JP2002534383A - 化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＣＲ５のモジュレーター、アゴニストまたはアンタゴニストである置換ベンズアニリドに関する。さらに、本発明は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストである置換ベンズアニリドを用いることによる、すべての哺乳動物における喘息およびアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、リューマチ性関節炎、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、ならびに炎症性腸疾患（これらに限らない）を包含するＣＣＲ５により媒介される疾病状態の治療および予防にも関する。さらにそのうえ、ＣＤ８＋ Ｔ細胞はＣＯＰＤに関与しているので、ＣＣＲ５はそれらの動員において役割を果たしている可能性があり、それゆえ、ＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣＯＰＤの治療において潜在的な治療薬となりうる。さらに、ＣＣＲ５はＨＩＶが細胞に侵入するための共受容体であるので、選択的受容体モジュレーターはＨＩＶ感染の治療において有用でありうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、現在ＣＣＲ５（Nature Medicine 1996, 2, 1174-8）と命名されて
いるＣＣケモカイン受容体ＣＣ−ＣＫＲ５のモジュレーター、アゴニストまたは
アンタゴニストである置換ベンズアニリドに関する。さらに、本発明は、ＣＣＲ
５により媒介される疾病状態の治療および予防にも関する。

【０００２】発明の背景 Ｔ細胞は感染体に対する免疫応答の重要なレギュレーターであるのみならず、
種々の慢性疾患における炎症反応の開始および維持にとり重要であると考えられ
ている。Ｔ細胞、特にＣＤ４＋ Ｔ細胞の数または活性化状態の増加は、リュー
マチ性関節炎個体の滑液中（M.J. Elliott and R. N. Maini, Int. Arch. Aller gy Immunol. 104: 112-1125, 1994）、喘息の気管支粘膜中（C.J. Corrigan and
A.B. Kay, Immunol. Today 13:501-506, 1992）、多発性硬化症の傷害部位中（
R. Martin and H. F. McFarland, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 32: 121-182, 1
995）、乾癬傷害部位中（J.L. Jones, J. Berth-Jone, A. Fletcher and P.E. H
utchinson, J. Pathol. 174: 77-82, 1994）、およびアテローム性動脈硬化の脂
肪条斑中（R. Ross, Annu. Rev. Physiol. 57: 791-804, 1995）において示され
ている。 Ｔ細胞ならびに他の炎症細胞は種々の化学走性因子の産生に応答して組織中に
移動する。これらの因子には、ケモカインとして知られる８〜１２ｋＤａ蛋白の
スーパーファミリーが含まれる。これらの蛋白は３〜４個の保存されたシステイ
ン残基の存在のごとき構造的特徴を共有している。Regulated upon Activation
Normal T cell Expressed and Secretedを表すＲＡＮＴＥＳはケモカインファミ
リーのＣＣブランチの８ｋＤａ蛋白のメンバーである。これらの蛋白は、Ｇ蛋白
結合受容体との相互作用により免疫細胞および炎症細胞を動員し、活性化する。
ＣＣブランチは、最初の２個のシステイン残基間の介在配列の不存在により定義
され、このファミリーのメンバーは単核細胞、好酸球および好塩基球の移動を優
先的に誘発する（M. Baggiolini, B. Dewald, and B. Moser, Adv. Immunol. 55
: 97-179, 1994; and J.J. Oppenheim, C.O.C. Zachariae, N. Mukaida, and K.
Matsushima, Annu. Rev. Immunol. 9: 617-648, 1991）。 ＲＡＮＴＥＳはＴ細胞、好塩基球、好酸球、単球および肥満細胞の化学走性を
強力に生じさせる。元々、ＲＡＮＴＥＳはＴ細胞の抗原による活性化後遅れて誘
導される遺伝子産物として同定されたが（T.J. Schall, J. Jongstra, B.J. Dye
r, J. Jorgensen, et al., J. Immunol. 141:1018-1025, 1988）、ＲＡＮＴＥＳ
は上皮細胞および内皮細胞（C. Stellato, L.A. Beck, G.A. Gorgone, D. Proud
, et al., J. Immunol. 155: 410-418, 1995; and A. Marfaing-Koka, O. Dever
gne, G. Gorgone, A. Portier, et al., J. Immunol. 154: 1870-1878, 1994）
、滑膜線維芽細胞（P. Rathanaswami, M. Hachicha, M. Sadick, T.J. Schall,
et al., J. Biol. Chem. 268: 5834-5839, 1993）および皮膚線維芽細胞（M. St
icherling, M. Kupper, F. Koltrowitz, E. Bornscheuer, et al., J. Invest. Dermatol. 105: 585-591, (1995)）、糸球体間質細胞（G. Wolf, S. Aberle, F.
Thaiss, et al., Kidney Int. 44: 795-804, 1994）および血小板（Y. Koameyo
shi, A. Dorschner, A.I. Mallet, E. Christophers, et al., J. Exp. Med. 17
6: 587-592, 1992）を包含する種々のグループの細胞により合成され分泌される
ことが示された。これらの細胞において、ＲＡＮＴＥＳ ｍＲＮＡはＩＬ−１ま
たはＴＮＦａに応答して迅速にアップレギュレーションされる。通常にはＲＡＮ
ＴＥＳ ｍＲＮＡは正常組織において検出されないが（J.M. Pattison, P.J. Nel
son, and A.M. Krensky, Clin. Immunother. 4: 1-8, 1995）、増加したｍＲＮ
Ａまたは蛋白が単核細胞浸潤により特徴づけられる疾患において見出されている
。例えば、腎臓同種移植拒絶反応において（J.M. Pattison, P.J. Nelson, and
A.M. Krensky, Clin. Immunother. 4: 1-8, 1995; and K.C. Nadeau, H. Azuma
and N.I. Tilney, Proc. Natl. Acad. USA 92: 8729-8733, 1995）、抗原に曝露
された後のアトピー性皮膚炎患者の皮膚において（S. Ying, L. Taborda-Barata
, Q. Meng, M. Humbert, et al., J. Exp. Med. 181: 2153-2159, 1995）、およ
び心臓移植後の加速されたアテローム性動脈硬化を罹病している冠状動脈の内皮
細胞において（J.M. Pattison, P.J. Nelson, and A.M. Krensky, Clin. Immuno ther. 4: 1-8, 1995）、in situハイブリダイゼーションを用いてＲＡＮＴＥＳ
ｍＲＮＡが可視化された。さらに、ＲＡＮＴＥＳに対する免疫反応性蛋白の増加
が気管支肺胞洗浄液（R. Alam, J. York, M. Boyers, et al., Am. J. Resp. Cr it. Care Med. 149: A951, 1994）および喘息個体の痰（C.M. Gelder, P.S. Tho
mas, D.H. Yates, I.M. Adcock, et al., Thorax 50: 1033-1037, 1995）におい
て検出されている。

【０００３】 ＲＡＮＴＥＳに結合する数種の受容体が同定されている。詳細には、ＣＣＲ５
は、ＨＥＫ２９３細胞またはＣＨＯ細胞のいずれかで発現された場合、ＲＡＮＴ
ＥＳに結合する。この受容体はＴ細胞ならびに単球およびマクロファージ、慢性
炎症反応の維持に重要な免疫／炎症細胞において発現される。ＣＣＲ５の薬理学
的特徴付けは、単離Ｔ細胞上に観察されるＲＡＮＴＥＳ結合部位に対する類似性
を示す。それゆえ、ＣＣＲ５に対するＲＡＮＴＥＳの作用に対する拮抗ならびに
ＣＣＲ５の他の天然モジュレーターに対する拮抗は、炎症部位中へのＴ細胞およ
びマクロファージの動員を抑制し、アトピー性疾患および自己免疫疾患の治療の
ための新規治療アプローチを提供する。 Ｔ細胞はＣＣＲ５を発現するので、ＣＣＲ５の選択的受容体モジュレーター、
特にアンタゴニストは、すべての哺乳動物、好ましくはヒトにおける喘息および
アトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、リューマチ性
関節炎、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬
、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、ならびに炎症性腸疾患（これらの疾患に
限らない）を包含する疾患において有益な効果を提供する可能性がある。さらに
そのうえ、ＣＤ８＋ Ｔ細胞は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関与しているの
で、ＣＣＲ５はそれらの動員において役割を果たし、それゆえＣＣＲ５に対する
アンタゴニストはＣＯＰＤの治療における潜在的治療薬を提供する可能性がある
。また、ＣＣＲ５はＨＩＶの細胞への侵入のための共受容体であるので、選択的
受容体モジュレーターはＨＩＶ感染の治療においても有用でありうる。

【０００４】 式（Ｉ）に包含される化合物のサブセットは５−ＨＴ受容体活性を有すると報
告されている（１９９５年６月１５日公開の国際公開 WO 95/15954, １９９５年
６月２９日公開の国際公開 WO 95/17398, １９９５年１０月５日公開の国際公開
WO 95/26328, １９９６年２月２９日公開の国際公開 WO 96/06079, １９９４年
９月２１日公開のGB 2276161, および １９９４年９月２１日公開のGB 2276165
; １９９５年１１月１６日公開の国際公開 WO 95/30675; １９９５年６月２９日
公開の国際公開 WO 95/17401; １９９６年１０月１０日公開の国際公開 WO 96/3
1508; １９９７年３月２７日公開の国際公開 WO 97/10824; １９９６年４月２５
日公開の国際公開 WO 96/11934; １９９６年６月２７日公開の国際公開 WO 96/1
9477; １９９７年５月１５日公開の国際公開 WO 97/17350; １９９７年９月２５
日公開の国際公開 WO 97/34900; １９９７年９月２５日公開の国際公開 WO 97/3
4901; １９９７年１０月２日公開の国際公開 WO 97/35862; １９９７年５月２９
日公開の国際公開 WO 97/19070; １９９５年１２月７日公開の国際公開 WO 95/3
2967; １９９７年２月２７日公開の国際公開 WO 97/07120; １９７６年１月６日
付与の米国特許第3,931,195号; および１９７６年１２月２８日付与の米国特許
第4,000,143号）。さらに、１９９９年１月１４日公開のＷＯ９９／０１１２７
には、ＣＣＲ５により媒介される疾患をモジュレートするのに有用な置換ベンズ
アニリドが開示されている。

【０００５】 驚くべきことに、今回、このクラスの非ペプチド化合物、詳細には式（Ｉ）で
示される置換ベンズアニリドがＣＣＲ５受容体モジュレーターとして作用し、そ
れゆえＣＣＲ５受容体機構により媒介される疾病状態の治療および予防において
有用であることが見出された。

【０００６】発明の概要 本発明は、式（Ｉ）で示される化合物に関するものであり、さらにすべての哺
乳動物、好ましくはヒトにおけるＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患（例えば
、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、リューマチ性関節炎、サルコイドーシ
スおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬、多発性硬化症のごとき
自己免疫疾患、炎症性腸疾患、ならびにＨＩＶ感染（これらの疾患に限らない）
を包含するある種の疾病状態の治療のためのＣＣＲ５モジュレーターとしての式
（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。式（Ｉ）の化合物は，１９９９年１
月１４日にＷＯ９９／０１１２７として国際公開された同時係属特許出願（１９
９７年６月３日出願の仮出願第６０／０５１６３２号、代理人番号Ｐ５０６８０
）に記載されている。本発明においてＣＣＲ５モジュレーターとして使用される
好ましい化合物は、記載された式（Ｉ）の化合物である。

【０００７】発明の詳細な説明 式（Ｉ）の置換ベンズアニリドが特に強力なＣＣＲ５受容体モジュレーターで
あることが、今回、見出された。式（Ｉ）の受容体モジュレーター、あるいはそ
の医薬上許容される塩を用いた治療によるＣＣＲ５受容体機構の選択的阻害は、
すべての哺乳動物、好ましくはヒトにおける喘息およびアトピー性疾患（例えば
、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、リューマチ性関節炎、サルコイドーシ
スおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬、多発性硬化症のごとき
自己免疫疾患、および炎症性腸疾患（これらの疾患に限らない）を包含する種々
の疾病状態の治療のための効果的な治療および予防アプローチを提供する。さら
にそのうえ、ＣＤ８＋ Ｔ細胞はＣＯＰＤに関与しているので、ＣＣＲ５はそれ
らの動員において役割を果たし、それゆえＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣ
ＯＰＤの治療における潜在的治療薬を提供する可能性がある。また、ＣＣＲ５は
ＨＩＶの細胞への侵入のための共受容体であるので、選択的受容体モジュレータ
ーはＨＩＶ感染の治療においても有用でありうる。 本発明においてＣＣＲ５モジュレーターとして使用される化合物は、１９９５
年６月１５日公開の国際公開 WO 95/15954（USSN 08/652,581, １９９６年６月
７日出願）, １９９５年６月２９日公開の国際公開 WO 95/17398（USSN 08/663,
291, １９９６年６月２１日出願）, １９９５年１０月５日公開の国際公開 WO 9
5/26328（USSN 08/718,481, １９９６年９月２６日出願）, １９９６年２月２９
日公開の国際公開 WO 96/06079（USSN 08/793,428, １９９７年２月２１日出願
）, １９９４年９月２１日公開のGB 2276161, および １９９４年９月２１日公
開のGB 2276165 ; １９９５年１１月１６日公開の国際公開 WO 95/30675（USSN
08/737,147）; １９９５年６月２９日公開の国際公開 WO 95/17401（USSN 08/66
3,290, １９９６年６月２１日）; １９９６年１０月１０日公開の国際公開 WO 9
6/31508（USSN 08/930,848, １９９７年１０月７日出願）; １９９７年３月２７
日公開の国際公開 WO 97/10824（USSN 09/043,346）; １９９６年４月２５日公
開の国際公開 WO 96/11934（USSN 08/817,619）; １９９６年６月２７日公開の
国際公開 WO 96/19477（USSN 08/849,932）; １９９７年５月１５日公開の国際
公開 WO 97/17350（USSN 09/068,382, １９９８年５月８日出願）; １９９７年
９月２５日公開の国際公開 WO 97/34900; １９９７年９月２５日公開の国際公開
WO 97/34901; １９９７年１０月２日公開の国際公開 WO 97/35862; １９９７年
５月２９日公開の国際公開 WO 97/19070（USSN 09/077,263）; １９９５年１２
月７日公開の国際公開 WO 95/32967（USSN 08/737,660）; １９９７年２月２７
日公開の国際公開 WO 97/07120（USSN 09/011,338, １９９８年２月１１日出願
）; １９７６年１月６日付与の米国特許第3,931,195号; および１９７６年１２
月２８日付与の米国特許第4,000,143号に記載されたような５−ＨＴリガンドを
包含する。

【０００８】 ＣＣＲ５モジュレーターとして使用される好ましい化合物は本明細書において
式（Ｉ）： Ａｒ−Ａ−Ｅ 式Ｉ ［式中、Ａｒは（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）から選択される基であり；

【化１】 ここに：部分Ｅ中の塩基性窒素はＣ_１−６アルキルで４級化されていてもよく
、あるいはＮ−オキシドとして存在してもよく； Ｒ^１’およびＲ^２’は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル
、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、
アリール、（ＣＨ_２）_ａＮＲ^７’Ｒ^８’、（ＣＨ_２）_ａ’ＮＲ^７’ＣＯＲ^９’、
（ＣＨ_２）_ａ’ＮＲ^７’ＣＯ_２Ｒ^１０’、（ＣＨ_２）_ａ’ＮＲ^７’ＳＯ_２Ｒ^{１１ ’} 、（ＣＨ_２）_ａ’ＣＯＮＲ^１２’Ｒ^１３’ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１ −４} アルコキシアルキル（Ｃ_１−４アルコキシまたはヒドロキシ基により置換さ
れていてもよい）、（ＣＨ_２）_ａ’ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｂ’Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４’ＣＲ^１５’＝ＮＯＲ^１６’、ＣＮＲ^１５’＝ＮＯＲ^１６’、Ｃ
ＯＲ^１７’、ＣＯＮＲ^１２’Ｒ^１３’、ＣＯＮＲ^１２’（ＣＨ_２）_ｃ’ＯＣ_{１− ４} アルキル、ＣＯＮＲ^１２’（ＣＨ_２）_ａ’ＣＯ_２Ｒ^１８’、ＣＯＮＨＮＲ^{１９ ’} Ｒ^２０’、ＣＯＮＲ^１２’ＳＯ_２Ｒ^２１’、ＣＯ_２Ｒ^２２’、シアノ、トリフ
ルオロメチル、ＮＲ^７’Ｒ^８’、ＮＲ^７’ＣＯＲ^９’、ＮＲ^２３’ＣＯ（ＣＨ_２ ）_ａ’ＮＲ^２３’Ｒ^２４’、ＮＲ^２３’ＣＯＮＲ^２３’Ｒ^２４’、ＮＲ^７’ＣＯ _２ Ｒ^１０’、ＮＲ^７’ＳＯ_２Ｒ^１１’、Ｎ＝ＣＮＲ^２３’ＮＲ^２３’Ｒ^２４’、
ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２５’Ｒ^２６’、ＳＲ^{２ ７’} 、ＳＯＲ^２８’、ＳＯ_２Ｒ^２８’、ＳＯ_２ＮＲ^２５’Ｒ^２６’またはハロゲ
ンであり； Ｒ^３’およびＲ^４’は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
キル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アル
キルＯＣ_１−６アルキル、ＣＯＮＲ^２９’Ｒ^３０’、ＣＯ_２Ｒ^３１’シアノ、ア
リール、トリフルオロメチル、ＮＲ^２９’Ｒ^３０’、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_{１ −６} アルコキシ、アシルオキシまたはハロゲンであり； Ｒ^５’は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであり
； Ｒ^６’は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ヒドロキシまた
はオキソ基により置換されていてもよい）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒド
ロキシＣ_３−６アルケニル、ヒドロキシＣ_３−６アルキニル、（ＣＨ_２）_ｄ’Ｏ
Ｒ^３２’、（ＣＨ_２）_ｄ’ＣＯＲ^３３’、（ＣＨ_２）_ｄ’ＣＲ^３４’＝ＮＯＲ^{３ ５’} 、ＣＯＮＲ^３６’Ｒ^３７’、ＣＯ_２Ｒ^３８’、ヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ_２）_{ｅ ’} Ｒ^３９’、ＮＲ^３６’Ｒ^３７’、ＳＲ^４０’、ＳＯ_２ＮＲ^４１’Ｒ^４２’また
はハロゲンであるか； あるいはＲ^５’およびＲ^６’はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハ
ロゲンで置換されていてもよい縮合ベンゾ環を形成し； Ｒ^７’およびＲ^８’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あるい
はＲ^７’およびＲ^８’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５ないし６員
の複素環を形成し、該複素環は１個のオキソ基により置換されていてもよく、環
が６員環である場合には環中に１個の酸素またはイオウ原子を含んでいてもよく
； Ｒ^９’は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−４アルコキシアルキルであり； Ｒ^１０’はＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１１’はＣ_１−６アルキルまたはフェニルであり； Ｒ^１２’およびＲ^１３’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あ
るいはＲ^１２’およびＲ^１３’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５な
いし６員の複素環を形成し、環が６員環である場合には環中に１個の酸素または
イオウ原子を含んでいてもよく； Ｒ^１４’はＣ_１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
であり； Ｒ^１５’およびＲ^１６’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１７’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１８’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１９’およびＲ^２０’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２１’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２２’は水素であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、
ヒドロキシまたはＮＲ^７’Ｒ^８’から選択される１個または２個の置換基で置換
されていてもよいＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２３’およびＲ^２４’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２５’およびＲ^２６’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あ
るいはＲ^２５’およびＲ^２６’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５な
いし６員の複素環を形成し、環が６員環である場合には、環中に１個の酸素また
はイオウ原子を含んでいてもよく； Ｒ^２７’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２８’はＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２９’、Ｒ^３０’およびＲ^３１’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルで
あり； Ｒ^３２’はＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、またはＣ_１−４ アルカノイルであり； Ｒ^３３’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３４’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３５’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３６’およびＲ^３７’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あ
るいはＲ^３６’およびＲ^３７’は、それらが結合する窒素と一緒になって５ない
し６員の複素環を形成し、環は１個のオキソ基により置換されていてもよく、環
が６員環である場合には、環は１個の酸素もしくはイオウ原子またはＮＨ基もし
くは基ＮＲ^４３’を含んでいてもよく、ここにＲ^４３’はＣ_１−６アルキル、Ｃ
ＯＲ^４４’またはＣＯ_２Ｒ_４５’であり、ここにＲ^４４’およびＲ^４５’は独立
して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３８’は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３９’はＣ_１−６アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルまたはＣ
ＯＮＲ^３６’Ｒ^３７’であり； Ｒ^４０’はＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４１’およびＲ^４２’は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｐは酸素、窒素もしくはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含む
５ないし７員の複素環であり； ａ’は１、２、３または４であり； ｂ’は０、１、２または３であり； ｃ’は１、２または３であり； ｄ’は０、１、２、３、４、５または６であり； ｅ’は１、２、３、４、５または６であり； さらに、Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４
６’、ＮＨＣＯ、−ＮＨＣＨ_２またはＣＨ_２ＮＨであり、Ｒ^４６’が水素または
Ｃ_１−６アルキルである場合には、 Ｅは（ａ）：

【化２】 で示され； ここにＢは酸素、Ｓ（Ｏ）_ｃ’、ＣＲ^７＝ＣＲ^８またはＣＲ^７Ｒ^８であるか、
あるいはＢはＮＲ^９であり； Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり；あるいはまた
Ｂ（ＣＲ^１Ｒ^２）_ａはＯＣＲ^１Ｒ^２ＣＲ^１（ＯＨ）ＣＲ^１Ｒ^２またはＯＣＲ^１Ｒ ^２ ＣＲ^１（ＯＣＯＣＨ_３）ＣＲ^１Ｒ^２であり； Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル
、アラルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、酸
素、窒素またはイオウから選択される１個のさらなる異種原子を含んでいてもよ
い、置換されていてもよい５ないし７員の複素環を形成し、存在していてもよい
置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^１２、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここにアルキ
ルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^１４により置
換されていてもよく； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯ _２ Ｒ^１７、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^１８、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アル
コキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ（Ｏ
）_ｄＲ^１９、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１またはハロゲンであり； Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、あるいはＲ^６はＲ^４６’と一緒
になって基Ｄを形成し、ここにＤは（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｅであるか、あるいはＤ
は（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｆ−Ｇであり、ここにＧは酸素、イオウまたはＣＲ^２２Ｃ
Ｒ^２３、ＣＲ^２２＝Ｎ、＝ＣＲ^２２Ｏ、＝ＣＲ^２２Ｓまたは＝ＣＲ２２−ＮＲ^{２ ３} であり； Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ ^２１ 、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１８およびＲ^１９は独立してＣ_１−６アルキルであり； ａは１、２、３または４であり； ｂは１または２であり； ｃおよびｄは独立して０、１または２であり； ｅは２、３または４であり； ｆは０、１、２または３であり； さらに、Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^{４６ ’} 、ＮＨＣＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、Ｒ^４６’が水素またはＣ_１−６アルキル
である場合には、 Ｅは（ｂ）

【化３】 で示され； Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２は独
立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３０は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり； Ｒ_３３は水素、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはハ
ロゲンであるか、あるいはＲ_３３およびＲ^４６’は一緒になって基−Ｋ−を形成
し、ここにＫは（ＣＲ_３４Ｒ_３５）_ｉであるか、あるいはＫは（ＣＲ_３４Ｒ_３５ ）_ｊ−Ｍであり、Ｍは酸素、イオウ、ＣＲ^３４＝ＣＲ^３５、ＣＲ^３４＝Ｎまたは
Ｎ＝Ｎであり； Ｊは酸素、ＣＲ^３６Ｒ^３７またはＮＲ^３８であるか、あるいはＪは基Ｓ（Ｏ） _ｋ であり； Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は独立して水素またはＣ_１−６ アルキルであり； ｇは１、２または３であり； ｈは１、２または３であり； ｉは２、３または４であり； ｊは０、１、２または３であり； ｋは０、１または２であり； さらに、Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^{４６ ’} 、ＮＨＣＯ、−ＮＨＣＨ_２またはＣＨ_２ＮＨであり、Ｒ^４６’が水素またはＣ _１−６ アルキルである場合には、 Ｅは（ｃ）

