JP2002535396A - セロトニン（５−ｈｔ（２ｃ））アゴニストとしてのアミノアルキルベンゾフラン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４'、Ｒ^５、Ｒ^５'およびＲ^１２は明細書中で記載される通りである）で示されるセロトニン作動性アミノアルキルベンゾフランを提供する。 【化１６】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 神経伝達物質セロトニン(５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ)は、少なく
とも７つの受容体（レセプター）クラスの異種性集団から生じる豊富な薬理作用
を持っている。セロトニン５−ＨＴ_２クラスは、さらに少なくとも３つのサブタ
イプ(具体的に示すと５−ＨＴ_２ａ、５−ＨＴ_２ｂおよび５−ＨＴ_２ｃ）に細分
される。５−ＨＴ_２ｃ受容体は分離および特徴づけがされており（Julius, et a
l., 米国特許第4, 985, 352号）、５−ＨＴ_２ｃ受容体を欠損した形質転換（ト
ランスジェニック）マウスに発作および食物の消費が増加する摂食障害が現れる
と報告されている（Julius, et al., 米国特許第5, 698, 766号）。５−ＨＴ_２
ｃ受容体に対して選択的な化合物は、現在の治療に付随する副作用を伴わない発
作および摂食障害の処置のための有用な治療を提供するだろう。

【０００２】 本発明は、式Ｉのアミノアルキルベンゾフラン：

【化６】 [式中： Ａは−ＣＨＲ^１３−または単結合であり； Ｒは水素、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−
Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよび
Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基で置換され
ていてもよいフェニルであり； Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、ホルミル、トリメチルシリル、
トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはＣ_１−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキ
シ、シアノ、カルボキサミド、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＨ
Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフル
オロメチル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシおよびフェ
ニルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル
であり； Ｒ^４およびＲ^４’は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである
か；またはＲ^４およびＲ^４’はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロ
ピル部分を形成し； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^５'は水素であるか、またはＲ^５およびＲ^５'はそれらが結合している炭素原
子と共にシクロプロピル部分を形成し； Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここにそのアルキル鎖はカルボキシ、フェ
ニルまたはピリジル(当該フェニルまたはピリジル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４
アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの
置換基で置換されていてもよい)を含む群から選択される置換基で置換されてい
てもよく； Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アシルであり； Ｒ^１２は水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^１４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいフ
ェニルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれらの酸付加塩を提供する。

【０００３】 また、本発明は医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に式Ｉの化
合物を含む医薬製剤を提供する。

【０００４】 本発明は、哺乳動物（哺乳類）の５−ＨＴ_２ｃ受容体の活性を増加（増大）さ
せる方法であって、そのような活性化を必要とする哺乳動物に、医薬的有効量の
式Ｉの化合物を投与することによる方法を提供する。

【０００５】 さらに本発明の他の態様では、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少
に関連する種々の疾患を処置するための５−ＨＴ_２ｃ受容体の活性を増加させる
方法を提供する。これらの疾患にはうつ病、肥満症、過食症、月経前症候群また
は黄体後期症候群、アルコール依存症、タバコ乱用、パニック障害、不安症、脳
外傷後症候群、健忘症、老人性痴呆、社会恐怖症、注意欠陥過活動性障害、破壊
的行動障害、欲求制御障害、境界性人格障害、強迫異常症、慢性疲労症候群、早
漏、***障害、拒食症、睡眠障害、自閉症、不安症、発作障害、無言症が含まれ
る。これらの方法全てに、式Ｉの化合物を用いる。

【０００６】 また、本発明は肥満症処置用の医薬品製造に関する式Ｉの化合物の使用を提供
する。加えて、本発明は式Ｉの化合物を含む肥満症の処置に適した医薬製剤を提
供する。さらに、本発明は有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む肥満症の
処置方法を提供する。

【０００７】 上記式中で用いる一般的化学用語は、それらの通常の意味を持つ。例えば、「
アルキル」という用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの基を含む。「アルコキシ
」という用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシな
どを含む。「アシル」という用語はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、２−メチルプロピオニルなどの基を含む。「ハロ」という用語はフルオロ、
クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

【０００８】 本発明の化合物はアミンであるために、それらは性質上塩基性であり、それに
よって多くの無機酸および有機酸と反応し、医薬的に許容される酸付加塩を形成
する。本発明の化合物である遊離アミンの幾つかは、典型的に室温で油状物であ
るので、この遊離アミンを、取り扱いやすく、投与しやすい医薬的に許容される
それらの酸付加塩(通常室温で固体である)に変換することが好ましい。そのよう
な塩の形成に一般的に用いられる酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ
ウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、
酢酸などの有機酸である。

【０００９】 このような医薬的に許容される塩の例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素
塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、単水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、アセテート
、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪
酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチ
ン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩
、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテ
ート、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、
マンデル酸塩などがある。好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸と形成された
ものである。

【００１０】 本発明の特定の化合物が、少なくとも１つのキラル炭素を持ち、それゆえラセ
ミ化合物として、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、および
個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得ることは
、当業者であれば理解されよう。例えば、Ｒ^４'およびＲ^５'が水素であり、そし
てＲ^４およびＲ^５の１つが水素である本発明の化合物の個々のエナンチオマーは
以下の構造式：

【化７】 で示されるものである。 個々のジアステレオマー、例えば式中のＲ^４'およびＲ^５'が水素であり、そして
Ｒ^４およびＲ^５の両方が水素以外である本発明の化合物は以下の構造式：

【化８】 で示されるものである。 式中の意義Ａが−ＣＨＲ^１３−であり、Ｒ^１３が水素以外である本発明の化合物
、および式中のＲ^４およびＲ^４'が同じでない本発明の化合物は、さらなる非対
称中心をその分子中に導入することで、上に記載したさらなる光学異性体を作り
出すことが当業者には理解されよう。

【００１１】 本発明の化合物が単一エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し、
製剤化され、使用されることは本発明の好ましい態様である一方、また本発明で
は、本発明の化合物がラセミ体、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステ
レオマーの混合物として存在することも考えられる。また本発明の方法および製
剤化では、ラセミ体、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーの
混合物としての本発明化合物の使用および製剤化も考慮される。

【００１２】 個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、ラセミまたはエナンチオマ
ー的若しくはジアステレオマー的に有利な遊離アミンをキラルクロマトグラフィ
ーによって、またはラセミまたはエナンチオマー的若しくはジアステレオマー的
に有利な遊離アミンおよびキラル酸から得られる塩の分別晶出によって調製する
ことができる。もう１つの方法として、遊離アミンをキラル補助基と反応させ、
そのエナンチオマーまたはジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離した後
、キラル補助基を除去し、遊離アミンを再び生じさせる。さらに、エナンチオマ
ーまたはジアステレオマーの分離は、本発明の化合物合成の都合のよい任意の点
で行なうことができる。また、本発明の化合物はキラル合成の使用によっても調
製することができる。

【００１３】 式Ｉのアミノアルキルベンゾフランは全て、有用な５−ＨＴ_２ｃアゴニストで
あるが、その化合物の特定のクラスが好ましい。以下の段落はその好ましいクラ
スを示す： aa） Ａは単結合である； ab） Ａはベンゾフラン環の第４位で結合しているものである； ac） Ａはベンゾフラン環の第５位で結合しているものである； ad） Ａはベンゾフラン環の第６位で結合しているものである； ae） Ａはベンゾフラン環の第７位で結合しているものである； af） Ｒは水素である； ag） Ｒはハロである； ah） Ｒはシアノである； ai） Ｒは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７である； aj） ＲはＣ_１−Ｃ_６アルキルである； ak） ＲはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルである； al） Ｒはカルボキシである； am） Ｒはハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群か
ら選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである； an） Ｒ^１は水素である； ao） Ｒ^１はハロである； ap） Ｒ^１はシアノである； aq） Ｒ^１はカルボキサミドである； ar） Ｒ^１はトリフルオロメチルである； as） Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； at） Ｒ^２は水素である； au） Ｒ^２はハロである； av） Ｒ^２はフルオロである； aw） Ｒ^２はアミノである； ax） Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルコキシである； ay） Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシおよびフェニル
を含む群から選択された置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであ
る； az） Ｒ^２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９である；

【００１４】 ba） Ｒ^２は−ＮＲ^１０Ｒ^１１である； bb） Ｒ^２はトリフルオロメチルである； bc） Ｒ^３は水素である； bd） Ｒ^３はハロである； be） Ｒ^３はフルオロである； bf） Ｒ^３はトリフルオロメチルである； bg） Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、フェニルを含
む群から選択された置換基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルである； bh） Ｒ^３は−ＮＲ^１０Ｒ^１１である； bi） Ｒ^４は水素である； bj） Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； bk） Ｒ^４はメチルである； bl） Ｒ^４'は水素である； bm） Ｒ^４'はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； bn） Ｒ^４'はメチルである； bo） Ｒ^４およびＲ^４'はそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル部
分を形成している； bp） Ｒ^５は水素である； bq） Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； br） Ｒ^５はメチルである； bs） Ｒ^５'は水素である； bt） Ｒ^６は水素である； bu） Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； bv） Ｒ^６はメチルである； bw） Ｒ^７は水素である； bx） Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； by） Ｒ^７はメチルである； bz） Ｒ^８は水素である；

【００１５】 ca） Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； cb） Ｒ^８はメチルである； cc） Ｒ^１０は水素である； cd） Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； ce） Ｒ^１０はメチルである； cf） Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； cg） Ｒ^１１はメチルである； ch） Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アシルである； ci） Ｒ^１２は水素である； cj） Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_４アルキルである； ck） Ｒ^１２はメチルである； cl） Ｒ^１２はハロである； cm） Ｒ^１２はクロロである； cn） Ｒ^１２はフルオロである； co） その化合物は遊離塩基である； cp） その化合物は塩である； cq） その化合物は塩酸塩である； cr） その化合物はラセミ体である； cs） その化合物は単一エナンチオマーである； ct） その化合物は1つのキラル中心を持ち、立体配置は(Ｒ)である； cu） その化合物は1つのキラル中心を持ち、立体配置は(Ｓ)である； cv） その化合物は単一ジアステレオマーである； cw） その化合物は２つのキラル中心を持ち、そのどちらの立体配置も(Ｒ)で
ある； cx） その化合物は２つのキラル中心を持ち、その１つの立体配置が(Ｒ)であ
り、他方の立体配置が(Ｓ)である； cy） その化合物は２つのキラル中心を持ち、そのどちらの立体配置も(Ｓ)で
ある； cz） Ａはベンゾフリル部分の第７位で結合し、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^１２の１
つだけが水素以外である；

【００１６】 da） Ａはベンゾフリル部分の第７位で結合し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１２の２
つだけが水素以外である； db） Ａはベンゾフリル部分の第７位で結合し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１２の３
つ全てが水素以外である。 上記クラスを組み合わせて、さらなる好ましいクラスを形成させ得ることが理解
されよう。

【００１７】 また、本発明は哺乳動物の５−ＨＴ_２ｃ受容体の活性化を増加させる方法であ
って、そのような活性化を必要とする哺乳動物に、医薬的に有効量の式Ｉの化合
物を投与することによる方法を提供する。好ましい哺乳動物はヒトである。

【００１８】 以下の群は本発明の範囲内において考慮されるアミノアルキルベンゾフランの
例示である： １−(２−ペンタフルオロエチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−
アミノプロパン； １−(２−(３−フルオロフェニル)−５−クロロベンゾフラ−７−イル)−２−
アミノプロパン； １−(３−(４−イソプロピルフェニル)ベンゾフラ−５−イル)−２−アミノプ
ロパンメタンスルホン酸塩； (Ｒ)−１−(３−(２−メトキシフェニル)−７−トリフルオロメチルベンゾフ
ラ−６−イル)−２−アミノプロパン； １−(４−(１−フェニルエタ−２−イル)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノ
プロパン ２−ナフタレンスルホン酸塩； １−(５−(４−フェノキシペンタ−１−イル)ベンゾフラ−４−イル)−２−ア
ミノプロパン安息香酸塩； ３−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−１−アミノブタン塩酸塩； ３−(４−トリフルオロメチルベンゾフラ−６−イル)−１−アミノブタンヒド
ロブロマイド； ３−(７−メチルベンゾフラ−４−イル)−１−アミノブタンマレイン酸塩； (Ｓ)−１−(５−([Ｎ'−メチル−Ｎ'−(１−(２−クロロフェニル)エタ−２−
イル)]カルボキサミド)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン； １−(５−([Ｎ'−(５−(２，４−ジメトキシフェニル)ペンタ−１−イル)]カ
ルボキサミド)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン； １−(５−([Ｎ'−(５−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ヘキサ−２−イル)
]カルボキサミド)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンフマル酸塩； １−(５−([Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−(４−(３−ブロモピリジン−２−イル)
ブタ−１−イル)]カルボキサミド)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン
プロピオン酸塩； １−(４−([Ｎ'−(３−(４−メトキシピリジン−３−イル)ヘプタ−２−イル)
]カルボキサミド)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンコハク酸塩； １−(５−([Ｎ'−(３−(２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル)プロ
パ−１−イル)]カルボキサミド)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン
４−クロロ安息香酸塩； １−(２−アミノエチル)−１−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)シクロプ
ロパン； １−アミノ−１−(５−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾフラ−４−イ
ル)シクロプロパン安息香酸塩。

【００１９】 意義Ａが単結合である本発明の化合物は、以下の反応式：

【化９】 [式中の意義Ｒ,Ｒ^１,Ｒ^２,Ｒ^３,Ｒ^４,Ｒ^４'およびＲ^５は上で定義された通りで
ある] に示されるようにして、適当に置換されたベンゾフランを出発物質として製造す
る。ブロモベンゾフランを、パラジウム(II)クロライド、トリ(ｏ−トリル)ホス
フィンおよびトリブチルスズメトキシド存在下で適当なエノールアセテートとカ
ップリングさせることで対応するケトン化合物を得る。その後、このケトン化合
物を標準的な条件下で還元的にアミノ化、例えば酸の存在下でケトン化合物を酢
酸アンモニウムおよびシアノホウ化水素ナトリウムで処理することで、本発明の
第一級アミン化合物を得る。

【００２０】 もう１つの方法として、そのブロモベンゾフランをマグネシウムで処理し、対
応するグリニャール試薬を得る。その後、この化合物を臭化銅(I)と反応させた
後、適当なＮ−保護アジリジンと反応させ、対応するＮ−保護アミン化合物を得
る。その後、そのアミン化合物を脱保護することで本発明の化合物を得る。ベン
ゾフラン環上の置換基の性質が都合よく除去できる保護基を決定することは、当
業者であれば理解できよう。一般的に用いられる保護基はtert−ブトキシカルボ
ニル基であり、その後それを酸(典型的には塩酸)で処理することによって除去す
る。

【００２１】 意義Ａが−ＣＨＲ^１３−である本発明の化合物は、以下の反応式：

【化１０】 [式中の意義Ｒ,Ｒ^１,Ｒ^２,Ｒ^３,Ｒ^４,Ｒ^５,Ｒ^１２およびＲ^１３は上で定義され
た通りである] に記載されているように製造する。ブロモベンゾフランをパラジウム(II)アセテ
ートおよびトリフェニルホスフィンまたはトリ(ｏ−トリル)ホスフィンなどの適
当なトリアリールホスフィンの存在下で、適当なアリル型アルコールとカップリ
ングし、対応するケトン化合物を得る。その後、このケトン化合物を標準的な条
件下で還元的にアミノ化することで、本発明の化合物を得る。上記で生成したケ
トン化合物を適当なアルキル化剤と標準的な条件下で反応させることによってＲ ^４ '部分を導入し得ることは、当業者であれば理解できよう。

【００２２】 必要なベンゾフラン中間体は、商業的に入手するか、以下の反応式：

【化１１】 [式中の意義Ｒ^２,Ｒ^３およびＲ^１２は、上に定義された通りである] に示されるような当分野に周知の方法によって、適当に置換されたフェノールか
ら製造できる。

【００２３】 適した溶媒(典型的には、ジメチルホルムアミド)中の適当に置換されたフェノ
ールの溶液を塩基で処理し、対応するフェノキシドを製造する。この反応に有用
な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのヒドリド源、またはカ
ルボン酸ナトリウム若しくはカルボン酸カリウムなどのカルボン酸塩を含む。そ
の後、そのフェノキシド溶液をサイクリックまたはジアルキルアセタールとして
保護されたクロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドで処理する。
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールは、この反応に特に有用である。こ
の手法で生成したフェノキシアセトアルデヒドアセタールを、適した溶媒中で酸
源と反応させ、望むベンゾフランを得る。適した溶媒はトルエン、キシレン、ベ
ンゼンおよびクロロベンゼンのようなハロベンゼンなどの芳香族溶媒を含む。適
した酸は、濃縮された硫酸、ポリリン酸およびAmberlyst １５（登録商標）のよ
うな酸性樹脂を含む。

【００２４】 もう１つの方法として、フェノキシド溶液をアリルブロマイドまたはアリルク
ロライドで処理し、標準的な分離および精製手法を用いた後に、対応するアリル
エーテルを得る。この精製したエーテルをオルト−クライゼン転位させるのに十
分な温度にまで加熱し、対応するｏ−アリルフェノールを得る。この転位で用い
られるアリルエーテルは、ジメチルホルムアミド残留物を実質的に含まないこと
が非常に重要である。Ｒ^２およびＲ^３の置換基の位置および性質に応じて、転位
で２つの異性体生成物の混合物が得られることは、当業者であれば理解されよう
。これらの異性体は合成手順中のこの段階または後の段階(都合がよいか、ある
いは所望の段階)で分離することができる。その分離はクロマトグラフィー、蒸
留または結晶化によって行なうことができる。その後、ｏ−アリルフェノールを
適当な溶媒(この段階ではジクロロメタンおよびメタノールが有用な溶媒である)
中で過剰のオゾンで処理する。

【００２５】 その後、反応混合液のオゾンをパージし、そのオゾン化物を還元条件下で処理
(典型的には、トリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドで処理)し、対
応するフェニルアセトアルデヒドを得る。フェノールヒドロキシル基に関するア
ルデヒドの配向性が、遊離ヒドロキシアルデヒドを伴う平衡混合物中に存在する
サイクリックヘミアセタールの形成を生じさせることは、当業者であれば理解さ
れよう。適した溶媒 (トルエンなど) 中の平衡混合物の溶液を、触媒量の適当な
酸(硫酸など)で処理し、望むベンゾフランを得る。

【００２６】 第２位および/または第３位が置換されたベンゾフランを、反応式IIIに記載さ
れている化学反応を修正することで製造し得ることは、当業者であれば理解され
よう。例えば、フェノールを適したハロケトンでアルキル化した後、環化するこ
とで置換されたベンゾフランを得ることができる。もう１つの方法として、本発
明の化合物の合成中、都合のよい任意の時点で、当業者に周知の方法によって、
ベンゾフラン部分の第２位または第３位を置換することもできる。

【００２７】 また、必要なベンゾフランは以下の反応式：

【化１２】 [式中の意義Ｒ^２,Ｒ^３およびＲ^１２は上で定義された通りである] で示されるように適当に置換されたフェノールから製造し得る。適当なフェノー
ルおよびヘキサメチレンテトラミンの混合液を適当な酸(トリフルオロ酢酸など)
で処理し、水で処理した後に対応するｏ−ホルミルフェノールを得る。その後、
このｏ−ホルミルフェノールを(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロマ
イドで処理した後、適当な塩基(カリウムtert−ブトキシドなど)で処理すること
で、望むベンゾフランを得る。

【００２８】 また、Ｒ^４,Ｒ^４'およびＲ^５が水素以外である本発明の化合物は反応式V：

【化１３】 [式中の意義Ｒ^２,Ｒ^３およびＲ^１２は上で定義された通りである] で記載されているように製造することができる。

【００２９】 適当なブロモベンゾフランをマグネシウム元素で処理することで、対応するグ
リニャール試薬を得る。このグリニャール試薬を炭酸ジエチルでクエンチし、得
られた付加生成物を連続的にホウ化水素ナトリウムおよび無水酢酸で処理する。
その後、α−アセトキシエステルをヨウ化サマリウムで処理し、α−ベンゾフリ
ル酢酸エチルを得る。そのアニオンを生じさせた後、適当なアルキル化剤(Ｒ^４
−ＬＧ)でクエンチする。得られたα−アルキルエステルを、このような官能基
の変換のための標準的な方法によってα−アルキルアミンに変換する。α−アル
キルエステルのアニオンを生じさせ、同種のまたは異なるアルキル化剤でクエン
チした後に、このエステルを対応するアミン化合物に変換することで、その分子
に第２の置換基を導入できることは当業者であれば理解されよう。

【００３０】 Ｒ^４およびＲ^４'がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル部分を
形成している本発明の化合物は反応式VI：

