JP2002537376A - New sulfonamides and their use - Google Patents

New sulfonamides and their use

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JP2002537376A
JP2002537376A JP2000600975A JP2000600975A JP2002537376A JP 2002537376 A JP2002537376 A JP 2002537376A JP 2000600975 A JP2000600975 A JP 2000600975A JP 2000600975 A JP2000600975 A JP 2000600975A JP 2002537376 A JP2002537376 A JP 2002537376A
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ベルグストロム、カール、ピー
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キービイ、ダニエル、ジェイ
ラウ、ワイ、ユー
パーカー、マイケル、エフ
スローン、チャールズ、ピー
ウォーレス、オーウェン、ビー
ワン、ヘンリー、フイ
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マーク・アンド・カンパニー・インコーポレイテッド
ブリストル − マイヤーズ スクイブ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、一群の新規なスルホンアミド化合物が提供される。本発明の化合物は核となるスルホンアミド基を含有する。スルホンアミド基の硫黄原子および窒素原子に結合する様々な残基には、置換または非置換ヒドロカルビル残基、置換または非置換ヘテロ環残基、多環式残基、ハロゲン、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、スルホニル、スルホンアミジル、スルフィド、およびカルバメート等が包含される。本発明の化合物は広範囲の用途に使用することができる。たとえば、スルホンアミド化合物は、アミロイドβタンパク質の産生を修飾するように働くことが可能で、様々な疾患の処置に有用である。本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供される。このような粗製物は、様々な疾患の予防または処置に広い有用性を有する。   (57) [Summary] According to the present invention, a group of novel sulfonamide compounds is provided. The compounds of the present invention contain a core sulfonamide group. The various residues attached to the sulfur and nitrogen atoms of the sulfonamide group include substituted or unsubstituted hydrocarbyl residues, substituted or unsubstituted heterocyclic residues, polycyclic residues, halogens, alkoxy, ethers, esters, Amides, sulfonyls, sulfonamidyls, sulfides, carbamates and the like are included. The compounds of the present invention can be used for a wide range of applications. For example, sulfonamide compounds can serve to modify the production of amyloid β protein and are useful for treating various diseases. Also provided are pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention. Such crudes have wide utility in the prevention or treatment of various diseases.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） 本発明は、スルホンアミド残基を含有する新規化合物、および本発明の化合物
を含有する医薬組成物に関する。さらに、本発明は各種の疾患状態とくにアルツ
ハイマー病およびアミロイド沈着が関与する他の疾患を処置および予防する治療
方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel compound containing a sulfonamide residue, and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention. Furthermore, the present invention relates to therapeutic methods for treating and preventing various disease states, particularly Alzheimer's disease and other diseases involving amyloid deposition.

【０００２】 （背景技術） アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶の喪失、失語、視界空間失認、判断力低下
、および無関心な態度を特徴とする進行性の神経変性疾患である。それは痴呆の
形態をとることが共通していて、８５歳以上の高齢者集団のほぼ５０％が罹患し
ている。現在の所この疾患を予防する有効な処置はない。BACKGROUND OF THE INVENTION Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by memory loss, aphasia, visual agnosia, impaired judgment, and apathy. It commonly takes the form of dementia, affecting almost 50% of the elderly population over the age of 85. There is currently no effective treatment to prevent this disease.

【０００３】 アルツハイマー病の主要な組織病理学的特徴は脳とくに記憶、推理および認知
に関連する領域に見出される老人斑である。老人斑の主要な成分は、不溶性の４
２〜４２アミノ酸ポリペプチドであるアミロイドβタンパク質である。アミロイ
ドβタンパク質は通常、健常人の血漿および脳脊髄液中に見出されるが、その機
能は不明である。疾患状態においてはアミロイドβタンパク質の生産の増加／ま
たはその除去の低下が、血漿および脳脊髄液中タンパク質レベルの上昇ならびに
脳におけるそのタンパク質の蓄積の増大を生じる。[0003] A major histopathological feature of Alzheimer's disease is senile plaques found in the brain, particularly in areas related to memory, reasoning and cognition. The main component of senile plaques is insoluble 4
Amyloid β protein which is a 2-42 amino acid polypeptide. Amyloid β protein is usually found in plasma and cerebrospinal fluid of healthy individuals, but its function is unknown. In disease states, increased production of amyloid β protein / or reduced removal thereof results in increased levels of protein in plasma and cerebrospinal fluid and increased accumulation of the protein in the brain.

【０００４】 アミロイドβタンパク質はアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から蛋白分
解により誘導される。アミロイドβタンパク質および他のＡｐｐ切断フラグメン
トへのＡＰＰの処理は、セクレターゼと呼ばれる一群の酵素によって支配されて
いる。セクレターゼの１つのタイプ、γ−セクレターゼはアミロイドβタンパク
質を産生する蛋白分解に関与する。γ−セクレターゼの活性を有するタンパク質
の存在は示唆されてきたが、このタンパク質をコードする遺伝子も、またタンパ
ク質自体も完全には単離されていないし、特性も明らかにされていない。[0004] Amyloid β protein is derived from amyloid precursor protein (APP) by proteolysis. Processing of APP to the amyloid β protein and other App cleavage fragments is governed by a group of enzymes called secretases. One type of secretase, γ-secretase, is involved in proteolysis to produce amyloid β protein. The existence of a protein having the activity of γ-secretase has been suggested, but neither the gene encoding this protein nor the protein itself has been completely isolated or characterized.

【０００５】 したがって、本技術分野には引き続いて、ＡＰＰの蛋白分解を特異的に阻害し
、それによりアミロイドβタンパク質の産生を阻害できる化合物の必要性が存在
する。本発明は、新規化合物のファミリーおよびその関連する使用方法を提供す
ることによって、この要求および関連する要求に応えるものである。[0005] Accordingly, there is a continuing need in the art for compounds that can specifically inhibit the proteolysis of APP and thereby inhibit the production of amyloid β protein. The present invention addresses this and related needs by providing a family of novel compounds and their related uses.

【０００６】 （発明の開示） 本発明において、本発明者らはアミロイドβタンパク質の産生を阻害する一群
のスルホンアミド化合物を発見した。本発明の化合物はコアとなるスルホンアミ
ド基を含有する。このスルホンアミド基の硫黄原子および窒素原子には、置換ま
たは非置換ヒドロカルビル残基、置換または非置換ヘテロ環残基、多環式残基、
ハロゲン、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、スルホニル、スルホンア
ミジル、スルフィドおよびカルバメートを含む様々な残基が連結する。DISCLOSURE OF THE INVENTION In the present invention, the present inventors have discovered a group of sulfonamide compounds that inhibit the production of amyloid β protein. The compounds of the present invention contain a core sulfonamide group. Substituted or unsubstituted hydrocarbyl residues, substituted or unsubstituted heterocyclic residues, polycyclic residues,
Various residues are linked, including halogen, alkoxy, ether, ester, amide, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfide and carbamate.

【０００７】 本発明の化合物は広範囲の用途に使用することができる。たとえば、本発明の
スルホンアミド化合物は、アミロイドβタンパク質を修飾するように働くことが
可能で、様々な疾患の予防および／または処置に有用である。何らかの理論に拘
泥することを望むものではないが、本発明の化合物は、アミロイドβタンパク質
の形成を生じる蛋白分解過程の経路を遮断することによって作用するものと考え
られる。本発明の化合物は、それからアミロイドβタンパク質が誘導される大き
な前駆体タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の蛋白分解を
阻害することによって作用するものと考えられる。この阻害活性を有する化合物
の治療適用症には、脳の細胞外血管周囲空間にアミロイドβタンパク質が蓄積す
る中枢神経系障害たとえばアルツハイマー病が包含される。本発明の化合物を含
有する医薬組成物もまた広い有用性を有する。The compounds of the present invention can be used for a wide range of applications. For example, the sulfonamide compounds of the present invention can act to modify amyloid β protein and are useful for preventing and / or treating various diseases. Without wishing to be bound by any theory, it is believed that the compounds of the present invention act by blocking the pathway of proteolytic processes that result in the formation of amyloid β protein. The compounds of the present invention are believed to act by inhibiting the proteolysis of amyloid precursor protein (APP), a large precursor protein from which amyloid β protein is derived. Therapeutic applications of compounds having this inhibitory activity include disorders of the central nervous system, such as Alzheimer's disease, in which amyloid β protein accumulates in the extracellular space of the brain. Pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention also have broad utility.

【０００８】 （発明の詳細な説明） 本発明によれば、以下の構造： （式中、 Ｄは水素、置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個もしくは２個以上
の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環、ハロゲン、アルコキシル、エ
ステル、アミドであるか、またはＤおよびＧは両者で置換もしくは非置換環状残
基を形成し； Ｅは水素、置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個もしくは２個以上
の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環、アルコキシル、アミド、スル
ホニル、スルホンアミジル、スルフィドもしくはアルコキシルであるか、または
ＥおよびＪは両者で置換もしくは非置換環状残基を形成し； Ｇは、Ｄに包含される環状基の部分ではない場合には、置換もしくは非置換ヒ
ドロカルビル、任意に１個もしくは２個以上の二重結合を有する置換もしくは非
置換ヘテロ環、アミン、アミド、エステル、エーテルまたはカルバメートであり
； Ｊは、Ｅに包含される環状基の部分ではない場合には、置換もしくは非置換ヒ
ドロカルビル、または任意に１個もしくは２個以上の二重結合を有するヘテロ環
である）を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩を提供する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION According to the present invention, the following structure: Wherein D is hydrogen, substituted or unsubstituted hydrocarbyl, optionally substituted or unsubstituted heterocycle with one or more double bonds, halogen, alkoxyl, ester, amide, or D and G Form a substituted or unsubstituted cyclic residue together; E is hydrogen, substituted or unsubstituted hydrocarbyl, optionally substituted or unsubstituted heterocycle having one or more double bonds, alkoxyl, amide, sulfonyl , Sulfonamidyl, sulfide or alkoxyl, or E and J together form a substituted or unsubstituted cyclic residue; G is substituted or unsubstituted if it is not part of a cyclic group encompassed by D Unsubstituted hydrocarbyls, substituted or unsubstituted heterocycles optionally having one or more double bonds, amines J is an amide, ester, ether or carbamate; when J is not part of a cyclic group encompassed by E, J is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl or optionally a heterocarbyl having one or more double bonds. Which is a ring), and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【０００９】 本明細書で使用される「ヒドロカルビル」の語は、炭素および水素のみを含有
する飽和また不飽和残基から誘導される直鎖、分岐鎖または環状（すなわち、環
含有の）１価または２価のラジカルを意味する。直鎖および分岐鎖ラジカルは約
１個から１２個までの範囲の炭素原子を有し、環状ヒドロカルビルラジカルは約
３個から約２０個までの範囲の炭素原子を有する。「置換ヒドロカルビル」の語
は、以下に掲げるような置換基をさらに有するヒドロカルビル残基を意味する。As used herein, the term “hydrocarbyl” refers to a straight, branched, or cyclic (ie, ring-containing) monovalent derived from a saturated or unsaturated residue containing only carbon and hydrogen. Or a divalent radical. Straight and branched chain radicals have a range of about 1 to 12 carbon atoms, and cyclic hydrocarbyl radicals have a range of about 3 to about 20 carbon atoms. The term "substituted hydrocarbyl" means a hydrocarbyl residue further having substituents as listed below.

【００１０】 直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル残基の例には、アルキル残基、アルケニル残
基、ポリアルケニル（たとえば、ジアルケニル残基およびトリアルケニル残基）
、アルキニル残基、アルカジイナール残基、アルカトリイナール残基、アルケニ
イン残基、アルカジエンイン残基、アルケンジイン残基等が包含される。Examples of linear or branched hydrocarbyl residues include alkyl, alkenyl, polyalkenyl (eg, dialkenyl and trialkenyl residues)
Alkynyl residue, alkadiinal residue, alkatriinal residue, alkyne residue, alkadienein residue, alkenediyne residue and the like.

【００１１】 環状ヒドロカルビルの例には、シクロアルキル残基、シクロアルケニル残基、
シクロアルカジエニル残基、シクロアルカトリエニル残基、シクロアルキンイル
残基、シクロアルカジインイル残基、芳香族残基、２つの環が２つの環の唯一共
通なメンバーである単一の原子によって連結されるスピロ炭化水素残基（たとえ
ば、スピロ［３．４］オクタニル等）、２つの環が連結し、共通の少なくと２つ
の原子を有する二環式残基（たとえば、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン等）、２個または３個以上の環システム（
すなわち、単環または融合環）が単結合または二重結合により互いに直接連結し
、このような連結部のメンバーは環システムに含まれるメンバー以外の環アッセ
ンブリー（たとえば、ビフェニリル、ビフェニリレン、ｐ−テルフェニルのラジ
カル、シクロヘキシルベンジル等）、多環式残基等が包含される。Examples of cyclic hydrocarbyl include a cycloalkyl residue, a cycloalkenyl residue,
A single atom in which the cycloalkadienyl residue, the cycloalkatrienyl residue, the cycloalkynyl residue, the cycloalkadiinyl residue, the aromatic residue, the two rings being the only common members of the two rings A spiro hydrocarbon residue (e.g., spiro [3.4] octanyl, etc.) linked by a bicyclic residue wherein two rings are linked and have at least two atoms in common (e.g., bicyclo [3. 2.1] octane, bicyclo [2.2.1] hepta-2-ene, etc.), two or more ring systems (
That is, a single ring or a fused ring is directly connected to each other by a single bond or a double bond, and the members of such a connecting portion are ring assemblies other than the members included in the ring system (eg, biphenylyl, biphenylylene, p-terphenyl). , Cyclohexylbenzyl, etc.), polycyclic residues and the like.

【００１２】 「アルキル」は、約１個から１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または
分岐鎖アルキルラジカルを意味する。「置換アルキル」はさらに１個または２個
以上の置換基たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、任意に１
個または２個以上の二重結合を有するヘテロ環、ハロゲン、アルコキシ、シアノ
、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジン、ヒドロキシ、カルボキシ
ル、カルバメート、エーテル、エステル、スルホニル、スルホンアミド、メルカ
プト等を有するアルキルラジカルを意味する。「低級アルキル」は約１個から６
個までの範囲の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味する。「置換低級アル
キル」はさらに上に掲げた１個または２個以上の置換基を有する低級アルキルラ
ジカルを意味する。“Alkyl” means a straight or branched chain alkyl radical having from about 1 to 12 carbon atoms. “Substituted alkyl” is further defined as one or more substituents such as cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, optionally 1
Heterocycle having one or more double bonds, halogen, alkoxy, cyano, cyanomethyl, nitro, amino, amide, amidine, hydroxy, carboxyl, carbamate, ether, ester, sulfonyl, sulfonamide, alkyl having mercapto, etc. Means radical. “Lower alkyl” is about 1 to 6
An alkyl radical having up to carbon atoms is meant. "Substituted lower alkyl" means a lower alkyl radical having one or more substituents as further listed above.

【００１３】 「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約２個から
１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジカル
を意味し、「置換アルケニル」はさらに１個または２個以上の上に掲げた置換基
を有するアルケニルラジカルを意味し、「低級アルケニル」は約２個から６個ま
での範囲の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味し、「置換低級アルケニ
ル」はさらに上に掲げた１個または２個以上の置換基を有する低級アルケニルラ
ジカルを意味する。“Alkenyl” means a straight or branched chain hydrocarbyl radical having at least one carbon-carbon double bond and having in the range of about 2 to 12 carbon atoms. "Further means an alkenyl radical having one or more of the substituents listed above," lower alkenyl "means an alkenyl radical having from about 2 to 6 carbon atoms, "Substituted lower alkenyl" refers to lower alkenyl radicals having one or more substituents as further listed above.

【００１４】 「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２個から
１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジカル
を意味し、「置換アルキニル」はさらに１個または２個以上の上に掲げた置換基
を有するアルキニルラジカルを意味する。“Alkynyl” means a straight or branched chain hydrocarbyl radical having at least one carbon-carbon triple bond and having in the range of about 2 to 12 carbon atoms, “substituted alkynyl” Means further alkynyl radicals having one or more of the abovementioned substituents.

【００１５】 「シクロアルキル」は、約３個から２０個までの範囲の炭素原子を含有する環
含有ラジカルを意味し、「置換シクロアルキル」はさらに１個または２個以上の
上に掲げた置換基を有するシクロアルキルラジカルを意味する。“Cycloalkyl” means a ring-containing radical containing from about 3 to 20 carbon atoms, and “substituted cycloalkyl” may further include one or more of the above-listed substituted Means a cycloalkyl radical having a group.

【００１６】 「シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し
、約３個から２０個までの範囲の炭素原子を有する環含有ラジカルを意味し、「
置換シクロアルケニル」はさらに１個または２個以上の上に掲げた置換基を有す
るシクロアルケニルラジカルを意味する。“Cycloalkenyl” means a ring-containing radical having at least one carbon-carbon double bond in the ring and ranging from about 3 to 20 carbon atoms.
"Substituted cycloalkenyl" refers to cycloalkenyl radicals further having one or more of the substituents listed above.

【００１７】 「シクロアルキニル」は、環内に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し
、約７個から２０個までの範囲の炭素原子を有する環含有ラジカルを意味し、「
置換シクロアルキニル」はさらに１個または２個以上の上に掲げた置換基を有す
るシクロアルキニルラジカルを意味する。“Cycloalkynyl” means a ring-containing radical having at least one carbon-carbon triple bond in the ring and ranging from about 7 to 20 carbon atoms,
"Substituted cycloalkynyl" means a cycloalkynyl radical further having one or more of the substituents listed above.

【００１８】 「芳香環」は芳香族特性を有する１個または２個以上の多不飽和炭素環を有し
、約６個から約１４個までの範囲の炭素原子を有するヒドロカルビルラジカルを
意味し、「置換芳香環」はさらに１個または２個以上の上に掲げた置換基を有す
る芳香族ラジカルを意味する。“Aromatic ring” means a hydrocarbyl radical having one or more polyunsaturated carbocyclic rings having aromatic character and having a range of from about 6 to about 14 carbon atoms; "Substituted aromatic ring" further refers to an aromatic radical having one or more of the substituents listed above.

【００１９】 「アリール」は６個の炭素原子を有する単環式芳香族ラジカルおよび約１４個
までの炭素原子を有する融合芳香族ラジカル、すなわち多核芳香族ラジカルを意
味し、「置換アリール」はさらに１個または２個以上の上に掲げた置換基を有す
るアリールラジカルを意味する。“Aryl” means a monocyclic aromatic radical having 6 carbon atoms and a fused aromatic radical having up to about 14 carbon atoms, ie, a polynuclear aromatic radical, and “substituted aryl” further refers to An aryl radical having one or more of the substituents listed above is meant.

【００２０】 「アルキレン」は２価のアルキル残基を意味し、上記残基は２つの構造を互い
に連結する役割を有し、「置換アルキレン」はさらに１個または２個以上の上に
掲げた置換基を有するアルキレン残基を意味する。“Alkylene” means a divalent alkyl residue, which has the role of linking the two structures to one another, and “substituted alkylene” may further include one or more of the above It means an alkylene residue having a substituent.

【００２１】 「アルケニレン」は２価のアルケニル残基を意味し、上記残基は２つの構造を
互いに連結する役割を有し、「置換アルケニレン」はさらに１個または２個以上
の上に掲げた置換基を有するアルケニレン残基を意味する。“Alkenylene” means a divalent alkenyl residue, which has the role of linking the two structures to one another, and “substituted alkenylene” may further include one or more of the above It means an alkenylene residue having a substituent.

【００２２】 「アリーレン」は２価のアリール残基を意味し、上記残基は２つの構造を互い
に連結する役割を有し、「置換アリーレン」はさらに１個または２個以上の上に
掲げた置換基を有するアリーレン残基を意味する。“Arylene” means a divalent aryl residue, which has the role of linking the two structures to one another, and “substituted arylene” is one or more of the above It means an arylene residue having a substituent.

【００２３】 「ヘテロ環」は、環構造の一部として１個または２個以上のヘテロ原子（たと
えば、Ｎ，Ｏ，Ｓ）を有する１価および２価の環含有ラジカルを意味し、環内に
３個から２０個までの範囲の原子を有する。ヘテロ環残基は飽和でも、１個また
は２個以上の二重結合を含有する不飽和でもよく、１個以上の環を含有する。ヘ
テロ環残基には、たとえば、単環式残基たとえばピペラジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾ
リル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピラニル
、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、ジチオリル、オキサジチオリル、
イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロニル、ジオ
キシニル、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソキサ
ジニル等、二環式ヘテロ環残基たとえばアザビシクロアルカニル残基、オキサビ
シクロアルキル残基等、ヘテロ原子を含有するスピロ化合物、およびヘテロ原子
を含有する環アッセンブリーが包含される。「置換ヘテロ環」はさらに１個また
は２個以上の上に掲げた置換基を有するヘテロ環を意味する。これらのラジカル
の例には多環、 “Heterocycle” means mono- and divalent ring-containing radicals having one or more heteroatoms (eg, N, O, S) as part of the ring structure, Has from 3 to 20 atoms. Heterocyclic residues may be saturated or unsaturated containing one or more double bonds and contain one or more rings. Heterocyclic residues include, for example, monocyclic residues such as piperazinyl, morpholinyl,
Thiomorpholinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl, pyranyl, thienyl, isoimidazolyl, thiazolyl, dithiolyl, oxadithiolyl,
Contains heteroatoms such as isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyronyl, dioxinyl, pyridinyl, pyridazinyl, triazinyl, oxazinyl, isoxazinyl, etc., bicyclic heterocyclic residues such as azabicycloalkanyl residues, oxabicycloalkyl residues Spiro compounds, and ring assemblies containing heteroatoms are included. "Substituted heterocycle" means a heterocycle further having one or more of the substituents listed above. Examples of these radicals are polycyclic,

【００２４】 「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨー素ラジカルを意味する。“Halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine radicals.

【００２５】 「環状残基」は、上に記載したような置換および非置換環状ヒドロカルビル残
基を意味し、置換および非置換ヘテロ環は上述のような残基を意味する。“Cyclic residue” refers to substituted and unsubstituted cyclic hydrocarbyl residues as described above, and substituted and unsubstituted heterocycle refer to residues as described above.

【００２６】 「アルコキシ」は一般式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは置換または非置換ヒドロカルビ
ルである）のラジカルを意味し、アルコキシの例にはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等が包含され
る。“Alkoxy” refers to a radical of the general formula —O—R, where R is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl, examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. , T-butoxy and the like.

【００２７】 「エーテル」は一般式−Ｒ’−Ｏ−Ｒ″（式中、Ｒ’およびＲ″は独立に置換
もしくは非置換ヒドロカルビル、または任意に１もしくは２個以上の二重結合を
有する置換もしくは非置換ヘテロ環である）のラジカルを意味する。“Ether” has the general formula —R′—O—R ″, wherein R ′ and R ″ are independently substituted or unsubstituted hydrocarbyl, or optionally substituted with one or more double bonds. Or an unsubstituted heterocycle).

【００２８】 「エステル」は一般式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは
置換もしくは非置換ヒドロカルビル、または任意に１もしくは２個以上の二重結
合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環である）のラジカルを意味する。エステ
ル基の炭素原子はエステルが置換されている残基に直接連結していてもよく、ま
たリンカーたとえば置換もしくは非置換アルキレン、アルケニレンもしくはアリ
ーレン等を介して連結していてもよいことを理解すべきである。“Ester” has the general formula —C (O) O—R and —O—C (O) R, where R is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl, or, optionally, one or more double bonds. Which is a substituted or unsubstituted heterocycle having It is to be understood that the carbon atom of the ester group may be directly linked to the residue in which the ester is substituted, or may be linked via a linker such as a substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene or arylene. It is.

【００２９】 「アミン」は一般式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立に水素、置換もし
くは非置換ヒドロカルビル、または任意に１もしくは２個以上の二重結合を有す
る置換もしくは非置換のヘテロ環、アルコキシ、エーテル、エステル、アミドで
ある）のラジカルを意味する。すなわち、このラジカルは一般式−ＮＨ２の一級
アミン、一般式−ＮＨＲの二級アミンまたは一般式−ＮＲＲ’の三級アミンであ
ることができる。ＲおよびＲ’は両者で環のメンバーとして窒素原子を有する環
状残基を形成してもよく、またアミンの窒素原子はアミンがその置換基である残
基に直接連結していてもよく、またリンカーたとえば置換もしくは非置換アルキ
レン、アルケニレンもしくはアリーレン等を介して連結していてもよいことを理
解すべきである。“Amine” has the general formula —NRR ′, wherein R and R ′ are independently hydrogen, substituted or unsubstituted hydrocarbyl, or optionally substituted or unsubstituted having one or more double bonds. Heterocycle, alkoxy, ether, ester, amide). That is, it is possible this radical is a tertiary amine of general formula -NH 2 primary amine, secondary amine or formula -NRR the general formula -NHR '. R and R ′ may together form a cyclic residue having a nitrogen atom as a ring member, and the nitrogen atom of the amine may be directly connected to the residue to which the amine is a substituent, It should be understood that the linkage may be via a linker such as a substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene or arylene.

【００３０】 「アミド」は一般式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立に水素、
置換もしくは非置換ヒドロカルビル、または任意に１もしくは２個以上の二重結
合を有するヘテロ環である）のラジカルを意味する。ＲおよびＲ’は両者で環の
メンバーとして窒素原子を有する環状残基を形成してもよく、またアミドの炭素
原子はアミドがその置換基である残基に直接連結していてもよく、またリンカー
たとえば置換もしくは非置換アルキレン、アルケニレンもしくはアリーレン等を
介して連結していてもよいことを理解すべきである。“Amido” has the general formula —C (O) NRR ′, wherein R and R ′ are independently hydrogen,
Substituted or unsubstituted hydrocarbyl, or optionally a heterocycle having one or more double bonds). R and R ′ may together form a cyclic residue having a nitrogen atom as a ring member, and the carbon atom of the amide may be directly linked to the residue to which the amide is a substituent, It should be understood that the linkage may be via a linker such as a substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene or arylene.

【００３１】 「スルフィド」は一般式−ＳＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換ヒドロカルビ
ル、または任意に１もしくは２個以上の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘ
テロ環、エステル、アミン、アミド等である）のラジカルを意味する。“Sulfide” has the general formula —SR, where R is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl, or a substituted or unsubstituted heterocycle optionally having one or more double bonds, esters, amines, amides and the like. Is a radical).

【００３２】 「スルホニル」はスルホニルラジカル（−ＳＯ２）を含有する残基である。“Sulfonyl” is a residue that contains a sulfonyl radical (—SO 2 ).

【００３３】 「スルホンアミジル」はスルホンアミドラジカル（−ＳＯ２−ＮＲＲ’）（式
中、ＲおよびＲ’は独立に置換もしくは非置換ヒドロカルビルであるか、または
任意に１個もしくは２個以上の二重結合を有する置換もしくは非置換のヘテロ環
である）を含有する残基を意味する。ＲおよびＲ’は両者で環のメンバーとして
窒素原子を有する環状残基を形成してもよく、またスルホンアミドラジカルの硫
黄原子はアミドがその置換基である残基に直接連結していてもよく、またリンカ
ーたとえば置換もしくは非置換アルキレン、アルケニレンもしくはアリーレン等
を介して連結していてもよいことを理解すべきである。“Sulfonamidyl” refers to a sulfonamide radical (—SO 2 —NRR ′), wherein R and R ′ are independently substituted or unsubstituted hydrocarbyl, or optionally one or more A substituted or unsubstituted heterocycle having a double bond). R and R 'may both form a cyclic residue having a nitrogen atom as a ring member, and the sulfur atom of the sulfonamide radical may be directly connected to the residue to which the amide is a substituent. It should be understood that they may also be linked via a linker, such as a substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene or arylene.

【００３４】 「カルバメート」は一般式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は
独立に置換もしくは非置換ヒドロカルビルであるかまたは任意に１個もしくは２
個以上の二重結合を有する置換もしくは非置換のヘテロ環である）を有するラジ
カルを含有する残基を意味する。ＲおよびＲ’は両者で環のメンバーとして窒素
原子を有する環状残基を形成してもよく、またカルバメート基の酸素原子はカル
バメートがその置換基である残基に直接連結していてもよく、またリンカーたと
えば置換もしくは非置換アルキレン、アルケニレンもしくはアリーレン等を介し
て連結していてもよいことを理解すべきである。“Carbamate” has the general formula —OC (O) —NRR ′, wherein R and R ′ are independently substituted or unsubstituted hydrocarbyl, or optionally one or two
A substituted or unsubstituted heterocycle having at least two double bonds). R and R ′ may both form a cyclic residue having a nitrogen atom as a ring member, and the oxygen atom of the carbamate group may be directly connected to the residue where the carbamate is a substituent thereof; It should also be understood that they may be linked via a linker such as a substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene or arylene.

【００３５】 本発明によれば、Ｄは水素、置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個
もしくは２個以上の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環、ハロゲン、
アルコキシル、エステルもしくはアミドであるか、またはＤおよびＥは両者で置
換もしくは非置換環状残基を形成する。本発明の一実施態様においては、Ｄは置
換または非置換ヒドロカルビルである。本発明のこの実施態様において使用が意
図される残基には、Ｄが水素または置換もしくは非置換低級アルキルである残基
が包含され、水素および非置換低級アルキルが好ましく、水素および非置換メチ
ルがとくに好ましい。According to the present invention, D is hydrogen, substituted or unsubstituted hydrocarbyl, optionally substituted or unsubstituted heterocycle having one or more double bonds, halogen,
Either an alkoxyl, ester or amide, or D and E together form a substituted or unsubstituted cyclic residue. In one embodiment of the invention, D is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl. Residues contemplated for use in this embodiment of the invention include those where D is hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl, with hydrogen and unsubstituted lower alkyl being preferred, hydrogen and unsubstituted methyl being preferred. Particularly preferred.

【００３６】 さらに本発明によれば、Ｅは置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個
もしくは２個以上の二重結合を有するヘテロ環、アルコキシル、アミド、スルホ
ニル、スルホンアミジルもしくはスルフィドから選択される。本発明の現時点で
好ましい化合物は、Ｅが置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アル
ケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、
任意に１個もしくは２個以上の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環、
置換もしくは非置換多環式残基、置換もしくは非置換アリール等の化合物である
。とくに好ましい残基には、置換または非置換アリールであり、Ｅが置換アリー
ルである場合は、モノ置換またはジ置換アリールが好ましく、好ましい置換基は
ハロゲン、エステル、アルキル、硫黄連結アルキル、ＮＯ２，ＳＯ２等であり、
ハロゲンがとくに好ましい。 本発明によれば、Ｇは置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個もしく
は２個以上の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環、アミン、アミド、
エステル、エーテルまたはカルバメートである。すなわち、Ｇは置換または非置
換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換
または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換環
状残基、エステル、アミド、カルボキシレート等である。Further according to the present invention, E is selected from substituted or unsubstituted hydrocarbyl, optionally a heterocycle having one or more double bonds, alkoxyl, amide, sulfonyl, sulfonamidyl or sulfide. . Currently preferred compounds of the invention are those wherein E is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl,
A substituted or unsubstituted heterocycle optionally having one or more double bonds,
Compounds such as substituted or unsubstituted polycyclic residues and substituted or unsubstituted aryl. Particularly preferred residues are substituted or unsubstituted aryl, and when E is substituted aryl, mono- or disubstituted aryl are preferred, with preferred substituents being halogen, ester, alkyl, sulfur linked alkyl, NO 2 , SO 2 etc.
Halogen is particularly preferred. According to the invention, G is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl, optionally a substituted or unsubstituted heterocycle having one or more double bonds, an amine, an amide,
Ester, ether or carbamate. That is, G is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cyclic residue, ester, amide, carboxylate, etc. It is.

【００３７】 本発明の一実施態様においては、Ｇは置換または非置換アルキルであり、置換
低級アルキルが現時点では好ましい。現時点で好ましい置換基はハロゲンおよび
任意に１個もしくは２個以上の二重結合を含有するヘテロ環たとえばイミダゾリ
ル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２
，４−トリアゾリル、テトラゾリル、および５−メチルテトラゾリル等である。
本発明の他の実施態様においては、Ｇは置換または非置換アルケニルであり、置
換低級アルケニルが好ましい。現時点で好ましい低級アルケニルの置換基はハロ
ゲンである。本発明のさらに他の実施態様においては、Ｇは非置換アルキニルで
あり、現時点では低級非置換アルキニルが好ましい。本発明のさらに他の実施態
様においては、Ｇは非置換シクロアルキルである。In one embodiment of the invention, G is a substituted or unsubstituted alkyl, with substituted lower alkyls being presently preferred. Presently preferred substituents are halogen and optionally heterocycles containing one or more double bonds, such as imidazolyl, morpholinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2
, 4-triazolyl, tetrazolyl, and 5-methyltetrazolyl.
In another embodiment of the present invention, G is substituted or unsubstituted alkenyl, with substituted lower alkenyl being preferred. The currently preferred lower alkenyl substituent is halogen. In yet another embodiment of the present invention, G is unsubstituted alkynyl, with lower unsubstituted alkynyl being presently preferred. In yet another embodiment of the present invention, G is unsubstituted cycloalkyl.

【００３８】 本発明の他の実施態様においては、Ｇは置換または非置換環状残基である。現
時点で好ましい環状残基には置換または非置換のナフタレニルが包含され、置換
されている場合、好ましい置換基はエーテル残基とくに１−ピペリジニルプロポ
キシルである。In another embodiment of the present invention, G is a substituted or unsubstituted cyclic residue. Presently preferred cyclic residues include substituted or unsubstituted naphthalenyl, and when substituted, preferred substituents are ether residues, especially 1-piperidinylpropoxyl.

【００３９】 本発明のさらに他の実施態様においては、Ｇは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲによって表
されるエステルである。本発明の現時点で好ましい実施態様においては、Ｒは置
換または非置換低級アルキルまたは置換アリールである。In yet another embodiment of the present invention, G is an ester represented by the formula —C (O) —OR. In a currently preferred embodiment of the invention, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted aryl.

【００４０】 本発明の他の実施態様によれば、Ｇはカルボキシレートである。According to another embodiment of the present invention, G is carboxylate.

【００４１】 本発明の更なる実施態様によれば、Ｇは置換または非置換アリールである。Ｇ
が置換アリールである場合、現時点で好ましい置換基は置換または非置換アルキ
ル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン、ア
ミド、エステル、ヒドロキシ、スルホンアミド、スルホニル、エーテル、および
一般式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール（式中、ｎは１〜６である）のラジカ
ルである。According to a further embodiment of the present invention, G is a substituted or unsubstituted aryl. G
When is a substituted aryl, currently preferred substituents are substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, halogen, amide, ester, hydroxy, sulfonamide, sulfonyl, ether, and general formula- O- (CH 2 ) n —S-aryl (where n is 1 to 6) radical.

【００４２】 本発明によれば、Ｊはスルホンアミド基の硫黄原子に結合した残基である。Ｊ
は置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個もしくは２個以上の二重結合
を有するヘテロ環であるか、ＪおよびＥは両者で置換もしくは非置換環状残基を
形成する。すなわち、Ｊは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ア
ルケニル、置換もしくは非置換アリール、任意に１個もしくは２個以上の二重結
合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環であるかまたはＪおよびＥは両者で置換
もしくは非置換多環式残基または置換もしくは非置換の環アッセンブリーを形成
する。According to the present invention, J is the residue attached to the sulfur atom of the sulfonamide group. J
Is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl, optionally a heterocycle having one or more double bonds, or J and E together form a substituted or unsubstituted cyclic residue. That is, J is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, optionally substituted or unsubstituted heterocycle having one or more double bonds, or J and E are Together they form a substituted or unsubstituted polycyclic residue or a substituted or unsubstituted ring assembly.

【００４３】 本発明の特定の実施態様においては、Ｊは置換または非置換アルキルであり、
置換または非置換低級アルキルが現時点では好ましい。この実施態様においては
、現時点で好ましいアルキルの置換基は置換または非置換アリールである。本発
明の他の実施態様によれば、Ｊは置換または非置換アルケニル基であり、置換低
級アルケニルが好ましく、アリールは好ましい置換基である。In certain embodiments of the present invention, J is a substituted or unsubstituted alkyl;
Substituted or unsubstituted lower alkyl is presently preferred. In this embodiment, the presently preferred alkyl substituent is a substituted or unsubstituted aryl. According to another embodiment of the present invention, J is a substituted or unsubstituted alkenyl group, preferably substituted lower alkenyl, and aryl is a preferred substituent.

【００４４】 本発明のさらに他の実施態様においては、Ｊは置換または非置換多環式残基で
ある。すなわち、Ｊはペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン等であるこ
とができる。本発明のこの実施態様における使用が意図される残基には、置換ま
たは非置換のナフタレンが包含され、好ましい置換基は二級および三級アミンで
ある。In yet another embodiment of the present invention, J is a substituted or unsubstituted polycyclic residue. That is, J can be pentalene, indene, naphthalene, azulene, or the like. Residues contemplated for use in this embodiment of the invention include substituted or unsubstituted naphthalenes, with preferred substituents being secondary and tertiary amines.

【００４５】 本発明のさらに他の実施態様においては、Ｊは任意に１個または２個以上の二
重結合を含有する置換または非置換ヘテロ環である。本発明のこの実施態様にお
ける使用が意図される残基にはイソチアゾリル、チアゾリル、チアジニル、チア
ゼピニル等が包含され、置換チアゾリルが好ましい。In yet another embodiment of the present invention, J is a substituted or unsubstituted heterocycle optionally containing one or more double bonds. Residues contemplated for use in this embodiment of the invention include isothiazolyl, thiazolyl, thiazinyl, thiazepinyl, and the like, with substituted thiazolyls being preferred.

【００４６】 本発明のさらに他の実施態様によれば、Ｊは置換または非置換アリールである
。Ｊが置換されている場合、好ましい置換基にはアルキル、−Ｏ−アルキル、−
Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルが
包含される。According to yet another embodiment of the present invention, J is a substituted or unsubstituted aryl. When J is substituted, preferred substituents are alkyl, -O-alkyl,-
Includes S-alkyl, -S-aryl, halogen, nitro and trifluoromethyl.

【００４７】 本発明のさらに他の実施態様によれば、ＪはＥとともに置換または非置換多環
式残基を形成する。すなわち、Ｊは融合残基たとえば置換もしくは非置換ニ環式
残基または置換もしくは非置換の環アッセンブリーであることができる。この実
施態様における使用が意図される残基には、置換および非置換のナフタレニルな
らびに置換および非置換のビフェニリルが包含される。According to yet another embodiment of the present invention, J together with E forms a substituted or unsubstituted polycyclic residue. That is, J can be a fused residue such as a substituted or unsubstituted bicyclic residue or a substituted or unsubstituted ring assembly. Residues contemplated for use in this embodiment include substituted and unsubstituted naphthalenyl and substituted and unsubstituted biphenylyl.

【００４８】 本技術分野の熟練者には自明のように、単一の化学式について多重の異性体が
存在する。本明細書に掲げる各種実験式の可能な異性体型のそれぞれが、本発明
によって意図される。As will be appreciated by those skilled in the art, there are multiple isomers for a single chemical formula. Each of the possible isomeric forms of the various empirical formulas set forth herein is contemplated by the present invention.

【００４９】 本発明の化合物が１個または２個以上のキラル中心を含有し、したがって、ラ
セミ混合物ならびに個々のエナンチオマー型として存在できることは本技術分野
の熟練者には自明のとおりである。多くの適用のために、実質的に光学的に純粋
な物質を産生できるように、立体選択的合成の実施および／または反応生成物を
適当な精製工程に付すことが好ましい。光学的に純粋な物質を産生させるための
適当な立体選択的合成操作は、ラセミ混合物を光学的に純粋な分画に精製する操
作とともに本技術分野において周知である。さらに本発明の化合物は、化合物が
様々な形態で結晶化できる多型として存在可能なことも本技術分野の熟練者には
自明である。多型の同定および分離に適当な方法は本技術分野で周知である。It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of the present invention contain one or more chiral centers, and therefore can exist as racemic mixtures as well as individual enantiomeric forms. For many applications, it is preferable to perform a stereoselective synthesis and / or subject the reaction product to an appropriate purification step so that substantially optically pure material can be produced. Suitable stereoselective synthetic procedures for producing optically pure materials are well known in the art, as are procedures for purifying a racemic mixture into optically pure fractions. Furthermore, it will be apparent to those skilled in the art that the compounds of the present invention can exist as polymorphs in which the compounds can crystallize in various forms. Suitable methods for the identification and separation of polymorphisms are well known in the art.

【００５０】 本発明の他の実施態様によれば、上述のスルホンアミド化合物を、医薬的に許
容される担体と配合してなる医薬組成物が提供される。本発明の化合物は任意に
その上の置換基に依存して非毒性の酸付加塩に変換することができる。すなわち
上述の化合物（医薬的に許容される担体と任意に配合して）は、様々な適応症の
処置に有用な医薬の製造に使用することができる。According to another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising the above sulfonamide compound and a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention can optionally be converted into non-toxic acid addition salts depending upon the substituents thereon. That is, the compounds described above (optionally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier) can be used in the manufacture of a medicament useful for the treatment of various indications.

【００５１】 「医薬的に許容される塩」とは、所望の薬理学的活性を有し生理学的に適当な
処置に使用される化合物の塩を意味する。塩は有機酸から形成することが可能で
たとえば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウス
ルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩
、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩
、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩
、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸
塩等がある。塩は無機酸から形成することも可能で、たとえば硫酸塩、亜硫酸塩
。塩素酸塩、過塩素酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩
等がある。さらに塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩たとえばナトリウム塩
、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩等
のような塩基塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フ
ェニルエチルアミン等のような有機塩基、アミノ酸たとえばアルギニン、リジン
等を包含する塩基塩によって形成させることもできる。“Pharmaceutically acceptable salt” means a salt of a compound that has the desired pharmacological activity and is used for physiologically appropriate treatment. Salts can be formed from organic acids, such as acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate , Cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanate, glycerophosphate, heptanoate, hexanoate, 2-hydroxyethanesulfonate, lactic acid salt,
There are malate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, tartrate, toluenesulfonate, undecanoate and the like. Salts can also be formed from inorganic acids, for example, sulfates, sulfites. There are chlorate, perchlorate, hemisulfate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide and the like. Further, salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and the like, alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts and the like, base salts such as dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine, phenylethylamine And the like, and base salts including amino acids such as arginine, lysine and the like.

【００５２】 上述のスルホンアミド化合物は、本技術分野の熟練者には既知の合成化学技術
を用いて容易に調製することができる。多くの例示的な合成プロトコールについ
ての詳細な説明は本明細書の実施例を参照されたい。The above-described sulfonamide compounds can be readily prepared using synthetic chemistry techniques known to those skilled in the art. See the examples herein for a detailed description of many exemplary synthesis protocols.

【００５３】 本発明によれば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のレベルを修飾する
方法を提供する。この方法はＡＰＰを本発明のスルホンアミド化合物少なくとも
１種と接触させることを包含する。本明細書で用いられる「レベルを修飾する」
の語は、本発明の化合物を使用しない場合のレベルに比較して本発明を使用した
結果としてレベルが異なるようにタンパク質のレベルを変化させることを意味す
る。ＡＰＰレベルの修飾には、たとえば完全長ＡＰＰ，アミノ酸の欠失、付加ま
たは置換を有するＡＰＰタンパク質、完全長ＡＰＰタンパク質のフラグメントで
あるＡＰＰタンパク質、可溶性ＡＰＰ（ｓ−ＡＰＰ）、不溶性ＡＰＰ等の多くの
ＡＰＰタンパク質のいずれかのレベルの抑制または増加が包含される。ＡＰＰタ
ンパク質の例には、ＡＰＰ７７０，ＡＰＰ７５１，ＡＰＰ６９５ｗｔ，ＡＰＰ６
７０／６７１，ＡＰＰ６７０／６７１／７１７，ｓＡＰＰ，α−ｓＡＰＰ，β−
ｓＡＰＰ等が包含される。According to the present invention, there is provided a method of modifying the level of amyloid precursor protein (APP). The method includes contacting APP with at least one sulfonamide compound of the present invention. "Modify level" as used herein
Means altering the level of a protein such that the level differs as a result of using the present invention as compared to the level without the compound of the present invention. Modifications at the APP level include many such as full-length APP, APP proteins with amino acid deletions, additions or substitutions, APP proteins that are fragments of full-length APP proteins, soluble APP (s-APP), insoluble APP, and the like. Includes suppression or increase of any level of APP protein. Examples of the APP protein, APP 770, APP 751, APP 695wt, APP 6
70/671 , APP 670/671/717 , sAPP, α-sAPP, β-
sAPP and the like are included.

【００５４】 様々なＡＰＰタンパク質が神経および非神経組織に見出される。ＡＰＰ７７０
およびＡＰＰ７５１はそれぞれＡＰＰ７７０およびＡＰＰ７５１アミノ酸残基の
野生型であり、非神経組織に見出される。ＡＰＰ６９５ｗｔは神経に発現する６
９５残基のＡＰＰである。ＡＰＰ６７０／６７１は、コドン６７０および６７１
における突然変異（スエーデンニ重突然変異）を有する長さ６９５残基のヒトＡ
ＰＰである。ＡＰＰ６７０／６７１／７１７はＡＰＰ６７０／６７１に類似し、
コドン７１７に付加的な突然変異（ＶａｌのＰｈｅへの）を有する。ｓＡＰＰは
可溶性ＡＰＰであり，α−ｓＡＰＰはα−セクレターゼ切断可溶性ＡＰＰであり
，β−ｓＡＰＰはβ−セクレターゼ切断ＡＰＰである。Various APP proteins are found in neural and non-neural tissues. APP770
And APP751Is the amino acid residue of APP770 and APP751 respectively.
It is wild type and is found in non-neural tissues. APP695wtIs expressed in the nerve 6
It is a 95 residue APP. APP670/671Has codons 670 and 671
695 residues in length with a mutation (Swedish double mutation) in human A
PP. APP670/671/717Is APP670/671Similar to
It has an additional mutation at codon 717 (Val to Phe). sAPP is
Α-sAPP is α-secretase-cleaved soluble APP
, Β-sAPP is a β-secretase-cleaved APP.

【００５５】 本発明の他の実施態様によれば、様々な疾患状態を処置する方法において、そ
れを必要とする患者に、上述のスルホンアミド化合物少なくとも１種の治療有効
量を投与することからなる方法を提供する。According to another embodiment of the present invention, a method of treating various disease states comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one of the abovementioned sulfonamide compounds. Provide a way.

【００５６】 ＡＰＰは多くの疾患状態に関与すると考えられている。したがって、ＡＰＰの
レベルの修飾は様々な治療的な適用、たとえばアミロイド血管症、脳アミロイド
血管症、全身性アミロイド症、アルツハイマー病、ダッチ型のアミロイド症を伴
う遺伝性脳出血、封入体筋炎、ダウン症候群等の治療を提供する。[0056] APP is believed to be involved in many disease states. Therefore, modification of the level of APP may be used in a variety of therapeutic applications, such as amyloid angiopathy, cerebral amyloid angiopathy, systemic amyloidosis, Alzheimer's disease, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis, inclusion body myositis, Down's syndrome And other treatments.

【００５７】 本明細書で使用される「処置」は、疾患、障害もしくは状態の発症の阻害もし
くは停止、または疾患、障害もしくは状態の緩和、緩解もしくは減弱を生じるこ
とを意味する。本技術分野の熟練者には自明のように、疾患、障害もしくは状態
の発症を評価するには様々な方法およびアッセイを使用できるし、同様に疾患、
障害もしくは状態の緩和、緩解もしくは減弱を評価するためには様々な方法およ
びアッセイを使用できる。“Treatment” as used herein means to inhibit or stop the onset of a disease, disorder or condition, or to cause alleviation, amelioration or attenuation of the disease, disorder or condition. As will be apparent to those skilled in the art, various methods and assays can be used to assess the onset of a disease, disorder or condition, as well as disease,
Various methods and assays can be used to assess the alleviation, amelioration or attenuation of a disorder or condition.

【００５８】 本明細書で使用される「投与」は、スルホンアミド化合物および／またはその
塩を、上述のように、任意に医薬的に許容される担体を用いて、患者に任意の適
当な送達方法たとえば経口、舌下、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、気管内
、吸入、経直腸、経膣等の投与により提供する手段を意味する。クリーム、ロー
ション、錠剤、カプセル、ペレー、分散性粉末、顆粒、坐剤、シロップ、エリキ
シール、ロゼンジ、注射用溶液、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液または乳化
液、パッチ等の形態での投与も意図される。活性成分は非毒性の医薬的に許容さ
れる担体、たとえばグルコース、ラクトース、アラビヤゴム、ゼラチン、マンニ
トール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、
ケラチン、コロイド状シリカ、馬鈴薯デンプン、尿素、デキストラン等と配合す
ることができる。As used herein, “administration” refers to delivery of a sulfonamide compound and / or a salt thereof to a patient, as described above, and optionally using a pharmaceutically acceptable carrier, in any suitable manner. Means means provided by oral, sublingual, intravenous, subcutaneous, transdermal, intramuscular, intradermal, intratracheal, inhalation, rectal, vaginal, etc. administration. Administration in the form of creams, lotions, tablets, capsules, pellets, dispersible powders, granules, suppositories, syrups, elixirs, lozenges, injectable solutions, sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions, patches, etc. Is also intended. The active ingredient can be a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier such as glucose, lactose, gum arabic, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, talc, corn starch,
It can be mixed with keratin, colloidal silica, potato starch, urea, dextran and the like.

【００５９】 本明細書で用いられる「接触」は溶液または固相での投与を包含する。“Contacting” as used herein includes administration in solution or solid phase.

【００６０】 経口投与の目的では、様々な賦形剤たとえば炭酸カルシウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等を様々な顆粒化剤および崩壊剤たとえば、
コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸等を結合剤たとえばトラガントゴ
ム、コーンスターチ、ゼラチン、アラビヤゴムとともに含有する、錠剤、カプセ
ル、トローチ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳化液、硬
質または軟質カプセル、またはシロップ、エリキシールおよびロゼンジとするこ
とができる。滑沢剤たとえばストリエチルアミン酸マグネシウム、ストリエチル
アミン酸、タルク等も添加することができる。経口的使用を意図する製剤は医薬
製剤の製造のために本技術分野で既知の任意の方法によって調製することが可能
で、このような製剤には、甘味剤たとえばスクロース、ラクトース、サッカリン
等、矯味剤たとえばペパーミント、冬緑油等、医薬的に安定な製剤を提供するた
めの着色剤および防腐剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有さ
せることができる。経口的使用のための製剤には、適当な担体を含有する、乳化
剤、溶液、懸濁剤、シロップ等が包含される。また任意に適当な添加物たとえば
湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味剤および芳香剤等を含有させること
ができる。錠剤はコーティングしないで、また胃腸管での崩壊または吸収を遅延
させ、したがって、長時間にわたる持続作用を提供することが既知の技術によっ
てコーティングして使用することができる。For oral administration purposes, various excipients such as calcium carbonate, lactose, calcium phosphate, sodium phosphate and the like can be combined with various granulating and disintegrating agents such as
Tablets, capsules, troches, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules containing corn starch, potato starch, alginic acid, etc. together with binders such as tragacanth gum, corn starch, gelatin, arabic gum Or syrups, elixirs and lozenges. Lubricants such as magnesium triethylamine, triethylamine, talc and the like can also be added. Preparations intended for oral use can be prepared by any of the methods known in the art for the manufacture of pharmaceutical preparations, which include sweetening agents such as sucrose, lactose, saccharin and the like. It may contain one or more selected from the group consisting of colorants and preservatives for providing pharmaceutically stable preparations, for example, peppermint, winter green oil and the like. Formulations for oral use include emulsifiers, solutions, suspensions, syrups and the like, containing suitable carriers. It may optionally contain suitable additives such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and fragrances. Tablets can be used uncoated and coated by techniques known to delay disintegration or absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period.

【００６１】 経口投与用の液体の製造には、乳化液、溶液、懸濁液、シロップ等に、適当な
担体を包含させ、任意に湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味剤および芳
香剤等のような添加物を含有させることができる。For the production of liquids for oral administration, emulsions, solutions, suspensions, syrups and the like may contain suitable carriers, optionally humectants, emulsifiers and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and the like. Additives such as fragrances and the like can be included.

【００６２】 非経口投与用の液体の製造に適当な担体には、滅菌した水性または非水性溶液
、懸濁液および乳化液が包含される。非経口投与用の、本発明の実施のための溶
液は、上述のように滅菌水性食塩溶液または相当する水溶性の医薬的に許容され
る金属塩からなる。非経口投与には、本発明の実施に使用される化合物の溶液は
、また、非水性溶液、懸濁液、乳化液等からなる。非水性溶媒またはビヒクルの
例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油たとえばオリ
ーブ油およびコーン油、ゼラチン、および注射用有機エステルたとえばオレイン
酸エチル等がある。このような剤形にはまた、アジュバントたとえば防腐剤、湿
潤剤、乳化剤および分散剤を含有させることができる。それらは、たとえば、細
菌保留フィルターを通すろ過、組成物中への滅菌剤の導入、組成物の照射または
組成物の加熱により滅菌する。それらはまた、使用直前に滅菌した水または他の
滅菌した注射用メジウム中に加える形態に調製することもできる。Suitable carriers for the manufacture of liquids for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Solutions for the practice of the invention for parenteral administration will comprise sterile aqueous saline solutions or the corresponding water-soluble pharmaceutically acceptable metal salts as described above. For parenteral administration, solutions of the compounds used in practicing the present invention also include non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like. Examples of non-aqueous solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and corn oil, gelatin, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Such dosage forms may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. They are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, introduction of a sterilizing agent into the composition, irradiation of the composition, or heating of the composition. They can also be prepared in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.

【００６３】 水性溶液も静脈内、筋肉内、鞘内、皮下および腹腔内注射に適している。使用
できる滅菌水性メジウムはすべて本技術分野の熟練者には周知の標準技術により
容易に得られる。それらはたとえば、細菌保留フィルターを通すろ過、組成物中
への滅菌剤の導入、組成物の照射または組成物の加熱等により滅菌することがで
きる。それらはまた、使用直前に滅菌水または他の注射可能な滅菌メジウム中に
加える形態に調製することもできる。Aqueous solutions are also suitable for intravenous, intramuscular, intrathecal, subcutaneous and intraperitoneal injection. All sterile aqueous media which can be employed are readily obtained by standard techniques well known to those skilled in the art. They can be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, introduction of a sterilizing agent into the composition, irradiation of the composition, or heating of the composition. They can also be prepared in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.

【００６４】 本発明の実施に使用するために意図される化合物はまた、経直腸または経膣的
投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は薬剤を適当
な非刺激賦形剤たとえばココア脂、ポリエチレングリコールの合成グリセライド
エステル等、室温では固体であるが体内の腔部では液化および／または溶解して
薬剤を放出するような物質と混合することにより調製される。Compounds intended for use in the practice of the present invention may also be administered in the form of suppositories for rectal or vaginal administration. These compositions dissolve the drug in suitable nonirritating excipients such as cocoa butter, synthetic glyceride esters of polyethylene glycol, etc., which are solid at room temperature but liquefy and / or dissolve in the body cavity to release the drug. It is prepared by mixing with a substance.

【００６５】 接種および投与のために好ましい治療組成物は、臨床的適応症によって変動す
る。処置される患者の状態に依存して必然的に投与量のある程度の変動も生じ、
いずれにしても医師は個々の患者に適当な容量を決定することになる。単位用量
あたりの化合物の有効量はとくに体重、生理学および選ばれた接種基準に依存す
る。化合物の単位用量とは、担体重量を除いた（担体を用いた場合）化合物の重
量を意味する。[0065] Preferred therapeutic compositions for inoculation and administration will vary with the clinical indication. Some variation in dosage will necessarily occur depending on the condition of the patient being treated,
In any case, the physician will determine the appropriate volume for the individual patient. The effective amount of compound per unit dose will depend, inter alia, on body weight, physiology and chosen inoculation criteria. The unit dose of the compound means the weight of the compound excluding the weight of the carrier (when a carrier is used).

【００６６】 本発明の実施に使用される化合物および組成物の送達経路は、疾患および処置
が要求される部位によって決定される。本明細書に記載した化合物および組成物
の薬物動力学および薬物動態学はある程度変動するので、組織内に治療濃度を達
成するための最も好ましい方法は、投与量を徐々に上昇させ、臨床的効果をモニ
ターする方法である。このような投与量を上昇させる治療基準での初期用量は、
投与経路に依存する。The route of delivery of the compounds and compositions used in the practice of the present invention will be determined by the disease and the site at which treatment is required. Because the pharmacokinetics and pharmacokinetics of the compounds and compositions described herein will vary to some extent, the most preferred method for achieving therapeutic concentrations in tissues is to gradually increase the dosage, It is a method of monitoring. The initial dose on a therapeutic basis to escalate such doses is
Depends on the route of administration.

【００６７】 本発明の方法によれば、医薬製剤は任意の医薬形態または組成物として非経口
的、皮膚への適用等によって導入することができる。それは、医薬の単独成分と
してまたは他の医薬製剤と配合して使用される。単一または多重治療投与基準が
治療プロトコールに有用なことが分かっている。According to the method of the present invention, the pharmaceutical preparation can be introduced in any pharmaceutical form or composition parenterally, by application to the skin, and the like. It is used as the sole component of a medicament or in combination with other pharmaceutical preparations. Single or multiple treatment regimens have been found to be useful in treatment protocols.

【００６８】 本明細書で用いられる「治療有効量」の語は、スルホンアミド化合物およびそ
れらの医薬的に許容される塩を用いる本発明との関連で用いられた場合、そのレ
シピエントに有益な効果を付与するのに十分な循環濃度を提供するのに十分な化
合物の用量を意味する。特定の患者における特定の治療有効用量は、様々な因子
たとえば処置される疾患、障害の重篤度、使用される特定の化合物の活性、投与
経路、特定の化合物のクリアランス速度、処置期間、特定の化合物と配合または
同時投与によって使用される薬剤、患者の年齢、体重、性別、食事および一般的
な健康状態等、医療技術および科学において周知の因子に依存する。投与量レベ
ルは通常、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、約０．０５か
ら１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のレベルが好ましい。The term “therapeutically effective amount” as used herein, when used in the context of the present invention using sulfonamide compounds and their pharmaceutically acceptable salts, is beneficial to its recipient. A dose of the compound is sufficient to provide a circulating concentration sufficient to confer an effect. The particular therapeutically effective dose in a particular patient will depend on a variety of factors, including the disease to be treated, the severity of the disorder, the activity of the particular compound used, the route of administration, the rate of clearance of the particular compound, the duration of treatment, the particular It depends on factors well known in medical technology and science, such as the drug used by combination or co-administration with the compound, the age, weight, sex, diet and general health of the patient. Dosage levels typically range from about 0.001 to 100 mg / kg / day, with levels in the range of about 0.05 to 10 mg / kg / day being preferred.

【００６９】 本発明のさらに他の実施態様では、その危険にある対象における疾患状態を予
防する方法において、上記対象に上述のスルホンアミド化合物少なくとも１種の
治療有効量を投与することからなる方法が提供される。[0069] In yet another embodiment of the present invention, a method of preventing a disease state in a subject at risk comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of at least one sulfonamide compound as described above. Provided.

【００７０】 本明細書において用いられる「疾患状態の予防」の語は、疾患の危険にはある
が、その症状はまだ出ていない対象における疾患、障害または状態を防止するこ
とを意味する。本技術分野の熟練者には自明のように、疾患の危険にある対象の
決定には様々な方法が使用され、また対象が疾患の危険にあるか否かは本技術分
野の熟練者には周知の各種因子、たとえば対象の遺伝的体質、年齢、体重、性別
、食事、全身性生理的および精神的健康、職業、環境条件への暴露、結婚状態等
に依存することになる。The term “prevention of a disease state”, as used herein, refers to preventing a disease, disorder or condition in a subject who is at risk for the disease but has not yet developed the symptoms. As will be appreciated by those skilled in the art, various methods are used to determine a subject at risk for a disease, and whether or not a subject is at risk for a disease is known to those skilled in the art. It will depend on various well-known factors, such as the genetic constitution, age, weight, sex, diet, general physiological and mental health of the subject, occupation, exposure to environmental conditions, marital status, and the like.

【００７１】 「それを必要とする対象」は、ＡＰＰのレベルの改変に伴う１種または２種以
上の疾患を有するまたはその危険を有する哺乳動物たとえばヒト、愛玩動物およ
び家畜を意味する意図である。“Subject in need thereof” is intended to mean mammals such as humans, companion animals and livestock having or at risk for one or more diseases associated with altered levels of APP. .

【００７２】 本発明のスルホンアミド化合物の活性を評価するために使用できる様々なアッ
セイは本技術分野の熟練者によれば容易に同定することができる。たとえば対象
条件に暴露された細胞に比較して、本発明の化合物に暴露された細胞におけるア
ミロイドβタンパク質の産生はインビトロ細胞ベースのアッセイを使用すること
ができる。このようなアッセイには、各種形態のＡＰＰを安定に発現し、それか
らアミロイドβタンパク質が分泌されるトランスフェクトされた細胞が用いられ
る。アミロイドβタンパク質を測定する方法には、たとえば免疫沈降、固相酵素
免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ等が本技術分野で知られ
ている。免疫沈降法は、３５Ｓ−メチオニン標識ＡＰＰを有するトランスフェク
トされた細胞から誘導される放射標識アミロイドβタンパク質の検出に使用する
ことができる（Ｈａａｓｓら，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ３５９：３２２−３２５
およびＳｈｏｊｉら，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５８：１２６−１２９）。Ｅ
ＬＩＳＡは非標識アミロイドβタンパク質の検出に使用することができる（Ｓｅ
ｕｂｅｒｔら，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ３５９：３２５−３２７）。[0072] Various assays that can be used to assess the activity of the sulfonamide compounds of the present invention can be readily identified by those skilled in the art. For example, production of amyloid β protein in cells exposed to a compound of the present invention as compared to cells exposed to the conditions of interest can use an in vitro cell-based assay. Such assays use transfected cells that stably express various forms of APP and from which amyloid β protein is secreted. As methods for measuring amyloid β protein, for example, immunoprecipitation, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), radioimmunoassay, and the like are known in the art. Immunoprecipitation can be used to detect radiolabeled amyloid β protein derived from transfected cells with 35 S-methionine labeled APP (Haass et al., 1992, Nature 359: 322-325).
And Shoji et al., 1992, Science 258: 126-129). E
LISA can be used to detect unlabeled amyloid β protein (Se
ubert et al., 1992, Nature 359: 325-327).

【００７３】 （実施例） 次に、本発明を以下の非限定的実施例によりさらに詳細に説明する。EXAMPLES Next, the present invention will be described in more detail with reference to the following non-limiting examples.

【００７４】 実施例１ （Ｓ）−５−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−
１−ペンタノール ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中（４Ｓ）−ペンタン−１，４−ジオール［ＣＡ
Ｓ２４３４７−５７−７］（２１．０ｇ，０．２０２ｍｏｌ）およびｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（３０．５ｇ，０．２０２ｍｏｌ）の溶液を攪拌しなが
ら、この溶液に０℃でトリエチルアミン（４３．０ｍＬ）ついで４−（ジメチル
アミノ）ピリジン（２５．０ｇ．２０．２ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３
時間攪拌し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。白色沈殿をろ過し、
ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮した。淡黄色の油状物を蒸留
すると（１００℃〜１０３℃／０．７ｍｍ）、標記化合物（４１ｇ，９２％）が
無色の油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｍ，１
Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ
，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）． Example 1 (S) -5-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy]-
1-pentanol CH 2 Cl 2 (400mL) in (4S) - pentan-1,4-diol [CA
S24347-57-7] (21.0 g, 0.202 mol) and t-butyldimethylsilyl chloride (30.5 g, 0.202 mol) while stirring the solution at 0 ° C. with triethylamine (43.0 mL). Then, 4- (dimethylamino) pyridine (25.0 g. 20.2 mol) was added. Mix the mixture at 0 ° C for 3
Stir for an hour and dilute with diethyl ether (300 mL). Filter the white precipitate,
Washed with diethyl ether. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The pale yellow oil was distilled (100 ° C.-103 ° C./0.7 mm) to give the title compound (41 g, 92%) as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.81 (m, 1
H), 3.65 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 4H), 1.19 (d
, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

【００７５】 実施例２ ４−クロロ−２−ニトロ−１−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ］メチル］ベンゼン 無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中４−クロロ−２−ニトロベンジルアルコ
ール（２５．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（
１８．２ｍＬ，１６．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）の溶液を電磁撹半機で攪拌しなが
ら、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ，５０ｍｇ）で２５℃に
おいて処理した。この溶液を１２時間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）、
食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過し、真空中で濃縮
した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）
に付すと、標記化合物２２．５ｇ（６２％）が油状物として得られた。 Example 2 4-Chloro-2-nitro-1-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)
Oxy] methyl] benzene 4-Chloro-2-nitrobenzyl alcohol (25.0 g, 133 mmol) and 3,4-dihydro-2H-pyran (250 mL) in anhydrous dichloromethane (250 mL)
(18.2 mL, 16.8 g, 200 mmol) was treated with pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS, 50 mg) at 25 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The solution was stirred for 12 hours, 1N NaOH (250 mL),
Washed with brine (250 mL), dried (K 2 CO 3 ), filtered and concentrated in vacuo. Silica gel chromatography of the concentrate (4: 1 hexane: ethyl acetate)
22.5 g (62%) of the title compound were obtained as an oil.

