレオマーは保持時間が約４２分であり（
ジアステレオマー１、実施例１１）、遅く溶出したジアステレオマーは保持時間
が約５０分であった（ジアステレオマー２、実施例１２）。溶出物を濃縮して、
標題化合物を白色泡状物として得た。ジアステレオマー１（１．１４ｇ）および
ジアステレオマー２（１．２１ｇ）。

【０１４０】ジアステレオマー１：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１
．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ）
、５．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、
７．１３〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３３
（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、
１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ
）。

【０１４１】ジアステレオマー２：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１
．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４２〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）
、５．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、
７．１３〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３２
（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、
１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ
）。

【０１４２】段階５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー３およびジアステレオマー４の混合物段階２からのエナンチオマー２（２０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液２ｍＬ）を
２時間かけて加えた。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を加え、混合物を塩化メチレン
で抽出した。有機層を水、ブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮
した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／エ
タノール９５：５から９２．５：７．５）によって標題化合物をジアステレオマ
ー３および４（実施例１３）の混合物としての白色泡状物として得た（１４５ｍ
ｇ）。

【０１４３】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．８７（ｓ、３Ｈ）、
３．４５〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、７．１３〜７．１７（
ｍ、３Ｈ）、７．２３〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４
１（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７
．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。

【０１４４】実施例１１Ａ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［
２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドのジアステレオマー１。

【０１４５】段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンのエナンチオマー
中間体２段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジ
ン（１２ｇ）をエタノール／ヘキサン（１：１、３６ｍＬ）に溶かした。キラル
パックＡＤ分取ＨＰＬＣカラム（５×５０ｃｍ）（２９０ｎｍでＵＶ検出しなが
ら６５ｍＬ／分でヘキサン／エタノール３：２にて溶出）に６回等量ずつを注入
することで異性体を分離した。異性体は分離され、先に溶出したエナンチオマー
は保持時間が約２２分であり（エナンチオマー１）、遅く溶出したエナンチオマ
ーは保持時間が約３６分であった（エナンチオマー２）。エナンチオマー２を含
む溶出物を濃縮して、標題化合物を褐色ガム状物として得た（４．８６ｇ）。

【０１４６】段階２：光学活性４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミジル）ピリジル］エチル｝ピリジンラセミ体の４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２
−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて上記の段
階１からのエナンチオマーを用いた以外、中間体２段階２に記載の手順に従って
、標題生成物を橙赤色−褐色ガム状物として得た。

【０１４７】段階３：光学活性４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン段階２からのアミド（７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液
を−７８℃で撹拌機で撹拌しながら、それにフェニルマグネシウムクロライドを
滴下した。混合物を−７８℃で１５分間、−４０℃で２０分間、０℃で３０分間
撹拌した。混合物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（５００ｍＬ）に投入した。混合
物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃
縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘ
キサン４：１）によって、標題化合物を黄色油状物として得た（７．２ｇ）。

【０１４８】段階４：光学活性４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて光学活性４−｛
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベン
ゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンを用いた以外、実施例１１段階１に記載の
手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。

【０１４９】段階５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー１段階４からの光学活性４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサ
イドを用いて実施例１１段階３および４に記載の手順に従って、標題化合物を白
色泡状物として得た。

【０１５０】実施例１４（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）トリフルオロエチル］ピリ
ジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１５１】段階１：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）トリフルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドに代えて実施例１０段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビ
ス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル
］エチル｝ピリジン（３５０ｍｇ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー時に
ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出した以外、実施例６に記載の手順に従っ
て、標題化合物を油状物として得た（２５０ｍｇ）。

【０１５２】段階２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）トリフルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンに代えて（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ
シ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）トリフル
オロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンを用い、フラッシュクロマトグラフィ
ー時に酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出した以外、実施例１０段階３に
記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た（１８０ｍｇ）。

【０１５３】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：３．５３（ｍ、２Ｈ）、
４．６６（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．９
４（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３４〜７
．３９（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ、３Ｈ）
、７．９１〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）。

【０１５４】実施例１５（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）プロピル］ピリジル｝エチ
ル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１５５】（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて実施例１１段階
１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドを
、ＭｅＭｇＣｌに代えてＥｔＭｇＢｒを用い、フラッシュクロマトグラフィー時
に酢酸エチル／エタノール（４：１）で溶出した以外、実施例１０段階２に記載
の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た（１１０ｍｇ）。

【０１５６】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：０．７７（ｔ、３Ｈ）、
２．３１（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｔ、１Ｈ）、５．３
９（１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、３
Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）
、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．
４９（ｄｄ、１Ｈ）。

【０１５７】実施例１６（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−メチル）プロピル］ピ
リジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１５８】（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて実施例１１段階
１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドを
、ＭｅＭｇＣｌに代えてｉ−ＰｒＭｇＢｒを用い、フラッシュクロマトグラフィ
ー時に酢酸エチル／エタノール（４：１）で溶出した以外、実施例１０段階２に
記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た（１８０ｍｇ）。