【化１４】 [式中のＲ,Ｒ^１,Ｒ^２,Ｒ^３およびＲ^１２は上で定義した通りである] で示されるように製造し得る。

【００３１】 適当に置換されたブロモベンゾフランをマグネシウム金属で処理し、対応する
グリニャール試薬を得るか、または低温下、アルキルリチウムで処理し、ハロゲ
ン金属交換を行なうかのどちらかで処理する。その後、これらの試薬のどちらか
を適当な試薬(例えば、ジメチルホルムアミド)で処理し、対応するホルミルベン
ゾフランを得る。このホルミルベンゾフランを標準的なヒドリド還元条件下(例
えば、エタノール中のホウ化水素ナトリウム)で還元し、対応するアルコール化
合物を得る。その後、そのアルコール化合物をまず対応するハライドに変換し、
シアニドアニオン源で置きかえるか、またはアルコール化合物をヨウ化ナトリウ
ム触媒の存在下でジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの混合液中のトリ
メチルシリルクロライドおよびシアン化ナトリウムと反応させることによって、
直接ニトリルに変換する(Dans et al. (Journal of Organic Chemistry, 46, 29
85 (1981)に記載されているように)のどちらかによって対応するニトリル化合物
に変換する。

【００３２】 また、適当なベンゾフリル酢酸エステル(ベンゾフリル酢酸エチルなど)を出発
物質として、必要なニトリル化合物を製造することができる。ベンゾフリル酢酸
エステルを適当な塩基(ナトリウムメトキシドなど)の存在下でホルムアミドと反
応させることで、対応するベンゾフリルアセトアミドを生成させる。その後、こ
のアセトアミドを脱水し、適当な脱水剤(ピリジンの存在下、トリフルオロ無水
酢酸など)と反応させることで望むニトリル化合物を得る(Campagna, et al. Tet
rahedron Letters, 1813 (1997)に記載されているように)。

【００３３】 このニトリル化合物をSychkovaおよびShabarov(Zh. Org. Khim., 16, 2086 (1
980))に記載の条件下、相間移動触媒(ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ドなど)の存在下で１,２−ジブロモエタンおよび水性水酸化ナトリウムと反応さ
せることによって、シクロプロピル部分を導入する。適当なヒドリド還元剤(例
えば、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン ジメチルスルフィド複合体)で
対応するシクロプロピルアミドを還元し、本発明の化合物を得る。

【００３４】 もう１つの方法として、ベンゾフリル酢酸エステルを過剰量の適当な塩基(リ
チウム ジイソプロピルアミドなど)の存在下で、１,２−ジブロモエタンと反応
させることで、１−ベンゾフリル−１−カルボキシシクロプロパンの対応するエ
ステルを製造することができる。その後、そのエステル部分を上で記載された官
能基変換によって必要なアミノメチル部分に変換する。

【００３５】 Ｒ^５およびＲ^５'がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル部分
を形成している本発明の化合物は反応式VII：

【化１５】 [式中のＲ,Ｒ^１,Ｒ^２,Ｒ^３およびＲ^１２は上に記載された通りであり、ＢＯＣは
tert−ブトキシカルボニルである] で示されるように製造し得る。

【００３６】 適当に置換されたブロモベンゾフランを上に記載のように対応するアルデヒド
化合物に変換する。その後、このアルデヒド化合物を１−tert−ブトキシカルボ
ニルシクロプロピルリチウムと反応させること(本質的にHaener et al. (Helvet
ica Chimica Acta, 69, 1655−65 (1986)）に記載されているように)で、対応す
る１−tert−ブトキシカルボニル−１−(ベンゾフリル)ヒドロキシメチルシクロ
プロパンを得る。上に記載のように対応するアセテートをヨウ化サマリウム(II)
で処理し、このアルコール化合物をメチレンに還元する。得られたtert−ブチル
エステルを標準的なクルチウス転位条件に付することで、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル １−アミノ−１−(ベンゾフリル)メチルシクロプロパンを得る。この
化合物を酸で処理することによって脱保護し、本発明の化合物を得る。必要であ
るか、または所望であれば、アルデヒドを出発物質として、対応するアルコール
に還元した後、対応するブロモメチルベンゾフランに変換する。その後、この反
応物を１−tert−ブトキシカルボニルシクロプロピルリチウムと反応させ(本質
的にHaenerに記載されるように)、１−tert−ブトキシカルボニル−１−(ベンゾ
フリル)メチルシクロプロパンを得た後、それを上に記載の一連のクルチウス転
位/脱保護に付し、本発明の化合物を得る。

【００３７】 もう１つの方法として、ブロモベンゾフランを出発物質として、標準的な条件
下でマグネシウム金属と反応させ、対応するグリニャール試薬、ベンゾフリルマ
グネシウムブロマイドを得る。その後、このグリニャール試薬をWeinrebアミド
、Ｎ−メチル Ｎ−メトキシ １−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロ
パン−１−カルボキサミドと反応させ、１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)
−１−(ベンゾフリルカルボニル)シクロプロパンを得る。その後、このケトン化
合物を標準的な条件下(典型的に、メタノールまたはエタノール中のホウ化水素
ナトリウム)で還元し、１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(ベンゾフ
リル(ヒドロキシメチル))シクロプロパンを得る。その後、このアルコール化合
物を対応するアセテートに変換し、上に記載のようにヨウ化サマリウムで処理す
ることで対応するメチレンに還元する。得られた１−(tert−ブトキシカルボン
−イル)−１−(ベンゾフリルメチル)シクロプロパンを標準的な条件下、酸で処
理することで、本発明の化合物を得る。必要であるか、または所望であれば、本
質的にFehrentzおよびCastro (Synthesis, 676 (1983))に記載されているように
、Weinrebアミドを水素化アルミニウムリチウムと反応させることによって還元
し、対応するアルデヒド化合物を得る。その後、このアルデヒド化合物を上記グ
リニャール試薬と反応させることで、１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−
１−(ベンゾフリル(ヒドロキシメチル))シクロプロパンを製造した後、それを上
で記載した反応条件に付し、本発明の化合物を得る。必要なWeinrebアミド、Ｎ
−メチル Ｎ−メトキシ １−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパン
−１−カルボキサミドを商業的に入手可能な１−アミノ−１−カルボキシシクロ
プロパンから、当分野で周知の標準的な方法によって製造し得る。

【００３８】 全てではないが、置換基が本発明の化合物の製造に用いられる反応条件と混合
しても化学反応を起こさないことは、当業者であれば理解されよう。これらの条
件に合わない置換基は、より都合のよい合成の時点で導入するか、あるいは当業
者に周知の官能基置換によって調製することができる。さらに、本発明の化合物
の多くは、それ自体有用な５−ＨＴ_２Ｃアゴニストであるが、本発明の他の化合
物を製造するために有用な中間体でもある。エステル官能基を持つ本発明のこれ
らの化合物を、例えば標準的な条件下で加水分解させ、対応するカルボン酸化合
物を得ることができる。その後、これらの酸を標準的なペプチドカップリング条
件下でアミンと反応させることで、対応するアミド化合物を得る。もう１つの方
法として、そのエステルを還元し、対応するアルコール化合物を得る。さらに、
アルコキシ基を開裂させ、対応するフェノールを得て、第一級アミン化合物をジ
アゾ化し、置換することで、対応するハロゲン化化合物を得る。

【００３９】 以下の製造例および実施例は、本発明の化合物の合成に有用な方法を例示した
ものである。

【００４０】 製造例I ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセター
ル ジメチルフォルムアミド２１１mL中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール２
０gm(１０５mMol)の溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール１５.８m
L(１０５mMol)を加えた後、無水炭酸カリウム１４.５gm(１０５mMol)を加えた。
その後、この混合液を窒素大気下で約18時間、加熱還流した。その後、その反応
混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル２００mLおよび１Ｎ水酸
化ナトリウム２００mL間に分配した。その相を分け、酢酸エチル相を水２００mL
で洗浄し、乳状液を生じさせた。さらに酢酸エチル１００mLおよび水２０mLを乳
状液に加えた。分けた酢酸エチル相および乳状液を取り出し、保存した。その酢
酸エチル相を再び水２００mLで洗浄した。この新たな乳状液を元の乳状液および
水相に合わせた。その混合液を酢酸エチル７００mLおよび水７８０mL間に分配し
た。乳状液および水層(１６００mL)を取り出した。その有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、減圧下で濃縮し、琥珀色の油状物として望む物質２６.４gm(８２％
)を得た。その残しておいた乳状液および水相をトルエン1Lで洗浄した。その相
を分け、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、さらに琥珀色の
油状物として望む化合物４.６７gmを得た。望む生成物の最終回収は３１.１g(９
６.７％)であった。

【００４１】 環化 クロロベンゼン７０７mL中のアンバーリスト−１５（Amberlyst-15） １０９.
４gmの混合液を加熱還流し、共沸蒸留によって水を除去した。そのポットに残る
容量が約５００mLになるまで蒸留した。その後、この混合液にクロロベンゼン４
０６０mL中の２−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)アセトアルデヒドジエ
チルアセタール１０９.４gm(３５６mMol)溶液を2時間、滴加処理した。その混合
液を一定の水除去を伴いながら還流温度で攪拌した。共沸混合蒸留物中に水を観
測できなくなれば、その反応混合液を室温にまで冷ました。濾過ケーキをジクロ
ロメタン４００mLで洗浄し、濾液と合わせ、減圧下で濃縮し、無色の油状物１０
２gmを得た。この油状物をヘキサン５００mLで希釈し、シリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサンで溶出した。望む生成物を含んだ画分を合わせ、減圧下
で濃縮し、標題化合物３９.６gm(５２％)を得た。^１ H−NMR(CDCl_３)：δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, JH,H = 2.5 Hz,
JH,F = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, JH,H = 2.5 Hz, JH,F = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d
, J = 2.2 Hz, 1H)。

【００４２】 製造例II ４−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−５−メトキシフェノールおよび４−ブロモ−５−メトキシフェノー
ル アセトニトリル１Ｌ中の３−メトキシフェノール４０.０gm(３２２.２mMol)溶
液を窒素大気下で０℃にまで冷却した。この冷却した溶液に、反応混合液を０℃
に保つ割合(およそ２時間)でアセトニトリル５００mL中のＮ−ブロモスクシンイ
ミド５７.３５gm(３２２.２mMol)溶液を滴加処理した。その処理が完了した後、
その反応混合液を０℃で約１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。その残留物を四塩
化炭素で処理し、形成した固形物を濾過して取り除いた。その濾液を減圧下で濃
縮し、赤い油状物として臭素化異性体混合物を得た。

【００４３】 この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、０−３０％酢酸エチルを
含むヘキサン濃度勾配系で溶出した。最初の溶出化合物を含む画分を合わせ、減
圧下で濃縮し、透明な液体として２−ブロモ−５−メトキシフェノール１８.１g
m(２８％)を得た。^１ H−NMR (CDCl_３) : δ 7.31 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 5.5 (s,
1H), 3.77 (s, 3H)。

【００４４】 後に溶出した化合物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出した。実質的に純粋
な４−ブロモ−５−メトキシフェノールを含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、
白色結晶の固形物２４.１g(３７％)(融点 = ６８−６９℃)を得た。^１ H−NMR (CDCl_３) : δ 7.34 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.9 (b
r s, 1H), 3.85 (s, 3H)。

【００４５】 ２−(２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセター
ル ジメチルホルムアミド３００mL中の２−ブロモ−５−メトキシフェノール１６
.０gm(７８.８mMol)、炭酸カリウム１０.９gm(７８.８mMol)およびブロモアセト
アルデヒドジエチルアセタール１５.５gm(７８.８mMol)の混合液を１６時間、１
４２℃で加熱した。その後、その反応混合液を室温にまで冷却し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム１００mLで希釈し、続いて酢酸エチル５００mLで希釈した。この混合液
を水１Ｌで２回洗浄した。その水性の洗浄液を合わせたものを酢酸エチル３００
mLで２回抽出した。有機相の全てを合わせ，水１Ｌで洗浄し、塩化ナトリウム飽
和水溶液１Ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、暗い琥珀
色油状物として望む化合物を得た。

【００４６】 環化 クロロベンゼン５００mL中のポリリン酸１７gmの混合液を攪拌しながら８０℃
にまで加熱した。この混合液にクロロベンゼン１００mL中の２−(２−ブロモ−
５−メトキシフェノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセタール１６gm(５０.１
３mMol)溶液を３０分に渡って滴加処理した。得られた混合液を８０℃で５時間
攪拌し、１２０℃で２時間攪拌した。この反応混合液を室温にまで冷却し、クロ
ロベンゼン溶液をポリリン酸相から移動させた。その残った残留物をジエチルエ
ーテル２００mLで５回洗浄した。その有機相全てを合わせ、減圧下で濃縮し、濃
い琥珀色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル０−５％を含むヘキサン濃度勾配で溶出した。生成物を含む画分を合わ
せ、減圧下で濃縮し、白色結晶の固形物として標題化合物１１.３gm(９９％)(融
点 = ６０−６２℃)を得た。 元素分析： Ｃ_９Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算した： 理論値： Ｃ, 47.61； Ｈ,
3.11 実測値： Ｃ, 47.40； Ｈ, 3.37。

【００４７】 製造例III ５−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン ４−ブロモ−５−メトキシフェノール２３gm(１１３.３mMol)を出発物質として
、本質的に製造例IIの手法によって白色結晶の固形物として標題化合物１６.２g
mを製造した。

【００４８】 製造例IV ４−ブロモベンゾフランおよび６−ブロモベンゾフラン ２−(３−ブロモフェノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセタール ジメチルホルムアミド２５mL中の３−ブロモフェノール１０gm(５７.８mMol)
溶液をジメチルホルムアミド３０mL中の水素化ナトリウム(鉱油中に６０％懸濁)
２.８gm(７０mMol)の混合液に滴加処理した。その処理が完了した後、反応混合
液を１時間攪拌した。その後、その反応混合液にブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセタール９.７mL(６４.５mMol)を加え、得られた混合液を１５３℃で２時間
攪拌した。その反応混合液を室温にまで放冷し、ジエチルエーテル３００mLで希
釈した。その後、この混合液を水１５０mLで２回洗浄し、塩化ナトリウム飽和水
溶液５０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、望む化合物
を約１７gm得た。^１ H−NMR (CDCl_３): δ 7.15−7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.8 (t, 1H), 3.
95 (d, 2H), 3.8−3.55 (m, 4H), 1.25 (t, 6H)。

【００４９】 環化 クロロベンゼン４００mL中の２−(３−ブロモフェノキシ)アセトアルデヒドジ
エチルアセタール１７gm(５７.８mMol)およびポリリン酸１７.５gmの混合液を２
時間、８０℃で加熱した。その反応混合液を室温にまで冷却し、そのクロロベン
ゼンをポリリン酸から移動させた。そのポリリン酸をジエチルエーテル１５０mL
で２回洗浄した。その有機相全てを合わせ、減圧下で濃縮した。その残留物をジ
エチルエーテルで再溶解し、その有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およ
び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮
した。その残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出
した。

【００５０】 最初の溶出異性体を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、４−ブロモベンゾフ
ラン１.７gm(１５％)を得た。 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算した : 理論値 : Ｃ, 48.77 ; Ｈ, 2.56
実測値 : Ｃ, 48.89 ; Ｈ, 2.72。

【００５１】 後の溶出異性体を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、６−ブロモベンゾフラ
ン２.５ｇｍ(２２％)を得た。 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算した : 理論値 : Ｃ, 48.77 ; Ｈ， 2.56
実測値 : Ｃ, 48.89 ; Ｈ，2.67。

【００５２】 製造例V ５−ブロモベンゾフラン ４−ブロモフェノール１０gm(５７.８mMol)を出発物質として、本質的に製造
例IVに記載の手順を用いて標題化合物4.2gm(38%)を得た。 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算した : 理論値 : Ｃ, 48.77 ; Ｈ, 2.56
実測値 : Ｃ, 48.51 ; Ｈ, 2.46。

【００５３】 製造例VI ７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモフェノール10gm(57.8mMol)を出発物質として、本質的に製造例IVに記
載の手順を用いて標題化合物5gm(45%)を得た。 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算した : 理論値 : Ｃ, 48.77 ; Ｈ, 2.56
実測値 : Ｃ, 49.02 ; Ｈ, 2.82。

【００５４】 製造例VII ５−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−４−メトキシフェノール 二硫化炭素１０mL中の臭素２.６mL(１００mMol)溶液を、０℃で３０分に渡っ
て二硫化炭素２０mL中の４−メトキシフェノール１２.４gm(１００mMol)溶液に
滴加処理した。３０分後、さらに二硫化炭素１０mL中の臭素１mLを滴加処理した
。その後、その反応混合液を減圧下で濃縮し、その残留物をジエチルエーテルで
溶解した。この溶液を連続的に水１００mLで洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液
１００mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル０−２０％を含むヘキサン
濃度勾配を用いて溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、結晶
の固形物として望む化合物１１.６gm(５７％)を得た。^１ H−NMR (CDCl_３) : δ 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 5.15 (s,
1H), 3.75 (s, 3H)。

【００５５】 ２−ブロモ−４−メトキシフェノール１１.５gm(５６.９mMol)を出発物質とし
て、本質的に製造例IVに記載の手順を用いて、標題化合物４.５gm(３５％)を得
た。 元素分析 : Ｃ_９Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算した : 理論値 : Ｃ, 47.61 ; Ｈ，3.1
1 実測値 : Ｃ, 47.79 ; Ｈ, 3.13。

【００５６】 製造例VIII ６−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−３−メトキシフェノール ジヒドロピラン３０mL中の３−メトキシフェノール２２gm(１７７.４mMol)溶
液を氷浴/水浴中で冷却しながらジヒドロピラン１０mL中のp−トルエンスルホン
酸一水化物１００mg(０.５２５mMol)溶液に滴加処理した。１時間攪拌したその
反応混合液をジエチルエーテル３００mLで希釈した後、連続的に０．１Ｎ水酸化
ナトリウム１００mLで洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。残った有
機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を蒸留し
た。１１０−１３０℃で蒸留した画分を集めた後、５Ｎ水酸化ナトリウムおよび
ジエチルエーテル間に分配した。その有機相を分け、連続的に水および塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、テト
ラヒドロピラン−２−イル ３−メトキシフェニルエーテル２７.１gm(７３％)
を得た。^１ H−NMR(CDCl_３) : δ 7.18 (t, 1H), 6.65−6.60 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H), 5
.4 (t, 1H), 3.95−3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62−3.55 (m, 1H), 2.0−1
.6 (m, 6H)。

【００５７】 n−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ)３３mL(５２.８mMol)を１５分に渡
ってテトラヒドロフラン１００mL中のテトラヒドロピラン−２−イル ３−メト
キシフェニルエーテル１０gm(４８.１mMol)溶液に滴加処理した。室温で２.５時
間攪拌した後、その反応混合物を０℃にまで冷却した後、１,２−ジブロモエタ
ン４.６mL(５３.２mMol)を滴加処理した。その後、その反応混合液を約１４時間
室温で攪拌した。その反応混合液を１Ｎ塩酸５０mLで希釈し、１時間攪拌した。
その水相をジエチルエーテル１００mLで３回抽出した。その有機相を合わせ、５
Ｎ水酸化ナトリウムでよく抽出した。これらの塩基性水性抽出液を合わせ、氷浴
/水浴中で冷却した。この水性溶液のｐＨを５Ｎ塩酸で約１に合わせた後、ジエ
チルエーテル１００mLで３回抽出した。これらのエーテル抽出液を合わせ、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水（乾燥）し、減圧下で
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルにかけ、０−１０％酢酸エチルを含むヘ
キサン濃度勾配で溶出した。望む化合物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、
残留物２.９１gm(３０％)を得て、放置して結晶化させた。 元素分析 : Ｃ_７Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算した : 理論値 : Ｃ, 41.41 ; Ｈ, 3.4
8 実測値 : Ｃ, 41.81 ; Ｈ, 3.46。

【００５８】 ２−ブロモ−３−メトキシフェノール６.９gm(３４mMol)を出発物質として、
本質的に製造例IVに記載の手順を用いて白色でふわふわした固形物として標題化
合物３.２gm(４１％)を得た。 高分解能MS : Ｃ_９Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算した : 理論値 : 225.9629 実測値 : 225.9626。

【００５９】 製造例IX ４−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−５−フルオロフェノール５gm(２６mMol)およびブロモアセトアルデ
ヒドエチレングリコールアセタール６.５gm(３９mMol)を出発物質として、本質
的に製造例IVに記載の手順を用いて標題化合物３.３gm(５９％)を得た。 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_８ＢｒＦＯとして計算した : 理論値 : Ｃ, 44.69 ; Ｈ, 1.8
8 実測値 : Ｃ, 44.44 ; Ｈ, 1.91。

【００６０】 製造例X ５−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン ２−フルオロ−４−ブロモフェノール２０.５gm(１０８mMol)を出発物質とし
て、本質的に製造例Iに記載の手順を用いて、標題化合物３.０gm(１３％)を得た
。^１ H−NMR (CDCl_３) : δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H
), 7.19 (dd, J_H = 1.5 Hz, J_F = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H)。

