JP2002537288A - Dopamine D1 receptor agonist compounds - Google Patents

Dopamine D1 receptor agonist compounds

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JP2002537288A JP2000599740A JP2000599740A JP2002537288A JP 2002537288 A JP2002537288 A JP 2002537288A JP 2000599740 A JP2000599740 A JP 2000599740A JP 2000599740 A JP2000599740 A JP 2000599740A JP 2002537288 A JP2002537288 A JP 2002537288A
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ティルブルック，ゲイリー
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セネス リミティド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ：（ここで、Ｒ1 は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、又はＣＦ3 であり；Ｒ2 は水素、メチル、又は３〜５個の炭素原子の低級アルキルであり；Ｒ3 とＲ4 は一緒に、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、そしてＲ5 は水素であり、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒に、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環であり、そしてＲ3 は水素であり；Ｒ6 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 又はＮＨ2 であり；Ｒ7 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 又はＮＨ2 である）の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを提供する。Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、そしてＲ4 とＲ5 が一緒にシクロヘキサン環を形成する、具体的な置換基の組み合わせ、すなわち１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７，８−ジオールは除く。本発明の化合物は、直接的又は間接的に、線条体においてシナプス後ドーパミンＤ１受容体と選択的に、ポジティブに相互作用し、そして特に抗パーキンソン薬として価値のある治療薬（ドーパミンＤ１アゴニストと称する）を提供する。 (57) The present invention provides a compound of the general formula I: wherein R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or CF 3 ; R 2 is hydrogen, methyl or 3-5 R 3 and R 4 together form a furan, dihydrofuran, thiophene, dihydrothiophene, cyclopentane or cyclohexane ring, and R 5 is hydrogen, or R 4 and R 4 5 together is a furan, dihydrofuran, thiophene, dihydrothiophene, cyclopentane or cyclohexane ring, and R 3 is hydrogen; R 6 is hydrogen, halogen, CF 3 , CN, NO 2 or NH 2 ; R 7 provides hydrogen, halogen, a 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepine of CF 3, CN, an NO 2 or NH 2). A specific combination of substituents wherein R 1 is H, R 2 is H, and R 4 and R 5 together form a cyclohexane ring, ie, 1- (5,6,7,8-tetrahydro (Naphthalen-2-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-7,8-diol is excluded. The compounds of the present invention, either directly or indirectly, selectively and positively interact with the postsynaptic dopamine D1 receptor in the striatum, and are particularly valuable therapeutic agents (dopamine D1 agonists and ) Is provided.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明はドーパミンＤ１受容体アゴニスト化合物、その様な化物物の製造方法
及びそれらの使用に関する。[0001] The present invention relates to dopamine D1 receptor agonist compounds, methods for producing such compounds, and uses thereof.

【０００２】 ＧＢ１５９９７０５は、心臓血管薬としての利用性を有する１−チエニル及び
１−フリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを開示
している。ドーパミンＤ１受容体アゴニストとして、いくつかのベンズアゼピン
が開示されてきた。例えば、１−フェニル−３−ベンズアゼピンがＥＰ０２３０
７５５−Ａで開示され、そして６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１（４′−
ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピンのカルバミン酸塩がＥＰ０３８０３５５−Ａで開示されている。GB 1599705 discloses 1-thienyl and 1-furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine having utility as cardiovascular drugs. Several benzazepines have been disclosed as dopamine D1 receptor agonists. For example, 1-phenyl-3-benzazepine is described in EP 0230
755-A, and 6-chloro-7,8-dihydroxy-1 (4'-
Carbamates of (hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine are disclosed in EP 0380355-A.

【０００３】 本発明は、ドーパミン受容体にとって強力かつ選択的なリガンドである化合物
を提供する。その様な化合物は、特に神経変性疾患、限定しないがパーキンソン
病の処置に使用されうる。パーキンソン病は、シナプス後線条体ニューロンを神
経支配する黒質のシナプス前ドーパミンニューロンの進行性の死及びその結果と
して起こる線条体ドーパミンの減少を特徴とする進行性の神経変性障害である。
パーキンソン病のための主な治療は、線条体におけるドーパミンの減少の埋め合
わせに焦点が当てられている。現在、この代わりとなる主なものは、ドーパミン
の代謝中間体、すなわち中枢神経系でドーパミンに変換されるＬ−ドーパの投与
である。しかし、Ｌ−ドーパは深刻な有害作用、例えば悪心、嘔吐、心不整脈及
び低血圧をもたらしうる。更に、Ｌ−ドーパの長期使用は、異常な不随意運動（
ジスキネジー）及び精神病の発生を伴う。更に、患者が経験する慢性のＬ−ドー
パ治療に伴い、ポジティブな恩恵は、典型的に処置を最初に開始してから数年後
に弱まる。直接的又は間接的に、線条体においてシナプス後ドーパミンＤ１受容
体とポジティブに選択的に相互作用する治療薬（以後、ドーパミンＤ１アゴニス
トと称する）は、特に抗パーキンソン薬として価値がある。[0003] The present invention provides compounds that are potent and selective ligands for the dopamine receptor. Such compounds may be used in particular for the treatment of neurodegenerative diseases, but not limited to Parkinson's disease. Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder characterized by the progressive death of pre-synaptic dopamine neurons in the substantia nigra that innervates postsynaptic striatal neurons and the consequent decrease in striatal dopamine.
The main treatment for Parkinson's disease focuses on compensating for the reduction of dopamine in the striatum. Currently, the primary alternative is the administration of dopamine metabolites, L-dopa, which is converted to dopamine in the central nervous system. However, L-dopa can cause serious adverse effects such as nausea, vomiting, cardiac arrhythmias and hypotension. Furthermore, long-term use of L-dopa can lead to abnormal involuntary movements (
Dyskinesia) and psychosis. Furthermore, with the chronic L-dopa therapy experienced by patients, the positive benefits typically diminish several years after the initial treatment was initiated. Therapeutic agents that directly or indirectly selectively interact with the postsynaptic dopamine D1 receptor in the striatum (hereinafter referred to as dopamine D1 agonists) are particularly valuable as anti-Parkinson agents.

【０００４】[0004]

【化２】 一般式Ｉ： （ここで、Ｒ1 は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、又はＣＦ3 であり； Ｒ2 は水素、メチル、又は３〜５個の炭素原子の低級アルケニルであり； Ｒ3 とＲ4 は一緒に、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフ
ェン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、そしてＲ5 は水素であり
、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒に、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒド
ロチオフェン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環であり、そしてＲ3 は水素
であり； Ｒ6 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 又はＮＨ2 であり； Ｒ7 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 又はＮＨ2 である）の２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンが提供される。Embedded image General Formula I: wherein R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, or CF 3 ; R 2 is hydrogen, methyl, or lower alkenyl of 3 to 5 carbon atoms; 3 and R 4 together form a furan, dihydrofuran, thiophene, dihydrothiophene, cyclopentane or cyclohexane ring, and R 5 is hydrogen, or R 4 and R 5 together form furan, dihydrofuran, A thiophene, dihydrothiophene, cyclopentane or cyclohexane ring, and R 3 is hydrogen; R 6 is hydrogen, halogen, CF 3 , CN, NO 2 or NH 2 ; R 7 is hydrogen, halogen, CF 3 , CN, NO 2 or NH 2 )
4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine is provided.