【００７６】 実施例３ ５−クロロ−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メ
チル］ベンゼンアミン ４−クロロ−２−ニトロ−１−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）オキシ］メチル］ベンゼン（２２．６ｇ，８２．８ｍｍｏｌ）およびエタノー
ル（１５０ｍＬ）を含有するパール瓶に水素（６０ｐｓｉ）を充填し、ラネーニ
ッケル（水中５０％スラリー、２．０ｇ）で処理し、水素の吸収が停止するまで
振盪した（３時間）。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトのろ
塊を新鮮なエタノール（５×１５０ｍＬ）で完全に洗浄した。有機抽出液を合わ
せて真空中で濃縮すると、橙色の油状物が得られ、放置すると結晶化した。再結
晶（酢酸エチル／ヘキサン）すると標記化合物（１９．６４ｇ，９８％）が白色
の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ＡＢｑのＡ，Ｊ＝１
２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ＡＢｑのＢ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ
），３．８５−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．
５８−１．４６（ｍ，４Ｈ）． Example 3 5-Chloro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] methyl] benzenamine A pearl bottle containing 4-chloro-2-nitro-1-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] methyl] benzene (22.6 g, 82.8 mmol) and ethanol (150 mL) was charged with hydrogen ( 60 psi), treated with Raney nickel (50% slurry in water, 2.0 g) and shaken until hydrogen absorption ceased (3 h). The resulting suspension was filtered through Celite and the cake of Celite was washed thoroughly with fresh ethanol (5 × 150 mL). The combined organic extracts were concentrated in vacuo to give an orange oil which crystallized on standing. Recrystallization (ethyl acetate / hexane) provided the title compound (19.64 g, 98%) as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.00 (d, J = 8H
z, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 4.72 (A, AB = 1 of ABq)
2Hz, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.45 (B, J of ABq
= 12 Hz, 1H), 4.27 (bs, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H)
), 3.85-3.50 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 2H), 1.
58-1.46 (m, 4H).

【００７７】 実施例４ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゼ
ンスルホンアミド 無水ピリジン（１００ｍＬ）中５−クロロ−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゼンアミン（４．３８ｇ，１８．１ｍ
ｍｏｌ）の溶液を２５℃で電磁攪拌機により攪拌しながら、この溶液に４−クロ
ロベンゼンスルホニルクロリド（３．８２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液を２４時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０
ｍＬ）に溶解し、食塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。濃縮
物をシリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチルに付すと標記
化合物（５．２７ｇ，７６％）が結晶性の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ
），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５
−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ＡＢｑ
のＡ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ＡＢｑのＢ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８
−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ）． Example 4 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] benzenesulfonamide 5-Chloro-2-[[(tetrahydro-2H-) in anhydrous pyridine (100 mL)
Pyran-2-yl) oxy] methyl] benzeneamine (4.38 g, 18.1 m)
mol) was added to the solution while stirring with a magnetic stirrer at 25 ° C. The solution was stirred for 24 hours and concentrated in vacuo. The residue was treated with dichloromethane (150
mL), washed with brine (3 x 150 mL) and concentrated in vacuo. The concentrate was purified by silica gel chromatography (6: 1 hexane:. The title compound subjected to ethyl acetate (5.27 g, 76%) was obtained as a crystalline solid 1 H NMR (
CDCl 3 ) δ 8.70 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H
), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05
−6.99 (m, 2H), 4.52 to 4.48 (m, 1H), 4.31 (ABq
A, J = 12 Hz, 1H), 4.24 (B of ABq, J = 12 Hz, 1H),
4.13-4.05 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 1.88
-1.71 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 4H).

【００７８】 実施例５ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−［［Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）
メチル］フェニル］−Ｎ−［［４−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリ
ル］オキシ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（２５ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−［Ｏ−（２−テト
ラヒドロピラニル）メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２．７０ｇ，
６．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ
）および（Ｓ）−５−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ
］−２−ペンタノール（２．４０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（２４．０ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気
下に０℃で滴下して加えた。得られた混合物を攪拌しながら、２２℃に加温した
。攪拌を１８時間続け、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。白色固体を
ろ過し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、エーテル溶液を合わせて減圧下に濃縮
した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１７酢酸エチル：ヘキサン
）に付すと、標記化合物（４．００ｇ，１００％）が無色の油状物として得られ
た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６１５（Ｍ−Ｈ）。 Example 5 4-chloro-N- [5-chloro-2-[[O- (2-tetrahydropyranyl)
Methyl] phenyl] -N-[[4- [dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- [O- (2-tetrahydropyranyl) methyl] phenyl] benzenesulfonamide in THF (25 mL) (2.70 g,
6.40 mmol), triphenylphosphine (3.40 g, 12.8 mmol)
) And (S) -5-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -2-pentanol (2.40 g, 12.8 mmol) in a solution of diisopropylazodicarboxylate (24.0 mL). , 12.8 mmol) was added dropwise at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated to 22 ° C. with stirring. Stirring was continued for 18 hours and diethyl ether (100 mL) was added. The white solid was filtered, washed with ether (50 mL), and the combined ether solutions were concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (3:17 ethyl acetate: hexane) to give the title compound (4.00 g, 100%) as a colorless oil. MS (ESI) m / e 615 (M-H).

【００７９】 実施例６ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−［［Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）
メチル］フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチルブチル］ベンゼンスル
ホンアミド ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−［［Ｏ−（２−テ
トラヒドロピラニル）メチル］フェニル］］−Ｎ−［［４−［ジメチル（１，１
−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホンア
ミド（３．８０ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍのテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を２
時間０℃で攪拌して、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、標記化合物（３．２０ｇ，１００
％）が無色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５００（Ｍ−Ｈ）。 Example 6 4-chloro-N- [5-chloro-2-[[O- (2-tetrahydropyranyl)
Methyl] phenyl] -N- (4-hydroxy-1-methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2-[[O- (2-tetrahydropyranyl) methyl] phenyl]]-N-[[4- [dimethyl (1,1) in THF (10 mL)
To a solution of -dimethylethyl) silyl] oxy] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide (3.80 g, 6.40 mmol) was added 1 M tetrabutylammonium fluoride (10 mL, 10 mmol) at 0 ° C. The resulting solution is
Stir at 0 ° C. for hours and concentrate under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 1 ethyl acetate: hexane) to give the title compound (3.20 g, 100
%) As a colorless oil. MS (ESI) m / e 500 (M-H).

【００８０】 実施例７ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−［［Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）
メチル］フェニル］−Ｎ−（４−ブロモ−１−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミド メチレンクロリド（３０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−［［Ｏ
−（２−テトラヒドロピラニル）メチル］フェニル］］−Ｎ−（４−ヒドロキシ
−１−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（３．２０ｇ，６．４０ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、
四臭化炭素（２．６０ｍＬ，８．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得ら
れた溶液を攪拌し、１２時間２２℃に加温した。塩化アンモニウムの飽和溶液（
２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をメチレンクロリド（２×１００ｍＬ）で抽出
した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物を
シリカゲルクロマトグラフィー（３：１７酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、標
記化合物（２．１０ｇ，５６％）が無色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｅ５６４（Ｍ−Ｈ）。 Example 7 4-chloro-N- [5-chloro-2-[[O- (2-tetrahydropyranyl)
Methyl] phenyl] -N- (4-bromo-1-methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2-[[O in methylene chloride (30 mL)
-(2-tetrahydropyranyl) methyl] phenyl]]-N- (4-hydroxy-1-methylbutyl) benzenesulfonamide (3.20 g, 6.40 mmol)
) And triphenylphosphine (2.10 g, 8.03 mmol)
Carbon tetrabromide (2.60 mL, 8.03 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The resulting solution was stirred and warmed to 22 ° C. for 12 hours. Ammonium chloride saturated solution (
25 mL) was added. The reaction mixture was extracted with methylene chloride (2 × 100 mL). The organic phase was dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (3:17 ethyl acetate: hexane) to give the title compound (2.10 g, 56%) as a colorless oil. MS (ESI
) M / e 564 (M-H).

【００８１】 実施例８ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメ
チル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（１３．７ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）、
トリフェニルホスフン（２１．１ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）および５Ｓ−［［（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ペンタノール（１６．
０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（
１５．９ｍＬ，８０．６ｍｍｏｌ）を窒素下に０℃で滴下して加えた。得られた
混合物を攪拌しながら、２２℃に加温した。攪拌を１２時間続け、ついでＨ２Ｏ
１５０ｍｌを加えた。混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽
出液を合わせて１Ｍ ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマト
グラフィー（１：５酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、１６．６ｇの４−クロロ
−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ブチル
］ベンゼンスルホンアミドが黄色の油状物として７９％の収率で得られた。 Example 8 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-
[(R) -1-methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] benzenesulfonamide (13.7 g, 36.6 mmol) in THF (130 mL),
Triphenylphosphene (21.1 g, 80.6 mmol) and 5S-[[(1
, 1-Dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-pentanol (16.
0 g, 73.3 mmol) in a solution of diisopropylazodicarboxylate (
15.9 mL, 80.6 mmol) was added dropwise at 0 ° C. under nitrogen. The resulting mixture was heated to 22 ° C. with stirring. Stirring is continued for 12 hours, then H 2 O
150 ml were added. The mixture was extracted with ether (3 × 100 mL). The organic extracts were combined and washed with 1M NaHCO 3 and saturated saline. Organic phase Na
Dried over 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 5 ethyl acetate: hexane) to give 16.6 g of 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R)- 1
-Methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide was obtained as a yellow oil in 79% yield.

【００８２】 ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（４５ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセト
キシメチル）フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド（１５．
９ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％ＴＦ水溶液（１６ｍＬ）を０℃で滴
下して加えた。得られた溶液を１時間０℃で攪拌し、ついで１Ｍ ＮａＨＣＯ３
（５０ｍＬ）を加えた。生成物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）に付すと、１０．４ｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−
２−（アセトキシメチル）フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロ
キシブチル］ベンゼンスルホンアミドが無色の油状物として８１％の収率で得ら
れた。4-Chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-
[(R) -1-methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (acetonitrile (45 mL)
[Xymethyl) phenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-[(1,1-dimethyl)
Ruethyl) dimethylsilyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide (15.
9 g, 27.8 mmol) at 0 ° C. with a 48% aqueous TF solution (16 mL).
Added down. The resulting solution was stirred for 1 hour at 0 ° C., then 1M NaHCO3
(50 mL) was added. The product was extracted with ether (2 × 50 mL) and extracted with Na2S
O4Dry over, filter and concentrate under reduced pressure. The concentrate is purified by silica gel chromatography.
When charged with ethyl acetate, 10.4 g of 4-chloro-N- [5-chloro-
2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-hydro
Xybutyl] benzenesulfonamide as a colorless oil in 81% yield.
Was.

【００８３】 実施例１０ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（２ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキ
シメチル）フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシブチル］ベ
ンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（５７１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（７２０ｍｇ
，２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１２時間２２℃で攪拌
し、ついで飽和塩化アンモニウム２５ｍＬを加えた。生成物をエーテル（２×２
５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮
物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、
４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］−Ｎ−［
（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド４７９ｍｇが
無色の油状物として８４％の収率で得られた。 Example 10 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-
[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide (500 mg, 1.09 mmol) in acetonitrile (2 mL) ) Was added to a solution of triphenylphosphine (571 mg, 2.18 mmol) and carbon tetrabromide (720 mg).
, 2.18 mmol) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 12 hours, then 25 mL of saturated ammonium chloride was added. The product was converted to ether (2 × 2
5 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was chromatographed on silica gel (1: 4 ethyl acetate: hexane).
4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N- [
(R) -1-Methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (479 mg) was obtained as a colorless oil in 84% yield.

【００８４】 実施例１１ （４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］［（４−
クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ペンチルスルホン酸 メタノール／水（１：１，４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（
アセトキシメチル）フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル
］ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳ
Ｏ３（０．７２３ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間還流加熱
し、ついで減圧下に蒸留した。２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を得られた油状物に加
えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下に濃縮すると、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−
２−（アセトキシメチル）フェニル］［（４−クロロフェニル）スルホニル］−
アミノ］ペンチルスルホン酸（８２１ｍｇ）が無色の油状物として８８％の収率
で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），５２６（Ｍ＋１）。 Example 11 (4R) -4- [5-Chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] [(4-
Chlorophenyl) sulfonyl] -amino] pentylsulfonic acid 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (methanol / water (1: 1, 4 mL)
Acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (1.00 g, 1.91 mmol) was added to a solution of NaS.
O 3 (0.723 g, 5.74 mmol) was added. The mixture was heated at reflux for 12 hours and then distilled under reduced pressure. 2M HCl (25 mL) was added to the resulting oil. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 50 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was concentrated under reduced pressure to give (4R) -4- [5-chloro-
2- (acetoxymethyl) phenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl]-
Amino] pentylsulfonic acid (821 mg) was obtained as a colorless oil in 88% yield. MS (ESI), 526 (M + l).

【００８５】 実施例１２ （４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］［（４−
クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ペンチルスルホニルクロリド ベンゼン（５ｍＬ）中（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル
）フェニル］［（４−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ペンチルスルホ
ン酸（５６０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に２２℃で五塩化リン（４４５ｍ
ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流加熱した。この混合
物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と再蒸留した。この溶液を水
（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。有機溶液を濃縮
すると、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］［
（４−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ペンチルスルホニルクロリド４
４２ｍｇが淡黄色の油状物として７６％の収率で得られた。 Example 12 (4R) -4- [5-Chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] [(4-
Chlorophenyl) sulfonyl] -amino] pentylsulfonyl chloride A solution of (4R) -4- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amino] pentylsulfonic acid (560 mg, 1.07 mmol) in benzene (5 mL) at 22 ° C. With phosphorus pentachloride (445m
g, 2.14 mmol). The mixture was heated at reflux for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and redistilled with CH 2 Cl 2 (100mL). The solution was washed with water (100 mL), dried over Na 2 SO 4, and filtered. The organic solution was concentrated to give (4R) -4- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] [
(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amino] pentylsulfonyl chloride 4
42 mg was obtained as a pale yellow oil in 76% yield.

【００８６】 実施例１３ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−クロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−
メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ）ブチル］
ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（１２ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−クロロフェニル］
ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１．６４ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）および５Ｓ−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ペンタノール（１．３０ｇ，５．９４
ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２３ｍＬ，
６．２４ｍｍｏｌ）を窒素下に０℃で滴下して加えた。得られた混合物を攪拌し
ながら、２２℃に加温した。攪拌を１２時間続け、ついでＨ２Ｏ２５ｍｌを加え
た。混合物をエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて１Ｍ
ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し
、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５
酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、８３０ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ
−２−クロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドが黄色の
油状物として５２％の収率で得られた。 Example 13 4-Chloro-N- [5-chloro-2-chlorophenyl] -N-[(R) -1-
Methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy) butyl
Benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2-chlorophenyl] in THF (12 mL)
Benzenesulfonamide (1.00 g, 2.97 mmol), triphenylphosphine (1.64 g, 6.24 mmol) and 5S-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-pentanol (1 .30 g, 5.94
mmol) in a solution of diisopropyl azodicarboxylate (1.23 mL,
6.24 mmol) was added dropwise at 0 ° C. under nitrogen. The resulting mixture was heated to 22 ° C. with stirring. Stirring was continued for 12 hours, then 25 ml of H 2 O was added. The mixture was extracted with ether (3x25mL). 1M combined organic extracts
Washed with NaHCO 3 and saturated saline. The organic phase was dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate is chromatographed on silica gel (1: 5
Ethyl acetate: hexane), 830 mg of 4-chloro-N- [5-chloro-2-chlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethyl] [Silyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide was obtained as a yellow oil in 52% yield.

【００８７】 実施例１４ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−クロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−
メチル−４−ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−クロロフェ
ニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド（６５０ｍｇ，１．２１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に４８％ＨＦ水溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。得られた
溶液を１２時間０℃で攪拌し、ついで１０ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３を加えた。
生成物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し
、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に
付すと、４３０ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−クロロフェニル］−
Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミドが
黄色の油状物として８４％の収率で得られた。 Example 14 4-Chloro-N- [5-chloro-2-chlorophenyl] -N-[(R) -1-
Methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2-chlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4 [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] butyl] benzene in acetonitrile (4 mL) Sulfonamide (650 mg, 1.21 mm
ol) at 0 ° C. was added dropwise with a 48% aqueous HF solution (2 mL). The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 12 hours, then 10 mL of 1 M NaHCO 3 was added.
The product was extracted with ether (2 × 25 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 430 mg of 4-chloro-N- [5-chloro-2-chlorophenyl]-
N-[(R) -1-Methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide was obtained as a yellow oil in 84% yield.

【００８８】 実施例１５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（カルボキシ）
−１（Ｒ）メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中に４−クロロ−Ｎ−［５
−クロロ−２−クロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシ
ブチル］ベンゼンスルホンアミド（１．５７ｇ，０．００３７ｍｏｌ）を溶解し
た。ＲｕＣｌ３（５０ｍｇ）およびＮａＩＯ４（１．１９ｇ，０．００５６ｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮し、
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発
させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、５０〜１００％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出すると、純粋な生成物（１．００ｇ，６２％）がベージュ色の固体
として得られた。 Example 15 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (carboxy)
-1 (R) methylpropyl) benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5] in acetonitrile (25 mL) and water (25 mL).
-Chloro-2-chlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide (1.57 g, 0.0037 mol) was dissolved. RuCl 3 (50 mg) and NaIO 4 (1.19 g, 0.0056 mo)
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture is filtered, concentrated,
Dissolved in CH 2 Cl 2 , washed with 1N HCl, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. Silica gel chromatography, eluting with 50-100% ethyl acetate / hexane, provided the pure product (1.00 g, 62%) as a beige solid.

【００８９】 実施例１６ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］
−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミド（
３．９０ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．８７
ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（６．０９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を
０℃で加えた。得られた混合物を一夜２２℃で攪拌した。この反応混合物に飽和
塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００
ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物
をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−クロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−
ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド３．１３ｇが無色の油状物として７０％
の収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）４８６（Ｍ＋Ｈ）。 Example 16 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide CH 2 Cl 2 (20mL) of 4-chloro-N-[2,5-dichlorophenyl]
-N- [R] -1-methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide (
3.90 g, 9.20 mmol) in a solution of triphenylphosphine (4.87).
g, 18.4 mmol) and carbon tetrabromide (6.09 g, 18.4 mmol) were added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred overnight at 22 ° C. Saturated ammonium chloride (200 mL) was added to the reaction mixture. The product was washed with CH 2 Cl 2 (2 × 200
extracted with mL), dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 4 ethyl acetate: hexane) to give 4
-Chloro-N- [2,5-chlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-
Bromobutyl] benzenesulfonamide (3.13 g) as a colorless oil 70%
Was obtained in a yield of MS (ESI) 486 (M + H).

【００９０】 実施例１７ （４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］［（４−クロロフェニル）スル
ホニル］−アミン］ペンチルスルホン酸 メタノール／水（１：１，１２ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−
クロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンス
ルホンアミド（２．８５ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ３（７．
４０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間還流加熱し、ついで減
圧下に蒸留させた。２Ｍ ＨＣｌを得られた油状物に加えた。この混合物をＣＨ
２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒
を減圧下に濃縮すると、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］［（４−
クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ペンチルスルホン酸（２．３４ｇ）が
無色の油状物として８２％の収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），４８６（Ｍ＋１
）。 Example 17 (4R) -4- [2,5-Dichlorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amine] pentylsulfonic acid 4-Chloro-N- [5-chloro-2- in methanol / water (1: 1, 12 mL)
To a solution of chlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (2.85 g, 5.88 mmol) was added Na 2 SO 3 (7.
(40 g, 58.8 mmol). The mixture was heated at reflux for 12 hours and then distilled under reduced pressure. 2M HCl was added to the resulting oil. This mixture is taken to CH
Extracted with 2 Cl 2 (2 × 50 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was concentrated under reduced pressure to give (4R) -4- [2,5-dichlorophenyl] [(4-
Chlorophenyl) sulfonyl] -amino] pentylsulfonic acid (2.34 g) was obtained as a colorless oil in 82% yield. MS (ESI), 486 (M + 1
).

【００９１】 実施例１８ （４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］［（４−クロロフェニル）スル
ホニル］−アミン］ペンチルスルホニルコロリド ベンゼン（１０ｍＬ）中（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］［（４
−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ペンチルスルホン酸（２．３４ｇ，
４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に２２℃で五塩化リン（１．４８ｇ，７．２１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を２時間還流加熱した。この混合物を減圧下に濃縮し
、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）と再蒸留した。この溶液を水（１００ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。有機溶液を濃縮すると、（４Ｒ）−
４−［２，５−ジクロロフェニル］［（４−クロロフェニル）スルホニル］−ア
ミノ］ペンチルスルホニルクロリド２．２１ｇが淡黄色の油状物として９１％の
収率で得られた。ＬＣ／ＭＳ５０４。 Example 18 (4R) -4- [2,5-Dichlorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amine] pentylsulfonyl chloride (4R) -4- [2,5-dichlorophenyl] [(4
-Chlorophenyl) sulfonyl] -amino] pentylsulfonic acid (2.34 g,
A solution of 4.80 mmol) at 22 ° C. in phosphorus pentachloride (1.48 g, 7.21 mmol).
l) was added. The mixture was heated at reflux for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and redistilled with CH 2 Cl 2 (120mL). The solution was washed with water (100 mL), dried over Na 2 SO 4, and filtered. When the organic solution is concentrated, (4R)-
2.21 g of 4- [2,5-dichlorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amino] pentylsulfonyl chloride were obtained as a pale yellow oil in 91% yield. LC / MS 504.

【００９２】 実施例１９ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ
−［Ｒ］−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０６
ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．０８ｍＬ
，５．００ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン（０．９３５ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合
物を一夜１００℃で攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ
）を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（１：４酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、９７７ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［
２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アジドブチル］
ベンゼンスルホンアミドが無色の油状物として８７％の収率得られた。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ），４７７（Ｍ＋Ｈ）。[0092]Example 19 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl
-4-azidobutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N in DMF (2.5 mL)
-[R] -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (1.06
g, 2.50 mmol) in a solution of diphenylphosphoryl azide (1.08 mL).
, 5.00 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca-
7-ene (0.935 mL, 6.25 mmol) was added at 0 <0> C. The resulting mixture
Stirred at 100 ° C. overnight. Add saturated ammonium chloride (200 mL) to the reaction mixture.
) Was added. CH to product2Cl2(2 × 100 mL) and extracted with Na2SO4
Dry over, filter and concentrate under reduced pressure. Silica gel chromatography of the concentrate
-(1: 4 ethyl acetate: hexane) gave 977 mg of 4-chloro-N- [
2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-azidobutyl]
Benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil in a yield of 87%. MS (E
SI), 477 (M + H).

【００９３】 実施例２０ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（５ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［
（Ｒ）−１−メチル−４−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド（１．２０ｇ
，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（１．
０Ｍ，２．６８ｍＬ）を−２０℃で加えた。得られた混合物を−２０℃で一夜攪
拌した。反応混合物に０．５ＭＮａＯＨ（６ｍＬ）を加えた。この混合物をセラ
イトに通してろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９メタノール／ＣＨＣｌ３）に付す
と、９７２ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ
）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミドが無色の油状物と
して８６％の収率で得られた。 ＭＳ（ＥＳＩ）４２１（Ｍ＋Ｈ）。 Example 20 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [in THF (5 mL)
(R) -1-methyl-4-azidobutyl] benzenesulfonamide (1.20 g
, 2.68 mmol) in a solution of lithium aluminum hydride in THF (1.
OM, 2.68 mL) at -20 <0> C. The resulting mixture was stirred at -20 C overnight. 0.5 M NaOH (6 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was filtered through celite, dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was chromatographed on silica gel (1: 9 methanol / CHCl 3 ) to give 972 mg of 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R
) -1-Methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide as a colorless oil in 86% yield. MS (ESI) 421 (M + H).

【００９４】 実施例２１ （Ｓ）−［３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２
−プロパノール ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中（Ｓ）−１，２−プロパンジオール（２０．０
ｇ，０．２６３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．９ｇ，０．３１５ｍｏｌ）
、４−ジメチルアミノピリジン（１．２８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシクロリド（４７．３ｇ，０．３１５ｍｏｌ）を
２２℃で加えた。混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で
希釈し、水および講和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー
（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと４５．０ｇの標記化合物が澄明な油状物
として９０％の収率で得られた。 Example 21 (S)-[3-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2
-Propanol (S) -1,2-propanediol (20.0) in CH 2 Cl 2 (200 mL)
g, 0.263 mol), triethylamine (31.9 g, 0.315 mol)
To a solution of 4-dimethylaminopyridine (1.28 g, 10.5 mmol)
tert-Butyldimethylsiloxycyclolide (47.3 g, 0.315 mol) was added at 22C. The mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 and washed with water and aqueous NH 4 Cl. The organic solution was dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was chromatographed on silica gel (5% ethyl acetate / hexane) to give 45.0 g of the title compound as a clear oil in 90% yield.

【００９５】 実施例２２ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−エチル］ベン
ゼンスルホンアミド ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］ベンゼ
ンスルホンアミド（５．７４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン
（６．７０ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−［３−［１，１−ジメチルエチル
］ジメチルシリル］オキシ］−２−プロパノール（４．９０ｇ，２５．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．１９ｇ，２５．７ｍ
ｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２２℃に加温
した。攪拌を１８時間続けた後、水を加えた。この混合物をジエチルエーテルで
抽出した。有機抽出液を合わせてＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチ
ル：ヘキサン）に付すと、標記化合物が９０％の収率得られた。 Example 22 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -ethyl] Benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] benzenesulfonamide (5.74 g, 1.71 mmol), triphenylphosphine (6.70 g, 25.7 mmol) in THF (50 mL), (S)-[3 -[1,1-dimethylethyl] dimethylsilyl] oxy] -2-propanol (4.90 g, 25.7 mmol
l) in a solution of diisopropyl azodicarboxylate (5.19 g, 25.7 m
mol) was added dropwise at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was warmed to 22 ° C. After stirring was continued for 18 hours, water was added. This mixture was extracted with diethyl ether. The organic extracts were combined, washed with NaHCO 3 and saturated saline, and washed with Na 2 S
O 4 was dried over. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1:10 ethyl acetate: hexane) to give the title compound in 90% yield.

【００９６】 実施例２３ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−（２−ヒドロキシエチル）］ベンゼンスルホンアミド ＣＨ３ＣＮ中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］オキシ
］エチル］ベンゼンスルホンアミド（７．８０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に
ＨＦ（５．５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を２時間０℃で攪拌し、減
圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：
ヘキサン）に付すと、標記化合物（５．７０ｇ，９５％）が無色の油状物として
得られた。 Example 23 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (2-hydroxyethyl)] benzenesulfonamide CH 3 CN in 4-chloro-N-[2,5-dichlorophenyl] -N - [(R)
HF (5.5 mL) was added to a solution of -1-methyl-[[4- (1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl] oxy] ethyl] benzenesulfonamide (7.80 g, 15.3 mmol) at 0 ° C. added. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The concentrate is chromatographed on silica gel (1: 1 ethyl acetate:
Hexane) to give the title compound (5.70 g, 95%) as a colorless oil.

【００９７】 実施例２４ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−（２−ヨードエチル）］ベンゼンスルホンアミド ジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮ（２：１，３．０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［
２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−（２−ヒドロキシエ
チル）ベンゼンスルホンアミド（０．６６０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、トリフェ
ニルホスフィン（０．５３０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．
１３６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液にヨー素（０．４３０ｇ，１．６７ｍｏｌ
）を窒素下０℃で加え、１２時間攪拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ
２Ｃｌ２で希釈した。この溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、ろ過した。有機溶液を濃縮すると、標記化合物が９０％の収率で明黄色の
油状物として得られた。 Example 24 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (2-iodoethyl)] benzenesulfonamide Diethyl ether / CH 3 CN (2: 1,3.0mL ) of 4-chloro -N- [
2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (2-hydroxyethyl) benzenesulfonamide (0.660 g, 1.67 mmol), triphenylphosphine (0.530 g, 2.00 mmol) and Imidazole (0.
136 g (2.00 mmol) of iodine (0.430 g, 1.67 mol)
) Was added at 0 ° C under nitrogen and stirred for 12 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure and CH
Diluted with 2 Cl 2 . The solution was washed with water (50 mL), dried over Na 2 SO 4, and filtered. Concentration of the organic solution provided the title compound in 90% yield as a light yellow oil.

【００９８】 実施例２５ （Ｓ）−４−トリフェニルメチルイルオキシ−２−ブタノール ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（１：１，５００ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−１，３−
ブタンジオール（１０．０ｇ，０．１１０ｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルメチ
ルクロリド（３３．０ｇ，０．３３０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（
１．４０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を４８時間続けた。溶媒を除去
し、混合物をエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
有機溶液をろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／
ヘキサン）に付すと、澄明な油状物（２４ｇ）が７０％の収率で生成した。 Example 25 (S) -4-Triphenylmethylyloxy-2-butanol (S)-(+)-1,3- in CH 2 Cl 2 / pyridine (1: 1,500 mL)
In a solution of butanediol (10.0 g, 0.110 mol), triphenylmethyl chloride (33.0 g, 0.330 mol) and 4-dimethylaminopyridine (
(1.40 g, 11.5 mmol) was added. Stirring was continued for 48 hours. The solvent was removed and the mixture was diluted with ether, washed with brine and dried over Na 2 SO 4.
The organic solution was filtered and concentrated. Silica gel chromatography (5% ethyl acetate /
Hexanes) produced a clear oil (24 g) in 70% yield.

【００９９】 実施例２６ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−（３−トリフェニルメチルオキシ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（３０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］ベンゼ
ンスルホンアミド（７．００ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン
（７．００ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−トリフェニルメチルオキシ−
２−ブタノール（８．６０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾ
ジカルボキシレート（５．４８ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で滴
下して加えた。得られた混合物を攪拌しながら２２℃に加温した。１８時間後、
混合物を、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。濃縮物を
シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、標
記化合物が９０％の収率で得られた。 Example 26 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (3-triphenylmethyloxy) -propyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] benzenesulfonamide (7.00 g, 20.8 mmol), triphenylphosphine (7.00 g, 27.0 mmol) in THF (30 mL), (S) -4- Triphenylmethyloxy-
Diisopropylazodicarboxylate (5.48 g, 27.0 mmol) was added dropwise to a solution of 2-butanol (8.60 g, 27.0 mmol) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated to 22 ° C. with stirring. 18 hours later,
The mixture was washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4, and filtered. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1:10 ethyl acetate / hexane) to give the title compound in 90% yield.

【０１００】 実施例２７ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（３−ヒドロキシ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−
Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（３−トリフェニルメチルオキシ）−プロピル］ベン
ゼンスルホンアミド（２．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液にＡｍｂｅｒｌｙ
ｓｔ１５イオン交換樹脂（６．０ｇ）を加えた。得られた混合物を２２℃で１２
時間攪拌しろ過した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチ
ル：ヘキサン）に付すと、標記化合物が定量的収率で無色の油状物として得られ
た。 Example 27 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(3-Hydroxy) -propyl] benzenesulfonamide CH 3 CN (20mL) of 4-chloro-N-[2,5-dichlorophenyl] -
Amberly was added to a solution of N- [1 (R) -methyl- (3-triphenylmethyloxy) -propyl] benzenesulfonamide (2.00 g, 3.00 mmol).
st15 ion exchange resin (6.0 g) was added. The resulting mixture is heated at 22 ° C. for 12 hours.
Stir for hours and filter. The concentrate was chromatographed on silica gel (1: 1 ethyl acetate: hexane) to give the title compound in quantitative yield as a colorless oil.

【０１０１】 実施例２８ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（３−ヨード）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド ジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮ（２：１，７．０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［
２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（３−ヒドロキシ）−
プロピル］ベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（０．９００ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０
．２３０ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の溶液にヨー素（０．８６０ｇ，３．４０ｍｍ
ｏｌ）を窒素下０℃で加え、１２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２
Ｃｌ２に取り、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。有機
溶液を濃縮すると、標記化合物が明黄色の油状物として９６％の収率で得られた
。[0101]Example 28 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(3-Iodo) -propyl] benzenesulfonamide Diethyl ether / CH34-Chloro-N- [in CN (2: 1, 7.0 mL)
2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (3-hydroxy)-
Propyl] benzenesulfonamide (1.40 g, 3.40 mmol), trif
Phenylphosphine (0.900 g, 3.40 mmol) and imidazole (0
. 230 g (3.40 mmol) of iodine (0.860 g, 3.40 mm)
ol) at 0 ° C. under nitrogen and stirred for 12 hours. The solvent was removed and the residue was washed with CH2
Cl2And washed with water, brine, and Na2SO4Dry over and filter. Organic
Concentration of the solution gave the title compound as a light yellow oil in 96% yield.
.

【０１０２】 実施例２９ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−（３−アジドプロピル］］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／４，２４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロ
ロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスル
ホンアミド（１．１８８ｇ，２．２９５ｍｍｏｌ）の溶液にアジド（１．４９ｇ
，２２．９ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を２２℃で４日間攪拌
した。混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて飽
和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。
濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル：ヘキサン）に付す
と、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチ
ル−（３−アジドプロピル）］ベンゼンスルホンアミド０．９４１ｇが無色の油
状物として９４％の収率で得られた。 Example 29 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (3-azidopropyl]] benzenesulfonamide THF / H 2 O (20 / 4,24mL) of 4-chloro-N-[2,5-dichlorophenyl] -N - [(R) -1- methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide (1.188G , 2.295 mmol) in a solution of azide (1.49 g).
, 22.9 mmol) at 22 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 C for 4 days. The mixture was extracted with ether (3x60mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaHCO 3 , dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (3-azidopropyl). 0.941 g of benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil in 94% yield.

【０１０３】 実施例３０ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−（３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（２１ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−３−アジドプロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．９
４１ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（４．３ｍＬ
，ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時
間攪拌し、ついで１６５ｍＬの水、１６５ｍＬの１５％水酸化ナトリウム溶液お
よび０．４９３ｍＬの水を順次滴下して加えて処理した。混合物をろ過し、減圧
下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１０酢酸エチル：
ヘキサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［
（Ｒ）−１−メチル−３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド０．７４８
ｇが明褐色の油状物として８５％の収率で得られた。 Example 30 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (3-aminopropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- in THF (21 mL)
[(R) -1-methyl-3-azidopropyl] benzenesulfonamide (0.9
Lithium aluminum hydride (4.3 mL) in a solution of 41 g, 2.16 mmol).
, 1M in THF) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then treated with 165 mL of water, 165 mL of 15% sodium hydroxide solution and 0.493 mL of water sequentially added dropwise. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate is chromatographed on silica gel (3:10 ethyl acetate:
Hexane) to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [
(R) -1-methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide 0.748
g was obtained as a light brown oil in 85% yield.

【０１０４】 実施例３１ （３Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシブタナール ヘキサン（４００ｍＬ）中（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ酪
酸メチルエステル（３５．０ｇ，１５１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した
。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１９５ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ，ヘキサン中１Ｍ）を滴下して
加えた。攪拌を１時間続けたのち、水（７５ｍＬ）を注意して加え、添加終了後
２２℃で１８時間攪拌を続けた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、数回
傾瀉した。溶媒を除去すると、（３Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シロキシブタナールが澄明な油状物として定量的収率で得られた。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．４０−４．
５１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）． Example 31 (3S)-(1,1-dimethylethyl) dimethylsiloxybutanal A solution of (S) -3-tert-butyldimethylsiloxybutyric acid methyl ester (35.0 g, 151 mmol) in hexane (400 mL) was cooled to -78 <0> C. DIBAL-H (195 mL, 195 mmol, 1 M in hexane) was added dropwise. After stirring for 1 hour, water (75 mL) was carefully added, and after the addition was completed, stirring was continued at 22 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and decanted several times. Removal of the solvent provided (3S)-(1,1-dimethylethyl) dimethylsiloxybutanal as a clear oil in quantitative yield. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 9.85 (s br, 1 H), 4.40-4.
51 (m, 1H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J
= 6.0 Hz), 0.96 (s, 9H), 0.14 (d, 6H, J = 3 Hz).

【０１０５】 実施例３２ （５Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ−ヘキサ−２−エン
酸（トランス）１，１−ジメチルエチルエステル ジクロロメタン（４０ｍＬ）中（３Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシロキシブタナール（２４．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（５０．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ
）を加えた。攪拌を２４時間続けたのち、反応混合物を濃縮し、得られた油状物
をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、（５
Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ−ヘキサ−２−エン酸（ト
ランス）１，１−ジメチルエチルエステルが澄明な油状物として９３％の収率で
得られた。 Example 32 (5S)-(1,1-dimethylethyl) dimethylsiloxy-hex-2-enoic acid (trans) 1,1-dimethylethyl ester To a solution of (3S)-(1,1-dimethylethyl) dimethylsiloxybutanal (24.0 g, 121 mmol) in dichloromethane (40 mL) was added tert-butoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane (50.0 g, 133 mmol).
) Was added. After stirring for 24 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting oil was subjected to silica gel chromatography (5% ethyl acetate / hexane) to give (5
S)-(1,1-Dimethylethyl) dimethylsiloxy-hex-2-enoic acid (trans) 1,1-dimethylethyl ester was obtained as a clear oil in 93% yield.

【０１０６】 実施例３３ （５Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ−ヘキサン酸１，１ −ジメチルエチル−ブチルエステル エタノール（２５０ｍＬ）中（５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−
ヘキサ−２−エン酸（トランス）ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．５ｇ，１１
１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）の懸濁液を４５ｐｓｉにおいて１時間水
素化した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮すると、（５Ｓ）−（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシロキシ−ヘキサ−２−エン酸１，１−ジメチルエチル−ブチル
エステルが白色の蝋状物として定量的な収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１
．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８８（ｓ，
９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）． Example 33 (5S)-(1,1-dimethylethyl) dimethylsiloxy-hexanoic acid 1,1-dimethylethyl-butyl ester (5S) -tert-butyldimethylsiloxy- in ethanol (250 mL)
Hex-2-enoic acid (trans) tert-butyl ester (33.5 g, 11
(1 mmol), a suspension of 10% Pd / C (5 g) was hydrogenated at 45 psi for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give (5S)-(1,1-dimethylethyl) dimethylsiloxy-hex-2-enoic acid 1,1-dimethylethyl-butyl ester as a white wax. Was obtained in a typical yield. 1 H NMR (CDC
l 3) δ3.72-3.84 (m, 1H ), 2.20 (t, 2H, J = 7.0H
z), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.35-1.70 (m, 4H), 1
. 44 (s, 9H), 1.35 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.88 (s,
9H), 0.10 (s, 6H).

【０１０７】 実施例３４ （５Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン酸１，１−ジメチルエチルエステル ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中（５Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロ
キシ−ヘキサン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１９．０ｇ，６３．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（９４ｍＬ，９４ｍｍｏｌ
，ＴＨＦ中１Ｍ）のにより０℃で処理した。反応混合物を２２℃に加温し、攪拌
を１８時間続けた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）に付すと、（５Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステルが８９％の収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３
．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４４−１．４
８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
）。 Example 34 (5S) -5-Hydroxyhexanoic acid 1,1-dimethylethyl ester (5S)-(1,1-dimethylethyl) dimethylsiloxy-hexanoic acid 1,1-dimethylethyl ester in THF (250 mL) (19.0 g, 63.0 mm)
ol) in tetrabutylammonium fluoride (94 mL, 94 mmol)
, 1M in THF) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to 22 ° C. and stirring was continued for 18 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed with water, Mg
And dried over SO 4. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (20% ethyl acetate / hexane) to give (5S) -5-hydroxyhexanoic acid 1,1-dimethylethyl ester in 89% yield. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ3
. 74-3.86 (m, 1H), 2.32 (t, 2H, J = 6.6 Hz),
60-1.74 (m, 2H), 1.57 (s, 1H, OH), 1.44-1.4.
8 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J = 6.0 Hz)
).

【０１０８】 実施例３５ （５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）
スルホニル］−アミノ］ヘキサン酸１，１−ジメチルエチルエステル ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２，５−ジクロロ−Ｎ［［（４−クロロフェニル）ア
ミノ］フェニル］スルホンアミド（２．４２ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、トリフェ
ニルホスフィン（３．７０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および（５Ｓ）−５−ヒドロ
キシヘキサン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２．７０ｇ，１４．４ｍｍｏ
ｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５１ｇ，１４．４ｍ
ｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下して加えた。反応混合物を攪拌しながら２２℃に加
温し、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％
酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニ
ル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ヘキサン酸１，１−ジ
メチルエチルエステルが６０％の収率で得られた。 Example 35 (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl)
Sulfonyl] -amino] hexanoic acid 1,1-dimethylethyl ester 2,5-Dichloro-N [[(4-chlorophenyl) amino] phenyl] sulfonamide (2.42 g, 7.20 mmol), triphenylphosphine (3.70 g, 14.4 mmol) and (5S) in THF (100 mL) ) -5-Hydroxyhexanoic acid 1,1-dimethylethyl ester (2.70 g, 14.4 mmol)
l) in a solution of diisopropyl azodicarboxylate (2.51 g, 14.4 m
mol) was added dropwise at 0 ° C. under nitrogen. The reaction mixture was warmed to 22 ° C. with stirring and stirred for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, brine, and dried over MgSO 4. The concentrate is subjected to silica gel chromatography (20%
When subjected to (ethyl acetate / hexane), (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amino] hexanoic acid 1,1-dimethylethyl ester was obtained at a yield of 60%. Was obtained.

【０１０９】 実施例３６ （５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）
スルホニル］−アミノ］ヘキサン酸 （５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）
スルホニル］−アミノ］ヘキサン酸１，１−ジメチルエチルエステル（７．００
ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中５０％トリフルオロ
酢酸で処理した。３時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下に濃縮すると、（５Ｒ）−５−［（
２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ
］ヘキサン酸が定量的な収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），（Ｍ−Ｈ）４５０．
ＩＲ：２９７５，１７０６，１４６６，１３４８。 Example 36 (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl)
Sulfonyl] -amino] hexanoic acid (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl)
Sulfonyl] -amino] hexanoic acid 1,1-dimethylethyl ester (7.00
g, 1.40 mmol) was treated with 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane (20 mL). After 3 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, brine, and dried over MgSO 4. Concentration under reduced pressure gives (5R) -5-[(
2,5-Dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amino] hexanoic acid was obtained in a quantitative yield. MS (ESI), (M-H) 450.
IR: 2975, 1706, 1466, 1348.

【０１１０】 実施例３７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（１Ｒ）−メチ
ル−５−オキソ−（４−チオモルホリニル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン（１００ｍＬ）中（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニ
ル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ］ヘキサン酸（２．００
ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍＬ
，８．８０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４５ｍｇ，
４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（９２０ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時
間後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ水溶液、水、食塩水で
順次洗浄し、ついで濃縮すると、標記化合物が白色の固体（１．４３ｇ）として
６１％の収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），（ＭＨ−）５３７．２；ＩＲ：２９
１０，１６４３，１５８１，１４６６，１３４８。 Example 37 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5- (1R) -methyl-5-oxo- (4-thiomorpholinyl) pentyl] benzenesulfonamide (5R) -5-[(2,5-Dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -amino] hexanoic acid (2.00 in dichloromethane (100 mL))
g, 4.40 mmol), N, N-diisopropylethylamine (1.62 mL)
, 8.80 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (645 mg,
To the solution of 4.80 mmol) was added 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (920 mg, 4.80 mmol). After 18 hours, the solvent was removed, the residue was taken up in ethyl acetate, washed sequentially with aqueous HCl, water, and brine, and concentrated to give the title compound as a white solid (1.43 g) in 61% yield. Was obtained. MS (ESI), (MH-) 537.2; IR: 29
10, 1643, 1581, 1466, 1348.

【０１１１】 実施例３８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（１Ｒ）−メチ
ル−５−オキソ−（１，１−ジオキソ４−チオモルホリニル）ペンチル］ベンゼ
ンスルホンアミド ジクロロメタン（１００ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−［５−（１Ｒ）−メチル−５−オキソ−（４−チオモルホリニル）−
ペンチル］ベンゼンスルホンアミド（１．１０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を
、３−クロロ過安息香酸（１．１０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）により０℃で処理し
た。１時間攪拌後、氷浴を除去し、攪拌を１２時間続けた。反応混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ，水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
した。濃縮すると標記化合物（１．０１ｇ）が９１％の収率で得られた。ＭＳ（
ＥＳＩ），（Ｍ＋Ｈ＋）５６９．２；ＩＲ：３４４１，２９３５，１６５３，１
４６７，１４２８，１３１８。 Example 38 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5- (1R) -methyl-5-oxo- (1,1-dioxo-4-thiomorpholinyl) pentyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5- (1R) -methyl-5-oxo- (4-thiomorpholinyl)-in dichloromethane (100 mL)
A solution of [pentyl] benzenesulfonamide (1.10 g, 2.10 mmol) was treated at 0 ° C. with 3-chloroperbenzoic acid (1.10 g, 5.10 mmol). After stirring for 1 hour, the ice bath was removed and stirring was continued for 12 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, 1N NaOH, water, brine, and dried over MgSO 4. Concentration afforded the title compound (1.01 g) in 91% yield. MS (
ESI), (M + H < + > ) 569.2; IR: 3441, 293, 1653, 1
467, 1428, 1318.

【０１１２】 実施例３９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ブチル
］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（７ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）
ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（８５９ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）および５Ｓ−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ペンタノール（６８２ｍｇ，３．１２
ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６４５ｍＬ
，３．２８ｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下して加えた。得られた混合物を攪拌しな
がら２２℃に加温した。攪拌を１２時間続けたのち、１５ｍＬの水を加えた。混
合物をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＮａＨＣＯ
３および飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減
圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル：
ヘキサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）
−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド４９５ｍｇが黄色の油状物として
６１％の収率で得られた。 Example 39 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1
-Methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) in THF (7 mL)
Benzenesulfonamide (500 mg, 1.56 mmol), triphenylphosphine (859 mg, 3.28 mmol) and 5S-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-pentanol (682 mg, 3.12).
mmol) in a solution of diisopropyl azodicarboxylate (0.645 mL).
, 3.28 mol) were added dropwise at 0 ° C. under nitrogen. The resulting mixture was heated to 22 ° C. with stirring. After stirring was continued for 12 hours, 15 mL of water was added. The mixture was extracted with ether (3 × 15 mL). Combine the organic extracts and add NaHCO
3 and a saturated saline solution. The organic phase was dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was chromatographed on silica gel (1: 5 ethyl acetate:
Hexane) to give 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl)
495 mg of -N-[(R) -1-methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide were obtained as a yellow oil in a yield of 61%.

【０１１３】 実施例４０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−４ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフ
ェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）−ジ
メチルシリル］オキシ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド（４９５ｍｇ，０．９
５１ｍｍｏｌ）の溶液に４８％ＨＦ水溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。
得られた溶液を１時間０℃で攪拌し、ついで１０ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３を加
えた。生成物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しろ
過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
）に付すと、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［
（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミド３３６ｍ
ｇが黄色の油状物として８７％の収率で得られた。 Example 40 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1
-Methyl-4 hydroxybutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl] oxy] in acetonitrile (4 mL) Butyl] benzenesulfonamide (495 mg, 0.9
51 mmol) was added dropwise at 0 ° C. to a 48% aqueous HF solution (2 mL).
The resulting solution was stirred for 1 hour at 0 ° C., and then 10 mL of 1 M NaHCO 3 was added. The product was extracted with ether (2 × 25 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [
(R) -1-methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide 336 m
g was obtained as a yellow oil in 87% yield.

【０１１４】 実施例４１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフ
ェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド（３３６ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（４３３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（５４８ｍｇ，１．６５
ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２２℃で１２時間攪拌し、ついで
飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加えた。生成物をエーテル（２×２５ｍＬ
）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、４−ク
ロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド３４９ｍｇが黄色の油状物として
８８％の収率で得られた。 Example 41 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1
-Methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide Solution of 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide (336 mg, 0.827 mmol) in acetonitrile (4 mL) In addition, triphenylphosphine (433 mg, 1.65 mmol) and carbon tetrabromide (548 mg, 1.65).
mmol) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 12 hours, and then saturated ammonium chloride (25 mL) was added. The product was dissolved in ether (2 × 25 mL
), Dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 4 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl. 349 mg of benzenesulfonamide were obtained as a yellow oil in 88% yield.

【０１１５】 実施例４２ （４Ｒ）−４−［Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］［（４−クロロ
フェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホン酸 （４Ｒ）−４−［Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］［（４−クロロ
フェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホン酸は、４−クロロ−Ｎ−［５
−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ１）−１−メチル−４−ブロモ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドとＮａ２ＳＯ３を反応させることによって、（
４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］［（４−クロロフェニル）スルホニ
ル］アミノ］ペンチルスルホン酸と同様に製造された。収率＝８６％；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）４７０（Ｍ＋１）。 Example 42 (4R) -4- [N- [5-chloro-2-fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid (4R) -4- [N- [5-chloro-2-fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid is 4-chloro-N- [5
- chloro-2-fluorophenyl] -N - by reacting the [(R1) -1- methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with Na 2 SO 3, (
Prepared similarly to 4R) -4- [2,5-dichlorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid. Yield = 86%; MS (E
SI) 470 (M + 1).

【０１１６】 実施例４３ （４Ｒ）−４−［Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］［（４−クロロ
フェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロリド （４Ｒ）−４−［Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］［（４−クロロ
フェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロリドは、（４Ｒ）−４
−［Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］［（４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホン酸を五塩化リンと反応させることによって、
（４Ｒ）−４−［Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］［（４−クロロフェニル）
スルホニル］アミノ］ペンチルスルホン酸クロリドと同様に製造された。収率＝
８１％；ＭＳ（ＥＳＩ）４８９（Ｍ＋１）。 Example 43 (4R) -4- [N- [5-Chloro-2-fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride (4R) -4- [N- [5-chloro-2-fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride is (4R) -4
By reacting-[N- [5-chloro-2-fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid with phosphorus pentachloride,
(4R) -4- [N- [2,5-dichlorophenyl] [(4-chlorophenyl)
Prepared analogously to sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid chloride. Yield =
81%; MS (ESI) 489 (M + l).

【０１１７】 実施例４４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−４−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８／２ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオ
ロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド（０．３４３ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドナトリウム（
０．２３７ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を２２℃
で１０日間攪拌した。混合物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出
液を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル：ヘキ
サン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−４−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド０．２２
７ｇが無色の油状物として７２％の収率で得られた。 Example 44 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1
-Methyl-4-azidobutyl] benzenesulfonamide During THF / H 2 O (8 / 2mL) 4- Chloro -N- [5- chloro-2-fluorophenyl] -N - [(R) -1- methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (0.343 g , 0.730 mmol) in a solution of sodium azide (
(0.237 g, 7.30 mmol) at 22 ° C. 22 ° C.
For 10 days. The mixture was extracted with ether (3 × 20 mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaHCO 3 , dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N
-[(R) -1-methyl-4-azidobutyl] benzenesulfonamide 0.22
7 g were obtained as a colorless oil in 72% yield.

【０１１８】 実施例４５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（７ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］
−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド（０
．３２５ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．
５５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。得られた混合物を０
℃で１時間攪拌し、ついで０．０６０ｍＬの水、０．０６０ｍＬの１５％水酸化
ナトリウム溶液および０．１８０ｍＬの水を順次滴下して処理した。混合物をろ
過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１０酢
酸エチル：ヘキサン）に付すと、標記化合物０．２０７ｇが明褐色の油状物とし
て９１％の収率で得られた。 Example 45 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1
-Methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] in THF (7 mL)
-N-[(R) -1-methyl-4-azidobutyl] benzenesulfonamide (0
. 325 g, 7.77 mmol) in a solution of lithium aluminum hydride (1.
55 mL, 1M in THF) was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture is
The mixture was stirred at 1 ° C. for 1 hour, and then treated with 0.060 mL of water, 0.060 mL of 15% sodium hydroxide solution and 0.180 mL of water successively. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was chromatographed on silica gel (3:10 ethyl acetate: hexane) to give 0.207 g of the title compound as a light brown oil in 91% yield.

【０１１９】 実施例４６ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−３−アジドプロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／４，２４ｍＬ）中、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−
２−フルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−ブロモプロピル］ベ
ンゼンスルホンアミド（１．６４ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム
アジド（２．１３ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を
２２℃で４日間攪拌した。混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機
抽出液を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、
減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル
：ヘキサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル
］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アジドプロピル］ベンゼンスルホンアミド
１．３８ｇが無色の油状物として９５％の収率で得られた。 Example 46 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1
-Methyl-3-azidopropyl] benzenesulfonamide During THF / H 2 O (20 / 4,24mL), 4- chloro -N- [5- chloro -
To a solution of 2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide (1.64 g, 3.27 mmol) was added sodium azide (2.13 g, 32.7 mmol). Added at 22 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 C for 4 days. The mixture was extracted with ether (3x60mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaHCO 3 , dried over MgSO 4 , filtered,
Concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-azido. Propyl] benzenesulfonamide (1.38 g) was obtained as a colorless oil in a 95% yield.

【０１２０】 実施例４７ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（３２ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル
］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−アジドプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１．３４ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（６
．５３ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた混合物を０
℃で１時間攪拌し、０．２４８ｍＬの水、０．２４８ｍＬの１５％水酸化ナトリ
ウム溶液、および０．７４４ｍＬの水を滴下して加えて順次処理した。混合物を
ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１０
酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオ
ロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−アミノプロピル］ベンゼンスル
ホンアミド１．１２ｇが明褐色の油状物として８５％の収率で得られた。 Example 47 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1
-Methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-3-azidopropyl] benzenesulfonamide (1.34 g, 3.27 mmol) in THF (32 mL). In a solution of lithium aluminum hydride (6
. (53 mL, 1 M in THF) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture is
The mixture was stirred at C for 1 hour, and treated sequentially by adding dropwise 0.248 mL of water, 0.248 mL of a 15% sodium hydroxide solution, and 0.744 mL of water. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate is chromatographed on silica gel (3:10
Ethyl acetate: hexane) gave 1.12 g of 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide. Obtained as a brown oil in 85% yield.

【０１２１】 実施例４８ ４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ブチ
ル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（７ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−フルオロフェニル
］ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（９０９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）および５Ｓ−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ペンタノール（７１９ｍｇ，３．３
０ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６８２ｍＬ
，３．４７ｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下して加えた。得られた混合物を攪拌しな
がら２２℃に加温した。攪拌を１２時間続けたのち、１５ｍＬの水を加えた。混
合物をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＮａＨＣＯ
３および飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧
下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル：ヘ
キサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−フルオロフェニル］
−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
］オキシ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド４６６ｍｇが黄色の油状物として５
６％の収率で得られた。 Example 48 4-Chloro-N- (5-fluoro-2-fluorophenyl) -N-[(R)-
1-methyl-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-fluoro-2-fluorophenyl] benzenesulfonamide (500 mg, 1.65 mmol), triphenylphosphine (909 mg, 3.47 mmol) and 5S-[[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-pentanol (719 mg, 3.3
0 mmol) in a solution of diisopropyl azodicarboxylate (0.682 mL).
, 3.47 mol) was added dropwise at 0 ° C. under nitrogen. The resulting mixture was heated to 22 ° C. with stirring. After stirring was continued for 12 hours, 15 mL of water was added. The mixture was extracted with ether (3 × 15 mL). Combine the organic extracts and add NaHCO
3 and a saturated saline solution. The organic phase was dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 5 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- [5-fluoro-2-fluorophenyl].
466 mg of -N-[(R) -1-methyl-4- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide as a yellow oil
Obtained in 6% yield.

【０１２２】 実施例４９ ４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−４ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−フルオロ
フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）−
ジメチルシリル］オキシ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド（４６６ｍｇ，０．
９２４ｍｍｏｌ）の溶液に４８％ＨＦ水溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた
。得られた溶液を１時間０℃で攪拌し、ついで１０ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３を
加えた。生成物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）に付すと、４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−４ヒドロキシブチル］ベンゼンスルホンアミド３１７
ｍｇが黄色の油状物として８８％の収率で得られた。 Example 49 4-Chloro-N- (5-fluoro-2-fluorophenyl) -N-[(R)-
1-methyl-4hydroxybutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-fluoro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-[(1,1-dimethylethyl)-in acetonitrile (4 mL)
[Dimethylsilyl] oxy] butyl] benzenesulfonamide (466 mg, 0.
924 mmol) was added dropwise at 0 ° C. to a 48% aqueous HF solution (2 mL). The resulting solution was stirred for 1 hour at 0 ° C., and then 10 mL of 1 M NaHCO 3 was added. The product was extracted with ether (2 × 25 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 4-chloro-N- (5-fluoro-2-fluorophenyl) -N
-[(R) -1-methyl-4hydroxybutyl] benzenesulfonamide 317
mg was obtained as a yellow oil in 88% yield.

【０１２３】 実施例５０ ４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド アセトニトリル（４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−フルオロ
フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシブチル］ベンゼンスル
ホンアミド（３１７ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフ
ィン（４２５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（５３７ｍｇ，１．６
２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２２℃で１２時間攪拌し、つい
で飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加えた。生成物をエーテル（２×２５ｍ
Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮物を
シリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル：ヘキサン）に付すと、４−
クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メ
チル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド３２３ｍｇが黄色の油状物と
して８６％の収率で得られた。 Example 50 4-Chloro-N- (5-fluoro-2-fluorophenyl) -N-[(R)-
1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide Solution of 4-chloro-N- [5-fluoro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-hydroxybutyl] benzenesulfonamide (317 mg, 0.813 mmol) in acetonitrile (4 mL) In addition, triphenylphosphine (425 mg, 1.62 mmol) and carbon tetrabromide (537 mg, 1.6).
2 mmol) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 12 hours, and then saturated ammonium chloride (25 mL) was added. The product was converted to ether (2 × 25 m
L), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 4 ethyl acetate: hexane) to give 4-
323 mg of chloro-N- [5-fluoro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide were obtained as a yellow oil in 86% yield.

【０１２４】 実施例５１ （４Ｒ）−４−［Ｎ−［２，５−ジフルオフェニル］［（４−クロロフェニル
）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホン酸 （４Ｒ）−４−［Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホン酸は、４−クロロ−Ｎ−［２，５−
ジフルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼ
ンスルホンアミドとＮａ２ＳＯ３を反応させることによって、（４Ｒ）−４−［
２，５−ジクロロフェニル］［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］ペ
ンチルスルホン酸と同様に製造された。収率＝８４％；ＭＳ（ＥＳＩ）４５３（
Ｍ＋１）。 Example 51 (4R) -4- [N- [2,5-difluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid (4R) -4- [N- [2,5-difluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid is 4-chloro-N- [2,5-
By reacting difluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with Na 2 SO 3 , (4R) -4- [
Prepared similarly to 2,5-dichlorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid. Yield = 84%; MS (ESI) 453 (
M + 1).

【０１２５】 実施例５２ （４Ｒ）−４−［Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロリド （４Ｒ）−４−［Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロリドは、（４Ｒ）−４−［Ｎ
−［２，５−ジフルオロフェニル］［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミ
ノ］ペンチルスルホン酸を五塩化リンと反応させることによって、（４Ｒ）−４
−［Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］［（４−クロロフェニル）スルホニル］
アミノ］ペンチルスルホン酸クロリドと同様に製造された。収率＝８８％；ＭＳ
（ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋１）。 Example 52 (4R) -4- [N- [2,5-difluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride (4R) -4- [N- [2,5-difluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride is (4R) -4- [N
(4R) -4 by reacting-[2,5-difluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonic acid with phosphorus pentachloride.
-[N- [2,5-dichlorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl]
Amino] pentyl sulfonic acid chloride. Yield = 88%; MS
(ESI) 434 (M + l).

【０１２６】 実施例５３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチ
ル−３−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８／２，１０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオ
ロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド（０．５０５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムアジド（０
．３６３ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を２２℃で
１０日間攪拌した。混合物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液
を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に
濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル：ヘキサ
ン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ
）−１−メチル−４−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド０．４５５ｇが無
色の油状物として９８％の収率で得られた。 Example 53 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-3-azidobutyl] benzenesulfonamide During THF / H 2 O (8 / 2,10mL) 4- chloro-N-[2,5-difluorophenyl] -N - [(R) -1- methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (0.505 g , 1.12 mmol) in a solution of sodium azide (0.
. 363 g, 5.58 mmol) at 22 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 10 days. The mixture was extracted with ether (3 × 20 mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaHCO 3 , dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N-[(R
) -1-Methyl-4-azidobutyl] benzenesulfonamide (0.455 g) was obtained as a colorless oil in 98% yield.

【０１２７】 実施例５４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチ
ル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−４−アジドブチル］ベンゼンスルホンアミド（０．３
９４ｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．９
０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた混合物を０℃で
１時間攪拌し、０．０７２ｍＬの水、０．０７２ｍＬの１５％水酸化ナトリウム
溶液および０．２１６ｍＬの水を滴下して加えて順次処理した。混合物をろ過し
、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１０酢酸エ
チル：ヘキサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド０．
３２９ｇが明褐色の油状物として８９％の収率で得られた。 Example 54 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N in THF (10 mL)
-[(R) -1-methyl-4-azidobutyl] benzenesulfonamide (0.3
94 g, 0.949 mmol) in a solution of lithium aluminum hydride (1.9).
(0 mL, 1 M in THF) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and treated sequentially with 0.072 mL of water, 0.072 mL of 15% sodium hydroxide solution and 0.216 mL of water added dropwise. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (3:10 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl).
-N-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide
329 g were obtained as a light brown oil in 89% yield.

【０１２８】 実施例５５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチ
ル−３−アジドプロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／４，２４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンス
ルホンアミド（１．７４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムアジド（
２．３３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を２２℃で
４日間攪拌した。混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を
合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しろ過し、減圧下に濃
縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル：ヘキサン
）に付すと、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−３−アジドプロピル］ベンゼンスルホンアミド１．５３ｇが無色
の油状物として９５％の収率で得られた。 Example 55 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-3-azidopropyl] benzenesulfonamide During THF / H 2 O (20 / 4,24mL) 4- chloro-N-(2,5-difluorophenyl) -N - [(R) -1- methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide (1. 74 g, 3.58 mmol) in a solution of sodium azide (
(2.33 g, 35.8 mmol) at 22 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 C for 4 days. The mixture was extracted with ether (3x60mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaHCO 3 , dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(R)
1.51 g of -1-methyl-3-azidopropyl] benzenesulfonamide were obtained as a colorless oil in a 95% yield.

【０１２９】 実施例５６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチ
ル−３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（３５ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−３−アジドプロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．
１４４ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（７．１
６ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた混合物を０℃で
１時間攪拌し、０．２７２ｍＬの水、０．２７２ｍＬの１５％水酸化ナトリウム
溶液および０．８１６ｍＬの水を滴下して加えて順次処理した。混合物を減圧下
に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１０酢酸エチル：ヘ
キサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［
（Ｒ）−１−メチル−３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド１．１２ｇ
が明褐色の油状物として９７％の収率で得られた。 Example 56 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N in THF (35 mL)
-[(R) -1-methyl-3-azidopropyl] benzenesulfonamide (0.
144 g, 3.59 mmol) in a solution of lithium aluminum hydride (7.1).
(6 mL, 1M in THF) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and treated sequentially with 0.272 mL of water, 0.272 mL of 15% sodium hydroxide solution and 0.816 mL of water added dropwise. The mixture was concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (3:10 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [
(R) -1-methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide 1.12 g
Was obtained as a light brown oil in 97% yield.

【０１３０】 実施例５７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジオ
キシド−４−チオモルホリニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスルホ
ンアミド ＴＨＦ（４５ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［５−（１Ｒ）−メチル−５−オキソ−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホ
リニル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）
の溶液を、ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ，１．８ｍＬ，３．６
ｍｍｏｌ）で室温において滴下して処理した。反応混合物を１８時間攪拌したの
ち０℃に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ついでＨＣｌガス
で処理した。溶媒を除去し、ついでこの物質をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物（３００
ｍｇ）が白色固体として５０％の収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），（Ｍ＋Ｈ）
＋５５３．０；ＩＲ：３４３０，２９３３，１４６７，１３４８，１３２６。 Example 57 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- in THF (45 mL)
[5- (1R) -methyl-5-oxo- (1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) pentyl] benzenesulfonamide (700 mg, 1.20 mmol)
Of borane-methyl sulfide complex (2M in THF, 1.8 mL, 3.6
mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 18 hours, cooled to 0 ° C., quenched with methanol (50 mL) and treated with HCl gas. The solvent was removed and the material was then flash chromatographed (
Purification on silica gel, 15% ethyl acetate / hexane gave the title compound (300
mg) as a white solid in 50% yield. MS (ESI), (M + H)
+ 553.0; IR: 3430, 2933, 1467, 1348, 1326.