【００６１】 製造例XI ６−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−３−フルオロフェノール７.５gm(３９.３mMol)を出発物質として
、本質的に製造例IVに記載されているように２−(２−ブロモ−３−フルオロフ
ェノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセタール１０.８３gm(９０％)を製造した
。

【００６２】 ２−(２−ブロモ−３−フルオロフェノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセタ
ール５.０gm(１６.３mMol)を出発物質として、本質的に製造例IVに記載されてい
るように標題化合物２.２gm(６３％)を製造した。

【００６３】 製造例XII ５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−４−クロロフェノール２５gm(１２０.５mMol)を出発物質として、
本質的に製造例IVに記載されているように２−(２−ブロモ−４−クロロフェノ
キシ)アセトアルデヒドジエチルアセタール粗生成物４１.１６gmを得た。この粗
生成物の試料をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、分析用の試料を得た。 元素分析 : Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＣｌＯ_３として計算した : 理論値 : Ｃ, 44.54 ;
Ｈ, 4.98 実測値 : Ｃ, 44.75 ; Ｈ, 4.97。

【００６４】 ２−(２−ブロモ−４−クロロフェノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセタール
２０gm(６１.８mMol)を出発物質として、本質的に製造例Iに記載されているよう
に結晶の固形物として標題化合物４.４８gm(３１％)を得た。 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_４ＣｌＯとして計算した : 理論値 : Ｃ, 41.51 ; Ｈ, 1.74
実測値 ; Ｃ, 41.67 ; Ｈ, 1.78。

【００６５】 製造例XIII ４,５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−４,５−ジフルオロフェノール５gm(２３.９mMol)を出発物質とし
て、製造例IVに記載されているように２−(２−ブロモ−４,５−ジフルオロフェ
ノキシ)アセトアルデヒドジエチルアセタール７.０５gm(９１％)を製造した。 元素分析 : Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＦ_２ｏ_３として計算した : 理論値 : Ｃ, 44.33 ;
Ｈ, 4.65 実測値 : Ｃ, 44.34 ; Ｈ, 4.41。

【００６６】 ２−(２−ブロモ−４,５−ジフルオロフェノキシ)アセトアルデヒドジエチル
アセタール６.６０ｇｍ(２０.３mMol)を出発物質として、本質的に製造例Iに記
載されているように結晶の固形物として標題化合物０.４２gm(９％)を製造した
。 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_３ＢｒＦ_２Ｏとして計算した : 理論値 : Ｃ, 41.24 ; Ｈ, 1
.30 実測値 : Ｃ, 41.20 ; Ｈ, 1.51。

【００６７】 製造例XIV ３−メチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン １−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)−２−プロパノン テトラヒドロフラン１００mL中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール１.９g
m(１０mMol)、ヨー化カリウム０.１gmおよび炭酸カリウム１.４gm(１０mMol)の
混合液を４時間、加熱還流した。その混合液を減圧下で濃縮し、その残留物をジ
クロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム間に分配した。その相を分け、水相を
ジクロロメタンでよく抽出した。その有機相を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムで
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル20％を含むヘキサンで溶出した。生成物
を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、白色固形物として望む化合物２.７gm(１
００％)を得た。

【００６８】 環化 １−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)−２−プロパノン２.７gm(１０mM
ol)およびポリホスホン酸１５gmを出発物質として、本質的に製造例IIに記載さ
れているように黄色結晶の固形物として標題化合物２.０３gm(８１％)を生成し
た。

【００６９】 製造例XV ２−メチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン エチル ２−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)プロピオネート ２−ブロモ−４−フルオロフェノール１５gm(７８.５mMol)、エチル ２−ブ
ロモプロピオネート１１.２mL(８６.４mMol)および炭酸カリウム１３gm(９４.２
％)の混合液を３時間、加熱還流した。この時点で、ヨー化カリウム０.１gmを加
え、さらに２時間続けて還流した。その反応混合液を水および酢酸エチル間に分
配した。その相を分け、水相を酢酸エチルでよく抽出した。その有機相を合わせ
、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮
した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル５％を含
むヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、透明な油
状物として望む化合物１９.８gm(８７％)を得た。

【００７０】 ２−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)プロピオンアルデヒド トルエン４００mL中のエチル ２−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)プ
ロピオネート１９.４gm(６６.７mMol)溶液を−７８℃にまで冷却し、この時点で
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中の１Ｍ)１００mL(１００mMol)を
３５分に渡って滴加処理した。その処理が完了した後、その反応混合液をさらに
２０分間−７８℃で攪拌し、次いでメタノールを加えて反応を止めた（クエンチ
した）。その反応混合液を室温にまで温めた後、炭酸ナトリウムカリウム飽和水
溶液で処理した。その混合液を３０分間攪拌した後、酢酸エチルでよく抽出した
。その有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、望む化合物
の粗生成物１６.９gmを得た。

【００７１】 環化 粗生成物アルデヒド１６.５gmを出発物質として、本質的に製造例IIに記載さ
れているように標題化合物５.２gm(還元および環化に適した３４％)を製造した
。

【００７２】 製造例XVI ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン カリウム ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレート ２−ブタノン55mL中の２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−ニトロベンズアルデ
ヒド１１.０gm(４４.７mMol)、炭酸カリウム５.５６gm(４０.２４mMol)およびジ
エチルブロモマレイン酸塩８.０mL(４６.９５mMol)を５時間、加熱還流した。そ
の反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をジエチルエ
ーテル４５０mLおよび水２５０mL間に分配し、その水相をさらに希硫酸でｐＨを
約１に合わせた。その相を分け、水相をジエチルエーテル１５０mLで２回抽出し
た。その有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mLで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残留固形物をエタノール２００mL中
に溶解し、それに水酸化カリウム４.８gm(８５.５mMol)を加えた。得られた懸濁
液を１時間スチームバスで温めた。その後、その懸濁液を室温にまで冷却した。
約１８時間後、その混合液を濾過し、減圧下で脱水し、オレンジ色固形物として
望む化合物１４.１gm(９８％)を得た。^１３ C−NMR (DMSO−d_６) : δ 160.3, 159.8, 154.0, 143.9, 129.7, 122.2, 11
7.7, 108.0, 103.8。

【００７３】 ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸 メタノール１.６Ｌ中の５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン
酸カリウム１１.５gm(３５.５mMol)およびDowex 50WX8−200 樹脂３６gmの混合
液を１時間室温で攪拌した。その混合液を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した
。その残留物をメタノール約８０mLで希釈し、攪拌しながらスチームバスで加熱
した。その混合液を室温にまで冷却し、濾過した。その残留固形物を真空下で乾
燥させ、金色固形物として望む化合物６.７gm(６６％)を得た。 融点 = ２５７℃(分解) MS(FD): m/e = 285, 287 (M^＋) 元素分析 : Ｃ_９Ｈ_４ＮＯ_５Ｂｒとして計算した : 理論値 : Ｃ, 37.79 ; Ｈ, 1
.41 ; Ｎ, 4.90 実測値 : Ｃ, 37.81 ; Ｈ, 1.55 ; Ｎ, 4.77。

【００７４】 脱炭酸 新たに希釈したキノリン１０mL中の５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２
−カルボン酸および銅粉末０.０８５gの混合液を７分間窒素下で１８５℃にまで
加熱した。その反応混合液を室温にまで冷却し、濾過した。その取り出した固形
物をジクロロメタン２０mLで２回洗浄し、これらの洗浄物を濾液と合わせた。そ
の後、その濾液をジクロロメタン７０mLで希釈し、連続的に１Ｎ塩酸１００mLで
２回洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液：５Ｎ水酸化ナトリウム(４:１)５０mL
で洗浄した。残った有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル１０％を含むヘキサ
ンで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。その残留物の固
形物をヘキサンから結晶化させ、細い、明オレンジ色ニードルとして標題化合物
０.１５gm(４２％)を得た。 融点 = ９０−９２℃ MS(FD) : m/e = 241, 243 (M^＋) 元素分析 : Ｃ_８Ｈ_４ＮＯ_３Ｂｒとして計算した : 理論値 : Ｃ, 39.70 ; Ｈ, 1
.67 ; Ｎ, 5.79 実測値 : Ｃ, 40.50 ; Ｈ, 2.03 ; Ｎ, 5.67。

【００７５】 製造例XVII Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルアジリジン ジクロロメタン３００mLおよび炭酸水ナトリウム飽和水溶液３００mL中の２−
メチルアジリジン１１mL(０.１４２mMol)を含む混合液を０℃にまで冷却した。
その混合液にジ−tert−ブチルジカルボネート３０.９gm(０.１４２mMol)を加え
、徐々に室温にまで加温し続けながら、１８時間攪拌し続けた。その相を分け、
有機相を水２００mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、標
題化合物２２.６gmを得た。^１ H−NMR (CDCl_３) : δ 2.45−2.35 (m, 1H), 2.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.8
4 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。

【００７６】 製造例XVIII (Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルアジリジン (Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−アミノ−１−プロパノール テトラヒドロフラン５００mL中の(Ｒ)−２−アミノ−１−プロパノール１０gm
(１３３mMol)およびトリエチルアミン１４.８gm(１４６.５mMol)の溶液を０℃に
まで冷却した。この溶液に一度にジ−tert−ブチルジカルボネート３０gm(１３
３mMol)を全て加えた。その反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。その後、
その反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル３００mLで溶解
した。この溶液を水２００mLで２回洗浄し、もう一度塩化ナトリウム飽和水溶液
２００mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物
として望む化合物２２gm(９４％)を得た。^１ H−NMR (CDCl_３) : δ 4.71 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.59−3.46 (m, 2H), 2
.86 (m, 1H)。

【００７７】 (Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−О−メタンスルホニル−２−アミノ−１
−プロパノール ジクロロメタン４５０mL中の(Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−アミ
ノ−１−プロパノール２２.０gm(１２５.６mMol)およびジイソプロピルエチルア
ミン１９.５gm(１５０.７mMol)の溶液を０℃にまで冷却した。反応混合液の温度
を０℃から１０℃に保つような割合で、この溶液にメタンスルホニルクロライド
１０.７mL(１３８.２mMol)を滴加処理した。一旦その処理が完了して、その反応
混合液を０℃で約１時間攪拌した。その反応混合液を水２００mLで２回洗浄し、
再び塩化ナトリウム飽和水溶液２００mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、
減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン：酢酸エチル(１：１)で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮
した。その残留物をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化し、２回の収量で望む
化合物１９.４gm(６１％)（融点 = ６５−６８℃)を得た。^１ H−NMR (CDCl_３) : δ 4.59 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14, 4.12 (dd, 1H),
3.95 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.
08 (d, 2H)。

【００７８】 環化 テトラヒドロフラン１００mL中の(Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
メタンスルホニル−２−アミノ−１−プロパノール５gm(１９.７mMol)の溶液を
窒素大気下で−７８℃にまで冷却した。この溶液にリチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド(テトラヒドロフラン中１.０Ｎ)１９.９４mL(１９.９４mMol)を滴加
処理した。その反応混合液を約１８時間に渡って室温にまで徐々に温めた。その
反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、得られた溶液を水で洗浄し、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、黄色
の油状物として標題化合物を得た。 旋光度 : [α]_Ｄ ^２０ = −22.86° (c = 1.03, ＣＨＣｌ_３)

【００７９】 製造例XIX (Ｓ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルアジリジン (Ｓ)−２−アミノ−１−プロパノールから出発してを出発物質として、本質的
に製造例XVIIIに記載されているように標題化合物を得た。 旋光度 : [α]_Ｄ ^２０ = +34.95° (c = 1.03, ＣＨ_２Ｃｌ_２)。

【００８０】 製造例ＸＸ ３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ジクロロメタン２５ｍＬ中の１−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−
オール２．１０ｇｍ（１６．７mMol）、２−ブロモ−４−フルオロフェノール３
．１９ｇｍ（１６．７mMol）およびトリフェニルホスフィン４．８１ｇｍ（１８
．４mMol）の溶液を０℃に冷却し、次いでジエチルアゾジカルボキシラート２．
９ｍＬ（１８．４mMol）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次い
で反応混合物を直接フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル（２０：１）で溶出）に付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減
圧下で濃縮し、粗製の１−(１−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−イ
ルオキシ)−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン６ｇｍを得た。 １−(１−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−イルオキシ)−２−ブロ
モ−４−フルオロベンゼン１．０ｇｍ（３．３４mMol）を２５０℃で３時間加熱
した。主として２−(３−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−イル)−４
−フルオロ−６−ブロモフェノールを含む反応混合物をジクロロメタンで希釈し
、溶液を−７８℃に冷却した。次いでこの溶液を過剰のオゾンで処理し、２−(
３−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−イル)−４−フルオロ−６−ブ
ロモフェノールの消費が薄層クロマトグラフィーで測定されるまで−７８℃で攪
拌した。この時点で酸素を用いて反応物からオゾンをパージした後、トリフェニ
ルホスフィン０．８８ｇｍ（３．３４mMol）を加えた。この混合物を−２０℃で
約６４時間保存した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）
に付した。所望の化合物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、２−ヒ
ドロキシ−３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−７−ブロモ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランを得た。トルエン１０ｍＬ中のこのジヒドロベンゾフランの溶
液を４滴の硫酸で処理し、還流温度で１０分間攪拌した。この反応混合物を室温
に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、減
圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
で溶出）に付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮して標題
化合物を得た。

【００８１】 製造例ＸＸＩ ５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフラン メチル ３−ブロモ−４−アリルオキシベンゾエートで出発し、本質的に製造
例ＸＸに記載のように標題化合物を製造した。

【００８２】 製造例ＸＸＩＩ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)−
２−アミノプロパン エタノール２ｍＬおよび水０．５ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １
−(５−メトキシカルボニルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン（実施
例４１）０．３４１ｇｍ（１．０２mMol）および水酸化ナトリウム０．２０４ｇ
ｍ（５．１mMol）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下
で濃縮し、残留物を水に溶解した。この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、有機相を
廃棄した。硫酸水素カリウム水溶液を加えて残りの水相を酸性にした。この水相
を酢酸エチルで再抽出した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した。残留物をクロロホルムとヘキサンの混合物から結晶化し、二回の収量
で標題化合物０．３００ｇｍ（９２％）を白色結晶性固形物として得た。 元素分析（Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_５として） 理論値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．３９． 実測値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，６．７５；Ｎ，４．３４．

【００８３】 製造例ＸＸＩＩＩ ３−エチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ペンタ−２−エン−１−イル ２−ブロモ−４−フルオロフェニルエーテルで
出発し、本質的に製造例ＸＸに記載のように標題化合物を製造した。

【００８４】 製造例ＸＸＩＶ ３−イソプロピル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ４−メチルペンタ−２−エン−１−イル ２−ブロモ−４−フルオロフェニル
エーテルで出発し、本質的に製造例ＸＸに記載のように標題化合物を製造した。

【００８５】 製造例ＸＸＶ ３，４−ジメチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ブタ−２−エン−１−イル ２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチルフェニル
エーテルで出発し、本質的に製造例ＸＸに記載のように標題化合物を製造した。

【００８６】 製造例ＸＸＶＩ ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン 臭素化 二硫化炭素２０ｍＬ中の３−クロロ−４−フルオロフェノール５ｇｍ（３４．
１mMol）および臭素１．７６ｍＬ（３４．１mMol）の混合物を室温で１８時間攪
拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−４−フル
オロ−５−クロロフェノールと２−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロフェノー
ルの混合物を得た。 エーテル形成 臭素化異性体のこの混合物を、ジメチルホルムアミド９０ｍＬ中のアリルブロ
ミド１２ｇｍおよび炭酸カリウム１３．６ｇｍと混合した。室温で２．５時間攪
拌した後、この混合物をジクロロメタンと水に分配した。有機相をまとめ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、アリルエーテル異性体の混合物９．７ｇ
ｍを得た。 転位／オゾン分解／脱水 アリルエーテルの混合物を製造例ＸＸに記載のように反応させ、標題化合物０
．４９ｇｍを白色結晶性固形物として得た。 ｍ.ｐ．＝８４〜８５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ
，１Ｈ；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【００８７】 製造例ＸＸＶＩＩ ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン ４−トリフルオロメチルフェノールで出発し、本質的に製造例ＸＸＶＩに記載
のように標題化合物を製造した。

【００８８】 製造例ＸＸＶＩＩＩ ５−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン ５−トリフルオロメチルフェノールから出発して、本質的に製造例ＸＸＶＩに
記載のように標題化合物を製造した。

【００８９】 製造例ＸＸＩＸ ４，５，６−トリフルオロ−７−ブロモベンゾフラン ３，４，５−トリフルオロフェノールから出発し、本質的に製造例ＸＸＶＩに
記載のように標題化合物を製造した。

【００９０】 製造例ＸＸＸ ４，６−ジメチル−５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン ３，５−ジメチル−４−クロロフェノールから出発して、本質的に製造例ＸＸ
ＶＩに記載のように標題化合物を製造した。

【００９１】 製造例ＸＸＸＩ ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン−２−ブロモ−４，５−ジフルオ
ロフェニルアリルエーテルの別合成 ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノ
ール７９．４ｇｍ（０．３８mole）および炭酸カリウム７９ｇｍ（０．５７mole
）の混合物を室温で３０分間攪拌した。この時点でアリルブロミド３３ｍＬ（０
．３８mMol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いでこの反
応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。残りの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の
化合物９０ｇｍ（９６％）を得た。

【００９２】 ２−アリル−３，４−ジフルオロ−６−ブロモフェノール ２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニルアリルエーテル１５ｇｍ（６０．５
mMol）を、窒素雰囲気下、２００℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に
冷却し、セライト床を通してろ過した。このセライト床をヘキサン５００ｍＬで
洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサンで溶出）に付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧
下で濃縮し、所望の化合物９．７ｇｍ（６５％）を得た。

【００９３】 （２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５，６−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒ
ド ジクロロメタン１００ｍＬおよびメタノール２０ｍＬ中の２−アリル−３，４
−ジフルオロ−６−ブロモフェノール７．８ｇｍ（３１．４５mMol）の溶液を−
７８℃に冷却し、次いでオゾンで飽和させた。２０分後、この反応混合物を窒素
で１０分間パージし、次いでジメチルスルフィド５ｍＬで処理した。この反応混
合物を室温にゆっくりあたためた。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮
し、標題化合物を得た。 環化 クロロベンゼン１５０ｍＬ中の Amberlyst 15（登録商標）樹脂７．５ｇｍの
混合物を１６０℃で加熱し、溶媒を蒸留し、水を除去した。この反応混合物を１
２０℃に冷却した後、クロロベンゼン中の（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５，
６−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド３１．４５mMolの溶液を滴加した。
温度を再び１６０℃に上げ、溶媒を蒸留した。１．５時間後、この反応混合物を
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサンで溶出）に付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃
縮し、標題化合物３．９ｇｍ（５３％）を白色固形物として得た。 ｍ.ｐ．＝４６．５〜４８℃

【００９４】 製造例ＸＸＸＩＩ ５−ヒドロキシメチル−７−ブロモベンゾフラン トルエン１０ｍＬ中の５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフラン０．
６３ｇｍ（２．４６mMol）の溶液を−７８℃に冷却した。物質が沈殿した後、ジ
クロロメタン５ｍＬを得られた溶液に加えた。次いでこの溶液に水素化ジイソブ
チルアルミニウム１．５ｍＬ（８．６mMol）をゆっくり加え、反応混合物を室温
にゆっくりあたためた。１０分後、メタノール、次いでフッ化ナトリウム１．５
ｇｍおよび水５０ｍＬ、次いでロッシェル塩溶液を加えてこの反応物をクエンチ
した。この混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、約１時間強く攪拌した。相
を分離し、水相を酢酸エチルで十分抽出した。有機相をまとめ、減圧下で濃縮し
た。残留物をヘキサンおよびジクロロメタンから結晶化し、標題化合物０．４６
ｇｍ（８２％）を白色結晶性固形物として得た。

【００９５】 製造例ＸＸＸＩＩＩ ５−メトキシメチル−７−ブロモベンゾフラン テトラヒドロフラン中の５−ヒドロキシメチル−７−ブロモベンゾフラン０．
３７２ｇｍ（０．４０mMol）の溶液を、テトラヒドロフラン２ｍＬ中の水素化ナ
トリウム（鉱油中６０％懸濁物）１．８０mMolの混合物に加えた。室温で１時間
攪拌した後、ヨードメタン２０４μＬを加え、攪拌を２．５時間継続した。水を
加えてこの反応混合物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで十分に抽出
した。有機相を減圧下で濃縮し、ほぼ定量的収量の標題化合物を得た。

