JP2002535256A - Compounds and methods - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＣＲ５レセプターのモジュラー、アゴニストまたはアンタゴニストである置換複素環式化合物に関する。加えて本発明は、喘息およびアトピー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー)、リューマチ性関節炎、サルコイドーシスおよび他の繊維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のような自己免疫疾患および炎症性内臓疾患(全て哺乳動物におけるものである)に制限されないが、これらを含む、ＣＣＲ５が媒介する疾患状態の、ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストである置換複素環式化合物の使用による治療および予防に関する。さらに、ＣＤ８+Ｔ細胞はＣＯＰＤに関与するので、ＣＣＲ５はその漸加において役割を果たし得、それゆえ、ＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣＯＰＤの治療において治療を提供し得る可能性がある。また、ＣＣＲ５は細胞へのＨＩＶの侵入に関するコレセプターであるので、選択的レセプターモジュレーターをＨＩＶ感染の治療に用いることもできる。   (57) [Summary] The present invention relates to substituted heterocyclic compounds that are modular, agonists or antagonists of the CCR5 receptor. In addition, the present invention relates to autologous treatments such as asthma and atopic diseases (e.g., atopic dermatitis and allergies), rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrotic diseases, atherosclerosis, psoriasis, multiple sclerosis. The present invention relates to the treatment and prevention of CCR5-mediated disease states, including but not limited to immune and inflammatory visceral diseases, all of which are in mammals, by using substituted heterocyclic compounds that are CCR5 receptor antagonists. . In addition, since CD8 + T cells are involved in COPD, CCR5 may play a role in its recruitment, and it is therefore possible that antagonists to CCR5 may provide therapy in the treatment of COPD. Also, since CCR5 is a co-receptor for HIV entry into cells, selective receptor modulators can be used to treat HIV infection.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 (発明の分野) 本発明は、現在、ＣＣＲ５(Nature Medicine 1996, 2, 1174-8)と称するＣＣ
ケモカインレセプターＣＣ-ＣＫＲ５のモジュレーター、アゴニストまたはアン
タゴニストである置換複素環式化合物に関する。加えて本発明は、ＣＣＲ５が媒
介する疾患状態の治療および予防に関する。FIELD OF THE INVENTION [0001] The present invention relates to a CCR5 (Nature Medicine 1996, 2, 1174-8).
The present invention relates to substituted heterocyclic compounds that are modulators, agonists or antagonists of the chemokine receptor CC-CKR5. In addition, the present invention relates to the treatment and prevention of CCR5-mediated disease states.

【０００２】 (発明の背景) Ｔ細胞は、感染性病原体に対する免疫応答の重要な調節因子であるだけでなく
、種々の慢性疾患における炎症反応の開始および持続に不可欠であると考えられ
ている。Ｔ細胞、特にＣＤ４+Ｔ細胞数の増加または活性状態の亢進が、リュー
マチ性関節炎の患者の滑膜(M.J.Elliott and R. N. Maini, Int. Arch. Allergy
Immunol. 104: 112-1125, 1994)、喘息患者の気管支粘膜(C. J. Corrigan and
A. B. Kay, Immunol. Today 13: 501-506, 1992)、多発性硬化症の病変(R. Mart
in and H. F. McFarland, Clit. Rev. Clin. Lab. Sci. 32: 121-182, 1995)、
乾癬病変(J. L. Jones, J. Berth-Jone, A. Fletcher and P. E. Hutchinson, J
. Pathol. 174: 77-82, 1994)および、アテローム性動脈硬化症の脂肪線条(R. R
oss, Annu. Rev. Physiol. 57: 791-804, 1995)で明らかにされている。BACKGROUND OF THE INVENTION [0002] T cells are thought to be not only important regulators of the immune response to infectious pathogens, but also essential for the initiation and persistence of inflammatory responses in various chronic diseases. An increase in the number of T cells, especially CD4 + T cells, or an increase in the activated state is observed in the synovium of patients with rheumatoid arthritis (MJ Elliott and RN Maini, Int. Arch. Allergy
Immunol. 104: 112-1125, 1994), bronchial mucosa of asthmatics (CJ Corrigan and
AB Kay, Immunol. Today 13: 501-506, 1992), multiple sclerosis lesions (R. Mart
in and HF McFarland, Clit. Rev. Clin. Lab.Sci. 32: 121-182, 1995),
Psoriatic lesions (JL Jones, J. Berth-Jone, A. Fletcher and PE Hutchinson, J
Pathol. 174: 77-82, 1994) and fatty streaks in atherosclerosis (R.
oss, Annu. Rev. Physiol. 57: 791-804, 1995).

【０００３】 Ｔ細胞ならびに他の炎症細胞は、種々の化学走性因子の産生に応答して組織中
に移動する。これらの因子の中には、ケモカインとして知られる８-１２ｋＤａ
のタンパク質のスーパーファミリーがある。これらのタンパク質では、例えば３
-４個の保存システイン残基の存在のような構造的特徴が共通する。Ｒｅｇｕｌ
ａｔｅｄ ｕｐｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｃｅｌｌ Ｅ
ｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅｄの略語であるＲＡＮＴＥＳは、ケ
モカインファミリーのＣＣ枝から成る８ｋＤａのタンパク質である。これらのタ
ンパク質は、Ｇタンパク結合レセプターとの相互作用により免疫および炎症細胞
を漸加および活性化する。ＣＣ枝は、始めの２つのシステイン残基間の介在アミ
ノ酸残基の不在により規定され、このファミリーのメンバーは、単核細胞、好酸
球および好塩基球の移動を優勢的に惹起する(M. Baggiolini, B. Dewald, and B
. Moser, Adv. Immunol. 55: 97-179, 1994; and J. J. Oppenheim, C. O. C. Z
achariae, N. Mukaida, and K. Matsushima, Annu. Rev. Immunol. 9: 617-648,
1991)。[0003] T cells as well as other inflammatory cells migrate into tissues in response to the production of various chemotactic factors. Among these factors are the 8-12 kDa known as chemokines
There is a superfamily of proteins. For these proteins, for example, 3
-Structural features are common, such as the presence of four conserved cysteine residues. Regul
provided up Activation Normal T cell E
RANTES, an abbreviation for xpressed and Secreted, is an 8 kDa protein composed of CC branches of the chemokine family. These proteins recruit and activate immune and inflammatory cells by interacting with G protein-coupled receptors. The CC branch is defined by the absence of intervening amino acid residues between the first two cysteine residues, and members of this family predominantly trigger the migration of monocytes, eosinophils and basophils (M . Baggiolini, B. Dewald, and B
Moser, Adv. Immunol. 55: 97-179, 1994; and JJ Oppenheim, COC Z.
achariae, N. Mukaida, and K. Matsushima, Annu. Rev. Immunol. 9: 617-648,
1991).

【０００４】 ＲＡＮＴＥＳは、Ｔ細胞、好塩基球、好酸球、単球およびマスト細胞の化学走
性を生み出す能力がある。ＲＡＮＴＥＳは初め、Ｔ細胞の抗原活性化の後、遅れ
て誘導される遺伝子産物として同定されたが(T. J. Schall, J. Jongstra, B. J
. Dyer, J. Jorgensen, et al., J. Immunol. 141: 1018-1025, 1988)、今では
ＲＡＮＴＥＳは、上皮および内皮細胞(C. Stellato, L. A. Beck, G. A. Gorgon
e, D. Proud, et al., J. Immunol. 155: 410-418, 1995; and A. Marfaing-Kok
a, O. Devergne, G. Gorgone, A. Portier, et al., J. Immunol. 154: 1870-18
78, 1994)、滑液繊維芽細胞(P. Rathanaswami, M. Hachicha, M. Sadick, T. J.
Schall, et al., J. Biol. Chem. 268: 5834-5839, 1993)および皮膚繊維芽細
胞(M. Sticherling, M. Kupper, F. Koltrowitz, E. Borncheuer, et al., J. I
nvest. Dermatol. 105: 585-591, 1995)、糸球体間質細胞(G. Wolf, S. Aberle,
F. Thaiss, et al., Kidney Int. 44: 795-804, 1994)および血小板(Y. Koamey
oshi, A. Dorschner, A. I. Mallet, E. Christophers, et al., J. Exp. Med.
176: 587-592, 1992)を含む多様なグループの細胞により合成および分泌される
ことが示されている。これらの細胞において、ＲＡＮＴＥＳ・ｍＲＮＡは、ＩＬ
-１またはＴＮＦａに応答して迅速にアップレギュレーションされる。ＲＡＮＴ
ＥＳ・ｍＲＮＡは通常、正常組織では検出されないが(J. M. Pattison, P. J. N
elson, and A. M. Krensky, Clin. Immunother. 4: 1-8, 1995)、単核浸潤物に
より特徴付けられる疾患ではｍＲＮＡまたはタンパク質の増加が見出されている
。例えば、ＲＡＮＴＥＳ・ｍＲＮＡは、拒絶を起こしている腎臓同種移植片にお
いて(J. M. Pattison, P J. Nelson, and A. M. Krensky, Clin. Immunother. 4
: 1-8, 1995; and K. C. Nadeau, H. Azuma and N. I. Tilney, Proc. Natl. Ac
ad. USA 92: 8729-8733, 1995)、抗原に暴露した後のアトピー性皮膚炎の患者の
皮膚(S. Ying, L. Taborda-Barata, Q. Meng, M. Humbert, et al., J. Exp. Me
d. 181: 2153-2159, 1995)および、心臓移植後の加速度的なアテローム性動脈硬
化症を起こしている冠状動脈の内皮細胞において(J. M. Pattison, P. J. Nelso
n, and A. M. Krensky, Clin. Immunother. 4: 1-8, 1995)、インサイチュハイ
ブリダイゼーションを用いて可視化された。さらに、ＲＡＮＴＥＳに代わる免疫
反応性タンパク質の増加が、気管支肺胞洗浄液(R. Alam, J. York, M. Boyers,
et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 149: A951, 1994)、および喘息患者か
らの痰(C.M.Gelder, P.S.Thomas, D.H.Yates, I.M. Adcock, et al., Thorax 50
: 1033-1037, 1995)中に検出されている。[0004] RANTES is capable of producing T cell, basophil, eosinophil, monocyte and mast cell chemotaxis. RANTES was initially identified as a gene product that was induced late after antigen activation of T cells (TJ Schall, J. Jongstra, B. J.
Dyer, J. Jorgensen, et al., J. Immunol. 141: 1018-1025, 1988), now RANTES is used for epithelial and endothelial cells (C. Stellato, LA Beck, GA Gorgon
e, D. Proud, et al., J. Immunol. 155: 410-418, 1995; and A. Marfaing-Kok
a, O. Devergne, G. Gorgone, A. Portier, et al., J. Immunol. 154: 1870-18
78, 1994), synovial fibroblasts (P. Rathanaswami, M. Hachicha, M. Sadick, TJ
Schall, et al., J. Biol. Chem. 268: 5834-5839, 1993) and dermal fibroblasts (M. Sticherling, M. Kupper, F. Koltrowitz, E. Borncheuer, et al., J. I.
nvest. Dermatol. 105: 585-591, 1995), glomerular stromal cells (G. Wolf, S. Aberle,
F. Thaiss, et al., Kidney Int. 44: 795-804, 1994) and platelets (Y. Koamey
oshi, A. Dorschner, AI Mallet, E. Christophers, et al., J. Exp. Med.
176: 587-592, 1992) and have been shown to be synthesized and secreted by a diverse group of cells. In these cells, RANTES mRNA is expressed by IL
Up-regulated quickly in response to -1 or TNFa. RANT
Although ES mRNA is not usually detected in normal tissues (JM Pattison, PJN
elson, and AM Krensky, Clin. Immunother. 4: 1-8, 1995), an increase in mRNA or protein has been found in diseases characterized by mononuclear infiltrates. For example, RANTES mRNA has been expressed in rejecting renal allografts (JM Pattison, P J. Nelson, and AM Krensky, Clin. Immunother.
: 1-8, 1995; and KC Nadeau, H. Azuma and NI Tilney, Proc. Natl. Ac
USA 92: 8729-8733, 1995), skin of patients with atopic dermatitis after exposure to antigen (S. Ying, L. Taborda-Barata, Q. Meng, M. Humbert, et al., J. . Exp. Me
d. 181: 2153-2159, 1995) and in coronary artery endothelial cells undergoing accelerated atherosclerosis after heart transplantation (JM Pattison, PJ Nelso
n, and AM Krensky, Clin. Immunother. 4: 1-8, 1995), visualized using in situ hybridization. In addition, an increase in immunoreactive proteins in place of RANTES was observed in bronchoalveolar lavage fluid (R. Alam, J. York, M.
et al., Am. J. Resp.Crit. Care Med. 149: A951, 1994), and sputum from asthmatics (CMGelder, PSThomas, DHYates, IM Adcock, et al., Thorax 50).
: 1033-1037, 1995).

【０００５】 ＲＡＮＴＥＳに結合するいくらかのレセプターが同定されている。特にＣＣＲ
５は、ＨＥＫ２９３細胞またはＣＨＯ細胞のいずれで発現される場合にも、ＲＡ
ＮＴＥＳに結合する。このレセプターは、慢性炎症反応の持続において重要な免
疫/炎症性細胞であるＴ細胞および単球およびマクロファージで発現される。Ｃ
ＣＲ５の薬理学的特徴付けにより、ＲＡＮＴＥＳ結合部位に対する類似性が単離
されたＴ細胞上で認められることが示唆されている。それゆえ、ＣＣＲ５におけ
るＲＡＮＴＥＳの作用の拮抗ならびにＣＣＲ５の他の天然モジュレーターの拮抗
により、Ｔ細胞の炎症障害への漸加が阻害され、アトピー性および自己免疫疾患
の治療に対する新規な治療的アプローチが提供される。[0005] Some receptors that bind to RANTES have been identified. Especially CCR
5 shows RA when expressed in either HEK293 or CHO cells.
Bind to NTES. This receptor is expressed on T cells and monocytes and macrophages, which are important immune / inflammatory cells in sustaining the chronic inflammatory response. C
Pharmacological characterization of CR5 suggests that similarity to the RANTES binding site is found on isolated T cells. Therefore, antagonizing the action of RANTES in CCR5 and antagonizing other natural modulators of CCR5 inhibits the recruitment of T cells to inflammatory disorders and provides a novel therapeutic approach to the treatment of atopic and autoimmune diseases Is done.

【０００６】 Ｔ細胞はＣＣＲ５を発現するので、ＣＣＲ５の選択的レセプターモジュレータ
ー、特にアンタゴニストは、喘息およびアトピー性疾患(例えば、アトピー性皮
膚炎およびアレルギー)、リューマチ性関節炎、サルコイドーシスおよび他の繊
維形成疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のような自己免疫疾
患および炎症性内臓疾患を含むがこれらには制限されない疾患(すべて、動物、
特にヒトにおけるものである)に有益な効果を提供すると考えられる。さらに、
ＣＤ８+Ｔ細胞はＣＯＰＤに関与するので、ＣＣＲ５はその漸加において役割を
果たし、それゆえ、ＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣＯＰＤの治療において
治療を提供する可能性があり得る。また、ＣＣＲ５はＨＩＶの細胞への侵入のた
めのコレセプターであるので、選択的レセプターモジュレーターは、ＨＩＶ感染
の治療に有用であり得る。[0006] Since T cells express CCR5, selective receptor modulators, particularly antagonists, of CCR5 are useful for asthma and atopic diseases (eg, atopic dermatitis and allergy), rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrogenic diseases. Diseases including, but not limited to, autoimmune diseases such as atherosclerosis, psoriasis, multiple sclerosis and inflammatory visceral diseases (all animals,
(Especially in humans). further,
Since CD8 + T cells are involved in COPD, CCR5 plays a role in its recruitment, and therefore, antagonists to CCR5 may provide treatment in the treatment of COPD. Also, since CCR5 is a coreceptor for entry of HIV into cells, selective receptor modulators may be useful in treating HIV infection.

【０００７】 式(Ｉ)に含まれる化合物のサブセットが、５-ＨＴ_{１Ｄ/１Ｂ}レセプターアンタ
ゴニスト活性(１９９８年７月１７日公開のＦＲ２７５８３２８および、１９９
８年９月２５日公開のＦＲ２７６１０６９)または、子宮収縮抑制性オキシトシ
ンレセプターアンタゴニスト活性(１９９４年の４月１４日公開のＷＯ９４/０７
４９６および、１９９５年９月２８日公開のＷＯ９５/２５４４３)を有すること
が報告されている。 驚くべきことに、このクラスの非ペプチド化合物、特に式(Ｉ)の置換複素環式
化合物がＣＣＲ５レセプターモジュレーターとして機能し、よびそれゆえ、ＣＣ
Ｒ５レセプターメカニズムが媒介する疾患状態の治療および予防に有用であるこ
とが、今回見出された。[0007] A subset of the compounds included in Formula (I) is a 5-HT _{1D / 1B} receptor antagonistic activity (FR 2758328 and 199 published July 17, 1998).
FR2761069 published on September 25, 2008) or uterine contractile inhibitory oxytocin receptor antagonist activity (WO94 / 07 published on April 14, 1994).
496 and WO 95/25443 published September 28, 1995). Surprisingly, this class of non-peptidic compounds, especially substituted heterocyclic compounds of formula (I), function as CCR5 receptor modulators and, therefore,
It has now been found to be useful in treating and preventing disease states mediated by the R5 receptor mechanism.

【０００８】 (発明の概要) 本発明は式(Ｉ)の新規化合物および、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患(
例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー)、リューマチ性関節炎、サルコイ
ドーシスおよび他の繊維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症
のような自己免疫疾患、炎症性内臓疾患およびＨＩＶ感染(全て動物、好ましく
はヒトにおけるものである)を含むある種の疾患状態の治療のためのＣＣＲ５モ
ジュレーターとしてのその新規使用である。ＣＣＲ５モジュレーターとしての使
用のために好ましい化合物は、本明細書中に記載する式(Ｉ)の化合物である。 さらに本発明は、式(Ｉ)の化合物ならびに、式(Ｉ)の医薬組成物またはその医
薬上許容される塩を製造および使用するための方法を目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION [0008] The present invention provides novel compounds of formula (I) and COPD, asthma and atopic diseases (
For example, atopic dermatitis and allergies), rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrotic diseases, autoimmune diseases such as atherosclerosis, psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory visceral diseases and HIV infection (all A novel use thereof as a CCR5 modulator for the treatment of certain disease states, including in animals, preferably in humans. Preferred compounds for use as CCR5 modulators are the compounds of formula (I) described herein. The present invention is further directed to a method for making and using a compound of formula (I) and a pharmaceutical composition of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００９】 (発明の詳細な記載) 置換された式(Ｉ)が、ＣＣＲ５レセプターのモジュレーターであることが今回
見出された。さらに、式(Ｉ)またはその医薬上許容される塩のレセプターモジュ
レーターを用いた処置による、ＣＣＲ５レセプターメカニズムの選択的阻害が、
喘息およびアトピー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー)、リュ
ーマチ性関節炎、サルコイドーシスおよび他の繊維性疾患、アテローム性動脈硬
化症、乾癬、多発性硬化症のような自己免疫疾患および炎症性内臓障害(全て動
物、好ましくはヒトにおけるものである)の治療に対する新規な治療的および予
防的アプローチを示すということが今回見出された。さらに、ＣＤ８+Ｔ細胞は
ＣＯＰＤに関与するので、ＣＣＲ５はその漸加において役割を果たす可能性があ
り、それゆえ、ＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣＯＰＤの治療において潜在
的な治療法を提供する可能性があり得る。また、ＣＣＲ５は細胞への侵入のため
のコレセプターであるので、選択的レセプターモジュレーターがＨＩＶ感染の治
療に有用である可能性がある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION It has now been found that substituted Formula (I) is a modulator of the CCR5 receptor. Furthermore, selective inhibition of the CCR5 receptor mechanism by treatment with a receptor modulator of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Autoimmune diseases and inflammatory internal organs such as asthma and atopic diseases (e.g., atopic dermatitis and allergies), rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrotic diseases, atherosclerosis, psoriasis, multiple sclerosis It has now been found that it represents a novel therapeutic and prophylactic approach to the treatment of disorders, all in animals, preferably humans. In addition, since CD8 + T cells are involved in COPD, CCR5 may play a role in its recruitment, therefore, antagonists to CCR5 may provide a potential therapeutic in the treatment of COPD. obtain. Also, since CCR5 is a coreceptor for cell entry, selective receptor modulators may be useful in treating HIV infection.

