JP2002536158A - Systems, methods and computer program products for automatic delivery of fluids or gases - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 流体またはガスの自動送達のためのシステム、方法およびコンピュータプログラム製品。本発明は、複数の入口ポートおよび出口ポートを有するロータリーバルブに連結されたモータードライブシステムを含む。流体および／またはガスを含む複数の容器は、ロータリーバルブの入口ポートに流体連結される。分配バルブが提供され、これは、流体および／またはガスの、各々の容器からロータリーバルブ上の入口ポートへの流動を制御する。プロセッサは、流体および／またはガスの入口ポートへの流動を可能にするか、または制限するための分配バルブを制御し、そしてモーターの移動および位置合わせを制御し、これによってロータリーバルブの回転を制御する。 (57) Abstract: Systems, methods, and computer program products for automatic delivery of fluids or gases. The present invention includes a motor drive system coupled to a rotary valve having a plurality of inlet and outlet ports. A plurality of vessels containing fluid and / or gas are fluidly connected to an inlet port of the rotary valve. A distribution valve is provided that controls the flow of fluid and / or gas from each container to an inlet port on the rotary valve. The processor controls the distribution valve to allow or restrict the flow of fluid and / or gas to the inlet port, and controls the movement and alignment of the motor, thereby controlling the rotation of the rotary valve I do.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、流体またはガス送達システムに関し、より特定すると、自動化化学
処理装置において使用される、複数ポート流体またはガス送達システムに関する
。より具体的には、本発明は、オリゴヌクレオチドまたはペプチドの自動化化学
合成、ならびに特に、同時の様式での複数の異なるオリゴヌクレオチドまたはペ
プチドの合成を実施するための装置および方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to fluid or gas delivery systems, and more particularly, to multi-port fluid or gas delivery systems for use in automated chemical processing equipment. More specifically, the present invention relates to automated chemical synthesis of oligonucleotides or peptides, and particularly to devices and methods for performing the synthesis of multiple different oligonucleotides or peptides in a simultaneous manner.

【０００２】 （関連技術） 多くの異なる種類のプロセスは、種々の間隔および種々の量における、流体お
よび／またはガスの送達を必要とする。例えば、多くの化学反応（例えば、化学
合成）において、反応物は、所定の量で反応チャンバに送達され、そして反応さ
れ、その後、そのチャンバから排出される。このような化学プロセスの例として
は、以下が挙げられる：オリゴヌクレオチド合成（誘導体化ヌクレオチドおよび
／または標識ヌクレオチドを含む）、ペプチド合成（誘導体化アミノ酸および／
または標識アミノ酸を含む）、タンパク質合成、定序逐次生体高分子の合成（例
えば、通常のＤＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、アプタマー、デ
ィバーソマー（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒ）、および多糖類）、ならびにＤＮＡまた
は生体分子の精製。Related Art Many different types of processes require the delivery of fluids and / or gases at different intervals and at different volumes. For example, in many chemical reactions (eg, chemical synthesis), reactants are delivered to a reaction chamber in a predetermined amount and reacted, and then are discharged from the chamber. Examples of such chemical processes include: oligonucleotide synthesis (including derivatized and / or labeled nucleotides), peptide synthesis (derivatized amino acids and / or
Or containing labeled amino acids), protein synthesis, ordered sequential biopolymer synthesis (eg, conventional DNA, antisense DNA, RNA, peptides, aptamers, diversomers, and polysaccharides), and DNA or biomolecules Purification.

【０００３】 オリゴヌクレオチド合成に関して、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅプロジェクトの
目的は、劇的に増加した数のオリゴヌクレオチドを必要とする、現在の技術およ
び新たな技術をもたらした。このような技術としては、以下が挙げられる：ポリ
メラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のための順方向（ｆｏｒｗａｒｄ）プライマーおよ
び逆方向（ｒｅｖｅｒｓｅ）プライマー、ＤＮＡ配列決定のために働くプライマ
ー、分子クローニングのためのリンカー、ＤＮＡ−ＤＮＡハイブリダイゼーショ
ンのための短鎖オリゴヌクレオチド、多型マッピング、配列タグ部位（ＳＴＳ）
マッピング、放射ハイブリッドマッピング、対立遺伝子特異性機構（ＡＳＯ）、
およびより最近は、平坦表面上のオリゴヌクレオチドのアレイ（ＣＨＩＰアレイ
）（ここで、単一のアレイが、数百〜数千のオリゴヌクレオチドを含み得る）を
用いる変異の検出。[0003] With respect to oligonucleotide synthesis, the objectives of the Human Genome project have resulted in current and new technologies that require dramatically increased numbers of oligonucleotides. Such techniques include: forward and reverse primers for the polymerase chain reaction (PCR), primers that work for DNA sequencing, linkers for molecular cloning. , Short oligonucleotide for DNA-DNA hybridization, polymorphism mapping, sequence tag site (STS)
Mapping, radiation hybrid mapping, allele specificity mechanism (ASO),
And more recently, detection of mutations using arrays of oligonucleotides on flat surfaces (CHIP arrays), where a single array can contain hundreds to thousands of oligonucleotides.

【０００４】 オリゴヌクレオチドを生成するための、既存の市販の機器は、以下の５つの主
要な要因によって、厳しく制限される：（１）合成のスケール、（２）一度に精
製され得るオリゴヌクレオチドの数、（３）標準的合成の品質、（４）試薬の消
費、および（４）高処理能力プロセシングに適合性の通信ソフトウェアの非存在
。[0004] Existing commercial equipment for producing oligonucleotides is severely limited by five major factors: (1) the scale of synthesis, (2) the number of oligonucleotides that can be purified at one time. Number, (3) quality of standard synthesis, (4) consumption of reagents, and (4) absence of communication software compatible with high-throughput processing.

【０００５】 代表的に、上述の生物学的技術のいずれかは、各アッセイにおいて微量の（５
〜５０ピコモル未満）オリゴヌクレオチドを使用するが、既存の市販の機器は、
必要とされるより１，０００倍〜１０，０００倍多い量を生成する。このことは
、オリゴヌクレオチドを生成するための費用がより高いと解釈される。なぜなら
、この合成において使用される試薬が高価となるからである。この費用は、アッ
セイを行う最終使用者まで伝わり、そして手がでないほど高い費用を生じ得、こ
れは、研究者にむりやり代替の技術を探させ、これは、時間および結果に有意な
遅延を引き起こし得る。[0005] Typically, any of the biological techniques described above have trace amounts of (5
~ 50 picomoles) using oligonucleotides, but existing commercial instruments
Produces 1,000 to 10,000 times more than needed. This translates to higher costs for producing the oligonucleotide. This is because the reagents used in this synthesis are expensive. This cost is conveyed to the end user performing the assay and can be cost prohibitively expensive, which forces researchers to search for alternative techniques, which causes significant delays in time and results. obtain.

【０００６】 種々の固相オリゴヌクレオチド合成技術は、当業者に公知である。このような
技術としては、ホスホルアミダイト、ホスホトリエステル、ホスホジエステル、
亜リン酸塩およびＨ−リン酸化方法などが挙げられ、これらの各々は、一般に、
分子生物学の分野において公知である。例えば、β−シアノエチルホスホルアミ
ダイト方法は、Ｃａｒｕｔｈｅｒｓらに対する、発明の名称「Ｐｒｏｃｅｓｓ
ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｐｌｏｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」の、米国特許
第４，４５８，０６６号（これは、本明細書中に参考として援用される）に記載
される。[0006] Various solid phase oligonucleotide synthesis techniques are known to those skilled in the art. Such techniques include phosphoramidites, phosphotriesters, phosphodiesters,
Phosphite and H-phosphorylation methods, etc., each of which is generally
It is known in the field of molecular biology. For example, the β-cyanoethyl phosphoramidite method is described in Caruzzers et al.
for Preparing Ploycleotides, U.S. Patent No. 4,458,066, which is incorporated herein by reference.

【０００７】 オリゴヌクレオチドは、２つ以上のヌクレオチドの配列を含む高分子であり、
これらのヌクレオチドの各々は、糖および塩基を含む。各ヌクレオチドは、ヌク
レオチド間連結によって、隣接するヌクレオチドから隔離され、この連結は、こ
れらのヌクレオチドを共に結合させるために効果的に働く。オリゴヌクレオチド
合成のための１つのプロセスは、４つの主要なセグメントに分離され得、これら
の全てが、単一のヌクレオチドを、固体支持体に固定されたヌクレオチドに付加
することを必要とする。オリゴヌクレオチドは、これら４つのセグメントの複数
回の繰り返しによって構築され得、所望の長さを得る。同様に、さらなるまたは
他の化学物質または試薬が、このプロセスに添加されて、誘導体化オリゴヌクレ
オチド（これは、誘導体化オリゴヌクレオチドおよび／または標識ヌクレオチド
を含む）を生成し得る。An oligonucleotide is a macromolecule comprising a sequence of two or more nucleotides,
Each of these nucleotides contains a sugar and a base. Each nucleotide is separated from adjacent nucleotides by an internucleotide linkage, which effectively serves to link the nucleotides together. One process for oligonucleotide synthesis can be separated into four major segments, all of which require the addition of a single nucleotide to nucleotides immobilized on a solid support. Oligonucleotides can be constructed by multiple repetitions of these four segments to obtain the desired length. Similarly, additional or other chemicals or reagents can be added to the process to produce derivatized oligonucleotides, including derivatized oligonucleotides and / or labeled nucleotides.

【０００８】 これらの４つのセグメントは、脱トリチル化、カップリング、キャッピング、
および酸化である。代表的に、３’ヌクレオチドが、固体支持体に固定される。
脱トリチル化の間に、脱保護剤が添加されて、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）と
呼ばれる保護基をこの固定されたヌクレオチドの５’末端から除去し、従って５
’ヒドロキシル基を「脱保護」または露出する。その結果として、その配列の最
後のヌクレオチドは、１つのヒドロキシルを有し、これは、次のホスホルアミダ
イトを容易に受容する。[0008] These four segments are detritylation, coupling, capping,
And oxidation. Typically, 3 'nucleotides are immobilized on a solid support.
During detritylation, a deprotecting agent is added to remove a protecting group called dimethoxytrityl (DMT) from the 5 'end of this immobilized nucleotide, thus removing 5
'Deprotect' or expose the hydroxyl group. As a result, the last nucleotide of the sequence has one hydroxyl, which readily accepts the next phosphoramidite.

【０００９】 カップリングセグメントにおいて、マイルドな酸と反応されて３’リン酸を活
性化された、過剰の所望のヌクレオチド（オリゴヌクレオチド配列において特定
された第二のヌクレオチド）が、付加される。第二ヌクレオチドの３’リン酸が
、その配列の最後のヌクレオチドのヒドロキシルの酸素と結合し、従って支持体
に結合したヌクレオチドを提供する。支持体に結合されたヌクレオチドが形成さ
れた後に、過剰のヌクレオチドが、例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）のような
洗浄溶液によってその容器から排出される。この結果、第二のヌクレオチドが第
一のヌクレオチドに結合する。[0009] In the coupling segment, an excess of the desired nucleotide (the second nucleotide identified in the oligonucleotide sequence), which has been reacted with a mild acid to activate the 3 'phosphate, is added. The 3 'phosphate of the second nucleotide binds to the hydroxyl oxygen of the last nucleotide of the sequence, thus providing a support-bound nucleotide. After the support-bound nucleotides have been formed, the excess nucleotides are drained from the container by a washing solution such as, for example, acetonitrile (ACN). This results in the binding of the second nucleotide to the first nucleotide.

【００１０】 キャッピングセグメントは、カップリングしていないヌクレオチドを反応させ
てその５’末端を不活化し、従ってこれらが後のカップリング反応に参加するこ
とを防止する。特に、キャッピング薬剤が付加されて、全ての保護されていない
ヒドロキシルを、後の段階で導入されるホスホルアミダイトと反応することから
防ぐ。ＡＣＮのような洗浄溶液が再度導入されて、このキャッピング薬剤を排出
する。[0010] The capping segment reacts the uncoupled nucleotides to inactivate their 5 'end, thus preventing them from participating in subsequent coupling reactions. In particular, a capping agent is added to prevent any unprotected hydroxyl from reacting with the phosphoramidite introduced at a later stage. A wash solution such as ACN is re-introduced to drain the capping agent.

【００１１】 次いで、酸化セグメントが適用されて、カップリングされた塩基の間のヌクレ
オチド間結合を安定化させる。１つの実施例においては、酸化剤は、三価のリン
を五価に転換するために添加される。次いで、この酸化剤は、洗浄溶液で排出さ
れる。[0011] An oxidized segment is then applied to stabilize internucleotide linkages between the coupled bases. In one embodiment, an oxidizing agent is added to convert trivalent phosphorus to pentavalent. The oxidant is then drained off with the cleaning solution.

【００１２】 これら４つ全てのセグメントが共に連結されて１つのサイクルを作製し、ここ
で合成の１サイクルが、１つのヌクレオチドの、固体支持体に結合したヌクレオ
チドへの付加を生じる。この合成の完了時に、合成されたオリゴヌクレオチドは
、強塩基（例えば、水酸化アンモニウム）での処理によって、この固体支持体か
ら除去される。[0012] All four of these segments are ligated together to create one cycle, where one cycle of synthesis results in the addition of one nucleotide to the nucleotides attached to the solid support. Upon completion of the synthesis, the synthesized oligonucleotide is removed from the solid support by treatment with a strong base (eg, ammonium hydroxide).

【００１３】 多数の異なる塩基を使用して、オリゴヌクレオチドを形成し得る。４つの最も
普通の塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、およびチミン（すなわち、それ
ぞれＡ、Ｃ、Ｇ、およびＴ）である。しかし、誘導体化ヌクレオチドまたは標識
ヌクレオチドが、種々のオリゴヌクレオチドを作製するためのプロセスにおいて
、使用され得る。ヌクレオチド間連結は、最も一般的には、リン酸であり、これ
は、種々の置換基（最も一般的には、硫黄またはアルキル基、エステル基、もし
くはアミド基）によって、非架橋酸素原子において置換され得る。[0013] A number of different bases can be used to form an oligonucleotide. The four most common bases are adenine, cytosine, guanine, and thymine (ie, A, C, G, and T, respectively). However, derivatized nucleotides or labeled nucleotides can be used in the process for making various oligonucleotides. Internucleotide linkages are most commonly phosphates, which are substituted at non-bridging oxygen atoms by various substituents (most commonly sulfur or alkyl, ester, or amide groups). Can be done.

【００１４】 ペプチドおよびタンパク質の合成は、オリゴヌクレオチド合成と同じ多くの工
程を包含する。ペプチド合成においては、支持体に結合したアミノ酸の脱保護さ
れたアミノ末端は、導入されるアミノ酸の活性化されたカルボキシル末端と反応
し、結果としてペプチド結合を形成する。アミノ末端を脱保護するプロセス、カ
ルボキシル末端を活性化すること、および次のアミノ酸とのカップリング反応を
実施することは、所望のアミノ酸配列が完了するまで、繰り返される。The synthesis of peptides and proteins involves many of the same steps as oligonucleotide synthesis. In peptide synthesis, the deprotected amino terminus of the support-bound amino acid reacts with the activated carboxyl terminus of the introduced amino acid, resulting in a peptide bond. The process of deprotecting the amino terminus, activating the carboxyl terminus, and performing the coupling reaction with the next amino acid is repeated until the desired amino acid sequence is completed.

【００１５】 ペプチドとは、少なくとも２つのアミノ酸または誘導体化アミノ酸（例えば、
アミノ酸およびアミノ酸誘導体であって、以下が挙げられる：アラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メ
チオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギ
ン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、およびこれらの誘導体）から構成される分子である。このようなアミノ酸
および誘導体は、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｏｒｔｈ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹおよびＳｔｒｙｅｒ，Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，ＷＨ Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹに見出され得る。A peptide is at least two amino acids or derivatized amino acids (eg,
Amino acids and amino acid derivatives, including: alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, Arginine, histidine, and derivatives thereof). Such amino acids and derivatives are described in Lehninger, Biochemistry, Worth.
Publishers, New York, NY and Stryer, Bio
chemistry, 3rd edition, WH Freeman and Co. , New
It can be found in York, NY.

【００１６】 ペプチド合成プロセスは、固相合成の際に、ペプチド鎖が、最初のアミノ酸が
支持体に付着されて、一度に１つのアミノ酸で構築される点、および１つずつ付
加されるアミノ酸が、そのペプチド鎖が完成するまで残る点で、上述のオリゴヌ
クレオチド合成プロセスに類似する。さらなるアミノ酸を付加するプロセスの間
に、上述のものと同じセグメントの多くが、実施されなければならない（すなわ
ち、脱ブロック、カップリング（活性化と組み合わされる）、およびキャッピン
グ）。The peptide synthesis process is based on the point that during solid phase synthesis, the peptide chain is built up one amino acid at a time with the first amino acid attached to the support, and the amino acids added one by one Is similar to the oligonucleotide synthesis process described above, in that the peptide chain remains until completed. During the process of adding additional amino acids, many of the same segments as described above must be performed (ie, deblocking, coupling (combined with activation), and capping).

【００１７】 脱ブロックの際に、一時的なαアミノ保護基が、反応物を使用して除去される
。次いで、次の保護されたアミノ酸が、存在する脱ブロックされたアミノ酸にカ
ップリングされる。一旦、カップリングが完了すると、過剰のアミノ酸溶液およ
び反応副生成物が、洗浄により除去される。一旦、ペプチドが構築されると、こ
れは支持体から切断され得、そして任意の側鎖保護基が除去され得る。次いで、
このペプチドは、さらなる単離なしに使用され得るか、または使用前に精製され
得る。Upon deblocking, the temporary α-amino protecting group is removed using a reactant. The next protected amino acid is then coupled to the existing deblocked amino acid. Once the coupling is complete, excess amino acid solution and reaction by-products are removed by washing. Once the peptide is assembled, it can be cleaved from the support and any side chain protecting groups can be removed. Then
The peptide may be used without further isolation or may be purified before use.

【００１８】 オリゴヌクレオチド、ペプチド、タンパク質などを生成するための、これらな
らびに他の方法は、時間を浪費し、そして使用される材料が、高価であり、そし
て使用された後に、特定の取り扱いおよび処分を必要とする。[0018] These and other methods for producing oligonucleotides, peptides, proteins, etc. are time consuming and the materials used are expensive and require specific handling and disposal after use. Need.

【００１９】 一度に生成され得るオリゴヌクレオチド、ペプチド、およびタンパク質の数を
増加させること、ならびにそれを効率的に行うことが、望ましい。しかし、大規
模合成は、いくつかの懸念を引き起こす。一方では、高度な均一性が所望される
。他方では、競合的な懸念は材料の効率的な使用に影響を与える。例えば、オリ
ゴヌクレオチド合成においては、ホスホルアミダイトおよびＡＣＮの効率的な使
用が特に望ましい。生成するオリゴヌクレオチドの可能な限り多くが、新たに導
入されるホスホルアミダイトと反応することを確実にするために、過剰量のホス
ホルアミダイトが必要とされるが、容器に導入されるホスホルアミダイトの量は
、大過剰かつ浪費的であってはならない。使用されるＡＣＮの量を減少させ、一
方で依然として、残ったホスホロアミダイトを可能な限り多く排出するか、また
は少なくとも希釈することもまた望ましい。排出が不十分である場合には、容器
内または反応チャンバに通じる種々の導管に残るホスホロアミダイトは、不均一
な配列を生成し得る。It is desirable to increase the number of oligonucleotides, peptides, and proteins that can be produced at one time, and to do it efficiently. However, large-scale synthesis raises some concerns. On the one hand, a high degree of uniformity is desired. On the other hand, competitive concerns affect the efficient use of materials. For example, in oligonucleotide synthesis, efficient use of phosphoramidites and ACN is particularly desirable. An excess of phosphoramidite is required to ensure that as much of the resulting oligonucleotide reacts with the newly introduced phosphoramidite, but the phosphoramidite introduced into the vessel is The amount of amidite must not be too large and wasteful. It is also desirable to reduce the amount of ACN used, while still excreting or at least diluting the remaining phosphoramidite as much as possible. If the evacuation is inadequate, the phosphoramidites remaining in the vessel or in the various conduits leading to the reaction chamber may create a non-uniform array.

【００２０】 さらに、多くの合成工程が繰り返されるほど、効率が自動化によって増大され
得る。例えば、自動化核酸合成機器においては、種々の工程が、試薬送達システ
ムによって実施され、このシステムは、多数の化学試薬をサイクルにおける所定
の順序で、合成反応チャンバ内へと分配する。代表的に、自動化ＤＮＡ逐次合成
の本生成は、制御された細孔ガラス（ＣＰＧ）のような、誘導体化された固体支
持体を、個々の反応チャンバに入れて、安定なアンカーを提供し、この上で、固
相合成を開始する。反応チャンバに接続された、一連の複雑なバルブ配置および
ポンプを使用して、選択された適切な試薬が、所定の様式で、チャンバを通して
逐次的に濾過される。ＣＰＧ（これは、サンプル支持多孔質フリットによってチ
ャンバ内に保持および支持される）に予備固定されたポリマーユニットとの試薬
の接触は、反応を引き起こし、そこでの逐次的成長を生じる。いずれにしても、
本明細書中の目的で、試薬がいくつかのバルブを介して反応チャンバに送達され
ることに注目することが、重要である。Furthermore, the efficiency can be increased by automation as the number of synthesis steps is repeated. For example, in automated nucleic acid synthesis equipment, various steps are performed by a reagent delivery system, which distributes a number of chemical reagents into a synthesis reaction chamber in a predetermined order in a cycle. Typically, the present generation of automated DNA sequential synthesis involves placing a derivatized solid support, such as a controlled pore glass (CPG), into individual reaction chambers to provide a stable anchor; Then, solid-phase synthesis is started. Using a series of complex valve arrangements and pumps connected to the reaction chamber, selected appropriate reagents are sequentially filtered through the chamber in a predetermined manner. Contact of the reagents with the polymer units pre-fixed to the CPG, which is held and supported in the chamber by the sample-supporting porous frit, triggers a reaction, which results in sequential growth there. In any case,
It is important to note that for the purposes herein, reagents are delivered to the reaction chamber via a number of valves.

【００２１】 このようなアセンブリの各反応チャンバは、配列が規定されたオリゴヌクレオ
チドの集団を迅速に大量生産するために効果的であるが、現在のアセンブリは制
限される。これらの反応チャンバは、自動化装置内に配置され、その結果、化学
物質はこの反応チャンバ内に、自動化された様式で、逐次的にかつ適切な量で、
添加され得る。現在公知の自動化合成機は、一度にほんの数種のオリゴヌクレオ
チドを生成し得、そしてこの機械内に装填される反応チャンバの数により制限さ
れる。反応チャンバの数は、実際的な問題として、反応チャンバの数が増加する
につれて増加した配管およびバルブ配置ネットワークの増加した複雑さによって
、制限される。なぜなら、現在公知の合成機は、密に配管されたネットワークを
、いくつかの試薬供給リザーバから各反応チャンバへと提供するからである。増
加した反応チャンバの容量は、バルブ配置の物理的制限に起因して、制限される
。さらに、従来の合成装置は、一般に、自動化または他のロボット実験室機器と
一体化されるよう組み立てられず、そして操作者が介在して、各個々の反応チャ
ンバを手動で装填および除去しなければならず、このことは、人による誤差の機
会を増加させる。While each reaction chamber of such an assembly is effective for rapid mass production of a sequence defined oligonucleotide population, current assemblies are limited. These reaction chambers are arranged in an automated apparatus, so that the chemicals are introduced into the reaction chamber in an automated manner, sequentially and in appropriate amounts.
It can be added. Currently known automated synthesizers can produce only a few oligonucleotides at a time, and are limited by the number of reaction chambers loaded into the machine. The number of reaction chambers is practically limited by the increased complexity of piping and valve placement networks as the number of reaction chambers increases. This is because currently known synthesizers provide a tightly plumbed network from several reagent supply reservoirs to each reaction chamber. The increased reaction chamber capacity is limited due to physical limitations of the valve arrangement. In addition, conventional synthesizers are generally not assembled to be integrated with automation or other robotic laboratory equipment, and must be manually loaded and unloaded with each individual reaction chamber by an operator. Rather, this increases the opportunity for human error.

【００２２】 合成プロセスのより重要な制限は、全ての試薬が共通のマニホルド通路を通っ
て注入されることである。従って、１つのみの試薬またはその組合せが、選択さ
れた反応チャンバに同時に分配され得る。さらに、各独立した合成または反応に
関して、共通のマニホルド通路および関連するバルブは、残りのホスホロアミダ
イトまたは脱ブロック剤が反応チャンバ内に所望でなく堆積しないように、洗浄
剤でフラッシュされなければならない。このアプローチは時間を浪費し、そして
作業費用を増加させる。A more important limitation of the synthesis process is that all reagents are injected through a common manifold channel. Thus, only one reagent or a combination thereof may be dispensed to the selected reaction chamber at the same time. Further, for each independent synthesis or reaction, the common manifold passages and associated valves must be flushed with a cleaning agent so that the remaining phosphoramidite or deblocking agent does not undesirably accumulate in the reaction chamber. . This approach is time consuming and increases operating costs.

【００２３】 さらに、合成の効率は、大部分が、試薬の完全性に依存する。実際に、合成プ
ロセスの有効性は、試薬の純度に非常に感受性である。異なる試薬間での相互汚
染は、試薬の化学的完全性に、従ってその試薬が関与する制御された化学反応の
有効性に、しばしば不利に影響を与える。相互汚染の１つの原因はバルブであり
、特に、異なる試薬間で送達を選択する、マルチポートバルブである。バルブに
は、試薬間の切り替えに関連する、不可避の死容量が存在する。従って、１つの
システムにおいて数種類の流体を取り扱うよう設計される流体送達システムに対
する設計的考慮は、流体間での相互汚染の減少である。この理由で、ポート間汚
染の絶対的な制御および化学試薬のランダムな選択を必要とした過去の機器設計
は、このような汚染を防止することが困難であるために、マルチポートバルブの
使用を回避した。Furthermore, the efficiency of the synthesis depends in large part on the integrity of the reagent. In fact, the effectiveness of the synthesis process is very sensitive to the purity of the reagent. Cross-contamination between different reagents often adversely affects the chemical integrity of the reagents, and thus the effectiveness of controlled chemical reactions involving the reagents. One cause of cross-contamination is valves, especially multi-port valves, which choose to deliver between different reagents. The valve has an unavoidable dead volume associated with switching between reagents. Thus, a design consideration for a fluid delivery system designed to handle several types of fluids in one system is the reduction of cross-contamination between the fluids. For this reason, previous instrument designs that required absolute control of port-to-port contamination and random selection of chemical reagents have made the use of multiport valves difficult to prevent such contamination. Avoided.

【００２４】 ＤＮＡまたは生体分子の精製は、精製のために同時に反応チャンバを通して試
薬をフラッシュする工程を包含する。この応用において、試薬の相互汚染は懸念
するほど多くはないが、大規模および／または複数サンプルの精製を効率的に実
施することが可能であることが、好ましい。従来の精製システムは、ロボットを
使用して、試薬のピペットの中身を、精製されるべき物質を含む容器内に空ける
。次いで、この試薬は、減圧を用いてこの容器から排気される。これらのシステ
ムを使用する精製は、大部分は、人の介在がさほどなく実施され得るが、これら
の従来のシステムの全体的な処理能力は、制限される。なぜなら、ロボットは、
各試薬を複数の容器に別個に添加しなければならないからである。流体および／
またはガスを反応チャンバに、自動化された様式で、迅速かつ効率的に送達し、
全体的な処理能力を増加させ得る、流体および／またはガスの送達システムを有
することが、好ましい。Purification of DNA or biomolecules involves flushing reagents through a reaction chamber for purification at the same time. In this application, it is preferred that reagent cross-contamination is not as great as a concern, but that large and / or multiple sample purification can be performed efficiently. Conventional purification systems use a robot to empty the contents of a reagent pipette into a container containing the substance to be purified. The reagent is then evacuated from the container using reduced pressure. Although purification using these systems can be largely performed with little human intervention, the overall throughput of these conventional systems is limited. Because the robot
This is because each reagent must be separately added to a plurality of containers. Fluid and / or
Or quickly and efficiently deliver gas to the reaction chamber in an automated manner,
It is preferable to have a fluid and / or gas delivery system that can increase the overall throughput.

【００２５】 （発明の要旨） 本発明は、流体およびガスを、容器、管、ウェルまたはチャンバ（例えば、固
体支持体を収容する反応チャンバ）に、種々の目的で送達するよう設計される。
例えば、本発明を使用して、流体および／またはガスを、以下のための反応チャ
ンバに送達し得る：オリゴヌクレオチド合成（誘導体化ヌクレオチドおよび／ま
たは標識ヌクレオチドを含む）、タンパク質合成（誘導体化アミノ酸および／ま
たは標識アミノ酸を含む）、定序逐次生体高分子の合成（例えば、通常のＤＮＡ
、アンチセンスＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、アプタマー、ディバーソマー、およ
びポリサッカリド）、またはＤＮＡもしくは生体分子の精製。さらに、当業者に
明らかであるように、本発明を使用して、他の種々の応用において、流体および
／またはガスを送達し得る。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is designed to deliver fluids and gases to a container, tube, well or chamber (eg, a reaction chamber containing a solid support) for various purposes.
For example, using the present invention, fluids and / or gases can be delivered to a reaction chamber for: oligonucleotide synthesis (including derivatized and / or labeled nucleotides), protein synthesis (derivatized amino acids and And / or containing labeled amino acids), ordered synthesis of biopolymers (eg, ordinary DNA
, Antisense DNA, RNA, peptides, aptamers, diversomers, and polysaccharides), or purification of DNA or biomolecules. Further, as will be apparent to those skilled in the art, the present invention may be used to deliver fluids and / or gases in various other applications.

【００２６】 オリゴヌクレオチド合成に関して、本発明を使用して、オリゴポリヌクレオチ
ドをピコモルからマイクロモルの範囲で合成することを、可能とし得る。さらに
、本発明のシステムは、平行プロセシングを提供し、一度に１オリゴヌクレオチ
ドと２００オリゴヌクレオチドとの間の同時の合成を可能にし、そして合成後の
精製を必要とせず、多くの生物学的アッセイにおける直接の用法が可能である、
高品質のオリゴヌクレオチドを生成する。本発明の装置は、一度に作製される異
なるオリゴヌクレオチドの数を増加させるように、適合または再フォーマットさ
れ得る。With respect to oligonucleotide synthesis, the present invention may be used to allow oligopolynucleotides to be synthesized in the picomolar to micromolar range. In addition, the system of the present invention provides for parallel processing, allows for the simultaneous synthesis of one oligonucleotide and 200 oligonucleotides at a time, and does not require post-synthesis purification, allowing for many biological assays. Direct usage in is possible,
Produces high quality oligonucleotides. The devices of the present invention can be adapted or reformatted to increase the number of different oligonucleotides made at one time.

【００２７】 本発明の利点は、減少したスケールおよび試薬の浪費に起因して、１つのオリ
ゴヌクレオチドまたはペプチドあたりのより低い費用を生じること、ならびにこ
のようなオリゴヌクレオチドまたはペプチドを生成するために必要とされる時間
を減少させることである。さらに、本発明は、一体化された出力モニタリングシ
ステムによって、合成プロセスの能動的な、リアルタイムの品質制御を可能にす
る。An advantage of the present invention is that it results in lower costs per oligonucleotide or peptide due to reduced scale and waste of reagents, as well as the need to produce such oligonucleotides or peptides. To reduce the time taken. Further, the present invention allows for active, real-time quality control of the synthesis process with an integrated power monitoring system.

【００２８】 全体のソフトウェア制御システムは、入ってくる顧客の注文が自動的にホスト
コンピュータに転送されることを可能にする。このホストコンピュータは、機械
的プロセス全体を制御し、そして図式的ユーザインターフェースに表示するため
の出力データを、蓄積および分析する。The entire software control system allows incoming customer orders to be automatically transferred to the host computer. This host computer controls the entire mechanical process and stores and analyzes the output data for display on a graphical user interface.

【００２９】 オリゴヌクレオチド合成について留意される利点はまた、本発明を用いて他の
適用（例えば、ペプチド合成、ポリ多糖合成、ＤＮＡ精製またはＲＮＡ精製など
の適用）を実施する場合にも認識される。これらの利点としては、同時に複数の
反応を実施すること、試薬の浪費が比較的少ないことに起因する比較的低いコス
ト、リアルタイムでの品質制御、混入の減少、比較的短いサイクル時間に起因す
る比較的高いスループット、および自動制御が、挙げられる。The advantages noted for oligonucleotide synthesis are also recognized when performing other applications using the invention, such as peptide synthesis, polypolysaccharide synthesis, DNA purification or RNA purification. . These advantages include running multiple reactions at the same time, lower costs due to less waste of reagents, real-time quality control, reduced contamination, and shorter cycle times. High throughput and automatic control.

【００３０】 本発明は、流体またはガスの送達のためのシステムを提供し、このシステムは
、等価な収量に関して比較的少ない試薬材料を使用し、そして流体経路を洗い流
す必要を排除する。本発明の通路は、極端に短くかつ滑らかであり、測定可能な
死体積および／または逆流がほとんどないかもしくは全くなく、そして必要な場
合に化学物質を事前に混合するように設計されている。本発明は、正確な量の試
薬（１ｍｌの何分の１まで）を反応チャンバまたは固体支持体へ、正確な順序で
少しもこぼして浪費することなく送達し得、それにより時間および試薬を節約し
得る。さらに、このプロセスの自動化によって、操作における労働コストが低減
され、優れたプロセス制御および品質制御が提供され、そして有意な数の産物ま
たは反応物の生成が毎日可能になる。The present invention provides a system for fluid or gas delivery that uses relatively little reagent material for equivalent yields and eliminates the need to flush the fluid pathway. The passages of the present invention are extremely short and smooth, have little or no measurable dead volume and / or backflow, and are designed to premix chemicals when needed. The present invention can deliver the exact amount of reagents (up to a fraction of a milliliter) to the reaction chamber or solid support in the exact order without spilling any waste, thereby saving time and reagents I can do it. In addition, automation of this process reduces labor costs in operation, provides excellent process and quality control, and enables the production of significant numbers of products or reactants daily.

【００３１】 本発明のシステムは、開始試薬、化学物質、または反応のための他の流体を貯
蔵するための容器を備える。これらの容器は、好ましくは、不活性ガスで加圧さ
れている。各容器は、その分配バルブに流体連絡されている。本発明の実行は、
１〜２００以上のオリゴヌクレオチド、ペプチドなどの同時合成を含むことが予
期される。従って、この容器は、１つより多くの反応チャンバ、そして好ましく
は多くの反応チャンバを供給するために使用され得る。このように、この容器は
、好ましくは、化学物質が１つより多くの反応チャンバ、そして好ましくは多く
の反応チャンバに同時供給され得るように、その容器の分配バルブを介してマニ
ホルドに連結されている。The system of the present invention comprises a container for storing starting reagents, chemicals, or other fluids for the reaction. These vessels are preferably pressurized with an inert gas. Each container is in fluid communication with its distribution valve. Implementation of the present invention
It is expected to include the simultaneous synthesis of 1 to 200 or more oligonucleotides, peptides, and the like. Thus, this vessel can be used to supply more than one reaction chamber, and preferably more reaction chambers. Thus, the container is preferably connected to the manifold via a dispensing valve on the container such that chemicals can be simultaneously supplied to more than one reaction chamber, and preferably to many reaction chambers. I have.

【００３２】 ロータリーバルブアセンブリは、好ましくは、このマニホルドにチュービング
を介して結合されているが、このロータリーバルブは、開始試薬、化学物質など
を含む容器に直接連結され得る。このロータリーバルブアセンブリ内でのバルブ
ローターの位置取りは、コンピュータ制御されたモータードライブシステムによ
って制御されている。この反応チャンバは、好ましくは、このロータリーバルブ
に連結されている。出力モニターが、廃液をモニターするために、この反応チャ
ンバの後のチュービングあたりに配置されている。なぜなら、廃液は、この反応
チャンバから出るからである。しかし、モニターは、このプロセスをモニターす
るために、本発明のシステム中のどのポイントにも、または複数のポイントに、
配置され得る。このモニターからのデータは、ホストコンピュータにフィードバ
ックされる。A rotary valve assembly is preferably coupled to the manifold via tubing, but the rotary valve can be directly connected to a container containing starting reagents, chemicals, and the like. The positioning of the valve rotor within the rotary valve assembly is controlled by a computer controlled motor drive system. The reaction chamber is preferably connected to the rotary valve. An output monitor is located around the tubing after the reaction chamber to monitor waste. This is because waste liquid exits the reaction chamber. However, a monitor may monitor the process at any point or points in the system of the invention to monitor this process.
Can be deployed. Data from this monitor is fed back to the host computer.

【００３３】 このロータリーバルブアセンブリは、定常中空本体部材を備え、この本体部材
は、その基部に複数の入口ポートを有し、そしてその本体部材中に配置された円
柱状バルブローターを有する。このバルブローターは、少なくとも１つの連絡ポ
ートを有し、この連絡ポートは、この本体部材の基部中の選択された入口ポート
と整列して、選択的に配置され得る。このバルブローター中の通路は、この連絡
ポートを反応チャンバと連結する。連続した滑らかな円柱状表面を有するこの本
体部材中の内側表面およびこのバルブローターの外側表面が、提供される。[0033] The rotary valve assembly includes a stationary hollow body member having a plurality of inlet ports at a base thereof and a cylindrical valve rotor disposed within the body member. The valve rotor has at least one communication port that can be selectively positioned in alignment with a selected inlet port in the base of the body member. A passage in the valve rotor connects the communication port with the reaction chamber. An inner surface in the body member having a continuous smooth cylindrical surface and an outer surface of the valve rotor are provided.

【００３４】 このロータリーバルブアセンブリのさらなる特徴としては、Ｏ型リングがあり
、これは、各入口ポートの周りに配置され得、そして定常ハウジングの基部中の
凹部によって、所望の位置に保持され得る。Ｏ型リングは、代替的に、バルブロ
ーター中に配置され得る。わずかな圧力がこのロータリー本体部材上にはたらき
、それにより、このＯ型リングが軸方向でその周囲付近のすべての点で均一に圧
縮さて、そのようにして、密封された間隙空間が提供される。このＯ型リングは
、機能的に漏れ耐性バルブを提供するのを補助する。機能的に漏れ耐性バルブを
提供するための他の方法は、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）材料、セラミックまたは
ガラスから作製された、バルブローターを使用することを含む。このような設計
は、好ましくは使用される場合は、Ｏ型リングを伴わない。A further feature of the rotary valve assembly is an O-ring, which can be located around each inlet port and held in a desired position by a recess in the base of the stationary housing. The O-ring may alternatively be located in the valve rotor. Slight pressure acts on the rotary body member, thereby uniformly compressing the O-ring at all points near its circumference in the axial direction, thus providing a sealed interstitial space . This O-ring assists in providing a functionally leak-tolerant valve. Other methods for providing a leak-proof valve functionally include using a valve rotor made of TEFLON® material, ceramic or glass. Such a design preferably does not involve an O-ring if used.