【００９６】 製造例ＸＸＸＩＶ ５−[Ｎ，Ｎ−ジメチル]カルボキサミド−７−ブロモベンゾフラン エタノール４ｍＬ中の５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフラン０．
５２ｇｍ（２．０３mMol）および水酸化ナトリウム０．４１ｇｍ（１０．１３mM
ol）の溶液を室温で攪拌し、すべての出発物質を消費した。この反応混合物を減
圧下で濃縮し、残留物を水に溶解した。次いで１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてこ
の溶液を塩基性にし、酢酸エチルで十分に抽出した。残りの水相を硫酸水素カリ
ウムで処理して酸性（ｐＨ約２）にし、得られた固形物をろ過によって除去した
。水相を酢酸エチルで十分に抽出し、有機相をまとめ、減圧下で濃縮し、５−カ
ルボキシ−７−ブロモベンゾフラン０．４０ｇｍ（８２％）をオフホワイト色固
形物として得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ−１） ジクロロメタン１ｍＬ中の５−カルボキシ−７−ブロモベンゾフラン０．２２
ｇｍ（０．９２mMol）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩０．１９ｇｍ（１．０１mMol）、ジメチルアミン塩酸塩０．０７
４ｇｍ（０．９２mMol）およびトリエチルアミン０．３８μＬ（２．７５mMol）
の混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
酸化ナトリウム希釈水溶液でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで十
分に抽出した。有機相をまとめ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）に付した。生成物を含む
フラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。

【００９７】 製造例ＸＸＸＶ ４−ブロモ−５−フルオロ−、および５−フルオロ−６−ブロモベンゾフラン Ｏ−アセチル ３−ブロモ−４−フルオロフェノール ジクロロメタン１５ｍＬ中の３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン１．０
９ｇｍ（５mMol）およびｍ−クロロ過安息香酸３．４５ｇｍ（２０mMol）（７０
％）の溶液を１８時間加熱還流した。ｍ−クロロ過安息香酸をさらに３．４５ｇ
ｍ加え、約１２時間還流を継続した。この時点でｍ−クロロ過安息香酸をさらに
１．４ｇｍ加え、１８時間還流を継続した。反応混合物を室温に冷却した後、ジ
エチルエーテル５０ｍＬで希釈した。得られた混合物を０℃に冷却した後、２０
％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５ｍＬで処理した。得られたスラリーを約１時間
攪拌した後、相を分離した。有機相を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液３×２０
ｍＬ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液３×２０ｍＬで連続洗浄した。次いで有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル（１０：１）で溶出）に付した。生
成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物６８％を得た
。

【００９８】 ３−ブロモ−４−フルオロフェノール メタノール中の６％ ジイソプロピルエチルアミン１０ｍＬ中のＯ−アセチル
３−ブロモ−４−フルオロフェノール０．８０ｇｍ（３．４３mMol）の溶液を室
温で８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下、０℃で濃縮し、所望の化合物を
得た。

【００９９】 ３−ブロモ−４−フルオロフェニルアリルエーテル アセトン６ｍＬ中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール０．６５ｇｍ（３．
４３mMol）、アリルブロミド０．６０ｍＬ（６．８６mMol）および炭酸カリウム
０．７１ｇｍ（５．１５mMol）の混合物を還流温度で１３時間攪拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンで溶
出）に付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化
合物６１％を得た。

【０１００】 Claisen 転位 ３−ブロモ−４−フルオロフェニルアリルエーテルを密封試験管中に入れ、液
状物を通して窒素をバブルすることにより脱酸素した。この試験管を密封した後
、２３０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル（８：１）で溶出）に付した。早く溶
出した生成物異性体は２−アリル−４−フルオロ−５−ブロモフェノールであっ
た。遅く溶出した異性体は２−アリル−３−ブロモ−４−フルオロフェノールで
あった。この異性体をそれぞれ３：２の割合で単離した。

【０１０１】 ４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン ２−アリル−３−ブロモ−４−フルオロフェノール３ｇｍ（１３mMol）で出発
し、トルエン中の硫酸を用いて環化／脱水工程を行うことを除き、本質的に製造
例ＸＸＸＩに記載の手法によって、標題化合物を９８％収率で製造した。

【０１０２】 ５−フルオロ−６−ブロモベンゾフラン ２−アリル−４−フルオロ−５−ブロモフェノール３．５ｇｍ（１５mMol）で
出発し、トルエン中の硫酸を用いて環化／脱水工程を行うことを除き、本質的に
製造例ＸＸＸＩに記載の手法によって、標題化合物を９０％収率で製造した。

【０１０３】 製造例ＸＸＸＶＩ ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランの別合成 （１０％ ２−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロフェノールを含む）２−ブ
ロモ−４−フルオロ−５−クロロフェノール９０．４ｇｍ（０．４０mole）およ
びヘキサメチレンテトラアミン６４ｇｍ（０．４５mole）の混合物を氷浴中で冷
却した。この冷却された混合物にトリフルオロ酢酸３０６ｍＬを加えた。約０℃
で１５分間攪拌した後、この反応混合物を１．５時間加熱還流した。次いでこの
反応混合物を氷浴中で冷却し、水４３９ｍＬ、次いで５０％硫酸２２０ｍＬで処
理した。この反応混合物を２時間冷却せずに攪拌した。次いでこの反応混合物を
水５００ｍＬで希釈し、得られた固形物をろ過によって集めた。洗浄物が中性（
ｐＨ約７）になるまで固形物を水で洗浄した。この固形物を減圧下で乾燥した後
、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチルを含むヘキサンの濃度勾
配で溶出）に付した。所望の化合物を含むフラクションをまとめ、減圧下で乾燥
し、２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド
５７ｇｍ（６２％）を得た。

【０１０４】 テトラヒドロフラン２３０ｍＬ中の２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−フルオ
ロ−６−クロロベンズアルデヒド４９．２ｇｍ（０．１９mole）および（ブロモ
メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド１２７ｇｍ（０．２９mole）の懸濁
液を、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。これにカリウム tert−ブトキシド（テ
トラヒドロフラン中１Ｍ）３３０ｍＬ（０．３３mole）を３時間かけて滴加した
。次いでさらにカリウム tert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）９０
ｍＬ（０．０９mole）を加え、残りの出発物質を反応させた。この反応混合物を
ヘキサン７００ｍＬで希釈し、得られた沈殿をろ過によって取り出した。回収し
た固形物をヘキサン３００ｍＬ中でスラリー化し、４回ろ過した。ろ液をまとめ
、水２×５００ｍＬ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄した。
残りの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残留固形物を得た
。この固形物をスラリー化し、ジエチルエーテル４×３００ｍＬでろ過し、トリ
フェニルホスフィンオキシドを除去した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）に付した。生成物を含むフラクションをま
とめ、減圧下で濃縮し、標題化合物４０ｇｍ（８３％）を白色固形物として得た
。

【０１０５】 製造例ＸＸＸＶＩＩ ４，６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン 二硫化炭素２０ｍＬ中の３，５−ジフルオロフェノール２．６ｇｍ（２０mMol
）の溶液を０℃に冷却し、次いで二硫化炭素１０ｍＬ中の臭素１．０２ｍＬ（２
０mMol）の溶液を３０分かけて滴加した。さらに３０分間攪拌した後、反応混合
物を室温にあたため、１．５時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル
２００ｍＬで希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム
水溶液で連続洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。残留物を減圧蒸留し、２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール２．５
ｇｍ（６０％）を得た（ｂ.ｐ．＝６５℃（５mmHg））。 ２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノールで出発し、本質的に製造例ＸＸＩ
Ｉに記載のように標題化合物を製造した。 ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_８Ｈ_３ＯＢｒＦ_２として）：２３１．９３３５．実測値：
２３１．９３４２．

【０１０６】 実施例１ １−(ベンゾフラ−５−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 １−(ベンゾフラ−５−イル)−２−プロパノン トルエン５５ｍＬ中の５−ブロモベンゾフラン１．９０ｇｍ（１０mMol）、ト
リ(ｏ−トリル)ホスフィン１８３ｍｇ（０．６mMol）、トリブチルスズメトキシ
ド４．３ｍＬ（１５mMol）および酢酸イソプロペニル１．７ｍＬ（１５．４mMol
）の混合物を窒素で１５分間スパージ（sparge）した。この混合物に塩化パラジ
ウム（ＩＩ）５４ｍｇ（０．３mMol）を加え、混合物を３時間１００℃に加熱し
た。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル１
００ｇｍの床を通してろ過（ヘキサン：酢酸エチル（１：１）１Ｌで溶出）した
。粗製の生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの濃度勾配で
溶出）に付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の
化合物約１．８ｇｍを油状物として得た。これは徐々に結晶化した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１１Ｏ_２として計算：理論値：１７５．０７５９．実測
値：１７５．０７５６．

【０１０７】 還元的アミノ化 メタノール６０ｍＬ中の１−(ベンゾフラ−５−イル)−２−プロパノン１ｇｍ
（５．７mMol）、酢酸アンモニウム８．９ｇｍ（１１５mMol）および粉末化３Ａ
モレキュラーシーブ２．８ｇｍの混合物を室温で１時間攪拌した。次いでこの混
合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）５．８
ｍＬ（５．８mMol）を加え、窒素雰囲気下、室温で混合物をさらに５時間攪拌し
た。セライト床を通してこの反応混合物をろ過し、この床をメタノール２００ｍ
Ｌおよびジクロロメタン２００ｍＬですすいだ。ろ液をまとめ、減圧下で濃縮し
、得られた残留物をジクロロメタン２００ｍＬと水２０ｍＬに分配した。この混
合物を２５ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄した。水性抽出物をまとめ、
１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。すべての有機相をまとめ、０．１
Ｎ 水酸化ナトリウム２５ｍＬ、次いで水２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（６％メ
タノールを含むジクロロメタンから９％メタノールおよび９％濃水酸化アンモニ
ウムを含むジクロロメタンの濃度勾配で溶出）に付した。生成物を含むフラクシ
ョンをまとめ、減圧下で濃縮し、１−(ベンゾフラ−５−イル)−２−アミノプロ
パン０．４９８ｇｍ（４９％）を得た。 このアミン化合物を酢酸エチル２０ｍＬに溶解した後、ジエチルエーテル中の
１Ｎ塩酸溶液を滴加した。得られたスラリーをろ過し、固形物を酢酸エチル３ｍ
Ｌで洗浄し、この固形物を減圧下で乾燥し、標題化合物０．５４８ｇｍ（９１％
）を得た。 ｍ.ｐ．＝１６６〜１６８℃ 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ−ＨＣｌとして）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，
６．６７；Ｎ，６．６２．実測値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．４９；Ｎ，６．６
０．

【０１０８】 実施例２ １−(ベンゾフラ−４−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ４−ブロモベンゾフラン１．５０ｇｍ（７．６５mMol）で出発し、本質的に実
施例１に記載のように、１−(ベンゾフラ−４−イル)−２−プロパノン０．８９
８ｇｍ（６７％）を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１１Ｏ_２として計算：理論値１７５．０７５９．実測値
：１７５．０７５６． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物を１−(ベンゾフラ−４
−イル)−２−アミノプロパン０．６３７ｇｍ（４８％）に変換した。このアミ
ン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ−ＨＣｌとして）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，
６．６７；Ｎ、６．６２．実測値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．５
８．

【０１０９】 実施例３ １−(ベンゾフラ−６−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ６−ブロモベンゾフラン１．９６ｇｍ（１０mMol）で出発し、本質的に実施例
１に記載のように１−(ベンゾフラ−６−イル)−２−プロパノン１．４８ｇｍ（
８５％）を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１１Ｏ_２として計算：理論値：１７５．０７５９．実測
値：１７５．０７５６． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物１．０ｇｍ（５．７mMol
）を１−(ベンゾフラ−６−イル)−２−アミノプロパン０．３２ｇｍ（３７％）
に変換した。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ−ＨＣｌとして）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，
６．６７；Ｎ，６．６２．実測値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．６
３．

【０１１０】 実施例４ １−(ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ７−ブロモベンゾフラン１．９６ｇｍ（１０mMol）で出発し、本質的に実施例
１に記載のように１−(ベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン１．８０ｇｍ（
１００％）を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１１Ｏ_２として計算：理論値：１７５．０７５９．実測
値：１７５．０７６０． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物を１−(ベンゾフラ−７
−イル)−２−アミノプロパン０．８３ｇｍ（４７％）に変換した。このアミン
化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ−ＨＣｌとして）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，
６．６７；Ｎ，６．６２．実測値：Ｃ，６２．１９；Ｈ、６．６３；Ｎ，６．９
３．

【０１１１】 実施例５ １−(４−メトキシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ４−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン０．２７ｇｍ（１．１８mMol）で出発
し、本質的に実施例１に記載のように１−(４−メトキシベンゾフラ−７−イル)
−２−プロパノン０．１８ｇｍ（７６％）を製造した。 ｍ.ｐ．＝８２〜８３℃ 元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_３として計算：理論値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，５．９
２．実測値：Ｃ，７０．７０；Ｈ、５．７７． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物０．１５ｇｍ（０．７４
mMol）を１−(４−メトキシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．０
７４ｇｍ（４９％）に変換した。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合
物を得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_２−ＨＣｌとして）：Ｃ，５９．６３；Ｈ
，６．６７；Ｎ，５．７９．実測値：Ｃ，５９．５３；Ｈ，６．４１；Ｎ，５．
５４．

【０１１２】 実施例６ １−(５−メトキシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ５−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン２．２６ｇｍ（１０mMol）で出発し、
本質的に実施例１に記載のように１−(５−メトキシベンゾフラ−７−イル)−２
−プロパノン１．７５ｇｍ（８６％）を製造した。本質的に実施例１に記載のよ
うに、このケトン化合物１．０ｇｍ（４．９mMol）を１−(５−メトキシベンゾ
フラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．５５ｇｍ（５４％）に変換した。こ
のアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を得た。 ｍ.ｐ．＝１６６〜１６８℃ 元素分析：計算値（Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_２−ＨＣｌとして）：Ｃ，５９．６３；Ｈ
，６．６７；Ｎ，５．７９．実測値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．
７７．

【０１１３】 実施例７ １−(６−メトキシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ６−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン１．０ｇｍ（４．４mMol）で出発し、
本質的に実施例１に記載のように１−(６−メトキシベンゾフラ−７−イル)−２
−プロパノン０．８６ｇｍ（９５％）を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１３Ｏ_３として計算：理論値：２０５．０８６５．実測
値：２０５．０８６６． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物０．８２ｇｍ（４．０mM
ol）を１−(６−メトキシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．６２
ｇｍ（７５％）に変換した。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を
得た。 ｍ.ｐ．＝１４４〜１４６℃ 元素分析：計算値（Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_２−ＨＣｌとして）：Ｃ，５９．６３；Ｈ
，６．６７；Ｎ，５．７９．実測値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．
０２．

【０１１４】 実施例８ １−(６−メトキシベンゾフラ−５−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ５−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン１．０ｇｍ（４．４mMol）で出発し、
本質的に実施例１に記載のように、１−(６−メトキシベンゾフラ−５−イル)−
２−プロパノン０．８１ｇｍ（９０％）を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１３Ｏ_３として計算：理論値：２０５．０８６５．実測
値：２０５．０８６２． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物０．８５ｇｍ（４．２mM
ol）を１−(６−メトキシベンゾフラ−５−イル)−２−アミノプロパン０．４３
ｇｍ（５０％）に変換した。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を
得た。

【０１１５】 実施例９ １−(４−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン蓚酸塩 ４−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン０．３０ｇｍ（１．４mMol）で出発し
、本質的に実施例１に記載のように１−(４−フルオロベンゾフラ−７−イル)−
２−プロパノン０．１４ｇｍ（５０％）を製造した。 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物を１−(４−フルオロベ
ンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．７３ｇｍ（５４％）に変換した
。このアミン化合物を蓚酸塩に変換し、標題化合物を得た。 ｍ.ｐ．＝１７２〜１７４℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１９４（Ｍ＋１）

【０１１６】 実施例１０ １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２
−アミノプロパン ジエチルエーテル３００ｍＬ中の５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン１９
ｇｍ（８８．８mMol）およびマグネシウムターニング（magnesium turnings）４
．７ｇｍ（１９３．３mMol）の混合物を４０℃で攪拌しながら、１，２−ジブロ
モエタン７．６ｍＬ（８８．２mMol）を１５分間かけて滴加した。添加完了３０
分後、この反応混合物を−１０℃に冷却した。次いでこの冷却混合物に臭化銅（
Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体６．７６ｇｍ（３２．８mMol）を一度に加えた
後、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルアジリジン１３ｇｍ（８２．８
mMol）およびジエチルエーテル２０ｍＬを滴加した。得られた混合物を−１０〜
０℃で２時間攪拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル１．５Ｌおよび水１
５０ｍＬで希釈した。セライト床を通して、得られたスラリーをろ過し、このセ
ライト床を酢酸エチル１５０ｍＬで２回洗浄した。ろ液を分離し、有機相を水２
００ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬで１回抽出した。次いで
残りの有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。２０％酢酸エチ
ルを含むヘキサンから残留物を結晶化した。この固形物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（０〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの濃度勾配で溶出）に付した。
生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンから
結晶化し、所望の化合物１３．５ｇｍ（５６％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
，４．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），
１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３．３Ｈ）．

【０１１７】 脱保護 ジオキサン中の４Ｎ 塩酸６ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５
−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．５０ｇｍ（１．７m
Mol）の混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残
留物をジエチルエーテル７０ｍＬに懸濁した。この懸濁物を室温で１６時間攪拌
し、ろ過し、標題化合物０．３７ｇｍ（９５％）を得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５７．７２；Ｈ
，５．７１；Ｎ，６．１０．実測値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，５．６６；Ｎ，５．
９２．

【０１１８】 実施例１１ (Ｓ)−１−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 (Ｓ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル
)−２−アミノプロパン ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン０．９４ｇｍ（４．４mMol）および(
Ｓ)−(＋)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルアジリジン０．６３ｍ
ｇ（４mMol）で出発し、本質的に実施例１０に記載のように所望の化合物０．５
３４ｇｍ（４６％）を製造した。 ｍ.ｐ．＝１２０〜１２１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，J＝
２．６Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
，４．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），
１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ＋１） 元素分析：計算値（Ｃ_１６Ｈ_２０ＮＯ_３Ｆとして）：Ｃ，６５．５１；Ｈ，６．
８７；Ｎ，４．７７．実測値：Ｃ，６５．７５；Ｈ，７．１０；Ｎ，４．８４．
ＯＲ：[α]_Ｄ ^２０＝＋２４．７９°（ｃ＝１．０３，ＣＨ_２Ｃｌ_２）

【０１１９】 脱保護 (Ｓ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イ
ル)−２−アミノプロパン０．５０ｇｍ（１．７mMol）で出発し、本質的に実施
例１０に記載のように標題化合物０．３７ｇｍ（９５％）を製造した。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５７．７２；Ｈ
，５．７１；Ｎ，６．１０．実測値：Ｃ、５７．４４；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．
２８． ＯＲ：[α]_Ｄ ^２０＝＋１１．６４°（ｃ＝１．０３，ＣＨ_３ＯＨ）

【０１２０】 実施例１２ (Ｒ)−１−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 (Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル
)−２−アミノプロパン ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン５．７ｇｍ（２６．６mMol）および(
Ｒ)−(−)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルアジリジン３．９ｇｍ
（２４．８mMol）で出発し、本質的に実施例１０に記載のように所望の化合物３
．２２ｇｍ（４４％）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ＋１） ＯＲ：[α]_Ｄ ^２０＝−２８．９９°（ｃ＝１．０３，ＣＨ_３ＯＨ）

【０１２１】 脱保護 (Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イ
ル)−２−アミノプロパンで出発し、本質的に実施例１０に記載のように標題化
合物０．３７ｇｍ（９５％）を製造した。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５７．５２；Ｈ
，５．７１；Ｎ，６．１０．実測値；Ｃ，５７．７５；Ｈ，５．５０；Ｎ，６．
２６．

【０１２２】 実施例１３ １−(７−フルオロベンゾフラ−５−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ５−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（１．３mMol）で出発し、本質的に実
施例１に記載のように１−(７−フルオロベンゾフラ−５−イル)−２−プロパノ
ン０．２６ｇｍ（１００％）を製造した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
１８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，
１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物を１−(７−フルオロベ
ンゾフラ−５−イル)−２−アミノプロパン０．０８２ｇｍ（３２％）に変換し
た。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．２
，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）
，１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１２３】 実施例１４ １−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン蓚酸塩 ６−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン０．４４ｇｍ（２．０５mMol）で出発
し、本質的に実施例１に記載のように１−(６−フルオロベンゾフラ−７−イル)
−２−プロパノンを製造した。本質的に実施例１に記載のように、このケトン化
合物を１−(６−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．１８
ｇｍ（３７％）に変換した。このアミン化合物を蓚酸塩に変換し、標題化合物を
得た。 ｍ.ｐ．＝２００〜２０２℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１９４．３（Ｍ＋１） 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯＦ−Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４として）：Ｃ，５５．１
２；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．９４．実測値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，５．１７；Ｎ
，５．０５．