【００１０】 本明細書中、ＣＣＲ５モジュレーターとしての式(Ｉ)の化合物には、１９９８
年７月１７日に公開されたＦＲ２７５８３２８、１９９８年９月２５日に公開さ
れたＦＲ２７６１０６９、１９９４年４月１４日に公開されたＷＯ９４/０７４
９６および、１９９５年９月２８日に公開されたＷＯ９５/２５４４３に記載の
化合物が含まれる。これらの刊行物は、それぞれ、その全内容が本明細書中に組
み込まれる。 ＣＣＲ５モジュレーターとしての使用のために好ましい化合物は、本明細書中
に記載する式(Ｉ)の化合物である。 本明細書中での使用のために好ましい化合物のグループは、式(Ｉ):[0010] The compounds of formula (I) as CCR5 modulators herein include 1998
FR2758328 published on July 17, 1998, FR2761069 published on September 25, 1998, WO94 / 074 published on April 14, 1994
96 and WO 95/25443 published September 28, 1995. Each of these publications is incorporated herein in its entirety. Preferred compounds for use as CCR5 modulators are the compounds of formula (I) described herein. A preferred group of compounds for use herein are compounds of formula (I):

【００１１】[0011]

【化１１】 Embedded image

【００１２】 (式中、 基Ｅ中の塩基性窒素は、Ｃ_１-６アルキルで四級化されていてもよく、または
、Ｎ-オキシドとして表してもよい; Ａ'はアリール、ヘテロアリール、またはテトラヒドロナフチルであり、その
それぞれは、１またはそれ以上のＲ^１で置換されていてもよい; Ｒ^１は水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_２-６アルケニル、Ｃ_２-６アルキニル、Ｃ
_３-７シクロアルキル、Ｃ_３-６シクロアルケニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、アリール、ア
ラルキル、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２Ｒ^３、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２ＣＯＲ^４、(ＣＨ_２)_ａＮＲ ^２ ＣＯ_２Ｒ^５、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^６、(ＣＨ_２)_ａＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ヒド
ロキシＣ_１-６アルキル、Ｃ_１-４アルコキシアルキル(Ｃ_１-４アルコキシまたは
ヒドロキシ基で置換されていてもよい)、(ＣＨ_２)_ａＣＯ_２Ｃ_１-６アルキル、(
ＣＨ_２)_ｂＯＣ(Ｏ)Ｒ^９、ＣＲ^１０=ＮＯＲ^１１、ＣＮＲ^１０=ＮＯＲ^１１、ＣＯ
Ｒ^１２、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７(ＣＨ_２)ＣＯＣ_１-４アルキル、ＣＯＮＲ
^７(ＣＨ_２)_ａＣＯ_２Ｒ^１３、ＣＯＮＨＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^１６ 、ＣＯ_２Ｒ^１７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＲ^２ＣＯＲ^４、
ＮＲ^１８ＣＯ(ＣＨ_２)_ａＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^２ ＣＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^６、Ｎ=ＣＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９、ニトロ、ヒド
ロキシ、Ｃ_１-６アルコキシ、ＯＣＦ_３、ヒドロキシＣ_１-６アルコキシ、Ｃ_１-
６アルコキシＣ_１-６アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＳＲ^２２、ＳＯＲ
^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１またはハロゲンであり、またはＲ^１ は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む、水素、
Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル、Ｃ_３-６シクロアルケニル、ヒドロ
キシＣ_１-６アルキル、(Ｃ_１-６アルキル)Ｃ_１-６アルキル、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
ＣＯ_２Ｒ^１７、シアノ、アリール、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、
Ｃ_１-６アルコキシ、アシルオキシ、またはハロゲンで置換されていてよい５〜
７員の環である;Wherein the basic nitrogen in the group E is C_1-6May be quaternized with alkyl, or
, N-oxide; A ′ is aryl, heteroaryl, or tetrahydronaphthyl;
Each is one or more R¹May be substituted; R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C
_3-7Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkenyl, CH₂CF₃, Aryl, a
Larkyl, (CH₂)_aNR²R³, (CH₂)_aNR²COR⁴, (CH₂)_aNR ² CO₂R⁵, (CH₂)_aNR²SO₂R⁶, (CH₂)_aCONR⁷R⁸, Hid
Roxy C_1-6Alkyl, C_1-4Alkoxyalkyl (C_1-4Alkoxy or
(Optionally substituted with a hydroxy group), (CH₂)_aCO₂C_1-6Alkyl, (
CH₂)_bOC (O) R⁹, CR¹⁰= NOR¹¹, CNR¹⁰= NOR¹¹, CO
R¹², CONR⁷R⁸, CONR⁷(CH₂) COC_1-4Alkyl, CONR
⁷(CH₂)_aCO₂R¹³, CONHNR¹⁴R^Fifteen, CONR⁷SO₂R¹⁶ , CO₂R¹⁷, Cyano, trifluoromethyl, NR²R³, NR²COR⁴,
NR¹⁸CO (CH₂)_aNR¹⁸R¹⁹, NR¹⁸CONR¹⁸R¹⁹, NR² CO₂R⁵, NR²SO₂R⁶, N = CNR¹⁸NR¹⁸R¹⁹, Nitro, hide
Roxy, C_1-6Alkoxy, OCF₃, Hydroxy C_1-6Alkoxy, C_1-
6Alkoxy C_1-6Alkoxy, OC (O) NR²⁰R²¹, SR²², SOR
²³, SO₂R²³, SO₂NR²⁰R²¹Or halogen, or R¹ Is hydrogen containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, hydrogen,
C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkenyl, hydro
Kishi C_1-6Alkyl, (C_1-6Alkyl) C_1-6Alkyl, CONR⁷R⁸,
CO₂R¹⁷, Cyano, aryl, trifluoromethyl, nitro, hydroxy,
C_1-65- which may be substituted with alkoxy, acyloxy, or halogen
A 7-membered ring;

【００１３】 ａは１、２、３または４である; ｂは０、１、２または３である; ｃは１、２または３である; Ｒ^２およびＲ^３は独立に、水素またはＣ_１-６アルキル、またはＲ^２およびＲ
^３は、それらが結合している窒素とともに、オキソ基により置換されていてよい
５〜６員の複素環式環を形成し、または、６個の環原子が存在する場合、該環は
１つの酸素または１つの硫黄原子を含んでいてもよい; Ｒ^４は水素、Ｃ_１-６アルキルまたはＣ_１-４アルコキシアルキルであり、また
は、Ｒ^１がＮＲ^２ＣＯＲ^４の時、Ｒ^４は(ＣＨ_２)_１-３であり、および、Ａ'と一
緒になって環を形成する;A is 1, 2, 3 or 4; b is 0, 1, 2 or 3; c is 1, 2 or 3;²And R³Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl, or R²And R
³May be replaced by an oxo group, together with the nitrogen to which they are attached.
When forming a 5- to 6-membered heterocyclic ring or when there are 6 ring atoms, the ring is
May contain one oxygen or one sulfur atom; R⁴Is hydrogen, C_1-6Alkyl or C_1-4Alkoxyalkyl, and
Is R¹Is NR²COR⁴At the time, R⁴Is (CH₂)_1-3And one with A '
Loop around to form a ring;

【００１４】 Ｒ^５はＣ_１-６アルキルである; Ｒ^６はＣ_１-６アルキルまたはフェニルである; Ｒ^７およびＲ^８は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであるか、またはＲ^７お
よびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員の飽和複素環
式環を形成し、ここで、６個の環原子が存在する場合、該環は１つの酸素または
１つの硫黄原子を含んでもよい; Ｒ^９はＣ_１-６アルコキシにより置換されていてよいＣ_１-４アルキルである; Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１２は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１３は水素またはＣ_１-６アルキルである;R ⁵ is C _1-6 alkyl; R ⁶ is C _1-6 alkyl or phenyl; R ⁷ and R ⁸ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or R ⁷ and R ⁸ together with the nitrogen to which they are attached, form a saturated heterocyclic ring of 5-6 membered, wherein, when the six ring atoms present, the ring one oxygen Or may comprise one sulfur atom; R ⁹ is C _1-4 alkyl optionally substituted by C _1-6 alkoxy; R ¹⁰ and R ¹¹ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl R ¹² is hydrogen or C _1-6 alkyl; R ¹³ is hydrogen or C _1-6 alkyl;

【００１５】 Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１６は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１７は水素または、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_１-６アルコキシ、ヒドロキシまた
はＮＲ^２Ｒ^３から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてよいＣ _１-６ アルキルである; Ｒ^１８およびＲ^１９は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルである;R¹⁴And R^FifteenIs independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;¹⁶Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;¹⁷Is hydrogen or C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, hydroxy or
Is NR²R³C optionally substituted with one or more substituents selected from _1-6 R is alkyl;¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen or C_1-6Is alkyl;

【００１６】 Ｒ^２０およびＲ^２１は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルであるか、または
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している窒素と一緒になって５〜６員の飽
和複素環式環を形成し、該環が６員の時、環中に１つの酸素または１つの硫黄原
子を含んでいてよい。 Ｒ^２２は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^２３はＣ_１-６アルキルである;R ²⁰ and R ²¹ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or R ²⁰ and R ²¹ together with the nitrogen to which they are attached are a 5-6 membered saturated complex When a cyclic ring is formed and the ring is six-membered, it may contain one oxygen or one sulfur atom in the ring. R ²² is hydrogen or C _1-6 alkyl; R ²³ is C _1-6 alkyl;

【００１７】 Ｄ'は結合であるかまたは、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、Ｃ
Ｏ、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、Ｓ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[Ｃ
(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_Ｃ'ＯＣＯ、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、
ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_Ｃ'ＮＲ^２５ＣＯ、ＮＲ^２５Ｃ
Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、ＮＲ^２５ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_Ｃ'
ＮＲ^２５ＳＯ_２、ＣＲ^２４=ＣＲ^２４ＣＯ、Ｃ＝ＣＣＯ、(Ｃ(Ｒ^２４)_２)_Ｃ'ＳＯ _２ 、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、ＮＲ^２５Ｓ
Ｏ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^２５[
Ｃ(Ｒ^２４)_２]_１-２、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'ＣＯＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_２、[Ｃ(Ｒ^２４) _２ ]_ｂ'ＣＯＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_１-２であり;および、Ｅ'およびＧ'が一緒に
なってＣＲ^２７-Ｃ(Ｒ^２６)_２である時、その場合、Ｄ'はさらにＯ、ＮＲ^２５、
ＣＯＮＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２５、ＯＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５ＣＯＯ、ＮＲ^２５Ｃ
ＯＮＲ^２５、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_{ａ '} Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、Ｒ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２ ]_ａ'Ｏ、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２)]_ａ'ＮＲ^２５
、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_{ａ '} ＮＲ^２５、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２ＮＲ^２５、[
Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２ＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(
Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２ＮＲ^２５、ＮＲ ^２５ [Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５ 、ＮＲ^２５ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、(Ｃ(Ｒ^２４)_２)_ａ'Ｓ(Ｃ(Ｒ^２４ )_２)_ｂ'、ＣＯＯ、ＣＲ^２４ＯＨ、Ｃ(Ｒ^２４)_ａ'ＣＲ^２４ＯＨであってよく;お
よび、Ｅ'およびＧ'が一緒になってＣＲ^２７-Ｃ(Ｒ^２６)_２またはＣ=ＣＲ^２６で
ある時、その場合、Ｄ'はさらにＣＲ^２４=ＣＲ^２４またはＣ＝Ｃであってよく;
および、ａ'は１-６、ｂ'は０-１、ｃ'は０-２である;D ′ is a bond or [C (R²⁴)₂]_{a '}, [C (R²⁴)₂]_{a '}CO, C
O, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}, O [C (R²⁴)₂]_{a '}, S [C (R²⁴)₂]_{a '}, [C
(R²⁴)₂]_{a '}CO, [C (R²⁴)₂]_{C '}OCO, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '},
NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}CO, [C (R²⁴)₂]_{C '}NR²⁵CO, NR²⁵C
O [C (R²⁴)₂]_{a '}, NR²⁵SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}, [C (R²⁴)₂]_{C '}
NR²⁵SO₂, CR²⁴= CR²⁴CO, C=CCO, (C (R²⁴)₂)_{C '}SO ₂ , SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, NR²⁵S
O₂[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, O [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, SO₂NR²⁵[
C (R²⁴)₂]_1-2, [C (R²⁴)₂]_{b '}COO [C (R²⁴)₂]₂, [C (R²⁴) ₂ ]_{b '}CONR²⁵[C (R²⁴)₂]_1-2And E 'and G' together
Become CR²⁷-C (R²⁶)₂, Then D ′ is additionally O, NR²⁵,
CONR²⁵, SO₂NR²⁵, OCONR²⁵, NR²⁵COO, NR²⁵C
ONR²⁵, [C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{b '}, [C (R²⁴)₂]_{a '} O [C (R²⁴)₂]_{b '}, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, R²⁵[C (R²⁴)₂ ]_{a '}O, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, O [C (R²⁴)₂)]_{a '}NR²⁵
, O [C (R²⁴)₂]_{a '}O, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}O, SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '} NR²⁵, SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}O, [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂NR²⁵, [
C (R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, O [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂NR²⁵, O [C (
R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂NR²⁵, NR ²⁵ [C (R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, NR²⁵CO [C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵ , NR²⁵SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, (C (R²⁴)₂)_{a '}S (C (R²⁴ )₂)_{b '}, COO, CR²⁴OH, C (R²⁴)_{a '}CR²⁴Can be OH;
And E 'and G' together CR²⁷-C (R²⁶)₂Or C = CR²⁶so
Sometimes, in that case, D 'is also CR²⁴= CR²⁴Or C=May be C;
And a 'is 1-6, b' is 0-1, c 'is 0-2;

【００１８】 Ｒ^２４は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^２５は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｅ'およびＧ'は一緒になってＮＣ(Ｒ^２６)_２、ＮＣ(Ｒ^２６)_２Ｃ(Ｒ^２６)_２、
ＣＲ^２７Ｃ(Ｒ^２６)_２またはＣ=ＣＲ^２６である; Ｒ^２６は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^２７は水素、ＯＲ^２８、ＮＨＲ^２８、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^２８、ＳＲ^２９、Ｃ
ＯＲ^２９、ＣＨＯＨＲ^２９、ＣＯ_２Ｒ^２９、ＮＨＣＯＲ^２９、ＮＨＣＯ_２Ｒ^２９ 、ＮＨＳＯ_２Ｒ^２９、またはＯＣＯＮＨＲ^２９である;R ²⁴ is hydrogen or C _1-6 alkyl; R ²⁵ is hydrogen or C _1-6 alkyl; E ′ and G ′ are taken together to form NC (R ²⁶ ) ₂ , NC (R ²⁶ ) ₂ C (R ²⁶ ) ₂ ,
CR ²⁷ C (R ²⁶ ) ₂ or C = CR ²⁶ ; R ²⁶ is hydrogen or C _1-6 alkyl; R ²⁷ is hydrogen, OR ²⁸ , NHR ²⁸ , CN, NO ₂ , R ²⁸ , SR ²⁹ , C
OR ^{_29, CHOHR 29,} is _{^{CO 2 R 29, NHCOR 29,}} NHCO 2 R 29, NHSO 2 R 29 or OCONHR ^29,;

【００１９】 Ｒ^２８は水素、Ｃ_１-５アルキル、アリールまたはアラルキルである; Ｒ^２９はＣ_１-５アルキル、アリールまたはアラルキルである; Ｒは１またはそれ以上の水素またはＣ_１-６アルキルであるか、またはＲはオ
キソである; Ｊ'はＣＯまたはＳＯ_２である; Ｌ'はＮＲ^３０、ＯまたはＣ(Ｒ^３０)_２である; Ｒ^３０は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｅは式(ａ):R ²⁸ is hydrogen, C _1-5 alkyl, aryl or aralkyl; R ²⁹ is C _1-5 alkyl, aryl or aralkyl; R is one or more hydrogen or C _1-6 alkyl Or R is oxo; J ′ is CO or SO ₂ ; L ′ is NR ³⁰ , O or C (R ³⁰ ) ₂ ; R ³⁰ is hydrogen or C _1-6 alkyl; E is the formula (a):

【００２０】[0020]

【化１２】 Embedded image

【００２１】 (式中、 Ｒ^３１およびＲ^３２は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^３３は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^３７、ＮＨＣＯ_２Ｒ^３８、ヒドロ
キシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、Ｒ^３７は水素または
Ｃ_１-６アルキルであり、およびＲ^３８はＣ_１-６アルキルである; ｄは１〜４である; ｅは１または２である; Ｒ^３４およびＲ^３５は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸
素、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む、置換されていて
よい５〜７員の複素環式環を形成する;Wherein R ³¹ and R ³² are independently hydrogen or C _1-6 alkyl; R ³³ is hydrogen, C _1-6 alkyl, CO ₂ R ³⁷ , NHCO ₂ R ³⁸ , hydroxy, C _{1 -6} alkoxy or halogen, wherein R ³⁷ is hydrogen or C _1-6 alkyl, and R ³⁸ is C _1-6 alkyl; d is 1-4; e is 1 or 2 R ³⁴ and R ³⁵ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, aralkyl or, together with the nitrogen atom to which they are attached, form oxygen, nitrogen or sulfur Form an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring containing 1-2 heteroatoms selected;

【００２２】 Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｆ、ＣＲ^３９=ＣＲ^４０、Ｃ=Ｃ、またはＣＲ^３９Ｒ^４０であ
り、ここで、Ｒ^３９およびＲ^４０は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、
および、ここで、ｆは０、１または２であり、またはＢはＮＲ^４１であり、ここ
で、Ｒ^４１は水素、Ｃ_１-６アルキルまたはフェニルＣ_１-６アルキルである;お
よび、 Ｒ^３６は水素であるか、またはＲ^３６はＲ^３０と一緒になって基Ｄを形成し、
ここで、Ｄは(ＣＲ^４２Ｒ^４３)_ｇであり、ここで、ｇは２、３または４であり、
およびＲ^４２およびＲ^４３は独立に水素であるか、またはＣ_１-６アルキルであ
り、またはＤは(ＣＲ^４２Ｒ^４３)_ｈ-Ｇであり、ここで、ｈは０、１、２または
３であり、およびＧは酸素、硫黄またはＣＲ^４２=ＣＲ^４３である）で示される
基である; これとは別に、Ｅは式(ｂ):B is oxygen, S (O) _f , CR ³⁹ ＣＲCR ⁴⁰ , C = C, or CR ³⁹ R ⁴⁰ , wherein R ³⁹ and R ⁴⁰ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl. Yes,
And where f is 0, 1 or 2, or B is NR ⁴¹ , wherein R ⁴¹ is hydrogen, C _1-6 alkyl or phenyl C _1-6 alkyl; and R ³⁶ Is hydrogen or R ³⁶ together with R ³⁰ forms a group D,
Where D is (CR ⁴² R ⁴³ ) _g , where g is 2, 3 or 4;
And R ⁴² and R ⁴³ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or D is (CR ⁴² R ⁴³ ) _h -G, wherein h is 0, 1, 2, or 3 And G is oxygen, sulfur or a group wherein CR ⁴² = CR ⁴³ ); alternatively, E is of the formula (b):

【００２３】[0023]

【化１３】 Embedded image

【００２４】 (式中、 Ｒ^４４は水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＲ^４４およびＲ^３０は一緒
になって基-Ｋ-を形成し、ここでＫは(ＣＲ^４８Ｒ^４９)_ｋであり、ここで、ｋは
２、３、または４であり、およびＲ^４８およびＲ^４９は独立に水素またはＣ_１-
６アルキルであり、またはＫは(ＣＲ^４８Ｒ^４９)_ｌ-Ｌであり、ここでｌは０、
１、２、または３であり、およびＬは酸素、硫黄またはＣＲ^４８=ＣＲ^４９であ
る; Ｒ^４５は水素またはＣ_１-６アルキルである;Wherein R ⁴⁴ is hydrogen or C _1-6 alkyl, or R ⁴⁴ and R ³⁰ together form a group —K—, where K is (CR ⁴⁸ R ⁴⁹ ) _k Where k is 2, 3, or 4 and R ⁴⁸ and R ⁴⁹ are independently hydrogen or C ₁ -C
_{6 is} alkyl, or K is (CR ⁴⁸ R ⁴⁹ ) ₁ -L, wherein 1 is 0,
1, 2, or 3, and L is oxygen, sulfur or CR ⁴⁸ = CR ⁴⁹ ; R ⁴⁵ is hydrogen or C _1-6 alkyl;

【００２５】 Ｒ^４６およびＲ^４７は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｊは酸素、ＣＲ^５０Ｒ^５１、またはＮＲ^５２であり、ここで、Ｒ^５０、Ｒ^５１ およびＲ^５２は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＪは基Ｓ(Ｏ)
_ｍであり、ここでｍは０、１または２である; ｉは１、２または３である;および、 ｊは１、２または３である）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｃ):R⁴⁶And R⁴⁷Is independently hydrogen or C_1-6J is oxygen, CR⁵⁰R⁵¹, Or NR⁵²Where R⁵⁰, R⁵¹ And R⁵²Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or J is a group S (O)
_mWherein m is 0, 1 or 2; i is 1, 2 or 3; and j is 1, 2 or 3); Is the formula (c):

【００２６】[0026]

【化１４】 Embedded image

【００２７】 (式中、 Ｍは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｐ、ＣＲ^５８=ＣＲ^５９、Ｃ=ＣまたはＣＲ^５８Ｒ^５９であり
、ここで、ｐは０、１または２であり、およびＲ^５８およびＲ^５９は独立に水素
またはＣ_１-６アルキルであり、またはＭはＮＲ^６０であり、ここで、Ｒ^６０は
水素またはアルキルである; Ｒ^５３およびＲ^５４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^５５は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^６１、ＮＨＣＯ_２Ｒ^６２、ヒドロ
キシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、Ｒ^６１は水素または
Ｃ_１-６アルキルであり、およびＲ^６２はＣ_１-６アルキルである;Wherein M is oxygen, S (O) _p , CR ⁵⁸ = CR ⁵⁹ , C = C or CR ⁵⁸ R ⁵⁹ , where p is 0, 1 or 2; and R ⁵⁸ And R ⁵⁹ is independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or M is NR ⁶⁰ , where R ⁶⁰ is hydrogen or alkyl; R ⁵³ and R ⁵⁴ are independently hydrogen or C _1-6. R ⁵⁵ is hydrogen, C _1-6 alkyl, CO ₂ R ⁶¹ , NHCO ₂ R ⁶² , hydroxy, C _1-6 alkoxy or halogen, wherein R ⁶¹ is hydrogen or C _1-6 alkyl. And R ⁶² is C _1-6 alkyl;

【００２８】 Ｒ^５６は水素または、Ｒ^３０と一緒になって基-Ｑ-を形成し、ここで、ＱはＣ
Ｒ^６３=ＣＲ^６４、ＣＲ^６３=ＣＲ^６４ＣＲ^６３Ｒ^６４、または(ＣＲ^６３Ｒ^６４) _ｑ であり、ここで、ｑは２または３であり、およびＲ^６３およびＲ^６４は独立に
水素またはＣ_１-６アルキルである; ｎは０、１、２または３である; ｏは１または２である;および、 Ｒ^５７は式(ｄ):R⁵⁶Is hydrogen or R³⁰And to form a group -Q-, where Q is C
R⁶³= CR⁶⁴, CR⁶³= CR⁶⁴CR⁶³R⁶⁴, Or (CR⁶³R⁶⁴) _q Where q is 2 or 3 and R⁶³And R⁶⁴Independently
Hydrogen or C_1-6N is 0, 1, 2 or 3; o is 1 or 2; and R⁵⁷Is the formula (d):

【００２９】[0029]

【化１５】 Embedded image

【００３０】 (式中、ｒ、ｓおよびｔは独立に、１、２または３の整数である)で示される基
であるか、または、Ｒ^５７は、１またはそれ以上のＣ_１-６アルキルで置換され
ていてよい式(ｅ):Wherein r, s and t are each independently an integer of 1, 2 or 3; or R ⁵⁷ is one or more C _1-6 alkyl Formula (e) optionally substituted with:

【００３１】[0031]

【化１６】 Embedded image

【００３２】 (式中、ｕは０、１、２または３であり、およびＲ^６５は水素またはＣ_１-６ア
ルキルである)で示される基である）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｆ):Wherein u is 0, 1, 2 or 3 and R ⁶⁵ is hydrogen or C _1-6 alkyl; Alternatively, E is of formula (f):

【００３３】[0033]

【化１７】 Embedded image

【００３４】 (式中、 Ｒ^６６およびＲ^６７は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^６８およびＲ^６９は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む、置換されてい
てよい５〜７員の複素環式環を形成する;Wherein R ⁶⁶ and R ⁶⁷ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl; R ⁶⁸ and R ⁶⁹ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, aralkyl Or together with the nitrogen atom to which they are attached,
Forming an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring comprising 1-2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur;