【００３５】 さらなる特徴は、好ましくは、チェックバルブを備え、このチェックバルブは
、このチェックバルブのボールが、閉じた位置と開いた位置との間に交互になる
ように、バルブローター中の通路に組み込まれている。このチェックバルブは、
各入口ポートに隣接して逆流を防ぐように、通路中に配置される。あるいは、こ
のチェックバルブは、この入口ポートないに配置され得る。このバルブローター
が、そのバルブの位置を通って回転する際に、このチェックバルブの上の通路は
、流体またはガスで満たされそして／または流される。このチェックバルブは、
入口への流体の逆流を最小にすることによって、混入比を低減させる。A further feature preferably comprises a check valve, which is arranged in a passage in the valve rotor such that the balls of the check valve alternate between a closed position and an open position. It has been incorporated. This check valve is
Adjacent to each inlet port is disposed in the passage to prevent backflow. Alternatively, the check valve may be located without the inlet port. As the valve rotor rotates through the position of the valve, the passage above the check valve is filled and / or flushed with fluid or gas. This check valve is
Minimizing backflow of fluid to the inlet reduces the entrainment ratio.

【００３６】 本発明のバルブローターの別の特徴は、その通路の体積および形状が、反応チ
ャンバに入る前に流体の混合を改善するように設計されていることである。混合
は、渦巻チャンバにてさらに達成され、この渦巻チャンバは、通路の端でかつこ
の反応チャンバの前に提供されるが、この渦巻チャンバは、この通路のどのポイ
ントにも配置され得る。この渦巻チャンバの体積は、特定の化学物質について、
その化学物質の完全な混合が反応チャンバに入る前に生じるように、設計によっ
て調整され得る。Another feature of the valve rotor of the present invention is that the volume and shape of its passages are designed to improve mixing of the fluid before entering the reaction chamber. Mixing is further achieved in a volute chamber, which is provided at the end of the passage and in front of the reaction chamber, which can be located at any point in the passage. The volume of this swirl chamber, for a particular chemical,
It can be adjusted by design so that complete mixing of the chemical occurs before entering the reaction chamber.

【００３７】 例えば、オリゴヌクレオチド合成において、代表的合成サイクルの１工程にて
、ホスホルアミダイトが選択され、そして少量がこのバルブローターの通路中に
パルスされる。次いで、このバルブローターは、アクチベーター位置に移動し、
そして少量のアクチベーターが、この通路中にパルスされる。このシステムは、
ホスホロアミダイトのパルスとアクチベーターのパルスを交互にすることを、そ
のパルスが反応チャンバに向かって通路を押し上げられるかまたは通路を押し通
される場合にその２つの流体が混合されるように、連続する。この流体が渦巻チ
ャンバに到達した場合に、これらの流体はさらに混合される。なぜなら、この渦
巻チャンバの円錐状の輪郭によって、反応チャンバに入る前に、この渦巻チャン
バのあたりでこれらの流体が渦を巻くことが引き起こされるからである。化学物
質の混合が所望されない場合、ピストン流れ（すなわち、通路を移動するいくつ
かの流体間で混合がほとんど生じないような、流体の流れ）が、単一の流体のみ
の比較的長めのパルスを通路を通して送達することを反復することによって、容
易に達成され得る。For example, in oligonucleotide synthesis, in one step of a typical synthesis cycle, phosphoramidites are selected and a small amount is pulsed into the passage of the valve rotor. This valve rotor then moves to the activator position,
A small amount of the activator is then pulsed into this passage. This system is
Alternating the phosphoramidite pulse and the activator pulse is such that the two fluids are mixed when the pulse is forced up or down the passage toward the reaction chamber. Continuous. When the fluids reach the swirl chamber, they are further mixed. This is because the conical contour of the swirl chamber causes these fluids to swirl around the swirl chamber before entering the reaction chamber. If chemical mixing is not desired, the piston flow (i.e., the flow of fluid such that little mixing occurs between several fluids moving through the passageway) can produce relatively long pulses of only a single fluid. It can be easily achieved by repeating delivery through the passage.

【００３８】 このモータードライブシステムは、ステッパモーターおよびエレクトロニクス
パッケージを備え得る。このエレクトロニクスパッケージは、ドライブ回路を制
御し、そしてまた、１つ以上の位置検出器をモニターし得る。あるいは、このモ
ータードライブシステムは、サーボモーターを備え得、このサーボモーターは、
このモーターの角度位置を決定するためのエンコーダー、および／またはこのモ
ーターの正確な位置を決定するためのレゾルバーを備える。[0038] The motor drive system may include a stepper motor and an electronics package. The electronics package controls the drive circuit and can also monitor one or more position detectors. Alternatively, the motor drive system can include a servo motor, which is
An encoder for determining the angular position of the motor and / or a resolver for determining the exact position of the motor.

【００３９】 本発明の出力モニターは、このシステムにおいて、反応チャンバからの廃液を
モニターするために反応チャンバに配置される。類似のモニターはまた、このシ
ステムの他の位置でも配置され得る。この出力モニターは、好ましくは、光学セ
ンサおよび検出器アセンブリを備え、このアセンブリは、チュービングの一部の
反対側に位置し、このチュービングは、反応チャンバから廃棄物処理までを導く
。この光学センサは、好ましくは、異なる波長の２つのＬＥＤを備える。この出
力モニターは、さらに、このＬＥＤの照明を制御するためのＬＥＤドライバを備
える。一方の側のこの光学センサとチュービングとの間に配置された狭いスリッ
ト、およびもう一方の側の検出器アセンブリとチュービングとの間に配置された
狭いスリットによって、このＬＥＤからの光がこのＬＤからチュービングを通っ
て検出器へと通過するのが可能になる。シグナルプロセッサが、検出器アセンブ
リにより受けられたシグナルを処理する。フィードバックループによって、この
シグナルがホストコンピュータに送り戻され、必要な場合に、この合成プロセス
の間に瞬間的修正尺度を満たすために、廃液の連続モニタリングが使用され得る
ようになる。このモニターはまた、生成された産物の型および質を分析するため
にも役立ち得る。The output monitor of the present invention is located in the reaction chamber in this system to monitor waste liquid from the reaction chamber. Similar monitors can also be located at other locations in the system. The output monitor preferably includes an optical sensor and detector assembly, which is located on the opposite side of a portion of the tubing, which guides from the reaction chamber to waste disposal. This optical sensor preferably comprises two LEDs of different wavelengths. The output monitor further includes an LED driver for controlling illumination of the LED. Light from the LED is transmitted from the LD by a narrow slit located between the optical sensor and the tubing on one side, and a narrow slit located between the detector assembly and the tubing on the other side. It is possible to pass through the tubing to the detector. A signal processor processes the signal received by the detector assembly. The feedback loop sends this signal back to the host computer so that, if necessary, continuous monitoring of the effluent can be used to meet the instantaneous correction measures during the synthesis process. This monitor may also be useful for analyzing the type and quality of the product produced.

【００４０】 貯蔵容器上のレベルセンサが、その貯蔵容器が空であるかまたは空に近い場合
にホストコンピュータに指示するために、提供され得る。ＬＥＤが、側壁の湾曲
部分内に位置するように、好ましくは側壁の一部に配置される。検出器が、側壁
の反対の湾曲部分上に、ＬＥＤに向かい合って配置される。A level sensor on the reservoir can be provided to indicate to the host computer when the reservoir is empty or nearly empty. The LED is preferably located on a portion of the sidewall such that it is located within the curved portion of the sidewall. A detector is located on the opposite curved portion of the side wall, opposite the LED.

【００４１】 貯蔵容器中に液体が存在する場合、このＬＥＤからの光がこの貯蔵容器を越え
て検出器に直接伝わる。しかし、このＬＥＤからの光の上に液体が存在しない場
合、この光は屈折される。なぜなら、この液体の屈折率は、空気（例えば、液体
なし）の屈折率と異なるからである。この場合、ＬＥＤからの光の比較的少ない
量が、検出器に達する。このように、貯蔵容器のうちの１つが空または空に近い
という出力シグナルが、検出器からホストコンピュータへと送達される。このホ
ストコンピュータは、空の特定の貯蔵容器を補充するようにユーザーに警報を合
図し得るし、またはストック瓶から貯蔵容器を自動的に補充するようにシステム
にシグナルを送達し得る。If liquid is present in the reservoir, light from the LED travels directly across the reservoir to the detector. However, if there is no liquid above the light from the LED, the light will be refracted. This is because the refractive index of this liquid is different from that of air (eg, without liquid). In this case, a relatively small amount of light from the LED reaches the detector. Thus, an output signal that one of the storage containers is empty or nearly empty is delivered from the detector to the host computer. This host computer may signal a user to refill an empty specific storage container, or may send a signal to the system to automatically refill storage containers from stock bottles.

【００４２】 このコンピュータプログラムは、以下の工程を使用して、本発明のプロセスを
制御する：所望の反応のインプット（例えば、オリゴヌクレオチド合成のための
所望のヌクレオチド配列、ペプチド合成のための所望のアミノ酸配列、または精
製のための所望の試薬リスト）を受け取る工程、所望の配列または反応を生成す
るために必要なイベント（ｅｖｅｎｔ）のイベント行列（ｅｖｅｎｔ ｍａｔｒ
ｉｘ）を作製する工程、このイベント行列中のイベントに基づく目的に向かって
バルブローターを回転させる工程、このイベントのための特定の試薬についての
分配バルブにエネルギーを加えて反応チャンバのその試薬を送達する工程、この
分配バルブについての時間遅延を実行する工程、この時間遅延の最後にこの分配
バルブからエネルギーを取り除く工程、および所望の配列が合成されるかまたは
所望の反応が完了するまで、この行列中の各イベントについてこれらの工程を反
復する工程。This computer program controls the process of the invention using the following steps: input of the desired reaction (eg, the desired nucleotide sequence for oligonucleotide synthesis, the desired Receiving an amino acid sequence or a list of desired reagents for purification), an event matrix of events required to generate the desired sequence or reaction.
ix), rotating the valve rotor towards an objective based on the events in the event matrix, energizing the dispensing valve for a particular reagent for this event to deliver that reagent in the reaction chamber Performing a time delay on the dispensing valve, removing energy from the dispensing valve at the end of the time delay, and until the desired sequence is synthesized or the desired reaction is completed. Repeating these steps for each event in.

【００４３】 本発明は、比較的早いプロセシングを提供する。なぜなら、その混入レベルが
非常に低く、バルブローター位置間で洗い流しがほとんどまたは全く必要とされ
ないからである。さらに、本発明によって、化学反応または反応がコンピュータ
からの単純な連続的制御ストリングにより制御されることが可能になる。このこ
とは、時間を節約し、そして比較的少ない試薬しか使用しない。なぜなら、この
ロータリーバルブに送達される化学物質または試薬の量が、所望の最小量だけし
か使用されないように、最適化され得るからである。このようなバルブは、オリ
ゴヌクレオチドおよびペプチドの合成に理想的に適合する。なぜなら、最小の混
入によって、高い効率を生じるからである。The present invention provides for relatively fast processing. Because the contamination level is very low, little or no flushing is required between valve rotor positions. Further, the present invention allows a chemical reaction or reaction to be controlled by a simple continuous control string from a computer. This saves time and uses relatively few reagents. This is because the amount of chemicals or reagents delivered to the rotary valve can be optimized such that only a desired minimum amount is used. Such valves are ideally suited for oligonucleotide and peptide synthesis. The reason for this is that minimal mixing results in high efficiency.

【００４４】 本願は、特定の適用（例えば、オリゴヌクレオチド合成）についての本発明の
使用に主に重点を置いているが、本発明の流体およびガス送達システムが他の種
々のプロセスに使用され得ることが、当業者には明らかである。例えば、本発明
のシステムは、ＤＮＡまたはＲＮＡの精製システムとして、生体分子精製システ
ム（例えば、タンパク質、ホルモン、補因子などについて）としてか、または生
体高分子合成のために、使用され得る。さらに、本発明のシステムは、ヌクレオ
チド誘導体または標識ヌクレオチドあるいはアミノ酸誘導体または標識アミノ酸
を生成するために、使用され得る。Although the present application focuses primarily on the use of the present invention for particular applications (eg, oligonucleotide synthesis), the fluid and gas delivery systems of the present invention may be used in various other processes. It will be clear to those skilled in the art. For example, the system of the invention can be used as a DNA or RNA purification system, as a biomolecule purification system (eg, for proteins, hormones, cofactors, etc.), or for biopolymer synthesis. Further, the system of the present invention can be used to generate nucleotide derivatives or labeled nucleotides or amino acid derivatives or labeled amino acids.

【００４５】 本発明のさらなる特徴および利点ならびに本発明の種々の実施形態の構造およ
び動作が、添付の図面に関して以下に詳細に記載される。本発明の他の実施形態
は、以下の図面および本発明の説明を考慮すれば、当業者に明らかである。Further features and advantages of the present invention, as well as the structure and operation of various embodiments of the present invention, are described in detail below with reference to the accompanying drawings. Other embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art from consideration of the following drawings and description of the invention.

【００４６】 （好ましい実施形態の詳細な説明） （１．全体のシステム） 図１は、本発明の実施形態のシステム１００の全体の構成を示す。図１に関連
して、圧縮ガスシリンダー１０４は、システム１００の種々の経路を通して圧力
下で不活性ガスを提供する。１つの実施形態において、この不活性ガスはヘリウ
ムである。代替の実施形態において、この不活性ガスは、アルゴンであってもよ
いし、または窒素であってもよい。(Detailed Description of Preferred Embodiment) (1. Overall System) FIG. 1 shows the overall configuration of a system 100 according to an embodiment of the present invention. With reference to FIG. 1, compressed gas cylinder 104 provides an inert gas under pressure through various paths of system 100. In one embodiment, the inert gas is helium. In an alternative embodiment, the inert gas may be argon or nitrogen.

【００４７】 システム１００の経路は、加圧されて、システム１００を通る液体の流れが促
進されている。この不活性ガスはまた、化学物質を乾燥した状態に保つためにも
使用される。１つの実施形態において、システム１００の圧力は、全経路にて約
７．５ｐｓｉに維持される。しかし、いくつかの場合において、供給される流体
の密度および／または量に依存して、経路のいくらかまたはすべてでの圧力を増
加または減少させることが、有利であり得る。The path of the system 100 is pressurized to facilitate the flow of liquid through the system 100. This inert gas is also used to keep the chemical dry. In one embodiment, the pressure of system 100 is maintained at about 7.5 psi on all paths. However, in some cases, depending on the density and / or volume of the supplied fluid, it may be advantageous to increase or decrease the pressure in some or all of the paths.

【００４８】 １つの実施形態において、洗浄溶液（例えば、ＡＣＮ）を運ぶ通路中の圧力が
、７．５ｐｓｉより高いものであり得る。なぜなら、他の試薬が使用されるより
も大量の洗浄溶液が、この合成プロセスにて使用されるからである。この経路中
の圧力を増加することによって、この洗浄溶液を反応チャンバに送達するのにか
かる時間が減少する。一方、ホスホロアミダイトまたはアクチベーター（ＴＥＴ
）を運ぶ経路中の圧力は、７．５ｐｓｉより低く、好ましくは１〜４ｐｓｉであ
り得、所定の時間間隔の間に送達される試薬の量が減少されそしてこの量がより
良好に制御され得る。In one embodiment, the pressure in the passage carrying the cleaning solution (eg, ACN) can be greater than 7.5 psi. This is because a larger amount of washing solution is used in the synthesis process than other reagents are used. Increasing the pressure in this path reduces the time it takes to deliver the cleaning solution to the reaction chamber. On the other hand, phosphoramidites or activators (TET)
) Can be below 7.5 psi, preferably 1-4 psi, so that the amount of reagent delivered during a given time interval is reduced and this amount can be better controlled. .

【００４９】 １つの実施形態において、コンピュータ制御された調整器１０８が、合成に必
要な種々の流体をもたらす経路中の圧力をモニターおよび維持するために使用さ
れ得る。図１に示されるように、システム１００は、３つの調整器１０８を備え
る。しかし、ガスの流速が制御可能である限り、それより多いかまたは少ない調
整器が使用され得ることが、当業者には明らかである。In one embodiment, a computer controlled regulator 108 may be used to monitor and maintain the pressure in the path that provides the various fluids needed for the synthesis. As shown in FIG. 1, the system 100 includes three regulators. However, it will be apparent to those skilled in the art that more or less regulators may be used as long as the gas flow rate is controllable.

【００５０】 １つの実施形態において、コンピュータ制御された調整器１１０はまた、マニ
ホルド１３２中の圧力をモニターおよび維持するためにも使用され得、このマニ
ホルドは、以下にさらに詳細に記載されるように、種々のロータリーアセンブリ
バルブに流体およびガスを分配する。In one embodiment, the computer controlled regulator 110 may also be used to monitor and maintain the pressure in the manifold 132, which may be used as described in further detail below. Distribute fluids and gases to various rotary assembly valves.

【００５１】 ガス分配マニホルド１１２は、ガスシリンダー１０４からの不活性ガスを、コ
ンピュータ制御のレギュレーター１０８およびコンピュータ制御のレギュレータ
ー１１０に分配するために使用される。コンピュータ制御のベントバルブ１１６
は、このシステムが使用中でないときに、化学物質をそれらの保管容器１２０お
よび１２４にバックフラッシュするために使用されるか、または貯蔵容器から作
業中の容器を充填するために使用される（容器の遠隔的に充填するためのライン
は、図１中に示されない）。図１は、３つのベントバルブ１１６を示すが、より
少ないベントバルブまたはより多くのベントバルブが、このシステムの配置に依
存して使用され得ることは、当業者に明らかである。例えば、各容器は、それ自
体のベントバルブ１１６に接続され得る。あるいは、単一のベントバルブ１１６
が、保管容器すべてについて使用され得る。The gas distribution manifold 112 is used to distribute the inert gas from the gas cylinder 104 to a computer controlled regulator 108 and a computer controlled regulator 110. Computer controlled vent valve 116
Is used to backflush chemicals to their storage containers 120 and 124 when the system is not in use, or to fill working containers from storage containers (container The line for remote filling is not shown in FIG. 1). Although FIG. 1 shows three vent valves 116, it will be apparent to those skilled in the art that fewer or more vent valves may be used depending on the arrangement of the system. For example, each container can be connected to its own vent valve 116. Alternatively, a single vent valve 116
Can be used for all storage containers.

【００５２】 システム１００は、ホスホルアミダイトのための容器１２０を使用するが、他
の化学物質または試薬が、必要に応じて使用され得る。図１の実施形態に示され
るように、第１の４つの容器１２０は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シト
シン（Ｃ）およびチミン（Ｔ）を収容する。図１において一般名Ｘ、ＹおよびＺ
と参照される、残りの３つの容器１２０は、他のホスホルアミダイトまたは他の
試薬のために保留される。The system 100 uses a container 120 for phosphoramidites, but other chemicals or reagents can be used as needed. As shown in the embodiment of FIG. 1, the first four containers 120 contain adenine (A), guanine (G), cytosine (C), and thymine (T). In FIG. 1, the common names X, Y and Z
The remaining three containers 120, referred to as, are reserved for other phosphoramidites or other reagents.

【００５３】 システム１００は、合成プロセスの間使用される、さらなる化学物質のための
容器１２４を使用する。図１に示される実施形態において、容器１２４は、試薬
（例えば、ＣＡＰ ＡおよびＣＡＰ Ｂであり、これらは、キャッピングセグメ
ントに使用されるキャッピング試薬である）を収容し、それらの５’末端で結合
しないヌクレオチドの反応を不活性化させることを可能にする。容器１２４は、
試薬（例えば、ＯＸＩＤ １およびＯＸＩＤ ２であり、これらは、酸化セグメ
ントの間に使用される）を収容し、結合した塩基とＴＣＡとの間のヌクレオチド
間結合（ｉｎｔｅｒｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｏｎｄ）を安定化する。ＴＣＡは
、ヌクレオチドの５’末端から保護基を取り除くために、脱トリチル化セグメン
トの間使用される。容器１２４中に収容される化学物質ＡＣＮはまた、システム
をフラッシュするための、他の試薬の適用の間に使用され得る洗浄溶液である。
これらの特定の化学物質は、例示のみのために示される。異なる化学物質および
異なる試薬が、利用される特定の適用および合成プロセスに依存して使用され得
ることは、オリゴヌクレオチド合成またはペプチド合成の当業者に明らかである
。The system 100 uses a container 124 for additional chemicals used during the synthesis process. In the embodiment shown in FIG. 1, the containers 124 contain reagents (eg, CAP A and CAP B, which are the capping reagents used in the capping segment) and bind at their 5 ′ ends. To inactivate unreacted nucleotide reactions. The container 124
It contains reagents (eg, OXID 1 and OXID 2, which are used during the oxidized segment) and stabilizes the internucleotide bond between the bound base and TCA. TCA is used during the detritylation segment to remove protecting groups from the 5 'end of the nucleotide. The chemical ACN contained in the container 124 is also a wash solution that can be used during application of other reagents to flush the system.
These particular chemicals are shown for illustration only. It will be apparent to those skilled in the art of oligonucleotide or peptide synthesis that different chemicals and different reagents may be used depending on the particular application and synthesis process utilized.

【００５４】 例えば、他の化学物質が、誘導体ヌクレオチドまたは標識ヌクレオチド、なら
びに／あるいはこのような誘導体および／または標識ヌクレオチドを含有するオ
リゴヌクレオチドを産生するために、添加され得る。本明細書中で使用される場
合、「ヌクレオチド」とは、塩基−糖−リン酸の結合をいう。ヌクレオチドは、
核酸配列（ＤＮＡまたはＲＮＡ）のモノマー単位である。用語ヌクレオチドは、
デオキシリボヌクレオチド三リン酸（例えば、ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＩＴＰ、
ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、またはそれらの誘導体）を含む。本明細書中で使用される
場合の用語ヌクレオチドはまた、ジデオキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄｄＮ
ＴＰ）およびそれらの誘導体ならびにリボヌクレオチド三リン酸（例えば、ＡＴ
Ｐ、ＵＴＰ、ＧＴＰ、ＣＴＰ、またはそれらの誘導体）をいう。ｄｄＮＴＰの例
としては、ｄｄＡＴＰ、ｄｄＣＴＰ、ｄｄＧＴＰ、ｄｄＩＴＰおよびｄｄＴＴＰ
が挙げられるが、これらに限定されない。For example, other chemicals can be added to produce derivative or labeled nucleotides, and / or oligonucleotides containing such derivatives and / or labeled nucleotides. As used herein, "nucleotide" refers to a base-sugar-phosphate linkage. The nucleotide is
A monomer unit of a nucleic acid sequence (DNA or RNA). The term nucleotide is
Deoxyribonucleotide triphosphates (eg, dATP, dCTP, dITP,
dGTP, dTTP, or derivatives thereof). The term nucleotide as used herein also refers to dideoxyribonucleotide triphosphate (ddN
TP) and their derivatives and ribonucleotide triphosphates (eg, AT
P, UTP, GTP, CTP, or derivatives thereof). Examples of ddNTPs are ddATP, ddCTP, ddGTP, ddITP and ddTTP
But not limited thereto.

【００５５】 本発明を使用して作製され得る、ヌクレオチドおよびその誘導体の例としては
、ｄＵＴＰ、ｄＡＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ，ｄＩＴＰ、７−デアザ
−ｄＧＴＰ、α−チオ−ｄＡＴＰ、α−チオ−ｄＴＴＰ、α−チオ−ｄＧＴＰ、
α−チオ−ｄＣＴＰ、ｄｄＵＴＰ、ｄｄＡＴＰ、ｄｄＴＴＰ、ｄｄＣＴＰ、ｄｄ
ＧＴＰ、ｄｄＩＴＰ、７−デアザ−ｄｄＧＴＰ、α−チオ−ｄｄＡＴＰ、α−チ
オ−ｄｄＴＴＰ、α−チオ−ｄｄＧＴＰ、α−チオ−ｄｄＣＴＰまたはそれらの
誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。このヌクレオチドは、非標識で
あってもよく、またはそれらは、放射性同位体（例えば、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³²Ｐまた
は³⁵Ｓ）、ビタミン（例えば、ビオチン）、蛍光部分（例えば、フルオレセイン
、ローダミン、テキサスレッドまたはフィコエリトリン）、化学発光標識、ジオ
キシゲニン、生物発光標識、酵素標識などを用いる当業者に公知の方法によって
、それれらを結合させることによって検出可能に標識されてもよい。Examples of nucleotides and derivatives thereof that can be made using the present invention include dUTP, dATP, dTTP, dCTP, dGTP, dITP, 7-deaza-dGTP, α-thio-dATP, α-thio- dTTP, α-thio-dGTP,
α-thio-dCTP, ddUTP, ddATP, ddTTP, ddCTP, dd
Examples include, but are not limited to, GTP, ddITP, 7-deaza-ddGTP, α-thio-ddATP, α-thio-ddTTP, α-thio-ddGTP, α-thio-ddCTP or derivatives thereof. The nucleotides can be unlabeled or they can be radioisotopes (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³² P or ³⁵ S), vitamins (eg, biotin), fluorescent moieties (eg, fluorescein, rhodamine) , Texas Red or Phycoerythrin), chemiluminescent labels, dioxygenin, bioluminescent labels, enzyme labels, and the like, and may be detectably labeled by conjugation thereto.

【００５６】 各容器１２０および１２４は、レギュレーター１０８を介してガス供給源１０
４を圧縮するように接続され、その結果、化学物質は、この容器中で加圧される
。各容器１２０および１２４はまた、それ自体の分配バルブ１２８に流動性よく
接続される。図示を容易にするために、１つの分配バルブ１２８のみが、図１中
に示される。しかし、容器１２０および１２４から伸長する各破線は、それ自体
の分配バルブ１２８に接続されることを意図される。１つの実施形態において、
分配バルブ１２８は、ソレノイドバルブである。分配バルブ１２８は、好ましく
は、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）材料（Ｅ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏ
ｕｒｓから入手可能）（これは、合成プロセスの際に代表的に使用される試薬の
型とともに使用されると、評価されている）を用いて、作製される。しかし、分
配バルブ１２８は、実行される特定の反応またはプロセスに依存して、他の材料
を用いて作製され得ることは当業者に明らかである。Each container 120 and 124 is connected to the gas supply 10 via a regulator 108.
4 is connected to compress, so that the chemical is pressurized in this container. Each container 120 and 124 is also fluidly connected to its own dispensing valve 128. For ease of illustration, only one distribution valve 128 is shown in FIG. However, each dashed line extending from containers 120 and 124 is intended to be connected to its own dispensing valve 128. In one embodiment,
The distribution valve 128 is a solenoid valve. The distribution valve 128 is preferably made of a TEFLON® material (EI Du Pont de Nemo).
(available from URs), which has been evaluated for use with the types of reagents typically used during the synthesis process. However, it will be apparent to one skilled in the art that the distribution valve 128 can be made using other materials, depending on the particular reaction or process being performed.

【００５７】 本発明の実施は、いくつかのオリゴヌクレオチドの同時合成を含むことが意図
される。１つの実施例において、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成（例えば、オリゴヌク
レオチド合成）は、８つの別々のロータリーバルブアセンブリにおいて同時に実
行され得る。別の実施形態において、本発明のシステムは、現状では、１〜２０
０のオリゴヌクレオチドを生成するように構成される。なお別の実施形態におい
て、このシステムは、同時に９６オリゴヌクレオチドを生成するように構成され
る。これらの場合、容器１２０および１２４は、１より多くのロータリーバルブ
アセンブリ１３８（以下に記載されるような）を供給するように使用され得る。The practice of the present invention is intended to include the simultaneous synthesis of several oligonucleotides. In one embodiment, DNA and RNA synthesis (eg, oligonucleotide synthesis) can be performed simultaneously in eight separate rotary valve assemblies. In another embodiment, the system of the present invention currently comprises 1-20
It is configured to produce 0 oligonucleotides. In yet another embodiment, the system is configured to produce 96 oligonucleotides simultaneously. In these cases, containers 120 and 124 may be used to supply more than one rotary valve assembly 138 (as described below).

【００５８】 このように、図１中に示されるように、各容器１２０および１２４は、その分
配バルブ１２８を介して、マニホルド１３２に流動性よく相互連結され、その結
果、容器１２０および１２４中のホスホルアミダイトまたは化学物質は、１度に
１より多くのロータリーバルブアセンブリに供給され得る。１つの実施形態にお
いて、マニホルド１３２は、シリカで覆われているステンレス鋼（例えば、Ｓｉ
ｌｃｏｓｔｅｅｌ（登録商標）（Ｒｅｓｔｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅ
ｌｌｅｆｏｎｔｅ、ＰＡから入手可能））から作製される。このシリカのコーテ
ィングは、合成プロセスの際に代表的に使用される試薬とともに使用される場合
に、鋼を不活性にするために使用される。他の材料が、実行される特定の反応に
ついて、マニホルドを通過する流体および／またはガスに依存して、マニホルド
１３２のために使用され得ることは、当業者に明らかである。Thus, as shown in FIG. 1, each vessel 120 and 124 is fluidly interconnected via its distribution valve 128 to a manifold 132, thereby resulting in The phosphoramidite or chemical may be supplied to more than one rotary valve assembly at a time. In one embodiment, the manifold 132 is made of stainless steel (eg, Si
lcsteel® (Restek Corporation, Be
llfonte, available from PA)). This silica coating is used to inert the steel when used with reagents typically used during the synthesis process. It will be apparent to those skilled in the art that other materials may be used for the manifold 132, depending on the fluid and / or gas passing through the manifold for the particular reaction being performed.

【００５９】 示される実施形態において、分配バルブ１２８は、コンピュータ制御され、そ
して加圧された化学物質の各々が、チュービング１４０を介する適切なロータリ
ーバルブアセンブリ１３８への分配のために、分配バルブ１２８自体のマニホル
ド１３２に流れることを可能にする。例示の各々について、マニホルド１３２は
、ロータリーバルブアセンブリ１３８の１つの入口ポート１４６のみに接続され
ることが、示される。しかし、マニホルド１３２からの出口（図１中に破線で示
される）は、ロータリーバルブアセンブリ１３８の別の入口ポート１４６および
／またはさらなるロータリーバルブアセンブリ上の入口ポート（示されない）の
いずれかを供給するように意図される。１つの実施形態において、マニホルド１
３２からの出口は、８つ以上の異なるロータリーバルブアセンブリ１３８（好ま
しくは、１２、２４、４８、９６、１９２、３８４など）に流動性よく接続され
る。In the embodiment shown, the dispensing valve 128 is computer controlled, and each of the pressurized chemicals is dispensed to the appropriate rotary valve assembly 138 via tubing 140 for distribution valve 128 itself. To the manifold 132. For each example, it is shown that the manifold 132 is connected to only one inlet port 146 of the rotary valve assembly 138. However, an outlet from the manifold 132 (shown in dashed lines in FIG. 1) supplies either another inlet port 146 of the rotary valve assembly 138 and / or an inlet port on a further rotary valve assembly (not shown). Intended to be. In one embodiment, the manifold 1
The outlet from 32 is fluidly connected to eight or more different rotary valve assemblies 138 (preferably 12, 24, 48, 96, 192, 384, etc.).

【００６０】 １つの実施形態において、チュービング１４０は、０．０３１インチの内径お
よび０．０６２インチの外径を備えるＴＥＦＬＯＮ（登録商標）で作製されるが
、他の型および他の寸法のチュービングが、使用され得る。チュービング１４０
は、好ましくは、透明であり、その結果、溶出物の測定は、チュービングを通っ
て直接行われ得る。マニホルド１３２は、化学物質を各ロータリーバルブアセン
ブリ１３８に均一に分配する。In one embodiment, tubing 140 is made of TEFLON® with an inner diameter of 0.031 inches and an outer diameter of 0.062 inches, although other types and sizes of tubing may be used. , Can be used. Tubing 140
Is preferably transparent, so that eluate measurements can be made directly through tubing. Manifold 132 distributes the chemicals evenly to each rotary valve assembly 138.

【００６１】 システム１００の例において、合成プロセスが、洗浄溶液（例えば、ＡＣＮ）
を必要とする場合、すべての分配バルブ１２８は、オフにされる。次いで、ＡＣ
Ｎを必要とするこれらのロータリーバルブアセンブリ１３８のために、バルブロ
ーター１３６は、ＡＣＮの位置に回転される（以下の図４および５中で示され、
そして議論される）。次いで、ＡＣＮ容器１２４に接続される分配バルブ１２８
は、オンにされ、加圧されたＡＣＮが容器１２４からマニホルド１３２を通って
流れることを可能にする。ＡＣＮの位置にあるこれらのバルブローター１３６に
ついて、ＡＣＮは、バルブローター１３６および反応チャンバ１６０を通って流
れる。異なる位置にあるこれらの回転ローター１３６について、ＡＣＮは、この
回転ローター１３６を通って流れない。このように、各バルブローター１３６は
、互いに独立している。In the example of system 100, the synthesis process is performed with a wash solution (eg, ACN).
, All distribution valves 128 are turned off. Then AC
For those rotary valve assemblies 138 that require N, the valve rotor 136 is rotated to the ACN position (shown in FIGS. 4 and 5 below,
And will be discussed). Next, a distribution valve 128 connected to the ACN container 124
Is turned on and allows pressurized ACN to flow from the container 124 through the manifold 132. For those valve rotors 136 at the ACN location, the ACN flows through the valve rotor 136 and the reaction chamber 160. For these rotating rotors 136 in different positions, ACN does not flow through the rotating rotor 136. Thus, each valve rotor 136 is independent of each other.

【００６２】 図４を参照して、以下にさらに詳細に説明されるように、各ロータリーバルブ
アセンブリ１３８は、モータードライブシステム１４２に接続される。モーター
ドライブシステム１４２の１つの実施形態は、図５中にさらに詳細に示され、そ
してステッパモーター１４４およびエレクトロニックパッケージ１４８を含む。
１つの実施形態において、ステッパモーター１４４は、Ｗａｒｎｅｒ Ｅｌｅｃ
ｔｒｉｃ Ｍｏｔｅｒｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｎ
ｎ Ａｒｂｏｒ ＭＩ（♯ＫＭＬ０６１Ｓ０２Ｅ型として）から入手できる、２
００工程のＳｕｐｅｒｉｏｒ ＳＬＯ−ＳＹＮ（登録商標）ステッパモーターで
ある。エレクトロニックパッケージ１４８は、ドライブ回路（図１中に示されな
い）およびゼロ位検出器（図１中に示されない）を制御する。シャフト１５２は
、ステッパモーター１４４から伸長する。シャフト１５２は、１つの末端に付加
された伸長部を有し得、その結果、モーター領域への割出し作業（ｉｎｄｅｘｉ
ｎｇ）を可能にする、四角のドライブシャフト（示されない）が付加され、バル
ブローター１３６とロータリーバルブアセンブリ１３８の入口ポート１４６との
正確かつ再現可能な位置合わせを保証する。モータードライブシステム１４２は
、図５に関して、以下にさらに詳細に記載される。Referring to FIG. 4, each rotary valve assembly 138 is connected to a motor drive system 142, as described in further detail below. One embodiment of the motor drive system 142 is shown in further detail in FIG. 5 and includes a stepper motor 144 and an electronic package 148.
In one embodiment, the stepper motor 144 is a Warner Elec
trick Motors and Controls Division, An
n Arbor MI (as model # KML061S02E), 2
It is a Superior SLO-SYN (registered trademark) stepper motor of 00 steps. Electronic package 148 controls the drive circuit (not shown in FIG. 1) and the zero position detector (not shown in FIG. 1). Shaft 152 extends from stepper motor 144. The shaft 152 may have an extension added at one end, so that indexing operations into the motor area (indexi)
ng), a square drive shaft (not shown) is added to ensure accurate and reproducible alignment of the valve rotor 136 with the inlet port 146 of the rotary valve assembly 138. Motor drive system 142 is described in further detail below with respect to FIG.

【００６３】 別の実施形態において、モータードライブシステム１４２は、電極を備えるサ
ーボモーターを含み得る。このようなモータードライブシステムは、より複雑で
かつ費用がかかるが、ロータリーバルブアセンブリ１３８のバルブローター１３
６の位置を制御するこのようなモータードライブシステムを構成する方法は、当
業者に明らかである。In another embodiment, motor drive system 142 may include a servo motor with electrodes. Such a motor drive system is more complex and costly, but the valve rotor 13 of the rotary valve assembly 138
The manner in which such a motor drive system for controlling the position of the motor 6 is constructed will be apparent to those skilled in the art.

【００６４】 ロータリーバルブアセンブリ１３８は、バルブローター１３６および入口ポー
ト１４６を備える。バルブローター１３６は、シャフト１５２の１つの末端に固
定して取り付けられ、その結果、入口ポート１４６と位置合わせするように回転
され得る。ロータリーバルブアセンブリ１３８は、反応チャンバ１６０に接続さ
れる。１つの実施形態において、制御細孔ガラス（ＣＰＧ）１６２は、反応チャ
ンバ１６０に配置される。このような反応チャンバは、Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅカ
ラムであり、このカラムは、ＡＢＩ／Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ ｏｆ Ｆｏｓｔｅ
ｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡから入手可能である。別のこのような反応チャンバは、Ｓｏ
ｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｎｏｖａｔｏ，ＣＡから入手可
能であるＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｕｍｎである。この支持体が、任
意の材料またはプラスチック、ガラス、アガロース、金属、ニトロセルロース、
アクリルアミド、シリカ、ナイロン、セルロース、ジアゾセルロース、改変ポリ
スチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、デキストラン、ポリビニルフルオリ
ド、セファロース、ポリアクリルアミド、ラテックス、デンプン、ポリビニルト
ルエン、多糖体、アクリルポリマー、ヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｏｒｏｘｙ
ａｐｅｔｉｔｅ）などを含む材料の組合せで作製される固体支持体または半固体
支持体であり得ることは、当業者に明らかである。特に、支持体マトリックスは
、樹脂（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、アクリルアミド含浸シリ
カまたは多孔性ガラスから作製される。このような支持体の形態は、ビーズ、粒
子、フィルター、カラムなどから変化し得る。別の局面において、この反応チャ
ンバは、システム１００を通って供給される流体またはガスを集めるための、任
意のチューブ、容器、または他のコンテナで置換され得る。The rotary valve assembly 138 includes a valve rotor 136 and an inlet port 146. The valve rotor 136 is fixedly attached to one end of the shaft 152 so that it can be rotated to align with the inlet port 146. Rotary valve assembly 138 is connected to reaction chamber 160. In one embodiment, control pore glass (CPG) 162 is located in reaction chamber 160. Such a reaction chamber is a Perceptive column, which is an ABI / Perceptive of Foste.
Available from r City, CA. Another such reaction chamber is the So
This is a DNA Synthesis Column available from the lid Phase Sciences of Novato, CA. This support can be made of any material or plastic, glass, agarose, metal, nitrocellulose,
Acrylamide, silica, nylon, cellulose, diazocellulose, modified polystyrene, polyvinyl chloride, polyethylene, dextran, polyvinyl fluoride, sepharose, polyacrylamide, latex, starch, polyvinyl toluene, polysaccharide, acrylic polymer, hydroxyapatite
It will be apparent to those skilled in the art that it can be a solid or semi-solid support made of a combination of materials, including apitetes). In particular, the support matrix is made from a resin (eg, polystyrene, polyacrylamide, acrylamide-impregnated silica or porous glass. The form of such a support can vary from beads, particles, filters, columns, and the like. In another aspect, the reaction chamber may be replaced with any tube, container, or other container for collecting a fluid or gas supplied through the system 100.

