JP2002535452A5 - - Google Patents

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）コモノマーの少なくとも１種が親水性である約６０重量パーセント〜約９５重量パーセントの重合性コモノマーならびに十分な量の架橋剤及び該コモノマーと混和性である液体拡散強化剤を含有する重合性液体混合物を形成せしめて、約２０％〜約８５％の範囲内の平衡含水率（ＥＷＣ）値を有する均質多孔性コポリマーを得；
ここで、重合性液体混合物はテトラヒドロフルフリルアルコール、シクロヘキシルアルコール、アセトン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、グリセリルイソプロピリデンエーテルジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びジメチルスルホキシドよりなる群から選ばれる拡散強化剤を約１重量％〜約５０重量％含有し；
（ｂ）巨大分子の持続性放出のために有用な、均質多孔性コポリマーからなるヒドロゲルを形成せしめる
段階を含んでなる、薬剤の持続性送達のための均質多孔性ヒドロゲルの製造法。
【請求項２】
コモノマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸、アクリル酸、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメタクリレート及びアクリレートよりなる群から選ばれる少なくとも１種のモノマーを含んでなる請求項１に従う方法。
【請求項３】
重合性液体混合物が約７５〜８５％の範囲内のＥＷＣ値を有する均質コポリマーを与える請求項１に従う方法。
【請求項４】
該製品をスピンキャスティングにより成形する請求項１に従う方法。
【請求項５】
重合性液体混合物が約０．１重量パーセント〜約５重量パーセントの架橋剤を含有する請求項１に従う方法。
【請求項６】
該架橋剤がエチレングリコールジメタクリレート及びトリメチロールプロパントリメタクリレートよりなる群から選ばれる請求項５に従う方法。
【請求項７】
該重合性液体混合物がさらに紫外線開始剤を含んでなる請求項１に従う方法。
【請求項８】
紫外線開始剤がベンゾインメチルエーテルである請求項７に従う方法。
【請求項９】
該重合性液体混合物がさらに還元剤−酸化剤重合触媒対を含んでなる請求項１に従う方法。
【請求項１０】
該還元剤−酸化剤対が（ａ）ナトリウム及び過硫酸アンモニウムならびに（ｂ）ナトリウム及び過硫酸カリウムより成る群から選ばれる請求項９に従う方法。
【請求項１１】
請求項１の方法に従って製造される製品。
【請求項１２】
（ａ）活性薬剤及び場合により製薬学的に許容され得る担体を請求項１に従って製造されるヒドロゲルの溜の中に、活性薬剤の長期間の持続性放出を与えるのに十分な量で導入し；
（ｂ）少なくとも１種の重合性液体モノマーを溜の上部の中に、溜を満たす量で導入し、該液体モノマーはその重合状態でカートリッジの平衡含水率値を越える平衡含水率値を有し；そして
（ｃ）該モノマーを重合させて水−膨潤性、水−不溶性ポリマーの栓で溜の開口部を密閉し、あらかじめ決められた活性薬剤の放出を与える送達装置を形成せしめる
ことを含んでなる、装置からの活性薬剤の持続性放出のための送達装置の製造法。
【請求項１３】
請求項１２の方法に従って製造される送達装置。
【請求項１４】
（ａ）２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を含んでなる約６０重量パーセント〜約９５重量パーセントのコモノマー、コモノマーと混和性である約１０〜約５０重量パーセントの液体拡散強化剤及び架橋剤を含有する重合性液体混合物を形成せしめ；
（ｂ）重合性液体混合物を重合して、水に暴露した際に全体にわたり規則的な間隔で置かれた孔を有する均質コポリマーからなるヒドロゲルを形成するキセロゲルとなし、ここで該孔はそれぞれ直径が約１０オングストローム〜約１．０ミ
クロンでありかつ液体拡散強化剤を含有し、該ヒドロゲルは約３５％〜約８５％の範囲内の平衡含水率（ＥＷＣ）値を有し、ここで該ヒドロゲルは溜を区画する均一な厚さの壁を有するカートリッジの形態である
段階を含んでなる、薬剤の持続性送達のための均質多孔性ヒドロゲル製品の製造法であって、該製品が最高で１００，０００の分子量を有する巨大分子の持続性放出のために有用である方法。
【請求項１５】
該重合性液体混合物が約８０重量パーセント〜約９５重量パーセントのコモノマーを含有する請求項１４に従う方法。
【請求項１６】
コモノマーがさらにメタクリル酸及びＮ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミドよりなる群から選ばれるコモノマーを含んでなる請求項１４に従う方法。
【請求項１７】
拡散強化剤が約２０重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する請求項１４に従う方法。
【請求項１８】
請求項１４の方法に従って製造される製品。
【請求項１９】
（ａ）活性薬剤及び場合により製薬学的に許容され得る担体を請求項１４に従って製造されるヒドロゲルの溜の中に、活性薬剤の長期間の持続性放出を与えるのに十分な量で導入し；
（ｂ）少なくとも１種の重合性液体モノマーを溜の上部の中に、溜を満たす量で導入し、該液体モノマーはその重合状態でカートリッジの平衡含水率値を越える平衡含水率値を有し；そして
（ｃ）該モノマーを重合させて水−膨潤性、水−不溶性ポリマーの栓で溜の開口部を密閉し、あらかじめ決められた活性薬剤の放出を与える送達装置を形成せしめる
ことを含んでなる、装置からの活性薬剤の持続性放出のための送達装置の製造法。
【請求項２０】
請求項１９の方法に従って製造される送達装置。
【請求項２１】
該重合性液体混合物が約６０重量％のＨＥＭＡ、約２０重量％のジメチルアクリルアミド、及び約２０重量％のイソプロピルアルコールを含んでなる拡散強化剤を含有する請求項１４に従う方法。
【請求項２２】
該重合性液体混合物が約７７重量％のＨＥＭＡ、約２重量％のメチルアクリルアミド及び約２０重量％のポリエチレングリコールを含有する請求項１４に従う方法。
【請求項２３】
該重合性液体混合物が約８０重量％のＨＥＭＡ及び約２０重量％のポリエチレングリコールを含んでなる拡散強化剤を含有する請求項１４に従う方法。