【００３５】 Ｔは-(ＣＲ^７０Ｒ^７１)_ｗ-または-Ｏ(ＣＲ^７０Ｒ^７１)_ｘ-であり、ここで、Ｒ ^７０ およびＲ^７１は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルであり、ここで、ｗは
２または３であり、およびｘは１、２または３である; ｖは１〜４である;および、 Ｗは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｙであり、ここで、ｙは０、１または２であり、またはＷは
ＮＲ^７２であり、ここで、Ｒ^７２は水素またはＣ_１-６アルキルであり、または
ＷはＣＲ^７３=ＣＲ^７４、Ｃ=Ｃ、またはＣＲ^７３Ｒ^７４であり、ここで、Ｒ^７３ およびＲ^７４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである)で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｇ):T is-(CR⁷⁰R⁷¹)_w-Or-O (CR⁷⁰R⁷¹)_x-Where R ⁷⁰ And R⁷¹Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl, where w is
2 or 3 and x is 1, 2 or 3; v is 1-4; and W is oxygen, S (O)_yWhere y is 0, 1 or 2 or W is
NR⁷²Where R⁷²Is hydrogen or C_1-6Is alkyl, or
W is CR⁷³= CR⁷⁴, C = C, or CR⁷³R⁷⁴Where R⁷³ And R⁷⁴Is independently hydrogen or C_1-6Which is alkyl); independently, E is a group of formula (g):

【００３６】[0036]

【化１８】 Embedded image

【００３７】 (式中、 Ｒ^７５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１-６アルキルまたはＣ_１-６アルコ
キシであり、またはＲ^７５およびＲ^３０は一緒になって基-Ｘ-を形成し、ここで
、Ｘは(ＣＲ^７８Ｒ^７９)_ａａであり、ここで、ａａは２、３または４であり、お
よびＲ^７８およびＲ^７９は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＸ
は(ＣＲ^７８Ｒ^７９)_ａｂ-Ｙであり、ここで、ａｂは０、１、２または３であり
、およびＹは酸素、硫黄またはＣＲ^７８=ＣＲ^７９である;Wherein R ⁷⁵ is hydrogen, halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy, or R ⁷⁵ and R ³⁰ together form a group —X— Wherein X is (CR ⁷⁸ R ⁷⁹ ) _aa , wherein aa is 2, 3 or 4 and R ⁷⁸ and R ⁷⁹ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl; or X is
Is (CR ⁷⁸ R ⁷⁹ ) _ab -Y, wherein ab is 0, 1, 2 or 3, and Y is oxygen, sulfur or CR ⁷⁸ = CR ⁷⁹ ;

【００３８】 Ｒ^７６は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^８０、ＮＨＣＯ_２Ｒ^８１、ヒドロ
キシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、Ｒ^８０は水素または
Ｃ_１-６アルキルであり、およびＲ^８１はＣ_１-６アルキルである; ｚは１または２である;および、 Ｒ^７７は窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、置
換されていてよい５〜７員の飽和または部分的に飽和の複素環式環であり、また
は、Ｒ^７７は、窒素原子および、任意に、酸素、窒素または硫黄から選択される
さらなるヘテロ原子を含む、置換されていてよい６,６または６,５二環式環であ
る)で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｈ):R ⁷⁶ is hydrogen, C _1-6 alkyl, CO ₂ R ⁸⁰ , NHCO ₂ R ⁸¹ , hydroxy, C _1-6 alkoxy or halogen, wherein R ⁸⁰ is hydrogen or C _1-6 alkyl. And R ⁸¹ is C _1-6 alkyl; z is 1 or 2; and R ⁷⁷ is optionally substituted containing from 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur A 5-7 membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, or R ⁷⁷ is substituted, including a nitrogen atom and optionally a further heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur. Which may be a 6,6 or 6,5 bicyclic ring); alternatively, E is a group of formula (h):

【００３９】[0039]

【化１９】 Embedded image

【００４０】 (式中、 Ｒ^８２は水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、
またはＲ^８２はＲ^３０と一緒になって基-ＡＡ-を形成し、ここで、ＡＡは(ＣＲ
^８７Ｒ^８８)_ａｄであり、ここで、ａｄは１、２または３であり、およびＲ^８７
およびＲ^８８は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＡＡは(ＣＲ^{８ ７} ＣＲ^８８)_ａｅ-ＡＢであり、ここで、ａｅは０、１または２であり、およびＡ
Ｂは酸素、硫黄、ＣＲ^８７=ＣＲ^８８、ＣＲ^８７=Ｎ、ＣＲ^８７ＮＲ^８８またはＮ
=Ｎである;Where R⁸²Is hydrogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or halogen;
Or R⁸²Is R³⁰Together with to form a group -AA-, where AA is (CR
⁸⁷R⁸⁸)_adWhere ad is 1, 2 or 3 and R⁸⁷
And R⁸⁸Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or AA is (CR^{8 7} CR⁸⁸)_ae-AB, wherein ae is 0, 1 or 2;
B is oxygen, sulfur, CR⁸⁷= CR⁸⁸, CR⁸⁷= N, CR⁸⁷NR⁸⁸Or N
= N;

【００４１】 Ｒ^８３およびＲ^８４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^８５およびＲ^８６は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素
、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む置換されていてよい
５〜７員の複素環式環を形成する; ａｃは０〜４である;および、 Ｚは酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、置換さ
れていてよい５〜７員の複素環式環である)で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｉ):R ⁸³ and R ⁸⁴ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl; R ⁸⁵ and R ⁸⁶ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, aralkyl, or Together with the nitrogen atom to which it is attached forms an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring containing 1-2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur; And Z is a 5- to 7-membered heterocyclic ring which may be substituted and contains 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur. Separately, E is of the formula (i):

【００４２】[0042]

【化２０】 Embedded image

【００４３】 (式中、 Ｒ^８９は水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＲ^８９およびＲ^３０は一
緒になって基-ＡＤ-を形成し、ここで、ＡＤは、(ＣＲ^９４Ｒ^９５)_ａｈであり、
ここで、ａｈは２、３または４であり、およびＲ^９４およびＲ^９５は独立に水素
またはＣ_１-６アルキルであり、またはＡＤは(ＣＲ^９４Ｒ^９５)_ａｉ-ＡＥであり
、ここで、ａｉは０、１、２または３であり、およびＡＥは酸素、硫黄またはＣ
Ｒ^９４=ＣＲ^９５である; Ｒ^９０およびＲ^９１は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸
素、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む置換されていてよ
い５〜７員の複素環式環を形成する;Wherein R ⁸⁹ is hydrogen or C _1-6 alkyl, or R ⁸⁹ and R ³⁰ together form a group —AD—, wherein AD is (CR ⁹⁴ R ⁹⁵ ) _ah ,
Wherein ah is 2, 3 or 4, and R ⁹⁴ and R ⁹⁵ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or AD is (CR ⁹⁴ R ⁹⁵ ) _ai -AE, wherein: ai is 0, 1, 2 or 3 and AE is oxygen, sulfur or C
R ⁹⁴ = CR ⁹⁵ ; R ⁹⁰ and R ⁹¹ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, aralkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, Forming an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring containing 1-2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur;

【００４４】 Ｒ^９２およびＲ^９３は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; ＡＣは酸素、ＣＲ^９６Ｒ^９７またはＮＲ^９８であり、ここで、Ｒ^９６、Ｒ^９７ およびＲ^９８は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＡＣは基Ｓ(
Ｏ)_ａｊであり、ここで、ａｊは０、１または２である; ａｆは１、２または３である; ａｇは１、２、３、または４である;および、 ａｈは０、１、２、３または４である)で示される基である)の化合物または医
薬上許容されるその塩である。R ⁹² and R ⁹³ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl; AC is oxygen, CR ⁹⁶ R ⁹⁷ or NR ⁹⁸ , wherein R ⁹⁶ , R ⁹⁷ and R ⁹⁸ are independently: Is hydrogen or C _1-6 alkyl, or AC is a group S (
O) _aj wherein aj is 0, 1 or 2; af is 1, 2 or 3; ag is 1, 2, 3, or 4; and ah is 0, 1, 2, 3 or 4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４５】 式(Ｉ)の化合物に関して、種々の態様は次のようである。式Ｅ中の塩基性窒素
がＣ_１-６アルキルで四級化されていてもよく、またはＮ-オキシドとして表され
ることが理解されるであろう。 適切には、Ａ'はアリール環、ヘテロアリール環、またはテトラヒドロナフチ
ルである。適切にはＡ'は、１またはそれ以上の置換基Ｒ^１で置換されていてよ
い。好ましくはＡ'は置換されていてよいフェニルである。For the compounds of formula (I), various embodiments are as follows. It will be appreciated that the basic nitrogen in Formula E may be quaternized with C _1-6 alkyl or represented as an N-oxide. Suitably, A 'is an aryl ring, a heteroaryl ring, or tetrahydronaphthyl. Suitable A 'may be substituted with 1 or more substituents R ^1. Preferably A 'is an optionally substituted phenyl.

【００４６】 適切には、Ｒ^１は水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_２-６アルケニル、Ｃ_２-６アル
キニル、Ｃ_３-７シクロアルキル、Ｃ_３-６シクロアルケニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ア
リール、アラルキル、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２Ｒ^３、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２ＣＯＲ^４、(Ｃ
Ｈ_２)_ａＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^５、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^６、(ＣＨ_２)_ａＣＯＮＲ
^７Ｒ^８、ヒドロキシＣ_１-６アルキル、Ｃ_１-４アルコキシアルキル(Ｃ_１-４アル
コキシまたはヒドロキシ基により置換されていてよい)、(ＣＨ_２)_ａＣＯ_２Ｃ_{１- ６} アルキル、(ＣＨ_２)_ｂＯＣ(Ｏ)Ｒ^９、ＣＲ^１０=ＮＯＲ^１１、ＣＮＲ^１０=ＮＯ
Ｒ^１１、ＣＯＲ^１２、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７(ＣＨ_２)_ｃＯＣ_１-４アルキ
ル、ＣＯＮＲ^７(ＣＨ_２)_ａＣＯ_２Ｒ^１３、ＣＯＮＨＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^７ ＳＯ_２Ｒ^１６、ＣＯ_２Ｒ^１７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＲ ^２ ＣＯＲ^４、ＮＲ^１８ＣＯ(ＣＨ_２)_ａＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１８Ｒ ^１９ 、ＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^６、Ｎ=ＣＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９、
ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-６アルコキシ、ＯＣＦ_３、ヒドロキシＣ_１-６アルコ
キシ、Ｃ_１-６アルコキシＣ_１-６アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＳＲ^{２ ２} 、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１またはハロゲン、または
Ｒ^１は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む、水素
、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル、Ｃ_３-６シクロアルケニル、ヒド
ロキシＣ_１-６アルキル、(Ｃ_１-６アルキル)Ｃ_１-６アルキル、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８
、ＣＯ_２Ｒ^１７、シアノ、アリール、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ
、Ｃ_１-６アルコキシ、アシルオキシ、またはハロゲンで置換されていてよい５
〜７員の環である。Suitably, R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Al
Quinyl, C_3-7Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkenyl, CH₂CF₃,
Reel, aralkyl, (CH₂)_aNR²R³, (CH₂)_aNR²COR⁴, (C
H₂)_aNR²CO₂R⁵, (CH₂)_aNR²SO₂R⁶, (CH₂)_aCONR
⁷R⁸, Hydroxy C_1-6Alkyl, C_1-4Alkoxyalkyl (C_1-4Al
Oxy or hydroxy)), (CH₂)_aCO₂C_{1- 6} Alkyl, (CH₂)_bOC (O) R⁹, CR¹⁰= NOR¹¹, CNR¹⁰= NO
R¹¹, COR¹², CONR⁷R⁸, CONR⁷(CH₂)_cOC_1-4Archi
LE, CONR⁷(CH₂)_aCO₂R¹³, CONHNR¹⁴R^Fifteen, CONR⁷ SO₂R¹⁶, CO₂R¹⁷, Cyano, trifluoromethyl, NR²R³, NR ² COR⁴, NR¹⁸CO (CH₂)_aNR¹⁸R¹⁹, NR¹⁸CONR¹⁸R ¹⁹ , NR²CO₂R⁵, NR²SO₂R⁶, N = CNR¹⁸NR¹⁸R¹⁹,
Nitro, hydroxy, C_1-6Alkoxy, OCF₃, Hydroxy C_1-6Arco
Kissi, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkoxy, OC (O) NR²⁰R²¹, SR^{2 2} , SOR²³, SO₂R²³, SO₂NR²⁰R²¹Or halogen, or
R¹Is hydrogen containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur
, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkenyl, hydr
Roxy C_1-6Alkyl, (C_1-6Alkyl) C_1-6Alkyl, CONR⁷R⁸
, CO₂R¹⁷, Cyano, aryl, trifluoromethyl, nitro, hydroxy
, C_1-65 which may be substituted by alkoxy, acyloxy, or halogen
It is a 7-membered ring.

【００４７】 適切には、Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、また
は適切には、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している窒素と一緒になって５〜
６員の複素環式環を形成する。適切には、該環はオキソ基により置換されていて
よく、または、Ｒ^２およびＲ^３が６員環を形成するとき、該環は、１つの酸素ま
たは１つの硫黄原子を含んでいてよい。該環が酸素または硫黄原子で置換される
６員環であるとき、酸素または硫黄原子は、好ましくは４-位にある。 適切には、Ｒ^４は水素、Ｃ_１-６アルキルまたはＣ_１-４アルコキシアルキルで
あり、または、Ｒ^１がＮＲ^２ＣＯＲ^４である時、Ｒ^４は(ＣＨ_２)_１-３であり、
およびＡ'と一緒になって環を形成する。Suitably, R ² and R ³ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or suitably R ² and R ³ together with the nitrogen to which they are attached ~
Forming a 6-membered heterocyclic ring. Suitably, the ring may be substituted by an oxo group, or when R ² and R ³ form a 6-membered ring, the ring may contain one oxygen or one sulfur atom. When the ring is a six membered ring substituted with an oxygen or sulfur atom, the oxygen or sulfur atom is preferably in the 4-position. Suitably, R ⁴ is hydrogen, C _1-6 alkyl or C _1-4 alkoxyalkyl, or when R ¹ is NR ² COR ⁴ , R ⁴ is (CH ₂ ) _1-3 ,
And A 'together with A' to form a ring.

【００４８】 適切にはＲ^５はＣ_１-６アルキルである。. 適切には、Ｒ^６はＣ_１-６アルキルまたはフェニルである。 適切には、Ｒ^７およびＲ^８は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、また
は適切には、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６
員の飽和複素環式環を形成する。適切には、環が６員である時、該環は、１つの
酸素または１つの硫黄原子を含んでいてよい。 適切には、Ｒ^９はＣ_１-４アルキルであり、ここで、Ｃ_１-６アルキルはＣ_１-
６アルコキシにより置換されていてよい。Suitably R ⁵ is C _1-6 alkyl. Suitably, R ⁶ is C _1-6 alkyl or phenyl. Suitably, R ⁷ and R ⁸ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or suitably, R ⁷ and R ⁸ together with the nitrogen to which they are attached are 5-6
Form a saturated heterocyclic ring of Suitably, when the ring is six-membered, it may contain one oxygen or one sulfur atom. Suitably, R ⁹ is C _1-4 alkyl, wherein C _1-6 alkyl is C _1- alkyl.
It may be substituted by ₆ alkoxy.

【００４９】 適切には、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^１２は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^１３は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^１６は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^１７は水素またはＣ_１-６アルキルであり、ここで、Ｃ_１-６アル
キルはＣ_１-６アルキル、Ｃ_１-６アルコキシ、ヒドロキシ、またはＮＲ^２Ｒ^３か
ら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。好ましくは、１
以上の置換基が存在する場合、２つの置換基が存在する。Suitably, R ¹⁰ and R ¹¹ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, R ¹² is hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, R ¹³ is hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, R ¹⁶ is hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, R ¹⁷ is hydrogen or C _1-6 alkyl, wherein C _1-6 alkyl is 1 selected from C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, hydroxy, or NR ² R ³ Or it may be substituted with more substituents. Preferably, 1
When the above substituents are present, there are two substituents.

【００５０】 適切には、Ｒ^１８およびＲ^１９は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、
または適切には、Ｒ^２０およびＲ^２１はそれらが結合している窒素と一緒になっ
て、５〜６員の複素環式環を形成し、６個の環原子が存在する場合、環中に１つ
の酸素または１つの硫黄原子を含んでいてよい。 適切には、Ｒ^２２は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^２３はＣ_１-６アルキルである。Suitably, R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, R ²⁰ and R ²¹ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl;
Or suitably, R ²⁰ and R ²¹ together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, wherein, if six ring atoms are present, It may contain one oxygen or one sulfur atom. Suitably, R ²² is hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, R ²³ is C _1-6 alkyl.

【００５１】 適切には、Ｄ'は結合であるか、または[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_{ａ '} ＣＯ、ＣＯ、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、Ｓ[Ｃ(Ｒ^２４)_２ ]_ａ'、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｃ'ＯＣＯ、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^{２ ４} )_２]_ａ'、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、[Ｃ(Ｒ_２４)_２]_ｃ'ＮＲ^２５ＣＯ
、ＮＲ^２５ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、ＮＲ^２５ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[Ｃ(Ｒ ^２４ )_２]_ｃ'ＮＲ^２５ＳＯ_２、ＣＲ^２４=ＣＲ^２４ＣＯ、Ｃ＝ＣＣＯ、(Ｃ(Ｒ^２４ )_２)_ｃ'ＳＯ_２、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２
、ＮＲ^２５ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、ＳＯ _２ ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_１-２、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'ＣＯＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_２、
[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'ＣＯＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_１-２であり;および、Ｅ'および
Ｇ'が一緒になってＣＲ^２７-Ｃ(Ｒ^２６)_２である時、その場合、Ｄ'はさらにＯ
、ＮＲ^２５、ＣＯＮＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２５、ＯＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５ＣＯＯ
、ＮＲ^２５ＣＯＮＲ^２５、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'、[Ｃ(
Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、ＮＲ^２
５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)
_２)]_ａ'ＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、ＳＯ_２[
Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｓ
Ｏ_２ＮＲ^２５、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]ａ'ＣＯＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２ ＮＲ^２５、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４) _２ ]_ａ'ＮＲ^２５、ＮＲ^２５ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、(Ｃ(Ｒ^２４)_２)
_ａ'Ｓ(Ｃ(Ｒ^２４)_２)_ｂ'、ＣＯＯ、ＣＲ^２４ＯＨ、Ｃ(Ｒ^２４)_ａ'ＣＲ^２４ＯＨ
であってよく;および、Ｅ'およびＧ'が一緒になってＣＲ^２７-Ｃ(Ｒ^２６)_２また
はＣ=ＣＲ^２６である時、その場合、Ｄ'はさらにＣＲ^２４=ＣＲ^２４またはＣ＝
Ｃであってよく;およびａ'は１-６であり、ｂ'は０-１であり、ｃ'は０-２であ
る。Suitably, D ′ is a bond or [C (R²⁴)₂]_{a '}, [C (R²⁴)₂]_{a '} CO, CO, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}, O [C (R²⁴)₂]_{a '}, S [C (R²⁴)₂ ]_{a '}, O [C (R²⁴)₂]_{a '}CO, [C (R²⁴)₂]_{c '}OCO, NR²⁵[C (R^{2 4} )₂]_{a '}, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}CO, [C (R₂₄)₂]_{c '}NR²⁵CO
, NR²⁵CO [C (R²⁴)₂]_{a '}, NR²⁵SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}, [C (R ²⁴ )₂]_{c '}NR²⁵SO₂, CR²⁴= CR²⁴CO, C=CCO, (C (R²⁴ )₂)_{c '}SO₂, SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂
, NR²⁵SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, O [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, SO ₂ NR²⁵[C (R²⁴)₂]_1-2, [C (R²⁴)₂]_{b '}COO [C (R²⁴)₂]₂,
[C (R²⁴)₂]_{b '}CONR²⁵[C (R²⁴)₂]_1-2And E 'and
G 'together CR²⁷-C (R²⁶)₂, Then D ′ is additionally O
, NR²⁵, CONR²⁵, SO₂NR²⁵, OCONR²⁵, NR²⁵COO
, NR²⁵CONR²⁵, [C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{b '}, [C (
R²⁴)₂]_{a '}O [C (R²⁴)₂]_{b '}, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, NR^2
5[C (R²⁴)₂]_{a '}O, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, O [C (R²⁴)
₂)]_{a '}NR²⁵, O [C (R²⁴)₂]_{a '}O, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}O, SO₂[
C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}O, [C (R²⁴)₂]_{a '}S
O₂NR²⁵, [C (R²⁴)₂] a'CONR²⁵, O [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂N
R²⁵, O [C (R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂ NR²⁵, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, NR²⁵CO [C (R²⁴) ₂ ]_{a '}NR²⁵, NR²⁵SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, (C (R²⁴)₂)
_{a '}S (C (R²⁴)₂)_{b '}, COO, CR²⁴OH, C (R²⁴)_{a '}CR²⁴OH
And E 'and G' together form CR²⁷-C (R²⁶)₂Also
Is C = CR²⁶, Then D ′ is further CR²⁴= CR²⁴Or C=
And a 'is 1-6, b' is 0-1, and c 'is 0-2.
You.

【００５２】 適切には、Ｒ^２４は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^２５は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｅ'およびＧ'はともにＮＣ(Ｒ^２６)_２、ＮＣ(Ｒ^２６)_２Ｃ(Ｒ^２６) _２ 、ＣＲ^２７Ｃ(Ｒ^２６)_２またはＣ=ＣＲ^２６である。 適切には、Ｒ^２６は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、Ｒ^２７は水素、ＯＲ^２８、ＮＨＲ^２８、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^２８、Ｓ
Ｒ^２９、ＣＯＲ^２９、ＣＨＯＨＲ^２９、ＣＯ_２Ｒ^２９、ＮＨＣＯＲ^２９、ＮＨＣ
Ｏ_２Ｒ^２９、ＮＨＳＯ_２Ｒ^２９、またはＯＣＯＮＨＲ^２９である。Suitably, R²⁴Is hydrogen or C_1-6Alkyl. Suitably, R²⁵Is hydrogen or C_1-6Alkyl. Suitably, E ′ and G ′ are both NC (R²⁶)₂, NC (R²⁶)₂C (R²⁶) ₂ , CR²⁷C (R²⁶)₂Or C = CR²⁶It is. Suitably, R²⁶Is hydrogen or C_1-6Alkyl. Suitably, R²⁷Is hydrogen, OR²⁸, NHR²⁸, CN, NO₂, R²⁸, S
R²⁹, COR²⁹, CHOHR²⁹, CO₂R²⁹, NHCOR²⁹, NHC
O₂R²⁹, NHSO₂R²⁹Or OCONHR²⁹It is.