【０１２４】 実施例１５ １−(５−クロロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ５−クロロ−７−フルオロベンゾフラン１．００ｇｍ（４．３２mMol）で出発
し、本質的に実施例１に記載のように１−(５−クロロベンゾフラ−７−イル)−
２−プロパノン０．８１ｇｍ（９０％）を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１０Ｏ_２Ｃｌとして計算：理論値：２０９．０３６９．
実測値：２０９．０３６７． 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物（０．７０ｇｍ、３．３
５mMol）を１−(５−クロロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．６
９ｇｍ（９９％）に変換した。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物
を得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯＣｌ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５３．６８；
Ｈ，５．３２；Ｎ，５．６９．実測値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，５．３４；Ｎ，５
．６２．

【０１２５】 実施例１６ １−(２−ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩
酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)−２−アミノプロパン −７８℃のテトラヒドロフラン１７ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル
１−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．５０ｇｍ（
１．７１mMol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）２．４ｍ
Ｌ（３．８４mMol）を滴加した。得られた混合物を１．５時間攪拌し、次いでジ
ブロモエタン０．１６ｍＬ（１．８６mMol）を加えた。さらに１時間攪拌した後
、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍＬおよびジエチルエーテ
ル５０ｍＬの混合物に注いだ。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。水相をすべてまとめ、ジエチルエーテル５０ｍＬで抽出した。有機
相をすべてまとめ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％
酢酸エチルを含むヘキサンの濃度勾配で溶出）に付した。生成物を含むフラクシ
ョンをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．５３ｇｍ（０．８９％）を得
た。 元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＢｒＦＮＯ_３として計算：理論値：Ｃ，５１．６３；Ｈ
，５．１４；Ｎ，３．７６．実測値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，４．９６；Ｎ，３．
７０．

【０１２６】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−
７−イル)−２−アミノプロパン０．３５ｇｍ（０．９４mMol）で出発し、本質
的に実施例１０に記載のように標題化合物０．１５ｇｍ（５９％）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２７２，２７４（Ｍ＋１） 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯＢｒＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，４２．８２
；Ｈ，３．９２；Ｎ，４．５４．実測値：Ｃ，４３．１１；Ｈ，４．０９；Ｎ，
４．４７．

【０１２７】 実施例１７ (Ｓ)−１−(２−ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロ
パン塩酸塩 (Ｓ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−ブロモ−５−フルオロベンゾフ
ラ−７−イル)−２−アミノプロパン (Ｓ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イ
ル)−２−アミノプロパン０．２９ｇｍ（１．０mMol）で出発し、本質的に実施
例１６に記載のように所望の化合物０．１８ｇｍ（４８％）を製造した。 元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＢｒＦＮＯ_３として計算：理論値：Ｃ，５１．６３；Ｈ
，５．１４；Ｎ，３．７６．実測値：Ｃ，５１．８３；Ｈ，５．１９；Ｎ，３．
８１．

【０１２８】 脱保護 (Ｓ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−ブロモ−５−フルオロベンゾ
フラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．１８ｇｍ（０．４８mMol）で出発し
、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．１２ｇｍ（８２％）を製造
した。 ｍ.ｐ．＝２０２〜２０５℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２７２，２７４（Ｍ＋１） 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯＢｒＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，４２．８２
；Ｈ，３．９２；Ｎ，４．５４．実測値：Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．２４；Ｎ，
４．３４．

【０１２９】 実施例１８ １−(３−ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩
酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−５
−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン 二硫化炭素１７ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベ
ンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．５０ｇｍ（１．７mMol）の溶液
に臭素５０μＬ（０．９７mMol）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。
さらに５０μＬの臭素を加え、攪拌を１６時間継続した。この反応混合物を減圧
下で濃縮し、所望の化合物０．７５ｇｍ（９８％）を得た。

【０１３０】 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)−２−アミノプロパン この二臭素化物質をジメチルスルホキシド１５ｍＬに溶解した後、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．５１ｍＬ（３．４１mMol）
を滴加した。窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル
２００ｍＬで希釈し、０．１Ｎ 塩酸２５ｍＬで２回抽出した。有機相を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
１％ジエチルエーテルを含むクロロホルムで溶出）に付した。主に所望の化合物
を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンから結晶化
し、結晶性固形物として所望の化合物を得た。 別法では、エタノール５０ｍＬ中の二臭化物４．０９mMolの溶液を０℃に冷却
した。この溶液に水酸化カリウム（エタノール中１Ｍ）６．５４ｍＬ（６．５４
mMol）を滴加した。反応混合物を室温にゆっくりあたためた。この反応混合物を
減圧下で濃縮することにより、所望の化合物を回収した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ
），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｍ，
１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．

【０１３１】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−
７−イル)−２−アミノプロパン０．３７ｇｍ（０．９８mMol）で出発し、本質
的に実施例１０に記載のように標題化合物０．１６ｇｍ（５３％）を製造した。
元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯＢｒＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，４２．８２
；Ｈ，３．９２；Ｎ，４．５４．実測値：Ｃ，４２．６０；Ｈ，３．９２；Ｎ，
４．６０．

【０１３２】 実施例１９ １−(２−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩
酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)−２−アミノプロパン Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フルオロベンゾフラー７−イル)−
２−アミノプロパン０．２９ｇｍ（１．０mMol）およびＮ−クロロスクシンイミ
ド０．１６ｇｍ（１．２０mMol）で出発し、本質的に実施例１６に記載のように
所望の化合物０．１４ｇｍ（４３％）を製造した。 ｍ.ｐ．＝１３３〜１３５℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３２７，３２９（Ｍ^＋） 元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＣｌＦＮＯ_３として計算：理論値：Ｃ，５８．６３；Ｈ
，５．８４；Ｎ，４．２７．実測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，５．９４；Ｎ，４．
２８．

【０１３３】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−
７−イル)−２−アミノプロパン０．１２ｇｍ（０．３８mMol）で出発し、本質
的に実施例１０に記載のように標題化合物０．０８８ｇｍ（８８％）を製造した
。 ｍ.ｐ．＝１８８℃ 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯＣｌＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５０．０２
；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．３０．実測値：Ｃ，４９．８３；Ｈ，４．５３；Ｎ，
５．１３．

【０１３４】 実施例２０ １−(３−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩
酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２，３−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５
−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン 窒素雰囲気下、０℃のジエチルエーテル１０ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカル
ボニル １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．５
０ｇｍ（１．７０mMol）の攪拌溶液に、塩素（ジエチルエーテル中０．４Ｍ）４
．６ｍＬ（１．８mMol）を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌した。塩素溶液
をさらに２ｍＬ（０．８mMol）加え、反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌し
た。塩素溶液をさらに２ｍＬ（０．８mMol）を加え、攪拌をさらに１時間継続し
た。最後に４ｍＬ（１．６mMol）の塩素溶液を加え、この混合物を０℃で１６時
間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル４０ｍＬで希釈し、１Ｎ チオ
硫酸ナトリウム３０ｍＬ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した
。この反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（７％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）に付した。
生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．３０ｇ
ｍ（４８％）を白色固形物として得た。この物質は不安定であり、すぐに用いな
ければならない。

【０１３５】 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)−２−アミノプロパン tert−ブタノール中の１Ｍ カリウム tert−ブトキシド６．５ｍＬ中のＮ−te
rt−ブトキシカルボニル １−(２，３−ジヒドロ−２，３−ジヒドロ−５−フル
オロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．３０ｇｍ（０．８２mMol
）および１８−クラウン−６ ０．１３５ｇｍの混合物を３５℃で１時間攪拌し
た。この反応混合物をtert−ブタノール４ｍＬで希釈し、さらに２．５時間継続
した。この反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル５０ｍＬ、次いで水５
ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相
をジエチルエーテル２５ｍＬで抽出した。有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色固形物を得た。この固形残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（７％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）に付した。所
望の化合物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．１
５１ｇｍ（５６％）を白色固形物として得た。 ｍ.ｐ．＝１２７〜１２９℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３２７，３２９（ｍ^＋） 元素分析：計算値（Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_３ＣｌＦとして）：Ｃ，５８．６３；Ｈ，
５．８４；Ｎ，４．２７．実測値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．１
０．

【０１３６】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−
７−イル)−２−アミノプロパン０．１４ｇｍ（０．４２mMol）で出発し、本質
的に実施例１０に記載のように標題化合物０．１０ｇｍ（９０％）を製造した。 ｍ.ｐ．＝１７２〜１７４℃ 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯＣｌＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５０．０２
；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．３０．実測値：Ｃ，５０．１９；Ｈ，４．７９；Ｎ，
５．３２．

【０１３７】 実施例２１ １−(４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン０．３８ｇｍ（１．６１mMol）
で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(４，５−ジフルオロベンゾフ
ラ−７−イル)−２−プロパノン０．３１ｇｍ（９２％）を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_９Ｏ_２Ｆ_２として計算：理論値：２１１．０５７１．実
測値：２１１．０５７３． １−(４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン０．２６ｇ
ｍ（１．２５mMol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(４，５−
ジフルオロベンゾフラ−５−イル)−２−アミノプロパン０．１４ｇｍ（５１％
）を製造した。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯＦ_２−ＨＣｌとして）：Ｃ，５３．３５；
Ｈ，４．８８；Ｎ，５．６６．実施例：Ｃ，５３．１８；Ｈ，４．７７；Ｎ，５
．６０．

【０１３８】 実施例２２ １−(３−メチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン蓚
酸塩 ３−メチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン１．０ｇｍ（４．３７mM
ol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように粗製の１−(３−メチル−５−
フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン１．１ｇｍを製造した。 １−(３−メチル−４−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン１．
０ｇｍ（４．８５mMol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(３−
メチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．３７ｇ
ｍ（３７％）を製造した。このアミン化合物を蓚酸塩に変換し、標題化合物を得
た。 ｍ.ｐ．＝２０１〜２０２℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋１） 元素分析：計算値（Ｃ_１２Ｈ_１４ＮＯＦ−Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４として）：Ｃ，５６．５
６；Ｈ，５．４３；Ｎ，４．７１．実測値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，４．６６；Ｎ
，４．９６．

【０１３９】 実施例２３ １−(２−メチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン蓚
酸塩 ２−メチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン０．７５ｇｍ（３．２７
mMol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように粗製の１−(２−メチル−５
−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン０．７６ｇｍを製造した。 １−(２−メチル−４−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン０．
６７ｇｍ（３．２５mMol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(２
−メチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．３１
ｇｍ（４７％）を製造した。このアミン化合物を蓚酸塩に変換し、標題化合物を
得た。

【０１４０】 実施例２４ １−(３−シアノ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩
酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−シアノ−５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)−２−アミノプロパン ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−
ブロモ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．２０ｇ
ｍ（０．５４mMol）、ヨウ化銅（Ｉ）０．９５ｇｍ（５mMol）およびシアン化銅
（Ｉ）０．４３ｇｍ（４．７８mMol）の混合物を窒素で１５分間パージした。次
いでこの混合物を１２０℃で加熱した。さらに等量のヨウ化銅（Ｉ）およびシア
ン化銅（Ｉ）を加え、反応を１２０℃で約１６時間継続した。室温に冷却した後
、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでシリカゲルを加えた。溶媒を減
圧下で除去し、残留した乾燥シリカゲルをシリカゲルカラムの上にロードした。
次いでこのカラムを１７％〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの濃度勾配で溶出
させた。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０
．０１０ｇｍ（６％）を得た。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３Ｆとして計算：理論値：３１９．１４５８
．実測値：３１９．１４６１．

【０１４１】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−シアノ−５−フルオロベンゾフラ−
７−イル)−２−アミノプロパン０．０１０ｇｍ（０．０３mMol）で出発し、本
質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．００７５ｇｍ（９８％）を製造
した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_３Ｆとして計算：理論値：２１９．０９３３
．実測値：２１９．０４３４．

【０１４２】 実施例２５ １−(２−カルボキサミド−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプ
ロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(３−カルボキシ−５−フルオロベンゾフラ
−７−イル)−２−アミノプロパン テトラヒドロフラン３５ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フ
ルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．２０ｇｍ（０．６８mMo
l）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。次いでこの溶液にｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）０．９６ｍＬ（１．５３mMol）を滴加し、オ
レンジ色溶液を得た。１５分後、二酸化炭素ガスを反応混合物にバブルすると、
すぐにオレンジ色が消えた。この反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、
水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで連続洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固形物をジエチルエーテル中でス
ラリー化し、ろ過し、２回の収量で０．１４ｇｍ（６０％）の所望の化合物を得
た。 元素分析：計算値（Ｃ_１７Ｈ_２０ＮＯ_５Ｆとして）：Ｃ，６０．５３；Ｈ，５．
９８；Ｎ，４．１５．実測値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．８４；Ｎ，４．０２．

【０１４３】 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−カルボキサミド−５−フルオロベンゾ
フラ−７−イル)−２−アミノプロパン テトラヒドロフラン３０ｍＬおよびジクロロメタン１０ｍＬ中のＮ−tert−ブ
トキシカルボニル １−(２−カルボキシ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)
−２−アミノプロパン０．２０ｇｍ（０．５９mMol）の溶液に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール０．０９ｇｍ（０．６５mMol）およびジイソプロピルエチルア
ミン０．１１ｍＬ（０．６５mMol）を連続で加えた。この反応混合物を０℃に冷
却した後、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩０．１２ｇｍ（０．６２mMol）。次いでこの反応混合物を３時間攪拌し、この
時点で水酸化アンモニウム０．０３ｍＬ（０．７７mMol）を加えた。室温で約２
０時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル３００
ｍＬで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液
２００ｍＬ、水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで連続洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出）に付した。生成物を
含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の生成物０．０５５ｇｍ（２
８％）を得た。

【０１４４】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−カルボキサミド−５−フルオロベン
ゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．０５ｇｍ（０．１４９mMol）で出
発し、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物を製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２Ｆとして計算：理論値：２３７．１０３９
．実測値：２３７．１０３６．

【０１４５】 実施例２６ １−(２−ホルミル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン
塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−ホルミル−５−フルオロベンゾフラ−
７−イル)−２−アミノプロパン テトラヒドロフラン７５ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フ
ルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．５０ｇｍ（１．７mMol
）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。次いでこの溶液にｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）２．４ｍＬ（３．８１mMol）を滴加し、オレン
ジ色溶液を得た。５分後、ジメチルホルムアミド０．６６ｍＬ（８．５２mMol）
を滴加した。室温で１８時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ
を加えて反応混合物をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル３００ｍＬと
水３００ｍＬに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出
した。有機相をまとめ、水２００ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム水溶液２００
ｍＬで１回連続洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）に
付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０
．３８ｇｍ（６９％）を黄色固形物として得た。

【０１４６】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−ホルミル−５−フルオロベンゾフラ
−７−イル)−２−アミノプロパン０．２０ｇｍ（０．６２mMol）で出発し、本
質的に実施例１０に記載のように標題化合物を製造した。

【０１４７】 実施例２７ １−(２−トリメチルシリル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノ
プロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−トリメチルシリル−５−フルオロベン
ゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フ
ルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．２０ｇｍ（０．６８mMo
l）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。次いでこの溶液にｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）０．９６ｍＬ（１．５３mMol）を滴加し、オ
レンジ色溶液を得た。５０分後、トリメチルシリルイソシアネート０．１４ｍＬ
（１．０２mMol）を滴加した。１５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬを
加えてこの反応混合物をクエンチし、次いで室温にまであたためた。この反応混
合物を酢酸エチル１５０ｍＬと水１５０ｍＬに分配した。相を分離し、有機相を
水１５０ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで連続洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出）に付した。生成物を含むフラクショ
ンをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ^＋） 元素分析：計算値（Ｃ_１９Ｈ_２８ＮＯ_３ＦＳｉとして）：Ｃ，６２．４３；Ｈ，
７．７２；Ｎ，３．８３．実測値：Ｃ，６２．６８；Ｈ，７．６５；Ｎ，３．８
３．

【０１４８】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−トリメチルシリル−５−フルオロベ
ンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．１３ｇｍ（０．３４mMol）で出
発し、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物を製造した。

【０１４９】 実施例２８ １−(２−[Ｎ'−フェニル]カルボキサミド−５−フルオロベンゾフラ−７−イル
)−２−アミノプロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−[Ｎ'−フェニル]カルボキサミド−５
−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−フ
ルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．２０ｇｍ（０．６８mMo
l）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。次いでこの溶液にｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）０．９６ｍＬ（１．５３mMol）を滴加し、オ
レンジ色溶液を得た。３０分後、フェニルイソシアネート０．１１ｍＬ（１．０
２mMol）を滴加した。約１．５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬを加
えてこの反応混合物をクエンチし、次いで室温にあたためた。この反応混合物を
ジクロロメタンで希釈した後、シリカゲルを加えた。揮発性物質を減圧下で除去
し、この乾燥シリカゲルをシリカゲルカラムの上に加えた。次いでこのカラムを
ヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶出させた。生成物を含むフラクションをま
とめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．０９６ｇｍ（３４％）を白色固形物と
して得た。 ｍ.ｐ．＝１５４〜１５６℃

【０１５０】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(２−[Ｎ'−フェニル]カルボキサミド−
５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．８０ｇｍ（０．
１９mMol）で出発し、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．０５５
ｇｍ（８１％）を白色固形物として製造した。 ｍ.ｐ．＞２６０℃ 元素分析：計算値（Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２Ｆ−ＨＣｌとして）：Ｃ，６１．９８
；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．０３．実測値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，５．２８；Ｎ，
７．９０．

【０１５１】 実施例２９ １−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−３−アミノブタン塩酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン３５ｍＬ中の５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン
１．０ｇｍ（４．６５mMol）、３−ブテン−２−オール０．６１ｍＬ（６．９８
mMol）、トリ(ｏ−トリル)ホスフィン０．０５７ｇｍ（０．１８６mMol）および
重炭酸ナトリウム０．４７ｇｍ（５．５８mMol）の混合物に窒素を１０分間バブ
ルした。次いでこの混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０２１ｇｍ（０．０９
３mMol）を加え、反応混合物を３時間、１４０℃に加熱した。この反応混合物を
室温に冷却し、酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。有機相を水５００ｍＬ（３回
）および飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２
０％酢酸エチルを含むヘキサンの濃度勾配で溶出）に付した。生成物を含むフラ
クションをまとめ、減圧下で濃縮し、４−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)
−２−ブタノン０．７３ｇｍ（７６％）を黄色油状物として得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１２Ｈ_１１Ｏ_２Ｆとして）：Ｃ，６９．８９；Ｈ，５．３
８．実測値：Ｃ，６９．７６；Ｈ，５．２９． ４−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−ブタノン０．６３ｇｍ（３．
０５mMol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(５−フルオロベン
ゾフラ−７−イル)−３−アミノブタンを製造した。このアミン化合物０．３６
ｇｍ（１．７３mMol）を塩酸で処理し、標題化合物０．３２ｇｍ（７６％）を白
色固形物として得た。 元素分析：計算値（Ｃ_１２Ｈ_１４ＮＯＦ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５９．１４；Ｈ
，６．２０；Ｎ，５．７５．実測値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，６．１８；Ｎ，５．
７９．

【０１５２】 実施例３０ １−(５−ニトロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン３．８ｇｍ（１５．７mMol）で出発し、
本質的に実施例１に記載のように１−(５−ニトロベンゾフラ−７−イル)−２−
プロパノン２．４ｇｍ（７０％）を淡黄色固形物として製造した。 １−(５−ニトロベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン０．２８ｇｍ（１．
２８mMol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(５−ニトロベンゾ
フラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．１５ｇｍ（５３％）を明黄色の蝋質
固形物として製造した。このアミン化合物を塩酸塩に変換し、標題化合物を得た
。 ｍ.ｐ．＝２１６〜２１７℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ＋１） 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ−ＨＣｌ−０．１Ｈ_２Ｏとして）；Ｃ，
５１．１１；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．８４．実測値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，４
．９３；Ｎ，１０．６７．

【０１５３】 実施例３１ １−(５−アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン二塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−ニトロベンゾフラ−７−イル)−２−
アミノプロパン ジクロロメタン６０ｍＬ中の１−(５−ニトロベンゾフラ−７−イル)−２−ア
ミノプロパン１．６０ｇｍ（７．２７mMol）、トリエチルアミン１．０１ｍＬ（
７．２７mMol）およびジ−tert−ブチル ジカルボナート１．５９ｇｍ（７．２
７mMol）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン
６０ｍＬで希釈した後、０．１Ｎ 塩酸５０ｍＬ（２回）、２．５Ｎ 水酸化ナト
リウム５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍＬで連続洗浄した。次い
で残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテルから結晶化し、所望の化合物１．７２ｇｍ（７４％）を白色結晶性固
形物として得た。 ｍ.ｐ．＝１３１−１３２℃ 元素分析：計算値（Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５として）：Ｃ，５９．９９；Ｈ，６．
２９；Ｎ，８．７５．実測値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．８３．