【０１３１】 実施例５８ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（１Ｈ）−イミダゾリルプロピルアミン １−（３−アミノプロピル）イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．０ｇ，０
．０７９９ｍｏｌ）をピリジン（７．５７ｇ，０．０９５９ｍｏｌ，１．２当量
）とともにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。シクロプロパンカルボン酸
クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，８．７６ｇ，０．０８３９ｍｏｌ，１．０５当量）
を滴下して加え、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製の混合物をシ
リカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％メタノールおよび０．５％ＮＨ４ＯＨを
用いてクロマトグラフィーに付すと、アミド（１４．３ｇ，９３％）が得られた
。精製されたアミド中間体（１４．３ｇ，０．０７４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００
ｍＬ）に溶解した。水素化リチウムアルミニウム（０．１４８ｍｏｌ，ＴＨＦ中
１Ｍ溶液１４８ｍＬ，２．０当量）を加え、混合物を３日間還流した。混合物を
１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）により注意して反応を停止させ、３時間還流した。
熱溶液をセライトに通してろ過し、溶媒を除去すると、純粋なＮ−シクロプロピ
ルメチル−３−（１Ｈ）−イミダゾリルプロピルアミン（７．５７ｇ，５７％）
が粘稠な黄色油状物として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０９（ｍ，２
Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６
１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６
．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）。 Example 58 N-Cyclopropylmethyl-3- (1H) -imidazolylpropylamine 1- (3-aminopropyl) imidazole (Aldrich, 10.0 g, 0
. 0799 mol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 mL) with pyridine (7.57 g, 0.0959 mol, 1.2 equiv). Cyclopropanecarboxylic acid chloride (Aldrich, 8.76 g, 0.0839 mol, 1.05 equivalent)
Was added dropwise and the mixture was stirred for 18 hours. The solvent was removed and the silica gel the crude mixture and chromatographed with 5-10% methanol in CH 2 Cl 2 and 0.5% NH 4 OH, amide (14.3 g, 93%) is obtained Was done. The purified amide intermediate (14.3 g, 0.074 mol) was added to THF (300
mL). Lithium aluminum hydride (0.148 mol, 148 mL of a 1M solution in THF, 2.0 equiv) was added and the mixture was refluxed for 3 days. The mixture was carefully quenched with 1N NaOH (10 mL) and refluxed for 3 hours.
The hot solution through celite filtered, and the solvent removed, pure N- cyclopropylmethyl -3- (1 H) - imidazolylpropyl amine (7.57 g, 57%)
Was obtained as a viscous yellow oil. NMR (CDCl 3 ): 0.09 (m, 2
H), 0.46 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 1.89 (quinte
t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.6
1 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6
. 92 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.48 (s, 1H).

【０１３２】 実施例５９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（Ｎ’−シク
ロプロピルメチル）−Ｎ’−（３−（１Ｈ）−イミダゾリルプロピル）−１（Ｒ
）−メチルプロピルカルボキシアミド］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に４−クロロ−Ｎ−（
２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（カルボキシ）−１（Ｒ）−メチルプ
ロピル）ベンゼンスルホンアミド（４０５ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）を溶解し
た。Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（１Ｈ）−イミダゾリルプロピルアミン（
１６６ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）を１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ，０．００１２ｍｏｌ，１．３
当量）およびＨｕｎｉｇの塩基（１滴）とともに加えた。混合物を室温で１８時
間攪拌し、溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３
および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリ
カゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％メタノールおよび０．５％ＮＨ４ＯＨを用
いてクロマトグラフィーに付すと４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル
）−Ｎ−［３−［（Ｎ’−シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（３−（１Ｈ）−イ
ミダゾリルプロピル）−１（Ｒ）−メチルプロピルカルボキシアミド］ベンゼン
スルホンアミド（３７０ｍｇ，６７％）が黄色の粘稠な油状物として得られた。
ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２）：１６３７，１４６７，１３４８，１１６６
，１０９５，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。[0132]Example 59 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(N'-cyclo
Ropropylmethyl) -N '-(3- (1H) -imidazolylpropyl) -1 (R
) -Methylpropylcarboxamide] benzenesulfonamide THF (10 mL) and CH2Cl2(15 mL) in 4-chloro-N- (
2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (carboxy) -1 (R) -methyl
Propyl) benzenesulfonamide (405 mg, 0.928 mmol)
Was. N-cyclopropylmethyl-3- (1H) -imidazolylpropylamine (
166 mg, 0.928 mmol) in 1- (3- (dimethylamino) propyl)
-3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (230 mg, 0.0012 mol, 1.3
Eq.) And Hunig's base (1 drop). 18 hours at room temperature
While stirring to remove the solvent. CH residue2Cl2Dissolved in saturated NaHCO3
And washed with saline. Organic layer2SO4Dried on top and evaporated. Siri
On Kagel, CH2Cl2Medium 2-10% methanol and 0.5% NH4Use OH
And subjected to chromatography to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl
) -N- [3-[(N'-cyclopropylmethyl) -N '-(3- (1H) -i
Midazolylpropyl) -1 (R) -methylpropylcarboxamide] benzene
Sulfonamide (370 mg, 67%) was obtained as a yellow viscous oil.
IR (excluding solvent, CH2Cl2): 1637, 1467, 1348, 1166
, 1095,622cm-1MS (ESI+), 599 (M + H)+.

【０１３３】 実施例６０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（Ｎ’−シクロ
プロピルメチル）−Ｎ’−（３−（１Ｈ）−イミダゾリルプロピルアミノ）−１
（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−Ｎ−３−（１Ｈ）−イミダゾリルプロピル）−１（Ｒ）−メチル
ブチルカルボキシアミド）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ，１．６７ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ボランジメチルスルフィド（２．５１
ｍｏｌ，トルエン中２．０Ｍ溶液１．２５ｍＬ，１．５当量）を加え、この混合
物を６時間還流させ、ついで室温で１８時間攪拌した。混合物にメタノール（５
ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて徐々に反応を停止させた。溶媒を
除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ，ついで食塩水で洗浄
した。Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ （逆相，メタノール／Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオ
ロ酢酸）により少量の純粋な生成物（７５．２ｍｇ，８％）が得られた。収率＝
８％；無色粘稠な油状物。ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２）：１４６７，１３
５０，１１６７，１０９４，７５３，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５８
３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 60 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4- (N'-cyclopropylmethyl) -N '-(3- (1H) -imidazolylpropylamino) -1
(R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (N-cyclopropylmethyl-N-3- (1H) -imidazolylpropyl) -1 (R) -methylbutylcarboxamido) benzenesulfone Amide (1.00 g, 1.67 mm
ol) was dissolved in THF (50 mL). Borane dimethyl sulfide (2.51
mol, 1.25 mL of a 2.0 M solution in toluene, 1.5 equivalents) was added and the mixture was refluxed for 6 hours and then stirred at room temperature for 18 hours. Add methanol (5
mL) and 1N HCl (5 mL) were added to slowly stop the reaction. The solvent was removed and the residue was dissolved in CH 2 Cl 2 and washed with 1N NaOH, then brine. Prep HPLC (reverse phase, methanol / H 2 O / 0.1% trifluoroacetic acid) with a small amount of pure product (75.2 mg, 8%) was obtained. Yield =
8%; colorless viscous oil. IR (excluding solvent, CH 2 Cl 2 ): 1467, 13
50, 1167, 1094, 753, 622 cm -1 ; MS (ESI + ), 58
3 (M + H) + .

【０１３４】 実施例６１ ２−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン１２−（メチルスルホニルメチル
）ピリジン ピコリルクロリド塩酸塩（１．５９ｇ，０．０９６７ｍｏｌ）をＤＭＦ（７０
ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸ナトリウム塩（１０．９ｇ，０．１０６ｍｏ
ｌ，１．１当量）をトリエチルアミン（１０．７ｇ，０．１０６ｍｏｌ，１．１
当量）とともに加えた。混合物を１時間還流した。ＤＭＦを除去し、残留物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３，ついで食塩水で洗浄した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると粗製の生成物が得られた。精製はシリカゲ
ル上、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて実施し、黄色の油状物が得
られた。これを放置すると固化した（４．５０ｇ，２７％）。 Example 61 2- (methylsulfonylmethyl) piperidine 12- (methylsulfonylmethyl) pyridine picolyl chloride hydrochloride (1.59 g, 0.0967 mol) was added to DMF (70%).
methanesulfonic acid sodium salt (10.9 g, 0.106 mol).
l, 1.1 equivalents) with triethylamine (10.7 g, 0.106 mol, 1.1
Equivalent). The mixture was refluxed for 1 hour. DMF is removed and the residue is
Dissolved in H 2 Cl 2 and washed with saturated Na 2 CO 3 then brine. Organic layer N
Dry over a 2 SO 4 and evaporate to give the crude product. Purification was performed on silica gel using 20-100% ethyl acetate / hexane to give a yellow oil. This solidified on standing (4.50 g, 27%).

【０１３５】 実施例６２ （２）２−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン ２−（メチルスルホニルメチル）ピリジン（４．４０ｇ，０．０２５７ｍｏｌ
）およびＰｔＯ２（０．０５ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１
５ｍＬ）に懸濁した。混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒をろ過し
、溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し
た。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると黄色の油状物（４．１１ｇ，９０％）が得ら
れ、これを放置すると固化した。さらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ（１
７８，Ｍ＋Ｈ）。 Example 62 (2) 2- (methylsulfonylmethyl) piperidine 2- (methylsulfonylmethyl) pyridine (4.40 g, 0.0257 mol)
) And PtO 2 (0.05 g) in ethanol (80 mL) and 1N HCl (1
5 mL). The mixture was hydrogenated at 50 psi for 18 hours. The catalyst was filtered and the solvent was removed. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2, washed with saturated Na 2 CO 3. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 25mL ). Combine the organic layers and add Na
Dried over 2 SO 4 and evaporated to give a yellow oil (4.11 g, 90%), which solidified on standing. No further purification was required. LCMS (1
78, M + H).

【０１３６】 実施例６３ ４−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（６．００
ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カルボネート（１２．５２ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間攪拌し
た。反応混合物を室温に１時間加温した。溶媒を除去し、２５０ｍＬの酢酸エチ
ルで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄しＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が得られた。 Example 63 4- (Methylsulfonylmethyl) piperidine 4- (Hydroxymethyl) piperidine (6.00) in 100 mL of CH 2 Cl 2
g, 52.0 mmol), and di-tert-butyl dicarbonate (12.52 g, 57.0 mmol) was added thereto at 0 ° C. while stirring, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was warmed to room temperature for 1 hour. Remove the solvent, dilute with 250 mL of ethyl acetate, wash with 1 M NaOH (200 mL), brine (200 mL) and wash with N
Dried over a 2 SO 4 . Evaporation of the solvent gave an oil.

【０１３７】 得られた油状物をトルエン（３００ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン
（１４ｇ，５５ｍｍｏｌ）、ヨー素（１４ｇ，５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾー
ル（４．３ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶
媒を除去した。粗製の生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶出液として用
いてシリカゲルに通し、所望の分画を濃縮すると油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in toluene (300 mL), and triphenylphosphine (14 g, 55 mmol), iodine (14 g, 55 mmol) and imidazole (4.3 g, 63 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was removed. The crude product was passed through silica gel using 10% ethyl acetate in hexane as eluent and the desired fractions were concentrated to give an oil.

【０１３８】 得られた油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、室温でナトリウムチオメト
キシド（１．２０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌
し、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄しＮａ
２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in THF (100 mL), and sodium thiomethoxide (1.20 g, 16.0 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 12 hours, then diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with water (200 mL) and Na
And dried over 2 SO 4. Evaporation of the solvent gave an oil.

【０１３９】 得られた油状物を室温でＣＨ２Ｃｌ２および３−クロロ過安息香酸（５．９０
ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）に溶解し、一夜攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ
（５０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製のスルホンをシリカゲル
クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると標記化合物が油状物とし
て４１％の収率で得られた。The resulting oil was washed at room temperature with CH 2 Cl 2 and 3-chloroperbenzoic acid (5.90
g, 34.0 mmol) and stirred overnight. The reaction mixture was washed with 1M NaOH
(50 mL) and dried over Na 2 SO 4 . The crude sulfone was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as an oil in 41% yield.

【０１４０】 実施例６４ ３−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（４．４３
ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４．２ｍＬ）の溶液を攪拌しながら
、これにベンゾイルクロリド（４．０６ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え
、１８時間攪拌した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄しＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。 Example 64 3- (Methylsulfonylmethyl) piperidine 3- (Hydroxymethyl) piperidine (4.43) in 100 mL of CH 2 Cl 2
g, 35.0 mmol) and pyridine (14.2 mL) were stirred while benzoyl chloride (4.06 mL, 35.0 mmol) was added thereto at 0 ° C., followed by stirring for 18 hours. The mixture is washed with 2M HCl (50 mL) and washed with Na 2 S
Drying over O 4 and evaporation of the solvent gave an oil.

【０１４１】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍ
Ｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（５．７４ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）に
溶解した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was washed with CH 2 Cl 2 (70 mL), triethylamine (17.6 m).
L) and methanesulfonyl chloride (5.74 mL, 70.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture is added to water (50 mL)
And dried over Na 2 SO 4 and evaporation of the solvent gave an oil.

【０１４２】 得られた油状物をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、室温でナトリウムチオメトキ
シド（４．４８ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し
、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄しＮａ２
ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in THF (70 mL), and sodium thiomethoxide was added at room temperature.
Cid (4.48 g, 64.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 12 hours
Then, dilute with ethyl acetate (100 mL), wash with water (200 mL), and wash with Na2
SO4Dried on. Evaporation of the solvent gave an oil.

【０１４３】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、８０％の３−クロロ
過安息香酸（２０．１ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、一夜攪拌した。反
応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
粗製のスルホンをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製す
ると４．６９ｇの油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 mL), 80% 3-chloroperbenzoic acid (20.1 g, 70.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was washed with 1M NaOH (50mL), and dried over Na 2 SO 4.
The crude sulfone was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 4.69 g of an oil.

【０１４４】 得られた油状物を５０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに懸濁し、１１０℃に１８時間加熱
した。得られた溶液に３５ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物をエーテル（
１０×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させると、標記化合物が３０％の総
収率で油状物として単離された。The obtained oil was suspended in 50 mL of 6N HCl and heated to 110 ° C. for 18 hours. To the resulting solution was added 35 mL of 10 N NaOH and the mixture was added to ether (
10 × 100 mL). Evaporation of the solvent gave the title compound as an oil in 30% overall yield.

【０１４５】 実施例６５ ４−（スルホニルメチル）ピペリジン １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中４−（ヒドロキシ）ピペリジン（３．８９ｇ，３
５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４．２ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、これ
にベンゾイルクロリド（４．０６ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１８
時間攪拌した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。 Example 65 4- (Sulfonylmethyl) piperidine 4- (Hydroxy) piperidine (3.89 g, 3 in 100 mL of CH 2 Cl 2 )
5.0 mmol) and pyridine (14.2 mL) were stirred while benzoyl chloride (4.06 mL, 35.0 mmol) was added thereto at 0 ° C.
Stirred for hours. The mixture was washed with 2M HCl (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and the solvent was evaporated to give an oil.

【０１４６】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍ
Ｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（５．７４ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）に
溶解した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was washed with CH 2 Cl 2 (70 mL), triethylamine (17.6 m).
L) and methanesulfonyl chloride (5.74 mL, 70.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture is added to water (50 mL)
And dried over Na 2 SO 4 and evaporation of the solvent gave an oil.

【０１４７】 得られた油状物をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、室温でナトリウムチオメトキ
シド（４．４８ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し
、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄しＮａ２
ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in THF (70 mL), and sodium thiomethoxide was added at room temperature.
Cid (4.48 g, 64.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 12 hours
Then, dilute with ethyl acetate (100 mL), wash with water (200 mL), and wash with Na2
SO4Dried on. Evaporation of the solvent gave an oil.

【０１４８】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、８０％の３−クロロ
過安息香酸（２０．１ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、一夜攪拌した。反
応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
粗製のスルホンをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製す
ると５．１８ｇの油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 mL), 80% 3-chloroperbenzoic acid (20.1 g, 70.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was washed with 1M NaOH (50mL), and dried over Na 2 SO 4.
The crude sulfone was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 5.18 g of an oil.

【０１４９】 得られた油状物を５０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに懸濁し、１１０℃に１８時間加熱
した。得られた溶液に３５ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物をエーテル（
１０×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させると、標記化合物が３６％の総
収率で油状物として単離された。The obtained oil was suspended in 50 mL of 6N HCl and heated to 110 ° C. for 18 hours. To the resulting solution was added 35 mL of 10 N NaOH and the mixture was added to ether (
10 × 100 mL). Evaporation of the solvent gave the title compound as an oil in 36% overall yield.

【０１５０】 実施例６６ ３−（スルホニルメチル）ピペリジン １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中３−（ヒドロキシ）ピペリジン塩酸塩（５．２９
ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４．２ｍＬ）の溶液を攪拌しながら
、これにベンゾイルクロリド（４．０６ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え
、１８時間攪拌した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。[0150]Example 66 3- (sulfonylmethyl) piperidine 100 mL CH2Cl23- (Hydroxy) piperidine hydrochloride (5.29
g, 35.0 mmol) and pyridine (14.2 mL) with stirring.
Benzoyl chloride (4.06 mL, 35.0 mmol) was added thereto at 0 ° C.
And stirred for 18 hours. The mixture is washed with 2M HCl (50 mL),2
SO4Dry over and evaporate the solvent to give an oil.

【０１５１】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍ
Ｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（５．７４ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）に
溶解した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was washed with CH 2 Cl 2 (70 mL), triethylamine (17.6 m).
L) and methanesulfonyl chloride (5.74 mL, 70.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture is added to water (50 mL)
And dried over Na 2 SO 4 and evaporation of the solvent gave an oil.

【０１５２】 得られた油状物をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、室温でナトリウムチオメトキ
シド（４．４８ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し
、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄しＮａ２
ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去すると油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in THF (70 mL), and sodium thiomethoxide was added at room temperature.
Cid (4.48 g, 64.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 12 hours
Then, dilute with ethyl acetate (100 mL), wash with water (200 mL), and wash with Na2
SO4Dried on. Removal of the solvent gave an oil.

【０１５３】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、８０％の３−クロロ
過安息香酸（２０．１ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、一夜攪拌した。反
応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
粗製のスルホンをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製す
ると５．２０ｇの油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 mL), 80% 3-chloroperbenzoic acid (20.1 g, 70.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was washed with 1M NaOH (50mL), and dried over Na 2 SO 4.
The crude sulfone was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 5.20 g of an oil.

【０１５４】 得られた油状物を５０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに懸濁し、１１０℃に１８時間加熱
した。得られた溶液に３５ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物をエーテル（
１０×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させると、標記化合物が３８％の総
収率で油状物として単離された。The obtained oil was suspended in 50 mL of 6N HCl and heated to 110 ° C. for 18 hours. To the resulting solution was added 35 mL of 10 N NaOH and the mixture was added to ether (
10 × 100 mL). Evaporation of the solvent gave the title compound as an oil in 38% overall yield.

【０１５５】 実施例６７ （Ｓ）−３−（スルホニルメチル）ピロリジン １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩（４．７６ｇ
，３５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４．２ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、
これにベンゾイルクロリド（４．０６ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、
１８時間攪拌した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。 Example 67 (S) -3- (Sulfonylmethyl) pyrrolidine (R) -3-Pyrrolidinol hydrochloride (4.76 g) in 100 mL of CH 2 Cl 2
, 35.0 mmol) and pyridine (14.2 mL) while stirring.
To this was added benzoyl chloride (4.06 mL, 35.0 mmol) at 0 ° C.
Stir for 18 hours. The mixture is washed with 2M HCl (50 mL), Na 2 S
Drying over O 4 and evaporation of the solvent gave an oil.

【０１５６】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍ
Ｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（５．７４ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）に
溶解した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was washed with CH 2 Cl 2 (70 mL), triethylamine (17.6 m).
L) and methanesulfonyl chloride (5.74 mL, 70.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture is added to water (50 mL)
And dried over Na 2 SO 4 and evaporation of the solvent gave an oil.

【０１５７】 得られた油状物をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、室温でナトリウムチオメトキ
シド（４．４８ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し
、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄しＮａ２
ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in THF (70 mL), and sodium thiomethoxide was added at room temperature.
Cid (4.48 g, 64.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 12 hours
Then, dilute with ethyl acetate (100 mL), wash with water (200 mL), and wash with Na2
SO4Dried on. Evaporation of the solvent gave an oil.

【０１５８】 得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、８０％の３−クロロ
過安息香酸（２０．１ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、一夜攪拌した。反
応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
粗製のスルホンをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製す
ると５．４９ｇの油状物が得られた。The obtained oil was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 mL), 80% 3-chloroperbenzoic acid (20.1 g, 70.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was washed with 1M NaOH (50mL), and dried over Na 2 SO 4.
The crude sulfone was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 5.49 g of an oil.

【０１５９】 得られた油状物を５０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに懸濁し、１１０℃に１８時間加熱
した。得られた溶液に３５ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物をエーテル（
１０×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させると、標記化合物が３９％の総
収率で油状物として単離された。The obtained oil was suspended in 50 mL of 6N HCl and heated to 110 ° C. for 18 hours. To the resulting solution was added 35 mL of 10 N NaOH and the mixture was added to ether (
10 × 100 mL). Evaporation of the solvent gave the title compound as an oil in 39% overall yield.

【０１６０】 実施例６８ （Ｒ）−（２−（メチルスルホニル）メチル）ピロリジン Ｎ−ベンゾイル−（Ｒ）−（２−（メチルチオ）メチル）ピロリジンはＤｉｅ
ｔｅｒ ＆ Ｔｏｋｌｅｓ（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９８７，１０９：２０４０−
２０４６）の方法によって製造された。 Ｎ−ベンゾイル−（Ｒ）−（２−（メチルチオ）メチル）ピロリジン（２．７
０ｇ，０．０１１５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却
し、ついでｍ−クロロ過安息香酸（３．９７ｇ，０．０２８７ｍｏｌ，２．５当
量）１０分を要して加えた。この混合物を２時間室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で
希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると粗生
成物が得られた。精製はシリカゲル上２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用
いて実施し、Ｎ−ベンゾイル−（Ｒ）−（２−（メチルスルホニル）メチル）ピ
ロリジンが黄色の固体（１．７０ｇ，０．００６３７ｍｏｌ，５５％）として得
られた。ＬＣＭＳ（２６８（Ｍ＋Ｈ））。 Example 68 (R)-(2- (methylsulfonyl) methyl) pyrrolidine N-benzoyl- (R)-(2- (methylthio) methyl) pyrrolidine was obtained from Die
ter & Tokens (JACS, 1987, 109: 2040-
2046). N-benzoyl- (R)-(2- (methylthio) methyl) pyrrolidine (2.7
0 g, 0.0115 mol) in CH 2 Cl 2 (50 mL), cooled to 0 ° C., and required 10 minutes of m-chloroperbenzoic acid (3.97 g, 0.0287 mol, 2.5 equivalents). Added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with CH 2 Cl 2, and washed with brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a crude product. Purification was performed on silica gel using 20-100% ethyl acetate / hexane and N-benzoyl- (R)-(2- (methylsulfonyl) methyl) pyrrolidine was converted to a yellow solid (1.70 g, 0.00637 mol, 55 %). LCMS (268 (M + H)).

【０１６１】 Ｎ−ベンゾイル−（Ｒ）−（２−（メチルスルホニル）メチル）ピロリジン（
１．７０ｇ，０．００６３７ｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、４
８時間還流した。混合物を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３で中和した。水層を５０％酢
酸エチル／ｔ−ＢｕＯＨを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、蒸発させると、（Ｒ）−（２−（メチルスルホニル）メチル）ピロ
リジンが黄色の油状物（６００ｍｇ，０．００３６８ｍｏｌ，５８％）として得
られ、これはさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（１８６，（Ｍ＋２３
））。N-benzoyl- (R)-(2- (methylsulfonyl) methyl) pyrrolidine (
1.70 g, 0.00637 mol) was dissolved in 2N HCl (20 mL),
Refluxed for 8 hours. The mixture is cooled and saturated K2CO3Neutralized. Water layer is 50% vinegar
Extract with ethyl acetate / t-BuOH, dry over MgSO 4,2SO4
Dried over and evaporated to give (R)-(2- (methylsulfonyl) methyl) pyro
Lysine was obtained as a yellow oil (600 mg, 0.00368 mol, 58%).
Which was used without further purification. LCMS (186, (M + 23
)).

【０１６２】 エステル中間体の製造は、Ｎ−アリール−Ｎ−ハロアルキルスルホンアミドと
アミンの市販されているメチルチアゾリジン−２−カルボキシレートを用いるカ
ップリングについて本明細書に記載された一般的操作に従って、実施することが
できる（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＣＡＳ＃５０７３−０６−５）。（Ｒ）−チアゾ
リジン−４−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ＃６５９８３−３６−０）は酸
から文献記載の操作により製造された。The preparation of the ester intermediate is performed according to the general procedure described herein for the coupling of N-aryl-N-haloalkylsulfonamides and amines with commercially available methylthiazolidine-2-carboxylate. (Lancaster, CAS # 5073-06-5). (R) -Thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester (CAS # 65983-36-0) was prepared from the acid by procedures described in the literature.

【０１６３】 実施例６９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチ
ルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベン
ゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．３７５ｍｇ，０．７９５
ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に２−（メチルスルホニルメチル）ピ
ペリジン（０．２８２ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）およ
びＨｕｎｉｇの塩基（２滴）を加えた。この混合物を２日間還流させた。溶媒を
除去し、粗製の混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、食塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ
２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると粗生成物が得られた。精製はシリ
カゲル上でＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールおよび０．５％ＮＨ４ＯＨを用いて
実施し、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（
（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピ
ル）ベンゼンスルホンアミドが黄色ガラス状悪臭物として８０％の収率で得られ
た。ＩＲ（ＫＢｒ）１４６８，１３４９，１２９６，１１６７，１１３８，１０
９５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 69 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl-1 (R) -methylpropyl) benzenesulfone Amide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide (0.375 mg, 0.795
CH 3 CN (20 mL) was added 2- (methylsulfonyl) piperidine (0.282 g of mmol), 1.59mmol), K 2 CO 3 (500mg) and Hunig base (2 drops) was added. The mixture was refluxed for 2 days. The solvent was removed by dissolving the crude mixture in CH 2 Cl 2, washed with brine. CH 2 Cl
The two layers were dried over Na 2 SO 4, the crude product was obtained and evaporated. Purification was performed on silica gel using 10% methanol and 0.5% NH 4 OH in CH 2 Cl 2 to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- (
(Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide was obtained as a yellow glassy malodor with a yield of 80%. IR (KBr) 1468, 1349, 1296, 1167, 1138, 10
95 cm < -1 >; MS (ESI +), 567 (M + H) <+> .

【０１６４】 実施例７０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［［３−（メチ
ルチオ）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼン
スルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［［３−（メチ
ルチオ）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼン
スルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（
Ｒ）−１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチ
ルチオメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５
−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１
−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様
にして製造された。収率＝８６％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 70 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[[3- (methylthio) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfone Amide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[[3- (methylthio) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is 4-chloro -N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(
R) -1-Methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide with 3- (methylthiomethyl) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5
-Dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1
-Piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 86%; MS (ESI +), 535 (M + H) <+> .

【０１６５】 実施例７１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−（メチ
ルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベ
ンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［［３−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベ
ンゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−３−プロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを３−
（メチルスルホニルメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）
メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホン
アミドと同様にして製造された。収率＝８１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６７（Ｍ
＋Ｈ）＋。 Example 71 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3- (methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzene Sulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[[3- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N
-[(R) -1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide by 3-
By reacting with (methylsulfonylmethyl) piperidine, 4-chloro-
N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl)
Methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 81%; MS (ESI +), 567 (M
+ H) + .

【０１６６】 実施例７２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンア
ミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンア
ミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−
メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを４−（メチルチオ）ピ
ペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）
−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された
。収率＝８８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 72 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(4-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(4-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-Dichlorophenyl] -N-[(R) -1-
Methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 4- (methylthio) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) Methyl) -1-piperidinyl)
-1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 88%; MS (ESI +), 521 (M + H) <+> .

【０１６７】 実施例７３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスル
ホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスル
ホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを４−（メチルス
ルホニル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピ
ペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にし
て製造された。収率＝９４％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 73 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(4-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(4-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N -(2,5-dichlorophenyl) -N-[(R)
-1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 4- (methylsulfonyl) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ( (Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 94%; MS (ESI +), 553 (M + H) <+> .

【０１６８】 実施例７４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンア
ミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンア
ミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−
メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルチオ）ピ
ペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）
−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された
。収率＝８５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 74 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-
Methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 3- (methylthio) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) Methyl) -1-piperidinyl)
-1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 85%; MS (ESI +), 521 (M + H) <+> .

【０１６９】 実施例７５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスル
ホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスル
ホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルス
ルホニル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピ
ペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にし
て製造された。収率＝９０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 75 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N -[2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)
-1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 3- (methylsulfonyl) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ( (Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 90%; MS (ESI +), 553 (M + H) <+> .

【０１７０】 実施例７６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
チオ）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンア
ミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
チオ）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンア
ミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−
メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルチオ）ピ
ロリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）
−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された
。収率＝８３％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 76 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylthio) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylthio) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-
Methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 3- (methylthio) pyrrolidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) Methyl) -1-piperidinyl)
-1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 83%; MS (ESI +), 507 (M + H) <+> .

【０１７１】 実施例７７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスル
ホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスル
ホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルス
ルホニル）ピロリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピ
ペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にし
て製造された。収率＝８６％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 77 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylsulfonyl) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3-[(3-methylsulfonyl) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N -[2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)
-1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 3- (methylsulfonyl) pyrrolidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ( (Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 86%; MS (ESI +), 539 (M + H) <+> .

【０１７２】 実施例７８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（（メチ
ルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［２−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを２−（メ
チルスルホニルメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチ
ル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミ
ドと同様にして製造された。収率＝２８％；黄色泡状物；ＩＲ（溶媒を除く，Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）１４６７，１２９６，１１６６，１１３８，１０９５，６２２ｃｍ
−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 78 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfone Amide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[2- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro -N- [2,5-dichlorophenyl] -N-
[(R) -1-Methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide is reacted with 2- (methylsulfonylmethyl) piperidine to give 4-chloro-N-
It was produced in the same manner as (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 28%; yellow foam; IR (excluding solvent, C
H 2 Cl 2) 1467,1296,1166,1138,1095,622cm
-1 ; MS (ESI +), 581 (M + H) <+> .

【０１７３】 実施例７９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［４−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［４−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを４−（メ
チルスルホニルメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチ
ル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミ
ドと同様にして製造された。収率＝６０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５８１（Ｍ＋Ｈ
）＋。 Example 79 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[4- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfone Amide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[4- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro- -N- [2,5-dichlorophenyl] -N-
[(R) -1-Methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide is reacted with 4- (methylsulfonylmethyl) piperidine to give 4-chloro-N-
It was produced in the same manner as (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 60%; MS (ESI +), 581 (M + H
) + .

【０１７４】 実施例８０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［３−［（メチ
ルチオ）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［３−（メチ
ルチオ）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ
）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルチ
オメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピ
ペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にし
て製造された。収率＝９１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 80 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4- [3-[(methylthio) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[3- (methylthio) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro- N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R
) -1-Methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 3- (methylthiomethyl) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ( (Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 91%; MS (ESI +), 549 (M + H) <+> .

【０１７５】 実施例８１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［３−［（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［３−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メ
チルスルホニルメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチ
ル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミ
ドと同様にして製造された。収率＝７７％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５８１（Ｍ＋Ｈ
）＋。 Example 81 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4- [3-[(methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfone Amide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[3- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro -N- [2,5-dichlorophenyl] -N-
[(R) -1-Methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide is reacted with 3- (methylsulfonylmethyl) piperidine to give 4-chloro-N-
It was produced in the same manner as (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 77%; MS (ESI +), 581 (M + H
) + .

【０１７６】 実施例８２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（４−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（４−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メ
チル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを４−（メチルチオ）ピペリ
ジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）
−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）−１
（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された。収
率＝８８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 82 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(4-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(4-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [ By reacting 2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 4- (methylthio) piperidine, 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl )
-N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1
It was prepared in the same manner as (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 88%; MS (ESI +), 533 (M + H) <+> .

【０１７７】 実施例８３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（４−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（４−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを４−（メチルスルホ
ニル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリ
ジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製
造された。収率＝９２％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 83 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(4-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(4-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
By reacting 1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 4- (methylsulfonyl) piperidine, 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methyl Prepared in the same manner as for sulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 92%; MS (ESI +), 567 (M + H) <+> .

【０１７８】 実施例８４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
チオ）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メ
チル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルチオ）ピペリ
ジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）
−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）−１
（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された。収
率＝８９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 84 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylthio) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [ By reacting 2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 3- (methylthio) piperidine, 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl )
-N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1
It was prepared in the same manner as (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 89%; MS (ESI +), 535 (M + H) <+> .

【０１７９】 実施例８５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルスルホ
ニル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリ
ジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製
造された。収率＝９３％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 85 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
By reacting 1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 3- (methylsulfonyl) piperidine, 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methyl Prepared in the same manner as for sulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 93%; MS (ESI +), 567 (M + H) <+> .

【０１８０】 実施例８６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
チオ）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
チオ）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メ
チル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルチオ）ピロリ
ジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）
−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）−１
（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された。収
率＝８６％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 86 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylthio) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylthio) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [ By reacting 2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 3- (methylthio) pyrrolidine, 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl )
-N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1
It was prepared in the same manner as (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 86%; MS (ESI +), 521 (M + H) <+> .

【０１８１】 実施例８７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルスルホ
ニル）ピロリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペリ
ジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製
造された。収率＝８８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 87 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[(3-methylsulfonyl) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
By reacting 1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 3- (methylsulfonyl) pyrrolidine, 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methyl Prepared in the same manner as for sulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 88%; MS (ESI +), 553 (M + H) <+> .

【０１８２】 実施例８８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（（（Ｒ
）−メチルスルホニル）メチル）−１−ピロリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（（（Ｒ
）−メチルスルホニル）メチル）−１−ピロリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチ
ル）ベンゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル
］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを
（Ｒ）−（２−（メチルスルホニル）メチル）ピロリジンと反応させることによ
り、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メ
チルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）
ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された。収率＝１０％；黄色油状物；
ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２）１３４９，１３０１，１１６６，１１３０，
１０４９，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 88 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-(((R
) -Methylsulfonyl) methyl) -1-pyrrolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-(((R
) -Methylsulfonyl) methyl) -1-pyrrolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- 4-bromobutyl] benzenesulfonamide with (R)-(2- (methylsulfonyl) methyl) pyrrolidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ((Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl
Manufactured similarly to benzenesulfonamide. Yield = 10%; yellow oil;
IR (excluding solvent, CH 2 Cl 2 ) 1349, 1301, 1166, 1130,
1049, 622 cm- 1 ; MS (ESI +), 569 (M + H) + .

【０１８３】 実施例８９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（（（Ｓ
）−メチルスルホニル）メチル）−１−ピロリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（（（Ｓ
）−メチルスルホニル）メチル）−１−ピロリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチ
ル）ベンゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル
］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを
（Ｓ）−（２−（メチルスルホニル）メチル）ピロリジンと反応させることによ
り、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メ
チルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）
ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された。収率＝４３％；黄色油状物；
ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２）１４６７，１３５０，１３０２，１１６７，
１０９４，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 89 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-(((S
) -Methylsulfonyl) methyl) -1-pyrrolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-(((S
) -Methylsulfonyl) methyl) -1-pyrrolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- By reacting [4-bromobutyl] benzenesulfonamide with (S)-(2- (methylsulfonyl) methyl) pyrrolidine, 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ((Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl
Manufactured similarly to benzenesulfonamide. Yield = 43%; yellow oil;
IR (excluding solvent, CH 2 Cl 2 ) 1467, 1350, 1302, 1167,
1094, 622 cm- 1 ; MS (ESI +), 569 (M + H) + .

【０１８４】 実施例９０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［３−［（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベ
ンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［［３−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベ
ンゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−５−ブロモペンチル］ベンゼンスルホンアミドを３−
（メチルスルホニルメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）
メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホン
アミドと同様にして製造された。収率＝７４％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５９５（Ｍ
＋Ｈ）＋。 Example 90 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5- [3-[(methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl) benzene Sulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[[3- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzenesulfonamide is Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N
-[(R) -1-methyl-5-bromopentyl] benzenesulfonamide by 3-
By reacting with (methylsulfonylmethyl) piperidine, 4-chloro-
N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl)
Methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 74%; MS (ESI +), 595 (M
+ H) + .

【０１８５】 実施例９１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［（４−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスル
ホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［（４−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベンゼンスル
ホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−５−ブロモペンチル］ベンゼンスルホンアミドを４−（メチルス
ルホニル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピ
ペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にし
て製造された。収率＝７９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 91 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[(4-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[(4-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N -[2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)
-1-methyl-5-bromopentyl] benzenesulfonamide is reacted with 4- (methylsulfonyl) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ( (Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 79%; MS (ESI +), 581 (M + H) <+> .

【０１８６】 実施例９２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスル
ホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベンゼンスル
ホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−５−ブロモペンチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルス
ルホニル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピ
ペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にし
て製造された。収率＝８２％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 92 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[(3-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[(3-methylsulfonyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N -[2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)
-1-methyl-5-bromopentyl] benzenesulfonamide is reacted with 3- (methylsulfonyl) piperidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ( (Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 82%; MS (ESI +), 581 (M + H) <+> .

【０１８７】 実施例９３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスル
ホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［（３−メチル
スルホニル）−１−ピロリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベンゼンスル
ホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）
−１−メチル−５−ブロモペンチル］ベンゼンスルホンアミドを３−（メチルス
ルホニル）ピロリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピ
ペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にし
て製造された。収率＝７２％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 93 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[(3-methylsulfonyl) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[(3-methylsulfonyl) -1-pyrrolidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N -[2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)
-1-methyl-5-bromopentyl] benzenesulfonamide is reacted with 3- (methylsulfonyl) pyrrolidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2- ( (Methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 72%; MS (ESI +), 567 (M + H) <+> .

【０１８８】 実施例９４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（（メチ
ルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベ
ンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［［４−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベ
ンゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−５−ブロモペンチル］ベンゼンスルホンアミドを４−
（メチルスルホニルメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）
メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホン
アミドと同様にして製造された。収率＝６８％；黄色油状物；ＩＲ（溶媒を除く
，ＣＨ２Ｃｌ２）１４６７，１３０１，１１６６，１１３６，１０９３，６２２
ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 94 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (4-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzene Sulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[[4- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzenesulfonamide is Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N
-[(R) -1-methyl-5-bromopentyl] benzenesulfonamide by 4-
By reacting with (methylsulfonylmethyl) piperidine, 4-chloro-
N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl)
Methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 68%; yellow oil; IR (excluding solvent, CH 2 Cl 2 ) 1467, 1301, 1166, 1136, 1093, 622
cm < -1 >; MS (ESI +), 595 (M + H) <+> .

【０１８９】 実施例９５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（（メチ
ルスルホニル）メチル）−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベ
ンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［［２−（メチ
ルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベ
ンゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−５−ブロモペンチル］ベンゼンスルホンアミドを２−
（メチルスルホニルメチル）ピペリジンと反応させることにより、４−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）
メチル）−１−ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホン
アミドと同様にして製造された。収率＝７３％；黄色油状物；ＩＲ（溶媒を除く
，ＣＨ２Ｃｌ２）１４６７，１２９７，１１６６，１１３９，１０９４，６２３
ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 95 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzene Sulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5-[[2- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylpentyl] benzenesulfonamide is Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N
-[(R) -1-methyl-5-bromopentyl] benzenesulfonamide by 2-
By reacting with (methylsulfonylmethyl) piperidine, 4-chloro-
N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl)
Methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 73%; yellow oil; (excluding the solvent, CH 2 Cl 2) IR 1467,1297,1166,1139,1094,623
cm < -1 >; MS (ESI +), 595 (M + H) <+> .

【０１９０】 実施例９６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを２−カルボキシメ
チル−３−チアゾリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−
ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−
ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様に
して製造された。収率＝６％；白色粉末；ＩＲ（ＫＢｒ）１７４７，１４６７，
１３５２，１１６６，１０９４，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３７（
Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 96 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [ 2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 2-carboxymethyl-3-thiazolidine to give 4-chloro-N- (2,5-
Dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-
It was prepared in the same manner as (piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 6%; white powder; IR (KBr) 1747, 1467,
1352, 1166, 1094, 622 cm- 1 ; MS (ESI +), 537 (
M + H) + .

【０１９１】 実施例９７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを２−カルボキシメ
チル−３−チアゾリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−
ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−
ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様に
して製造された。収率＝７％；白色粉末；ＩＲ（ＫＢｒ）１７４７，１４６７，
１３５２，１１６７，１０９４，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３７（
Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 97 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [ 2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide is reacted with 2-carboxymethyl-3-thiazolidine to give 4-chloro-N- (2,5-
Dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-
It was prepared in the same manner as (piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 7%; white powder; IR (KBr) 1747, 1467,
1352, 1167, 1094, 622 cm -1 ; MS (ESI +), 537 (
M + H) + .

【０１９２】 実施例９８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル）ベンゼンスルホン
アミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１
−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドを２−カルボキシメチル
−３−チアゾリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジク
ロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ピペ
リジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして
製造された。収率＝２５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 98 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- [2 , 5-Dichlorophenyl] -N-[(R) -1
-Methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with 2-carboxymethyl-3-thiazolidine to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methyl Prepared in the same manner as for sulfonyl) methyl) -1-piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 25%; MS (ESI +), 551 (M + H) <+> .

【０１９３】 実施例９９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（２−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−５−ブロモペンチル］ベンゼンスルホンアミドを２−カルボキシメ
チル−３−チアゾリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−
ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−
ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様に
して製造された。収率＝３９％；無色油状物；ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２
）１７４８，１４６７，１３５２，１１６７，１０９５，６２３ｃｍ−１；ＭＳ
（ＥＳＩ＋），５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。[0193]Example 99 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (2-carboxy
Cimethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl] benzenesulfo
Namide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (2-carboxy
Cimethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfo
Amide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
1-methyl-5-bromopentyl] benzenesulfonamide
By reacting with tyl-3-thiazolidine, 4-chloro-N- (2,5-
Dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-
Piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide
It was manufactured. Yield = 39%; colorless oil; IR (excluding solvent, CH2Cl2
) 1748,1467,1352,1167,1095,623cm-1; MS
(ESI +), 565 (M + H)+.

【０１９４】 実施例１００ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（５−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（５−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを５−カルボキシメ
チル−３−チアゾリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−
ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−
ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様に
して製造された。収率＝３１％；無色油状物；ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２
）１７４２，１４６７，１３５２，１１６７，１０９４，６２２ｃｍ−１；ＭＳ
（ＥＳＩ＋），５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。[0194]Example 100 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (5-carboxy
Cimethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfo
Namide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (5-carboxy
Cimethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfo
Amide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide
By reacting with tyl-3-thiazolidine, 4-chloro-N- (2,5-
Dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-
Piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide
It was manufactured. Yield = 31%; colorless oil; IR (excluding solvent, CH2Cl2
) 1742,1467,1352,1167,1094,622cm-1; MS
(ESI +), 539 (M + H)+.

【０１９５】 実施例１０１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（５−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（５−カルボキ
シメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホ
ンアミドは、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−
１−メチル−３−ブロモプロピル］ベンゼンスルホンアミドを５−カルボキシメ
チル−３−チアゾリジンと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−
ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−１−
ピペリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様に
して製造された。収率＝２１％；無色油状物；ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２
）１７３８，１４６７，１３５１，１１６７，１０９５，６２２ｃｍ−１；ＭＳ
（ＥＳＩ＋），５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。[0195]Example 101 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (5-carboxy
Cimethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfo
Namide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (5-carboxy
Cimethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfo
Amide is 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R)-
1-methyl-3-bromopropyl] benzenesulfonamide
By reacting with tyl-3-thiazolidine, 4-chloro-N- (2,5-
Dichlorophenyl) -N- (3- (2-((methylsulfonyl) methyl) -1-
Piperidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide
It was manufactured. Yield = 21%; colorless oil; IR (excluding solvent, CH2Cl2
) 1738, 1467, 1351, 1167, 1095, 622 cm-1; MS
(ESI +), 539 (M + H)+.

【０１９６】 実施例１０２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミ
ド メタノール（２０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−
Ｎ−（３−（２−カルボキシメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチル
プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１０９ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液
を攪拌しながら、これに５０％ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加え、この混合物
を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製の混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解
し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発
させると粗生成物が得られた。精製はシリカゲル上ＣＨ２Ｃｌ２５〜１０％メタ
ノールおよび０．５％ＮＨ４ＯＨを用いて実施すると４−クロロ−Ｎ−（２，５
−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキシ−３−チアゾリジニル）−
１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドがベージュ色の泡状物とし
て６６％の収率で得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）１４６７，１３５１，１１６７，１
０９４，７５３，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 102 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl)-in methanol (20 mL)
While stirring a solution of N- (3- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide (109 mg, 0.203 mmol), a 50% aqueous KOH solution (1. 0 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed by dissolving the crude mixture in CH 2 Cl 2, washed with 1N HCl. The CH 2 Cl 2 layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a crude product. Purification was performed on silica gel using CH 2 Cl 2 5-10% methanol and 0.5% NH 4 OH to give 4-chloro-N- (2,5
-Dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxy-3-thiazolidinyl)-
1 (R) -Methylpropyl) benzenesulfonamide was obtained as a beige foam in 66% yield. IR (KBr) 1467, 1351, 1167, 1
094, 753, 622 cm- 1 ; MS (ESI +), 523 (M + H) + .

【０１９７】 実施例１０３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
は、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−カルボ
キシメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−１−メチルブチル）ベンゼンス
ルホンアミドを５０％ＫＯＨ水溶液と反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキシ−３−チアゾリジ
ニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造
された。収率＝７７％；白色泡状物；ＩＲ（ＫＢｒ）１４６７，１３５１，１１
６７，１０９３，７５３，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３７（Ｍ＋Ｈ
）＋。 Example 103 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (2, By reacting 5-dichlorophenyl) -N- (4- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -1-methylbutyl) benzenesulfonamide with a 50% aqueous KOH solution, 4-chloro-N-
It was produced in the same manner as (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 77%; white foam; IR (KBr) 1467, 1351, 11
67, 1093, 753, 622 cm -1 ; MS (ESI +), 537 (M + H
) + .

【０１９８】 実施例１０４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（２−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（２−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスルホンアミ
ドは、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（２−カル
ボキシメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンス
ルホンアミドを５０％ＫＯＨ水溶液と反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキシ−３−チアゾリジ
ニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造
された。収率＝６７％；白色泡状物；ＩＲ（溶媒を除く，ＣＨ２Ｃｌ２）１４６
７，１３５０，１１６７，１０９３，７５３，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋
），５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 104 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (2 , 5-Dichlorophenyl) -N- (5- (2-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide was reacted with 50% aqueous KOH to give 4-chloro-N-
It was produced in the same manner as (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 67%; white foam; IR (excluding solvent, CH 2 Cl 2 ) 146
7, 1350, 1167, 1093, 753, 622 cm -1 ; MS (ESI +
), 553 (M + H) + .

【０１９９】 実施例１０５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（５−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（５−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミ
ドは、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（５−カル
ボキシメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンス
ルホンアミドを５０％ＫＯＨ水溶液と反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキシ−３−チアゾリジ
ニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造
された。収率＝７０％；白色泡状物；ＩＲ（ＫＢｒ）１４６７，１３５０，１１
６７，１０９４，７５３，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２５（Ｍ＋Ｈ
）＋。 Example 105 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (5-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (5-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (2 , 5-Dichlorophenyl) -N- (3- (5-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide is reacted with a 50% aqueous KOH solution to give 4-chloro-N-
It was produced in the same manner as (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 70%; white foam; IR (KBr) 1467,1350,11
67, 1094, 753, 622 cm -1 ; MS (ESI +), 525 (M + H
) + .

【０２００】 実施例１０６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
は、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−カルボ
キシメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルブチル）ベンゼンスルホ
ンアミドを５０％ＫＯＨ水溶液と反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２
，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキシ−３−チアゾリジニル
）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造され
た。収率＝４５％；白色粉末；ＩＲ（ＫＢｒ）１４６７，１３５０，１１６７，
１０９４，７５４，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 106 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (5-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (4- (5-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (2, By reacting 5-dichlorophenyl) -N- (4- (5-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylbutyl) benzenesulfonamide with a 50% aqueous KOH solution, 4-chloro-N- (2
, 5-Dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 45%; white powder; IR (KBr) 1467, 1350, 1167,
1094, 754, 622 cm- 1 ; MS (ESI +), 537 (M + H) + .

【０２０１】 実施例１０７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（５−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（５−カルボキ
シ−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスルホンアミ
ドは、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（５−カル
ボキシメチル−３−チアゾリジニル）−１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンス
ルホンアミドを５０％ＫＯＨ水溶液と反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（２−カルボキシ−３−チアゾリジ
ニル）−１（Ｒ）−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造
された。収率＝３４％；白色粉末；ＩＲ（ＫＢｒ）１４６７，１３５０，１１６
７，１０９４，７５４，６２３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５１（Ｍ＋Ｈ）
＋。 Example 107 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (5-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- (5- (5-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (2 , 5-Dichlorophenyl) -N- (5- (5-carboxymethyl-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide was reacted with 50% aqueous KOH to give 4-chloro-N-
It was produced in the same manner as (2,5-dichlorophenyl) -N- (3- (2-carboxy-3-thiazolidinyl) -1 (R) -methylpropyl) benzenesulfonamide. Yield = 34%; white powder; IR (KBr) 1467, 1350, 116
7, 1094, 754, 623 cm- 1 ; MS (ESI +), 551 (M + H).
+ .

【０２０２】 実施例１０８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［Ｎ−（２，５
−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−
１（Ｒ）−メチルペンチル）ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−［Ｎ−（２，５
−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−
１（Ｒ）−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミドは、４−クロロ−Ｎ−（２
，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミドを４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）ベンゼン
スルホンアミドと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−［４−［［４−（メチルスルホニル）メチル］−１−ピペリジ
ニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造さ
れた。収率＝２０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），７７１（Ｍ＋ＮＨ３）＋。 Example 108 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5- [N- (2,5
-Dichlorophenyl) -N-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino]-
1 (R) -methylpentyl) benzenesulfonamide 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [5- [N- (2,5
-Dichlorophenyl) -N-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino]-
1 (R) -methylpentyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (2
, 5-Dichlorophenyl) -N- [4-bromo-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is reacted with 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) benzenesulfonamide to give 4-chloro- N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[4- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 20%; MS (ESI + ), 771 (M + NH 3) +.

【０２０３】 実施例１０９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（メ
チルスルホニル）アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（メ
チルスルホニル）アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
は、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ブロ
モ−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドをメタンスルホンアミド
と反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ
−［４−［［４−（メチルスルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ
）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造された。収率＝８
９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 109 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-[(methylsulfonyl) amino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-[(methylsulfonyl) amino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (5 -Chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-bromo-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is reacted with methanesulfonamide to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl)- N
-[4-[[4- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R
) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 8
9%; MS (ESI +), 483 (M + H) <+> .

【０２０４】 実施例１１０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（メ
チルスルホニル）メチルアミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミド ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（メ
チルスルホニル）メチルアミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミドは、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４
−ブロモ−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドをＮ−メチルメタ
ンスルホンアミドと反応させることにより、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−［４−［［４−（メチルスルホニル）メチル］−１−ピペリ
ジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様にして製造
された。収率＝８１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 110 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-[(methylsulfonyl) methylamino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-[(methylsulfonyl) methylamino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- ( 5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4
-Bromo-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is reacted with N-methylmethanesulfonamide to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[4- ( Methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 81%; MS (ESI +), 497 (M + H) <+> .

【０２０５】 実施例１１１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−
モルホリニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（モル
ホリニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドは、４−クロロ
−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−１（Ｒ）−
メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドをモルホリンと反応させることにより、
４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［４−（メチル
スルホニル）メチル］−１−ピペリジニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼ
ンスルホンアミドと同様にして製造された。収率＝８７％；ＭＳ（ＥＳＩ＋），
４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。 Example 111 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4- (4-
Morpholinyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4- (morpholinyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide is 4-chloro-N- (5-chloro-2 -Fluorophenyl) -N- [4-bromo-1 (R)-
Methylbutyl] benzenesulfonamide with morpholine,
Manufactured in a similar manner to 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[4- (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Was done. Yield = 87%; MS (ESI +),
475 (M + H) <+> .

【０２０６】 実施例１１２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ニトロ−１（Ｒ
）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド エーテル（４ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［（ｒ）−１−メチル４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド（０．２１６
ｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ２（０．４１０ｇ，２．６７ｍｍｏ
ｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を２２℃で４日間攪拌し、混合物をろ過
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９酢酸エ
チル：ヘキサン）に付すと、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−
Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ニトロブチル］ベンゼンスルホンアミドが明褐
色の油状物として６４％の収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），４５１．１（ｍ＋
ｈ）。 Example 112 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-nitro-1 (R
) -Methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- in ether (4 mL)
[(R) -1-methyl 4-bromobutyl] benzenesulfonamide (0.216
g, 0.444 mmol) in a solution of AgNO 2 (0.410 g, 2.67 mmol).
l) was added at 22 ° C. The resulting mixture was stirred at 22 C for 4 days, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl)-
N-[(R) -1-methyl-4-nitrobutyl] benzenesulfonamide was obtained as a light brown oil in 64% yield. MS (ESI), 451.1 (m +
h).

【０２０７】 例１１３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−ニトロ−１（
Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド エーテル（４ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−
−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド（０
．１９４ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、ＡｇＮＯ２（０
．３９５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、２２℃で４日
間にわたり撹拌した。この混合物を濾過し、次いで減圧で濃縮した。この濃縮物
をシリカゲルクロマトグラフイ（１：９酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−ク
ロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−
ニトロブチル］ベンゼンスルホンアミド０．０９１３ｇを明るい褐色の油状物と
して５０％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。Example 113 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [4-nitro-1 (
R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl)-in ether (4 ml)
-N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (0
. 194 g, 0.427 mmol) in a solution of AgNO 2 (0
. (395 g, 2.56 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 4 days. The mixture was filtered and then concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-4-methyl-4-hexane.
[Nitrobutyl] benzenesulfonamide 0.0913 g was obtained as a light brown oil in 50% yield. MS (ESI) 419.1 (M + H).

【０２０８】 例１１４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ニトロ
−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド エーテル（４ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド
（０．１５０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、ＡｇＮＯ２
（０．２９６ｇ）１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、２２℃で
４日間にわたり撹拌した。この混合物を濾過し、次いで減圧で濃縮した。この濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフイ（１：９酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４
−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メ
チル−４−ニトロブチル］ベンゼンスルホンアミド０．０７４６ｇを明るい褐色
の油状物として５３％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。Example 114 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-nitro
-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) in ether (4 ml)
Ru) -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide
(0.150 g, 0.320 mmol) in a solution of AgNO2
(0.296 g) (1.92 mmol) was added. At 22 ° C.
Stirred for 4 days. The mixture was filtered and then concentrated under reduced pressure. This dark
The condensed product was subjected to silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) to give 4
-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1-me
Butyl-4-nitrobutyl] benzenesulfonamide (0.0746 g) in light brown color
As an oil in 53% yield. MS (ESI) 435.1 (M + H).

【０２０９】 例１１５ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］
−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド（３５
．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においた、無水酢酸（０．０２
４ｍｌ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２７ｍｌ、０．３３２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、２２℃で一夜にわたり撹拌した。この
反応に飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）を添加した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ
２（２×２０ｍｌ）で抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次い
で減圧で濃縮した。この濃縮物をシリカゲルクロマトグラフイ（１：４酢酸エチ
ル：ヘキサン）に付し、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド３７．８ｍｇを無色油状物として９８％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６３
（Ｍ＋Ｈ）。Example 115 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide CH 2 Cl 2 (2ml) solution of 4-chloro-N-[2,5-dichlorophenyl]
-N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide (35
. Acetic anhydride (0.02, 0 mg, 0.083 mmol) at 0 ° C.
4 ml, 0.249 mmol) and pyridine (0.027 ml, 0.332 m
mol) was added. The resulting mixture was stirred at 22 C overnight. To this reaction was added saturated sodium bicarbonate (20 ml). This product is converted to CH 2 Cl
2 (2 × 20 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. This concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 4 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-.
[(R) -1-Methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide (37.8 mg) was obtained as a colorless oil in a yield of 98%. MS (ESI) 463
(M + H).

【０２１０】 例１１６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［［（Ｓ）ヒ
ドロキシ］フェニルメチル］カルボニル］アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］
ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドと（Ｓ）−Ｏ−アセチル−マンデル酸クロライ
ドとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［
４−［［［（Ｓ）ヒドロキシ］フェニルメチル］カルボニル］アミノ］−１（Ｒ
）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝６５％。ＭＳ（
ＥＳＩ＋），５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 116 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[[(S) hydroxy] phenylmethyl] carbonyl] amino] -1 (R) -methylbutyl
Benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- (2,5 -Dichlorophenyl) -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide and (S) -O-acetyl-mandelic acid chloride to give 4-chloro-N- (2,5- Dichlorophenyl) -N- [
4-[[[(S) hydroxy] phenylmethyl] carbonyl] amino] -1 (R
) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 65%. MS (
ESI +), 555 (M + H) + .

【０２１１】 例１１７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［［（Ｒ）ヒ
ドロキシ］フェニルメチル］カルボニル］アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］
ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドと（Ｒ）−Ｏ−アセチル−マンデル酸クロライ
ドとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［
４−［［［（Ｒ）ヒドロキシ］フェニルメチル］カルボニル］アミノ］−１（Ｒ
）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝５７％。ＭＳ（
ＥＳＩ＋），５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 117 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[[(R) hydroxy] phenylmethyl] carbonyl] amino] -1 (R) -methylbutyl
Benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Dichlorophenyl] -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide reacts with (R) -O-acetyl-mandelic acid chloride to give 4-chloro-N- (2,5- Dichlorophenyl) -N- [
4-[[[[(R) hydroxy] phenylmethyl] carbonyl] amino] -1 (R
) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 57%. MS (
ESI +), 555 (M + H) + .

【０２１２】 例１１８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（１，１−
ジメチルエチル）カルボニル］アミノ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドとピバロイルクロライドとの反応によって、４
−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（１，１−ジメ
チルエチル）カルボニル］アミノ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ドを製造した。収率＝８６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 118 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(1,1-
Dimethylethyl) carbonyl] amino] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Dichlorophenyl] -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide with pivaloyl chloride to give 4
-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(1,1-dimethylethyl) carbonyl] amino] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 86%. MS (ESI +), 505 (M + H) <+> .

【０２１３】 例１１９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（フェニル
）カルボニル］アミノ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドとベンゾイルクロライドとの反応によって、４
−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（フェニル）カ
ルボニル］アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造
した。収率＝８４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 119 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(phenyl) carbonyl] amino] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Dichlorophenyl] -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide by reaction with benzoyl chloride.
-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(phenyl) carbonyl] amino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 84%. MS (ESI +), 525 (M + H) <+> .

【０２１４】 例１２０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（メトキシ
）カルボニル］アミノ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドとメチルクロロホーメートとの反応によって、
４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（メトキシ）
カルボニル］アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝９６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 120 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(methoxy) carbonyl] amino] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Dichlorophenyl] -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide with methyl chloroformate,
4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(methoxy)
[Carbonyl] amino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 96%. MS (ESI +), 479 (M + H) <+> .

【０２１５】 例１２１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとの反
応によって、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル
］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝９１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２
１（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 121 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(1,1-
Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Dichlorophenyl] -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide and di-tert-butyldicarbonate give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N − [4-[[
(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 91%. MS (ESI +), 52
1 (M + H) + .

【０２１６】 例１２２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（フェノキ
シ）カルボニル］アミノ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドとフェニルクロロホーメートとの反応によって
、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（フェノキ
シ）カルボニル］アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
を製造した。収率＝８２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 122 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(phenoxy) carbonyl] amino] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Dichlorophenyl] -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide reacts with phenylchloroformate to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4 -[[(Phenoxy) carbonyl] amino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 82%. MS (ESI +), 541 (M + H) <+> .

【０２１７】 例１２３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（ベンゾキ
シ）カルボニル］アミノ］−１−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−４−（アセチルアミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［Ｒ］−１−メチル−４−アミノ
ブチル］ベンゼンスルホンアミドとベンジルクロロホーメートとの反応によって
、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−［［（ベンジル
オキシ）カルボニル］アミノ］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンア
ミドを製造した。収率＝８１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 123 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4-[[(benzoxy) carbonyl] amino] -1-methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4- (acetylamino) butyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Dichlorophenyl] -N- [R] -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide and benzyl chloroformate yielded 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4 -[[(Benzyloxy) carbonyl] amino] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 81%. MS (ESI +), 555 (M + H) <+> .

【０２１８】 例１２４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプロ
ポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルブ
チル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド（０．２０
７ｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で窒素雰囲気下に、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）に溶解した３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン
（０．０９６３ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、２２
℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を減圧で濃縮した。この濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフイ（３：７酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−クロロ
−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプロポキシ−３，
４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼ
ンスルホンアミド０．１３５ｇを白色固形物として５０％の収率で得た。ＭＳ（
ＥＳＩ），５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。Example 124 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylbutyl] benzene Sulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- in THF (3 ml)
[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide (0.20
7 g, 0.463 mmol) in THF (2 m
3,4-Diisopropoxy-3-cyclobutene-1,2-dione (0.0963 g, 0.486 mmol) dissolved in 1) was added. The resulting mixture is 22
Stirred at C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. This concentrate was subjected to silica gel chromatography (3: 7 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,
4-Dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (0.135 g) was obtained as a white solid in 50% yield. MS (
ESI), 559.2 (M + H).

【０２１９】 例１２５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−
イソプロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−
メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル
）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド（
０．１８５ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で窒素雰囲気下に、ＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）に溶解した３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２
−ジオン（０．０９４８ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物
を、２２℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を減圧で濃縮した。この濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフイ（３：７酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４
−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソ
プロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチ
ルブチル］ベンゼンスルホンアミド０．１８２ｇを白色固形物として７４％の収
率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ），５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。Example 125 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4- (2-
Isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R)-
Methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide in THF (4 ml)
0.185 g, 0.455 mmol) in a nitrogen atmosphere at 22 ° C.
3,4-diisopropoxy-3-cyclobutene-1,2 dissolved in F (2 ml)
-Dione (0.0948 g, 0.478 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (3: 7 ethyl acetate: hexane) to give 4
-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 0 .182 g were obtained as a white solid in 74% yield. MS (ESI), 543.2 (M + H).

【０２２０】 例１２６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプ
ロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチル
ブチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（７ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド（０．２
４３ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で窒素雰囲気下に、ＴＨＦ（３
ｍｌ）に溶解した３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオ
ン（０．１３８ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、２２
℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を減圧で濃縮した。この濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフイ（３：７酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−クロロ
−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプロポキシ−３
，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミド０．１３５ｇを白色固形物として４７％の収率で得た。ＭＳ
（ＥＳＩ），５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。Example 126 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylbutyl] Benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N in THF (7 ml)
-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide (0.2
43 g, 0.635 mmol) in THF (3 ° C.) at 22 ° C. under a nitrogen atmosphere.
3,4-diisopropoxy-3-cyclobutene-l, 2-dione (0.138 g, 0.698 mmol) dissolved in 0.1 ml. The resulting mixture is 22
Stirred at C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. This concentrate was subjected to silica gel chromatography (3: 7 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3).
, 4-Dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 0.135 g as a white solid in 47% yield. MS
(ESI), 527.2 (M + H).

【０２２１】 例１２７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプロ
ポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルプ
ロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．３
２８ｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で窒素雰囲気下に、ＴＨＦ（２
ｍｌ）に溶解した３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオ
ン（０．１７６ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、２２
℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を減圧で濃縮した。この濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフイ（３：７酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−クロロ
−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（２−イソプロポキシ−３，
４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベン
ゼンスルホンアミド０．１８５ｇを白色固形物として８０％の収率で得た。ＭＳ
（ＥＳＩ），５４５（Ｍ＋Ｈ）。Example 127 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl] Benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- in THF (6 ml)
[(R) -1-methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide (0.3
28 g, 0.805 mmol) in THF (2 ° C.) at 22 ° C. under a nitrogen atmosphere.
3,4-diisopropoxy-3-cyclobutene-l, 2-dione (0.176 g, 0.885 mmol) dissolved in 0.1 ml. The resulting mixture is 22
Stirred at C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. This concentrate was subjected to silica gel chromatography (3: 7 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3- (2-isopropoxy-3,
0.185 g of 4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide was obtained as a white solid in 80% yield. MS
(ESI), 545 (M + H).