【００５３】 適切には、Ｒ^２８は水素、Ｃ_１-５アルキル、アリールまたはアラルキルであ
る。 適切には、Ｒ^２９はＣ_１-５アルキル、アリールまたはアラルキルである。 適切には、Ｒは１またはそれ以上の水素またはＣ_１-６アルキルであり、また
はＲはオキソである。 適切には、Ｊ'はＣＯまたはＳＯ_２である。 適切には、Ｌ'はＮＲ^３０、Ｏ、またはＣ(Ｒ^３０)_２である。 適切には、Ｒ^３０は水素またはＣ_１-６アルキルである。 適切には、置換基Ｅは、以下の基から選択される:Suitably, R ²⁸ is hydrogen, C _1-5 alkyl, aryl or aralkyl. Suitably, R ²⁹ is C _1-5 alkyl, aryl or aralkyl. Suitably, R is one or more hydrogen or C _1-6 alkyl, or R is oxo. Suitably, J 'is CO or SO _2. Suitably, L ′ is NR ³⁰ , O, or C (R ³⁰ ) ₂ . Suitably, R ³⁰ is hydrogen or C _1-6 alkyl. Suitably, the substituent E is selected from the following groups:

【００５４】[0054]

【化２１】 Embedded image

【００５５】 好ましくは、Ｅは、式(ａ)、(ｂ)および(ｇ)から選択される。 適切には、Ｅが式(ａ)の時、適切には、Ｒ^３１およびＲ^３２は独立に水素また
はＣ_１-６アルキルである;適切には、Ｒ^３３は、水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ
_２Ｒ^３７、ＮＨＣＯ_２Ｒ^３８、ヒドロキシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲン
であり、ここで、Ｒ^３７は水素またはＣ_１-６アルキルであり、およびＲ^３８は
Ｃ_１-６アルキルである;適切には、Ｒ^３４およびＲ^３５は独立に水素、Ｃ_１-６
アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル、アラルキルであり、または、それらが結合
している窒素原子と一緒になって酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２の
ヘテロ原子を含む、置換されていてよい５〜７員の複素環式環を形成する;適切
には、Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｆ、ＣＲ^３９=ＣＲ^４０、Ｃ=Ｃ、またはＣＲ^３９Ｒ^４０ であり、ここで、Ｒ^３９およびＲ^４０は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであ
り、およびここで、ｆは０、１または２であり、またはＢはＮＲ^４１であり、こ
こで、Ｒ^４１は水素、Ｃ_１-６アルキルまたはフェニルＣ_１-６アルキルである;
および適切には、Ｒ^３６は水素であり、または、Ｒ^３６はＲ^３０と一緒になって
基Ｄを形成し、ここで、Ｄは(ＣＲ^４２Ｒ^４３)_ｇであり、ここで、ｇは２、３ま
たは４であり、およびＲ^４２およびＲ^４３は独立に水素またはＣ_１-６アルキル
であり、またはＤは(ＣＲ^４２Ｒ^４３)_ｈ-Ｇであり、ここで、ｈは０、１、２ま
たは３であり、およびＧは酸素、硫黄またはＣＲ^４２=ＣＲ^４３である。適切に
は、ｄは１〜４の整数である;およびｅは１〜２の整数である。Preferably, E is selected from formulas (a), (b) and (g). Suitably, when E is formula (a), suitably R³¹And R³²Is independently hydrogen or
Is C_1-6Alkyl; suitably R³³Is hydrogen, C_1-6Alkyl, CO
₂R³⁷, NHCO₂R³⁸, Hydroxy, C_1-6Alkoxy or halogen
Where R³⁷Is hydrogen or C_1-6Alkyl and R³⁸Is
C_1-6Alkyl; suitably R³⁴And R³⁵Is independently hydrogen, C_1-6
Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, aralkyl, or they are bonded
One or two selected from oxygen, nitrogen or sulfur together with the nitrogen atom
Forming an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring containing heteroatoms; suitable
B is oxygen, S (O)_f, CR³⁹= CR⁴⁰, C = C, or CR³⁹R⁴⁰ Where R³⁹And R⁴⁰Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl
And where f is 0, 1 or 2 or B is NR⁴¹And this
Where R⁴¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl or phenyl C_1-6Is alkyl;
And suitably R³⁶Is hydrogen, or R³⁶Is R³⁰Together with
Forming a group D, wherein D is (CR⁴²R⁴³)_gWhere g is a few
Or 4 and R⁴²And R⁴³Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl
Or D is (CR⁴²R⁴³)_h-G, where h is 0, 1, 2 or
Or 3 and G is oxygen, sulfur or CR⁴²= CR⁴³It is. Properly
Is d is an integer from 1 to 4; and e is an integer from 1 to 2.

【００５６】 適切には、Ｅが式(ｂ)である時、適切には、Ｒ^４４は水素またはＣ_１-６アル
キルであり、またはＲ^４４およびＲ^３３は一緒になって基-Ｋ-を形成し、ここで
、Ｋは(ＣＲ^４８Ｒ^４９)_ｋであり、ここで、ｋは２、３、または４であり、およ
びＲ^４８およびＲ^４９は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＫは(
ＣＲ^４８Ｒ^４９)_ｌ-Ｌであり、ここで、ｌは０、１、２、または３であり、およ
びＬは酸素、硫黄またはＣＲ^４８=ＣＲ^４９である;適切には、Ｒ^４５は水素また
はＣ_１-６アルキルである;適切には、Ｒ^４６およびＲ^４７は独立に水素またはＣ _１-６ アルキルである;適切には、Ｊは酸素、ＣＲ^５０Ｒ^５１、またはＮＲ^５２で
あり、ここで、適切には、Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２は独立に水素またはＣ_{１ -６} アルキルであり、またはＪは基Ｓ(Ｏ)_ｍであり、ここで、ｍは０、１または
２である;および適切には、ｉは１〜３の整数であり、およびｊは１-３の整数で
ある。好ましくは、式(ｂ)の結合の位置は、Ｊに対してパラである。Suitably, when E is formula (b), suitably R⁴⁴Is hydrogen or C_1-6Al
Kill or R⁴⁴And R³³Together form the group -K-, where
, K is (CR⁴⁸R⁴⁹)_kWhere k is 2, 3, or 4, and
And R⁴⁸And R⁴⁹Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or K is (
CR⁴⁸R⁴⁹)_l-L, where l is 0, 1, 2, or 3, and
And L is oxygen, sulfur or CR⁴⁸= CR⁴⁹Suitably, R⁴⁵Is hydrogen or
Is C_1-6Alkyl; suitably R⁴⁶And R⁴⁷Is independently hydrogen or C _1-6 Suitably J is oxygen, CR⁵⁰R⁵¹, Or NR⁵²so
Where, suitably, R⁵⁰, R⁵¹And R⁵²Is independently hydrogen or C_{1 -6} Alkyl or J is a group S (O)_mWhere m is 0, 1 or
And i is suitably an integer from 1 to 3 and j is an integer from 1 to 3
is there. Preferably, the position of the bond in formula (b) is para to J.

【００５７】 適切には、Ｅが式(ｃ)である時、適切には、Ｍは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｐ、ＣＲ^５８=
ＣＲ^５９、Ｃ=Ｃ、またはＣＲ^５８Ｒ^５９であり、ここで、ｐは０、１または２
であり、およびＲ^５８およびＲ^５９は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり
、または適切には、ＭはＮＲ^６０であり、ここで、Ｒ^６０は水素またはアルキル
である; 適切には、Ｒ^５３およびＲ^５４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルで
ある;適切には、Ｒ^５５は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^６１、ＮＨＣＯ_２Ｒ ^６２ 、ヒドロキシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、Ｒ^６１
は水素またはＣ_１-６アルキルであり、およびＲ^６２はＣ_１-６アルキルである;
適切には、Ｒ^５６は水素であり、またはＲ^３０と一緒になってＱ-を形成し、こ
こで、ＱはＣＲ^６３=ＣＲ^６４、ＣＲ^６３=ＣＲ^６４ＣＲ^６３Ｒ^６４、または(Ｃ
Ｒ^６３Ｒ^６４)_ｑであり、ここで、ｑは２または３であり、および適切には、Ｒ
^６３およびＲ^６４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである;適切には、Ｒ^５７ は式(ｄ)または(ｅ)の基から選択される;適切には、ｎは０、１、２または３で
あり、ｏは１-２の整数であり、およびｕは０、１、２または３である。Suitably, when E is formula (c), suitably M is oxygen, S (O)_p, CR⁵⁸=
CR⁵⁹, C = C, or CR⁵⁸R⁵⁹Where p is 0, 1 or 2
And R⁵⁸And R⁵⁹Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl
Or, suitably, M is NR⁶⁰Where R⁶⁰Is hydrogen or alkyl
Suitably, R⁵³And R⁵⁴Is independently hydrogen or C_1-6With alkyl
Yes; suitably R⁵⁵Is hydrogen, C_1-6Alkyl, CO₂R⁶¹, NHCO₂R ⁶² , Hydroxy, C_1-6Alkoxy or halogen, where R⁶¹
Is hydrogen or C_1-6Alkyl and R⁶²Is C_1-6Is alkyl;
Suitably, R⁵⁶Is hydrogen, or R³⁰Together with Q to form
Where Q is CR⁶³= CR⁶⁴, CR⁶³= CR⁶⁴CR⁶³R⁶⁴, Or (C
R⁶³R⁶⁴)_qWhere q is 2 or 3 and suitably R
⁶³And R⁶⁴Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl; suitably R⁵⁷ Is selected from groups of formula (d) or (e); suitably, n is 0, 1, 2, or 3
Where o is an integer of 1-2, and u is 0, 1, 2 or 3.

【００５８】 適切には、Ｅが式(ｆ)である時、Ｒ^６６およびＲ^６７は独立に水素またはＣ_{１ -６} アルキルである;適切には、Ｒ^６８およびＲ^６９は独立に水素、Ｃ_１-６アル
キル、Ｃ_３-７シクロアルキル、アラルキルであり、またはそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテ
ロ原子を含む、置換されていてよい５〜７員の複素環式環を形成する;適切には
、Ｔは-(ＣＲ^７０Ｒ^７１)_ｗ-または-Ｏ(ＣＲ^７０Ｒ^７１)_ｘ-であり、ここで、Ｒ ^７０ およびＲ^７１は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、ここで、ｗは２
または３であり、およびｘは１、２または３である;適切には、Ｗは酸素、Ｓ(Ｏ
)_ｙであり、ここで、ｙは０、１または２であり、またはＷはＮＲ^７２であり、
ここで、Ｒ^７２は水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＷはＣＲ^７３=ＣＲ ^７４ 、Ｃ=Ｃ、またはＣＲ^７３Ｒ^７４であり、ここで、Ｒ^７３およびＲ^７４は独
立に水素またはＣ_１-６アルキルである;および適切には、ｖは１-４の整数であ
る。Suitably, when E is formula (f), R⁶⁶And R⁶⁷Is independently hydrogen or C_{1 -6} Alkyl; suitably R⁶⁸And R⁶⁹Is independently hydrogen, C_1-6Al
Kill, C_3-7Cycloalkyl, aralkyl, or
Together with one or more nitrogen atoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur
Forming an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring containing
, T is-(CR⁷⁰R⁷¹)_w-Or-O (CR⁷⁰R⁷¹)_x-Where R ⁷⁰ And R⁷¹Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl, where w is 2
Or 3 and x is 1, 2 or 3; suitably W is oxygen, S (O
)_yWhere y is 0, 1 or 2, or W is NR⁷²And
Where R⁷²Is hydrogen or C_1-6Alkyl or W is CR⁷³= CR ⁷⁴ , C = C, or CR⁷³R⁷⁴Where R⁷³And R⁷⁴Is German
Hydrogen or C_1-6And v is suitably an integer from 1-4.
You.

【００５９】 適切には、Ｅが式(ｇ)である時、Ｒ^７５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{１ -６} アルキルまたはＣ_１-６アルコキシであり、またはＲ^７５およびＲ^３０は一緒
になって基-Ｘ-を形成し、ここで、Ｘは(ＣＲ^７８Ｒ^７９)_ａａであり、ここで、
ａａは２、３または４であり、およびＲ^７８およびＲ^７９は独立に水素またはＣ _１-６ アルキルであり、またはＸは(ＣＲ^７８Ｒ^７９)_ａｂ-Ｙであり、ここで、ａ
ｂは０、１、２または３であり、およびＹは酸素、硫黄またはＣＲ^７８=ＣＲ^７
９である;適切には、Ｒ^７６は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^８０、ＮＨＣＯ _２ Ｒ^８１、ヒドロキシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、Ｒ
^８０は水素またはＣ_１-６アルキルであり、およびＲ^８１はＣ_１-６アルキルであ
る;適切には、Ｒ^７７は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ
原子を含む、置換されていてよい５〜７員の飽和または部分的に飽和の複素環式
環であり、または、Ｒ^７７は窒素原子を含むおよび、酸素、窒素または硫黄から
選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてよい６,６また
は６,５二環式環である;および適切には、ｚは１-２の整数である。Suitably, when E is formula (g), R⁷⁵Is hydrogen, halogen, hydroxy, C_{1 -6} Alkyl or C_1-6Alkoxy or R⁷⁵And R³⁰Is together
To form a group -X-, where X is (CR⁷⁸R⁷⁹)_aaWhere
aa is 2, 3 or 4;⁷⁸And R⁷⁹Is independently hydrogen or C _1-6 Alkyl or X is (CR⁷⁸R⁷⁹)_ab-Y where a
b is 0, 1, 2 or 3 and Y is oxygen, sulfur or CR⁷⁸= CR^7
9Suitably, R⁷⁶Is hydrogen, C_1-6Alkyl, CO₂R⁸⁰, NHCO ₂ R⁸¹, Hydroxy, C_1-6Alkoxy or halogen, where R
⁸⁰Is hydrogen or C_1-6Alkyl and R⁸¹Is C_1-6Alkyl
Suitably; R⁷⁷Is 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur
Optionally substituted 5-7 membered saturated or partially saturated heterocyclic containing atoms
A ring, or R⁷⁷Contains a nitrogen atom and from oxygen, nitrogen or sulfur
An optionally substituted 6,6 or optionally substituted further heteroatom
Is a 6,5 bicyclic ring; and suitably z is an integer of 1-2.

【００６０】 適切には、Ｅが式(ｈ)である時、Ｒ^８２は水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_１-６ア
ルコキシまたはハロゲンであり、またはＲ^８２はＲ^３０と一緒になって、基-Ａ
Ａ-を形成し、ここで、ＡＡは(ＣＲ^８７Ｒ^８８)_ａｄであり、ここで、ａｄは１
、２または３であり、およびＲ^８７およびＲ^８８は独立に水素またはＣ_１-６ア
ルキルであり、またはＡＡは(ＣＲ^８７ＣＲ^８８)_ａｅ-ＡＢであり、ここで、ａ
ｅは０、１または２であり、およびＡＢは酸素、硫黄、ＣＲ^８７=ＣＲ^８８、Ｃ
Ｒ^８７=Ｎ、ＣＲ^８７ＮＲ^８８またはＮ=Ｎである;適切には、Ｒ^８３およびＲ^８
４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである;適切には、Ｒ^８５およびＲ^８６は
独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル、アラルキルであり、ま
たはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から
選択される１〜２のヘテロ原子を含む置換されていてよい５〜７員の複素環式環
を形成する;適切には、Ｚは酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３のヘテ
ロ原子を含む、置換されていてよい５〜７員の複素環式環である;および適切に
はａｃは０-４である。Suitably, when E is formula (h), R ⁸² is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy or halogen, or R ⁸² is taken together with R ³⁰ Group-A
Forming A-, where AA is (CR ⁸⁷ R ⁸⁸ ) _ad , where ad is 1
, 2 or 3, and R ⁸⁷ and R ⁸⁸ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or AA is (CR ⁸⁷ CR ⁸⁸ ) _ae -AB, wherein a
e is 0, 1 or 2 and AB is oxygen, sulfur, CR ⁸⁷ = CR ⁸⁸ , C
R ⁸⁷ = N, CR ⁸⁷ NR ⁸⁸ or N = N; suitably R ⁸³ and R ^8
4 is independently hydrogen or C _1-6 alkyl; suitably, R ⁸⁵ and R ⁸⁶ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, aralkyl, or Together with the nitrogen atom to form an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring containing 1-2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur; Is an optionally substituted 5-7 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur; and suitably ac is 0-4.

【００６１】 適切には、Ｅが式(ｉ)である時、Ｒ^８９は水素またはＣ_１-６アルキルであり
、または、Ｒ^８９およびＲ^３０は一緒になって基-ＡＤ-を形成し、ここで、ＡＤ
は(ＣＲ^９４Ｒ^９５)_ａｈであり、ここで、ａｈは２、３または４であり、および
Ｒ^９４およびＲ^９５は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＡＤは(
ＣＲ^９４Ｒ^９５)_ａｉ-ＡＥであり、ここで、ａｉは０、１、２または３であり、
およびＡＥは酸素、硫黄またはＣＲ^９４=ＣＲ^９５である;適切には、Ｒ^９０およ
びＲ^９１は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル、アラルキル
であり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素ま
たは硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む、置換されていてよい５〜７
員の複素環式環を形成する;適切には、Ｒ^９２およびＲ^９３は独立に、水素また
はＣ_１-６アルキルである;適切には、ＡＣは酸素、ＣＲ^９６Ｒ^９７またはＮＲ^{９ ８} であり、ここで、Ｒ^９６、Ｒ^９７およびＲ^９８は独立に水素またはＣ_１-６ア
ルキルであり、またはＡＣは基Ｓ(Ｏ)_ａｊであり、ここで、ａｊは０、１または
２である;適切には、ａｆは１-３の整数であり、ａｇは１-４の整数であり、お
よびａｈは０-４である。Suitably, when E is formula (i), R ⁸⁹ is hydrogen or C _1-6 alkyl, or R ⁸⁹ and R ³⁰ together form a group —AD— Where AD
Is (CR ⁹⁴ R ⁹⁵ ) _ah , wherein ah is 2, 3 or 4, and R ⁹⁴ and R ⁹⁵ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or AD is (
CR ⁹⁴ R ⁹⁵ ) _ai -AE, wherein ai is 0, 1, 2 or 3;
And AE is oxygen, sulfur or CR ⁹⁴ = CR ⁹⁵ ; suitably, R ⁹⁰ and R ⁹¹ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, aralkyl, or Optionally substituted 5-7, including 1-2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur, together with the nitrogen atom to which they are attached.
To form a membered heterocyclic ring; ^{Suitably, R 92} and ^{R 93} are independently are hydrogen or _{C 1-6} alkyl; Suitably, AC is ^oxygen, with ^CR 96 ^{R 97} or ^{NR 9 8} Wherein R ⁹⁶ , R ⁹⁷ and R ⁹⁸ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl, or AC is a group S (O) _aj , wherein aj is 0, 1 or 2 Suitably, af is an integer of 1-3, ag is an integer of 1-4, and ah is 0-4.

【００６２】 好ましくは、Ａ'はフェニルであり、Ｒ^１は１またはそれ以上のＣ_１-６アルキ
ル、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２ＣＯＲ^４、ＣＦ_３、Ｃ_１-６アルコキシ、またはハロゲン
であり、Ｄ'は結合であり、Ｅ'およびＧ'はともにＮＣ(Ｒ^２６)_２であり、Ｒは
水素であり、Ｊ'はＣＯであり、Ｌ'はＮＲ^３０であり、およびＥは式(ａ)、(ｂ)
、(ｃ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、または(ｉ)である。Preferably, A ′ is phenyl, and R ¹ is one or more C _1-6 alkyl, (CH ₂ ) _a NR ² COR ⁴ , CF ₃ , C _1-6 alkoxy, or halogen. , D ′ is a bond, E ′ and G ′ are both NC (R ²⁶ ) ₂ , R is hydrogen, J ′ is CO, L ′ is NR ³⁰ and E is of the formula ( a), (b)
, (C), (f), (g), (h), or (i).

【００６３】 より好ましくは、Ａ'はフェニルであり、Ｒ^１は１またはそれ以上のＣ_１-６ア
ルキル、ＣＦ_３、またはハロゲンであり、Ｄ'は結合であり、Ｅ'およびＧ'は一
緒になってＮＣＨ_２であり、Ｒは水素であり、Ｊ'はＣＯであり、Ｌ'はＮＨであ
り、およびＥは式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、または(ｉ)である。よ
り好ましくは、Ｅが式(ａ)である時、Ｌ'はＢ-(ＣＲ^３１Ｒ^３２)_ｄ-ＮＲ^３４Ｒ
^３５に対してメタで、および(Ｒ^３３)_ｅに対してパラで式(ａ)に結合し、ここで
、Ｂは酸素またはＣＲ^３９Ｒ^４０であり、Ｒ^３１およびＲ^３２は水素であり、Ｒ ^３３ はメトキシまたはヨウ素であり、Ｒ^３４およびＲ^３５は独立にＣ_３-６アル
キルであり、またはＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合している窒素と一緒に
なって、１またはそれ以上のＣ_１-６アルキルで置換されていてよい５または６
員の複素環式環を形成し、Ｒ^３６は水素であり、ｄは２または３であり、および
ｅは１である。最も好ましくは、Ｅが式(ｂ)である時、Ｌ'はＪに対してパラ位
で式(ｂ)に結合し、Ｊは酸素であり、Ｒ^４４は水素であり、Ｒ^４６およびＲ^４７ は水素であり、Ｒ^４５はＣ_３-６アルキルであり、ｉは２でありおよびｊは１で
ある。More preferably, A ′ is phenyl and R¹Is one or more C_1-6A
Lequil, CF₃Or halogen, D 'is a bond, and E' and G 'are
NCH₂R is hydrogen, J 'is CO and L' is NH.
And E is of formula (a), (b), (c), (f), (g), (h), or (i). Yo
More preferably, when E is formula (a), L ′ is B- (CR³¹R³²)_d-NR³⁴R
³⁵Meta to and (R³³)_eTo para (a), where
, B is oxygen or CR³⁹R⁴⁰And R³¹And R³²Is hydrogen and R ³³ Is methoxy or iodine;³⁴And R³⁵Is independently C_3-6Al
Kill or R³⁴And R³⁵Together with the nitrogen to which they are attached
Become one or more C_1-65 or 6 optionally substituted with alkyl
To form a membered heterocyclic ring;³⁶Is hydrogen, d is 2 or 3, and
e is 1. Most preferably, when E is formula (b), L ′ is para to J.
And J is oxygen, and R⁴⁴Is hydrogen and R⁴⁶And R⁴⁷ Is hydrogen and R⁴⁵Is C_3-6Alkyl, i is 2 and j is 1
is there.