【０１５４】 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−tert−ブトキシカルボニル]ア
ミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン 氷酢酸２０ｍＬ中の粗製のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−ニトロベ
ンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．４３ｇｍ（１．３４mMol）およ
び亜鉛末０．８９ｇｍ（１３．４mMol）の混合物を室温で７５分間攪拌した。セ
ライト床を通して反応混合物をろ過し、フィルター床をジクロロメタン４０ｍＬ
で４回洗浄した。ろ液をまとめ、氷冷５Ｎ 水酸化ナトリウム１００ｍＬを加え
て中和した。相を分離し、水相をジクロロメタン４０ｍＬで抽出した。有機相を
まとめ、飽和塩化ナトリウム水溶液：５Ｎ 水酸化ナトリウム（３：１）４０ｍ
Ｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出）に付した。生成
物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．２０ｇｍを
淡黄色油状物として得た。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋１）

【０１５５】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−tert−ブトキシカルボニル]
アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．２０ｇｍ（０．５１mMo
l）で出発し、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．１０ｇｍ（７
４％）をオフホワイト色固形物として得た。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏとして計算：理論値：１９１．１１８４．実
測値：１９１．１１８２．

【０１５６】 実施例３２ １−(５−[Ｎ'−アセチル]アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン
塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−アミノベンゾフラ−７−イル)−２−
アミノプロパン ジクロロメタン５ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−１−(５−アミノ
ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．２３ｇｍ（０．７８mMol）、
トリエチルアミン１６３μＬおよび無水酢酸８８μＬ（０．９３mMol）の混合物
を、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン
３５ｍＬで希釈し、０．５Ｎ 塩酸１５ｍＬ、１．０Ｎ 水酸化ナトリウム１５ｍ
Ｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍＬで連続洗浄した。残りの有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン（６：４）で溶出）に付した。生成物を含むフラクシ
ョンをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．２１ｇｍ（８０％）を淡黄色
泡沫として得た。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４として計算：理論値：３３３．１８１４．
実測値：３３３．１８１１．

【０１５７】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−アセチル]アミノベンゾフラ
−７−イル)−２−アミノプロパン０．０４９ｇｍ（０．１５mMol）で出発し、
本質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．０２７ｇｍ（６８％）を淡黄
色固形物として製造した。 ｍ.ｐ．＝２２９〜２３３℃（分解） 元素分析：計算値（Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２−ＨＣｌ−０．５Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ
，５６．２２；Ｈ，６．５３；Ｎ，１０．０９．実測値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，
６．２７；Ｎ，９．９４．

【０１５８】 実施例３３ １−(５−[Ｎ'−アセチル Ｎ'−メチル]アミノベンゾフラ−７−イル)−２−ア
ミノプロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−アセチル Ｎ'−メチル]アミノ
ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン テトラヒドロフラン４ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'
−アセチル]アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．１５ｇｍ（
０．４５mMol）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）０．０１８ｇｍ（０
．４５mMol）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し
、この時点でヨードメタン０．１５ｍＬを加えた。この反応混合物を室温で１．
５時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬでクエンチした。この
反応混合物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、強く攪拌した。有機相をデカンテー
ションして取り出し、処理を繰り返した。有機抽出物をまとめ、減圧下で濃縮し
た。残留した油状固形物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタ
ノールを含むジクロロメタンで溶出）に付した。所望の生成物を含むフラクショ
ンをまとめ、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテ
ルに溶解した後、溶液を減圧下で濃縮し、所望の化合物０．１２１ｇｍ（７８％
）をオフホワイト色泡沫として得た。

【０１５９】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−アセチル Ｎ'−メチル]アミ
ノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．０４０ｇｍ（０．１２mMol
）で出発し、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．０１９ｇｍ（５
８％）を製造した。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ^＋）

【０１６０】 実施例３４ １−(５−[Ｎ'−メチル]アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩
酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−メチル]アミノベンゾフラ−７
−イル)−２−アミノプロパン Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−アセチル Ｎ'−メチル]アミ
ノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．０８１ｇｍ（０．０２３mMo
l）、水酸化カリウム０．０６５ｇｍ（１．１７mMol）、メタノール２ｍＬおよ
びテトラヒドロフラン２ｍＬの混合物を還流温度で２．５時間攪拌した。次いで
この反応混合物を室温で約１８時間攪拌し、この時点で還流温度で９時間、次い
で室温で約１８時間加熱した。次いでこの混合物に５０％水酸化ナトリウム水溶
液０．５ｍＬおよびジオキサン２ｍＬを加え、得られた混合物を室温で約１８時
間攪拌した。この反応混合物を水２ｍＬとジエチルエーテル２５ｍＬに分配した
。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留した油状
物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルを含むヘキサ
ンで溶出）に付した。所望の生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮
し、所望の化合物０．０４２ｇｍ（６０％）を無色の油状物として得た。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３として計算：理論値：３０５．１８６５．
実測値：３０５．１８６８．

【０１６１】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−メチル]アミノベンゾフラ−
７−イル)−２−アミノプロパン０．０３９ｇｍ（０．１３mMol）で出発し、本
質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．０１４ｇｍ（３９％）をオフホ
ワイト色固形物として製造した。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏとして計算：理論値：２０５．１３４１．実
測値：２０５．１３４０．

【０１６２】 実施例３５ １−(５−[Ｎ'，Ｎ'−ジメチル]アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロ
パン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'，Ｎ'−ジメチル]アミノベンゾフ
ラ−７−イル)−２−アミノプロパン アセトニトリル２ｍＬ中の１−(５−アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミ
ノプロパン０．１４ｇｍ（０．４８mMol）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）
０．３８ｍＬ（５mMol）およびシアノホウ水素化ナトリウム０．０９１ｇｍの攪
拌混合物に氷酢酸５０μＬを３分間かけて滴加した。この混合物を室温で２時間
攪拌し、この時点でさらに５０μＬの氷酢酸を加えた。室温で１．５時間攪拌し
た後、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）０．３８ｍＬ（５mMol）およびシアノ
ホウ水素化ナトリウム０．０９１ｇｍ、アセトニトリル２ｍＬおよび氷酢酸５０
μＬをさらに加えた。室温で１時間攪拌した後、さらに５０μＬの氷酢酸を加え
た。さらに３０分間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテル５０ｍＬで希釈
し、１Ｎ水酸化ナトリウム２×１５ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１×１
５ｍＬで連続洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。残留した油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル（１：１）で溶出）に付した。生成物を含むフラクションをまとめ
、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．０８７ｇｍ（６２％）を白色泡沫として得
た。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_３として計算：理論値：３１９．２０２２．
実測値：３１９．２０１８．

【０１６３】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'，Ｎ'−ジメチル]アミノベンゾ
フラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．０４０ｇｍ（０．１３mMol）で出発
し、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．０１１ｇｍ（２９％）を
オフホワイト色固形物として製造した。 ｍ.ｐ．＝２２２〜２２５℃（分解） 高分解能ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２Ｏとして計算：理論値：２１９．１４９７．実
測値：２１９．１４９９．

【０１６４】 実施例３６ Ｎ−ベンジル Ｎ'−(７−(２−アミノプロパ−１−イル)ベンゾフラ−５−イル)
尿素塩酸塩 Ｎ−ベンジル Ｎ'−(７−(Ｎ"−tert−ブトキシカルボニル−２−アミノプロパ
−１−イル)ベンゾフラ−５−イル)尿素 ジクロロメタン４ｍＬ中の１−(５−アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミ
ノプロパン０．１０ｇｍ（０．３４mMol）およびベンジルイソシアネート０．４
３μＬ（０．３４mMol）の混合物を室温で約１８時間攪拌した。白色懸濁物をジ
エチルエーテル３ｍＬで希釈し、これをろ過した。固形物を収集し、ジエチルエ
ーテル２×１ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の化合物０．１０１ｇｍ（７
０％）を白色固形物として得た。 ｍ.ｐ．＝１６７〜１６８℃ 元素分析：計算値（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）：Ｃ，６８．０７；Ｈ，６．
９０；Ｎ，９．９２．実測値：Ｃ，６８．０６；Ｈ，７．０１；Ｎ，９．９８．

【０１６５】 脱保護 Ｎ−ベンジル Ｎ'−(７−(Ｎ"−tert−ブトキシカルボニル−２−アミノプロ
パ−１−イル)ベンゾフラ−５−イル)尿素０．０８２ｇｍ（０．１９mMol）で出
発し、本質的に実施例１０に記載のように白色固形物として標題化合物０．０５
４ｇｍ（７９％）を製造した。 ｍ.ｐ．＝２１５〜２１７℃（分解） 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２−ＨＣｌとして計算：Ｃ，６３．４２；Ｈ，６
．１６；Ｎ，１１．６８．実測値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，６．３３；Ｎ，１１．
６０．

【０１６６】 実施例３７ １−(５−[Ｎ'−メトキシアセチル]アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノ
プロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−メトキシアセチル]アミノベン
ゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン テトラヒドロフラン２ｍＬ中のメトキシ酢酸２４μＬ（０．３１mMol）および
カルボニルジイミダゾール０．０５０ｇｍ（０．３１mMol）の溶液を、窒素雰囲
気下、室温で４５分間攪拌した。この時点でテトラヒドロフラン１ｍＬ中の１−
(５−アミノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．０９０ｇｍ（０．
３１mMol）の溶液を加え、この反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。次いで
この反応混合物を５時間加熱還流した後、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。
次いでこの溶液を２Ｎ 水酸化ナトリウム１×１５ｍＬ、１Ｎ 塩酸２×１５ｍＬ
および飽和塩化ナトリウム水溶液１×１５ｍＬで連続洗浄した。残りの有機物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留した油状物をフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出）に付した
。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．０６
０ｇｍ（５４％）を黄色−オレンジ色泡沫として得た。 高分解能ＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_５として計算：理論値：３６３．１９２０．
実測値：３６３．１９１８．

【０１６７】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−[Ｎ'−メトキシアセチル]アミノベ
ンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．０５８ｇｍ（０．１６mMol）で
出発し、本質的に実施例１０に記載のように標題化合物０．０３６ｇｍ（７５％
）を製造した。 ｍ.ｐ．＝２４０℃（分解） 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２−ＨＣｌ−０．５Ｈ_２Ｏとして計算：Ｃ，５４
．６４；Ｈ，６．５５；Ｎ，９，１０．実測値：Ｃ，５４．６４；Ｈ、６．３８
；Ｎ，８．８５．

【０１６８】 実施例３８ １−(５−ヒドロキシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−メトキシベンゾフラ−７−イル)−
２−アミノプロパン０．７３ｇｍ（２．３８mMol）およびピリジン塩酸塩３．３
０ｇｍ（２８．５２mMol）の混合物を、密封試験管中、１７０℃で１５時間加熱
した。この混合物を冷却し、残留物を１０％メタノールおよび１％水酸化アンモ
ニウムを含むジクロロメタンに溶解した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留
物を水で希釈し、３回濃縮することにより、残留物中に残っているピリジンを共
沸除去した。残留物をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化した。２回目の
収量およびろ液中、１−(５−ヒドロキシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプ
ロパンを回収した。０．０４５ｇｍ（０．２４mMol）をジエチルエーテル中の塩
酸で処理し、標題化合物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９２（Ｍ＋１）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ
，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．
７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０
８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【０１６９】 実施例３９ １−アミノ−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)プロパン エチル ２−オキソ−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)アセテート ジエチルエーテル１ｍＬ中の５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン１．０１
ｇｍ（４．７２mMol）、マグネシウム（０）０．１５ｇｍ（６．１４mMol）およ
び２滴の１，２−ジブロモエタンの混合物を、グリニャール形成が開始されるま
で室温で攪拌した（約５〜１０分間）。次いでこの混合物をジエチルエーテル８
ｍＬで希釈し、３０分間加熱還流した。次いでこの混合物を、−１０℃のテトラ
ヒドロフラン３ｍＬ中の蓚酸ジエチル１．３８ｇｍ（９．４４mMol）の溶液に滴
加した。添加完了後、反応混合物を室温にあたため、次いで室温で３０分間攪拌
した。この反応混合物を２０容量の酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸、水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で連続洗浄した。残りの有機物を減圧下で濃縮した。
残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルを含むヘ
キサンで溶出）に付した。所望の生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で
濃縮し、所望の化合物０．８９４ｇｍ（８０％）を得た。

【０１７０】 エチル ２−アセトキシ−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)アセテート エタノール５ｍＬ中のエチル ２−オキソ−２−(５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)アセテート０．８９４ｇｍ（３．７８mMol）およびホウ水素化ナトリウ
ム０．１４３ｇｍ（３．７８mMol）の混合物を室温で１時間攪拌した。水を滴加
してこの反応物をクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに
溶解し、水で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残留した油状物をフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノールを含むクロロホルムで溶出）に
付した。エチル ２−ヒドロキシ−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)ア
セテートを含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮した。この残留物をピリジ
ン２．５ｍＬおよび無水酢酸２．５ｍＬに溶解し、室温で１時間攪拌した。次い
でこの反応混合物を２５容量の酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮
し、所望の化合物０．６７５ｇｍ（６４％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ＋１）

【０１７１】 エチル ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)アセテート エチル ２−アセトキシ−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)アセテー
ト１．４３ｇｍ（５．１０mMol）、ヘキサメチルホスホルアミド７．３１ｇｍ（
４０．８mMol）、メタノール０．２０ｇｍ（６．１２mMol）およびヨウ化サマリ
ウム（ＩＩ）テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中０．１Ｍ）１５
３ｍＬ（１５．３mMol）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。
次いでこの反応混合物を酢酸エチルで１０倍希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮
し、所望の化合物１．０９ｇｍ（９６％）を得た。

【０１７２】 エチル ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)プロピオナート テトラヒドロフラン５ｍＬ中のエチル ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イ
ル)アセテート１．０９ｇｍ（４．９０mMol）の溶液を−７８℃に冷却した。こ
の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）６．
１ｍＬ（６．１３mMol）をゆっくり加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。
次いでこの溶液にヨードメタン０．７６ｍＬ（１２．２５mMol）を加え、この混
合物を１時間かけて室温にあたためた。次いでこの反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、得られた溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で連続洗浄した。残りの有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）に付
した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．
７２３ｇｍ（６２％）を得た。

【０１７３】 ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)プロピオンアミド ジメチルホルムアミド４ｍＬ中のエチル ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−
イル)プロピオナート０．２７ｇｍ（１．１５mMol）の溶液に、新たに蒸留した
ホルムアミド０．１６ｍＬ（３．９１mMol）およびナトリウムメトキシド（メタ
ノール中１Ｍ）０．８１ｍＬ（０．８０mMol）を連続して滴加し、得られた混合
物を１００℃で４５分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、２５容
量の酢酸エチルで希釈した。次いでこの混合物を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で連続洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶出）に付した。生成物を含む
フラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．０６０ｇｍ（２５％
）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋１）

【０１７４】 アミド化合物の還元 テトラヒドロフラン１．５ｍＬ中のエチル ２−(５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)プロピオンアミド０．０６ｇｍ（０．２９mMol）の溶液にボラン テトラ
ヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）０．８７ｍＬ（０．８７
mMol）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで２時間加熱還流
した。この反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残留物をメタノ
ールと１Ｎ塩酸の１：１混合物で１時間処理し、再度減圧下で濃縮した。残留物
を水に溶解し、５Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで十分に抽出
した。有機相をまとめ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（５％メタノールおよび５％トリエチルアミンを含む酢酸エチルで溶出）に
付した。生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、標題化合物を得
た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５（Ｍ＋２）

【０１７５】 実施例４０ １−(３−トリフルオロメチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミ
ノプロパン蓚酸塩 ３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン０．１０ｇ
ｍ（０．３５mMol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(３−トリ
フルオロメチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノンを製造
した。 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物（０．０４２ｇｍ、０．
１７mMol）を１−(３−トリフルオロメチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イ
ル)−２−アミノプロパン０．０１８ｇｍ（４２％）に変換した。このアミン化
合物を蓚酸塩に変換し、標題化合物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３（Ｍ＋２）

【０１７６】 実施例４１ １−(５−メトキシカルボニルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン蓚酸
塩 ５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフラン１．００ｇｍ（４．１２mM
ol）で出発し、本質的に実施例１に記載のように１−(５−(メトキシカルボニル
)ベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン０．５０ｇｍ（５５％）を製造した。 本質的に実施例１に記載のように、このケトン化合物を１−(５−メトキシカ
ルボニル)ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．３８ｇｍ（７５％）
に変換した。このアミン化合物を蓚酸塩に変換し、標題化合物を得た。

【０１７７】 アミド化合物の標準的製造方法 ジクロロメタン中の１当量のｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−カルボ
キシベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン、１．２当量の１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１．２当量の適
当なアミン化合物の混合物を室温で約１８時間攪拌した。次いでこの反応混合物
を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで残留物をヘキサンおよび酢酸エチルの
混合物から結晶化し、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(Ｎ'−[置換]５−カ
ルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンを得た。次いでこの
物質をトリフルオロ酢酸、次いで１Ｎ 塩酸で処理し、２−アミノ基を脱保護し
た。凍結乾燥し、所望のアミド化合物の塩酸塩を得た。この手法を実施例４２〜
４５の化合物の製造に適用した。

【０１７８】 実施例４２ １−(Ｎ'−[ブチル]５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプ
ロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)
−２−アミノプロパン０．０５０ｇｍ（０．１６mMol）およびブチルアミン０．
０１３ｇｍ（０．１７mMol）で出発し、前記のように標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６（Ｍ＋２）

【０１７９】 実施例４３ １−(Ｎ'−[ベンジル]５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノ
プロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)
−２−アミノプロパン０．０５０ｇｍ（０．１６mMol）およびベンジルアミン０
．０１８ｇｍ（０．１７mMol）で出発し、前記のように標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋２）

【０１８０】 実施例４４ １−(Ｎ'−[１−フェニルエタ−２−イル]５−カルボキサミドベンゾフラ−７−
イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)
−２−アミノプロパン０．０５０ｇｍ（０．１６mMol）およびフェネチルアミン
０．０２１ｇｍ（０．１７mMol）で出発し、前記のように標題化合物を製造した
。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋１）

【０１８１】 実施例４５ １−(Ｎ'−[１−(ピリジン−２−イル)エタ−２−イル]５−カルボキサミドベン
ゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン二塩酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)
−２−アミノプロパン０．０５０ｇｍ（０．１６mMol）および１−(ピリジン−
２−イル)エタ−２−イルアミン０．０２１ｇｍ（０．１７mMol）で出発し、前
記のように標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋１）

【０１８２】 実施例４６ １−(Ｎ'−[１−(ピリジン−２−イル)エタ−２−イル]５−カルボキサミドベン
ゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン蓚酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(Ｎ'−[１−(ピリジン−２−イル)エタ−２
−イル]５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン ジクロロメタン５ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル ５−カルボキシベ
ンゾフラ−７−イル）−２−アミノプロパン０．１７５ｇｍ（０．５５mMol）、
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１１
６ｇｍ（０．６０mMol）、２−(２−エチルアミノ)ピリジン６６μＬ（０．５５
mMol）および微量のジメチルアミノピリジンの混合物を室温で攪拌し、すべての
出発物質を消費させた。次いでこの反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニアで飽和させた
１％メタノールを含むジクロロメタンで溶出）に付した。所望の生成物を含むフ
ラクションをまとめ、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．１６４ｇｍ（７０％）
を白色固形物として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）

【０１８３】 脱保護 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(Ｎ'−[１−(ピリジン−２−イル)エタ−
２−イル]５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０．
１５３ｇｍ（０．３６mMol）およびトリフルオロ酢酸３ｍＬの混合物を室温で約
１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水にとった。水酸
化ナトリウム水溶液を加えてこの水溶液を塩基性にした。この溶液を酢酸エチル
で十分に抽出した。この溶液を酢酸エチル中の蓚酸溶液で処理し、固形物を収集
し、標題化合物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ^＋）

【０１８４】 実施例４７ １−(Ｎ'−[１−(ピリジン−３−イル)エタ−２−イル] ５−カルボキサミドベ
ンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンジヒドロクロライド Ｎ−tert−ブトキシカルボニル ５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)−２
−アミノプロパンおよび３−(２−エチルアミノ)ピリジンを出発物質として、標
題化合物を実質的に実施例４６に記載のように製造した。 MS： m/e = 324 (M^＋)

【０１８５】 実施例４８ １−(Ｎ'−[１−(ピリジン−４−イル)エタ−２−イル] ５−カルボキサミドベ
ンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンジヒドロクロライド Ｎ−tert−ブトキシカルボニル ５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)−２
−アミノプロパンおよび４−(２−エチルアミノ)ピリジンを出発物質として、標
題化合物を実質的に実施例４６に記載のように製造した。 MS： m/e = 324 (M^＋)