【０１５９】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：０．６７（ｄ、３Ｈ）、
０．８１（ｄ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．５２（ｍ、２Ｈ
）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、６．７５〜７．０７（ｍ、２Ｈ
）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄｄ
、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．７７〜７．８３
（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．４５〜８．４９（ｍ、１
Ｈ）。

【０１６０】実施例１７（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ジフェニルカルビノール）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサ
イド。

【０１６１】段階１：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ジフェニルカルビノール）ピリジル］エチル｝ピリジン実施例１０段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン
（４３０ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにＰｈＭ
ｇＣｌ（２ＭＴＨＦ溶液０．７ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で３時間
撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。エーテルからの結晶化とエ
ーテル／ヘキサン中での高撹拌によって、標題化合物を白色固体として得た（６
７ｍｇ）。

【０１６２】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ジフェニルカルビノール）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ −オキサイド段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−ジフェニルカルビノール）ピリジル］エチル｝ピリジ
ン（６７ｍｇ）およびＭＭＰＰ（５８ｍｇ）の塩化メチレン／メタノール（３ｍ
Ｌ、９：１）中混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３と
エーテルとの間で分配し、有機層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；クロ
ロホルム／メタノール９５：５）によって、標題化合物を油状物として得た（２
５ｍｇ）。

【０１６３】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：３．５１（ｍ、２Ｈ）、
４．６０（ｔ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．９
４（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ、１２Ｈ）、
７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９
２（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。

【０１６４】実施例１８（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロフェニル））エチル］
ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１６５】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（３−フルオロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＰｈＭｇＣｌに代えてｍ−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用い、
フラッシュクロマトグラフィー時に酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出した
以外、実施例１０段階１に記載の手順に従って、標題化合物を油状物として得た
（２３０ｍｇ）。

【０１６６】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（３−フルオロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド段階１からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−（３−フルオロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピ
リジン（２３０ｍｇ）および８０％ｍＣＰＢＡ（１１６ｍｇ）のクロロホルム（
５ｍＬ）中混合物を０℃で３時間撹拌した。固体水酸化カルシウム（１２０ｍｇ
）を加え、１５分後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物のフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール９：１）によって、標
題化合物を白色泡状物として得た（１８１ｍｇ）。

【０１６７】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロフェニル））エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−（３−フルオロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピ
リジンＮ−オキサイド（１８０ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃で
、ＭｅＭｇＩ（３Ｍエーテル溶液０．３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間
撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール９：１）によって、標題化合物
を白色泡状物として得た（１００ｍｇ）。

【０１６８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．８７（ｓ、３Ｈ）、
３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９
１（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７
．３５（ｍ、６Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８１
（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。

【０１６９】実施例１９（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル））エチル］
ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１７０】ｍ−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドに代えてｐ−フルオロフェニル
マグネシウムブロマイドを用いた以外、実施例１８に記載の手順に従って、標題
化合物を白色泡状物として得た（３００ｍｇ）。

【０１７１】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．８６（ｓ、３Ｈ）、
３．４４〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、５．４６（１Ｈ）、
６．７７〜７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ
）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．５５（
ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２
Ｈ）、８．４９（ｔ、１Ｈ）。

【０１７２】実施例２０（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル））エチル］ピ
リジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１７３】フェニルマグネシウムクロライドに代えてｐ−クロロフェニルマグネシウムブ
ロマイドを用い、ＭｅＭｇＣｌに代えてＭｅＭｇＩを用いた以外、実施例１０に
記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た（１０７ｍｇ）。

【０１７４】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．８６（ｓ、３Ｈ）、
３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、６．９
１（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７
．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５２
（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、
２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。

【０１７５】実施例２１〜２４４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［
２−（１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル））エチル］ピリジル｝エチ
ル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー。

【０１７６】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンフェニルマグネシウムクロライドに代えてｐ−クロロフェニルマグネシウムブ
ロマイドを用いた以外、実施例１０段階１に記載の手順に従って、標題化合物を
淡琥珀色ガム状物として得た（１．１４ｇ）。

【０１７７】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１からの（
±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５
−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジン（１．０５ｇ
）を用い、フラッシュクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル／エタノール（８
５：１５）を用いて溶出を行った以外、実施例１１段階１に記載の手順に従って
、標題化合物を白色固体として得た（９４９ｍｇ）。

【０１７８】段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのエナンチオマーの分離段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリ
ジンＮ−オキサイド（６２０ｍｇ）をイソプロパノール／ヘキサンに溶かした（
１：１、１００ｍＬ）。キラルパックＡＤ分取ＨＰＬＣカラム（５×５０ｃｍ）
（３０７ｎｍでＵＶ検出しながら７５ｍＬ／分でヘキサン／イソプロパノール４
：１にて溶出）に５ｍＬずつを注入することでエナンチオマーを分離した。エナ
ンチオマーは分離され、先に溶出したエナンチオマーは保持時間が約５０分であ
り（エナンチオマー１）、遅く溶出したエナンチオマーは保持時間が約６１分で
あった（エナンチオマー２）。溶出物を濃縮して、標題化合物を白色泡状物とし
て得た。エナンチオマー１（２７１ｍｇ）およびエナンチオマー２（２４７ｍｇ
）。