【００６４】 最も好ましくは、Ａ'はフェニルであり、Ｒ^１は２、３-位で置換された２つの
メチルまたはクロロ基であり、Ｄ'は結合であり、Ｅ'およびＧ'は一緒になって
ＮＣＨ_２であり、Ｒは水素であり、Ｊ'はＣＯであり、Ｌ'はＮＨであり、および
Ｅは式(ａ)または(ｂ)である。最も好ましくは、Ｅが式(ａ)である時、Ｌ'はＢ-
(ＣＲ^３１Ｒ^３２)_ｄ-ＮＲ^３４Ｒ^３５に対してメタで、および(Ｒ^３３)_ｅに対し
てパラで式(ａ)に結合し、ここで、Ｂは酸素またはＣＨ_２であり、Ｒ^３１および
Ｒ^３２は水素であり、Ｒ^３３はメトキシであり、Ｒ^３４およびＲ^３５は独立にイ
ソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチルであり、またはＲ^３４およびＲ^３５は、それらが
結合している窒素と一緒になって１-(２,２,４,４-テトラメチルピペリジニル)
であり、Ｒ^３６は水素であり、ｄは２または３であり、およびｅは１である。最
も好ましくは、Ｅが式(ｂ)である時、Ｌ'はＪに対してパラで式(ｂ)に結合し、
Ｊは酸素であり、Ｒ^４４は水素であり、Ｒ^４６およびＲ^４７は水素であり、Ｒ^{４ ５} はイソプロピルであり、ｉは２であり、およびｊは１である。Most preferably, A ′ is phenyl, R ¹ is two methyl or chloro groups substituted at the 2,3-position, D ′ is a bond, and E ′ and G ′ together Is NCH ₂ , R is hydrogen, J ′ is CO, L ′ is NH, and E is of formula (a) or (b). Most preferably, when E is formula (a), L 'is B-
(CR ³¹ R ³² ) _d -NR ³⁴ R ³⁵ is attached to formula (a) meta to (R ³³ ) _e and para to ( _e ) wherein B is oxygen or CH ₂ ; ³¹ and R ³² are hydrogen, R ³³ is methoxy, R ³⁴ and R ³⁵ are independently isopropyl, tert-butyl, or R ³⁴ and R ³⁵ together with the nitrogen to which they are attached 1- (2,2,4,4-tetramethylpiperidinyl)
R ³⁶ is hydrogen, d is 2 or 3, and e is 1. Most preferably, when E is formula (b), L ′ is attached to formula (b) para to J;
J is ^{oxygen, R 44} is ^{hydrogen, R 46} and ^{R 47} are ^{hydrogen, R 4 5} is isopropyl, i is 2, and j is 1.

【００６５】 「Ｃ_１−６アルキル」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、鎖長
が特別に限定されない限り、１〜６個の炭素原子から成る直鎖状または分枝鎖状
の基を表すのに用い、限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプ
ロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル等が含まれ
る。The term “C _1-6 alkyl” is used herein in all instances where a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms is used unless the chain length is specifically limited. Used to represent a branched group, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and the like.

【００６６】 「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に
、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素原子由来の基を意味するのに用い、いずれも
交換可能である。 「シクロアルキル」および「環式アルキル」なる用語は、本明細書中、出てく
る全ての場合に、さらに不飽和を含んでもよい単環または二環式縮合環系であっ
てよい、３〜７個炭素原子を好ましくは含む環式基を意味するのに用い、限定さ
れないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４-テ
トラヒドロナフチル等が含まれる。The terms “halo” or “halogen” are used herein in all instances to refer to groups derived from chlorine, fluorine, iodine and bromine atoms, both of which are interchangeable. is there. The terms "cycloalkyl" and "cyclic alkyl" are used herein in all instances where they may be mono- or bicyclic fused ring systems which may contain additional unsaturation. Used to mean a cyclic group preferably containing 7 carbon atoms, including but not limited to cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl and the like.

【００６７】 「アルケニル」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、鎖長が限定
されない限り、２〜６個の炭素原子から成る直鎖状または分枝鎖状の基を表すた
めに用い、限定されないが、エテニル、１-プロペニル、２-プロペニル、２-メ
チル-１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル等が含まれる。 「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書中、環中の２つの炭素原子間に少
なくとも一つの二重結合を有する、好ましくは５〜８の炭素の環式基を意味する
のに用い、限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる
。The term “alkenyl” is used herein in all cases where, unless the chain length is limited, a straight-chain or branched group consisting of 2 to 6 carbon atoms. Used to represent, but is not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like. The term "cycloalkenyl" is used herein to mean a cyclic group of preferably 5 to 8 carbons having at least one double bond between two carbon atoms in the ring, But not limited to cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.

【００６８】 「アルキニル」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、鎖長が特別
に限定されない限り、鎖中の２つの炭素原子間に少なくとも一つの三重結合が存
在する、２〜８個の炭素原子から成る直鎖状および分枝鎖状の基を表すのに用い
、限定されないが、アセチレン、１-プロピレン、２-プロピレン等が挙げられる
。 「アリール」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、二または三環
式系を含んでもよい６-１４員の飽和または不飽和の芳香族環(複数も)または環
系を意味するのに用い、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フ
ェナントリル、アントラセニル等が挙げられる。The term “alkynyl” is used herein in all cases where there is at least one triple bond between two carbon atoms in the chain, unless the chain length is specifically limited. Used to represent linear and branched groups of 2 to 8 carbon atoms, including but not limited to acetylene, 1-propylene, 2-propylene and the like. The term "aryl" is used herein to refer to a 6-14 membered saturated or unsaturated aromatic ring (s) or ring system which may include a bi- or tricyclic system in all cases where it occurs. Used to mean, but is not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, phenanthryl, anthracenyl and the like.

【００６９】 「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、二また
は三環式系を含んでもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４のヘテ
ロ原子を含む５-１４員の飽和または不飽和芳香族環(複数も)または環式系を意
味するのに用い、限定されないが、インドリル、ベンゾフラニル、チアナフテニ
ル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル等が含
まれる。 「アラルキル」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、前に定義し
たアルキル基に結合する、前に定義したアリール基を意味するのに用い、例えば
、ベンジルまたはフェネチル等が含まれる。The term “heteroaryl” is used herein to refer to one to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur which in all cases appear to include bi- or tricyclic systems. 5-14 membered saturated or unsaturated aromatic ring (s) or cyclic system (s), including, but not limited to, indolyl, benzofuranyl, tianaphthenyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl Etc. are included. The term "aralkyl" is used herein to refer to an aryl group as defined above, in all instances where it is attached to an alkyl group, as defined above, for example, benzyl or phenethyl and the like. included.

【００７０】 「アルコキシ」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、鎖長が限定
されない限り、１〜６個の炭素原子から成る直鎖状または分枝鎖状の基を表すた
めに用い、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポ
キシ等が挙げられる。 「オキソ」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、置換基として化
学基に結合する二重結合の酸素原子を意味するのに用いる。 「ヒドロキシＣ_１-６アルキル」および「ヒドロキシアルキル」なる用語は、
本明細書中、前に定義したＣ_１-６アルキル基に結合するヒドロキシル基を意味
するのにどちらも用い、限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ-プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ-ブタノール、ｓｅｃ-ブタノール、イソブタノー
ル、ｔｅｒｔ-ブタノール等が含まれる。The term “alkoxy” is used herein in all cases where, unless the chain length is limited, a straight-chain or branched group of 1 to 6 carbon atoms. Used to represent, but is not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and the like. The term "oxo" is used herein in all cases where it occurs to mean a double bonded oxygen atom that is attached to a chemical group as a substituent. The terms “hydroxyC _1-6 alkyl” and “hydroxyalkyl”
As used herein, neither is used to mean a hydroxyl group attached to a C _1-6 alkyl group as defined above, but is not limited to methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol. , Isobutanol, tert-butanol and the like.

【００７１】 「Ｃ_１-４アルコキシアルキル」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場
合に、エーテル、例えばＣＨ_３-ＣＨ_２-Ｏ-ＣＨ_２-ＣＨ_２-ＣＨ_３のような前に
定義したアルキル基に結合する前に定義したＣ_１-４アルコキシ基を意味するの
に用いる。 「ヒドロキシＣ_１-６アルコキシ」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての
場合に例えばＨＯ-ＣＨ_２-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ_３のような、前で定義したアルコキシ
基に結合するヒドロキシル基を意味するのに用いる。The term “C _1-4 alkoxyalkyl” is used herein in all cases where it appears as ethers, for example CH ₃ —CH ₂ —O—CH ₂ —CH ₂ —CH ₃ Used to mean a C _1-4 alkoxy group, as defined before, attached to an alkyl group, as defined above. The term “hydroxy C _1-6 alkoxy” is used herein in all cases where hydroxyl is attached to an alkoxy group as defined above, for example HO—CH ₂ —CH (OH) CH _3. Used to denote a group.

【００７２】 「Ｃ_１-６アルコキシＣ_１-６アルコキシ」なる用語は、本明細書中、出てくる
全ての場合に、前で定義したアルコキシ基で置換される、前で定義したアルコキ
シ基を意味するのに用いる。 「アシルオキシ」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、-Ｏ-Ｃ(
Ｏ)-Ｒ(ここで、Ｒは水素またはＣ_１-６アルキルである)を意味するのに用いる
。 「Ｃ_１-４アルカノイル」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、
Ｃ(Ｏ)Ｃ_１-４アルキル基(ここで、アルキル基は前に定義したものである)を意
味するのに用いる。The term “C _1-6 alkoxyC _1-6 alkoxy” as used herein refers to an alkoxy group as defined above, which is substituted at all occurrences of the above with an alkoxy group as defined above. Used to mean. The term "acyloxy" is used herein in all instances where it is --OC (
O) -R where R is hydrogen or _C1-6alkyl . The term “C _1-4 alkanoyl” is used herein in all cases where it appears
_Used to denote a C (O) C _1-4 alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above.

【００７３】 「ヘテロ原子」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、酸素原子、
硫黄原子または窒素原子を意味するのに用いる。ヘテロ原子が窒素の場合、ＮＲ _ａ Ｒ_ｂ基(ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル
であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、飽和または不飽和
の５-、６-または７-員環を形成する)を形成してもよく、限定されないが、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン等が含まれる。飽和ま
たは不飽和の５-、６-または７-員環は、環中に１またはそれ以上のさらなるヘ
テロ原子を有していてよいことが認識されるであろう。The term “heteroatom” is used herein to refer to all cases where an oxygen atom,
Used to mean sulfur or nitrogen. When the heteroatom is nitrogen, NR _a R_bGroup (where R_aAnd R_bIs independently hydrogen or C₁~ C₆The alkyl of
Or, together with the nitrogen to which they are attached, is saturated or unsaturated
To form a 5-, 6- or 7-membered ring), but is not limited to
Lysine, piperidine, piperazine, morpholine, pyridine and the like are included. Saturated
Or an unsaturated 5-, 6- or 7-membered ring may have one or more additional rings in the ring.
It will be appreciated that it may have terror atoms.

【００７４】 「複素環」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、１またはそれ以
上の環系が１またはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和または、完全に、あるいは
部分的に不飽和の５-１０員の環式系(環式環系が別に限定されない限り)を意味
するのに用い、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等が含まれる。 「置換されていてよい」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、任
意の置換基が１またはそれ以上のＣ_１-６アルキルである、置換されていてよい
５〜７員の複素環式環を意味するのに用いる。 「ＣＣＲ５媒介疾患状態」なる用語は、本明細書中、出てくる全ての場合に、
ＣＣＲ５が媒介する(またはＣＣＲにより調整される)いずれかの疾患状態を意味
するのに用いる。The term “heterocycle” is used herein in all instances where one or more ring systems contain one or more heteroatoms, saturated or fully or partially Used to mean an unsaturated 5-10 membered cyclic system (unless the cyclic ring system is otherwise limited), including but not limited to pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, etc. . The term "optionally substituted", when all of the in specification, coming out, any substituent is one or more of C _1-6 alkyl, optionally substituted 5-7 Used to mean a membered heterocyclic ring. The term “CCR5-mediated disease state” is used herein in all instances where
Used to refer to any disease state mediated by (or modulated by) CCR5.

【００７５】 適当には、式(Ｉ)の医薬上許容される塩には、限定されないが、ヒドロクロラ
イド、スルフェート、ホスフェート、ジホスフェート、ヒドロブロマイドおよび
ニトレートのような無機酸との塩または、マレート、マリエート、フマレート、
タートレート、スクシネート、シトレート、アセテート、ラクテート、メタンス
ルホネート、ｐ-トルエンスルホネート、パルミテート、サリチレートおよびス
テアレートのような有機酸との塩が含まれる。Suitably, pharmaceutically acceptable salts of the formula (I) include, but are not limited to, salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulfates, phosphates, diphosphates, hydrobromides and nitrates, or malates. , Mariate, Fumarate,
Includes salts with organic acids such as tartrate, succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, palmitate, salicylate and stearate.

【００７６】 本発明の化合物は、非溶解ならびに溶解形態(水和形態を含む)で存在すること
ができる。一般に、水、エタノール等の医薬上許容される溶媒を用いる溶解形態
が、本発明の目的のための非溶解形態と同じ価値を有する。 本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、ラセミ
体または任意に活性の形態で存在していてよい。立体中心は、ＲおよびＳ配置の
いずれかの組み合わせ、例えば(Ｒ,Ｒ)、(Ｒ,Ｓ)、(Ｓ,Ｓ)または(Ｓ,Ｒ)であっ
てよい。これらの化合物の全ては、本発明の範囲内にある。The compounds of the present invention can exist in undissolved as well as dissolved forms, including hydrated forms. Generally, dissolved forms using pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, etc., have the same value as undissolved forms for the purposes of the present invention. The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic or optionally active form. The stereocenter may be in any combination of the R and S configurations, for example (R, R), (R, S), (S, S) or (S, R). All of these compounds are within the scope of the present invention.

【００７７】 本発明の好ましい化合物は、以下の化合物である。: Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-フェ
ニル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-フェ
ニルピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
アエトアミド-メチルフェニル) ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド;Preferred compounds of the present invention are the following: : N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) Ethoxy-4-methoxyphenyl] -4-phenylpiperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Aetamido-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
(Trifluoromethylphenyl) piperazine-1-carboxamide;

【００７８】 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
６-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド;N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
6-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide;

【００７９】 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-(３-メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
４-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-フェニルピペラジン-１-カルボキサミド;N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4- (3-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [ 3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
4-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4-phenylpiperazine-1-carboxamide;

【００８０】 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノン-６-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
５-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
シアノフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド;および、 Ｎ-[２,３-ジヒドロ-１'-イソプロピル-スピロ[ベンゾフラン-５-イル-３,４'
-ピペリジン]]-４-(２,３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド。N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dihydro-2 (1H) -quinolinone-6-yl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
5-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
(Cyanophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide; and N- [2,3-dihydro-1′-isopropyl-spiro [benzofuran-5-yl-3,4 ′
-Piperidine]]-4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide.

【００８１】 本発明のより好ましい化合物は、以下の化合物である。: Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド;および、 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
４-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド;および、 Ｎ-[２,３-ジヒドロ-１'-イソプロピル-スピロ[ベンゾフラン-５-イル-３,４'
-ピペリジン]]-４-(２,３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド。More preferred compounds of the present invention are the following compounds. : N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; and N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
3-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
4-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; and N- [2,3-dihydro-1'-isopropyl-spiro [benzofuran-5-yl-3,4 '
-Piperidine]]-4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide.

【００８２】 医薬組成物の処方 本発明の医薬上有効な化合物(および医薬上許容されるその塩)は、式(Ｉ)の化
合物(「活性成分」)を、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患(例えば、アトピ
ー性皮膚炎およびアレルギー)、リューマチ性関節炎、サルコイドーシスおよび
他の繊維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のような自己免
疫疾患、炎症性内臓疾患およびＨＩＶ感染、(「ＣＣＲ５-介在疾患状態」)を治
療するのに適した量で、当業者に周知の常套法に従い通常の医薬担体または希釈
剤と組み合わせることにより調製される、常套の投与形態で投与する。これらの
方法には、所望の調製に適するように、成分を混合、顆粒化および圧縮または溶
解することが含まれ得る。Formulation of Pharmaceutical Compositions The pharmaceutically active compounds of the present invention (and pharmaceutically acceptable salts thereof) are useful for converting compounds of formula (I) (“active ingredients”) into COPD, asthma and atopic diseases ( (E.g., atopic dermatitis and allergies), rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrotic diseases, autoimmune diseases such as atherosclerosis, psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory visceral diseases and HIV infection, It is administered in a conventional dosage form prepared by combining it with a conventional pharmaceutical carrier or diluent according to conventional methods well known to those skilled in the art, in an amount suitable for treating "CCR5-mediated disease state"). These methods may involve mixing, granulating and compressing or dissolving the ingredients as appropriate to the desired preparation.

【００８３】 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の
例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例
は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希
釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当
該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。The pharmaceutical carrier employed may be, for example, either a solid or liquid. Examples of solid carriers are lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin,
Acacia, magnesium stearate, stearic acid and the like. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. Similarly, the carrier or diluent may include time delay materials well known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax.

【００８４】 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範
囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。液体担体を用いる
場合、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注
射可能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。A wide variety of pharmaceutical forms can be used. Thus, if a solid carrier is used, the preparation can be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or in the form of a troche or lozenge. The amount of solid carrier will vary widely but preferably will be from about 25 mg to about 1000 mg. When a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a sterile injectable liquid or non-aqueous suspension such as a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, ampoule or the like.

【００８５】 活性成分は、ＣＣＲ５介在疾患状態の治療または予防を必要としている哺乳動
物に、局所投与することもできる。局所投与における治療的効果のために必要と
される活性成分の量は、もちろん、選択される化合物、治療される疾患状態の特
徴および重篤度および治療を受けている哺乳動物と共に変化し、最終的には医師
に任される。活性成分の適切な投与量は、局所投与のためには１.５ｍｇ〜５０
０ｍｇであり、最も好ましい投与量は１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば５〜２５ｍｇ
で、１日に２または３回投与される。The active ingredient can also be administered locally to a mammal in need of treatment or prevention of a CCR5-mediated disease state. The amount of active ingredient required for therapeutic effect in topical administration will, of course, vary with the compound selected, the nature and severity of the disease state being treated and the mammal being treated, Is left to the doctor. Suitable dosages of active ingredient are between 1.5 mg and 50 mg for topical administration.
0 mg, and the most preferred dosage is 1 mg to 100 mg, for example, 5 to 25 mg.
Is administered two or three times a day.

【００８６】 局所投与は、非全身性投与を意味し、表皮、頬側口腔の外部への活性成分の適
用および耳、目および鼻への該化合物の滴注が含まれ、化合物が著しく血流に入
らないようにする。全身投与とは、経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与を意味
する。 活性成分は単独で原料の化学物質として投与することができるが、医薬製剤と
して投与することが好ましい。局所投与の場合、活性成分は、製剤は１０％ｗ/
ｗと多量に含まれてもよいが、好ましくは５％ｗ/ｗを超えない量で含まれてお
り、製剤の０.００１％〜１０％ｗ/ｗ、例えば１重量％〜２重量％を、およびよ
り好ましくは製剤の０.１％〜１％ｗ/ｗを構成してよい。Topical administration means non-systemic administration, which includes application of the active ingredient to the epidermis, outside the buccal cavity and instillation of the compound into the ears, eyes and nose, where the compound has a significant blood flow. Not to enter. By systemic administration is meant oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration. The active ingredient can be administered alone as the raw chemical, but is preferably administered as a pharmaceutical formulation. For topical administration, the active ingredient is formulated at 10% w / w
w / w, but preferably not more than 5% w / w, 0.001% to 10% w / w of the formulation, for example 1% to 2% by weight , And more preferably, from 0.1% to 1% w / w of the formulation.

【００８７】 獣医学的およびヒト医学的使用の両方のための本発明の局所製剤は、１または
それ以上の許容される担体(複数)およびそれゆえ、任意にいずれかの他の治療成
分(複数)と共に活性成分を含む。担体(複数)は製剤の他の成分と融和でき、その
レシピエントには有害でないという意味で「許容され」なければならない。 局所投与に適した製剤には、炎症部位への皮膚を経由した浸透に適した液体ま
たは半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、クリーム、軟膏またはペ
ーストおよび、目、耳または鼻への投与に適した滴剤である。The topical formulations of the present invention for both veterinary and human medical use comprise one or more acceptable carrier (s) and, therefore, optionally any other therapeutic ingredient (s). ) Together with the active ingredient. The carrier (s) must be "acceptable" in the sense that they are compatible with the other ingredients of the formulation and are not harmful to the recipient. Formulations suitable for topical administration include liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin at the site of inflammation, such as liniments, lotions, creams, ointments or pastes, and for administration to the eye, ear or nose. Suitable drops.

【００８８】 本発明による滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、
活性成分を殺菌剤および/または殺真菌剤および/またはいずれかの他の適当な保
存剤の適当な水性またはアルコール性溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配
合することにより調製してよい。得られた溶液を次いで濾過により清澄化し、適
当な容器に移し、これを密封し、加圧殺菌または９８〜１００℃に半時間維持す
ることにより殺菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により
容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸また
は酢酸フェニル水銀(０.００２％)、ベンズアルコニウムクロライド(０.０１％)
および酢酸クロルヘキシジン(０.０１％)である。油性溶液の調製に適した溶媒
には、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが含まれる。The drops according to the invention may comprise sterile aqueous or oily solutions or suspensions,
The active ingredient may be prepared by dissolving the active ingredient in a suitable aqueous or alcoholic solution of a bactericide and / or fungicide and / or any other suitable preservative, and preferably incorporating a surfactant. The resulting solution is then clarified by filtration, transferred to a suitable container, which is sealed and sterilized by autoclaving or maintaining at 98-100 ° C for half an hour. Alternatively, the solution is sterilized by filtration and transferred to the container by aseptic technique. Examples of fungicides and fungicides suitable for incorporation into drops are phenylmercuric nitrate or acetate (0.002%), benzalkonium chloride (0.01%).
And chlorhexidine acetate (0.01%). Suitable solvents for the preparation of an oily solution include glycerol, diluted alcohol and propylene glycol.

【００８９】 本発明によるローションには、皮膚または目への適用に適したものが含まれる
。点眼ローションは殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と類似
の方法により調製してもよい。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン
トはさらにアルコールまたはアセトンなどの、乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬
剤および/またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油な
どの湿潤剤を含んでもよい。The lotions according to the present invention include those suitable for application to the skin or eyes. An eye lotion may comprise a sterile aqueous solution which may contain a bactericide and may be prepared by methods similar to the preparation of drops. Lotions or liniments for application to the skin may further contain agents which promote drying and cool the skin, such as alcohol or acetone, and / or humectants such as glycerol, or wetting agents such as castor oil or peanut oil.

【００９０】 本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分か
ら成る半固体製剤である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独
または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて
、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製してもよい。基
剤は、炭化水素、例えば、硬質、軟質または液体パラフィン、グリセロール、ミ
ツロウ、金属石鹸;漿剤;アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油ま
たはオリーブ油などの天然源の油;羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン
酸またはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコー
ルとともに含んでもよい。製剤はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン、
カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばエステルまたはそのポリオキシエ
チレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体
または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノリンを配合し
てもよい。The creams, ointments or pastes according to the invention are semi-solid preparations of the active ingredient for external application. These are prepared by mixing the active ingredient in finely divided or powdered form, alone or in solution or suspension in aqueous or non-aqueous fluids, with a greased or non-greasy base, using a suitable machine. It may be prepared. Bases are hydrocarbons, for example, hard, soft or liquid paraffin, glycerol, beeswax, metal soaps; slurries; oils of natural sources such as almond oil, corn oil, peanut oil, castor oil or olive oil; wool fat or the like. Derivatives or fatty acids such as stearic acid or oleic acid may be included with the alcohol, for example propylene glycol. The formulation can be any suitable surfactant, such as an anion,
Cationic or non-ionic surfactants, such as esters or polyoxyethylene derivatives thereof, may be included. Suspending agents, such as natural gums, cellulose derivatives or inorganic substances, such as diatomaceous earth, and other ingredients, such as lanolin, may be incorporated.

