JP2002537244A - デオキシペガニン経皮治療系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性成分としてデオキシペガニン（１,２,３,９−テトラヒドロピロロ［２,１−ｂ］キナゾリン）を含有する経皮治療系（ＴＴＳ）に関し、ここでこのＴＴＳは、デオキシペガニンに対して不透過性の裏層および、１０〜８０重量パーセントの重合体物質、０.１〜３０重量パーセントのデオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容できる塩、および場合により０.１〜３０重量パーセントの比率の軟化剤を含有する接着剤溜め層を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、活性成分としてデオキシペガニン（deoxypeganine）（１,２,３,９
−テトラヒドロピロロ［２,１−ｂ］キナゾリン）を含有する経皮治療系（ＴＴ
Ｓ）に関する。

【０００２】 その薬理学的特性のために、デオキシペガニンは、可逆的に作用するコリンエ
ステラーゼ阻害剤群に属する。それは、その作用においてフィゾスチグミン、ネ
オスチグミンおよびガランタミンに関連するが、また特異性をも有する。デオキ
シペガニンは、アセチルコリンエステラーゼばかりでなくモノアミンオキシダー
ゼをも阻害する。 この利点は、その用量関連のいくらか低いコリンエステラーゼ阻害活性を相殺
する。

【０００３】 アルツハイマー病の治療は、長期にわたって作用し、この病気の特定の状況を
考慮に入れる薬剤形態を必要とする。困難な治療スキームまたは連続注入は、明
白な理由のために適当ではない。本発明の意味内でのこのような治療は、精神能
力に影響を及ぼすためおよび／または付随する症状の治療のために使用される痴
呆（特にアルツハイマー性痴呆）の薬物治療を意味するものとして理解される。 その上、ＴＴＳは、えり抜きの薬剤形であり；それにもかかわらず現在までデ
オキシペガニンが必要量を経皮的に吸収されることは、可能ではなかった。

【０００４】 そのため本発明の目的は、デオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容
できる塩を少なくとも２４時間にわたって制御して放出し、そしてデオキシペガ
ニンが先に製造された経皮治療系の貯蔵中に著しくは分解しないことを保証し、
そしてデオキシペガニンがヒトの皮膚を通して生体内で必要とされる程度まで浸
透することを確実にする、経皮治療系の形でのデオキシペガニンおよび／または
その薬学的に許容できる塩の提供である。

【０００５】 この目的は、驚くべきことに、デオキシペガニンまたはその薬学的に許容でき
る塩の１つに対して不透過性である裏層および触圧接着剤溜め（ｒｅｓｅｒｖｏ
ｉｒ）層より成る経皮治療系により本発明を用いて達成される。この触圧接着剤
溜め（reservoir）層は、１０〜８０重量％の重合体物質、０.１〜３０重量％の
デオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容できる塩の１つおよび、適宜
０.１〜３０重量％の量の可塑剤を包含する。

【０００６】 本発明に従う経皮治療系のさらに別の有利な態様の特徴を詳細に説明する。 この達成は、デオキシペガニンが構造的に三環系にあたるのでさらに驚くべき
ことである。三環系は、ヒトの皮膚に不充分な程度にのみ浸透することができる
ものと考えられる種類の物質である。

【０００７】 本発明の範囲を制限することなく、デオキシペガニンの薬学的に許容できる塩
は好ましくはその臭化水素酸塩および塩酸塩を意味するものとして理解される。

【０００８】 活性化合物不透過性裏層は、柔軟な（flexible）または剛直な（inflexible）
物質より成ることができる。その製造のために使用することができる物質は、重
合体フィルムまたはアルミニウム箔のような金属箔であり、これらは、それ自体
で使用されるかまたは重合体基質で被覆される。

【０００９】 編織布もまた、もし溜めの成分がそれらの物理的組成のためにそれらに浸透す
ることができないならば、使用することができる。好ましい態様においては、裏
層は、アルミニウムを蒸着した箔の積層品である。

【００１０】 溜め層は、重合体マトリックスおよび活性化合物より成り、重合体マトリック
スは、この系の凝集を保証する。それは、基剤重合体および、適宜、通例の添加
剤より成る。基剤重合体の選択は、デオキシペガニンの化学的および物理的性質
に依存する。典型的な基剤重合体は、ゴム、ゴム状、合成単独−、共−またはブ
ロック−重合体、ポリアクリル酸エステルおよびその共重合体、ポリウレタンお
よびシリコーンである。基本的には、触圧接着剤の製造に使用することができて
、生理学的に受容できるすべての重合体は、適当である。スチレンおよび１,３
−ジエンを基本にしたブロック共重合体、ポリイソブチレン、シリコーン、アク
リレートおよび／またはメタクリレートを基本にした重合体より成るものが特に
好ましい。