【０１７９】段階４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物段階３からのエナンチオマー１（２４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＣｌ（３Ｍエーテル溶液７．９ｍ
Ｌ）を２回に分けて１時間かけて加えた。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（５００ｍ
Ｌ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインの順で洗
浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール８５：１５）によって標題化合物を白
色泡状物として得た（２１４ｍｇ）。

【０１８０】段階５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー１およびジアステレオマー２の分離段階４からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−
オキサイドのジアステレオマー混合物（１８０ｍｇ）をメタノール／水（３：２
、４．５ｍＬ）に溶かした。ノバパック（Novapack）Ｃ−１８分取ＨＰＬＣカラ
ム（２８７ｎｍでＵＶ検出しながら４０ｍＬ／分でメタノール／２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．４）３：２にて溶出）に１．５ｍＬずつを注入するこ
とで異性体を分離した。異性体は分離され、先に溶出したジアステレオマーは保
持時間が約１４分であり（ジアステレオマー１、実施例２１）、遅く溶出したジ
アステレオマーは保持時間が約１６分であった（ジアステレオマー２、実施例２
２）。溶出物を濃縮して、標題化合物を白色泡状物として得た。ジアステレオマ
ー１（６４ｍｇ）およびジアステレオマー２（７３ｍｇ）。

【０１８１】ジアステレオマー１：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１
．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ）、５．３９
（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、
２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）
、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７
．９１（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。

【０１８２】ジアステレオマー２：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１
．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、５．４８
（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、７．２０〜７．
２８（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（
ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、
２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。

【０１８３】段階６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー３およびジアステレオマー４の混合物エナンチオマー１に代えて段階３からのエナンチオマー２（２１８ｍｇ）を用
いた以外、段階４に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た（１
５２ｍｇ）。

【０１８４】段階７：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドのジアステレオマー３およびジアステレオマー４の分離段階６からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−［５−（２−（４−クロロベンゾイル））ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−
オキサイドのジアステレオマー混合物（１８０ｍｇ）をメタノール／水（３：２
、４．５ｍＬ）に溶かした。ノバパックＣ−１８分取ＨＰＬＣカラム（２８７ｎ
ｍでＵＶ検出しながら４０ｍＬ／分でメタノール／２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ緩衝
液（ｐＨ５．４）３：２にて溶出）に１．５ｍＬずつを注入することで異性体を
分離した。異性体は分離され、先に溶出したジアステレオマーは保持時間が約１
４分であり（ジアステレオマー３、実施例２３）、遅く溶出したジアステレオマ
ーは保持時間が約１６分であった（ジアステレオマー４、実施例２４）。溶出物
を濃縮して、標題化合物を白色泡状物として得た。ジアステレオマー３（５１ｍ
ｇ）およびジアステレオマー４（５５ｍｇ）。

【０１８５】実施例２５（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル））トリフルオ
ロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１８６】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（２−メチルベンゾイル））ピリジル｝エチル｝ピリジン中間体１（６６５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液
に０℃で、ｏ−トリルマグネシウムブロマイド（２Ｍエーテル溶液２．４ｍＬ、
４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で２時間後、２５％ＮＨ_４ＯＡｃを加え、
混合物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱
水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物についてのフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；エタノール／塩化メチレン５：９５）によって、中間体の２級
アルコール（７５０ｍｇ）を得た。オキサリルクロライド（１９０ｍＬ）の塩化
メチレン（８ｍＬ）溶液に−７８℃で、ジメチルスルホキシド（２４８ｍＬ）を
加え、混合物を１５分間撹拌した。前記２級アルコールの塩化メチレン（８ｍＬ
）溶液を加え、１５分後にトリエチルアミン（１．０２ｍＬ）を加えた。混合物
を−７８℃で５分間撹拌し、２５℃で３０分間撹拌した。２５％ＮＨ_４ＯＡｃを
加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物についてのフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル；酢酸エチル／ヘキサン７：３から１００％酢酸エチル）によって、標
題化合物を無色油状物として得た（７２４ｍｇ）。

【０１８７】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（２−メチルベンゾイル））ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１からの（
±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５
−（２−（２−メチルベンゾイル））ピリジル｝エチル｝ピリジン（７２４ｍｇ
）を用い、フラッシュクロマトグラフィー時に塩化メチレン／エタノール（９５
：５から８５：１５）を用いて溶出した以外、実施例１１段階１に記載の手順に
従って、標題化合物を白色泡状物として得た（６５２ｍｇ）。

【０１８８】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル））トリフルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドに代えて、段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（２−メチルベンゾイル））ピ
リジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（４４０ｍｇ）を用い、フラッシュク
ロマトグラフィー時に塩化メチレン／エタノール（９５：５から９３：７）で溶
出した以外、実施例６に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得
た（２６２ｍｇ）。

【０１８９】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．７０（ｓ、３Ｈ）、
３．５１〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、１Ｈ）、６．９４（見かけの
ｄｔ、２Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ、３
Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、
７．８５〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）。