【請求項２４】
マトリックス全体にわたり規則的な間隔で置かれた孔を有する均質コポリマーマトリックスを含んでなり、ここで該孔はそれぞれ直径が約１０オングストローム〜約１．０ミクロンでありかつ液体拡散強化剤を含有し、該液体拡散強化剤は水への暴露の前のヒドロゲルの合計重量の約１０〜約５０重量％を構成し、約３５％〜約８５％の範囲内の平衡含水率（ＥＷＣ）を有するヒドロゲル。
【請求項２５】
拡散強化剤が約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する請求項２４に従うヒドロゲル。
【請求項２６】
該コポリマーマトリックスが水への暴露の前のヒドロゲルの合計重量の約６０重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を含んでなり、該液体拡散強化剤が水への暴露の前のヒドロゲルの合計重量の約２０重量％を構成し、ここで該ヒドロゲルが約３５％〜約８５％の範囲内の平衡含水率（ＥＷＣ）を有する請求項２４に従うヒドロゲル。 [Claims]
(1)
(A) from about 60 weight percent to about 95 weight percent of a polymerizable comonomer in which at least one of the comonomers is hydrophilic and a polymerizable comonomer containing a sufficient amount of a crosslinking agent and a liquid diffusion enhancer that is miscible with the comonomer; and allowed form a liquid mixture, to obtain a homogeneous porous copolymer has an equilibrium water content (EWC) value in the range of from about 20% to about 85%;
Here, the polymerizable liquid mixture is a group consisting of tetrahydrofurfuryl alcohol, cyclohexyl alcohol, acetone, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, glyceryl isopropylidene ether dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and dimethyl sulfoxide. About 1% to about 50% by weight of a diffusion enhancer selected from:
(B) A method of making a homogeneous porous hydrogel for sustained delivery of a drug, comprising the step of forming a hydrogel consisting of a homogeneous porous copolymer useful for sustained release of macromolecules.
(2)
At least one monomer selected from the group consisting of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA), N, N'-dimethylacrylamide, methacrylic acid, acrylic acid, N-isopropylacrylamide, vinylpyrrolidone, hydroxypropyl methacrylate and acrylate; A method according to claim 1 comprising:
(3)
The method according to claim 1, the polymerizable liquid mixture gives uniform quality copolymer having a EWC value in the range of about 75% to 85%.
(4)
The method according to claim 1, wherein the product is formed by spin casting.
(5)
The method according to claim 1, wherein the polymerizable liquid mixture contains from about 0.1 weight percent to about 5 weight percent crosslinker.
6.
The method according to claim 5 , wherein said crosslinking agent is selected from the group consisting of ethylene glycol dimethacrylate and trimethylolpropane trimethacrylate.
7.
The method according to claim 1, wherein said polymerizable liquid mixture further comprises a UV initiator.
Claim 8.
The method according to claim 7 , wherein the UV initiator is benzoin methyl ether.
9.
The method according to claim 1, wherein the polymerizable liquid mixture further comprises a reducing agent-oxidizing agent polymerization catalyst pair.
10.