【００６５】 反応チャンバ１６０からの出力は、溶出液中のトリチルおよび試薬の測定のた
めに、出力モニター１６４に接続される。出力モニターにより行われた測定は、
ライン１６６を介してホストコンピュータ（図１中に示されない）に出力される
。The output from reaction chamber 160 is connected to output monitor 164 for measurement of trityl and reagents in the eluate. The measurements made by the output monitor
Output to a host computer (not shown in FIG. 1) via line 166.

【００６６】 廃棄物ダイバータバルブ１６８は、ハロゲン化された廃棄物レセプタクル１７
０および非ハロゲン化廃棄物レセプタクル１７２へ廃棄物の分離を制御する。廃
棄物の分離は、ハロゲン化廃棄物および非ハロゲン化廃棄物ついての処分費用が
、有意に異なるので、望ましい。The waste diverter valve 168 is connected to the halogenated waste receptacle 17.
Control the separation of waste into zero and non-halogenated waste receptacles 172. Separation of waste is desirable because disposal costs for halogenated and non-halogenated waste are significantly different.

【００６７】 （ＩＩ．ロータリーバルブアセンブリ） 図２は、本発明の実施形態の、ロータリーバルブアセンブリ１３８、モーター
ドライブシステム１４２および反応チャンバ１６０の側面図である。図２を参照
すると、チュービング１４０は、ロータリーバルブアセンブリ１３８の入口ポー
ト１４６に接続されることが、示される。２つの入口ポート１４６のみが、図２
中のチュービング１４０に接続されていることが、示される。しかし、本発明の
１つの実施形態において、入口ポート１４６の各々は、チュービング１４０を介
して、対応する試薬マニホルド１３２に接続される。(II. Rotary Valve Assembly) FIG. 2 is a side view of the rotary valve assembly 138, the motor drive system 142, and the reaction chamber 160 according to an embodiment of the present invention. Referring to FIG. 2, tubing 140 is shown connected to inlet port 146 of rotary valve assembly 138. Only two inlet ports 146 are shown in FIG.
It is shown connected to the tubing 140 inside. However, in one embodiment of the invention, each of the inlet ports 146 is connected via tubing 140 to a corresponding reagent manifold 132.

【００６８】 （Ａ．構造的アセンブリ） 図３を参照すると、ロータリーバルブアセンブリ１３８の部分的な断面図（図
２中のライン３〜３に沿って取得される）が、示される。反応チャンバ１６０は
、ロータリーバルブアセンブリ１３８の頂部に配置され、そして支持カラム（示
されない）および固体支持体（ｓｏｌｉｄ ｓｕｐｐｏｒｔ）（示されない）を
備える。１つの実施形態において、固体支持体は、ＣＰＧである。しかし、上記
に議論されるように、種々の反応チャンバまたは支持体は、特定の適用に依存し
て使用されることが、当業者に明らかである。A. Structural Assembly Referring to FIG. 3, a partial cross-sectional view of the rotary valve assembly 138 (taken along lines 3-3 in FIG. 2) is shown. Reaction chamber 160 is located on top of rotary valve assembly 138 and includes a support column (not shown) and a solid support (not shown). In one embodiment, the solid support is CPG. However, it will be apparent to one skilled in the art that, as discussed above, various reaction chambers or supports may be used depending on the particular application.

【００６９】 ロータリーバルブアセンブリ１３８は、第１部分３０６および第２部分３０８
で形成される。第１部分３０６は、形状が円柱状の滑らかな連続した内表面３１
０を備える凹状定常体である。１つの実施形態において、第１部分３０６は、ス
テンレス鋼またはアルミニウムから作製される。この部位についての材料は、覆
われない。なぜなら、この実施形態において、試薬と直接的に接触しないからで
ある。１つの実施形態において、第２に部分３０８は、シリカで覆われたステン
レス鋼（例えば、Ｓｉｌｃｏｓｔｅｅｌ（登録商標）であり、これはＲｅｓｔｅ
ｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡから入手可能）から
作製される。このシリカのコーティングは、合成プロセスの際に代表的に使用さ
れる試薬とともに使用される場合、鋼を不活性にするために使用される。他の材
料が、実行する特定の反応のためにマニホルドを通過する流体および／またはガ
スに依存して、第２部分３０８のために使用され得ることが、当業者に明らかで
ある。The rotary valve assembly 138 includes a first part 306 and a second part 308
Is formed. The first portion 306 is a cylindrical continuous smooth inner surface 31.
0 is a concave stationary body. In one embodiment, first portion 306 is made from stainless steel or aluminum. The material for this part is not covered. This is because, in this embodiment, there is no direct contact with the reagent. In one embodiment, second portion 308 is a stainless steel clad with silica (eg, Silcosteel®, which is
k Corporation, available from Bellefonte, PA). This silica coating, when used with reagents typically used during the synthesis process, is used to inert the steel. It will be apparent to those skilled in the art that other materials may be used for the second portion 308, depending on the fluid and / or gas passing through the manifold for the particular reaction to be performed.

【００７０】 第２部分３０８は、第１部分３０６へピン３１２を位置付けることによって固
定され、そして定常構造の一部を形成する。第２部分３０８は、滑らかな上部表
面３１４および開口３１６を備える。開口３１６の周りの、第２部分３０８の側
壁３１８は、シャフトベアリング３５８を含む。ステッパモーター１４４からの
シャフト１５２は、開口３１６を通って伸長し、そしてバルブローター１３６を
係合させるためにバルブローター１３６中のリセス３２０に滑り適合（ｓｌｉｐ
ｆｉｔ）される。ベアリング３５８は、開口３１６内のシャフト１５２の回転
を容易にするために提供される。The second part 308 is fixed by positioning the pin 312 on the first part 306 and forms part of a stationary structure. The second portion 308 includes a smooth upper surface 314 and an opening 316. Side wall 318 of second portion 308 around opening 316 includes a shaft bearing 358. Shaft 152 from stepper motor 144 extends through opening 316 and slides into recess 320 in valve rotor 136 to engage valve rotor 136.
fit). Bearings 358 are provided to facilitate rotation of shaft 152 within opening 316.

【００７１】 第２部分３０８は、入口ポート１４６をさらに有する。２つの入口ポート１４
６のみが、図３の断面において見えるが、１つの実施形態において、第２の部分
３０８は、２０個の入口ポート１４６を備え、ここで、バルブの「オフ」の位置
を提示する２０個の入口ポート１４６の１つは、バルブローター１３６の対応す
るポートに流動性よく接続されない。任意の数の入口ポートが、種々の流体また
はガスを適合させるために、ロータリーバルブ上に形成され得ることが、当業者
に明らかである。The second part 308 further has an inlet port 146. Two inlet ports 14
Although only 6 is visible in the cross-section of FIG. 3, in one embodiment, the second portion 308 includes 20 inlet ports 146, where 20 are provided to indicate the "off" position of the valve. One of the inlet ports 146 is not fluidly connected to a corresponding port of the valve rotor 136. It will be apparent to those skilled in the art that any number of inlet ports can be formed on the rotary valve to accommodate various fluids or gases.

【００７２】 図３に示されるように、入口ポート１４６の１つは、実質的に垂直であり、そ
して他の入口ポート１４６は、垂直に対して角度をつけて、第２部分３０８に配
置される。１つの実施形態において、入口ポート１４６は、このようにして交互
になり、その結果、入口ポートのすべては、ロータリーバルブアセンブリに関し
て適合する。１つの実施形態において、上部表面３１４の周りに２０個の入口ポ
ート１４６がある。入口ポート１４６の末端は、第２部分３０８の上部表面３１
４で終端し、その結果、それらはすべて、ロータリーバルブアセンブリの中心軸
に関して環状の通路で存在する。As shown in FIG. 3, one of the inlet ports 146 is substantially vertical, and the other inlet port 146 is disposed in the second portion 308 at an angle to vertical. You. In one embodiment, the inlet ports 146 alternate in this manner, so that all of the inlet ports are matched with respect to the rotary valve assembly. In one embodiment, there are 20 inlet ports 146 around the top surface 314. The distal end of the inlet port 146 is connected to the upper surface 31 of the second portion 308.
4 so that they are all present in an annular passage with respect to the central axis of the rotary valve assembly.

【００７３】 連絡ポート３２６は、バルブローター１３６の下部表面３２８において形成さ
れる。バルブローター１３６が、ステッパモーター１４４のシャフト１５２によ
って回転されるにつれて、連絡ポート３２６は、入口ポート１４６と整列し、そ
れによって入口ポート１４６と流体連絡し得る。１つの実施形態において、バル
ブローター１３６は、シリカで覆われたステンレス鋼（例えば、Ｓｉｌｃｏｓｔ
ｅｅｌ（登録商標）であり、これはＲｅｓｔｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂ
ｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡから入手可能）から作製される。このシリカのコーテ
ィングは、合成プロセスの際に代表的に使用される試薬とともに使用される場合
、鋼を不活性に作製するために使用される。他の材料が、実行する特定の反応の
ためのマニホルドを通過する流体および／またはガスに依存して、バルブロータ
ー１３６のために使用され得ることが、当業者に明らかである。例えば、上記で
議論されるように、代替の実施形態において、バルブローター１３６は、ＴＥＦ
ＬＯＮ（登録商標）材料またはセラミックもしくはガラスで作製され得る。The communication port 326 is formed on the lower surface 328 of the valve rotor 136. As the valve rotor 136 is rotated by the shaft 152 of the stepper motor 144, the communication port 326 may be aligned with the inlet port 146 and thereby be in fluid communication with the inlet port 146. In one embodiment, the valve rotor 136 is made of stainless steel coated with silica (eg, Silcost
eel®, which is available from Restek Corporation, B
(available from Elfonte, PA). This silica coating, when used with reagents typically used during the synthesis process, is used to make the steel inert. It will be apparent to those skilled in the art that other materials may be used for the valve rotor 136, depending on the fluid and / or gas passing through the manifold for the particular reaction to be performed. For example, as discussed above, in an alternative embodiment, the valve rotor 136 includes a TEF
It can be made of LON® material or ceramic or glass.

【００７４】 第２部分３０８の上部表面３１４は、入口ポート１４６の末端に関してリセス
３３０が、設けられる。１つの実施形態において、Ｏ型リング３３２は、リセス
３３０中に位置し、連絡ポート３２６またはバルブローター１３６の下部表面３
２８の混入を妨げるために入口ポート１４６の周りに封鎖を提供する。リセス３
３０は、Ｏ型リング３３２を正確に位置づけるように作用し、その結果、それら
は、第２部分３０８における入口ポート１４６と同心性である。さらに、リセス
３３０は、バルブローター１３６の回転の間、それらの整列した位置からのＯ型
リング３３２の変位を妨げる。Ｏ型リング３３２は、入口ポート１４６の周りを
封鎖することにより、反応チャンバへ流れる液体の混入を減少することを補助し
、その結果、バルブローター１３６が、１つの入口ポート１４６から別の入口ポ
ート１４６まで回転する場合、この入口ポートからの試薬は、他の入口ポートか
らの試薬と混入しない。しかし、本発明は、以下でさらに詳細に議論されるよう
に、Ｏ型リング３３２および入口ポート１４６に関して対応するリセス３３０を
用いずに行われ得ることが当業者に明らかである。The upper surface 314 of the second portion 308 is provided with a recess 330 with respect to the distal end of the inlet port 146. In one embodiment, the O-ring 332 is located in the recess 330 and is connected to the communication port 326 or the lower surface 3 of the valve rotor 136.
Provide a seal around inlet port 146 to prevent 28 contamination. Recess 3
The 30 act to accurately position the O-rings 332 so that they are concentric with the inlet port 146 in the second portion 308. In addition, the recesses 330 prevent displacement of the O-ring 332 from their aligned position during rotation of the valve rotor 136. O-ring 332 assists in reducing entrainment of liquid flowing into the reaction chamber by sealing around inlet port 146 so that valve rotor 136 can move from one inlet port 146 to another. When rotating to 146, reagents from this inlet port do not mix with reagents from other inlet ports. However, it will be apparent to those skilled in the art that the present invention may be practiced without a corresponding recess 330 for the O-ring 332 and the inlet port 146, as discussed in further detail below.

【００７５】 第２部分３０８はまた、ステッパモーター１４４のシャフト１５２の周囲縁部
に沿って、上部表面３１４中にリセス３３４を備える。第２部分３０８は、上部
表面３１４に第２のリセス３３６をさらに備え、このリセスは、入口ポート１４
６の全ての周りに同心性の円を形成する。Ｏ型リング３３８および３４０は、リ
セス３３４および３３６においてそれぞれ封鎖され、耐漏れ（ｌｅａｋ−ｐｒｏ
ｏｆ）バルブを提供する。１つの実施形態において、Ｏ型リング３３２、３３８
および３４０は、Ｋａｌｒｅｚ（登録商標）３０１８材料（パーフルオロエラス
トマー部分であり、現状では、Ｄｕｐｏｎｔ Ｄｏｗ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ，
Ｌ．Ｌ．Ｃ．，Ｎｅｗａｒｋ，Ｄｅｌａｗａｒｅから入手可能である）で作製さ
れる。The second portion 308 also includes a recess 334 in the upper surface 314 along a peripheral edge of the shaft 152 of the stepper motor 144. The second portion 308 further comprises a second recess 336 in the upper surface 314, which recess
Form a concentric circle around all six. O-rings 338 and 340 are sealed at recesses 334 and 336, respectively, to provide leak-proof
of) providing a valve; In one embodiment, O-rings 332, 338
And 340 are Kalrez® 3018 materials (perfluoroelastomer moieties, currently Dupont Dow Elastomers,
L. L. C. , Newark, Delaware).

【００７６】 バルブローター１３６は、第１部分３０６内に配置され、そして滑らかな円柱
状外部表面３４２を設けられる。１つの実施形態において、バルブローター１３
６は、第１部分３０６内に配置され、その結果、その滑らかな外部表面３４２は
、第１部分３０６の内部表面３１０と直接的に接触しない。バルブローター１３
６の下部表面３２８は、それらのそれぞれのリセスの各々へＯ型リング３３２、
３３８および３４０をわずかに圧縮する。明らかなように、このことは、それら
の周囲縁部の周りのＯ型リング３３２、３３８および３４０の圧縮を生じる。本
発明の好ましい実施形態において、各Ｏ型リング３３２、３３８および３４０の
周囲縁部の周りの圧縮は、均一である。The valve rotor 136 is located within the first portion 306 and is provided with a smooth cylindrical outer surface 342. In one embodiment, the valve rotor 13
6 is disposed within the first portion 306 such that its smooth outer surface 342 does not directly contact the inner surface 310 of the first portion 306. Valve rotor 13
6, an O-ring 332 into each of their respective recesses.
Slightly compress 338 and 340. As will be apparent, this results in compression of the O-rings 332, 338 and 340 around their peripheral edges. In a preferred embodiment of the present invention, the compression around the peripheral edge of each O-ring 332, 338 and 340 is uniform.

【００７７】 チュービング１４０は、入口ポート１４６に接続されて、チュービング１４０
が適切な入口ポート１４６と整列するまでバルブローター１３６を回転させるこ
とにより、バルブローター１３６に流体および／またはガスを選択的に送達する
。システム１００の代替的実施形態（ここで、分配バルブ１２８が分配プレート
およびマニホルドブロックを介して入口ポート１４６に接続される）は、図２１
〜２３を参照して以下に詳細に記載される。The tubing 140 is connected to the inlet port 146 and the tubing 140
By selectively rotating the valve rotor 136 until is aligned with the appropriate inlet port 146, fluid and / or gas is selectively delivered to the valve rotor 136. An alternative embodiment of the system 100 (where the distribution valve 128 is connected to the inlet port 146 via a distribution plate and manifold block) is shown in FIG.
-23 are described in detail below.

【００７８】 バルブローター１３６の連絡ポート３２６は、経路３４８に接続される。経路
３４８は、バルブローター１３６を通って、連絡ポート３２６から反応チャンバ
１６０へと延びる。１つの実施形態において、経路３４８の容積は、このシステ
ムにより入口ポート１４６を通って送達される流体の最も小さなパルスにおける
流体の少なくとも２倍の容積を保持する容積である。例えば、１つの実施形態に
おいて、経路３４８の容積は、１０〜１０００μＬの間である。別の実施形態に
おいて、経路３４８の容積は、５０〜５００μＬの間である。３８μＬの流体と
いう最も小さなパルスを有するなお別の実施形態において、経路３４８の容積は
、７６〜１００μＬの間である。The communication port 326 of the valve rotor 136 is connected to the path 348. Path 348 extends through valve rotor 136 from communication port 326 to reaction chamber 160. In one embodiment, the volume of path 348 is a volume that retains at least twice the volume of the fluid in the smallest pulse of fluid delivered through inlet port 146 by the system. For example, in one embodiment, the volume of pathway 348 is between 10-1000 μL. In another embodiment, the volume of pathway 348 is between 50-500 μL. In yet another embodiment having the smallest pulse of 38 μL of fluid, the volume of path 348 is between 76-100 μL.

【００７９】 別の実施形態において、経路３４８の容積は、反応チャンバの容積の少なくと
も半分の容積である。例えば、１つの実施形態において、経路３４８の容積：反
応チャンバ１６０の容積の比は、２：１〜１：１の範囲内である。このように、
この例において、反応チャンバ１６０の容積が１００ｍｌである場合、経路３４
８に容積は、５０〜１００ｍｌの間である。このことは、この流体が反応チャン
バ１６０に達する前に確実に適切な混合が行われることを補助する。In another embodiment, the volume of channel 348 is at least half the volume of the reaction chamber. For example, in one embodiment, the ratio of the volume of the path 348 to the volume of the reaction chamber 160 is in the range of 2: 1 to 1: 1. in this way,
In this example, if the volume of the reaction chamber 160 is 100 ml, the path 34
8, the volume is between 50-100 ml. This helps to ensure proper mixing before the fluid reaches the reaction chamber 160.

【００８０】 チェックバルブ３４４は、経路３４８に配置される。チェックバルブ３４４の
ボールは、連絡ポート３２６およびプラグ３４５と交互に接触する。プラグ３４
５は、チェックバルブ３４４のボールの動きの範囲を制限するようにチェックバ
ルブ３４４の上に配置される。１つの実施形態において、チェックバルブ３４４
のボールは、ＴＥＦＲＯＮ（登録商標）材料から作製される。しかし、チェック
バルブ３４４のボールは、他の材料から作製され得、その結果、このボールは、
実質的に完全な球体へとできるだけ近づけて作製され、連絡ポート３２６に対し
て良好な座部を提供し得ることは当業者に明らかである。他の材料の例としては
、以下が挙げられる：鋼、ステンレス鋼、サファイア、セラミック、ルビーまた
は合成ルビー。The check valve 344 is disposed on the path 348. The ball of the check valve 344 alternately contacts the communication port 326 and the plug 345. Plug 34
5 is disposed on the check valve 344 so as to limit the range of movement of the ball of the check valve 344. In one embodiment, the check valve 344
Are made from TEFRON® material. However, the ball of the check valve 344 can be made from other materials so that the ball
It will be apparent to those skilled in the art that it can be made as close as possible to a substantially complete sphere and provide a good seat for the communication port 326. Examples of other materials include: steel, stainless steel, sapphire, ceramic, ruby or synthetic ruby.

【００８１】 図３の実施形態において、Ｏ型リング３３２、３３８、および３４０は、図２
０に示されるように、バルブローター１３６と第２の部分３０８との間に小間隙
２００４空間を作製し、この第２の部分３０８は、バルブローター１３６が、異
なるバルブ位置を通って回転されるとき、ＡＣＮのような洗浄流体で充填され得
るか、そして／または洗い流され得る。チェックバルブ３４４は、経路３４８か
らこの間隙空間２００４へまたは入口ポート１４６へと流体の逆流を防止するた
めに提供される。In the embodiment of FIG. 3, O-rings 332, 338, and 340 are shown in FIG.
As shown at 0, a small gap 2004 space is created between the valve rotor 136 and the second portion 308, where the second portion 308 is rotated through different valve positions. Sometimes, it can be filled with a cleaning fluid, such as ACN, and / or can be washed away. A check valve 344 is provided to prevent fluid backflow from path 348 to this interstitial space 2004 or to inlet port 146.

【００８２】 連絡ポート３２６と入口ポート１４６との間の交点の分解組立図を図２０に示
す。図２０に示されるように、チェックバルブ３４４の下の連絡ポート３２６の
サイズは、混入を減少するために最小限にされる。さらに、Ｏ型リング３３２の
側面の間の領域２００８は、連絡ポート３２６からの任意の逆流が集まり得る領
域を縮小するために最小限にされる。An exploded view of the intersection between the communication port 326 and the inlet port 146 is shown in FIG. As shown in FIG. 20, the size of the communication port 326 below the check valve 344 is minimized to reduce contamination. Further, the area 2008 between the sides of the O-ring 332 is minimized to reduce the area where any backflow from the communication port 326 can collect.

【００８３】 図３に戻ると、経路３４８は、連絡ポート３２６と出口ポート３４６とを接続
する。出口ポート３４６は、反応チャンバ１６０と流体連絡している。連絡ポー
ト３２６を通って流れる流体またはガスは、チェックバルブ３４４を通過し、そ
して経路３４８を通って渦流チャンバ（ｓｗｉｒｌ ｃｈａｍｂｅｒ）３５０へ
と移動する。渦流チャンバ３５０は、形状が円錐型であり、そしてまた入口ポー
ト１４６を通ってシステムにより送達される流体の最小パルスの流体容積の少な
くとも２倍の流体容積を保持するように設計される。図３に示される実施形態に
おいて、渦流チャンバ３５０は、経路３４８の一方の末端にある。しかし、渦流
チャンバ３５０は、経路３４８内のいずれの場所にも配置され得る。Returning to FIG. 3, a path 348 connects the communication port 326 and the outlet port 346. Outlet port 346 is in fluid communication with reaction chamber 160. Fluid or gas flowing through communication port 326 passes through check valve 344 and travels through path 348 to swirl chamber 350. The swirl chamber 350 is conical in shape and is also designed to hold a fluid volume that is at least twice the fluid volume of the minimum pulse of fluid delivered by the system through the inlet port 146. In the embodiment shown in FIG. 3, vortex chamber 350 is at one end of path 348. However, swirl chamber 350 may be located anywhere in path 348.

【００８４】 流体が経路３４８を通って、そして渦流チャンバ３５０を通って移動するにつ
れ、渦流チャンバ３５０の形状は、バルブローター１３６中の流体に渦を巻かせ
、そしてそれによって出口ポート３４６を通って出る前に流体を混合する。バル
ブローター１３６中の流体を混合させるための渦流チャンバ３５０の代わりに、
またはこれに加えて、市販の静的ミキサーもまた使用され得ることは、当業者に
明らかである。As fluid moves through path 348 and through swirl chamber 350, the shape of swirl chamber 350 causes the fluid in valve rotor 136 to swirl, and thereby through outlet port 346 Mix fluids before leaving. Instead of a swirl chamber 350 for mixing the fluid in the valve rotor 136,
Or, in addition, it will be apparent to those skilled in the art that commercially available static mixers may also be used.

【００８５】 別の実施形態において、チェックバルブ３４４は、入口ポート１４６の各々に
配置され得る。このような実施形態において、入口ポートは、インジェクターの
ように働き、ここで、チェックバルブは、バネ式であり、そしてバルブローター
の連絡ポートがチェックバルブと整列した場合のみ開口する。この実施形態にお
いて、流体の実質的な逆流は入口ポート１４６に入らないが、逆流は、経路３４
８から、バルブローター１３６と第２の部分３０８との間の間隙空間２００４ま
で生じ得る。この実施形態において、以下でさらに詳細に議論されるように、図
１８に示す入口ポート形状を使用し、そしてバルブローター１３６と第２の部分
３０８との間のいずれの間隙空間も最小限にするために、Ｏ型リングの使用を避
け、それによって混入を最小にすることは好ましい。In another embodiment, a check valve 344 may be located at each of the inlet ports 146. In such an embodiment, the inlet port acts like an injector, where the check valve is spring-loaded and opens only when the communication port of the valve rotor is aligned with the check valve. In this embodiment, no substantial backflow of fluid enters the inlet port 146, but the backflow is
8 to the interstitial space 2004 between the valve rotor 136 and the second portion 308. In this embodiment, the inlet port configuration shown in FIG. 18 is used, and any gap space between the valve rotor 136 and the second portion 308 is minimized, as discussed in more detail below. Therefore, it is preferable to avoid the use of O-rings, thereby minimizing contamination.

【００８６】 第１の部分３０６には、その上部末端上に開口部３５２がさらに提供される。
出口ポート３４６は、開口部３５２に配置され、そして経路３４８および反応チ
ャンバ１６０と流体連絡している。図３に示されるように、バルブローター１３
６は、渦流チャンバ３５０に隣接し、かつ出口ポート３４６の開始部分に設けら
れた凹部（ｒｅｃｅｓｓ）３５４を有する。Ｏ型リング３５６（上記のＯ型リン
グと同様）は、凹部３５４に設置され、第１の部分３０６内のバルブローター１
３６の先端の上の領域への流体の漏れを防止する。The first portion 306 is further provided with an opening 352 on its upper end.
Outlet port 346 is located in opening 352 and is in fluid communication with passage 348 and reaction chamber 160. As shown in FIG.
6 has a recess 354 adjacent to the swirl chamber 350 and at the beginning of the outlet port 346. An O-ring 356 (similar to the O-ring described above) is located in the recess 354 and the valve rotor 1 in the first portion 306
Prevents fluid from leaking into the region above the tip of 36.

【００８７】 スラスト軸受けアセンブリ３６０は、バルブローター１３６の上部末端に設け
られる。スラスト軸受けアセンブリ３６０は、スラスト洗浄機３６２およびスラ
スト軸受け３６４を備える。スラスト軸受けアセンブリ３６０はさらに、スラス
ト洗浄機３６２の先端の上に波洗浄機３６６を備える。波洗浄機３６６は、波形
形状を有し、その結果、この「波」は、スラスト洗浄機３６２に対して下向きの
圧力を適用する。スラスト軸受け３６４は、次いで、例えば、耐漏れバルブを設
けるように、バルブローター１３６およびＯ型リング３３２、３３８、および３
４０に対して下向きの圧力を提供する。バネまたは同様のデバイスの他の型を使
用して、それらが密着されるようにＯ型リングを予め装填しうることは、当業者
に明らかである。The thrust bearing assembly 360 is provided at the upper end of the valve rotor 136. The thrust bearing assembly 360 includes a thrust washer 362 and a thrust bearing 364. The thrust bearing assembly 360 further comprises a wave washer 366 above the tip of the thrust washer 362. The wave washer 366 has a wavy shape, so that the “wave” applies a downward pressure on the thrust washer 362. The thrust bearing 364 is then attached to the valve rotor 136 and O-rings 332, 338, and 3 to provide, for example, a leak-proof valve.
Provides a downward pressure on 40. It will be apparent to those skilled in the art that springs or other types of similar devices may be used to pre-load the O-rings so that they are in close contact.

【００８８】 （Ｂ．ポートレイアウト） 図４を参照して、図２の線４−４に沿って撮った断面図を示す。特に、図４は
、第２の部分３０８の上部表面３１４の平面図を示す。この平面図に、本発明の
実施形態に従うロータリーバルブアセンブリ１３８の入口ポート１４６に関する
オリゴヌクレオチド合成試薬の配置の例を示す。図４に示すような試薬の特定の
配置により、固相合成が可能になり、高純度かつ高収率のオリゴヌクレオチドが
得られる。認識されるように、試薬の数および配置は、本発明の使用に依存して
変化し得る。例えば、ペプチド合成、または核酸もしくはタンパク質の精製に使
用される場合、ポートレイアウトの構成は、反応の型および順序に基づいて決定
され得る。(B. Port Layout) Referring to FIG. 4, a cross-sectional view taken along line 4-4 in FIG. 2 is shown. In particular, FIG. 4 shows a top view of the upper surface 314 of the second portion 308. This plan view illustrates an example of the placement of oligonucleotide synthesis reagents with respect to the inlet port 146 of the rotary valve assembly 138 according to an embodiment of the present invention. The particular arrangement of reagents as shown in FIG. 4 allows for solid phase synthesis, resulting in oligonucleotides of high purity and high yield. As will be appreciated, the number and arrangement of reagents can vary depending on the use of the present invention. For example, when used for peptide synthesis, or nucleic acid or protein purification, the configuration of the port layout can be determined based on the type and sequence of the reactions.

【００８９】 ホーム位置４０４から始まって、時計回りに作動すると、４つのテトラゾール
（ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＥＴ３およびＴＥＴ４）位置４０８，４２０、４３２
および４４４は、これらがホスホルアミダイト（Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔ）位置４１２、
４１６、４２４および４２８とそれぞれ隣接し、そして３つのさらなる（Ｘ、Ｙ
、Ｚ）位置４３６、４４０および４４８とそれぞれさらに隣接するように間隔を
開けられる。Ｘ、ＹおよびＺ位置は、種々の塩基改変を可能にするために提供さ
れる。例えば、位置Ｘ、ＹおよびＺは、混合塩基、標識ヌクレオチド、ヌクレオ
チド誘導体、レポーター分子が連結されるヌクレオチド、またはスペーサー（例
えば、炭素またはポリエチレングリコールスペーサー）のために用いられ得る。
位置Ｘ、ＹおよびＺはまた、デオキシウラシル、デオキシイノシン、ホスホロチ
オエート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｉａｔｅ）、および他の５’改変（例えば、リ
ン酸化、ビオチン、蛍光、ローダミン、第一級アミンまたは蛍光色素（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可
能））のために使用され得る。なおさらに、Ｘ、ＹおよびＺ位置は、５’改変剤
（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（例えば、アミノ改変剤Ｃ３、Ｃ６、Ｃ１２、アミノ改変
剤５、アミノ改変剤Ｃ６ ＴＦＡ、リン酸化またはチオール改変剤Ｃ６）、５’
または３’改変剤（例えば、チオール改変剤Ｃ６ Ｓ−Ｓ、スペーサー９、スペ
ーサーＣ３）、配列改変剤（例えば、アミノ改変剤Ｃ６ ｄＴ、アミノ改変剤Ｃ
２ ｄＴ、ビオチン−ｄＴ、またはカルボキシ−ｄＴ）、標識試薬（例えば、ソ
ラレンＣ２、ビオチン、フルオレセイン、アクリジン、ＢｉｏＴＥＧ、コレステ
リル−ＴＥＧまたはＤＮＰ−ＴＥＧ）、または３’改変剤（例えば、アミノ改変
剤Ｃ３ ＣＰＧ、アミノ改変剤Ｃ７ ＣＰＧ、チオール改変剤Ｃ３ Ｓ−Ｓ Ｃ
ＰＧ、３’リン酸ＣＰＧ、ＢｉｏＴＥＧ ＣＰＧ、フルオロセインＣＰＧまたは
アクリジンＣＰＧ）（これらは、Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔｅｒｌｉｎ
ｇ，ＶＡから現在入手可能）のために使用され得る。Starting from the home position 404 and operating clockwise, the four tetrazole (TET1, TET2, TET3 and TET4) positions 408, 420, 432
And 444 indicate that they are phosphoramidite (A, G, C, T) positions 412,
416, 424 and 428, respectively, and three additional (X, Y
, Z) spaced further adjacent to locations 436, 440 and 448, respectively. The X, Y and Z positions are provided to allow for various base modifications. For example, positions X, Y and Z can be used for mixed bases, labeled nucleotides, nucleotide derivatives, nucleotides to which reporter molecules are linked, or spacers (eg, carbon or polyethylene glycol spacers).
Positions X, Y, and Z may also be used for deoxyuracil, deoxyinosine, phosphorothioate, and other 5 ′ modifications (eg, phosphorylation, biotin, fluorescence, rhodamine, primary amine or fluorescent dye (Life
Technologies, Inc. , Rockville, MD)). Still further, the X, Y and Z positions are 5 ′ modifiers (eg, amino modifiers C3, C6, C12, amino modifier 5, amino modifier C6 TFA, phosphorylation or thiol modifier C6), 5 '
Or 3 'modifiers (e.g., thiol modifier C6S-S, spacer 9, spacer C3), sequence modifiers (e.g., amino modifier C6 dT, amino modifier C)
2 dT, biotin-dT, or carboxy-dT), a labeling reagent (eg, psoralen C2, biotin, fluorescein, acridine, BioTEG, cholesteryl-TEG or DNP-TEG), or a 3 ′ modifier (eg, amino modifier C3) CPG, amino modifier C7 CPG, thiol modifier C3 S-S C
PG, 3 ′ phosphate CPG, BioTEG CPG, fluorescein CPG or acridine CPG) (these are Glen Research, Sterlin).
g, currently available from VA).

【００９０】 テトラゾールは、ホスホルアミダイトのための穏和な酸アクチベーターである
。使用時に、バルブローター１３６は、添加される、選択されたホスホルアミダ
イトの入口ポートとその隣接するアクチベーターポートとの間を行き来する。こ
れらの２つの流体は、短く、タイミングを合わせたパルスでバルブローター１３
６の経路３４８へ交互に導入される。その結果、ホスホルアミダイトとアクチベ
ーターとの混合は、流体が反応チャンバ１６０に達する前に、経路３４８で生じ
る。[0090] Tetrazoles are mild acid activators for phosphoramidites. In use, the valve rotor 136 moves back and forth between the selected phosphoramidite inlet port to be added and its adjacent activator port. These two fluids are pulsed with a short, timed pulse
6 are alternately introduced into path 348. As a result, mixing of the phosphoramidite with the activator occurs in path 348 before the fluid reaches reaction chamber 160.

【００９１】 時計回りを続けて、補助試薬（ＣＡＰ Ｂ、ＣＡＰ Ａ、ＯＸＩＤ １、ＯＸ
ＩＤ ２およびＴＣＡ）を、２つのアセトニトリル（ＡＣＮ １およびＡＣＮ
２）位置４５２および４７６に隣接する、４５６、４６０、４６４、４６８、お
よび４７２に、それぞれ配置した。ＣＡＰ ＢポートおよびＣＡＰ Ａポートは
、カップリング相の後に使用された２部分キャッピング試薬のためのポートであ
る。キャッピング試薬は、混合されると不安定であるので、２つの部分で保存す
る。このように、ＣＡＰ ＡおよびＣＡＰ Ｂのポートを、バルブローターが２
つのポートの間で容易に行き来し得るように、互いに隣接して配置する。使用時
に、これらの２つの流体を、流体が反応チャンバ１６０に達する前に、ＣＡＰ
ＡおよびＣＡＰ Ｂの混合が経路３４８で生じるように、短く、タイミングを合
わせたパルスでバルブローター１３６の経路３４８に交互に導入する。[0091] Continuing clockwise, the auxiliary reagents (CAP B, CAP A, OXID 1, OX
ID 2 and TCA) with two acetonitriles (ACN 1 and ACN)
2) Arranged at 456, 460, 464, 468, and 472 adjacent positions 452 and 476, respectively. CAP B port and CAP A port are ports for the two-part capping reagent used after the coupling phase. Since the capping reagent is unstable when mixed, it is stored in two parts. In this way, the ports of CAP A and CAP B are connected by two valve rotors.
Place them next to each other so that they can be easily moved between the two ports. In use, these two fluids are subjected to CAP before the fluids reach the reaction chamber 160.
Short and timed pulses are alternately introduced into the path 348 of the valve rotor 136 so that mixing of A and CAP B occurs in path 348.

【００９２】 位置４６４は、ＯＸＩＤ １（酸化試薬）のためのポートであり、この酸化試
薬は、キャッピング相の後、ホスホルアミダイトの各添加の最後に使用される。
位置４６８（ＯＸＩＤ ２と標識している）は、酸化試薬のための別のポートで
あり得るか、または位置４６８は、別の型の試薬（例えば、硫化試薬）のための
予備ポートとして使用され得る。ＴＣＡ（脱ブロック化試薬または脱トリチル化
試薬）は、ホーム位置４０４に近い、位置４７２に配置される。なぜなら、脱ト
リチル化相は、新たなホスホルアミダイト各々が添加される直前に起きるからで
ある。位置４５２および４７６のＡＣＮ １およびＡＣＮ ２の配置は、合成サ
イクルにおいて使用される場合、必要時に、ＡＣＮで試薬を迅速にパージするこ
とを可能にする。Position 464 is a port for OXID 1 (oxidizing reagent), which is used after the capping phase and at the end of each addition of phosphoramidite.
Position 468 (labeled OXID 2) may be another port for an oxidizing reagent, or position 468 may be used as a spare port for another type of reagent (eg, a sulfurizing reagent). obtain. The TCA (deblocking or detritylating reagent) is located at location 472, close to home location 404. This is because the detritylation phase occurs just before each new phosphoramidite is added. The placement of ACN 1 and ACN 2 at positions 452 and 476, when used in a synthesis cycle, allows the ACN to quickly purge reagents when needed.

【００９３】 最後に、ＧＡＳは、ホーム位置４０４に隣接した位置４８０に提供される。ガ
スは、任意のガスであり得、好ましくは不活性ガスであり、より好ましくはヘリ
ウム、窒素またはアルゴンからなる群からのガスであり得る。位置４８０からの
ガスを用いて、バルブローター１３６および反応チャンバ１６０からの試薬を排
気し、そして反応チャンバ１６０中の固体支持体を乾燥する。具体的には、合成
プロセスにおける異なる工程の間に固体支持体を乾燥させることによって、固体
支持体は、反応チャンバ１６０に導入される次のガスをより良好に受け入れ得る
。固体支持体としてＣＰＧを使用する場合、例えば、工程間のＣＰＧの乾燥は、
ＣＰＧがこのＣＰＧの孔において毛管作用を利用して、反応チャンバ１６０に導
入される次の流体をより良好に受け入れることを可能にする。さらに、システム
を排気するためにガスを使用することによって、混入率（ｃｏｎｔａｍｉｎａｔ
ｉｏｎ ｒａｔｉｏ）を減少させる。なぜなら、試薬の所望されない混合に起因
する試薬の希釈が減少するからである。Finally, the GAS is provided at a location 480 adjacent to the home location 404. The gas can be any gas, preferably an inert gas, and more preferably a gas from the group consisting of helium, nitrogen or argon. The gas from position 480 is used to evacuate the valve rotor 136 and reagents from the reaction chamber 160 and dry the solid support in the reaction chamber 160. Specifically, by drying the solid support during different steps in the synthesis process, the solid support may better accept the next gas introduced into the reaction chamber 160. When using CPG as a solid support, for example, drying CPG between steps
It allows the CPG to take advantage of the capillary action in the holes of this CPG to better receive the next fluid introduced into the reaction chamber 160. In addition, by using gas to exhaust the system, the contaminat
ion ratio). This is because dilution of the reagent due to undesired mixing of the reagent is reduced.