【０１８６】 実施例４９ １−(Ｎ'−[カルボキシメチル] ５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−
２−アミノプロパントリフルオロ酢酸塩 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル ５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)−２
−アミノプロパンおよびグリシンtert−ブチルエステルヒドロクロライドを出発
物質として、標題化合物を実質的に実施例４６に記載のように製造した。

【０１８７】 実施例５０ １−(５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロク
ロライド Ｎ−tert−ブトキシカルボニル ５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)−２
−アミノプロパンおよび水酸化アンモニウムを出発物質として、標題化合物を実
質的に実施例４６に記載のように製造した。 MS： m/e = 219 (M+1)

【０１８８】 実施例５１ １−(Ｎ'−[メチル] ５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノ
プロパンジヒドロクロライド Ｎ−tert−ブトキシカルボニル ５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)−２
−アミノプロパンおよびメチルアミンヒドロクロライドを出発物質として、標題
化合物を実質的に実施例４６に記載のように製造した。 MS： m/e = 233 (M^＋) 元素分析： Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２-ＨＣｌ-０.２ Ｈ_２Ｏとして計算した C, 5
7.33; H, 6.44; N, 10.29. 実測値： C, 57.20; H, 6.34; N, 9.97。

【０１８９】 実施例５２ １−(Ｎ'−[イソプロピル] ５−カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−
アミノプロパンジヒドロクロライド Ｎ−tert−ブトキシカルボニル ５−カルボキシベンゾフラ−７−イル)−２
−アミノプロパノンおよびイソプロピルアミンを出発物質として、標題化合物を
実質的に実施例４６に記載のように製造した。 MS： m/e = 261 (M^＋) 元素分析： Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_２-ＨＣｌ-０.５ Ｈ_２Ｏとして計算した C, 5
8.91; H, 7.25; N, 9.16. 実測値： C, 58.88; H, 7.46; N, 9.13。

【０１９０】 実測値５３ １−(５−イソプロピルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロクロ
ライド １−(５−イソプロピルベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン０.３３gm(１
.５mMol)、１−(５−イソプロピルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン
０.２２gm(６６％)を実質的に実施例１に記載のように製造した。このアミンを
ヒドロクロライド塩（塩酸塩）に変換し、標題化合物を得た。 MS(FD)： m/e = 218(M+1) 元素分析： Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ−ＨＣｌ: C, 66.26; H, 7.94; N, 5.52. 実測値
: C, 66.29; H, 8.04; N, 5.77。

【０１９１】 実施例５４ １−(５−sec−ブチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロクロ
ライド １−(５−sec−ブチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパノン０.３２
gm(１.４mMol)を出発物質として、１−(５−sec−ブチルベンゾフラ−７−イル)
−２−アミノプロパンを実質的に実施例１に記載のように製造した。このアミン
をヒドロクロライド塩に変換し、標題化合物を得た。 MS(FD)： m/e = 232 (M+1)

【０１９２】 実施例５５ １−(５−tert−ブチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロクロ
ライド ２.０mMol １−(５−tert−ブチルベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノンを
出発物質として、１−(５−tert−ブチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプ
ロパンを実質的に実施例１に記載のように製造した。このアミンをヒドロクロラ
イド塩に変換し、標題化合物を得た。 MS(FD): m/e = 232 (M+1) 元素分析： Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ−ＨＣｌ−０.１２ Ｈ_２Ｏとして計算した: C, 66
.74; H, 8.30; N, 5.19. 実測値: C, 66.75; H, 8.36; N, 5.63。

【０１９３】 実施例５６ １−(５−シアノベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロクロライド １−(５−シアノベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノノン０.１４２gm(０.
７１mMol)を出発物質として、１−(５−シアノベンゾフラ−７−イル)−２−ア
ミノプロパンを実質的に実施例１に記載のように製造した。このアミンをヒドロ
クロライド塩に変換し、標題化合物を得た。 MS(FD)： m/e = 201 (M+1)。

【０１９４】 実施例５７ １−(４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒド
ロクロライド ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン０.４７gm(１.７７mMol)を
出発物質として、１−(４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−プ
ロパノン０．２８ｇｍ（６６％）を実質的に実施例１に記載のように製造した。 このケトンを実質的に実施例１に記載のように１−(４−トリフルオロメチル
ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンに変換した。このアミンをヒドロ
クロライド塩に変換し、標題化合物０.１３gm(３９％)を得た。

【０１９５】 １−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒド
ロクロライド ５−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン０.４７gm(１.７７mMol)を
出発物質として、１−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−プ
ロパノンを実質的に実施例１に記載のように製造した。 このケトンを実質的に実施例１に記載のように１−(５−トリフルオロメチル
ベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンに変換した。このアミンをヒドロ
クロライド塩に変換し、標題化合物０.１２gm(５１％)を得た。 元素分析： Ｃ_１２Ｈ_１２ＮＯＦ_３−ＨＣｌとして計算した: C, 51.53; H, 4.6
9; N, 5.01. 実測値: C, 51.68; H, 4.64; N, 5.01。

【０１９６】 実施例５９ (Ｒ)−１−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパ
ンヒドロクロライド (Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−トリフルオロメチルベンゾフ
ラ−７−イル)−２−アミノプロパン ５−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン０.２５６gm(０.９７mMol)
および(Ｒ)−(−)−Ｎ−tert−ブトキシカルボン−イル−２−メチルアジリジン
０.１４２gm(０.９０mMol)を出発物質として、望む化合物０.０７７gm(２３％)
を実質的に実施例１０に記載のように製造した。 脱保護 (Ｒ)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル １−(５−トリフルオロメチルベンゾフ
ラ−７−イル)−２−アミノプロパン０.０７７gm(０.２２mMol)を出発物質とし
て、標題化合物０.０１８gm(２８％)を実質的に実施例１０に記載のように製造
した。

【０１９７】 実施例６０ １−(５−ヒドロキシメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロ
クロライド ジメチルフォルムアミド１mL中の５−ヒドロキシメチル−７−ブロモベンゾフ
ラン０.１２gm(０.５２mMol)、イミダゾール０.０７０gm(１.０３mMol)および０
.０７８gm(０.５２mMol), イミダゾール０.０７０gm(１.０３mMol)およびtert―
ブチルジメチルシリルクロライド０.０７８gm(０.５２mMol)の混合液を室温で１
８時間攪拌した。その反応混合液をヘキサンで希釈し、水でよく洗浄した。その
残りの有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、５−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−７−ブロモベンゾフラン０.４１gm(８２％)を得
た。この化合物を実質的に実施例１に記載のように反応させ、１−(５−tert−
ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパ
ン０.０８５gm(２４％)を得た。この化合物をテトラヒドロフラン中のテトラブ
チルアンモニウムフルオライドと室温で１時間処理した。その反応混合物を酢酸
エチルおよび水間に分配した。その層を分離し、その有機層を水でよく洗浄した
。その残りの有機物を減圧下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、アンモニアで飽和した２％メタノールを含むジクロロメタンで溶出
した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、１−(５−ヒドロキシメチ
ルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン０.０２８gm(５０％)を得た。標
題化合物はこのアミンを塩酸と反応させることで製造した。 MS(FD)： m/e = 207 (M+2)。

【０１９８】 実施例６１ １−(５−メトキシメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロク
ロライド ５−メトキシメチル−７−ブロモベンゾフラン０.４０gm(１.６４mMol)を出発
物質として、１−(５−メトキシメチルベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン
を実質的に実施例１に記載のように製造した。 このケトンを実質的に実施例１に記載のように１−(５−メトキシメチルベン
ゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンに変換した。このアミンを塩酸塩に変
換し、標題化合物を得た。 MS(FD)： m/e = 220 (M+1)

【０１９９】 実施例６２ １−(５−[Ｎ,Ｎ−ジメチル]カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミ
ノプロパンヒドロクロライド ５−[Ｎ,Ｎ−ジメチル]カルボキサミド７−ブロモベンゾフラン０.１０gm(０.
３７mMol)を出発物質として、実質的に実施例１に記載のように１−(５−[Ｎ,Ｎ
−ジメチル]カルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−プロパノン０.０７７g
m(８５％)を製造した。 このケトンを実質的に実施例１に記載のように１−(５−[Ｎ,Ｎ−ジメチル]カ
ルボキサミドベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンに変換した。このア
ミンを塩酸塩に変換し、白色固体として標題化合物を得た。 MS(FD)： m/e = 247 (M+1)

【０２００】 実施例６３ １−(４,６−ジクロロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンヒドロクロ
ライド ４,６−ジクロロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合物を
実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 244 (M^＋) 元素分析: Ｃ_１１Ｈ_１０ＮＯＣｌ_２−ＨＣｌとして計算した: C, 47.09; H, 4.3
1; N, 4.99. 実測値: C, 47.29; H, 4.01; N, 4.91。

【０２０１】 実施例６４ １−(５−[４−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロ
パンヒドロクロライド ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン０.２４gm(０.９５mMol)
を出発物質として、１−(４−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２
−プロパノン０.１４gm(６５％)を実質的に実施例１に記載のように製造した。 このケトンを実質的に実施例１に記載のように１−(４−クロロ−５−フルオ
ロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンに変換した。このアミンを塩酸
塩に変換し、白色固体として標題化合物０.０８０gm(４９％)を得た。

【０２０２】 実施例６５ １−(４,５,６−トリフルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンシュ
ウ酸塩 ４,５,６−トリフルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化
合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 229 (M^＋)

【０２０３】 実施例６６ １−(３−メチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンシュウ酸塩 ３−メチル−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合物を実質的
に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 190 (M+1)

【０２０４】 実施例６７ １−(３−エチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンシ
ュウ酸塩 ３−エチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題
化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 222 (M+1)

【０２０５】 実施例６８ １−(３−イソプロピル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロ
パンシュウ酸塩 ３−イソプロピル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として
、標題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 236 (M+1)

【０２０６】 実施例６９ １−(３−フェニル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン
シュウ酸塩 ３−フェニル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標
題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 252 (M+1)

【０２０７】 実施例７０ １−(３,４−ジメチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロ
パンシュウ酸塩 ３,４−ジメチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として
、標題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 222 (M+1)

【０２０８】 実施例７１ １−(４,５,６−トリメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパンシュウ
酸塩 ４,５,６−トリメチル−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合
物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS(FD)： m/e = 218 (M+1)

【０２０９】 実施例７２ １−(４,６−ジメチル−５−クロロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパ
ンシュウ酸塩 ４,６−ジメチル−５−クロロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、
標題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。

【０２１０】 実施例７３ ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−１−アミノエタンシュウ酸塩 ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)プロピオンアミド(実施例３９)を出
発物質として、２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−１−アミノエタンを
実質的に実施例３９に記載のボラン還元を用いて製造した。このアミンをシュウ
酸で処理し、標題化合物を得た。 MS： m/e = 181 (M+2)

【０２１１】 実施例７４ ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−１−アミノブタンシュウ酸塩 ５−フルオロベンゾフラ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、２−(
５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−１−アミノブタンを実質的に実施例３９
に記載のように製造した。このアミンをシュウ酸で処理し、標題化合物を得た。

【０２１２】 実施例７５ ２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−３−フェニルプロパ−１−イルアミ
ンシュウ酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、２−(５−フルオ
ロベンゾフラ−７−イル)−３−フェニルプロパ−１−イルアミンを実質的に実
施例３９に記載のように製造した。このアミンをシュウ酸で処理し、標題化合物
を得た。 MS： m/e = 270 (M+1)

【０２１３】 実施例７６ ２−メチル−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−１−アミノプロパンヒ
ドロクロライド ２−メチル−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)プロピオン酸エチル テトラヒドロフラン２.５mL中の２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)プ
ロピオン酸エチル(実施例３９)を−７８℃に冷却した。この溶液にリチウムビス
(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中１.０M)０.８９mL(０.８９mMol)を添加し
た。−７８℃で１時間攪拌した後、その反応混合液に、(２.１３mMol)ヨードメ
タン０.１３mLを添加することでクエンチした。その反応混合液を室温にまで温
め、酢酸エチルで希釈した。その後、この混合液を連続的に水、飽和水性炭酸水
素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。その残りの有機物を減
圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％酢
酸エチルを含むヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮
し、望む化合物０.１６gm(９０％)を得た。

【０２１４】 ２−メチル−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)プロピオンアミド ジメチルホルムアミド３mL中の２−メチル−２−(５−フルオロベンゾフラ−
７−イル)プロピオン酸エチル０.１５６gm(０.６２mMol)、ホルムアミド０.０９
５gm(２.１２mMol)およびナトリウムメトキシド(メタノール中１.０M)０.４４mL
(０.４４mMol)の混合液を１００℃で４５分間加熱した。その反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、その有機物を連続的に水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄
した。その後、その有機物を減圧下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル(２：１)で溶出した。生成物を含む画
分を合わせ、減圧下で濃縮し,望む化合物０.０６０gm(２５％)を得た。

【０２１５】 還元 テトラヒドロフラン２mL中の２−メチル−２−(５−フルオロベンゾフラ−７
−イル)プロピオンアミド０.１１gm(０.４９mMol)および水素化アルミニウムリ
チウム０.０２gm(０.４９mMol)の混合液を室温で１時間攪拌した。その後、その
反応混合液を連続的に水３８μL、１５％水酸化ナトリウム３８μLおよび水０.
１１μLで処理した。その反応混合液を1時間激しく攪拌した後、濾過した。その
濾液を減圧下で濃縮し、２−メチル−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)
−１−アミノプロパン０.０１８gm(１８％)を得た。その塩酸塩を製造し、標題
化合物を得た。

【０２１６】 実施例７７ syn−３−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノブタン
シュウ酸塩 ３−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−ブタノン トルエン２.５mL中の５−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン０.２
７gm(１.０３mMol)、メトキシ(tri−ｎ−ブチル)スズ０.５０gm(１.５５mMol)、
２−アセトキシ−２−ブテン０.１８gm(１.５５mMol)およびビス[tri−ｏ−トリ
ルホスフィン]パラジウム(II)０.０８gm(０.１０mMol)の混合液を１００℃で１
時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却し、セリット緩衝材に通し濾過
した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、
減圧下で濃縮し、望む化合物０.０９０gm(３４％)を得た。

【０２１７】 ３−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−ブタノール エタノール中の３−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−ブ
タノン０.０９gm(０.３５mMol)の溶液を０℃に冷却した。この溶液にホウ化水素
ナトリウム０.０１３gm(０.３５mMol)を添加し、その結果得られた混合液を３０
分間攪拌した。その後、その反応混合液を室温にまで温め、減圧下で濃縮した。
その残留物を酢酸エチル中に採り、連続的に０.１Ｎ塩酸、水および飽和水性塩
化ナトリウムで洗浄した。その残りの有機層を減圧下で濃縮し、その残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出した
。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、望む化合物０.０４１gm(４５％
)を得た。

【０２１８】 syn−３−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アジドブタン トルエン２mL中の３−(５−トリフルオロメチルべンゾフラ−７−イル)−２−
ブタノール０.１０３gm(０.４０mMol)およびトリフェニルホスフィン０.２１gm(
０.８０mMol)の溶液にＺｎＮ_６−(ピリジン)_２０.０９２gm(０.２９９ｍMol)を
添加した後、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩０.１６gm(０.８０mMol)を滴加
処理した。その反応混合液を室温で２時間攪拌した後、セライト床に通し濾過し
た。その濾液を減圧加で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ンで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧加で濃縮し、望む化合物０.０
４０gm(３５％)を得た。

【０２１９】 還元 syn−３−(５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル)−２−アジドブタ
ン０.０４０gm(０.１４mMol)を出発物質として、還元を実質的に実施例７６に記
載のように行ない、標題化合物を得た。

【０２２０】 実施例７８ １−(５−フルオロベンゾフラ−６−イル)−２−アミノプロパンフマル酸塩 ５−フルオロ−６−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合物を白色
結晶固体として実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS： m/e = 194 (M+1)

【０２２１】 実施例７９ １−(５−フルオロベンゾフラ−４−イル)−２−アミノプロパンフマル酸塩 ５−フルオロ−４−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合物を白色
結晶固体として実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS： m/e = 194 (M+1)

【０２２２】 実施例８０ ２−アミノ−３−メチル−４−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)ブタン塩酸
塩 ３−メチル−４−(５−フルオロベンゾフラ−７−)ペンタン−２−オン ヘキサメチルリンアミド５mL中の５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン１gm
(４.６５mMol)、２−メチル−３−ヒドロキシブタ−１−エン０.５４ml(５.２３
mMol)、パラジウム(II)酢酸塩９mg(０.０４mMol)、トリフェニルホスフィン０.
０２１gm(０.０８mMol)および炭酸水素ナトリウム０.４４gm(５.２３mMol)の混
合液を１３０℃で３.５時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却した後
、ジエチルエーテル１００mLで希釈した。その有機層を連続的に水２０mLで２回
洗浄し、続いて飽和水性塩化ナトリウム２０mLで２回洗浄した。その残留有機物
を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧加で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン：ジエチルエーテル(１０：１)で溶出した。望む
生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、収率８１％で無色の油状物として
望む生成物を得た。

【０２２３】 還元的アミノ化 ３−メチル−４−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)ペンタン−２−オン０
.３４gm(１.５５mMol)を出発物質として、標題化合物を実質的に実施例１に記載
のように製造した。 MS： m/e = 222 (M^＋)

【０２２４】 実施例８１ ２−アミノ−４−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)ペンタンフマル酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン２gm(９.３mMol)および４−ヒドロキ
シペンタ−２−エン１.０７mL(１０.４７mMol)を出発物質として、標題化合物を
白色結晶固体として実質的に実施例８０に記載のように製造した。 MS： m/e = 222 (M+1) 元素分析: Ｃ_１３Ｈ_１６ＮＯＦ−Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として計算した: C, 60.53; H, 5
.98; N, 4.15. 実測値: C, 60.30; H, 6.14; N, 4.00。

【０２２５】 実施例８２ ２−アミノ−３−メチル−４−(５−フルオロベンゾフラ−６−イル)ブタンフマ
ル酸塩 ５−フルオロ−６−ブロモベンゾフラン０.５０gm(２.３mMol)および２−メチ
ル−３−ヒドロキシブタ−１−エン０.２７mL(２.６２mMol)を出発物質として、
標題化合物を白色結晶固体として実質的に実施例８０に記載のように製造した。 MS： m/e = 222 (M^＋)

【０２２６】 実施例８３ ２−アミノ−４−(５−フルオロベンゾフラ−６−イル)ペンタンフマル酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン０.３３gm(１.５３mMol)および４−ヒ
ドロキシペンタ−２−エン０.１８mL(１.７３mMol)を出発物質として、標題化合
物を白色結晶固体として実質的に実施例８０に記載のように製造した。

【０２２７】 実施例８４ １−(４,６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン塩酸塩 ４,６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合物
を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS： m/e = 212.1 (M+1)

【０２２８】 実施例８５ １−(４,６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル)−２−メチル−アミノブタン塩
酸塩 ４,６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合物
を実質的に実施例２９に記載のように製造した。 MS： m/e = 240.3 (M+1)

【０２２９】 実施例８６ シス−およびトランス−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−３−アミノ
ブタンシュウ酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび２−アセトキシブタ−２−エン
を出発物質として、標題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。

【０２３０】 実施例８７ トランス−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−３−アミノブタン塩酸塩 シス−およびトランス−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−３−アミ
ノブタンの混合液を、高圧液体クロマトグラフィーにかけ標題化合物を得た。 MS： m/e = 208.1 (M+1)

【０２３１】 実施例８８ シス−２−(５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−３−アミノブタン塩酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび２−アセトキシ−２−ブテンを
出発物質として、標題化合物を実質的に実施例７７に記載のように製造した。 ISMS： m/e = 208 (M+1)

【０２３２】 実施例８９ １−(３−エチル−４,６−ジメチル−５−クロロベンゾフラ−７−イル)−２−
アミノプロパン塩酸塩 ３−エチル−４,６−ジメチル−５−クロロ−７−ブロモベンゾフランを出発
物質として、標題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 ISMS： m/e = 266.1 (M+1)

【０２３３】 実施例９０ １−(３−ペンチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン
シュウ酸塩 ３−ペンチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標
題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 ISMS： m/e = 264.1 (M+1)

【０２３４】 実施例９１ １−(４−クロロ−５−メトキシカルボニルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノ
プロパンシュウ酸塩 ４−クロロ−５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフランを出発物質と
して、標題化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 ISMS： m/e = 268 (M+1)

【０２３５】 実施例９２ １−(５−フルオロ−６−メチルベンゾフラ−７−イル)−２−アミノプロパン ５−フルオロ−６−メチル−７−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題
化合物を実質的に実施例１に記載のように製造した。 MS： m/e = 208 (M+1)