【０１９０】実施例２６（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル））トリフルオ
ロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１９１】ｏ−トリルマグネシウムブロマイドに代えてｍ−トリルマグネシウムクロライ
ドを用いた以外、実施例２５に記載の手順に従って、標題化合物をベージュ泡状
物として得た（２４７ｍｇ）。

【０１９２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：２．３１（ｓ、３Ｈ）、
３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９
５（ｔ、１Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、
２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６１
（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ）。

【０１９３】実施例２７（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル））トリフルオ
ロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１９４】ｏ−トリルマグネシウムブロマイドに代えてｐ−トリルマグネシウムブロマイ
ドを用いた以外、実施例２５に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物と
して得た（３３２ｍｇ）。

【０１９５】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：２．２９（ｓ、３Ｈ）、
３．４９〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ
）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、
１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ
）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．９１〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．６４（ｄｄ
、１Ｈ）。

【０１９６】実施例２８（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチルフェニル））トリフルオ
ロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０１９７】ｏ−トリルマグネシウムブロマイドに代えてｐ−エチルフェニルマグネシウム
ブロマイドを用いた以外、実施例２５に記載の手順に従って、標題化合物をオフ
ホワイト泡状物として得た（２１３ｍｇ）。

【０１９８】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．１９（ｔ、３Ｈ）、
２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、６．７
６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ
、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ
）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７
．９１〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）。

【０１９９】実施例２９（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチルスルホニルフェニル））
エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０２００】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン４−ブロモチオアニソール（３１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍ
Ｌ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍヘキサン溶液０．６５ｍＬ）を
加えた。２５分後、中間体２（６２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ
）溶液を加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌してから、１．５時間かけてゆ
っくり昇温させて２５℃とした。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮
した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サン１：４）によって、標題化合物を黄色ガム状物として得た（１６０ｍｇ）。

【０２０１】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−メチルスルホニルベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１からの（
±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５
−（２−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン（１５９ｍ
ｇ）を用いた以外、実施例１１段階１に記載の手順に従って、標題化合物を淡黄
色固体として得た（１５５ｍｇ）。

【０２０２】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチルスルホニルフェニル））エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−［５−（２−（４−メチルスルホニルベンゾイル）ピリジル］エチ
ル｝ピリジンＮ−オキサイド（１５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液０．４３ｍＬ）
を加えた。混合物を−７８℃で６時間撹拌してから、２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液
を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、塩化メチレン／メタノール９５：５）によって、標題化合物を白色泡状固体と
して得た（７９ｍｇ）。

【０２０３】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．９１（ｓ、３Ｈ）、
３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９
１（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ
、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ
）、７．７７〜７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｍ、
１Ｈ）。

【０２０４】実施例３０（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−チアゾリル））エチル］ピリジ
ル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０２０５】段階１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（２−ケトチアゾリル）ピリジル］エチル｝ピリジンチアゾール（０．１３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に
−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍヘキサン溶液０．７４ｍＬ）を加えた。４
０分後、中間体２（４２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝
液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／エタノール９５：５）によって、標題化合物をベージュガム
状物として得た（４３５ｍｇ）。

【０２０６】段階２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（２−ケトチアゾリル）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ− オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−ベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて段階１からの（
±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５
−（２−（２−ケトチアゾリル）ピリジル］エチル｝ピリジン（４１８ｍｇ）を
用いた以外、実施例１１段階１に記載の手順に従って、標題化合物をオフホワイ
ト泡状物として得た（２２９ｍｇ）。

【０２０７】段階３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−チアゾリル））エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［５−（２−（４−メチルスルホニルベンゾイル）ピリジル］エチル｝ピリジン
Ｎ−オキサイドに代えて段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（２−ケトチアゾリル）ピリジ
ル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（１０９ｍｇ）を用いた以外、実施例２９
段階３に記載の手順に従って、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（６２ｍｇ
）。

【０２０８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．８８（ｓ、３Ｈ）、
３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．９
２（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７
．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）
、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、８．５２（ｍ、１
Ｈ）。

【０２０９】実施例３１（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−チアゾリル））トリフルオロエ
チル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０２１０】（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛５−［２−（１−ケト−３−メチル）ブチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ
−オキサイドに代えて実施例３０段階２からの（±）−４−｛２−［３，４−ビ
ス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（２−ケトチアゾリル
）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（１１４ｍｇ）を用い、フラッシ
ュクロマトグラフィー時にクロロホルム／エタノール（９５：５から９２：８）
で溶出を行った以外、実施例６に記載の手順に従って、標題化合物を淡黄色泡状
物として得た（７７ｍｇ）。

【０２１１】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：３．５６（ｍ、２Ｈ）、
４．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２
７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｍ
、１Ｈ）、７．９０〜７．９４（ｍ、３Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．１９
（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）。

【０２１２】実施例３２キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フ
ェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０２１３】