【００９４】 本発明の１つの実施例において、β−シアノエチルホスホルアミダイト合成サ
イクルに塩基を添加するための工程が提供される。脱トリチル化は、概して、合
成サイクルの第１の相として行われる。バルブローター１３６は、ホーム位置４
０４で開始する。次いで、バルブローター１３６は、脱ブロック化試薬または脱
トリチル化試薬（ＴＣＡ）位置４７２へと反時計回りに回転する。位置４７２か
ら、ＴＣＡを、各パルス間で予め決められた小休止を伴って、数回、好ましくは
９回のタイミングを合わせたパルスでバルブローター１３６を介して反応チャン
バ１６０に分配される。In one embodiment of the present invention, a step is provided for adding a base to a β-cyanoethyl phosphoramidite synthesis cycle. Detritylation is generally performed as the first phase of a synthesis cycle. The valve rotor 136 is in the home position 4
Start at 04. The valve rotor 136 then rotates counterclockwise to the deblocking or detritylating reagent (TCA) position 472. From position 472, the TCA is dispensed to the reaction chamber 160 via the valve rotor 136 in several, preferably nine, timed pulses, with a predetermined pause between each pulse.

【００９５】 次いで、バルブローター１３６は、ガス分配（ＧＡＳ）位置４８０へと時計回
りに再び回転し、そしてガスを分配する前に、隣接する洗浄（ＡＣＮ ２）位置
４７６へと時計回りに回転し、そしてＡＣＮの１回のタイミングを合わせたパル
スを分配する。上記で議論されるように、ガスをこの段階で用いて、必要な場合
に支持体体表面から試薬をフラッシュし、そしてこの支持体表面を乾燥させる。The valve rotor 136 then rotates clockwise again to the gas distribution (GAS) position 480, and rotates clockwise to the adjacent wash (ACN 2) position 476 before distributing the gas. , And one pulse of ACN that is timed is distributed. As discussed above, gas is used at this stage to flush reagents from the support surface, if necessary, and to dry the support surface.

【００９６】 合成プロセスの第２の相、すなわち、カップリング相において、塩基を添加す
る。この例において、ホスホルアミダイトアデニンを添加する。バルブローター
１３６は、ＴＥＴ １位置４０８へと時計回りに回転し、そしてアクチベーター
であるテトラゾールが１回のタイミングを合わせた短いパルスで分配される。次
いで、バルブローター１３６は、Ａ位置４１２へと時計回りに回転し、そしてホ
スホルアミダイトアデニンが１回のタイミングを合わせた短いパルスで分配され
る。次いで、バルブローター１３６は、位置４０８と４１２との間の前後を行き
来する。その結果、ホスホルアミダイトおよびアクチベーターが交互のパルスで
バルブローター１３６の経路３４８に分配される。これらの流体が、経路３４８
および渦流チャンバ３５０を通って移動するにつれて、これらの流体は、共に混
合され、次いで、反応チャンバ１６０を行き来する。In the second phase of the synthesis process, the coupling phase, a base is added. In this example, phosphoramidite adenine is added. The valve rotor 136 rotates clockwise to the TET 1 position 408 and the activator tetrazole is dispensed in one timed short pulse. The valve rotor 136 then rotates clockwise to the A position 412, and the phosphoramidite adenine is dispensed in one timed short pulse. The valve rotor 136 then moves back and forth between positions 408 and 412. As a result, the phosphoramidite and activator are distributed in alternating pulses to the path 348 of the valve rotor 136. These fluids pass through path 348
As they move through the swirl chamber 350, these fluids mix together and then travel back and forth through the reaction chamber 160.

【００９７】 合成プロセスの第３の相、すなわち、キャッピング相において、キャッピング
試薬を添加する。このように、バルブローター１３６は、ＣＡＰ Ａ位置４６０
へと反時計回りに回転し、そしてキャッピング試薬の一方の部分が、タイミング
を合わせた短いパルスで分配される。次いで、バルブローター１３６は、ＣＡＰ
Ｂ位置４５６へと反時計回りに回転し、そしてキャッピング試薬の他方の部分
が、タイミングを合わせた短いパルスで分配される。上記で説明するように、こ
のキャッピング試薬は、混合されると不安定であるので、２つの部分に分けられ
る。このように、バルブローター１３６は、キャッピング試薬の２つの部分が交
互のパルスでバルブローター１３６の経路３４８へ分配されるように、位置４６
０と４５６との間を行き来する。これらの流体が経路３４８および渦流チャンバ
３５０を通って移動するにつれて、これらの流体は、共に混合され、次いで反応
チャンバ１６０を行き来する。In the third phase of the synthesis process, the capping phase, the capping reagent is added. Thus, the valve rotor 136 is positioned at the CAP A position 460
Counter-clockwise, and one portion of the capping reagent is dispensed in short, timed pulses. Next, the valve rotor 136 operates as a CAP.
Rotating counter-clockwise to position B 456, the other portion of the capping reagent is dispensed in short, timed pulses. As explained above, this capping reagent is unstable when mixed, and is divided into two parts. In this manner, the valve rotor 136 is positioned such that the two portions of the capping reagent are dispensed into the path 348 of the valve rotor 136 in alternating pulses.
Switch back and forth between 0 and 456. As these fluids move through path 348 and swirl chamber 350, they mix together and then travel to and from reaction chamber 160.

【００９８】 合成プロセスの第４の相、すなわち、酸化相において、酸化試薬を添加する。
このように、バルブローター１３６は、ＯＸＩＤ １位置４６４へと時計回りに
回転し、そして予め決められた量の酸化試薬が分配される。この酸化試薬は、個
体支持体に添加された塩基に水分子を付加する。他の試薬は水分感受性であるの
で、次いで、バルブローター１３６は、ガス分配（ＧＡＳ）位置４８０へと時計
回りに回転し、そしてガスを分配する。上記で議論されるように、このガスをこ
の段階で用いて、必要時に支持体表面から試薬をフラッシュし、そして支持体表
面を乾燥させる。１つの実施形態において、次いで、バルブローター１３６は、
ホーム位置４０４に戻り、そしてモータードライブシステムが、バルブローター
１３６がホームにあることを記録したことを確認するようにチェックする。失敗
し、そしてモータードライブシステムが、バルブローターがホームにいることを
記録しなかった場合、このシステムは、この一連の合成を停止する。別の実施形
態において、バルブローター１３６は、代わりにＴＣＡ位置４７２へと直接回転
して、次のホスホルアミダイトの添加の準備をする。In the fourth phase of the synthesis process, the oxidation phase, an oxidizing reagent is added.
Thus, valve rotor 136 rotates clockwise to OXID 1 position 464 and a predetermined amount of oxidizing reagent is dispensed. This oxidizing reagent adds a water molecule to the base added to the solid support. Since the other reagents are moisture sensitive, valve rotor 136 then rotates clockwise to gas distribution (GAS) position 480 and distributes the gas. As discussed above, this gas is used at this stage to flush reagents from the support surface when needed and to dry the support surface. In one embodiment, the valve rotor 136 is then
Return to home position 404 and check to make sure that the motor drive system has recorded that valve rotor 136 is home. If it fails, and the motor drive system does not record that the valve rotor is home, the system stops the sequence. In another embodiment, valve rotor 136 is instead rotated directly to TCA position 472 to prepare for the next phosphoramidite addition.

【００９９】 図４に示されるように、上部表面３１４に関する試薬の配置を用いると、互い
に上記試薬位置の各々が近いことにより、より短いサイクル時間が可能になる。
しかし、バルブローター１３６の入口ポート１４６に関する種々の試薬配置が、
オリゴヌクレオチドまたはペプチドの製造に使用され得ることは、オリゴヌクレ
オチド合成またはペプチド合成の当業者に明らかである。As shown in FIG. 4, the use of an arrangement of reagents with respect to the upper surface 314 allows for shorter cycle times due to the proximity of each of the reagent positions to one another.
However, various reagent arrangements with respect to the inlet port 146 of the valve rotor 136
It will be apparent to those skilled in the art of oligonucleotide or peptide synthesis that they may be used for the production of oligonucleotides or peptides.

【０１００】 本発明の１つの実施形態において、ヌクレオチドの伸長鎖に１つのオリゴヌク
レオチドを付加するためのサイクルは、１．５〜３分間である。従って、この実
施形態において、２５塩基長のオリゴヌクレオチドは、本発明に従って、約３８
〜７５分間で合成され得る。ヌクレオチドの付加の間に使用される工程に依存し
て、本発明を用いて３０〜４５秒間のサイクル時間を達成することが可能である
ことは、当業者に明らかである。In one embodiment of the invention, the cycle for adding one oligonucleotide to a stretch of nucleotides is 1.5 to 3 minutes. Thus, in this embodiment, a 25 base long oligonucleotide may comprise about 38
Can be synthesized in ~ 75 minutes. It will be apparent to those skilled in the art that it is possible to achieve a cycle time of 30-45 seconds with the present invention, depending on the steps used during the nucleotide addition.

【０１０１】 第２の位置の上部表面３１４の平面図の第２の実施形態を、図１８に示す。こ
の実施形態において、入口ポート１８０４が提供される。１つの入口ポート１８
０８は洗浄溶液（例えば、ＡＣＮ）に接続される。洗浄チャネル１８１２は、ポ
ート１８０８に接続され、そして各ポートの間に延びる。使用時に、バルブロー
ター１３６が入口ポートの間で回転するにつれて、バルブローター１３６の連絡
ポート３２６は、洗浄チャネル１８１２中に洗浄溶液を通過させ、このことによ
り、混入率を減少させる。A second embodiment of a top view of the upper surface 314 in a second position is shown in FIG. In this embodiment, an inlet port 1804 is provided. One inlet port 18
08 is connected to a cleaning solution (eg, ACN). A wash channel 1812 is connected to ports 1808 and extends between each port. In use, as the valve rotor 136 rotates between the inlet ports, the communication port 326 of the valve rotor 136 allows the cleaning solution to pass through the cleaning channel 1812, thereby reducing contamination.

【０１０２】 さらに、この代替的実施形態の上部表面に、２つの出口ポート１８１６および
１８２０が提供される。流体がバルブローターと、ロータリーバルブの第２の部
分との間の間隙空間に集まる場合、洗浄溶液を間隙空間を通してフラッシュし得
る。出口ポート１８１６および１８２０は、フラッシュする間に間隙空間から流
体を排出する出口として働くように提供される。この実施形態において、ＴＥＦ
ＬＯＮ（登録商標）材料（Ｅ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓから
入手可能）をバルブローターおよびバルブローターアセンブリの固定部分に使用
し得る。なぜなら、この材料は、非反応性であり、そして合成プロセスにおいて
代表的に使用される試薬とともに使用されるに値するからである。上記で議論し
たように、間隙空間が最小限になるようにＯ型リングを使用しないロータリーバ
ルブ設計でこの実施形態を用いることは好ましい。Additionally, two outlet ports 1816 and 1820 are provided on the top surface of this alternative embodiment. If fluid collects in the interstitial space between the valve rotor and the second portion of the rotary valve, the cleaning solution may be flushed through the interstitial space. Outlet ports 1816 and 1820 are provided to serve as outlets for draining fluid from the interstitial space during a flush. In this embodiment, the TEF
LON® material (available from EI Du Pont de Nemours) may be used for the valve rotor and the stationary part of the valve rotor assembly. This is because this material is non-reactive and deserves to be used with reagents typically used in synthetic processes. As discussed above, it is preferred to use this embodiment in a rotary valve design that does not use an O-ring to minimize interstitial space.

【０１０３】 （Ｃ．別の実施形態） 本発明のシステムの代替の実施形態が、図２１〜２３に示される。図２１を参
照すれば、ジステム２１００が示される。システム２１００は、分配プレート２
１０４およびマニホルドブロック２１０８を備える。分配プレート２１０４およ
びマニホルドブロック２１０８は、分配バルブ１２８をロータリーバルブ１３８
に連結するためのチュービング１４０の代わりに用いられるように設計される。C. Alternative Embodiments An alternative embodiment of the system of the present invention is shown in FIGS. Referring to FIG. 21, a stem 2100 is shown. System 2100 includes distribution plate 2
104 and a manifold block 2108. The distribution plate 2104 and the manifold block 2108 connect the distribution valve 128 to the rotary valve 138.
Is designed to be used in place of tubing 140 for coupling to.

【０１０４】 この分配バルブをロータリーバルブの入り口ポートに連結するためのチュービ
ングを用いることに伴う問題の１つは、同時に９６のオリゴヌクレオチドを合成
するように設計されたシステムの場合にそうであるように、このチュービングが
マルチ合成プロセスを実施する場合にはわずらわしいということである。さらに
、大量のチュービングの使用は、１つ以上の漏出が発生し得る可能性を増大する
。従って、接続のためにチュービングを使用することは、時間を浪費し、そして
定常的なメンテナンスを必要とする。さらに、チュービングはいくらか弾性の材
料からなるので、このチュービングは、バネのように働く傾向にある。分配バル
ブがオンである場合、このチュービングを通る加圧された流体の流れはこのチュ
ービングをわずかに伸張させる。次いで、分配バルブがオフに切り換えられる場
合、このチュービングはそのもとのサイズに戻り、これは、チュービング中の過
剰の流体をチュービングの末端から入り口ポートに噴出させる。システム２１０
０は、分配バルブからロータリーバルブへの流体の漏出の可能性を低下し、そし
て反応チャンバへ送達された正確な容積の流体をより良好に制御することを可能
にする。One of the problems with using tubing to connect this distribution valve to the inlet port of a rotary valve, as would be the case for a system designed to synthesize 96 oligonucleotides simultaneously. Second, the tubing is cumbersome when implementing a multi-composition process. Further, the use of large amounts of tubing increases the likelihood that one or more leaks can occur. Thus, using tubing for the connection is time consuming and requires constant maintenance. In addition, because the tubing is made of a somewhat elastic material, the tubing tends to work like a spring. When the dispensing valve is on, the flow of pressurized fluid through the tubing causes the tubing to extend slightly. The tubing then returns to its original size when the dispensing valve is switched off, which causes excess fluid in the tubing to squirt from the end of the tubing into the inlet port. System 210
A zero reduces the likelihood of fluid leakage from the dispensing valve to the rotary valve and allows for better control of the exact volume of fluid delivered to the reaction chamber.

【０１０５】 図２１〜２３に示すとおり、分配プレート２１０４は、入り口ポート２１１２
を有する。分配バルブ１２８は、ねじ込みまたは当業者に明白な他の装着手段に
より入り口ポート２１１２に直接接続される。モータードライブシステム１４２
は、ボルト、ネジなどを介して分配プレート２１０４の底に装着される。各モー
タードライブシステム１４２のシャフト１５２は、分配プレート２１０４中の穴
２１１６を通って、およびマニホルドブロック２１０８中の整列された穴２１２
０を通って伸び上がる。１つの実施形態において、分配プレート２１０４および
マニホルドブロック２１０８は、Ｅ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒ
ｓから購入可能なＴＥＦＬＯＮ（登録商標）材料を用いて作製される。別の実施
形態において、分配プレート２１０４およびマニホルドブロック２１０８は、ニ
ッケルコーティングステンレス鋼からなり、ここでこのコーティングは、Ｒｅｆ
ｒａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｈｏｅｎｉｘ，Ａｒｉｚｏｎａから入手可能な拡散
結合（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｂｏｎｄｉｎｇ）プロセスを用いて、適用された。As shown in FIGS. 21-23, the distribution plate 2104 includes an inlet port 2112
Having. The distribution valve 128 is connected directly to the inlet port 2112 by screwing or other mounting means apparent to those skilled in the art. Motor drive system 142
Is mounted on the bottom of the distribution plate 2104 via bolts, screws and the like. Shaft 152 of each motor drive system 142 passes through holes 2116 in distribution plate 2104 and aligned holes 212 in manifold block 2108.
Stretch up through zero. In one embodiment, the distribution plate 2104 and the manifold block 2108 are E. coli. I. Du Pont de Nemour
It is made using TEFLON® material, which can be purchased from s. In another embodiment, distribution plate 2104 and manifold block 2108 are made of nickel-coated stainless steel, where the coating is Ref
Adapted using a diffusion bonding process available from rac Systems, Phoenix, Arizona.

【０１０６】 マニホルドブロック２１０８は、ボルト２１３２を用いて分配プレート２１０
４に装着される。マニホルドブロック２１０８がまた、ネジまたはいくつかの他
の類似の固定機構を用いて、装着され得ることは、当業者に明白である。マニホ
ルドブロック２１０８は、材料の層から構成され（詳細は図２３に示される）、
各層はそれ自身の試薬に対応する。各マニホルドブロック２１０８の上層２１２
４は、図３に示されるようなロータリーバルブ１３８の第２部分３０８を置換す
る。示されるように、入り口ポート１４６は、上層２１２４に形成される。上記
で考察したように、Ｏ型リング（示さず）は、入り口ポート１４６の周りに配置
され、混入比率を低下させ得る。The manifold block 2108 is mounted on the distribution plate 210 using bolts 2132.
4 is attached. It will be apparent to those skilled in the art that the manifold block 2108 can also be mounted using screws or some other similar securing mechanism. The manifold block 2108 is composed of layers of material (details are shown in FIG. 23),
Each layer corresponds to its own reagent. Upper layer 212 of each manifold block 2108
4 replaces the second part 308 of the rotary valve 138 as shown in FIG. As shown, entrance port 146 is formed in upper layer 2124. As discussed above, an O-ring (not shown) may be placed around the entrance port 146 to reduce the entrainment ratio.

【０１０７】 図２２に示されるように、ロータリーバルブ１３８は、マニホルドブロック２
１０８の上層２１２４の頂部に配置される。詳細には、バルブローター１３６は
、モータードライブシステム１４２のシャフト１５２に装着され、そしてシャフ
ト１５２上の中心に置かれる。次いで、ロータリーバルブ１３８の第１部分３０
６は、バルブローター１３６の周りに配置され、そしてネジ、ボルトなどにより
上層２１２４に装着される。反応チャンバ１６０は、ロータリーバルブ１３８の
頂部に配置される。As shown in FIG. 22, the rotary valve 138 is connected to the manifold block 2.
108 is located on top of the upper layer 2124. Specifically, the valve rotor 136 is mounted on the shaft 152 of the motor drive system 142 and is centered on the shaft 152. Then, the first part 30 of the rotary valve 138
6 is located around the valve rotor 136 and is attached to the upper layer 2124 by screws, bolts, or the like. Reaction chamber 160 is located on top of rotary valve 138.

【０１０８】 使用中、流体またはガスは、入り口ポート２１１２を介して分配プレート２１
０４に入る。次いで、この流体またはガスは、分布プレート２１０４上で入り口
ポート２１１２を出口ポート２１２８に連絡するチャネル（示さず）を介して、
分配プレート２１０４上に配置された各マニホルドブロック２１０８に分配され
る。１つの実施形態において、上記で考察したＯ型リング３３２、３３８、およ
び３４０に類似のＯ型リング（示さず）は、出口ポート２１２８の回りに配置さ
れ、分配プレート２１０４とマニホルドブロック２１０８との間を適合させる。
このＯ型リングは、分配プレート２１０４からマニホルドブロック２１０８への
流体の漏出耐久移動（ｌｅａｋ ｐｒｏｏｆ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を可能にする
。In use, fluid or gas is supplied to the distribution plate 21 via the inlet port 2112.
Enter 04. The fluid or gas then flows through a channel (not shown) connecting the inlet port 2112 to the outlet port 2128 on the distribution plate 2104
It is distributed to each manifold block 2108 arranged on the distribution plate 2104. In one embodiment, an O-ring (not shown), similar to the O-rings 332, 338, and 340 discussed above, is disposed about the outlet port 2128 and between the distribution plate 2104 and the manifold block 2108. To match.
This O-ring allows for leak proof transfer of fluid from distribution plate 2104 to manifold block 2108.

【０１０９】 一旦、流体またはガスがマニホルドブロック２１０８に入ると、各流体または
ガスは別の通路を有し、それにより、２つの流体または２つのガスが接触したり
相互作用したりすることはない。図２２に示すように、流体またはガスは、まず
マニホルドブロック２１０８中の垂直チャネル２２０４を昇り、特定の流体また
はガスに専用のブロックの層に達する。マニホルドブロック２１０８の１つの層
２３０８の例は、図２３に示される。[0109] Once the fluids or gases enter the manifold block 2108, each fluid or gas has a separate passage so that the two fluids or gases do not contact or interact. . As shown in FIG. 22, the fluid or gas first rises up a vertical channel 2204 in the manifold block 2108 to reach a layer of the block dedicated to the particular fluid or gas. An example of one layer 2308 of the manifold block 2108 is shown in FIG.

【０１１０】 一旦、流体またはガスが、マニホルドブロック２１０８中の層２３０８に達す
ると、この流体またはガスは、水平チャネル２３０４中の層２３０８の周囲を流
れる。水平チャネル２３０４は、別の垂直チャネル２３１２に流体連絡され、こ
れは、上層２１２４の特定の入り口ポート１４６に連絡される（図２１を参照の
こと）。各入り口ポート１４６は、マニホルドブロック２１０８を通って移動す
る対応する垂直チャネル２３１２を有する。各層において水平チャネル２３０４
を設計する場合は、試薬の混入が生じないように、垂直チャネル２３１２または
２２０４と重複しないように注意を払わなければならない。１つの実施形態にお
いて、マニホルドブロック２１０８中の水平チャネル２３０４は、図２３に示さ
れるように、この層の最外側のまわりに配置される。それぞれの連続的な層にお
いて、水平チャネルは、重複が生じないように、その水平チャネルの下の層の水
平チャネルのわずかに内側に配置される。それぞれの流体またはガスは、別の層
２３０８を有する。インレットポート１４６に供給されるべき流体またはガスの
数に依存して、多数の層２３０８が存在し得る。Once the fluid or gas reaches layer 2308 in manifold block 2108, the fluid or gas flows around layer 2308 in horizontal channel 2304. The horizontal channel 2304 is in fluid communication with another vertical channel 2312, which is in communication with a specific inlet port 146 of the upper layer 2124 (see FIG. 21). Each inlet port 146 has a corresponding vertical channel 2312 that moves through the manifold block 2108. Horizontal channel 2304 in each layer
Care must be taken when designing a to ensure that reagent contamination does not occur and does not overlap with vertical channel 2312 or 2204. In one embodiment, the horizontal channels 2304 in the manifold block 2108 are located around the outermost of this layer, as shown in FIG. In each successive layer, the horizontal channel is located slightly inside the horizontal channel of the layer below that horizontal channel so that no overlap occurs. Each fluid or gas has another layer 2308. There may be multiple layers 2308 depending on the number of fluids or gases to be supplied to inlet port 146.

【０１１１】 図２１〜２３に示される実施形態において、マニホルドブロック２１０８は、
８つのロータリーバルブおよびモーターを収容するように設計される。そして分
配プレート２１０４は、６つのマニホルドブロック２１０８または４８のロータ
リーバルブを収容するように設計される。当業者に明らかなように、分配プレー
ト２１０４は、多数のロータリーバルブを収容するように設計され得る。１つの
実施形態において、２つの分配プレート２１０４は、お互いに隣接して配置され
、その結果９６のロータリーバルブの統合が同時に生じ得る。In the embodiment shown in FIGS. 21-23, the manifold block 2108
Designed to house eight rotary valves and a motor. The distribution plate 2104 is then designed to accommodate six manifold blocks 2108 or 48 rotary valves. As will be apparent to those skilled in the art, distribution plate 2104 may be designed to accommodate a number of rotary valves. In one embodiment, the two distribution plates 2104 are positioned adjacent to each other, such that integration of the 96 rotary valves can occur simultaneously.

【０１１２】 （ＩＩＩ．モータードライブシステム） 図５を参照すれば、モータードライブシステム１４２が示される。第ＩＩ節に
おいて上で考察したように、モータードライブシステム１４２は、バルブーロー
ター１３６をその指示された位置に回転するように用いられる。III. Motor Drive System Referring to FIG. 5, a motor drive system 142 is shown. As discussed above in Section II, motor drive system 142 is used to rotate valve-rotor 136 to its indicated position.

【０１１３】 １つの実施形態において、同様に、ステッパモーター１４４は、バルブロータ
ー１３６を回転するために用いられる。ステッパモーターは、この適用における
使用のために魅力的である。なぜなら、これは、ギヤトレインに頼ることなく、
直接的なコントローラーとして用いられ得るからである。１つの実施形態におい
て、ステッパモーター１４４は、１回転あたり２００ステッピングを有する。In one embodiment, stepper motor 144 is also used to rotate valve rotor 136. Stepper motors are attractive for use in this application. Because, without relying on the gear train,
This is because it can be used as a direct controller. In one embodiment, stepper motor 144 has 200 steppings per revolution.

【０１１４】 ステッパモーターは、本質的に単純な装置であるが、それらは、ゼロ位または
「ホーム（自己）ｈｏｍｅ」参照を決定する外部手段をなお必要とする。ステッ
パモーターは、通常４つの巻線を有する。これはモーター電機子が回転する場合
、対になって、または単独でのいずれかでエネルギーを与えられるにちがいない
。各ステッピングについての特有の励起パターンは、モーターが回転される場合
、あらゆる４つのステッピングを反復されるに違いない。このモーターの回転位
置は、ステッピングの回数のトラック、およびそれらの方向を維持することによ
りモニタリングされる。While stepper motors are essentially simple devices, they still require external means to determine the zeroth or “home” reference. Stepper motors typically have four windings. This must be energized when the motor armature rotates, either in pairs or alone. The unique excitation pattern for each stepping must repeat every four steppings when the motor is turned. The rotational position of this motor is monitored by keeping track of the number of steps and their direction.

【０１１５】 通常、モーターについてのドライバエレクトロニクスは、３つもしくは４つの
モーターを操作し得るコンピュータ互換性カードか、またはモーターについての
ゼロ参照を決定するための別のシステムのいずれかとして供給される。Typically, the driver electronics for the motor is supplied either as a computer compatible card that can operate three or four motors, or another system for determining a zero reference for the motor.

【０１１６】 本実施形態において、図５において示されるように、ドライバエレクトロニク
ス５０４およびゼロ位参照システム５０８をステッパモーター１４４の後部末端
上に取り付け、そして従来のコンピュータカードまたは従来モーターのゼロ参照
システムの代わりに使用する。特に、ドライバエレクトロニクス５０４を回路基
板５０６上に取り付ける。一つの実施形態において、モータードライブシステム
１４２は、わずか５バイナリービットのデータを使用して、ホストコンピュータ
から直接制御される。４ビットをモーター励起のために使用して、１ビットをゼ
ロ参照位置に戻って報告するために使用する。このモータードライブシステム１
４２を用いて、ホストコンピュータに取り付けられたデジタル入力／出力（ＩＯ
）カードを使用して、１００を超えるステッパモーターを同時に容易に操作し得
る。一つの実施形態において、ドライバエレクトロニクス５０４のモーター回路
の光学アイソレーションは、コンピュータのエレクトロニクスが、一過的な高電
圧および駆動高電力誘導負荷に通常付随する、他の外力によって損傷するという
感受性を減少させることが好ましくあり得る。一つの実施形態において、光学ア
イソレーションは、ドライバエレクトロニクス５０４とは別個の分離回路基板上
に配置される。In this embodiment, as shown in FIG. 5, the driver electronics 504 and the zero reference system 508 are mounted on the rear end of the stepper motor 144 and replace the conventional computer card or the conventional motor zero reference system. Used for In particular, driver electronics 504 is mounted on circuit board 506. In one embodiment, the motor drive system 142 is controlled directly from the host computer using as little as 5 binary bits of data. Four bits are used for motor excitation and one bit is used to report back to the zero reference position. This motor drive system 1
Using the digital input / output (IO) attached to the host computer
) The card can be used to easily operate over 100 stepper motors simultaneously. In one embodiment, the optical isolation of the motor circuitry of the driver electronics 504 reduces the susceptibility of the computer electronics to be damaged by other external forces, usually associated with transient high voltage and driving high power inductive loads. May be preferred. In one embodiment, the optical isolation is located on a separate circuit board separate from the driver electronics 504.

【０１１７】 現在入手可能なコンピュータ（例えば、ＰＣ）に関して、ホストコンピュータ
により複数のモーターに対して直接モーターパルス励起パターンを生成すること
が可能である。一つの実施形態において、１〜９６以上のステッパモーター間で
、各ロータリーバルブアセンブリに対して一つのモーターが、２３３ＭＨＺで作
動するたった一つのＰｅｎｔｉｕｍ（登録商標） ＰＣコンピュータの手段によ
って同時に操作される。With currently available computers (eg, PCs), it is possible for the host computer to generate motor pulse excitation patterns directly for multiple motors. In one embodiment, between one to 96 or more stepper motors, one motor for each rotary valve assembly is operated simultaneously by means of only one Pentium PC computer operating at 233 MHZ.

【０１１８】 本発明のモータードライブシステム１４２は、ステッパモーター１４４の両末
端で利用可能なシャフト１５２を有するステッパモーター１４４を使用する。シ
ャフト１５２の第１末端５１２を、ステッパモーター１４４をバルブローター１
３６に接続するために使用する。第１末端５１２は、バルブローター１３６に直
接結合され得るか、図５において示されるように、第１末端５１２は、延長シャ
フト５１６に結合され得る。次いでこの延長シャフト５１６は、バルブローター
１３６に結合され得る。第２末端５２０は、以下にさらに詳細に記載されるよう
に、ゼロ位参照システム５０８をマウンティングするために使用される。モータ
ーの一つの末端のみ利用可能なシャフトを有するステッパモーターもまた利用可
能であるということが当業者に対して明らかであり、ここでドライバエレクトロ
ニクス５０４およびゼロ位参照システム５０８は、バルブローター１３６と同じ
シャフトの末端に接続される。The motor drive system 142 of the present invention uses a stepper motor 144 having a shaft 152 available at both ends of the stepper motor 144. The first end 512 of the shaft 152 is connected to the stepper motor 144 by the valve rotor 1.
Used to connect to 36. First end 512 may be directly coupled to valve rotor 136, or first end 512 may be coupled to extension shaft 516, as shown in FIG. The extension shaft 516 may then be coupled to the valve rotor 136. The second end 520 is used to mount the zero position reference system 508, as described in further detail below. It will be apparent to those skilled in the art that a stepper motor having a shaft only available at one end of the motor may also be used, where the driver electronics 504 and the zero position reference system 508 are the same as the valve rotor 136 Connected to the end of the shaft.

【０１１９】 ドライバエレクトロニクス５０４を、コネクター５４８によって、そして好ま
しくは、上記の光学アイソレーターを通してホストコンピュータ（示さず）に接
続する。ドライバエレクトロニクス５０４は、ステッパモーター１４４を制御し
て、その結果ステッパモータ１４４の位置が、ホストコンピュータがトランジス
タ−トランジスタ論理回路（ＴＴＬ）レベルシグナルをドライバエレクトロニク
ス５０４に送信することによってモニターされて、そして制御される。これは、
ホストコンピュータがモーター励起シグナルを発生する能力、モーター位置のト
ラックを維持する能力、および位置センサを読み取る能力を利用することによっ
て、ゼロ位参照システム５０８を、モータードライブシステム１４２の部分とし
てドライバエレクトロニクス５０４と一緒に備えることを可能にする。The driver electronics 504 is connected to a host computer (not shown) by connector 548 and preferably through the optical isolator described above. The driver electronics 504 controls the stepper motor 144 such that the position of the stepper motor 144 is monitored and controlled by the host computer sending a transistor-transistor logic (TTL) level signal to the driver electronics 504. Is done. this is,
By taking advantage of the host computer's ability to generate motor excitation signals, maintain a track of motor position, and read position sensors, the zero position reference system 508 can be integrated with driver electronics 504 as part of the motor drive system 142. Allows us to prepare together.

【０１２０】 （Ａ．ゼロ位参照システム） ゼロ位参照システム５０８は、固定されたプレート５２８上に取り付けられた
発光ダイオード（ＬＥＤ）５２４から構成される。回転開口部ディスク５３２を
シャフト１５２の第２末端５２０上に取り付ける。シリコン検出器５３６および
演算増幅器（ＯＡ）５４０を、ドライバエレクトロニクス５０４を有する回路基
板上に固定して取り付ける。A. Zero Reference System The zero reference system 508 consists of a light emitting diode (LED) 524 mounted on a fixed plate 528. A rotating aperture disk 532 is mounted on the second end 520 of the shaft 152. A silicon detector 536 and an operational amplifier (OA) 540 are fixedly mounted on a circuit board having driver electronics 504.

【０１２１】 ２００の位置から固有のモーター位置を正確に同定するために、ゼロ位参照シ
ステム５０８が４００の中の一つの部分に対しておよそ正確であることが不可欠
である。シリコン検出器５３６は、長方形センシング要素（示さず）を有する。
一つの実施形態において、長方形センシング要素は、およそ０．００８インチ×
０．２４０インチまでである。開口部ディスク５３２は、検出器５３６のセンシ
ング要素のサイズに一致する幅を有する半径方向開口部５４４を有する。そのよ
うなものとして、上記の実施形態において、半径方向開口部５４４の幅は、およ
そ０．００８インチである。To accurately identify a unique motor position from the 200 positions, it is essential that the zero position reference system 508 be approximately accurate for one portion of the 400. Silicon detector 536 has a rectangular sensing element (not shown).
In one embodiment, the rectangular sensing element measures approximately 0.008 inches x
Up to 0.240 inches. Opening disk 532 has a radial opening 544 having a width that matches the size of the sensing element of detector 536. As such, in the above embodiment, the width of the radial opening 544 is approximately 0.008 inches.

【０１２２】 一つ以上の検出器５３６を使用して、一つのモーター位置よりも多くのモータ
ー位置を検出し得ることが当業者に明らかである。例えば、さらなる半径方向開
口部および検出器が、開口部ディスクに追加され得、その結果モーターが「ホー
ム」位置および中途の位置にいつ存在するかを、ゼロ位参照システム５０８が、
同定し得る。It will be apparent to one of skill in the art that one or more detectors 536 may be used to detect more than one motor position. For example, additional radial apertures and detectors may be added to the aperture disc so that the zero position reference system 508 determines when the motor is in the "home" and mid-way positions.
Can be identified.

【０１２３】 開口部ディスク５３２は、シリコン検出器５３６のセンシング要素の近接で回
転し、ソースＬＥＤ５２４を開口部ディスク５３２の下に取り付ける。一つの実
施形態において、ＬＥＤ５２４を、開口部ディスク５３２の下におよそ０．５イ
ンチで取り付ける。長軸をシャフト１５２に対して、半径方向にして取り付けら
れた細いセンシング要素を組み込むことによって、開口部ディスク５３２の開口
部５４４がＬＥＤ５２４からの光を暴露する場合、最大のシグナルが利用可能で
ある。The aperture disk 532 rotates in proximity to the sensing element of the silicon detector 536, mounting the source LED 524 below the aperture disk 532. In one embodiment, the LEDs 524 are mounted approximately 0.5 inches below the opening disk 532. By incorporating a thin sensing element mounted radially to the shaft 152 relative to the shaft 152, the largest signal is available when the opening 544 of the opening disk 532 exposes light from the LED 524. .

【０１２４】 演算増幅器５４０をシリコン検出器５３６に接続し、そして検出器５３６から
のシグナルを増幅させるように使用されて、その結果、そのシグナルがホストコ
ンピュータに送還され得る。一つの実施形態において、演算増幅器５４０は、Ｍ
ｉｃｒｏｐｏｅｗｒ Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｕｐｐｌｙ Ｒａｉｌ ｔｏ Ｒａｉｌ
増幅器（ＯＰ１９１）である。この特定の増幅器が好ましい。なぜなら、その増
幅器はステッパモーター１４４が作動するのに使用されるのと同じ電源を使用し
得るからである。そのようなものとして、この実施形態において、ゼロ位参照シ
ステム５０８に、ステッパモーター１４４に提供する励起電源と同じ５〜１２ボ
ルトの供給電圧によって、電力が供給される。さらに、モータードライブシステ
ム１４２は、ステッパモーター１４４のシャフト１５２がその回転を停止した後
、シャフト１５２ゼロ位参照システム５０８を使用して位置測定を成し得るので
、モーター励起に起因する電気的干渉がより小さい。An operational amplifier 540 is connected to the silicon detector 536 and used to amplify the signal from the detector 536 so that the signal can be sent back to the host computer. In one embodiment, operational amplifier 540 includes M
micropoewr Single Suppley Rail to Rail
It is an amplifier (OP191). This particular amplifier is preferred. Because the amplifier may use the same power supply used to operate the stepper motor 144. As such, in this embodiment, the zero reference system 508 is powered by the same supply voltage of 5-12 volts as the excitation power supply provided to the stepper motor 144. Further, the motor drive system 142 can make position measurements using the shaft 152 zero position reference system 508 after the shaft 152 of the stepper motor 144 has stopped rotating, so that electrical interference due to motor excitation can be reduced. Less than.

【０１２５】 （Ｂ．ドライバエレクトロニクス） ドライバエレクトロニクス５０４が、モーターを駆動させ、そしてステッピン
グスピードを立ち上げるために使用されるパルスを発達させるために供給される
。ホストコンピュータは、励起パターンシグナルをドライバエレクトロニクスに
送信して、モーターが動くべき場所を示し（すなわち、時計回りに１段階、また
は反時計回りに１段階）、そしてそのモーターの位置情報を更新する。一つの実
施形態において、ステッパモーター１４４は、２０の異なる位置を有し、各位置
は、１０段階の増分を用いて記述される（例えば、第１位置、通常「ホーム」位
置は２００であり、第２位置は２１０など、３９０まで）。各位置は、回転弁ア
センブリ１３８の入口弁１４６に対応する。B. Driver Electronics Driver electronics 504 is provided to drive the motor and develop the pulses used to ramp up the stepping speed. The host computer sends an excitation pattern signal to the driver electronics to indicate where the motor should move (i.e., one step clockwise or one step counterclockwise) and update the position information of the motor. In one embodiment, the stepper motor 144 has 20 different positions, each position being described using 10-step increments (eg, the first position, typically the “home” position is 200; The second position is up to 390, such as 210). Each position corresponds to an inlet valve 146 of the rotary valve assembly 138.

【０１２６】 一つの実施形態において、ドライバエレクトロニクス５０４は、トランジスタ
が遮断された場合の一過性逆電圧から出力用トランジスタを保護するためのダイ
オードクランプと共に４つの出力用ダーリントントランジスタから構成される。
励起パルス幅およびタイミングは、ホストコンピュータによって直接決定され、
従ってエレクトロニクスをコンピュータに適合させるためにステッパモーター１
４４上に取り付けられるべきエレクトロニクスの量を最少化する。In one embodiment, the driver electronics 504 is comprised of four output Darlington transistors, with diode clamps to protect the output transistor from transient reverse voltages when the transistor is turned off.
The excitation pulse width and timing are determined directly by the host computer,
Therefore, to adapt the electronics to the computer, stepper motor 1
Minimize the amount of electronics that must be mounted on 44.

