JP2002536328A - 自閉症の処置に有効な抗痙攣剤誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 自閉症の処置に有用な抗痙攣剤誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 式Ｉ

【０００２】

【化３】

【０００３】 の化合物は動物試験で著しく有効な抗痙攣剤である構造的に新規な抗痙攣化合物
である（Maryanoff,B.E, Nortey,S.O., Gardocki,J.F., Shank,R.P. and Dodgso
n,S.P.J.Med.Chem.30,880-887,1987; Maryanoff,B.E., Costanzo,M.J., Shank,R
.P., Schupsky,J.J., Ortegon,M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。これらの化合物は米国特許第４，５
１３，００６号にカバーされている。トピラメート(topiramate)として知られて
いる、これらの化合物の１つ、スルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１
−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースは、ヒトの癲癇の臨床試験
において、単純及び複合部分発作並びに二次的な全身発作の処置における補助的
治療として又は単独治療として有効であることが示されており（E.FAUGHT, B.J.
WILDER, R.E.RAMSEY, R.A.REIFE, L.D.KRAMER, G.W.PLEDGER, R.M.KARIM et.al.
, Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K.SACHDEO, R.C.SACHDEO, R.A.REIFE, P.LIM
and G.PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33, 1995）、そして米国を含む約２０カ国に
おいて二次的全身性発作を伴う又は伴わない単純及び複合部分発作癲癇の処置に
対して最近市販され、規制当局の承認の申請を現在、世界の更なる幾つかの国々
で係属中である。

【０００４】 式Ｉの化合物は最初に、マウスにおける伝統的な最大電気ショック発作（ＭＥ
Ｓ）試験において抗痙攣活性を有することが発見された（SHANK,R.P., GARDOCKI
,J.F., VAUGHT,J.L., DAVIS,C.B., SCHUPSKY,J.J., RAFFA,R.B., DODGSON,S.J.,
NORTEY,S.O., and MARYANFF,B.F., Epilepsia 35 450-460,1994）。その後の研
究により、式Ｉの化合物はまたラットのＭＥＳ試験においても著しく有効である
ことが示された。より最近には、トピラメートは幾つかのげっ歯類の癲癇モデル
において（J.NAKAMURA, S.TAMURA, T.KANDA, A.ISHII, K.ISHIHARA, T.SERIKAWA
, J.YAMADA and M.SASA,Eur.J. Pharmacol. 254 83-89,1994）そしてキンドリン
グ癲癇の動物モデルにおいて（A.WAUQUIER and S.ZHOU, Epilepsy Res.24,73-77
,1996）、発作を有効に抑制することが発見された。トピラメートについての臨
床研究により、トピラメートが自閉症の処置に有効であろうことを示唆する、以
前には確認されていなかった薬理学的特性が示された。

【０００５】 従って、次の式Ｉ

【０００６】

【化４】

【０００７】 ［ここで、ＸはＯ又はＣＨ₂であり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は以下に
に定義されるものである］ の化合物が体重喪失を維持するのに有効であることが発見された。

【０００８】 （好ましい態様の詳細な説明） 発明のスルファミン酸塩は次の式（Ｉ）

【０００９】

【化５】

【００１０】 ［式中、 ＸはＣＨ₂又は酸素であり、 Ｒ₁は水素又はアルキルであり、そして Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立して水素又はアルキルであり、そしてＸがＣＨ₂で
ある時は、Ｒ₄及びＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であるこ
とができ、そしてＸが酸素である時は、Ｒ₂及びＲ₃並びに／あるいはＲ₄及びＲ₅ が一緒になって次の式（II）

【００１１】

【化６】

【００１２】 （ここで、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なってもよく、水素、低級アルキルであるか
又はアルキルであり、そして一緒になってシクロペンチル又はシクロヘキシル環
を形成する） のメチレンジオキシ基であることができる］ のものである。

【００１３】 Ｒ₁はなかでも水素又は、メチル、エチル及びイソ−プロピルのような約１〜
４個の炭素原子のアルキルである。本明細書中において、アルキルは直鎖及び分
枝鎖のアルキルを含む。Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇に対するアルキル基は
約１〜３個の炭素原子のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｎ−
プロピルを含む。ＸがＣＨ₂である場合は、Ｒ₄及びＲ₅は一緒に６−員のＸ含有
環に縮合されたべんぜん環を形成することができる、すなわち、Ｒ₄及びＲ₅はア
ルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により特定される。

【００１４】 式（Ｉ）の化合物の具体的な群は、Ｘが酸素であり、Ｒ₂及びＲ₃並びにＲ₄及
びＲ₅の両方が一緒に式（II）のメチレンジオキシ基であり、そこでＲ₆及びＲ₇
が両方水素、両方アルキルであるか又は一緒になってスピロシクロペンチル又は
シクロヘキシル環を形成し、なかでもＲ₆及びＲ₇が両方メチルのようなアルキル
であるものである。化合物の第２の群はＸがＣＨ₂であり、Ｒ₄及びＲ₅が一緒に
なってべンゼン環を形成するものである。式（Ｉ）の化合物の第３の群はＲ₂及
びＲ₃が両方水素であるものである。