【００９１】 活性成分は、吸入により投与してもよい。「吸入」は、鼻腔内および経口吸入
投与を意味する。そのような投与のための適当な投与形態、例えばエアゾール製
剤または計測投与量吸入器は、常套法により調製することができる。吸入により
投与される活性成分の一日投与量は、一日につき約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ、
好ましくは一日につき約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。The active ingredient may be administered by inhalation. "Inhalation" means intranasal and oral inhalation administration. Appropriate dosage forms for such administration, such as an aerosol formulation or a metered dose inhaler, can be prepared by conventional methods. The daily dosage of the active ingredient administered by inhalation is from about 0.1 mg to about 100 mg per day,
Preferably about 1 mg to about 10 mg per day.

【００９２】 一態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患(例えばア
トピー性皮膚炎およびアレルギー)、リューマチ性関節炎、サルコイドーシスお
よび他の繊維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のような自
己免疫疾患、炎症性内臓疾患およびＨＩＶ(全て動物、好ましくはヒトにおける
ものである)を治療するための方法であって、該哺乳動物に有効量のＣＣＲ５レ
セプターモジュレーター、特に式(Ｉ)に示す化合物を投与することから成る方法
に関する。In one aspect, the invention relates to COPD, asthma and atopic diseases (eg atopic dermatitis and allergies), rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrotic diseases, atherosclerosis, psoriasis, multiple A method for treating autoimmune diseases such as sclerosis, inflammatory visceral diseases and HIV (all in animals, preferably humans), comprising administering to said mammal an effective amount of a CCR5 receptor modulator, especially a compound of the formula A method comprising administering a compound according to (I).

【００９３】 「治療する」なる用語は、予防的または治療的治療のいずれかを意味する。該
式(Ｉ)の化合物は、公知の方法に従い、式(Ｉ)の化合物を常套の医薬上許容され
る担体または希釈剤と組み合わせることにより調製される常套の投与形態で該哺
乳動物に投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態およ
び特徴を、組み合わされる活性成分の量、投与経路および他の周知の変異性によ
り記載することは、当業者により認識されるであろう。式(Ｉ)の化合物は、喘息
およびアトピー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー)、リューマ
チ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性動脈硬化症のような自己免
疫疾患、炎症性内臓疾患、およびＨＩＶ感染の治療を必要としている哺乳動物に
、これらの疾患状態に関連する症状を減じるのに適した量で投与する。投与経路
は経口または非経口性であってよい。The term “treat” means either prophylactic or therapeutic treatment. The compound of formula (I) is administered to the mammal in a conventional dosage form prepared by combining the compound of formula (I) with a conventional pharmaceutically acceptable carrier or diluent, according to known methods. be able to. It will be recognized by those skilled in the art that describing the form and characteristics of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent by the amount of active ingredient to be combined, the route of administration and other well-known variability. Compounds of formula (I) are useful in treating asthma and atopic diseases (e.g., atopic dermatitis and allergies), rheumatoid arthritis, autoimmune diseases such as atherosclerosis, psoriasis, multiple arteriosclerosis, inflammatory A mammal in need of treatment for visceral disease, and HIV infection, is administered in an amount suitable to reduce the symptoms associated with these disease states. The route of administration may be oral or parenteral.

【００９４】 本明細書中に使用する非経口なる用語には、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、
膣内または腹腔内投与が含まれる。非経口投与の皮下および筋肉内形態が一般に
好ましい。一日非経口投与管理は好ましくは、一日につき約３０ｍｇ〜約３００
ｍｇの活性成分である。一日経口投与管理は好ましくは一日につき約１００ｍｇ
〜約２０００ｍｇの活性成分である。The term parenteral as used herein includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal,
Vaginal or intraperitoneal administration is included. Parenteral administration subcutaneous and intramuscular forms are generally preferred. Daily parenteral administration is preferably from about 30 mg to about 300 mg per day.
mg of active ingredient. A daily oral administration regimen of preferably about 100 mg per day
~ 2000 mg of active ingredient.

【００９５】 式(Ｉ)の化合物の個々の投与の最適量および間隔は、治療する症状の性質およ
び程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する個々の哺乳動物により決
定され、このような最適値は通常の技術により決定できることも当業者には理解
できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間に、一日につき投
与される式(Ｉ)の化合物の投与回数は、治療決定試験の常套手段を用いて当業者
が確認できることも、当業者には理解できるであろう。The optimal amount and interval for individual administration of a compound of formula (I) will be determined by the nature and extent of the condition being treated, the mode of administration, the route and site, and the particular mammal being treated. Those skilled in the art will also understand that the values can be determined by conventional techniques. It can also be appreciated that the optimal treatment, i.e. the number of doses of the compound of formula (I) administered per day during a particular number of days, can be ascertained by a person skilled in the art using routine means of therapeutic determination testing. The trader will understand.

【００９６】 調製法 式(Ｉ)の化合物は、公知または市販入手可能な出発物質から当該分野で認識さ
れる方法により調製することができる。出発物質が市販の供給源から入手できな
い場合、その合成は本明細書中に記載されており、またはそれらは当該分野で公
知の方法により調製することができる。 例えば式(Ｉ)の化合物は、適宜置換されたアニリンを、トリプトファンを用い
て処理した後、適宜置換された４-(フェニル)ピペラジン、４-(フェニル)ピペリ
ジン、４-フェニル-２,３,４,６-テトラヒドロピリジンなどを用いて処理するこ
とにより調製する。Preparation Methods The compounds of formula (I) can be prepared from known or commercially available starting materials by art-recognized methods. If the starting materials are not available from commercial sources, their synthesis is described herein, or they can be prepared by methods known in the art. For example, a compound of formula (I) can be obtained by treating an appropriately substituted aniline with tryptophan and then optionally substituted 4- (phenyl) piperazine, 4- (phenyl) piperidine, 4-phenyl-2,3, It is prepared by treating with 4,6-tetrahydropyridine or the like.

【００９７】 Ｅが式(ａ)の基である式(Ｉ)の化合物を調製するのに使用する、適宜置換され
たアニリンは、１９９５年６月１５日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９５/
１５９５４、１９９５年６月２９日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９５/１
７３９８、１９９５年１０月５日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９５/２６
３２８および、１９９６年２月２９日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９６/
０６０７９の方法に従い調製する。The optionally substituted aniline used to prepare compounds of formula (I) wherein E is a group of formula (a) is described in International Application Publication No. WO 95 /
15954, International Application Publication Number WO 95/1 published June 29, 1995
7398, International Application Publication No. WO 95/26 published October 5, 1995.
328 and International Application Publication No. WO 96 /
Prepared according to method 06079.

【００９８】 Ｅが式(ｂ)の基である式(Ｉ)の化合物を調製するのに使用する、適宜置換され
たアニリンは、１９９５年４月２５日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９５/
１１９３４および１９９５年６月２７日に公開されたＷＯ９５/１９４７７の方
法に従い調製する。４つの他の出願は、１９９７年５月１５日に公開されたスピ
ロ化合物ＷＯ９７/１７３５０;１９９７年９月２５日に公開されたＷＯ９７/３
４９００;１９９７年９月２５日に公開されたＷＯ９７/３４９０１;１９９７年
１０月２日に公開されたＷＯ９７/３５８６２に関する。The optionally substituted anilines used to prepare compounds of formula (I) wherein E is a group of formula (b) are described in International Application Publication No. WO 95 /
Prepared according to the method of WO 95/19477 published on 11934 and June 27, 1995. Four other applications are the spiro compounds WO 97/17350 published May 15, 1997; WO 97/3 published September 25, 1997.
4900; WO 97/34901 published September 25, 1997; WO 97/35862 published October 2, 1997.

【００９９】 Ｅが式(ｃ)の基である式(Ｉ)の化合物を調製するのに用いられる適宜置換され
たアニリンは、１９９５年１１月１６日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９５
/３０６７５の方法に従い調製する。 Ｅが式(ｆ)の基である式(Ｉ)の化合物を調製するのに用いられる適宜置換され
たアニリンは、１９９５年６月２９日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９５/
１７４０１の方法に従い調製する。The optionally substituted anilines used to prepare compounds of formula (I) wherein E is a group of formula (c) are described in International Application Publication No. WO 95, published November 16, 1995.
Prepare according to the method of / 30675. The optionally substituted anilines used to prepare compounds of formula (I) wherein E is a group of formula (f) are described in International Application Publication No. WO 95 /
Prepared according to method 17401.

【０１００】 Ｅが式(ｇ)の基である式(Ｉ)の化合物を調製するのに用いられる適宜置換され
たアニリンは、１９９６年１０月１０日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９６
/３１５０８の方法に従い調製する。 Ｅが式(ｈ)の基である式(Ｉ)の化合物を調製するのに用いられる適宜置換され
たアニリンは、１９９５年１２月７日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９５/
３２９６７および、１９９７年２月２７日に公開されたＷＯ９７/０７１２０、
１９９７年２月２７日に公開されたＷＯ９７/０７１２０の方法に従い調製する
。The optionally substituted anilines used to prepare the compounds of formula (I) wherein E is a group of formula (g) are described in International Application Publication No. WO96, published October 10, 1996.
/ 31508. The optionally substituted anilines used to prepare compounds of formula (I) wherein E is a group of formula (h) are described in International Application Publication No. WO 95 /
32967 and WO 97/07120 published on February 27, 1997;
Prepared according to the method of WO 97/07120 published on Feb. 27, 1997.

【０１０１】 Ｅが式(ｉ)の基である式(Ｉ)の化合物を調製するのに用いられる適宜置換され
たアニリンは、１９９７年５月２９日に公開された国際出願公開番号ＷＯ９７/
１９０７０の方法に従い調製する。 本発明を以下の実施例を引用することにより記載するが、これは単に例であっ
て、本発明の範囲の制限と解釈されるべきではない。実施例中、質量スペクトル
は、他を示さない場合は速い原子衝撃を用いるＶＧＺａｂ質量分析器において行
った。The optionally substituted anilines used to prepare compounds of formula (I) wherein E is a group of formula (i) are described in International Application Publication No. WO 97/1997, published May 29, 1997.
Prepared according to method 19070. The present invention will be described by reference to the following examples, which are merely examples and should not be construed as limiting the scope of the invention. In the examples, mass spectra were performed on a VGZab mass spectrometer using fast atom bombardment unless otherwise indicated.

【０１０２】 実施例 実施例１ Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-フェニ
ル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-カルボキサミドの調製 トリホスゲン(０.２３ｇ、０.７７ｍｍｏｌ)のジクロロメタン溶液(２５ｍＬ)
を氷浴中で攪拌し、４-フェニル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンヒドロクロ
ライド(０.５ｇ、２.６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１ｇ、１０.２ｍｍｏ
ｌ)のジクロロメタン溶液を滴下して処理した。氷浴を外し、混合液を３０分間
攪拌し、３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシアニリン(ＷＯ９
５/１５９５４)(０.６８ｇ、２.５５ｍｍｏｌ)で処理し、１６時間攪拌した。混
合液をジクロロメタン(５０ｍＬ)で希釈し、５％の炭酸ナトリウムで抽出し、乾
燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、および真空中で濃縮した。残存物を色層分析し(シリカ
ゲル、アンモニアで飽和した８％メタノール/ジクロロメタン)、標題化合物を得
た。MS(ES) m/e 452.0 [M+H]⁺。EXAMPLES Example 1 Preparation of N- [3- (2-Diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxamide Triphosgene (0 0.23 g, 0.77 mmol) in dichloromethane (25 mL)
Was stirred in an ice bath, and 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (0.5 g, 2.6 mmol) and triethylamine (1 g, 10.2 mmol) were added.
l) Dichloromethane solution was treated dropwise. Remove the ice bath, stir the mixture for 30 minutes, and add 3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyaniline (WO 9
5/15954) (0.68 g, 2.55 mmol) and stirred for 16 h. The mixture was diluted with dichloromethane (50 mL), extracted with 5% sodium carbonate, dried (Na ₂ SO ₄ ), and concentrated in vacuo. The residue was analyzed by color layer (silica gel, 8% methanol / dichloromethane saturated with ammonia) to give the title compound. MS (ES) m / e 452.0 [M + H] ^< +>.

【０１０３】 実施例２ Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,３-
ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミドの調製; トリホスゲン(７４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を３-(２-ジイソプロピルアミノ)
エトキシ-４-メトキシアニリン(ＷＯ９５/１５９５４)(２００ｍｇ、０.７５ｍ
ｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍＬ)の溶液に添加し、室温にて３０分間維持
した。トリエチルアミン(０.３０ｇ、０.４２ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ)を添加し、
生じた混合液を１時間攪拌し、１-(２,３-ジメチルフェニル)ピペラジン(０.１
１ｇ、０.６０ｍｍｏｌ)で処理し、混合液を室温にて１６時間攪拌した。混合液
を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、および真空中で濃縮した。粗生成物をク
ロマトグラフィー(シリカゲル,２０:１:０.０４ジクロロメタン:メタノール:ト
リエチルアミン)により精製し、２０５ｍｇ(７０％)の標題化合物をオフホワイ
トの粉末として得た。MS(ES) m/e 483.1 [M+H]⁺。Example 2 N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,3-
Preparation of (dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; triphosgene (74 mg, 0.25 mmol) in 3- (2-diisopropylamino)
Ethoxy-4-methoxyaniline (WO95 / 15954) (200 mg, 0.75 m
mol) and dichloromethane (3 mL) and kept at room temperature for 30 minutes. Triethylamine (0.30 g, 0.42 mL, 3.0 mmol) was added,
The resulting mixture was stirred for 1 hour and 1- (2,3-dimethylphenyl) piperazine (0.1
1 g, 0.60 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was washed with water, dried (MgSO _4), and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (silica gel, 20: 1: 0.04 dichloromethane: methanol: triethylamine) to give 205 mg (70%) of the title compound as an off-white powder. MS (ES) m / e 483.1 [M + H] ^< +>.

【０１０４】 実施例３-１３ フェニルピペラジン、２-メチルフェニルピペラジン、２-(アセトアミドメチ
ル)フェニル-ピペラジン(ＧＢ２３０９４５８)、３-(トリフルオロメチル)フェ
ニルピペラジン、２-メトキシフェニルピペラジン、２-,３-および４-クロロフ
ェニルピペラジン、２,６-ジメチルフェニルピペラジン、２,３-ジクロロフェニ
ルピペラジンおよび３,４-ジクロロフェニルピペラジンを２,３-ジメチルフェニ
ルピペラジンに置きかえること以外は実施例２の方法に従い、以下の化合物を得
た。:Examples 3-13 Phenylpiperazine, 2-methylphenylpiperazine, 2- (acetamidomethyl) phenyl-piperazine (GB2309458), 3- (trifluoromethyl) phenylpiperazine, 2-methoxyphenylpiperazine, 2-, 3 Following the method of Example 2 except that-and 4-chlorophenylpiperazine, 2,6-dimethylphenylpiperazine, 2,3-dichlorophenylpiperazine and 3,4-dichlorophenylpiperazine were replaced by 2,3-dimethylphenylpiperazine, The compound was obtained. :

【０１０５】 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-フェ
ニルピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 454. 9 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 469.１ [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
アセトアミド-メチルフェニル) ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 5
25.9 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 522
.8 [M+H]⁺;N- [3- (2-Diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4-phenylpiperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 454.9 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 469.1 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Acetamide-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 5
25.9 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
(Trifluoromethylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 522
.8 [M + H] ⁺ ;

【０１０６】 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 485.0 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 488.9 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 488.8 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 488.8 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
６-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 483.1 [M+H
]⁺;N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 485.0 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 488.9 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3- (3-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 488.8 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4- (4-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 488.8 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
6-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 483.1 [M + H
] ⁺ ;

【０１０７】 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 522.9 [M+H
]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 522.7 [M+H
]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-(３-メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 483.2 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 499.2 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
４-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 483.2 [M+H
]⁺;N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
3-Dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 522.9 [M + H
] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 522.7 [M + H
] ⁺ ; N- [3- (2-Diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4- (3-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 483.2 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 499.2 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
4-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 483.2 [M + H
] ⁺ ;

【０１０８】 Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-フェニルピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 469.2 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノン-６-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド: M
S(ES) m/e 524.2 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
５-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 483.2 [M+H
]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
シアノフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 480.2 [M+H]⁺; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 527
.2 [M+H]⁺;および Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: MS(ES) m/e 527
.2 [M+H]⁺。N- [3- (2-Diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4-phenylpiperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 469.2 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dihydro-2 (1H) -quinolinone-6-yl) piperazine-1-carboxamide: M
S (ES) m / e 524.2 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
5-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 483.2 [M + H
] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
(Cyanophenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 480.2 [M + H] ⁺ ; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
(Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 527
.2 [M + H] ⁺ ; and N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
(Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide: MS (ES) m / e 527
.2 [M + H] ⁺ .

【０１０９】 実施例２３ １'-(１-メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ),４'-ピペリジン]-５-ア
ミンの調製 a)５-および７-ニトロスピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ),４'-ピペリジン] １'-メチル-５-および７-ニトロスピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ),４'-ピペリジ
ン](ＷＯ９６/１１９３４)(３ｇ、１２ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルア
ミン(２.５ｇ、１９ｍｍｏｌ)の１,２-ジクロロエタン溶液(８０ｍＬ)を１-クロ
ロエチルクロロホルメート(２.３ｇ、１６ｍｍｏｌ)を室温で用いて処理し、１
時間攪拌し、加熱して２０分間還流した。混合液を冷却し、真空中で濃縮し、残
存物をメタノール中に溶解し、加熱して、２時間還流し、真空中で濃縮し、残存
物をジクロロメタン(２５０ｍＬ)と５％重炭酸ナトリウム(５０ｍＬ)の間に分配
した。有機層を５％重炭酸ナトリウム(５０ｍＬ)で洗浄し、合わせた水層をジク
ロロメタン(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ
_４)、および濃縮して標題化合物(２.６５ｇ)を得た。 b)１'-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-５-ニトロスピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ
),４'-ピペリジン]Example 23 1 ′-(1-Methylethyl) spiro [benzofuran-3 (2H), 4′-piperidine] -5-a
Preparation of Mines a) 5- and 7-Nitrospiro [benzofuran-3 (2H), 4'-piperidine] 1'-methyl-5- and 7-nitrospiro [benzofuran-3 (2H), 4'-piperidi
(WO96 / 11934) (3 g, 12 mmol) and diisopropylethylamine.
A solution of amine (2.5 g, 19 mmol) in 1,2-dichloroethane (80 mL) was
Treatment with roethyl chloroformate (2.3 g, 16 mmol) at room temperature gave 1
Stirred for hours and heated to reflux for 20 minutes. The mixture is cooled, concentrated in vacuo and the remaining
Dissolve in methanol, heat and reflux for 2 hours, concentrate in vacuo,
Partition between dichloromethane (250 mL) and 5% sodium bicarbonate (50 mL)
did. The organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate (50 mL) and the combined aqueous layers
Extracted with dichloromethane (2 × 50 mL). The combined organic layers were dried (Na₂SO
₄), And concentrated to give the title compound (2.65 g). b) 1 '-(tert-butoxycarbonyl) -5-nitrospiro [benzofuran-3 (2H
), 4'-Piperidine]

【０１１０】 調製２(ａ)(２.６５ｇ、１.１３ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(３００
ｍＬ)をジ-tert-ブチルジカルボネート(２.６ｇ、１２ｍｍｏｌ)で処理し、室温
にて１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残存物をメタノールから結晶
化して、標題化合物(２.１ｇ)を得た。 c)５-ニトロスピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ),４'-ピペリジン]Preparation 2 (a) (2.65 g, 1.13 mmol) in tetrahydrofuran (300
mL) was treated with di-tert-butyl dicarbonate (2.6 g, 12 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was crystallized from methanol to give the title compound (2.1 g). c) 5-Nitrospiro [benzofuran-3 (2H), 4'-piperidine]

【０１１１】 調製２(ｂ)の化合物(２.１ｇ、６.３ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(５０ｍＬ)お
よびトリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)中の溶液を室温にて５時間置き、真空中で濃縮
し、残存物をジクロロメタン(３００ｍＬ)と５％重炭酸ナトリウムの間に分配し
た。有機層を５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、合わせた水性洗浄物をジクロロメ
タンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、および真空中で濃
縮して、標題化合物(１.４５ｇ)を得た。MS(ES) m/e 235.1 [+H]⁺。 d)１'-(１-メチルエチル)-５-ニトロスピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ),４'-ピペリ
ジン]A solution of the compound of Preparation 2 (b) (2.1 g, 6.3 mmol) in dichloromethane (50 mL) and trifluoroacetic acid (10 mL) was placed at room temperature for 5 hours, concentrated in vacuo and the residue Was partitioned between dichloromethane (300 mL) and 5% sodium bicarbonate. The organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate and the combined aqueous washes were extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried (Na ₂ SO _4), and concentrated in vacuo to give the title compound (1.45 g). MS (ES) m / e 235.1 [+ H] ^< +>. d) 1 '-(1-methylethyl) -5-nitrospiro [benzofuran-3 (2H), 4'-piperidine]

【０１１２】 調製２(ｃ)の化合物(１.４５ｇ、６.２ｍｍｏｌ)、粉末炭酸カリウム(０.８６
ｇ、６.２ｍｍｏｌ)および、２-ヨードプロパン(１.１ｇ、６.４ｍｍｏｌ)を含
むジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)の混合物を攪拌し、５０℃まで４時間加熱し
、２-ヨードプロパン(０.１７ｇ、１ｍｍｏｌ)を５０℃にて９０分間用いて処理
し、２-ヨードプロパン(０.１ｇ、１ｍｍｏｌ)を５０℃にて２時間用いて処理し
た。混合液を真空中で濃縮し、残存物を酢酸エチル(２００ｍＬ)と水(２０ｍＬ)
の間に分配した。有機相を洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ_４)、真空中で濃縮し、
残存物を色素分析して(シリカゲル、５％メタノール:ジクロロメタン)、標題化
合物(０.８５ｇ)を得た。The compound of Preparation 2 (c) (1.45 g, 6.2 mmol), powdered potassium carbonate (0.86
g, 6.2 mmol) and a mixture of dimethylformamide (50 mL) containing 2-iodopropane (1.1 g, 6.4 mmol) was heated to 50 ° C. for 4 hours, and 2-iodopropane (0.17 g) was added. , 1 mmol) at 50 ° C for 90 minutes and 2-iodopropane (0.1 g, 1 mmol) at 50 ° C for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate (200 mL) and water (20 mL)
Was distributed between The organic phase is washed, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo,
The residue was analyzed by dye (silica gel, 5% methanol: dichloromethane) to give the title compound (0.85 g).