【０１２７】 各ステッパモーター１４４を、外部光学アイソレーション基板およびコンピュ
ータに取り付けられるデジタルＩＯカードによってホストコンピュータに接続す
る。一つの実施形態において、６個の９６ビットＩＯカードを使用して、９６の
ステッパモーターを制御する。Each stepper motor 144 is connected to a host computer by an external optical isolation board and a digital IO card attached to the computer. In one embodiment, six 96-bit IO cards are used to control 96 stepper motors.

【０１２８】 一つの実施形態において、抗バックラッシ特徴はまた、以下に詳細に議論され
るように、ステッパモーター１４４を駆動するコンピュータプログラムに組み込
まれ、その結果、バルブローター１３６の回転は、回転の初めの方向に無関係に
、いつも同じ方向で終了する。例えば、コンピュータプログラムは、ステッパモ
ーター１４４が、バルブローター１３６を所望の位置を１段通り過ぎて回転させ
、次いで１段戻らせるように設計される。この抗バックラッシ特徴は、Ｏ型リン
グ３３２、３３８および３４０に起因する、バルブローター１３６の回転に対す
る任意のドラグを克服することが好ましい。In one embodiment, the anti-backlash feature is also incorporated into a computer program that drives the stepper motor 144, as discussed in detail below, so that the rotation of the valve rotor 136 starts at the beginning of the rotation. Regardless of the direction, always end in the same direction. For example, the computer program is designed to cause the stepper motor 144 to rotate the valve rotor 136 past the desired position one step and then back. This anti-backlash feature preferably overcomes any drag on rotation of valve rotor 136 due to O-rings 332, 338 and 340.

【０１２９】 （ＩＶ．出力モニタ） 図６を参照して、出力モニタ６００を示す。出力モニタ６００は、合成システ
ム１００（図１に示す）とともに用いられる二重波長分光光度計であり、これに
よりシステム１００によって行われている反応効率をモニタする。１実施形態に
おいて、出力モニタ６００は、オリゴヌクレオチド合成プロセス用の流出液中に
存在するトリチル量をモニタする。出力モニタ６００を用いて、反応によって生
じる流出液中に存在する種々の試薬または化学薬品の量をモニタすることも可能
である。(IV. Output Monitor) Referring to FIG. 6, an output monitor 600 is shown. The output monitor 600 is a dual wavelength spectrophotometer used with the synthesis system 100 (shown in FIG. 1) to monitor the efficiency of the reaction being performed by the system 100. In one embodiment, the output monitor 600 monitors the amount of trityl present in the effluent for the oligonucleotide synthesis process. The output monitor 600 can also be used to monitor the amount of various reagents or chemicals present in the effluent resulting from the reaction.

【０１３０】 当該分野で周知であるように、合成中のプロセスの効率の重要な測定には、流
出液中に存在するトリチルの量の測定がある。収率をモニタするために、トリチ
ル系基のようなモニタリング試薬を使用することが、Ｈｏｒｎらの米国特許第４
，８００，１６６号にさらに詳細に記載される。同特許を本明細書中で参考とし
て援用する。As is well known in the art, an important measure of the efficiency of the process during the synthesis includes measuring the amount of trityl present in the effluent. The use of monitoring reagents, such as trityl-based groups, to monitor yields has been described by Horn et al. In US Pat.
, 800,166. This patent is incorporated herein by reference.

【０１３１】 トリチルのスペクトルの性質は、青色発光ダイオード（ＬＥＤ）によって提供
され得る基本的に青色光の吸光率が、流出液中に存在するトリチル量に関数的な
関係であるということである。本発明において、トリチルモニタリングプロセス
は、トリチルを含有する流出液が製造プロセスで通常用いられるチュービング１
４０内にある間に行われる。The nature of the spectrum of trityl is that basically the extinction of blue light that can be provided by a blue light emitting diode (LED) is a functional relationship to the amount of trityl present in the effluent. In the present invention, the trityl monitoring process is based on tubing 1 where the effluent containing trityl is typically used in the manufacturing process.
This is done while within 40.

【０１３２】 合成プロセスの効率の他の測定は、流出液中の試薬または化学製品の量の測定
である。流出液中に特定の試薬または特定の化学製品の量の顕著な増加がある場
合、これが試薬または化学製品との反応が完了したというインジケータとなる。
このタイプのフィードバックを用いると、反応チャンバに送達される試薬または
化学製品の量を最適化し、それにより完全な反応が起こることを保証し、かつ試
薬または化学製品の浪費を減少することが可能になる。Another measure of the efficiency of the synthesis process is to measure the amount of reagents or chemicals in the effluent. If there is a significant increase in the amount of a particular reagent or chemical in the effluent, this is an indicator that the reaction with the reagent or chemical is complete.
With this type of feedback, it is possible to optimize the amount of reagents or chemicals delivered to the reaction chamber, thereby ensuring that a complete reaction takes place and reducing waste of reagents or chemicals Become.

【０１３３】 出力モニタ６００の二重波長分光光度計は、光学センサ６０４、ＬＥＤドライ
バ６０８、およびシグナルプロセッサ６１２からなる。The dual-wavelength spectrophotometer of the output monitor 600 includes an optical sensor 604, an LED driver 608, and a signal processor 612.

【０１３４】 （Ａ．光学センサ） 図６および７を参照すると、光学センサ６０４は２つの部分からなり、その２
つの部分の間にチュービング１４０を配置するための空間を設けた共通円形断面
を有する。第１の部分において、青色ＬＥＤ６１６および赤色ＬＥＤ６２０は、
チュービング１４０の一方の面に沿って一列に互いに隣接して取付けられる。Ｌ
ＥＤ６１６および６２０から発せられる光は、チュービング１４０の軸７０８に
平行かつ軸７０８を中心とした狭いスリット７０４（図７に示す）を通る。スリ
ット７０４の狭い幅７０６は、チュービング１４０の内径７１０に整合するよう
に選択される。スリット７０４の長さは、２つのＬＥＤ６１６および６２０を結
合させた直径と一致する。A. Optical Sensor Referring to FIGS. 6 and 7, the optical sensor 604 is composed of two parts.
It has a common circular cross section with a space for placing tubing 140 between the two parts. In the first part, the blue LED 616 and the red LED 620
Attached adjacent to each other in a row along one side of tubing 140. L
Light emanating from EDs 616 and 620 passes through a narrow slit 704 (shown in FIG. 7) parallel to and centered on axis 708 of tubing 140. The narrow width 706 of the slit 704 is selected to match the inner diameter 710 of the tubing 140. The length of the slit 704 corresponds to the combined diameter of the two LEDs 616 and 620.

【０１３５】 内部増幅器（図示せず）とともにシリコンダイオード光検出器６２８を含む検
出アセンブリ６２４は、光学センサ６０４の第２の部分の比較スリット７１２の
後方であり、照射スリット７０４の正反対側に配置される。A detection assembly 624 including a silicon diode photodetector 628 with an internal amplifier (not shown) is located behind the comparison slit 712 in the second part of the optical sensor 604 and directly opposite the illumination slit 704. You.

【０１３６】 ＬＥＤ６１６および６２０は、１ＫＨｚのレートで交互にオンにされる。ＬＥ
Ｄ６１６および６２０と検出アセンブリ６２４との間の光路長は、整列したスリ
ット７０４と７１２およびＬＥＤ６１６と６２０の位置を用いて、チュービング
１４０の中心を通るＬＥＤ光の透過率を最適化し、チュービング１４０の側壁を
使って流出液の周りの光の透過率を最小化するように設計される。The LEDs 616 and 620 are turned on alternately at a rate of 1 KHz. LE
The optical path length between D 616 and 620 and the detection assembly 624 optimizes the transmission of LED light through the center of the tubing 140 using aligned slits 704 and 712 and the location of the LEDs 616 and 620, Is designed to minimize the transmission of light around the effluent.

【０１３７】 （Ｂ．ＬＥＤドライバ） ＬＥＤドライバ６０８は、一連のシグナルを提供するためにカウントダウンさ
れ、デコードされるアナログ方形波発信器からなる。まず、９６個のＬＥＤを同
時に駆動することが可能な低ソースインピーダンス１ＫＨｚの方形波シグナルが
提供される。B. LED Driver The LED driver 608 consists of an analog square wave transmitter that is counted down and decoded to provide a series of signals. First, a square wave signal with a low source impedance of 1 KHz capable of driving 96 LEDs simultaneously is provided.

【０１３８】 ＬＥＤ６１６および６２０は、方形波の半分のサイクルの間に交互にオンとな
るように、極性を逆にして並列に接続される。各ダイオードの可変直列レジスタ
は、光出力が標準値に整合され得るように含まれる。また、各照射期間の後半の
半分のサイクルの間だけ、合成した光透過シグナルをモニタすることが望ましい
ので、基本発振シグナルおよび合成した分割方形波をデコートすることによって
測定ゲートのセットが得られる。The LEDs 616 and 620 are connected in parallel with opposite polarities so that they alternately turn on during half a square wave cycle. A variable series resistor for each diode is included so that the light output can be matched to a standard value. Also, since it is desirable to monitor the combined light transmission signal only during the latter half cycle of each irradiation period, a set of measurement gates is obtained by decoding the fundamental oscillation signal and the combined split square wave.

【０１３９】 （Ｃ．シグナルプロセッサ） 図６を参照して、シリコン検出器６２８からのシグナルは、内部増幅器（図示
せず）によって赤色発光と青色発光の両方について＋１０ボルトの値まで増幅さ
れる。整合値は、透明な流出液を用い、直列電位差計を用いて個々の光レベルを
調節することによって達成される。C. Signal Processor Referring to FIG. 6, the signal from silicon detector 628 is amplified by an internal amplifier (not shown) to a value of +10 volts for both red and blue emissions. Matching values are achieved by using a clear effluent and adjusting individual light levels using a series potentiometer.

【０１４０】 トリチル測定の実施例では、トリチル濃度が増加するにつれて、青色シグナル
は弱まり、赤色シグナルは基本的に一定のままである。これら２つのシグナルは
、２つのアナログスイッチ（図示せず）および差動増幅器（図示せず）からなる
同期復調器およびフィルタ６３２を用いて分けられる。In an example of a trityl measurement, as the trityl concentration increases, the blue signal weakens and the red signal remains essentially constant. These two signals are separated using a synchronous demodulator and filter 632 consisting of two analog switches (not shown) and a differential amplifier (not shown).

【０１４１】 次いで差動出力は、復調されて、ローパスフィルタ（１０Ｈｚカットオフ）６
３２でフィルタリングされ、デジタルコンピュータ６４０に取付けられたアナロ
グ／デジタル変換器カード６３６へ通される。アナログ／デジタル変換器カード
６３６へ通されるシグナルは、トリチル濃度の非線形関数である。測定が石英キ
ュベットで行われる場合（この場合線形近似を行うためには単純な指数関数で充
分である）でさえ、このことはまた真である。Next, the differential output is demodulated and a low-pass filter (10 Hz cutoff) 6
It is filtered at 32 and passed to an analog / digital converter card 636 attached to a digital computer 640. The signal passed to the analog / digital converter card 636 is a non-linear function of trityl concentration. This is also true, even if the measurements are made in a quartz cuvette, where a simple exponential is sufficient to perform a linear approximation.

【０１４２】 １実施形態において、測定は、チュービング１４０の壁にあるトリチル溶液の
周りの迷光路の存在によって複雑となる。従って、データはＥＸＣＥＬのスプレ
ッドシートを用いてプロットされた電圧対濃度曲線を補正することによって作成
された経験式を用いて直線化される。このアルゴリズムは複数のチャネルを用い
た場合でさえ満足する。In one embodiment, the measurement is complicated by the presence of a stray light path around the trityl solution on the tubing 140 wall. Thus, the data is linearized using an empirical formula created by correcting the voltage vs. concentration curve plotted using an EXCEL spreadsheet. This algorithm is satisfactory even with multiple channels.

【０１４３】 記載されるシステムでは、赤色ＬＥＤ６２０を用いて参照測定を行う。赤色シ
グナルを取り去ることによって、未補正のノイズおよびセンサドリフトをなくす
ことが可能である。In the described system, a red LED 620 is used to perform the reference measurement. By removing the red signal, it is possible to eliminate uncorrected noise and sensor drift.

【０１４４】 トリチル測定の実施例において、コンピュータ６４０が測定をユーザに数値形
式および／または図形式で表示し得、それにより合成プロセスの効率の連続モニ
タリングを達成することができる。さらに、トリチル測定に基づいて、合成プロ
セスの調節をそのプロセス中に行い、効率の増加および試薬の不必要な浪費を減
少することができる。In an embodiment of a trityl measurement, a computer 640 can display the measurement to a user in numerical and / or graphical form, thereby achieving continuous monitoring of the efficiency of the synthesis process. Further, based on the trityl measurement, adjustments to the synthesis process can be made during the process, increasing efficiency and reducing unnecessary waste of reagents.

【０１４５】 １実施形態において、出力モニタからの測定されたシグナルは、仮定した基準
線参照が一方の透明な試薬から他方の透明な試薬へと移動する場合、その仮定し
た基準線参照のシフトを示す。例えば、両方の試薬の色が無色であり、同じに見
えても、ＡＣＮがＴＣＡに置き換えられる場合には、顕著なシフトがモニタの出
力電圧として見られる。In one embodiment, the measured signal from the output monitor indicates the shift of the assumed baseline reference when the assumed baseline reference moves from one transparent reagent to the other. Show. For example, if both reagents are colorless and look the same, but the ACN is replaced by TCA, a significant shift is seen as the monitor output voltage.

【０１４６】 （円形断面を有する）チュービングを介した測定を行う代わりに、矩形石英キ
ュベットを介して同じ測定を行う場合、ＴＣＡまたはＡＣＮを用いて石英キュベ
ットを介した測定値および基準線は一致する。If instead of taking a measurement through tubing (having a circular cross section), the same measurement is taken through a rectangular quartz cuvette, the measured value and reference line through the quartz cuvette using TCA or ACN are coincident .

【０１４７】 図１９は、本発明のシステム１００を用いたオリゴヌクレオチド合成プロセス
によって生じる流出液中にある異なる試薬の出力測定の例を示す。特に、図１９
は、曲線１９０４を有するグラフを示す。曲線１９０４は、ホスホルアミダイト
の添加中の流出液の示す曲線である。曲線１９０４は、合成プロセスの異なるセ
グメントを表すいくつかのピークを有する。第１のピーク１９０８は、流出液中
にあるトリチルを表す。第２のピーク１９１２は結合セグメントを表し、ここで
さらなる塩基が添加される。第３のピーク１９１６はキャッピング試薬を表し、
ここでキャッピング試薬が試薬チャンバに添加される。第４のピーク１９２０は
酸化セグメントを表し、ここで酸化試薬が反応チャンバに添加される。FIG. 19 shows an example of an output measurement of different reagents in the effluent resulting from an oligonucleotide synthesis process using the system 100 of the present invention. In particular, FIG.
Shows a graph with a curve 1904. Curve 1904 is a curve showing the effluent during the phosphoramidite addition. Curve 1904 has several peaks representing different segments of the synthesis process. The first peak 1908 represents trityl in the effluent. The second peak 1912 represents the binding segment where additional base is added. The third peak 1916 represents the capping reagent,
Here, the capping reagent is added to the reagent chamber. The fourth peak 1920 represents an oxidized segment where an oxidizing reagent is added to the reaction chamber.

【０１４８】 また図１９は、新しい試薬が反応チャンバに導入される場合の基準線参照のシ
フトを示す。例えば、脱トリチル化セグメントの前に用いられる洗浄溶液（ＡＣ
Ｎ）の基準線を基準線１９２４に示す。脱トリチル化試薬（ＴＣＡ）の低い方の
基準線を基準線１９２８に示す。反応が一旦完了すると、より多くの試薬が流出
液中に存在し、反応チャンバに残る。これにより基準線がシフトする。そういう
ものとして、流出液の連続モニタリングによって、特定の試薬または特定の化学
製品との反応がいつ完了したかが示される。反応が完了した後でもまだ試薬また
は化学製品が反応チャンバに加えられている場合、その試薬または化学製品の時
間間隔を調整して浪費を避ける必要がある。同様に、試薬または化学製品の供給
が反応中にカットオフされる場合には、その試薬または化学製品の時間間隔を調
整して、完全な反応を起こすことを確実にする必要がある。FIG. 19 also shows the shift of the reference line reference when a new reagent is introduced into the reaction chamber. For example, a wash solution (AC) used before the detritylation segment
The reference line of N) is shown as a reference line 1924. The lower reference line for the detritylation reagent (TCA) is shown as reference line 1928. Once the reaction is complete, more reagent is present in the effluent and remains in the reaction chamber. This shifts the reference line. As such, continuous monitoring of the effluent indicates when the reaction with a particular reagent or a particular chemical has been completed. If reagents or chemicals are still added to the reaction chamber after the reaction is completed, the time intervals of the reagents or chemicals need to be adjusted to avoid waste. Similarly, if the supply of a reagent or chemical is cut off during the reaction, the time interval of the reagent or chemical must be adjusted to ensure a complete reaction.

【０１４９】 本発明に記載されるように、チュービングを介した測定を行う場合、出力電圧
がなぜ異なる試薬に対して変化するかという１つの論理は、測定容器（すなわち
チュービング）が環状、水晶体状の形状を有し、試薬が異なる屈折率を有すると
いうことである。試薬の変更によって生じる屈折率の変化は、チュービングの内
径によって形成される円柱レンズの実効焦点距離の変化に対応する。これらの焦
点距離の変化によって、ＬＥＤから検出器へと透過される光の分布を容易に変化
し得、その結果、図１９に示すように測定された基準線が変化する。When performing measurements via tubing, as described in the present invention, one logic of why the output voltage changes for different reagents is that the measurement vessel (ie, tubing) is annular, lens-like. And that the reagents have different refractive indices. Changes in the refractive index caused by changing the reagent correspond to changes in the effective focal length of the cylindrical lens formed by the inner diameter of the tubing. These changes in focal length can easily change the distribution of light transmitted from the LED to the detector, resulting in a change in the measured reference line as shown in FIG.

【０１５０】 本発明において、種々の試薬が反応チャンバに通されるので、異なる試薬に対
する測定された基準線の変化によって、出力モニタがシステムのウォッシュアウ
ト特性を検出することが可能である。典型的には、トリチルモニタは、洗浄（Ａ
ＣＮ）サイクル中にトリチル出力のみを測定する。本発明の出力モニタの利点は
、反応チャンバに残る流出液のどの程度の量が浪費された試薬であるかを検出し
得るということである。合成に用いられる試薬は高価なため、合成プロセスに必
要な試薬と同じだけの量の試薬のみを用いることが重要である。In the present invention, as various reagents are passed through the reaction chamber, it is possible for the output monitor to detect the washout characteristics of the system by changes in the measured baseline for different reagents. Typically, a trityl monitor is used for cleaning (A
CN) Measure only the trityl output during the cycle. An advantage of the power monitor of the present invention is that it can detect how much of the effluent remaining in the reaction chamber is wasted reagent. Since the reagents used in the synthesis are expensive, it is important to use only the same amount of reagents as those required for the synthesis process.

【０１５１】 別の実施形態において、試薬は、用いられるＬＥＤの数に応じて、異なる色お
よび／または色素、または同じ色および／または色素の異なる濃度で色付けられ
ている。そういうものとして、チュービングを流れる各試薬は、ＬＥＤからの光
を別々に吸収する。このようにして、出力モニタを用いて、どの試薬が任意の所
与の時間に配列に添加されたかを具体的に同定することができる。最終生成物の
プロフィールを得るために、この出力を用いて、正しい試薬を正しい順番で添加
したことを確認し得る。In another embodiment, the reagents are colored with different colors and / or dyes, or different concentrations of the same color and / or dye, depending on the number of LEDs used. As such, each reagent flowing through the tubing absorbs light from the LED separately. In this way, the output monitor can be used to specifically identify which reagent was added to the array at any given time. This output can be used to confirm that the correct reagents have been added in the correct order to obtain the final product profile.

【０１５２】 本発明の出力モニタのフィードバックを用いることによって、特定の反応時に
反応チャンバに加えられる試薬または化学製品の量を調節して、試薬または化学
製品の浪費を減少することができる。例えば、出力モニタからの結果をホストコ
ンピュータにフィードバックして、試薬または化学製品の添加時にシステムのイ
ベントのタイミングまたは圧力を調整し得る。これにより、反応チャンバに送達
される試薬または化学製品の量を制御することができる。このことによって、浪
費をさけ、完全な反応を確実にするために試薬および化学製品の使用を最適化す
る。By using the output monitor feedback of the present invention, the amount of reagents or chemicals added to the reaction chamber during a particular reaction can be adjusted to reduce reagent or chemical waste. For example, results from the output monitor may be fed back to the host computer to adjust the timing or pressure of system events upon addition of reagents or chemicals. This allows the amount of reagent or chemical delivered to the reaction chamber to be controlled. This optimizes the use of reagents and chemicals to avoid waste and ensure a complete reaction.

【０１５３】 代替的な実施形態において、２つ以上の別個の出力モニタを用いることも可能
である。例えば、流出液中の特定の試薬の量を測定するための第１の出力モニタ
が、反応チャンバ１６０からの出口に直接隣接して配置される。この配置によっ
てホストコンピュータへのデータのほぼリアルタイムのフィードバックを可能と
し、合成プロセスを最適化する。トリチル濃度を測定するための第２の出力モニ
タが、反応チャンバ１６０の出口から特定の距離だけ離れて配置される。反応チ
ャンバから離れたこの配置は、脱トリチル化において試薬ＴＣＡの微小パルスが
、各パルス間に微小パルスを有した状態で反応チャンバ１６０に供給されるため
、トリチル測定には好ましい。微小パルスを用いて、脱トリチル化に用いられる
ＴＣＡ量をよりよく制御する。以下に詳細に記載されるように効率を計算するた
めに必要な時間にわたって積分を行う場合、トリチルモニタリング側でチュービ
ングを流れる流体が定常流量であることが好ましい。こういうものとして、脱ト
リチル化セグメントによって生じる洗浄溶液の長い定常圧力が、一定速度で出力
モニタを過ぎたトリチルを押す。In alternative embodiments, two or more separate output monitors can be used. For example, a first output monitor for measuring the amount of a particular reagent in the effluent is located immediately adjacent to the outlet from the reaction chamber 160. This arrangement allows near real-time feedback of data to the host computer, optimizing the synthesis process. A second output monitor for measuring the trityl concentration is located a specific distance from the outlet of the reaction chamber 160. This arrangement away from the reaction chamber is preferred for trityl measurement, as in the detritylation, a minute pulse of the reagent TCA is supplied to the reaction chamber 160 with a minute pulse between each pulse. Using a small pulse, the amount of TCA used for detritylation is better controlled. It is preferred that the fluid flowing through the tubing on the trityl monitoring side has a steady flow when integrating over the time required to calculate the efficiency as described in detail below. As such, the long steady pressure of the wash solution created by the detritylation segment pushes the trityl past the output monitor at a constant rate.

【０１５４】 （Ｖ．レベルセンサシステム） 本発明の１実施形態において、貯蔵容器１２０および１２４は、図１７に示さ
れるレベルセンサシステム１７００と共に備えられ得る。レベルセンサシステム
１７００は、１つ以上の貯蔵容器が空になったとき、または空に近いときをホス
トコンピュータに示す。図１７は、貯蔵容器の側壁１７０４が可視となるように
、貯蔵容器１２０、１２４のうちの１つの断面図を示す。ＬＥＤ１７０８が、側
壁の湾曲部内に配置されるように、ＬＥＤ１７０８を側壁１７０４の１つの部分
に配置する。シリコン検出器１７１２が、図１７に示すように側壁１７０４の対
向する湾曲部にＬＥＤ１７０８と向かい合って配置される。V. Level Sensor System In one embodiment of the present invention, storage vessels 120 and 124 may be provided with a level sensor system 1700 shown in FIG. Level sensor system 1700 indicates to the host computer when one or more storage containers are empty or near empty. FIG. 17 shows a cross-sectional view of one of the storage containers 120, 124 so that the storage container sidewall 1704 is visible. LED 1708 is disposed on one portion of sidewall 1704 such that LED 1708 is disposed within the curvature of the sidewall. A silicon detector 1712 is located opposite the LED 1708 on the opposite curved portion of the side wall 1704 as shown in FIG.

【０１５５】 ＬＥＤ１７０８は、５ボルトの電源により電力供給される。ＬＥＤ１７０８と
シリコン検出器１７１２は共に、図１７に示すように接地される。さらに、シリ
コン検出器１７１２からの出力は、アナログ／デジタル変換器（図示せず）に送
られて、次いでシステム１００のホストコンピュータに送られる。The LEDs 1708 are powered by a 5 volt power supply. Both LED 1708 and silicon detector 1712 are grounded as shown in FIG. Further, the output from silicon detector 1712 is sent to an analog-to-digital converter (not shown) and then to the host computer of system 100.

【０１５６】 ＬＥＤ１７０８および検出器１７１２は、貯蔵容器の周辺部の下部付近に配置
される。貯蔵容器内に流体がある場合、ＬＥＤ１７０８からの光は、図１７にお
いて矢印付きの点線で示すように、貯蔵容器を横切りシリコン検出器１７１２へ
直接伝播する。しかしながら、ＬＥＤ１７０８からの光の上に流体がない場合に
は、流体の屈折率が空気の屈折率と異なるので（例えば流体がない）、その光は
屈折する。この場合、ＬＥＤ１７０８からの光はほとんどシリコン検出器１７１
２に到達しない。そういうものとして、貯蔵容器のうちの１つが空または空に近
いということを示す出力シグナルが、シリコン検出器１７１２からホストコンピ
ュータへと送られる。The LED 1708 and the detector 1712 are located near the lower part of the periphery of the storage container. If there is a fluid in the storage container, the light from the LED 1708 propagates directly across the storage container to the silicon detector 1712, as shown by the dotted arrow in FIG. However, if there is no fluid above the light from LED 1708, the light will be refracted because the refractive index of the fluid will be different from the refractive index of air (eg, no fluid). In this case, most of the light from the LED 1708 is
Do not reach 2. As such, an output signal indicating that one of the storage containers is empty or nearly empty is sent from the silicon detector 1712 to the host computer.

【０１５７】 １実施形態において、これによりホストコンピュータは、空である特定の貯蔵
容器を再充填させるために、ユーザに警告を発信する。しかしながら、別の実施
形態において、より小さな貯蔵容器の各々が、対応するより大きなストックボト
ルに流動的に結合される。ホストコンピュータが、特定の貯蔵容器が空または空
に近いということを示すシグナルを受け取ると、ホストコンピュータは、ストッ
クボトルからより小さな貯蔵容器を自動的に再充填させるために、シグナルを送
り得る。１実施形態において、シグナルは、貯蔵容器を自動的に再充填させるバ
ルブまたはポンプに送られる。[0157] In one embodiment, this causes the host computer to alert the user to refill a particular empty storage container. However, in another embodiment, each of the smaller storage containers is fluidly coupled to a corresponding larger stock bottle. When the host computer receives a signal indicating that a particular storage container is empty or near empty, the host computer may send a signal to automatically refill a smaller storage container from the stock bottle. In one embodiment, the signal is sent to a valve or pump that automatically refills the storage container.

【０１５８】 合成プロセスで用いられる試薬の多くは、時間が経つと劣化する。そういうも
のとして、より小さな容器を再度充填する前に、その小さな容器中のより古い試
薬全てを使い切ることが好ましい。さらに、自動再充填は、試薬が典型的にはほ
ぼ透明な流体であり、貯蔵容器が間違った試薬または化学製品で誤って充填され
る人的ミスが生じ易いために好ましい。容器がシステムによって自動的に再充填
される実施形態において、人間の唯一の関与、従って人的ミスの生じる可能性は
、より大きなストックボトルのより小さな貯蔵容器への最初の接続にのみある。
この点以降、すべての再充填が人間の介入なく生じる。Many of the reagents used in the synthesis process degrade over time. As such, it is preferable to use up all of the older reagents in the smaller container before refilling the smaller container. In addition, automatic refilling is preferred because the reagents are typically substantially clear fluids and human error is likely to occur when the storage containers are accidentally filled with the wrong reagents or chemicals. In embodiments where the container is automatically refilled by the system, the only human involvement, and thus the potential for human error, is in the initial connection of the larger stock bottle to the smaller storage container.
From this point on, all refills occur without human intervention.

【０１５９】 （ＶＩ．本発明のプロセス） システム１００は、大量の流体またはガスの流れを調節するロータリーバルブ
および分配バルブのセットを介して反応を制御する。任意の所与の流体またはガ
スは、ロータリーバルブによって選択され、分配される容積は、規定時間に分配
バルブを動作させることにより測定される。この時間は、反応チャンバへ送達さ
れる流体またはガスの容積および流体容器内の流体の圧力あるいはガスの圧力に
基づいて決定される。VI. Process of the Invention The system 100 controls the reaction through a set of rotary and distribution valves that regulate the flow of a large volume of fluid or gas. Any given fluid or gas is selected by the rotary valve and the volume dispensed is measured by operating the dispensing valve at a specified time. This time is determined based on the volume of fluid or gas delivered to the reaction chamber and the pressure of the fluid or gas in the fluid container.

【０１６０】 さらに、分配バルブを動作させるための時間の計算は、一度に供給されている
チャネルの数（つまり、反応チャンバ数）を考慮する。多くのチャネルが分配バ
ルブによって供給されている場合、流体またはガスがすべての吸気ポートに到達
するには、より長い時間を必要とする。従って、流れの量は、供給されているチ
ャネルの数によって加減される。１実施形態において、供給されているチャネル
の数に基づいてどれだけの時間が必要とされるかをコンピュータに知らせるルッ
クアップテーブルが作成される。Further, the calculation of the time to operate the distribution valve takes into account the number of channels being supplied at one time (ie the number of reaction chambers). If many channels are provided by distribution valves, it will take longer for the fluid or gas to reach all intake ports. Thus, the amount of flow is adjusted by the number of channels being supplied. In one embodiment, a look-up table is created that tells the computer how much time is needed based on the number of channels being served.

【０１６１】 すべての反応チャンバのなかで同時始動、従って、同時反応を成し得るすべて
のバルブ（分配およびロータリー）の調整は、配列を配列表に入力することおよ
びホストコンピュータのために配列を一連の命令に変換するイベント行列表を使
用することによりなされる。１実施形態において、これらの命令は、Ｍｉｃｒｏ
ｓｏｆｔ（登録商標）のエクセルのスプレッドシートによってコンマで区切られ
たファイルとして生成される。一連の配列表の例は、図８Ａ、８Ｂおよび８Ｃに
示される。イベント行列の例は、図９に示される。[0161] Simultaneous start-up in all reaction chambers, and thus adjustment of all valves (dispensing and rotary) capable of achieving simultaneous reactions, allows entry of sequences into a sequence listing and sequences of sequences for the host computer. This is done by using an event matrix table that translates the instructions into In one embodiment, these instructions are
Generated as a comma separated file by a soft (R) Excel spreadsheet. Examples of a series of sequence listings are shown in FIGS. 8A, 8B and 8C. An example of an event matrix is shown in FIG.

【０１６２】 （Ａ．配列表） 図８Ａ〜８Ｃを参照すると、例示的なオリゴヌクレオチド合成のための所望の
配列が、表８００に挿入され、間隔をあけた状態で、行８０４に設けられる。１
実施形態において、表８００の配列は、ホストコンピュータに読み込まれるコン
ピュータファイルの形式で顧客によって提供される。図８Ａに示される実施形態
では、８つの行８０４がある。各行８０４は対応するチャネルの数をその行の左
にナンバリングされる。各チャネル数は、作成された異なる配列に対応する。こ
の例において、表８００に入力され得る８つの異なる配列がある。他の実施形態
において、９６またはそれ以上の異なる配列は一度に入力され得る。A. Sequence Listing Referring to FIGS. 8A-8C, the desired sequences for an exemplary oligonucleotide synthesis are inserted in Table 800 and spaced, provided in row 804. 1
In an embodiment, the arrangement of table 800 is provided by the customer in the form of a computer file that is read by a host computer. In the embodiment shown in FIG. 8A, there are eight rows 804. Each row 804 is numbered corresponding to the number of channels to the left of the row. Each channel number corresponds to a different array created. In this example, there are eight different arrangements that can be entered in table 800. In other embodiments, 96 or more different sequences may be entered at once.

【０１６３】 所望の配列に入力することに加えて、ユーザはまた、配列内の端の塩基（ｅｎ
ｄ ｂａｓｅ）が脱トリチル化されるべきかどうかを表８００に示す必要がある
。脱トリチル化が起こる場合、これにより、追加の塩基は、次の合成の配列に加
えられることができる。脱トリチル化が起こらない場合、結果として生じる配列
は、さらなる合成を受けにくい。従って、図８Ａに示されるように、用語「ＤＭ
Ｔ」または「ＮＯ ＤＭＴ」は、脱トリチル化または非脱トリチル化が合成プロ
セスの終わりに生じるかどうかを示すために使用される。In addition to filling in the desired sequence, the user can also select the terminal base (en
dbase) should be shown in Table 800 if it should be detritylated. If detritylation occurs, this allows additional bases to be added to the sequence of the next synthesis. If detritylation does not occur, the resulting sequence is less susceptible to further synthesis. Therefore, as shown in FIG. 8A, the term “DM
"T" or "NO DMT" is used to indicate whether detritylation or non-detritylation occurs at the end of the synthesis process.

【０１６４】 次に、表８０８に示されるように、配列は変換される。第１の変換は、単に配
列の項目の順序を逆にするだけであり、その結果配列は、反応チャンバーに送達
され、順番に現れる。例えば、表８００の第１の行８０４において、配列は「Ｇ
Ａ Ｃ Ｃ Ｔ Ｇ Ｔ Ｃ Ａ Ｇ」である。表８０８の対応する第１の行
８１２において、配列は、「Ｇ Ａ Ｃ Ｔ Ｇ Ｔ Ｃ Ｃ Ａ Ｇ」と読み
とるために逆にされている。さらに、この第１の変換において、ＤＭＴの命令は
数を割り当てられる。この例において、数４は、脱トリチル化またはＤＭＴの命
令を示すために使用される。数５は、非脱トリチル化またはＮＯ ＤＭＴの命令
を示すために使用される。この数は、配列を再度並び変えた後、直接、加えられ
る。Next, as shown in Table 808, the array is transformed. The first transformation simply reverses the order of the items in the sequence, so that the sequences are delivered to the reaction chamber and appear in order. For example, in the first row 804 of table 800, the array is "G
ACCTGGTCAG ". In the corresponding first row 812 of table 808, the array has been inverted to read "GACTGTCCCAG". Furthermore, in this first transformation, the DMT instructions are assigned numbers. In this example, Equation 4 is used to indicate a detritylation or DMT instruction. Equation 5 is used to indicate a non-detritylation or NO DMT instruction. This number is added directly after rearranging the sequence.

【０１６５】 この実施例において、配列の入力のために提供される４０の位置がある。配列
および脱トリチル化の命令の入力後、表に残った位置は、「スペース（ｓｐａｃ
ｅ）」の大文字Ｓで埋められる。１実施形態において、大文字Ｓでマークされる
それらの位置は、バルブローターがホーム位置になるために命令で満たされる。In this example, there are 40 positions provided for input of the sequence. After inputting the sequence and detritylation instructions, the remaining positions in the table are "spaces (spac
e) ". In one embodiment, those positions marked with a capital letter S are filled with instructions to bring the valve rotor to the home position.

【０１６６】 表８０８は、命令がホストコンピュータによって読み出し可能なフォーマット
で示されるように再び変換される。この変換は、図８Ｃの表８１６に示される。
表８１６において、表８０８からの各命令は、図９を参照して以下に述べられる
ように、イベント行列９０４を参照することにより、数に変換される。Table 808 is again translated as the instructions are shown in a format readable by the host computer. This conversion is shown in Table 816 of FIG. 8C.
In table 816, each instruction from table 808 is converted to a number by referring to event matrix 904, as described below with reference to FIG.

【０１６７】 （Ｂ．イベント行列） 図９に示されるように、例示的なオリゴヌクレオチド合成プロセスの間、各塩
基を加えるための工程は、一連のイベントとしてイベント行列９０４に示される
。１実施形態において、イベント行列９０４は、マイクロソフト（登録商標）の
エクセルのスプレッドシートを用いて、提供される。行９０８は、イベント行列
内の各イベントを示す。１実施形態において、合計で５４のイベントまたは行が
ある。イベント行列が、オリゴヌクレオチド合成に関して述べられているが、イ
ベント行列が、流体および／またはガスの配列の送達を要求する種々の反応にお
いて使用するために適応され得ることは明らかである。B. Event Matrix As shown in FIG. 9, the steps for adding each base during the exemplary oligonucleotide synthesis process are shown in the event matrix 904 as a series of events. In one embodiment, the event matrix 904 is provided using a Microsoft® Excel spreadsheet. Row 908 shows each event in the event matrix. In one embodiment, there are a total of 54 events or rows. Although an event matrix has been described for oligonucleotide synthesis, it is clear that the event matrix can be adapted for use in various reactions that require the delivery of fluid and / or gas sequences.

【０１６８】 列９０８は、各イベントに対するイベントの数をリスト化している。隣接する
列９１２は、特定のイベントの間、送達される各流体または各ガスの容積（ミリ
リットル単位）をリスト化している。この容積の測定は、流体の容器の圧力ある
いはガスの圧力および特定の流体またはガスに相当する分配バルブが開いている
間の時間間隔に基づく。各イベントに対するこの時間間隔は、ミリ秒単位で列９
１６に示される。あるイベントの間、流体またはガスが送達されない場合、列９
１２に対応する行は、「ＷＡＩＴ」イベントを示し、対応する分配バルブの位置
は、下記に詳細に記載されるように、「ＯＦＦ」の位置を示す。Column 908 lists the number of events for each event. Adjacent column 912 lists the volume (in milliliters) of each fluid or gas delivered during a particular event. The measurement of this volume is based on the pressure of the fluid container or gas and the time interval during which the distribution valve corresponding to the particular fluid or gas is open. This time interval for each event is shown in column 9 in milliseconds.
As shown in FIG. If no fluid or gas is delivered during an event, row 9
The row corresponding to 12 indicates a "WAIT" event, and the corresponding distribution valve position indicates an "OFF" position, as described in detail below.

【０１６９】 列９２０および９２４は、ホーム（Ｈｏｍｅ）または「Ｈ」位置に対する命令
を示す。列９２０は、バルブローター１３６に送られる命令に関する。図９に示
されるように、ホーム位置が選択される場合、バルブローター１３６は、「Ｈｏ
ｍｅ」位置に戻るための命令を受け取る。列９２４は、分配バルブ１２８に送ら
れる命令に関する。次に、ホーム位置が選択される場合、バルブローター１３６
へ流れる流体またはガスはない。従って、分配バルブ１２８は、「ｏｆｆ」状態
を維持する命令を受け取る。Columns 920 and 924 show instructions for Home or “H” locations. Column 920 relates to commands sent to valve rotor 136. As shown in FIG. 9, when the home position is selected, the valve rotor 136 moves to “Ho”.
Receive an instruction to return to the "me" position. Column 924 relates to commands sent to distribution valve 128. Next, when the home position is selected, the valve rotor 136 is selected.
There is no fluid or gas flowing to. Accordingly, distribution valve 128 receives a command to maintain the "off" state.