【００１５】 式（Ｉ）の化合物は次の方法により合成することができる、 （ａ） 約−２０℃〜２５℃の温度でカリウムａ−ブトキシド又は水素化ナトリ
ウムのような塩基の存在下で、そしてトルエン、ＴＨＦ又はジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で、式ＲＣＨ₂ＯＨ（ここで、Ｒは次の式（III）

【００１６】

【化７】

【００１７】 の基である）のアルコールの、式ＣＩＳＯ₂ＮＨ₂又はＣＩＳＯ₂ＮＨＲ₁のクロロ
スルファミン酸塩との反応。 （ｂ） ジエチルエーテル又は塩化メチレンのような溶媒中で約−４０℃〜２５
℃の温度で、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下における式Ｒ
ＣＨ₂ＯＨのアルコールの、式ＳＯ₂Ｃｌ₂のスルフリルクロリドとの反応による
式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌのクロロ硫酸塩の生成。次いで式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌのク
ロロ硫酸塩を塩化メチレン又はアセトニトリルのような溶媒中で約４０℃〜２５
℃の温度で式Ｒ₁ＮＨ₂のアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することが
できる。（ｂ）に対する反応条件は Tet.Letters, No.36, p.3365-3368(1978)に
おいてT.Tsuchiya 等により説明されている。 （ｃ） クロロ硫酸塩ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌの、塩化メチレン又はアセトニトリル
のような溶媒中でのアジ化ナトリウムのような金属アジ化物との反応は、Tet. L
ett. p.2455-2458(1975)中にM.Hedayatullahにより記載されたような式ＲＣＨ₂
ＯＳＯ₂Ｎ₃のアジド硫酸塩を生成する。次いでアジド硫酸塩を例えば貴金属及び
Ｈ₂による触媒水素添加あるいはメタノールのような溶媒中での銅金属との加熱
により、Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物に還元させる。

【００１８】 式ＲＣＨ₂ＯＨの出発材料は市販のものから又は当該技術分野で既知のように
入手することができる。例えば、Ｒ₂及びＲ₃並びにＲ₄及びＲ₅が両方同一であり
、式（II）の化合物である、式ＲＣＨ₂ＯＨの出発材料は、Carbohydrate Resear
ch,Vol.14, p.35中のR.F.Bradyの方法により、あるいは塩酸のようなプロトン酸
又は塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、ハロゲン化炭素、例えば塩化メチレ
ンのような溶媒中で、約２５℃の温度で、Ｒ₆ＣＯＲ₇ケトン又はアルデヒドのフ
ルクトースとのトリメチルシリルエノールエーテル反応により得ることができる
。トリメチルシリルエノールエーテル反応はJ.Org.Chem. Volaa 38, No.22, p.3
933(1973)中にG.L.Larson等により記載されている。

【００１９】 更に、式ＲＣＯＯＨ及びＲＣＨＯのカルボン酸及びアルデヒドを標準の還元法
、例えばH.O.House in “Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., pages454(19
72)により記載のような、約０℃〜１００℃の温度で、ジグリム、ＴＨＦ又はト
ルエンのような不活性溶媒中での水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナト
リウム又はボラン−ＴＨＦ錯体との反応により式ＲＣＨ₂ＯＨの化合物に還元さ
せることができる。

【００２０】 式Ｉの化合物はまた引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第５，
３８７，７００号明細書に開示の方法により製造することができる。

【００２１】 式Ｉの化合物は様々な個別の異性体並びにそれらのラセミ体、例えば様々なア
ルファ及びベータ誘導体、すなわち６−員環上のＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅の図面の
面の上及び下の誘導体を含む。好ましくはメチレンジオキシ基（II）の酸素が６
−員環の同側上に添加されている。

【００２２】 自閉症は広範な発達障害と呼ばれる障害[例えば、自閉症的障害、レットの障
害（Rett's Disorder)、アスペルガーの障害(Asperger's Disorder)、他に特定
されない広範な発達障害（非定形自閉症を含む）］の１群に認められる。これら
の障害は質的に損傷された社会的相互反応、言語、コミュニケーション並びに興
味及び活動の領域を特徴とする行動的に規定される障害である。「自閉症」は本
明細書で使用される場合は、これらすべての障害を含んで使用される。固執、型
にはまること、頑固、愛情に不感、発達レベルに適した同輩との関係の発達不全
及び他人の考えの洞察の欠如が、型にはまった運動とともに著明である可能性が
ある。この症例の一部においては、自閉症が癲癇と関連している（例えば、遅延
波睡眠（slow wave sleep）における発作性ＥＥＧ又は癲癇重積持続状態すらの
ような症状）(Beaumanoir A, Bureau M, Deonna T,et al. Eds. Continuous spi
kes and waves during slow wave sleep-electrical status epilepticus durin
g slow wave sleep-Acquired epileptic aphasia and related conditions. Joh
n Libbey, 1995)。自閉症の退行はまた後天性癲癇性失語症と重複する（ランダ
ウ−クレッフナー症候群、Landau WM, Kleffner FR. Syndrome of Acquired Aph
asia with convulsive disorder in children, Neurology 1957;523-530）。従
って、基礎になる発作障害の処置は自閉症の処置に直接的関連を有する。