【０２２２】 例１２８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−
イソプロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−
メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（７ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル
）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（０．３８９ｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で窒素雰囲気下に、Ｔ
ＨＦ（３ｍｌ）に溶解した３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，
２−ジオン（０．２１７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を
、２２℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を減圧で濃縮した。この濃縮
物をシリカゲルクロマトグラフイ（３：７酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−
クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−イソプ
ロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチル
プロピル］ベンゼンスルホンアミド０．２４３ｇを白色固形物として４６％の収
率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ），５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。Example 128 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4- (2-
Isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R)-
Methylpropyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide (0.389 g, 0.995 mmol) in THF (7 ml) ) In a nitrogen atmosphere at 22 ° C.
3,4-diisopropoxy-3-cyclobutene-1, dissolved in HF (3 ml)
2-dione (0.217 g, 1.09 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. This concentrate was subjected to silica gel chromatography (3: 7 ethyl acetate: hexane) to give 4-
Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [3- (2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 0 .243 g as a white solid in 46% yield. MS (ESI), 529.1 (M + H).

【０２２３】 例１２９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプ
ロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチル
プロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−３−アミノプロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．
４０１ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で窒素雰囲気下に、ＴＨＦ（４
ｍｌ）に溶解した３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオ
ン（０．２３３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、２２℃
で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を減圧で濃縮した。この濃縮物をシリ
カゲルクロマトグラフイ（３：７酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−イソプロポキシ−３，
４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベン
ゼンスルホンアミド０．３９２ｇを白色固形物として７１％の収率で得た。ＭＳ
（ＥＳＩ），５１３．１（Ｍ＋Ｈ）。Example 129 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl ] Benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N in THF (6 ml)
-[(R) -1-methyl-3-aminopropyl] benzenesulfonamide (0.
401 g, 1.07 mmol) in THF (4
3,4-diisopropoxy-3-cyclobutene-l, 2-dione (0.233 g, 1.18 mmol) dissolved in 0.1 ml). The resulting mixture is brought to 22 ° C.
For 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (3: 7 ethyl acetate: hexane) to give 4-chloro-
N- (2,5-difluorophenyl) -N- [3- (2-isopropoxy-3,
0.392 g of 4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide was obtained as a white solid in 71% yield. MS
(ESI), 513.1 (M + H).

【０２２４】 例１３０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［２−［４−ク
ロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３−アミノ）−１（Ｒ）−
メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド］−３，４−ジオキソ−１−シクロブ
テニル］アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド メタノール（３．０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル
）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド（
０．１２５ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、４−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプロポキシ−３，４
−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼ
ンスルホンアミド（０．１６７ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する
混合物を、１２時間にわたり加熱還流させた。この混合物を２２℃に冷却させな
がら、所望の化合物を沈殿させた。この混合物を濾過し、酢酸エチル（４ｍｌ×
２）で洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−［２−［４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）
−Ｎ−［（３−アミノ）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド
］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミン−１（Ｒ）−メチルプロピ
ル］ベンゼンスルホンアミド０．１４０ｇを白色固形物として５２％の収率で得
た。ＭＳ（ＥＳＩ），８９３．１（Ｍ＋Ｈ）。Example 130 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3- [2- [4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N-[(3-amino) -1 (R)-
Methylpropyl] benzenesulfonamide] -3,4-dioxo-1-cyclobutenyl] amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide in methanol (3.0 ml)
0.125 g, 0.367 mmol) at 22.degree.
N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,4
-Dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide (0.167 g, 0.306 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. While cooling the mixture to 22 ° C., the desired compound was precipitated. The mixture was filtered and ethyl acetate (4 ml ×
2), then dried under reduced pressure and 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [3- [2- [4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl)
0.140 g of —N-[(3-amino) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide] -3,4-dioxo-1-cyclobutenyl] amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide Obtained as a white solid in 52% yield. MS (ESI), 893.1 (M + H).

【０２２５】 例１３１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−［２−
［４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−アミ
ノ）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド］−３，４−ジオキ
ソ−１−シクロブテニル］アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホ
ンアミド メタノール（４．０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−クロロ
フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホン
アミド（０．１８９ｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、４−
クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプ
ロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチル
プロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．２１４ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添
加した。生成する混合物を、１２時間にわたり加熱還流させた。この混合物を２
２℃に冷却させながら、所望の化合物を沈殿させた。この混合物を濾過し、酢酸
エチル（４ｍｌ×２）で洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、４−クロロ−Ｎ−（５
−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−［２−［４−クロロ−Ｎ−（５
−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−アミノ）−１（Ｒ）−メチル
プロピル］ベンゼンスルホンアミド］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル
］アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド０．１７４ｇを
白色固形物として５０％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）８６１．１（Ｍ＋Ｈ）。Example 131 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [3- [2-
[4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(3-amino) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide] -3,4-dioxo-1-cyclobutenyl] Amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (5-fluoro-2-chlorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide (0.189 g, 0.1 mL) in methanol (4.0 ml). 483 mmol) at 22 ° C.
Chloro-N- (5-fluoro-2-chlorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide (0 .214 g, 0.403 mmol) were added. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. This mixture is
The desired compound was precipitated while cooling to 2 ° C. The mixture was filtered, washed with ethyl acetate (4 ml × 2) and then dried under reduced pressure to give 4-chloro-N- (5
-Chloro-2-fluorophenyl) -N- [3- [2- [4-chloro-N- (5
-Chloro-2-fluorophenyl) -N-[(3-amino) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide] -3,4-dioxo-1-cyclobutenyl] amine-1 (R) -methylpropyl 0.174 g of benzenesulfonamide was obtained as a white solid in 50% yield. MS (ESI) 861.1 (M + H).

【０２２６】 例１３２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−［２−［４−
クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３−アミノ）−１（Ｒ
）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド］−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル］アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド メタノール（３．０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−アミノブチル］ベンゼンスルホンアミド
（０．１４０ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、４−クロロ
−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−イソプロポキシ−３
，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミン−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベ
ンゼンスルホンアミド（０．１５９ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。生成
する混合物を、１２時間にわたり加熱還流させた。この混合物を２２℃に冷却さ
せながら、所望の化合物を沈殿させた。この混合物を濾過し、酢酸エチル（３ｍ
ｌ×２）で洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−［３−［２−［４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−［（３−アミノ）−１（Ｒ）−メチルプロピル］ベンゼンスルホ
ンアミド］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミン−１（Ｒ）−メチ
ルプロピル］ベンゼンスルホンアミド０．１２４ｇを白色固形物として４８％の
収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）８２７．２（Ｍ＋Ｈ）。Example 132 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [3- [2- [4-
Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(3-amino) -1 (R
) -Methylpropyl] benzenesulfonamide] -3,4-dioxo-1-cyclobutenyl] amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-4-aminobutyl] benzenesulfonamide (0.140 g, 0.374 mmol) in methanol (3.0 ml) ) At 22 ° C with 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [4- (2-isopropoxy-3).
, 4-Dioxo-1-cyclobutenyl) amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide (0.159 g, 0.311 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. While cooling the mixture to 22 ° C., the desired compound was precipitated. The mixture was filtered and ethyl acetate (3m
1 × 2), then dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [3- [2- [4-chloro-N- (2,5-difluoro Phenyl) -N-[(3-amino) -1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide] -3,4-dioxo-1-cyclobutenyl] amine-1 (R) -methylpropyl] benzenesulfonamide. 124 g were obtained as a white solid in 48% yield. MS (ESI) 827.2 (M + H).

【０２２７】 例１３３ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチルチオ）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ア
セトキシメチル）フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］
ベンゼンスルホンアミド（０．６５０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で
窒素雰囲気下に、ナトリウムチオエトキシド（０．１１５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を２２℃で一夜にわたり撹拌した。この混合物を２Ｍ
ＮａＯＨ（３ｍｌ）を用いて冷却させ、エチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。この有機溶媒を減圧で濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフイ（１：９酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−
クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−
（エチルチオ）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド０．５００
ｇを黄色油状物として８７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６２（Ｍ＋Ｈ）
＋。Example 133 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4- (Ethylthio) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] in tetrahydrofuran (2 ml)
To a solution of benzenesulfonamide (0.650 g, 1.24 mmol) was added sodium thioethoxide (0.115 g, 1.36 mmol) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere.
) Was added. The mixture was stirred at 22 ° C. overnight. This mixture is 2M
Cooled with NaOH (3 ml), extracted with ethyl ether (2 × 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and then filtered. The organic solvent was concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) gave 4-
Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [4-
(Ethylthio) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 0.500
g was obtained as a yellow oil in 87% yield. MS (ESI +) 462 (M + H)
+.

【０２２８】 例１３４ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチルチオ）−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと
同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］
−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドとナ
トリウムチオメトキシドとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２
−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）−１−（Ｒ）−
メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝７７％。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋），４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 134 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-methylthio) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethylthio) -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl]
The reaction of -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with sodium thiomethoxide gives 4-chloro-N- [5-chloro-2.
-(Hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- (methylthio) -1- (R)-
[Methylbutyl] benzenesulfonamide was prepared. Yield = 77%. MS (ES
I +), 448 (M + H) + .

【０２２９】 例１３５ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１−メチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンス
ルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチルチオ）−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと
同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル］
−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル−ベンゼンスルホンアミドとナ
トリウムチオイソプロポキシドとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロ
ロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）チオ］
−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝８４
％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 135 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-[(1-methylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethylthio) -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl]
The reaction of -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl-benzenesulfonamide with sodium thioisopropoxide gives 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl]- N-[(1-methylethyl) thio]
-1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 84
%. MS (ESI +), 476 (M + H) <+> .

【０２３０】 例１３６ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］ブチル］ベン
ゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチルチオ）］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
と同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル
］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドと
ナトリウムチオ−ｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル（
４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝８４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 136 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-[(1,1-dimethylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethylthio)]-1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R)- Reaction of 1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with sodium thio-tert-butoxide gives 4-chloro-N- [
5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [1 (R) -methyl (
4-[(1,1-dimethylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 84%. MS (ESI +), 490 (M + H) <+> .

【０２３１】 例１３７ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−フェニルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチルチオ）］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
と同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル
］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドと
ナトリウムチオフェノキシドとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ
−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（フェニルチオ）−１−（
Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝７９％。ＭＳ
（ＥＳＩ＋），５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 137 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-phenylthio) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethylthio)]-1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R)- Reaction of 1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with sodium thiophenoxide gives 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- (phenylthio) -1 − (
R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 79%. MS
(ESI +), 510 (M + H) <+> .

【０２３２】 例１３８ ４−エチルチオ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−
Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−エチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（アセトキシメチ
ル）フェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスル
ホンアミド（１．００ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下に
、ナトリウムチオエトキシド（０．５３５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を２２℃で一夜にわたり撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３ｍｌ）を
用いて冷却させ、エチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、次いで濾過した。この有機溶媒を減圧で濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフイ（１：９酢酸エチル：ヘキサン）に付し、４−エチルチオ−Ｎ−［５
−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ）−
１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド０．１２３ｇを黄色油状物と
して１４％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 138 4-Ethylthio-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl]-
N- [1 (R) -methyl- (4-ethylthio) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (1.00 g, 1 in DMF (4 ml)) .91 mmol) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere was added sodium thioethoxide (0.535 g, 7.63 mmol).
The mixture was stirred at 22 ° C. overnight. The mixture was cooled with H 2 O (3 ml), extracted with ethyl ether (2 × 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and then filtered. The organic solvent was concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) gave 4-ethylthio-N- [5
-Chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- (ethylthio)-
[(R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (0.123 g) was obtained as a yellow oil in a yield of 14%. MS (ESI +), 488 (M + H) +.

【０２３３】 例１３９ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［（エチル）スルホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド Example 139 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[(ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide

【０２３４】 ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチル）スルフィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ）−１−（Ｒ）−メチルブチル
］ベンゼンスルホンアミド（０．０８８ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０
℃において、８０％３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０６２ｇ、０．２８５
ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２２℃で２時間にわたり継続した。この混合物を
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を用いて冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で抽出し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を減圧で濃縮し、黄色油状
物を得た。シリカゲルクロマトグラフイ（２％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５％
メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スルホニル］−１−（Ｒ）
−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド４８．７ｍｇを５２％の収率で、およ
び４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチル）スルフィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド３９．８ｍｇを４４％の収率で得た；ＭＳ（ＥＳＩ）４９４（Ｍ＋１）
；ＭＳ（ＥＳＩ）４７８（Ｍ＋１）。4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4- (Ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide CH 2 Cl 2 (2 ml) solution of 4-chloro -N- [5- chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl]-N-[4- (ethylthio)-1-(R) - methylbutyl] benzenesulfonamide ( 0.088 g, 0.190 mmol).
At 80 ° C., 80% 3-chloroperoxybenzoic acid (0.062 g, 0.285
mmol) was added. Stirring was continued at 22 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled with H 2 O (10 ml), extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and then filtered. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oil. Silica gel chromatography (2% methanol: CH 2 Cl 2 , 5%
Methanol: CH 2 Cl 2 ) and 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R)
48.7 mg of -methylbutyl] benzenesulfonamide in a yield of 52% and 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4- (Ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was obtained in 39.8 mg in 44% yield; MS (ESI) 494 (M + 1).
MS (ESI) 478 (M + l).

【０２３５】 例１４０ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンア
ミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチルチオ）スルフィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドと同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベン
ゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって、４−ク
ロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ
）−メチル−（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝６１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 140 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethylthio) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- ( Methylthio) -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [1 (R
) -Methyl- (4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide. Yield = 61%. MS (ESI +), 464 (M + H) <+> .

【０２３６ 】 例１４１ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［エチル）スルホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミドと同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル］−Ｎ−［−（メチルチオ）］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって、４−クロロ−
Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メ
チル−（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。
収率＝７１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 141 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- [ethyl] sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-[-(methylthio )]-1- (R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-
N- [5-Chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide was produced.
Yield = 71%. MS (ESI +), 480 (M + H) <+> .

【０２３７】 例１４２ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１−メチルエチル）スルフィニル］ブチル］ベ
ンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチル）スルフィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドと同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）
フェニル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）チオ］−１−（Ｒ）−メチルブチル］
ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって、４
−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［
（１−メチルエチル）スルフィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドを製造した。収率＝４３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
。Example 142 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-[(1-methylethyl) sulfinyl] butyl]
Nzensulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4- (Ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfo
4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl)
Phenyl] -N-[(1-methylethyl) thio] -1- (R) -methylbutyl]
By the reaction of benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid, 4
-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [
(1-Methylethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenes
Rufonamide was produced. Yield = 43%. MS (ESI +) 492 (M + H)+
.

【０２３８】 例１４３ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル］ベン
ゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチル）スルホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミドと同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）チオ］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベ
ンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって、４−
クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［（１
−メチルエチル）スルフィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドを製造した。収率＝４６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 143 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-[(1-methylethyl) sulfonyl] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-[(1- Methylethyl) thio] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-
Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-[(1
-Methylethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 46%. MS (ESI +), 508 (M + H) <+> .

【０２３９】 例１４４ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］ブチ
ル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチル）スルフィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドと同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）
フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１，１−ジメチルエチル）チ
オ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息香酸との反応
によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル
］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１，１−ジメチルエチル）］スルフィ
ニル］ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝５０％。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋），５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 144 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-[(1,1-dimethylethyl) sulfinyl] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl)
Phenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-[(1,1-dimethylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide reacts with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [5-Chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-[(1,1-dimethylethyl)] sulfinyl] butyl] benzenesulfonamide was produced. = 50% MS (ES
I +), 506 (M + H) + .

【０２４０】 例１４５ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］ブチル
］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（エチル）スルホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミドと同様に、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ
］ブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息香酸との反応に
よって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］
ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝４１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）
５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 145 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[1 (R) -methyl- (4-[(1,1-dimethylethyl) sulfonyl] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Similar to [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [1 (R ) -Methyl- (4-[(1,1-dimethylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxy Methyl) phenyl]
-N- [1 (R) -methyl- (4-[(1,1-dimethylethyl) sulfonyl]
[Butyl] benzenesulfonamide was prepared. Yield = 41%. MS (ESI +)
522 (M + H) <+> .

【０２４１】 例１４６ ４−エチルスルホニル−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニ
ル］−Ｎ−［１−（Ｒ）−メチル−（４−エチルスルホニル）ブチル］ベンゼン
スルホンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の４−エチルチオ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒド
ロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−エチルチオ）ブチ
ル］ベンゼンスルホンアミド（０．１２３ｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、
０℃において、８０％３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２３１ｇ、１．０７
ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２２℃で２時間にわたり継続した。この混合物を
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を用いて冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で抽出し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。この溶媒を減圧で濃縮し、黄色
油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフイ（２％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、
５％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、４−エチルスルホニル−Ｎ−［５−ク
ロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−
エチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド９９．３ｍｇを７１％の収
率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５６９（Ｍ＋ＮＨ３）＋。Example 146 4-Ethylsulfonyl-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [1- (R) -methyl- (4-ethylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide CH 2 Cl 2 (3 ml) solution of 4-ethylthio -N- [5- chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl]-N-[1 (R) - methyl - (4-ethylthio) butyl] benzenesulfonamide ( 0.123 g, 0.267 mmol)
At 0 ° C., 80% 3-chloroperoxybenzoic acid (0.231 g, 1.07
mmol) was added. Stirring was continued at 22 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled with H 2 O (10 ml), extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and then filtered. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oil. Silica gel chromatography (2% methanol: CH 2 Cl 2 ,
5% methanol: CH 2 Cl 2 ) and 4-ethylsulfonyl-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-
Ethylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide (99.3 mg) was obtained in a yield of 71%. MS (ESI +), 569 (M + NH3) +.

【０２４２】 例１４７ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ）
］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮａＨ（０．０２５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ
）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下に、エタンエチオール（０．０９６ｇ，１．５
４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニ
ル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミド
（０．５００ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２２℃で
一夜にわたり撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３ｍｌ）を用いて冷却させ、エチ
ルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過
した。この有機溶媒を減圧で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフイ（１：９酢
酸エチル：ヘキサン）に付し、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］
−Ｎ−［４−（エチルチオ）］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミド０．４６０ｇを５９％の収率で黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ４６６
。Example 147 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethylthio)
] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide NaH (0.025 g, 1.03 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml)
) Was added to a solution of ethaneethyl (0.096 g, 1.5
4 mmol), followed by 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide (0.500 g, 1.03 mmol). Was added. The reaction mixture was stirred overnight at 22 ° C. The mixture was cooled with H 2 O (3 ml), extracted with ethyl ether (2 × 10 ml), dried over Na 2 SO 4 and then filtered. The organic solvent was concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography (1: 9 ethyl acetate: hexane) gave 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl].
0.460 g of -N- [4- (ethylthio)]-1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was obtained as a yellow oil with a yield of 59%. LC / MS466
.

【０２４３】 例１４８ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−メチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−エチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ−Ｎ
−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチ
ル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオメトキシドとの反応によって、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４
−メチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 148 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-Methylthio) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-Ethylthio) butyl] benzene-sulfonamide, 4-chloro-N
The reaction of-[2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with sodium thiomethoxide gives 4
-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4
-Methylthio) butyl] benzenesulfonamide. Yield = 100%.
MS (ESI +), 452 (M + H) <+> .

【０２４４】 例１４９ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−［（１−メチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−エチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ−Ｎ
−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチ
ル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオイソプロポキシドとの反応によっ
て、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−［（１−メチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造
した。収率＝１００％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 149 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-[(1-methylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-Ethylthio) butyl] benzene-sulfonamide, 4-chloro-N
-[2,5-Dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide reacts with sodium thioisopropoxide to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl ] -N- [1 (R) -methyl- (4-[(1-methylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide was prepared, yield = 100%, MS (ESI +), 478 (M + H) + .

【０２４５】 例１５０ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−［（２−メチルプロピル）チオ）スルホニル］ブチル］ベンゼンスルホン
アミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−エチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ−Ｎ
−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロモブチ
ル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオイソブトキシドとの反応によって
、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−［（２−メチルプロピル）チオ）スルホニル］ブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドを製造した。収率＝１００％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
。Example 150 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-[(2-methylpropyl) thio) sulfonyl] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-Ethylthio) butyl] benzene-sulfonamide, 4-chloro-N
The reaction of-[2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with sodium thioisobutoxide gives 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-[(2-Methylpropyl) thio) sulfonyl] butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 100%. MS (ESI +), 494 (M + H) +
.

【０２４６】 例１５１ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−
メチル−（４−メチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ）
］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ
−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４
−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオメトキシドとの反応
によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［４
−（メチルチオ）］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝９８％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 151 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R)-
Methyl- (4-methylthio) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethylthio)
] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, as well as 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4
-Bromobutyl] benzenesulfonamide and sodium thiomethoxide give 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [4
-(Methylthio)]-1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 98%. MS (ESI +), 436 (M + H) <+> .

【０２４７】 例１５２ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−
メチル−（４−エチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ）
］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ
−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４
−ブロモブチル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオエトキシドとの反応
によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［４
−（エチルチオ）］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝９２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 152 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R)-
Methyl- (4-ethylthio) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethylthio)
] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, as well as 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4
-Bromobutyl] benzenesulfonamide and sodium thioethoxide give 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [4
-(Ethylthio)]-1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 92%. MS (ESI +), 450 (M + H) <+> .

【０２４８】 例１５３ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−メチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）チオ
］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ
−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロ
モブチル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオメトキシドとの反応によっ
て、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチ
ル−（４−メチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝９
７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 153 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-methylthio) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) thio] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Difluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide reacts with sodium thiomethoxide to give 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -Methyl- (4-methylthio) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 9
7%. MS (ESI +), 420 (M + H) <+> .

【０２４９】 例１５４ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−エチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）チオ
］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ
−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−ブロ
モ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオエトキシドとの反応によ
って、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メ
チル−（４−エチルチオ）ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝
９６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 154 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-ethylthio) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) thio] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 -Difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-bromo) butyl] benzenesulfonamide reacts with sodium thioethoxide to give 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl]- N- [1 (R) -methyl- (4-ethylthio) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield =
96%. MS (ESI +), 434 (M + H) <+> .

【０２５０】 例１５５ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−［（１−メチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）チオ
］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−クロロ
−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−４−ブロ
モブチル］ベンゼンスルホンアミドとナトリウムチオイソプロポキシドとの反応
によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）
−メチル−（４−［（１−エチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミ
ドを製造した。収率＝８９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 155 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-[(1-methylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) thio] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-N- [2,5 The reaction of -difluorophenyl] -N-[(R) -1-methyl-4-bromobutyl] benzenesulfonamide with sodium thioisopropoxide gives 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N -[1 (R)
-Methyl- (4-[(1-ethylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide was prepared, yield = 89%, MS (ESI +), 448 (M + H) + .

【０２５１】 例１５６ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド Example 156 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide

【０２５２】 ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］
−Ｎ−［４−（エチル）チオ］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミド（０．４６０ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、８０％
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１６６ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を添加し
た。撹拌を２２℃で２時間にわたり継続した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）
を用いて冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を減圧で濃縮し、黄色油状物を得た。シリカゲ
ルクロマトグラフイ（２％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５％メタノール：ＣＨ２
Ｃｌ２）に付し、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−
（エチル）スルホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
０．１７０ｇを５６％の収率で、および４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフ
ェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スルホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベ
ンゼンスルホンアミド０．１３０ｇを４４％の収率で得た；ＭＳ（ＥＳＩ）４９
８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ）４８２（Ｍ＋１）。4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sul
Honyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide CH2Cl24-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] in (6 ml).
-N- [4- (ethyl) thio] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfone
To a solution of the amide (0.460 g, 0.600 mmol) at 0 ° C. was added 80%
3-Chloroperoxybenzoic acid (0.166 g, 0.957 mmol) was added.
Was. Stirring was continued at 22 ° C. for 2 hours. This mixture is2O (10 ml)
And cooled with CH2Cl2(2 × 10 ml) and extracted with Na2SO4Above
Dry and then filter. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oil. Silage
Luchromatography (2% methanol: CH2Cl2, 5% methanol: CH2
Cl2) To give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-
(Ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide
0.170 g in 56% yield and 4-chloro-N- [2,5-dichlorofuran.
Enyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl]
0.130 g of benzenesulfonamide was obtained in a yield of 44%; MS (ESI) 49
8 (M + 1); MS (ESI) 482 (M + 1).

【０２５３】 例１５７ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）−１
−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息
香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンア
ミドを製造した。収率＝４７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 157 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (methylthio) -1
-(R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-
[1 (R) -Methyl- (4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 47%. MS (ESI +), 466 (M + H) <+> .

【０２５４】 例１５８ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−
クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）］−１
−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息
香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミ
ドを製造した。収率＝４２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 158 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzene
Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (methylthio)]-1
-(R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-
[1 (R) -Methyl- (4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 42%. MS (ESI +), 482 (M + H) <+> .

【０２５５】 例１５９ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−［（１−メチルエチル）スルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４
−［（１−メチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロ
ペルオキシ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフ
ェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１−メチルエチル）スルフィニ
ル］ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝５４％。ＭＳ（ＥＳＩ
＋），４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 159 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-[(1-methylethyl) sulfinyl) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4
The reaction of-[(1-methylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid gives 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl -(4-[(1-Methylethyl) sulfinyl] butyl] benzenesulfonamide was prepared, yield = 54%, MS (ESI
+), 496 (M + H) + .

【０２５６】 例１６０ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−
クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−
［（１−メチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペ
ルオキシ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェ
ニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１−メチルエチル）スルホニル］
ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝３８％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）
，５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 160 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-[(1-methylethyl) sulfonyl] butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- [ethyl] sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide
Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-
Reaction of [(1-methylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid gives 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-[(1-methylethyl) sulfonyl]
[Butyl] benzenesulfonamide was prepared. Yield = 38%. MS (ESI +)
, 512 (M + H) + .

【０２５７】 例１６１ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−［（２−メチルプロピル）スルフィニル］ブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−４−
［（２−メチルプロピル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロ
ペルオキシ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフ
ェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（２−メチルプロピル）スルフィ
ニル］ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝２９％。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋），５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 161 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-[(2-methylpropyl) sulfinyl] butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- [ethyl] sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-4-
Reaction of [(2-methylpropyl) thio] butyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid gives 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-[(2-Methylpropyl) sulfinyl] butyl] benzenesulfonamide was prepared, yield = 29%, MS (ES
I +), 508 (M + H) + .

【０２５８】 例１６２ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（４−［（２−メチルプロピル）スルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−
クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−
［（２−メチルプロピル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロ
ペルオキシ安息香酸との反応によって、この化合物を製造した。収率＝３５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 162 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(4-[(2-methylpropyl) sulfonyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzene
Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-
This compound was prepared by the reaction of [(2-methylpropyl) thio] butyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid. Yield = 35%.
MS (ESI +), 526 (M + H) <+> .

【０２５９】 例１６３ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−
メチル−（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［４−（メチルチ
オ）］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオ
キシ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロ
フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベ
ンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝６１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。Example 163 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R)-
Methyl- (4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
The reaction of -chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [4- (methylthio)]-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid gave 4- Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 61%. MS (ESI +), 452 (
M + H) + .

【０２６０】 例１６４ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−
メチル−（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−
クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［４−（メチルチオ
）］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキ
シ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフ
ェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼ
ンスルホンアミドを製造した。収率＝３７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４６６（Ｍ＋
Ｈ）＋。Example 164 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R)-
Methyl- (4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzene
The reaction of chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [4- (methylthio)]-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid gives 4-chloro -N- [5-Chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 37%. MS (ESI +), 466 (M +
H) + .

【０２６１】 例１６５ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−
メチル−（４−エチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルチ
オ）］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオ
キシ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロ
フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−エチルスルフィニル）ブチル］ベ
ンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝４８％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４６６（
Ｍ＋Ｈ）＋。Example 165 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R)-
Methyl- (4-ethylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [4- (ethylthio)]-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide reacts with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4- Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-ethylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 48%. MS (ESI +), 466 (
M + H) + .

【０２６２】 例１６６ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−
メチル−（４−エチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−
クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ
）］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキ
シ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフ
ェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−エチルスルホニル）ブチル］ベンゼ
ンスルホンアミドを製造した。収率＝４４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８２（Ｍ＋
Ｈ）＋。Example 166 4-Chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R)-
Methyl- (4-ethylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzene
The reaction of chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [4- (ethylthio)]-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid gives 4-chloro -N- [5-Chloro-2-fluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-ethylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 44%. MS (ESI +), 482 (M +
H) + .

【０２６３】 例１６７ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）］
−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安
息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−
Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドを製造した。収率＝３５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 167 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4- (methylthio)]
-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl]-
N- [1 (R) -methyl- (4-methylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 35%. MS (ESI +), 436 (M + H) <+> .

【０２６４】 例１６８ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−
クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）］−
１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息
香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ
−［１（Ｒ）−メチル−（４−メチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンア
ミドを製造した。収率＝３０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 168 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzene
Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4- (methylthio)]-
1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide reacting with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N
-[1 (R) -Methyl- (4-methylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 30%. MS (ESI +), 452 (M + H) <+> .

【０２６５】 例１６９ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−エチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ）］
−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安
息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−
Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−エチルスルフィニル）ブチル］ベンゼンスルホ
ンアミドを製造した。収率＝４０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 169 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-ethylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4- (ethylthio)]
-1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl]-
N- [1 (R) -methyl- (4-ethylsulfinyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 40%. MS (ESI +), 450 (M + H) <+> .

【０２６６】 例１７０ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−エチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
ホニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４−
クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルチオ）］−
１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロロペルオキシ安息
香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ
−［１（Ｒ）−メチル−（４−エチルスルホニル）ブチル］ベンゼンスルホンア
ミドを製造した。収率＝５７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 170 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-ethylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfonyl] -1- (R) -methylbutyl] benzene
Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4- (ethylthio)]-
1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide reacting with 3-chloroperoxybenzoic acid to give 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N
-[1 (R) -Methyl- (4-ethylsulfonyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 57%. MS (ESI +), 466 (M + H) <+> .

【０２６７】 例１７１ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル
−（４−［（１−メチルエチル）スルフィニル］ブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチル）スル
フィニル］−１−（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に、４
−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（
４−［（１−メチルエチル）チオ］ブチル］ベンゼンスルホンアミドと３−クロ
ロペルオキシ安息香酸との反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオ
ロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（４−［（１−メチルエチル）スルフ
ィニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝３２％。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋），４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 171 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (4-[(1-methylethyl) sulfinyl] butyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethyl) sulfinyl] -1- (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide,
-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (
By reacting 4-[(1-methylethyl) thio] butyl] benzenesulfonamide with 3-chloroperoxybenzoic acid, 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [1 (R) -Methyl- (4-[(1-methylethyl) sulfinyl) butyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 32%. MS (E
SI +), 464 (M + H) + .

【０２６８】 例１７２ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（３−エチルチオ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（３−ヨウド）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．
５００ｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、ナトリウムチオエ
トキシド（０．０８０ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を
２２℃で１２時間にわたり撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５
０ｍｌ）中に取り入れ、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジ
クロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（３−エチルチオ）プロピル］ベ
ンゼンスルホンアミド（０．３３０ｇ）を無色油状物として７７％の収率で得た
。ＭＳ（ＥＳＩ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 172 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(3-Ethylthio) propyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- in THF (2 ml)
[1 (R) -methyl- (3-iodo) propyl] benzenesulfonamide (0.
To a solution of (500 g, 0.960 mmol) at 22 ° C. was added sodium thioethoxide (0.080 g, 0.960 mmol). The reaction mixture was stirred at 22 ° C. for 12 hours. The solvent was removed and the residue was washed with CH 2 Cl 2 (5
0 ml) and then washed with water (50 ml). This organic solution is
Dried over 2 SO 4 , filtered and then concentrated to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl- (3-ethylthio) propyl] benzenesulfonamide ( 0.330 g) as a colorless oil in a yield of 77%. MS (ESI +), (M + H) +.

【０２６９】 例１７３ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（３−エチルスルホニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル
−（３−エチルチオ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．３３０ｇ，０．
７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３−クロロ
ペルオキシ安息香酸（０．２５０ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間
後、この反応混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでエーテル（５０ｍｌ）で
抽出した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃
縮した。この濃縮物をシリカゲルクロマトグラフイ（５％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノ
ール）に付し、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ
）−メチル−（３−エチルスルホニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド０．
１９８ｇを５６％の収率で得た。ＭＳＥＳＩ（４８３）。Example 173 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(3-ethylsulfonyl) propyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N-[(R) -1-methyl- (3-ethylthio) propyl] benzenesulfonamide (0.330 g, 0.
730 mmol) at 22 ° C. was added 3-chloroperoxybenzoic acid (0.250 g, 0.960 mmol) in THF (1 ml). After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (50ml) and then extracted with ether (50ml). The organic solution was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated under reduced pressure. This concentrate was subjected to silica gel chromatography (5% CH 2 Cl 2 / methanol) to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R
) -Methyl- (3-ethylsulfonyl) propyl] benzenesulfonamide.
198 g were obtained with a yield of 56%. MSESI (483).

【０２７０】 例１７４ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（５−エチルチオ）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（５−ヨウド）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド（０．
５００ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、ナトリウムチオエ
トキシド（０．０７８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、溶媒を
除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に取り入れ、次いで水で洗浄した
。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、４−クロ
ロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（５−エチ
ルチオ）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド（０．３００ｇ）を無色油状物とし
て６７％の収率で得た。Example 174 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(5-ethylthio) pentyl] benzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- in THF (8 ml)
[1 (R) -methyl- (5-iodo) pentyl] benzenesulfonamide (0.
To a solution of (500 g, 0.938 mmol) at 22 ° C. was added sodium thioethoxide (0.078 g, 9.38 mmol). After 12 hours, the solvent was removed and the residue was taken up in CH 2 Cl 2 (50 ml) and then washed with water. The organic solution was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated, 4-chloro-N-[2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) - methyl - (5-ethylthio) pentyl Benzenesulfonamide (0.300 g) as a colorless oil in 67% yield.

【０２７１】 例１７５ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（５−エチルスルホニル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−
（５−エチルチオ）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド（０．３００ｇ，０．６
５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中の３−クロロペルオキ
シ安息香酸（０．１７０ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２２℃で
２時間にわたり継続した。この生成物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＣＨ２
Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、次いで減圧で濃縮した。この濃縮物をシリカゲルクロマトグラフイ（５％
ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に付し、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェ
ニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−メチル−（５−エチルスルホニル）ペンチル］ベンゼ
ンスルホンアミド０．０６２ｇを１９％の収率で得た。ＭＳＥＳＩ（５１１）。Example 175 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(5-ethylsulfonyl) pentyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [1 (R) -methyl-
(5-ethylthio) pentyl] benzenesulfonamide (0.300 g, 0.6
50 mmol) in solution2Cl23-chloroperoxy in (1.5 ml)
Sibenzoic acid (0.170 g, 0.970 mmol) was added. Stirring at 22 ° C
Continued for 2 hours. The product is washed with water (50 ml) and then CH2
Cl2(50 ml). This organic solution is2SO4Dry on and filter
And concentrated under reduced pressure. This concentrate is subjected to silica gel chromatography (5%
CH2Cl2/ Methanol) to give 4-chloro-N- [2,5-dichlorophene.
Nyl] -N- [1 (R) -methyl- (5-ethylsulfonyl) pentyl] benze
0.062 g of sulfonamide was obtained in a yield of 19%. MSESI (511).

【０２７２】 例１７６ メチル（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘキサノエート ジメチルエーテル中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（２−ヨウドエチル）］ベンゼンスルホンアミド（０．８
４０ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびメチルチオグリコレート（１．０５ｇ，９．
９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、トリエチルアミン（１．３３ｇ、１
３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間にわたり加熱還流させた。
この生成物を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、次いで濾過した。減圧で濃縮し、次いでこの濃縮物をシリカ
ゲルクロマトグラフイ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、表題の化合物を
生成した（８００ｍｇ、収率９８％）。Example 176 Methyl (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thiohexanoate 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- in dimethyl ether
[1 (R) -methyl- (2-iodoethyl)] benzenesulfonamide (0.8
40 g, 1.66 mmol) and methylthioglycolate (1.05 g, 9.
90 mmol) at 22 ° C. in triethylamine (1.33 g, 1
3.2 mmol) was added. The mixture was heated at reflux for 12 hours.
The product is washed with aqueous NaHCO 3 , extracted with diethyl ether and extracted with Na 2 S
O 4 dried over and then filtered. Concentrate under reduced pressure, then apply the concentrate to silica gel chromatography (15% ethyl acetate / hexane) to yield the title compound (800 mg, 98% yield).

【０２７３】 例１７７ メチル（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘキサン酸 メタノール（１ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニ
ル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘキサノエー
ト（０．０５０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、０．５Ｍ水
酸化ナトリウム１ｍｌを添加した。この混合物を１時間にわたり撹拌した。メタ
ノールを蒸発させた。この残留物をエーテルで稀釈し、次いで水で洗浄した。水
性層を集め、１Ｎ塩酸で酸性にし、次いでエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した
。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、メチ
ル（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）
スルホニル］アミノ］−３−チオヘキサノエート（３３．３ｍｇ）収率７０％）
を得た。ＭＳＥＳＩ（４６７）。Example 177 Methyl (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thiohexanoic acid A solution of methyl (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thiohexanoate (0.050 g, 1.00 mmol) in methanol (1 ml). At 22 ° C., 1 ml of 0.5 M sodium hydroxide was added. The mixture was stirred for 1 hour. The methanol was evaporated. The residue was diluted with ether and washed with water. The combined aqueous layers were acidified with 1N hydrochloric acid and then extracted with ether (2 × 50 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated under reduced pressure, methyl (5R) -5 - [(2,5-dichlorophenyl) - [(4-chlorophenyl)
Sulfonyl] amino] -3-thiohexanoate (33.3 mg, 70% yield)
I got MSESI (467).

【０２７４】 例１７８ メチル（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘキサノエート、３−オキシド ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−５−［（２，５−ジクロロフェ
ニル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘキサノエ
ート（０．７９０ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（０．３５０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を２時間にわたり撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。シリカゲルクロマトグラフイ
（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に付し、メチル（５Ｒ）−５−［（２，５
−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−
チオヘキサノエート、３−オキシド（０．３８０ｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ（４９７）。Example 178 Methyl (5R) -5-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thiohexanoate, 3-oxide CH 2 Cl 2 (2 ml) solution of methyl (5R) -5 - [(2,5-dichlorophenyl) - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thio-hexanoate (0.790 g, 1.70 mmol )) At 22 ° C. was added 3-chloroperoxybenzoic acid (0.350 g, 2.00 mmol). The mixture was stirred for 2 hours. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2, washed with water, dried over Na 2 SO 4, then filtered. Silica gel chromatography (10% CH 2 Cl 2 / methanol) gave methyl (5R) -5-[(2,5
-Dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-
Thiohexanoate, 3-oxide (0.380 g, 46% yield) was obtained. MS
ESI (497).

【０２７５】 例１７９ メチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエート ジエチルエーテル中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［１（Ｒ）−メチル−（３−ヨウド）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．
８５０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびメチルチオグリコレート（０．１７４ｇ，
１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、トリエチルアミン（１．９４ｇ
，１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間にわたり加熱還流させ
た。この生成物を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。減圧で濃縮し、次いでこの濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフイ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、メチル（６
Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）スルホ
ニル］アミノ］−３−チオヘプタノエートを得た（０．６５０ｇ、収率８０％）
。ＭＳＥＳＩ（４９５）。Example 179 Methyl (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- in diethyl ether
[1 (R) -methyl- (3-iodo) propyl] benzenesulfonamide (0.
850 g, 1.64 mmol) and methylthioglycolate (0.174 g,
1.60 mmol) at 22 ° C. in triethylamine (1.94 g).
, 1.92 mmol) was added. The mixture was heated at reflux for 12 hours. The product is washed with aqueous NaHCO 3 , extracted with diethyl ether,
Dried over 2 SO 4 then filtered. Concentrate under reduced pressure, then subject the concentrate to silica gel chromatography (15% ethyl acetate / hexane) to give methyl (6%).
R) -6-[(2,5-Dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate was obtained (0.650 g, 80% yield).
. MSESI (495).

【０２７６】 例１８０ （６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）
スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタン酸 メタノール２ｍｌ中のメチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）
−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエート（
０．１００ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、１Ｍ水酸化ナ
トリウム（１ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間にわたり撹拌し、次いでメ
タノールを蒸発させた。この残留物をエーテルで稀釈し、次いで水で洗浄した。
水性層を集め、１Ｎ塩酸で酸性にし、次いでエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出し
た。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、（
６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］−３−チオヘプタン酸を得た（０．０９０ｇ、収率９０％）。
ＭＳＥＳＩ（４８１）。Example 180 (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl)
Sulfonyl] amino] -3-thioheptanoic acid Methyl (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl) in 2 ml of methanol
-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate (
0.100 g, 0.200 mmol) at 22 ° C. was added 1 M sodium hydroxide (1 ml). The mixture was stirred for 1 hour, then the methanol was evaporated. The residue was diluted with ether and washed with water.
The combined aqueous layers were acidified with 1N hydrochloric acid and then extracted with ether (3 × 25 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated under reduced pressure (
6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoic acid was obtained (0.090 g, yield 90%).
MSESI (481).

【０２７７】 例１８１ メチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエート、３−オキシド メチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエート、３，３−ジオキシド ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のメチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェ
ニル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエ
ート（０．６５０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において、３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（０．４５２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を２時間にわたり撹拌した。この溶液を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。この濃縮物をシリカゲルクロマトグラ
フイ（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に付し、メチル（６Ｒ）−６−［（２
，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−
３−チオヘプタノエート、３−オキシド（０．３８０ｇ）を４６％の収率で、お
よびメチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフ
ェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエート、３，３−ジオキシド
（０．３４０ｇ）を５０％の収率で得た。ＭＳＥＳＩ（５１１）。ＭＳＥＳＩ（
５２７）。Example 181 Methyl (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate, 3-oxide Methyl (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate, 3,3-dioxide CH 2 Cl 2 (5 ml) of methyl (6R) -6 - [(2,5-dichlorophenyl) - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thio-heptanoate (0.650 g, 1.30 mmol )) At 22 ° C. was added 3-chloroperoxybenzoic acid (0.452 g, 2.60 mmol). The mixture was stirred for 2 hours. The solution was washed with water, and extracted with CH 2 Cl 2, dried over Na 2 SO 4, and filtered. This concentrate was subjected to silica gel chromatography (10% CH 2 Cl 2 / methanol) to give methyl (6R) -6-[(2
, 5-Dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino]-
3-thioheptanoate, 3-oxide (0.380 g) in 46% yield and methyl (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate, 3,3-dioxide (0.340 g) was obtained in 50% yield. MSESI (511). MSESI (
527).

【０２７８】 例１８２ （６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）
スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタン酸、３−オキシド メタノール４ｍｌ中のメチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）
−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエート、
３−オキシド（０．１５０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃において
、１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間にわたり撹
拌し、次いでメタノールを蒸発させた。この残留物をエーテルで稀釈し、水で洗
浄した。水性層を集め、１Ｎ塩酸で酸性にし、次いでエーテル（３×５０ｍｌ）
で抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃
縮し、（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタン酸、３−オキシドを得た（０．１
３０ｇ、収率８５％）。ＭＳＥＳＩ（４９７）。Example 182 (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl)
Sulfonyl] amino] -3-thioheptanoic acid, 3-oxide Methyl (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl) in 4 ml of methanol
-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate,
To a solution of 3-oxide (0.150 g, 0.290 mmol) at 22 ° C. was added 1 M sodium hydroxide (2 ml). The mixture was stirred for 1 hour, then the methanol was evaporated. The residue was diluted with ether and washed with water. Collect the aqueous layer and acidify with 1N hydrochloric acid, then ether (3 × 50 ml)
Extracted. The organic layer was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated under reduced pressure, (6R) -6 - [(2,5-dichlorophenyl) - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3- Thioheptanoic acid, 3-oxide was obtained (0.1
30 g, 85% yield). MSESI (497).

【０２７９】 例１８３ （６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−クロロフェニル）
スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタン酸、３，３−ジオキシド メタノール４ｍｌ中のメチル（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）
−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタノエート、
３，３−ジオキシド（０．１５０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃にお
いて、１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間にわた
り撹拌し、次いでメタノールを蒸発させた。この残留物をエーテルで稀釈し、次
いで水で洗浄した。水性層を集め、１Ｎ塩酸で酸性にし、次いでエーテル（３×
５０ｍｌ）で抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次い
で減圧で濃縮し、（６Ｒ）−６−［（２，５−ジクロロフェニル）−［（４−ク
ロロフェニル）スルホニル］アミノ］−３−チオヘプタン酸、３，３−ジオキシ
ドを得た（０．１４０ｇ、収率９０％）。ＭＳＥＳＩ（５１３）。Example 183 (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl)-[(4-chlorophenyl)
Sulfonyl] amino] -3-thioheptanoic acid, 3,3-dioxide Methyl (6R) -6-[(2,5-dichlorophenyl) in 4 ml of methanol
-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3-thioheptanoate,
To a solution of 3,3-dioxide (0.150 g, 2.90 mmol) at 22 ° C. was added 1 M sodium hydroxide (2 ml). The mixture was stirred for 1 hour, then the methanol was evaporated. The residue was diluted with ether and washed with water. The aqueous layers were collected, acidified with 1N hydrochloric acid and then ether (3 ×
50 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated under reduced pressure, (6R) -6 - [(2,5-dichlorophenyl) - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -3- Thioheptanoic acid and 3,3-dioxide were obtained (0.140 g, yield 90%). MSESI (513).

【０２８０】 例１８４ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［（メチルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（アセトキシ
メチル）フェニル］−［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］ペンチル
スルホニルクロライド（１５０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルア
ミン（１．３８ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＴＨＦ溶液を添加した。この
混合物を２２℃で一夜にわたり撹拌した。この混合物に１ＮＨＣｌ（１ｍｌ）を
添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、無色油状物を得た。この油状物をプリペラテ
ィブＨＰＬＣにより精製し、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−ヒドロキシメ
チル）フェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メ
チルブチル］ベンゼンスルホンアミドを６４％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４
９５（Ｍ＋１）。Example 184 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide CH 2 Cl 2 (2 ml) solution of (4R)-4-[5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride (150 mg, 0.276 mmol) of To the solution was added a 2M solution of methylamine (1.38 ml, 2.76 mmol) in THF. The mixture was stirred at 22 ° C. overnight. To this mixture was added 1N HCl (1 ml) and then extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. This oil was purified by preparative HPLC to give 4-chloro-N- [5-chloro-2-hydroxymethyl) phenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] Benzenesulfonamide was obtained in 64% yield. MS (ESI) 4
95 (M + 1).

【０２８１】 例１８５ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−（メチルアミノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［（メチルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドと同様に、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル
）フェニル］−［４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニ
ルクロライドとアンモニアとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−
２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−１（
Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝６０％。ＭＳ
（ＥＳＩ＋），４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 185 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4- (methylaminosulfonyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Like [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, (4R) -4- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl]-[4-chlorophenyl) Sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride reacts with ammonia to give 4-chloro-N- [5-chloro-
2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- (aminosulfonyl) -1 (
R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 60%. MS
(ESI +), 481 (M + H) <+> .

【０２８２】 例１８６ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼン
スルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［（メチルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドと同様に、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル
）フェニル］−［４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニ
ルクロライドとジメチルアミンとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロ
ロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノアミノ
スルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。
収率＝７３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 186 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[(dimethylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Like [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, (4R) -4- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl]-[4-chlorophenyl) Sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride reacts with dimethylamine to give 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- (dimethylaminoaminosulfonyl) -1 (R ) -Methylbutyl] benzenesulfonamide.
Yield = 73%. MS (ESI +), 509 (M + H) <+> .

【０２８３】 例１８７ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）プロピル］アミノスルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホ
ンアミド ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［４−［（メチルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドと同様に、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（アセトキシメチル
）フェニル］−［４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニ
ルクロライドとＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）プロピル］アミンとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−ク
ロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−［Ｎ−（シクロプロピ
ルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノス
ルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収
率＝４９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 187 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[(cyclopropylmethyl) -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] aminosulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
Like [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, (4R) -4- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl]-[4-chlorophenyl) The reaction of sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with N- (cyclopropylmethyl) -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] amine gives 4-chloro-N- [5-chloro-2. -(Hydroxymethyl) phenyl] -N- [4- [N- (cyclopropylmethyl) -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] aminosulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzene Sulfonamide was prepared. Yield = 49%. MS (ESI +), 643 (M + H) <+> .

【０２８４】 例１８８ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−
［４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライド（
２１２ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（５２．０ｍｇ、６．
７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２２℃で一夜にわたり撹拌した。この
混合物に１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。こ
の有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、無色油状
物を得た。この油状物を、プリペラティブＨＰＬＣに付し、４−クロロ−Ｎ−［
２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミノ）スルホニル］−１
（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを８４％の収率で得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）４９９（Ｍ＋１）。Example 188 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide CH 2 Cl 2 (2ml) solution of (4R) -4- [2,5- dichlorophenyl] -
[4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride (
To a solution of 212 mg, 1.69 mmol) was added methylamine (52.0 mg, 6.26 mmol).
76 mmol) was added. The mixture was stirred at 22 ° C. overnight. To this mixture was added 1N HCl (1 ml) and then extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried over Na 2 SO 4, filtered and then concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. This oil was subjected to preparative HPLC to give 4-chloro-N- [
2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1
(R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide was obtained in a yield of 84%. MS (
(ESI) 499 (M + l).

【０２８５】 例１８９ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（アミノ）ス
ルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとアンモニアとの反応によって
、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（アミノスル
ホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率
＝４１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 189 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(amino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with ammonia, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(aminosulfonyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 41%. MS (ESI +), 485 (M + H) <+> .

【０２８６】 例１９０ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（エチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとエチルアミンとの反応によっ
て、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（エチルアミ
ノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した
。収率＝３７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 190 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(ethylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with ethylamine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (ethylaminosulfonyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 37%. MS (ESI +), 513 (M + H) <+> .

【０２８７】 例１９１ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（２−メチル
プロピルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンア
ミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとイソブチルアミンとの反応に
よって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（２−
メチルプロピルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスル
ホンアミドを製造した。収率＝６６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
。Example 191 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(2-methyl
Propylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfone
Mid 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamido
)) Sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide
, (4R) -4- [2,5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sul
[Honyl] amino] pentylsulfonyl chloride and isobutylamine
Therefore, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(2-
Methylpropylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesul
Honamide was produced. Yield = 66%. MS (ESI +), 541 (M + H)+
.

【０２８８】 例１９２ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（ジメチルア
ミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとジメチルアミンとの反応によ
って、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（ジメチル
アミノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造
した。収率＝６５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 192 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(dimethylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with dimethylamine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (dimethylaminosulfonyl)- 1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 65%. MS (ESI +), 513 (M + H) <+> .

【０２８９】 例１９３ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（ジエチルア
ミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとジエチルアミンとの反応によ
って、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−（ジエチル
アミノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造
した。収率＝５９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 193 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(diethylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with diethylamine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4- (diethylaminosulfonyl) -1 ( R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 59%. MS (ESI +), 541 (M + H) <+> .

【０２９０】 例１９４ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［［Ｎ−（１−
メチルエチル）メチルアミノ］スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼ
ンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとＮ−（１−メチルエチル）メ
チルアミンとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］
−Ｎ−［４−［［Ｎ−（１−メチルエチル）メチルアミノ］スルホニル］−１（
Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝３７％。ＭＳ
（ＥＳＩ＋），５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 194 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[[N- (1-
Methylethyl) methylamino] sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with N- (1-methylethyl) methylamine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl]
-N- [4-[[N- (1-methylethyl) methylamino] sulfonyl] -1 (
R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 37%. MS
(ESI +), 541 (M + H) + .

【０２９１】 例１９５ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［［（Ｎ−シク
ロペンチル）メチルアミノ］スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼン
スルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとＮ−（シクロペンチル）メチ
ルアミンとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−
Ｎ−［４−［［Ｎ−（シクロペンチル）メチルアミノ］スルホニル］−１（Ｒ）
−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。収率＝１５％。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋），５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 195 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[[(N-cyclopentyl) methylamino] sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with N- (cyclopentyl) methylamine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl]-
N- [4-[[N- (cyclopentyl) methylamino] sulfonyl] -1 (R)
-Methylbutyl] benzenesulfonamide was prepared. Yield = 15%. MS (E
SI +), 567 (M + H) + .

【０２９２】 例１９６ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（１−アゼチ
ジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとアゼチジンとの反応によって
、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（１−アゼチ
ジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝２４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 196 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(1-azetidinyl) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with azetidine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(1-azetidinyl) sulfonyl ] -1 (R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 24%. MS (ESI +), 526 (M + H) <+> .

【０２９３】 例１９７ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（１−ピロリ
ジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとピロリジンとの反応によって
、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（１−ピロリ
ジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝６１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 197 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(1-pyrrolidinyl) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with pyrrolidine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(1-pyrrolidinyl) sulfonyl ] -1 (R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 61%. MS (ESI +), 539 (M + H) <+> .

【０２９４】 例１９８ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（４−モルホ
リニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとモルホリンとの反応によって
、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（１−モルホ
リニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製
造した。収率＝３７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 198 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(4-morpholinyl) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with morpholine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(1-morpholinyl) sulfonyl ] -1 (R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 37%. MS (ESI +), 555 (M + H) <+> .

【０２９５】 例１９９ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（４−チオモ
ルホリニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとチオモルホリンとの反応によ
って、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（４−チ
オモルホリニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンア
ミドを製造した。収率＝６４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 199 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(4-thiomorpholinyl) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with thiomorpholine, 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(4-thiomorpholinyl) Sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was prepared. Yield = 64%. MS (ESI +), 571 (M + H) <+> .

【０２９６】 例２００ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［［（テトラヒ
ドロ−１，１−ジオキシド−３−チエニル）アミノ］スルホニル］−１（Ｒ）−
メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジクロロフェニル］−［４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとテトラヒドロ−１，１−ジオ
キシド−３−チエニルアミンとの反応によって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジ
クロロフェニル］−Ｎ−［４−［［（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−３−
チエニル）アミノ］スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミドを製造した。収率＝２３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 200 4-Chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[[(tetrahydro-1,1-dioxide-3-thienyl) amino] sulfonyl] -1 (R)-
Methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide Reaction of 5-dichlorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with tetrahydro-1,1-dioxide-3-thienylamine gives 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N -[4-[[(tetrahydro-1,1-dioxide-3-
Thienyl) amino] sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was prepared. Yield = 23%. MS (ESI +), 603 (M + H) <+> .

【０２９７】 例２０１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（メ
チルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−［４−クロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとメチルアミンとの反
応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［
４−（メチルアミノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホン
アミドを製造した。収率＝８１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 201 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, (4R) -4- [5- Chloro-2-fluorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride reacts with methylamine to give 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N- [
4- (Methylaminosulfonyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 81%. MS (ESI +), 483 (M + H) <+> .

【０２９８】 例２０２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（ジ
メチルアミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−［４−クロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとジメチルアミンとの
反応によって、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−
［４−（ジメチルアミノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスル
ホンアミドを製造した。収率＝８５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
。Example 202 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-[(di
Methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonami
Do 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamido
)) Sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide
, (4R) -4- [5-chloro-2-fluorophenyl]-[4-chlorophenyl
L) Sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride and dimethylamine
By the reaction, 4-chloro-N- [5-chloro-2-fluorophenyl] -N-
[4- (dimethylaminosulfonyl) -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfone
Honamide was produced. Yield = 85%. MS (ESI +), 497 (M + H)+
.

【０２９９】 例２０３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［（１
−ピロリジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンア
ミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［５−クロロ−２−フルオロフェニル］−［４−クロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとピロリジンとの反応
によって、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４
−［（１−ピロリジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンス
ルホンアミドを製造した。収率＝８６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２３（Ｍ＋Ｈ）
＋。Example 203 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4-[(1
-Pyrrolidinyl) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide Similar to 4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide, (4R) -4- [5- Chloro-2-fluorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride is reacted with pyrrolidine to give 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4
-[(1-Pyrrolidinyl) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide was produced. Yield = 86%. MS (ESI +), 523 (M + H)
+ .

【０３００】 例２０４ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルア
ミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロフェニル］−［４−クロロフェニル）ス
ルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとメチルアミンとの反応によ
って、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−（メチル
アミノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを製造
した。収率＝８６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 204 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-difluorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with methylamine, 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4- (methylaminosulfonyl) ) -1 (R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 86%. MS (ESI +), 467 (M + H) <+> .

【０３０１】 例２０５ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−［（ジメチル
アミノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロフェニル］−［４−クロロフェニル）ス
ルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとジメチルアミンとの反応に
よって、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−（ジメ
チルアミノスルホニル）−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドを
製造した。収率＝９０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 205 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4-[(dimethylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-difluorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with dimethylamine, 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4- (dimethylaminosulfonyl) ) -1 (R) -Methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 90%. MS (ESI +), 481 (M + H) <+> .

【０３０２】 例２０６ ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−［（１−アゼ
チジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［４−［（メチルアミ
ノ）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドと同様に
、（４Ｒ）−４−［２，５−ジフルオロフェニル］−［４−クロロフェニル）ス
ルホニル］アミノ］ペンチルスルホニルクロライドとアゼチジンとの反応によっ
て、４−クロロ−Ｎ−［２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［４−［（１−ア
ゼチジニル）スルホニル］−１（Ｒ）−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
を製造した。収率＝５０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋），４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 206 4-Chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4-[(1-azetidinyl) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide (4R) -4- [2,4-chloro-N- [2,5-dichlorophenyl] -N- [4-[(methylamino) sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide By reacting 5-difluorophenyl]-[4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentylsulfonyl chloride with azetidine, 4-chloro-N- [2,5-difluorophenyl] -N- [4-[(1-azetidinyl ) Sulfonyl] -1 (R) -methylbutyl] benzenesulfonamide. Yield = 50%. MS (ESI +), 493 (M + H) <+> .

【０３０３】 例２０７ スキーム２０７に略述されている一般的反応スキームを、本明細書で下記スキ
ームに従い詳細に説明する。Example 207 The general reaction scheme outlined in Scheme 207 is described in detail herein according to the following scheme.

【０３０４】スキーム２０７ Scheme 207

【０３０５】 ベンゼン（１５ｍｌ）中のサリシルアミド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌
した溶液に、室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）において、Ｎ−（３−
ヒドロキシプロピル）ピペリジン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン（Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．６２ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）、次いでベンゼン（５ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（Ｄ
ＥＡＤ）（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。この反
応混合物を次いで、室温で４０時間にわたり放置し、減圧で濃縮した。この残留
物をメチレンクロライド（ＤＣＭ；１００ｍｌ）に再溶解した。このＤＣＭ溶液
を、１．０Ｎ ＮａＯＨ（２×７５ｍｌ）、水（２×７５ｍｌ）で洗浄し、次い
で１．０Ｎ ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）で抽出した。このＨＣｌ溶液を、固形Ｎａ
ＯＨによりｐＨ１４まで塩基性にし、得られた濁った溶液をＤＣＭ（２×５０ｍ
ｌ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を集め、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４を用いて乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、淡黄色油状物２．０５ｇ
（収率：７８％）を得た。 A stirred solution of salicylamide (1.5 g, 11 mmol) in benzene (15 ml) was added at room temperature (room temperature) with N- (3-
(Hydroxypropyl) piperidine (1.43 g, 10 mmol), Triphenylphosphine (2.62 g, 10 m)
mol), followed by diethyl azodicarboxylate (D) in benzene (5 ml).
EAD) (1.74 g, 10.0 mmol) was added over 15 minutes. The reaction mixture was then left at room temperature for 40 hours and concentrated under reduced pressure. This residue was redissolved in methylene chloride (DCM; 100 ml). The DCM solution was washed with 1.0N NaOH (2 × 75 ml), water (2 × 75 ml) and then extracted with 1.0N HCl (3 × 40 ml). This HCl solution is added to solid Na
Basify to pH 14 with OH and wash the resulting cloudy solution with DCM (2 × 50 m
Extracted in l). Collect the DCM solution, wash with water (2 × 50 ml), dry anhydrous MgSO
Dry over O 4 , filter and then concentrate under reduced pressure to give 2.05 g of a pale yellow oil
(Yield: 78%) was obtained.

【０３０６】 無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の上記アミド（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌
した溶液に、室温において、固形水素化リチウムアルミニウム（ｌｉｔｈｉｕｍ
ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）（４７３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添
加した。この反応混合物を、還流状態で６時間にわたり加熱し、室温まで冷却さ
せ、次いで１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）により冷却させた。沈殿物をセラ
イトに通して濾別し、このセライトパッドは酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した
。濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、次いで水（２×７５ｍｌ）で洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、生成物１．１ｇ
を無色油状物として得た（収率：９６％）。 To a stirred solution of the above amide (1.5 g, 4.6 mmol) in anhydrous THF (40 ml) at room temperature was added lithium aluminum hydride solid (lithium).
aluminum hydride (473 mg, 11.8 mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 6 hours, allowed to cool to room temperature, and then cooled by 1.0 N NaOH (0.5 ml). The precipitate was filtered off through celite and the celite pad was washed with ethyl acetate (30 ml). The filtrate was diluted with ethyl acetate (100 ml), then washed with water (2 × 75 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated, and 1.1 g of product
Was obtained as a colorless oil (yield: 96%).

【０３０７】 ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のジアミン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の冷たい（
０℃、氷浴）溶液に、乾燥ピリジン（１６４μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、
次いで４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（４２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり０℃で撹拌し、次いで減圧で
濃縮した。この粗製混合物を再結晶させ（酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成
物をＨＣｌ塩として得た（淡黄色固形物８４０ｍｇ、収率：９９％）。 The diamine (500 mg, 2.0 mmol) in DCM (20 ml) was cold (
(0 ° C., ice bath) to the solution was added dry pyridine (164 μl, 2.0 mmol),
Then, 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (422 mg, 2.0 mmol
) Was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then concentrated under reduced pressure. The crude mixture was recrystallized (ethyl acetate / hexane) to give the desired product as HCl salt (840 mg pale yellow solid, yield: 99%).

【０３０８】 スルホンアミドのアルコールを用いるミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）アルキル
化のための一般的方法 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のスルホンアミド化合物（ＡＡ）（１．０ｍｍｏｌ
）の溶液に、室温において、トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ）を、次
いで相当するアルコール（１．５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．５ｍｍｏｌ）
をこの順序で添加した。この清明な反応混合物をＲＴで２４時間にわたり撹拌し
、次いで減圧で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（多回
溶出：酢酸エチル２００ｍｌ、０．５％トリエチルアミン３００〜５００ｍｌ、
酢酸エチル中０．５％メタノール）により精製した。所望の生成物を無色油状物
として分離した（収率：４５〜６５％）。この遊離塩基をＤＣＭに溶解し、そこ
にエーテル中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液を過剰量で添加した。生成する溶液を減圧
で濃縮し、無色固形物を得た。このＨＣｌ塩を短いシリカカラムに通すことによ
って精製し（ＤＣＭ中１０％メタノール）、所望の生成物を良好な収率で得た。General Method for Mitsunobu Alkylation of Sulfonamide with Alcohol Sulfonamide Compound (AA) (1.0 mmol) in anhydrous THF (10 ml)
) At room temperature with triphenylphosphine (1.5 mmol) followed by the corresponding alcohol (1.5 mmol) and DEAD (1.5 mmol)
Were added in this order. The clear reaction mixture was stirred at RT for 24 hours, then concentrated under reduced pressure. This crude product was chromatographed on silica gel (multiple elution: 200 ml of ethyl acetate, 300 to 500 ml of 0.5% triethylamine,
(0.5% methanol in ethyl acetate). The desired product was isolated as a colorless oil (yield: 45-65%). This free base was dissolved in DCM and a 1.0 M solution of HCl in ether was added in excess. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to give a colorless solid. The HCl salt was purified by passing through a short silica column (10% methanol in DCM) to give the desired product in good yield.