【０１７０】 次の列、９２４，９２８，９３２，９３６，９４０，９４４，９４８，９５２
，９５６，９６０，９６４，９６８，９７２，９７６および９８０は、特定のホ
スホルアミダイトを配列に追加するために必要な各イベントに対応するロータリ
ーバルブの位置およびソレノイドバルブ状態を示す。例えば、列９２４はアデニ
ンを、合成されている配列へ追加するために用いられる各イベントのためのロー
タリーバルブ位置をリスト化する。列９２８は、特定のホスホルアミダイトサイ
クルの必要性による各イベントのための分配バルブ１２８の状態のリクエストを
リスト化する。１つ以上の配列が同時に合成されている場合に、配列に対応する
各チャネルは、イベントの配列のリストを特定の列からプロセッサに送り、コン
ピュータプログラムは、分配バルブの適切なセットが活きるように複製をなくす
ようにして、イベントを組み合わせる。The next column, 924, 928, 932, 936, 940, 944, 948, 952
, 956, 960, 964, 968, 972, 976 and 980 indicate the position of the rotary valve and the solenoid valve status corresponding to each event required to add a particular phosphoramidite to the array. For example, column 924 lists the rotary valve position for each event used to add adenine to the sequence being synthesized. Column 928 lists requests for status of distribution valve 128 for each event due to the need for a particular phosphoramidite cycle. If more than one array is being synthesized at the same time, each channel corresponding to the array sends a list of the array of events from a particular column to the processor, and the computer program will allow the appropriate set of distribution valves to be utilized. Combine events so as to eliminate duplication.

【０１７１】 イベント行列が作成される場合、種々のロータリーバルブの位置は、試薬略名
（ｍｎｅｍｏｎｉｃ）（例えば、ＴＣＡまたはＡＣＮ１等）により記載される。
試薬の中には、２つ以上のロータリーバルブの位置で利用可能なものであり得る
。この場合、数字の添字は、異なる位置を指定するために使用される。When an event matrix is created, the positions of various rotary valves are described by reagent abbreviations (mnemonic) (for example, TCA or ACN1).
Some reagents may be available at more than one rotary valve location. In this case, the numerical subscripts are used to specify different positions.

【０１７２】 上記に記載されるように、特定の試薬容器は、ロータリーバルブアセンブリの
１つより多い吸気ポートへ試薬を提供し得る。この場合、試薬のための全ての吸
気ポートは、単一の分配バルブにより制御される。従って、列９２８の行１に示
されるように、ロータリーバルブの命令は、ＡＣＮ２位置へ移動するようロータ
リーバルブに命じる。しかしながら、ＡＣＮに対し分配バルブ上に１つの状態が
あるのみなので、分配バルブ状態はＡＣＮ状態のみを示す。As described above, certain reagent containers may provide reagent to more than one inlet port of a rotary valve assembly. In this case, all intake ports for reagents are controlled by a single distribution valve. Thus, as shown in row 9 of column 928, the command for the rotary valve commands the rotary valve to move to the ACN2 position. However, since there is only one state on the distribution valve for ACN, the distribution valve state shows only the ACN state.

【０１７３】 列９８４および９８８は、脱トリチル化工程またはＤＭＴに対するロータリー
バルブの位置およびソレノイドバルブ状態を示す。列９９２に示されるように、
イベント行列９０４は、戻り値（ｒｅｔｕｒｎ）のための「Ｒ」を使用して、右
端の境界（ｌｉｍｉｔ）でおよび下端（ｂｏｔｔｏｍ）のための「Ｂ」を使用し
て、下端の境界（ｌｉｍｉｔ）で範囲を定められ、ＤＮＡ合成ソフトウェアによ
ってこのファイルを自動的に判読できる。次に、合成サイクルの変更は、エクセ
ルのスプレッドシート内で実行され、次に、エクセルのスプレッドシートはコン
マで区切られたイベント行列ファイルを作成する。Columns 984 and 988 show the rotary valve position and solenoid valve status relative to the detritylation step or DMT. As shown in column 992,
The event matrix 904 uses "R" for return and "B" for bottom, and "B" for bottom, and uses "R" for bottom. The file can be automatically read by DNA synthesis software. Next, the modification of the synthesis cycle is performed in an Excel spreadsheet, which in turn creates an event matrix file separated by commas.

【０１７４】 図９に示されるように、イベント行列９０４（すなわち、９１６〜９８８）内
の各命令列は、昇順の列番号を与えられ、１で始まり、１９で終わる。これらの
列の数は、チャート８０８を図８Ｃにおいて示されるチャートに変換するために
使用される。As shown in FIG. 9, each instruction sequence in the event matrix 904 (ie, 916-988) is given an ascending column number, starts at 1 and ends at 19. The number of these columns is used to convert chart 808 into the chart shown in FIG. 8C.

【０１７５】 次に、図８Ｃの例に戻って参照すると、配列内の各項目はその特定の項目に対
して対応するロータリーバルブ列の数で置き換えられる。例えば、表８０８の行
８１２内の第１の塩基は「Ｇ」である。イベント行列９０４に対応するロータリ
ーバルブの行は行８である。表８１６の対応する行８２０内の第１の項目は、数
字「８」である。各塩基は、数値の等価物に変換される。Next, referring back to the example of FIG. 8C, each item in the array is replaced with the number of rotary valve rows corresponding to that particular item. For example, the first base in row 812 of table 808 is "G". The row of the rotary valve corresponding to the event matrix 904 is row 8. The first entry in the corresponding row 820 of table 816 is the number “8”. Each base is converted to a numerical equivalent.

【０１７６】 配列の端で、脱トリチル化を示す「４」がある場合、「４」はイベント行列９
０４上の列８０４に対応する「１８」で置き換えられる。配列の端に脱トリチル
化を示さない「５」がある場合、「５」は列９２０に対応する「２」に置き換え
られ、「Ｈｏｍｅ」の位置に戻るようロータリーバルブを指示する。同様に、表
８０８内の「Ｓ」命令のすべては、「Ｈｏｍｅ」の位置を示す表８１６内の「２
」で置き換えられる。次に、表８１６内の命令は、合成プロセスの間中、モータ
ードライブシステム１４２および分配バルブ１２８を制御するこれらの命令を使
用するホストコンピュータへ送られる。If there is “4” indicating detritylation at the end of the sequence, “4” indicates the event matrix 9
04 with “18” corresponding to column 804. If there is a "5" at the end of the sequence that does not indicate detritylation, the "5" is replaced with a "2" corresponding to column 920, instructing the rotary valve to return to the "Home" position. Similarly, all of the “S” instructions in Table 808 are “2” in Table 816 indicating the location of “Home”.
]. The instructions in Table 816 are then sent to the host computer that uses these instructions to control motor drive system 142 and distribution valve 128 throughout the synthesis process.

【０１７７】 （ＶＩＩ． 本発明を用いて反応を実施する方法） 反応を制御するホストコンピュータは、プロセスを実行するコンピュータプロ
グラムを用いてプログラムされる。１実施形態において、コンピュータプログラ
ムは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）のＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ９５ま
たはＮＴのもとで動作するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）のＶｉｓｕａｌ Ｂ
ａｓｉｃで書かれる。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）のＶｉｓｕａｌ Ｂａｓ
ｉｃは、プラグインのデジタルおよびアナログの入力／出力カードによりモータ
および分配バルブ（例えば、ソレノイドバルブ）と通信できる性能を備えた、ユ
ーザにフレンドリーなインタラクティブグラフィックを得るための比較的容易な
方法を提供する。種々のプログラミング言語（例えば、Ｃ＋＋等のプログラミン
グ言語）および種々のコンピュータシステムが本発明の方法を実行するために使
用され得ることは、コンピュータプログラミングの当業者にとって明白である。(VII. Method of Performing a Reaction Using the Present Invention) A host computer that controls a reaction is programmed using a computer program that executes a process. In one embodiment, the computer program is Microsoft® Windows® 95 or Microsoft® Visual B running under NT.
written in asic. Visual Bass from Microsoft (R)
IC provides a relatively easy way to get user-friendly interactive graphics with the ability to communicate with motors and distribution valves (eg, solenoid valves) via plug-in digital and analog input / output cards I do. It will be apparent to one skilled in the art of computer programming that various programming languages (eg, programming languages such as C ++) and various computer systems may be used to perform the methods of the present invention.

【０１７８】 コンピュータプログラムは、種々のチャネル上の動作を調整するためにイベン
ト行列を使用し、チャネルは、同時に異なる流体またはガスを加えていてもよい
。各チャネルは、各チャネルへ割り当てられる反応に対する項目の配列（ｓｅｑ
ｕｅｎｃｅ）を実行するのに必要とされる流体またはガスを選択するために使用
されるそれ自身のロータリーバルブを有する。流体またはガスは、全てのロータ
リーバルブを制御中、ロータリーバルブのすべてに特定の流体またはガスを同時
に提供するマニホルドによりロータリーバルブアセンブリの吸気ポートに供給さ
れる。反応チャンバ内へ流れる特定の流体またはガスに対し、ロータリーバルブ
は、流体またはガス専用の位置にある必要があり、対応する分配バルブは動作さ
れる必要がある。[0178] Computer programs use an event matrix to coordinate operations on the various channels, which may be adding different fluids or gases simultaneously. Each channel has an array (seq) of items for reactions assigned to each channel.
has its own rotary valve that is used to select the fluid or gas needed to perform the change. Fluid or gas is supplied to the inlet port of the rotary valve assembly by a manifold that simultaneously supplies all of the rotary valves with a particular fluid or gas while controlling all rotary valves. For a particular fluid or gas flowing into the reaction chamber, the rotary valve needs to be in a fluid or gas dedicated position and the corresponding dispensing valve needs to be activated.

【０１７９】 イベント行列９０４内のデータは、コンピュータプログラムにより変換表内へ
変換され、変換表において、第１の列は所与の行に割り当てられるミリ秒単位の
時間間隔を含み、第２の列は、略名エントリに対応するロータリーバルブ位置の
ためのステッパモーター上のステップ位置を与える。このステップの位置の値は
、上記に記載されたように、２００〜４００の間の整数として表される。この数
は、ロータリーバルブに新しい位置を命令するロータリーバルブ制御ソフトウェ
アで使用される新たな位置を表す。２０の吸気口の位置を有するロータリーバル
ブの場合、各１０番目のステップ位置（例えば、２１０、２２０等）にポートが
ある。The data in the event matrix 904 is converted into a conversion table by a computer program, where the first column contains the time interval in milliseconds assigned to a given row, and the second column Gives the step position on the stepper motor for the rotary valve position corresponding to the abbreviation entry. The position value of this step is expressed as an integer between 200 and 400, as described above. This number represents the new position used in the rotary valve control software that commands the rotary valve to a new position. In the case of a rotary valve having 20 inlet positions, there is a port at each tenth step position (eg, 210, 220, etc.).

【０１８０】 第３および第４の列は、対応する分配バルブの状態情報を含むために使用され
る。２つの８ビットワード（ポート）は、１６のバルブを制御することを必要と
されるので、２つの列はこの情報に対して使用される。従って、コンピュータプ
ログラムは、変換表内の２つの列をイベント行列９０４内の元の分配バルブ列か
ら作成する。デジタル値は各チャネルに対する所望の分配バルブ状態に割り当て
られ、表内に配置される。図９の例において、行は、特定の塩基の追加のための
各イベントを表す。この変換された表は、単一の塩基を追加するために必要なプ
ロセス工程を十分に記載する。The third and fourth columns are used to contain status information for the corresponding distribution valve. Since two 8-bit words (ports) are required to control 16 valves, two columns are used for this information. Accordingly, the computer program creates two columns in the conversion table from the original distribution valve columns in the event matrix 904. The digital value is assigned to the desired distribution valve state for each channel and placed in the table. In the example of FIG. 9, a row represents each event for addition of a specific base. This converted table fully describes the process steps required to add a single base.

【０１８１】 図１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃは、本発明を用いて、合成プロセスまたは合成
反応を制御するコンピュータプログラムにより使用される工程のフローチャート
１０００を示す。プログラムは工程１００２で始まる。工程１００４に示される
ように、システム１００は、ロータリーバルブ１３８のバルブローター１３６を
較正し、工程１００６において、バルブローター１３６が「Ｈｏｍｅ」位置にあ
るかどうか確認するためにチェックする。バルブローターが「Ｈｏｍｅ」位置に
ない場合、カウンターは増加され、システムは、ロータリーバルブを再較正する
ために工程１００４に戻る。工程１００８において行われる（ｔｅｓｔｅｄ）よ
うにロータリーバルブの較正の試行に３回失敗したら、工程１０１０に示される
ようにプロセスは中止され、工程１０１２に示されるようにプロセスは終了する
。FIGS. 10A, 10B, and 10C show a flowchart 1000 of steps used by a computer program to control a synthesis process or reaction using the present invention. The program begins at step 1002. As shown in step 1004, the system 100 calibrates the valve rotor 136 of the rotary valve 138 and in step 1006 checks to see if the valve rotor 136 is in the "Home" position. If the valve rotor is not in the "Home" position, the counter is incremented and the system returns to step 1004 to recalibrate the rotary valve. After three failed attempts to calibrate the rotary valve, as tested in step 1008, the process is aborted as shown in step 1010 and the process is terminated as shown in step 1012.

【０１８２】 バルブローター１３６が、「Ｈｏｍｅ」位置にある場合、システム１００は、
工程１０１４において、監視データを初期化し、工程１０１６において、アンチ
バックフラッシュ（ａｎｔｉｂａｃｋｌａｓｈ）フラグをゼロに初期化し、工程
１０１８においてプログラム停止フラグをゼロに設定する。次に、システムは、
上記に述べられ、工程１０２０に示されるように、イベント行列９０４を読み込
み、変換する準備状態になり、工程１０２２に示されるように、表８１６からの
所望の配列を読み込み、表示する。上記に述べられたように、表８１６から配列
を読み込む前に、表８００に示されるように、それらは、オリジナルのフォーム
から変換されている。When the valve rotor 136 is in the “Home” position, the system 100
In step 1014, the monitoring data is initialized, in step 1016, the anti-backflash flag is initialized to zero, and in step 1018, the program stop flag is set to zero. Next, the system
As described above, as shown in step 1020, the event matrix 904 is ready to be read and transformed, and as shown in step 1022, the desired array from table 816 is read and displayed. As described above, before reading the sequences from Table 816, they have been converted from the original form, as shown in Table 800.

【０１８３】 元の配列は、ユーザによって手動で入力され得るか、または、別のコンピュー
タファイルからインポートされ得、そして図１１に示されるように、ユーザに、
グラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）を用いて、表示され得る。The original sequence can be entered manually by the user, or imported from another computer file, and provided to the user, as shown in FIG.
It can be displayed using a graphical user interface (GUI).

【０１８４】 図１１のＧＵＩ１１００に示されるように、配列が入力され得るおよび／また
は表示され得るテキストウィンドウ１１０４のセットが提供される。この実施形
態において、各々のウィンドウは、約７５文字幅であるが、アイテムを２００個
まで有する配列が、入力され得る。当業者には、システムがウィンドウ１１０４
の任意の数のアイテムを有する配列を収容するようにプログラミングされ得るこ
とは明らかである。As shown in GUI 1100 of FIG. 11, a set of text windows 1104 in which sequences can be entered and / or displayed can be provided. In this embodiment, each window is about 75 characters wide, but an array with up to 200 items can be entered. One skilled in the art will recognize that the system
It can be clearly programmed to accommodate an array having any number of items.

【０１８５】 ＧＵＩ１１００の左下側に、テキストウィンドウ１１０８は、自動的に工程１
０２０にロードされる現在のイベント行列データファイルを示す。これは、上記
され、特定の動作専用のＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＥＸＣＥＬファイルで
あり、このデフォルト入力を、ＰＵＲＧＥまたはいくつかの形式のシステムテス
ト等のいくつかの他の目的のために生成されるイベント行列データファイルに変
えることが望ましい。ファイルデザイナーは、必要に応じて、ウィンドウ内で編
集され得る。At the lower left side of the GUI 1100, the text window 1108 automatically displays the step 1
020 shows the current event matrix data file loaded into 020. This is a Microsoft (R) EXCEL file dedicated to the specific operation described above, and the default input is an event generated for some other purpose, such as PURGE or some form of system test. It is desirable to change to a matrix data file. The file designer can be edited in the window as needed.

【０１８６】 ウィンドウが満杯である場合、配列は自動的に左にスクロールし、さらなる入
力の余地を作る。配列は、上下のケースレター（ｃａｓｅ ｌｅｔｔｅｒ）のど
ちらかに入力され得る。固有のおよび異なる配列は連続したウィンドウに入力さ
れ得、配列は全て同じ長さである必要がない。If the window is full, the array will automatically scroll to the left to make room for more input. The sequence can be entered in either the upper or lower case letter. Unique and different arrays can be entered in successive windows, and the arrays need not all be the same length.

【０１８７】 次いで、システム１００は、工程１０２４に示されるように出力モニタ用のア
ナログ対デジタルカード、モータードライブシステム用のデジタルインタフェー
スカードおよびデータを読むための分配バルブを起動する。さらに、工程１０２
６に示されるように、システム１０２６は、合成の間に出力モニタリングピクチ
ャーボックスを起動し、出力データをユーザに提出する。The system 100 then activates the analog-to-digital card for output monitoring, the digital interface card for the motor drive system and the distribution valve for reading data, as shown in step 1024. Step 102
As shown in FIG. 6, the system 1026 activates an output monitoring picture box during synthesis and submits the output data to the user.

【０１８８】 こうしたシステム１００の起動が完了すると、工程１０２８に示されるように
、コンピュータプログラムは用意され、プロセスを開始する。このプロセスは、
図１０Ｂおよび１０Ｃに示されるフローチャートで詳しく記載される。[0188] When the activation of the system 100 is completed, the computer program is prepared and the process is started, as shown in step 1028. This process is
This is described in detail in the flowcharts shown in FIGS. 10B and 10C.

【０１８９】 プロセスの第１の工程は、工程１０３０に示されるように第１のイベントを呼
び出すことである。システムは、次いで、工程１０３２において、分配バルブま
たはソレノイドバルブを全て止め、工程１０３４に示されるように１００ｍｓの
遅れを起こし、その後工程１０３６に示されるように、イベント行列からの命令
に基づいて各々のロータリーバルブの位置に対してロータリーバルブを回転させ
る。The first step in the process is to invoke the first event as shown in step 1030. The system then shuts off all dispensing or solenoid valves in step 1032, causing a 100 ms delay as shown in step 1034, and then, based on commands from the event matrix, as shown in step 1036. Rotate the rotary valve to the position of the rotary valve.

【０１９０】 プログラムは、必要に応じて、新しい位置配列にある各バルブローターの新し
い位置を確立することによって、ロータリーバルブへ通信する。「ロータリーバ
ルブの設定」と呼ばれるサブルーチンは、新しい位置配列のデータを現在の位置
配列のデータと比較し、新しい位置と現在の位置との差異に等しい「デルタ」値
を生成する。The program communicates to the rotary valve by establishing a new position for each valve rotor in the new position array, as needed. A subroutine called "set rotary valve" compares the data in the new position array with the data in the current position array and generates a "delta" value equal to the difference between the new position and the current position.

【０１９１】 最短のルートにより新しい位置への移動を容易にするために、差異が半回転よ
り大きい場合、完全な１回転が上記の現在位置に付加される。差異が、逆方向に
半回転を超える場合、完全な１回転分が上記の現在位置から戻される。In order to facilitate movement to a new position with the shortest route, if the difference is greater than half a turn, a complete turn is added to the above current position. If the difference exceeds half a turn in the opposite direction, one complete turn is returned from the current position.

【０１９２】 上記のように、ステッパモーター１４４を用いて、現在位置からバルブロータ
ー１３６を所望の新しい位置に移動させる。１実施形態において、ステッパモー
ター１４４は、４つの巻線（ｆｏｕｒ ｗｉｎｄｉｎｇｓ）を有し、１回転単位
で２００ステップ（ｔｗｏ ｈｕｎｄｒｅｄ ｓｔｅｐｓ）する。モーターの巻
線には、４ステップ毎に繰り返すエキサイテーションパターンと対になって、電
圧が加えられる。任意の特定のフェーズ方向に対して必要とされる（本明細書中
では、２つの巻線が電圧を加られる必要のある）エキサイテーションパターンは
、位置の値に関して４を法とする分割を実行することによって識別され得る。４
を法とするリマインダは、４を法とするリマインダを対応するエキサイテーショ
ンパターンに変換する表を調べるためのインデックスとして用いられる。As described above, the stepper motor 144 is used to move the valve rotor 136 from the current position to a desired new position. In one embodiment, the stepper motor 144 has four windings and performs two hundred steps per revolution. A voltage is applied to the motor windings in pairs with an exciting pattern that repeats every four steps. The excitation pattern required for any particular phase direction (here, two windings need to be energized) performs a division modulo 4 on the position values. Can be identified. 4
The reminder modulo is used as an index to look up a table that converts the reminder modulo 4 to the corresponding excitation pattern.

【０１９３】 ステッパモーター１４４に対するエキサイテーションパターンの通信は、４ビ
ットのバイナリデータ（８ビットデジタルＩ／Ｏポートの半分）を用いて達成さ
れる。各８ビットポートは２つのモーターを制御する。高位ビットモーターへの
通信は、計算されるデジタル値に１６を掛けて、その結果を同一のポートに割り
当てられる低位ビットモーターへの値に加えることによって、得られる。Communication of the excitation pattern to the stepper motor 144 is achieved using 4-bit binary data (half of an 8-bit digital I / O port). Each 8-bit port controls two motors. Communication to the high order bit motor is obtained by multiplying the calculated digital value by 16 and adding the result to the value to the low order bit motor assigned to the same port.

【０１９４】 制御アルゴリズムは、第１に、モーターがまだ所望の新しい位置にない場合、
モーターは所望の新しい位置に向かってどのルートを移動する必要があるかを判
定する。移動が必要な場合、新しい位置は所望の方向に１ステップだけ変えられ
る。次いで、プログラムは変更された新しい位置のために４を法とするリマイン
ダを行い、モーターに対応する実行パターンを送信する。これによりモーターは
変更された新しい位置に移動する。このプロセスは、システムのモーター全てに
対して繰り返され、次いで短時間の５〜１０ｍｓ時間の遅れが実行され（モータ
ー実行パルス幅）、モーターが新しい現在の位置に移動することが可能になる。
全てのモーターが同時に移動し始めるので、時間の遅れは、動的に調整され、モ
ーターの始動特性を向上し得る。The control algorithm firstly states that if the motor is not already in the desired new position,
The motor determines which route needs to be traveled to the desired new location. If movement is required, the new position is changed by one step in the desired direction. The program then performs a modulo 4 reminder for the changed new position and sends the corresponding execution pattern to the motor. This moves the motor to the new changed position. This process is repeated for all motors in the system, then a short 5-10 ms time delay is performed (motor run pulse width), allowing the motor to move to the new current position.
As all motors begin to move at the same time, the time delay can be adjusted dynamically, improving the starting characteristics of the motor.

【０１９５】 次いで、システムは、工程１０３８に示されるように、全てのバルブローター
がそれぞれの目的地に到達したかどうかを調べるためのテストをする。１つ以上
のロータリーバルブが新しい位置に向かってまだ移動している場合、システムは
、全てのバルブがそれぞれの目的地に到達するまで工程１０３２〜１０３６を通
じて戻る。バルブローターが回転することを止める場合、システムは、工程１０
４０に示されるようにロータリーバルブの位置をコンピュータで更新する。次い
で、モーターエキサイテーションを全て止めて、バルブローターの移動について
の次の設定が行われる。この点で、上記のアンチバックフラッシュが用いられ、
時計回りに全てのモーターを１ステップ回転させ、続いて反時計回りに１ステッ
プ回転させる。The system then tests to see if all valve rotors have reached their destination, as shown in step 1038. If one or more rotary valves are still moving toward the new position, the system returns through steps 1032-1036 until all valves have reached their respective destinations. If the valve rotor stops rotating, the system proceeds to step 10
The position of the rotary valve is updated by the computer as shown at 40. Next, all the motor excitation is stopped, and the next setting for the movement of the valve rotor is performed. In this regard, the anti-backflush described above is used,
Rotate all motors one step clockwise, followed by one step counterclockwise.

【０１９６】 ステッパモーターを制御する場合、３つの可能なコマンド、時計回りに１ステ
ップ移動、反時計回りに１ステップ移動、適所に停止（ｓｔａｙ ｉｎ ｐｌａ
ｃｅ）がある。結果として、好適には、工程１００４に示されるように、プログ
ラム始動時に既知の位置に対してモーターをキャリブレーションをし、工程１０
４０で議論されるように、モーターが様々な新しい位置に進むように向けられる
場合、その向けられ方を記録しておく。本発明では、ゼロ位参照検出器５０８は
、「ＨＯＭＥ」位置を識別する各モーター１４４にマウントされる。この位置は
、ロータリーバルブについてのＯＦＦ位置であり、他の全ての位置はこの位置を
基準にする。「ＨＯＭＥ」位置はまた、モーターが完全な１回転を行う場合に遭
遇する５０個の位置の１つ（４を法とするリマインダが０である）であるように
キャリブレーションされる。When controlling a stepper motor, there are three possible commands, one step clockwise, one step counterclockwise, and stop in place.
ce). As a result, the motor is preferably calibrated to a known position at program start, as shown in step 1004,
If the motor is directed to various new positions, as discussed at 40, note how it was directed. In the present invention, a zero reference detector 508 is mounted on each motor 144 that identifies a "HOME" position. This position is the OFF position for the rotary valve, and all other positions are referenced to this position. The "HOME" position is also calibrated to be one of the 50 positions encountered when the motor makes one complete revolution (the modulo 4 reminder is 0).

【０１９７】 プログラムの始めに、全てのモーターは、ゼロ位参照センサ５０８が確立して
各モーターが「ＨＯＭＥ」位置に到達するまで、一度に１ステップ回転される。At the beginning of the program, all motors are rotated one step at a time until the zero position reference sensor 508 is established and each motor reaches the “HOME” position.

【０１９８】 本発明の１実施形態において、バルブローター１３６は、２０箇所の指定され
る位置を有し、その内の一箇所にモーターは１０ステップ毎に到達する。上記の
アルゴリズム９６を用いると、ステッパモーターは、様々なデジタルＩ／Ｏカー
ド環境を起動するように用いられるコードを加えた約５０行のソースコードで制
御され得る。１実施形態において、このソースコードは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（
登録商標）Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃでプログラミングされている。しかし、Ｃ
＋＋および他のプログラミング言語等の様々な他のコンピュータ言語が用いられ
得ることは、コンピュータプログラミング分野の当業者には明らかである。別の
実施形態において、約３０行の付加的なコードは、ロータリーバルブキャリブレ
ーションと名付けられたモーター位置キャリブレーションサブルーチンに用いら
れる。In one embodiment of the invention, the valve rotor 136 has 20 designated positions, one of which the motor reaches every 10 steps. Using the algorithm 96 described above, the stepper motor can be controlled with about 50 lines of source code, plus the code used to activate various digital I / O card environments. In one embodiment, the source code is provided by Microsoft (
(Registered trademark) Visual Basic. But C
It will be apparent to those skilled in the computer programming arts that various other computer languages, such as ++ and other programming languages, may be used. In another embodiment, about 30 lines of additional code are used in a motor position calibration subroutine named Rotary Valve Calibration.

【０１９９】 ロータリーバルブ位置が更新されると、適切な分配バルブは、工程１０４２に
示されるように、変換されるイベント行列にある状態命令に基づいて電圧を加え
られる。１実施形態において上述したように、分散バルブは２つの８ビットポー
トによって制御される。１つのポートは、対応するロータリーバルブカラムにす
ぐに続く、変換されるイベント行列のカラムからその割当を得る。第２のポート
は、（イベント行列９０４には示されていない）変換されるイベント行列の次の
カラムから割当を得る。さらなる分散バルブは、変換されるイベント行列のカラ
ム数を拡張することによって制御され得る。When the rotary valve position is updated, the appropriate dispensing valve is energized based on the state command in the event matrix to be converted, as shown in step 1042. As described above in one embodiment, the distribution valve is controlled by two 8-bit ports. One port gets its assignment from the column of the event matrix to be converted, which immediately follows the corresponding rotary valve column. The second port gets the assignment from the next column of the transformed event matrix (not shown in event matrix 904). Additional distribution valves can be controlled by expanding the number of columns in the event matrix to be transformed.

【０２００】 分散バルブに電圧を加える時に、システムは、工程１０４４に示されるように
、イベント行列の時間間隔情報に基づいて、特定のイベントに対する時間間隔の
遅れを開始する。工程１０４６に示されるように時間間隔の遅れがイベントに対
して完了すると、工程１０４８に示されるように分散バルブは止められる。When applying voltage to the distributed valve, the system initiates a time interval delay for a particular event based on the time interval information in the event matrix, as shown in step 1044. When the time interval delay is completed for the event, as shown in step 1046, the distribution valve is turned off, as shown in step 1048.

【０２０１】 １実施形態において、時間間隔は、合成プロセスの間の「トリチル」として設
定され得る。これは、この時間間隔の間にトリチル測定が行われるべきことを意
味する。このような場合、工程１０５０において、システムは次のイベントを呼
び、このイベントの時間間隔が「トリチル」として設定されるかどうかを照会す
る。トリチルとして設定されている場合、システムは、工程１０５２に示される
ように、トリチル測定を行い、ユーザにトリチルデータを表示する。トリチルデ
ータは、合成プロセスを実行する各チャネルについてグラフィカルフォーマット
で示され得るか、あるいは数字または他の形式でユーザに表示され得ることは、
当業者には明らかである。その例は、図１２に示されるＧＵＩ１２００で図示さ
れる。In one embodiment, the time interval may be set as “trityl” during the synthesis process. This means that a trityl measurement should be taken during this time interval. In such a case, at step 1050, the system calls the next event and queries whether the time interval for this event is set as "Trityl". If so, the system performs a trityl measurement and displays the trityl data to the user, as shown in step 1052. The trityl data may be shown in a graphical format for each channel performing the synthesis process, or may be displayed to the user in numbers or other formats.
It will be clear to those skilled in the art. An example is illustrated in the GUI 1200 shown in FIG.

【０２０２】 トリチル測定に基づいて、システムは、工程１０５４に示されるように効率デ
ータを計算し、表示する。１実施形態において、効率データは、参照ベースとし
て第２のトリチルの積分（ｉｎｔｅｇｒａｌ）を用いて、計算される。第１の脱
トリチル化の間に、過剰なトリチルが溶出液に存在するので、第２のトリチル測
定は、参照ベースとして用いられる。このような場合、第１のトリチル測定は正
確な効率の予測値にはならない。このトリチル測定の積分は計算されて参照ベー
スのトリチルの積分と比較され、以下の式を用いて効率を決定する。Based on the trityl measurement, the system calculates and displays the efficiency data as shown in step 1054. In one embodiment, efficiency data is calculated using a second trityl integral as a reference base. During the first detritylation, a second trityl measurement is used as a reference base, since excess trityl is present in the eluate. In such a case, the first trityl measurement will not be an accurate estimate of efficiency. This trityl measurement integration is calculated and compared to the reference-based trityl integration to determine the efficiency using the following equation:

【０２０３】[0203]

【数１】 ここで、ｎｌはトリチル積分から２を引いた数である。参照積分が第２のトリチ
ル積分に基づくので、２が引かれる。(Equation 1) Here, nl is a number obtained by subtracting 2 from the trityl integration. Two is subtracted because the reference integral is based on the second trityl integral.

【０２０４】 次いで、システムは工程１０５６にある別のイベントがあるかどうかを調べる
ためにテストをする。他のイベントがない場合、プログラムは工程１０５８で終
了する。しかし、別のイベントがある場合、プログラムは、工程１０６０に示さ
れるように図１０ＢにＸとマークされた点に戻り、工程１０３２等へ続く。Next, the system tests to see if there is another event at step 1056. If there are no other events, the program ends at step 1058. However, if there is another event, the program returns to the point marked X in FIG. 10B as shown in step 1060 and continues to step 1032 and so on.

【０２０５】 図１１に戻って、セーブトリチルボタン１１１２は、図１３に示されるように
別のＧＵＩ１３００を開ける。ＧＵＩ１３００は、選択されたトリチルトレース
をディスクファイルに保存するために、ウィンドウおよびボタンを提供する。Ｇ
ＵＩ１３００は、２つのテキストウィンドウを有する。２つのテキストウィンド
ウには、命令がトリチルファイル保存用に与えられる。チャネル番号ウィンドウ
１３０４に入力されたデータは、トリチルトレースが保存される予定である特定
のチャネル（すなわち、ＤＮＡ配列）を選択する。ウィンドウディスクファイル
名ウィンドウ１３０８に入力されるデータは、上記のトリチルトレースについて
のファイルネームおよび位置を示す。ファイルは、Ｅｘｃｅｌスプレッドシート
のように容易に読み出される。アナログトリチルトレースを含むデータは、各ト
レース、時間、データおよびイベント行列識別子についての訂正されたトリチル
積分をトレースする。Returning to FIG. 11, the save trickle button 1112 opens another GUI 1300 as shown in FIG. GUI 1300 provides windows and buttons to save the selected trityl trace to a disk file. G
UI 1300 has two text windows. In the two text windows, instructions are given for saving the trityl file. The data entered into the channel number window 1304 selects a particular channel (ie, a DNA sequence) where the trityl trace is to be stored. The data input to the window disk file name window 1308 indicates the file name and position of the above-mentioned trityl trace. The file is easily read like an Excel spreadsheet. The data, including the analog trityl trace, traces the corrected trityl integral for each trace, time, data and event matrix identifier.

【０２０６】 配列の所望のセットの入力後、ユーザは、画面の下の中心にあるＳＴＡＲＴボ
タン１１１６をクリックし、合成プロセスのスタートを初期化し得る。システム
の初期化後、画面はモニタリング画面が提示される別のＧＵＩに変わる。After entering the desired set of arrays, the user may click the START button 1116 at the bottom center of the screen to initialize the start of the synthesis process. After system initialization, the screen changes to another GUI where the monitoring screen is presented.

【０２０７】 ＳＴＯＰボタン１１２０は、イベントカウンタおよび配列カウンタをエンド値
に設定することによってプログラムを終了するように使用され得る。このサブル
ーチンによって、ホーム位置にロータリーバルブが、ＯＦＦ状態にソレノイドバ
ルブが設定される。The STOP button 1120 can be used to end the program by setting the event counter and array counter to end values. By this subroutine, the rotary valve is set at the home position and the solenoid valve is set at the OFF state.

【０２０８】 ＲＶａｌｖｅ Ｃａｌボタン１１２４により、ステッパモーターはホーム位置
に回転し、停止する。ホーム位置は、ＬＥＤ照明装置およびシリコン検出器から
の光によってアパーチャディスクの回転位置を検知するゼロ位参照検出器によっ
て識別される。各モーターがホーム位置に到達すると、各チャネルに対応するテ
キストウィンドウ１１０４はグリーンになる。モーターの１つがホーム位置に到
達しない場合、そのモーターに対応するテキストウィンドウ１１０４はレッドの
ままである。The stepper motor is rotated to the home position and stopped by the RValve Cal button 1124. The home position is identified by a zero position reference detector which detects the rotational position of the aperture disk by light from the LED lighting device and the silicon detector. As each motor reaches the home position, the text window 1104 corresponding to each channel turns green. If one of the motors does not reach the home position, the text window 1104 corresponding to that motor remains red.

【０２０９】 ＲＶ Ｓｅｔボタン１１２８の下に位置する２つのウィンドウ１１３２、１１
３６がある。ＲＶ Ｓｅｔボタン１１２８で、Ｃｈａｎｎｅｌ Ｎｕｍｂｅｒ（
Ｃｈａｎｎｅｌ）およびロータリーバルブ位置（位置）が設定され得る。次いで
、ＲＶ Ｓｅｔボタン１１２８は、ロータリーバルブを要求された位置へ到達さ
せる。必要とされる位置に到達される場合、位置ウィンドウはレッドになり、必
要とされる位置がホーム位置でない場合、位置ウィンドウ１１３６はグリーンに
なる。Two windows 1132 and 11 located below the RV Set button 1128
There are 36. Press the RV Set button 1128 to select Channel Number (
Channel and rotary valve position (position) can be set. Next, the RV Set button 1128 causes the rotary valve to reach the requested position. If the required location is reached, the location window will be red, and if the required location is not the home location, location window 1136 will be green.

【０２１０】 ＳＶ「Ｏｎ」ボタン１１４０の下に位置する２つのウィンドウ１１４４および
１１４８がある。ＳＶ「Ｏｎ」ボタン１１４０で、ソレノイドバルブ状態を手動
で設定し得る。ＳＶ Ｖａｌｖｅウィンドウ１１４４は、どのバルブが選択され
るかを示し、ＳＶ Ｔｉｍｅウィンドウ１１４８はミリ秒内のバルブのアクティ
ブ化に対する時間間隔を示す。時間が与えられない場合、バルブは、ＳＶ「ＯＦ
Ｆ」ボタン１１５２がクリックされるまでアクティブのままである。バルブが作
動し続ける場合、ＳＶ Ｔｉｍｅウィンドウ１１４８はグリーンになり、バルブ
がアクティブである時間間隔の間はグリーンのままである。バルブが停止すると
、ＳＶ Ｔｉｍｅウィンドウは通常の色に戻る。There are two windows 1144 and 1148 located below the SV “On” button 1140. With the SV “On” button 1140, the solenoid valve state can be set manually. The SV Valve window 1144 shows which valve is selected and the SV Time window 1148 shows the time interval for valve activation in milliseconds. If no time is given, the valve will switch to SV "OF
It remains active until the "F" button 1152 is clicked. If the valve continues to operate, the SV Time window 1148 will be green and will remain green during the time interval when the valve is active. When the valve stops, the SV Time window returns to normal color.

【０２１１】 「０」モーター「ＯＮ」ボタン１１５６により、モーターに関する０度フェー
ズエキサイテーションに対してモーターエキサイテーションが生じる。このエキ
サイテーションは、アパーチャディスクを０度のフェーズエキサイテーションの
内の１つに機械的に設定するために用いられる。このエキサイテーションは１０
秒間、作動したままで、次いでモーターのバーンアウトを避けるために自動的に
停止する。The “0” motor “ON” button 1156 causes motor excitation for 0 degree phase excitation for the motor. This excitation is used to mechanically set the aperture disk to one of the 0 degree phase excitations. This excitement is 10
It stays on for a second and then shuts off automatically to avoid motor burnout.