【００１１】 スチレンおよび１,３−ジエンを基本にしたブロック共重合体のうちでは、線
状スチレン／イソプレンまたはスチレン／ブタジエンブロック共重合体が特に使
用される。 アクリレートを基本にした好ましい重合体は、チタンキレートエステルを含む
２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテートおよびアクリル酸の自己架
橋性アクリレート共重合体またはチタンキレートエステルを含まない非自己架橋
性アクリレート共重合体である。

【００１２】 基剤重合体に加えることができる適当な重合体は、ポリメタクリレートおよび
ポリビニルである。好ましいメタクリレートは、ジメチルアミノエチルメタクリ
レートおよび中性メタクリル酸エステルを基本にした共重合体である。好ましく
使用されるポリビニルは、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールで
ある。 セルロース誘導体は、重合体物質の成分として特に有利であることが証明され
た。

【００１３】 可塑剤の選択は、重合体に依存する。ドデカノール、ウンデカノール、オクタ
ノール、オレイルアルコールおよび２−オクチルドデカノールのような高級アル
コール、カルボン酸のエステル（例えばミリスチン酸イソプロピル）が特に適当
であり、ここでアルコール成分はまた、ポリエトキシル化アルコール、ジカルボ
ン酸のジエステル、例えばアジピン酸ジ−ｎ−ブチル、およびトリグリセリド、
特にココヤシ油のカプリル酸／カプリン酸の中鎖トリグリセリドであることもで
きる。適当な可塑剤のその他の例は、多価アルコール、例えばなかんずくグリセ
ロールおよびプロパン−１,２−ジオールであり、このものはまた、ポリエチレ
ングリコールによってエーテル化することもできる。

【００１４】 本発明に従う経皮治療系のさらに別の態様において使用することができる適当
な浸透促進剤は、すべての生理学的に受容できるカルボン酸である。オクタン酸
、レブリン酸、ラウリン酸、ウンデセン酸、オレイン酸およびステアリン酸およ
びそれらの異性体が特に適当である。

【００１５】 さらに別の態様において使用される通例の添加剤の性質は、使用する重合体に
依存し：その機能に従って、それらは、例えば、粘着付与剤、安定剤、賦形剤お
よび充填剤に分けることができる。このために適当な生理学的に受容できる物質
は、当業者には公知である。

【００１６】 溜め層は、固有粘着性を有し、その結果本発明に従うＴＴＳの投与期間中、患
者の皮膚との密接な接触が確実にされる。 溜め層と接触しており、そして使用の前に除去される除去可能保護層は、例え
ば、裏層の製造のために使用されるものと同じ物質より成るが、但しこれらは、
例えばシリコーン処理によって除去可能にされている。その他の除去可能保護層
は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、処理紙、セロファン、ポリ塩化ビニ
ルなどである。もし本発明に従う積層が保護層の適用前に治療に適合する形（パ
ッチ）に分けられるならば、適用されるべき保護層の形は、そのとき突き出して
いる末端を有することができて、その助けによってそれらは、より簡単にそのパ
ッチから引き剥がすことができる。

【００１７】 本発明に従うさらに別の態様においては、溜め層はまた、デオキシペガニンお
よび／またはその薬学的に許容できる塩の１つの放出を制御する膜、例えば微孔
性または半透膜によって覆うこともできる。もしこの膜が触圧接着性でないなら
ば、別の触圧接着剤層が皮膚接触を確実にすることができる。

【００１８】 本発明に従う経皮治療系は、本活性化合物ならびに触圧接着剤溜め層の成分を
、適宜溶液中で、均一に混合し、そしてそれを活性化合物不透過性裏層上に塗布
することによって製造され、このとき溶媒は、場合により除去してもよい。その
後接着剤層に、適宜、放出速度を制御する膜をそれに結合させた後に、適当な保
護層を取りつける。

【００１９】 接着剤溶液を保護層上に塗布する逆経路もまた、基本的には可能である。溶媒
は、この場合にも除去され、その後保護層を裏層で覆う。 本発明を以下の実施例によって具体的に説明する：

【００２０】 実施例１ １.０ｇのラウリン酸および０.５ｇのミリスチン酸イソプロピルを、攪拌しな
がら混合した。その後１.０ｇのデオキシペガニンを導入して；混合物を、固体
が完全に溶解するまで（ほぼ３０分間、目で見てチェックした）攪拌した。次に
６.２５ｇの酢酸エチルに溶解させた１.６２５ｇのエチルセルロースを攪拌しな
がら加えて；混合物を均質化した。次に、１.２５ｇのガソリンに溶解させた４.
５ｇのアビトール（Abitol）および１.２５ｇのハーキュレス・シー（Hercures
Ｃ）を、攪拌しながら追加して加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。蒸発に
よる損失を補償した。