【０３０９】 例２０８〜２２２の化合物を、上記例に記載のスキームに従い製造した。 例２０８ ４−クロロ−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリ
ジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 The compounds of Examples 208-222 were prepared according to the scheme described in the above example. Example 208 4-Chloro-N- (cyclopentylmethyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３１０】 例２０９ ４−クロロ−Ｎ−（１−メチルブチル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニ
ル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４９３；実測
値：４９３。Example 209 4-Chloro-N- (1-methylbutyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 26 H 37 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 493; Found: 493.

【０３１１】 例２１０ Ｎ−アリル−４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ
］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 210 N-allyl-4-chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３１２】 例２１１ ４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 211 4-Chloro-N- (2-methyl-2-propenyl) -N- {2- [3- (1-
Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３１３】 例２１２ ４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Ｒｆ＝０．２４（１９：１；ＤＣＭ：メタノール）。 Example 212 4-Chloro-N- (4-nitrobenzyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride Rf = 0.24 (19: 1; DCM: methanol).

【０３１４】 例２１３ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝
−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 213 4-Chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl}
-N- (3-pyridinylmethyl) benzenesulfonamide hydrochloride

【０３１５】 例２１４ ４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−Ｎ−｛２−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Ｒｆ＝０．２８（４％メタノール、１％トリエチルアミン、ＤＣＭ中）。 ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４９３；実測
値：４９３。Example 214 4-Chloro-N-[(1R) -1-methylbutyl] -N- {2- [3- (1-
Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride Rf = 0.28 (4% methanol, 1% triethylamine in DCM). ESI: C 26 H 37 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 493; Found: 493.

【０３１６】 例２１５ ４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−Ｎ−｛２−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４９３；実測
値：４９３。Example 215 4-Chloro-N-[(1S) -1-methylbutyl] -N- {2- [3- (1-
Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 26 H 37 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 493; Found: 493.

【０３１７】 例２１６ ４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリ
ジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Ｒｆ＝０．２５（５％メタノール、１％トリエチルアミン、ＤＣＭ中）。 ＥＳＩ：Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４７７；実測
値：４７７。Example 216 4-Chloro-N- (cyclopropylmethyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride Rf = 0.25 (5% methanol, 1% triethylamine in DCM). ESI: C 25 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 477; Found: 477.

【０３１８】 例２１７ ４−クロロ−Ｎ−（５−ヘキシニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル
）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ２Ｏ３ＣｌＳに対する計算値：［ＭＨ＋］５０３；実測
値：５０３。Example 217 4-Chloro-N- (5-hexynyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 27 H 35 N 2 O 3 Calculated for ClS: [MH +] 503; Found: 503.

【０３１９】 例２１８ ４−クロロ−Ｎ−（４−メチルペンチル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 218 4-Chloro-N- (4-methylpentyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３２０】 例２１９ ４−クロロ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４９１；実測
値：５９１。Example 219 4-Chloro-N- (cyclobutylmethyl ) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 26 H 35 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 491; Found: 591.

【０３２１】 例２２０ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝
−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩 Example 220 4-Chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl}
-N- (4-pyridinylmethyl) benzenesulfonamide dihydrochloride

【０３２２】 例２２１ Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキ
シ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 221 N-benzyl-4-chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３２３】 例２２２ ４−クロロ−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）−Ｎ−｛
２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミ
ド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］６０３；
実測値：６０３。Example 222 4-Chloro-N- (2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl) -N- ｛
2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 28 ClF 5 N 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 603;
Found: 603.

【０３２４】 例２２３ スキーム２２３に略述されている一般的反応スキームを、本明細書で下記スキ
ームに従い詳細に説明する。Example 223 The general reaction scheme outlined in Scheme 223 is described in detail herein according to the following scheme.

【０３２５】スキーム２２３ Scheme 223

【０３２６】 ２−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ）−メチルベンゾエート 乾燥ベンゼン（３００ｍｌ）中のメチルサリシレート（１５．０ｇ、９８．８
ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２５．８ｇ、９８．８ｍｍｏｌ
）、次いでＮ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン（１４．１２ｇ、９８．
８ｍｍｏｌ）を添加した。この清明な反応混合物を次いで、氷浴中で０℃に冷却
し、次いでＤＥＡＤ（１６．５ｍｌ、１０８．７ｍｍｏｌ）を、１５分の時間を
かけて滴下添加した。この反応混合物を、室温までゆっくりと温め、次いで室温
で１５時間にわたり撹拌した。この反応混合物を濾過し、沈殿したトリフェニル
ホスフィンオキサイドを分離し、この濾液を１．０Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ
）で抽出し、ＨＣｌ溶液を集め、固形ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ９まで塩基
性にした。この塩基性溶液を、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸
エチル抽出液を集め、飽和ブライン（２×７５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用
いて乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、淡黄色油状物２０．９７ｇ（収率
：７７％）を得た。 2- (3′-Piperidinylpropyloxy) -methylbenzoate Methyl salicylate (15.0 g, 98.8) in dry benzene (300 ml).
mmol) in a solution of triphenylphosphine (25.8 g, 98.8 mmol).
) Followed by N- (3-hydroxypropyl) piperidine (14.12 g, 98.
8 mmol) was added. The clear reaction mixture was then cooled to 0 ° C. in an ice bath, then DEAD (16.5 ml, 108.7 mmol) was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and then stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was filtered to separate the precipitated triphenylphosphine oxide, and the filtrate was washed with 1.0 M HCl (2 × 100 ml).
Extracted with), collected HCl solution was basified to pH9 by addition of solid NaHCO 3. This basic solution was extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml). The combined ethyl acetate extracts were washed with saturated brine (2 × 75 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 20.97 g (yield: 77%) of a pale yellow oil. Obtained.

【０３２７】 ２−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ）−ベンジルアルコール 無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（５．４８ｇ、１
４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の上記メチルエステル（２
０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分の時間をかけて添加した。この反応
混合物を６時間にわたり還流させ、０℃に冷却させ、次いで水（５．４８ｍｌ）
により、次いで１５％ＮａＯＨ溶液（５．４８ｍｌ）により、さらに水（１６．
５ｍｌ）により反応を鎮静化した。結晶沈殿物をセライトに通して濾別した。こ
の濾液を濃縮し、粗製生成物１８．９ｇを得た。この粗製生成物をＳｉＯ２上の
クロマトグラフイにより精製し（ＣＨＣｌ３中２％メタノール）、生成物１７．
９８ｇを白色結晶固形物として得た（収率：９１％）。 2- (3′-Piperidinylpropyloxy) -benzyl alcohol Lithium aluminum hydride (5.48 g, 1 ml) in anhydrous THF (500 ml)
44 mmol) in a suspension of THF (200 ml).
0 g, 72.1 mmol) was added over a period of 30 minutes. The reaction mixture was refluxed for 6 hours, cooled to 0 ° C. and then water (5.48 ml)
, Then with a 15% NaOH solution (5.48 ml) and further with water (16.
5 ml) quenched the reaction. The crystalline precipitate was filtered off through celite. The filtrate was concentrated to give 18.9 g of crude product. The crude product was purified by chromatography on SiO 2 (2% methanol in CHCl 3 ) to give the product 17.
98 g were obtained as a white crystalline solid (yield: 91%).

【０３２８】 同様にして、下記化合物を製造した。 ３−クロロ−６−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ）−ベンジルアルコール In the same manner, the following compound was produced. 3-chloro-6- (3'-piperidinylpropyloxy) -benzyl alcohol

【０３２９】 ２−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ）−フェネチルアルコール 2- (3′-piperidinylpropyloxy) -phenethyl alcohol

【０３３０】 ３−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ）−ベンジルアルコール 3- (3′-piperidinylpropyloxy) -benzyl alcohol

【０３３１】 ２−（３−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノプロピルオキシ）ベンジルアルコール 2- (3-N, N′-dimethylaminopropyloxy) benzyl alcohol

【０３３２】 ２−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ）−β−ナフチルアルコール 2- (3′-piperidinylpropyloxy) -β-naphthyl alcohol

【０３３３】 ３−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ）−２−ヒドロキシメチルピリジン 3- (3′-piperidinylpropyloxy) -2-hydroxymethylpyridine

【０３３４】 ２（３−ブロモプロピルオキシ）メチルベンゾエート 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチルサリシレート（４．０ｇ、２６．３ｍｍ
ｏｌ）の撹拌した溶液に、Ａｒ雰囲気下に、トリフェニルホスフィン（６．９ｇ
、２６．３ｍｍｏｌ）、次いで３−ブロモプロパノール（３．６６ｇ、２６．３
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷却させ、次いでＤＥ
ＡＤ（４．５５ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を１５分の時間をかけて滴下して添加
した。この反応混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。この反応混合物を減
圧下に濃縮した。生成する粗製生成物をＳｉＯ２上のクロマトグラフイにより精
製し（１０：１、ヘキサン／酢酸エチル）、所望の生成物４．５ｇを淡黄色油状
物として得た（収率：６３％）。 [0334] 2 (3-bromopropyloxy) methyl benzoate Methyl salicylate (4.0 g, 26.3 mm) in dry THF (100 ml)
ol) in a stirred solution of triphenylphosphine (6.9 g) under an Ar atmosphere.
, 26.3 mmol) followed by 3-bromopropanol (3.66 g, 26.3).
mmol) was added. The reaction mixture was allowed to cool to 0 ° C. in an ice bath and then DE
AD (4.55 ml, 28.9 mmol) was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by chromatography on SiO 2 (10: 1, hexane / ethyl acetate) to give 4.5 g of the desired product as a pale yellow oil (yield: 63%).

【０３３５】 ２（３−ピロリジニルプロピルオキシ）メチルベンゾエート ２（３−ブロモプロピルオキシ）メチルベンゾエート（４．０ｇ、１１．３ｍ
ｍｏｌ）を、純粋ピロリジン（４０ｍｌ）中に溶解し、室温で１時間にわたり撹
拌した。この反応混合物を次いで、減圧で濃縮した。分離した残留物を、ＤＣＭ
に再溶解し、次いで飽和重炭酸塩溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を
用いて乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、無色油状物３．８ｇを得た（収
率：９９％）。 2 (3-pyrrolidinylpropyloxy) methylbenzoate 2 (3-bromopropyloxy) methylbenzoate (4.0 g, 11.3 m
mol) was dissolved in pure pyrrolidine (40 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure. The separated residue is taken up in DCM
And then washed with saturated bicarbonate solution (2 × 50 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 3.8 g of a colorless oil (yield: 99%).

【０３３６】 ２−（３−ピロリジニルプロピルオキシ）ベンジルアルコール 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．９ｇ、２３
．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルエステル化合物（３．
０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分の時間をかけて添加した。この反応混
合物を６時間にわたり還流させ、０℃に冷却し、次いで水（０．９ｍｌ）により
、次いで１５％ＮａＯＨ溶液（０．９ｍｌ）により、さらに水（２．７ｍｌ）に
より反応を鎮静化した。結晶沈殿物をセライトに通して濾別した。この濾液を濃
縮し、粗製生成物２．３ｇを得た。この生成物を引き続いて、ＳｉＯ２上のクロ
マトグラフイにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル５：１）、生成物２．０２ｇ
を無色油状物として得た（収率：７６％）。 2- (3-pyrrolidinylpropyloxy) benzyl alcohol Lithium aluminum hydride (0.9 g, 23 g in anhydrous THF (100 ml))
. 6 mmol) in a solution of the methyl ester compound (3.
0 g, 11.8 mmol) was added over 10 minutes. The reaction mixture was refluxed for 6 hours, cooled to 0 ° C. and then quenched with water (0.9 ml), then with a 15% NaOH solution (0.9 ml), and further with water (2.7 ml). . The crystalline precipitate was filtered off through celite. The filtrate was concentrated to obtain 2.3 g of a crude product. The product is subsequently purified by chromatography on SiO 2 (hexane / ethyl acetate 5: 1), 2.02 g of product
Was obtained as a colorless oil (yield: 76%).

【０３３７】 ４−クロロベンゼンスルフアニリド化合物の合成にかかわる一般的方法 ＤＣＭ（２０ｍｌ）または１，２−ジクロロエタンに溶解したアミン１．０ｇ
に、１．１当量のピリジンおよび１．０当量の４−クロロベンゼンスルホニルク
ロライドを添加した。この反応混合物を、一夜にわたり穏やかに還流させ、次い
で室温に冷却した。この反応混合物を減圧で濃縮し、この粗製生成物をＤＭＣ／
ヘキサンから再結晶させ、生成物を９０〜９５％の収率で得た。General Procedure for the Synthesis of 4-Chlorobenzenesulfanilide Compound 1.0 g of amine dissolved in DCM (20 ml) or 1,2-dichloroethane
To this was added 1.1 equivalents of pyridine and 1.0 equivalents of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride. The reaction mixture was gently refluxed overnight and then cooled to room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the crude product is added to DMC /
Recrystallization from hexane provided the product in 90-95% yield.

【０３３８】 ４−クロロベンゼンスルホンアミド化合物の製造にかかわる一般的方法 水（２０ｍｌ）中のアルキルアミン化合物（１．０ｇ）の二相混合物に、１．
６当量の固形ＮａＨＣＯ３、次いで１．０当量の４−クロロベンゼンスルホンア
ミドを添加した。この不均質の混合物を２時間にわたり還流させ、次いで室温に
冷却し、次いで１．０Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。沈殿した生成物
を濾別し、水で洗浄し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、結晶とし
てスルホンアミド化合物を８５〜９５％の収率で得た。General Procedure for the Preparation of the 4-Chlorobenzenesulfonamide Compound A two-phase mixture of an alkylamine compound (1.0 g) in water (20 ml) was prepared by:
6 equivalents of solid NaHCO 3, then the addition of 1.0 equivalents of 4-chlorobenzene sulfonamide. The heterogeneous mixture was refluxed for 2 hours, then cooled to room temperature and then acidified to pH 1 with 1.0 M HCl. The precipitated product was filtered off, washed with water and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the sulfonamide compound as crystals in a yield of 85-95%.

【０３３９】 ４−クロロベンゼンスルホンアミド化合物のアルキル化にかかわる一般的方法 ＴＨＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（３′−ピペリジニルプロピルオキシ
）ベンジルアルコール（１．０当量）の撹拌した溶液に、１．５当量のＰＰｈ３
および４−クロロベンゼンスルホンアミドを添加し、次いで１．５当量のＤＥＡ
Ｄを添加した。この反応混合物を室温で１２時間にわたり撹拌し、次いで減圧で
濃縮した。この粗製混合物を、クロマトグラフイにより精製し（多回溶出：酢酸
エチル２００ｍｌ、次いで酢酸エチル中０．５％メタノール０．５％トリエチル
アミン）、生成物を無色油状物として４５〜６０％の収率で得た（遊離塩基）。
この遊離塩基をＤＭＣに溶解し、次いで過剰のエーテル中ＨＣｌの１．０Ｍ溶液
を添加した。生成する溶液を減圧で濃縮し、白色固形物を得た。このＨＣｌ塩を
短いシリカカラムに通し、ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出することによって精
製し、白色固形物を生成した。General Procedure for the Alkylation of 4-Chlorobenzenesulfonamide Compounds 2- (3′-Piperidinylpropyloxy) in THF (10 ml / mmol)
) To a stirred solution of benzyl alcohol (1.0 eq) was added 1.5 eq of PPh3
And 4-chlorobenzenesulfonamide are added, followed by 1.5 equivalents of DEA
D was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, then at reduced pressure
Concentrated. The crude mixture is purified by chromatography (multiple elution: acetic acid
200 ml of ethyl, then 0.5% methanol in ethyl acetate 0.5% triethyl
Amine), the product was obtained as a colorless oil in 45-60% yield (free base).
Dissolve the free base in DMC and then add an excess of a 1.0 M solution of HCl in ether.
Was added. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to give a white solid. This HCl salt
Purify by passing through a short silica column and eluting with 10% methanol in DCM.
To produce a white solid.

【０３４０】 上記例に記載のスキームに従い、下記化合物を製造した。 例２２４ ４−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−｛２−［３
−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 The following compounds were prepared according to the scheme described in the above examples. Example 224 4-Chloro-N- [3- (methylsulfanyl) phenyl] -N- {2- [3
-(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３４１】 例２２５ Ｎ−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−４−ニトロ−
Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド Example 225 N- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] benzyl} -4-nitro-
N-phenylbenzenesulfonamide

【０３４２】 例２２６ Ｎ−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−２−ニトロ−
Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド Example 226 N- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] benzyl} -2-nitro-
N-phenylbenzenesulfonamide

【０３４３】 例２２７ ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］
ベンジル｝−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド Example 227 5- (Dimethylamino) -N- {2- [3- (dimethylamino) propoxy]
Benzyl} -N-phenyl-1-naphthalenesulfonamide

【０３４４】 例２２８ Ｎ−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニル
メタンスルホンアミド Ｒｆ＝０．１６（９％メタノール／ＤＣＭ）。 Example 228 N- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] benzyl} -N-phenylmethanesulfonamide Rf = 0.16 (9% methanol / DCM).

【０３４５】 例２２９ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５１３；実測
値：５１３。Example 229 4-Chloro-N-phenyl-N- (2- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 513; Found: 513.

【０３４６】 例２３０ ４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ
］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 230 4-Chloro-N- {5-chloro-2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０３４７】 例２３１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−フルオロ−２
−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩 ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５５
３；実測値：５５３。Example 231 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {5-fluoro-2
-[3- (1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS: C 27 H 28 ClF 3 N 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 55
3: Found 553.

【０３４８】 例２３２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−メチル−２−
［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩
酸塩 Example 232 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {5-methyl-2-
[3- (1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３４９】 例２３３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛３−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］−２−ピリジニル｝メチル）ベンゼンスルホンア
ミド塩酸塩 Example 233 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-({3- [3- (1
-Piperidinyl) propoxy] -2-pyridinyl {methyl) benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５０】 例２３４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛３−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミ
ド塩酸塩 Example 234 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-({3- [3- (1
-Piperidinyl) propoxy] -2-naphthyl @ methyl) benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５１】 例２３５ ４−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 235 4-Chloro-N- (3-chlorophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５２】 例２３６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛２−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩 Example 236 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (1- {2- [3-
(1-Piperidinyl) propoxy] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５３】 例２３７ Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 237 N- (3-bromophenyl) -4-chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５４】 例２３８ ４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−｛２−［３
−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２に対する計算値：［ＭＨ＋］５４５；実
測値：５４５。Example 238 4-Chloro-N- [2- (methylsulfanyl) phenyl] -N- {2- [3
-(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S 2: [MH +] 545 ; Found: 545.

【０３５５】 例２３９ ４−クロロ−Ｎ−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−｛２−［３
−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 239 4-Chloro-N- [4- (methylsulfanyl) phenyl] -N- {2- [3
-(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５６】 例２４０ ４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 240 4-Chloro-N-cyclohexyl-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５７】 例２４１ ４−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 241 4-Chloro-N- (2-chlorophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５８】 例２４２ ４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−｛２−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 242 4-Chloro-N- [2- (methylsulfonyl) phenyl] -N- {2- [3-
(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３５９】 例２４３ ４−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−｛２−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 243 4-Chloro-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -N- {2- [3-
(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３６０】 例２４４ ４−クロロ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−｛２−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２に対する計算値：５７６；実測値：５７
７（ＭＨ＋）。Example 244 4-Chloro-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -N- {2- [3-
(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 5 Calcd for S 2: 576; Found: 57
7 (MH +).

【０３６１】 例２４５ ４−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−｛２−［３
−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２に対する計算値：［ＭＨ＋］５４５；実
測値：５４５。Example 245 4-Chloro-N- [3- (methylsulfanyl) phenyl] -N- {2- [3
-(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S 2: [MH +] 545 ; Found: 545.

【０３６２】 例２４６ ４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−
｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンア
ミド塩酸塩 Example 246 4-Chloro-N- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -N-
{2- [3- (1-Piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３６３】 例２４７ Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 247 N- (4-bromophenyl) -4-chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３６４】 例２４８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３
−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 248 4-Chloro-N- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -N- {2- [3
-(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３６５】 例２４９ ４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−｛
２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミ
ド塩酸塩 Example 249 4-Chloro-N- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -N- ｛
2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３６６】 例２５０ ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 250 4-Chloro-N-cyclopentyl-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３６７】 例２５１ ４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 251 4-Chloro-N- (2,4-dichlorophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３６８】 例２５２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ２９Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］６５７
；実測値：６５７。Example 252 4-Chloro-N- (2,5-dibromophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 27 H 29 Br 2 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 657
Found: 657.

【０３６９】 例２５３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 253 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３７０】 例２５４ ４−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 254 4-Chloro-N-cycloheptyl-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３７１】 例２５５ ４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Ｒｆ＝０．３７（１０％メタノール／ＤＣＭ）。 Example 255 4-Chloro-N- (2-chloro-3-pyridinyl) -N- {2- [3- (1-
Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride Rf = 0.37 (10% methanol / DCM).

【０３７２】 例２５６ Ｎ−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−クロロ−
Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホ
ンアミド塩酸塩 Example 256 N-[(2S) -Bicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-chloro-
N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３７３】 例２５７ ４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Ｒｆ＝０．６（１０％メタノール／ＤＣＭ）。 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：（ＭＨ＋）５６９；実
測値：５６９。Example 257 4-Chloro-N- (3,5-dichlorophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride Rf = 0.6 (10% methanol / DCM). ESI: C 27 H 29 Cl 3 N 2 O 3 Calculated for S: (MH +) 569; Found: 569.

【０３７４】 例２５８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−｛２−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５６８；実
測値：５６８。Example 258 4-Chloro-N- (2,5-dichloro-3-pyridinyl) -N- {2- [3-
(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 26 H 28 Cl 3 N 3 O 3 Calcd for S: [MH +] 568; Found: 568.

【０３７５】 例２５９ Ｎ−｛５−［（２，５−ジクロロ｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキ
シ］ベンジル｝アミノ）スルホニル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−
−イル｝アセトアミド塩酸塩 Ｒｆ＝０．７０（３：１：１；ｎＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ）。 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］６１１；実
測値：６１１。Example 259 N- {5-[(2,5-dichloro {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} amino) sulfonyl} -4-methyl-1,3-thiazole-2-
-Ill-acetamide hydrochloride R f = 0.70 (3: 1 : 1; nBuOH / H 2 O / AcOH). ESI: C 27 H 32 Cl 2 N 4 O 4 Calcd for S: [MH +] 611; Found: 611.

【０３７６】 例２６０ （Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−２−フェニル−Ｎ−｛２−［３
−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝エテンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２９Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５９９；実
測値：５９９。Example 260 (E) -N- (2,5-dichlorophenyl) -2-phenyl-N- {2- [3
-(1-Piperidinyl) propoxy] benzyl} ethenesulfonamide hydrochloride ESI: C 29 H 32 Cl 2 N 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 599; Found: 599.

【０３７７】 例２６１ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）（フェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５４７；実
測値：５４７。Example 261 N- (2,5-dichlorophenyl) (phenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} methanesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 32 Cl 2 N 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 547; Found: 547.

【０３７８】 例２６２ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−｛２−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 262 N- (2,5-difluorophenyl) -4-methyl-N- {2- [3- (1-
Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３７９】 例２６３ ４−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 263 4-bromo-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1-
Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３８０】 例２６４ ４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 264 4-Chloro-N-cyclopropyl-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０３８１】 例２６５ Ｎ−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−クロロ−
Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホ
ンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５１７；実測
値：５１７。Example 265 N-[(2S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-chloro-
N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 31 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 517; Found: 517.

【０３８２】 例２６６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 266 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1-
Piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride

【０３８３】 例２６７ ４−クロロ−Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５１３；実測
値：５１３。Example 267 4-Chloro-N- (2-methylphenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 513; Found: 513.

【０３８４】 例２６８ ４−クロロ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５１３；実測
値：５１３。Example 268 4-Chloro-N- (3-methylphenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 513; Found: 513.

【０３８５】 例２６９ ２−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝−２Ｈ−ナフ
ト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４３７；実測
値：４３７。Example 269 2- {2- [3- (1-Piperidinyl) propoxy] benzyl} -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide hydrochloride ESI: C 25 H 28 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 437; Found: 437.

【０３８６】 例２７０ ４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５６７；実
測値：５６７。Example 270 4-Chloro-N- (2,3-dichlorophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 27 H 29 Cl 3 N 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 567; Found: 567.

【０３８７】 例２７１ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝
−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 271 4-Chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl}
-N-tetrahydro-2H-pyran-4-ylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０３８８】 例２７２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミ
ド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５８
５；実測値：５８５。Example 272 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-({1- [3- (1
-Piperidinyl) propoxy] -2-naphthyl @ methyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS: C 31 H 31 ClF 2 N 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 58
5; Found: 585.

【０３８９】 例２７３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］−２−ナフチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミ
ド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：５８５；実測値
：５８５。Example 273 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-({1- [3- (1
-Piperidinyl) propoxy] -2-naphthyl @ methyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS: C 31 H 31 ClF 2 N 2 O 3 Calculated for S: 585; Found: 585.

【０３９０】 例２７４ スキーム２７４に概略が記載されている一般的合成スキームを用いて、例２７
５〜２８３に記載の化合物を製造した。Example 274 Using the general synthetic scheme outlined in Scheme 274,
The compounds described in 5-283 were prepared.

【０３９１】スキーム２７４ Scheme 274

【０３９２】 例２７５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベ
ンジル）ベンゼンスルホンアミド Example 275 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2-hydroxybenzyl) benzenesulfonamide

【０３９３】 例２７６ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エトキシ］
ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４９９；実測
値：４９９。Example 276 4-Chloro-N- {2- [2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethoxy]
Benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 27 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 499; Found: 499.

【０３９４】 例２７７ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エトキシ］
ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 277 4-chloro-N- {2- [2- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) ethoxy]
Benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０３９５】 例２７８ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−｛２−［２−（２−ピペリジニル）エトキシ
］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４８５；実測
値：４８５。Example 278 4-Chloro-N-phenyl-N- {2- [2- (2-piperidinyl) ethoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 26 H 29 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 485; Found: 485.

【０３９６】 例２７９ Ｎ−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）プロポキシ］ベンジ
ル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５０１；実測
値：５０１。Example 279 N- {2- [3- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 27 H 29 ClN 2 O 4 Calcd for S: [MH +] 501; Found: 501.

【０３９７】 例２８０ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−エチル−１−ピペリジニル）プロポキシ
］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５２７；実測
値：５２７。Example 280 4-Chloro-N- {2- [3- (2-ethyl-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 29 H 35 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 527; Found: 527.

【０３９８】 例２８１ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（４−ピリジニルメトキシ）ベンジル
］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 281 4-Chloro-N-phenyl-N- [2- (4-pyridinylmethoxy) benzyl] benzenesulfonamide hydrochloride

【０３９９】 例２８２ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル
］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４６５；実測
値：４６５。Example 282 4-Chloro-N-phenyl-N- [2- (2-pyridinylmethoxy) benzyl] benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 25 H 21 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 465; Found: 465.

【０４００】 例２８３ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（３−ピリジニルメトキシ）ベンジル
］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 283 4-Chloro-N-phenyl-N- [2- (3-pyridinylmethoxy) benzyl] benzenesulfonamide hydrochloride

【０４０１】 例２８４ スキーム２８４に記載の一般的合成スキームはまた、本発明による多くの化合
物の製造に使用することができる。Example 284 The general synthetic scheme described in Scheme 284 can also be used for the preparation of many compounds according to the present invention.

【０４０２】スキーム２８４ Scheme 284

【０４０３】 ２−［（ω−ブロモアルキルオキシ）−Ｎ−ベンジル］−４−クロロベンゼンス
ルファニリド ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．７８ｇ、４６．８
ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のサリシルアニリド（５
．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で０．５時間かけて添加した。生成
する混合物を３時間にわたり加熱還流させ、次いで０℃に冷却させ、飽和ＮａＨ
ＳＯ４溶液により反応を鎮静化し、セライトパッドに通して濾別し、次いでこの
セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。この濾液を酢酸エチル（３００ｍｌ）
で稀釈し、飽和ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥
させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、所望の生成物３．９ｇを白色固形物として
得た（収率：８３％）。Ｒｆ＝０．４０（２５％酢酸エチル／ヘキサン）。 Lithium aluminum hydride (1.78 g, 46.8) in 2-[(ω-bromoalkyloxy) -N-benzyl] -4-chlorobenzenesulfanilide THF (90 ml).
mmol) in a stirred suspension of salicylanilide (5 ml) in THF (50 ml).
. (0 g, 23.4 mmol) at 0 ° C. over 0.5 h. The resulting mixture is heated at reflux for 3 hours, then cooled to 0 ° C. and saturated NaH
The reaction was quenched with a SO 4 solution and filtered off through a pad of celite, which was then washed with ethyl acetate. This filtrate was diluted with ethyl acetate (300 ml).
And washed with saturated brine (2 × 100 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 3.9 g of the desired product as a white solid (yield: 83%). Rf = 0.40 (25% ethyl acetate / hexane).

【０４０４】 前記一般的方法のいずれかに従うアミン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のス
ルホン化は、所望の生成物を提供した（３．４０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、９１％
）。Ｒｆ＝０．３５（２５％酢酸エチル／ヘキサン）。 Sulfonation of the amine (2.0 g, 10.0 mmol) according to any of the above general methods provided the desired product (3.40 g, 9.10 mmol, 91%).
). Rf = 0.35 (25% ethyl acetate / hexane).

【０４０５】 ω−ブロモアルカノールによるフェノールのアルキル化にかかわる一般的方法 前記一般的方法のいずれかに記載の一般的方法に従うフェノールの３−ブロモ
プロパノール、４−ブロモブタノールおよび５−ブロモペンタノールによるミツ
ノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）のアルキル化により、対応する２−［（ω−ブロモ
アルキルオキシ）−Ｎ−ベンジル］−４−クロロベンゼンスルホンアミドが得ら
れた。General Method for Alkylation of Phenol with ω-Bromoalkanol Mitsunobu with 3-bromopropanol, 4-bromobutanol and 5-bromopentanol of phenol according to the general method described in any of the above general methods Alkylation of (Mitsunobu) provided the corresponding 2-[(ω-bromoalkyloxy) -N-benzyl] -4-chlorobenzenesulfonamide.

【０４０６】 ２−［（ω−ブロモアルキルオキシ）−Ｎ−ベンジル］−４−クロロベンゼンス
ルホンアミドのアミノ化にかかわる一般的方法 ブロモ化合物（１．０当量）を、純粋アミン（５．０当量）に（またはアミン
が固形物である場合、ＤＣＭ（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ））に溶解し、この溶液を
室温でＡｒ雰囲気下に１時間にわたり撹拌した。この反応混合物を次いで、減圧
で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に再溶解し、この酢酸エチル溶液
を飽和重炭酸塩溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、
次いで減圧で濃縮し、所望の生成物を遊離塩基としてほぼ定量的収率で得た。こ
の遊離塩基を、前記のいずれかに記載のとおりにして、対応するＨＣｌ塩に変換
した。このＨＣｌ塩を短いＳｉＯ２プラグに通して精製し（１０％メタノール／
ＤＣＭ）、所望の生成物を＞９０％の収率で生成した。General Procedure for the Amination of 2-[(ω-Bromoalkyloxy) -N-benzyl] -4-chlorobenzenesulfonamide The bromo compound (1.0 eq) was converted to a pure amine (5.0 eq) (Or DCM (2.0 ml / mmol, if the amine is a solid)) and the solution was stirred at room temperature under an Ar atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate (25 ml / mmol), the ethyl acetate solution was washed with saturated bicarbonate solution and water, dried over MgSO 4 , filtered,
It was then concentrated under reduced pressure to give the desired product as the free base in almost quantitative yield. This free base was converted to the corresponding HCl salt as described elsewhere. The HCl salt was purified through a short plug of SiO 2 (10% methanol /
DCM) to give the desired product in> 90% yield.

【０４０７】 前記例に記載のスキームに従い、例２８５〜３２０に記載の化合物を製造した
。 例２８５ Ｎ−［２−（３−ブロモプロポキシ）ベンジル］−４−クロロ−Ｎ−フェニル
ベンゼンスルホンアミド The compounds described in Examples 285 to 320 were prepared according to the scheme described in the above Examples. Example 285 N- [2- (3-bromopropoxy) benzyl] -4-chloro-N-phenylbenzenesulfonamide

【０４０８】 例２８６ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［（５−クロロペンチル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−
フェニルベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．１７（６％酢酸エチル／ヘキサン）。 Example 286 4-Chloro-N- {2-[(5-chloropentyl) oxy] benzyl} -N-
Phenylbenzenesulfonamide Rf = 0.17 (6% ethyl acetate / hexane).

【０４０９】 例２８７ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−｛２−［３−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 287 4-Chloro-N-phenyl-N- {2- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０４１０】 例２８８ ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニ
ル］アニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−ピペラジンカルボキシレ
ート Example 288 tert-Butyl-4- {3- [2-({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] anilino} methyl) phenoxy] propyl} -1-piperazinecarboxylate

【０４１１】 例２８９ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル
）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 289 4-Chloro-N- {2- [3- (3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４１２】 例２９０ Ｎ−｛２−［３−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル
｝−４−クロロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 290 N- {2- [3- (4-benzyl-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -4-chloro-N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４１３】 例２９１ Ｎ−｛２−［３−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル
｝−４−クロロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 291 N- {2- [3- (4-benzyl-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -4-chloro-N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４１４】 例２９２ Ｎ−｛２−［３−（１−アゼチジニル）プロポキシ］ベンジル｝−４−クロロ
−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 292 N- {2- [3- (1-azetidinyl) propoxy] benzyl} -4-chloro-N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４１５】 例２９３ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−｛［５−（１−ピペリジニル）ペンチ
ル］オキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Ｒｆ＝０．１７（２０％メタノール／酢酸エチル）。 Example 293 4-Chloro-N-phenyl-N- (2-{[5- (1-piperidinyl) pentyl] oxy} benzyl) benzenesulfonamide hydrochloride Rf = 0.17 (20% methanol / ethyl acetate).

【０４１６】 例２９４ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−｛２−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ
］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５１１；実測
値：５１１。Example 294 4-Chloro-N-phenyl-N- {2- [4- (1-piperidinyl) butoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 511; Found: 511.

【０４１７】 例２９５ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリ
ニル）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．５０（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。 ＥＳＩ：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５４７；実測
値：５４７。Example 295 4-Chloro-N- {2- [3- (3,4-dihydro-2 (1H) -isoquinolinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide Rf = 0.50 (50% ethyl acetate / hexane). ESI: C 31 H 31 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 547; Found: 547.

【０４１８】 例２９６ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロポキシ］ベンジ
ル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５１３；実測
値：５１３。Example 296 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclohexylamino) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 28 H 33 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 513; Found: 513.

【０４１９】 例２９７ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］ベンジ
ル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］４７１；実測
値：４７１。Example 297 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclopropylamino) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 25 H 27 ClN 2 O 3 Calculated for S: [MH +] 471; Found: 471.

【０４２０】 例２９８ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロポ
キシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値：［ＭＨ＋］５１５；実測
値：５１５。Example 298 4-Chloro-N- {2- [3- (4-hydroxy-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 27 H 31 ClN 2 O 4 Calcd for S: [MH +] 515; Found: 515.

【０４２１】 例２９９ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペラジニル）プロポキ
シ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３ＳＣｌに対する計算値：［ＭＨ＋］５００；
実測値：５００。Example 299 4-Chloro-N-phenyl-N- {2- [3- (1-piperazinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride ESI: C 26 H 30 ClN 3 O 3 Calcd for SCl: [MH +] 500;
Found: 500.

【０４２２】例３００ ４−クロロ−Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプト−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホ
ンアミド塩酸塩 ＥＳＩはＣ２７Ｎ２Ｏ３ＳＣｌＨ２９［ＭＨ＋］のための計算値４９７；観測値
４９７。 Example 300 4-Chloro-N- (2-{[(2S) -7-methyl-7-azabicyclo [2.2
. 1] Hept-2-yl] methoxy {benzyl) -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI calc'd for C 27 N 2 O 3 SClH 29 [MH +] 497; observed 497.

【０４２３】例３０１ Ｎ−フェニル−Ｎ−｛２−［４−（１−ピペリジニル）ブチル］ベンジル｝ベン
ゼンスルホンアミド Example 301 N-phenyl-N- {2- [4- (1-piperidinyl) butyl] benzyl} benzenesulfonamide

【０４２４】例３０２ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］
ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩはＣ２５Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値４８２；観測値
４８２。 Example 302 4-Chloro-N- {2- [3- (1H-imidazol-1-yl) propoxy]
Benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI is C 25 H 29 ClN 3 O 3 S Calculated for [MH +] 482; observations 482.

【０４２５】例３０３ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）プロポ
キシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 303: 4-Chloro-N- {2- [3- (3,5-dimethyl-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４２６】例３０４ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］
デカ−８−イル）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミ
ド Example 304 4-Chloro-N- {2- [3- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] ""
Deca-8-yl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide

【０４２７】例３０５ Ｎ−｛２−［３−（１−アゼパニル）プロポキシ］ベンジル｝−４−クロロ−Ｎ
−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 305 N- {2- [3- (1-azepanyl) propoxy] benzyl} -4-chloro-N
-Phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４２８】例３０６ ４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジニ
ル］プロポキシ｝ベンジル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩはＣ２９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５２７；観測値
５２７。 Example 306 4-Chloro-N- (2- {3-[(2R, 6S) -2,6-dimethylpiperidinyl] propoxy} benzyl) -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI is C 29 H 35 ClN 2 O 3 S [MH +] calcd 527 for; observations 527.

【０４２９】例３０７ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（４−オキソ−１−ピペリジニル）プロポキシ］
ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 307 4-Chloro-N- {2- [3- (4-oxo-1-piperidinyl) propoxy]
Benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４３０】例３０８ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−｛２−［３−（４−チオモルホリニル）プロポ
キシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 308 4-Chloro-N-phenyl-N- {2- [3- (4-thiomorpholinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０４３１】例３０９ ４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 309 4-Chloro-N- {5-chloro-2- [3- (4-hydroxy-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４３２】例３１０ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロポキ
シ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 310 4-Chloro-N- {2- [3- (3-hydroxy-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４３３】例３１１ ４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル
］プロポキシ｝ベンジル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 311 4-Chloro-N- (2- {3- [4- (hydroxymethyl) -1-piperidinyl] propoxy} benzyl) -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４３４】例３１２ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニ
ル）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 312 4-Chloro-N- {2- [3- (4-hydroxy-4-methyl-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride

【０４３５】例３１３ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）
プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＥＳＩはＣ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｓ２Ｏ５［ＭＨ＋］のための計算値５４９；観測
値５４９。 Example 313 4-Chloro-N- {2- [3- (1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl)
Propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI is C 26 H 29 ClN 2 S 2 O 5 Calculated for [MH +] 549; observations 549.

【０４３６】例３１４ ４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）
−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンジル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホン
アミド塩酸塩 ＥＳＩはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５８３；観
測値５８３。 Example 314 4-Chloro-N- (2- {3- [4-hydroxy-4- (trifluoromethyl)
-1-piperidinyl] propoxydibenzyl) -N-phenylbenzenesulfonamide hydrochloride ESI is C 28 H 30 ClF 3 N 2 O 4 S Calculated for [MH +] 583; observations 583.

【０４３７】例３１５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ロリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 315 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide hydrochloride

【０４３８】例３１６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシベンジル｝ベンゼンスル
ホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓのための計算値５４７；観測値５
４８（ＭＨ＋）。 Example 316 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1H-
Imidazol-1-yl) propoxy] -6-methoxybenzyl @ benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS calculated values for C 26 H 24 ClF 2 N 3 O 4 S 547; observations 5
48 (MH +).

【０４３９】例３１７ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ
−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 Example 317 4-Chloro-N- {2- [3- (diethylamino) propoxy] benzyl} -N
-(2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide hydrochloride

【０４４０】例３１８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ
］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Example 318 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1,3
-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide

【０４４１】例３１９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（２，５
−ジオキソ−１−ピロリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミ
ド ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５４９
；観測値５４９。 Example 319 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (2,5
-Dioxo-1-pyrrolidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide LC-MS is C 26 H 23 ClF 2 N 2 O 5 S Calcd for [MH +] 549
Observation 549.

【０４４２】例３２０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（２，６
−ジオキソ−１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミ
ド ＭＳはＣ２７Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ，［ＭＨ＋］のための計算値５６３；観
測値５６３。 Example 320 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (2,6
-Dioxo-1-piperidinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide The MS C 27 H 25 ClF 2 N 2 O 5 S, Calcd 563 for [MH +]; observations 563.

【０４４３】例３２１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛２−［３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベンゼンスル
ホンアミド塩酸塩 スキーム（ＳＣＨＥＭＥ）３２１に示されている包括的な合成体系もまた、本
発明に係る多数の化合物の製造に使用できる。 Example 321 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (1- {2- [3- (
1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl {ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride The comprehensive synthetic scheme shown in Scheme (SCHME) 321 can also be used to prepare a number of compounds according to the present invention.

【０４４４】 [0444]

【０４４５】 アルゴン下の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２′−ヒドロキシアセトフェノン
（３．０ｇ、２２ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅ
ｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（８．７ｇ、ｍｍミリモル）と３−ブロモプロパノ
ール（３．８ｇ、２７ミリモル）とＤＥＡＤ（５．２ｍＬ、３３ミリモル）を添
加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そして生成物を
ＳｉＯ２クロマトグラフィー（７：１のヘキサン／酢酸エチル）によって単離し
て４．０ｇの生成物（収率７１％）を得た。 To a solution of 2′-hydroxyacetophenone (3.0 g, 22 mmol) in anhydrous THF (100 mL) under argon was added triphenylphosphine (triphe).
Nylphosphine (8.7 g, mm mmol), 3-bromopropanol (3.8 g, 27 mmol) and DEAD (5.2 mL, 33 mmol) were added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 14 hours, concentrated under reduced pressure and the product is isolated by SiO 2 chromatography (hexane / ethyl acetate 7: 1) to give 4.0 g of the product (71% yield). I got

【０４４６】 アルゴン雰囲気下で、メタノール（５０ｍＬ）中の２′（３−ブロモプロピル
オキシ）アセトフェノン（３．２ｇ、１２．５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し
た。固体ＮａＢＨ４（０．４７５ｇ、１２．５ミリモル）を一度に加え、そして
この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、１００ｍＬの水で希釈し、そして生成物
を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬの水で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して３．１ｇの生
成物（収率９７％）を得た。 A solution of 2 ′ (3-bromopropyloxy) acetophenone (3.2 g, 12.5 mmol) in methanol (50 mL) was cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere. Solid NaBH 4 (0.475 g, 12.5 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, diluted with 100 mL of water, and the product was extracted with 3 × 50 mL of ethyl acetate did. The combined organic phases were washed with 100 mL of water, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 3.1 g of the product (97% yield).

【０４４７】 Ｒ−アルコールの合成 アルゴン下で、室温で、商業的に入手可能な（Ｓｔｒｅｍ）（Ｒ）−メチルオ
キサザボロリジン（ｍｅｔｈｙｌ ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（トルエ
ン（ｔｏｌｕｅｎｅ）中の１．２７Ｍ溶液、３．９ｍＬ、４．９５ミリモル）の
攪拌溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０．５Ｍ、５．６３ｍＬ、５９．１ミリモル
）を１０分かけて添加した。この反応混合物を室温で１０分間攪拌状態に置いた
後、−２０℃に冷却した。この冷却溶液に乾燥ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のケトン（
２５．３３ｇ、９８．５ミリモル）の溶液をシリンジポンプによって４時間かけ
て添加した。この反応混合物を−２０℃でさらに２時間攪拌状態に置き、そして
予め冷却したメタノールで注意深くクウェンチした。減圧下で濃縮することによ
って溶剤を除去して粗生成物を生じ、次いでそれをＳｉＯ２クロマトグラフィー
（１：１０の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製してキラル生成物を無色油状
物（２４ｇ、９４％、キラルＨＰＬＣによって＞９８％ｅｅ）として生じた。そ
の立体化学は文献前例に基づいてＳを指定される。 Synthesis of R-Alcohols Under argon, at room temperature, commercially available (Strem) (R) -methyl oxazaborolidine (1.27 M solution in toluene, 3 .9ML, to a stirred solution of 4.95 mmol), BH 3 · Me 2 S (10.5M, 5.63mL, were added over 10 minutes 59.1 mmol). The reaction mixture was left stirring at room temperature for 10 minutes and then cooled to -20 ° C. To this cooled solution was added the ketone (
(25.33 g, 98.5 mmol) was added via syringe pump over 4 hours. The reaction mixture was left stirring at −20 ° C. for a further 2 hours and carefully quenched with pre-cooled methanol. The solvent was removed by concentration under reduced pressure to yield the crude product, which was then purified by SiO 2 chromatography (1:10 ethyl acetate: hexane) to give the chiral product as a colorless oil (24 g, 94 %,> 98% ee) by chiral HPLC. The stereochemistry is designated S based on literature precedent.

【０４４８】 この手順を、（Ｓ）−メチルオキサザボロリジン溶液をもって繰り返して、対
応する（Ｒ）−アルコールを生じた。This procedure was repeated with (S) -methyl oxazaborolidine solution to yield the corresponding (R) -alcohol.

【０４４９】 アルゴン下の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のラセミアルコール（０．５ｇ、１．９
ミリモル）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．８５ミリ
モル）を、次いでスルホンアミデオ（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（０．９１ｇ、
２．８５ミリモル）を添加した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、そしてＤＥ
ＡＤ（０．４５ｍＬ、２．８５ミリモル）を５分かけて加えた。この反応混合物
を室温で１５時間攪拌し、それから減圧下で濃縮して粗生成物混合物生じ、次い
でそれをＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／酢酸エチル）によ
って精製して４６５ｍｇ（収率６３％）の淡黄色油状物を生じた。 Racemic alcohol (0.5 g, 1.9) in THF (10 mL) under argon
Mmol) into a stirred solution of triphenylphosphine (0.75 g, 2.85 mmol) followed by sulfonamide (0.91 g,
2.85 mmol) was added. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. in an ice bath and DE
AD (0.45 mL, 2.85 mmol) was added over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated under reduced pressure to yield a crude product mixture, which was then purified by SiO 2 chromatography (10: 1 hexane / ethyl acetate) to 465 mg (63% yield). %) Of a pale yellow oil.

【０４５０】 同様に、ＲおよびＳアルコールはそれぞれＳおよびＲブロモアルキルスルホン
アミド誘導体に転化された。Similarly, R and S alcohols were converted to S and R bromoalkyl sulfonamide derivatives, respectively.

【０４５１】 ラセミのブロモアルキルスルホンアミド誘導体（１１５ｍｇ、０．２１ミリモ
ル）をアルゴン下で乾燥ピペリジン（２ｍＬ）の中に溶解し、そして室温で１時
間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして２０ｍＬの酢酸エチルの
中に再溶解し、重炭酸塩飽和溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗い
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して１１０ｍｇの生成物を
無色油状物（遊離塩基）として生じた。この遊離塩基を上記のようにＨＣｌ塩に
転化し、短いＳｉＯ２カラム（１０％メタノール、ＤＣＭ中）に通して８５ｍｇ
の生成物を白色固体（収率７０％）として生じた。 ＥＳＩはＣ２８Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値が５４９；
実測値が５４９。同様に、ＲおよびＳブロモアルキルスルホンアミドは転化され
て対掌体的に濃縮された生成物を与えた。Racemic bromoalkylsulfonamide derivative (115 mg, 0.21 mmol) was dissolved in dry piperidine (2 mL) under argon and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and redissolved in 20 mL of ethyl acetate, washed with saturated bicarbonate solution (2 × 10 mL), water (2 × 10 mL), dried over MgSO 4 and filtered. And concentrated under reduced pressure to give 110 mg of the product as a colorless oil (free base). The free base was converted to the HCl salt as described above and passed through a short SiO 2 column (10% methanol in DCM) to give 85 mg.
As a white solid (70% yield). ESI calculated values for C 28 H 32 ClF 2 N 2 O 3 S [MH +] 549;
Found 549. Similarly, the R and S bromoalkyl sulfonamides were converted to give enantiomerically enriched products.

【０４５２】 無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のイミダゾール（８２ｍｇ、１．２ミリモル）の
攪拌溶液に、ヘキサン中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（６００μＬ、１．２ミ
リモル）を加えた。この）反応混合物で３０分攪拌し、そしてブロモアルキルス
ルホンアミド誘導体（２２０ｍｇ、０．３４ミリモル、５ｍＬのＴＨＦ中）の溶
液を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌し、それから重炭酸塩飽和溶液
でクウェンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（
２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２００
ｍｇの粗生成物を生じ、それをＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％メタノール、
ＤＣＭ中）によって精製して１８８ｍｇの生成物を生じた。Ｒｆ＝０．６２（９
：１のＤＣＭ／メタノール）。 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓのための計算値５３２；観測値５
３２。To a stirred solution of imidazole (82 mg, 1.2 mmol) in anhydrous THF (5.0 mL) was added a 2.0 M solution of n-BuLi in hexane (600 μL, 1.2 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 minutes and a solution of the bromoalkylsulfonamide derivative (220 mg, 0.34 mmol, in 5 mL of THF) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then quenched with saturated bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (2 × 25 mL) and the combined organic layers were extracted with water (
2 × 20 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to 200
mg of crude product, which was chromatographed on SiO 2 (5% methanol,
(In DCM) to yield 188 mg of product. Rf = 0.62 (9
: 1 DCM / methanol). LC-MS calculated values for C 26 H 24 ClF 2 N 3 O 3 S 532; observations 5
32.

【０４５３】 例３２２〜３３１に記載の化合物は前記例に記載されたスキームに従って製造
された。The compounds described in Examples 322 to 331 were prepared according to the scheme described in the preceding examples.

【０４５４】例３２２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛２−［３−（
１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩 ＭＳはＣ２９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ，［ＭＨ＋］のための計算値５６３；観
測値５６３。 Example 322 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (1- {2- [3- (
1-piperidinyl) propoxy] phenyl {propyl) benzenesulfonamide hydrochloride The MS C 29 H 33 ClF 2 N 2 O 3 S, Calculated 563 for [MH +]; observations 563.

【０４５５】例３２３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ，［ＭＨ＋］のための計算値５３
２；観測値５３２。 Example 323 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 24 ClF 2 N 3 O 3 S, Calculated for [MH +] 53
2: Observed value 532.

【０４５６】例３２４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓのための計算値５３４；観測値５
３６（ＭＮａ＋）。 Example 324 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-tetrazol-1-yl) propoxy] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 24 H 22 ClF 2 N 5 O 3 S 534; observations 5
36 (MNa +).

【０４５７】例３２５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチ
ル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３Ｓ，［ＭＨ＋］のための計算値５４
８；観測値５４８。 Example 325 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-((1R) -1
-{2- [3- (1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 24 Cl 2 FN 3 O 3 S, Calculated 54 for [MH +]
8; Observed value 548.

【０４５８】例３２６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３Ｓ，［ＭＨ＋］のための計算値５６４
；観測値５６４。 Example 326 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N-((1R) -1- {2-
[3- (1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 24 Cl 3 N 3 O 3 S, Calculated for [MH +] 564
Observation 564.

【０４５９】例３２７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝
エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓのための計算値５４６；観測値５
４６．２。 Example 327 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) propoxy] phenyl}
Ethyl) benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 27 H 26 ClF 2 N 3 O 3 S 546; observations 5
46.2.

【０４６０】例３２８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛２−［３−（
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）
ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓのための計算値が５３３；観測値
が２３０（Ｍ＋−３０３）。 Example 328 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (1- {2- [3- (
1H-1,2,3-triazol-1-yl) propoxy] phenyl} ethyl)
Benzenesulfonamide LC-MS is C 25 H 23 ClF 2 N 4 O 3 Calculated for S 533; observed value 230 (M + -303).

【０４６１】例３２９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル
｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓのための計算値５４６；観測値５
４６（Ｍ＋）。 Example 329 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) propoxy] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride Calculated for LC-MS is C 27 H 26 ClF 2 N 3 O 3 S 546; observations 5
46 (M <+> ).

【０４６２】例３３０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛２−［３−（
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）
ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓのための計算値５３２；観測値５
３２（Ｍ＋）。 Example 330 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (1- {2- [3- (
4H-1,2,4-triazol-4-yl) propoxy] phenyl @ ethyl)
Benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 25 H 23 ClF 2 N 4 O 3 Calculated for S 532; observations 5
32 (M <+> ).

【０４６３】例３３１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓのための計算値５３３；観測値５
６６（ＭＮａ＋）。 Example 331 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (2H-tetrazol-2-yl) propoxy] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 24 H 22 ClF 2 N 5 O 3 S 533; observations 5
66 (MNa + ).

【０４６４】例３３２ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（
（１Ｒ）−１−｛２−［３−（２Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロポキシ］フ
ェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓのための計算値５６５；観測値５６
５（Ｍ＋）。 Example 332 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- (
(1R) -1- {2- [3- (2H-imidazol-2-yl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 27 H 27 Cl 2 N 3 O 4 S 565; observations 56
5 (M + ).

【０４６５】例３３３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキ
シフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２０Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯ３Ｓのための計算値４２３；観測値４６
６（ＭＮａ＋）。 Example 333 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [1- (2-hydroxyphenyl) ethyl] benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 20 H 16 ClF 2 NO 3 S 423; observations 46
6 (MNa + ).

【０４６６】例３３４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２
−メトキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド Example 334 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (2
-Methoxyphenyl) ethyl] benzenesulfonamide

【０４６７】例３３５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝エチ
ル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓのための計算値が５６３．０１；
観測値が２６０（Ｍ＋−３０３）。 Example 335 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 27 H 25 ClF 2 N 2 O 5 S is 563.01;
Observed 260 (M + -303).

【０４６８】例３３６ ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−［３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベンゼン
スルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ，［ＭＨ＋］のための計算値５１４
；観測値５１４。 Example 336 4-Chloro-N- (4-fluorophenyl) -N-((1R) -1- {2- [3
-(1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 25 ClFN 3 O 3 S, Calculated for [MH +] 514
Observation 514;

【０４６９】例３３７ ４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５３２
；観測値５３２。 Example 337 4-Chloro-N- (2,4-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 24 ClF 2 N 3 O 3 S Calculated 532 for [MH +]
Observation 532;

【０４７０】例３３８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５１４；
観測値５１４。 Example 338 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 25 ClFN 3 O 3 S Calculated for [MH +] 514;
Observed 514.

【０４７１】例３３９ ４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−［３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベンゼン
スルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５１４；
観測値５１４。 Example 339 4-Chloro-N- (2-fluorophenyl) -N-((1R) -1- {2- [3
-(1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 25 ClFN 3 O 3 S Calculated for [MH +] 514;
Observed 514.

【０４７２】例３４０ ４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５３２
；観測値５３２。 Example 340 4-Chloro-N- (2,6-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-Imidazol-1-yl) propoxy] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 26 H 24 ClF 2 N 3 O 3 S Calculated 532 for [MH +]
Observation 532;

【０４７３】例３４１ Ｓ−｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アニリノ｝メチル
）フェノキシ］プロピル｝エタンチオエート ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−２−（３−ブロモプロピルオキシ）ベンジル４−ク
ロロベンゼンスルファニリド（２００ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌溶液に、チ
オ酢酸のカリウム塩（９２ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加した。それから、こ
の反応混合物を６０℃に温めた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エ
チル（２５ｍＬ）で希釈し、重炭酸塩飽和溶液（３×１０ｍＬ）および飽和ブラ
イン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して無色油状物を単離し、それをＳｉＯ２クロマトグラフィー（７：１、ヘ
キサン：酢酸エチル）によって精製して所期生成物（１３０ｍｇ、収率６３％）
を生じた。 Ｒｆ＝０．２５（２０％酢酸エチル／ヘキサン） Example 341 S- {3- [2-({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] anilino} methyl) phenoxy] propyl} ethanethioate To a stirred solution of N-2- (3-bromopropyloxy) benzyl 4-chlorobenzenesulfanilide (200 mg, 0.4 mmol) in DMF (5 mL) was added the potassium salt of thioacetic acid (92 mg, 0.81 mmol). Was added. The reaction mixture was then warmed to 60C. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (25 mL), washed with saturated bicarbonate solution (3 × 10 mL) and saturated brine (2 × 10 mL), dried over MgSO 4 and filtered And concentrated under reduced pressure to isolate a colorless oil, which was purified by SiO 2 chromatography (7: 1, hexane: ethyl acetate) to give the desired product (130 mg, 63% yield).
Occurred. Rf = 0.25 (20% ethyl acetate / hexane)

【０４７４】例３４２ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（３−スルファニルプロポキシ）ベンジ
ル］ベンゼンスルホンアミド 上記の製造のチオアセテート類似体（１００ｍｇ、０．２ミリモル）のエタノ
ール（５ｍＬ）中攪拌溶液を℃で０．５時間積極的に脱ガスし、それから、脱ガ
ス済みの０．１ＮのＮａＯＨ（０．４ｍＬ、０．４ミリモル）の溶液を添加した
。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で１時間攪拌して室温に温め、そ
れから、脱ガス済みの酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸塩飽和溶液（３
×１０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して白色固体を単離した。この粗生成物をＳ
ｉＯ２クロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して４０ｍ
ｇの生成物（収率４４％）を得た。 Ｒｆ＝０．２５（２０％酢酸エチル／ヘキサン） Example 342 4-Chloro-N-phenyl-N- [2- (3-sulfanylpropoxy) benzyl] benzenesulfonamide A stirred solution of the thioacetate analog from the above preparation (100 mg, 0.2 mmol) in ethanol (5 mL) was vigorously degassed at 0 ° C for 0.5 h, then degassed 0.1 N NaOH ( (0.4 mL, 0.4 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, stirred at room temperature for 1 hour and warmed to room temperature, then diluted with degassed ethyl acetate (20 mL) and diluted with bicarbonate saturated solution (3 mL).
× 10 mL), washed with 10% aqueous HCl (3 × 10 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to isolate a white solid. This crude product is
Purified by iO 2 chromatography (4: 1, hexane: ethyl acetate) to give 40 m
g of product (44% yield) was obtained. Rf = 0.25 (20% ethyl acetate / hexane)

【０４７５】 下記化合物は前記例に記載のスキームに従って製造された。The following compounds were prepared according to the scheme described in the previous example.

【０４７６】例３４３ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−Ｎ−｛
２−［３−（フェニルスルファニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホン
アミド Example 343 N- (2,5-difluorophenyl) -4- (phenylsulfanyl) -N- ｛
2- [3- (phenylsulfanyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide

【０４７７】例３４４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニ
ルスルファニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Example 344 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (phenylsulfanyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide

【０４７８】例３４５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニ
ルスルホニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Example 345 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (phenylsulfonyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide

【０４７９】例３４６ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルスルファニル）プロポキシ］ベ
ンジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Example 346 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclohexylsulfanyl) propoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide

【０４８０】例３４７ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルスルホニル）プロポキシ］ベン
ジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ２ＮＯ５Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６２０；
観測値６２０。 Example 347 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclohexylsulfonyl) propoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide The MS C 28 H 30 ClF 2 NO 5 S 2, calculated values for [MNa +] 620;
Observed 620.

【０４８１】例３４８ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルスルフィニル）プロポキシ］ベ
ンジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ２ＮＯ４Ｓ２，［ＭＨ＋］のための計算値が５８２；
観測値が５８２。 Example 348 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclohexylsulfinyl) propoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide The MS C 28 H 30 ClF 2 NO 4 S 2, calculated values for [MH +] 582;
Observed value: 582.

【０４８２】例３４９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
メトキシフェニル）スルファニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンア
ミド ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２ＮＯ４Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６１２；
観測値６１２。 Example 349 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Methoxyphenyl) sulfanyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide The MS C 29 H 26 ClF 2 NO 4 S 2, calculated values for [MNa +] 612;
Observed 612.

【０４８３】例３５０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミ
ド ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２ＮＯ６Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６４４；
観測値６４４。 Example 350 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Methoxyphenyl) sulfonyl] propoxy {benzyl) benzenesulfonamide The MS C 29 H 26 ClF 2 NO 6 S 2, calculated values for [MNa +] 644;
Observed 644.

【０４８４】例３５１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
ニトロフェニル）スルファニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミ
ド Example 351 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Nitrophenyl) sulfanyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide

【０４８５】例３５２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
メトキシフェニル）スルフィニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンア
ミド ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２ＮＯ５Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６２８；
観測値６２８。 Example 352 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Methoxyphenyl) sulfinyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide The MS C 29 H 26 ClF 2 NO 5 S 2, calculated values for [MNa +] 628;
Observed 628.

【０４８６】例３５３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
ニトロフェニル）スルホニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
Ｒｆ＝０．５６（２：１；ヘキサン：酢酸エチル） Example 353 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Nitrophenyl) sulfonyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide
Rf = 0.56 (2: 1; hexane: ethyl acetate)

【０４８７】例３５４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
ニトロフェニル）スルフィニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミ
ド Example 354 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Nitrophenyl) sulfinyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide

【０４８８】例３５５ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（シクロヘキシルスルフィニル）エトキシ］ベン
ジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Example 355 4-Chloro-N- {2- [2- (cyclohexylsulfinyl) ethoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide

【０４８９】例３５６ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（シクロヘキシルスルホニル）エトキシ］ベンジ
ル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Example 356 4-Chloro-N- {2- [2- (cyclohexylsulfonyl) ethoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide

【０４９０】例３５７ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（シクロヘキシルスルファニル）エトキシ］ベン
ジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Example 357 4-Chloro-N- {2- [2- (cyclohexylsulfanyl) ethoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide

【０４９１】例３５８ 例３５９〜３７３に記載の化合物は前記例に概説した製造スキームに従って製
造された。 Example 358 The compounds described in Examples 359-373 were prepared according to the preparation schemes outlined in the preceding examples.

【０４９２】 [0492]

【０４９３】例３５９ Ｎ−｛３−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジ
フルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝ニコチンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓのための計算値５８６；観測値５
８６（Ｍ＋）。 Example 359 N- {3- [2- (1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) phenoxy] propyl} nicotinamide LC-MS calculated values for C 29 H 26 ClF 2 N 3 O 4 S 586; observations 5
86 (M <+> ).

【０４９４】例３６０ Ｎ−｛３−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジ
フルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチルニコチンアミ
ド ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値が６０
０；観測値が［ＭＨ＋］６００。 Example 360 N- {3- [2- (1-{[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) phenoxy] propyl} -N-methylnicotinamide LC-MS has calcd for C 30 H 28 ClF 2 N 3 O 4 S [MH +] 60
0: Observed value [MH + ] 600.

【０４９５】例３６１ Ｎ−｛３−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−
２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ，２，２−
トリメチルプロパンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓのための計算値５７９；観測値５
７９（Ｍ＋）。 Example 361 N- {3- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl]-
2,5-difluoroanilino {ethyl) phenoxy] propyl} -N, 2,2-
Trimethylpropanamide Calculated 579 for LC-MS is C 29 H 33 ClF 2 N 2 O 4 S; observations 5
79 (M <+> ).

【０４９６】例３６２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２
−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）エチル
］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２のための計算値５７３；観測値
５７３（Ｍ＋）。 Example 362 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (2
-{3- [methyl (methylsulfonyl) amino] propoxy} phenyl) ethyl] benzenesulfonamide Calculated 573 for LC-MS is C 25 H 27 ClF 2 N 2 O 5 S 2; observations 573 (M +).

【０４９７】例３６３ Ｎ−｛３−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−
２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチルニ
コチンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓのための計算値６００；観測値６
００（Ｍ＋）。 Example 363 N- {3- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl]-
2,5-difluoroanilino {ethyl) phenoxy] propyl} -N-methylnicotinamide hydrochloride Calculated for LC-MS is C 30 H 28 ClF 2 N 3 O 4 S 600; observations 6
00 (M + ).

【０４９８】例３６４ ６−［｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフ
ルオロアニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−６−オ
キソヘキシルカルバミン酸第三ブチル Example 364 6-[{3- [2-({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} methyl) phenoxy] propyl} (methyl) amino] -6-oxohexylcarbamine Tert-butyl acid

【０４９９】例３６５ Ｎ−｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフル
オロアニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチル−５−（２−オキ
ソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタ
ンアミド Example 365 N- {3- [2-({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} methyl) phenoxy] propyl} -N-methyl-5- (2-oxohexa Hydro-1H-thieno [3,4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

【０５００】例３６６ ６−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２
，５−ジフルオロアニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド塩酸塩 Example 366 6-Amino-N- {3- [2-(} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2
, 5-Difluoroanilino {methyl) phenoxy] propyl} -N-methylhexaneamide hydrochloride

【０５０１ 】例３６７ Ｎ−｛３−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−
２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチルア
セトアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓのための計算値５３７；観測値５
３７（Ｍ＋）。 Example 367 N- {3- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl]-
2,5-difluoroanilino {ethyl) phenoxy] propyl} -N-methylacetamide Calculated 537 for LC-MS is C 26 H 27 ClF 2 N 2 O 4 S; observations 5
37 (M <+> ).