【化１２】

【０２１４】段階１：（±）−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−（２−ブロモ）ピリジルカルビノール２，５−ジブロモピリジン（２０．０ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の脱水エーテル
溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液５３ｍＬ、８４．２ｍ
ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。３０分後、３−シクロブチルオキシ−４−ジ
フルオロメトキシベンズアルデヒド（１７．０ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の脱水エ
ーテル（１００ｍＬ）溶液をカニューレから５分間かけて加えた。混合物を−７
８℃で２０分間撹拌し、５０分間かけて徐々に昇温して−４０℃とした。混合物
を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン３０：７０から５
０：５０）によって、（±）−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメト
キシ）フェニル−５−（２−ブロモ）ピリジルカルビノールを黄色油状物として
得た（２７．５ｇ）。

【０２１５】段階２：（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ブロモ）ピリジル］エチル｝ピリジン
段階１からの（±）−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）
フェニル−５−（２−ブロモ）ピリジルカルビノール（２０．２ｇ、５０．５ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（４３０ｍＬ）溶液に２５℃で、塩化チオニル（４．７
８ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をその温度で３５分間撹拌
した。混合物を注意深く５％ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）に投入し、分液を行い
、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３、ブライ
ンで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、粗塩化物を橙赤色−褐色油状
物として得た（２１．０ｇ）。それをそのまま使用した。

【０２１６】４−ピリジル酢酸エチル（２３．２ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６３０
ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２６．３ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で、カ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液３０３ｍＬ、１
５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、上記で得られた塩
化物のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を１５分間かけて加え、２５℃で２時間撹拌し
た。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１．２リットル）に投入し、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液、ブラインの順で洗浄し、
脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、濃褐色油状物を得た。この取得物をＴＨＦ
／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、１．１リットル）混合液に溶かし、２ＮＬｉＯ
Ｈ（２２７ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。揮発分
をロータリーエバポレータで除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルと
の間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液、水、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し
て、橙赤色−褐色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
；酢酸エチル／ヘキサン４：１から１００％酢酸エチル）によって、（±）−４
−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−
２−［５−（２−ブロモ）ピリジル］エチル｝ピリジンを黄色ガム状物として得
た（２１．５ｇ）。

【０２１７】段階３：（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジン段階２からの（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオ
ロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ブロモ）ピリジル］エチル｝ピリジ
ン（１０．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２
５ｍＬ）溶液を０℃とし、それに１０分間アルゴンを吹き込んだ。冷却浴を外し
、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７４
４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２４ｍＬ、４４．７ｍｍ
ｏｌ）をその順序で加えた。混合物を減圧下に排気し、ＣＯ雰囲気（１気圧、風
船）下に置き、６０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却して２５℃とし、揮発
分を減圧下に除去した。残留物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチルとの間で分配し
、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、脱水し（Ｎ
ａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
；アセトン／酢酸エチル１：４から３：７）によって、（±）−４−｛２−［（
３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（
２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンを褐色ガム状物として得た（
９．３ｇ）。

【０２１８】段階４：（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンの分割（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジン（
段階３；９．１７ｇ）のイソプロパノール／ヘキサン（４３ｍＬ、１．３：１）
溶液を、キラルパックＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（３００ｎ
ｍでＵＶ検出しながら７０ｍＬ／分でヘキサン／エタノール６：４にて溶出）に
注入した（２．３ｇずつ４回）。エナンチオマーは分離され、先に溶出したエナ
ンチオマーは保持時間が約２１分であり（エナンチオマー１）、遅く溶出したエ
ナンチオマーは保持時間が約３１分であった（エナンチオマー２）。溶出物を濃
縮して、これらエナンチオマーを褐色ガム状物として得た。エナンチオマー１（
４．３２ｇ）およびエナンチオマー２（４．２５ｇ）。

【０２１９】段階５：キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−オキサイドキラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フ
ェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝ピリジン（段
階４からのエナンチオマー２）（４．２４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン／メタノール（１７６ｍＬ、１０：１）溶液に２５℃で、ＭＭＰＰ（９．２３
ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間撹拌後、混合物を５％ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）に投入し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を５％Ｎ
ａＨＣＯ_３、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／エタノール９：１から８
６：１４）によって、キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エ
チル｝ピリジンＮ−オキサイドをオフホワイト泡状物として得た（３．０ｇ）。

【０２２０】段階６：キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド段階５からのキラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロ
メトキシ）フェニル］−２−［５−（２−カルボメトキシ）ピリジル］エチル｝
ピリジンＮ−オキサイド（２．７１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９
０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液９．６ｍＬ）を加
えた。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、３０分間かけて昇温させて−２０℃
とし、その温度で３０分間撹拌した。混合物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（３０
０ｍＬ）に投入し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を２５％ＮＨ_４Ｏ
Ａｃ緩衝液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた
粗混合物について再度同じ反応条件下での反応を行い、後処理後に残留物のフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、エタノール／クロロホルム１：９から
１：４）によって、キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフル
オロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）
エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドを白色泡状物として得た（
２．１９ｇ）。

【０２２１】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．４３（ｓ、６Ｈ）、
１．６０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．００
〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２
Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７５（５重線、１Ｈ
）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、６．９４〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、
１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ
）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）。

【０２２２】実施例３３キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フ
ェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド塩酸塩。