【０１１３】 ｅ)１'-(１-メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ),４'-ピペリジン]-５-
アミン １０％の炭素上のパラジウム(０.３７５ｇ)を含む、調製物２(ｄ)の化合物(０
.７８ｇ、２.８ｍｍｏｌ)のメタノール溶液(２５０ｍＬ)を水素雰囲気中(４０ｐ
ｓｉ)で４０分間振とうし、濾過し、および真空中で濃縮して標題化合物(０.６
ｇ)を得た。E) 1 ′-(1-methylethyl) spiro [benzofuran-3 (2H), 4′-piperidine] -5-
Amine Compound (d) of Preparation 2 (d) containing 10% palladium on carbon (0.375 g).
.78 g, 2.8 mmol) in methanol (250 mL) in a hydrogen atmosphere (40p
si) for 40 minutes, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (0.6
g) was obtained.

【０１１４】 実施例２４ １'-(１-メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン-３(２Ｈ),４'-ピペリジン]-５-
アミンを３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシアニリンに置きか
える以外は実施例２の方法に従い、以下の化合物を得た。: Ｎ-[２,３-ジヒドロ-１'-イソプロピル-スピロ[ベンゾフラン-５-イル-３,４'-
ピペリジン]]-４-(２,３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド: M
S(ES) m/e 463.1 [M+H]⁺。Example 24 1 ′-(1-Methylethyl) spiro [benzofuran-3 (2H), 4′-piperidine] -5-
According to the method of Example 2 except that the amine was replaced with 3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyaniline, the following compound was obtained. : N- [2,3-dihydro-1'-isopropyl-spiro [benzofuran-5-yl-3,4'-
Piperidine]]-4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide: M
S (ES) m / e 463.1 [M + H] ⁺ .

【０１１５】 生物学的データ: ＣＣＲ５レセプター結合アッセイ ＣＣＲ５で安定に感染させたＣＨＯ細胞由来のＣＨＯ細胞膜(０.２５×１０^６ 細胞当量)を、０.３^１２５Ｉ-ＲＡＮＴＥＳと共に、９６穴プレート中で、４５
分間、室温で(最終反応容積２００μl)インキュベートした。反応を濾過により
終結させ、濾過物(ＧＦ/Ｃ)を１２回、０.１％子牛血清アルブミンおよび０.０
５％ＮａＮ_３を含むリン酸緩衝塩水溶液で洗浄した。フィルターに結合した放射
能活性を液体シンチレーションスペクトロメトリーで測定した。非特異的結合を
、非標識のＲＡＮＴＥＳ(１０または３０ｎＭ)の存在下で測定し、平均して全結
合の３０-５０％であった。Biological Data: CCR5 Receptor Binding Assay CHO cell membranes (0.25 × 10 ⁶ cell equivalents) from CHO cells stably infected with CCR5 together with 0.3 ¹²⁵ I-RANTES in 96-well plates And 45
Incubated at room temperature (final reaction volume 200 μl) for minutes. The reaction was terminated by filtration and the filtrate (GF / C) was filtered 12 times with 0.1% calf serum albumin and 0.0.
Washing was performed with a phosphate buffered saline solution containing 5% NaN ₃ . Radioactivity bound to the filters was measured by liquid scintillation spectrometry. Non-specific binding was measured in the presence of unlabeled RANTES (10 or 30 nM) and averaged 30-50% of total binding.

【０１１６】 ＣＣＲ５レセプター機能アッセイ 化合物のアンタゴニスト活性を評価するのに用いる細胞機能アッセイは、ｈＣ
ＣＲ５レセプターを安定的に発現しているＲＢＬ２Ｈ３細胞(ＲＢＬ２Ｈ３ｈＣ
ＣＲ５)におけるＲＡＮＴＥＳ誘導性のＣａ^２＋の流動化であった。アゴニスト
活性は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストにより阻害され得る同一細胞におけるＣ
ａ^２＋の流動化により決定する。細胞をＴ-１５０フラスコ中で、８０-１００％
の集合まで生育させ、リン酸緩衝塩水で洗浄した。細胞を３ｍＬの１ｍＭのＥＤ
ＴＡを３分間室温で用いて処理し、５ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１ｍＭの
ＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２および０.１％のＢＳＡを含むＫｒｅｂｓ・Ｒ
ｉｎｇｅｒ・Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファー(ＫＲＨ;１１８ｍＭのＮａＣｌ、４
.６ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４および１１
ｍＭのグルコース)を用いて２×１０^６細胞/ｍＬまで希釈し、２００ｇで３分間
遠心分離することによりフラスコから取り出した。細胞を、２μＭのＦｕｒａ-
２ＡＭを含む同じバッファー中に、２×１０^６細胞/ｍＬにて再懸濁し、３５分
間３７℃にてインキュベートした。細胞を２００×ｇにて３分間遠心分離し、Ｆ
ｕｒａ-２ＡＭを含まない同じバッファー中に再懸濁し、次いで１５分間３７℃
にてインキュベートし、細胞内Ｆｕｒａ-２ＡＭの加水分解を完遂し、次いで前
のように遠心分離した。細胞(１０^６細胞/ｍＬ)を５ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.
４)、１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２および０.１％のゼラチンを含む
冷ＫＲＨ中に再懸濁し、アッセイまで氷上に維持した。アンタゴニスト研究のた
めに細胞の部分標本(２ｍＬ)を３７℃にて５分間、３ｍＭのプラスチックキュベ
ット中で前もって温め、蛍光を蛍光測定器(Johnson Foundation Biomedical Gro
up, Philadelphia, PA, USA)にて、磁気攪拌を用いて、温度を３７℃に保持して
測定した。励起を３４０ｎｍに設定し、放出を５１０ｎｍに設定した。種々の濃
度のアンタゴニストまたはビヒクルを添加し、ベースラインの蛍光に変化がない
ことを保証するために蛍光を１５秒までモニターした後、３３ｎＭのＲＡＮＴＥ
Ｓを添加した。３３ｎＭのＲＡＮＴＥＳ刺激の後で得た最大Ｃａ^２＋は、Grynki
ewicz et al., (1985)により開示されるように算定した。最大のＲＡＮＴＥＳ誘
導性Ｃａ^２＋の割合をアンタゴニストの各濃度に関して決定し、最大の３３ｎＭ
ＲＡＮＴＥＳ応答の５０％を阻害する試験化合物の濃度として定義するＩＣ_５０ を、濃度-反応曲線(アンタゴニストの５-７濃度)から得た。CCR5 Receptor Functional Assay The cell functional assay used to assess the antagonist activity of the compound is hC
RBL2H3 cells stably expressing the CR5 receptor (RBL2H3hC
CR5) was RANTES-induced Ca ²⁺ mobilization. Agonist activity is a function of C in the same cell that can be inhibited by a selective CCR5 antagonist.
a Determined by fluidization of ²⁺ . 80-100% cells in T-150 flask
And washed with phosphate buffered saline. Transfer cells to 3 mL of 1 mM ED
Treat with TA for 3 minutes at room temperature, Krebs R containing 5 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM CaCl ₂ , 1 mM MgCl ₂ and 0.1% BSA
inger Henseleit buffer (KRH; 118 mM NaCl, 4
0.6 mM KCl, 25 mM NaHCO ₃ , 1 mM KH ₂ PO ₄ and 11
(mM glucose) to 2 × 10 ⁶ cells / mL and removed from the flask by centrifugation at 200 g for 3 minutes. Cells were harvested at 2 μM Fura-
Resuspended at 2 × 10 ⁶ cells / mL in the same buffer containing 2AM and incubated for 35 minutes at 37 ° C. The cells are centrifuged at 200 xg for 3 minutes and F
Resuspend in the same buffer without ura-2AM, then 37 ° C for 15 minutes
To complete hydrolysis of intracellular Fura-2AM and then centrifuged as before. Cells (10 ⁶ cells / mL) were converted to 5 mM HEPES (pH 7.
4) Resuspended in cold KRH containing 1 mM CaCl ₂ , 1 mM MgCl ₂ and 0.1% gelatin and kept on ice until assay. Aliquots of cells (2 mL) were pre-warmed for 5 minutes at 37 ° C. in a 3 mM plastic cuvette for antagonist studies and fluorescence was measured using a fluorimeter (Johnson Foundation Biomedical Groove).
up, Philadelphia, PA, USA) using magnetic stirring while maintaining the temperature at 37 ° C. Excitation was set at 340 nm and emission was set at 510 nm. After adding various concentrations of antagonist or vehicle and monitoring the fluorescence for up to 15 seconds to ensure no change in baseline fluorescence, 33 nM RANTE
S was added. The maximum Ca ²⁺ obtained after 33 nM RANTES stimulation was Grynki
Calculated as disclosed by ewicz et al., (1985). The maximum RANTES-induced Ca ²⁺ percentage was determined for each concentration of antagonist and the maximum 33 nM
The IC ₅₀ , defined as the concentration of test compound that inhibits 50% of the RANTES response, was obtained from a concentration-response curve (5-7 concentration of antagonist).

【０１１７】 本発明の化合物は、０.０００１〜１００μＭの範囲でＩＣ_５０値を有するＣ
ＣＲ５レセプターモジュレーター活性を示す。全構造/活性の関係は、本発明の
化合物に関しては未だ確立されていない。しかし、本明細書中の開示により、当
業者は、式(Ｉ)のどの化合物がＣＣＲ５レセプターのモジュレーターであり、ど
れがそれに、０.０００１〜１００μＭの範囲のＩＣ_５０で結合するかを決定す
るために本アッセイを利用することができる。The compounds of the present invention have C50 values with IC ₅₀ values in the range from 0.0001 to ₁₀₀ μM.
Show CR5 receptor modulator activity. An overall structure / activity relationship has not yet been established for the compounds of the present invention. However, the disclosure herein, those skilled in the art, compounds of formula (I) throat are modulators of the CCR5 receptor, which is to, determine whether the binding with _{an IC 50} in the range of 0.0001~100μM This assay can be utilized for:

【０１１８】 本明細書において引用した、限定されるものではないが、特許および特許出願
を包含するすべての刊行物は、各刊行物が仮に十分に開示されている場合に出典
を明示することで、その明細書の一部とすると、具体的且つ個別的に明示してい
ても、出典明示により本発明の一部とする。 上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものであ
る。本明細書に特に開示した具体例の修飾および改良は、前の請求の範囲の範囲
内である。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を
最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は
単に例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。
独占権または優先権を主張する本発明の具体例は前に定義する。[0118] All publications, including but not limited to patents and patent applications, cited herein are by reference, if each publication is fully disclosed. If it is specifically and individually specified as a part of the specification, it is incorporated as a part of the present invention by reference. The above description fully discloses the invention including preferred embodiments thereof. Modifications and improvements of the embodiments specifically disclosed herein are within the scope of the following claims. Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the preceding description, utilize the present invention to its fullest extent. Accordingly, the examples herein are merely illustrative and are not considered to limit the scope of the invention in any way.
Embodiments of the present invention claiming an exclusive right or priority are defined above.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 295/20 295/20 Ａ 491/107 491/107 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ (72)発明者 マイケル・ジェイ・ニーブ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、ビル・スミス・ブ ールバード414番 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 AA07 BB07 CC16 EE01 FF01 GG01 HH01 HH04 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF05 FF08 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA45 ZA59 ZA66 ZA75 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC42 ZC55 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/10 A61P 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17 / 06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/00 25/00 29/00 29/00 101 101 31/18 31/18 37/00 37/00 43/00 111 43/00 111 // C07D 211/70 C07D 211/70 295/20 295/20 A 491/107 491/107 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB , GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG ), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, A Z, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CZ, EE, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MA, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL , TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Michael J. Neeve United States 19406 Bill Smith Boulevard, King of Prussia, PA 19414 F-term (reference) 4C050 AA04 AA07 BB07 CC16 EE01 FF01 GG01 HH01 HH04 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF05 FF08 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA45 ZA59 ZA66 ZA75 ZA89 ZA96 ZBZ ZB07 ZBZ ZB07 ZB96