【０５０２】例３６８ Ｎ−｛４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−
２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−Ｎ−メチルプロ
パンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓのための計算値５６５；観測値５
６５（Ｍ＋）。 Example 368 N- {4- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl]-
2,5-difluoroanilino {ethyl) phenoxy] butyl} -N-methylpropanamide LC-MS calculated values for C 28 H 31 ClF 2 N 3 O 4 S 565; observations 5
65 (M <+> ).

【０５０３】例３６９ Ｎ−｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフル
オロアニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチル−シクロヘキサン
カルボキサミド ＭＳはＣ３０Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ，［ＭＮａ＋］のための計算値６１３；
観測値６１３。 Example 369 N- {3- [2-({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} methyl) phenoxy] propyl} -N-methyl-cyclohexanecarboxamide The MS C 30 H 33 ClF 2 N 2 O 4 S, Calcd for [MNa +] 613;
Observed 613.

【０５０４】例３７０ Ｎ−｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフル
オロアニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチルニコチンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５８６
；観測値５８６。 Example 370 N- {3- [2-({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} methyl) phenoxy] propyl} -N-methylnicotinamide LC-MS is C 29 H 26 ClF 2 N 3 O 4 S Calculated 586 for [MH +]
Observation 586.

【０５０５】例３７１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［１−（
３−ピリジニルカルボニル）−２−ピペリジニル］エトキシ｝ベンジル）ベンセ
ンスルホンアミド ＭＳはＣ３２Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ，［ＭＨ＋］のための計算値６２６；観
測値６２６。 Example 371 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {2- [1- (
3-pyridinylcarbonyl) -2-piperidinyl] ethoxy {benzyl) benzenesulfonamide The MS C 32 H 30 ClF 2 N 3 O 4 S, calculated values 626 for [MH +]; observations 626.

【０５０６】例３７２ ４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオ
ロアニリノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（３−ピペリジニルメチル）ブタンア
ミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値６００
；観測値６００。 Example 372 4- [2- (1-{[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) phenoxy] -N- (3-piperidinylmethyl) butanamide hydrochloride LC-MS is C 30 H 28 ClF 3 N 3 O 4 S Calculated 600 for [MH +]
Observation 600.

【０５０７】例３７３ ４−ベンゾイル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［｛３−［２−（｛［（４−クロロフ
ェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝メチル）フェノキシ］−
プロピル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［５−（２−オキソヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル］
アミノ｝ペンチル）ベンズアミド Example 373 4-benzoyl-N-((1S) -1-{[{3- [2-({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} methyl) phenoxy]-
Propyl {(methyl) amino] carbonyl} -5-{[5- (2-oxohexahydro-1H-thieno [3,4-d] imidazol-4-yl) pentanoyl]
Amino @ pentyl) benzamide

【０５０８】例３７４ スキーム（ＳＣＨＥＭＥ）３７４に記載の合成体系を使用して、本発明による
多数の化合物が製造できる。 Example 374 Using the synthetic scheme described in Scheme 374, a number of compounds according to the present invention can be prepared.

【０５０９】 [0509]

【０５１０】例３７５ ２−ヒドロキシフェノン（１０ｍＬ、８３ミリモル）と４−ブロモ酪酸（１６
．６ｍＬ、１１６ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１４．４ｇ、１０４ミリモル）との
アセトン中の懸濁物を５６℃で６４時間還流させた。この反応混合物を１ＮのＨ
Ｃｌ溶液で酸性にし、そしてこの酸性溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相をＨ２ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それをＳｉＯ２
クロマトグラフィーによって精製して所期生成物７（１５．５ｇ、７５％）を白
色固体として単離した。 Ｒｆ０．４６（１０．：５；ヘキサン：酢酸エチル） [0510]Example 375 2-hydroxyphenone (10 mL, 83 mmol) and 4-bromobutyric acid (16
. 6 mL, 116 mmol) and K2CO3(14.4 g, 104 mmol)
The suspension in acetone was refluxed at 56 ° C. for 64 hours. The reaction mixture is treated with 1N H
Acidify with Cl solution and extract the acidic solution with ethyl acetate (3 × 50 mL)
did. Combine the combined organic phases with H2Washed with a saturated aqueous solution of O and NaCl,4
And dried. The solution was filtered and the filtrate was concentrated to give a crude product, which was2
Purify by chromatography to give the desired product 7 (15.5 g, 75%) as white
Isolated as a color solid. Rf0.46 (10.:5; hexane: ethyl acetate)

【０５１１】 上に概説した反応スキームにおける化合物７（３．０ｇ、１２．０ミリモル）
を、２５℃で、ＣｅＣｌ３７Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、０．２４ミリモル）の存在下で
メタノール（２４ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２２７ｍｇ、６．０ミリモル）の溶液
で、１０分間処理した。５％のＨＣｌ溶液で反応をクウェンチした。水性相を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＨ２ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄
し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィーによって化合物
８（３．０ｇ、１００％）を無色のガム状物として生じた。 Ｒｆ０．２９（１０：５；ヘキサン：酢酸エチル） Compound 7 (3.0 g, 12.0 mmol) in the reaction scheme outlined above
Was treated at 25 ° C. with a solution of NaBH 4 (227 mg, 6.0 mmol) in methanol (24 mL) in the presence of CeCl 3 7H 2 O (89 mg, 0.24 mmol) for 10 minutes. The reaction was quenched with a 5% HCl solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with H 2 O and a saturated aqueous solution of NaCl and then dried over MgSO 4 . Concentration and chromatography gave compound 8 (3.0 g, 100%) as a colorless gum. R f 0.29 (10: 5; hexane: ethyl acetate)

【０５１２】例３７６ ４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオ
ロアニリノ｝エチル）フェノキシ］ブタン酸エチル アルゴン下で、２５℃で、トルエン（１０ｍＬ）中のアルコール８（６６６ｍ
ｇ、３．０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（９４４ｍｇ、３．６ミリモル
）とスルホンアミド（９１０ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に、ＤＥＡＤ（５６
７μＬ、３．６ミリモル）を滴加した。この混合物を４０時間攪拌し、それから
ヘキサン−酢酸エチル溶液（１０：３）で希釈した。生じた沈殿を濾過し、そし
て濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィーによって化合物（１．１６ｇ、
７２％）を無色のガム状物として得た。 Ｒｆ０．２９（１０：２；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣＭＳ ３．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ＋＋Ｈ２Ｏ，Ｃ２６Ｈ２６Ｃ
ｌＦ２ＮＯ５Ｓは５３８．０１を要求する）。 Example 376 Ethyl 4- [2- (1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilinodiethyl) phenoxy] butanoate Under argon at 25 ° C. toluene (10 mL) Alcohol 8 inside (666m
g, 3.0 mmol), triphenylphosphine (944 mg, 3.6 mmol) and sulfonamide (910 mg, 3.0 mmol) in a solution of DEAD (56 mg).
7 μL, 3.6 mmol) were added dropwise. The mixture was stirred for 40 hours and then diluted with a hexane-ethyl acetate solution (10: 3). The resulting precipitate was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The compound (1.16 g,
72%) as a colorless gum. R f 0.29 (10: 2; hexane: ethyl acetate) LCMS 3.86min, m / z556 (M + H + + H 2 O, C 26 H 26 C
IF 2 NO 5 S requires 538.01).

【０５１３】例３７７ ４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオ
ロアニリノ｝エチル）フェノキシ］ブタン酸 ＴＨＦ（５．２ｍＬ）とメタノール（１．７ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）の
中の４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフ
ルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］酪酸エチルの溶液を、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ
（９１ｍｇ、２．２ミリモル）によって２５℃で３時間処理した。それから反応
を１ＮのＨＣｌ溶液でクウェンチした。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機相をＨ２ＯおよびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥し
た。濃縮とクロマトグラフィーによって所期生成物（４５７ｍｇ、４１％）を白
色結晶として得た。ｍ．ｐ．１４１．０〜１４２．０℃ Ｒｆ０．１４（１０：１０；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣＭＳ ３．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ５２７．２（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ２ＮＯ５Ｓ
は５０９．９５を要求する）。 Example 377 4- [2- (1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilinodiethyl) phenoxy] butanoic acid THF (5.2 mL) and methanol (1.7 mL) and H 2 O (1.7 mL) in 4 - [2- (1 {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) phenoxy] solution of butyric acid ethyl, LiOH H 2 O
(91 mg, 2.2 mmol) at 25 ° C. for 3 hours. The reaction was then quenched with a 1N HCl solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with H 2 O and aqueous NaCl, then dried over MgSO 4. Concentration and chromatography gave the desired product (457 mg, 41%) as white crystals. m. p. 141.0 to 142.0 ° C Rf 0.14 (10:10; hexane: ethyl acetate) LCMS 3.05min, m / z527.2 (C 24 H 22 ClF 2 NO 5 S
Requires 509.95).

【０５１４】例３７８ ４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオ
ロアニリノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルブタンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の酸４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］ブタン
酸（１０７ｍｇ、０．２１ミリモル）とＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２３ミリモル
）とＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ミリモル）とＥｔ３Ｎ（８８μＬ、０．６３
ミリモル）とＣＨ３ＮＨ２ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．２３ミリモル）の混合物を、
２５℃で１３時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液
をＨ２ＯおよびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。濃
縮とクロマトグラフィーによってアミド（１０７ｍｇ、９７％）を無色ガム状物
として得た。Ｒｆ０．３２（１０：２０；ヘキサン−酢酸エチル） ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓは５２２
．９９を要求する）。 Example 378 4- [2- (1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilinodiethyl) phenoxy] -N-methylbutanamide CH 2 Cl 2 (1.0 mL) 4- [2- (1-{[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilinodiethyl) phenoxy] butanoic acid (107 mg, 0.21 mmol) and HOBT (31 mg, 0.1 mg) in the solution. 23 mmol), EDCI (44 mg, 0.23 mmol) and Et 3 N (88 μL, 0.63
Mmol) and CH 3 NH 2 HCl (16 mg, 0.23 mmol).
Stirred at 25 ° C. for 13 hours. This mixture was diluted with ethyl acetate. The organic solution was washed with H 2 O and saturated NaCl solution, then dried over MgSO 4. Concentration and chromatography provided the amide (107 mg, 97%) as a colorless gum. Rf 0.32 (10:20; hexane-ethyl acetate) LCMS m / z 524 (M + H + , C 25 H 25 ClF 2 N 2 O 4 S is 522
. 99).

【０５１５】例３７９ ４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオ
ロアニリノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシブタンアミド ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−［２−（１−｛［（４−クロロフェニル
）スルホニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）フェノキシ］ブタン酸
（１０７ｍｇ、０．２１ミリモル）とＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２３ミリモル）
とＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ミリモル）とＥｔ３Ｎ（８８μＬ、０．６３ミ
リモル）とＣＨ３ＯＮＨ２ＨＣｌ（１９ｍｇ、０．２３ミリモル）の混合物を、
２５℃で１３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機
溶液をＨ２ＯとＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。濃
縮とクロマトグラフィーによって化合物（９４ｍｇ、８３％）を無色ガム状物と
して得た。 Ｒｆ０．２０（１０：１０；ヘキサン−酢酸エチル） ＬＣＭＳ ２．９５，ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｎａ＋，Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ
５Ｓは５３８．９９を要求す）。 Example 379 4- [2- (1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilinodiethyl) phenoxy] -N-methoxybutanamide CH 2 Cl 2 (1.0 mL) 4- [2- (1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilinodiethyl) phenoxy] butanoic acid (107 mg, 0.21 mmol) and HOBT (31 mg, 0.23 Mmol)
And a mixture of EDCI (44 mg, 0.23 mmol), Et 3 N (88 μL, 0.63 mmol) and CH 3 ONH 2 HCl (19 mg, 0.23 mmol)
Stirred at 25 ° C. for 13 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic solution was washed with H 2 O and saturated NaCl solution, then dried over MgSO 4. Concentration and chromatography gave the compound (94 mg, 83%) as a colorless gum. Rf 0.20 (10:10; hexane-ethyl acetate) LCMS 2.95, m / z562 (M + Na +, C 25 H 25 ClF 2 N 2 O
5 S is to request 538.99).

【０５１６】例３８０ 本発明の多数の化合物はスキーム（ＳＣＨＥＭＥ）３８０に示された包括的な
合成スキームを使用して製造できる。 Example 380 Numerous compounds of the present invention can be prepared using the general synthetic scheme shown in Scheme (SCHEME) 380.

【０５１７】 [0517]

【０５１８】 アセトン中の２−ヒドロキシフェノン（１０ｍＬ、８３ミリモル）とヨード酢
酸エチル（２５．０ｇ、１１７ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９１ミリ
モル）の懸濁物を、６０℃で２８時間還流させた。それから、この反応混合物を
エーテルで希釈した。このエーテル溶液を、１ＮのＮａＯＨ溶液、Ｈ２Ｏおよび
ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮とクロマト
グラフィーによって化合物９（８．７６ｇ、４７％）を白色固体として得た。 Ｒｆ０．１９（１０：２；ヘキサン：酢酸エチル） A suspension of 2-hydroxyphenone (10 mL, 83 mmol), ethyl iodoacetate (25.0 g, 117 mmol) and K 2 CO 3 (12.6 g, 91 mmol) in acetone at 60 ° C. Reflux for 28 hours. Then the reaction mixture was diluted with ether. The ether solution was washed with 1N NaOH solution, H 2 O and saturated aqueous NaCl, and then dried over MgSO 4 . Concentration and chromatography provided compound 9 (8.76 g, 47%) as a white solid. Rf 0.19 (10: 2; hexane: ethyl acetate)

【０５１９】 上記の反応スキームにおける化合物９（４．６ｇ、２１ミリモル）を、２５℃
で、ＣｅＣｌ３ ７Ｈ２Ｏ（１５５ｍｇ、０．４０ミリモル）の存在下で過剰な
ＮａＢＨ４のメタノール（４０ｍＬ）中溶液で１０分間処理した。それから、５
％のＨＣｌ溶液で反応をクウェンチした。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機相を、Ｈ２ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４
で乾燥した。Compound 9 (4.6 g, 21 mmol) in the above reaction scheme was treated at 25 ° C.
And CeCl3 7H2Excess in the presence of O (155 mg, 0.40 mmol)
NaBH4Of methanol in methanol (40 mL) for 10 minutes. Then 5
The reaction was quenched with a% HCl solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. Match
The organic phase2Wash with O and saturated aqueous NaCl, then add MgSO4
And dried.

【０５２０】 残留物をＴＨＦ−エタノール−Ｈ２Ｏ（３：１：１、２０ｍＬ）の溶液の中に
溶解し、そして２５℃で、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２５ミリモル）で３時
間処理した。それから、反応混合物を酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィーによって化
合物１０（３．３ｇ、８２％）を白色固体として得た。Ｒｆ０．３４（１０：１
；ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール） The residue was dissolved in a solution of THF-ethanol-H 2 O (3: 1: 1, 20 mL) and at 25 ° C. with LiOH H 2 O (1.0 g, 25 mmol) for 3 hours Processed. Then the reaction mixture was acidified and extracted with ethyl acetate.
The combined organic phases were dried over MgSO 4. Concentration and chromatography provided compound 10 (3.3 g, 82%) as a white solid. R f 0.34 (10: 1
; CH 2 Cl 2 : methanol)

【０５２１】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヒドロキシ酸１０（９８０ｍｇ、５．０ミリモル）と
ＨＯＢＴ（７４３ｍｇ、５．５ミリモル）とＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５ミリ
モル）とＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５．０ミリモル）とＣＨ３ＮＨ２ＨＣｌ
（３７１ｍｇ、５．５ミリモル）の混合物を、２５℃で２３時間攪拌した。この
反応混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液をＨ２ＯおよびＮａＣｌ飽和
溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮によってアルコール１１（
６６４ｍｇ、６４％）を無色のシロップ状物として得た。 Ｒｆ０．２１（１０：０．５；ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール） Hydroxyacid 10 (980 mg, 5.0 mmol), HOBT (743 mg, 5.5 mmol), EDCI (1.05 g, 5.5 mmol) and NaHCO 3 (1.26 g, 10 mL) in DMF (10 mL) 15.0 mmol) and CH 3 NH 2 HCl
(371 mg, 5.5 mmol) was stirred at 25 ° C. for 23 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic solution was washed with H 2 O and saturated NaCl solution, then dried over MgSO 4. Alcohol 11 (
664 mg, 64%) as a colorless syrup. R f 0.21 (10: 0.5; CH 2 Cl 2 : methanol)

【０５２２】例３８１ ［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロア
ニリノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド アルゴン下で、２５℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のアルコール１１（３１２ｍｇ
、１．５ミリモル）とトリフェニルホスフィン（５８６ｍｇ、２．２ミリモル）
とスルホンアミド３（４５２ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液に、ＤＥＡＤ（３５
２μＬ、２．２ミリモル）を滴加した。この混合物を２５℃で２２時間攪拌し、
それから真空中で濃縮した。粗生成物の少量をＨＰＬＣによって精製して化合物
（３４ｍｇ）を白色発泡体として得た。 Ｒｆ０．３５（１０：１０；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣＭＳ ３．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ＋Ｎａ＋，Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ
Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓは４９４．９４を要求する）。 Example 381 [2- (1-{[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilinodiethyl) phenoxy] -N-methylacetamide THF (6 mL) at 25 ° C. under argon. Alcohol 11 (312mg)
, 1.5 mmol) and triphenylphosphine (586 mg, 2.2 mmol)
And a solution of sulfonamide 3 (452 mg, 1.5 mmol) in DEAD (35
2 μL, 2.2 mmol) were added dropwise. The mixture was stirred at 25 ° C. for 22 hours,
Then concentrated in vacuo. A small amount of the crude product was purified by HPLC to give the compound (34mg) as a white foam. R f 0.35 (10:10; hexane: ethyl acetate) LCMS 3.46 min, m / z 517.1 (M + Na + , C 23 H 21 Cl
F 2 N 2 O 4 S requires 494.94).

【０５２３】 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヒドロキシ酸１０（９８０ｍｇ、５．０ミリモル）と
ＨＯＢＴ（７４３ｍｇ、５．５ミリモル）とＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５ミリ
モル）とＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５．０ミリモル）とＣＨ３ＯＮＨ２ Ｈ
Ｃｌ（４５９ｍｇ、５．５ミリモル）の混合物を、２５℃で２３時間攪拌した。
この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液をＨ２ＯおよびＮａＣｌ
飽和溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮によって所期生成物（
３４０ｍｇ、３０％）を無色シロップ状物として得た。 Ｒｆ０．１９（１０：０．５；ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール） Hydroxy acid 10 (980 mg, 5.0 mmol), HOBT (743 mg, 5.5 mmol), EDCI (1.05 g, 5.5 mmol) and NaHCO 3 (1.26 g, 20 mL) in DMF (20 mL) 15.0 mmol) and CH 3 ONH 2 H
A mixture of Cl (459 mg, 5.5 mmol) was stirred at 25 ° C. for 23 hours.
The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic solution is combined with H 2 O and NaCl
Washed with a saturated solution, then dried over MgSO 4. The desired product (
(340 mg, 30%) as a colorless syrup. R f 0.19 (10: 0.5; CH 2 Cl 2 : methanol)

【０５２４】例３８２ ［２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロア
ニリノ｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシアセトアミド アルゴン下で、２５℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のアルコール１２（３４０ｍｇ
、１．５ミリモル）とトリフェニルホスフィン（５９５ｍｇ、２．３ミリモル）
とスルホンアミド３（４５８ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液に、ＤＥＡＤ（３５
７μＬ、２．３ミリモル）を滴加した。この混合物を２５℃で２２時間攪拌し、
それから真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して所期生成物（
１４４ｍｇ）を白色発泡体として得た。 Ｒｆ０．３８（１０：１０；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣＭＳ ３．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｎａ＋，Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２
Ｎ２Ｏ５Ｓは５１０．９４を要求する）。[0524]Example 382 [2- (1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroa
Nilinodiethyl) phenoxy] -N-methoxyacetamide Alcohol 12 (340 mg) in THF (6 mL) at 25 ° C. under argon.
, 1.5 mmol) and triphenylphosphine (595 mg, 2.3 mmol)
And a solution of sulfonamide 3 (458 mg, 1.5 mmol) in DEAD (35
7 μL, 2.3 mmol) were added dropwise. The mixture was stirred at 25 ° C. for 22 hours,
Then concentrated in vacuo. The crude product is purified by HPLC to give the desired product (
144 mg) as a white foam. Rf0.38 (10:10; hexane: ethyl acetate)LCMS 3.19 min, m / z 533 (M + Na+, C23H21ClF2
N2O5S requires 510.94).

【０５２５】例３８３ 本発明に係る多数の化合物はスキーム（ＳＣＨＥＭＥ）３８３に示された包括
的な体系を使用して製造できる。 Example 383 Many compounds of the present invention can be made using the generic scheme shown in Scheme (SCHME) 383.

【０５２６】 [0526]

【０５２７】例３８４ Example 384

【０５２８】例３８５ Example 385

【０５２９】例３８６ Example 386

【０５３０】例３８７ Example 387

【０５３１】例３８８ Example 388

【０５３２】例３８９ Example 389

【０５３３】例３９０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イルメチル）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２１Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値４７６；観測値４
７６。 Example 390 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) benzyl] benzenesulfonamide LC-MS is C 21 H 16 ClF 2 N 5 O 2 Calculated for S 476; observations 4
76.

【０５３４】例３９１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（２Ｈ−テトラ
ゾール−２−イルメチル）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２１Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値４７６；観測値４
７６。 Example 391 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2- (2H-tetrazol-2-ylmethyl) benzyl] benzenesulfonamide LC-MS is C 21 H 16 ClF 2 N 5 O 2 Calculated for S 476; observations 4
76.

【０５３５】例３９２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓのための計算値４７５；観測値４
７５。 Example 392 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2- (1H-1,2
, 4-Triazol-1-ylmethyl) benzyl] benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 22 H 17 ClF 2 N 4 O 2 S 475; observations 4
75.

【０５３６】例３９３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２３Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値４７４；観測値４
７４。 Example 393 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) benzyl] benzenesulfonamide LC-MS is C 23 H 18 ClF 2 N 3 O 2 Calculated for S 474; observations 4
74.

【０５３７】例３９４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホ
ンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値４８７；観測値４
８８（ＭＨ＋）。 Example 394 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-{(1R) -1- [2
-(1H-Imidazol-1-ylmethyl) phenyl] ethyl} benzenesulfonamide hydrochloride LC-MS is C 24 H 20 ClF 2 N 3 O 2 Calculated for S 487; observations 4
88 (MH +).

【０５３８】例３９５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］エチル｝ベ
ンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓのための計算値４８８；観測値４
８９（ＭＨ＋）。 Example 395 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-{(1R) -1- [2
-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) phenyl] ethyl} benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 23 H 19 ClF 2 N 4 O 2 S 488; observations 4
89 (MH +).

【０５３９】例３９６ ＬＣ−ＭＳはＣ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値４８９；観測値４
９０（ＭＨ＋）。 Example 396 LC-MS is C 22 H 18 ClF 2 N 5 O 2 Calculated for S 489; observations 4
90 (MH +).

【０５４０】例３９７ ＬＣ−ＭＳはＣ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値４８９；観測値４
９０（ＭＨ＋）。 Example 397 LC-MS is C 22 H 18 ClF 2 N 5 O 2 Calculated for S 489; observations 4
90 (MH +).

【０５４１】例３９８ Ｒｆ＝０．５０（１０：１；ＤＣＭ：メタノール） ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓのための計算値５０４；観測値５
０５（ＭＨ＋）。 Example 398 Rf = 0.50 (10: 1; DCM: methanol) Calculated 504 for LC-MS is C 26 H 27 ClF 2 N 2 O 2 S; observations 5
05 (MH +).

【０５４２】例３９９ Example 399

【０５４３】例４００ Example 400

【０５４４】例４０１ Example 401

【０５４５】例４０２ Example 402

【０５４６】例４０３ Example 403

【０５４７】例４０４ Ｒｆ＝０．３０（１５：１；ヘキサン：酢酸エチル） Example 404 Rf = 0.30 (15: 1; hexane: ethyl acetate)

【０５４８】例４０５ ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２のための計算値５７２；観測値
５７２。 Example 405 Observations 572; calcd 572 for LC-MS is C 25 H 24 ClF 3 N 2 O 4 S 2.

【０５４９】例４０６ アルゴン下で、−７８℃で、（ｓ）−（−）−２−ブロモ−α−メチルベンジ
ルアルコール（３．９ｇ、１９．４ミリモル）のＴＨＦ中溶液に、ＴＨＦ中のｎ
−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ、１７．６ｍＬ、４４ミリモル）を滴加した。４０分
間攪拌した後に、生成懸濁物を０℃に温め、そしてエチレンオキシド（５ｍＬ、
１００ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ
水溶液で反応をクウェンチした。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
溶液を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。
濃縮とフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジオール（１．４ｇ、４４
％）を無色液体として得た。 Ｒｆ０．１６（１０：１０；ヘキサン：酢酸エチル） Example 406 Under argon at −78 ° C., a solution of (s)-(−)-2-bromo-α-methylbenzyl alcohol (3.9 g, 19.4 mmol) in THF was added with n in THF.
-BuLi solution (2.5 M, 17.6 mL, 44 mmol) was added dropwise. After stirring for 40 minutes, the resulting suspension was warmed to 0 ° C and ethylene oxide (5 mL,
100 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. 1N HCl
The reaction was quenched with an aqueous solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic solution was washed with water and saturated aqueous NaCl, then dried over MgSO 4.
By concentration and flash column chromatography, the diol (1.4 g, 44
%) As a colorless liquid. R f 0.16 (10:10; hexane: ethyl acetate)

【０５５０】例４０７ 前記例に従って製造したジオール（８９０ｍｇ、５．４ミリモル）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（２１ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下で、２５℃で、イミダゾール（８０３
ｍｇ、１１．８ミリモル）の存在下でＴＢＳＣｌ（８４８ｍｇ、５．６ミリモル
）で４０分間処理した。反応をＨ２Ｏでクウェンチした。水性相をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮によって生成物（
１．５ｇ、１００％）を無色液体として生じた。 Ｒｆ０．２１（１０：１；ヘキサン：酢酸エチル） [0550]Example 407  The diol prepared according to the above example (890 mg, 5.4 mmol) in CH2C
l2(21 mL) under argon at 25 ° C. with imidazole (803
mg, 11.8 mmol) in the presence of TBSCl (848 mg, 5.6 mmol).
) For 40 minutes. Reaction H2I quenched with O. Aqueous phase CH2Cl2
Extracted. The combined organic phases are2SO4And dried. The product (
(1.5 g, 100%) as a colorless liquid. Rf0.21 (10: 1; hexane: ethyl acetate)

【０５５１】例４０８ アルゴン下で、２５℃で、前記例に従って製造したアルコール（４．４ｇ、１
６ミリモル）のトルエン（５３ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（５
．４ｇ、２０．５ミリモル）とスルホンアミド３（５．３ｇ、１７．４ミリモル
）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、そしてＤＥＡＤ（３．０ｍＬ、１９
ミリモル）を添加した。添加後に、この混合物を２５℃で３６時間攪拌した。濃
縮とクロマトグラフィーによって生成物４（６．６６ｇ、７５％）を無色のシロ
ップ状物として生じた。 Ｒｆ０．３９（１０：１；ヘキサン：酢酸エチル） Example 408 The alcohol prepared according to the above example (4.4 g, 1
6 mmol) in toluene (53 mL).
. 4 g, 20.5 mmol) and sulfonamide 3 (5.3 g, 17.4 mmol) were added. The mixture was cooled to 0 ° C. and DEAD (3.0 mL, 19
Mmol). After the addition, the mixture was stirred at 25 ° C. for 36 hours. Concentration and chromatography gave product 4 (6.66 g, 75%) as a colorless syrup. R f 0.39 (10: 1; hexane: ethyl acetate)

【０５５２】例４０９ 前記例に従って製造して生成物（６．６ｇ、１１．７ミリモル）のＴＨＦ（５
５ｍＬ）中溶液を、アルゴン下で、２５℃で、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中の１．０
Ｍ、１２ｍＬ、１２．２ミリモル）で４０分間処理した。水性相を酢酸エチルで
抽出し、そして合わせた有機溶液をＮａＣｌ飽和水溶液洗浄し、それから、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。濃縮とクロマトグラフィーによって４−クロロ−Ｎ−（２，
５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（４．８ｇ、９２％）を無色の
ガム状物として得た。 Ｒｆ０．２８（１０：４；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣＭＳ ３．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋＋Ｈ２Ｏ，Ｃ２２Ｈ２
０ＣｌＦ２ＮＯ３Ｓは４５１．９１を要求する）。 Example 409 The product (6.6 g, 11.7 mmol) prepared according to the above example in THF (5
Solution in 5 mL) under argon at 25 ° C. with TBAF solution (1.0 in THF).
M, 12 mL, 12.2 mmol) for 40 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic solutions were washed with saturated aqueous NaCl,
And dried over SO 4. By concentration and chromatography, 4-chloro-N- (2,
5-Difluorophenyl) -N-{(1R) -1- [2- (2-hydroxyethyl) phenyl] ethyl} benzenesulfonamide (4.8 g, 92%) was obtained as a colorless gum. R f 0.28 (10: 4; hexane: ethyl acetate) LCMS 3.36min, m / z469.0 (M + H + + H 2 O, C 22 H 2
0 ClF 2 NO 3 S requires 451.91).

【０５５３】例４１０ アルゴン下で、０℃で、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ
−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（４２２ｍｇ、０．９
４ミリモル）の溶液を、ＭｓＣｌ（１０９μＬ、１．４ミリモル）によって３時
間処理した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液をＨ２Ｏお
よびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、それから、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で
の濃縮によりてメシレート（４５０ｍｇ、９１％）を淡黄色のシロップ状物とし
て得た。Ｒｆ０．２５（１０：４；ヘキサン：酢酸エチル）。 Example 410 4-chloro-N in triethylamine (5.0 mL) at 0 ° C under argon
-(2,5-difluorophenyl) -N-{(1R) -1- [2- (2-hydroxyethyl) phenyl] ethyl} benzenesulfonamide (422 mg, 0.9
(4 mmol) was treated with MsCl (109 μL, 1.4 mmol) for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic solution was washed with H 2 O and saturated aqueous NaCl, then dried over MgSO 4. Concentration in vacuo provided the mesylate (450 mg, 91%) as a pale yellow syrup. Rf 0.25 (10: 4; hexane: ethyl acetate).

【０５５４】 アルゴン下で、０℃で、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ
−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（４２２ｍｇ、０．９
４ミリモル）の溶液を、ＭｓＣｌ（１０９μＬ、１．４ミリモル）によって３時
間処理した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液をＨ２Ｏお
よびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、それから、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で
の濃縮によりてメシレート（４５０ｍｇ、９１％）を淡黄色のシロップ状物とし
て得た。Ｒｆ０．２５（１０：４；ヘキサン：酢酸エチル）。At 0 ° C. under argon, 4-chloro-N in triethylamine (5.0 mL)
-(2,5-difluorophenyl) -N-{(1R) -1- [2- (2-hydroxyethyl) phenyl] ethyl} benzenesulfonamide (422 mg, 0.9
(4 mmol) was treated with MsCl (109 μL, 1.4 mmol) for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic solution was washed with H 2 O and saturated aqueous NaCl, then dried over MgSO 4. Concentration in vacuo provided the mesylate (450 mg, 91%) as a pale yellow syrup. Rf 0.25 (10: 4; hexane: ethyl acetate).

【０５５５】例４１１ アルゴン下で、２５℃で、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、５８ｍ
ｇ、１．４ミリモル）の懸濁物に、イミダゾール（８２ｍｇ、１．２ミリモル）
をゆっくり添加した。２５℃で２０分間攪拌した後、この生成された溶液を、Ｔ
ＨＦ（６．０ｍＬ）中のメシレート５（４２０ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液
に添加した。この混合物を２５℃で一晩攪拌した。反応をＨ２Ｏでクウェンチし
、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。乾燥したその有機溶液を真空中で濃縮
した。クロマトグラフィーによって４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エチル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を無色のシロップ状
物（２１１ｍｇ、５３％）として生じた。Ｒｆ０．３１（１０：０．５；ＣＨ２
Ｃｌ２−メタノール） ＬＣＭＳはＣ２５Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値５０２；観測値５０
２。[0555]Example 411  NaH (60%, 58 ml) in DMF (2.0 mL) at 25 ° C. under argon
g, 1.4 mmol) in a suspension of imidazole (82 mg, 1.2 mmol)
Was slowly added. After stirring at 25 ° C. for 20 minutes, the resulting solution is
Solution of mesylate 5 (420 mg, 0.80 mmol) in HF (6.0 mL)
Was added. The mixture was stirred at 25 ° C. overnight. Reaction H2Quentch with O
And the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. Concentrate the dried organic solution in vacuum
did. Chromatography reveals 4-chloro-N- (2,5-difluorophene).
Nil) -N-((1R) -1- {2- [2- (1H-imidazol-1-yl)]
Ethyl] phenyl {ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride in the form of a colorless syrup
(211 mg, 53%). Rf0.31 (10: 0.5; CH2
Cl2-Methanol)LCMS is C25H22ClF2N3O2Calculated value 502 for S; observed value 50
2.

【０５５６】例４１２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［２−（１Ｈ−イミダゾール−イル）エチル］フェニル｝エチル）ベンゼンス
ルホンアミド塩酸塩 アルゴン下で、２５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−
（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−イル）エチル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸
塩（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（１．
０Ｍ、３９８μＬ、０．４０ミリモル）を滴加した。３０分間攪拌した後、溶剤
を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して４−クロロ
−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−［２−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホン
アミド塩酸塩（９９ｍｇ、９２％）を白色固体として生じた。ｍ．ｐ．２０５．
０〜２０６．０℃。Ｒｆ０．３２（１０：０．５；ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール） ＬＣＭＳ ３．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ５０２．０５（Ｍ＋Ｈ＋−ＨＣｌ，Ｃ２５Ｈ
２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ ＨＣｌは５０１．９８ ３６．４６を要求する）。 Example 412 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
- [2-(1H-imidazol - yl) ethyl] phenyl} ethyl) under benzenesulfonamide hydrochloride argon, at 25 ℃, CH 2 Cl 2 ( 2.0mL) solution of 4-chloro -N-
(2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2- [2- (1H-
Imidazol - yl) ethyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride (100mg, to a solution of 0.20 mmol), HCl solution (1 in Et 2 O.
OM, 398 μL, 0.40 mmol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by chromatography to give 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2- [2- (
1H-Imidazol-1-yl) ethyl] phenyl {ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride (99 mg, 92%) was obtained as a white solid. m. p. 205.
0-206.0 ° C. R f 0.32 (10: 0.5; CH 2 Cl 2 - methanol) LCMS 3.04min, m / z502.05 (M + H + -HCl, C 25 H
22 ClF 2 N 3 O 3 S HCl requires 501.98 36.46).

【０５５７】例４１３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝エ
チル）ベンゼンスルホンアミド アルゴン下で、２５℃で、１，２，４−トリアゾール（１０１ｍｇ、１．５ミ
リモル）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中のＮａＨ（６０
％、７０ｍｇ、１．８ミリモル）によって３０分間処理した。生じた懸濁物を、
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のメシレート５（０．９７ミリモル）の溶液に、ゆっく
り添加し、そしてこの混合物を４８時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクウェンチし
、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。乾燥してその有機溶液を濃縮し、そし
てクロマトグラフィーによって４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル
）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エチル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、５
３％）を白色結晶として生じた。ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃。Ｒｆ０．２８（１
０：１０；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣＭＳ ３．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ５０３．０５（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ
Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓは５０２．９６を要求する）。 Example 413 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide At 25 ° C. under argon, 1,2,4-triazole (101 mg, 1.5 mmol) was treated with NaH (60 mL) in THF (7.0 mL) and DMF (0.5 mL).
%, 70 mg, 1.8 mmol) for 30 minutes. The resulting suspension is
To a solution of mesylate 5 (0.97 mmol) in THF (3.0 mL) was added slowly and the mixture was stirred for 48 hours. The reaction was quench with H 2 O, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. Dry and concentrate the organic solution and chromatograph 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2- [2- (1H-1,2 , 4-triazole-1
-Yl) ethyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide (260 mg, 5
3%) as white crystals. m. p. 116-118 ° C. R f 0.28 (1
0:10; hexane: ethyl acetate) LCMS 3.43 min, m / z 503.05 (M + H + , C 24 H 21 Cl
F 2 N 4 O 2 S requires an 502.96).

【０５５８】例４１４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］フェニル｝エ
チル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 アルゴン下で、２５℃で、２−メチルイミダゾール（７７ｍｇ、０．９４ミリ
モル）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、２７ｍｇ、１．１ミリモ
ル）によって３０分間処理した。生じた溶液を、ＴＨＦ中のメシレート５（２５
０ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、ゆっくり添加し、そしてこの混合物を２
６時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクウェンチし、そして水性相を酢酸エチルで抽
出した。乾燥してその有機溶液を濃縮した。クロマトグラ所期生成物（３９ｍｇ
、１６％）を無色のガム状物として生じた。 Ｒｆ０．２８（１０：０．５；ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール） ＬＣＭＳ ３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ−５１６．１０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２６Ｈ２４Ｃ
ｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓは５１６．００を要求する）。 Example 414 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride At 25 ° C. under argon, 2-methylimidazole (77 mg, 0.94 mmol) was treated with NaH (60%, 27 mg, 1.1 mmol) in DMF (1.0 mL) for 30 minutes. The resulting solution was treated with mesylate 5 (25
0 mg, 0.47 mmol) was added slowly and the mixture was added
Stir for 6 hours. The reaction was quench with H 2 O, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. Dry and concentrate the organic solution. Chromatographic expected product
, 16%) as a colorless gum. R f 0.28 (10: 0.5; CH 2 Cl 2 - methanol) LCMS 3.07min, m / z-516.10 (M + H +, C 26 H 24 C
lF 2 N 3 O 3 S requests 516.00).

【０５５９】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛
２−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］フェニル｝
エチル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．０７５ミリモル）をＣＨ２Ｃ
ｌ２（２．０ｍＬ）の中に溶解し、そして２５℃でＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液（１．
０Ｍ、８３μＬ）によって１５分間処理した。溶剤を真空中で除去し、そしてク
ロマトグラフィーによって４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］
フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２６ｍｇ、６１％）を白色
固体として生じた。ｍ．ｐ．１９０．５〜１９２．０℃。 Ｒｆ０．３８（１０：１ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール） ＬＣＭＳ ３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ５１６．０５（Ｍ＋Ｈ＋−ＨＣｌ，Ｃ２６Ｈ
２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓ ＨＣｌは５１６．００を要求する）。4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {}
2- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] phenyl}
Ethyl) benzenesulfonamide (39 mg, 0.075 mmol) was added to CH 2 C
l was dissolved in 2 (2.0 mL), and at 25 ℃ HCl-Et 2 O solution (1.
OM, 83 μL) for 15 minutes. The solvent is removed in vacuo and chromatographically 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl)-
N-((1R) -1- {2- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl]
(Phenyldiethyl) benzenesulfonamide hydrochloride (26 mg, 61%) resulted as a white solid. m. p. 190.5-192.0 ° C. R f 0.38 (10: 1CH 2 Cl 2 - methanol) LCMS 3.07min, m / z516.05 (M + H + -HCl, C 26 H
24 ClF 2 N 3 O 2 S HCl requires 516.00).

【０５６０】 下記の化合物は上記の例の中に記載されて製造スキームを使用して製造された
。The following compounds were prepared using the preparation scheme described in the above examples.

【０５６１】例４１５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル］フェニル｝エチル）ベンゼ
ンスルホンアミド ＬＣＭＳ ３．５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ５０４．０５（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ
Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓは５０３．９５を要求する）。 Example 415 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[2- (1H-tetrazol-1-yl) ethyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide LCMS 3.56min, m / z504.05 (M + H +, C 23 H 20 Cl
F 2 N 5 O 2 S requires an 503.95).

【０５６２】例４１６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル］フェニル｝エチル）ベンゼ
ンスルホンアミド ＬＣＭＳ ４．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ５２６．０５（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ
Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓは５０３．９５を要求する）。 Example 416 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[2- (2H-tetrazol-1-yl) ethyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide LCMS 4.37min, m / z526.05 (M + H +, C 23 H 20 Cl
F 2 N 5 O 2 S requires an 503.95).

【０５６３】例４１７ Example 417

【０５６４】例４１８ Ｒｆ＝０．２３（３：１；ヘキサン：酢酸エチル） Example 418 Rf = 0.23 (3: 1; hexane: ethyl acetate)

【０５６５】例４１９ Example 419

【０５６６】例４２０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロピル］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓのための計算値５１９；観測値５
１９（Ｍ＋）。 Example 420 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1-piperidinyl) propyl] benzyl} benzenesulfonamide Calculated 519 for LC-MS is C 27 H 30 ClF 2 N 2 O 2 S; observations 5
19 (M +).

【０５６７】例４２１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓのための計算値５１６；観測値５
１６（Ｍ＋）。 Example 421 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-Imidazol-1-yl) propyl] phenyl {ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride Calculated 516 for LC-MS is C 26 H 24 ClF 2 N 2 O 2 S; observations 5
16 (M +).

【０５６８】例４２２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝
エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓのための計算値５１７；観測値５
１７（Ｍ＋）。 Example 422 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] phenyl}
Ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 25 H 23 ClF 2 N 4 O 2 S 517; observations 5
17 (M +).

【０５６９】例４２３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベン
ゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値が５１８；観測値
が２１５（Ｍ＋−３０３）。 Example 423 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (2H-tetrazol-2-yl) propyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 24 H 22 ClF 2 N 5 O 2 S is 518; observed value 215 (M + -303).

【０５７０】例４２４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベン
ゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値５１８；観測値５
１８（Ｍ＋）。 Example 424 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1H-tetrazol-1-yl) propyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide Calculated 518 for LC-MS is C 24 H 22 ClF 2 N 5 O 2 S; observations 5
18 (M +).

【０５７１】例４２５ ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（
（１Ｒ）−１−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェ
ニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓのための計算値５４４．５；観測値
５４４．５（Ｍ＋）。 Example 425 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N- (
(1R) -1- {2- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide LC-MS is C 27 H 27 Cl 2 N 3 O 3 Calculated 544.5 for S; observations 544.5 (M +).

【０５７２】例４２６ ４−クロロ−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（（１Ｒ）−１−｛
２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル）ア
ミノ］ベンゼンスルホンアミド Example 426 4-Chloro-2-[[(4-chlorophenyl) sulfonyl] ((1R) -1- {
2- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] phenyl {ethyl) amino] benzenesulfonamide

【０５７３】例４２７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホン
アミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓのための計算値５３３；観測値５
３３（Ｍ＋）。 Example 427 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (1-Piperidinyl) propyl] phenyldiethyl) benzenesulfonamide hydrochloride Calculated 533 for LC-MS is C 28 H 31 ClF 2 N 2 O 2 S; observations 5
33 (M +).

【０５７４】例４２８ アルゴン下で、０℃で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアルコキシ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシラン（８．７ｇ、５０ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮ
の溶液（０．５Ｍ、９１ｍＬ、４５ミリモル）を滴加した。この混合物を０℃で
１時間攪拌し、次いで６０℃でさらに１時間攪拌し、それから２５℃に冷却した
。２５℃のこの生じた溶液に、化合物１９（８．８５ｇ、４０ミリモル）と、Ｐ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９９０ｍｇ、１．２ミリモル）と、３ＭのＮａＯＨ水溶
液（１３．５ｍＬ、４０．４ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃で１２
時間還流させた。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機溶液を
ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。
クロマトグラフィーによって所期生成物（２１）（１１．４ｇ、９０％）を無色
のシロップ状物として生じた。 Ｒｆ０．１２（１０：１；ヘキサン：酢酸エチル） Example 428 Under argon at 0 ° C., a solution of alkoxy-tert-butyldimethylsilane (8.7 g, 50 mmol) in THF (25 mL) was added to 9-BBN in THF.
A solution of (0.5 M, 91 mL, 45 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at 60 ° C. for another hour, and then cooled to 25 ° C. Compound 19 (8.85 g, 40 mmol) was added to the resulting solution at 25 ° C.
dCl 2 (dppf) (990 mg, 1.2 mmol) and 3 M aqueous NaOH (13.5 mL, 40.4 mmol) were added. The mixture is heated at 60 ° C. for 12 hours.
Reflux for hours. The solution was extracted with CH 2 Cl 2 and the combined organic solution was washed with a saturated solution of NH 4 Cl and a saturated solution of NaCl and dried over MgSO 4 .
Chromatography provided the desired product (21) (11.4 g, 90%) as a colorless syrup. R f 0.12 (10: 1; hexane: ethyl acetate)

【０５７５】例４２９ ＬＣＭＳ ３．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ５０１．１５（Ｍ＋Ｈ＋＋Ｈ２Ｏ，Ｃ２３Ｈ
２１ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓは４８３．９４を要求する）。 Example 429 LCMS 3.35min, m / z501.15 (M + H + + H 2 O, C 23 H
21 ClF 3 NO 3 S requires 483.94).

【０５７６】例４３０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛４−フルオロ
−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル）
ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値５３４；観測値５
３４（Ｍ＋）。 Example 430 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (1- {4-fluoro-2- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] phenyl} ethyl)
Benzenesulfonamide hydrochloride Calculated 534 for LC-MS is C 26 H 23 ClF 3 N 3 O 2 S; observations 5
34 (M +).

【０５７７】例４３１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル
｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値５３４；観測値５
３４（Ｍ＋）。 Example 431 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide hydrochloride Calculated 534 for LC-MS is C 26 H 23 ClF 3 N 3 O 2 S; observations 5
34 (M +).

【０５７８】例４３２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓのための計算値５３５；観測値５
３５（ＭＨ＋）。 Example 432 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide Calculated 535 for LC-MS is C 26 H 22 ClF 3 N 4 O 2 S; observations 5
35 (MH +).

【０５７９】例４３３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオル−２−［３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル］フェニル
｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値が５３６；観測値
が２３３（Ｍ＋−３０３）。 Example 433 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluor-2- [3- (2H-tetrazol-2-yl) propyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 24 H 21 ClF 3 N 5 O 2 S 536; observed value 233 (M + -303).

【０５８０】例４３４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル］フェニル
｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値が５３６；観測値
が２３３（Ｍ＋−３０３）。 Example 434 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluor-2- [3- (1H-tetrazol-1-yl) propyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 24 H 21 ClF 3 N 5 O 2 S 536; observed value 233 (M + -303).

【０５８１】例４３５ ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓのための計算値５５１；観測値５
５１（Ｍ＋）。 Example 435 Calculated 551 for LC-MS is C 28 H 30 ClF 3 N 2 O 2 S; observations 5
51 (M +).

【０５８２】例４３６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオル−２−［３−（４−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］フェニル
｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値５６６；観測値５
６６（Ｍ＋）。 Example 436 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluor-2- [3- (4-methyl-1-piperidinyl) propyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide Calculated 566 for LC-MS is C 28 H 31 ClF 2 N 3 O 2 S; observations 5
66 (M +).

【０５８３】例４３７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４
−フルオル−２−｛３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）プロピル｝フェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ２２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値６０２；観測値６
０２（Ｍ＋）。 Example 437 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (4
-Fluoro-2- {3- (2- (trifluoromethyl) -1H-imidazole-
1-yl) propyl @ phenyl) ethyl] benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 27 H 22 ClF 6 N 3 O 2 S 602; observations 6
02 (M +).

【０５８４】例４３８ 本発明に従う多数の化合物はスキーム（ＳＣＨＥＭＥ）４３８に記載の包括的
スキームを使用して製造できる。 Example 438 A number of compounds according to the present invention can be prepared using the general scheme described in Scheme (SCHME) 438.

【０５８５】 [0585]

【０５８６】 例４３８に概説した製造スキームを使用して、例４３９〜４４８の化合物を製
造した。Using the preparation scheme outlined in Example 438, the compounds of Examples 439-448 were prepared.

【０５８７】例４３９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４
−フルオル−２−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル｝フェニル）エ
チル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５７
５；観測値が２７２（Ｍ＋−３０３）。 Example 439 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (4
-Fluor-2- {4-[(methylamino) sulfonyl] butyl} phenyl) ethyl] benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 25 H 26 ClF 3 N 2 O 4 S 2 [M +] 57
5; observed value is 272 (M + -303).

【０５８８】例４４０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２
−｛４−［（エチルアミノ）スルホニル］ブチル｝−４−フルオロフェニル）エ
チル］ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．２３（３：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５８
９；観測値が２８６（Ｍ＋−３０３）。 Example 440 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (2
-{4-[(ethylamino) sulfonyl] butyl} -4-fluorophenyl) ethyl] benzenesulfonamide Rf = 0.23 (3: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS calculated values for C 26 H 28 ClF 3 N 2 O 4 S 2 [M +] 58
9; observed value is 286 (M + -303).

【０５８９】例４４１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオル−２−［４−（４−チオモルホリニルスルホニル）ブチル］フェニル
｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ３［Ｍ＋］のための計算値６４７
．２；観測値６４７。 Example 441 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [4- (4-thiomorpholinylsulfonyl) butyl] phenyl} ethyl) benzenesulfonamide LC-MS is C 28 H 30 ClF 3 N 2 O 4 S 3 Calculated for [M +] 647
. 2: Observed value 647.

【０５９０】例４４２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２
−｛４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）スルホニル］ブチル
｝−４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．３２（２：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ３［Ｍ＋］のための計算値が６７
９．２；観測値が３７６（Ｍ＋−３０３） Example 442 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (2
-{4-[(1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) sulfonyl] butyl} -4-fluorophenyl) ethyl] benzenesulfonamide Rf = 0.32 (2: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS calculated values for C 28 H 30 ClF 3 N 2 O 6 S 3 [M +] 67
9.2; observed value is 376 (M + -303)

【０５９１】例４４３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４
−フルオル−２−｛３−［（メチルアミノ）スルホニル］プロピル｝フェニル）
エチル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５６
１；観測値が２５８（Ｍ＋−３０３） Example 443 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (4
-Fluoro-2- {3-[(methylamino) sulfonyl] propyl} phenyl)
Ethyl] benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 24 H 24 ClF 3 N 2 O 4 S 2 [M +] 56
1: Observed value is 258 (M + -303)

【０５９２】例４４４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２
−｛３−［（エチルアミノ）スルホニル］プロピル｝−４−フルオロフェニル）
エチル］ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．３０（３：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５７
５；観測値が２７２（Ｍ＋−３０３） Example 444 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (2
-{3-[(ethylamino) sulfonyl] propyl} -4-fluorophenyl)
Ethyl] benzenesulfonamide Rf = 0.30 (3: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS calculated values for C 25 H 26 ClF 3 N 2 O 4 S 2 [M +] 57
5; observed value is 272 (M + -303)

【０５９３】例４４５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２
−｛３−［（メチルアミノ）スルホニル］プロピル｝−４−フルオロフェニル）
エチル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値５７５
；観測値５７５。 Example 445 4-chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1- (2
-{3-[(methylamino) sulfonyl] propyl} -4-fluorophenyl)
Ethyl] benzenesulfonamide LC-MS is C 25 H 26 ClF 3 N 2 O 4 S 2 Calculated 575 for [M +]
Observation 575.

【０５９４】例４４６ ４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−｛３−［（ジエチルアミノ）スルホニ
ル］プロピル｝−４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロ
フェニル）ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．３５（３：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値６０３
；観測値６０３。 Example 446 4-Chloro-N-[(1R) -1- (2- {3-[(diethylamino) sulfonyl] propyl} -4-fluorophenyl) ethyl] -N- (2,5-difluorophenyl ) Benzenesulfonamide Rf = 0.35 (3: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS is C 27 H 30 ClF 3 N 2 O 4 S 2 Calculated 603 for [M +]
Observation 603.

【０５９５】例４４７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−
フルオル−２−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル｝フェニル）エチ
ル］ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２６Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ４Ｓ２［ＭＨ＋］のための計算値６０
８；観測値６０８。 Example 447 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N-[(1R) -1- (4-
Fluoro-2- {4-[(methylamino) sulfonyl] butyl} phenyl) ethyl] benzenesulfonamide Calculated for LC-MS is C 25 H 26 Cl 3 FN 2 O 4 S 2 [MH +] 60
8; Observed value 608.

【０５９６】例４４８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１
−（４−フルオル−２−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル｝フェニ
ル）エチル］ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．２２（２：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５
９１；観測値が２８８（Ｍ＋−３０３）。 Example 448 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R) -1
-(4-Fluor-2- {4-[(methylamino) sulfonyl] butyl} phenyl) ethyl] benzenesulfonamide Rf = 0.22 (2: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS has calcd for C 25 H 26 Cl 2 F 2 N 2 O 4 S 2 [M +] 5
91; observed value is 288 (M + -303).

【０５９７】例４４９ ４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（３−スルファニルプロポキシ）ベンジ
ル］ベンゼンスルホンアミド 本発明に従う多数の化合物が、スキーム（ＳＣＨＥＭＥ）４４９に記載の包括
的スキームを使用して製造できる。 Example 449 4-Chloro-N-phenyl-N- [2- (3-sulfanylpropoxy) benzyl] benzenesulfonamide Many compounds according to the present invention can be prepared using the generic scheme described in Scheme (SCHME) 449.

【０５９８】 [0598]

【０５９９】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−２−（３−ブロモプロピルオキシ）ベンジル４−ク
ロロベンゼンスルファニリド（２００ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌溶液に、チ
オ酢酸のカリウム塩（９２ｍｇ、０．８１ミリモル）を加えた。それから、この
反応混合物を６０℃に温めた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチ
ル（２５ｍＬ）で希釈し、重炭酸塩飽和溶液（３×１０ｍＬ）および飽和ブライ
ン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮して無色油状物を単離し、それをＳｉＯ２クロマトグラフィー（７：１の酢酸
エチル：ヘキサン）によって精製して所期生成物（１３０ｍｇ、収率６３％）を
得た。 Ｒｆ＝０．２５（２０％酢酸エチル／ヘキサン） To a stirred solution of N-2- (3-bromopropyloxy) benzyl 4-chlorobenzenesulfanilide (200 mg, 0.4 mmol) in DMF (5 mL) was added the potassium salt of thioacetic acid (92 mg, 0.1 mg). 81 mmol). The reaction mixture was then warmed to 60C. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (25 mL), washed with saturated bicarbonate solution (3 × 10 mL) and saturated brine (2 × 10 mL), dried over MgSO 4 and filtered And concentrated under reduced pressure to isolate a colorless oil, which was purified by SiO 2 chromatography (7: 1 ethyl acetate: hexane) to give the desired product (130 mg, 63% yield). Was. Rf = 0.25 (20% ethyl acetate / hexane)

【０６００】 上で製造したチオ酢酸塩類似体（１００ｍｇ、０．２ミリモル）のエナノール
（５ｍＬ）中の攪拌溶液を℃で０．５時間積極的に脱ガスし、それから、脱ガス
済みの１．０ＮのＮａＯＨ（０．４ｍＬ、０．４ミリモル）の溶液を添加した。
この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温に温め、そして室温で１時間攪拌し
、それから、脱ガス済みの酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸塩飽和溶液
（３×１０ｍＬ）、１０％のＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して白色固体を単離した。この粗生成
物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精
製して４０ｍｇの生成物（収率４４％）を生じた。 Ｒｆ＝０．２５（２０％酢酸エチル／ヘキサン） A stirred solution of the above prepared thioacetate analog (100 mg, 0.2 mmol) in enanol (5 mL) was vigorously degassed at 0.5 ° C. for 0.5 h, then degassed 1 A solution of 0.0N NaOH (0.4 mL, 0.4 mmol) was added.
The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, warmed to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with degassed ethyl acetate (20 mL), saturated bicarbonate solution (3 × 10 mL), Wash with 10% aqueous HCl (3 × 10 mL) and add MgSO 4
Dry at 4 , filter and concentrate under reduced pressure to isolate a white solid. The crude product was purified by SiO 2 chromatography (4: 1 hexane: ethyl acetate) to yield 40 mg of the product (44% yield). Rf = 0.25 (20% ethyl acetate / hexane)

【０６０１】 上に概説した製造スキームを使用して、例４５０〜４６４の化合物を製造した
。Using the preparation scheme outlined above, the compounds of Examples 450-464 were prepared.

【０６０２】例４５０ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−Ｎ−｛
２−［３−（フェニルスルファニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホン
アミド Example 450 N- (2,5-Difluorophenyl) -4- (phenylsulfanyl) -N- ｛
2- [3- (phenylsulfanyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide

【０６０３】例４５１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニ
ルスルファニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Example 451 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (phenylsulfanyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide

【０６０４】例４５２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニ
ルスルファニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Example 452 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (phenylsulfanyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide

【０６０５】例４５３ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルスルファニル）プロポキシ］ベ
ンジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Example 453 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclohexylsulfanyl) propoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide

【０６０６】例４５４ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルスルホニル）プロポキシ］ベン
ジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ２ＮＯ５Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６２０；
観測値６２０。 Example 454 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclohexylsulfonyl) propoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide The MS C 28 H 30 ClF 2 NO 5 S 2, calculated values for [MNa +] 620;
Observed 620.

【０６０７】例４５５ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（シクロヘキシルスルフィニル）プロポキシ］ベ
ンジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ２ＮＯ４Ｓ２，［ＭＨ］のための計算値５８２；観測
値５８２ Example 455 4-Chloro-N- {2- [3- (cyclohexylsulfinyl) propoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide The MS C 28 H 30 ClF 2 NO 4 S 2, calculated values 582 for [MH]; observations 582

【０６０８】例４５６ Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ピペリジニ
ル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２ＮＯ４Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６１２；
観測値６１２。 Example 456 N- (4-Bromophenyl) -4-chloro-N- {2- [3- (1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide The MS C 29 H 26 ClF 2 NO 4 S 2, calculated values for [MNa +] 612;
Observed 612.

【０６０９】例４５７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミ
ド ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２ＮＯ６Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６４４；
観測値６４４。 Example 457 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Methoxyphenyl) sulfonyl] propoxy {benzyl) benzenesulfonamide The MS C 29 H 26 ClF 2 NO 6 S 2, calculated values for [MNa +] 644;
Observed 644.

【０６１０】例４５８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
メトキシフェニル）スルフィニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンア
ミド ＭＳはＣ２９Ｈ２６ＣｌＦ２ＮＯ５Ｓ２，［ＭＮａ＋］のための計算値６２８；
観測値６２８。 Example 458 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Methoxyphenyl) sulfinyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide The MS C 29 H 26 ClF 2 NO 5 S 2, calculated values for [MNa +] 628;
Observed 628.

【０６１１】例４５９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
ニトロフェニル）スルホニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド Example 459 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Nitrophenyl) sulfonyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide

【０６１２】例４６０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
ニトロフェニル）スルファニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミ
ド Ｒｆ＝０．４０（６：１；ヘキサン：酢酸エチル） Example 460 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Nitrophenyl) sulfanyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide Rf = 0.40 (6: 1; hexane: ethyl acetate)

【０６１３】例４６１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛３−［（４−
ニトロフェニル）スルフィニル］プロポキシ｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミ
ド Example 461 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- (2- {3-[(4-
Nitrophenyl) sulfinyl] propoxy｝ benzyl) benzenesulfonamide

【０６１４】例４６２ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（シクロヘキシルスルフィニル）エトキシ］ベン
ジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Example 462 4-Chloro-N- {2- [2- (cyclohexylsulfinyl) ethoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide

【０６１５】例４６３ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（シクロヘキシルスルホニル）エトキシ］ベンジ
ル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Example 463 4-Chloro-N- {2- [2- (cyclohexylsulfonyl) ethoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide

【０６１６】例４６４ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（シクロヘキシルスルファニル）エトキシ］ベン
ジル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミ
ド Example 464 4-Chloro-N- {2- [2- (cyclohexylsulfanyl) ethoxy] benzyl} -N- (2,5-difluorophenyl) benzyl) benzenesulfonamide

【０６１７】例４６５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［（エチルスルホニル）メチル］−４−フルオロフェニル｝エチル）ベンゼン
スルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２３Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２，［Ｍ＋］のための計算値が５３
２；観測値が２２９（Ｍ＋−３０３） Example 465 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[(Ethylsulfonyl) methyl] -4-fluorophenyldiethyl) benzenesulfonamide LC-MS is C 23 H 21 ClF 3 NO 4 S 2, calculated values for [M +] 53
2: Observed value is 229 (M + -303)

【０６１８】例４６６ ３−｛［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，
５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロベンジル］スルホニル｝プロ
ピオン酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ２のための計算値が５９０；観測値
が６０８（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ） Example 466 3-{[2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,
Methyl 5-difluoroanilinodiethyl) -5-fluorobenzyl] sulfonylpropionate LC-MS calculated values for C 25 H 23 ClF 3 NO 6 S 2 590; observed value 608 (M + + H 2 O )

【０６１９】例４６７ ３−｛［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，
５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロベンジル］スルホニル｝プロ
ピオン酸 ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ２のための計算値５７６；観測値５
７６（Ｍ＋） Example 467 3-{[2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,
5-difluoroanilinodiethyl) -5-fluorobenzyl] sulfonylpropionic acid Calculated for LC-MS is C 24 H 21 ClF 3 NO 6 S 2 576; observations 5
76 (M + )

【０６２０】例４６８ （２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［２−（
（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロ
アニリノ｝エチル）−５−フルオロベンジル］スルファニル｝プロピオン酸メチ
ル ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２のための計算値６７３；観測値
が５７３（Ｍ＋−Ｂｏｃ） Example 468 (2R) -2-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -3-{[2- (
(1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) -5-fluorobenzyl] sulfanyl} methyl propionate LC-MS calculated values 673 for C 30 H 32 ClF 3 N 2 O 6 S 2; observed value 573 (M + -Boc)

【０６２１】例４６９ （２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［２−（
（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロ
アニリノ｝エチル）−５−フルオロベンジル］スルホニル｝プロピオン酸メチル
ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ８Ｓ２のための計算値が７０５；観測
値が６９５（Ｍ＋−Ｂｏｃ） Example 469 (2R) -2-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -3-{[2- (
(1R) -1-{[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) -5-fluorobenzyl] sulfonyl} methyl propionate
LC-MS calculated values for C 30 H 32 ClF 3 N 2 O 8 S 2 is 705; observed value 695 (M + -Boc)

【０６２２】例４７０ ２−アミノ−３−｛［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホ
ニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロベンジル］スル
ホニル｝プロピオン酸メチル塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２のための計算値６０４；観測値
６０５（ＭＨ＋） Example 470 2-Amino-3-{[2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) -5-fluorobenzyl] sulfonyl} Methyl propionate hydrochloride Calculated 604 for LC-MS is C 25 H 24 ClF 3 N 2 O 6 S 2; observations 605 (MH +)

【０６２３】例４７１ （２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［２−（
（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロ
アニリノ｝エチル）−５−フルオロベンジル］スルホニル｝プロピオン酸メチル
ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ８Ｓ２のための計算値が７０５；観測
値が２７２（Ｍ＋−Ｂｏｃ） Example 471 (2R) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-{[2- (
(1R) -1-{[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) -5-fluorobenzyl] sulfonyl} methyl propionate
LC-MS calculated values for C 30 H 32 ClF 3 N 2 O 8 S 2 is 705; observed value 272 (M + -Boc)

【０６２４】例４７２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［２−（エチルスルホニル）エチル］−４−フルオロフェニル｝エチル）ベン
ゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２のための計算値５４６；観測値２
４２（Ｍ＋−３０３） Example 472 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[2- (ethylsulfonyl) ethyl] -4-fluorophenyldiethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values 546 for C 24 H 23 ClF 3 NO 4 S 2; observations 2
42 (M + -303)

【０６２５】例４７３ ３−（｛２−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］
−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］エチル｝ス
ルファニル）プロピオン酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２のための計算値が５７２；観測値
が２６９（Ｍ＋−３０３） Example 473 3-({2- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] "
-2,5-Difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] ethyl} sulfanyl) methyl propionate LC-MS calculated values for C 26 H 25 ClF 3 NO 4 S 2 is 572; observed value 269 (M + -303)

【０６２６】例４７４ ３−（｛２−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］
−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］エチル｝ス
ルホニル）プロピオン酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ２のための計算値が６４０；観測値
が６２１（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ） Example 474 3-({2- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl]]
-2,5-Difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] ethyl} sulfonyl) methyl propionate LC-MS calculated values for C 26 H 25 ClF 3 NO 6 S 2 640; observed value 621 (M + + H 2 O )

【０６２７】例４７５ ３−（｛２−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］
−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］エチル｝ス
ルホニル）プロピオン酸 ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ２のための計算値５８９；観測値５
８９（Ｍ＋） Example 475 3-({2- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] "
-2,5-Difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] ethyl} sulfonyl) propionic acid Calculated 589 for LC-MS is C 25 H 23 ClF 3 NO 6 S 2; observations 5
89 (M + )

【０６２８】例４７６ （｛２−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２
，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］エチル｝スルフ
ィニル）酢酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ５Ｓ２のための計算値５７４；観測値２
７１（Ｍ＋−３０３） Example 476 ({2- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2
, 5-Difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] ethyl {sulfinyl) methyl acetate LC-MS is C 25 H 23 ClF 3 NO 5 Calculated for S 2 574; observations 2
71 (M + -303)

【０６２９】例４７７ （｛２−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２
，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］エチル｝スルフ
ァニル）酢酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２のための計算値５５８；観測値が
２５５（Ｍ＋−３０３） Example 477 ({2- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2)
, 5-Difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] ethyl} sulfanyl) methyl acetate LC-MS is C 25 H 23 ClF 3 Calculated 558 for NO 4 S 2; observed value 255 (M + -303)

【０６３０】例４７８ （｛２−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２
，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］エチル｝スルホ
ニル）酢酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ２のための計算値５９０；観測値２
８７（Ｍ＋−３０３） Example 478 ({2- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2)
, 5-Difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] ethyl} sulfonyl) methyl acetate LC-MS is C 25 H 23 ClF 3 NO calcd 590 for 6 S 2; observations 2
87 (M + -303)

【０６３１】例４７９ （｛２−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２
，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］エチル｝スルホ
ニル）酢酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値５１４；
観測値が２１１（Ｍ＋−３０３） Example 479 ({2- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2)
, 5-Difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] ethyl} sulfonyl) methyl acetate LC-MS is C 24 H 23 ClF 3 NO 2 S 2 Calculated for [M +] 514;
Observed value 211 (M + -303)

【０６３２】例４８０ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−フルオロ−
２−［３−（メチルスルファニル）プロピル］フェニル｝エチル）ベンゼンスル
ホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２６ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ３［Ｍ＋］のための計算値が５２５
；観測値が５４８（Ｍ＋Ｎａ） Example 480 N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4-fluoro-
2- [3- (methylsulfanyl) propyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide LC-MS has calcd for C 25 H 26 ClF 3 NO 2 S 3 [M +] 525
; Observed value is 548 (M + Na)

【０６３３】例４８１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２４Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５４６
；観測値が２４３（Ｍ＋−３０３） Example 481 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [3- (methylsulfonyl) propyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 24 H 23 ClF 3 NO 4 S 2 [M +] is 546
; Observed value is 243 (M + -303).