【００２１】 ５６.８２％濃度（ｗ／ｗ）の活性化合物含有接着剤溶液１７.３７５ｇを得て
、これを、３５０μｍドクターブレードを使用してアルミナイズし、シリコナイ
ズしたポリエチレンフィルム上に被覆した。６０℃で３０分間乾燥させることに
よって溶媒を除去した後、この接着剤フィルムを１５μｍポリエステルフィルム
で被覆した。適当な切断用具を使用して、１６cm²の面積を打ち抜いて、縁を四
角に仕切ることによって除去した（過剰なマトリックス部分の除去）。このもの
およびその他の処方例の放出を図に表す；生理食塩水中への制御放出およびヒト
の皮膚を通した制御放出の両者をそこに示す。

【００２２】 実施例２ この実施例のＴＴＳを、実施例１において指示したスキームに従う
がラウリン酸を使用することなく製造した。乾燥後のこの処方の成分を下記の表
に示す。

【００２３】 デオキシペガニン処方

【表１】

【００２４】 試験管内放出を、振盪している水浴中で３７℃で測定した。受容体媒体は、１
００mlの生理的食塩水であり、これは、２、４および８時間後に完全に置き換え
た。濃度は、２、４および８および２４時間後にＨＰＬＣによって測定した。ヒ
トの皮膚における浸透は、フランツの（Franz's）拡散セル中で測定した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 デオキシペガニンのヒトの皮膚放出を示す。

【図２】 デオキシペガニンの試験管内放出を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC08 EE02 FF01 GG01 HH01 4C076 AA78 BB31 CC01 DD03 EE09 EE10 EE11 EE12 EE31 FF32 FF65 FF67 4C086 CB05 NA06 NA12 ZA15 ZA16

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 溜め層が１０〜８０重量％の重合体物質および０.１〜３０
   重量％のデオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容できる塩の１つを含
   む、活性化合物不透過性裏層および触圧接着剤溜め層を有する、皮膚にデオキシ
   ペガニンを投与するための経皮治療系（ＴＴＳ）。
2. 【請求項２】 活性化合物の放出を制御する半透性または微孔質膜が付加的
   に存在する、請求項１に記載のＴＴＳ。
3. 【請求項３】 触圧接着剤溜め層が０.１〜３０重量％の浸透促進剤を包含
   する、請求項１または２に記載のＴＴＳ。
4. 【請求項４】 浸透促進剤がカルボン酸である、請求項３に記載のＴＴＳ。
5. 【請求項５】 触圧接着剤溜め層が０.１〜３０重量％の可塑剤を包含す
   る、請求項１または２に記載のＴＴＳ。
6. 【請求項６】 重合体物質がポリアクリレートおよびアクリル酸および／ま
   たはメタクリル酸および／またはそれらのエステル類の重合生成物の群から選択
   される、請求項１に記載のＴＴＳ。
7. 【請求項７】 重合体物質がアルコール成分として４〜１０個の炭素原子を
   有する直鎖または分枝鎖状アルコールを包含するアクリル酸のエステルを使用し
   て製造された、請求項６に記載のＴＴＳ。
8. 【請求項８】 重合体物質がアルコール成分として２〜４個の炭素原子を有
   する直鎖または分枝鎖状アルコールを包含するアクリル酸のエステルを使用して
   製造された、請求項６に記載のＴＴＳ。
9. 【請求項９】 重合体物質がアルコール成分としてアミノアルコールを包含
   するメタクリル酸のエステルを使用して製造された、請求項６に記載のＴＴＳ。
10. 【請求項１０】 重合体物質が自己架橋性または非自己架橋性アクリレート
    共重合体より成る、請求項６に記載のＴＴＳ。
11. 【請求項１１】 活性化合物を放出する領域が再除去することができる保護
    層を備えている、請求項１または２に記載のＴＴＳ。
12. 【請求項１２】 重合体物質がセルロースおよびその誘導体より成る、請求
    項１または２に記載のＴＴＳ。
13. 【請求項１３】 溜め層が１０〜８０重量％の重合体物質および０.１〜３
    ０重量％のデオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容できる塩の１つを
    含む、活性化合物不透過性裏層および触圧接着剤溜め層を有するＴＴＳの製造の
    ためのデオキシペガニンの使用。
14. 【請求項１４】 比較的長期間にわたってデオキシペガニンおよび／または
    デオキシペガニンの薬学的に許容できる塩を包含するＴＴＳを痴呆関連の精神能
    力の障害に罹患している患者に適用することを含む、痴呆の薬物治療のための方
    法。