【０２３６】 実施例９３ １−(３−メチルベンゾフラ−４−イル)−２−アミノプロパン ３−メチル−４−ブロモベンゾフランを出発物質として、標題化合物を実質的
に実施例１に記載のように製造した。 MS： m/e = 190 (M+1) ５−ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプと結合する本発明の化合物の機能（能力）は、
本質的にWainscott(Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experim
ental Therapeutics, 276, 720-727 (1996))に記載されるように測定した。

【０２３７】 膜調製 ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体を安定にトランスフェクトしたＡＶ１２セルを懸濁液
中で培養し、遠心分離によって回収し、５０mM トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)で再
懸濁し、−７０℃で凍結させた。アッセイの日にアリコートのセルを解凍し、５
０mM トリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)を再懸濁し、４℃、３９,８００×ｇで１０分間
遠心分離した。得られたペレットを再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベート
し、内生的なセロトニンを除去した後、２回以上遠心分離した。

【０２３８】 ５−ＨＴ_２Ｃ受容体親和力決定用の[^１２５Ｉ]−ＤＯＩ結合 簡単に言うと、調製した細胞膜を、５０mM トリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、９.７
５mM ＭｇＣｌ_２、０.５mM ＥＤＴＡ、１０μM パルギリン、０.１％ アスコル
ビン酸ナトリウムおよび０.１nM [^１２５I]−ＤＯＩを含む最終溶液中の化合物
の希釈液に、非特異的結合を定義する１０μM ミアンセリンと共に添加した。全
て(８００μL)を３７℃で３０分間インキュベートした後、０.５％ ポリエチレ
ンイミンで事前に湿らせたＧＦ/Ｃフィルターで回収し、冷却した５０mM トリス
-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)１mLで４回洗浄し、ガンマカウンターで計数した。非線型回
帰分析をDeLean(DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982))
に記載の４パラメーターロジスティック方程式を用いた濃度応答曲線で行なった
。ＩＣ_５０数値をCheng-Prusoff方程式(Cheng, et al., Biochem. Pharmacol.,
22, 3099-3108 (1973))で用いるＫ_ｉ数値に変換した。 本発明の代表的な化合物は、本質的に上に記載の手順によって測定される５−
ＨＴ_２Ｃ受容体に対する親和力を有することがわかった。

【０２３９】 ５−ＨＴ_２Ｃ受容体は、機能上Ｇタンパク質と対になる（カップリング）。Ｇ
タンパク質と対になった受容体のアゴニスト活性は、Ｇタンパク質のαサブユニ
ットからＧＤＰを放出させ、続いてＧＴＰを結合させる。安定な[^３５Ｓ]−ＧＴ
ＰγＳアナログの結合は、この受容体活性の指標となる。

【０２４０】 [^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合 [^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、公開された条件(Wainscott, et al.,
European Jornal of Pharmacology, 352, 117-124 (1998))を変更した。インキ
ュベーション全てを、全量８００μLで３通り行なった。化合物を水２００μLで
希釈し、１０mM ＭｇＣｌ_２、１００mM ＮａＣｌ、０.２mM ＥＧＴＡ、１μM Ｇ
ＤＰおよび０.１nM [^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳを含む５０mM トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７
.４)４００μLに添加した。ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体を安定にトランスフェクト
したＡＶ１２セル由来の膜ホモジェネート(２００μL)を添加し、そのチューブ
を３０℃で６０分間インキュベートした。インキュベートしたものを２０mM Ｎ
ａ_４Ｐ_２Ｏ_７で予め濡らしておいたＧＦ/Ｂフィルターを冷却したもので真空濾
過することで反応を終わらせた。そのフィルターを素早く冷却しておいた５０mM
トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)４mLで洗浄した。フィルター上の[^３５Ｓ]−ＧＴＰ
γＳを液体シンチレーション分光アッセイによって決定する。データ分析は、以
上に記載するように１０μM ５-ＨＴを用いて行ない、最大刺激結合レベルを定
義した。

【０２４１】 本発明の代表的な化合物を[^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳアッセイで試験したところ、
５−ＨＴ_２Ｃ受容体のアゴニストであることがわかった。 一般的な５−ＨＴ_２Ｃ受容体のアゴニストおよび特に本発明化合物の肥満症処
置能は、摂食アッセイにおける試験により示される。

【０２４２】 絶食後摂食アッセイ(Fasted Feeding Assay) 雄ラットを、試験を行なう前に１８時間絶食させた。まず、ラットを処置群ま
たは対照群(Ｎ＝８)のどちらかに分けた後、重量を測定し、経口的に薬物または
ビヒクルを投与し、それぞれのケージに戻した。３０分後、動物が食物を摂食で
きるようにした。食前、試験動物が食物を摂食できるようにした１時間後、２時
間後および４時間後にその食物とその食物を食するものの重量を測定した。Dunn
ett's post-hoc試験を用いてone-way ANOVAを使用して、処置動物が食した食物
の重さに食べこぼし分を合わせたものと、対象動物が食した食物の重さに食べこ
ぼし分を合わせたものを比較した。 本発明の代表的な化合物を摂食アッセイで試験することで、絶食ラットの食物
の消費が減少していることが分かった。

【０２４３】 本発明の方法において使用する化合物をいずれの製剤化もなく直接投与するこ
とは可能であるが、その化合物は、通常、医薬的に許容され得る賦形剤、および
少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物
は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含め、様々な経路
により投与することができる。本発明の方法において使用する化合物の多くは、
注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。そのような組成物は、
医薬品業界においてよく知られている方法で製造し、少なくとも１つの活性化合
物を含む。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(第16版、1980)を
参照。

【０２４４】 本発明において使用する組成物を製造する際には、活性成分を、通常、賦形剤
と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他
の容器の形態となり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働く場合、そ
れは、固体、半固体、または液体の物質であり得、これは、活性成分に対してビ
ヒクル、担体、または媒体としての役割を果たす。従って、その組成物は、錠剤
、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、縣濁液剤、
エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体としての、または液
体媒体中の)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、軟ゼラチンカ
プセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、並びに無菌包
装粉末剤の形態となり得る。

【０２４５】 製剤を製造する際には、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を摩砕して
、適当な粒子径を与えることが必要であり得る。その活性化合物が実質的には不
溶性であるならば、通常、粒径を200メッシュ未満まで摩砕する。その活性化合
物が実質的には水溶性であるならば、その粒径は、普通、実質的には、製剤中で
均一な分布(例えば、約40メッシュ)を与えるよう摩砕することにより調節する。

【０２４６】 適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが
含まれる。加えて、その製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および
鉱油といったような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および沈殿防止剤；ヒドロキシ安息
香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルといったような保存剤；甘味料；
並びに香料が含まれ得る。当業界において知られている方法を使用することによ
り、本発明の組成物を、患者に投与した後、活性成分を速放、持続的な放出、ま
たは徐放として製剤化することができる。

【０２４７】 その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活性
成分を約０.０５〜約１００mg、より通常には、約１.０〜約３０mg含む。「単位
用量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位的用量と
して適当な、物理的に独立した単位をいい、各々の単位は、適当な医薬品賦形剤
と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された、予め決定されている量の活
性物質を含む。

【０２４８】 活性化合物は、一般に、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あ
たりの用量は、普通、約０.０１〜約３０mg/kgの範囲内に入る。成人の処置にお
いては、単回用量または分割用量で、約０.１〜約１５mg/kg/日の範囲がとりわ
け好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置すべき状態、選択され
た投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、並
びに患者の症状の重篤度を含め、関連した状況から考えて、医師により決定され
ること、その結果、上記の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするも
のではないことが理解されるであろう。前述の用量範囲の下限値よりも少ない用
量レベルがより適量である場合もあり得、一方、より多い用量を、有害な副作用
を伴わずに投与することもできるが、そのような多量の用量を投与する場合は、
１日を通じて投与するために、まず少量の用量ごとに分ける。

【０２４９】製剤例１ 次の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成分 量(mg/カプセル) 実施例１０の化合物 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上の成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量を充填する。

【０２５０】製剤例２ 以下の成分を使用して、錠剤を製造する。 成分 量(mg/錠剤) 実施例１１の化合物 ２５.０ セルロース、微晶質 ２００.０ コロイド状二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を形成する。

【０２５１】製剤例３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する。 成分 重量％ 実施例１２の化合物 ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。

【０２５２】製剤例４ 活性成分３０mgを含む各錠剤を以下のように製造する。 成分 量(mg/錠剤) 実施例７６の化合物 ３０.０mg デンプン ４５.０mg 微晶質セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン (１０％水溶液) ４.０mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 総量 １２０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュ米国ふるいに通し、十
分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで16
メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥し、
16メッシュ米国ふるいに通す。あらかじめNo.30メッシュ米国ふるいに通してお
いたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮成形して、各１２０mg重量の錠剤を製
造する。

【０２５３】製剤例５ 薬物４０mgを含む各カプセル剤を以下のように製造する。 成分 量(mg/カプセル) 実施例５０の化合物 ４０.０mg デンプン １０９.０mg ステアリン酸マグネシウム １.０mg 総量 １５０.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、No
.20メッシュ米国ふるいに通し、各１５０mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する
。

【０２５４】製剤例６ 活性成分を各々２５mg含む坐剤を次のように製造する。 成分 量 実施例５９の化合物 ２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００mgとする 活性成分をNo.60メッシュ米国ふるいにかけ、必要最小限の熱を使用して予め溶
融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、その混合物を呼称
２.０ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。

【０２５５】製剤例７ 用量５.０mL当たり薬物５０mgを含む各懸濁剤を以下のように製造する。 成分 量 実施例７４の化合物 ５０.０mg キサンゴム ４.０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム(11％) 微晶質ナトリウム(89％) ５０.０mg スクロース １.７５mg 安息香酸ナトリウム １０.０mg 香料および着色料 適量 精製水を加えて５.０mL 薬物、スクロースおよびキサンゴムを混合し、No.10メッシュ米国ふるいに通
し、次いであらかじめ作成しておいた微結晶セルロースおよびカルボキシメチル
セルロースナトリウム水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色
量を水で希釈し、攪拌しながら加える。その後十分な水を加え、必要容量を製造
する。

【０２５６】製剤例８ 薬物１５mgを含む各カプセル剤を以下のように製造する。 成分 量(mg/カプセル) 実施例１７の化合物 １５.０mg デンプン ４０７.０mg ステアリン酸ナトリウム ３.０mg 総量 ４２５.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
No.20メッシュ米国ふるいに通し、各４２５mg量を硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

【０２５７】製剤例９ 静脈内製剤を次のように製造することができる。 成分 量 実施例３９の化合物 ２５０.０mg 等張生理食塩水 １,０００ml

【０２５８】 局所製剤を以下のように製造することができる。製剤例１０ 成分 量 実施例４２の化合物 １−１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液状パラフィン ２０ｇ 白色パラフィンを加えて１００ｇ 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液状パラフィンおよび乳化ワックス
を含ませ、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、拡散するまで攪拌を継続す
る。その後、この混合物を固形化するまで冷却する。

【０２５９】製剤例１１ 活性成分１０mgを含む各舌下剤または口内剤を以下のように製造することができ
る。 成分 量/錠剤 実施例５７の化合物 １０.０mg グリセロール ２１０.５mg 水 １４３.０mg クエン酸ナトリウム ４.５mg ポリビニルアルコール ２６.５mg ポリビニルピロリドン １５.５mg 総量 ４１０.０mg 攪拌を継続し、温度を約９０℃で維持しながら、グリセロール、水、クエン酸ナ
トリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合する。ポリ
マーが溶液になったら、この溶液を約５０−５５℃にまで冷却し、薬物をゆっく
り加える。この均質な混合物を不活性物質で製造された型に注ぎ、厚さ約２−４
mmの薬物含有拡散基質を製造する。その後、この拡散基質をカットして、適当な
サイズの個々の錠剤を成形する。

【０２６０】 本発明の方法において使用する別の好ましい製剤は、経皮送出装置(「パッチ
」)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的な
注入または不連続的な注入を制御された量で与えることができる。医薬品の送出
のための経皮パッチの構築および使用は、当業界においてよく知られている。例
えば、1991年6月11日に発行された米国特許第5, 023, 252号(この米国特許に記
載されている内容は、本発明の一部を構成する)を参照。そのようなパッチは、
医薬品の連続的な送出、拍動的な(pulsatile)送出、または需要あり次第の(on d
emand)送出のために構築することができる。

【０２６１】 しばしば、医薬組成物を脳へ直接的に導入すること、または間接的に導入する
ことが望ましく、または必要であろう。直接技術は、通常、薬物送出カテーテル
を宿主の脳室システムに配置して、血液脳関門をバイパスする必要がある。身体
の特異的な解剖領域への生物学的因子の輸送に使用される、そのようなインプラ
ント用送出システムの１つは、1991年4月30日に発行された米国特許第5, 011, 4
72号(この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)に記載さ
れている。

【０２６２】 一般に好ましい間接技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬物またはプロドラッ
グへの転換により薬物潜伏性(latentiation)を与える組成物を製剤化することを
含む。潜伏性は、一般に、薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、スルフ
ェート基、および第一級アミン基をブロックし、その薬物をより脂溶性にして、
血液脳関門を介して輸送しやすくすることにより得られる。あるいはまた、親水
性薬物の送出は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張溶液の動脈内注入
により高めることができる。

【０２６３】 本発明の方法において使用する化合物の投与に使用する製剤のタイプは、使用
する個々の化合物、投与経路および化合物から望まれる薬物動態プロフィールの
タイプ、並びに患者の状態により指図され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 307/81 Ｃ０７Ｄ 307/81 307/82 307/82 307/84 307/84 405/12 405/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョゼフ・ポール・バークハート アメリカ合衆国46168インディアナ州プレ インフィールド、アンドリューズ・ブール バード701番 (72)発明者 ティモシー・ポール・バークホルダー アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、スプリングミル・ポンズ・サークル 13904番 (72)発明者 マシュー・ジョゼフ・フィッシャー アメリカ合衆国46158インディアナ州ムー アズビル、クエイル・リッジ・コート 10650番 (72)発明者 ウィリアム・ハーラン・グリットン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、ドーチェスター・ドライブ 6739番 (72)発明者 ダニエル・ティモシー・コールマン アメリカ合衆国46113インディアナ州キャ ンビー、イースト・オールド・オットー・ コート6281番 (72)発明者 リアン・シドニー・シ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ハリソン・パークウェイ8430 番 (72)発明者 ショーン・クリストファー・ミラー アメリカ合衆国46060インディアナ州ノー ブルズビル、ハーディン・オーク・ドライ ブ7359番 (72)発明者 ジェフリー・トーマス・マラニー アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ウェルカー・ドライブ 6153番 (72)発明者 ヤオ−チャン・シュ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ ドライブ・イースト10815番 (72)発明者 シュ・ヤンピン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、バーネット・プレイス13832 番 Ｆターム(参考） 4C037 PA01 PA03 PA08 QA02 QA07 QA10 QA20 4C063 AA01 BB07 CC76 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA06 BC17 GA02 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA12

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中： Ａは−ＣＨＲ^１３−または単結合であり； Ｒは水素、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−
   Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよび
   Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基で置換され
   ていてもよいフェニルであり； Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、ホルミル、トリメチルシリル、
   トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはＣ_１−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキ
   シ、シアノ、カルボキサミド、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＨ
   Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフル
   オロメチル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシおよびフェ
   ニルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル
   であり； Ｒ^４およびＲ^４’は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである
   か；またはＲ^４およびＲ^４’はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロ
   ピル部分を形成し； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^５'は水素であるか、またはＲ^５およびＲ^５'はそれらが結合している炭素原
   子と共にシクロプロピル部分を形成し； Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここにそのアルキル鎖はカルボキシ、フェ
   ニルまたはピリジル(当該フェニルまたはピリジル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４
   アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの
   置換基で置換されていてもよい)を含む群から選択される置換基で置換されてい
   てもよく； Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アシルであり； Ｒ^１２は水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^１４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび
   Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいフ
   ェニルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれらの酸付加塩。
2. 【請求項２】 製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、式
   Ｉ： 【化２】 [式中： Ａは−ＣＨＲ^１３−または単結合であり； Ｒは水素、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−
   Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよび
   Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基で置換され
   ていてもよいフェニルであり； Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、ホルミル、トリメチルシリル、
   トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはＣ_１−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキ
   シ、シアノ、カルボキサミド、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＨ
   Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフル
   オロメチル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシおよびフェ
   ニルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル
   であり； Ｒ^４およびＲ^４’は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである
   か；またはＲ^４およびＲ^４’はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロ
   ピル部分を形成し； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^５'は水素であるか、またはＲ^５およびＲ^５'はそれらが結合している炭素原
   子と共にシクロプロピル部分を形成し； Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここにそのアルキル鎖はカルボキシ、フェ
   ニルまたはピリジル(当該フェニルまたはピリジル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４
   アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの
   置換基で置換されていてもよい)を含む群から選択される置換基で置換されてい
   てもよく； Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アシルであり； Ｒ^１２は水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^１４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび
   Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいフ
   ェニルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれらの酸付加塩を含む医薬製剤。
3. 【請求項３】 哺乳類における５−ＨＴ_２Ｃレセプターの活性化を増大させ
   る方法であって、その活性化を必要としている哺乳類に式Ｉ： 【化３】 [式中： Ａは−ＣＨＲ^１３−または単結合であり； Ｒは水素、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−
   Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよび
   Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基で置換され
   ていてもよいフェニルであり； Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、ホルミル、トリメチルシリル、
   トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはＣ_１−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキ
   シ、シアノ、カルボキサミド、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＨ
   Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフル
   オロメチル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシおよびフェ
   ニルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル
   であり； Ｒ^４およびＲ^４’は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである
   か；またはＲ^４およびＲ^４’はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロ
   ピル部分を形成し； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^５'は水素であるか、またはＲ^５およびＲ^５'はそれらが結合している炭素原
   子と共にシクロプロピル部分を形成し； Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここにそのアルキル鎖はカルボキシ、フェ
   ニルまたはピリジル(当該フェニルまたはピリジル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４
   アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの
   置換基で置換されていてもよい)を含む群から選択される置換基で置換されてい
   てもよく； Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アシルであり； Ｒ^１２は水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^１４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび
   Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいフ
   ェニルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれらの酸付加塩の医薬的有効量を
   投与することを含む方法。
4. 【請求項４】 哺乳類における肥満症を処置する方法であって、その処置を
   必要としている哺乳類に式Ｉ： 【化４】 [式中： Ａは−ＣＨＲ^１３−または単結合であり； Ｒは水素、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−
   Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよび
   Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基で置換され
   ていてもよいフェニルであり； Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、ホルミル、トリメチルシリル、
   トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはＣ_１−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキ
   シ、シアノ、カルボキサミド、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＨ
   Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフル
   オロメチル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシおよびフェ
   ニルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル
   であり； Ｒ^４およびＲ^４’は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである
   か；またはＲ^４およびＲ^４’はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロ
   ピル部分を形成し； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^５'は水素であるか、またはＲ^５およびＲ^５'はそれらが結合している炭素原
   子と共にシクロプロピル部分を形成し； Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここにそのアルキル鎖はカルボキシ、フェ
   ニルまたはピリジル(当該フェニルまたはピリジル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４
   アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの
   置換基で置換されていてもよい)を含む群から選択される置換基で置換されてい
   てもよく； Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アシルであり； Ｒ^１２は水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^１４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび
   Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいフ
   ェニルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれらの酸付加塩の有効量を投与す
   ることを含む方法。
5. 【請求項５】 哺乳類におけるうつ病を処置する方法であって、その処置を
   必要としている哺乳類に式Ｉ： 【化５】 [式中： Ａは−ＣＨＲ^１３−または単結合であり； Ｒは水素、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−
   Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよび
   Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基で置換され
   ていてもよいフェニルであり； Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、ホルミル、トリメチルシリル、
   トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはＣ_１−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキ
   シ、シアノ、カルボキサミド、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＨ
   Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフル
   オロメチル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシおよびフェ
   ニルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル
   であり； Ｒ^４およびＲ^４’は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである
   か；またはＲ^４およびＲ^４’はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロ
   ピル部分を形成し； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^５'は水素であるか、またはＲ^５およびＲ^５'はそれらが結合している炭素原
   子と共にシクロプロピル部分を形成し； Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここにそのアルキル鎖はカルボキシ、フェ
   ニルまたはピリジル(当該フェニルまたはピリジル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４
   アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの
   置換基で置換されていてもよい)を含む群から選択される置換基で置換されてい
   てもよく； Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アシルであり； Ｒ^１２は水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり； Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルであり； Ｒ^１４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび
   Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいフ
   ェニルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれらの酸付加塩の有効量を投与す
   ることを含む方法。
6. 【請求項６】 該哺乳類がヒトである請求項３、４または５のいずれかに記
   載の方法。