【０２１２】 ＲＶアイドルボタン１１６０は、ロータリーバルブがアイドル状態を入力する
ことを引き起こすように用いられ得る。ロータリーバルブアセンブリのＯ型リン
グは、ロータリーバルブが、長時間、作動しないままである場合、固着する傾向
がある。ＲＶアイドルボタン１１６０は、ロータリーバルブの運動パターンによ
りＯ型リングが固定することを避けるように用いられ得る。１実施形態において
、パターンはホーム位置へ移動し、ホーム位置から時計回りに１ステップ動き、
ホーム位置へ戻り、ホーム位置から反時計回りに１ステップ動いて、次いでホー
ム位置に戻るバルブローターから成る。このパターンは各ステップの間に１０秒
間停止するシステムで繰り返される。The RV idle button 1160 can be used to cause the rotary valve to enter an idle state. The O-ring of the rotary valve assembly tends to stick if the rotary valve remains inactive for an extended period of time. The RV idle button 1160 can be used to prevent the O-ring from locking due to the rotary valve movement pattern. In one embodiment, the pattern moves to the home position, moves one step clockwise from the home position,
It consists of a valve rotor that returns to the home position, moves one step counterclockwise from the home position, and then returns to the home position. This pattern is repeated on a system that stops for 10 seconds between each step.

【０２１３】 リードトリチルＡ／Ｄボタン１１６８は，トリチルチャネルウインドウ１１７
２およびＡ／Ｄ値ウインドウ１１７６上に配置される。ユーザは、トリチルチャ
ネルウインドウ１１７２の中でチャネル番号をセットし、次いで、リードトリチ
ルＡ／Ｄボタン１１６８を押すことにより、選択されたチャネルについてのトリ
チル読み出しを得ることができる。選択されたチャネルについての、トリチル測
定に対する生データ（すなわち、トリチル電圧）は、Ａ／Ｄ値ウインドウ１１７
６に表示される。これは、出力モニタからの出力が、ホストコンピュータへうま
く到達していることを確実にするようにチェックとして働く。１実施形態におい
て、出力モニタは読み出しに１０秒を要する。これらの読み出しは、出力モニタ
回路基板上のポテンショメータを調節するために使用され、ゼロ測定を較正する
。特にこれは、ユーザがシステムのチュービングを変化させる場合（例えば、シ
ステムが再較正を必要とする場合）において、有用である。[0213] The lead trityl A / D button 1168 is connected to the trityl channel window 117.
2 and A / D value window 1176. The user can set the channel number in the trityl channel window 1172 and then press the read trityl A / D button 1168 to obtain a trityl read for the selected channel. The raw data for the trityl measurement (ie, the trityl voltage) for the selected channel is displayed in the A / D value window 117.
6 is displayed. This serves as a check to ensure that the output from the output monitor has successfully reached the host computer. In one embodiment, the output monitor takes 10 seconds to read. These reads are used to adjust the potentiometer on the output monitor circuit board and calibrate the zero measurement. This is especially useful when the user changes the tubing of the system (eg, when the system requires recalibration).

【０２１４】 ＤｅｃＶａｌボタン１１８０および対応するテキストウインドウ１１８４を、
図１１に示す。ＤｅｃＶａｌボタン１１８０を使用して、システムは、モニタが
ホーム位置にある１０進数と等価なバイナリ値を読み出し得る。このテスト結果
は、テキストウインドウ１１８４に示される。A DecVal button 1180 and corresponding text window 1184 are
As shown in FIG. Using the DecVal button 1180, the system may read the binary value equivalent to the decimal number where the monitor is at the home position. The result of this test is shown in text window 1184.

【０２１５】 ＲＶテストボタン１１８８をまた、図１１に示す。このボタンは、全てのボタ
ンをホーム位置に手動で送ることにより、いかなる場合においても回転弁をテス
トするめに使用され得る。上記のように、モーターのいくらかがホーム位置に到
達しない場合、対応するテキストウインドウ１１０４は赤である。ホーム位置に
到達するこれらのモータについては、ゼロ位参照センサが示すように、対応する
テキストウインドウ１１０４は緑である。[0215] The RV test button 1188 is also shown in FIG. This button can be used to test the rotary valve in any case by manually sending all buttons to the home position. As described above, if some of the motors do not reach the home position, the corresponding text window 1104 is red. For those motors that reach the home position, the corresponding text window 1104 is green, as indicated by the zero position reference sensor.

【０２１６】 フォーム３ボタン１１６４は、図１２に示すように他のＧＵＩ１２００を呼び
出す。ＧＵＩ１２００は、各チャネルについて１つのトリチル波形ウインドウ１
２０４のセットを表示する。各ウインドウ１２０４は２つのテキストボックスを
有する。すなわち、関連するロータリーバルブ位置についての１つのボックス１
２０８、ならびにこのチャネルに対して、現在行われている効率的な計算につい
てのもう１つのボックス１２１２を有する。効率的な計算は、各トリチルトレー
ス上で実行される補正された濃度積分（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｅ
ｇｒａｔｉｏｎ）の変化に基づく。The form 3 button 1164 calls another GUI 1200 as shown in FIG. The GUI 1200 includes one trityl waveform window 1 for each channel.
Display 204 sets. Each window 1204 has two text boxes. That is, one box 1 for the associated rotary valve position
208, as well as another box 1212 for the current efficient calculations for this channel. Efficient calculations are performed on the corrected concentration integration performed on each trityl trace.
(gration) change.

【０２１７】 ストップボタン１２１６は、合成を終了し、閉められた全ソレノイドバルブを
用いて、ロータリーバルブをホーム位置に返却する。ポーズボタン１２２０は、
プログラムを、現在の基本フォームの生成の終了時に一時停止させるソフトウェ
アフラッグをセットする。ロータリーバルブは、閉められた全ソレノイドバルブ
を用いて、ホーム位置に送られる。レジュームボタン１２２４は、一時停止によ
り割り込まれた合成を再スタートするために使用され得る。一時停止と再開との
間の遅延時間は、１時間を上回る。遅延が１時間を超える場合、ＳＴＯＰボタン
１２１６が押されたかのように、プログラムが自動的に終了する。The stop button 1216 terminates the synthesis and returns the rotary valve to the home position by using all closed solenoid valves. The pause button 1220 is
Sets a software flag that causes the program to pause at the end of the creation of the current basic form. The rotary valve is sent to the home position using all closed solenoid valves. Resume button 1224 may be used to restart a composition interrupted by a pause. The delay between pausing and resuming is over an hour. If the delay exceeds one hour, the program automatically ends as if the STOP button 1216 was pressed.

【０２１８】 フォーム１ボタン１２２８は、ユーザに、データがセーブされるか、または新
規のＤＮＡ配列バッチが開始され得るＧＵＩ１００を戻す。The form 1 button 1228 returns the user to a GUI 100 where data can be saved or a new batch of DNA sequences can be started.

【０２１９】 Ｓｏｌ Ａウインドウ１２３２は、１０進数として現在の低ビットソレノイド
バルブ状態を表示する。Ｓｏｌ Ｂウインドウ１２３６は、１０進数として現在
の高ビットソレノイドバルブ状態を表示する。インターバルウインドウ１２４０
は、現在のイベントについてミリ秒で時間間隔を表示する。The Sol A window 1232 displays the current low bit solenoid valve status as a decimal number. The Sol B window 1236 displays the current high bit solenoid valve status as a decimal number. Interval window 1240
Displays the time interval in milliseconds for the current event.

【０２２０】 イベント長さウインドウ１２４４は、現在のイベント行列中のイベントの数を
表示する。イベント＃ウインドウ１２４８は、現在のイベントのイベント数を表
示する。[0220] The event length window 1244 displays the number of events in the current event matrix. The event # window 1248 displays the number of events of the current event.

【０２２１】 配列長さウインドウ１２５２は、チャネルのいくらかにより現在使用されてい
る最大配列長を表示し、配列番号（Ｓｅｑ＃）ウインドウ１２５６は、生成され
ている現在の塩基に対する配列番号を表示する。The sequence length window 1252 displays the maximum sequence length currently used by some of the channels, and the sequence number (Seq #) window 1256 displays the sequence number for the current base being generated.

【０２２２】 （ＶＩＩＩ 環境） 本発明は、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせを用いて
インプリメントされ得、コンピュータシステムか、または他の処理システムにお
いてインプリメントされ得る。実際、１実施形態において、本発明は、本明細書
中で記載された機能を実行する能力のある１以上のコンピュータシステムに関す
る。コンピュータシステム１４００の例を、図１４に示す。このコンピュータシ
ステム１４００は、プロセッサ１４０４のような、１以上のプロセッサを備える
。プロセッサ１４０４は、通信インフラストラクチャ１４０６（例えば、通信バ
ス、クロスオーバー、またはネットワーク）と接続される。種々のソフトウェア
実施形態が、この例示的コンピュータシステムに関して述べられている。本明細
書を読んだ後、他のコンピュータシステムおよび／またはコンピュータアーキテ
クチャを使用して本発明を改良する方法が、当業者に明らかになる。VIII Environment The present invention may be implemented using hardware, software, or a combination thereof, and may be implemented in a computer system or other processing system. Indeed, in one embodiment, the invention relates to one or more computer systems capable of performing the functions described herein. An example of a computer system 1400 is shown in FIG. The computer system 1400 includes one or more processors, such as a processor 1404. Processor 1404 is connected to a communication infrastructure 1406 (eg, a communication bus, crossover, or network). Various software embodiments are described with respect to this exemplary computer system. After reading this specification, it will become apparent to a person skilled in the relevant art how to improve the invention using other computer systems and / or computer architectures.

【０２２３】 コンピュータシステム１４００は、ディスプレイユニット１４３０上に表示す
るための通信インフラストラクチャ１４０６からの（または、フレームバッファ
（図示せず）からの）グラフィック、テキスト、および他のデータを転送する表
示インターフェース１４０２を備え得る。[0223] Computer system 1400 may include a display interface 1402 for transferring graphics, text, and other data from communication infrastructure 1406 (or from a frame buffer (not shown)) for display on display unit 1430. Can be provided.

【０２２４】 コンピュータシステム１４００はまた、メインメモリ１４０８、好適にはラン
ダアクセスメモリ（ＲＡＭ）を備え得、二次メモリ１４１０も備え得る。二次メ
モリ１４１０は、例えばフロッピー（登録商標）ディスクドライブ、磁気テープ
ドライブ、光学ディスクドライブ等に相当するハードディスクドライブ１４１２
および／または消去可能な記憶ドライブ１４１４を備え得る。消去可能な記憶ド
ライブ１４１４は、公知の方法で、消去可能な記憶ユニット１４１８から読み出
すか、または消去可能な記憶ユニット１４１８に書き込む。消去可能な記憶ユニ
ット１４１８は、フロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ、光学ディスク
等に相当し、これらは、消去可能な記憶ドライブ１４１４により読み出し、およ
び書き込みを行う。消去可能な記憶ユニット１４１８が、自身に格納するコンピ
ュータソフトウェアおよび／またはデータを有する、コンピュータが使用可能な
記憶媒体を備えることが理解される。The computer system 1400 may also include a main memory 1408, preferably a Land Access Memory (RAM), and may include a secondary memory 1410. The secondary memory 1410 is, for example, a hard disk drive 1412 corresponding to a floppy (registered trademark) disk drive, a magnetic tape drive, an optical disk drive, or the like.
And / or may include an erasable storage drive 1414. Erasable storage drive 1414 reads from or writes to erasable storage unit 1418 in known manner. The erasable storage unit 1418 corresponds to a floppy (registered trademark) disk, a magnetic tape, an optical disk, and the like, and these are read and written by an erasable storage drive 1414. It is understood that the erasable storage unit 1418 comprises a computer usable storage medium having computer software and / or data stored thereon.

【０２２５】 代替の実施形態において、二次メモリ１４１０は、コンピュータプログラムま
たは他の命令を、コンピュータシステム１４００にロードすることを可能にする
他の同様の手段を含み得る。例えば、このような手段は消去可能な記憶ユニット
１４２２およびインターフェース１４２０を備え得る。そのような例は、（例え
ば、ビデオゲームデバイスで見出されるような）プログラムカートリッジおよび
カートリッジインターフェース、消去可能なメモリチップ（ＥＰＲＯＭまたはＰ
ＲＯＭのような）、および、関連するソケット、ならびにソフトウェアおよびデ
ータを、消去可能な記憶ユニット１４２２からコンピュータシステム１４００に
送信することを可能にする他の消去可能な記憶ユニット１４２２およびインター
フェース１４２０を備え得る。In alternative embodiments, secondary memory 1410 may include other similar means that allow a computer program or other instructions to be loaded into computer system 1400. For example, such means may include an erasable storage unit 1422 and an interface 1420. Such examples include program cartridges and cartridge interfaces (eg, as found in video game devices), erasable memory chips (EPROM or PROM).
(Eg, ROM) and associated sockets and other erasable storage units 1422 and interfaces 1420 that allow software and data to be transmitted from the erasable storage unit 1422 to the computer system 1400. .

【０２２６】 コンピュータシステム１４００はまた、通信インターフェース１４２４を備え
る。通信インターフェース１４２４は、ソフトウェアおよびデータを、コンピュ
ータシステム１４００と外部デバイスとの間で送信することを可能にする。通信
インターフェース１４２４の例は、モデム、ネットワークインターフェース、イ
ーサネット（登録商標）カード、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロットおよびカー
ド等を含む。通信インターフェース１４２４を介して送信されるソフトウェアお
よびデータは、通信インターフェース１４２４が受信可能な、電気的シグナル、
電磁気シグナル、光学的シグナル、または他のシグナルであり得るシグナル１４
２８の形式である。これらのシグナル１４２８は、通信経路（すなわち、チャネ
ル）１４２６を介してインターフェース１４２４と通信するために提供される。
このチャネル１４２６は、シグナル１４２８を搬送し、ワイヤまたはケーブル、
光ファイバ、電話回線、携帯電話回線、ＲＦ回線、および他の通信チャネルを用
いインプリメントされ得る。The computer system 1400 also includes a communication interface 1424. Communication interface 1424 enables software and data to be transmitted between computer system 1400 and external devices. Examples of communication interface 1424 include a modem, a network interface, an Ethernet card, a communication port, a PCMCIA slot and card, and the like. The software and data transmitted via the communication interface 1424 may include electrical signals,
Signal 14, which may be an electromagnetic, optical, or other signal
28 format. These signals 1428 are provided for communicating with an interface 1424 via a communication path (ie, channel) 1426.
This channel 1426 carries a signal 1428 and may be a wire or cable,
It can be implemented using fiber optics, telephone lines, mobile phone lines, RF lines, and other communication channels.

【０２２７】 本明細書では、用語「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータ使
用可能媒体」が使用され、概して消去可能な記憶ドライブ１４１４、ハードディ
スクドライブ１４１２にインストールされたハードディスク、およびシグナル１
４２８のような媒体と呼ぶ。これらのコンピュータプログラム製品は、ソフトウ
ェアをコンピュータシステム１４００に提供する手段である。本発明はこのよう
なコンピュータ製品に関する。As used herein, the terms “computer program media” and “computer usable media” are used, and generally refer to erasable storage drive 1414, hard disk installed on hard disk drive 1412, and signal 1
It is called a medium like 428. These computer program products are means for providing software to computer system 1400. The invention relates to such computer products.

【０２２８】 コンピュータプログラム（コンピュータ制御ロジックとも呼ばれる）はメイン
メモリ１４０８および／または二次メモリ１４１０に格納される。コンピュータ
プログラムはまた、通信インターフェース１４２４を介して受信され得る。この
ようなコンピュータプログラムが実行される場合、このコンピュータシステム１
４００が、本明細書中で述べられた本発明の機能を実行することを可能にする。
特に、コンピュータプログラムは、実行された場合、プロセッサ１４０４が本発
明の機能を実行することを可能にする。従って、このようなコンピュータプログ
ラムはコンピュータシステム１４００のコントローラを意味する。A computer program (also called computer control logic) is stored in main memory 1408 and / or secondary memory 1410. A computer program may also be received via communication interface 1424. When such a computer program is executed, the computer system 1
400 enable performing the functions of the invention described herein.
In particular, the computer programs, when executed, enable processor 1404 to perform the functions of the present invention. Accordingly, such a computer program refers to the controller of the computer system 1400.

【０２２９】 ソフトウェアを使用して、本発明がインプリメントされる実施形態において、
消去可能な記憶ドライブ１４１４、ハードディスクドライブ１４１２、または通
信インターフェース１４２４を用いて、ソフトウェアはコンピュータプログラム
製品に格納され、コンピュータシステム１４００にロードされ得る。プロセッサ
１４０４により実行される場合、制御ロジック（ソフトウェア）は、プロセッサ
１４０４に本明細書で記述した発明の機能を実行させる。In embodiments where the present invention is implemented using software,
Using an erasable storage drive 1414, hard disk drive 1412, or communication interface 1424, software may be stored on a computer program product and loaded into computer system 1400. When executed by the processor 1404, control logic (software) causes the processor 1404 to perform the functions of the invention described herein.

【０２３０】 他の実施形態において、本発明は、例えば、アプリケーション特定集積回路（
ＡＳＩＣ）を使用し、ハードウェア中で優先的にインプリメントされる。本明細
書で述べられた機能を実行するようなハードウェアステート機器のインプリメン
テーションは、当業者に明らかである。In another embodiment, the invention relates to, for example, an application specific integrated circuit (
ASIC) and is preferentially implemented in hardware. Implementation of hardware state equipment so as to perform the functions described herein will be apparent to those skilled in the relevant art.

【０２３１】 さらに他の実施形態において、本発明はハードウェアとソフトウェア両方の組
み合わせを用いて、インプリメントされる。In yet another embodiment, the present invention is implemented using a combination of both hardware and software.

【０２３２】 （ＩＸ 実施例） オリゴヌクレオチド合成に対して使用されるような本発明の２つの実施例にお
いて、イベント行列９０４の最適化が、この装置上で第１オリゴヌクレオチドを
合成することにより実行され、固体支持体からのオリゴヌクレオチド産物を切断
および脱保護する。次いで、これらのオリゴヌクレオチドは、高圧液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）によって解析される前に、分光光度計を用いて、乾燥さ
れ、水中で再懸濁され、定量化される。結果を、１７および３０の塩基長オリゴ
ヌクレオチドについて、それぞれ図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ、図１６Ｂに示
す。IX Examples In two embodiments of the invention as used for oligonucleotide synthesis, optimization of the event matrix 904 is performed by synthesizing the first oligonucleotide on this device. To cleave and deprotect the oligonucleotide product from the solid support. These oligonucleotides are then dried, resuspended in water and quantified using a spectrophotometer before being analyzed by high pressure liquid chromatography (HPLC). The results are shown in FIG. 15A, FIG. 15B, FIG. 16A and FIG.

【０２３３】 βシアノエチルホスホルアミダイト法を用いる合成の理想効率は、９９．８％
である。本発明は、９９．７％〜９９．８％の結合効率を有するオリゴヌクレオ
チドを生成することが可能である。従来の合成装置は、典型的により低い結合効
率（例えば、９８．５％〜９９．５％）という結果である。The ideal efficiency of the synthesis using the β-cyanoethyl phosphoramidite method is 99.8%
It is. The present invention is capable of producing an oligonucleotide having a binding efficiency of 99.7% to 99.8%. Conventional synthesizers typically result in lower coupling efficiencies (eg, 98.5% to 99.5%).

【０２３４】 グラフ１５０４および１６０４は、オリゴヌクレオチドのＨＰＬＣ解析の結果
を示し、ここで、Ｘ軸は分であり、Ｙ軸は、紫外線（ＵＶ）検出器により計測さ
れる吸光度ユニットの濃度で計測される。表１５０８および１６０８は、オリゴ
ヌクレオチドのＨＰＬＣ解析の定量的な結果をリスト化する。カラム１５１２お
よび１６１２は、ＵＶ検出器に出現する各ピークについて、数分の間の保持時間
を示す。カラム１５１６および１６１６は、それぞれ、グラフ１５０４および１
６０４上の各ピークの高さを示す。カラム１５２０および１６２０は、曲線の下
の領域を積分することに基づく、各グラフ上のピークの下のパーセント面積を示
す。同様に、カラム１５２４および１６２４は、それぞれ、グラフ１５０４およ
び１６０４上の各ピークのパーセント高さを示す。Graphs 1504 and 1604 show the results of the HPLC analysis of the oligonucleotide, where the X-axis is minutes and the Y-axis is measured at the concentration of the absorbance unit measured by an ultraviolet (UV) detector. You. Tables 1508 and 1608 list the quantitative results of the HPLC analysis of the oligonucleotide. Columns 1512 and 1612 show the retention time between minutes for each peak appearing on the UV detector. Columns 1516 and 1616 are graphs 1504 and 1 respectively.
The height of each peak on 604 is shown. Columns 1520 and 1620 show the percent area under the peak on each graph based on integrating the area under the curve. Similarly, columns 1524 and 1624 show the percentage height of each peak on graphs 1504 and 1604, respectively.

【０２３５】 この結果は、本発明を使用し合成されるオリゴヌクレオチドについて有利であ
る。というのは、図１５Ａのピーク１５２８および図１６Ａのピーク１６２８と
して示されるオリゴヌクレオチドに対応する大きなピークは、グラフ上の他のピ
ークよりも非常に大きいからである。表１５０８に示すように、ピーク１５２８
の下のパーセント面積は９５．８１％であり、図１５Ａの残余ピークの下のパー
セント領域は、１％を超えない。同様に、ピーク１６２８の下のパーセント領域
は８６．１６％であり、図１６Ａの残余ピークの下のパーセント領域は、１．５
％を超えない。This result is advantageous for oligonucleotides synthesized using the present invention. This is because the large peak corresponding to the oligonucleotide shown as peak 1528 in FIG. 15A and peak 1628 in FIG. 16A is much larger than the other peaks on the graph. As shown in Table 1508, peak 1528
The percent area under is 95.81%, and the percent area under the residual peak in FIG. 15A does not exceed 1%. Similarly, the percent area under the peak 1628 is 86.16%, and the percent area under the residual peak in FIG.
% Does not exceed.

【０２３６】 （Ｘ 結論） 理解を明確にする目的のためにいくつかの詳細において、説明および例示によ
って本発明を十分に記載してきたが、本発明の範囲または任意の特定の実施形態
に影響を与えることなく、条件、組成、および他のパラメータの広範囲および等
価物の範囲内で本発明を修正または変更することによって同等物が実施され得、
そのような修正または変更は、添付の請求の範囲内に含まれることを意図するこ
とが当業者に明白である。(X Conclusion) Although the invention has been described and described in some details for purposes of clarity of understanding, it has implications for the scope of the invention or any particular embodiment. Without giving, equivalents may be practiced by modifying or altering the present invention within a wide range and equivalents of conditions, compositions, and other parameters,
It will be apparent to one skilled in the art that such modifications or alterations are intended to be included within the scope of the appended claims.

【０２３７】 本明細書で列挙された、全ての公開広報、特許、および特許出願が、本発明に
関する当業者のレベルにおいて示すことが可能であり、あたかも各個々の、公開
広報、特許、および特許出願が、参考として援用されることが特別におよび個々
に示されたように、同一の範囲として本明細書中に援用される。All publications, patents, and patent applications cited herein can be presented at the level of one of ordinary skill in the art to which this invention pertains, as if each individual publication, patent, and patent application was filed. The applications are hereby incorporated by reference to the same extent as if specifically and individually indicated to be incorporated by reference.

【０２３８】 本発明の種々の実施形態を上述したが、これらは、制限でなく例示によって示
されたことを理解すべきである。形態および詳細の種々の改変が、本発明の精神
および範囲から逸脱することなく本明細書中で作成され得ることが、当業者に明
白である。これは、特に後に発展し得る関連技術分野内の技術および用語（ｔｅ
ｒｍ）の観点から真実である。従って、本発明は、上述の任意の例示的実施形態
により制限されるべきではなく、以下の請求の範囲およびそれらと同等物によっ
てのみ規定されるべきである。While various embodiments of the present invention have been described above, it should be understood that they have been presented by way of example, and not limitation. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications in form and detail can be made herein without departing from the spirit and scope of the invention. This refers to technologies and terminology (te
rm) is true. Accordingly, the invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments, but should be defined only in accordance with the following claims and their equivalents.

【０２３９】 本発明の特徴および利点は、図面と組み合わせた場合に、上記に示される詳細
な説明からより明らかになる。図面において、同様の参照番号は、同一のエレメ
ントまたは機能的に類似のエレメントを示す。さらに参照番号の最も左の桁は、
その参照番号が最初に現れる図面を同定する。The features and advantages of the present invention will become more apparent from the detailed description given above when taken in conjunction with the drawings. In the drawings, like reference numbers indicate identical or functionally similar elements. In addition, the leftmost digit of the reference number is
Identify the drawing in which the reference number first appears.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】 図１は、本発明の送達システムの実施形態を示す模式図である。FIG. 1 is a schematic diagram showing an embodiment of the delivery system of the present invention.

【図２】 図２は、本発明のロータリーバルブアセンブリ、ステッパモーターおよび反応
チャンバの第１の実施形態の側面図である。FIG. 2 is a side view of a first embodiment of the rotary valve assembly, stepper motor and reaction chamber of the present invention.

【図３】 図３は、図２の線３−３に沿った、ロータリーバルブアセンブリおよび反応チ
ャンバの断面図である。FIG. 3 is a cross-sectional view of the rotary valve assembly and reaction chamber taken along line 3-3 of FIG.

【図４】 図４は、図２の線４−４に沿った、ロータリーバルブアセンブリの断面図であ
る。FIG. 4 is a cross-sectional view of the rotary valve assembly taken along line 4-4 of FIG.

【図５】 図５は、本発明のモータードライブシステムの部分的断面図である。FIG. 5 is a partial cross-sectional view of the motor drive system of the present invention.

【図６】 図６は、本発明の出力モニターのブロック線図である。FIG. 6 is a block diagram of an output monitor according to the present invention.

【図７】 図７は、図６の出力モニターの一部の図である。FIG. 7 is a diagram of a part of the output monitor of FIG. 6;

【図８】 図８Ａ〜８Ｃは、本発明の例示的合成プロセスにおいて使用される配列表であ
る。8A-8C are sequence listings used in an exemplary synthesis process of the invention.

【図９】 図９は、本発明の例示的合成プロセスにおいて使用されるイベント行列である
。FIG. 9 is an event matrix used in an exemplary synthesis process of the present invention.

【図１０Ａ】 図１０Ａは、本発明に従って反応を実施するための方法の高レベルのフローチ
ャートである。FIG. 10A is a high level flowchart of a method for performing a reaction according to the present invention.

【図１０Ｂ】 図１０Ｂは、本発明に従って反応を実施するための方法の高レベルのフローチ
ャートである。FIG. 10B is a high level flowchart of a method for performing a reaction according to the present invention.

【図１０Ｃ】 図１０Ｃは、本発明に従って反応を実施するための方法の高レベルのフローチ
ャートである。FIG. 10C is a high-level flowchart of a method for performing a reaction in accordance with the present invention.

【図１１】 図１１は、本発明における配列をロードする使用のためのグラフィカルユーザ
ーインターフェース（ＧＵＩ）である。FIG. 11 is a graphical user interface (GUI) for use in loading sequences in the present invention.

【図１２】 図１２は、本発明のシステムの出力をモニターする使用のためのＧＵＩである
。FIG. 12 is a GUI for use in monitoring the output of the system of the present invention.

【図１３】 図１３は、本発明の出力モニターからのデータを保存する使用のためにＧＵＩ
である。FIG. 13 shows a GUI for use in saving data from the output monitor of the present invention.
It is.

【図１４】 図１４は、本発明を実行するために使用されるコンピュータシステムの例であ
る。FIG. 14 is an example of a computer system used to implement the present invention.

【図１５】 図１５Ａおよび１５Ｂは、それぞれ、本発明に従って合成された、１７塩基長
のオリゴヌクレオチドのＨＰＬＣ分析の例示的グラフおよびその結果の表を示す
。FIGS. 15A and 15B show an exemplary graph and a table of the results, respectively, of the HPLC analysis of a 17-mer oligonucleotide synthesized according to the present invention.

【図１６】 図１６Ａおよび１６Ｂは、それぞれ、本発明に従って合成された、３０塩基長
のオリゴヌクレオチドのＨＰＬＣ分析の例示的グラフおよびその結果の表を示す
。FIGS. 16A and 16B show an exemplary graph and a table of the results of HPLC analysis, respectively, of a 30-mer oligonucleotide synthesized according to the present invention.

【図１７】 図１７は、本発明のレベルセンサシステムを示す。FIG. 17 shows a level sensor system according to the present invention.

【図１８】 図１８は、図２の線４−４に沿った、ロータリーバルブアセンブリの第２の実
施形態の断面図である。FIG. 18 is a cross-sectional view of the second embodiment of the rotary valve assembly taken along line 4-4 of FIG.

【図１９】 図１９は、本発明を使用する合成プロセスの間の出力モニターからの連続出力
を示す。FIG. 19 shows the continuous output from the output monitor during the synthesis process using the present invention.

【図２０】 図２０は、本発明のロータリーバルブアセンブリの一部の分解組み立て図を示
す。FIG. 20 shows an exploded view of a portion of the rotary valve assembly of the present invention.

【図２１】 図２１は、本発明のシステムの代替の実施形態の透視図を示す。FIG. 21 shows a perspective view of an alternative embodiment of the system of the present invention.

【図２２】 図２２は、図２１に示される代替の実施形態のシステムの部分的側方断面図を
示す。FIG. 22 shows a partial side cross-sectional view of the alternative embodiment system shown in FIG. 21.

【図２３】 図２３は、図２１に示される代替の実施形態のシステムの部分的上方断面図を
示す。FIG. 23 shows a partial top cross-sectional view of the system of the alternative embodiment shown in FIG. 21.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 1/10 Ｃ０７Ｋ 1/10 Ｇ０１Ｎ 37/00 １０１ Ｇ０１Ｎ 37/00 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュエット， ウィリアム エイチ． アメリカ合衆国 バージニア 22101， マクリーン， クレイモア コート 6626 (72)発明者 アリー， アブダル エイチ． アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， ダーネスタウン ロード 13905 Ｆターム(参考） 4C057 AA30 4G068 AA02 AA04 AB01 AB11 AC17 AD40 AD45 AD47 AE03 AF07 AF09 4G075 AA01 BA10 BB05 BB10 CA63 DA02 ED08 FB02 FB04 FB06 4H045 AA20 FA33 FA58 FA61 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07K 1/10 C07K 1/10 G01N 37/00 101 G01N 37/00 101 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ) , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, N, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP , KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Schett, William H. United States Virginia 22101, McLean, Claymore Court 6626 (72) Inventors Ally, Abdall H. United States Maryland 20878, Gaithersburg, Darnesstown Road 13905 F-term (reference) 4C057 AA30 4G068 AA02 AA04 AB01 AB11 AC17 AD40 AD45 AD47 AE03 AF07 AF09 4G075 AA01 BA10 BB05 BB10 CA63 DA02 ED08 FB02 FB04 FB06 4H045 FA