10. The method according to claim 9 , wherein said reducing agent-oxidizing agent pair is selected from the group consisting of (a) sodium and ammonium persulfate and (b) sodium and potassium persulfate.
11.
A product manufactured according to the method of claim 1.
12.
(A) in the reservoir of the active drug and optionally pharmaceutically acceptable carrier hydrogels in claim 1 thus produced, introduced in an amount sufficient to provide long term sustained release of the active agent And;
(B) introducing at least one polymerizable liquid monomer into the upper portion of the reservoir in an amount sufficient to fill the reservoir, the liquid monomer having an equilibrium water content value exceeding the equilibrium water content value of the cartridge in its polymerized state; ; and (c) the monomer is polymerized by water - swellable, water - sealing the opening of the reservoir with a plug of insoluble polymers, include Rukoto allowed forming a delivery device that provides the release of a predetermined active agent A method of making a delivery device for sustained release of an active agent from a device, comprising:
Claim 13
A delivery device manufactured according to the method of claim 12 .
14.
(A) comprising from about 60 weight percent to about 95 weight percent of a comonomer comprising 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA), and from about 10 to about 50 weight percent of a liquid diffusion enhancer and a crosslinker that is miscible with the comonomer. Forming a polymerizable liquid mixture,
(B) a xerogel which polymerizes the polymerizable liquid mixture to form a hydrogel consisting of a homogeneous copolymer having regularly spaced pores throughout when exposed to water, wherein the pores each have a diameter Is about 10 angstroms to about 1.0 mi
Containing Kron a is, liquid diffusing reinforcing agent, the hydrogel have a equilibrium water content (EWC) value in the range of from about 35% to about 85%, wherein the uniform thickness the hydrogel for partitioning reservoir ing include forms der Ru stage cartridge having a wall, a method of manufacturing a homogeneous porous hydrogel products for sustained delivery of drugs, huge the product has a molecular weight of up to 100,000 Methods that are useful for sustained release of molecules.
15.
15. The method according to claim 14, wherein said polymerizable liquid mixture contains from about 80 weight percent to about 95 weight percent comonomer.
16.
The method according to claim 14, wherein the comonomer further comprises a comonomer selected from the group consisting of methacrylic acid and N, N'-dimethylacrylamide.
17.
15. The method according to claim 14, wherein the diffusion enhancer is present in an amount from about 20 weight percent to about 40 weight percent.
18.
A product manufactured according to the method of claim 14.
(19)
(A) introducing the active agent and optionally a pharmaceutically acceptable carrier into the reservoir of the hydrogel prepared according to claim 14 in an amount sufficient to provide a long-term sustained release of the active agent. ;
(B) introducing at least one polymerizable liquid monomer into the upper portion of the reservoir in an amount sufficient to fill the reservoir, the liquid monomer having an equilibrium water content value exceeding the equilibrium water content value of the cartridge in its polymerized state; ; And
(C) polymerizing the monomer to seal the opening of the reservoir with a water-swellable, water-insoluble polymer stopper to form a delivery device that provides a predetermined release of the active agent.
A method of making a delivery device for sustained release of an active agent from a device, comprising:
20.
20. A delivery device manufactured according to the method of claim 19.
21.
The method according to claim 14, wherein the polymerizable liquid mixture comprises a diffusion enhancer comprising about 60% by weight HEMA, about 20% by weight dimethylacrylamide, and about 20% by weight isopropyl alcohol.
22.
15. The method according to claim 14, wherein said polymerizable liquid mixture contains about 77% by weight HEMA, about 2% by weight methylacrylamide and about 20% by weight polyethylene glycol.
23.
15. The method according to claim 14, wherein the polymerizable liquid mixture contains a diffusion enhancer comprising about 80% by weight HEMA and about 20% by weight polyethylene glycol.
24.
Ri Na contain homogeneous copolymer matrix having pores placed at regular intervals throughout the matrix, wherein the holes are each diameter of about 10 angstroms to about 1.0 microns and containing liquid diffusion reinforcing agents Wherein the liquid diffusion enhancer comprises from about 10 to about 50% by weight of the total weight of the hydrogel prior to exposure to water, and the hydrogel having an equilibrium water content (EWC) in the range of from about 35 % to about 85%. .
25.
25. The hydrogel according to claim 24 , wherein the diffusion enhancer is present in an amount from about 10% to about 20% by weight.
26.
Wherein the copolymer matrix comprises 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) at about 60% by weight of the total weight of the hydrogel prior to exposure to water, and wherein the liquid diffusion enhancer comprises a sum of the hydrogels prior to exposure to water. 25. The hydrogel according to claim 24, comprising about 20% by weight of the hydrogel, wherein the hydrogel has an equilibrium water content (EWC) in the range of about 35% to about 85%.