【００２３】 グルタミン酸塩の異常な血漿レベルが何人かの自閉症の小児に認めることがで
きる（Moreno-Fuenmayor H, Borjas L, Arrieta A, Valera V, Socorro-Candano
za L, Plasma excitatory amino acids in autism. Investigacion Clinica.37(
2)]113-28,1996 Jun.）。染色体１５ｑ上の３種類のＧＡＢＡ_A受容体サブユニッ
トに対する遺伝子が自閉症において異常をもつことが示された（Schroer RJ, Ph
elan MC, Michaelis RC, Crawford EC, Skinner SA, Cuccaro M, Simensen RJ,
Bishop J, Skinner C, Fender D, Stevensen RE. Autism and mathernatically
derived aberrations of chromosome 15q. American Journal of Medical Genet
ics,76(4):327-36,1998 Apr 1.）。更に、自閉症にはセロトニンの異常が存在し
（Cook,EH, Leventhal BL, The serotonin system in autism. Current Opinion
in Pediatrics,8(4):348-354,1996 Aug.）、それは式Ｉの化合物に誘導される
ＧＡＢＡ及びグルタミン酸塩の変化により処置されるであろう。

【００２４】 部分開始発作を伴う成人及び小児におけるブラセボにより調整されたトピラメ
ートの追加試験により、トピラメートにつき、プラセボより統計的に有意な発作
減少率が示された。更に、グルタミン酸塩受容体活性の減少とともに、脳内のＧ
ＡＢＡ活性の上昇が知られている。従って、式Ｉの化合物は自閉症の処置に有用
である。

【００２５】 自閉症の処置のためには、式（Ｉ）の化合物を平均的成人のヒトに、通常２分
服投与で１日約５０〜６００ｍｇの範囲で使用することができる。単位用量は約
２５〜２００ｍｇの活性成分を含むであろう。

【００２６】 本発明の製薬学的組成物を調製するためには、１種類又は複数の式（Ｉ）のス
ルファミン酸塩化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と均一に混
合し、その担体は投与形態に対して所望の調製形態、例えば、経口、座薬により
又は非経口、に応じて様々な形態を採ることができる。経口投与形態の組成物を
調製する際には、通常のあらゆる製薬学的溶媒を使用することができる。すなわ
ち、例えば懸濁液、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適切な担体及
び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤等を含み、
例えば粉末、カプセル及び錠剤のような固体の経口調製物に適切な担体及び添加
剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。そ
れらの投与の容易なために、その場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される
、錠剤及びカプセルが最も好都合な経口投与単位形態を表す。所望の場合には、
標準法により、錠剤は糖衣錠又は腸溶錠にしてもよい。座薬を調製することがで
き、その場合にはココアバターを担体として使用することができる。非経口剤に
対する担体は通常、滅菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解性を補助するよ
うな目的のため、又は保存のためのその他の成分を含むことができる。注射用液
も調製することができ、その場合は適切な安定剤を使用することができる。トピ
ラメートは最近、活性物質を２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇ含有する丸い
錠剤として経口投与用に市販されている。錠剤は次の不活性成分を含む、含水ラ
クトース、前以てゼラチン化されたデンプン、微細結晶セルロース、グリコール
酸デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナバワックス
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコー
ル、合成酸化鉄及びポリソルベート８０。

【００２７】 本明細書における製薬学的組成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル、粉末注
射、茶さじ１杯、座薬等当たり、約２５〜約２００ｍｇの活性成分を含むであろ
う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 FF02 4C086 AA01 EA11 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZC54 4C206 AA01 JA02 MA01 MA04 NA14 ZA03

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 ＸはＣＨ₂又は酸素であり、 Ｒ₁は水素又はアルキルであり、そして Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立して水素又はアルキルであり、そしてＸがＣＨ₂で
   ある時は、Ｒ₄及びＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であるこ
   とができ、そしてＸが酸素である時は、Ｒ₂及びＲ₃並びに／あるいはＲ₄及びＲ₅ が一緒になって次の式（II） 【化２】 （ここで、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なってもよく、水素又はアルキルであり、そ
   して一緒になってシクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する） のメチレンジオキシ基であることができる］ の化合物の、自閉症のような症状を処置するための治療的に有効量を哺乳動物に
   投与することをを含んでなる、哺乳動物の自閉症の処置方法。
2. 【請求項２】 式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項１の方法。
3. 【請求項３】 治療的に有効量が約５０〜６００ｍｇ／日である請求項１の
   方法。
4. 【請求項４】 治療的に有効量が約２５〜２００ｍｇ／日である請求項１の
   方法。