Claims (112)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 流体またはガスの送達システムであって、以下： 定置型ハウジングおよびバルブローターを有するロータリーバルブであって、
該定置型ハウジングが、そこに形成された複数の入口ポートを備え、そして該バ
ルブローターが、該定置型ハウジング内に回転するよう配置される、ロータリー
バルブ：ならびに 該ロータリーバルブに配置されたチェックバルブ、 を備える、送達システム。1. A fluid or gas delivery system, comprising: a rotary valve having a stationary housing and a valve rotor,
A rotary valve, wherein the stationary housing comprises a plurality of inlet ports formed therein, and wherein the valve rotor is disposed for rotation within the stationary housing; and a check valve disposed on the rotary valve. A delivery system comprising: 【請求項２】 請求項１に記載の送達システムであって、ここで、前記バル
ブローターが、そこに形成された通路を、前記チェックバルブが該通路内に配置
されるように有する、送達システム。2. The delivery system of claim 1, wherein the valve rotor has a passage formed therein such that the check valve is located within the passage. . 【請求項３】 請求項２に記載の送達システムであって、ここで、前記チェ
ックバルブが、前記入口ポートに隣接する前記通路の一端に配置される、送達シ
ステム。3. The delivery system of claim 2, wherein the check valve is located at one end of the passage adjacent the inlet port. 【請求項４】 請求項２に記載の送達システムであって、以下： 前記通路の一端に配置される渦流チャンバ、 をさらに備える、送達システム。4. The delivery system according to claim 2, further comprising: a vortex chamber located at one end of the passage. 【請求項５】 前記渦流チャンバが、円錐形の形状を備え、その中の流体の
混合を可能にするように構成される、請求項４に記載の送達システム。5. The delivery system of claim 4, wherein the swirl chamber has a conical shape and is configured to allow mixing of fluids therein. 【請求項６】 前記通路が、その中の流体の混合を可能にするように構成さ
れる、請求項２に記載の送達システム。6. The delivery system of claim 2, wherein the passage is configured to allow mixing of a fluid therein. 【請求項７】 前記通路の体積が、該通路に送達される流体の最少パルスの
体積の少なくとも２倍である、請求項６に記載の送達システム。7. The delivery system of claim 6, wherein the volume of the passage is at least twice the volume of a minimum pulse of fluid delivered to the passage. 【請求項８】 請求項６に記載の送達システムであって、前記ロータリーバ
ルブに流体連絡して配置される反応チャンバをさらに備え、その結果、前記通路
の体積対該反応チャンバの体積の比が、２：１〜１：１の範囲内である、送達シ
ステム。8. The delivery system of claim 6, further comprising a reaction chamber disposed in fluid communication with the rotary valve, such that the ratio of the volume of the passage to the volume of the reaction chamber is reduced. , The delivery system being in the range of 2: 1 to 1: 1. 【請求項９】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： モーターであって、前記ロータリーバルブが該モーターの一端に配置される、
モーター、 をさらに備える、送達システム。9. The delivery system according to claim 1, wherein: a motor is disposed at one end of the motor.
A delivery system, further comprising: a motor. 【請求項１０】 前記モーターがステッパーモーターである、請求項９に記
載の送達システム。10. The delivery system according to claim 9, wherein said motor is a stepper motor. 【請求項１１】 請求項１に記載の送達システムであって、ここで、前記チ
ェックバルブが、複数のチェックバルブから構成され、ここで、該チェックバル
ブの各々が、前記複数の入口ポートの１つに配置される、送達システム。11. The delivery system of claim 1, wherein the check valve comprises a plurality of check valves, wherein each of the check valves is one of the plurality of inlet ports. Delivery system. 【請求項１２】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 前記ロータリーバルブの前記バルブローターの回転を制御するプロセッサ、 をさらに備える、送達システム。12. The delivery system according to claim 1, further comprising: a processor that controls rotation of the valve rotor of the rotary valve. 【請求項１３】 請求項１に記載の送達システムであって、ここで、流体ま
たはガスが、前記バルブローターにその下面から入り、そして該バルブローター
のその上面から出る、送達システム。13. The delivery system of claim 1, wherein a fluid or gas enters the valve rotor from its lower surface and exits from its upper surface of the valve rotor. 【請求項１４】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 前記ロータリーバルブ上の前記複数の入口ポートへの、流体またはガスの分配
を制御するための、複数の分配バルブ、 をさらに備える、送達システム。14. The delivery system of claim 1, further comprising: a plurality of distribution valves for controlling distribution of a fluid or gas to the plurality of inlet ports on the rotary valve. Delivery system. 【請求項１５】 前記複数の分配バルブが電磁弁である、請求項１４に記載
の送達システム。15. The delivery system according to claim 14, wherein said plurality of distribution valves are solenoid valves. 【請求項１６】 請求項１４に記載の送達システムであって、以下： プロセッサであって、該プロセッサが、前記流体またはガスの前記複数の入口
ポートへの流動を可能にするか、または制限するために、前記複数の分配バルブ
を制御する、プロセッサ、 をさらに備える、送達システム。16. The delivery system according to claim 14, wherein: a processor, wherein the processor enables or restricts a flow of the fluid or gas to the plurality of inlet ports. A delivery system for controlling the plurality of dispensing valves. 【請求項１７】 前記システムが、合成プロセスを実施するために使用され
る、請求項１に記載の送達システム。17. The delivery system of claim 1, wherein said system is used to perform a synthesis process. 【請求項１８】 前記システムが、複数のロータリーバルブを備える、請求
項１に記載の送達システム。18. The delivery system according to claim 1, wherein the system comprises a plurality of rotary valves. 【請求項１９】 前記複数のロータリーバルブが、２〜９６の間のロータリ
ーバルブを含む、請求項１８に記載の送達システム。19. The delivery system of claim 18, wherein said plurality of rotary valves comprises between 2 and 96 rotary valves. 【請求項２０】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 該システムに供給するための前記流体またはガスを含む、少なくとも１つの容
器、 をさらに備える、送達システム。20. The delivery system according to claim 1, further comprising: at least one container containing the fluid or gas for supplying the system. 【請求項２１】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 各々が流体またはガスを含む複数の容器であって、ここで、該複数の容器が、
前記ロータリーバルブの前記複数の入口ポートに流体相互連絡される、複数の容
器、 をさらに備える、送達システム。21. The delivery system of claim 1, wherein: a plurality of containers, each containing a fluid or gas, wherein the plurality of containers comprises:
A plurality of containers in fluid communication with the plurality of inlet ports of the rotary valve. 【請求項２２】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 前記システムを加圧するための加圧ガス供給源、 をさらに備える、送達システム。22. The delivery system of claim 1, further comprising: a source of pressurized gas for pressurizing the system. 【請求項２３】 請求項１に記載の送達システムであって、ここで、前記流
体が、以下：ヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体、標識化ヌクレオチド、洗浄溶
液、キャッピング試薬、酸化剤および脱ブロック試薬、 の少なくとも１つからなる群から選択される、送達システム。23. The delivery system of claim 1, wherein the fluid comprises at least the following: a nucleotide, a nucleotide derivative, a labeled nucleotide, a wash solution, a capping reagent, an oxidizing agent, and a deblocking reagent. A delivery system selected from the group consisting of one. 【請求項２４】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 該送達システムの効率の測定のためのモニタ、 をさらに備える、送達システム。24. The delivery system of claim 1, further comprising: a monitor for measuring the efficiency of the delivery system. 【請求項２５】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 該送達システムの出力の質の測定のためのモニタ、 をさらに備える、送達システム。25. The delivery system of claim 1, further comprising: a monitor for measuring output quality of the delivery system. 【請求項２６】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 該送達システムの制御において補助するためのグラフィカルユーザーインター
フェース、 をさらに備える、送達システム。26. The delivery system of claim 1, further comprising: a graphical user interface to assist in controlling the delivery system. 【請求項２７】 請求項２４に記載の送達システムであって、以下： 前記モニタに接続されたグラフィカルユーザーインターフェースであって、該
モニタによって作成された効率データをユーザーが見ることを可能にし、そして
該効率データを、前記合成プロセスを制御するために使用するための、グラフィ
カルユーザーインターフェース、 をさらに備える、送達システム。27. The delivery system of claim 24, comprising: a graphical user interface connected to the monitor, wherein the user can view efficiency data generated by the monitor; A delivery system, further comprising: a graphical user interface for using the efficiency data to control the synthesis process. 【請求項２８】 請求項１に記載の送達システムであって、以下： 前記ロータリーバルブに流体連結される反応チャンバ、 をさらに備える、送達システム。28. The delivery system of claim 1, further comprising: a reaction chamber fluidly connected to the rotary valve. 【請求項２９】 支持面が前記反応チャンバ内に配置される、請求項２８に
記載の送達システム。29. The delivery system of claim 28, wherein a support surface is located within said reaction chamber. 【請求項３０】 前記支持面がコントロール細孔ガラスである、請求項２９
に記載の送達システム。30. The support surface of claim 29, wherein the support surface is control pore glass.
A delivery system according to claim 1. 【請求項３１】 合成プロセスを実施するための流体またはガスの送達シス
テムであって、以下： 複数のロータリーバルブ；および 流体またはガス供給と該複数のロータリーバルブとの間に配置されるマニホル
ドであって、ここで、該マニホルドは入口および複数の出口を有し、そしてここ
で、該複数の出口が、該複数のロータリーバルブの各々の入口ポートに流体連結
される、マニホルド、 を備える、送達システム。31. A fluid or gas delivery system for performing a synthesis process, comprising: a plurality of rotary valves; and a manifold disposed between the fluid or gas supply and the plurality of rotary valves. Wherein the manifold has an inlet and a plurality of outlets, and wherein the plurality of outlets are fluidly connected to an inlet port of each of the plurality of rotary valves. . 【請求項３２】 請求項３１に記載の送達システムであって、以下： 前記流体またはガス供給と前記マニホルドとの間に配置される、複数の分配バ
ルブ、 をさらに備える、送達システム。32. The delivery system of claim 31, further comprising: a plurality of distribution valves disposed between the fluid or gas supply and the manifold. 【請求項３３】 前記複数のロータリーバルブが、２〜９６の間のロータリ
ーバルブを含む、請求項３１に記載の送達システム。33. The delivery system of claim 31, wherein said plurality of rotary valves comprises between 2 and 96 rotary valves. 【請求項３４】 反応チャンバにおいて合成プロセスを実施するためのバル
ブであって、以下： 通路であって、ここを通って流体またはガスが流れる、通路；および 該通路内に配置されるチェックバルブであって、ここで、該通路が、該反応チ
ャンバに流体連結される、チェックバルブ、 を備える、バルブ。34. A valve for performing a synthesis process in a reaction chamber, comprising: a passage through which a fluid or gas flows; and a check valve disposed within the passage. Wherein the passage is in fluid communication with the reaction chamber. 【請求項３５】 合成プロセスを実施するための流体またはガスの送達シス
テムであって、以下： 通路であって、ここを通って流体またはガスが流れる、通路： 渦流チャンバであって、該チャンバは該通路の一端に配置され、そしてそこで
の混合を可能にするように構成される、渦流チャンバ：および 該通路に流体連絡して配置される反応チャンバ、 を備える、送達システム。35. A fluid or gas delivery system for performing a synthesis process, comprising: a passage, through which the fluid or gas flows, a vortex chamber, wherein the chamber comprises: A delivery system comprising: a vortex chamber disposed at one end of the passage and configured to allow mixing therein; and a reaction chamber disposed in fluid communication with the passage. 【請求項３６】 請求項３５に記載の送達システムであって、以下： 前記通路内に配置されるチェックバルブ、 をさらに備える、送達システム。36. The delivery system according to claim 35, further comprising: a check valve disposed in the passage. 【請求項３７】 複数の反応を同時に実施するためのシステムであって、以
下： 複数のモーター： 各々が複数の入口ポート、および出口ポートを有する複数のロータリーバルブ
であって、ここで、該複数のロータリーバルブの各々が、そこで回転するように
配置されるバルブローターを有し、該バルブローターの各々が、該複数のモータ
ーの１つに連結される、複数のロータリーバルブ： 流体またはガスを、該入口ポートに分配するための、該複数のロータリーバル
ブの各々の少なくとも１つの入口ポートに流体連結して配置されるマニホルド：
ならびに 該バルブローターの移動および位置合わせを制御するプロセッサ、 を備える、システム。37. A system for performing a plurality of reactions simultaneously, comprising: a plurality of motors: a plurality of rotary valves each having a plurality of inlet ports and an outlet port, wherein the plurality of rotary valves have a plurality of inlet ports and an outlet port. A plurality of rotary valves, each of which has a valve rotor arranged to rotate therewith, wherein each of the valve rotors is connected to one of the plurality of motors. A manifold disposed in fluid communication with at least one inlet port of each of the plurality of rotary valves for distributing to the inlet port:
And a processor that controls movement and alignment of the valve rotor. 【請求項３８】 請求項３７に記載のシステムであって、以下： 複数の分配バルブであって、ここで、該複数の分配バルブが、前記ロータリー
バルブ上の前記複数の入口ポートへの、流体またはガスの流動を制御する、複数
の分配バルブ、 を備える、システム。38. The system of claim 37, wherein: a plurality of dispensing valves, wherein the plurality of dispensing valves are connected to the plurality of inlet ports on the rotary valve. Or a plurality of distribution valves for controlling the flow of gas. 【請求項３９】 請求項３８に記載のシステムであって、ここで、前記プロ
セッサが、前記複数の分配バルブをさらに制御し、前記複数の入口ポートへの前
記流体またはガスの流動を可能にするか、または制限する、システム。39. The system of claim 38, wherein said processor further controls said plurality of distribution valves to allow flow of said fluid or gas to said plurality of inlet ports. Or restricting, system. 【請求項４０】 請求項３７に記載のシステムであって、以下： 該システムにおいて、前記流体を加圧するための加圧ガス供給源、 をさらに備える、システム。40. The system of claim 37, further comprising: a source of pressurized gas for pressurizing the fluid in the system. 【請求項４１】 請求項３７に記載のシステムであって、以下： 複数の反応チャンバであって、該反応チャンバの各々が、前記複数のロータリ
ーバルブの１つの前記出口ポートに、流体連結して配置される、複数の反応チャ
ンバ、 をさらに備える、システム。41. The system of claim 37, wherein: a plurality of reaction chambers, each of the reaction chambers being in fluid communication with the outlet port of one of the plurality of rotary valves. The system further comprising: a plurality of reaction chambers disposed. 【請求項４２】 請求項３７に記載のシステムであって、以下： 複数の出力モニタであって、該モニタの各々が、各々の反応チャンバ内の前記
合成プロセスの効率の測定のために、前記複数の反応チャンバの出口に配置され
、ここで、該出力モニタが、該システムに、該反応の終結または変更を引き起こ
させる、複数の出力モニタ、 をさらに備える、システム。42. The system of claim 37, wherein: a plurality of output monitors, each of said monitors for measuring an efficiency of said synthesis process in a respective reaction chamber. A plurality of output monitors disposed at an outlet of a plurality of reaction chambers, wherein the output monitor causes the system to terminate or alter the reaction. 【請求項４３】 請求項３７に記載のシステムであって、ここで、前記バル
ブローターの各々が、そこに形成される通路、および該通路内に配置されるチェ
ックバルブを有する、システム。43. The system of claim 37, wherein each of the valve rotors has a passage formed therein and a check valve disposed within the passage. 【請求項４４】 ロータリーバルブであって、以下： 定置型ハウジングであって、そこに形成される複数の入口ポートを備える、ハ
ウジング：および 該定置型ハウジング内に回転するように配置されたバルブローターであって、
ここで、該バルブローターは、そこに形成され、該定置型ハウジングの該入口ポ
ートに整列して構成される少なくとも１つの連結ポートを有し、そして該バルブ
ローターの反対側に形成される出口ポートを有する、バルブローター、 を備える、ロータリーバルブ。44. A rotary valve, comprising: a stationary housing having a plurality of inlet ports formed therein; and a valve rotor positioned for rotation within the stationary housing. And
Wherein the valve rotor has at least one connection port formed therein, aligned with the inlet port of the stationary housing, and an outlet port formed on the opposite side of the valve rotor. A rotary valve, comprising: a valve rotor. 【請求項４５】 ロータリーバルブであって、以下： 定置型ハウジングであって、そこに形成される複数の入口ポートを備える、ハ
ウジング：および バルブローターであって、該バルブローターは、該定置型ハウジング内で回転
し得るように、該定置型ハウジング内に配置され、ここで、該ロータリーバルブ
は、そこに形成される通路を有し、該通路がその中の流体の混合を可能にするよ
うに構成される、バルブローター、 を備える、ロータリーバルブ。45. A rotary valve, comprising: a stationary housing having a plurality of inlet ports formed therein; and a valve rotor, wherein the valve rotor comprises the stationary housing. Disposed within the stationary housing so as to be rotatable therein, wherein the rotary valve has a passage formed therein such that the passage allows mixing of the fluid therein. A rotary valve, comprising: a valve rotor. 【請求項４６】 前記通路の体積が、該通路に送達される流体の最少パルス
の体積の少なくとも２倍である、請求項４５に記載のロータリーバルブ。46. The rotary valve of claim 45, wherein the volume of the passage is at least twice the volume of a minimum pulse of fluid delivered to the passage. 【請求項４７】 請求項４５に記載のロータリーバルブであって、該ロータ
リーバルブは、反応チャンバに流体連絡し、そしてここで、前記通路の体積対該
反応チャンバの体積の比が、２：１〜１：１の範囲内である、ロータリーバルブ
。47. The rotary valve of claim 45, wherein the rotary valve is in fluid communication with a reaction chamber, wherein the ratio of the volume of the passage to the volume of the reaction chamber is 2: 1. A rotary valve that is in the range of １1: 1. 【請求項４８】 請求項４５に記載のロータリーバルブであって、以下： 前記入口ポートの周りに配置される、複数のＯ型リング、 をさらに備える、ロータリーバルブ。48. The rotary valve according to claim 45, further comprising: a plurality of O-rings disposed around the inlet port. 【請求項４９】 請求項４５に記載のロータリーバルブであって、以下： 前記バルブローターの前記通路内に配置されるチェックバルブ、 をさらに備える、ロータリーバルブ。49. The rotary valve according to claim 45, further comprising: a check valve disposed in the passage of the valve rotor. 【請求項５０】 ロータリーバルブであって、以下： そこに形成される複数の入口ポートを有する、定置型ハウジング： 該定置型ハウジング内に配置されるバルブローターであって、その結果そこで
該バルブローターが回転し得る、バルブローター：および 該ロータリーバルブ内に配置されるチェックバルブ、 を備える、ロータリーバルブ。50. A rotary valve comprising: a stationary housing having a plurality of inlet ports formed therein; a valve rotor disposed within the stationary housing, such that the valve rotor is there. A rotary valve, comprising: a valve rotor: and a check valve disposed in the rotary valve. 【請求項５１】 前記チェックバルブが、前記バルブローター内に配置され
る、請求項５０に記載のロータリーバルブ。51. The rotary valve according to claim 50, wherein said check valve is located within said valve rotor. 【請求項５２】 請求項５０に記載のロータリーバルブであって、ここで、
前記チェックバルブが複数のチェックバルブを含み、各々のチェックバルブが、
前記複数の入口ポートの１つに配置される、ロータリーバルブ。52. The rotary valve according to claim 50, wherein:
The check valve includes a plurality of check valves, each check valve comprising:
A rotary valve disposed at one of the plurality of inlet ports. 【請求項５３】 請求項５０に記載のロータリーバルブであって、ここで、
前記バルブローターが、そこに形成される通路を有し、そしてここで、前記チェ
ックバルブが、該通路内に配置される、ロータリーバルブ。53. The rotary valve according to claim 50, wherein:
A rotary valve, wherein the valve rotor has a passage formed therein, and wherein the check valve is disposed within the passage. 【請求項５４】 前記チェックバルブが、前記複数の入口ポートに隣接する
前記通路の一端に配置される、請求項５３に記載のロータリーバルブ。54. The rotary valve according to claim 53, wherein said check valve is located at one end of said passage adjacent said plurality of inlet ports. 【請求項５５】 自動流体送達のための方法であって、以下の工程： （ａ）２種類以上の流体を、混合チャンバに順次添加し、その結果該流体が、該
混合チャンバ内で混合され得る工程：および （ｂ）該混合チャンバに、さらなる流体またはガスを添加することによって、反
応チャンバに該流体を送達する工程であって、ここで、該反応チャンバが、該混
合チャンバに流体連結される、工程、 を包含する、方法。55. A method for automatic fluid delivery, comprising the steps of: (a) adding two or more fluids sequentially to a mixing chamber such that the fluids are mixed within the mixing chamber; Obtaining: and (b) delivering the fluid to a reaction chamber by adding an additional fluid or gas to the mixing chamber, wherein the reaction chamber is fluidly connected to the mixing chamber. A method comprising: 【請求項５６】 前記自動流体送達が、合成プロセスを実施するためである
、請求項５５に記載の方法。56. The method of claim 55, wherein the automated fluid delivery is for performing a synthesis process. 【請求項５７】 請求項５５に記載の方法であって、ここで、前記工程（ａ
）が、以下： （ｉ）前記混合チャンバに、第１試薬のショートパルスを導入する工程； （ｉｉ）該混合チャンバに、第２試薬のショートパルスを導入する工程；および
（ｉｉｉ）所定量の該第１および第２試薬が該混合チャンバに導入されるまで、
工程（ｉ）および（ｉｉ）を繰り返す工程、 を包含する、方法。57. The method of claim 55, wherein said step (a)
) Comprises: (i) introducing a short pulse of a first reagent into the mixing chamber; (ii) introducing a short pulse of a second reagent into the mixing chamber; and (iii) a predetermined amount of Until the first and second reagents are introduced into the mixing chamber
Repeating steps (i) and (ii). 【請求項５８】 前記混合チャンバが通路を備える、請求項５５に記載の方
法。58. The method of claim 55, wherein said mixing chamber comprises a passage. 【請求項５９】 請求項５５に記載の方法であって、ここで、前記混合チャ
ンバが、以下： 通路：および 該通路の一端に配置された渦流チャンバ、 を備える、方法。59. The method of claim 55, wherein the mixing chamber comprises: a passage: and a vortex chamber disposed at one end of the passage. 【請求項６０】 前記混合チャンバの体積が、該混合チャンバに送達される
試薬の最少パルスの体積の少なくとも２倍である、請求項５５に記載の方法。60. The method of claim 55, wherein the volume of the mixing chamber is at least twice the volume of a minimum pulse of reagent delivered to the mixing chamber. 【請求項６１】 反応を実施するための方法であって、以下の工程： （ａ）該反応を実施するためのイベント行列を生成する工程であって、該イベン
ト行列が、複数のイベントを有する、工程： （ｂ）該複数のイベントの第１イベントのための該イベント行列における第１数
値に基づいて、第１目的地までロータリーバルブを回転させる工程： （ｃ）該ロータリーバルブが、該第１目的地に到達した後に、該第１イベントの
ための該イベント行列における第２数値に基づいて、分配バルブを活動させる工
程： （ｄ）該第１イベントのための該イベント行列における第３数値に基づいて、該
分配バルブのための時間遅延を実行する工程： （ｅ）該時間遅延が完了した場合に、該分配バルブの活動を止める工程：および
（ｆ）工程（ｂ）〜（ｅ）を十分に繰り返し、該イベント行列によって提供され
る該反応を実施する工程、 を包含する、方法。61. A method for performing a reaction, comprising: (a) generating an event matrix for performing the reaction, wherein the event matrix has a plurality of events. (B) rotating a rotary valve to a first destination based on a first numerical value in the event matrix for a first event of the plurality of events; Activating a distribution valve based on a second value in the event matrix for the first event after reaching one destination: (d) a third value in the event matrix for the first event. Performing a time delay for the distribution valve based on: (e) deactivating the distribution valve when the time delay is completed; and (f) steps (b)-(e). Enough repetition, step of performing the reaction provided by the event matrix includes, a method. 【請求項６２】 前記イベント行列が、ヌクレオチド配列に基づいて生成さ
れる、請求項６１に記載の方法。62. The method of claim 61, wherein said event matrix is generated based on a nucleotide sequence. 【請求項６３】 前記イベント行列が、アミノ酸配列に基づいて生成される
、請求項６１に記載の方法。63. The method of claim 61, wherein said event matrix is generated based on an amino acid sequence. 【請求項６４】 前記イベント行列が、オリゴヌクレオチドを作製するため
の反応に基づく、請求項６１に記載の方法。64. The method of claim 61, wherein said event matrix is based on a reaction to make an oligonucleotide. 【請求項６５】 前記イベント行列が、ペプチドを作製するための反応に基
づく、請求項６１に記載の方法。65. The method of claim 61, wherein said event matrix is based on a reaction to make a peptide. 【請求項６６】 以下の工程： （ｈ）前記工程（ｂ）の前に、前記分配バルブの活動を止める工程、 をさらに包含する、請求項６１に記載の方法。66. The method of claim 61, further comprising: (h) deactivating the distribution valve prior to step (b). 【請求項６７】 以下の工程： （ｈ）前記反応の効率をモニターする工程、 をさらに包含する、請求項６１に記載の方法。67. The method of claim 61, further comprising: (h) monitoring the efficiency of the reaction. 【請求項６８】 以下の工程： （ｉ）前記モニターする工程の結果に基づいて、前記イベント行列を変更する
工程、 をさらに包含する、請求項６７に記載の方法。68. The method of claim 67, further comprising: (i) modifying the event matrix based on a result of the monitoring step. 【請求項６９】 以下の工程： （ｉ）前記モニターする工程の結果に基づいて、前記反応を中断する工程、 をさらに包含する、請求項６７に記載の方法。69. The method of claim 67, further comprising: (i) interrupting the reaction based on the results of the monitoring step. 【請求項７０】 前記反応がオリゴヌクレオチド合成を含む、請求項６１に
記載の方法。70. The method of claim 61, wherein said reaction comprises oligonucleotide synthesis. 【請求項７１】 前記反応がペプチド合成を含む、請求項６１に記載の方法
。71. The method of claim 61, wherein said reaction comprises peptide synthesis. 【請求項７２】 コンピュータプログラム製品であって、コンピュータシス
テム中のプロセッサが反応を実行することを可能にするために、コンピュータ中
に記録されたコンピュータプログラム論理を有する、コンピュータで使用可能な
媒体を備え、該コンピュータプログラム論理が、以下： 該プロセッサが所望の反応についてのイベント行列を生成することを可能にす
るための生成手段であって、該イベント行列が複数のイベントを有する、生成手
段； 該複数のイベントの各イベントについて、該イベント行列中の数値に基づいて
、該プロセッサが目的地にロータリーバルブを回転させることを可能にするため
の、回転手段； 各イベントについて該イベント行列中の数値に基づいて、該プロセッサが分配
バルブを作動させることを可能にするための、活動化手段； 各イベントについて該イベント行列中の数値に基づいて、該プロセッサが該分
配バルブについて時間遅延を実行することを可能にするための、時間遅延手段； 該時間遅延が終了した場合に、該プロセッサが該分配バルブの活動を止めるこ
とを可能にするための、制御手段、 を備える、コンピュータプログラム製品。72. A computer program product comprising a computer usable medium having computer program logic recorded in a computer to enable a processor in a computer system to perform a reaction. The computer program logic comprises: generating means for enabling the processor to generate an event matrix for a desired response, wherein the event matrix has a plurality of events; Rotating means for enabling the processor to rotate the rotary valve to the destination based on the values in the event matrix for each of the events of the event; based on the values in the event matrix for each event To enable the processor to operate the distribution valve. Activation means for enabling the processor to perform a time delay on the dispensing valve based on a value in the event matrix for each event; expiration of the time delay Control means for allowing the processor to deactivate the dispensing valve if the processor program product has been activated. 【請求項７３】 前記制御手段が、前記ロータリーバルブの回転前に、前記
分配バルブの活動をさらに止める、請求項７２に記載のコンピュータプログラム
製品。73. The computer program product of claim 72, wherein the control means further stops the actuation of the distribution valve prior to rotation of the rotary valve. 【請求項７４】 請求項７２に記載のコンピュータプログラム製品であって
、以下： 前記プロセッサが前記反応についての効率データを算定することを可能にする
ための、算定手段；および 該プロセッサが該効率データを表示することを可能にするための、表示手段、
をさらに備える、コンピュータプログラム製品。74. The computer program product of claim 72, comprising: calculating means for enabling the processor to calculate efficiency data for the reaction; and wherein the processor comprises the efficiency data. Display means for enabling the display of
A computer program product, further comprising: 【請求項７５】 ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの合成をモニターする
ための方法であって、以下の工程： （ａ）所望の配列を生成するために合成プロセスを実行する工程；および （ｂ）出力配列を決定するために該合成プロセスをモニターする工程、 を包含する、方法。75. A method for monitoring the synthesis of a peptide or oligonucleotide comprising the steps of: (a) performing a synthesis process to produce a desired sequence; Monitoring the synthesis process to determine. 【請求項７６】 前記モニターする工程が、合成されたペプチドのアミノ酸
配列を決定する、請求項７５に記載の方法。76. The method of claim 75, wherein said monitoring determines an amino acid sequence of the synthesized peptide. 【請求項７７】 前記モニターする工程が、合成されたオリゴヌクレオチド
の核酸配列を決定する、請求項７５に記載の方法。77. The method of claim 75, wherein said monitoring determines a nucleic acid sequence of the synthesized oligonucleotide. 【請求項７８】 色素が、前記合成プロセスの間に使用される１以上の試薬
に添加される、請求項７５に記載の方法。78. The method of claim 75, wherein a dye is added to one or more reagents used during the synthesis process. 【請求項７９】 合成システムにおいて反応を実行するための方法であって
、以下の工程： （ａ）前記システム中に第１試薬の短時間のパルスを導入する工程； （ｂ）該システム中に第２試薬の短時間のパルスを導入する工程；および （ｃ）所定量の該第１試薬および該第２試薬が前記システムを通過するまで、
該工程（ａ）〜（ｂ）を繰り返す工程、 を包含する、方法。79. A method for performing a reaction in a synthesis system, comprising: (a) introducing a short pulse of a first reagent into the system; Introducing a short pulse of a second reagent; and (c) until a predetermined amount of said first reagent and said second reagent pass through said system.
Repeating the steps (a) and (b). 【請求項８０】 前記第１試薬および前記第２試薬が同じである、請求項７
９に記載の方法。80. The method according to claim 7, wherein the first reagent and the second reagent are the same.
10. The method according to 9. 【請求項８１】 前記第１試薬および前記第２試薬が脱トリチル化試薬であ
る、請求項８０に記載の方法。81. The method of claim 80, wherein said first reagent and said second reagent are detritylation reagents. 【請求項８２】 前記第１試薬がキャッピング試薬の第１部分であり、そし
て前記第２試薬が該キャッピング試薬の第２部分である、請求項７９に記載の方
法。82. The method of claim 79, wherein said first reagent is a first portion of a capping reagent and said second reagent is a second portion of said capping reagent. 【請求項８３】 前記第１試薬がホスホルアミダイトであり、そして前記第
２試薬がアクチベーターである、請求項７９に記載の方法。83. The method of claim 79, wherein said first reagent is a phosphoramidite and said second reagent is an activator. 【請求項８４】 合成プロセスを実行するためにロータリーバルブのポート
の周囲に試薬を整列させるための方法であって、以下の工程： （ａ）ホスホルアミダイトを備える各ポートに近接するポートにアクチベータ
ーを配置する工程； （ｂ）洗浄溶液を備えるポートに近接して脱トリチル化試薬を配置する工程； （ｃ）２ポートキャッピング試薬の第２ポートに近接して該２ポートキャッピ
ング試薬の第１ポートを配置する工程；および （ｄ）該キャッピング試薬の該第１ポートおよび該第２ポートのうちの１つに
近接して洗浄溶液を配置する工程、 のうちの少なくとも１つを包含する、方法。84. A method for aligning reagents around ports of a rotary valve to perform a synthesis process, comprising the steps of: (a) activating a port adjacent to each port comprising a phosphoramidite. Placing a beta; (b) placing a detritylation reagent proximate a port comprising a wash solution; (c) proximate a second port of the two-port capping reagent; Locating a port; and (d) locating a wash solution proximate one of the first port and the second port of the capping reagent. . 【請求項８５】 以下の工程： （ｅ）ホームポート位置に近接して気体についてのポートを配置する工程、 をさらに包含する、請求項８４に記載の方法。85. The method of claim 84, further comprising: (e) locating a port for the gas proximate the home port location. 【請求項８６】 合成プロセスを実行するためのロータリーバルブの周囲の
ポートの装置であって、以下： ホスホルアミダイトを備える、各ポートに近接するアクチベーターについての
ポート； 洗浄溶液を備えるポートに近接する脱トリチル化試薬についてのポート； ２ポートキャッピング試薬の第２ポートに近接する２ポートキャッピング試薬
の第１ポート；および 該キャッピング試薬の該第１ポートおよび該第２ポートのうちの１つに近接す
る洗浄溶液についてのポート、 のうちの少なくとも１つを備える、装置。86. A device at a port around a rotary valve for performing a synthesis process, comprising: a port for an activator in proximity to each port comprising a phosphoramidite; a port in proximity to a port comprising a wash solution. A first port of a two-port capping reagent proximate a second port of the two-port capping reagent; and a proximate one of the first port and the second port of the capping reagent. An at least one of a port for a washing solution to be applied. 【請求項８７】 以下： ホームポート位置に近接する気体についてのポート、 をさらに備える、請求項８６に記載の装置。87. The apparatus of claim 86, further comprising: a port for gas proximate to the home port location. 【請求項８８】 反応をモニターする使用のためのモニターであって、以下
： 光センサであって、該光センサは、該反応に使用される管の一方の側に両方取
り付けられている第１波長の第１ＬＥＤ、第２波長の第２ＬＥＤ、および該管の
反対側に取り付けられている検出器アセンブリを有し、該第１波長および該第２
波長が同じではない、光センサ； 該第１ＬＥＤおよび該第２ＬＥＤの照射を制御する、ＬＥＤドライバ； 該管と該第１ＬＥＤおよび該第２ＬＥＤとの間に配置された、第１の狭いスリ
ット； 該管と該検出器アセンブリとの間に配置され、かつ該第１の狭いスリットとは
正反対にさらに配置された、第２の狭いスリット；および シグナルプロセッサ、 を備える、モニター。88. A monitor for use in monitoring a reaction, comprising: a light sensor, wherein the light sensor is mounted on both sides of a tube used for the reaction. A first LED of a wavelength, a second LED of a second wavelength, and a detector assembly mounted on the opposite side of the tube, the first wavelength and the second
A light sensor having different wavelengths; an LED driver for controlling illumination of the first LED and the second LED; a first narrow slit disposed between the tube and the first LED and the second LED; A second narrow slit disposed between a tube and the detector assembly and further diametrically opposed to the first narrow slit; and a signal processor. 【請求項８９】 前記ＬＥＤドライバが前記ＬＥＤを交互に点灯する、請求
項８８に記載のモニター。89. The monitor of claim 88, wherein said LED driver turns on said LED alternately. 【請求項９０】 前記第１ＬＥＤが青色ＬＥＤであり、そして前記第２ＬＥ
Ｄが赤色ＬＥＤである、請求項８８に記載のモニター。90. The first LED is a blue LED and the second LE
89. The monitor of claim 88, wherein D is a red LED. 【請求項９１】 請求項８８に記載のモニターであって、該第１の狭いスリ
ットおよび該第２の狭いスリットが、前記管の軸に並行かつ集中し、そして該第
１の狭いスリットおよび該第２の狭いスリットの幅が、該管の内径に適合するよ
うに選択され、そして該第１の狭いスリットおよび該第２の狭いスリットの長さ
が、該第１ＬＥＤおよび該第２ＬＥＤを合わせた直径に等しい、モニター。91. The monitor of claim 88, wherein the first narrow slit and the second narrow slit are parallel and concentrated on an axis of the tube, and wherein the first narrow slit and the second narrow slit The width of a second narrow slit is selected to fit the inside diameter of the tube, and the length of the first narrow slit and the second narrow slit match the first LED and the second LED Monitor equal to diameter. 【請求項９２】 前記検出器アセンブリが、以下： シリコンダイオード光検出器；および 内部増幅器、 を備える、請求項８８に記載のモニター。92. The monitor of claim 88, wherein the detector assembly comprises: a silicon diode photodetector; and an internal amplifier. 【請求項９３】 請求項８８に記載のモニターであって、前記ＬＥＤドライ
バが、以下： 前記第１ＬＥＤおよび前記第２ＬＥＤを駆動する低電源インピーダンス方形波
シグナルを提供する、アナログ方形波発振器；ならびに 該第１ＬＥＤおよび該第２ＬＥＤからの出力が標準値に適合することを可能に
する、複数の可変系列抵抗器、 を備える、モニター。93. The monitor of claim 88, wherein the LED driver comprises: an analog square wave oscillator that provides a low power impedance square wave signal driving the first LED and the second LED; A plurality of variable series resistors that enable the output from the first LED and the second LED to meet standard values. 【請求項９４】 請求項８８に記載のモニターであって、前記第１ＬＥＤお
よび前記第２ＬＥＤが、前記方形波の半周期の間に交互に点灯するように、逆極
性を備える系列抵抗器と互いに平行に接続されている、モニター。94. The monitor according to claim 88, wherein the first LED and the second LED are mutually connected with a series resistor having opposite polarities such that the first LED and the second LED are alternately turned on during a half cycle of the square wave. Monitors connected in parallel. 【請求項９５】 請求項８８に記載のモニターであって、前記シグナルプロ
セッサは、以下： 示差的出力を生成する、前記第１ＬＥＤおよび前記第２ＬＥＤからの出力シグ
ナルを分離するための、同期復調器； 該示差的出力をフィルタするための、低域通過フィルタ；ならびに 処理のために、該フィルタされた示差的出力からデジタルデータに変換する、
アナログからデジタルへの変換器カードであって、該デジタルデータが、電圧対
濃度の曲線を補正することによって開発された経験式を使用して線形にされる、
変換器カード、 を備える、モニター。95. The monitor of claim 88, wherein the signal processor comprises: a synchronous demodulator for separating the output signals from the first LED and the second LED, producing a differential output. A low-pass filter for filtering the differential output; and converting the filtered differential output to digital data for processing;
An analog-to-digital converter card, wherein the digital data is linearized using an empirical formula developed by correcting a voltage versus concentration curve.
A monitor with a converter card. 【請求項９６】 反応をオンラインでモニターするための方法であって、以
下の工程： （ａ）所定量の流体をシステムに添加する工程； （ｂ）該システムからの出力データをモニターする工程；および （ｃ）プロセッサに該出力データを提供する工程であって、該プロセッサは、
該流体との反応が終了したか否かを決定するために該出力データを分析し、そし
て必要に応じて、該出力データに基づいて該システムに提供された該流体の量を
能動的に調整する、工程、 を包含する、方法。96. A method for monitoring a reaction online, comprising: (a) adding a predetermined amount of fluid to a system; (b) monitoring output data from the system; And (c) providing the output data to a processor, the processor comprising:
Analyze the output data to determine whether the reaction with the fluid has ended, and if necessary, actively adjust the amount of the fluid provided to the system based on the output data. Performing the method. 【請求項９７】 以下の工程： （ｄ）前記出力データから効率データを算定する工程；および （ｅ）該出力データが所定のレベル未満の効率を示す場合に、前記反応を終了
させる工程、 をさらに包含する、請求項９６に記載の方法。97. The following steps: (d) calculating efficiency data from the output data; and (e) terminating the reaction if the output data exhibits an efficiency below a predetermined level. 97. The method of claim 96, further comprising: 【請求項９８】 合成システムにおける合成プロセスの間に反応チャンバ中
の反応をオンラインでモニターするための方法であって、以下の工程： （ａ）該システムに所望の配列を入力する工程； （ｂ）該反応チャンバにヌクレオチドもしくはアミノ酸またはそれらの誘導体
を添加する工程； （ｃ）該システムからの出力データをモニターする工程；および （ｄ）正確なヌクレオチドまたはアミノ酸が添加されたか否かを決定するため
に、該出力データに対して該所望の配列を比較する工程、 を包含する、方法。98. A method for online monitoring of a reaction in a reaction chamber during a synthesis process in a synthesis system, comprising: (a) inputting a desired sequence into the system; (b) A) adding nucleotides or amino acids or their derivatives to the reaction chamber; c) monitoring output data from the system; and d) determining whether the correct nucleotides or amino acids have been added. Comparing the desired sequence against the output data. 【請求項９９】 モータードライブシステムであって、以下： コンピュータ制御モーターであって、該モーターから伸びているシャフトを有
する、コンピュータ制御モーター；および プロセッサからのシグナルを該モーターによって読み取り可能なシグナルに変
換するために、該モーターに取り付けられているドライバエレクトロニクス、 を備える、モータードライブシステム。99. A motor drive system, comprising: a computer controlled motor having a shaft extending from the motor; and converting signals from the processor to signals readable by the motor. A motor drive system, comprising: driver electronics attached to the motor to drive the motor. 【請求項１００】 以下： 前記モーターの前記シャフト上に取り付けられているゼロ位参照システム、 をさらに備える、請求項９９に記載のモータードライブシステム。100. The motor drive system of claim 99, further comprising: a zero position reference system mounted on the shaft of the motor. 【請求項１０１】 前記コンピュータ制御モーターが、エンコーダを備える
サーボモーターである、請求項９９に記載のモータードライブシステム。101. The motor drive system according to claim 99, wherein said computer controlled motor is a servo motor with an encoder. 【請求項１０２】 前記コンピュータ制御モーターが、レゾルバを備えるサ
ーボモーターである、請求項９９に記載のモータードライブシステム。102. The motor drive system according to claim 99, wherein said computer controlled motor is a servo motor with a resolver. 【請求項１０３】 前記コンピュータ制御モーターが、ステッパモーターで
ある、請求項９９に記載のモータードライブシステム。103. The motor drive system according to claim 99, wherein said computer controlled motor is a stepper motor. 【請求項１０４】 前記モータードライブシステムが、合成プロセスを行う
ためのシステムにつながれている、請求項９９に記載のモータードライブシステ
ム。104. The motor drive system of claim 99, wherein the motor drive system is connected to a system for performing a synthesis process. 【請求項１０５】 モータードライブシステムであって、以下： モーターから伸びているシャフトを有するモーターであって、該シャフトは、
該モーターの上部表面から伸びている第１端、および該モーターの下部表面から
伸びている第２端を有する、モーター； 該シャフトの該第２端に取り付けられているゼロ位参照システム；ならびに プロセッサからのシグナルをステッパモーターによって読み取り可能なシグナ
ルに変換するために、該モーターの下部表面に取り付けられている、ドライバエ
レクトロニクス、 を備える、モータードライブシステム。105. A motor drive system, comprising: a motor having a shaft extending from the motor, the shaft comprising:
A motor having a first end extending from an upper surface of the motor and a second end extending from a lower surface of the motor; a zero position reference system attached to the second end of the shaft; and a processor. A driver electronics mounted on the lower surface of the stepper motor for converting the signal from the motor into a signal readable by a stepper motor. 【請求項１０６】 請求項１０５に記載のモータードライブシステムであっ
て、前記ゼロ位参照システムは、以下： ＬＥＤ； 検出素子を有するシリコン検出器；および 前記シャフトの第２端に取り付けられ、かつ円形開口部を有する、回転開口デ
ィスクであって、該ＬＥＤが、該回転開口ディスクの該円形開口部の一方の側に
配置され、そして該シリコン検出器が、該円形開口部の他方の側に配置され、か
つ該ＬＥＤと正反対である、回転開口ディスク、 を備える、モータードライブシステム。106. The motor drive system according to claim 105, wherein the zero position reference system comprises: an LED; a silicon detector having a detection element; and a circle attached to the second end of the shaft. A rotating aperture disk having an opening, wherein the LED is located on one side of the circular opening of the rotating aperture disk and the silicon detector is located on the other side of the circular opening. A motorized drive system, comprising: a rotating aperture disk mounted and diametrically opposed to the LED. 【請求項１０７】 請求項１０６に記載のモータードライブシステムであっ
て、前記ゼロ位参照システムが、演算増幅器をさらに備える、モータードライブ
システム。107. The motor drive system according to claim 106, wherein said zero position reference system further comprises an operational amplifier. 【請求項１０８】 前記円形開口部の幅が、前記検出素子の幅に等しい、請
求項１０６に記載のモータードライブシステム。108. The motor drive system according to claim 106, wherein the width of the circular opening is equal to the width of the detection element. 【請求項１０９】 請求項１０６に記載のモータードライブシステムであっ
て、前記検出素子が、前記開口ディスクの前記円形開口部が前記ＬＥＤからの光
を覆わない場合に最大のシグナルが利用可能であるように、前記シャフトに対し
て放射状である長軸で取り付けられている、モータードライブシステム。109. The motor drive system according to claim 106, wherein the detector element has the highest signal available when the circular aperture of the aperture disc does not cover light from the LED. The motor drive system is mounted with a major axis that is radial to the shaft. 【請求項１１０】 液体を含むボトルのためのレベルセンサであって、以下
： 該ボトルの外表面の曲線部の周囲に配置されたＬＥＤ；ならびに 該ボトルの外表面の別の曲線部の周囲の該ＬＥＤに対して反対側に配置された
検出器であって、該検出器は、該ボトルにおける流体レベルが該検出器および該
ＬＥＤよりも上である場合に、該ＬＥＤから発する光の第１の量を検出し、そし
て 該ボトルにおける流体レベルが該検出器および該ＬＥＤよりも下である場合に、
該ＬＥＤから発する光の第２の量を検出する、検出器、 を備える、レベルセンサ。110. A level sensor for a bottle containing liquid, comprising: an LED disposed around a curve on the outer surface of the bottle; and a LED around another curve on the outer surface of the bottle. A detector disposed on the opposite side of the LED, wherein the detector is configured to detect a first one of the light emitted from the LED when a fluid level in the bottle is above the detector and the LED. And when the fluid level in the bottle is below the detector and the LED,
A detector for detecting a second amount of light emanating from the LED. 【請求項１１１】 請求項１１０に記載のレベルセンサであって、前記検出
アセンブリからのシグナルは、前記ボトルにおける流体レベルが前記ＬＥＤおよ
び前記検出器よりも下である場合に、警報器にシグナルを送るためにプロセッサ
に送信される、レベルセンサ。111. The level sensor of claim 110, wherein the signal from the detection assembly provides a signal to an alarm when the fluid level in the bottle is below the LED and the detector. A level sensor that is sent to the processor for sending. 【請求項１１２】 請求項１に記載の送達システムであって、該送達システ
ムは反応を実行するために使用され、該反応は、以下：オリゴヌクレオチド合成
、ペプチド合成、ポリサッカリド合成、タンパク質合成、タンパク質精製、ペプ
チド精製、ＤＮＡ精製、ＲＮＡ精製、および生体分子精製のうちの少なくとも１
つからなる群より選択される、送達システム。112. The delivery system of claim 1, wherein the delivery system is used to perform a reaction, the reaction comprising: oligonucleotide synthesis, peptide synthesis, polysaccharide synthesis, protein synthesis, At least one of protein purification, peptide purification, DNA purification, RNA purification, and biomolecule purification
A delivery system selected from the group consisting of: