JP2002535046A - Substrate / adhesive component composite - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本発明によれば、医用グルー(１０６)の結合性を改良する多成分性医用接着剤を、共有結合性の接着剤成分を有する基質(１０４)に適用するアプローチが開発された。本発明における多成分性接着剤の使用は、適用部位に残っている接着剤によって、悪影響の可能性を低減する。好ましいアプローチにおいて、接着剤の適用は、高い結合強度をもたらす。本発明の医用接着剤(１０６)および／または基質(１０４)は、生体吸収性を有していてよい。 SUMMARY OF THE INVENTION According to the present invention, an approach has been developed to apply a multi-component medical adhesive that improves the integrity of a medical glue (106) to a substrate (104) having a covalently bonded adhesive component. Was done. The use of a multi-component adhesive in the present invention reduces the potential for adverse effects due to the adhesive remaining at the application site. In a preferred approach, application of the adhesive results in high bond strength. The medical adhesive (106) and / or substrate (104) of the present invention may be bioabsorbable.
Description
【０００１】 発明の背景 本発明は、医用／外科用／組織用接着剤としての使用に適した接着剤、および
基質を本体の組織または他の基質に接着するための結合方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to an adhesive suitable for use as a medical / surgical / tissue adhesive, and to a method of bonding a substrate to a body tissue or other substrate.
【０００２】 外科用グルー／接着剤は、軟部組織の傷口を閉じるための縫合針やステープル
などの代替品を提供する。神経や特に重要な器官などの特定の組織は、縫合する
には繊細過ぎるため、外科用接着剤の使用が、数少ない実行可能な修復選択肢の
一つであり得る。一般には、軟部組織の傷口を修復するための接着剤の使用は、
その潜在的な封着特性と均質な応力分配のために望ましい。特に、外科用接着剤
は、接着剤が傷口の長さ全体に応力を分配する傾向を有するので、組織を破る危
険を伴わずに傷口を閉じる手段を提供する。Surgical glues / adhesives provide alternatives such as suture needles and staples for closing wounds in soft tissue. The use of surgical adhesives may be one of the few viable repair options because certain tissues, such as nerves and organs of particular interest, are too delicate to suture. In general, the use of adhesives to repair soft tissue wounds
Desirable for its potential sealing properties and homogeneous stress distribution. In particular, surgical adhesives provide a means for closing wounds without the risk of breaking tissue because the adhesive has a tendency to distribute stress over the length of the wound.
【０００３】 一般に、外科用接着剤は、合成ポリマーであるか、天然由来（生物学上）のポ
リマーであるか、あるいはその両者に属するかによって分類できる。種々の合成
ウレタン系ポリマーが外科用グルーとして開発されている。ウレタン系外科用接
着剤化合物は、比較的低い毒性、強い結合性そして速い硬化時間に基づいて展開
されている。天然由来の外科用接着剤は、一般には、タンパク質系である。例え
ば、線維素グルーは、蛋白フィブリノゲンを包含する。フィブリノゲンは、人や
他の哺乳類の自然創傷治癒機序に用いられる。合成接着剤は、潜在的に毒性であ
るという不利益を有する。それに反して生物学上／天然由来の接着剤は、一般に
、比較的低い結合（凝集）強度と速い分解時間を示す。従来の組織接着剤は、適
用時点から、血栓症などの有害な結果となることがある場所に移動する。In general, surgical adhesives can be classified according to whether they are synthetic polymers, natural (biological) polymers, or both. Various synthetic urethane-based polymers have been developed as surgical glues. Urethane-based surgical adhesive compounds have been developed based on relatively low toxicity, strong binding, and fast cure times. Naturally occurring surgical adhesives are generally protein-based. For example, fibrin glue includes the protein fibrinogen. Fibrinogen is used in natural wound healing mechanisms in humans and other mammals. Synthetic adhesives have the disadvantage of being potentially toxic. In contrast, biological / naturally occurring adhesives generally exhibit relatively low bond (cohesive) strength and fast degradation times. Conventional tissue adhesives migrate from the point of application to places that can have deleterious consequences, such as thrombosis.
【０００４】 医用接着剤は、例えば、医用装置の生産および／または移植を含む、他の目的
にも使用できる。[0004] Medical adhesives can also be used for other purposes, including, for example, the production and / or implantation of medical devices.
【０００５】 発明の要旨 最初の態様では、本発明は、第１生体適合性基質に共有結合した医用接着剤の
成分を有する第１生体適合性基質を含む、基質／接着剤成分複合体に関する。SUMMARY OF THE INVENTION In a first aspect, the present invention is directed to a substrate / adhesive component composite comprising a first biocompatible substrate having a component of a medical adhesive covalently bonded to the first biocompatible substrate.
【０００６】 別の態様では、本発明は、第１生体適合性基質を第２生体適合性基質に固定す
る方法に関する。この方法は、基質／接着剤成分複合体と医用接着剤の残りの成
分を第２基質に接触させて、接着性結合を形成することを含む。基質／接着剤成
分複合体は、第１生体適合性基質に共有結合した医用接着剤の成分を有する第１
生体適合性基質を含んで成る。[0006] In another aspect, the invention relates to a method of immobilizing a first biocompatible substrate to a second biocompatible substrate. The method includes contacting the substrate / adhesive component composite and the remaining components of the medical adhesive with a second substrate to form an adhesive bond. The substrate / adhesive component composite comprises a first biocompatible substrate having a component of the medical adhesive covalently bonded to the first biocompatible substrate.
A biocompatible substrate.
【０００７】 更なる態様では、本発明は、第１生体適合性基質にコーティングを形成する医
用接着剤のタンパク質成分を有する第１生体適合性基質と、別の医用接着剤成分
を含有する結合系に関する。この成分コーティングは、タンパク質成分と第１生
体適合性基質とを約１時間以上接触させた後で形成する。第１基質と第２基質と
の間に別の医用接着剤成分を適用ことによって、その硬化後に接着性結合が生じ
る。In a further aspect, the invention relates to a binding system comprising a first biocompatible substrate having a protein component of a medical adhesive forming a coating on the first biocompatible substrate, and a separate medical adhesive component. About. The component coating is formed after contacting the protein component with the first biocompatible substrate for at least about one hour. By applying another medical adhesive component between the first and second substrates, an adhesive bond results after its curing.
【０００８】 さらに、本発明は、第１生体適合性基質を第２生体適合性基質に固定する方法
にも関する。この方法は、結合系の各成分を組み合わせて接着性結合を形成する
ことを包含する。結合系は、前記第１基質に結合した医用接着剤の蛋白成分を有
する第１生体適合性基質と、別の医用接着剤成分とを含んで成る。第１基質と第
２基質との間に別の医用接着剤成分を適用すると、硬化後、医用接着剤の別の成
分の少なくとも一部が第１基質と第２基質との間にあるような接着性結合が生じ
る。[0008] The invention further relates to a method of immobilizing a first biocompatible substrate on a second biocompatible substrate. The method involves combining the components of the bonding system to form an adhesive bond. The binding system comprises a first biocompatible substrate having a protein component of the medical adhesive bound to the first substrate and another medical adhesive component. Applying another medical adhesive component between the first and second substrates such that, after curing, at least some of the other components of the medical adhesive are between the first and second substrates. Adhesive bonding occurs.
【０００９】 もう一つの態様では、本発明は、第２生体適合性基質と結合するための第１生
体適合性基質の調製方法に関する。医用接着剤の成分と固定用化合物の両者を、
前記第１基質の少なくとも一部に適用する。固定用化合物は、第１生体適合性基
質と接着性化合物との間の結合を維持するのに役立つ。In another aspect, the invention is directed to a method of preparing a first biocompatible substrate for binding to a second biocompatible substrate. Both the components of the medical adhesive and the fixing compound,
Apply to at least a portion of the first substrate. The immobilizing compound helps maintain the bond between the first biocompatible substrate and the adhesive compound.
【００１０】 追加の態様において、本発明は、その構成成分中に医用接着剤成分が組み込ま
れた生体適合性基質にも関する。[0010] In an additional aspect, the invention also relates to a biocompatible substrate having a medical adhesive component incorporated into its components.
【００１１】 さらに本発明は、医用接着剤の成分の一部を生体適合性基質の成分と混合させ
てブレンドを形成し、そのブレンドから生体適合性基質を構成することを含む、
生体適合性基質の形成方法にも関する。[0011] The invention further comprises mixing some of the components of the medical adhesive with the components of the biocompatible substrate to form a blend, and constructing the biocompatible substrate from the blend.
It also relates to a method for forming a biocompatible substrate.
【００１２】 その上、本発明は、人工器官を形成する方法にも関する。この方法は、医用接
着剤で第１基質と第２基質を固定することを包含する。第１基質は、結合した接
着剤成分を有し、接着剤の残りの部分は、第１基質と第２基質の間に配置される
。この方法は、患者に基質を移植することを更に包含する。[0012] Furthermore, the invention relates to a method for forming a prosthesis. The method includes securing the first and second substrates with a medical adhesive. The first substrate has a bonded adhesive component, and the remainder of the adhesive is disposed between the first and second substrates. The method further includes implanting the substrate in the patient.
【００１３】 好ましい態様の詳細な説明 多成分性医用／外科用／組織用接着剤の適用に関する改良法、および改良によ
り得られた医用装置を見出した。特に、医用接着剤の成分は、接着剤の残りの部
分を適用する前の生体適合性基質と結合する。医用接着剤の成分を有する基質を
、医用接着剤の別の成分を用いて、固有組織または他の生体適合性基質に固定す
る。結合した医用接着剤成分を有する基質は、医用装置の一部または全部を形成
できるので、医用接着剤を用いて医用装置を支持基質と接着することができる。
ここで前記支持基質は、本来の組織または医用装置に組み込まれる別の生体適合
性材料であり得る。本明細書に記載の接着剤は、一般には基質を本来の組織に接
着するのに有用であるが、患者に基質を移植する前またはその間に、２種の基質
を互いに接着するのにも用いられる。前記接着剤は、対応する時間の短縮や手術
の複雑さを有する手術中に必要とされる縫合針やステープルの数を減らすのに使
用できる。接着剤は、縫合針やステープルなどで固定するのが困難な、医用装置
の小さな部品の接着に特に有用であり得る。[0013] found DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED improved method for the application of multicomponent medical / surgical / tissue adhesives aspects, and a medical device obtained by improved. In particular, the components of the medical adhesive bond with the biocompatible substrate prior to applying the remaining portion of the adhesive. The substrate having the components of the medical adhesive is secured to the native tissue or other biocompatible substrate using another component of the medical adhesive. The substrate with the attached medical adhesive component can form part or all of the medical device, so that the medical device can be used to adhere the medical device to the support substrate.
Here, the support matrix may be native tissue or another biocompatible material that is incorporated into a medical device. The adhesives described herein are generally useful for adhering a substrate to native tissue, but are also used to adhere two substrates to each other before or during implantation of the substrate in a patient. Can be The adhesive can be used to reduce the number of suture needles and staples required during surgery which has a corresponding reduction in time and surgical complexity. Adhesives can be particularly useful for bonding small components of medical devices that are difficult to secure with suture needles, staples, and the like.
【００１４】 一般に、軟部組織の創傷を修復するための接着剤の使用は、潜在的な封着特性
と均質な応力分配のために望ましい。組織または第２基質と接着する前の医用接
着剤の成分と第１基質との初期結合は、得られる接着性結合の高いせん断強度を
もたらすことがある。医用接着剤の成分と基質との結合は、接着剤部分が接着性
結合から分離して患者の体内で循環するかもしれないという徴候を減らす。ある
種の好ましい態様において、医用接着剤の成分は、基質に共有接着されている。
別態様では、接着剤の成分は、基質の形成中に、基質内に組み込まれる。In general, the use of an adhesive to repair soft tissue wounds is desirable for potential sealing properties and uniform stress distribution. The initial bonding of the components of the medical adhesive to the first substrate before adhering to the tissue or the second substrate may result in a high shear strength of the resulting adhesive bond. Bonding the components of the medical adhesive to the substrate reduces the indication that the adhesive portion may separate from the adhesive bond and circulate within the patient's body. In certain preferred embodiments, the components of the medical adhesive are covalently attached to the substrate.
In another aspect, the components of the adhesive are incorporated into the substrate during formation of the substrate.
【００１５】 図１を参照すれば、得られる構造物100の全体の配置は、本来の組織102を表し
ており、これは基質104と本来の組織102の間に医用接着剤106を用いて基質104に
結合されている。組織102の一部は、基質104または基質104の一部とシールまた
は接着性結合を形成している。上述のように、組織以外の基質は、組織102の代
わりに使用できる。図２を参照すれば、医用接着剤の成分108は、好ましくは、
共有結合するかまたは基質のマトリックス中に組み込むことによって、コーティ
ングとして最初に基質104に適用される。Referring to FIG. 1, the overall configuration of the resulting structure 100 is representative of the native tissue 102, which is disposed between the substrate 104 and the native tissue 102 using a medical adhesive 106. Combined with 104. A portion of the tissue 102 forms a seal or adhesive bond with the matrix 104 or a portion of the matrix 104. As noted above, non-tissue matrices can be used in place of tissue 102. Referring to FIG. 2, the component 108 of the medical adhesive is preferably
It is first applied to the substrate 104 as a coating, either by covalent attachment or by incorporation into a matrix of the substrate.
【００１６】 本発明に記載の組織用接着剤は、人工器官（例えば、外科用パッチ）の形成お
よび／または移植のために使用できる。例えば、基質は、接着剤の成分と共に、
接着剤の残りの部分を基質を配置しようとする組織の上か、または予め適用され
た接着剤の第１成分上の基質の上に配置されることによって傷口の上に固定され
、それによって基質は、接触して硬化すると組織と接着する。パッチは、複数の
層を含んでいる。複数の層は、連続して傷口に適用でき、あるいは傷口に適用さ
れる前に互いに完全にもしくは部分的に接着できる。前記の層は互いに接合され
ていてもよい。一般に、パッチの上層は、下層と同じ寸法であっても、下層より
も大きくてもよい。医用接着剤は、前記層を互いに固定したり、および／または
パッチを創傷部位と結合するのに使用できる。前記層は、心臓組織のような組織
または合成材料から形成され得る。The tissue adhesive according to the present invention can be used for forming and / or implanting a prosthesis (eg, a surgical patch). For example, the substrate, together with the components of the adhesive,
The rest of the adhesive is fixed on the wound by placing it on the tissue where the substrate is to be placed, or on the substrate on the first component of the pre-applied adhesive, whereby the substrate Adheres to tissue when cured upon contact. The patch includes multiple layers. The multiple layers can be applied sequentially to the wound or can be completely or partially adhered to each other before being applied to the wound. The layers may be joined together. Generally, the upper layer of the patch may be the same size as the lower layer or may be larger than the lower layer. Medical adhesives can be used to secure the layers together and / or to bond the patch to the wound site. The layer may be formed from a tissue such as heart tissue or a synthetic material.
【００１７】 別法として、医用接着剤は、患者の本来の支持組織に人工器官を接着するのに
使用できる。一般には、人工器官装置の一部が前記接着剤の結合成分を含む基質
から形成されるが、装置の全てが前記接着剤成分と結合されてもよい。前記接着
剤の残りの部分は、第１接着剤成分を有する人工器官の表面、または固有の支持
組織に付加できる。前記接着剤の残りの部分を適用した後、人工器官は、支持組
織に接着される。例えば、人工心臓弁または弁輪などの心臓用人工器官は、本発
明の医用接着剤を用いて、患者の対応する固有指示組織（すなわち、椎間板軟骨
線維輪）に固定できる。[0017] Alternatively, medical adhesives can be used to adhere the prosthesis to the patient's natural support tissue. Generally, a portion of the prosthetic device will be formed from a substrate that includes the bonding component of the adhesive, but all of the device may be bonded to the adhesive component. The remainder of the adhesive can be applied to the surface of the prosthesis having the first adhesive component, or to the native support tissue. After applying the remaining part of the adhesive, the prosthesis is adhered to the supporting tissue. For example, a heart prosthesis, such as a prosthetic heart valve or annulus, can be secured to the patient's corresponding proprietary indicating tissue (ie, the disc cartilage annulus) using the medical adhesive of the present invention.
【００１８】 接着剤は、第１基質と第２基質の間の、好適な多孔性と親水性を有する界面を
表す。特に、接着剤界面は、接着剤が生体適合性材料中にまたは生体適合性材料
と一緒に組み込まれて、基質と接着剤との間に機械的な結合を達成するほど十分
に多孔性でなければならない。同様に、組織と生体適合性基質との間の接着剤界
面は、接着剤が基質を濡らして、基質と接着剤と組織との間で完全に接触して固
定結合が形成できるほど十分に親水性でなければならない。Adhesive represents a suitable porous and hydrophilic interface between the first and second substrates. In particular, the adhesive interface must be sufficiently porous that the adhesive is incorporated into or with the biocompatible material to achieve a mechanical bond between the substrate and the adhesive. Must. Similarly, the adhesive interface between the tissue and the biocompatible substrate is sufficiently hydrophilic that the adhesive can wet the substrate and make complete contact between the substrate, the adhesive and the tissue to form a fixed bond. Must be gender.
【００１９】 好適な多成分性医用接着剤は、合成化合物、天然物質、またはそれらの組み合
わせを包含する。医用接着剤の好適な合成化合物成分としては、ウレタン系ポリ
マーが挙げられる。医用接着剤の好適な天然物質成分としては、種々の蛋白質物
質や関連する結合剤が挙げられる。特定の態様において、医用接着剤の１以上の
成分は天然物質（例えば、蛋白質）であり、同時に１以上の成分は、架橋剤のよ
うな合成成分である。[0019] Suitable multi-component medical adhesives include synthetic compounds, natural substances, or combinations thereof. Suitable synthetic compound components for medical adhesives include urethane-based polymers. Suitable natural substance components of the medical adhesive include various protein substances and related binders. In certain embodiments, one or more components of the medical adhesive are natural substances (eg, proteins), while one or more components are synthetic components, such as crosslinkers.
【００２０】 ある種の態様において、医用接着剤は、接着剤が自然な生理学的条件下、適し
た時間の後で患者に吸収されるように、生体吸収性を有する。接着剤の吸収期間
は、自然治癒過程に係る時間と矛盾してはならない。一般に、医用接着剤の１以
上の成分は、接着剤が患者に経時的に有効に吸収されるように吸収され得る。従
って、自然治癒過程は、結局、接着剤に代わる細胞外構造として、基質と固有組
織との結合を与える。接着剤が吸収されると、接着剤によって生じた組織の機械
特性の潜在的な交替が、治癒した固有組織のより自然な機械特性で置き換わる。[0020] In certain embodiments, the medical adhesive is bioabsorbable such that the adhesive is absorbed by the patient after a suitable time under natural physiological conditions. The period of absorption of the adhesive must not be inconsistent with the time involved in the natural healing process. Generally, one or more components of the medical adhesive may be absorbed such that the adhesive is effectively absorbed by the patient over time. Thus, the spontaneous healing process ultimately provides a bond between the matrix and native tissue as an extracellular structure that replaces the adhesive. As the adhesive is absorbed, the potential alteration of the mechanical properties of the tissue caused by the adhesive is replaced by the more natural mechanical properties of the healed native tissue.
【００２１】 医用接着剤の結合成分を含む基質は、医用接着剤の残りの部分を最終的に適用
する前に調製される。医用接着剤の結合成分を基質に適用する好適なタイミング
は、基質に一旦適用された接着剤成分の安定性に依存する。医用接着剤の残りの
部分は、一般には、基質と別の基質の間にシールまたは接着性結合を形成する直
前に適用される。その後、接着性結合が形成されて接着性結合が互いに保持され
ると同時に、医用接着剤が十分に硬化して接着性結合を固定する。The substrate containing the binding component of the medical adhesive is prepared before the final application of the remaining portion of the medical adhesive. The preferred timing of applying the binding component of the medical adhesive to the substrate depends on the stability of the adhesive component once applied to the substrate. The remaining portion of the medical adhesive is generally applied just before forming a seal or adhesive bond between the substrate and another substrate. Thereafter, while the adhesive bond is formed and held together, the medical adhesive cures sufficiently to secure the adhesive bond.
【００２２】Ａ．人工器官およびパッチ 医用接着剤と接着される人工器官は、一般に、その少なくとも一部として、組
織基質または人工基質を包含する。基質は、医用接着剤の成分を接着または結合
するのに適している。一般に、人工器官は、長期間、患者に移植するために設計
される。人工器官としては、人工心臓、人工心臓弁、弁輪、血管および構造ステ
ント、血管グラフトまたは導管、綿球、縫合、リード、恒久性留置経皮素子、血
管または心血管シャント、創傷治癒のための経皮グラフト、外科用パッチ、神経
学的成長担体、および人工関節置換のような骨置換グラフトが挙げられる。外科
用パッチおよび他の人工器官は、外科用パッチ全体がある一定の時間後に患者に
吸収されるように、完全に生体吸収し得る。長期間、患者の体内に留まるように
設計された医用装置も、医用接着剤と一緒に用いるのに適している。このような
装置としては、例えば、ヒックマンカテーテルが挙げられる。 A. The prostheses and prostheses that are adhered to the patch medical adhesive generally include, at least in part, a tissue matrix or an artificial matrix. The substrate is suitable for adhering or bonding the components of the medical adhesive. Generally, prostheses are designed for long-term implantation in a patient. Prostheses include artificial hearts, artificial heart valves, annulus, vascular and structural stents, vascular grafts or conduits, cotton balls, sutures, leads, permanent indwelling percutaneous devices, vascular or cardiovascular shunts, for wound healing Percutaneous grafts, surgical patches, neurological growth carriers, and bone replacement grafts such as artificial joint replacements are included. Surgical patches and other prostheses can be fully bioabsorbed such that the entire surgical patch is absorbed by the patient after a certain amount of time. Medical devices designed to remain in the patient for an extended period of time are also suitable for use with medical adhesives. An example of such an apparatus is a Hickman catheter.
【００２３】Ｂ．基質 適当な生体適合性基質は、天然物質、合成物質またはそれらの組み合わせから
形成できる。本発明で使用するための天然由来の（すなわち生物学上の）物質と
しては、比較的無傷の生存組織、小さく分画された (decellularized)組織およ
び再度分画された(recellularized)組織が挙げられる。これらの組織は、例えば
、本来の心臓弁、本来の心臓弁の一部（例えば、大動脈根、壁および小葉）、心
膜組織（例えば、心膜パッチ）、結合組織、バイパスグラフト、腱、靭帯、皮膚
パッチ、血管、軟骨、硬膜、皮膚、骨、筋膜、粘膜下、臍組織などから入手でき
る。 B. Substrates Suitable biocompatible substrates can be formed from natural materials, synthetic materials, or combinations thereof. Naturally occurring (ie, biological) materials for use in the present invention include relatively intact viable tissue, small decellularized tissue, and recellularized tissue. . These tissues include, for example, native heart valves, parts of native heart valves (eg, aortic roots, walls and leaflets), pericardial tissue (eg, pericardial patches), connective tissue, bypass grafts, tendons, ligaments , Skin patches, blood vessels, cartilage, dura mater, skin, bone, fascia, submucosa, umbilical tissue and the like.
【００２４】 本来の組織は、選択された動物種、通常は、ヒト、ウシ、ブタ、アザラシ、ウ
マ、イヌまたはカンガルーなどの哺乳類に由来する。このような本来の組織は、
一般には、コラーゲンを含有する物質を包含する。本来の組織は、通常、軟部組
織であるが、必須ではない。組織材料は、人工心臓弁組織の形成に特に有用であ
る。組織は、生組織、小さく分画された組織、または再度分画された組織であり
得る。未細胞化研究は、例えば、米国特許第5,855,620号公報（この特許公報の
内容をここに参照として挿入する）、および国際特許出願公開第WO96/32905号お
よび同WO96/03093号公報（前記特許公報はいずれもここに参照として挿入する）
に記載されている。The native tissue is from a selected animal species, usually a mammal such as a human, cow, pig, seal, horse, dog or kangaroo. Such an original organization,
Generally, it includes substances containing collagen. The native tissue is usually soft tissue, but need not be. The tissue material is particularly useful for forming prosthetic heart valve tissue. The tissue can be live, small fractionated, or refractionated. Noncellularization studies are described, for example, in US Pat. No. 5,855,620 (the contents of which are incorporated herein by reference) and International Patent Application Publication Nos. WO 96/32905 and WO 96/03093 (the aforementioned patent publications). Are inserted here as references)
It is described in.
【００２５】 組織は、架橋によって定着され得る。定着は、例えば、酵素作用による組織の
分解を防止することによって、機械的な安定性を与える。グルタルアルデヒドま
たはホルムアルデヒドが通常定着に使用されるが、他の２官能アルデヒド、エポ
キシド、およびゲニピン、並びにそれらの誘導体のような他の定着剤も使用でき
る。組織は、組織の種類、使用およびその他の要因に依存して、架橋された形態
または未架橋の形態のいずれかが使用できる。一般には、異種移植組織を使用す
るのであれば、組織は架橋および／または未細胞化されたものである。[0025] The tissue can be established by crosslinking. Fixation provides mechanical stability, for example, by preventing tissue degradation by enzymatic action. Glutaraldehyde or formaldehyde is commonly used for fixing, but other fixing agents such as other bifunctional aldehydes, epoxides, and genipins, and derivatives thereof, can also be used. The tissue can be used in either a cross-linked or uncross-linked form, depending on the type of tissue, use and other factors. Generally, if xenograft tissue is used, the tissue will be crosslinked and / or uncellularized.
【００２６】 関連する合成材料としては、例えば、ポリマーやセラミックが挙げられる。適
当なセラミックは、限定されるものではないが、ヒドロキシアパタイト、アルミ
ナおよび熱分解カーボンを包含する。セラミックは、基質として使用する前に、
所望により、ポリマー、蛋白質または他の化合物で被覆できる。適当な合成材料
としては、ハイドロゲル、および厳しい脱水には耐えることができない、他の合
成材料が挙げられる。基質材料は、合成ポリマーのみならず、精製された生物学
上のポリマーからも製造できる。Related synthetic materials include, for example, polymers and ceramics. Suitable ceramics include, but are not limited to, hydroxyapatite, alumina and pyrolytic carbon. Before using ceramic as a substrate,
If desired, it can be coated with a polymer, protein or other compound. Suitable synthetic materials include hydrogels and other synthetic materials that cannot withstand severe dehydration. Substrate materials can be made from purified biological polymers as well as synthetic polymers.
【００２７】 適当な合成ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリアミド（例え
ば、ナイロン）、ポリエステル、ポリスチレン、ポリアクリレート、ビニルポリ
マー（例えば、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンお
よびポリ塩化ビニル）、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリジメチルシロキ
サン、酢酸セルロース、ポリメチルメタクリレート、エチレン−酢酸ビニル、ポ
リスルホン、ニトロセルロースおよび同様のコポリマーが挙げられる。これら合
成ポリマー材料は、メッシュに織るかまたは編んで、マトリックスまたは基質を
形成できる。あるいは、合成ポリマー材料は、適当な形態に成形またはキャステ
ィングできる。Suitable synthetic polymers include, but are not limited to, polyamide (eg, nylon), polyester, polystyrene, polyacrylate, vinyl polymer (eg, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polypropylene, and polyvinyl chloride) , Polycarbonate, polyurethane, polydimethylsiloxane, cellulose acetate, polymethyl methacrylate, ethylene-vinyl acetate, polysulfone, nitrocellulose and similar copolymers. These synthetic polymeric materials can be woven or knitted into a mesh to form a matrix or matrix. Alternatively, the synthetic polymer material can be molded or cast into a suitable form.
【００２８】 生物学上のポリマーは、天然起源であるか、または発酵などによって生体内で
製造できる。精製された生物学上のポリマーは、織り込み、ニッティング、キャ
スティング、成形、押出成形、細胞アライメントおよび磁性アライメントのよう
な技術によって基質に適宜形成できる。磁性アライメントについては、例えば、
アール・ティ・トランキロら著、バイオマテリアルズ１７：249〜357頁参照（19
96年）。好適な生物学上のポリマーとしては、限定されるものではないが、コラ
ーゲン、エラスチン、絹、ケラチン、ゼラチン、ポリアミノ酸、腸線縫合、多糖
類（例えば、セルロースおよび澱粉）、そしてそれらのコポリマーが挙げられる
。[0028] Biological polymers are of natural origin or can be produced in vivo, such as by fermentation. Purified biological polymers can be conveniently formed on substrates by techniques such as weaving, knitting, casting, molding, extrusion, cell alignment, and magnetic alignment. For magnetic alignment, for example,
See Art T. Tranquil et al., Biomaterials 17: 249-357 (19
96). Suitable biological polymers include, but are not limited to, collagen, elastin, silk, keratin, gelatin, polyamino acids, intestinal sutures, polysaccharides (eg, cellulose and starch), and copolymers thereof. Can be
【００２９】 接着剤成分と接着される特定の基質は、医用装置全体を形成することができ、
あるいは医用装置の一部を形成することができる。同様に、別の基質を組み合わ
せて、医用装置を形成することも可能である。例えば、定着された異質構造の心
臓弁組織をファブリック・シューイング・カフ(fabric sewing cuff)と化合して
、人工心臓弁を形成する。定着された前記組織および／またはファブリック・シ
ューイング・カフは、１以上の接着剤成分で結合できる。接着剤成分は、あらゆ
る部分を医用装置に化合させる前または後で、基質と結合できる。接着剤成分を
基質と結合する選択されたアプローチは、医用装置の構成の注文に影響を及ぼす
ことがある。The particular substrate adhered to the adhesive component can form an entire medical device,
Alternatively, it can form part of a medical device. Similarly, other substrates can be combined to form a medical device. For example, the established heterogeneous heart valve tissue is combined with a fabric sewing cuff to form a prosthetic heart valve. The anchored tissue and / or fabric shoeing cuff can be joined with one or more adhesive components. The adhesive component can be combined with the substrate before or after combining any parts into the medical device. The selected approach of bonding the adhesive component to the substrate can affect the order of the medical device configuration.
【００３０】Ｃ．医用接着剤 好適な医用／組織用／外科用接着剤は、好ましくは複数の成分を有する。一般
に、接着剤は、２成分を有するが、好適な接着剤は、２成分以上を有する。接着
剤成分を除き、医用接着剤は、以降に詳細に説明する種々の添加物を包含し得る
。上述のように、医用接着剤は、合成化合物、天然由来の組成物／物質、および
それらの組み合わせを包含し得る。 C. Medical Adhesives Suitable medical / tissue / surgical adhesives preferably have multiple components. Generally, adhesives have two components, but suitable adhesives have two or more components. With the exception of the adhesive component, the medical adhesive may include various additives described in detail below. As mentioned above, the medical adhesive may include synthetic compounds, naturally occurring compositions / substances, and combinations thereof.
【００３１】 医用接着剤は、非毒性でなければならない。本明細書に記載の接着剤の用途に
関するアプローチは、接着剤および／または１以上の接着剤成分の循環を低減ま
たは排除するように設計される。さらに、接着剤または接着剤成分の循環を低減
または排除することにより、接着剤の潜在的な移動に関する危険が、対応して低
減または排除される。[0031] The medical adhesive must be non-toxic. The approaches for adhesive applications described herein are designed to reduce or eliminate circulation of the adhesive and / or one or more adhesive components. Furthermore, by reducing or eliminating the circulation of the adhesive or the adhesive components, the dangers associated with the potential migration of the adhesive are correspondingly reduced or eliminated.
【００３２】 合成接着剤に関し、好ましい接着剤は、例えば、ウレタン系ポリマー、コポリ
マー、およびそれらの混合物を包含する。ポリウレタンは、カルボン酸のエステ
ル−アミド誘導体である。ウレタンオリゴマー／プレポリマーは、末端反応性官
能基によって形成され得る。末端基のために、プレポリマーは、ある範囲の所望
の特性（一般にはポリウレタンまたは他の成分の特徴）を表す、架橋された混成
ポリマーの形成に特に適している。接着剤の形成に関し、特定の態様では、架橋
剤が接着剤のその他の成分であれば、ウレタンプレポリマーを接着剤の成分とし
て使用できる。With respect to synthetic adhesives, preferred adhesives include, for example, urethane-based polymers, copolymers, and mixtures thereof. Polyurethanes are ester-amide derivatives of carboxylic acids. Urethane oligomers / prepolymers can be formed by terminal reactive functional groups. Because of the end groups, the prepolymers are particularly suitable for forming crosslinked hybrid polymers that exhibit a range of desired properties (typically characteristics of polyurethanes or other components). Regarding the formation of the adhesive, in certain embodiments, a urethane prepolymer can be used as a component of the adhesive, provided that the crosslinking agent is another component of the adhesive.
【００３３】 イソシアネート（−ＮＣＯ）末端ウレタンプレポリマーが特に好適な接着剤成
分である。ポリウレタンプレポリマー（ウレタンオリゴマー）を含むポリウレタ
ンは、ビスクロロホルメートとジアミンとの反応、またはジイソシアネートとポ
リヒドロキシ化合物との反応のいずれかによって形成される。ジイソシアネート
とポリヒドロキシ化合物を伴うウレタン重合に関するアプローチを用いて、イソ
シアネート官能基を末端に有するウレタンプレポリマーを製造することができる
。好適なウレタンプレポリマーは、ポリイソシアネートとポリオールとの反応に
よって形成され得る。An isocyanate (—NCO) terminated urethane prepolymer is a particularly preferred adhesive component. Polyurethanes, including polyurethane prepolymers (urethane oligomers), are formed by either the reaction of a bischloroformate with a diamine or the reaction of a diisocyanate with a polyhydroxy compound. Using the approach for urethane polymerization involving diisocyanates and polyhydroxy compounds, urethane prepolymers terminated with isocyanate functionality can be prepared. Suitable urethane prepolymers can be formed by reacting a polyisocyanate with a polyol.
【００３４】 好適なポリイソシアネートとしては、−ＮＣＯ基を除いて炭素数６〜２０の芳
香族ポリイソシアネート（例えば、ｏ−、ｍ−およびｐ−フェニレンジイソシア
ネート（ＰＤＩ）、2.4-および2,6-トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ジフ
ェニルメタン-2,4'-および-4,4'-ジイソシアネート、ジフェニルメタン-2,4'-お
よび-4,4'-ジイソシアネート（ＭＤＩ）、ナフタレン-1,5-ジイソシアネート、
トリフェニルメタン4,4',4''-トリイソシアネート、アニリン−ホルムアルデヒ
ド縮合生成物のホスゲン化によって得られるポリメチレンポリフェニレンポリイ
ソシアネート（ＰＡＰＩ）、ｍ−およびｐ−イソシアナト−フェニルスルホニル
イソシアネートなど）；炭素数２〜１８の脂肪族ポリイソシアネート（例えば、
エチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレン
ジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、1,6,11-ウンデカンジイ
ソシアネート、2,2,4-トリメチルヘキサンジイソシアネート、リジンジイソシア
ネート、2,6-ジイソシアナトメチルカプロエート、ビス(2-イソシアナト-エチル
)フマレート、ビス(2-イソシアナト-エチル)カーボネート、2-イソシアナト-エ
チル-2,6-ジイソシアナト-ヘキサノエートなど）；炭素数４〜１５の脂環式ポリ
イソシアナネート（例えば、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメ
タンジイソシアネート、シクロヘキシレンジイソシアネート、メチルシクロヘキ
シレンジイソシアネート、ビス(2-イソシアナト-エチル)4-シクロヘキセン-1,2-
ジカルボキシレートなど）；炭素数８〜１５のアラリファティックポリイソシア
ネート（例えば、キシレンジイソシアネート、ジエチルベンゼンジイソシアネー
トなど）、そしてウレタン基、カルボジイミド基、アロファネート基、尿素基、
ビウレット基、ウレトジオン基、ウレチミン基、イソシアヌレート基および／ま
たはオキサオリドン基を含む、前記ポリイソシアネートの変性ポリイソシアネー
ト（例えば、ウレタン変性ＴＤＩ、カルボジイミド変性ＭＤＩ、ウレタン変性Ｍ
ＤＩなど）；並びにそれらの混合物が挙げられる。Suitable polyisocyanates include aromatic polyisocyanates having 6 to 20 carbon atoms excluding the —NCO group (for example, o-, m- and p-phenylene diisocyanate (PDI), 2.4- and 2,6- Toluene diisocyanate (TDI), diphenylmethane-2,4'- and -4,4'-diisocyanate, diphenylmethane-2,4'- and -4,4'-diisocyanate (MDI), naphthalene-1,5-diisocyanate,
Triphenylmethane 4,4 ′, 4 ″ -triisocyanate, polymethylene polyphenylene polyisocyanate (PAPI) obtained by phosgenation of an aniline-formaldehyde condensation product, m- and p-isocyanato-phenylsulfonyl isocyanate); carbon Aliphatic polyisocyanate of 2 to 18 (for example,
Ethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, dodecamethylene diisocyanate, 1,6,11-undecane diisocyanate, 2,2,4-trimethylhexane diisocyanate, lysine diisocyanate, 2,6-diisocyanatomethyl caproate, bis ( 2-isocyanato-ethyl
) Fumarate, bis (2-isocyanato-ethyl) carbonate, 2-isocyanato-ethyl-2,6-diisocyanato-hexanoate and the like; alicyclic polyisocyanate having 4 to 15 carbon atoms (eg, isophorone diisocyanate, dicyclohexylmethane Diisocyanate, cyclohexylene diisocyanate, methyl cyclohexylene diisocyanate, bis (2-isocyanato-ethyl) 4-cyclohexene-1,2-
Dicarboxylate, etc.); C8 to C15 araliphatic polyisocyanate (for example, xylene diisocyanate, diethylbenzene diisocyanate, etc.), and urethane group, carbodiimide group, allophanate group, urea group,
Modified polyisocyanates of the aforementioned polyisocyanates containing biuret groups, uretdione groups, uretimine groups, isocyanurate groups and / or oxaolidone groups (for example, urethane-modified TDI, carbodiimide-modified MDI, urethane-modified M
DI, etc.); and mixtures thereof.
【００３５】 外科用グルーにおいて、前記基からの好ましいポリイソシアネートとしては、
芳香族ポリイソシアネート（好ましくはジイソシアネート）、特にＰＤＩ、ＴＤ
Ｉ（2,4-および2,6-異性体および前記異性体とＴＤＩとの混合物を含む）、ＭＤ
Ｉ（4,4'-および2,4'-異性体および前記異性体とＭＤＩまたはＰＡＰＩとの混合
物を含む）、そしてＰＤＩ、ＴＤＩおよび／またはＭＤＩから誘導されるウレタ
ン基、カルボジイミド基、アロファネート基、尿素基、ビウレット基および／ま
たはイソシアヌレート基を含む変性ポリイソシアネートが挙げられる。In surgical glues, preferred polyisocyanates from the groups include
Aromatic polyisocyanates (preferably diisocyanates), especially PDI, TD
I (including 2,4- and 2,6-isomers and mixtures of said isomers with TDI), MD
I (including the 4,4'- and 2,4'-isomers and mixtures of said isomers with MDI or PAPI), and urethane, carbodiimide, allophanate groups derived from PDI, TDI and / or MDI , Urea groups, biuret groups and / or isocyanurate groups.
【００３６】 毒性が低いため、ｐ−ＰＤＩ（以降、ＰＰＤＩという）が特に好ましい。代わ
りの好ましい態様は、ＰＰＤＩと、少量（通常約５０重量％まで、好ましくは約
３０重量％まで）の１以上の他のポリイソシアネート（芳香族ポリイソシアネー
ト、特にＴＤＩ、ＭＤＩ、変性ＭＤＩおよびそれらの混合物など）との組み合わ
せを包含する。好ましくは、その他のポリイソシアネートは、プレポリマー製造
の早い段階で、ＰＰＤＩ末端のプレポリマーを提供するように反応される。[0036] Because of its low toxicity, p-PDI (hereinafter referred to as PPDI) is particularly preferred. An alternative preferred embodiment comprises PPDI and a small amount (usually up to about 50% by weight, preferably up to about 30% by weight) of one or more other polyisocyanates (aromatic polyisocyanates, especially TDI, MDI, modified MDI and their derivatives). Mixtures, etc.). Preferably, other polyisocyanates are reacted early in the prepolymer production to provide a PPDI terminated prepolymer.
【００３７】 プレポリマーを形成するのに好適なポリオールは、親水性ポリエーテルポリオ
ール、他のポリオール、およびそれらの混合物を包含する。代表的な公的な親水
性ポリエーテルポリオールとしては、エチレンオキサイド（以降、ＥＯという）
の付加物、または少なくとも２個の活性水素原子を含む１以上の化合物（例えば
、多価アルコール、多価フェノール、アミン、ポリカルボン酸、リン酸など）を
用いて形成された、ＥＯとその他のアルカリンオキサイド（以降、ＡＯという）
との混合物が挙げられる。好適な多価アルコールとしては、エチレングリコール
、プロピレングリコール、1,3-および1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオー
ル、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、ビス(ヒドロキシメチル)
シクロへキサン、ビス(ヒドロキシエチル)ベンゼン、水素化ビスフェノールＡ、
水素化ビスフェノールＦ、ポリテトラメチレングリコール、ポリエステルジオー
ルおよびシラノール末端のポリシロキサンのような２価のアルコール；グリセロ
ール、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、1,2,3-ブタントリオー
ル、1,2,6-ヘキサントリオールおよびポリエステルトリオールのような３価のア
ルコール；そしてペンタエリスリトール、ジグリセロール、アルファメチルグル
コシド、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、グルコース、フルクトー
ス、スクロースなどのような、水酸基を４〜８個またはそれ以上有する多価アル
コールが挙げられる。代表的な好適な多価フェノールとしては、ヒドロキノン、
カテコール、レゾルシン、ピロガロール、およびビスフェノール（ビスフェノー
ルＦ、ビスフェノールＳなど）のような単核および多核フェノール、およびフェ
ノール−ホルムアルデヒド縮合生成物が挙げられる。[0037] Suitable polyols for forming the prepolymer include hydrophilic polyether polyols, other polyols, and mixtures thereof. Representative public hydrophilic polyether polyols include ethylene oxide (hereinafter referred to as EO).
Or EO and other compounds formed using an adduct of at least one or more compounds containing at least two active hydrogen atoms (eg, polyhydric alcohols, polyphenols, amines, polycarboxylic acids, phosphoric acids, etc.) Alkaline oxide (hereinafter referred to as AO)
And mixtures thereof. Suitable polyhydric alcohols include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3- and 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol, diethylene glycol, bis (hydroxymethyl)
Cyclohexane, bis (hydroxyethyl) benzene, hydrogenated bisphenol A,
Dihydric alcohols such as hydrogenated bisphenol F, polytetramethylene glycol, polyester diol and silanol terminated polysiloxane; glycerol, trimethylolpropane, trimethylolethane, 1,2,3-butanetriol, 1,2,6 Trihydric alcohols such as hexanetriol and polyestertriol; and 4 to 8 or more hydroxyl groups, such as pentaerythritol, diglycerol, alphamethylglucoside, sorbitol, xylitol, mannitol, glucose, fructose, sucrose, etc. Polyhydric alcohols. Representative suitable polyhydric phenols include hydroquinone,
Mononuclear and polynuclear phenols such as catechol, resorcin, pyrogallol, and bisphenols (bisphenol F, bisphenol S, etc.), and phenol-formaldehyde condensation products.
【００３８】 ポリエーテルポリオールを形成するのに好適なアミンとしては、アンモニア；
モノ-、ジ-およびトリ-エタノールアミン、イソプロパノールアミンなどのよう
なアルカノールアミン；Ｃ１-Ｃ２０アルキルアミン（メチル、エチル、イソプ
ロピル、ブチル、オクチルおよびラウリルアミンなど）のような脂肪族、芳香族
、アラリファティックおよび脂環式モノアミン、アニリン、トルイジン、ナフチ
ルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミンなど、Ｃ２-Ｃ６アルキレン
ジアミン（エチレンジアミン）、ジエチレントリアミン、トルエンジアミン、フ
ェニレンジアミン、キシレンジアミン、メチレンジアニリン、ジフェニルエーテ
ルジアミン、イソホロンジアミン、シクロヘキシレンジアミン、ジソクロヘキシ
ルメタンジアミンなどのような脂肪族、芳香族、アラリファティックおよび脂環
式ポリアミン；そしてピペラジン、Ｎ-アミノエチル-ピペラジンのような複素環
式ポリアミン、および特開昭55（1980年）-21044号公報に開示されているその他
の複素環式ポリアミンが挙げられる。Suitable amines for forming polyether polyols include ammonia;
Mono -, di- - and tri - ethanolamine, alkanolamines such as isopropanolamine, aliphatic, such as C 1 -C 20 alkylamine (methyl, ethyl, isopropyl, butyl, octyl and lauryl amine), aromatic , araliphatic and cycloaliphatic monoamines, aniline, toluidine, naphthylamine, benzylamine, etc. cyclohexylamine, C 2 -C 6 alkylene diamine (ethylene diamine), diethylene triamine, toluene diamine, phenylene diamine, xylene diamine, methylene dianiline, diphenyl ether Aliphatic, aromatic, araliphatic and cycloaliphatic polyamines such as diamines, isophorone diamine, cyclohexylene diamine, disocyclohexyl methane diamine and the like; Piperazine, N- aminoethyl - heterocyclic polyamines such as piperazine, and JP 55 (1980) No. -21044 disclosed in Japanese other heterocyclic polyamines like.
【００３９】 ポリエーテルポリオールを製造するためにＥＯと組み合わせて使用するのに好
適なＡＯとしては、プロピレンオキサイド[以降、ＰＯという]、1,2-、2,3-、1,
3-および1,4-ブチレンオキサイド、スチレンオキサイド、エピクロロヒドリン等
、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。好ましいＡＯは、ＰＯを包含する。AO suitable for use in combination with EO to produce polyether polyols include propylene oxide [hereinafter referred to as PO], 1,2-, 2,3-, 1,
3- and 1,4-butylene oxide, styrene oxide, epichlorohydrin and the like, and combinations thereof. Preferred AOs include PO.
【００４０】 ウレタンプレポリマーを形成するための、ＥＯまたはＥＯとＡＯとの組み合わ
せに対して活性な水素原子含有化合物の添加は、アルカリ性触媒、アミン触媒お
よび酸性触媒のような触媒を用いてまたはそれを用いずに、大気圧または高圧下
において１段階または多段階で従来公知の方法により行なうことができる。ＥＯ
およびＡＯの添加は、ランダム付加、ブロック付加、またはそれらの組み合わせ
（例えば、ランダム付加後、ブロック付加すること）によって行なってよい。ラ
ンダム付加が好ましいアプローチである。The addition of a compound containing a hydrogen atom that is active toward EO or a combination of EO and AO to form a urethane prepolymer may be carried out using a catalyst such as an alkaline catalyst, an amine catalyst, and an acidic catalyst. Can be carried out at atmospheric pressure or high pressure in one step or in multiple steps by a conventionally known method without using the above. EO
And AO may be added by random addition, block addition, or a combination thereof (eg, random addition followed by block addition). Random addition is the preferred approach.
【００４１】 親水性ポリエーテルポリオールは、一般に約１００〜約５,０００、好ましく
は約２００〜約３,０００の当量（水酸基当たりのモル重量）と、一般には少な
くとも約３０重量％、好ましくは約５０重量％〜約９０重量％のオキシエチレン
含量を有する。５,０００以上の当量を有するポリエーテルポリオールは、非常
に粘稠であるが、１００未満の当量のポリエーテルポリオールの使用は、不十分
な可撓性を有する接着剤を生じさせる。オキシエチレン含量が約３０重量％未満
のポリエーテルポリオールは、不十分な親水性を有し、遅い硬化速度と、水を豊
富に有する組織との乏しい結合力を示すことがある。ポリエーテルポリオールの
１級水酸基の含量は、好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくと
も約５０％、最も好ましくは少なくとも約７０％である。The hydrophilic polyether polyol generally has an equivalent weight (molar weight per hydroxyl group) of about 100 to about 5,000, preferably about 200 to about 3,000, and generally has at least about 30% by weight, preferably about It has an oxyethylene content of 50% to about 90% by weight. Polyether polyols having an equivalent weight of 5,000 or more are very viscous, but the use of less than 100 equivalents of a polyether polyol results in an adhesive having insufficient flexibility. Polyether polyols having an oxyethylene content of less than about 30% by weight may have insufficient hydrophilicity, exhibit slow cure rates, and poor bonding to water-rich tissues. The primary hydroxyl content of the polyether polyol is preferably at least about 30%, more preferably at least about 50%, and most preferably at least about 70%.
【００４２】 その他のポリオールであって、任意に親水性ポリエーテルポリオールと合わせ
て使用されるものとしては、低分子量ポリオールおよび／または疎水性ポリオー
ルが挙げられる。そのようなポリオールの例は、親水性ポリエーテルポリオール
を形成するための反応物として先に記載した多価アルコール、前記多価アルコー
ルまたはその他の活性水素原子含有化合物のＡＯ付加物（ＰＯ付加物など）、そ
してポリエステルポリオールである。好適なポリエステルポリオールとしては、
２価および／または３価のアルコールの縮合生成物（例えば、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、1,3-および1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオ
ール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、グリセロール、トリメ
チロールプロパンなど）、および／または酒石酸、アジピン酸、セバシン酸、フ
マル酸、マレイン酸、フタル酸およびテトラフタル酸を含む脂肪族もしくは芳香
族ジカルボン酸のようなジカルボン酸とのポリエーテルポリオール（前述のもの
など）、あるいはジカルボン酸のエステル形成性誘導体（例えば、無水マレイン
酸および無水フタル酸、ジメチルテトラフタレートなどを含む無水物および低級
アルキルエステル）、そして例えば、ε-カプロラクトンを含むラクトンの開環
重合生成物が挙げられる。Other polyols, optionally used in combination with hydrophilic polyether polyols, include low molecular weight polyols and / or hydrophobic polyols. Examples of such polyols include the polyhydric alcohols described above as reactants to form the hydrophilic polyether polyols, AO adducts of the polyhydric alcohols or other active hydrogen atom containing compounds (such as PO adducts). ) And polyester polyols. Suitable polyester polyols include
Condensation products of dihydric and / or trihydric alcohols (eg, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3- and 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol, diethylene glycol, glycerol, tri And / or polyether polyols with dicarboxylic acids such as aliphatic or aromatic dicarboxylic acids including tartaric acid, adipic acid, sebacic acid, fumaric acid, maleic acid, phthalic acid and tetraphthalic acid (as described above) Or an ester-forming derivative of a dicarboxylic acid (eg, anhydrides and lower alkyl esters including maleic anhydride and phthalic anhydride, dimethyltetraphthalate, etc.) and, for example, ring-opening polymerization of lactones including ε-caprolactone Things.
【００４３】 ＮＣＯ−末端のウレタンプレポリマーを生成するのに好ましいポリオールは、
平均当量約１００〜約５００、より好ましくは約２００〜約３,０００と、一般
に２〜８個、好ましくは２〜４個の水酸基とを有する。Preferred polyols for producing NCO-terminated urethane prepolymers are
It has an average equivalent weight of about 100 to about 500, more preferably about 200 to about 3,000, and generally has 2 to 8, preferably 2 to 4, hydroxyl groups.
【００４４】 ポリイソシアネートおよびポリオールは、好ましくはＮＣＯ／ＯＨ比が約１.
５〜約５.０で、より好ましくは約１.７〜約３.０で混合される。得られるプレ
ポリマーは、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、好ましくは約２重量％〜約
８重量％のＮＣＯ-含量を有する。低いＮＣＯ-含量は、低い結合強度をもたらし
、高いＮＣＯ-含量は脆い結合を導くことがある。The polyisocyanates and polyols preferably have an NCO / OH ratio of about 1.
5 to about 5.0, more preferably from about 1.7 to about 3.0. The resulting prepolymer preferably has an NCO content of about 1% to about 10% by weight, preferably about 2% to about 8% by weight. Low NCO-contents lead to low bond strengths, high NCO-contents can lead to brittle bonds.
【００４５】 ポリイソシアネートとポリオールは反応して、ウレタンプレポリマーを形成す
る。前記プレポリマーは、中程度の分子量のオリゴマーである。オリゴマーの寸
法は、ＮＣＯ官能基とＯＨ官能との相対量によって制御される。ＮＣＯ官能基は
過剰に添加されるので、ＯＨ基が全て反応すると重合が停止する。未反応のＮＣ
Ｏ基は、最終接着剤を形成するために、更なる重合のために基礎を形成する。[0045] The polyisocyanate and the polyol react to form a urethane prepolymer. The prepolymer is a medium molecular weight oligomer. The size of the oligomer is controlled by the relative amounts of NCO and OH functions. Since the NCO functionality is added in excess, the polymerization stops when all of the OH groups have reacted. Unreacted NC
The O group forms the basis for further polymerization to form the final adhesive.
【００４６】 生体吸収性ウレタン形接着剤は、好適な親水性ウレタンプレポリマーから作成
され得る。ウレタンプレポリマーは、有機ポリイソシアネートと、下記の式で表
されるジカルボン酸から誘導されたポリエステルポリオールから形成される。The bioabsorbable urethane-type adhesive can be made from a suitable hydrophilic urethane prepolymer. The urethane prepolymer is formed from an organic polyisocyanate and a polyester polyol derived from a dicarboxylic acid represented by the following formula.
【化１】 ＨＯＯＣ-(Ａ)ｍ-ＣＯＯＨ [式中、ｍは、０または１であり、そしてＡは、-ＣＨ２-、または式-Ｒ-ＣＯ-も
しくは下記の式で表される電子吸引基である。]Embedded image HOOC- (A) m —COOH wherein m is 0 or 1, and A is —CH 2 —, or an electron represented by the formula —R—CO— or It is a suction group. ]
【化２】 （ここで、Ｒは、炭素数１〜８の２価の炭化水素基であり、Ｒ'は、炭素数１〜
２０の２価の炭化水素基またはハロゲン置換された炭化水素基であり、Ｘは、ハ
ロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基であり、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基またはシアノ基であり、そしてｎは、０、１または２である。） 前記プレポリマーのうち、易分解性のものは数週間以内で分解する接着剤となる
が、それ以外の形態のプレポリマーは数ヶ月以長に亙って分解する。吸収性ウレ
タン接着剤は、イトウらの米国特許第5,173,301号公報、発明の名称「外科用接
着剤(Surgical Adhesives)」に更に記載されており、この特許公報の内容をここ
に参照として挿入する。Embedded image (Here, R is a divalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, and R ′ is 1 to 8 carbon atoms.
20 is a divalent hydrocarbon group or a halogen-substituted hydrocarbon group, X is a halogen atom, a nitro group or a cyano group, Y is a hydrogen atom, a halogen atom,
A nitro or cyano group, and n is 0, 1 or 2. Among the prepolymers, those that are easily decomposed will be adhesives that will decompose within a few weeks, while other forms of prepolymer will decompose over a period of several months or more. Absorbable urethane adhesives are further described in U.S. Patent No. 5,173,301 to Ito et al., Entitled "Surgical Adhesives", the contents of which are incorporated herein by reference.
【００４７】 ウレタン系医用接着剤の第２の成分に関する好適な組成は、プレポリマーを形
成するのに用いられる前記ポリオールのようなポリオールを包含する。ポリオー
ルの添加量は、ウレタンプレポリマー中に未反応で残っている官能基の数に基づ
く。あるいは、ウレタンオリゴマー接着剤の第２の成分は、重合性二重結合に必
要とされる、炭素原子に結合したシアノ基を含有する不飽和のシアノ化合物（例
えば、シアノアクリル酸やそのエステル）であり得る。前記不飽和シアノ化合物
の例としては、シアノアクリル酸、シアノメタクリル酸、メチルシアノアクリル
酸、メチルシアノメタクリル酸、エチルシアノアクリル酸、エチルシアノメタク
リル酸、イソブチルシアノアクリル酸、イソブチルシアノメタクリル酸、これら
に対応するエステル、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、シアノアクリロ
ニトリル、シアノメタクリロニトリル、およびそれらの混合物が挙げられる。こ
のような接着剤は、マツダらの米国特許第4,740,534号公報に開示されており、
前記特許公報の内容をここに参照として挿入する。ポリオールと不飽和シアノ化
合物との混合物は、前記接着剤の第２のまたは別の成分として使用できる。Suitable compositions for the second component of the urethane-based medical adhesive include polyols such as those described above used to form the prepolymer. The amount of polyol added is based on the number of functional groups remaining unreacted in the urethane prepolymer. Alternatively, the second component of the urethane oligomer adhesive is an unsaturated cyano compound (eg, cyanoacrylic acid or ester thereof) containing a cyano group bonded to a carbon atom, which is required for a polymerizable double bond. possible. Examples of the unsaturated cyano compound, cyanoacrylic acid, cyanomethacrylic acid, methyl cyanoacrylic acid, methyl cyanomethacrylic acid, ethyl cyanoacrylic acid, ethyl cyanomethacrylic acid, isobutyl cyanoacrylic acid, isobutyl cyanomethacrylic acid, these Examples include the corresponding esters, acrylonitrile, methacrylonitrile, cyanoacrylonitrile, cyanomethacrylonitrile, and mixtures thereof. Such an adhesive is disclosed in Mazda et al., U.S. Patent No. 4,740,534,
The contents of said patent publication are hereby incorporated by reference. A mixture of a polyol and an unsaturated cyano compound can be used as a second or separate component of the adhesive.
【００４８】 ウレタン系接着剤組成物は、一般に、ウレタンプレポリマー約２０〜約９０重
量％、好ましくはウレタンプレポリマー約３０〜約７０重量％を含有する。ウレ
タンプレポリマーと不飽和シアノ化合物との比は、所望の硬度を達成するように
変更できる。より高い割合のウレタンプレポリマーの使用は、より優れた可撓性
を有する接着剤を生成する。触媒を所望により添加することができる。The urethane-based adhesive composition generally contains about 20 to about 90% by weight of the urethane prepolymer, preferably about 30 to about 70% by weight of the urethane prepolymer. The ratio of urethane prepolymer to unsaturated cyano compound can be varied to achieve the desired hardness. The use of a higher proportion of urethane prepolymer produces an adhesive with better flexibility. A catalyst can be added if desired.
【００４９】 天然由来の組成である前記成分に基づく接着剤は、一般に、固有の天然結合性
アフィニティと、対応する生物学上の応答に基づいている。一般に、接着剤の１
以上の成分は、蛋白質または蛋白系化合物である。蛋白質は、ポリペプチド（す
なわちアミノ酸）成分を有する化合物によって、広く解釈されるべきであり、別
のポリペプチド、ヌクレオチド、炭化水素、そしてその他の有機もしくは無機化
合物のような、別の共有結合成分または非共有結合成分を含む天然起源の蛋白質
およびポリペプチドの誘導体を包含し得る。蛋白成分は、一般に、側鎖にアミノ
酸と、残りの接着剤成分との結合に有用な官能基を含有する。基質が結合組織で
あれば、接着剤成分は、架橋過程の反応によって組織基質内から取り除かれた官
能基を元に戻すことができる。Adhesives based on the above components, which are naturally derived compositions, are generally based on an inherent natural binding affinity and a corresponding biological response. Generally, one of the adhesives
The above components are proteins or protein-based compounds. A protein is to be construed broadly by a compound having a polypeptide (ie, amino acid) component, or another covalent component, such as another polypeptide, nucleotide, hydrocarbon, and other organic or inorganic compound. Derivatives of naturally occurring proteins and polypeptides that include non-covalent components may be included. The protein component generally contains functional groups useful in the side chain for binding the amino acid to the remaining adhesive component. If the substrate is a connective tissue, the adhesive component can restore functional groups removed from within the tissue matrix by the reaction of the crosslinking process.
【００５０】 ある種の生物学上の接着剤は、蛋白フィブリノゲンをベースとする。フィブリ
ノゲンは、第Ｉ因子としても公知であり、自然血液凝固過程に必要とされる。蛋
白トロンビンは、フィブリノゲンから１個または２個のペプチドを取り除いて、
フィブリンを形成する。トロンビンも、前記血液凝固過程で必要とされる。種々
のフィブリン接着剤は、フィブリンの架橋に基づいている。フィブリングルーは
、一般には、フィブリノゲン、トロンビンそして第ＸIII因子の組み合わせを必
要とする。第ＸIII因子も、自然創傷治癒機序に必要とされる。第ＸIII因子は、
フィブリン安定化因子としても公知であり、トロンビンによって活性化され、溶
解性フィブリンを不溶性クロットに転換する。フィブリン接着剤は、重合し、そ
してコラーゲンやその他の組織成分と電子対を共有して架橋して、流動性のある
固い結合を形成する。フィブリノゲン、トロンビンまたは第ＸIII因子が接着剤
の成分として基質と結合すると、接着剤の追加部分が、更なる量の前記化合物を
包含しすることがある。接着剤全体における各成分：フィブリノゲン、トロンビ
ンまたは第ＸIII因子の最終的な量は、選択された接着特性（強度および／また
は硬化時間）を得るため、あるいは便利な用途のために、所望の通り調節できる
。Certain biological adhesives are based on the protein fibrinogen. Fibrinogen, also known as factor I, is required for the natural blood clotting process. The protein thrombin removes one or two peptides from fibrinogen,
Form fibrin. Thrombin is also required in the blood clotting process. Various fibrin adhesives are based on the crosslinking of fibrin. Fibrin glue generally requires a combination of fibrinogen, thrombin and factor XIII. Factor XIII is also required for the natural wound healing mechanism. Factor XIII
Also known as a fibrin stabilizing factor, activated by thrombin, converts soluble fibrin to insoluble clots. Fibrin glue polymerizes and cross-links electronically with collagen and other tissue components to form a fluid, rigid bond. When fibrinogen, thrombin or factor XIII binds to the substrate as a component of the adhesive, additional portions of the adhesive may include additional amounts of the compound. Each component in the overall adhesive: the final amount of fibrinogen, thrombin or factor XIII is adjusted as desired to obtain the selected adhesive properties (strength and / or cure time) or for convenient use it can.
【００５１】 イワツキらの米国特許第4,818,291号公報には、フィブリングルーの機械強度
を高めるための、シルク−フィブロイン蛋白質の前記グルー中への包含が開示さ
れており、この特許公報の内容をここに参照として挿入する。シュワルツらの米
国特許第4,414,976号公報にも開示されているフィブリン接着剤は、アルブミン
も含有し得る（この特許公報の内容をここに参照として挿入する）。US Pat. No. 4,818,291 to Iwatsuki et al. Discloses the inclusion of silk-fibroin protein in the glue to increase the mechanical strength of the fibrin glue, the contents of which are incorporated herein by reference. Insert as a reference. The fibrin glue also disclosed in Schwartz et al., US Pat. No. 4,414,976, may also contain albumin (the contents of which are incorporated herein by reference).
【００５２】 別の種類の接着剤は、生物学上の成分と合成成分を包含する。一般に、生物学
上の成分は、蛋白質を包含する。例えば、ゼラチン−レゾルシノールアルデヒド
接着剤は、ゼラチン−レゾルシノール物質を必要とし、この物質は、ゼラチンと
レゾルシノールを加熱することによって形成される。ゼラチンは、コラーゲン蛋
白における加水分解活性によって形成される。ホルムアルデヒドまたはグルタル
アルデヒド等を用いて、ゼラチン−レゾルシノール物質を架橋し、前記グルーの
形成を完成させる。Another type of adhesive includes a biological component and a synthetic component. Generally, biological components include proteins. For example, a gelatin-resorcinol aldehyde adhesive requires a gelatin-resorcinol material, which is formed by heating gelatin and resorcinol. Gelatin is formed by the hydrolytic activity on collagen proteins. The gelatin-resorcinol material is cross-linked using formaldehyde or glutaraldehyde or the like to complete the glue formation.
【００５３】 同様の接着剤は、水溶性蛋白材料とジ-またはポリ-アルデヒドから形成される
。蛋白材料は、生成蛋白質、または蛋白質の混合物であってよい。好ましい蛋白
質としては、卵白アルブミンを含むアルブミンが挙げられる。特に好ましい蛋白
質としては、人または動物起源の血清アルブミンが挙げられる。好適な水溶性ジ
-またはポリ-アルデヒドとしては、グリオキサールおよびグルタルアルデヒドが
挙げられる。接着剤は、蛋白質材料のコーティング上への層の噴霧によるアルデ
ヒドの適用後、１分以内に硬化する。前記接着剤は、コワンコの米国特許第5,38
5,606号公報に更に開示されており、この特許公報の内容をここに挿入する。A similar adhesive is formed from a water-soluble protein material and a di- or poly-aldehyde. The protein material may be a produced protein or a mixture of proteins. Preferred proteins include albumin, including ovalbumin. Particularly preferred proteins include serum albumin of human or animal origin. Suitable water-soluble di
-Or poly-aldehydes include glyoxal and glutaraldehyde. The adhesive cures within one minute after application of the aldehyde by spraying the layer onto the protein material coating. The adhesive is described in Kowanko U.S. Pat.
It is further disclosed in US Pat. No. 5,606, the contents of which are incorporated herein.
【００５４】 蛋白材料系の同様の接着剤は、バロウらの米国特許第5,583,114号公報に開示
されており、この特許公報の内容をここに参照として挿入する。蛋白材料は、ま
た、主要成分として血清アルブミンを包含する。第２の成分は、２官能架橋剤を
包含し、好ましい架橋剤としては、分子量が約１,０００〜約１５,０００のポリ
エチレングリコールが挙げられる。ポリエチレングリコールは、蛋白質の１級も
しくは２級アミンで結合する架橋剤を得るために、脱離基を変性するかまたは組
み込むことができる。好適な脱離基としては、スクシニミジル、マレイミジル、
フタミミジル、その他のイミド、イミダゾリルなどの複素環式脱離基、ニトロフ
ェニルなどの芳香族脱離基、そしてトレジル（ＣＦ３−ＣＨ２ＳＯ２−Ｏ−）な
どのフッ素化アルキルスルホン脱離基が挙げられる。結合基は、ポリエチレング
リコールと脱離基とを結合し得る。A similar adhesive based on protein materials is disclosed in US Pat. No. 5,583,114 to Barrow et al., The contents of which are incorporated herein by reference. Protein material also includes serum albumin as a major component. The second component includes a bifunctional crosslinker, with preferred crosslinkers including polyethylene glycol having a molecular weight of about 1,000 to about 15,000. Polyethylene glycol can modify or incorporate a leaving group to provide a cross-linking agent that binds at the primary or secondary amine of the protein. Suitable leaving groups include succinimidyl, maleimidyl,
Futamimijiru, other imides, heterocyclic leaving group such as imidazolyl, aromatic leaving group such as nitrophenyl, and Torejiru (CF 3 -CH 2 SO 2 -O- ) fluorinated alkylsulfonate leaving group such as is No. The linking group can link the polyethylene glycol to the leaving group.
【００５５】 接着剤は、接着剤の機械特性を変性するための添加物を含有し得る。好適な添
加物は、フィラー、軟化剤および安定化剤を包含する。代表的なフィラーとして
は、カーボンブラックおよび金属酸化物、珪酸塩、アクリル樹脂粉末、および種
々のセラミック粉末が挙げられる。代表的な軟化剤としては、ジブチルホスフェ
ート、ジオクチルホスフェート、トリクレジルホスフェート、トリブトキシエチ
ルホスフェートおよびその他のエステルが挙げられる。ウレタン系ポリマーのた
めの代表的な安定化剤は、トリメチルジヒドロキノン、フェニル-β-ナフチルア
ミン、ｐ−イソプロポキシジフェニルアミン、ジフェニル−ｐ−フェニレンジア
ミンなどを包含する。蛋白質系接着剤は、溶解性を向上させるためにグリシン、
グルコースまたはスクロースなどの糖や、ヘパリンを含む安定化剤も含有できる
。フィブリングルーは、塩化カルシウムと共に、線維素溶解抑制剤（線維素溶解
防止剤）のような別の成分、例えば、アプロチニンおよび／またはトランスエキ
サミン酸を含有し得る。The adhesive may contain additives to modify the mechanical properties of the adhesive. Suitable additives include fillers, softeners and stabilizers. Representative fillers include carbon black and metal oxides, silicates, acrylic resin powders, and various ceramic powders. Representative emollients include dibutyl phosphate, dioctyl phosphate, tricresyl phosphate, tributoxyethyl phosphate and other esters. Representative stabilizers for urethane-based polymers include trimethyldihydroquinone, phenyl-β-naphthylamine, p-isopropoxydiphenylamine, diphenyl-p-phenylenediamine, and the like. Glycine, a protein-based adhesive,
Sugars such as glucose or sucrose and stabilizers including heparin can also be included. Fibrin glue may contain, together with calcium chloride, other components such as fibrinolysis inhibitors (fibrinolysis inhibitors), for example, aprotinin and / or transexamic acid.
【００５６】Ｄ．接着剤成分と基質との結合 接着剤の１以上の成分を、一般に基質の少なくとも一区画と結合する。結合成
分は１成分以上を包含し得るが、接着剤の形成において少なくとも１種の必須成
分を必然的に欠いている。換言すると、その他の成分を転化すると強い接着性結
合が形成されるという意味で、結合成分は単独では完全な接着剤を形成しない。
基質と結合する接着剤成分は、コーティングとして適用されて、基質と共有結合
でき、および／または基質マトリックスまたは構造中に組み込むことができる。 D. Binding of the adhesive component to the substrate One or more components of the adhesive are generally bound to at least one compartment of the substrate. The binding component may include one or more components, but necessarily lacks at least one essential component in forming the adhesive. In other words, the binding component alone does not form a complete adhesive, in the sense that the conversion of the other components forms a strong adhesive bond.
The adhesive component that binds to the substrate can be applied as a coating, covalently bonded to the substrate, and / or incorporated into the substrate matrix or structure.
【００５７】 接着剤の追加部分は、基質と最初に結合しない全ての接着剤成分や添加物を包
含する。接着剤の追加部分は、更なる量の結合接着剤成分を包含し得る。接着剤
の追加部分は、例えば、本来の組織表面もしくは別の基質にコーティングとして
、または共有結合することによって付加して基質と合体するか、あるいは接着剤
成分と結合した基質の一部の上に適用することができる。The additional portion of the adhesive includes any adhesive components or additives that do not initially bind to the substrate. The additional portion of the adhesive may include additional amounts of the bonding adhesive component. The additional portion of the adhesive may be incorporated, for example, as a coating on the native tissue surface or another substrate, or added by covalent attachment to the substrate, or on a portion of the substrate associated with the adhesive component. Can be applied.
【００５８】 接着剤の全ての部分を適用すると、基質は本来の組織と合体して、基質を本来
の組織と結合させる。接着性結合は、追加部分を含まずに組織に接着された１以
上の結合成分が示す接着強度の少なくとも約３倍の接着強度を有する。基質は一
般、本来の組織と接着すると同時に、医用装置を移植するプロセスの前またはそ
の間に別の基質と結合することができる。すなわち、医用接着剤で互いに接着さ
れた複数の基質は、接着剤が完全に硬化する前に、または硬化中に、または完全
に硬化した後で患者に移植される。前述の手順を用いて基質を互いに接着するこ
とは、接着剤の配置に関する同じ長所と、一般に向上した結合強度を有する。When all parts of the adhesive have been applied, the matrix coalesces with the native tissue and binds the matrix to the native tissue. The adhesive bond has an adhesive strength that is at least about three times greater than the adhesive strength exhibited by the one or more binding components adhered to the tissue without additional portions. The substrate will generally adhere to the native tissue while being able to bind to another substrate before or during the process of implanting the medical device. That is, a plurality of substrates adhered to each other with a medical adhesive are implanted into a patient before, during, or after the adhesive has fully cured. Gluing the substrates together using the procedure described above has the same advantages for the placement of the adhesive and generally has improved bond strength.
【００５９】 基質と結合した成分は、接着剤の残りの部分による結合能力を損なうことなく
、基質との結合能力を選択できる。場合により、接着剤には基質と結合できる幾
つかの適した成分があってよい。ウレタン接着剤の場合、ウレタンプレポリマー
が一般に基質と結合し得る。蛋白質系接着剤の場合には、蛋白質が一般に基質と
結合し得る。所望により、基質の一部は、ある種の接着剤の結合成分を包含する
が、基質の他の部分は、別の接着剤の結合成分を包含することができる。所望に
より、別の結合成分を含む２つの部分を、部分的にまたは完全に重ねることもで
きる。The components associated with the substrate can be selected for their ability to bind to the substrate without compromising the binding ability of the remainder of the adhesive. Optionally, the adhesive may have any number of suitable components that can bind to the substrate. In the case of a urethane adhesive, a urethane prepolymer may generally be associated with the substrate. In the case of protein-based adhesives, proteins can generally bind to the substrate. If desired, one portion of the substrate may include a binding component of one adhesive, while another portion of the substrate may include a binding component of another adhesive. If desired, the two parts containing the different binding components can also partially or completely overlap.
【００６０】 一般には、接着剤成分は、多数の接着剤分子が、接着剤の硬化に要する時間の
間に基質から容易に脱離しないように基質と結合する。幾つかの接着剤成分の場
合、基質の選択部分へコーティングとして接着剤成分を直接適用することが、十
分に強い結合を与えるのには十分である。接着剤成分コーティングの強い結合は
、基質材料と接着剤成分との間に固有の引きつけ合う力、接着剤成分の表面への
固有の濡れ効果、接着剤成分の水溶液への溶解性の欠如、および／またはその他
の同様の効果に起因し得る。In general, the adhesive component is associated with the substrate such that a number of adhesive molecules do not easily detach from the substrate during the time required for the adhesive to cure. For some adhesive components, directly applying the adhesive component as a coating to selected portions of the substrate is sufficient to provide a sufficiently strong bond. The strong bond of the adhesive component coating results in an inherent attractive force between the substrate material and the adhesive component, an inherent wetting effect on the surface of the adhesive component, a lack of solubility of the adhesive component in aqueous solution, and And / or other similar effects.
【００６１】 結合した接着剤成分は、共有結合するかまたはコーティングの適用により基質
と結合できる。好ましくは、成分コーティングは、ある期間の間、好ましくは適
当に貯蔵している間の数日またはそれ以上の間安定である。成分コーティングは
、接着剤成分が種々の非共有性相互作用によって完全に基質表面と結合できるよ
うに、接着剤成分と基質とを少なくとも１時間後、場合により２時間以上接触さ
せた後で形成される。以降に更に説明するように、結合した接着剤成分を含む基
質は一般に、その意図される使用の前に調製して貯蔵する。接着剤成分を基質に
結合するために、基質は、接着剤成分を含有する溶液中に配置することができる
。別法として、接着剤成分は、表面に刷毛塗りするか、アプリケーターから投与
するか、またはエアゾールなどとして噴霧することができる。代わりの態様では
、結合した接着剤成分を基質のマトリックス中に組み込むことができる。The bonded adhesive component can be covalently bonded or bonded to the substrate by applying a coating. Preferably, the component coating is stable for a period of time, preferably a few days or more during suitable storage. The component coating is formed after the adhesive component and the substrate have been contacted for at least 1 hour, and optionally for 2 hours or more, such that the adhesive component can be completely bound to the substrate surface by various noncovalent interactions. You. As described further below, the substrate containing the bonded adhesive component is generally prepared and stored prior to its intended use. To bind the adhesive component to the substrate, the substrate can be placed in a solution containing the adhesive component. Alternatively, the adhesive component can be brushed onto the surface, dispensed from an applicator, or sprayed on as an aerosol. In an alternative embodiment, the bonded adhesive components can be incorporated into the matrix of the substrate.
【００６２】 医用接着剤成分を含むコーティングを形成するために、前記方法は、基質材料
および接着剤成分に適したように選択できる。例えば、接着剤成分と基質が乾燥
に対して敏感でなければ、接着剤成分を基質に付加して乾燥させて溶媒を除去す
ることができる。あるいは、得られる複合体が、基質／接着剤成分複合体が乾燥
するのを防ぐために水分を保持している場合には、接着剤成分は濃厚化溶液とし
て適用され得る。水分に敏感な基質／接着剤成分複合体の貯蔵に適した容器は、
国際特許出願第PCT/US98/03519号、発明の名称「貯蔵容器(Strage Container)」
に記載されており、この特許の内容をここに参照として挿入する。To form a coating that includes a medical adhesive component, the method can be selected as appropriate for the substrate material and the adhesive component. For example, if the adhesive component and the substrate are not sensitive to drying, the adhesive component can be added to the substrate and dried to remove the solvent. Alternatively, if the resulting composite retains moisture to prevent the substrate / adhesive component composite from drying out, the adhesive component can be applied as a thickening solution. Suitable containers for storing moisture-sensitive substrate / adhesive component complexes include:
International Patent Application No.PCT / US98 / 03519, Title of Invention `` Storage Container ''
And the contents of this patent are hereby incorporated by reference.
【００６３】 幾つかの好ましい態様において、医用接着剤の成分は、基質と共有結合してい
る。共有結合した接着剤成分が蛋白質であれば、基質の性質に依存して、共有結
合するための種々のアプローチを用いることができる。組織系基質の場合、グル
タルアルデヒドを含む２官能アルデヒドなどの標準組織架橋剤が共有結合するの
に使用できる。架橋剤は、接着剤成分において蛋白質と、組織系基質中では蛋白
質と結合している。[0063] In some preferred embodiments, the components of the medical adhesive are covalently linked to the substrate. If the covalently bonded adhesive component is a protein, various approaches for covalent bonding can be used, depending on the nature of the substrate. In the case of tissue based substrates, standard tissue crosslinkers such as bifunctional aldehydes, including glutaraldehyde, can be used for covalent attachment. The crosslinker binds to the protein in the adhesive component and to the protein in the tissue matrix.
【００６４】 合成基質、および蛋白または非蛋白接着剤成分の場合、好適な架橋剤が共有結
合するのに使用できる。架橋剤の分子は、接着剤成分と結合するように作用する
１個以上の官能基と、基質と結合するように作用する１個以上の官能基を有する
。適した基質は、化学架橋し得る官能基を有する。合成基質における材料の性質
に基づいて、架橋剤中の好適な官能基が選択できる。架橋剤の官能基は、合成ポ
リマーと化学架橋し得る官能基として同定される。In the case of synthetic substrates and protein or non-protein adhesive components, suitable cross-linking agents can be used for covalent attachment. The crosslinker molecule has one or more functional groups that act to bind the adhesive component and one or more functional groups that act to bind the substrate. Suitable substrates have functional groups that can be chemically cross-linked. Suitable functional groups in the crosslinking agent can be selected based on the nature of the material in the synthetic substrate. The functional group of the crosslinking agent is identified as a functional group capable of chemically crosslinking with the synthetic polymer.
【００６５】 例えば、基質材料としてのクロロスルホン化ポリエチレンは、アルコールまた
はアミン基を有する架橋化合物と反応し得る。すなわち、アルデヒド官能基とア
ルコールまたはアミン官能基の両方を有する化合物が、蛋白接着剤成分とクロロ
スルホン化ポリエチレン基質との間で架橋し得る。同様に、ポリスチレン基質は
、ハロゲン化炭化水素と反応し得る。従って、蛋白質をポリスチレン基質と結合
するのに適した架橋剤は、アルデヒド官能基とハロゲン化メチル基を有する。For example, chlorosulfonated polyethylene as a substrate material can react with a cross-linking compound having alcohol or amine groups. That is, compounds having both an aldehyde function and an alcohol or amine function can crosslink between the protein adhesive component and the chlorosulfonated polyethylene substrate. Similarly, a polystyrene substrate can react with a halogenated hydrocarbon. Thus, suitable crosslinkers for linking proteins to polystyrene substrates have aldehyde functionality and methyl halide groups.
【００６６】 接着剤成分が基質と共有結合すると、結合条件は、成分の接着性を不活性化せ
ずに所望の量の接着剤成分を共有結合するように調整できる。この目的を達成す
るために、結合剤と接着剤成分の濃度を調整する。蛋白接着剤成分の結合溶液の
濃度は、一般に、約１ｎｇ蛋白質／ｍＬ〜約５０μｇ蛋白質／ｍＬ、好ましくは
約２５ｎｇ蛋白質／ｍＬ〜約１００μｇ蛋白質／ｍＬである。適した濃度の選択
は、経験的に評価できる。Once the adhesive component has been covalently bonded to the substrate, the bonding conditions can be adjusted to covalently bond the desired amount of the adhesive component without inactivating the adhesiveness of the component. To this end, the concentrations of the binder and the adhesive component are adjusted. The concentration of the binding solution of the protein adhesive component is generally about 1 ng protein / mL to about 50 μg protein / mL, preferably about 25 ng protein / mL to about 100 μg protein / mL. Selection of a suitable concentration can be evaluated empirically.
【００６７】 蛋白接着剤成分の組織基質との結合において、架橋剤との結合は、接着剤成分
の接着特性が不活性化しないように、注意深く制御された条件で行なうことがで
きる。特に、架橋は、グルタルアルデヒドのような架橋剤の希釈溶液を用いて好
ましく行なわれる。架橋は、好ましくは、架橋剤の濃度約０.１％以下、より好
ましくは約０.０５％以下、より好ましくは約０.００５〜約０.０２％で行われ
る。当該分野での通常の使用により、％は、グルタルアルデヒドストック溶液の
濃厚化体積％（一般には、ストック溶液５０体積％）の体積希釈に対する体積に
基づいている。In binding the protein adhesive component to the tissue matrix, the binding to the cross-linking agent can be performed under carefully controlled conditions so that the adhesive properties of the adhesive component are not inactivated. In particular, crosslinking is preferably performed using a dilute solution of a crosslinking agent such as glutaraldehyde. Crosslinking is preferably performed at a crosslinker concentration of about 0.1% or less, more preferably about 0.05% or less, more preferably about 0.005 to about 0.02%. With normal use in the art, the percentages are based on the volume to volume dilution of the enriched volume percent of the glutaraldehyde stock solution (generally 50% by volume of the stock solution).
【００６８】 組織基質の蛋白接着剤成分の架橋は、少なくとも約５分間行われ、一般には約
１５分〜約２４時間以上行なわれる。特定の蛋白質の組織基質とのグルタルアル
デヒド架橋において、結合程度が、架橋時間に対して比較的速く安定に達するこ
とが分かった。このことは、継続中でかつ通常譲渡された米国特許出願第09/186
,810号、発明の名称「結合成長因子を含む人工器官(Prostheses With Associate
d Growth Factors)」を参照のこと。この特許の内容をここに参照として挿入す
得る。好ましい架橋時間は、前記開示に基づいて経験的に評価できる。好ましい
温和な条件下では、組織基質が一般には、架橋剤によって十分に定着されない。[0068] Crosslinking of the protein adhesive component of the tissue matrix is performed for at least about 5 minutes, and generally for about 15 minutes to about 24 hours or more. It was found that in the glutaraldehyde cross-linking of a specific protein with a tissue substrate, the degree of binding stably reached relatively quickly with respect to the crosslinking time. This applies to the pending and commonly assigned U.S. patent application Ser.
No., 810, entitled `` Prostheses With Associate
d Growth Factors). The contents of this patent may be incorporated herein by reference. Preferred crosslinking times can be estimated empirically based on the above disclosure. Under preferred mild conditions, the tissue matrix is generally not well established by the crosslinker.
【００６９】 組織系基質の場合、接着剤成分を含有する溶液は、好ましくはほぼ生理学的な
ｐＨである約６.０〜約８.５、より好ましくは約６.９〜約７.５の範囲に緩衝剤
処理される。好ましい緩衝剤は、例えば、以下の化合物をベースとするものであ
る。リン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、カコジル酸塩、クエン酸塩、およ
びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン-Ｎ'-(2-エタンスルホン酸)（ＨＥＰＥＳ）およびモルホリンプロ
パンスルホン酸（ＭＯＰＳ）のようなその他の有機緩衝剤。For tissue-based matrices, the solution containing the adhesive component preferably has a near physiological pH of about 6.0 to about 8.5, more preferably about 6.9 to about 7.5. The area is buffered. Preferred buffers are, for example, based on the following compounds: Phosphate, borate, bicarbonate, carbonate, cacodylate, citrate, and tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS), N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N ′-(2 -Other organic buffers such as ethanesulfonic acid) (HEPES) and morpholinepropanesulfonic acid (MOPS).
【００７０】 代わりの態様では、光化学カップリングを用いて接着剤成分の基質への共有結
合を誘導することができる。光化学カップリングは、特定の官能基の反応性中間
体を形成するための高エネルギー光（例えば、紫外線）の使用に基づいている。
前記反応性中間体は、２種の組成物間で炭素−炭素結合を形成することができる
。アリールケトン官能基がこの点で特に有用である。光化学カップリングを用い
ると、架橋剤は、接着剤成分を基質と共有結合するのには必要でないことがある
。In an alternative embodiment, photochemical coupling can be used to induce the covalent attachment of the adhesive component to the substrate. Photochemical coupling is based on the use of high energy light (eg, ultraviolet light) to form a reactive intermediate of a particular functional group.
The reactive intermediate can form a carbon-carbon bond between the two compositions. Aryl ketone functions are particularly useful in this regard. With photochemical coupling, a crosslinker may not be required to covalently bond the adhesive component to the substrate.
【００７１】 蛋白接着剤成分の組織基質への接着には光化学カップリングを用いることがで
きる。例えば、ダンカークら著、ジャーナル・オブ・バイオマテリアルズ・アプ
リケーションズ６：131〜156頁（1991年）参照のこと。この文献の内容をここに
参照として挿入する。組織は、光化学カップリングが一般には組織も架橋するこ
とから、別々に架橋してもしなくてもよい（すなわち、光定着）。別法として、
光化学カップリングは、リンカーの蛋白接着剤成分への結合前、後またはその間
にリンカーを組織に付着するために使用できる。Photochemical coupling can be used to attach the protein adhesive component to the tissue matrix. See, for example, Dunkirk et al., Journal of Biomaterials Applications 6: 131-156 (1991). The contents of this document are inserted here as a reference. The tissue may or may not be separately crosslinked, since photochemical coupling generally also crosslinks the tissue (ie, light fixation). Alternatively,
Photochemical coupling can be used to attach the linker to the tissue before, after or during the attachment of the linker to the protein adhesive component.
【００７２】 紫外線は、種々の合成ポリマーを基質に架橋するためにも使用できる。具体的
には、ビニルポリマーは、放射線に曝露すると、フリーラジカル機構により架橋
する。架橋剤は、光活性することが公知の基と共に使用することができる。加え
て、アルキン、アントラセン、ベンゾチオフェンジオキサイド、カルコン、経皮
酸エステル、クマリン、ジベンズアゼピン、ジフェニルシクロプロペンカルボキ
シレート、エピスルフィド、マレイミド、スチルバゾール、スチルベン、スチレ
ン、1,2,3-チアジアゾールおよびチミンを含む種々のポリマー側鎖基は、光活性
することが知られている。すなわち、基質ポリマーおよび／または接着剤成分は
、光活性化を行なうことがある前記の基を包含し得る。UV light can also be used to crosslink various synthetic polymers to a substrate. Specifically, vinyl polymers crosslink by a free radical mechanism when exposed to radiation. Crosslinking agents can be used with groups known to be photoactive. In addition, include alkynes, anthracene, benzothiophene dioxide, chalcone, transdermal esters, coumarin, dibenzazepine, diphenylcyclopropenecarboxylate, episulfide, maleimide, stilbazole, stilbene, styrene, 1,2,3-thiadiazole and thymine Various polymer side groups are known to be photoactive. That is, the substrate polymer and / or the adhesive component may include the groups described above that may undergo photoactivation.
【００７３】 別法の好ましい態様において、医用接着剤成分は、生体適合性基質を形成する
ときに、生体適合性基質の構造／マトリックス中に組み込むことができる。特に
、基質を調製するのに適当な時間での医用接着剤成分の量は、基質の成分と混合
してブレンドを形成することができる。基質が形成されると、基質は、その構造
中に医用接着剤成分の分子を包含する。すなわち、得られる基質の一部または全
部が、そのマトリックス全体に分配された医用接着剤成分を包含する。生体適合
性基質は、医用接着剤成分が、生体適合性基質を形成する材料の一部および／ま
たは層の部分集団のみに分布するように、幾つかの部分および／または層を包含
することができる。In an alternative preferred embodiment, the medical adhesive component can be incorporated into the biocompatible matrix structure / matrix when forming the biocompatible matrix. In particular, the amount of the medical adhesive component at a time appropriate to prepare the substrate can be mixed with the components of the substrate to form a blend. Once the substrate is formed, the substrate will include molecules of the medical adhesive component in its structure. That is, some or all of the resulting matrix includes the medical adhesive component distributed throughout the matrix. The biocompatible matrix may include several parts and / or layers such that the medical adhesive component is distributed only in a subset of the materials and / or layers forming the biocompatible matrix. it can.
【００７４】 ポリマー基質は、従来使用されているポリマー法によって形成される。ポリマ
ーは、合成ポリマー、または精製されたコラーゲンなどの天然起源のポリマーで
あり得る。基質材料は、外科用グルー成分が加工によって分解しないように選択
できる。例えば、接着剤成分が熱に敏感であれば、熱基質材料への接着剤成分の
添加を必要としない基質形成法が選択され得る。この種の場合、溶媒キャスティ
ング法などが、熱成形法の代わりに使用できる。接着剤成分の濃度は、接着剤の
残りの部分を添加して本来の組織またはその他の基質との接着性結合が完了する
と十分な接着が提供されるように経験的に選択できる。The polymer matrix is formed by conventionally used polymer methods. The polymer can be a synthetic polymer or a polymer of natural origin, such as purified collagen. The matrix material can be selected such that the surgical glue component does not degrade upon processing. For example, if the adhesive component is heat sensitive, a substrate forming method that does not require the addition of the adhesive component to the thermal substrate material may be selected. In this case, a solvent casting method or the like can be used instead of the thermoforming method. The concentration of the adhesive component can be empirically selected to provide sufficient adhesion when the remainder of the adhesive is added to complete the adhesive bond with the original tissue or other substrate.
【００７５】Ｅ．接着性結合の形成 接着剤の追加部分は、あらゆる方法で添加できる。例えば、接着剤の追加部分
を本来の組織、または第１基質に適用される第２の基質に直接適用することがで
きる。第２基質は、結合した接着剤成分を包含していてもしていなくてもよい。
あるいは、接着剤の追加部分は、基質を本来の組織または第２の基質と接触させ
て接着する前に、結合した接着剤成分を含む基質上に塗布できる。医用接着剤の
追加部分は表面に刷毛塗りできたり、アプリケータから投与できたり、適当な基
質を追加部分を含有する溶液中に浸漬することにより塗布できたり、あるいはエ
アゾール等で噴霧できる。医用接着剤の追加部分の一貫性は、その適用のための
アプローチが特に適していることを示す。 E. The additional part of the adhesive forming the adhesive bond can be added in any number of ways. For example, an additional portion of the adhesive can be applied directly to the native tissue, or a second substrate applied to the first substrate. The second substrate may or may not include a bonded adhesive component.
Alternatively, an additional portion of the adhesive can be applied to the substrate containing the bonded adhesive components prior to contacting and adhering the substrate to the original tissue or second substrate. The additional portion of the medical adhesive can be brushed onto the surface, can be administered from an applicator, can be applied by dipping a suitable substrate in a solution containing the additional portion, or can be sprayed with an aerosol or the like. The consistency of the additional part of the medical adhesive indicates that the approach for its application is particularly suitable.
【００７６】 接着剤の追加部分は、基質と結合した接着剤成分には含まれない１以上の追加
の接着剤成分を包含する。接着剤の追加部分は、基質と結合した更なる量の接着
剤成分を包含し得る。接着剤の追加部分は、添加物を包含し得る。The additional portion of the adhesive includes one or more additional adhesive components that are not included in the adhesive component associated with the substrate. The additional portion of the adhesive may include additional amounts of the adhesive component associated with the substrate. Additional portions of the adhesive may include additives.
【００７７】 接着剤の追加部分が、接着性結合の形成前に本来の組織または第２の基質に適
用されれば、接着性結合は、接着剤の別の成分を結合することも必要とする。接
着剤の追加部分が、接着剤の結合成分の位置で基質上に塗布されるのであれば、
得られる構造は、接着剤が、接着剤を単独では形成できない最下層の成分を含む
成分の層を形成するので、接着剤コーティングの塗布とは区別される。すなわち
、接着剤の追加部分の適用するためのどのアプローチにおいても、基質と接着剤
からの得られる構造は、混合された接着剤中に全成分を含む完全に混合された接
着剤のコーティングの付加とは区別される。If an additional portion of the adhesive is applied to the original tissue or second substrate prior to formation of the adhesive bond, the adhesive bond also requires that another component of the adhesive be bound. . If an additional portion of the adhesive is applied to the substrate at the location of the adhesive binding component,
The resulting structure is distinguished from the application of an adhesive coating because the adhesive forms a layer of components, including the lowest components that cannot form the adhesive alone. That is, in any approach to applying an additional portion of the adhesive, the resulting structure from the substrate and the adhesive will require the addition of a completely mixed adhesive coating, including all components in the mixed adhesive. Is distinguished.
【００７８】 一般に、接着剤の追加部分は、界面の形成直前に添加されるが、正確なタイミ
ングは種々の要因に基づいて調節できる。関連するタイミング要因としては、硬
化速度、外科手順のタイミング、そして湿度のような適用される周囲条件下にお
ける別個の成分の安定性が挙げられる。好ましい接着剤は、約１分〜約５時間、
より好ましくは約５分〜約１時間、更に好ましくは約５分〜約３０分の硬化時間
を示す。医用接着剤の残りの部分を適用した後、基質を、所望の接着点で、本来
の組織または第２基質と接触させる。種々のアプローチを用いて基質を本来の組
織または第２の基質に保持できるのと同時に、接着剤が十分に硬化する。接着剤
は、接着性結合が、別の支持を必要とせずに、接着性結合に与えられる標準応力
に耐えると、十分に硬化している。標準応力は、十分な範囲に亙って変更できる
。例えば、応力は、外科用パッチを保持する接着剤に関する比較的低い応力や、
人工心臓弁を固定する接着剤に関するより高い応力が考えられる。完全に硬化す
ると、接着剤は、予想される耐久性要件を満たす接着性結合のための強度レベル
に到達する。Generally, an additional portion of the adhesive is added just before the interface is formed, but the exact timing can be adjusted based on various factors. Relevant timing factors include cure speed, timing of surgical procedures, and the stability of the discrete components under applied ambient conditions such as humidity. Preferred adhesives are from about 1 minute to about 5 hours,
More preferably from about 5 minutes to about 1 hour, even more preferably from about 5 minutes to about 30 minutes. After applying the remaining portion of the medical adhesive, the substrate is contacted with the original tissue or a second substrate at the desired point of adhesion. A variety of approaches can be used to hold the substrate to the original tissue or second substrate while at the same time allowing the adhesive to cure sufficiently. The adhesive is fully cured when the adhesive bond withstands the standard stresses applied to the adhesive bond without requiring additional support. The standard stress can be varied over a sufficient range. For example, the stress may be relatively low stress on the adhesive holding the surgical patch,
Higher stresses on the adhesive securing the prosthetic heart valve are conceivable. When fully cured, the adhesive reaches a strength level for an adhesive bond that meets the expected durability requirements.
【００７９】 接着剤の初期硬化に関し、保健医療の専門家が、十分な硬化に達するのに必要
な時間、所定の位置に基質を支持または保持することがある。あるいは、クラン
プやクリップなどを用いて、基質を所定の位置に保持することができる。これら
のアプローチは、適度に速い硬化速度を有する接着剤の場合に使用される。別法
として、または前記に加えて、ほんの少しの縫合ステッキもしくはステープルを
適用して、所定の位置に基質を保持することもある。医用接着剤を用いて縫合ま
たはステープル留めするのに適した程度は、縫合またはステープルが基質の接着
用の主要支持を与える場合に必要とされる縫合またはステープル留め程度よりも
一般にはかなり小さい。縫合および／またはステープルの使用限度は、硬化の早
い段階で接着性結合に安定性を与えて、接着性結合が***するのを予防しようと
するものである。With respect to the initial cure of the adhesive, a health care professional may support or hold the substrate in place for the time necessary to achieve sufficient cure. Alternatively, the substrate can be held in place using a clamp, clip, or the like. These approaches are used for adhesives that have reasonably fast cure rates. Alternatively, or in addition, only a few suture sticks or staples may be applied to hold the substrate in place. The degree to which sutures or staples are suitable for suturing or stapling with a medical adhesive is generally much less than the degree of suturing or stapling required if the sutures or staples provide the primary support for bonding the substrate. The limits of use of sutures and / or staples seek to provide stability to the adhesive bond at an early stage of curing and prevent the adhesive bond from breaking.
【００８０】接着性結合の特性 接着剤の追加部分を適用した後で、基質と本来の組織または別の基質との間の
外科用グルーの少なくとも一部により、基質と本来の組織または別の基質との間
に接合点、シールまたは接着性結合が形成される。接着性結合の存在は、本来の
組織／第２の基質と第１の基質との間の接着点での接合特徴については何も示さ
ない。接合点は、２種の材料間の平滑な接合という点で、本来の組織／第２の基
質と第１の基質との「シームレス接合」を伴う。 Properties of the Adhesive Bond After the additional portion of the adhesive has been applied, at least a portion of the surgical glue between the substrate and the native tissue or another substrate allows the substrate to be attached to the native tissue or another substrate. A joint, seal or adhesive bond is formed between the two. The presence of the adhesive bond does not indicate anything about the junctional features at the point of attachment between the native tissue / second substrate and the first substrate. A splice point involves a "seamless splice" between the native tissue / second matrix and the first matrix in terms of a smooth junction between the two materials.
【００８１】 接着性結合は、接着剤で、第１基質と組織または別の基質との間の領域を重ね
ることを含む。接着性結合は、好ましくは少なくとも約７５ｇ／ｃｍ２、より好
ましくは少なくとも約１００ｇ／ｃｍ２の結合強度を有する。患者の体内での実
際の接着性結合の結合強度は測定できないため、結合強度は、実際の接着性結合
における、同等の基質片と、対応する組織片であってかつ本来の組織とほぼ同等
の組織片との間で形成された比較できる接着性結合をいう。図３を参照すると、
結合強度は、基質152と未処理の組織（すなわち、固定されていない非退化組織
）片154との重なり合った端に、基質152と組織片154が接着性結合150から反対方
向に伸びるように、接着性結合150を形成することによって測定する。組織の代
わりに別の基質が使用できる。接着性結合から伸びている端は、クランプ160、1
62、164、166の間に保持されている。Adhesive bonding involves overlaying the area between a first substrate and a tissue or another substrate with an adhesive. Adhesive bonding preferably has a bond strength of at least about 75 g / cm 2, more preferably at least about 100 g / cm 2. Since the actual bond strength of the adhesive bond in the patient's body cannot be measured, the bond strength should be approximately the same as that of the equivalent tissue piece and the corresponding tissue piece and the original tissue in the actual adhesive bond. Refers to comparable adhesive bonds formed between the tissue pieces. Referring to FIG.
The bond strength is such that at the overlapping end of the substrate 152 and the untreated tissue (i.e., unfixed, non-degenerated tissue) piece 154, the substrate 152 and the tissue piece 154 extend in the opposite direction from the adhesive bond 150. Measured by forming an adhesive bond 150. Another substrate can be used instead of tissue. The ends extending from the adhesive bond are clamps 160, 1
It is held between 62, 164 and 166.
【００８２】 クランプ160、162、164、166の間に配置された接着された基質152、154を、接
着性結合がせん断力によって破断するまで、図３に示すように接着性結合150か
ら伸ばす方向へそれぞれ引張る。接着性結合が破断したときに加えられたせん断
力（引張強さ）を接着性結合の面積で割った値が結合強度の測度である。実際の
接着性結合は二次元（すなわち、平面）ではないかもしれないが、結合強度は、
一貫して、二次元の接着性結合として評価される。非二次元の接着性結合の結合
強度は、良好な止血性または流動性のある固いシールが接着性結合の周りに形成
される場合には、一般に、面積あたりの二次元の結合強度を掛けた接着性結合の
面積とほぼ等しくなければならない。The direction in which the bonded substrates 152, 154 located between the clamps 160, 162, 164, 166 extend from the adhesive bond 150 as shown in FIG. 3 until the adhesive bond breaks under shear. Respectively. The value obtained by dividing the shear force (tensile strength) applied when the adhesive bond is broken by the area of the adhesive bond is a measure of the bond strength. Although the actual adhesive bond may not be two-dimensional (ie, planar), the bond strength is
Consistently evaluated as a two-dimensional adhesive bond. The bond strength of a non-two-dimensional adhesive bond is generally multiplied by the two-dimensional bond strength per area if a good haemostatic or flowable hard seal is formed around the adhesive bond Must be approximately equal to the area of the adhesive bond.
【００８３】 生体吸収性接着剤の場合、接着剤は、自然治癒過程中に基質と組織が互いに接
合する時間において好ましく吸収される。従って、接着剤が、接着性結合の完全
性を妥協せずに本来の組織と置き換わる。吸収速度における変動は、接着剤が少
なくとも十分な期間残存することを確実にするように、経験的に調節できるので
、接着性結合の強さは妥協しない。傷口が治癒する時間の長さは、傷口の寸法や
、傷ついた組織が付される応力に著しく依存し得る。例えば、ほんの少しの応力
しか加えられていなかった組織は、数日後に十分に治癒し得るが、かなりの応力
に付された組織は相当長い時間を必要とすることがある。In the case of a bioabsorbable adhesive, the adhesive is preferably absorbed during the spontaneous healing process at the time the substrate and tissue join together. Thus, the adhesive replaces the original tissue without compromising the integrity of the adhesive bond. Variations in the absorption rate can be adjusted empirically to ensure that the adhesive remains for at least a sufficient period of time, so that the strength of the adhesive bond is not compromised. The length of time that a wound heals can heavily depend on the size of the wound and the stresses on which the damaged tissue is subjected. For example, tissue that has been subjected to only a small amount of stress may heal well after a few days, while tissue that has been subjected to significant stress may require a significant amount of time.
【００８４】 生物学的に酸性の添加物 接着剤は、生物学的応答変更因子を含有できる。接着剤への生物学的応答変更
因子の包含は、特に接着剤が生体吸収性であれば、生物学的応答変更因子の徐放
性をもたらし得る。好適な生物学的応答変更因子としては、殺菌剤、カルシウム
沈着防止剤および成長因子が挙げられる。一般に、添加物は、局所に適用される
接着剤の追加部分と化合されるが、蛋白添加物は、結合プロセスによって蛋白添
加物も基質に結合するのであれば、基質と結合する接着剤成分と化合され得る。[0084] The biologically acidic additive adhesive can contain a biological response modifier. The inclusion of a biological response modifier in the adhesive can result in a sustained release of the biological response modifier, especially if the adhesive is bioabsorbable. Suitable biological response modifiers include bactericides, decalcification agents and growth factors. Generally, the additive is combined with an additional portion of the topically applied adhesive, but the protein additive is combined with an adhesive component that binds to the substrate if the binding process also binds the protein additive to the substrate. Can be combined.
【００８５】 殺菌剤としては、抗菌性有機化学試薬や抗菌性金属イオンが挙げられる。抗菌
性有機試薬は、例えば、ペニシリンなどを包含する。抗菌性金属イオンは、例え
ば、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｓｂ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｚｎのイ
オンおよびそれらの混合物を包含する。抗菌性金属イオンを人工器官に結合する
ために、人工器官または人工器官の一部を、硝酸銀溶液などの抗菌性金属イオン
の溶液に浸漬することができる。別法として、前記溶液は、噴霧、刷毛塗りまた
は同様の方法で基質に適用することができる。The bactericides include antibacterial organic chemical reagents and antibacterial metal ions. Antibacterial organic reagents include, for example, penicillin. Antibacterial metal ions include, for example, ions of Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Cu, Sn, Sb, Pb, Bi, Zn, and mixtures thereof. To bind the antimicrobial metal ions to the prosthesis, the prosthesis or a portion of the prosthesis can be immersed in a solution of the antimicrobial metal ions, such as a silver nitrate solution. Alternatively, the solution can be applied to the substrate by spraying, brushing or the like.
【００８６】 あるいは、抗菌性金属イオンは、水溶液への溶解性が比較的低い抗菌性金属塩
の形態で適用することもできる。銀化合物は、特に好ましい。好適な銀化合物と
しては、塩化銀、臭化銀、ヨウ化銀、炭酸銀およびリン酸銀が挙げられる。好適
な銅化合物としては、ステアリン酸第二銅およびリン酸第二銅が挙げられる。公
的な亜鉛化合物としては、ステアリン酸亜鉛およびリン酸亜鉛が挙げられる。同
様に、好適なパラジウム化合物としては、酢酸パラジウムが挙げられる。Alternatively, the antimicrobial metal ion can be applied in the form of an antimicrobial metal salt that has relatively low solubility in aqueous solutions. Silver compounds are particularly preferred. Suitable silver compounds include silver chloride, silver bromide, silver iodide, silver carbonate and silver phosphate. Suitable copper compounds include cupric stearate and cupric phosphate. Official zinc compounds include zinc stearate and zinc phosphate. Similarly, suitable palladium compounds include palladium acetate.
【００８７】 感染の危険を低減する抗菌性金属イオンの使用は、継続中でかつ通常譲渡され
たオーグルの米国特許出願第08/974,992号、発明の名称「抗菌性金属が接着され
た医用物品(Medical Article with Adhered Antimicrobial Metal)」にも開示さ
れており、この特許の内容をここに参照として挿入する。抗菌性金属イオンは、
継続中でかつ通常譲渡されたツウェデンらの米国特許出願第08/787,139号、発明
の名称「銀送達システム(Silver Delivery System)」に記載の外来性貯蔵構造物
を用いて送達され得る。この特許の内容をここに参照として挿入する。The use of antimicrobial metal ions to reduce the risk of infection is described in ongoing and commonly assigned Ogle US patent application Ser. No. 08 / 974,992, entitled “Medical Articles with Antimicrobial Metals Medical Article with Adhered Antimicrobial Metal), the contents of which are hereby incorporated by reference. Antimicrobial metal ions
It can be delivered using an extrinsic storage structure as described in the ongoing and commonly assigned U.S. Patent Application No. 08 / 787,139 to Zweden et al., Entitled "Silver Delivery System." The contents of this patent are hereby incorporated by reference.
【００８８】 特定の多価金属イオンは、人工器官のカルシウム沈着を低減するのに有効であ
る。好ましいカルシウム沈着防止金属イオンは、アルミニウムイオン（Ａｌ＋３ ）および第二鉄イオン（Ｆｅ＋３）を包含する。その他の好適な金属イオンとし
ては、マンガンイオン、亜鉛イオン、ガリウムイオン、ランタンイオンおよびベ
リリウムイオンが挙げられる。多価のカルシウム沈着防止金属イオンを人工器官
に誘導するために、人工器官またはその一部をカルシウム沈着防止イオンの溶液
に浸漬する。例えば、硝酸アルミニウムまたは硝酸鉄が使用され得る。あるいは
、人工器官またはその一部と接触しているカルシウム沈着防止カチオンの溶解性
塩の溶液に選択されたアニオンを添加することによって、カルシウム沈着防止用
金属イオンを比較的不溶性の塩として析出させることもできる。例えば、パルミ
チン酸アルミニウムは、パルミチン酸の添加によって塩化アルミニウムの溶液か
ら沈降でき、そしてリン酸第二鉄は、塩化鉄の溶液から沈降し得る。Certain polyvalent metal ions are effective in reducing prosthetic calcium deposition. Preferred anti-calcification metal ions include aluminum ions (Al +3 ) and ferric ions (Fe +3 ). Other suitable metal ions include manganese, zinc, gallium, lanthanum and beryllium ions. The prosthesis or a portion thereof is immersed in a solution of the anti-calcification ions in order to guide the multivalent anti-calcification metal ions to the prosthesis. For example, aluminum nitrate or iron nitrate can be used. Alternatively, adding the selected anion to a solution of a soluble salt of a calcium deposit-preventing cation in contact with the prosthesis or part thereof, thereby precipitating the calcium deposit-preventing metal ion as a relatively insoluble salt. Can also. For example, aluminum palmitate can precipitate from a solution of aluminum chloride by the addition of palmitic acid, and ferric phosphate can precipitate from a solution of iron chloride.
【００８９】 加えて、外来性貯蔵構造物は、前記多価カチオンを送達するのに有用であるこ
とが分かった。通常譲渡されかつ継続中のシュレーダーらの米国特許出願第08/6
90,661号、発明の名称「カルシウム沈着耐性のある生体適合材料(Calcification
-Resistant Biomaterials)」を参照のこと。この特許の内容をここに参照として
挿入する。貯蔵されたカルシウム沈着防止イオンを含む前記外来性貯蔵構造物は
、抗菌性金属元素析出物と混合できる。In addition, extrinsic storage structures have been found to be useful for delivering the multivalent cation. Schrader et al., U.S. Patent Application Serial No. 08/6, commonly assigned and pending
No. 90,661, title of invention `` Calcium deposition resistant biocompatible material (Calcification
-Resistant Biomaterials). The contents of this patent are hereby incorporated by reference. The extrinsic storage structure containing stored calcium deposition preventing ions can be mixed with antimicrobial metal element deposits.
【００９０】 生物学的応答変更因子は、成長因子であり得る。特に好ましい成長因子は、例
えば、血管内皮因子（ＶＥＧＦ）を包含する。ＶＥＧＦは、血管組織の内側を覆
う内皮細胞の増殖を助長する。ＶＥＧＦは、基質と結合する接着剤成分に包含さ
れるかまたは接着剤の追加部分に包含される蛋白質である。ＶＥＧＦと人工器官
との結合は、継続中でかつ通常譲渡されたカーライトらの米国特許出願第09/014
,087号および銅第09/186,810号、発明の名称「結合された成長因子を含む人工器
官(Prostheses With Associated Growth Factors)」に記載されており、いずれ
もその内容をここに参照として挿入する。[0090] The biological response modifier may be a growth factor. Particularly preferred growth factors include, for example, vascular endothelial factor (VEGF). VEGF promotes the growth of endothelial cells lining vascular tissue. VEGF is a protein that is included in the adhesive component that binds to the substrate or is included in an additional portion of the adhesive. The connection of VEGF to a prosthesis is described in ongoing and commonly assigned US Patent Application Ser.
No. 087 and Copper No. 09 / 186,810, entitled "Prostheses With Associated Growth Factors", the contents of which are incorporated herein by reference.
【００９１】Ｈ．貯蔵、梱包、分配および使用 接着剤成分を基質に結合した後、化工基質を貯蔵する。好ましい貯蔵技術は、
最近汚染の危険を最小限にする。例えば、水分に敏感でない化工基質は、ドライ
エアー密閉容器内で貯蔵できる。あるいは、化工基質は、消毒液を含む無菌の密
閉した容器内で貯蔵することもできる。消毒液の性質は、基質と適合し、そして
接着剤成分の活性を維持できなければならない。例えば、蛋白質接着剤成分を含
む架橋組織基質は、希釈水性グルタルアルデヒド溶液中で貯蔵できる。結合した
接着剤成分またはその有効性の経時的に可能性のある損失に相当な考慮を払うべ
きである。アルコルビン酸のような酸化防止剤を含む添加物を貯蔵溶液に添加し
て、貯蔵中の接着剤成分の有効性の損失を低減することができる。 H. After storage, packaging, dispensing and bonding the adhesive components to the substrate, the modified substrate is stored. A preferred storage technique is
Minimize the risk of contamination recently. For example, chemically insensitive chemical substrates can be stored in dry air sealed containers. Alternatively, the modified substrate can be stored in a sterile, sealed container containing a disinfecting solution. The properties of the disinfectant must be compatible with the substrate and maintain the activity of the adhesive component. For example, a cross-linked tissue matrix containing a protein adhesive component can be stored in a dilute aqueous glutaraldehyde solution. Considerable consideration should be given to the possible loss of the bonded adhesive component or its effectiveness over time. Additives, including antioxidants such as ascorbic acid, can be added to the storage solution to reduce the loss of effectiveness of the adhesive component during storage.
【００９２】 分配のために、化工基質が密閉した無菌容器内に配置できる。容器には、一般
に、接着剤成分の考えられ得る分解およびその他の因子を考慮して，最も長い望
ましい貯蔵時間を表すような日付を入れる。基質の適当な使用に関する指示に沿
って、そして適当なおよび／または必要とされるラベル表示に沿って容器を梱包
する。容器を、適した医療手順で使用するために、保健医療の専門家に分配する
。医用物品が溶液中で貯蔵されているのであれば、保健医療の専門家によって、
基質を使用直前に貯蔵容器から取り出した後、リンスしてよい。接着剤の残りの
成分は、化工基質と一緒に分配しても、あるいは分配されなくてもよい。残りの
成分が化工基質と一緒に分配されなければ、残りの成分は、幾つかの状況下にお
いて、別個の接着剤成分として仕入れてもよい。For distribution, the modified substrate can be placed in a sealed sterile container. The container is generally dated to represent the longest desired storage time, taking into account possible degradation of the adhesive component and other factors. Package the container according to the instructions for proper use of the substrate and according to the appropriate and / or required labeling. Dispense the container to a health care professional for use in suitable medical procedures. If the medical article is stored in solution, a health care professional
The substrate may be removed from the storage container immediately before use and then rinsed. The remaining components of the adhesive may or may not be distributed with the modified matrix. If the remaining components are not distributed with the modified matrix, the remaining components may be purchased as separate adhesive components under some circumstances.
【００９３】 あるいは、基質は、病院あるいは製造施設から離れた別の場所で化工できる。
この場合、化工基質は、使用前の短い期間だけ貯蔵され得る。この場合、基質と
、基質を化工するのに必要な接着剤成分は、別々にまたは合わせて分配され得る
。適当な指示が基質、１以上の接着剤成分／分部、またはそれらの組み合わせと
一緒に分配され得る。短期間の貯蔵において、化工基質は、基質を化工するのに
用いられる溶液中で保存できる。あるいは、化工基質は、完全に化工した直後に
使用され得る。Alternatively, the substrate can be modified at a hospital or another location remote from the manufacturing facility.
In this case, the modified substrate can be stored only for a short period before use. In this case, the substrate and the adhesive components required to modify the substrate can be distributed separately or together. Suitable instructions may be dispensed with the substrate, one or more adhesive components / parts, or a combination thereof. For short-term storage, the modified substrate can be stored in the solution used to modify the substrate. Alternatively, the modified substrate can be used immediately after it has been completely modified.
【００９４】 実 施 例 本実施例は、フィブリン接着剤の成分と組織結合の成分との共有接着により得
られる高い結合強度を表している。 EXAMPLE This example demonstrates the high bond strength obtained by covalent adhesion between the components of the fibrin glue and the components of tissue binding.
【００９５】 試料は、ブタ大動脈壁から調製した。約２ｃｍ×６ｃｍの２つの大動脈片を、
弁から取り出した同じ血管から切断した。各試験片の長さ寸法は、試料を切断す
る前に血管の半径方向に対応させた。１２個の大動脈片（６対）を架橋し、0.5
％グルタルアルデヒドの0.9％生理食塩水中で約３週間貯蔵した（生理食塩水、
イリノイ州デアフィールド、バクスター・ヘルス・ケア・コーポレイション製）
。グルタルアルデヒド溶液は、５０体積％グルタルアルデヒド貯蔵溶液を体積希
釈して調製した。Samples were prepared from porcine aortic walls. Two aortic pieces of about 2 cm x 6 cm
A cut was made from the same vessel removed from the valve. The length dimension of each specimen corresponded to the radial direction of the blood vessel before cutting the sample. Twelve aortic pieces (6 pairs) were cross-linked to 0.5
% Glutaraldehyde in 0.9% saline for about 3 weeks (saline,
Baxter Health Care Corporation, Derfield, Illinois)
. The glutaraldehyde solution was prepared by diluting a 50% by volume glutaraldehyde stock solution by volume.
【００９６】 次いで１８個の未架橋の大動脈片を調製した（９個所の大動脈から採取した９
対）。６個の試験片（３対）を0.9％生理食塩水50ｍＬ中に一晩放置した。更に
６個の大動脈片（３対）をフィブリン含有溶液中に一晩放置し、そして別の６個
の大動脈片（３対）をフィブリノゲン溶液（80％活性化、すなわち凝血性）中に
一晩放置した。フィブリン（ウシ血液由来フィブリン、シグマ・ケミカルズ・カ
ンパニー製、製造番号110H9304）5.0ｇを0.9％生理食塩水100ｍＬに溶解するこ
とによって濃厚化フィブリン溶液を調製した。同様に、フィブリノゲン5.0ｇ（
シグマ・ケミカルズ・カンパニー製、製造番号64H9300）を0.9％生理食塩水100
ｍＬに溶解することによってフィブリノゲン溶液を形成した。次いで、フィブリ
ンまたはフィブリノゲン中で一晩貯蔵した大動脈片を、0.5体積％のリン酸緩衝
グルタルアルデヒド溶液中で別々に２時間放置した。グルタルアルデヒド溶液中
で２時間後、試料を取り出して、0.1モルのトリス緩衝液[トリス・ウルトラ・ピ
ュア、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ギブコ・ビーアールエル、ニュ
ーヨーク州グランド・アイランド、ライフテクノロジーズ・インコーポレイテッ
ド製]中で１時間インキュベートした。Next, 18 uncrosslinked aortic pieces were prepared (9 aortas collected from 9 aortas).
versus). Six test pieces (3 pairs) were left in 50 mL of 0.9% saline overnight. An additional six aortic pieces (3 pairs) were left in the fibrin-containing solution overnight and another six aortic pieces (3 pairs) were placed in a fibrinogen solution (80% activated, ie, coagulant) overnight. I left it. A concentrated fibrin solution was prepared by dissolving 5.0 g of fibrin (bovine blood-derived fibrin, manufactured by Sigma Chemicals Company, production number 110H9304) in 0.9 mL of 0.9% saline. Similarly, fibrinogen 5.0 g (
Sigma Chemicals Company, serial no. 64H9300) in 0.9% saline 100
A fibrinogen solution was formed by dissolving in mL. The aortic pieces, stored overnight in fibrin or fibrinogen, were then left separately in a 0.5% by volume phosphate buffered glutaraldehyde solution for 2 hours. After 2 hours in the glutaraldehyde solution, the sample was removed and 0.1 M Tris buffer [Tris Ultra Pure, Tris (hydroxymethyl) aminomethane, Gibco BRL, Grand Island, NY, Life Technologies. Incorporated].
【００９７】 同じ血管から採取した対応する架橋または未架橋の試験片を、その後、接着剤
と合わせて接着した。接着剤約２ｃｍ２を組織片表面の端に塗布した。シアノア
クリレート接着剤デュロ(Duro)Ｒ（スーパー・グルー、コネチカット州ハートフ
ォード）で接着した３対の架橋した大動脈試験片（ＣＹ／ｘ-架橋と表示された
もの）を除いて、接着剤はフィブリングルーであった（サーモ・ジェネシス・コ
ーポレイション製クライオシール(CryoSeal)Ｒ、カリフォルニア州ランチョ・コ
ルドヴァ、ニュージャージー州モーリス・プレインズ、パーク・デイヴィス製の
5,000ユニット／５ｍＬフィブリンを用いて製造されたもの）。フィブリングル
ー試料は、ＦＧと表示し、組織処理を表すラベルと合わせて表示する（架橋は「
ｘ-架橋」、未架橋は「未処理」、フィブリノゲン処理したものは「フィブリノ
ゲン」そしてフィブリン処理したものは「フィブリン」と表示）。フィブリング
ルーは、適用時に一つの管を通して成分を化合する、２つのオリフィスノズルを
用いて適用した。試料を重ねて、接着剤を約２０分で硬化させた。[0097] Corresponding crosslinked or uncrosslinked specimens taken from the same vessel were then glued together with the adhesive. About 2 cm 2 of adhesive was applied to the edge of the tissue piece surface. Except for the cyanoacrylate adhesive Duro (Duro) R (super glue, Heart CT Ford) three pairs of cross aorta specimens bonded with (CY / x- crosslinking as displayed), the adhesive fibrin was the glue (thermo Genesis Corporation made cryo-seal (CryoSeal) R, California, Rancho Cordova, New Jersey Morris Plains, Park Davis made of
Produced using 5,000 units / 5 mL fibrin). The fibrin glue sample is labeled FG and is labeled with a label indicating tissue processing (crosslinking is "
x-crosslinked ", uncrosslinked is" untreated ", fibrinogen-treated is" fibrinogen "and fibrin-treated is" fibrin ". Fibrin glue was applied using two orifice nozzles that combined the components through one tube at the time of application. The samples were stacked and the adhesive was cured in about 20 minutes.
【００９８】 結合強度は、エムティエス・システム・コーポレイションのシンテック事業部
（ノース・カロライナ州、リサーチ・トライアングル・パーク）製インストロン
５０ｌｂ負荷セル、シンテック１／Ｓ型で試験した。結合した組織片２枚の全幅
を負荷セルに指しこんで、接着性結合を横切って均一な力を加えた。接着性結合
を引裂くのに十分なせん断力となる負荷を、およそ図３に示すような配置で測定
した。[0098] Bond strength was tested with an Instron 50 lb load cell, Syntec 1 / S, manufactured by MTS Systems Corporation, Shintech Division (Research Triangle Park, NC). The full width of the two bonded tissue pieces was pointed into the load cell and a uniform force was applied across the adhesive bond. The load that resulted in enough shear to tear the adhesive bond was measured in an arrangement approximately as shown in FIG.
【００９９】 結果を表１に示す。図４には平均結果をプロットした。 表 １ Table 1 shows the results. FIG. 4 plots the average results. Table 1
【表１】 [Table 1]
【０１００】[0100]
【表２】 [Table 2]
【０１０１】 合成シアノアクリレートが、最も強い結合を与えた。フィブリングルーの塗布
適用前の試験片へのフィブリノゲンの架橋は、引裂き強度がほぼ４倍増加した。
フィブリンの共有接着も増加したが、その増加程度は統計学上顕著ではないかも
しれない。このように、グルーの成分の共有接着は、結合強度を顕著に高めるこ
とができる。The synthetic cyanoacrylate provided the strongest bond. Cross-linking of the fibrinogen to the specimen prior to the application of the fibrin glue increased the tear strength almost four-fold.
Fibrin covalent adhesion also increased, but the extent of the increase may not be statistically significant. Thus, covalent bonding of glue components can significantly increase bonding strength.
【０１０２】 上記の態様は、例示目的であって、これに限定するものではない。別の態様が
前記特許請求の範囲内にある。本発明は、好ましい態様を参照して説明している
が、当業者には、本発明の精神や範囲を逸脱することなく、形態や詳細を変更で
きることが分かるであろう。The above embodiments are for purposes of illustration and not limitation. Other embodiments are within the following claims. Although the present invention has been described with reference to preferred embodiments, workers skilled in the art will recognize that changes may be made in form and detail without departing from the spirit and scope of the invention.
【図１】 図１は、医用グルーを用いて神経組織に結合された基質の模式的
な透視図である。FIG. 1 is a schematic perspective view of a substrate bound to neural tissue using a medical glue.
【図２】 図２は、基質の一部に結合された多成分性医用グルーの成分を有
する基質の模式的な透視図である。FIG. 2 is a schematic perspective view of a substrate having a multi-component medical glue component attached to a portion of the substrate.
【図３】 図３は、接着性結合のせん断引裂き強度を測定するための試験用
配置の透視図である。FIG. 3 is a perspective view of a test arrangement for measuring the shear tear strength of an adhesive bond.
【図４】 図４は、５つの異なる種類の基質について測定した平均せん断破
断強度の柱状グラフである。FIG. 4 is a column graph of the average shear rupture strength measured for five different types of substrates.
１００…構造物、１０２…本来の組織、１０４、１５２…基質、１０６…医用グ
ルー、１０８…医用グルー成分、１５０…接着性結合、１５４…未処理の組織片
、１６０，１６２、１６４、１６６…クランプ100: Structure, 102: Original tissue, 104, 152: Substrate, 106: Medical glue, 108: Medical glue component, 150: Adhesive bond, 154: Untreated tissue piece, 160, 162, 164, 166 ... Clamp
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィリップ・エム・レミ ベルギー、ベー−4000リエージュ、アブニ ュ・デ・オルム６番 (72)発明者 ピーター・エス・ダーディ アメリカ合衆国55116ミネソタ州セント・ ポール、マウント・カーブ・ブールバード 574番 Ｆターム(参考） 4C081 AC04 BA11 BA12 BA16 CA21 CB04 CC05 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, (72) Invention NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZW Inventor Philip M. Remy Belgium, Bé-4000 Liege, Abnu de Orme No. 6 (72) Inventor Peter Es Dardy 55116 F-term, Mount Curve Boulevard, St. Paul, Minnesota 55116 USA Reference) 4C081 AC04 BA11 BA12 BA16 CA21 CB04 CC05
Claims (31)
で成る基質／接着剤成分複合体。1. A substrate / adhesive component composite comprising a first substrate and a medical adhesive component covalently bonded to the substrate.
記載の複合体。5. The medical adhesive component according to claim 1, wherein the medical adhesive component contains a urethane prepolymer.
The conjugate of claim 1.
体。8. The complex of claim 1, wherein said first substrate comprises a synthetic matrix.
に接触させて接着性結合を形成することを含む、第１基質を第２基質に固定する
方法。9. A method of fixing a first substrate to a second substrate, comprising contacting the composite of claim 1 and the remaining components of the medical adhesive with a second substrate to form an adhesive bond.
分とを含有する結合系であって、前記蛋白成分が、第１基質と約１時間以上接触
された後で第１基質上に成分コーティングを形成し、そして第１基質と第２基質
との間への別の外科用グルー成分の適用が、硬化後に接着性結合を生成する、第
１基質と医用接着剤の蛋白成分および別の医用接着剤成分とを含有する結合系。12. A binding system comprising a first substrate, a protein component of a medical adhesive, and another medical adhesive component, wherein the protein component is contacted with the first substrate for at least about one hour. A first substrate and a medical adhesive, wherein a component coating is formed on the first substrate and application of another surgical glue component between the first and second substrates creates an adhesive bond after curing; A binding system comprising a protein component of claim 1 and another medical adhesive component.
系。13. The bonding system according to claim 12, wherein the medical adhesive contains an absorbent composition.
１２記載の結合系。14. The binding system of claim 12, wherein the first surgical glue component is covalently attached to the first substrate.
ーティングを有し、吸収性ポリマーが、その中に、第１外科用グルー成分を基質
に接着するために組み込まれた第１外科用グルー成分を有する請求項１２記載の
結合系。15. The method of claim 15, wherein at least a portion of the first substrate has a coating containing an absorbable polymer, wherein the absorbable polymer is incorporated therein to adhere the first surgical glue component to the substrate. 13. The coupling system of claim 12, having one surgical glue component.
合系。16. The binding system according to claim 12, wherein the first substrate comprises a cross-linked tissue.
結合系。17. The binding system according to claim 12, wherein the first substrate comprises a synthetic matrix.
。18. The binding system according to claim 12, wherein the second substrate contains native tissue.
記載の結合系の成分を化合して、外科用グルーの別の成分の少なくとも一部が第
１基質と第２基質の間にあるように接着性結合を形成することを含む、第１基質
を第２基質に固定する方法。19. A method for immobilizing a first substrate on a second substrate, comprising the steps of:
Combining the components of the described binding system to form an adhesive bond such that at least a portion of another component of the surgical glue is between the first and second substrates. A method of fixing to a second substrate.
合の形成前に、密閉された無菌容器内で貯蔵されることを含む、請求項１９記載
の方法。20. The method of claim 19, wherein the first substrate having a coating of the adhesive component is stored in a sealed sterile container prior to forming the adhesive bond.
医用接着剤の成分と固定用化合物の両者を第１基質の少なくとも一部に適用する
ことを含む、第１基質の調製方法。21. A method for preparing a first substrate for binding a second substrate, the method comprising:
A method of preparing a first substrate, comprising applying both a component of a medical adhesive and a fixing compound to at least a portion of the first substrate.
結合を誘導する請求項２１記載の方法。23. The method of claim 21, wherein the anchoring compound induces a covalent bond between a component of the surgical glue and the first substrate.
法。24. The method according to claim 21, wherein the fixing compound is an absorbent polymer.
基質。25. A substrate having a medical adhesive component incorporated into its matrix component.
２５記載の基質。26. The substrate according to claim 25, wherein the matrix component of the substrate comprises a synthetic polymer.
請求項２５記載の基質。27. The substrate according to claim 25, wherein the matrix component of the substrate contains a naturally occurring polymer.
を形成すること、および該ブレンドから基質を構成することを含む、基質の形成
方法。28. A method of forming a substrate, comprising mixing the components of the substrate and a portion of the components of the medical adhesive to form a blend, and comprising the substrate from the blend.
工器官の形成方法であって、第１基質が結合接着剤成分を有し、そして前記接着
剤の残りの成分が、第１基質と第２基質の間に配置されることを特徴とする人工
器官の形成方法。29. A method of forming a prosthesis comprising securing a first substrate and a second substrate with a medical adhesive, wherein the first substrate has a binding adhesive component and the remainder of the adhesive. A method of forming a prosthesis, wherein the component is disposed between the first substrate and the second substrate.
の完全硬化前に行なわれる請求項２９記載の方法。30. The method of claim 29, further comprising implanting a substrate into the patient, wherein implanting occurs prior to full curing of the adhesive.
の完全硬化後に行なわれる請求項２９記載の方法。31. The method of claim 29, further comprising implanting a substrate into the patient, wherein implanting occurs after the adhesive has completely cured.
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| WO (1) | WO2000043050A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200105842B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009542264A (en) * | 2006-04-24 | 2009-12-03 | インセプト エルエルシー | Protein cross-linking agent, cross-linking method and use thereof |
| JP2011515162A (en) * | 2008-03-21 | 2011-05-19 | バイオミメディカ インコーポレイテッド | Methods, devices and compositions for adhering hydrated polymer implants to bone |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60133377T2 (en) | 2000-04-28 | 2009-01-02 | Baylor College Of Medicine, Houston | DEZELLULARIZED VASCULAR TRESES |
| US6524327B1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-02-25 | Praxis, Llc | In-situ bonds |
| DE10242075B4 (en) * | 2002-09-11 | 2007-02-01 | Curasan Ag | Bone-adhesive polyurethane polymer, process for its preparation and its uses |
| US20090088846A1 (en) | 2007-04-17 | 2009-04-02 | David Myung | Hydrogel arthroplasty device |
| US8044234B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-10-25 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
| AU2006321911B2 (en) | 2005-12-06 | 2012-05-17 | Covidien Lp | Biocompatible surgical compositions |
| WO2007067623A2 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Biocompatible tissue sealants and adhesives |
| CA2628598C (en) | 2005-12-06 | 2015-02-24 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
| CA2628579C (en) | 2005-12-06 | 2014-07-08 | Tyco Healthcare Group Lp | Carbodiimide crosslinking of functionalized polethylene glycols |
| WO2007067624A2 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable compounds and compositions containing them |
| EP1960447A4 (en) | 2005-12-08 | 2010-12-01 | Tyco Healthcare | Biocompatible surgical compositons |
| EP2250248B1 (en) | 2008-01-24 | 2013-03-20 | University of Utah Research Foundation | Adhesive complex coacervates and methods of making and using thereof |
| US8283384B2 (en) | 2008-01-24 | 2012-10-09 | University Of Utah Research Foundation | Adhesive complex coacervates and methods of making and using thereof |
| US20120209396A1 (en) | 2008-07-07 | 2012-08-16 | David Myung | Orthopedic implants having gradient polymer alloys |
| US8497023B2 (en) | 2008-08-05 | 2013-07-30 | Biomimedica, Inc. | Polyurethane-grafted hydrogels |
| JP2013526393A (en) * | 2010-05-24 | 2013-06-24 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | Reinforced adhesive composite coacervate and methods for making and using the same |
| EP2609154B1 (en) | 2010-08-27 | 2020-04-22 | Hyalex Orthopaedics, Inc. | Hydrophobic and hydrophilic interpenetrating polymer networks derived from hydrophobic polymers and methods of preparing the same |
| CA2812599A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | University Of Utah Research Foundation | Simple adhesive coacervates and methods of making and using thereof |
| US9120845B2 (en) | 2011-05-13 | 2015-09-01 | The Governors Of The University Of Alberta | Polymers and plastics derived from animal proteins |
| WO2013052105A2 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Biomimedica, Inc. | Polymeric adhesive for anchoring compliant materials to another surface |
| WO2013078284A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Biomimedica, Inc. | Systems, devices, and methods for anchoring orthopaedic implants to bone |
| WO2014123665A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Kci Licensing, Inc. | Polymers, preparation and use thereof |
| EP4268860A3 (en) | 2014-06-27 | 2024-01-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Compositions, devices, kits and methods for attaching stent-containing medical devices to tissue |
| EP3632478B1 (en) | 2014-07-14 | 2022-09-28 | University of Utah Research Foundation | In situ solidifying solution and methods of making and using thereof |
| US11077228B2 (en) | 2015-08-10 | 2021-08-03 | Hyalex Orthopaedics, Inc. | Interpenetrating polymer networks |
| EP3743120A4 (en) * | 2018-01-26 | 2021-10-13 | Fluidx Medical Technology, LLC | Apparatus and method of using in situ solidifying complex coacervates for vascular occlusion |
| US10869950B2 (en) | 2018-07-17 | 2020-12-22 | Hyalex Orthopaedics, Inc. | Ionic polymer compositions |
| CN109646708B (en) * | 2018-12-25 | 2021-07-02 | 宁波六麦新材料科技有限公司 | Preparation method of medical adhesive tape |
| US11801143B2 (en) | 2021-07-01 | 2023-10-31 | Hyalex Orthopaedics, Inc. | Multi-layered biomimetic osteochondral implants and methods of using thereof |
| CN115054727B (en) * | 2022-06-07 | 2023-10-13 | 东华大学 | Conductive myocardial patch attached to curved surface of heart and preparation method thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04502027A (en) * | 1988-11-21 | 1992-04-09 | コラーゲン コーポレイション | Collagen-polymer conjugate |
| JPH07509262A (en) * | 1992-07-06 | 1995-10-12 | クリオライフ，インコーポレイティド | Aldehyde-cured proteinaceous adhesive |
| JP2001513368A (en) * | 1997-08-06 | 2001-09-04 | フォーカル，インコーポレイテッド | Hemostatic tissue sealant |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2691722B2 (en) * | 1988-03-07 | 1997-12-17 | 旭硝子株式会社 | Surgical adhesive |
| US5936035A (en) * | 1988-11-21 | 1999-08-10 | Cohesion Technologies, Inc. | Biocompatible adhesive compositions |
| US6015474A (en) * | 1997-06-20 | 2000-01-18 | Protein Polymer Technologies | Methods of using primer molecules for enhancing the mechanical performance of tissue adhesives and sealants |
-
2000
- 2000-01-19 EP EP00905657A patent/EP1146917A1/en not_active Withdrawn
- 2000-01-19 WO PCT/US2000/001215 patent/WO2000043050A1/en active Application Filing
- 2000-01-19 CA CA002358565A patent/CA2358565A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-19 JP JP2000594503A patent/JP2002535046A/en active Pending
- 2000-01-19 BR BR0007644-9A patent/BR0007644A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 AU AU27306/00A patent/AU2730600A/en not_active Abandoned
- 2000-01-19 CN CN00804201A patent/CN1341032A/en active Pending
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105842A patent/ZA200105842B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04502027A (en) * | 1988-11-21 | 1992-04-09 | コラーゲン コーポレイション | Collagen-polymer conjugate |
| JPH07509262A (en) * | 1992-07-06 | 1995-10-12 | クリオライフ，インコーポレイティド | Aldehyde-cured proteinaceous adhesive |
| JP2001513368A (en) * | 1997-08-06 | 2001-09-04 | フォーカル，インコーポレイテッド | Hemostatic tissue sealant |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009542264A (en) * | 2006-04-24 | 2009-12-03 | インセプト エルエルシー | Protein cross-linking agent, cross-linking method and use thereof |
| JP2011515162A (en) * | 2008-03-21 | 2011-05-19 | バイオミメディカ インコーポレイテッド | Methods, devices and compositions for adhering hydrated polymer implants to bone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200105842B (en) | 2002-10-16 |
| EP1146917A1 (en) | 2001-10-24 |
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| AU2730600A (en) | 2000-08-07 |
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