【０２２３】実施例３２段階６からのキラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−
ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド（２．１８ｇ、４．
６３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に２５℃で、ＨＣｌ（１．０Ｍエ
ーテル溶液４．６３ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し
たところ、オフホワイト沈殿が生成した。酢酸エチルを減圧下に除去して、残留
物を高真空で１０分間乾燥した。残留物を脱水エーテル中で磨砕および超音波処
理して懸濁液を得て、それを１時間撹拌した。エーテルを傾斜法にて除去し、新
鮮なエーテルと入れ換えた。その手順を繰り返してから、濃縮および高真空下で
の乾燥を行った。標題化合物をベージュ固体として得た（２．２３ｇ）。

【０２２４】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：１．５８（ｓ、６Ｈ）、
１．６０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．００
〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２
Ｈ）、４．７４〜４．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、７．０２〜７
．１１（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．２４
（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。

【０２２５】実施例３４キラル４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジ
ル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド。

【０２２６】

【化１３】

【０２２７】段階１：（±）−（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルオキシ−１ −メチル］エチル｝ピリジルカルビノール５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルピリジン（６００ｍ
ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に−１００℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．
６Ｍヘキサン溶液１．０８ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、３−
シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（３３０ｍｇ
、１．４５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレから加えた。得
られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、
酢酸エチルで希釈し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ヘキサン４０：６０）によって、（±）−（３−シクロプロピルオキシ−４
−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）
エトキシメチルオキシ−１−メチル］エチル｝ピリジルカルビノールを油状物と
して得た（７１８ｍｇ、１００％）。

【０２２８】段階２：（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−｛５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルオキシ−１−メチル］エチル｝ピリジル｝エチル｝ピリジン段階１からの（±）−（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
）フェニル−５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルオキシ
−１−メチル］エチル｝ピリジルカルビノール（７１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ
）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液を２５℃で、塩化チオニル（０．１２７ｍＬ、
１．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２９１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のトル
エン（５．０ｍＬ）溶液にカニューレにて加えた。得られた混合物をその温度で
１時間撹拌し、直接シリカゲルカラムに注ぎ込み、酢酸エチル／トルエン（２０
：８０）で溶出して、塩化物６５２ｍｇを得た。それをそのまま使用した。

【０２２９】４−ピリジル酢酸エチル（６２８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ
）およびＨＭＰＡ（０．６６１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、カリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液７．６ｍＬ、３．８
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、上記で得られた塩化物
のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を加え、２５℃で１６時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウムで反応停止し、酢酸エチルおよび２５％酢酸アンモニウム溶液で希釈し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その取得物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、２
８ｍＬ）混合液に溶かし、２ＮＬｉＯＨ（５．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。２ＮＨＣｌ（５．７ｍＬ）を２５℃
でゆっくり加え、揮発分をロータリーエバポレータで除去した。残留物を２５％
ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液と酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン８０：２０から１００％酢
酸エチル）によって、（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−
ジフルオロメトキシ）フェニル］−｛５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル
）エトキシメチルオキシ−１−メチル］エチル｝ピリジル｝エチル｝ピリジンを
油状物として得た（７１０ｍｇ、８６％）。

【０２３０】段階３：（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−｛５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルオキシ−１−メチル］エチル｝ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
）フェニル］−｛５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルオ
キシ−１−メチル］エチル｝ピリジル｝エチル｝ピリジン（段階４から）（７１
０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／メタノール（２２．０ｍＬ、１０
：１）溶液に２５℃で、ＭＭＰＰ（６１４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。
１．５時間撹拌後、混合物を直接シリカゲルカラムに注ぎ込み、ＥｔＯＨ／塩化
メチレン（１５％から２０％）で溶出して、原料と位置異性体Ｎ−オキサイド類
を不純物として含む（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジ
フルオロメトキシ）フェニル］−｛５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）
エトキシメチルオキシ−１−メチル］エチル｝ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド５７３ｍｇを得た。

【０２３１】段階４：（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
）フェニル］−｛５−｛２−［１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルオ
キシ−１−メチル］エチル｝ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（５
７３ｍｇ、段階３からの混合物）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ト
リフルオロ酢酸１．０ｍＬを加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、２５℃で
３０分間撹拌し、酢酸エチル／２５％酢酸アンモニウム緩衝液の混合物で希釈し
た。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水
した（ＭｇＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＨ／
塩化メチレン３０：７０）によって、（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピ
ルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒド
ロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイドを
得た（３０５ｍｇ、２段階で５３％）。

【０２３２】段階５：（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイドの分割（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリ
ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（段階４；２５０ｍｇ）のエタノール
／ヘキサン（５ｍＬ、３０：７０）溶液を、キラルパックＡＤ分取（５ｃｍ×５
０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（２９０ｎｍでＵＶ検出しながら８０ｍＬ／分でエタノ
ール／ヘキサン３０：７０にて溶出）に注入した。エナンチオマーは分離され、
先に溶出したエナンチオマーは保持時間が約２７分であり（エナンチオマー１）
、遅く溶出したエナンチオマーは保持時間が約４１分であった（エナンチオマー
２）。溶出物を濃縮して、これらエナンチオマーを白色泡状物として得た。エナ
ンチオマー１（１００ｍｇ）およびエナンチオマー２（１００ｍｇ）。