【０６３４】例４８２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（エチルスルファニル）プロピル］−４−フルオロフェニル｝エチル）
ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５２８
；観測値が２２５（Ｍ＋−３０３） Example 482 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (ethylsulfanyl) propyl] -4-fluorophenyldiethyl)
Benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 25 H 25 ClF 3 NO 2 S 2 [M +] 528
; Observed value is 225 (M + -303).

【０６３５】例４８３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−４−フルオロフェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２［Ｍ＋］のための計算値が５６０
；観測値が２５７（Ｍ＋−３０３） Example 483 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[3- (methylsulfonyl) propyl] -4-fluorophenyldiethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 25 H 25 ClF 3 NO 4 S 2 [M +] 560
; Observed value is 257 (M + -303).

【０６３６】例４８４ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルスルファニル）−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−｛２−［３−（エチルスルファニル）プロピル］−４−フルオロフ
ェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２Ｓ２計算値５５３；観測値５７６（Ｍ＋＋
Ｎａ） Example 484 N- (2,5-difluorophenyl) -4- (ethylsulfanyl) -N-((
1R) -1- {2- [3- (ethylsulfanyl) propyl] -4-fluorophenyl} ethyl) benzenesulfonamide LC-MS is C 27 H 30 F 3 NO 2 S 2 Calculated 553; observed value 576 (M + +
Na)

【０６３７】例４８５ （２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（｛３−［
２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフ
ルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］プロピル｝スルファニル）
プロピオン酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ３２Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２のための計算値が７０１；観測
値が３９８（Ｍ＋−３０３） Example 485 (2R) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-({3- [
2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino {ethyl) -5-fluorophenyl] propyl} sulfanyl)
Methyl propionate LC-MS calculated values for C 32 H 26 ClF 3 N 2 O 6 S 2 is 701; observed value 398 (M + -303)

【０６３８】例４８６ （２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（｛３−
［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジ
フルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］プロピル｝スルファニル
）プロピオン酸メチル ＬＣ−ＭＳはＣ３２Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ８Ｓ２のための計算値が７３３；観測
値が６３３（Ｍ＋−Ｂｏｃ） Example 486 (2R) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-(｛3-
Methyl [2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl) -5-fluorophenyl] propyl} sulfanyl) propionate LC-MS calculated values for C 32 H 36 ClF 3 N 2 O 8 S 2 is 733; observed value 633 (M + -Boc)

【０６３９】例４８７ （２Ｒ）−２−アミノ−３−（｛３−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロ
フェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオ
ロフェニル］プロピル｝スルフオニル）プロピオン酸メチル塩酸塩 ＬＣ−ＭＳはＣ２７Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２のための計算値６３２；観測値
２３３（ＭＨ＋） Example 487 (2R) -2-Amino-3-({3- [2-((1R) -1-} [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} ethyl)- 5-fluorophenyl] propyl {sulfonyl) methyl propionate hydrochloride Calculated 632 for LC-MS is C 27 H 26 ClF 3 N 2 O 6 S 2; observations 233 (MH +)

【０６４０】例４８８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［４−（メチルスルファニル）ブチル］フェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ２のための計算値５２８；観測値２
２５（Ｍ＋−３０３） Example 488 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [4- (methylsulfanyl) butyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide LC-MS is C 25 H 25 Calculated for ClF 3 NO 2 S 2 528; observations 2
25 (M + -303)

【０６４１】例４８９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［４−（メチルスルホニル）ブチル］フェニル｝エチル）ベン
ゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２のための計算値が５６０；観測値
が５７８（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ） Example 489 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [4- (methylsulfonyl) butyl] phenyl @ ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 25 H 25 ClF 3 NO 4 S 2 560; observed value 578 (M + + H 2 O )

【０６４２】例４９０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［４−（メチルスルファニル）ブチル］−４−フルオロフェニル｝エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ２のための計算値５４２；観測値２
３０（Ｍ＋−３０３） Example 490 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[4- (methylsulfanyl) butyl] -4-fluorophenyldiethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values 542 for C 26 H 27 ClF 3 NO 2 S 2; observations 2
30 (M + -303)

【０６４３】例４９１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２
−［４−（エチルスルホニル）ブチル］−４−フルオロフェニル｝エチル）ベン
ゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ２のための計算値５９２；観測値が
５９２（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ） Example 491 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {2
-[4- (ethylsulfonyl) butyl] -4-fluorophenyldiethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values 592 for C 26 H 27 ClF 3 NO 4 S 2; observed value 592 (M + + H 2 O )

【０６４４】例４９２ 本発明に従う多数の化合物が、スキーム（ＳＣＨＥＭＥ）４９２に示された包
括的スキームを使用して製造できる。 Example 492 A number of compounds according to the present invention can be prepared using the generic scheme shown in Scheme (SCHME) 492.

【０６４５】 [0645]

【０６４６】 強力な流れのアルゴン下で、オーブン乾燥済みの２つ口１００ｍＬ丸底フラス
コの中に（Ｒ）−オキサゾボロジンのトルエン溶液（５．５ｍＬ、１．２７Ｍ、
７ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）を入れた。この溶液に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ溶液（８．３
ｍＬ、８３ミリモル、１０．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくり添加した。それ
から、この反応混合物を、−２０℃に冷却し、浴温度を−２０℃に保ちながら、
シリンジポンプを通して純ケトン（３０．０ｇ、１３８ミリモル、Ｍａｒｓｈａ
ｌｔｏｎ）を４〜５時間かけて添加した。添加完了後、反応混合物を−２０℃で
、ＧＣによって反応が完了するまで（約２時間）攪拌した。それから、反応混合
物を、予め冷却したメタノール（−２０℃）を添加することによって注意深くク
ウェンチし、そして１時間攪拌した。それから、反応混合物を減圧下で濃縮し、
そして粗生成物を、触媒から生成物を分離するために１０：１乃至６：１のヘキ
サン：酢酸エチルによって溶離することによるシリカゲルに通す濾過によって精
製した。定量収量の生成物が単離された。Ｒｆ（１０：１；ヘキサン−酢酸エチ
ル）０．３２。 In a two-neck oven-dried 100 mL round bottom flask under a strong flow of argon, a toluene solution of (R) -oxazoborozine (5.5 mL, 1.27 M,
7 mmol, Strem). To this solution was added a BH 3 Me 2 S solution (8.3
mL, 83 mmol, 10.0 M, Aldrich) were added slowly. The reaction mixture was then cooled to -20 <0> C, while maintaining the bath temperature at -20 <0> C.
Pure ketone (30.0 g, 138 mmol, Marsha
lton) was added over 4-5 hours. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at −20 ° C. until the reaction was complete by GC (about 2 hours). The reaction mixture was then carefully quenched by adding pre-cooled methanol (−20 ° C.) and stirred for 1 hour. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure,
The crude product was then purified by filtration through silica gel eluting with 10: 1 to 6: 1 hexane: ethyl acetate to separate the product from the catalyst. A quantitative yield of the product was isolated. Rf (10: 1; hexane-ethyl acetate) 0.32.

【０６４７】 オーブン乾燥したフラスコの中でビニル酢酸エチル（２７．９８ｇ、２１８．
３ミリモル）を１００ｍＬの乾燥ＴＨＦの中に溶解した。スラスコを氷浴で冷却
し、そして９−ＢＢＮの溶液（０．５Ｍ、４３７ｍＬ、２１８．５ミリモル、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）を１時間かけて添加した。この反応混合物を室温で８時間攪拌し
、それから、Ｋ２ＣＯ３（７０．０ｇ、５０６ミリモル）と、ＤＭＦ（７００ｍ
Ｌ）と、アルコール（４０ｇ、１８２ミリモル）と、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４．
０ｇ、２．７モル％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を６０℃で、
アルコールの完全な消費をＴＬＣが示す時間である２１時間の間加熱した。それ
から、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、そして濃縮した。
粗反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１．０ｋｇのＳｉＯ２、５：１の
ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して３７ｇの淡黄色油状物（９５％純度）
を単離した。 In an oven dried flask, ethyl vinyl acetate (27.98 g, 218.
(3 mmol) was dissolved in 100 mL of dry THF. The thrusco was cooled in an ice bath and a solution of 9-BBN (0.5 M, 437 mL, 218.5 mmol, A
ldrich) was added over 1 hour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, then K 2 CO 3 (70.0 g, 506 mmol) and DMF (700 m
L), alcohol (40 g, 182 mmol) and PdCl 2 dppf (4.
0 g, 2.7 mol%, Aldrich). The reaction mixture is heated at 60 ° C.
Heated for 21 hours, the time indicated by TLC for complete consumption of alcohol. The reaction mixture was then cooled to room temperature, filtered through celite and concentrated.
The crude reaction mixture was purified by SiO 2 chromatography (1.0 kg SiO 2 , 5: 1 hexane: ethyl acetate) to give 37 g of a pale yellow oil (95% purity)
Was isolated.

【０６４８】例４９３ ４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５
−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］ブタン酸エチル 乾燥トルエン１８０ｍＬ中のＰＰｈ３（４１．２ｇ、１５７ミリモル、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）の溶液に、固体スルホンアミド１（４７．６ｇ、１５７ミリモル）を
加えた。この溶液を室温で３０分間攪拌し（スルホンアミドが一部だけ溶解する
）、そして氷浴で０℃に冷却した。この反応混合物に純ＤＥＡＤ（２４．７ｍＬ
、１５７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくり添加した。スルホンアミドはＤ
ＥＡの添加が進むにつれて溶解する。添加完了後、反応混合物を室温に温め、そ
して乾燥トルエン８０ｍＬ中のアルコール（３７ｇ、１３１ミリモル）の溶液を
シリンジポンプから５時間かけて添加した。それから、この反応混合物の室温で
の攪拌を、出発材料の完全な消尽をＴＬＣが示すまで（２１時間）行った。それ
から、反応混合物を減圧下で濃縮した。ホスフィンオキシドは６：１のヘキサン
：酢酸エチルから結晶化し、そして母液は濃縮し、そしてクロマトグラフィー（
７：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して５１ｇの生成物を淡黄色油状
物として単離した。Ｒｆ（１０：１のヘキサン：酢酸エチル）０．３３。 Example 493 4- [2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5
- PPh 3 of difluoroanilino} ethyl) -5-fluorophenyl] butanoic acid ethyl dry toluene 180 mL (41.2 g, 157 mmol, Ald
rich) solution was added solid sulfonamide 1 (47.6 g, 157 mmol). The solution was stirred at room temperature for 30 minutes (the sulfonamide only partially dissolved) and cooled to 0 ° C. in an ice bath. Pure DEAD (24.7 mL) was added to the reaction mixture.
157 mmol, Aldrich) was added slowly. Sulfonamide is D
Dissolves as EA addition progresses. After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to room temperature and a solution of alcohol (37 g, 131 mmol) in 80 mL of dry toluene was added via syringe pump over 5 hours. The reaction mixture was then stirred at room temperature until complete exhaustion of the starting material was indicated by TLC (21 hours). Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The phosphine oxide is crystallized from 6: 1 hexane: ethyl acetate, and the mother liquor is concentrated and chromatographed (
Purification by 7: 1 hexane: ethyl acetate) isolated 51 g of the product as a pale yellow oil. Rf (10: 1 hexane: ethyl acetate) 0.33.

【０６４９】例４９４ ４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５
−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］ブタン酸 エステル（４８ｇ、メタノール７００ｍＬ中）の溶液を０℃に冷却し、そして２
３０ｍＬのＬｉＯＨ溶液（１０．２ｇのＬｉＯＨ、水２３０ｍＬ中）をゆっくり
添加した。この反応混合物は濁った状態になり、そして淡黄色沈殿が分離した。
この反応混合物を０℃で機械的に１時間攪拌し、そして室温で２時間攪拌した。
それから、この反応混合物を０℃に冷却し、そして６ＮのＨＣｌで注意深くｐＨ
を１に調節した。生成物を４×２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチ
ル溶液を希釈ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して粗生成物を生じた。粗生成物は４：１のヘキサン：酢酸エチ
ル（１０ｍＬ／ｇ）から＞９８％ｅｅにまで再結晶化された。Ｒｆ（１０：４の
ヘキサン：酢酸エチル）０．１５。 Example 494 4- [2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5
-Difluoroanilinodiethyl) -5-fluorophenyl] butanoic acid A solution of the ester (48 g, in 700 mL of methanol) was cooled to 0 ° C. and
30 mL of LiOH solution (10.2 g of LiOH in 230 mL of water) was added slowly. The reaction mixture became cloudy and a pale yellow precipitate separated.
The reaction mixture was stirred mechanically at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 2 hours.
The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and carefully pH-adjusted with 6N HCl.
Was adjusted to 1. The product was extracted with 4 × 250 mL of ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was washed with dilute brine (3 × 200 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated to yield a crude product. The crude product was recrystallized from 4: 1 hexane: ethyl acetate (10 mL / g) to> 98% ee. Rf (10: 4 hexane: ethyl acetate) 0.15.

【０６５０】例４９５ この例での製造スキームの中に概説されているスキームを使用して、例４９６
〜５０３の化合物を製造した。 Example 495 Using the scheme outlined in the manufacturing scheme in this example,
~ 503 compounds were prepared.

【０６５１】例４９６ ４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５
−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］−Ｎ−シクロヘキシ
ルブタンアミド Ｒｆ＝０．３９（２：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値が５９
３；観測値が２９０（ＭＨ＋−３０３） Example 496 4- [2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5
-Difluoroanilinodiethyl) -5-fluorophenyl] -N-cyclohexylbutanamide Rf = 0.39 (2: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS calculated values for C 30 H 32 ClF 3 N 2 O 3 S [MH +] 59
3: Observed value is 290 (MH + -303)

【０６５２】例４９７ ４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５
−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ブタンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５６７
；観測値５６７ Example 497 4- [2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5
-Difluoroanilinodiethyl) -5-fluorophenyl] -N, N-diethylbutanamide LC-MS calculated values for C 28 H 30 ClF 3 N 2 O 3 S [MH +] 567
; Observed value 567

【０６５３】例４９８ ４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５
−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルブタン
アミド Ｒｆ＝０．１７（６：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５２５
；観測値Ｍ−３０３ Example 498 4- [2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5
-Difluoroanilinodiethyl) -5-fluorophenyl] -N-methylbutanamide Rf = 0.17 (6: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS is C 25 H 24 ClF 3 N 2 O 3 S Calculated 525 for [MH +]
; Observed value M-303

【０６５４】例４９９ ＬＣ−ＭＳはＣ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５３９
；観測値ＭＨ−３０３ Example 499 LC-MS is C 26 H 26 ClF 3 N 2 O 3 S Calculated 539 for [MH +]
; Observed value MH-303

【０６５５】例５００ ４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５
−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ルブタンアミド Ｒｆ＝０．４６（３：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ３０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５９５
；観測値５９５ Example 500 4- [2-((1R) -1-{[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2,5
-Difluoroanilinodiethyl) -5-fluorophenyl] -N, N-dipropylbutanamide Rf = 0.46 (3: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS is C 30 H 34 ClF 3 N 2 O 3 S Calculated 595 for [MH +]
; Observed value 595

【０６５６】例５０１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］フェニル｝
エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５７９
；観測値５７０ Example 501 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [4-oxo-4- (1-piperidinyl) butyl] phenyl}
Ethyl) benzenesulfonamide LC-MS calculated values for C 29 H 30 ClF 3 N 2 O 3 S [MH +] 579
; Observed value 570

【０６５７】例５０２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［４−オキソ−４−（４−チオモルホリニル）ブチル］フェニ
ル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．３８（２：１；ヘキサン：酢酸エチル） ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２［ＭＨ＋］のための計算値５９
７；観測値５９７ Example 502 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [4-oxo-4- (4-thiomorpholinyl) butyl] phenyl {ethyl) benzenesulfonamide Rf = 0.38 (2: 1; hexane: ethyl acetate) LC-MS is C 28 H 28 ClF 3 N 2 O 3 S 2 Calculated 59 for [MH +]
7; Observed value 597

【０６５８】例５０３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４
−フルオロ−２−［４−（４−チオモルホリニルスルホニル）ブチル］フェニル
｝エチル）ベンゼンスルホンアミド ＬＣ−ＭＳはＣ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２［ＭＨ＋］のための計算値６２
９；観測値ＭＨ−３０３ Example 503 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-((1R) -1- {4
-Fluoro-2- [4- (4-thiomorpholinylsulfonyl) butyl] phenyl {ethyl) benzenesulfonamide LC-MS is C 28 H 28 ClF 3 N 2 O 5 S 2 Calculated 62 for [MH +]
9; Observed value MH-303

【０６５９】例５０４ アミンオキシドの合成に関する包括的な手順 遊離塩基（０．５ｇ）をメタノール（５ｍＬ）の中に溶解し、そして水（５ｍ
Ｌ）中の３０％のＨ２Ｏ２を加えた。この混合物を室温で１４時間攪拌し、それ
から、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによ
って精製して所期のＮ−オキシド生成物を＞９０％の収率で生じた。 Example 504 Comprehensive Procedure for the Synthesis of Amine Oxide The free base (0.5 g) is dissolved in methanol (5 mL) and water (5 m
30% H 2 O 2 in L) was added. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours, then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by SiO 2 chromatography desired N- oxide product> resulted in 90% yield.

【０６６０】 前記例に記載の製造スキームを使用して、下記の化合物を製造した。The following compounds were prepared using the preparation scheme described in the above examples.

【０６６１】例５０５ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−１ラムダ〜５〜ピペリジン−
１−イル）プロポキシ］ベンジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．１５（１％トリエチルアミン／５％メタノール／酢酸エチル） ＥＳＩはＣ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５１５；観測値
５１５ Example 505 4-Chloro-N- {2- [3- (1-hydroxy-1lambda-5-piperidine-
1-yl) propoxy] benzyl} -N-phenylbenzenesulfonamide Rf = 0.15 (1% triethylamine / 5% methanol / ethyl acetate) ESI is C 27 H 31 ClN 2 O 4 Calculated for S [MH +] 515; observations 515

【０６６２】例５０６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−オキ
シド−１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．４２（１０％メタノール／ＤＣＭ） Example 506 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- {2- [3- (1-oxide-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide Rf = 0.42 ( 10% methanol / DCM)

【０６６３】例５０７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−オ
キシド−１−ピロリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．３８（９％メタノール／ＤＣＭ） ＥＳＩはＣ２６Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５３７；観
測値５３７ Example 507 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1-oxide-1-pyrrolidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide R f = 0.38 (9% methanol / DCM) ESI is C 26 H 27 ClF 2 N 2 O 4 S Calculated for [MH +] 537; observations 537

【０６６４】例５０８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１，１
，４−トリオキシド−４−チオモルホリニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼン
スルホンアミド Ｒｆ＝０．５３（９％メタノール／ＤＣＭ） ＥＳＩはＣ２６Ｈ２７ＣｌＦ２Ｏ６Ｓ２Ｎ２［ＭＨ＋］のための計算値６０１；
観測値６０１ Example 508 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1,1
, 4-Trioxide-4-thiomorpholinyl) propoxy] benzyl @ benzenesulfonamide Rf = 0.53 (9% methanol / DCM) ESI is C 26 H 27 ClF 2 O 6 S 2 N 2 calc for [MH +] 601;
Observed value 601

【０６６５】例５０９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（１−オ
キシド−１−ピペリジニル）プロポキシ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．４５（９％メタノール／ＤＣＭ） ＥＳＩはＣ２７Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［ＭＨ＋］のための計算値５５１；観
測値５５１ Example 509 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- {2- [3- (1-oxide-1-piperidinyl) propoxy] benzyl} benzenesulfonamide R f = 0.45 (9% methanol / DCM) ESI is C 27 H 29 ClF 2 N 2 O 4 S Calculated for [MH +] 551; observations 551

【０６６６】例５１０ ４−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（ジエチルニトロリル）プロポキシ］ベンジル｝
−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド Ｒｆ＝０．４９（９％メタノール／ＤＣＭ） ＭＳはＣ２６Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓのための計算値５３９；観測値５３９ Example 510 4-Chloro-N- {2- [3- (diethylnitrolyl) propoxy] benzyl}
-N- (2,5-difluorophenyl) benzenesulfonamide Rf = 0.49 (9% methanol / DCM) MS calculated values for C 26 H 29 ClF 2 N 2 O 4 S 539; observations 539

【０６６７】例５１１ 第四アンモニウム化合物を合成するための包括的手順 遊離塩基をＤＣＭ（２ｍＬ／ミリモル）中に溶解し、そして過剰のＭｅＩ（４
．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、それから減圧下
で濃縮した純粋な第四アンモニウム化合物を生じた。 Example 511 Comprehensive Procedure for the Synthesis of Quaternary Ammonium Compounds The free base is dissolved in DCM (2 mL / mmol) and excess MeI (4
. 0 eq). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, resulting in a pure quaternary ammonium compound concentrated under reduced pressure.

【０６６８】例５１２ １−｛３−［２−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフル
オロアニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−メチルピペリジニウムヨ
ーダイド Ｒｆ＝０．４２（３：１：１；ｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ） Example 512 1- {3- [2-({[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -2,5-difluoroanilino} methyl) phenoxy] propyl} -1-methylpiperidinium iodide R f = 0.42 (3: 1: 1; n-BuOH / H 2 O / AcOH)

【０６６９】例５１３ １−｛３−［２−（｛２，５−ジクロロ［（４−クロロフェニル）スルホニル］
アニリノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−メチルピペリジニウムヨーダ
イド Ｒｆ＝０．３２（１０：１；ＤＣＭ：メタノール） ＭＳ ＥＳＩはＣ２８Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３Ｓのための計算値５８１；観測値５
８１ Example 513 1- {3- [2-({2,5-dichloro [(4-chlorophenyl) sulfonyl] ""]
Anilino {methyl) phenoxy] propyl} -1-methylpiperidinium iodide Rf = 0.32 (10: 1; DCM: methanol) MS ESI calc'd for C 28 H 32 Cl 3 N 2 O 3 S 581; Observed 5
81

【０６７０】例５１４ 本発明の化合物は下記の包括的なスキームを使用して製造できる。 Example 514 The compounds of the present invention can be prepared using the following general scheme.

【０６７１】 スキーム５１４ａ、５１４ｂ及び５１４ｃにおいて、Ｒ１はハロゲン、メチル
オキシテトラヒドロピラニル、又はメトキシアシル部分例えば−ＣＨ２ＯＡｃ、
である。Ｒ２は水素又はハロゲンであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、又は非置換も
しくは置換アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は非置換もしくは置換炭化水素、一
つ若しくはそれ以上の二重結合を有していてもよい非置換もしくは置換複素環、
アルコキシ、エーテル、エステル、アミドであり、Ｒ６は非置換もしくは置換炭
化水素、又は一つ若しくはそれ以上の二重結合を有していてもよい非置換もしく
は置換複素環であり；ｎは１〜４の整数であり、そしてＺは一つ若しくはそれ以
上の二重結合を有していてもよい複素環である。In Schemes 514a, 514b and 514c, R 1 is a halogen, methyloxytetrahydropyranyl, or methoxyacyl moiety such as —CH 2 OAc,
It is. R 2 is hydrogen or halogen; R3 is hydrogen, halogen, or unsubstituted or substituted alkyl; have R 4 and R 5 are unsubstituted or substituted hydrocarbon, one or more double bonds An unsubstituted or substituted heterocyclic ring,
R 6 is an unsubstituted or substituted hydrocarbon, or an unsubstituted or substituted heterocycle optionally having one or more double bonds; An integer of 4 and Z is a heterocyclic ring optionally having one or more double bonds.

【０６７２】 スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）５１４ａは包括的は方法を図解しており、そして式
ＩＩの基本中間体（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ＩＩ）のキラル化合物の製造を
示している。Scheme 514a illustrates a general method and illustrates the preparation of chiral compounds of the basic intermediate of Formula II.

【０６７３】 [0673]

【０６７４】 スキーム５１４ａのプロセスは２，５−ジ置換ニトロベンゼン（ＩＩＩ）を対
応の置換アニリン（ＩＶ）に還元することをもってスタートし、該アニリンはＲ
３置換ベンゼンスルホニルハライドとの反応で中間体（Ｖ）を提供する。（Ｖ）
は（Ｓ）−４−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−２
−アルカノールで処理されて化合物ＶＩＩを生じ、化合物ＶＩＩは転じて、対応
するアルコール（ＶＩＩＩ）に転化され、次いでハライド（ＩＩ）に転化される
。ブロミドが好ましいハライドである。The process of Scheme 514a starts by reducing a 2,5-disubstituted nitrobenzene (III) to the corresponding substituted aniline (IV), where the aniline is R
3 provides intermediate (V) by reaction with a substituted benzenesulfonyl halide. (V)
Is (S) -4-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -2
Treatment with an alkanol to give compound VII, which in turn is converted into the corresponding alcohol (VIII) and then into the halide (II). Bromide is the preferred halide.

【０６７５】 スキーム５１４ｂは式Ｉの生成物のいくつかを製造する幾つかの方法、すなわ
ち、Ｒ１がハロゲン、−ＣＨ２Ｏ−２−テトラヒドロピランまたは−ＣＨ２ＯＡ
ｃである場合を、説明している。Scheme 514b illustrates several methods for preparing some of the products of Formula I, ie, where R 1 is halogen, —CH 2 O-2-tetrahydropyran or —CH 2 OA
The case of c is described.

【０６７６】 [0676]

【０６７７】 スキーム５１４ｂにおいては、生成物（Ｉａ）は中間体化合物（ＩＩ）をもっ
て出発して得ることができる。生成物（Ｉａ）は中間体化合物（ＩＩ）から、求
核性複素環化合物（ｎｕｃｌｃｏｐｈｉｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）と
の反応によって直接生成できる。代わりに、中間体化合物（ＩＩ）は化合物（Ｘ
およびＸＩ）に転化されることができ、それらはスキーム２に示されているよう
に生成物（Ｉａ）を生成するのに使用できる。In Scheme 514b, product (Ia) can be obtained starting with intermediate compound (II). The product (Ia) can be produced directly from the intermediate compound (II) by reaction with a nucleophilic heterocycle. Alternatively, the intermediate compound (II) is a compound (X
And XI), which can be used to produce product (Ia) as shown in Scheme 2.

【０６７８】 スキーム５１４ＣはＲ１が−ＣＨ２ＯＨである場合の式Ｉの生成物の製造を示
している。 Scheme 514C illustrates the preparation of the product of Formula I when R 1 is —CH 2 OH.

【０６７９】 スキーム５１４ｃにおいては、式Ｉａの化合物からのアセチルまたはテトラヒ
ドロピラン基の開裂はＲ１が−ＣＨ２ＯＨである場合の式Ｉｂの生成物を提供す
る。In Scheme 514c, cleavage of an acetyl or tetrahydropyran group from a compound of Formula Ia provides a product of Formula Ib when R 1 is —CH 2 OH.

【０６８０】例５１５ 下記の例においては、中間体アルコールは第二級スルホンアミドと、商業的に
入手可能なＴＢＤＭＳ保護キラルジオールとのミツノブ反応を介して、そして後
でＨＦによる脱保護を伴って、製造された。 Example 515 In the following example, the intermediate alcohol is via the Mitsunobu reaction of a secondary sulfonamide with a commercially available TBDMS protected chiral diol, and later with deprotection with HF. ,produced.

【０６８１】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝７０％；無色の粘稠な油状物；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１５０
４，１３４６，１１６４，１０９３，７５５，６２５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋
），３６２（Ｍ＋Ｈ）＋ 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N-[(1R) -1-methyl-2-hydroxyethyl] benzenesulfonamide Yield = 70%; colorless viscous oil; IR (neat, CH 2 Cl 2) 150
4,1346,1164,1093,755,625 cm -1 ; MS (ESI +
), 362 (M + H) +

【０６８２】例５１６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−［［［［４−ニ
トロフェニル］オキシ］カルボニル］オキシ］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベ
ンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（１３ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）との中の４−クロロ−Ｎ−（
２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシエ
チル］ベンゼンスルホンアミド（９５８ｍｇ、２．６５ミリモル）の溶液に、ピ
リジン（２０９ｍｇ、２．６５ミリモル）を添加し、次いで４−ニトロフェニル
クロロホルメート（５８６ｍｇ、２．９２ミリモル）を添加した。得られた混合
物を２２℃で１６時間攪拌した。溶剤を除去し、そして生成物をエーテルに溶解
し、水と、それからブラインで洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過紙、そして減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフイー（酢酸
エチル：ヘキサン、５〜２０％の勾配の酢酸エチル）によって無色の粘稠な油状
物として化合物（１．２３ｇ、収率８８％）を生じた。 Example 516 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2-[[[[4-nitrophenyl] oxy] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] Benzenesulfonamide 4-Chloro-N- () in THF (13 mL) and acetonitrile (2 mL)
Pyridine (209 mg, 2.65 mmol) was added to a solution of 2,5-difluorophenyl) -N-[(R) -1-methyl-2-hydroxyethyl] benzenesulfonamide (958 mg, 2.65 mmol). Then, 4-nitrophenyl chloroformate (586 mg, 2.92 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 16 hours. The solvent was removed and the product was dissolved in ether and washed with water and then brine. The ether phase was dried over MgSO 4, filter paper, and concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography of the concentrate (ethyl acetate: hexane, gradient 5-20% ethyl acetate) provided the compound (1.23 g, 88% yield) as a colorless viscous oil.

【０６８３】例５１７ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−［Ｎ′−［３−
（１ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］カルボニル］オキシ］−（
ｒ）−１−メチルエチルベンゼンスルホンアミド メタノール（５ｍＬ）の中の４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル
）−Ｎ−［２−［［［［４−ニトロフェニル］オキシ］カルボニル］オキシ］−
（Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド（５８０ｍｇ、１．１０ミ
リモル）の溶液に、３−アミノプロピル−（１Ｈ）−イミダゾール（２７６ｍｇ
、２．２０ミリモル）を添加した。得られた混合物を２２℃で１６時間攪拌し、
それから減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％
のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール、５〜１０％の勾配のメタ
ノール）によって、淡黄色粉末として化合物（３４４ｍｇ、６１％）を生じた。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７２２，１５０６，１３４５，１２６１，１１８３，６２３ｃ
ｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５１３（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 517 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2- [N ′-[3-
(1h-imidazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(
r) -1-Methylethylbenzenesulfonamide 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2-[[[[4-nitrophenyl] oxy] carbonyl] oxy]-in methanol (5 mL).
(R) -1-Methylethyl] benzenesulfonamide (580 mg, 1.10 mmol) was added to a solution of 3-aminopropyl- (1H) -imidazole (276 mg).
, 2.20 mmol). The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 16 hours,
Then concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography of the concentrate (0.5%
NH 4 methanol in CH 2 Cl 2 containing OH of, by 5-10% gradient of methanol) to yield compound as a pale yellow powder (344 mg, 61%).
IR (KBr) 1722, 1506, 1345, 1261, 1183, 623c
m -1 ; MS (ESI +), 513 (M + H) +

【０６８４】 下記例に示された非塩基性カルバメートは上の記載と同様の仕方で製造された
が、濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、５〜５０
％の酢酸エチルの勾配）によって精製された。The non-basic carbamates shown in the examples below were prepared in a manner similar to that described above, except that silica gel chromatography of the concentrate (ethyl acetate: hexane, 5-50
% Ethyl acetate gradient).

【０６８５】例５１８ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−［［［ピロリジ
ン−１−イル］カルボニル］オキシ］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンス
ルホンアミド 収率＝８７％；無色の粘稠な油状物；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１７０
４，１５０４，１４２４，１３５２，１０９２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），４
５９（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 518 4-Chloro-N- (2,5-difluorophenyl) -N- [2-[[[pyrrolidin-1-yl] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfone Amide Yield = 87%; colorless viscous oil; IR (neat, CH 2 Cl 2) 170
4,1504,1424,1352,1092cm -1 ; MS (ESI +), 4
59 (M + H) +

【０６８６】例５１９ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−［［Ｎ′−［３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］カルボニル］オキシ］−（
Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝８１％；淡黄色粉末；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１７１８，１４
６７，１２５０，１１６９，１０８５，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５
４５（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 519 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [2-[[N ′-[3-
(1H-Imidazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(
R) -1-Methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 81%; pale yellow powder; IR (neat, CH 2 Cl 2 ) 1718,14
67, 1250, 1169, 1085, 622 cm -1 ; MS (ESI +), 5
45 (M + H) +

【０６８７】例５２０ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−［［［ピロリジン
−１−イル］カルボニル］オキシ］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスル
ホンアミド 収率＝８１％；白色固体；ＩＲ（ＫＢｒ）１７０２，１４３０，１３５２，１
１７４，１０９９，６２０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），４９１（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 520 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [2-[[[pyrrolidin-1-yl] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 81%; white solid; IR (KBr) 1702, 1430, 1352, 1
174, 1099, 620 cm -1 ; MS (ESI +), 491 (M + H) +

【０６８８】例５２１ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−［［［（Ｓ）−２
−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル］オキシ］−（Ｒ）
−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝８１％；無色のグラシン状固体；ＩＲ（ＫＢｒ）１６９９，１４２１，
１３５６，１１７０，１０９５，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２１（
Ｍ＋Ｈ）＋ Example 521 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [2-[[[(S) -2
-(Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl] oxy]-(R)
-1-methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 81%; colorless glassine-like solid; IR (KBr) 1699,1421,
1356, 1170, 1095, 622 cm -1 ; MS (ESI +), 521 (
M + H) +

【０６８９】例５２２ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−［［Ｎ′−［２−
（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ］カルボニル］オキシ］−（Ｒ）−１−
メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝７３％；無色のグラシン状固体；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１７
２３，１４６８，１３５２，１１７０，１０９５，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋），５４８（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 522 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [2-[[N '-[2-
(Piperidin-1-yl) ethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-
Methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 73%; colorless glassine solid; IR (neat, CH 2 Cl 2) 17
23, 1468, 1352, 1170, 1095, 622 cm -1 ; MS (ES
I +), 548 (M + H) +

【０６９０】例５２３ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−［［［Ｎ′−［３
−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］カルボニ
ル］オキシ］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝４８％；淡黄色の粘稠な油状物；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１６
９９，１４６７，１３５２，１１７０，１０９５，６２３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋），５７３（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 523 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [2-[[[N '-[3
-(1h-Imidazol-1-yl) propyl] -N-ethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 48%; viscous pale yellow oil; IR (neat, CH 2 Cl 2) 16
99, 1467, 1352, 1170, 1095, 623 cm -1 ; MS (ES
I +), 573 (M + H) +

【０６９１】例５２４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−［［Ｎ′−［３−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピルアミノ］カルボニル］オキシ］−（
Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝４６％；白色固体；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１８，１４６７，１３４８，１
１６８，１０９５，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５４７（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 524 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [2-[[N '-[3-
(1H-tetrazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(
R) -1-Methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 46%; white solid; IR (KBr) 1718,1467,1348,1
168, 1095, 622 cm -1 ; MS (ESI +), 547 (M + H) +

【０６９２】例５２５ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−［［Ｎ′−［２−
（ヒドロキシエチル）−Ｎ′−メチルアミノ］カルボニル］オキシ］−（Ｒ）−
１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝８０％；淡黄色の粘稠な油状物；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１６９
９，１４６６，１３５４，１１７０，１０９５，６２３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ
＋），４９５（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 525 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [2-[[N '-[2-
(Hydroxyethyl) -N'-methylamino] carbonyl] oxy]-(R)-
1-methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 80%; viscous pale yellow oil; IR (neat, CH 2 Cl 2) 169
9, 1466, 1354, 1170, 1095, 623 cm -1 ; MS (ESI
+), 495 (M + H) +

【０６９３】例５２６ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−クロロフェニル）−Ｎ−［２−［［［Ｎ′−［３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ′−メチルアミノ］カルボニ
ル］オキシ］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝５０％；淡黄色のガム状固体；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１６９
９，１４６７，１３５２，１１７０，１０９５，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ
＋），５５９（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 526 4-Chloro-N- (2,5-chlorophenyl) -N- [2-[[[N '-[3-
(1H-Imidazol-1-yl) propyl] -N'-methylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 50%; pale yellow gummy solid; IR (neat, CH 2 Cl 2) 169
9,1467,1352,1170,1095,622cm- 1 ; MS (ESI
+), 559 (M + H) +

【０６９４】例５２７ ４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−
メチルエチル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝８３％；無色の粘稠な油状物；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１４９
３，１３４５，１１６６，１０５４，７５８，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋
），３７８（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 527 4-Chloro-N- (2-fluoro-5-chlorophenyl) -N-[(R) -1-
Methylethyl-2-hydroxyethyl] benzenesulfonamide Yield = 83%; colorless viscous oil; IR (neat, CH 2 Cl 2) 149
3, 1345, 1166, 1054, 758, 622 cm -1 ; MS (ESI +
), 378 (M + H) +

【０６９５】例５２８ ４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−Ｎ−［２−［［［ピ
ロリジン−１−イル］カルボニル］オキシ］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベン
ゼンスルホンアミド 収率＝７１％；白色粉末；ＩＲ（ｎｅａｔ，ＣＨ２Ｃｌ２）１７０４，１４９
４，１４２４，１３５２，１１７１，６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），４７
５（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 528 4-Chloro-N- (2-fluoro-5-chlorophenyl) -N- [2-[[[pyrrolidin-1-yl] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzene Sulfonamide Yield = 71%; white powder; IR (neat, CH 2 Cl 2 ) 1704, 149
4,1424,1352,1171,622 cm -1 ; MS (ESI +), 47
5 (M + H) +

【０６９６】例５２９ ４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−Ｎ−［２−［［Ｎ′
−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］カルボニル］オキ
シ］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝８１％；白色粉末；ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１３４５，１２６３，１
１７１，７５８，６２０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５２９（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 529 4-Chloro-N- (2-fluoro-5-chlorophenyl) -N- [2-[[N '
-[3- (1H-Imidazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 81%; white powder; IR (KBr) 1720,1345,1263,1
171, 758, 620 cm -1 ; MS (ESI +), 529 (M + H) +

【０６９７】例５３０ ４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−Ｎ−［２−［［Ｎ′
−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］カルボニル］オキシ
］−（Ｒ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド 収率＝７４％；白色粉末；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１６，１４９４，１２６２，１
１６９，１０９１，７５８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５１５（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 530 4-Chloro-N- (2-fluoro-5-chlorophenyl) -N- [2-[[N '
-[2- (1H-Imidazol-4-yl) ethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide Yield = 74%; white powder; IR (KBr) 1716, 1494, 1262, 1
169, 1091, 758 cm -1 ; MS (ESI +), 515 (M + H) +

【０６９８】例５３１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−［
２−［［Ｎ′−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］カル
ボニル］オキシ］−（１Ｒ）−（２Ｒ）−ジメチルエチル］ベンゼンスルホンア
ミド 収率＝７７％；白色固体；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５，１３４７，１１６８，１０
９１，７５７，６２７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋），５５５（Ｍ＋Ｈ）＋ Example 531 4-Chloro-N- (5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl) -N- [
2-[[N '-[3- (1H-imidazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(1R)-(2R) -dimethylethyl] benzenesulfonamide Yield = 77%; white solid; IR (KBr) 1715,1347,1168,10
91, 757, 627 cm -1 ; MS (ESI +), 555 (M + H) +

【０６９９】例５３２ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔Ｎ’−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−Ｎ’
−シクロプロピルメチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエ
チル〕ベンゼンスルホンアミド Example 532 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[N '-[3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -N'
-Cyclopropylmethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７００】 収率＝３２％；無色グラシン固体：ＩＲ（ＫＢｒ）１６９７、１４７７、１１
６７、１０９２、７５８、６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５９５（Ｍ＋Ｈ
）＋。Yield = 32%; colorless glassine solid: IR (KBr) 1697, 1477, 11
67, 1092, 758, 622 cm -1 ; MS (ESI +), 595 (M + H
) + .

【０７０１】例５３３ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔Ｎ’−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−Ｎ’
−（２−メチルエチル）アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエ
チル〕ベンゼンスルホンアミド Example 533 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[N '-[3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -N'
-(2-methylethyl) amino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７０２】 収率＝４３％；ベージュ固体；ＩＲ（ニート（ｎｅａｔ）、ＣＨ２ＣＬ２）１
３４２、１１６６、１０９２、１０５５、７５７、６２２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋）、５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。Yield = 43%; beige solid; IR (neat, CH 2 CL 2 ) 1
342, 1166, 1092, 1055, 757, 622 cm -1 ; MS (ES
I +), 583 (M + H) + .

【０７０３】例５３４ ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１−（Ｓ）−〔１−
〔２−（メチルスルホニル）エチル〕ピロリジン−２−イル〕エチルベンゼンス
ルホンアミド Example 534 4-chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [1- (S)-[1-
[2- (methylsulfonyl) ethyl] pyrrolidin-2-yl] ethylbenzenesulfonamide

【０７０４】 上記化合物は、下記の製造経路を使用して造った。The above compound was made using the following manufacturing route.

【０７０５】 α−メチル−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）〕−Ｌ−プロリノール Α-Methyl- [N- (tert-butoxycarbonyl)]-L-prolinol

【０７０６】 （Ｓ）−２−アセチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル〔ＣＡ９１５５００８−２〕（５．６００ｇ、２６．４００ミリモル）の
エタノール（４０ｍＬ）溶液に、窒素下で０℃において水素化ホウ素ナトリウム
（２．０ｇ、５３ミリモル）を加えた。反応物を２時間攪拌した。エタノールを
減圧下で除去した。濃縮物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（
２×１００ｍＬ）で洗った。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そ
して濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５〜１．４勾配；
酢酸エチル／ヘキサン）にかけ２種の異性体、名称Ａ、最初の溶離異性体（２．
０５０ｇ、４０％）および表題化合物のさらに極性のＢ（１．５３７ｇ、収率＝
３０％）を得た。異性体Ｂを次の反応に使用した。A solution of (S) -2-acetyl-1-pyrrolidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester [CA9155008-2] (5.600 g, 26.400 mmol) in ethanol (40 mL) under nitrogen was added under nitrogen. At C, sodium borohydride (2.0 g, 53 mmol) was added. The reaction was stirred for 2 hours. The ethanol was removed under reduced pressure. Dilute the concentrate with ethyl ether (100 mL) and add H 2 O (
2 × 100 mL). The organic extracts were dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated. The concentrate is chromatographed on silica gel (1: 5-1.4 gradient;
The two isomers, name A, the first eluting isomer (2.
050 g, 40%) and the more polar B of the title compound (1.537 g, yield =
30%). Isomer B was used for the next reaction.

【０７０７】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１−（Ｓ）−〔１−
〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ピロリジン−２−イル〕エチル〕ベ
ンゼンスルホンアミド 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [1- (S)-[1-
[1,1-dimethylethoxy) carbonyl] pyrrolidin-2-yl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７０８】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０
．１００ｇ、０．２９８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．２３０ｇ、
０．８９０ミリモル）、α−メチル−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
〕−Ｌ−プロリノール（異性体Ｂ、０．２００ｇ、０．８９０ミリモル）のトル
エン（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃において、ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート（０．１８０ｇ、０．８９０ミリモル）を滴下しながら添加した
。その結果得られた混合物を攪拌しながら２２℃に温めた。１８時間後、混合物
を飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗い、そしてエチルエー
テル（４ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。
濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）にかけ
、表題化合物（０．０９５ｇ、収率＝６０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）５３２を得た。4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) benzenesulfonamide (0
. 100 g, 0.298 mmol), triphenylphosphine (0.230 g,
0.890 mmol), α-methyl- [N- (tert-butoxycarbonyl)
] -L-prolinol (isomer B, 0.200 g, 0.890 mmol) in a toluene (2 mL) solution at 0 ° C under a nitrogen atmosphere at 0 ° C, diisopropylazodicarboxylate (0.180 g, 0.890 mmol) ) Was added dropwise. The resulting mixture was warmed to 22 ° C. with stirring. After 18 hours, the mixture was washed with saturated NaHCO 3 (4 mL), brine (4 mL), and extracted with ethyl ether (4 mL). The organic extracts were dried over Na 2 SO 4, and filtered.
The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 4 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.095 g, yield = 60%), MS (ESI) 532.

【０７０９】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１−（Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [1- (S) -pyrrolidin-2-yl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７１０】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１−（Ｓ）−〔１−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ピロリジン−２−イル〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド（０．０９５ｇ、０．１７８ミリモル）の溶液に、２２
℃において１：１トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液をを加えた
。この混合物を２２℃において１時間攪拌した。溶剤およびトリフルオロ酢酸を
減圧によって除去し、表題化合物（０．０７５ｇ、収率＝９８％）、ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）４３２を得た。[0710] 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [1- (S)-[1-
[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] pyrrolidin-2-yl] ethyl]
To a solution of benzenesulfonamide (0.095 g, 0.178 mmol) was added 22
At 0 ° C. a solution of 1: 1 trifluoroacetic acid / CH 2 Cl 2 (2 mL) was added. The mixture was stirred at 22 ° C. for 1 hour. The solvent and trifluoroacetic acid were removed by reduced pressure and the title compound (0.075 g, yield = 98%), MS (ES
I) 432 was obtained.

【０７１１】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１−（Ｓ）−〔１−
〔２−（メチルスルホニル）エチル〕ピロリジン−２−イル〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド [0711] 4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [1- (S)-[1-
[2- (methylsulfonyl) ethyl] pyrrolidin-2-yl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７１２】 ４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１−〔（Ｓ）−ピロ
リジン−２−イル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（０．０７５ｇ、０．１７
４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２２℃においてメチルビニルスルホン
（０．０６０ｇ、０．５３０ミリモル）を加えた。反応物を１８時間攪拌した。
その結果得られた混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗
い、エチルエーテル（２ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮＡ２ＳＯ４上で乾燥し
、濾過し、そして蒸発した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５酢
酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（０．５３３ｇ、収率＝５７％）、Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）５３８を得た。4-Chloro-N- (2,5-dichlorophenyl) -N- [1-[(S) -pyrrolidin-2-yl] ethyl] benzenesulfonamide (0.075 g, 0.17
To a solution of 4 mmol) in THF (1 mL) at 22 ° C. was added methyl vinyl sulfone (0.060 g, 0.530 mmol). The reaction was stirred for 18 hours.
Its resulting mixture saturated K 2 CO 3 (2mL), washed with brine (2 mL), and extracted with ethyl ether (2 mL). The organic solution was dried over NA 2 SO 4, filtered, and evaporated. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (1: 5 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.533 g, yield = 57%), M
S (ESI) 538 was obtained.

【０７１３】例５３５ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル〕アミノ
〕−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 535 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (S)-[1- (methoxycarbonyl) -2-methylpropyl] amino] -1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７１４】 （５Ｒ）−５−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−フルオロフェニル〕〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ〕−ヘキサノイルクロライド（０．２６５ｇ、０
．５８４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、２２℃において、ヒウニッヒ塩
基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（０．３０５ｍＬ、１．７５ミリモル）および
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．２９４ｇ、１．７５ミリモル）を加えた
。反応物を２２℃において１２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍ
Ｌ）で処理し、水性相をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機
抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル：ヘキサン）にかけ、表題化合
物を薄黄色ワックス（０．２３３ｇ、収率＝７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）５４７（Ｍ＋Ｈ）。(5R) -5- [N- [5-Chloro-2-fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -hexanoyl chloride (0.265 g, 0
. To a solution of 584 mmol) in THF (3 mL) at 22 ° C. was added Hunig's base (0.305 mL, 1.75 mmol) and L-valine methyl ester hydrochloride (0.294 g, 1.75 mmol). ) Was added. The reaction was stirred at 22 ° C. for 12 hours. The reaction was washed with saturated NaHCO 3 (6 m
L) and the aqueous phase was extracted with ether (3 × 15 mL). Extracts were dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to silica gel chromatography (3: 7 ethyl acetate: hexane) to give the title compound as a pale yellow wax (0.233 g, yield = 73%). MS (ESI
) 547 (M + H).

【０７１５】例５３６ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（カルボキシ）−２−メチルプロピル〕アミノ〕−１−
メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 536 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (S)-[1- (carboxy) -2-methylpropyl] amino] -1-
Methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７１６】 （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル〕アミノ
〕−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１７０ｇ
、０．３１０ミリモル）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液に、２２℃において、
ＮａＯＨ（１Ｎ、０．４５０ｍＬ、０．９３１ミリモル）を加えた。その結果得
られた混合物を１．５時間攪拌しながら加熱して還流させた。その混合物を１Ｎ
ＨＣｌで酸性にし、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機
抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色粉末として表題
化合物（０．１６１ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３３（Ｍ＋Ｈ）。(R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (S)-[1- (methoxycarbonyl) -2-methylpropyl] amino] -1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide (0.170 g
, 0.310 mmol) in methanol (3.5 mL) at 22 ° C.
NaOH (1N, 0.450 mL, 0.931 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux with stirring for 1.5 hours. The mixture is 1N
Acidified with HCl and extracted with chloroform (3 × 20 mL). Extracts were dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.161 g, 97%) as a white powder. MS (ESI) 533 (M + H).

【０７１７】例５３７ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔４
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル〕アミノ
〕−１−メチル−４−オキソブチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 537 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4
-[N- (S)-[1- (methoxycarbonyl) -2-methylpropyl] amino] -1-methyl-4-oxobutyl] benzenesulfonamide

【０７１８】 前記の例に類似する方法において、（４Ｒ）−４−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−
フルオロフェニル〕〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕ペンタノイ
ルクロライドを、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより、表
題の化合物（収率７１％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５３３（Ｍ＋Ｈ）。In a method similar to the previous example, (4R) -4- [N- [5-chloro-2-
The title compound (71% yield) was made by reacting fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentanoyl chloride with L-valine methyl ester hydrochloride. MS (ESI) 533 (M + H).

【０７１９】例５３８ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔４
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル〕アミノ〕
−１−メチル−４−オキソブチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 538 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [4
-[N- (S)-[1- (methoxycarbonyl) -3-methylbutyl] amino]
-1-methyl-4-oxobutyl] benzenesulfonamide

【０７２０】 前記の例に類似する方法において、（４Ｒ）−４−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−
フルオロフェニル〕〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕ペンタノイ
ルクロライドを、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより、
表題の化合物（収率７０％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）。In a method similar to the previous example, (4R) -4- [N- [5-chloro-2-
By reacting fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] pentanoyl chloride with L-leucine methyl ester hydrochloride,
The title compound (70% yield) was made. MS (ESI) 547 (M + H).

【０７２１】例５３９ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｒ）−〔１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル〕アミノ
〕−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 539 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (R)-[1- (methoxycarbonyl) -2-methylpropyl] amino] -1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７２２】 前記の例に類似する方法において、（５Ｒ）−５−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−
フルオロフェニル〕〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕ヘキサノイ
ルクロライドを、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより、表
題の化合物（収率８２％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）。In a method similar to the previous example, (5R) -5- [N- [5-chloro-2-
The title compound (82% yield) was made by reacting fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] hexanoyl chloride with D-valine methyl ester hydrochloride. MS (ESI) 547 (M + H).

【０７２３】例５４０ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｒ）−〔１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル〕アミノ〕
−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 540 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (R)-[1- (methoxycarbonyl) -3-methylbutyl] amino]
-1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７２４】 前記の例に類似する方法において、（５Ｒ）−５−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−
フルオロフェニル〕〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕ヘキサノイ
ルクロライドを、Ｄ−ロイシンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより、
表題の化合物（収率７３％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５６１（Ｍ＋Ｈ）。In a method similar to the previous example, (5R) -5- [N- [5-chloro-2-
By reacting fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] hexanoyl chloride with D-leucine methyl ester hydrochloride,
The title compound (73% yield) was made. MS (ESI) 561 (M + H).

【０７２５】例５４１ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル〕アミノ〕
−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 541 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (S)-[1- (methoxycarbonyl) -3-methylbutyl] amino]
-1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７２６】 本明細書に記載された方法において、（５Ｒ）−５−〔Ｎ−〔５−クロロ−２
−フルオロフェニル〕〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕ヘキサノ
イルクロライドを、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより
、表題の化合物（収率７１％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５６１（Ｍ＋Ｈ）。In the methods described herein, (5R) -5- [N- [5-chloro-2
The title compound (71% yield) was prepared by reacting -fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] hexanoyl chloride with L-leucine methyl ester hydrochloride. MS (ESI) 561 (M + H).

【０７２７】例５４２ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔６
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル〕アミノ
〕−１−メチル−６−オキソヘキシル〕ベンゼンスルホンアミド Example 542 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [6
-[N- (S)-[1- (methoxycarbonyl) -2-methylpropyl] amino] -1-methyl-6-oxohexyl] benzenesulfonamide

【０７２８】 本明細書に記載された方法において、（６Ｒ）−６−〔Ｎ−〔５−クロロ−２
−フルオロフェニル〕〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕ヘプタノ
イルクロライドを、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより、
表題の化合物（収率８５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５６１（Ｍ＋Ｈ）。In the methods described herein, (6R) -6- [N- [5-chloro-2
-Fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] heptanoyl chloride by reacting with L-valine methyl ester hydrochloride
The title compound (85% yield) was made. MS (ESI) 561 (M + H).

【０７２９】例５４３ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔６
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル〕アミノ〕
−１−メチル−６−オキソヘキシル〕ベンゼンスルホンアミド Example 543 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [6
-[N- (S)-[1- (methoxycarbonyl) -3-methylbutyl] amino]
-1-methyl-6-oxohexyl] benzenesulfonamide

【０７３０】 本明細書に記載された方法において、（６Ｒ）−６−〔Ｎ−〔５−クロロ−２
−フルオロフェニル〕〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕ヘプタノ
イルクロライドを、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより
、表題の化合物（収率８９％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５７５（Ｍ＋Ｈ）。In the method described herein, (6R) -6- [N- [5-chloro-2
The title compound (89% yield) was prepared by reacting -fluorophenyl] [(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino] heptanoyl chloride with L-leucine methyl ester hydrochloride. MS (ESI) 575 (M + H).

【０７３１】例５４４ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｒ）−〔１−（カルボキシ）−２−メチルプロピル〕アミノ〕−１−
メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 544 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (R)-[1- (carboxy) -2-methylpropyl] amino] -1-
Methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７３２】 本明細書に記載された方法において、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５−〔Ｎ−（Ｒ）−〔１−（メトキシカルボ
ニル）−２−メチルプロピル〕アミノ〕−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを加水分解することにより、表題の化合物（収率９０％）
を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５３３（Ｍ＋Ｈ）。In the methods described herein, (R) -4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5- [N- (R)-[1- ( Methoxycarbonyl) -2-methylpropyl] amino] -1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide is hydrolyzed to give the title compound (yield 90%).
Was built. MS (ESI) 533 (M + H).

【０７３３】例５４５ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｒ）−〔１−（カルボキシ）−３−メチルプロピル〕アミノ〕−１−
メチル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 545 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (R)-[1- (carboxy) -3-methylpropyl] amino] -1-
Methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７３４】 本明細書に記載された方法において、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５−〔Ｎ−（Ｒ）−〔１−（メトキシカルボ
ニル）−３−メチルブチル〕アミノ〕−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを加水分解することにより、表題の化合物（収率８９％）を
造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）。In the methods described herein, (R) -4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5- [N- (R)-[1- ( The title compound (89% yield) was prepared by hydrolyzing methoxycarbonyl) -3-methylbutyl] amino] -1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide. MS (ESI) 547 (M + H).

【０７３５】例５４６ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（カルボキシ）−３−メチルブチル〕アミノ〕−１−メ
チル−５−オキソペンチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 546 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5
-[N- (S)-[1- (carboxy) -3-methylbutyl] amino] -1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide

【０７３６】 本明細書に記載された方法において、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔５−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボ
ニル）−３−メチルブチル〕アミノ〕−１−メチル−５−オキソペンチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを加水分解することにより、表題の化合物（収率９０％）を
造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）。In the methods described herein, (R) -4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [5- [N- (S)-[1- ( The title compound (90% yield) was prepared by hydrolyzing methoxycarbonyl) -3-methylbutyl] amino] -1-methyl-5-oxopentyl] benzenesulfonamide. MS (ESI) 547 (M + H).

【０７３７】例５４７ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔６
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（カルボキシ）−２−メチルプロピル〕アミノ〕−１−
メチル−５−オキソヘキシル〕ベンゼンスルホンアミド Example 547 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [6
-[N- (S)-[1- (carboxy) -2-methylpropyl] amino] -1-
Methyl-5-oxohexyl] benzenesulfonamide

【０７３８】 本明細書に記載された方法において、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔６−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボ
ニル）−２−メチルプロピル〕アミノ〕−１−メチル−６−オキソヘキシル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを加水分解することにより、表題の化合物（収率８５％）
を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）。[0738] In the methods described herein, (R) -4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [6- [N- (S)-[1- ( (Methoxycarbonyl) -2-methylpropyl] amino] -1-methyl-6-oxohexyl] benzenesulfonamide to give the title compound (85% yield).
Was built. MS (ESI) 547 (M + H).

【０７３９】例５４８ （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔６
−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（カルボキシ）−３−メチルブチル〕アミノ〕−１−メ
チル−６−オキソヘキシル〕ベンゼンスルホンアミド Example 548 (R) -4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [6
-[N- (S)-[1- (carboxy) -3-methylbutyl] amino] -1-methyl-6-oxohexyl] benzenesulfonamide

【０７４０】 本明細書に記載された方法において、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔６−〔Ｎ−（Ｓ）−〔１−（メトキシカルボ
ニル）−３−メチルブチル〕アミノ〕−１−メチル−６−オキソヘキシル〕ベン
ゼンスルホンアミドを加水分解することにより、表題の化合物（収率８３％）を
造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５６１（Ｍ＋Ｈ）。In the methods described herein, (R) -4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N- [6- [N- (S)-[1- ( The title compound (83% yield) was prepared by hydrolyzing methoxycarbonyl) -3-methylbutyl] amino] -1-methyl-6-oxohexyl] benzenesulfonamide. MS (ESI) 561 (M + H).

【０７４１】例５４９ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 549 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[methylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７４２】 １５ｍＬのＨＤＰＥカートリッジ中の４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（
アセトキシメチル）フェニル〕−Ｎ−〔２−〔〔〔〔４−ニトロフェニル〕オキ
シ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、メチルアミ
ン（５．２ｍｇ）を加えた。この混合物を４８ウエル反応器中で２２℃において
１２時間振動した。この混合物を濾過し、エーテルで試験管に流しこみ、速い真
空により濃縮して粗４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（アセトキシメチル）
フェニル〕−Ｎ−〔２−〔〔〔メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−
１−メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。この中間生成物の分子量を
ＬＣ／ＭＳにより測定した。残留物を試験管中でメタノール（２．０ｍＬ）で希
釈し、Ｋ２ＣＯ３を加えた。この混合物を２時間振動し、濾過した。メタノール
を速い真空により除去し、残留物を４ｍＬ／分において９０％メタノール／Ｈ２
Ｏを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を速い真空により濃縮し、
表題化合物を得た。収率＝３２％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、４４８（Ｍ＋Ｈ）；保
持時間、３．７１分。[0741] 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (
Acetoxymethyl) phenyl] -N- [2-[[[[4-nitrophenyl] oxy
[S] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonami
(50 mg, 0.08 mmol) in DMF (2.0 mL)
(5.2 mg) was added. This mixture is placed in a 48 well reactor at 22 ° C.
Vibrated for 12 hours. The mixture is filtered, poured into a test tube with ether, and
Concentrate in the air to give crude 4-chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl)
Phenyl] -N- [2-[[[methylamino] carbonyl] oxy]-(R)-
[1-Methylethyl] benzenesulfonamide was obtained. The molecular weight of this intermediate product
Measured by LC / MS. Dilute the residue with methanol (2.0 mL) in a test tube.
Mark, K2CO3Was added. The mixture was shaken for 2 hours and filtered. methanol
Is removed by fast vacuum and the residue is 90% methanol / H at 4 mL / min.2
Purified by preparative HPLC using O. Concentrate the desired product by fast vacuum,
The title compound was obtained. Yield = 32%, colorless oil: LC / MS, 448 (M + H);
Holding time, 3.71 minutes.

【０７４３】 次のカルバメート類を前述の例に記載されたようにして造った。それらは全て
ＬＣ／ＭＳによって分析した。The following carbamates were made as described in the preceding examples. They were all analyzed by LC / MS.

【０７４４】例５５０ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔プロピルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド Example 550 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[propylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７４５】 収率＝３２％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、４７６（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、３．９３
分。Yield = 32%, colorless oil: LC / MS, 476 (M + H); retention time 3.93
Minutes.

【０７４６】例５５１ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔（１，１−ジメチル）エチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ
）−１−メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 551 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[(1,1-dimethyl) ethylamino] carbonyl] oxy]-(R
) -1-Methylethyl] benzenesulfonamide

【０７４７】 収率＝３２％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、４９０（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、４．０９
分。Yield = 32%, colorless oil: LC / MS, 490 (M + H); retention time, 4.09
Minutes.

【０７４８】例５５２ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔ジエチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド Example 552 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[diethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７４９】 収率＝２６％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、４９０（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、４．０８
分。Yield = 26%, colorless oil: LC / MS, 490 (M + H); retention time, 4.08
Minutes.

【０７５０】例５５３ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔イソプロピルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチル
エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 553 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[isopropylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７５１】 収率＝３０％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、４７６（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、３．９２
分。Yield = 30%, colorless oil: LC / MS, 476 (M + H); retention time, 3.92
Minutes.

【０７５２】例５５４ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔Ｎ’−〔３−（１Ｈ−イミジダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕
カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 554 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[N '-[3- (1H-imididazol-1-yl) propylamino]
Carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７５３】 収率＝３０％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、５４２（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、４．８０
分。Yield = 30%, colorless oil: LC / MS, 542 (M + H); retention time 4.80
Minutes.

【０７５４】例５５５ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔シクロヘキシルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチ
ルエチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 555 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[cyclohexylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７５５】 収率＝１５％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、５１６（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、４．２３
分。Yield = 15%, colorless oil: LC / MS, 516 (M + H); retention time 4.23
Minutes.

【０７５６】例５５６ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔ピロリジン−１−イル〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチ
ルエチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 556 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[pyrrolidin-1-yl] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７５７】 収率＝３２％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、４８８（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、４．２０
分。Yield = 32%, colorless oil: LC / MS, 488 (M + H); retention time, 4.20
Minutes.

【０７５８】例５５７ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔（１−メチル）プロピルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−
１−メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 557 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[(1-methyl) propylamino] carbonyl] oxy]-(R)-
1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７５９】 収率＝３２％、無色油：ＬＣ／ＭＳ、４９０（Ｍ＋Ｈ）；保持時間、４．０５
分。Yield = 32%, colorless oil: LC / MS, 490 (M + H); retention time, 4.05
Minutes.