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 哺乳動物においてＣＣＲ５媒介疾患状態を治療する方法であ
って、そのような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式(Ｉ): 【化１】 (式中、 基Ｅにおける塩基性窒素は、Ｃ_１-６アルキルで四級化されていてもよく、ま
たは、Ｎ-オキシドとして存在してもよい; Ａ'は１またはそれ以上のＲ^１で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリ
ール、またはテトラヒドロナフチルである; Ｒ^１は水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_２-６アルケニル、Ｃ_２-６アルキニル、Ｃ
_３-７シクロアルキル、Ｃ_３-６シクロアルケニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、アリール、ア
ラルキル、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２Ｒ^３、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２ＣＯＲ^４、(ＣＨ_２)_ａＮＲ ^２ ＣＯ_２Ｒ^５、(ＣＨ_２)_ａＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^６、(ＣＨ_２)_ａＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ヒド
ロキシＣ_１-６アルキル、Ｃ_１-４アルコキシアルキル(Ｃ_１-４アルコキシまたは
ヒドロキシ基で置換されていてもよい)、(ＣＨ_２)_ａＣＯ_２Ｃ_１-６アルキル、(
ＣＨ_２)_ｂＯＣ(Ｏ)Ｒ^９、ＣＲ^１０=ＮＯＲ^１１、ＣＮＲ^１０=ＮＯＲ^１１、ＣＯ
Ｒ^１２、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７(ＣＨ_２)_ＣＯＣ_１-４アルキル、ＣＯＮＲ
^７(ＣＨ_２)_ａＣＯ_２Ｒ^１３、ＣＯＮＨＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^１６ 、ＣＯ_２Ｒ^１７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＲ^２ＣＯＲ^４、
ＮＲ^１８ＣＯ(ＣＨ_２)_ａＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^２ ＣＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^６、Ｎ=ＣＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９、ニトロ、ヒド
ロキシ、Ｃ_１-６アルコキシ、ＯＣＦ_３、ヒドロキシＣ_１-６アルコキシ、Ｃ_１-
６アルコキシＣ_１-６アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＳＲ^２２、ＳＯＲ
^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１またはハロゲンであり、またはＲ^１ は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む、水素、
Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル、Ｃ_３-６シクロアルケニル、ヒドロ
キシＣ_１-６アルキル、(Ｃ_１-６アルキル)Ｃ_１-６アルキル、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
ＣＯ_２Ｒ^１７、シアノ、アリール、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、
Ｃ_１-６アルコキシ、アシルオキシ、またはハロゲンで置換されていてよい５〜
７員環である; ａは１、２、３または４である; ｂは０、１、２または３である; ｃは１、２または３である; Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＲ^２およ
びＲ^３は、それらが結合している窒素とともに、オキソ基により置換されていて
よい５〜６員の複素環式環を形成し、または、６個の環原子が存在する場合、該
環は１つの酸素または１つの硫黄原子を含んでいてもよい; Ｒ^４は水素、Ｃ_１-６アルキルまたはＣ_１-４アルコキシアルキルであり、また
は、Ｒ^１がＮＲ^２ＣＯＲ^４の時、Ｒ^４は(ＣＨ_２)_１-３であり、および、Ａ'と一
緒になって環を形成する; Ｒ^５はＣ_１-６アルキルである; Ｒ^６はＣ_１-６アルキルまたはフェニルである; Ｒ^７およびＲ^８は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであるか、またはＲ^７お
よびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員の飽和複素環
式環を形成し、ここで、６個の環原子が存在する場合、該環は１つの酸素または
１つの硫黄原子を含んでもよい; Ｒ^９はＣ_１-６アルコキシにより置換されていてよいＣ_１-４アルキルである; Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１２は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１３は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１６は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^１７は水素または、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_１-６アルコキシ、ヒドロキシまた
はＮＲ^２Ｒ^３から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてよいＣ _１-６ アルキルである; Ｒ^１８およびＲ^１９は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^２０およびＲ^２１は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであるか、またはＲ
^２０およびＲ^２１は、それらが結合している窒素と一緒になって、環が６員の時
、環中に１つの酸素または１つの硫黄原子を含んでいてよい５〜６員の飽和複素
環式環を形成する; Ｒ^２２は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^２３はＣ_１-６アルキルである; Ｄ'は結合であるか、または、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、
ＣＯ、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、Ｓ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[
Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_C'ＯＣＯ、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'
、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_Ｃ'ＮＲ^２５ＣＯ、ＮＲ^２５ ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、ＮＲ^２５ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_{Ｃ '} ＮＲ^２５ＳＯ_２、ＣＲ^２４=ＣＲ^２４ＣＯ、Ｃ＝ＣＣＯ、(Ｃ(Ｒ^２４)_２)_Ｃ'Ｓ
Ｏ_２、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、ＮＲ^２５ ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ^２５ [Ｃ(Ｒ^２４)_２]_１-２、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'ＣＯＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_２、[Ｃ(Ｒ^２４ )_２]_ｂ'ＣＯＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_１-２であり;および、Ｅ'およびＧ'が一緒
になってＣＲ^２７-Ｃ(Ｒ^２６)_２である時、その場合、Ｄ'はさらにＯ、ＮＲ^２５ 、ＣＯＮＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２５、ＯＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５ＣＯＯ、ＮＲ^２５ ＣＯＮＲ^２５、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'、[Ｃ(Ｒ^２４)_２] _ａ' Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ｂ'、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、Ｒ^２５[Ｃ(Ｒ^２４) _２ ]_ａ'Ｏ、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２)]_ａ'ＮＲ^２
５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２] _ａ' ＮＲ^２５、ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'Ｏ、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２ＮＲ^２５
、[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、Ｏ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２ＮＲ^２５、Ｏ[
Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＳＯ_２ＮＲ^２５、
ＮＲ^２５[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＣＯＮＲ^２５、ＮＲ^２５ＣＯ[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ ^２５ 、ＮＲ^２５ＳＯ_２[Ｃ(Ｒ^２４)_２]_ａ'ＮＲ^２５、(Ｃ(Ｒ^２４)_２)_ａ'Ｓ(Ｃ(Ｒ ^２４ )_２)_ｂ'、ＣＯＯ、ＣＲ^２４ＯＨ、Ｃ(Ｒ^２４)_ａ'ＣＲ^２４ＯＨであってよく
;および、Ｅ'およびＧ'が一緒になってＣＲ^２７-Ｃ(Ｒ^２６)_２またはＣ=ＣＲ^２
６である時、その場合、Ｄ'はさらにＣＲ^２４=ＣＲ^２４またはＣ＝Ｃであってよ
く;および、ａ'は１-６、ｂ'は０-１、ｃ'は０-２である; Ｒ^２４は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^２５は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｅ'およびＧ'は一緒になってＮＣ(Ｒ^２６)_２、ＮＣ(Ｒ^２６)_２Ｃ(Ｒ^２６)_２、
ＣＲ^２７Ｃ(Ｒ^２６)_２またはＣ=ＣＲ^２６である; Ｒ^２６は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^２７は水素、ＯＲ^２８、ＮＨＲ^２８、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^２８、ＳＲ^２９、Ｃ
ＯＲ^２９、ＣＨＯＨＲ^２９、ＣＯ_２Ｒ^２９、ＮＨＣＯＲ^２９、ＮＨＣＯ_２Ｒ^２９ 、ＮＨＳＯ_２Ｒ^２９、またはＯＣＯＮＨＲ^２９である; Ｒ^２８は水素、Ｃ_１-５アルキル、アリールまたはアラルキルである; Ｒ^２９はＣ_１-５アルキル、アリールまたはアラルキルである; Ｒは１またはそれ以上の水素またはＣ_１-６アルキルであるか、またはＲはオ
キソである; Ｊ'はＣＯまたはＳＯ_２である; Ｌ'はＮＲ^３０、ＯまたはＣ(Ｒ^３０)_２である; Ｒ^３０は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｅは式(ａ): 【化２】 (式中、 Ｒ^３１およびＲ^３２は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^３３は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^３７、ＮＨＣＯ_２Ｒ^３８、ヒドロ
キシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、Ｒ^３７は水素または
Ｃ_１-６アルキルであり、およびＲ^３８はＣ_１-６アルキルである; ｄは１〜４である; ｅは１または２である; Ｒ^３４およびＲ^３５は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸
素、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む、置換されていて
よい５〜７員の複素環式環を形成する; Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｆ、ＣＲ^３９=ＣＲ^４０、Ｃ=Ｃ、またはＣＲ^３９Ｒ^４０であ
り、ここで、Ｒ^３９およびＲ^４０は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、
および、ここで、ｆは０、１または２であり、またはＢはＮＲ^４１であり、ここ
で、Ｒ^４１は水素、Ｃ_１-６アルキルまたはフェニルＣ_１-６アルキルである;お
よび、 Ｒ^３６は水素であり、または、Ｒ^３６はＲ^３０と一緒になって基Ｄを形成し、
ここで、Ｄは(ＣＲ^４２Ｒ^４３)_ｇであり、ここで、ｇは２、３または４であり、
およびＲ^４２およびＲ^４３は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、または
Ｄは(ＣＲ^４２Ｒ^４３)_ｈ-Ｇであり、ここで、ｈは０、１、２または３であり、
およびＧは酸素、硫黄またはＣＲ^４２=ＣＲ^４３である）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｂ): 【化３】 (式中、 Ｒ^４４は水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＲ^４４およびＲ^３０は一
緒になって基-Ｋ-を形成し、ここでＫは(ＣＲ^４８Ｒ^４９)_ｋであり、ここで、ｋ
は２、３、または４であり、およびＲ^４８およびＲ^４９は独立に水素またはＣ_{１ -６} アルキルであり、またはＫは(ＣＲ^４８Ｒ^４９)_ｌＬであり、ここでｌは０、
１、２、または３であり、およびＬは酸素、硫黄またはＣＲ^４８=ＣＲ^４９であ
る; Ｒ^４５は水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^４６およびＲ^４７は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｊは酸素、ＣＲ^５０Ｒ^５１、またはＮＲ^５２であり、ここで、Ｒ^５０、Ｒ^５１ およびＲ^５２は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＪは基Ｓ(Ｏ)
_ｍであり、ここでｍは０、１または２である; ｉは１、２または３である;および、 ｊは１、２または３である）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｃ): 【化４】 (式中、 Ｍは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｐ、ＣＲ^５８=ＣＲ^５９、Ｃ=ＣまたはＣＲ^５８Ｒ^５９であり
、ここで、ｐは０、１または２であり、およびＲ^５８およびＲ^５９は独立に水素
またはＣ_１-６アルキルであり、またはＭはＮＲ^６０であり、ここで、Ｒ^６０は
水素またはアルキルである; Ｒ^５３およびＲ^５４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^５５は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^６１、ＮＨＣＯ_２Ｒ^６２、ヒドロ
キシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここでＲ^６１は水素またはＣ
_１-６アルキルであり、およびＲ^６２はＣ_１-６アルキルである; Ｒ^５６は水素または、Ｒ^３０と一緒になって基-Ｑ-を形成し、ここで、ＱはＣ
Ｒ^６３=ＣＲ^６４、ＣＲ^６３=ＣＲ^６４ＣＲ^６３Ｒ^６４、または(ＣＲ^６３Ｒ^６４) _ｑ であり、ここで、ｑは２または３であり、およびＲ^６３およびＲ^６４は独立に
水素またはＣ_１-６アルキルである; ｎは０、１、２または３である; ｏは１または２である;および、 Ｒ^５７は式(ｄ): 【化５】 (式中、ｒ、ｓおよびｔは独立に、１、２または３の整数である)で示される基
であるか、または、Ｒ^５７は、１またはそれ以上のＣ_１-６アルキルで置換され
ていてよい式(ｅ): 【化６】 (式中、ｕは０、１、２または３であり、およびＲ^６５は水素またはＣ_１-６ア
ルキルである)で示される基である）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｆ): 【化７】 (式中、 Ｒ^６６およびＲ^６７は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^６８およびＲ^６９は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む、置換されてい
てよい５〜７員の複素環式環を形成する; Ｔは-(ＣＲ^７０Ｒ^７１)_ｗ-または-Ｏ(ＣＲ^７０Ｒ^７１)_ｘ-であり、ここでＲ^{７ ０} およびＲ^７１は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルであり、ここで、ｗは２
または３であり、およびｘは１、２または３である; ｖは１〜４である;および、 Ｗは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｙでありここで、ｙは０、１または２であり、またはＷはＮ
Ｒ^７２であり、ここで、Ｒ^７２は水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＷ
はＣＲ^７３=ＣＲ^７４またはＣＲ^７３Ｒ^７４であり、ここで、Ｒ^７３およびＲ^７
４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｇ): 【化８】 (式中、 Ｒ^７５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１-６アルキルまたはＣ_１-６アルコ
キシであり、またはＲ^７５およびＲ^３０は一緒になって基-Ｘ-を形成し、ここで
、Ｘは(ＣＲ^７８Ｒ^７９)_ａａであり、ここで、ａａは２、３または４であり、お
よびＲ^７８およびＲ^７９は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＸ
は(ＣＲ^７８Ｒ^７９)_ａｂ-Ｙであり、ここで、ａｂは０、１、２または３であり
、およびＹは酸素、硫黄またはＣＲ^７８=ＣＲ^７９である; Ｒ^７６は水素、Ｃ_１-６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^８０、ＮＨＣＯ_２Ｒ^８１、ヒドロ
キシ、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、Ｒ^８０は水素または
Ｃ_１-６アルキルであり、およびＲ^８１はＣ_１-６アルキルである; ｚは１または２である;および、 Ｒ^７７は窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、置
換されていてよい５〜７員の飽和または部分的に飽和の複素環式環であり、また
は、Ｒ^７７は、窒素原子および、任意に、酸素、窒素または硫黄から選択される
さらなるヘテロ原子を含む、置換されていてよい６,６または６,５二環式環であ
る）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｈ): 【化９】 (式中、 Ｒ^８２は水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_１-６アルコキシまたはハロゲンであり、
またはＲ^８２はＲ^３０と一緒になって基-ＡＡ-を形成し、ここで、ＡＡは(ＣＲ
^８７Ｒ^８８)_ａｄであり、ここで、ａｄは１、２または３であり、およびＲ^８７
およびＲ^８８は独立に水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＡＡは(ＣＲ^{８ ７} ＣＲ^８８)_ａｅ-ＡＢであり、ここで、ａｅは０、１または２であり、およびＡ
Ｂは酸素、硫黄、ＣＲ^８７=ＣＲ^８８、ＣＲ^８７=Ｎ、ＣＲ^８７ＮＲ^８８またはＮ
=Ｎである; Ｒ^８３およびＲ^８４は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; Ｒ^８５およびＲ^８６は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素
、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む置換されていてよい
５〜７員の複素環式環を形成する; ａｃは０〜４である;および、 Ｚは酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、置換さ
れていてよい５〜７員の複素環式環である）で示される基である; これとは別に、Ｅは式(ｉ): 【化１０】 (式中、 Ｒ^８９は水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＲ^８９およびＲ^３０は一
緒になって基-ＡＤ-を形成し、ここで、ＡＤは、(ＣＲ^９４Ｒ^９５)_ａｈであり、
ここで、ａｈは２、３または４であり、およびＲ^９４およびＲ^９５は独立に水素
またはＣ_１-６アルキルであり、またはＡＤは(ＣＲ^９４Ｒ^９５)_ａｉ-ＡＥであり
、ここで、ａｉは０、１、２または３であり、およびＡＥは酸素、硫黄またはＣ
Ｒ^９４=ＣＲ^９５である; Ｒ^９０およびＲ^９１は独立に水素、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_３-７シクロアルキル
、アラルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸
素、窒素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を含む置換されていてよ
い５〜７員の複素環式環を形成する; Ｒ^９２およびＲ^９３は独立に水素またはＣ_１-６アルキルである; ＡＣは酸素、ＣＲ^９６Ｒ^９７またはＮＲ^９８であり、ここで、Ｒ^９６、Ｒ^９７ およびＲ^９８は独立に、水素またはＣ_１-６アルキルであり、またはＡＣは基Ｓ(
Ｏ)_ａｊであり、ここで、ａｊは０、１または２である; ａｆは１、２または３である; ａｇは１、２、３、または４である;および、 ａｈは０、１、２、３または４である)で示される基である）で示される化合
物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。1. A method of treating a CCR5-mediated disease state in a mammal.
Thus, in a mammal in need of such treatment, an effective amount of Formula (I):Wherein the basic nitrogen in group E is C_1-6It may be quaternized with alkyl,
Or A 'may be present as one or more R-oxides;¹Aryl or heteroaryl optionally substituted with
Or tetrahydronaphthyl; R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C
_3-7Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkenyl, CH₂CF₃, Aryl, a
Larkyl, (CH₂)_aNR²R³, (CH₂)_aNR²COR⁴, (CH₂)_aNR ² CO₂R⁵, (CH₂)_aNR²SO₂R⁶, (CH₂)_aCONR⁷R⁸, Hid
Roxy C_1-6Alkyl, C_1-4Alkoxyalkyl (C_1-4Alkoxy or
(Optionally substituted with a hydroxy group), (CH₂)_aCO₂C_1-6Alkyl, (
CH₂)_bOC (O) R⁹, CR¹⁰= NOR¹¹, CNR¹⁰= NOR¹¹, CO
R¹², CONR⁷R⁸, CONR⁷(CH₂)_COC_1-4Alkyl, CONR
⁷(CH₂)_aCO₂R¹³, CONHNR¹⁴R^Fifteen, CONR⁷SO₂R¹⁶ , CO₂R¹⁷, Cyano, trifluoromethyl, NR²R³, NR²COR⁴,
NR¹⁸CO (CH₂)_aNR¹⁸R¹⁹, NR¹⁸CONR¹⁸R¹⁹, NR² CO₂R⁵, NR²SO₂R⁶, N = CNR¹⁸NR¹⁸R¹⁹, Nitro, hide
Roxy, C_1-6Alkoxy, OCF₃, Hydroxy C_1-6Alkoxy, C_1-
6Alkoxy C_1-6Alkoxy, OC (O) NR²⁰R²¹, SR²², SOR
²³, SO₂R²³, SO₂NR²⁰R²¹Or halogen, or R¹ Is hydrogen containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, hydrogen,
C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkenyl, hydro
Kishi C_1-6Alkyl, (C_1-6Alkyl) C_1-6Alkyl, CONR⁷R⁸,
CO₂R¹⁷, Cyano, aryl, trifluoromethyl, nitro, hydroxy,
C_1-65- which may be substituted with alkoxy, acyloxy, or halogen
A is 1, 2, 3 or 4; b is 0, 1, 2 or 3; c is 1, 2 or 3;²And R³Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or R²And
And R³Are, together with the nitrogen to which they are attached, substituted by an oxo group
Forming a good 5- to 6-membered heterocyclic ring, or, when 6 ring atoms are present,
The ring may contain one oxygen or one sulfur atom;⁴Is hydrogen, C_1-6Alkyl or C_1-4Alkoxyalkyl, and
Is R¹Is NR²COR⁴At the time, R⁴Is (CH₂)_1-3And one with A '
Wrap around to form a ring; R⁵Is C_1-6R is alkyl;⁶Is C_1-6Alkyl or phenyl; R⁷And R⁸Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or R⁷You
And R⁸Is, together with the nitrogen to which they are attached, a 5- to 6-membered saturated heterocycle
Forms a formula ring, wherein when there are 6 ring atoms, the ring can be replaced by one oxygen or
May contain one sulfur atom; R⁹Is C_1-6C which may be substituted by alkoxy_1-4R is alkyl;¹⁰And R¹¹Is independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;¹²Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;¹³Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;¹⁴And R^FifteenIs independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;¹⁶Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;¹⁷Is hydrogen or C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, hydroxy or
Is NR²R³C optionally substituted with one or more substituents selected from _1-6 R is alkyl;¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;²⁰And R²¹Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or R
²⁰And R²¹Is, together with the nitrogen to which they are attached, when the ring is six-membered
A 5- to 6-membered saturated heterocyclic group which may contain one oxygen or one sulfur atom in the ring
Forming a cyclic ring; R²²Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;²³Is C_1-6D ′ is a bond or [C (R²⁴)₂]_{a '}, [C (R²⁴)₂]_{a '}CO,
CO, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}, O [C (R²⁴)₂]_{a '}, S [C (R²⁴)₂]_{a '}, [
C (R²⁴)₂]_{a '}CO, [C (R²⁴)₂]_{C '}OCO, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}
, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}CO, [C (R²⁴)₂]_{C '}NR²⁵CO, NR²⁵ CO [C (R²⁴)₂]_{a '}, NR²⁵SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}, [C (R²⁴)₂]_{C '} NR²⁵SO₂, CR²⁴= CR²⁴CO, C=CCO, (C (R²⁴)₂)_{C '}S
O₂, SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, NR²⁵ SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, O [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂, SO₂NR²⁵ [C (R²⁴)₂]_1-2, [C (R²⁴)₂]_{b '}COO [C (R²⁴)₂]₂, [C (R²⁴ )₂]_{b '}CONR²⁵[C (R²⁴)₂]_1-2And E 'and G' are together
Become CR²⁷-C (R²⁶)₂, Then D ′ is additionally O, NR²⁵ , CONR²⁵, SO₂NR²⁵, OCONR²⁵, NR²⁵COO, NR²⁵ CONR²⁵, [C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{b '}, [C (R²⁴)₂] _{a '} O [C (R²⁴)₂]_{b '}, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, R²⁵[C (R²⁴) ₂ ]_{a '}O, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, O [C (R²⁴)₂)]_{a '}NR^2
5, O [C (R²⁴)₂]_{a '}O, CO [C (R²⁴)₂]_{a '}O, SO₂[C (R²⁴)₂] _{a '} NR²⁵, SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}O, [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂NR²⁵
, [C (R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, O [C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂NR²⁵, O [
C (R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}SO₂NR²⁵,
NR²⁵[C (R²⁴)₂]_{a '}CONR²⁵, NR²⁵CO [C (R²⁴)₂]_{a '}NR ²⁵ , NR²⁵SO₂[C (R²⁴)₂]_{a '}NR²⁵, (C (R²⁴)₂)_{a '}S (C (R ²⁴ )₂)_{b '}, COO, CR²⁴OH, C (R²⁴)_{a '}CR²⁴Can be OH
; And E 'and G' together CR²⁷-C (R²⁶)₂Or C = CR^2
6, Then D ′ is further CR²⁴= CR²⁴Or C=C
And a 'is 1-6, b' is 0-1, c 'is 0-2;²⁴Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;²⁵Is hydrogen or C_1-6E 'and G' are taken together to form NC (R²⁶)₂, NC (R²⁶)₂C (R²⁶)₂,
CR²⁷C (R²⁶)₂Or C = CR²⁶Is; R²⁶Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;²⁷Is hydrogen, OR²⁸, NHR²⁸, CN, NO₂, R²⁸, SR²⁹, C
OR²⁹, CHOHR²⁹, CO₂R²⁹, NHCOR²⁹, NHCO₂R²⁹ , NHSO₂R²⁹Or OCONHR²⁹Is; R²⁸Is hydrogen, C_1-5Alkyl, aryl or aralkyl; R²⁹Is C_1-5R is alkyl or aryl or aralkyl; R is one or more hydrogen or C_1-6Alkyl or R is
Is Kiso; J 'is CO or SO₂L ′ is NR³⁰, O or C (R³⁰)₂Is; R³⁰Is hydrogen or C_1-6E is an alkyl; E is of the formula (a):(Where R³¹And R³²Is independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;³³Is hydrogen, C_1-6Alkyl, CO₂R³⁷, NHCO₂R³⁸, Hydro
Kissi, C_1-6Alkoxy or halogen, where R³⁷Is hydrogen or
C_1-6Alkyl and R³⁸Is C_1-6D is 1-4; e is 1 or 2; R³⁴And R³⁵Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl
Are aralkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, an acid
Substituted one or two heteroatoms selected from nitrogen, nitrogen or sulfur
Forming a good 5-7 membered heterocyclic ring; B is oxygen, S (O)_f, CR³⁹= CR⁴⁰, C = C, or CR³⁹R⁴⁰In
Where R³⁹And R⁴⁰Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl,
And where f is 0, 1 or 2, or B is NR⁴¹And here
And R⁴¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl or phenyl C_1-6Alkyl;
And R³⁶Is hydrogen, or R³⁶Is R³⁰Together with to form a group D,
Where D is (CR⁴²R⁴³)_gWhere g is 2, 3 or 4;
And R⁴²And R⁴³Is independently hydrogen or C_1-6Is alkyl, or
D is (CR⁴²R⁴³)_h-G, where h is 0, 1, 2 or 3;
And G is oxygen, sulfur or CR⁴²= CR⁴³Is independently a group represented by the formula:(Where R⁴⁴Is hydrogen or C_1-6Alkyl or R⁴⁴And R³⁰Haichi
Forming a group -K-, where K is (CR⁴⁸R⁴⁹)_kWhere k
Is 2, 3, or 4, and R⁴⁸And R⁴⁹Is independently hydrogen or C_{1 -6} Alkyl or K is (CR⁴⁸R⁴⁹)_lL, where l is 0,
1, 2, or 3 and L is oxygen, sulfur or CR⁴⁸= CR⁴⁹In
R; R⁴⁵Is hydrogen or C_1-6R is alkyl;⁴⁶And R⁴⁷Is independently hydrogen or C_1-6J is oxygen, CR⁵⁰R⁵¹, Or NR⁵²Where R⁵⁰, R⁵¹ And R⁵²Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or J is a group S (O)
_mWherein m is 0, 1 or 2; i is 1, 2 or 3; and j is 1, 2 or 3); Is the formula (c):(Where M is oxygen, S (O)_p, CR⁵⁸= CR⁵⁹, C = C or CR⁵⁸R⁵⁹Is
Where p is 0, 1 or 2 and R⁵⁸And R⁵⁹Is independently hydrogen
Or C_1-6Alkyl or M is NR⁶⁰Where R⁶⁰Is
Hydrogen or alkyl; R⁵³And R⁵⁴Is independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;⁵⁵Is hydrogen, C_1-6Alkyl, CO₂R⁶¹, NHCO₂R⁶², Hydro
Kissi, C_1-6Alkoxy or halogen, where R⁶¹Is hydrogen or C
_1-6Alkyl and R⁶²Is C_1-6R is alkyl;⁵⁶Is hydrogen or R³⁰And to form a group -Q-, where Q is C
R⁶³= CR⁶⁴, CR⁶³= CR⁶⁴CR⁶³R⁶⁴, Or (CR⁶³R⁶⁴) _q Where q is 2 or 3 and R⁶³And R⁶⁴Independently
Hydrogen or C_1-6N is 0, 1, 2 or 3; o is 1 or 2; and R⁵⁷Is the formula (d): (Wherein, r, s and t are each independently an integer of 1, 2 or 3)
Or R⁵⁷Is one or more C_1-6Substituted with alkyl
Formula (e) which may be: Wherein u is 0, 1, 2, or 3, and R⁶⁵Is hydrogen or C_1-6A
And E is a group represented by the formula (f):(Where R⁶⁶And R⁶⁷Is independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;⁶⁸And R⁶⁹Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl
, Aralkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached,
Substituted, containing one or two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur
Forming a 5- to 7-membered heterocyclic ring; T is-(CR⁷⁰R⁷¹)_w-Or-O (CR⁷⁰R⁷¹)_x-And where R^{7 0} And R⁷¹Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl, where w is 2
Or 3 and x is 1, 2 or 3; v is 1-4; and W is oxygen, S (O)_yWhere y is 0, 1 or 2 or W is N
R⁷²Where R⁷²Is hydrogen or C_1-6Alkyl or W
Is CR⁷³= CR⁷⁴Or CR⁷³R⁷⁴Where R⁷³And R^7
4Is independently hydrogen or C_1-6Which is alkyl); separately, E is a group of formula (g):(Where R⁷⁵Is hydrogen, halogen, hydroxy, C_1-6Alkyl or C_1-6Arco
Is xy or R⁷⁵And R³⁰Together form a group -X-, where
, X is (CR⁷⁸R⁷⁹)_aaWhere aa is 2, 3 or 4;
And R⁷⁸And R⁷⁹Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or X
Is (CR⁷⁸R⁷⁹)_ab-Y, wherein ab is 0, 1, 2, or 3
, And Y is oxygen, sulfur or CR⁷⁸= CR⁷⁹Is; R⁷⁶Is hydrogen, C_1-6Alkyl, CO₂R⁸⁰, NHCO₂R⁸¹, Hydro
Kissi, C_1-6Alkoxy or halogen, where R⁸⁰Is hydrogen or
C_1-6Alkyl and R⁸¹Is C_1-6Z is 1 or 2; and R⁷⁷Contains 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur,
An optionally substituted 5-7 membered saturated or partially saturated heterocyclic ring,
Is R⁷⁷Is selected from a nitrogen atom and, optionally, oxygen, nitrogen or sulfur
An optionally substituted 6,6 or 6,5 bicyclic ring containing additional heteroatoms
Separately, E is independently of formula (h):(Where R⁸²Is hydrogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or halogen;
Or R⁸²Is R³⁰Together with to form a group -AA-, where AA is (CR
⁸⁷R⁸⁸)_adWhere ad is 1, 2 or 3 and R⁸⁷
And R⁸⁸Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or AA is (CR^{8 7} CR⁸⁸)_ae-AB, wherein ae is 0, 1 or 2;
B is oxygen, sulfur, CR⁸⁷= CR⁸⁸, CR⁸⁷= N, CR⁸⁷NR⁸⁸Or N
= N; R⁸³And R⁸⁴Is independently hydrogen or C_1-6R is alkyl;⁸⁵And R⁸⁶Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl
, Aralkyl, or oxygen together with the nitrogen atom to which they are attached
, Optionally containing one or two heteroatoms selected from nitrogen or sulfur
Ac is 0-4; and Z is a substituted, containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
Which is a 5- to 7-membered heterocyclic ring which may be optionally substituted); independently of this, E is of the formula (i):(Where R⁸⁹Is hydrogen or C_1-6Alkyl or R⁸⁹And R³⁰Haichi
In tandem, it forms the group -AD-, where AD is (CR⁹⁴R⁹⁵)_ahAnd
Where ah is 2, 3 or 4 and R⁹⁴And R⁹⁵Is independently hydrogen
Or C_1-6Alkyl or AD is (CR⁹⁴R⁹⁵)_ai-AE
Where ai is 0, 1, 2 or 3 and AE is oxygen, sulfur or C
R⁹⁴= CR⁹⁵Is; R⁹⁰And R⁹¹Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl
Are aralkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, an acid
Substituted with one or two heteroatoms selected from hydrogen, nitrogen or sulfur.
Forming a 5- to 7-membered heterocyclic ring; R⁹²And R⁹³Is independently hydrogen or C_1-6AC is oxygen, CR⁹⁶R⁹⁷Or NR⁹⁸Where R⁹⁶, R⁹⁷ And R⁹⁸Is independently hydrogen or C_1-6Alkyl or AC is a group S (
O)_ajWhere aj is 0, 1 or 2; af is 1, 2 or 3; ag is 1, 2, 3, or 4; and ah is 0, 1, 2, 3 Or 4) is a group represented by))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 式(Ｉ)の化合物が、Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エト
キシ-４-メトキシフェニル]-４-フェニル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-
１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-フェ
ニルピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
アセトアミド-メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
６-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-(３-メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
４-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-フェニルピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノン-６-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
５-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
シアノフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド;および、 Ｎ-[２,３-ジヒドロ-１'-イソプロピル-スピロ[ベンゾフラン-５-イル-３,４'
-ピペリジン]]-４-(２,３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド から選択される化合物である請求項１記載の方法。2. The compound of formula (I) is N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-
1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4-phenylpiperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Acetamido-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
Trifluoromethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
6-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
3-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4- (3-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [ 3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
4-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4-phenylpiperazine-1-carboxamide; N- [3- (2 -Diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dihydro-2 (1H) -quinolinone-6-yl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
5-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
(Cyanophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide; and N- [2,3-dihydro-1′-isopropyl-spiro [benzofuran-5-yl-3,4 ′
The method according to claim 1, which is a compound selected from -piperidine]]-4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide. 【請求項３】 疾患が、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患、リューマチ
性関節炎、サルコイドーシスおよび他の繊維性疾患、アテローム性動脈硬化症、
乾癬、多発性硬化症のような自己免疫疾患、炎症性内臓疾患およびＨＩＶ感染か
ら選択される請求項１記載の方法。3. The disease comprises COPD, asthma and atopic disease, rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrotic diseases, atherosclerosis,
2. The method according to claim 1, wherein the method is selected from psoriasis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, inflammatory visceral diseases and HIV infection. 【請求項４】 化合物が、Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-
メトキシフェニル]-４-フェニル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-カルボ
キサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-フェ
ニルピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
アセトアミド-メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
クロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
６-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-(３-メチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２,
４-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-３-メチ
ル-４-フェニルピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノン-６-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３,
５-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(３-
シアノフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(４-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド; Ｎ-[３-(２-ジイソプロピルアミノ)エトキシ-４-メトキシフェニル]-４-(２-
エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド;および、 Ｎ-[２,３-ジヒドロ-１'-イソプロピル-スピロ[ベンゾフラン-５-イル-３,４'
-ピペリジン]]-４-(２,３-ジメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド から選択される請求項３記載の方法。4. The method according to claim 1, wherein the compound is N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-.
Methoxyphenyl] -4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4-phenylpiperazine-1-carboxamide N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Acetamido-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
Trifluoromethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Chlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
6-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
3-dichlorophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4- (3-methylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [ 3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Methoxyphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2,
4-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -3-methyl-4-phenylpiperazine-1-carboxamide; N- [3- (2 -Diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
4-dihydro-2 (1H) -quinolinone-6-yl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3,
5-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (3-
(Cyanophenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (4-
Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide; N- [3- (2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyphenyl] -4- (2-
Ethoxycarbonylphenyl) piperazine-1-carboxamide; and N- [2,3-dihydro-1′-isopropyl-spiro [benzofuran-5-yl-3,4 ′
-Piperidine]]-4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-carboxamide.