【０２３３】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：８．５（ｓ、１Ｈ）、７
．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４
７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ
、１Ｈ）、６．７３（ｔ、１Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）
、３．９２〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４
４（ｓ、６Ｈ）、０．８６〜０．６１（ｍ、４Ｈ）。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年２月２日（２００１．２．２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】［式中、各Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１ _−６アルキルおよびハロＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるもの
を表し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１−６アル
キルおよびハロＣ_１−６シクロアルキルからなる群から選択されるものを表し；各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール
、ピリジル、チアゾリル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_３−１０シクロアル
キル、置換アリールおよび置換ピリジルおよび置換チアゾリルからなる群から選
択されるものを表し；前記置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、ハ
ロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_３−４シクロアルキル、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_３−４シクロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−７シクロアルキル
チオ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２−、Ｃ_３−４シクロアルキル−ＳＯ_２−および
Ｈ_２ＮＳＯ_２−からなる群から選択される１〜６個のものであり；存在する場合に各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シク
ロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_３−６シクロアルキルおよびＣＮか
らなる群から選択されるものを表す。］

【化２】［式中、変数はいずれも最初に定義した通りである。］

【表１】［表中、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキ
シルであり、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチルであり、ｉ−Ｂｕはイソブチルである。］

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００６】現在までのところ、ヒトＰＤＥＩＶＡ、ＢおよびＤに関しての全長ｃＤＮＡ
（Bolger et al., 1993 ibid; Obernolte et al., 1993 ibid; Mclaughlin M. e
t al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 3604-3608; Swinnen J. V. e
t al., (1991) J. Biol. Chem., 266: 18370-18377）が報告されており、適切な
宿主細胞中でｃＤＮＡを発現させることで、機能性組換え酵素を製造することが
可能である。これらのｃＤＮＡは、従来のハイブリダイゼーション法によって単
離されている。しかしながら、このアプローチを用いて、ヒトおよびラットのＰ
ＤＥＩＶＣの両方について部分ｃＤＮＡしか得られていない（Bolger et al.,
ibid. 1993およびSwinnen et al., ibid. 1989および国際特許出願ＷＯ９１／
１６４５７）。米国特許５，７１０，１７０および５，６２２，９７７は各々ＰＤＥＩＶ阻
害薬の広範なクラスについて述べている。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１０】

【化３】式中、各Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１ _−６アルキルおよびハロＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるもの
を表し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１−６アル
キルおよびハロＣ_１−６シクロアルキルからなる群から選択されるものを表し；各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_３−１０シクロアルキル、
置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるものを表し；
前記置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、ハロＣ_１−４アルキル、
ハロＣ_３−４シクロアルキル、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−４シクロアル
コキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−７シクロアルキルチオ、Ｃ_１−４アルキ
ル−ＳＯ_２−、Ｃ_３−４シクロアルキル−ＳＯ_２−およびＨ_２ＮＳＯ_２−からな
る群から選択される１〜６個のものであり；存在する場合に各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シク
ロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_３−６シクロアルキルおよびＣＮか
らなる群から選択されるものを表す。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１７】

【化４】式中、各Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１ _−６アルキルおよびハロＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるもの
を表し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１−６アル
キルおよびハロＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるものを表し；各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_３−１０シクロアルキル、
置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるものを表し；
前記置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、ハロＣ_１−４アルキル、
ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２ −およびＨ_２ＮＳＯ_２−からなる群から選択される１〜６個のものであり；存在する場合に各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキルおよびＣＮからなる群から選択されるものを表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 １０１１０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/10 13/10 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 27/14 27/14 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者デユブ，ダニエルカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者デユシヤルム，イブカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ジラール，イブカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者フルネツト，リシヤールカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ブルエン，マルクカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者リー，チユンカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者シヨレ，ナタリカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者トランブル，レールカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C055 AA17 BA01 CA01 DA06 DA30 4C063 AA03 BB04 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA08 GA10 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA33 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC35 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に
許容される塩。【化１】［式中、各Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキルからなる
群から選択されるものを表し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキルからなる群から選択さ
れるものを表し；各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ_１ _−１０アルキル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択さ
れるものを表し；前記置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、ハロＣ_１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２−およびＨ_２ＮＳＯ_２−からなる群から選択される１〜６個の
ものであり；存在する場合に各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキルおよびＣＮからなる群から選択されるものを表す。］
【請求項２】下記式Ｉａによって表される請求項１に記載の化合物。【化２】［式中、変数はいずれも最初に定義した通りである。］
【請求項３】各Ｒ^３がジフルオロメチルを表し；Ｒ^ｂがＨを表す請求項１
に記載の化合物。
【請求項４】各Ｒ^３がジフルオロメチルを表し；Ｒ^ｂがＨを表す請求項２
に記載の化合物。
【請求項５】１個のＲ^１基がアルキルを表し；他のものがアリールまたは
置換アリールを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項６】１個のＲ^１基がアルキルを表し；他のものがアリールまたは
置換アリールを表す請求項２に記載の化合物。
【請求項７】１個のＲ^１基がメチルを表し；１個のＲ^ａがシクロアルコキ
シを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】１個のＲ^ａがシクロブチルオキシまたはシクロプロピルオキ
シを表す請求項７に記載の化合物。
【請求項９】１個のＲ^１基がメチルを表し；１個のＲ^ａがシクロアルコキ
シを表す請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】１個のＲ^ａがシクロブチルオキシまたはシクロプロピルオ
キシを表す請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】単一のジアステレオマー異性体である請求項１に記載の化
合物。
【請求項１２】単一の光学異性体である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】各Ｒ^ａがジフルオロメチルであり；Ｒ^ｂがＨであり；１個
のＲ^１がメチルであり；１個のＲ^１がフェニルであり；Ｎ−オキサイドが存在す
る請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】単一の光学異性体である請求項１３に記載の化合物、ある
いは該化合物の医薬的に許容される塩または水和物。
【請求項１５】以下の（ａ）から（ｈｈ）：（ａ）（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル
］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチ
ル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｂおよびｃ）４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］ピリジル｝エチル
｝ピリジンＮ−オキサイドの光学異性体；（ｄ）（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−｛５−［２−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル］ピリジル｝エチ
ル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｅ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−イソブチル）エチル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｆ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−イソブチル）トリフルオロエチ
ル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｇ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）ペンチル］ピリジル｝
エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｈ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）エチル］ピリ
ジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｉ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）トリフルオロ
エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｊ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝
エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｋ、ｌおよびｍ）４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］ピリジル｝
エチル｝ピリジンＮ−オキサイドの光学異性体；（ｎ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）トリフルオロエチル
］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｏ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）プロピル］ピリジル
｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｐ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−メチル）プロピ
ル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｑ）（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−［５−（２−ジフェニルカルビノール）ピリジル］エチル｝ピリジンＮ−
オキサイド；（ｒ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロフェニル））エ
チル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｓ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル））エ
チル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｔ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル））エチ
ル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｕ〜ｘ）４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２
−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル））エチル］ピリ
ジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドの光学異性体；（ｙ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル））トリ
フルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｚ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル））トリ
フルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ａａ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル））ト
リフルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｂｂ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチルフェニル））ト
リフルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｃｃ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル））エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｄｄ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−チアゾリル））エチル
］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｅｅ）（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−（２−チアゾリル））トリフ
ルオロエチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｆｆ）キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］
ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド；（ｇｇ）キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］
ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイド塩酸塩；および（ｈｈ）キラル４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメ
トキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル
］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】以下の表による請求項１に記載の化合物または該化合物の
医薬的に許容される塩もしくは水和物。【表１】［表中、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキ
シルであり、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチルであり、ｉ−Ｂｕはイソブチルである。］
【請求項１７】キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル
）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドから選択される請求項１
に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１８】キラル４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジ
フルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ル）エチル］ピリジル｝エチル｝ピリジンＮ−オキサイドから選択される請求項
１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１９】医薬的に許容される担体との組合せで請求項１ないし１８
のいずれかに記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】治療または予防を必要とする哺乳動物患者におけるＰＤＥ
ＩＶ介在疾患もしくは状態の治療または予防方法であって、前記ＰＤＥＩＶ
介在疾患もしくは状態の治療または予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を
前記患者に投与する段階を有する方法。
【請求項２１】前記ＰＤＥＩＶ介在疾患もしくは状態が、膀胱または消化管平滑筋の痙攣；喘息、嚢胞性線維症、慢性気管支炎または炎症性成人呼吸窮迫症候群；好酸球肉芽腫、乾癬または別の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患；内毒素ショック、敗血症ショック、角膜潰瘍、クローン病または心筋もしくは
脳の再潅流損傷；炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎または蕁麻疹；糖尿病、アルツハイマー病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結
膜炎、動脈再狭窄またはアテローム性動脈硬化；神経炎症；慢性関節リウマチ、多発性硬化症、強直性脊椎炎、移植拒絶反応または対宿主
性移植片病；細菌、真菌またはウィルス誘発敗血症および敗血症ショック；リウマチ様疾患または骨関節炎；癌、腫瘍成長または転移；悪液質；および抑鬱または記憶障害からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】前記ＰＤＥＩＶ介在疾患もしくは状態が、喘息、嚢胞性
線維症、慢性気管支炎または炎症性成人呼吸窮迫症候群である請求項２１に記載
の方法。
【請求項２３】哺乳動物におけるＰＤＥＩＶ介在疾患もしくは状態の治
療または予防用の医薬品製造における請求項１ないし１８のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２４】哺乳動物におけるＰＤＥＩＶ介在疾患もしくは状態の治
療用の、請求項１ないし１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合
物の医薬的に許容される塩。
【請求項２５】医薬的に許容される担体とともに、許容されるＰＤＥＩ
Ｖ阻害量の請求項１ないし１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化
合物の医薬的に許容される塩を含むＰＤＥＩＶ阻害薬医薬組成物。