【０７６０】例５５８ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔エチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 558 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[ethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７６１】 ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（アセトキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔〔４−ニトロフェニル〕オキシ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−
メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミド（０．８５ｇ、０．１４ミリモル）の溶
液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチルアミン（０．１３ｇ、０．２８ミリモル）を
加えた。その結果得られた混合物を２２℃において１２時間攪拌し、減圧下で濃
縮した。その混合物をメタノール／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、次いでＫ２ＣＯ
３を添加した。混合物を濾過し、溶剤を除去した。濃縮物をシリカゲルクロマト
グラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題の化合物を得た。収率
＝９０％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、４６２（Ｍ＋Ｈ）。[0764] 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (acetoxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[[4-nitrophenyl] oxy] carbonyl] oxy]-(R)-
To a solution of [methylethyl] benzenesulfonamide (0.85 g, 0.14 mmol) was added ethylamine (0.13 g, 0.28 mmol) in DMF (2 mL). The resulting mixture was stirred at 22 ° C. for 12 hours and concentrated under reduced pressure. The mixture was diluted with methanol / H 2 O (2 mL) and then K 2 CO
3 was added. The mixture was filtered to remove the solvent. The concentrate was chromatographed on silica gel (30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound. Yield = 90%, colorless oil: MS (ESI +), 462 (M + H).

【０７６２】 次のカルバメート類を前述の例に記載されたようにして造った。The following carbamates were made as described in the preceding examples.

【０７６３】例５５９ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔３−〔〔Ｎ’−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕カ
ルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルプロピル〕ベンゼンスルホンアミド Example 559 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[3-[[N '-[3- (1H-imidazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylpropyl] benzenesulfonamide

【０７６４】 収率＝７０％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５５６（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 70%, colorless oil: MS (ESI +), 556 (M + H).

【０７６５】例５６０ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔３−〔〔Ｎ’−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ〕カル
ボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルプロピル〕ベンゼンスルホンアミド Example 560 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[3-[[N '-[2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylpropyl] benzenesulfonamide

【０７６６】 収率＝７５％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５４２（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 75%, colorless oil: MS (ESI +), 542 (M + H).

【０７６７】例５６１ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔４−〔〔Ｎ’−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ〕カル
ボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルブチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 561 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[[N '-[2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylbutyl] benzenesulfonamide

【０７６８】 収率＝７０％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５５６（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 70%, colorless oil: MS (ESI +), 556 (M + H).

【０７６９】例５６２ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔４−〔〔Ｎ’−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕カ
ルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルブチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 562 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[[N '-[3- (1H-imidazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylbutyl] benzenesulfonamide

【０７７０】 収率＝７５％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５７０（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 75%, colorless oil: MS (ESI +), 570 (M + H).

【０７７１】例５６３ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔Ｎ’−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−Ｎ’
−エチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチル〕ベンゼン
スルホンアミド Example 563 4-chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[2-[[[N '-[3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -N'
-Ethylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７７２】 収率＝７０％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ−）、５６７（Ｍ−Ｈ）。Yield = 70%, colorless oil: MS (ESI-), 567 (MH).

【０７７３】例５６４ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔４−〔〔〔ピロリジン−１−イル〕カルボニル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチ
ルブチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 564 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[[[pyrrolidin-1-yl] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylbutyl] benzenesulfonamide

【０７７４】 収率＝７０％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５１６（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 70%, colorless oil: MS (ESI +), 516 (M + H).

【０７７５】例５６５ ４−クロロ−Ｎ−〔５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−Ｎ−
〔４−〔〔Ｎ’−〔２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチルアミノ〕カルボニ
ル〕オキシ〕−（Ｒ）−１−メチルブチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 565 4-Chloro-N- [5-chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N-
[4-[[N '-[2- (hydroxyethyl) -N'-methylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylbutyl] benzenesulfonamide

【０７７６】 収率＝６５％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５２０（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 65%, colorless oil: MS (ESI +), 520 (M + H).

【０７７７】例５６６ ４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−クロロフェニル）−Ｎ−〔２−〔〔Ｎ’
−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピルアミノ〕カルボニル〕オキ
シ〕−（Ｒ）−１−メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 566 4-Chloro-N- (2-chloro-5-chlorophenyl) -N- [2-[[N ′
-[3- (1H-tetrazol-1-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７７８】 収率＝７６％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５３２（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 76%, colorless oil: MS (ESI +), 532 (M + H).

【０７７９】例５６７ ４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−Ｎ−〔２−〔〔Ｎ
’−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピルアミノ〕カルボニル〕オ
キシ〕−（Ｒ）−１−メチルエチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 567 4-chloro-N- (2-fluoro-5-chlorophenyl) -N- [2-[[N
'-[3- (1H-tetrazol-2-yl) propylamino] carbonyl] oxy]-(R) -1-methylethyl] benzenesulfonamide

【０７８０】 収率＝７０％、無色油：ＭＳ（ＥＳＩ＋）、５３２（Ｍ＋Ｈ）。Yield = 70%, colorless oil: MS (ESI +), 532 (M + H).

【０７８１】例５６８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）
−１−（クロロカルボニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 568 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R)
-1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide

【０７８２】 ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホアニリド（１
０ｇ、３１．２３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１２．５ｇ、４５．９
９ミリモル）、およびエチル−（Ｓ）−ラクテート（５．４３ｇ、４５．９９ミ
リモル）の攪拌したＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃において、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（１１．９４、６８．６２ミリモル）を滴下しなが
ら加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌し、さらに酢酸エチル（１Ｌ
）で希釈し、水洗（２×５００ｍＬ）し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗い、そ
してＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、次いで濃縮物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、４−クロロ−Ｎ
−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（エトキシ
カルボニル）〕エチル〕−ベンゼンスルホンアミド化合物を収率８０％（１０．
５ｇ）で得た。[0782] 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) sulfoanilide (1
0 g, 31.23 mmol), triphenylphosphine (12.5 g, 45.9)
9 mmol) and ethyl- (S) -lactate (5.43 g, 45.99 mmol) in a stirred solution of THF (300 mL) under nitrogen at 0 ° C. with diethyl azodicarboxylate (11.94, 68). .62 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 18 hours, and further added ethyl acetate (1 L
Diluted with), washed with water (2 × 500 mL), washed with brine (1 × 50 mL), and dried over MgSO 4. Filter and concentrate in vacuo, then chromatograph the silica gel (5% ethyl acetate / hexane) to give 4-chloro-N
The yield of the-(5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (ethoxycarbonyl)] ethyl] -benzenesulfonamide compound was 80% (10.
5 g).

【０７８３】 前記エステル（２ｇ、４．７６ミリモル）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ／５０
：２０：５溶液に、水酸化リチウム（０．２９ｇ、７．１４ミリモル）を加え、
反応混合物を２時間さらに攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）
で希釈し、ついで酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン
で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体として４−クロロ−
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（カルボキ
シエチル）〕−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として収率７５％（１．４ｇ
）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．９２−９．２９（ｍ、７Ｈ）、４．６
０−４．５８（ｄ、１Ｈ）、４．０４−４．０１（ｑ、１Ｈ）、１．１１−１．
０９（ｄ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９１．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、結果
としてのカルボン酸（１．３ｇ、３．３１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍ
Ｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、それに、塩化オキサリル（０．３４
ｍＬ、３．９７ミリモル）を加えた。その結果得られた反応混合物を室温におい
て１時間攪拌した。次いで、減圧下で濃縮し、表題の化合物を収率９５％で得た
。The above ester (2 g, 4.76 mmol) in THF: MeOH: H 2 O / 50
: 20: 5 solution, lithium hydroxide (0.29 g, 7.14 mmol) was added,
The reaction mixture was further stirred for 2 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (100 mL)
And extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL). The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4, filtered, and concentrated to a white solid 4-chloro -
N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R) -1- (carboxyethyl)]-benzenesulfonamide as a white solid in a yield of 75% (1.4 g).
). 1 H NMR (DMSO) 7.92-9.29 ( m, 7H), 4.6
0-4.58 (d, 1H), 4.04-4.01 (q, 1H), 1.11-1.
09 (d, 2H), MS (ESI +) 391.87 (M + H) <+> . Further, the resulting carboxylic acid (1.3 g, 3.31 mmol) was added to CH 2 Cl 2 (500 m
L) and DMF (0.3 mL), to which oxalyl chloride (0.34
mL, 3.97 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound in a yield of 95%.

【０７８４】例５６９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔（ブチルアミノ）カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 569 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[(butylamino) carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７８５】 小反応器中において、Ｎ−ブチルアミン（５．５ｍｇ、０．０７５ミリモル）
の１，２−ジクロロエタン（０．７５ｍＬ）溶液に、２％架橋ポリ（４−ビニル
ピリジン）（１２．００ｍｇ、０．１０５ミリモル）樹脂および４−クロロ−Ｎ
−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカ
ルボニル）〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（１２．３０ｍｇ、０．０３０ミ
リモル）の１，２−ジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）を加えた。小反応器を振と
う機上で１２時間攪拌し、次いで、反応混合物をＳＣＸ（９２ｍｇ、０．０６ミ
リモル）樹脂でクエンチし、さらに振とう機上で１８時間追加して攪拌した。樹
脂を濾取し、樹脂を１，２−ジクロロエタン（２×０．２ｍＬ）で洗い、一緒に
した溶剤をミクロチューブ中に集め、蒸発させ、そして生成物を、１０％ＭｅＯ
Ｈ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡの溶剤組成物を使用し、５．０ｍＬ／分の流
量および２．０分の勾配時間でカラムＹＭＣ Ｓ７ Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ
）を使用するＨＰＬＣにより分析した。表題化合物は、純度７７％、収率５４％
で得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．９８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ＝１．８７。In a small reactor, N-butylamine (5.5 mg, 0.075 mmol)
In a 1,2-dichloroethane (0.75 mL) solution of 2% cross-linked poly (4-vinylpyridine) (12.00 mg, 0.105 mmol) resin and 4-chloro-N
-(5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide (12.30 mg, 0.030 mmol) in 1,2-dichloromethane ( 0.1M) was added. The small reactor was stirred on a shaker for 12 hours, then the reaction mixture was quenched with SCX (92 mg, 0.06 mmol) resin and further stirred on a shaker for 18 hours. The resin was filtered off, the resin was washed with 1,2-dichloroethane (2 × 0.2 mL), the combined solvents were collected in a microtube, evaporated and the product was washed with 10% MeO
Using a solvent composition of H-90% H 2 O-0.1% TFA, column YMC S7 C18 (3.0 × 50 mm) at a flow rate of 5.0 mL / min and a gradient time of 2.0 min.
) Was analyzed by HPLC. The title compound has a purity of 77% and a yield of 54%.
MS (ESI) 446.98 (M + H); Rf = 1.87.

【０７８６】例５７０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベ
ンゼンスルホンアミド Example 570 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７８７】 本明細書に記載された方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを、４−（２−アミノエチル）モルホリンと反応させるこ
とにより、表題化合物（収率２５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５０３．９９（
Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．７０。In a method described herein, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide Was reacted with 4- (2-aminoethyl) morpholine to produce the title compound (yield 25%). MS (ESI) 503.99 (
M + H); Rf 1.70.

【０７８８】例５７１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼ
ンスルホンアミド Example 571 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(3,3-diphenylpropyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７８９】 本明細書に記載された方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを、３．３−ジフェニルプロピルアミンと反応させること
により、表題化合物（収率９４％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５８４．９６（Ｍ
＋Ｈ）；Ｒｆ２．１。In a method described herein, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide Was reacted with 3.3-diphenylpropylamine to produce the title compound (94% yield). MS (ESI) 584.96 (M
+ H); Rf 2.1.

【０７９０】例５７２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（シクロプロピルメチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスル
ホンアミド Example 572 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７９１】 本明細書に記載された方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを、（アミノメチル）シクロプロパンと反応させることに
より、表題化合物（収率４７％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４４４．９５（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ１．８０。[0792] In the methods described herein, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide Was reacted with (aminomethyl) cyclopropane to produce the title compound (47% yield). MS (ESI) 444.95 (M +
H); Rf 1.80.

【０７９２】例５７３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（４−ピリジニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミド Example 573 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[[2- (4-pyridinyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７９３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−（２−アミノメチル）ピリジンと反応させることに
より、表題化合物（収率３０％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４９５．９２（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ１．４９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 4- (2-aminomethyl) pyridine to give the title compound (30% yield). MS (ESI) 495.92 (M +
H); Rf 1.49.

【０７９４】例５７４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（２，４−ジクロロフェニルエチル）アミノ〕カルボニル〕エチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド Example 574 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (2,4-dichlorophenylethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７９５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２，４−ジクロロフェネチルアミンと反応させることに
より、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５６２．８４（Ｍ
＋Ｈ）；Ｒｆ２．１２。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was made by reacting with 2,4-dichlorophenethylamine. MS (ESI) 562.84 (M
+ H); Rf 2.12.

【０７９６】例５７５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（アダマンチルメチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド Example 575 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(adamantylmethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７９７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、１−アダマンタンメチルアミンと反応させることにより
、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５３８．９８（Ｍ＋Ｈ
）；Ｒｆ２．１７。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was made by reacting with 1-adamantane methylamine. MS (ESI) 538.98 (M + H
); Rf 2.17.

【０７９８】例５７６ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔（シクロペンチルアミノ）カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 576 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[(cyclopentylamino) carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０７９９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、シクロペンチルアミンと反応させることにより、表題化
合物（収率６１％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４５８．９８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１
．８８。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And cyclopentylamine to give the title compound (61% yield). MS (ESI) 458.98 (M + H); R f 1
. 88.

【０８００】例５７７ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 577 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[(cyclohexylamino) carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８０１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、シクロヘキシルアミンと反応させることにより、表題化
合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４７３．００（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ
１．９５。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fur
Orophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] ben
The title is obtained by reacting zensulfonamide with cyclohexylamine.
A compound (yield> 95%) was made. MS (ESI) 473.00 (M + H); Rf
1.95.

【０８０２】例５７８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ〕カルボ
ニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 578 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８０３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンと
反応させることにより、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）
５２０．９６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ２．０２。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine to give the title compound (yield> 95%). MS (ESI)
520.96 (M + H); Rf 2.02.

【０８０４】例５７９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル）アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 579 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(2,3-dihydro-1H-indenyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８０５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−アミノインダンと反応させることにより、表題化合
物（収率８６％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．９６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．
９７。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 2-aminoindan to give the title compound (86% yield). MS (ESI) 506.96 (M + H); Rf 1.
97.

【０８０６】例５８０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミド Example 580 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８０７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、５−アミノインダゾールと反応させることにより、表題
化合物（収率９７％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．９５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ
１．７４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fur
Orophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] ben
The reaction of zensulfonamide with 5-aminoindazole affords the title
A compound (97% yield) was made. MS (ESI) 506.95 (M + H); Rf
1.74.

【０８０８】例５８１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−メチルブチル〕アミノ〕カル
ボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 581 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[4- (N, N-diethylamino) -1-methylbutyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８０９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタンと反応させる
ことにより、表題化合物（収率＜９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５３２．０
３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．５８。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield <95%) was made by reacting with 2-amino-5-diethylaminopentane. MS (ESI) 532.0
3 (M + H); Rf 1.58.

【０８１０】例５８２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（４−ピリジニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド Example 582 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[(4-pyridinyl) methyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８１１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−（アミノメチル）ピリジンと反応させることにより
、表題化合物（収率２８％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８１．９３（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．６９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 4- (aminomethyl) pyridine to give the title compound (28% yield). MS (ESI) 481.93 (M + H)
R f 1.69.

【０８１２】例５８３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（２．６−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 583 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[[(2.6-dichlorophenyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８１３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２，６−ジクロロフェネチルアミンと反応させることに
より、表題化合物（収率９４％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５６２．９８（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ２．０４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 2,6-dichlorophenethylamine to give the title compound (94% yield). MS (ESI) 562.98 (M +
H); Rf 2.04.

【０８１４】例５８４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノ〕エチル〕カ
ルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 584 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- [N-ethyl-N- (3-methylphenyl) amino] ethyl] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８１５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−エチル−Ｍ−トルイジ
ンと反応させることにより、表題化合物（収率＜９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）５５１．９９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．７２。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , N- (2-aminoethyl) -N-ethyl-M-toluidine to give the title compound (yield <95%). MS (ES
I) 551.99 (M + H); Rf 1.72.

【０８１６】例５８５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 585 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(4-tert-butylcyclohexyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８１７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと反応させ
ることにより、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５２９．
０３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ２．２０。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with 4-tert-butylcyclohexylamine. MS (ESI) 529.
03 (M + H); Rf 2.20.

【０８１８】例５８６ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼ
ンスルホンアミド Example 586 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (2-thienyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８１９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−チオフェネエチルアミンと反応させることにより、
表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５００．９１（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．９０。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was By reacting with 2-thiopheneethylamine
The title compound (yield> 95%) was made. MS (ESI) 500.91 (M + H)
R f 1.90.

【０８２０】例５８７ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（２−フェノキシエチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスル
ホンアミド Example 587 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(2-phenoxyethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８２１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−フェノキシエチルアミンと反応させることにより、
表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１０．９５（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．９２。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was By reacting with 2-phenoxyethylamine
The title compound (yield> 95%) was made. MS (ESI) 510.95 (M + H)
R f 1.92.

【０８２２】例５８８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 588 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[(1,3-benzodioxol-5-yl) methyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８２３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと反応させる
ことにより、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５２４．９
３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．８４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with 3,4-methylenedioxybenzylamine. MS (ESI) 524.9
3 (M + H); Rf 1.84.

【０８２４】例５８９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（３−エトキシプロピル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスル
ホンアミド Example 589 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(3-ethoxypropyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８２５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３−エトキシプロピルアミンと反応させることにより、
表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．９９（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．７９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was By reacting with 3-ethoxypropylamine,
The title compound (yield> 95%) was made. MS (ESI) 476.99 (M + H)
R f 1.79;

【０８２６】例５９０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（２−テトラヒドロフラニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 590 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[(2-tetrahydrofuranyl) methyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８２７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、テトラヒドロフルフリルアミンと反応させることにより
、表題化合物（収率９３％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．９９（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．７５。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was To give the title compound (93% yield). MS (ESI) 474.99 (M + H)
R f 1.75;

【０８２８】例５９１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド Example 591 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[[3- (4-morpholinyl) propyl] amino] carbonyl] ethyl]
Benzenesulfonamide

【０８２９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−（３−アミノプロピル）モルホリンと反応させるこ
とにより、表題化合物（収率４４％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．００（
Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．５１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 4- (3-aminopropyl) morpholine to give the title compound (44% yield). MS (ESI) 518.00 (
M + H); Rf 1.51.

【０８３０】例５９２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔〔（２Ｒ）−６，７−ジメチルビシクロ〔３．１．１．〕ヘプタン−
２−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 592 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[[(2R) -6,7-dimethylbicyclo [3.1.1. Heptane
2-yl] methyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８３１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、（−）−シス−ミルタニルアミンと反応させることによ
り、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．０１（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ２．１４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with (-)-cis-mirtanylamine. MS (ESI) 527.01 (M +
H); Rf 2.14.

【０８３２】例５９３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（４−フェニルブチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド Example 593 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(4-phenylbutyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８３３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−フェニルブチルアミンと反応させることにより、表
題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５２２．９８（Ｍ＋Ｈ）；
Ｒｆ２．０３。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was To give the title compound (yield> 95%). MS (ESI) 522.98 (M + H);
Rf 2.03.

【０８３４】例５９４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド Example 594 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (4-methylphenyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl]
Benzenesulfonamide

【０８３５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−（ｐ−トリル）エチルアミンと反応させることによ
り、表題化合物（収率６９％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．９５（Ｍ＋Ｈ
）；Ｒｆ２．０１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 2- (p-tolyl) ethylamine to give the title compound (69% yield). MS (ESI) 508.95 (M + H
); Rf 2.01.

【０８３６】例５９５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 595 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (4-fluorophenyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８３７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−フルオロフェネチルアミンと反応させることにより
、表題化合物（収率６８％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１２．９４（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．９４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 4-fluorophenethylamine to give the title compound (68% yield). MS (ESI) 512.94 (M + H)
R f 1.94;

【０８３８】例５９６ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（２，６−ジフルオロフェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド Example 596 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(2,6-difluorophenylmethyl) amino] carbonyl] ethyl]
Benzenesulfonamide

【０８３９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２，６−ジフルオロベンジルアインと反応させることに
より、表題化合物（収率７５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．９４４（Ｍ
＋Ｈ）；Ｒｆ１．８６。In a manner similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (75% yield) was prepared by reacting with 2,6-difluorobenzylaine. MS (ESI) 516.944 (M
+ H); Rf 1.86.

【０８４０】例５９７ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ〕カルボニル〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 597 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[((3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) amino] carbonyl]
Ethyl] benzenesulfonamide

【０８４１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、ネオペンタノールアミンと反応させることにより、表題
化合物（収率７３％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．９９４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ
ｆ１．７４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And neopentanolamine to give the title compound (yield 73%). MS (ESI) 476.994 (M + H); R
f 1.74.

【０８４２】例５９８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 598 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[N- (2-aminoethyl) -N-phenylamino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８４３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、Ｎ−フェニルエチレンジアミンと反応させることにより
、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５０９．９７（Ｍ＋Ｈ
）；Ｒｆ１．７２。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , N-phenylethylenediamine to give the title compound (yield> 95%). MS (ESI) 509.97 (M + H
); Rf 1.72.

【０８４４】例５９９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（３−ヨードフェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド Example 599 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(3-Iodophenylmethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８４５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３−ヨードベンジルアミンと反応させることにより、表
題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．７８（Ｍ＋Ｈ）；
Ｒｆ２．０１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with 3-iodobenzylamine. MS (ESI) 606.78 (M + H);
R f 2.01.

【０８４６】例６００ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド Example 600 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８４７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、チラミンと反応させることにより、表題化合物（収率４
４％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１０．９４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．７３。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And tyramine to give the title compound (yield 4
4%). MS (ESI) 510.94 (M + H); Rf 1.73.

【０８４８】例６０１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔３−ピリジニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンス
ルホンアミド Example 601 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[3-pyridinyl] methyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８４９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３−（アミノメチル）ピリジンと反応させることにより
、表題化合物（収率１５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８１．９５（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．４９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , 3- (aminomethyl) pyridine to give the title compound (15% yield). MS (ESI) 481.95 (M + H)
R f 1.49.

【０８５０】例６０２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 602 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[(3- (N, N-dibutylamino) propyl] amino] carbonyl]
Ethyl] benzenesulfonamide

【０８５１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミンと反応させるこ
とにより、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５６０．０４
（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．７４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with 3- (dibutylamino) propylamine. MS (ESI) 560.04
(M + H); Rf 1.74.

【０８５２】例６０３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（３，４−ジフルオロフェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド Example 603 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(3,4-difluorophenylmethyl) amino] carbonyl] ethyl]
Benzenesulfonamide

【０８５３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３，４−ジフルオロベンジルアミンと反応させることに
より、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．９３（Ｍ
＋Ｈ）；Ｒｆ１．９１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with 3,4-difluorobenzylamine. MS (ESI) 516.93 (M
+ H); Rf 1.91.

【０８５４】例６０４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）アミノ〕カルボニル〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 604 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl) amino] carbonyl]
Ethyl] benzenesulfonamide

【０８５５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、ヘプタミノール塩酸塩と反応させることにより、表題化
合物（収率２２％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１９．０１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１
．６９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (22% yield) was prepared by reaction with heptaminol hydrochloride. MS (ESI) 519.01 (M + H); R f 1
. 69.

【０８５６】例６０５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 605 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(5-chloro-2-hydroxyphenyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８５７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−アミノ−４−クロロフェノールと反応させることに
より、表題化合物（収率５０％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．８７（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ１．９３。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , 2-amino-4-chlorophenol to give the title compound (50% yield). MS (ESI) 516.87 (M +
H); Rf 1.93.

【０８５８】例６０６ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔（テトラデシルアミノ）カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 606 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[(tetradecylamino) carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８５９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、１−テトラデシルアミンと反応させることにより、表題
化合物（収率３８％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５８７．０７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ
２．７３。In a manner similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fur
Orophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] ben
By reacting zensulfonamide with 1-tetradecylamine, the title
The compound (38% yield) was prepared. MS (ESI) 587.07 (M + H); Rf
2.73.

【０８６０】例６０７ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕カルボニル〕エ
チル〕ベンゼンスルホンアミド Example 607 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８６１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩と反応
させることにより、表題化合物（収率２９％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８８
．９９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．６９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was To give the title compound (29% yield) by reaction with trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride. MS (ESI) 488
. 99 (M + H); Rf 1.69.

【０８６２】例６０８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（２−ピリジニル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスル
ホンアミド Example 608 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (2-pyridinyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８６３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−（２−アミノエチル）ピリジンと反応させることに
より、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４９５．９６（Ｍ
＋Ｈ）；Ｒｆ１．６９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 2- (2-aminoethyl) pyridine to give the title compound (yield> 95%). MS (ESI) 495.96 (M
+ H); Rf 1.69.

【０８６４】例６０９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔３−（２−メチル−１−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 609 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[3- (2-methyl-1-piperidinyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８６５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンと反応さ
せることにより、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５２９
．９８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．６８。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with 1- (3-aminopropyl) -2-pipecholine. MS (ESI) 529
. 98 (M + H); Rf 1.68.

【０８６６】例６１０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（２−ピリジニル）メチルアミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンス
ルホンアミド Example 610 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[(2-pyridinyl) methylamino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８６７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−（アミノメチル）ピリジンと反応させることにより
、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８２．０４（Ｍ＋Ｈ
）；Ｒｆ１．６９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 2- (aminomethyl) pyridine to give the title compound (yield> 95%). MS (ESI) 482.04 (M + H
); Rf 1.69.

【０８６８】例６１１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（４−メチルシクロヘキシル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド Example 611 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(4-methylcyclohexyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８６９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−メチルシクロヘキシルアミンと反応させることによ
り、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８７．００（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ２．０１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was The title compound (yield> 95%) was prepared by reacting with 4-methylcyclohexylamine. MS (ESI) 487.00 (M +
H); Rf 2.01.

【０８７０】例６１２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１−〔〔〔（
１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−〔（フェニルメチル）チオ〕−エチル
〕アミノ〕カルボニル〕ベンゼンスルホンアミド Example 612 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-1-[[[(
1R) -1- (hydroxymethyl) -2-[(phenylmethyl) thio] -ethyl] amino] carbonyl] benzenesulfonamide

【０８７１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイノールと反応させることに
より、表題化合物（収率７５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５７０．９３（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ１．９５。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , S-benzyl-L-cysteinol to give the title compound (75% yield). MS (ESI) 570.93 (M +
H); Rf 1.95.

【０８７２】例６１３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕エ
チル〕ベンゼンスルホンアミド Example 613 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８７３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させ
ることにより、表題化合物（収率５８％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．９
６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．７１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 2-amino-2-methyl-1-propanol to give the title compound (58% yield). MS (ESI) 462.9
6 (M + H); Rf 1.71.

【０８７４】例６１４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔（シクロヘプチルアミノ）〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド Example 614 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[(cycloheptylamino)] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８７５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、シクロヘプチルアミンと反応させることにより、表題化
合物（収率８３％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８７．００（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ２
．００。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , To give the title compound (83% yield). MS (ESI) 487.00 (M + H); R f 2
. 00.

【０８７６】例６１５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔４−（オキサペンチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド Example 615 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[4- (oxapentyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８７７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３−メトキシプロピルアミンと反応させることにより、
表題化合物（収率９０％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．９７（Ｍ＋Ｈ）；
Ｒｆ１．７３。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was By reacting with 3-methoxypropylamine,
The title compound (90% yield) was made. MS (ESI) 462.97 (M + H);
Rf 1.73.

【０８７８】例６１６ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（３−メチルシクロヘキシル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド Example 616 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(3-methylcyclohexyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８７９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、３−メチルシクロヘキシルアミンと反応させることによ
り、表題化合物（収率７６％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８７．０１（Ｍ＋Ｈ
）；Ｒｆ２．０１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 3-methylcyclohexylamine to give the title compound (76% yield). MS (ESI) 487.01 (M + H
); Rf 2.01.

【０８８０】例６１７ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔４−〔２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−フェノキシ〕ブ
チル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 617 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[4- [2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) -phenoxy] butyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８８１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−アミルフェノキシ）ブチ
ルアミンと反応させることにより、表題化合物（収率９４％）を造った。ＭＳ（
ＥＳＩ）６７９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ２．６０。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 4- (2,4-di-tert-amylphenoxy) butylamine to give the title compound (94% yield). MS (
(ESI) 679.1 (M + H); Rf 2.60.

【０８８２】例６１８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル〕アミノ〕カルボニ
ル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 618 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８８３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、ＤＬ−バリノールと反応させることにより、表題化合物
（収率６６％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４７７．００（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．７
７。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , DL-valinol to give the title compound (66% yield). MS (ESI) 477.00 (M + H); Rf 1.7.
7.

【０８８４】例６１９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンス
ルホンアミド Example 619 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(6-hydroxyhexyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８８５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、６−アミノ−１−ヘキサノールと反応させることにより
、表題化合物（収率３９％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４９０．９８（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．７２。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , 6-amino-1-hexanol to give the title compound (39% yield). MS (ESI) 490.98 (M + H)
R f 1.72;

【０８８６】例６２０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（１Ｒ）−（１−シクロヘキシルエチル）アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 620 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(1R)-(1-cyclohexylethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８８７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンと反
応させることにより、表題化合物（収率７６％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５０
１．００（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ２．０７。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , (R)-(-)-1-cyclohexylethylamine to give the title compound (76% yield). MS (ESI) 50
1.00 (M + H); Rf 2.07.

【０８８８】例６２１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（ピペリジニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼ
ンスルホンアミド Example 621 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[[2- (piperidinyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８８９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、１−（２−アミノエチル）ピペリジンと反応させること
により、表題化合物（収率２０％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５０２．０５（Ｍ
＋Ｈ）；Ｒｆ１．６９。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , 1- (2-aminoethyl) piperidine to give the title compound (20% yield). MS (ESI) 502.05 (M
+ H); Rf 1.69.

【０８９０】例６２２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド Example 622 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８９１】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、４−メトキシフェネチルアミンと反応させることにより
、表題化合物（収率６４％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５２４．９７（Ｍ＋Ｈ）
；Ｒｆ１．９１。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was And 4-methoxyphenethylamine to give the title compound (64% yield). MS (ESI) 524.97 (M + H)
R f 1.91.

【０８９２】例６２３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミ
ノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 623 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[N- (2-aminoethyl) -N- (5-nitro-2-pyridinyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８９３】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン
と反応させることにより、表題化合物（収率＞９５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ
）５５５．９３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．８０。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was To give the title compound (yield> 95%) by reaction with 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine. MS (ESI
) 555.93 (M + H); Rf 1.80.

【０８９４】例６２４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル〕アミノ
〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド Example 624 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[(1S) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８９５】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、Ｌ−フェニルアラニノールと反応させることにより、表
題化合物（収率＞７５％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５２４．９６（Ｍ＋Ｈ）；
Ｒｆ１．８７。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , L-phenylalaninol to give the title compound (> 75% yield). MS (ESI) 524.96 (M + H);
Rf 1.87.

【０８９６】例６２５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔（２，５−ジフルオロフェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド Example 625 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[(2,5-difluorophenylmethyl) amino] carbonyl] ethyl]
Benzenesulfonamide

【０８９７】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２，５−ジフルオロベンジルアミンと反応させることに
より、表題化合物（収率９３％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．９３（Ｍ＋
Ｈ）；Ｒｆ１．８８。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was , 2,5-difluorobenzylamine to give the title compound (93% yield). MS (ESI) 516.93 (M +
H); Rf 1.88.

【０８９８】例６２６ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−〔〔〔（２−チエニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕エチル〕ベンゼンス
ルホンアミド Example 626 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)-
1-[[[(2-thienyl) methyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide

【０８９９】 前記の例に類似する方法において、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フル
オロフェニル）−Ｎ−〔〔（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミドを、２−アミノメチルチオフェンと反応させることにより、
表題化合物（収率６７％）を造った。ＭＳ（ＥＳＩ）４８６．９１（Ｍ＋Ｈ）；
Ｒｆ１．８４。In a method similar to the previous example, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was By reacting with 2-aminomethylthiophene,
The title compound (67% yield) was made. MS (ESI) 486.91 (M + H);
Rf 1.84.

【０８９０】 実施例 ６２７ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）
−１−［［（２Ｒ）−（ビシクロ［２、２、１］ヘプト−２−イル）アミノ］カ
ルボニル］エチル］ベンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フロロフェニル）−Ｎ
−［［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）］エチル］ベンゼンスルフォンアミ
ドと、エキソ−２−アミノノノボルナンとを反応させて主題化合物を調製した（
収率７７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．００（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．９６。 Example 627 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)
-1-[[(2R)-(Bicyclo [2,2,1] hept-2-yl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N
The title compound was prepared by reacting-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide with exo-2-aminononobornane.
MS (ESI) 485.00 (M + H); Rf 1.96.

【０８９１】 実施例 ６２８ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）
−１−［［［（２−フロロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］エチル］ベ
ンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フロロフェニル）−Ｎ
−［［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）］エチル］ベンゼンスルフォンアミ
ドと、２−フルオロフェニルとを反応させて主題化合物を調製した（収率８０％
）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１２．９４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．９３。 Example 628 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R)
-1-[[[(2-Fluorophenyl) ethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N
-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl)] ethyl] benzenesulfonamide was reacted with 2-fluorophenyl to prepare the title compound (80% yield).
); MS (ESI) 512.94 (M + H); Rf 1.93.

【０８９２】 実施例 ６２９ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−［［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル］エチル］ベンゼン
スルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）エチル］ベンゼンスルフォンアミド
と、４−アミノ−１−ブタノールとを反応させて主題化合物を調製した（収率２
４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．９７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．６３。 Example 629 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R
) -1-[[(4-Hydroxybutyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl)-
The title compound was prepared by reacting N-[(1R) -1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide with 4-amino-1-butanol (yield 2).
MS (ESI) 462.97 (M + H); Rf 1.63.

【０８９３】 実施例 ６３０ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−［［（４−メトキシフェニルメチル）アミノ］カルボニル］エチル］ベ
ンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）エチル］ベンゼンスルフォンアミド
と、４−メトキシベンジルアミンとを反応させて主題化合物を調製した（収率６
０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１０．９５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．８６。 Example 630 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R
) -1-[[(4-Methoxyphenylmethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl)-
The title compound was prepared by reacting N-[(1R) -1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide with 4-methoxybenzylamine (yield 6).
MS (ESI) 510.95 (M + H); Rf 1.86.

【０８９４】 実施例 ６３１ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−［［（３、４、５−トリメトキシフェニルメチル）アミノ］カルボニル
］エチル］ベンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−
Ｎ−［［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）エチル］ベンゼンスルフォンアミ
ドと、３、４、５−トリメトキシベンジルアミンとを反応させて主題化合物を調
製した（収率９４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７０．９５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．８０
。 Example 631 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R
) -1-[[(3,4,5-trimethoxyphenylmethyl) amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl)-
The title compound was prepared by reacting N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide with 3,4,5-trimethoxybenzylamine (94% yield); MS (MS ESI) 570.95 (M + H); Rf 1.80.
.

【０８９５】 実施例 ６３２ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−［［［２−［［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオ］−フェニル
メチル］アミノ］カルボニル］エチル］ベンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−
Ｎ−［［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）エチル］ベンゼンスルフォンアミ
ドと、２（２−（アミノメチル）フェニルチオ）ベンジルアルコールとを反応さ
せて主題化合物を調製した（収率＞９５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）６１８．９５（Ｍ
＋Ｈ）；Ｒｆ１．９７。 Example 632 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R
) -1-[[[2-[[2- (Hydroxymethyl) phenyl] thio] -phenylmethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl)-
The title compound was prepared by reacting N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide with 2 (2- (aminomethyl) phenylthio) benzyl alcohol (yield> 95%). MS (ESI) 618.95 (M
+ H); Rf 1.97.

【０８９６】 実施例 ６３３ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−［［２、６−ジメトキフェニルシメチル）アミノ］カルボニル］エチル
］ベンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−
Ｎ−［［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）エチル］ベンゼンスルフォンアミ
ドと、２、６−ジメトキシベンジルアミンとを反応させて主題化合物を調製した
（収率〉９５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４０．９６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．９５。 Example 633 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R
) -1-[[2,6-Dimethoxyphenylmethyl] amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl)-
The title compound was prepared by reacting N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide with 2,6-dimethoxybenzylamine (yield>95%); MS (ESI) 540.96 (M + H); Rf 1.95.

【０８９７】 実施例 ６３４ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−［［３，５−ジクロロフェニルメチル）アミノ］カルボニル］エチル］
ベンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−
Ｎ−［［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）エチル］ベンゼンスルフォンアミ
ドと、３、５−ジクロロベンジルアミンとを反応させて主題化合物を調製した（
収率６５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４８．８１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ２．０７。 Example 634 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R
) -1-[[3,5-Dichlorophenylmethyl) amino] carbonyl] ethyl]
Benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl)-
The title compound was prepared by reacting N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide with 3,5-dichlorobenzylamine (
MS (ESI) 548.81 (M + H); Rf 2.07.

【０８９８】 実施例 ６３５ ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−［［［４−（１、２、３−チアジアゾル−４−イル）フェニルメチル］
アミノ］カルボニル］エチル］ベンゼンスルフォンアミド 同様にして、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−）フルオロフェニル）
−Ｎ−［［（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）エチル］ベンゼンスルフォンア
ミドと、Ｒ４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ベンジルアミンとを反
応させて主題化合物を調製した（収率８４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６４．９１（
Ｍ＋Ｈ）；Ｒｆ１．８２。 Example 635 4-Chloro-N- (5-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(1R
) -1-[[[4- (1,2,3-thiadiazol-4-yl) phenylmethyl]
Amino] carbonyl] ethyl] benzenesulfonamide Similarly, 4-chloro-N- (5-chloro-2-) fluorophenyl)
The title compound was prepared by reacting -N-[[(1R) -1- (chlorocarbonyl) ethyl] benzenesulfonamide with R4- (1,2,3-thiadiazol-4-yl) benzylamine ( MS (ESI) 564.91 (yield 84%)
M + H); Rf 1.82.

【０８９９】 実施例 ６３６ 細胞を試験材料に使用した アミロイドβ生産阻害物質の生体外（インビトロ）試験 ＡＰＰ構成物（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）を安定的に発現し得るように、Ｈ
４（ヒト・ニュウログリオーム）細胞をトランスフェクトしたものを使用して、
Ａβ生産阻害物質を同定評価した。つまり、細胞系を化合物に暴露して、アミロ
イドβを検出するエンザイムリンクト・イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ
）（例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ．ａｌ．．（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５
９；３２５−３２７参照）を用いてアミロイドβ量を測定することによりアミロ
イドβ凄惨に対する各化合物の効果を確認した。 ＡＰＰ野生型変異体を安定的に発現するＨ４トランスフェクト細胞を９６
ウエル・プレート上に於いて、アミノロイドβが分泌されると直ぐに検出できる
十分な密度（予備実験により定めて置いた安定的な予定集団密度）で平板培養し
た。細胞を少なくとも６時間培養した後に試験化合物を添加したが、この添加は
増殖培地を新鮮な試験化合物含有培地と取り替えることにより実施した。試験当
初に於いて、合成薬剤はすべて用量１０−１００μＭでスクリーニングを行なっ
た。薬剤の希釈度を高くして細胞毒性を最小限に抑えた。試験化合物添加後約１
６時間インキュベーと７し、各ウエルからアリコートを採取して、アミロイドβ
の分析を行なった。 ＥＬＩＳＡは当業者に周知の方法（例えば、Ｈａａｓｓ ｅｔ．ａｌ．，
Ａｎｔｉｂｏｉｄｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏ
ｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏ
ｒ Ｐｒｅｓｓ １９８８参照）。により実施した。捕捉抗体は例によってアミ
ロイドβのカルロキシル終末エピトープを認識するマウスモノクロナール（Ｉｇ
ＧＩ／ｋβ−ＡＰＰａ）である。捕捉抗体の特異性により、アミロイドβとアミ
ノ酸配列が相同であるがカルボキシル終末領域を持たない他のＡＰＰフラグメン
ト（アミロイドβ １−１６）が分泌されていても、支障なくアミロイドβの測
定を行なうことができる。例によって、アミロイドβのアミノ終末に特異性を有
するアフィニテイ精製ウサギ・ポリクロナール抗体を検出抗体として用いる。 試験化合物の結果は、細胞をコントロール薬剤で処理した場合の結果と比
較する。アミロイドβの濃度は、アミロイドβ量の公知の範囲をＥＬＩＳＡにか
けて得られる標準曲線と比較して決定する。 初度試験濃度で顕著な細胞毒性を認めることなく、コントロールサンプル
におけるレベルに比較して、アミロイドβの細胞性生産を少なくとも５０％阻害
する化合物は、「活性」とする。さらに、活性化合物は用量反応実験を行って、
アミロイドβ産生阻害に必要な最小用量を決定する。上述の分析結果の過程を経
た本発明の化合物の成績を表Ｂに示す。表中、阻害濃度（ＩＣ５０）が２５ｎＭ
以下は＋＋＋＋＋；５０ｎＭ≧ＩＣ５０＞２５ｎＭ，＋＋＋＋；１００ｎＭ≧Ｉ
Ｃ５０＞５０ｎＭ，＋＋＋；５００ｎＭ≧ＩＣ５０＞１００ｎＭ，＋＋；ＩＣ５
０＞５００ｎＭ，＋。分析の結果活性を測定できなかった化合物は−。 Example 636 In Vitro (In Vitro) Test of Amyloid β Production Inhibitor Using Cell as Test Material In order to stably express APP constructs, H was used.
4 (Human neuroglioma) using transfected cells,
Aβ production inhibitors were identified and evaluated. That is, an enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) that detects amyloid β by exposing a cell line to a compound.
(See, e.g., Sebert et. Al. (1992) Nature, 35
9 ; 325-327) to determine the effect of each compound on the amyloid β scourge. H4 transfected cells stably expressing the APP wild-type mutant
Plates were plated on well plates at a density sufficient to detect aminoloid beta as soon as it was secreted (stable population density set by preliminary experiments). The test compound was added after the cells were cultured for at least 6 hours, the addition being performed by replacing the growth medium with fresh medium containing the test compound. At the beginning of the study, all synthetic drugs were screened at doses of 10-100 μM. Drug dilution was increased to minimize cytotoxicity. About 1 after addition of test compound
Incubate for 6 hours for 7 and remove aliquots from each well for amyloid β
Was analyzed. ELISA is performed by a method well known to those skilled in the art (eg, Haass et. Al.,
Antiboides: A Laboratory Manual, Harlo
w and Lane, Editors, Cold Spring Harbo
r Press 1988). Was carried out by The capture antibody is typically a mouse monoclonal (Ig) that recognizes the caroxyl terminal epitope of amyloid β.
GI / kβ-APPa). Due to the specificity of the capture antibody, amyloid β can be measured without any problem even if another APP fragment (amyloid β 1-16) whose amino acid sequence is homologous to amyloid β but has no carboxyl terminal region is secreted. Can be. As an example, affinity purified rabbit polyclonal antibodies having specificity for the amino terminal of amyloid β are used as detection antibodies. The results for the test compounds are compared to the results when cells were treated with the control agent. The concentration of amyloid β is determined by comparing the known range of the amount of amyloid β to a standard curve obtained by ELISA. A compound that inhibits cellular production of amyloid β by at least 50% as compared to levels in control samples without noticeable cytotoxicity at the initial test concentration is considered “active”. In addition, the active compound is subjected to a dose response experiment,
Determine the minimum dose required to inhibit amyloid β production. Table B shows the performance of the compound of the present invention after the above-mentioned analysis. In the table, the inhibitory concentration (IC 50 ) was 25 nM.
The following are +++++; 50 nM ≧ IC 50 > 25 nM, +++++; 100 nM ≧ I
C 50 > 50 nM, +++; 500 nM ≧ IC 50 > 100 nM, ++; IC 5
0 > 500 nM, +. Compounds whose activity could not be measured as a result of the analysis were-.

【０９００】 [0900]

【０９０１】 [0901]

【０９０２】 [0902]

【０９０３】 [0903]

【０９０４】 [0904]

【０９０５】 [0905]

【０９０６】 [0906]

【０９０７】 [0907]

【０９０８】 [0908]

【０９０９】 [0909]

【０９１０】 [0910]

【０９１１】 [0911]

【０９１２】 [0912]

【０９１３】 [0913]

【０９１４】 [0914]

【０９１５】 [0915]

【０９１６】 上記表に示された大量のデータから本明細書に記載された一般式で表される広範
囲の種類の化合物がインビトロ細胞ベースの試験において活性を示していること
が判る。 本発明はある望ましいその態様を参照して詳細に記載されているが、その修飾お
よび変更は本明細書および特許請求の範囲に記載されたその精神および範囲内に
あることが理解されよう。The large amounts of data shown in the tables above indicate that a wide variety of compounds represented by the general formulas described herein are active in in vitro cell-based tests. Although the invention has been described in detail with reference to certain preferred embodiments thereof, it will be understood that modifications and variations are within the spirit and scope thereof as set forth herein and in the claims.

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成１４年４月１１日（２００２．４．１１）[Submission date] April 11, 2002 (2002.4.11)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【特許請求の範囲】[Claims]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 ４Ｃ０３７ 31/351 31/351 ４Ｃ０５０ 31/36 31/36 ４Ｃ０５４ 31/381 31/381 ４Ｃ０５５ 31/397 31/397 ４Ｃ０６２ 31/40 31/40 ４Ｃ０６３ 31/4015 31/4015 ４Ｃ０６９ 31/4035 31/4035 ４Ｃ０７１ 31/41 31/41 ４Ｃ０８６ 31/416 31/416 ４Ｃ２０４ 31/417 31/417 ４Ｃ２０６ 31/4188 31/4188 ４Ｈ００６ 31/4192 31/4192 ４Ｈ０４５ 31/4196 31/4196 31/426 31/426 31/438 31/438 31/4402 31/4402 31/4409 31/4409 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/4458 31/4458 31/4462 31/4462 31/4465 31/4465 31/4545 31/4545 31/455 31/455 31/47 31/47 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/55 31/55 31/63 31/63 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 311/08 Ｃ０７Ｃ 311/08 311/32 311/32 311/35 311/35 317/18 317/18 317/22 317/22 317/28 317/28 317/44 317/44 317/48 317/48 317/50 317/50 323/12 323/12 323/49 323/49 323/52 323/52 323/58 323/58 323/67 323/67 327/28 327/28 Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 207/06 207/06 207/08 207/08 207/09 207/09 207/12 207/12 207/16 207/16 207/40 207/40 209/48 211/20 211/20 211/22 211/22 211/24 211/24 211/42 211/42 211/46 211/46 211/48 211/48 211/74 211/74 213/30 213/30 209/48 Ｚ (31)優先権主張番号 ６０／１２２，７４８ (32)優先日 平成11年２月26日(1999．2．26) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１３０，９９４ (32)優先日 平成11年４月23日(1999．4．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１３０，９９５ (32)優先日 平成11年４月23日(1999．4．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スミス、デビッド、ダブリュ アメリカ合衆国 コネチカット、マジソ ン、ベックマン プレース 29 (72)発明者 ムノズ、ベニト アメリカ合衆国 カリフォルニア、サン ディエゴ、フランク ダニエルズ ウェイ 10741 (72)発明者 スリニバサン、クマール アメリカ合衆国 イリノイ、シカゴ、エ ス、ブラックストン アベニュ 5107、ア パートメント ナンバー 604 (72)発明者 ベルグストロム、カール、ピー アメリカ合衆国 コネチカット、マジソ ン、ペーパー ミル ドライブ 21 (72)発明者 チャトウルベドウラ、プラサド、ブイ アメリカ合衆国 コネチカット、チェシャ ー、ランカスター ウェイ 190 (72)発明者 デッシュパンデ、ミリンド、エス アメリカ合衆国 コネチカット、マジソ ン、デボンシャー レーン 18 (72)発明者 キービイ、ダニエル、ジェイ アメリカ合衆国 コネチカット、キリング ワース、ルート 81 286 (72)発明者 ラウ、ワイ、ユー アメリカ合衆国 コネチカット、メリデ ン、イースト メイン ストリート 657、 アパートメント シー20 (72)発明者 パーカー、マイケル、エフ アメリカ合衆国 コネチカット、ヒッガナ ム、ブレイナード ヒル ロード 45 (72)発明者 スローン、チャールズ、ピー アメリカ合衆国 コネチカット、ウォリン グフォード、ウォード ストリート 419 (72)発明者 ウォーレス、オーウェン、ビー アメリカ合衆国 コネチカット、マジソ ン、ライル ドライブ 19 (72)発明者 ワン、ヘンリー、フイ アメリカ合衆国 コネチカット、ミドルタ ウン、ロング ヒル ロード 837エイ Ｆターム(参考） 4C022 CA02 4C023 CA02 4C031 AA03 4C033 AA08 4C034 DB07 4C037 RA01 4C050 AA03 BB05 BB07 CC04 CC17 EE01 EE02 FF01 GG01 4C054 AA02 BB01 CC01 CC03 DD01 DD03 DD12 DD16 EE01 EE03 EE12 EE16 FF01 FF03 FF08 FF16 FF23 FF24 4C055 AA01 BA01 BA56 BB14 BB17 CA01 CA02 CA53 CA56 CB19 DA01 DA15 DB02 DB14 4C062 AA22 4C063 AA01 BB04 CC12 DD10 EE01 4C069 AA06 AA07 AA09 AC31 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 DD06 EE13 FF04 GG06 HH08 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BA13 BB02 BC05 BC07 BC17 BC21 BC28 CB03 CB27 GA07 GA08 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 4C204 BB01 CB04 DB30 EB03 FB17 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 DB03 JA13 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 4H006 AA01 AA03 AB20 TA01 TA02 TA04 TB02 TB04 TB14 TB54 TB55 TC37 4H045 AA20 CA45 EA20 FA50 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/343 A61K 31/343 4C037 31/351 31/351 4C050 31/36 31/36 4C054 31/381 31 / 381 4C055 31/397 31/397 4C062 31/40 31/40 4C063 31/4015 31/4015 4C069 31/4035 31/4035 4C071 31/41 31/41 4C086 31/416 31/416 4C204 31/417 31 / 417 4C206 31/4188 31/4188 4H006 31/4192 31/4192 4H045 31/4196 31/4196 31/426 31/426 31/438 31/438 31/4402 31/4402 31/4409 31/4409 31/445 31 / 445 31/4453 31/4453 31/4458 31/4458 31/4462 31/4462 31/4465 31/4465 31/4545 31/4545 31/455 31/455 31/47 31/47 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/55 31/55 31/63 31/63 31/695 31/695 A61P 9/00 A61P 9/00 25/28 25/28 C07C 3 11/08 C07C 311/08 311/32 311/32 311/35 311/35 317/18 317/18 317/22 317/22 317/28 317/28 317/44 317/44 317/48 317/48 317 / 50 317/50 323/12 323/12 323/49 323/49 323/52 323/52 323/58 323/58 323/67 323/67 327/28 327/28 C07D 205/04 C07D 205/04 207 / 06 207/06 207/08 207/08 207/09 207/09 207/12 207/12 207/16 207/16 207/40 207/40 209/48 211/20 211/20 211/22 211/22 211/24 211/24 211/42 211/42 211/46 211/46 211/48 211/48 211/74 211/74 213/30 213/30 209/48 Z (31) Priority claim number 60/122 , 748 (32) Priority date February 26, 1999 (Feb. 26, 1999) (33) Priority claiming country United States (US) (31) Priority claim number 60 / 130,994 (32) Priority date Heisei Heisei April 23, 1999 (April 23, 1999) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority claim number 60 / 130,995 (32) Priority date April 23, 1999 (1999) .4.23) (33) Priority country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, D , ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR) , NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU , LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Smith, David, W. United States Connecticut, Madison, Beckman Place 29 (72) Inventor Munoz, Benito United States of America California, San Diego, Frank Daniels Way 10741 (72) Inventor Srinivasan, Kumar United States Illinois, Chicago, ES, Blackstone Avenue 5107, Apart Mentor Number 604 (72) Inventor Bergstrom, Karl, P. United States Connecticut, Madison, Paper Mill Drive 21 (72) Inventor Chaturvedoura, Prasad, Buoy United States Connecticut, Cheshire, Lancaster Way 190 (72) Inventor Dish Nde, Milind, Es United States Connecticut, Madison, Devonshire Lane 18 (72) Inventor Keeby, Daniel, Jay United States Connecticut, Killingworth, Route 81 286 (72) Inventor Lau, Wye, You United States Connecticut, Meriden, East Main Street 657, Apartment Sea 20 (72) Inventor Parker, Michael, F. United States Connecticut, Higganum, Brainerd Hill Road 45 (72) Inventor Sloan, Charles, P. United States Connecticut, Wallingford, Ward Street 419 (72) Inventors Wallace, Owen, Bee United States Connecticut, Madison, Lyle Drive 19 (72) Inventors Wan, Henry, Huy United States Connecticut, Middletown , Long Hill Road 837A F Term (Reference) 4C022 CA02 4C023 CA02 4C031 AA03 4C033 AA08 4C034 DB07 4C037 RA01 4C050 AA03 BB05 BB07 CC04 CC17 EE01 EE02 FF01 GG01 4C054 AA02 BB01 EE01 FF01 DD03 DD01 FF23 FF24 4C055 AA01 BA01 BA56 BB14 BB17 CA01 CA02 CA53 CA56 CB19 DA01 DA15 DB02 DB14 4C062 AA22 4C063 AA01 BB04 CC12 DD10 EE01 4C069 AA06 AA07 AA09 AC31 4C071 AA01 BB01 ACOA 01A02 BB01 CC02 DD01 BC07 BC17 BC21 BC28 CB03 CB27 GA07 GA08 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 4C204 BB01 CB04 DB30 EB03 FB17 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 DB03 JA13 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 4H006 AA01 AA03 AB20 TA01 TA02 TA04 TB045 TB04 TB04 TB04 TB04 TB04 TB04 TB04 TB04 TB04

Claims (26)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 構造： （式中、 Ｄは水素、置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個もしくは２個以上
の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環、ハロゲン、アルコキシル、エ
ステル、アミドであるか、またはＤおよびＧは両者で置換もしくは非置換環状残
基を形成し； Ｅは水素、置換もしくは非置換ヒドロカルビル、任意に１個もしくは２個以上
の二重結合を有する置換もしくは非置換ヘテロ環、アルコキシル、アミド、スル
ホニル、スルホンアミジル、スルフィドもしくはアルコキシルであるか、または
ＪおよびＥは両者で置換もしくは非置換環状残基を形成し； Ｇは、Ｄに包含される環状基の部分ではない場合には、置換もしくは非置換ヒ
ドロカルビル、任意に１個もしくは２個以上の二重結合を有する置換もしくは非
置換ヘテロ環、アミン、アミド、エステル、エーテルまたはカルバメートであり
； Ｊは、Ｅに包含される環状残基の部分ではない場合には、置換もしくは非置換
ヒドロカルビルまたは任意に１個もしくは２個以上の二重結合を有するヘテロ環
である）を有する化合物およびそれらの医薬的に許容される塩。1. Structure: Wherein D is hydrogen, substituted or unsubstituted hydrocarbyl, optionally substituted or unsubstituted heterocycle having one or more double bonds, halogen, alkoxyl, ester, amide, or D and G Forms a substituted or unsubstituted cyclic residue with both; E is hydrogen, a substituted or unsubstituted hydrocarbyl, a substituted or unsubstituted heterocycle optionally having one or more double bonds, alkoxyl, amide, sulfonyl , Sulfonamidyl, sulfide or alkoxyl, or J and E together form a substituted or unsubstituted cyclic residue; G is substituted or unsubstituted if it is not part of a cyclic group encompassed by D Unsubstituted hydrocarbyl, substituted or unsubstituted heterocycle optionally having one or more double bonds, amine J is an amide, ester, ether or carbamate; when J is not part of a cyclic residue encompassed by E, substituted or unsubstituted hydrocarbyl or optionally heterocyclic having one or more double bonds And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅ，ＧおよびＪは独立に
置換または非置換の芳香族基である「請求項１」記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein D is H or lower alkyl; and E, G and J are each independently a substituted or unsubstituted aromatic group. 【請求項３】 Ｅ，ＧおよびＪは独立に置換または非置換の５−，６−また
は７−員の芳香族基である「請求項１」記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein E, G and J are each independently a substituted or unsubstituted 5-, 6- or 7-membered aromatic group. 【請求項４】 Ｅ，ＧおよびＪは独立に置換または非置換のアリール基であ
る「請求項１」記載の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein E, G and J are each independently a substituted or unsubstituted aryl group. 【請求項５】 Ｅ上の置換基（単数または複数）は独立に置換もしくは非置
換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、−Ｓ−アルキル、ＮＯ２または
ＳＯ２であり、Ｇ上の置換基（単数または複数）は独立に置換もしくは非置換ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、アミド、アミン
、ヒドロキシ、スルホニル、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）
ｍ−アミン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロ環または−（ＣＨ２）
ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アミド（式中、ｎおよびｍは０，１，２，３，４または
５である）であり、Ｊ上の置換基（単数または複数）は独立に置換または非置換
アルキル、ハロゲン、エーテル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｓ−アリールである「
請求項４」記載の化合物。5. The substituent (s) on E is independently a substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, ester, —S-alkyl, NO 2 or SO 2 and the substituent (s) on G s) substituted or unsubstituted alkyl independently, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, halogen, amide, amine, hydroxy, sulfonyl, sulfonamide, - (CH 2) n -O- (CH 2)
m - amine, - (CH 2) n -O- (CH 2) m - heterocycle or - (CH 2)
n -O- (CH 2) m - is an amide (wherein, n and m are 0, 1, 2), substituent (s) on J is independently substituted Or an unsubstituted alkyl, halogen, ether, -S-alkyl or -S-aryl
A compound according to claim 4. 【請求項６】 ＥおよびＪ上の置換基（単数または複数）はハロゲンであり
、Ｇ上の置換基（単数または複数）はハロゲンおよび／または置換アルキルであ
る「請求項５」記載の化合物。6. The compound according to claim 5, wherein the substituent (s) on E and J is halogen and the substituent (s) on G is halogen and / or substituted alkyl. 【請求項７】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換ア
リールであり；Ｇは置換または非置換アリールであり；Ｊは置換または非置換の
多環式ラジカルである「請求項１」記載の化合物。7. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted aryl; G is substituted or unsubstituted aryl; J is a substituted or unsubstituted polycyclic radical. 1] The compound according to [1]. 【請求項８】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換ア
リールであり；Ｇは置換または非置換アリールであり；Ｊは置換または非置換の
アルキル、アルケニルまたはアルキニルである「請求項１」記載の化合物。8. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted aryl; G is substituted or unsubstituted aryl; J is substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl. Item 1 ". 【請求項９】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換ア
リールであり；Ｇは置換または非置換アリールであり；Ｊは任意に１個または２
個以上の二重結合を有する置換または非置換のヘテロ環である「請求項１」記載
の化合物。9. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted aryl; G is substituted or unsubstituted aryl; J is optionally 1 or 2
The compound according to claim 1, which is a substituted or unsubstituted heterocycle having at least two double bonds. 【請求項１０】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｇは置換または非置換
アリールであり；ＥおよびＪは両者で置換または非置換の二環式または多環式残
基を形成する「請求項１」記載の化合物。10. D is H or lower alkyl; G is a substituted or unsubstituted aryl; E and J together form a substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic residue. 1] The compound according to [1]. 【請求項１１】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｇは置換または非置換アリール
であり；Ｊは置換または非置換アリールである「請求項１」記載の化合物。11. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl; G is substituted or unsubstituted aryl; J is substituted or unsubstituted aryl. 1] The compound according to [1]. 【請求項１２】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｇは置換ま
たは非置換アリールであり；Ｊは置換または非置換アリールである「請求項１」
記載の化合物。12. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl; G is substituted or unsubstituted aryl; J is substituted or unsubstituted aryl "Claim 1"
A compound as described. 【請求項１３】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
多環式ラジカルであり；Ｇは置換または非置換アリールであり；Ｊは置換または
非置換アリールである「請求項１」記載の化合物。13. D is H or lower alkyl; E is a substituted or unsubstituted polycyclic radical; G is a substituted or unsubstituted aryl; J is a substituted or unsubstituted aryl. ] The compound described in. 【請求項１４】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは任意に１個または
２個以上の二重結合を有する置換または非置換ヘテロ環であり；Ｇは置換または
非置換アリールであり；Ｊは置換または非置換アリールである「請求項１」記載
の化合物。14. D is H or lower alkyl; E is a substituted or unsubstituted heterocycle optionally having one or more double bonds; G is a substituted or unsubstituted aryl; The compound according to claim 1, wherein is a substituted or unsubstituted aryl. 【請求項１５】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
アリールであり；Ｇは置換または非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル
であり；Ｊは置換または非置換アリールである「請求項１」記載の化合物。15. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted aryl; G is substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl and alkynyl; J is substituted or unsubstituted aryl. 1] The compound according to [1]. 【請求項１６】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
アリールであり；Ｇは置換または非置換シクロアルキル、シクロアルケニルまた
はシクロアルキニルであり；Ｊは置換または非置換アリールである「請求項１」
記載の化合物。16. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted aryl; G is substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl; J is substituted or unsubstituted aryl "Claim 1"
A compound as described. 【請求項１７】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
アリールであり；Ｇはエステルまたはカルボキシレートであり；Ｊは置換または
非置換アリールである「請求項１」記載の化合物。17. The compound of claim 1, wherein D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted aryl; G is an ester or carboxylate; and J is substituted or unsubstituted aryl. . 【請求項１８】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
アリールであり；Ｊは置換または非置換アリールであり；Ｇは置換または非置換
の多環式ラジカルである「請求項１」記載化合物。18. D is H or lower alkyl; E is a substituted or unsubstituted aryl; J is a substituted or unsubstituted aryl; G is a substituted or unsubstituted polycyclic radical. 1) described compounds. 【請求項１９】 ＤはＨまたは低級アルキルであり；Ｅは置換または非置換
アリールであり；Ｇは−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｏ−（ＣＨＲ２）ｍ−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、ｎは１，２，３または４であり、ｍは０，１，２，３または４であり、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ，または置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ３お
よびＲ４は独立にＨ，または置換もしくは非置換アルキルであるか、またはＲ３
およびＲ４は両者で置換または非置換の環状残基を形成し、Ｊは置換または非置
換アリールである「請求項１」記載の化合物。19. D is H or lower alkyl; E is substituted or unsubstituted
G is-(CHR1)n-O- (CHR2)m-CONR3R4
(Wherein n is 1, 2, 3, or 4; m is 0, 1, 2, 3, or 4;
R1And R2Is independently H, or substituted or unsubstituted alkyl;3You
And R4Is independently H, or substituted or unsubstituted alkyl, or R3
And R4Form a substituted or unsubstituted cyclic residue with both, and J represents a substituted or unsubstituted
The compound according to claim 1, which is a substituted aryl. 【請求項２０】「請求項１」記載の化合物をその医薬的に許容される担体中
に含有してなる組成物。20. A composition comprising the compound according to claim 1 in a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項２１】 アミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のレベルを修飾
する方法において、上記タンパク質を「請求項１」記載の少なくとも１種の化合
物と接触させることからなる方法。21. A method for modifying the level of amyloid β precursor protein (APP), which comprises contacting the protein with at least one compound according to claim 1. 【請求項２２】 ＡＰＰはＡＰＰ７５１，ＡＰＰ６９５ｗｔ，ＡＰＰ６７０
／６７１，ＡＰＰ６７０／６７１／７１７，ｓＡＰＰ，α−ｓＡＰＰ，またはβ
−ｓＡＰＰである「請求項２１」記載の方法。22. APP is APP 751 , APP 695 wt , APP 670.
/ 671 , APP 670/671/717 , sAPP, α-sAPP, or β
22. The method according to claim 21, which is -sAPP. 【請求項２３】 疾患状態を有する患者に「請求項１」に記載の化合物少な
くとも１種の治療有効量を投与することからなる疾患状態の処置方法。23. A method for treating a disease state, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound according to claim 1 to a patient having the disease state. 【請求項２４】 疾患状態はアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、全身
性アミロイド症、アルツハイマー病、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血
、封入体筋炎おおびダウン症候群である「請求項２３」記載の方法。24. The method according to claim 23, wherein the disease state is amyloid angiopathy, cerebral amyloid angiopathy, systemic amyloidosis, Alzheimer's disease, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch amyloidosis, inclusion body myositis and Down's syndrome. the method of. 【請求項２５】 疾患状態の危険にある対象における疾患状態を予防する方
法において、上記対象に「請求項１」記載の少なくとも１種の化合物の治療有効
量を投与することからなる方法。25. A method for preventing a disease condition in a subject at risk for the disease condition, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of at least one compound of claim 1. 【請求項２６】 Ａβの産生を低下させるため、それを必要とする対象に「
請求項１」記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与することからなる対象
の処置方法。26. A method for reducing Aβ production, comprising the steps of:
A method for treating a subject, comprising administering an effective amount of at least one compound according to claim 1.
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