【０００５】 Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、そしてＲ4 とＲ5 が一緒にシクロヘキサン
環を形成する、具体的な置換基の組み合わせ、すなわち１−（５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］アゼピン−７，８−ジオールは除く。A specific combination of substituents wherein R 1 is H, R 2 is H, and R 4 and R 5 together form a cyclohexane ring, ie, 1- (5,6,7, 8-
Tetrahydronaphthalen-2-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-
Excludes benzo [d] azepine-7,8-diol.

【０００６】 式Ｉの化合物は、個々の純粋な鏡像異性体に分割されうる鏡像異性体の混合物
として存在しうる。この分割は、光学的に活性な酸を有する式Ｉの化合物の塩の
、様々な溶媒からの分別結晶によって、又は文献で知られている他の方法、例え
ばキラルカラムクロマトグラフィーによって簡便に行われうる。従って、本発明
は分割されているか、又はその混合物である全ての異性体を含む。[0006] The compounds of formula I may exist as a mixture of enantiomers that can be resolved into the individual pure enantiomers. This resolution may conveniently be carried out by fractional crystallization of the salt of the compound of formula I with the optically active acid from various solvents or by other methods known in the literature, for example by chiral column chromatography. . Accordingly, the present invention includes all isomers that are resolved or mixtures thereof.

【０００７】 この発明の特に価値のある態様は、式Ｉのベンズアゼピンの、無毒な医薬とし
て許容される酸付加塩である。その様な塩は、無機及び有機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フタル
酸、及び酒石酸由来のものを含む。[0007] A particularly valuable aspect of this invention is the non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salt of benzazepine of Formula I. Such salts include those derived from inorganic and organic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, lactic, maleic, phthalic, and tartaric acids.

【０００８】 本発明の化合物は、それらの薬理学的活性のために有用である。特に、本発明
の化合物は、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１７：２７５−２８６
（１９９５）に記載の方法通りに、ラットの線条体組織のホモジュネートを用い
て競合的放射性リガンド置換アッセイによって測定した場合に、中枢ドーパミン
Ｄ１受容体（表１）にとって強力（高親和性）かつ選択的なリガンドである。[0008] The compounds of the present invention are useful for their pharmacological activity. In particular, the compounds of the present invention can be used in Psychopharmacology 117: 275-286.
Potent (high affinity) for the central dopamine D1 receptor (Table 1) as measured by a competitive radioligand displacement assay using rat striatum tissue homogenate as described in (1995). It is a selective ligand.

【表１】 [Table 1]

【０００９】 式Ｉのベンズアゼピン化合物は、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２４：４８５−４９３（１９７０）に報告された標
準的な薬理学的試験法を利用することによって証明された様に、中枢ドーパミン
作動性活性による抗パーキンソン活性を有する。この方法は、黒質の広範な片側
性のドーパミン作動性病変を有するラットの薬剤誘導型回施に基づいている。簡
単に述べると、前記の試験は、黒質線条体のドーパミン系の６−ヒドロキシドー
パミンの病変が生成したラットの回施運動の定量的記録を含んで成る。１つの半
球における黒質の片側の脳の破壊は、その領域のドーパミン系が黒質細胞体の変
性後に高感受性になることをもたらす。薬剤による、これらの超感受性ドーパミ
ン受容体の活性化は、動物の非対象の動き、反対側の回施（脳の破壊された側に
関する）を誘導する。薬剤の投与によって誘導される反対側の回施の速度及び期
間は、前記薬剤の中枢ドーパミン作動性活性の指標である。パーキンソン病の調
節に臨床的に有効であることが知られている化合物、例えばＬ−ドーパ及びアポ
モルフィンも、このラット回施モデルにおいて有効である。一例として、化合物
、１−インダン−５−イル−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７，８−ジオールは、皮下注射されたとき
、片側が破壊された６−ヒドロキシドーパミンのラットモデルにおいて、０．４
３８〜５．７９μmole／kgの用量関連性の挙動で、荒々しい回施を生む。設定時
間（１９０分）に及ぶ累積的な回施は次の通りであった：０．４３８μmole／kg
＝２３回施、０．９６５μmole／kg＝３９７回施、１．９３μmole／kg＝８６７
回施、３．８６μmole／kg＝１０７８回施、５．７９μmole／kg＝１３８８回施
。[0009] Benzazepine compounds of formula I are described in Ungerstedt et al. , Br
It has anti-Parkinson activity due to central dopaminergic activity, as demonstrated by utilizing standard pharmacological test methods reported in Ain Research 24: 485-493 (1970). This method is based on drug-induced administration of rats with extensive unilateral dopaminergic lesions of the substantia nigra. Briefly, the test described above comprised a quantitative recording of circulatory movements in rats with lesions of the nigrostriatal dopamine system 6-hydroxydopamine. Destruction of the brain on one side of the substantia nigra in one hemisphere results in the dopamine system in that area becoming hypersensitive after degeneration of the substantia nigra cell body. Activation of these hypersensitive dopamine receptors by drugs induces asymmetric movement of the animal, contralateral application (with respect to the broken side of the brain). The rate and duration of contralateral application induced by administration of the drug are indicators of central dopaminergic activity of the drug. Compounds known to be clinically effective in regulating Parkinson's disease, such as L-dopa and apomorphine, are also effective in this rat reperfusion model. As an example, the compound, 1-indan-5-yl-6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol, when injected subcutaneously, In a rat model of 6-hydroxydopamine with unilateral disruption, 0.4
A dose-related behavior of 38-5.79 μmole / kg produces a rough application. The cumulative application over the set time (190 minutes) was as follows: 0.438 μmole / kg
= 23 applications, 0.965 μmole / kg = 397 applications, 1.93 μmole / kg = 867
Reapplication 3.86 μmole / kg = 1078 applications, 5.79 μmole / kg = 1388 applications.

【００１０】 本発明は更に、例によってのみ記述される。例１ ａ）１−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［２−（２−クロロ−３，４−ジメ
トキシフェニル）エチルアミノ］エタノール １５mlのアセトニトリル中の２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニルエチル
アミン（６．３５ｇ，０．０２９６mol ）及び（７−ベンゾフラニル）オキシラ
ン（４．２９ｇ，０．０２６８mol ）の溶液を１６時間還流した。反応混合物を
０℃（氷槽）に冷却し、濾過し、そして粗製生成物を熱いアセトニトリルから再
結晶化し、表題の化合物（３．５２ｇ，３５％）を白色結晶固体として与えた。
ＣＤＣｌ3 中での 1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．８６−３．１６（ｍ，６Ｈ
）；３．８５（ｓ，６Ｈ）；５．２６（ｄｄ，１Ｈ）；６．７３−６．７７（ｍ
，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．３９
（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）。The present invention is further described by way of example only. Example 1 a) 1- (benzofuran-7-yl) -2- [2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol 2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl in 15 ml of acetonitrile A solution of ethylamine (6.35 g, 0.0296 mol) and (7-benzofuranyl) oxirane (4.29 g, 0.0268 mol) was refluxed for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. (ice bath), filtered, and the crude product was recrystallized from hot acetonitrile to give the title compound (3.52 g, 35%) as a white crystalline solid.
1 H-NMR in CDCl 3 [δ, ppm]: 2.86-3.16 (m, 6H
); 3.85 (s, 6H); 5.26 (dd, 1H); 6.73-6.77 (m
, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.21-7.26 (m, 1H); 7.39
(D, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.61 (d, 1H).

【００１１】 ｂ）１−（ベンゾフラン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ７０mlのトリフルオロ酢酸中の１−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［２−
（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］エタノール（２．
２０ｇ，５．８５mmol）を、濃硫酸（０．０７１ml，０．０１３５mol ）で処理
し、そして周囲温度で９０分間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、そして残査を３
０mlの４Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、そしてジクロロメタン（４×５０ml）で
抽出した。有機画分を一緒にし、脱水し、濾過し、そして蒸発させて粗製生成物
を黄色／緑色のガラスとして与えた。シリカ上でのジクロロメタン／メタノール
（９：１）を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによる次の精製は、
粘性の白色固体としての表題の化合物（１．４２ｇ，６８％）を与えた。 ＣＤＣｌ3 中での 1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．９５−３．８０（ｍ，６Ｈ
）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．７６（ｄｄ，１Ｈ）；
６．３０（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．２
１（ｔ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）．B) 1- (benzofuran-7-yl) -6-chloro-7,8-dimethoxy-2,
3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine 1- (benzofuran-7-yl) -2- [2- in 70 ml of trifluoroacetic acid.
(2-Chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol (2.
20 g, 5.85 mmol) were treated with concentrated sulfuric acid (0.071 ml, 0.0135 mol) and stirred at ambient temperature for 90 minutes. The solution is concentrated in vacuo and the residue is
Dissolved in 0 ml of 4M sodium hydroxide and extracted with dichloromethane (4 × 50 ml). The organic fractions were combined, dried, filtered and evaporated to give the crude product as a yellow / green glass. Subsequent purification by column chromatography on silica using dichloromethane / methanol (9: 1) as eluent:
This gave the title compound (1.42 g, 68%) as a viscous white solid. 1 H-NMR in CDCl 3 [δ, ppm]: 2.95-3.80 (m, 6H
); 3.57 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.76 (dd, 1H);
6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.2
1 (t, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.62 (d, 1H).

【００１２】 ｃ）１−（ベンゾフラン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ヒドロキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンヒドロブロミド １−（ベンゾフラン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．１９ｇ，３．３２mm
ol）を乾燥ジクロロメタン（２０ml）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、そ
して三臭化ホウ素（１３３ml，１３３mmol）をシリンジを介して徐々に加えた。
反応混合物を−７８℃で３０分間維持し、０℃まで暖め、そして２時間撹拌した
。反応混合物を引き続いて−７８℃に冷却し、メタノール（２５ml）を徐々に加
え、そして３０分間撹拌した。反応混合物を１時間還流した後、溶媒を真空で除
去し、粗製生成物を与えた。ジエチルエーテルによる粉砕は、オフホワイトの固
体としての表題の化合物を与えた（１．２６ｇ，７２％）。 ＣＤ3 ＯＤ中での 1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３
０−３．９９（ｍ，５Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；６
．９３（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，１Ｈ）；７．６４
（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）．C) 1- (benzofuran-7-yl) -6-chloro-7,8-hydroxy-2,
3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide 1- (benzofuran-7-yl) -6-chloro-7,8-dimethoxy-2,3
, 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (1.19 g, 3.32 mm
ol) was dissolved in dry dichloromethane (20 ml). The solution was cooled to -78 C and boron tribromide (133 ml, 133 mmol) was added slowly via syringe.
The reaction mixture was maintained at -78 ° C for 30 minutes, warmed to 0 ° C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was subsequently cooled to -78 ° C, methanol (25 ml) was added slowly and stirred for 30 minutes. After refluxing the reaction mixture for 1 hour, the solvent was removed in vacuo to give the crude product. Trituration with diethyl ether gave the title compound as an off-white solid (1.26 g, 72%). 1 H-NMR in CD 3 OD [δ, ppm]: 3.15 (m, 1 H); 3.3
0-3.99 (m, 5H); 5.00 (m, 1H); 6.10 (s, 1H);
. 93 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.64
(M, 1H); 7.79 (d, 1H).

【００１３】例２ ａ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−［２−（２−クロロ−３
，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］エタノール ２０mlのアセトニトリル中の２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニルエチル
アミン（７．００ｇ，３２．５mmol）及び７−ベンゾ［ｂ］チオフェニルオキシ
ラン（５．３０ｇ，３０．１mmol）の溶液を７２時間還流した。反応混合物を０
℃（氷槽）に冷却し、濾過し、そして粗製生成物を熱いアセトニトリルから再結
晶化し、表題の化合物（５．５７ｇ，４７％）を白色結晶固体として与えた。 ＣＤＣｌ3 中での 1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．８３−３．０８（ｍ，６Ｈ
）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；５．０６（ｍ，１Ｈ）；６
．７３（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．４３
（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）． Example 2 a) 1- (benzo [b] thiophen-7-yl) -2- [2- (2-chloro-3
, 4-Dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol 2-chloro-3,4-dimethoxyphenylethylamine (7.00 g, 32.5 mmol) and 7-benzo [b] thiophenyloxirane (5.30 g, 20 ml of acetonitrile) (30.1 mmol) was refluxed for 72 hours. Reaction mixture
C. (ice bath), filtered and the crude product was recrystallized from hot acetonitrile to give the title compound (5.57 g, 47%) as a white crystalline solid. 1 H-NMR in CDCl 3 [δ, ppm]: 2.83-3.08 (m, 6H
); 3.84 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.06 (m, 1H);
. 73 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.43
(D, 1H); 7.73 (m, 1H).

【００１４】 ｂ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ジメト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ３０mlのトリフルオロ酢酸中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−
２−［２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］エタノ
ール（３．９０ｇ，１０mmol）をメタンスルホン酸（０．７ml，１０．７mmol）
で窒素雰囲気のもとで処理し、そして溶液を還流下で１８時間加熱した。溶液を
真空で蒸発させ、そして残査をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、そして溶
液を濃アンモニア水（２×５０ml，０．８８０）、水（１００ml）及び飽和塩化
ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして蒸発させて粗製
生成物を黄色／緑色のガラスとして与えた。シリカ上でのジクロロメタン／メタ
ノール（９：１）を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによる次の精
製は、薄茶色のゴムとしての表題の化合物を与えた（３．０１ｇ，８１％）。 ＣＤＣｌ3 中での 1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ
）；３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．
４９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．６６（ｄ，１Ｈ）；６．２１（
ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．７
６（ｄ，１Ｈ）．B) 1- (benzo [b] thiophen-7-yl) -6-chloro-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in 30 ml of trifluoroacetic acid 1- (benzo [b] thiophen-7-yl)-
2- [2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol (3.90 g, 10 mmol) was converted to methanesulfonic acid (0.7 ml, 10.7 mmol).
Under a nitrogen atmosphere and the solution was heated at reflux for 18 hours. The solution was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane (100 ml) and the solution was washed with concentrated aqueous ammonia (2 × 50 ml, 0.880), water (100 ml) and saturated sodium chloride solution (100 ml). , Dried, filtered and evaporated to give the crude product as a yellow / green glass. Subsequent purification by column chromatography on silica using dichloromethane / methanol (9: 1) as eluent gave the title compound as a light brown gum (3.01 g, 81%). 1 H-NMR in CDCl 3 [δ, ppm]: 2.82-2.92 (m, 2H
3.13-3.23 (m, 2H); 3.41-3.55 (m, 2H);
49 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.66 (d, 1H); 6.21 (
s, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.37-7.41 (m, 3H); 7.7
6 (d, 1H).

【００１５】 ｃ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ヒドロ
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ジメトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．３１ｇ，
３．５mmol）を乾燥ジクロロメタン（２０ml）に溶解した。溶液を−７８℃に冷
却し、そして三臭化ホウ素（１４ml，１４mmol）をシリンジを介して徐々に加え
た。反応混合物を−７８℃で３０分間維持し、０℃まで暖め、そして２時間撹拌
した。反応混合物をひき続いて−７８℃に冷却し、メタノール（１０ml）を徐々
に加え、そして３０分間撹拌した。反応混合物を１時間還流した後、溶媒を真空
で除去して粗製生成物を与えた。メタノールからの再結晶化による精製は、表題
の化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．６８ｇ，４８％）。融点１８
５〜１８８℃、実測値（理論値）Ｃ18Ｈ16ＣｌＮＯ2 Ｓ．ＨＢｒ．Ｈ2 Ｏ Ｃ４
８．６１（４８．６１），Ｈ４．２７（４．３０），Ｎ２．９８（３．１５）．
ＣＤ3 ＯＤ中での 1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：３．０２（ｔ，１Ｈ）；３．３
０−３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．７４（ｍ，３Ｈ）；３．８９（ｄ，
１Ｈ）；４．９１（ｄ，１* Ｈ）；５．９７（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ
）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，
１Ｈ）．C) 1- (benzo [b] thiophen-7-yl) -6-chloro-7,8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 1- (benzo [b Thiophene-7-yl) -6-chloro-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (1.31 g,
3.5 mmol) were dissolved in dry dichloromethane (20 ml). The solution was cooled to -78 ° C and boron tribromide (14ml, 14mmol) was added slowly via syringe. The reaction mixture was maintained at -78 ° C for 30 minutes, warmed to 0 ° C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was subsequently cooled to -78 ° C, methanol (10 ml) was added slowly and stirred for 30 minutes. After refluxing the reaction mixture for 1 hour, the solvent was removed in vacuo to give the crude product. Purification by recrystallization from methanol gave the title compound as an off-white solid (0.68 g, 48%). Melting point 18
5 to 188 ° C., measured (theoretical) C 18 H 16 ClNO 2 S.P. HBr. H 2 O C4
8.61 (48.61), H 4.27 (4.30), N 2.98 (3.15).
1 H-NMR in CD 3 OD [δ, ppm]: 3.02 (t, 1 H); 3.3
0-3.38 (m, 1H); 3.60-3.74 (m, 3H); 3.89 (d,
1H); 4.91 (d, 1 * H); 5.97 (s, 1H); 7.23 (d, 1H).
); 7.41 (d, 1H); 7.45-7.52 (m, 2H); 7.84 (d,
1H).

【００１６】例３ ａ）２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］−１−イ
ンダン−５−イル−エタノール 無水アセトニトリル（２０ml）中の２−インダン−５−イル オキシラン（３
．３８ｇ，２１．１mmol）の溶液に、２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルアミン（２．０ｇ，２３．２mmol）を加え、そして溶液を２０時
間還流した。冷却によって白色沈殿が形成し、これを濾過によって回収し、そし
てジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を白色固体として与えた（２．８５
ｇ，３６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）
１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ），２．５０−２．８
４（１０Ｈ，ｍ，５×ＣＨ2 ），３．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 Ｏ），３．８０（
３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 Ｏ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．０４，Ｈ−１），５．１４
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）及び６．９４−７．１４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
この材料は、更なる精製無しに次の段階で使用した。 Example 3 a) 2- (2-Chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -1-indan-5-yl-ethanol 2-Indan-5-yl oxirane (20 ml) in anhydrous acetonitrile (20 ml) 3
. To a solution of 38 g, 21.1 mmol) was added 2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine (2.0 g, 23.2 mmol) and the solution was refluxed for 20 hours. A white precipitate formed upon cooling, which was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound as a white solid (2.85
g, 36%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)
1.96-2.03 (2H, m, CH 2 -CH 2 -CH 2), 2.50-2.8
4 (10H, m, 5 × CH 2 ), 3.72 (3H, s, CH 3 O), 3.80 (
3H, s, CH 3 O) , 4.56 (1H, t, J6.04, H-1), 5.14
(1H, broad, NH) and 6.94-7.14 (5H, m, Ar-H).
This material was used in the next step without further purification.

【００１７】 ｂ）１−インダン−５−イル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］−１−イン
ダン−５−イル−エタノール（２．７ｇ，７．１８mmol）をトリフルオロ酢酸（
５０ml）に溶解し、これにメタンスルホン酸（０．７６ｇ，７．９０mmol）を加
えた。反応混合物を還流下で２０時間撹拌し、そして次に室温まで冷却した。溶
媒の除去は油状の残査を与え、これをジクロロメタン（２００ml）に溶解し、そ
してアンモニア溶液（０．８８Ｍ，１５０ml）、水（２×１５０ml）、塩溶液（
１００ml）で洗浄し、そして脱水した。溶媒の除去は、粗製生成物を白色固体と
して与えた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ（ｐｐｍ）２．０
４−３．５２（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ2 ），２．５５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ
），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 Ｏ），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 Ｏ），４．
２７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１），６．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−９），６．８８−７．２
０（３Ｈ，ｍ，ｏｔｈｅｒ Ａｒ−Ｈ）．この生成物は、更なる精製無しに次の
段階に使用した。B) 1-indan-5-yl-6-chloro-7,8-dimethoxy-2,3,4
5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine 2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -1-indan-5-yl-ethanol (2.7 g, 7.18 mmol) was treated with trifluoroacetic acid (
50 ml), and methanesulfonic acid (0.76 g, 7.90 mmol) was added thereto. The reaction mixture was stirred at reflux for 20 hours and then cooled to room temperature. Removal of the solvent gave an oily residue, which was dissolved in dichloromethane (200 ml) and ammonia solution (0.88 M, 150 ml), water (2 × 150 ml), salt solution (
100 ml) and dried. Removal of the solvent gave the crude product as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.0
4-3.52 (12H, m, 6 × CH 2 ), 2.55 (1H, broad, NH
), 3.70 (3H, s, CH 3 O), 3.86 (3H, s, CH 3 O), 4.
27 (1H, d, H-1), 6.43 (1H, s, H-9), 6.88-7.2
0 (3H, m, other Ar-H). This product was used for the next step without further purification.

【００１８】 ｃ）１−インダン−５−イル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン １−インダン−５−イル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．３ｇ，３．６３mmol）をメタ
ノール（２０ml）に溶解し、これにホルムアルデヒド溶液（３７％，１．８７ml
，２３．２mmol）を一滴ずつ加えた。添加によって白色沈殿が形成した。シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（９７％，０．９２ｇ，１４．９mmol）を加え、ほとん
どの固体を溶液に移した。反応混合物を次に室温で３時間撹拌した。溶液の除去
は、無色の油及び白色固体（３．８ｇ）を含む残査を与えた。この残渣をカラム
クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１：１，Ｒｆ ０．２５）に
よって精製し、所望の生成物を無色の油として与えた（１．１６ｇ，８６％）。 1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ（ｐｐｍ）２．０８（２Ｈ，ｔ
，Ｊ７．５，１×ＣＨ2 ），２．３７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ），２．８６−３
．５４（１０Ｈ，ｍ，ｏｔｈｅｒ ５×ＣＨ2 ），３．６１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），４．３２（１Ｈ，ｄ，１−Ｈ），６．
２６（１Ｈ，ｓ，９−Ｈ），６．９２−７．２２（３Ｈ，ｍ，ｏｔｈｅｒ Ａｒ
−Ｈ）．C) 1-indan-5-yl-6-chloro-7,8-dimethoxy-3-methyl-
2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 1-indan-5-yl-6-chloro-7,8-dimethoxy-2,3,4,5
-Tetrahydro-1H-3-benzazepine (1.3 g, 3.63 mmol) in meta
Phenol (20 ml) and formaldehyde solution (37%, 1.87 ml).
, 23.2 mmol) was added dropwise. A white precipitate formed upon addition. Cyano
Sodium borohydride (97%, 0.92 g, 14.9 mmol) was added and almost
Any solids were transferred to the solution. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 3 hours. Removal of solution
Gave a residue containing a colorless oil and a white solid (3.8 g). Put this residue in a column
Chromatography (petroleum ether / ethyl acetate, 1: 1, Rf 0.25)
Thus, purification provided the desired product as a colorless oil (1.16 g, 86%). 1 1 H NMR (400 MHz, CDClThree ): Δ (ppm) 2.08 (2H, t
, J7.5, 1 × CHTwo ), 2.37 (3H, s, N-CHThree ), 2.86-3
. 54 (10H, m, other 5 × CHTwo ), 3.61 (3H, s, OCH) Three ), 3.83 (3H, s, OCHThree ), 4.32 (1H, d, 1-H), 6.
26 (1H, s, 9-H), 6.92-7.22 (3H, m, other Ar
-H).

【００１９】 ｄ）１−インダン−５−イル−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７，８−ジオール １−インダン−５−イル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．０３ｇ，２．７
７mmol）を無水ジクロロメタン（１５ml）に溶解し、これを−７８℃に冷却した
。この溶液に一滴ずつＢＢｒ3 （ジクロロメタン中で１．０Ｍの溶液、１３．８
ml，１３．８mmol）を２５分に及んで加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、
０℃で３時間、そして室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に
冷却し、そしてメタノール（２０ml）で処理し、そして次に室温で一晩撹拌した
。溶媒の除去は茶色の残査を与えた。メタノール（１０ml）を加え、そして減圧
下で除去した。この過程を４回繰り返し、茶色の残査として粗製生成物を与え、
これをメタノール／エーテルから再結晶化して青白い固体を与えた（０．８７ｇ
，７４％）。前記材料をメタノール／エーテルから再び再結晶化して表題の化合
物を青白い固体として与えた（０．５３ｇ，４５％）。融点２５５−２５７℃（
分解）；実測値：％Ｃ，５６．４２；％Ｈ，５．５８；％Ｎ，３．１４．Ｃ20Ｈ 23 ＢｒＣｌＮＯ2 は、％Ｃ，５６．５５；％Ｈ，５．４６；％Ｎ，３．３０を必
要とする。質量３５４（ｍ−８１）．1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．０５−３．７９（ｍ，６×ＣＨ2 ），４．６０（１Ｈ
，ｄ，Ｈ−１），６．１６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｈ−９），６．９７−７．２８
（３Ｈ，ｍ，ｏｔｈｅｒ Ａｒ−Ｈ）．D) 1-indan-5-yl-6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetra
Lahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol 1-indan-5-yl-6-chloro-7,8-dimethoxy-3-methyl-2
, 3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (1.03 g, 2.7
7 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (15 ml) and this was cooled to -78 ° C.
. BBr is added dropwise to this solution.Three (1.0 M solution in dichloromethane, 13.8
ml, 13.8 mmol) was added over 25 minutes. The reaction mixture was heated at -78 ° C for 1 hour
Stir at 0 ° C. for 3 hours and at room temperature for another hour. Bring the reaction mixture back to -78 ° C
Cooled and treated with methanol (20 ml) and then stirred at room temperature overnight
. Removal of the solvent gave a brown residue. Add methanol (10 ml) and vacuum
Removed below. This process was repeated four times to give the crude product as a brown residue,
This was recrystallized from methanol / ether to give a pale solid (0.87 g
, 74%). The material was recrystallized from methanol / ether again to give the title compound.
Was provided as a pale solid (0.53 g, 45%). Melting point 255-257 ° C (
Decomposition); found:% C, 56.42;% H, 5.58;% N, 3.14. C20H twenty three BrClNOTwo Requires% C, 56.55;% H, 5.46;% N, 3.30.
I need it. Mass 354 (m-81).1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6): δ (ppm) 2.05-3.79 (m, 6 × CH)Two ), 4.60 (1H
, D, H-1), 6.16 (1H, broad, H-9), 6.97-7.28.
(3H, m, other Ar-H).

【００２０】例４ ａ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［２−（２−クロロ−３
，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］エタノール ３０mlのアセトニトリル中の２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニルエチル
アミン（７．００ｇ，３２．５mmol）及び（５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルオキ
シラン（５．３０ｇ，３０mmol）の溶液を４８時間還流した。反応混合物を０℃
（氷槽）に冷却し、濾過し、そして粗製生成物を熱いアセトニトリルから再結晶
化して表題の化合物（４．４０ｇ，３７％）を白色結晶固体として与えた。融点
１３７−９℃．ＣＤＣｌ3 中での1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．７５（ｍ，
６Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）
；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．
４３（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．９１（
ｄ，１Ｈ）． Example 4 a) 1) 1- (Benzo [b] thiophen-5-yl) -2- [2- (2-chloro-3)
, 4-Dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol 2-Chloro-3,4-dimethoxyphenylethylamine (7.00 g, 32.5 mmol) and (5-benzo [b] thiophenyloxirane (5.30 g) in 30 ml of acetonitrile , 30 mmol) at reflux for 48 h.
(Ice bath), filtered and the crude product was recrystallized from hot acetonitrile to give the title compound (4.40 g, 37%) as a white crystalline solid. 137-9 ° C. 1 H-NMR in CDCl 3 [δ, ppm]: 2.75 (m,
6H); 3.72 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.76 (m, 1H).
6.90 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.35 (d, 1H);
43 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.91 (
d, 1H).

【００２１】 ｂ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−メチル−６−クロロ−７
，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ４０mlのトリフルオロ酢酸中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−［２−（２−クロロ−３，４，ジメトキシフェニル）エチルアミノ］エタノ
ール（２．００ｇ，５．１mmol）を、メタンスルホン酸（０．３６ml，５．５mm
ol）で窒素雰囲気のもとで処理し、そして還流下で１８時間加熱した。溶液を真
空で蒸発させ、そして残査をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、そして濃ア
ンモニア水（１００ml，０．８８０）、水（２×１００ml）及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（１００ml）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして蒸発させて粗製生成
物を黄色／緑色のガラスとして与えた。粗製アミンをメタノール（４０ml）に溶
解し、そしてホルムアルデヒド水溶液（２．８ml ３７％重量、３７mmol）を加
え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ，２１mmol）を加え、そして生
じた溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残査を塩酸（１００
ml，１Ｍ）に溶解した。溶液をジエチルエーテル（２×１００ml）で洗浄し、そ
して濃アンモニア水（１００ml，０．８８０）で塩基性化し、混合物をジクロロ
メタン（２×１００ml）で抽出した。一緒にした抽出物を水（２×１００ml）及
び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ml）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして真
空で濃縮した。シリカ上でのジエチルエーテルを溶出液として用いるカラムクロ
マトグラフィーによる次の精製は、表題の化合物を白色固体として与えた（６４
０mg，３４％）。ＣＤＣｌ3 中での1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．３５（ｍ
，１Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．８５−２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．１３
（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｓ ３Ｈ）；３．８３（ｓ，
３Ｈ）；４．４７（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；７．1１（ｄ，１Ｈ）
；７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）．B) 1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -3-methyl-6-chloro-7
, 8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 1- (benzo [b] thiophen-5-yl)-in 40 ml of trifluoroacetic acid
2- [2- (2-Chloro-3,4, dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol (2.00 g, 5.1 mmol) was added to methanesulfonic acid (0.36 ml, 5.5 mm).
ol) under a nitrogen atmosphere and heated at reflux for 18 hours. The solution was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane (100 ml) and washed with concentrated aqueous ammonia (100 ml, 0.880), water (2 × 100 ml) and saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dried. , Filtered and evaporated to give the crude product as a yellow / green glass. The crude amine was dissolved in methanol (40 ml) and aqueous formaldehyde (2.8 ml 37% weight, 37 mmol) was added, sodium cyanoborohydride (1.30 g, 21 mmol) was added and the resulting solution was stirred for 18 hours did. The solvent was removed in vacuo and the residue was washed with hydrochloric acid (100
ml, 1M). The solution was washed with diethyl ether (2 × 100 ml) and basified with concentrated aqueous ammonia (100 ml, 0.880) and the mixture was extracted with dichloromethane (2 × 100 ml). The combined extracts were washed with water (2 × 100 ml) and saturated aqueous sodium chloride (150 ml), dried, filtered and concentrated in vacuo. Subsequent purification by column chromatography on silica using diethyl ether as eluent gave the title compound as a white solid (64
0 mg, 34%). 1 H-NMR in CDCl 3 [δ, ppm]: 2.35 (m
, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.85-2.98 (m, 2H); 3.13.
(M, 2H); 3.31 (m, 1H); 3.56 (s 3H); 3.83 (s,
3H); 4.47 (d, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.11 (d, 1H)
7.37-7.41 (m, 3H); 7.76 (d, 1H).

【００２２】 ｃ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−メチル−６−クロロ−７
，８−ジヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−メチル−６−クロロ−７，
８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（
４７０mg，１．２mmol）を乾燥ジクロロメタン（１５ml）に溶解した。溶液を−
７８℃に冷却し、そして三臭化ホウ素（６ml，６mmol）を、シリンジを介して徐
々に加えた。反応混合物を−７８℃で６０分間維持し、０℃まで暖め、そして２
時間撹拌した。反応混合物を引き続いて−７８℃に冷却し、メタノール（４０ml
）を徐々に加え、そして３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、シリカ上
でのメタノール／ジクロロメタン（１：９）を溶出液として用いるカラムクロマ
トグラフィーによる精製は、表題の化合物を黄色の固体として与えた（１２７mg
，３０％）。（ＣＤ3 ）2 ＳＯ中での1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．２９（
ｓ，３Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）；２．９５−３．１２（ｍ，４Ｈ）；３．３０
−３．４（ｍ，３Ｈ）；３．８９（ｄ，１Ｈ）；４．３８（ｄ，１* Ｈ）；６．
０９（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．６８
（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）．C) 1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -3-methyl-6-chloro-7
, 8-Dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -3-methyl-6-chloro-7,
8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (
470 mg, 1.2 mmol) were dissolved in dry dichloromethane (15 ml). The solution
Cooled to 78 ° C. and boron tribromide (6 ml, 6 mmol) was added slowly via syringe. The reaction mixture is maintained at -78 ° C for 60 minutes, warmed to 0 ° C, and
Stirred for hours. The reaction mixture was subsequently cooled to -78 ° C and methanol (40 ml
) Was added slowly and stirred for 30 minutes. After removal of the solvent in vacuo, purification by column chromatography on silica using methanol / dichloromethane (1: 9) as eluent gave the title compound as a yellow solid (127 mg.
, 30%). 1 H-NMR in (CD 3 ) 2 SO [δ, ppm]: 2.29 (
s, 3H); 2.4 (m, 1H); 2.95-3.12 (m, 4H); 3.30
-3.4 (m, 3H); 3.89 (d, 1H); 4.38 (d, 1 * H);
09 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.68
(S, 1H) 7.74 (d, 1H); 7.96 (d, 1H).

【００２３】 ｄ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−メチル−６−クロロ−７
，８−ジヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン一塩酸塩 １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−メチル−６−クロロ−７，
８−ジヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
（１１１mg，０．３１mmol）を乾燥ジエチルエーテル（３０ml）及び乾燥クロロ
ホルム（６ml）の混合物に溶解した。溶液を乾燥ジエチルエーテル中の２Ｎ塩酸
（１２ml，２４mmol）で処理し、そして５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
そして粗製生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化して、表題の化
合物を薄黄色の固体として与えた（９５mg，７８％）。融点＞２２０℃（分解）
。（ＣＤ3 ）2 ＳＯ中での1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．８２（ｓ，３Ｈ）
；２．９−３．０（ｍ，２Ｈ）；３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１
Ｈ）；３．８４（ｄ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，１Ｈ）；５．８９（ｓ，１Ｈ）；
７．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．
８４（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，ＯＨ）；９．４０（
ｓ，ＯＨ）；１１．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，ＨＣｌ）． 理論値 Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ２ＣｌＳ．ＨＣｌ：Ｃ，５７．７１；Ｈ，４．８５；
Ｎ，３．５４；Ｃｌ，１７．７０．実測値 Ｃ，５５．５１；Ｈ，５，１８；Ｎ
，３．０８；Ｃｌ，１７．６６D) 1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -3-methyl-6-chloro-7
, 8-Dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine monohydrochloride 1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -3-methyl-6-chloro-7,
8-Dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (111 mg, 0.31 mmol) was dissolved in a mixture of dry diethyl ether (30 ml) and dry chloroform (6 ml). The solution was treated with 2N hydrochloric acid in dry diethyl ether (12 ml, 24 mmol) and stirred for 5 hours. Filtering the reaction mixture,
The crude product was then recrystallized from methanol / diethyl ether to give the title compound as a pale yellow solid (95 mg, 78%). Melting point> 220 ° C (decomposition)
. 1 H-NMR in (CD 3 ) 2 SO [δ, ppm]: 2.82 (s, 3H)
2.9-3.0 (m, 2H); 3.5-3.6 (m, 2H); 3.7 (m, 1).
H); 3.84 (d, 1H); 4.87 (d, 1H); 5.89 (s, 1H);
7.23 (dd, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.77 (s, 1H);
84 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 9.04 (s, OH); 9.40 (
s, OH); 11.15 (broad s, HCl). Theoretical value C19H18NO2ClS. HCl: C, 57.71; H, 4.85;
N, 3.54; Cl, 17.70. Found C, 55.51; H, 5, 18; N
, 3.08; Cl, 17.66.

【００２４】例５ ａ）１−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）３−メチル−６−クロロ−７，８−
ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン １−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．９６ｇ，２．
７mmol）をメタノール（２５ml）に溶解し、そしてホルムアルデヒド水溶液（１
．６ml，３７％重量，２１mmol）を加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．
７５mg，１２mmol）を加え、そして生じた溶液を２４時間撹拌した。溶液を真空
で濃縮し、そして残査をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、そして溶液を水
（２×１００ml）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄し、脱水し、
濾過し、そして真空で濃縮した。シリカ上でのジクロロメタン／メタノール（９
：１）を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製の後、表題の
化合物は薄オレンジ色のゴムとして得られた（０．８８ｇ，８８％）。ＣＤＣｌ 3 中での1Ｈ−ＮＭＲ ｉｎ ＣＤＣｌ3［δ，ｐｐｍ］：２．３４（ｍ，１Ｈ）
；２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．
１８（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．８４（
ｄ，１* Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，
１Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）．[0024]Example 5 a) 1- (benzo [b] furan-7-yl) 3-methyl-6-chloro-7,8-
Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 1- (benzo [b] furan-7-yl) -6-chloro-7,8-dimethoxy-
2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (0.96 g, 2.
7 mmol) in methanol (25 ml) and an aqueous formaldehyde solution (1
. 6 ml, 37% weight, 21 mmol) were added and sodium cyanoborohydride (0.
75 mg, 12 mmol) was added and the resulting solution was stirred for 24 hours. Vacuum the solution
And the residue is dissolved in dichloromethane (100 ml) and the solution is
(2 × 100 ml) and saturated sodium chloride solution (100 ml), dehydrate,
Filtered and concentrated in vacuo. Dichloromethane / methanol on silica (9
: After purification by column chromatography using 1) as eluent,
The compound was obtained as a light orange gum (0.88 g, 88%). CDCl Three In1H-NMR in CDClThree[Δ, ppm]: 2.34 (m, 1H)
2.37 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 3.07 (m, 1H);
18 (m, 1H); 3.45 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.84 (
d, 1* H); 6.10 (s, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.06 (d, 1H);
1H); 7.23 (m, 1H) 7.53 (dd, 1H) 7.58 (d, 1H).

【００２５】 ｂ）１−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−３−メチル−６−クロロ−７，８
−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン １−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−３−メチル−６−クロロ−７，８−
ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．
５２ｇ，１．４mmol）を乾燥ジクロロメタン（１５ml）に溶解した。溶液を−７
８℃に冷却し、そして三臭化ホウ素（６ml，６mmol）を、徐々にシリンジを介し
て加えた。反応混合物を−７８℃で１時間維持し、０℃まで暖め、そして２時間
撹拌した。反応混合物を引き続いて−７８℃に冷却し、メタノール（１０ml）を
徐々に加え、そして１時間及び周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去
して粗製生成物を与えた。シリカ上でのジクロロメタン／メタノール（９：１）
を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィー及びプロパン−２−オール／ジ
エチルエーテルからの再結晶化は、表題の化合物を淡黄褐色の固体として与えた
（１００mg，１７％）。実測値（理論値）Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ3 ．ＨＢｒ．１．５
Ｈ2 Ｏ Ｃ５０．５８（５０．５１）Ｈ４．７８（４．９０）Ｎ２．７８（３．
１０）． 1Ｈ−ＮＭＲ ｉｎ （ＣＤ3 ）2 ＳＯ［δ，ｐｐｍ］：２．５１（ｓ
，３Ｈ）３．０２（ｔ，１Ｈ）；３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．６０−
３．７４（ｍ，３Ｈ）；３．８９（ｄ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，１* Ｈ）；５．
８２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３６（
ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）．B) 1- (benzo [b] furan-7-yl) -3-methyl-6-chloro-7,8
-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 1- (benzo [b] furan-7-yl) -3-methyl-6-chloro-7,8-
Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (0.
52 g, 1.4 mmol) were dissolved in dry dichloromethane (15 ml). The solution was -7
Cooled to 8 ° C. and boron tribromide (6 ml, 6 mmol) was added slowly via syringe. The reaction mixture was maintained at -78 ° C for 1 hour, warmed to 0 ° C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was subsequently cooled to -78 ° C, methanol (10 ml) was added slowly and stirred for 1 hour and 18 hours at ambient temperature. The solvent was removed in vacuo to give the crude product. Dichloromethane / methanol (9: 1) on silica
Chromatography and recrystallization from propan-2-ol / diethyl ether gave the title compound as a light tan solid (100 mg, 17%). Obtained value (theoretical value) C 19 H 18 ClNO 3 . HBr. 1.5
H 2 O C 50.58 (50.51) H 4.78 (4.90) N 2.78 (3.
10). 1 H-NMR in (CD 3 ) 2 SO [δ, ppm]: 2.51 (s
, 3H) 3.02 (t, 1H); 3.30-3.38 (m, 1H);
3.74 (m, 3H); 3.89 (d, 1H); 5.03 (d, 1 * H);
82 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.36 (
m, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.00 (d, 1H).

【００２６】例６ ａ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）３−メチル−６−クロロ−７，
８−ジヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−クロロ−７，８−ジヒドロ
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素（１
８０mg，０．４mmol）を乾燥メタノール（５ml）中で懸濁し、そしてホルムアル
デヒド水溶液（０．２ml，３７％重量、２．７mmol）を加え、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（０．１０ｇ，１．６mmol）を加えて清澄な無色の溶液を与えた。
溶液を１８時間撹拌して白色懸濁液を与えた。懸濁液を０℃に冷却し、そして臭
化水素酸（１ml，４８％重量）を加えて清澄な溶液を与え、これを９０分間撹拌
した。溶液を真空で蒸発させ、そして残査をシリカ上でのクロロホルム／メタノ
ール（９：１）を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し
、表題の化合物を黄色の固体として与えた（１７０mg，９４％）。（ＣＤ3 ）2
ＳＯ中での1Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：２．１１（ｔ，１Ｈ）；２．２９（ｓ
，３Ｈ）；２．８０（ｄｄ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｄ，１
Ｈ）；３．３５（ｍ，３Ｈ）；４．５３（ｄ，１* Ｈ）；５．８８（ｓ，１Ｈ）
；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．
８３（ｄ，１Ｈ）． Example 6 a) 1- (benzo [b] thiophen-7-yl) 3-methyl-6-chloro-7,
8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 1- (benzo [b] thiophen-7-yl) -6-chloro-7,8-dihydroxy-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrogen bromide (1
80 mg, 0.4 mmol) were suspended in dry methanol (5 ml) and an aqueous formaldehyde solution (0.2 ml, 37% weight, 2.7 mmol) was added and sodium cyanoborohydride (0.10 g, 1.6 mmol). Was added to give a clear, colorless solution.
The solution was stirred for 18 hours to give a white suspension. The suspension was cooled to 0 ° C. and hydrobromic acid (1 ml, 48% by weight) was added to give a clear solution, which was stirred for 90 minutes. The solution was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica using chloroform / methanol (9: 1) as eluent to give the title compound as a yellow solid (170 mg, 94% ). (CD 3 ) 2
1 H-NMR in SO [δ, ppm]: 2.11 (t, 1H); 2.29 (s
, 3H); 2.80 (dd, 1H); 2.95 (m, 2H); 3.18 (d, 1
H); 3.35 (m, 3H); 4.53 (d, 1 * H); 5.88 (s, 1H).
7.23 (d, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.66 (d, 2H);
83 (d, 1H).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C034 DQ07 4C063 AA01 BB02 CC76 CC94 DD19 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC32 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZWF terms (Reference) 4C034 DQ07 4C063 AA01 BB02 CC76 CC94 DD19 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC32 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 （ここで、Ｒ1 は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、又はＣＦ3 であり； Ｒ2 は水素、メチル、又は３〜５個の炭素原子の低級アルケニルであり； Ｒ3 とＲ4 は一緒に、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフ
ェン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、そしてＲ5 は水素であり
、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒に、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒド
ロチオフェン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環であり、そしてＲ3 は水素
であり； Ｒ6 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 又はＮＨ2 であり； Ｒ7 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 又はＮＨ2 であり； 但し、Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、そしてＲ4 とＲ5 が一緒にシクロヘ
キサン環を形成する化合物は除く）のドーパミンＤ１受容体アゴニスト化合物。1. A compound of the general formula I: (Where R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, or CF 3 ; R 2 is hydrogen, methyl, or lower alkenyl of 3-5 carbon atoms; R 3 and R 4 Together form a furan, dihydrofuran, thiophene, dihydrothiophene, cyclopentane or cyclohexane ring, and R 5 is hydrogen, or R 4 and R 5 together form furan, dihydrofuran, thiophene, dihydrothiophene , A cyclopentane or cyclohexane ring, and R 3 is hydrogen; R 6 is hydrogen, halogen, CF 3 , CN, NO 2 or NH 2 ; R 7 is hydrogen, halogen, CF 3 , CN, NO is 2 or NH 2; where R 1 is H, R 2 is H, and R 4 and dopamine D1 receptor a of R 5 is a compound which forms a cyclohexane ring together excluded) Marianist compound. 【請求項２】 活性成分として請求項１に記載の化合物又はその塩を、任意
に生理学的に許容される担体、補形薬又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。2. A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound according to claim 1 or a salt thereof, optionally together with a physiologically acceptable carrier, excipient or diluent. 【請求項３】 神経変性疾患の処置又は予防における使用のための、請求項
１に記載の化合物。3. The compound according to claim 1, for use in treating or preventing a neurodegenerative disease. 【請求項４】 神経変性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１
に記載の化合物の使用。4. The method according to claim 1, wherein the medicament is used for treating a neurodegenerative disease.
Use of the compound described in 1. 【請求項５】 神経変性疾患の処置方法であって、前記疾患に苦しむ患者に
、有効量の請求項２に記載の組成物を投与することを含む方法。5. A method of treating a neurodegenerative disease, comprising administering to a patient suffering from the disease an effective amount of the composition of claim 2.
JP2000599740A 1999-02-17 2000-02-17 Dopamine D1 receptor agonist compounds Pending JP2002537288A (en)

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GBGB9903671.7A GB9903671D0 (en) 1999-02-17 1999-02-17 Dopamine D-1 receptor agonist compounds
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