【化４】 で示され； ここにＱは酸素、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＲ^４４＝ＣＲ^４５、ＣＲ^４４Ｒ^４５であるか
あるいはＱはＮＲ^４６であり； Ｒ^３９およびＲ^４０は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４１は式（ｄ）：

【化５】 で示される基であるか、 あるいはＲ^４１は式（ｅ）：

【化６】 で示される基であり； Ｒ^４２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ
Ｏ_２Ｒ^５０、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^５１、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ（
Ｏ）_ｓＲ^５２、ＳＯ_２ＮＲ^５３Ｒ^５４またはハロゲンであり； Ｒ^４３は水素であるか、あるいはＲ^４３はＲ^４６’と一緒になって基Ｒを形成
し、ここにＲはＣＲ^５５＝ＣＲ^５６、ＣＲ^５５＝ＣＲ^５６ＣＲ^５５Ｒ^５６または
（ＣＲ^５５Ｒ^５６）_ｔであり； Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４８、Ｒ^４９、Ｒ^５０、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５ およびＲ^５６は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４７は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり； Ｒ^５１およびＲ^５２は独立してＣ_１−６アルキルであり； ｌは０、１、２または３であり； ｍは１または２であり； ｎは０、１または２であり； ｏ、ｐおよびｑは独立して１、２または３の値を有する整数であり； ｒは０、１、２または３であり； ｓは０、１または２であり； ｔは２または３であり； さらに、Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＨ、Ｎ
ＨＣＯまたはＣＨ_２ＮＨである場合には、 Ｅは（ｆ）

【化７】 で示され； Ｒ^５７およびＲ^５８は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^５９およびＲ^６０は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
キル、アラルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１個のさらなる異種原子を含んでい
てもよい、置換されていてもよい５ないし７員の複素環を形成し、存在してもよ
い置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、ＮＲ^６１Ｒ^６２ 、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^６３、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここにアル
キルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^６４およびＮＨＣＯ_２Ｒ^６５により
置換されていてもよく； Ｔは−（ＣＲ^６６Ｒ^６７）_ｖ−または−Ｏ（ＣＲ^６６Ｒ^６７）_ｗ−であり； Ｗは酸素、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＮＲ^６８であるか、あるいはＷはＣＲ^６９＝ＣＲ^７０ またはＣＲ^６９Ｒ^７０であり； Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６６、Ｒ^６７、Ｒ^６８、Ｒ^６９およびＲ^７０は独
立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^６４およびＲ^６５は独立してＣ_１−６アルキルであり； ｕは１ないし４であり； ｖは２または３であり； ｗは１、２または３であり； ｘは０、１または２であり； さらに、Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^{４６ ’} 、ＮＨＣＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、Ｒ^４６’が水素またはＣ_１−６アルキル
である場合には、 Ｅは（ｇ）：

【化８】 で示され； Ｒ^７１は、窒素、酸素もしくはイオウから選択される１ないし３個の異種原子
を含む、置換されていてもよい５ないし７員の飽和もしくは部分的に飽和した複
素環であるか、あるいはＲ^７１は、１個の窒素原子を含み、さらに酸素、窒素も
しくはイオウから選択される１個の異種原子を含んでいてもよい、置換されても
よい６，６もしくは６，５二環式の環であり； Ｒ^７２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^７４Ｒ^７５、Ｃ
Ｏ_２Ｒ^７６、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^７７、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ（
Ｏ）_ｚＲ^７８、ＳＯ_２ＮＲ^７９Ｒ^８０またはハロゲンであり； Ｒ^７３は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはハ
ロゲンであるか、Ｒ^７３およびＲ^４６’は一緒になって基−Ｘ−を形成し、ここ
にＸは（ＣＲ^８１Ｒ^８２）_ａａであるか、あるいはＸは（ＣＲ^８１Ｒ^８２）_ａｂ −Ｙであり、Ｙは酸素、イオウまたはＣＲ^８１＝ＣＲ^８２であり； Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７９、Ｒ^８０、Ｒ^８１およびＲ^８２は独立して水
素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^７７およびＲ^７８は独立してＣ_１−６アルキルであり； ｙは１または２であり； ｚは０、１または２であり； ａａは２、３または４であり； ａｂは０、１、２または３であり； さらに、Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^{４６ ’} 、ＮＨＣＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、Ｒ^４６’が水素またはＣ_１−６アルキル
である場合には、 Ｅは（ｈ）：

【化９】 で示され； Ｒ^８３およびＲ^８４は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^８５およびＲ^８６は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
キル、アラルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１個のさらなる異種原子を含んでい
てもよい、置換されていてもよい５ないし７員の複素環を形成し、存在してもよ
い置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^８８Ｒ^８９、ＮＲ^９０Ｒ^９１ 、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^９２、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、アルキルは
ＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^９４により置換さ
れていてもよく； Ｒ^８７は水素またはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンで
あるか、あるいはＲ^８７はＲ^４６’と一緒になって基−ＡＡ−を形成し、ここに
ＡＡは（ＣＲ^９５Ｒ^９６）_ａｄであるか、あるいはＡＡは（ＣＲ^９５＝ＣＲ^９６ ）_ａｅ−ＡＢであり、ＡＢは酸素、イオウ、ＣＲ^９５＝ＣＲ^９６、ＣＲ^９５＝Ｎ
、ＣＲ^９５ＮＲ^９６またはＮ＝Ｎであり； Ｚは酸素、窒素もしくはイオウから選択される１ないし３個の異種原子を含む
、置換されていてもよい５ないし７員の複素環であり； Ｒ^８８、Ｒ^８９、Ｒ^９０、Ｒ^９１、Ｒ^９２、Ｒ^９５およびＲ^９６は独立して水
素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９３およびＲ^９４は独立してＣ_１−６アルキルであり； ａｃは０ないし４であり； ａｄは１、２または３であり； ａｅは０、１または２であり； さらに、Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^{４６ ’} 、ＮＨＣＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、Ｒ^４６’が水素またはＣ_１−６アルキル
である場合には、 Ｅは（ｉ）：

【化１０】 で示され； Ｒ^９７およびＲ^９８は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
キル、アラルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１個のさらなる異種原子を含んでい
てもよい、置換されていてもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに存在し
てもよい置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^１０２Ｒ^１０３、ＮＲ ^１０４ Ｒ^１０５、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^１０６、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包
含し、ここにアルキルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０７およびＮＨ
ＣＯ_２Ｒ^１０８により置換されていてもよく； Ｒ^９９およびＲ^１００は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１０１は水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あるいはＲ^１０１およびＲ ^４６’ は一緒になって基−ＡＤ−を形成し、ここにＡＤは（ＣＲ^１０９Ｒ^１１０ ）_ａｉであるか、あるいはＡＤは（ＣＲ^１０９Ｒ^１１０）_ａｊ−ＡＥであり、Ａ
Ｅは酸素、イオウまたはＣＲ１０９＝Ｒ^１１０であり； ＡＣは酸素、ＣＲ^１１１Ｒ^１１２またはＮＲ^１１３であるか、あるいはＡＣは
基Ｓ（Ｏ）_ａｋであり； Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^１０４、Ｒ^１０５、Ｒ^１０６、Ｒ^１０９、Ｒ^１１０、
Ｒ^１１１、Ｒ^１１２およびＲ^１１３は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであ
り； Ｒ^１０７およびＲ^１０８は独立してＣ_１−６アルキルであり； ａｆは０、１、２、３または４であり； ａｇは１、２または３であり； ａｈは１、２、３または４であり； ａｉは２、３または４であり； ａｊは０、１、２または３であり； ａｋは０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

【０００９】 適当には、Ａｒが（ｉ）または（ｉｉ）である場合、（ｉ）および（ｉｉ）中
の末端フェニル基が、基Ａを有しているフェニル基のいずれの位置にも結合でき
る。好ましくは、末端フェニル環は、基Ａを有するフェニルに、基Ａに対してメ
タまたはパラ位、より好ましくは基Ａに対してパラ位において結合する。 Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’およびＲ^６’の各部分に関しては、
該部分が結合している環は１個またはそれ以上の部分Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、
Ｒ^４’、Ｒ^５’およびＲ^６’を含んでいてもよい。

【００１０】 本発明に使用される化合物の特に好ましいグループは式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩であり、好ましくは、Ａｒは下位式（ｉ）ａ：

【化１１】 ［式中、Ｒ^１’’はＣ_１−６アルキル、ＣＯＲ^１７’、ＣＯ_２Ｒ^２２’、Ｃ_{１− ６} アルコキシまたはＳＲ^２７’であり、ここにＣ_１−６アルキルは好ましくはメ
チルであり、Ｒ^１７’は好ましくはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２２’は好まし
くはＣ_１−６アルキルであり、Ｃ_１−６アルコキシは好ましくはプロポキシであ
り、Ｒ^２７’は好ましくはＣ_１−６アルキルである］ で示される。より好ましくは、Ｃ_１−６アルキルはメチルであり、Ｒ^１７’はメ
チルまたはエチルであり、Ｒ^２２’はメチル、エチルまたはイソプロピルであり
、Ｃ_１−６アルコキシはプロポキシであり、Ｒ^２７’はメチルである。

【００１１】 あるいはまた、本発明のもう１つの好ましい具体例は、好ましくはＡｒが下位
式（ｉ）ｂ：

【化１２】 ［式中、Ｒ^２’’はＣ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−６アルコキ
シまたはハロゲンであり、Ｒ^３’’は水素、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメ
チル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンである］で示される。好ましくは、Ｒ ^２’’ はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^{３’ ’} は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ^２’’ はメチル、エチル、メトキシまたはクロロであり、Ｒ^３’’は水素、メチルまた
はクロロである。最も好ましくは、Ｒ^２’’およびＲ^３’’は独立してメチルま
たはクロロである。

【００１２】 あるいはまた、本発明のもう１つの好ましい具体例は、好ましくは、Ａｒが下
位式（ｉ）ｃ：

【化１３】 ［式中、Ｒ^４’’およびＲ^５’’はＣＯ_２Ｒ^２２’であり、ここにＲ^２２’は好
ましくはＣ_１−６アルキルであり、より好ましくはメチルであるか、あるいはＲ ^４’’ およびＲ^５’’はハロ、好ましくはクロロである］で示される。

【００１３】 あるいはまた、本発明のもう１つの好ましい具体例は、好ましくはＡｒが下位
式（ｉ）ｄ：

【化１４】 ［式中、Ｒ^６’’およびＲ^７’’はハロ、より好ましくはクロロである］で示さ
れる。

【００１４】 あるいはまた、本発明のもう１つの好ましい具体例は、好ましくは、Ａｒが下
位式（ｉ）ｅ：

【化１５】 ［式中、Ｒ^８’’およびＲ^９’’は好ましくはＣ_１−６アルキル、より好ましく
はメチルである］で示される。

【００１５】 あるいはまた、本発明のもう１つの好ましい具体例は、好ましくはＡｒが下位
式（ｉｉｉ）ａ：

【化１６】 ［式中、Ｒ^１０’’は好ましくはＣ_３−６シクロアルキル、より好ましくはシク
ロヘキシルであるか、あるいはハロ、より好ましくはヨードである］で示される
。

【００１６】 適当には、Ａｒが（ｉ）ａ、（ｉ）ｂ、（ｉ）ｃ、（ｉ）ｄ、（ｉ）ｅまたは
（ｉｉｉ）ａである場合には、Ｅは基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）、（ｇ）
、（ｈ）または（ｉ）である。好ましくは、Ａｒは（ｉ）ａ、（ｉ）ｂ、（ｉ）
ｃ、（ｉ）ｄ、（ｉ）ｅまたは（ｉｉｉ）ａである場合には、Ｅは基（ａ）また
は（ｂ）である。 適当には、Ａｒが（ｉ）ａ、（ｉ）ｂ、（ｉ）ｃ、（ｉ）ｄ、（ｉ）ｅまたは
（ｉｉｉ）ａである場合には、Ｅは基（ａ）である。Ｅが（ａ）である場合には
、基−Ｂ（ＣＲ^１Ｒ^２）_ａ−ＮＲ^３Ｒ^４およびＲ^５はフェニル環のいずれの位置
にも結合することができる。好ましくは、基−Ｂ（ＣＲ^１Ｒ^２）_ａ−ＮＲ^３Ｒ^４ は基Ａに対してメタまたはパラ位、より好ましくは基Ａに対してメタ位であり基
Ｒ^６に対してパラ位である。好ましくは、基Ｒ^５は基Ａに対してパラ位にある。
好ましくは、基Ｒ^５はアルコキシ、より好ましくはメトキシまたはハロゲン、よ
り好ましくはヨードである。適当には、ＡはＣＯＮＲ^４６’、ＮＨＣＯ、ＮＨＣ
Ｈ_２またはＣＨ_２ＮＨで、Ｒ^４６’は水素またはＣ_１−６アルキルである。好ま
しくは、基ＡはＣＯＮＲ^４６’で、Ｒ^４６’は水素またはＣ_１−６アルキルであ
る。より好ましくは、ＡはＣＯＮＲ^４６’で、Ｒ^４６’は水素である。好ましく
は、Ｂは酸素またはＣＲ^７Ｒ^８である。好ましくは、ａは２または３である。好
ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は独立してＣ_１−６アルキル、好ましくはイソプロピ
ルまたはｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ_３−７シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシ
ルであるか；あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素も
しくはイオウから選択される１個のさらなる異種原子を含んでいてもよい、５な
いし７員の複素環を形成し、存在してもよい置換基はＣ_１−６アルキル、アリー
ル、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^１２、ＮＨＣ
ＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここにアルキルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳ
Ｏ_２Ｒ^１３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^１４により置換されていてもよく、好ましくは、
Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合する窒素と一緒になって、１個またはそれ以上の
Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−アセトアミドまたはヒドロキシで置換されていてもよい
６員環を形成する。好ましくは、Ｒ^６は水素である。好ましくは、ｂは１である
。

【００１７】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、基ＡがＣＯＮＨであり、Ｅが（ａ）であるもの
であって、Ｂが酸素であり、ＣＲ^１Ｒ^２がＣＨ_２であり、ａが２であるもの、な
らびにＢがＣＨ_２であり、ＣＲ^１Ｒ^２がＣＨ_２であり、ａが２であるもの、なら
びにＢが酸素であり、ＣＲ^１Ｒ^２がＣＨ_２であり、ａが３であるものである。特
に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｂが酸素であり、ＣＲ^１Ｒ^２がＣＨ_２であり、
ａが２であるものである。好ましくは、Ｒ^６は水素である。

【００１８】 適当には、Ａｒが（ｉ）ａ、（ｉ）ｂ、（ｉ）ｃ、（ｉ）ｄ、（ｉ）ｅまたは
（ｉｉｉ）ａであり、Ｅが（ｂ）である場合には、下記具体例が好ましい。適当
には、ＡはＣＯＮＲ^４６’、ＮＨＣＯまたはＣＨ_２ＮＨで、Ｒ^４６’は水素また
はＣ_１−６アルキルである。好ましくは、基ＡはＣＯＮＲ^４６’で、Ｒ^４６’は
水素またはＣ_１−６アルキルである。より好ましくは、ＡはＣＯＮＲ^４６’で、
Ｒ^４６’は水素である。基Ａはフェニル環のいずれの位置にあってもよい。好ま
しくは、基Ａは基Ｊに対してパラ位にある。好ましくはＪは酸素であり、好まし
くはＲ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２は
水素であり、好ましくはｈは１であり、好ましくはＲ^３０はＣ_１−６アルキル、
より好ましくはＣ_３−６アルキル、最も好ましくはイソプロピルであり、好まし
くはｇは２であり、好ましくはＲ^３３は水素である。

【００１９】 用語「Ｃ_１−６アルキル」は、本明細書中、すべての場合において、鎖長を限
定しないかぎり、１ないし６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等（これらに限らない）を包含する。 用語「ハロ」および「ハロゲン」を本明細書において混用し、すべての場合に
おいて元素である塩素、フッ素、ヨウ素および臭素に由来する基を意味する。 用語「シクロアルキル」および「環状アルキル」は、本明細書中、すべての場
合において環状の基を意味し、好ましくは、不飽和部分をさらに含んでいてもよ
い単環式または二環式縮合環システムであってもよい、３ないし７個の原子を含
む環状の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，
２，３，４−テトラヒドロナフチル等（これらに限らない）を包含する。 用語「アルケニル」は、本明細書中、すべての場合において、鎖長を限定しな
いかぎり、２ないし６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基であって、鎖中の２個
の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合が存在するものを意味し、エテニル、
１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル
、２−ブテニル等（これらに限らない）を包含する。 用語「シクロアルケニル」は、本明細書において、５ないし８個の炭素原子の
直鎖または分枝鎖基であって、環中の２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重
結合を有するものを意味し、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等（これらに
限らない）を包含する。 用語「アルキニル」は、本明細書中、すべての場合において、鎖長を限定しな
いかぎり、２ないし８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基であって、鎖中の２個
の炭素原子間に少なくとも１個の三重結合が存在するものを意味し、アセチレン
、１−プロピレン、２−プロピレン等（これらに限らない）を包含する。 用語「アリール」は、本明細書中、すべての場合において、二環式または三環
式のシステムを含んでいてもよい５〜１４員の置換または未置換芳香族環または
環システムを意味し、フェニル、ナフチル等（これらに限らない）を包含する。 用語「アラルキル」は、本明細書中、すべての場合において、上記アルキル部
分に結合した上記アリール部分を意味し、例えば、ベンジルまたはフェネチル等
である。 用語「アルコキシ」は、本明細書中、すべての場合において、鎖長を限定しな
いかぎり、酸素原子に結合した１ないし６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を
意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等（これらに限
らない）を包含する。 用語「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」および「ヒドロキシアルキル」は本明細
書中で混用され、上記Ｃ_１−６アルキル基に結合したヒドロキシル基を意味し、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等（これらに
限らない）を包含する。 用語「Ｃ_１−４アルコキシアルキル」は、本明細書中、すべての場合において
、上記アルキル基に結合した上記Ｃ_１−４アルコキシ基を意味し、例えば、−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３のようなエーテルである。 用語「ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ」は、本明細書中、すべての場合におい
て、上記アルコキシ基に結合したヒドロキシル基を意味し、例えば、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３である。 用語「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ」は、本明細書中、すべての場
合において、上記アルコキシ基で置換された上記アルコキシ基を意味する。 用語「アシルオキシ」は、本明細書中、すべての場合において、部分−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒを意味し、ここにＲは水素またはＣ_１−６アルキルである。 用語「Ｃ_１−４アルカノイル」は、本明細書中、すべての場合において、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基を意味し、ここにアルキル部分は上記定義のものであ
る。

【００２０】 用語「複素環」は、本明細書中、すべての場合において、環システムが酸素、
イオウもしくは窒素から選択される１ないし３個の異種原子を含み、環システム
がＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい、飽和または部分的に飽和した５、
６もしくは７員環システムを意味する（環式の環システムが限定されないかぎり
）。かかる環の例は、ピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピペラジンを包
含するが、これらに限らない。複素環がフェニル基と縮合する場合、用語「複素
環」はそれが縮合するフェニル環と一緒になって、ジヒドロ−１，４−ベンゾオ
キサジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（これらに限らない）を
包含する環を形成し、該環はＣ_１−６アルキルまたはオキソにより置換されてい
てもよい。 用語「６，６または６，５二環式の環」は、１個の窒素原子を含み、窒素、酸
素もしくはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい、６，６
または６，５−二環式の環システムを意味し、該環システムはＣ_１−６アルキル
で置換されていてもよい。かかる環システムの例はトロパン、イソキヌクリジン
およびグラナタン環を包含するが、これらに限らない。 用語「異種原子」は、本明細書中、すべての場合において、酸素原子、イオウ
原子または窒素原子を意味する。異種原子が窒素である場合、それはＮＲ_ａＲ_ｂ 部分を形成し、その場合Ｒ_ａおよびＲ_ｂは独立して水素またはＣ_１ないしＣ_６ア
ルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって飽和または不飽
和の５、６または７員環を形成し、かかる環はピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、ピリジン等を包含するが、これらに限らない。飽和または不
飽和の５、６または７員環が１個またはそれ以上の異種原子を環中に有していて
もよいことが認識されるであろう。 用語「オキソ」は、本明細書中、すべての場合において、置換基として化学部
分に二重結合した酸素を意味する。

【００２１】 用語「ＣＣＲ５により媒介される疾病状態」は、本明細書中、すべての場合に
おいて、ＣＣＲ５により媒介（モジュレート）される疾病状態を意味する。 適当には、式（Ｉ）の医薬上許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二
リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩のごとき無機酸との塩ならびにリンゴ酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリ
チル酸塩およびステアリン酸塩のごとき有機酸との塩を包含するが、これらに限
らない。

【００２２】 本発明の化合物は溶媒和されていない形態ならびに水和形態を包含する溶媒和
形態で存在することができる。一般的には、水、エタノール等のごとき医薬上許
容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的からすると溶媒和されていない形
態と均等である。 本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラ
セミ体および光学活性形態として存在してもよい。立体中心はＲおよびＳ配置の
どのような組み合わせであってもよく、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ
，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）である。これらの化合物はすべて本発明の範囲内である
。

【００２３】 本発明の好ましい化合物は下記のものである： N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
エチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
メトキシ1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',6
'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
エトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',6
'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
クロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',4
'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
アセチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
メチルチオ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
イソプロポキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
'-ビス(メトキシカルボニル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
プロピオニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
プロポキシ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
メトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩; および N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',3
'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩。

【００２４】 本発明のより好ましい化合物は下記の化合物である： N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
エトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
プロポキシ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩; および N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',3
'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩。

【００２５】医薬組成物の処方 ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレ
ルギー）、リューマチ性関節炎、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテ
ローム性動脈硬化、乾癬、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、炎症性腸疾患、
ならびにＨＩＶ感染（「ＣＣＲ５により媒介される疾病状態」）を治療するに十
分な量の式（Ｉ）の化合物（「有効成分」）を、当該分野でよく知られた慣用的
手順に従って標準的な医薬担体または希釈剤と混合することにより調製される慣
用的な剤形として、医薬上有効な本発明の化合物（ならびにその医薬上許容され
る塩）を投与する。これらの手順は、所望調合物に応じて、有効成分の混合、顆
粒化および圧縮または溶解を包含する。

【００２６】 使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固
体担体の例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。典型
的な液体担体は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体ま
たは希釈剤は当該分野でよく知られた時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸
グリセリルまたはジスエアリン酸ステアリルを単独で、あるいはロウと混合して
含んでいてもよい。 種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合、調合
物を錠剤とし、粉末もしくはペレットとして硬ゼラチンカプセルに入れ、あるい
はトローチもしくは甘味入り錠剤の形態としてもよい。固体担体の量は種々であ
るが、好ましくは、約２５ｍｇないし１０００ｍｇであろう。液体担体を用いる
場合、調合物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのごと
き滅菌済み注射可能液体、あるいは非水性液体懸濁液の形態であろう。

【００２７】 ＣＣＲ５により媒介される疾病状態の治療または予防を必要とする哺乳動物に
有効成分を局所投与してもよい。局所投与にて有効な有効成分量は、もちろん、
選択した化合物、治療すべき疾病状態の性質および重さならびに治療される哺乳
動物により変更されるであろうし、最終的には医師の判断による。有効成分の適
当な用量は、局所投与には１．５ｍｇないし５００ｍｇであり、最も好ましい用
量は１ｍｇないし１００ｍｇ、例えば、５ないし２５ｍｇであり、１日２回また
は３回投与する。 局所投与は非全身的投与を意味し、皮膚、ほほ内側の口腔に対して外部から有
効成分を投与すること、ならびに目、耳および鼻への化合物の滴下を包含し、そ
の場合、化合物は有意には血流に入らない。全身投与は経口、静脈、腹腔内およ
び筋肉内投与を意味する。 有効成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、それを医薬処方とし
て提供することが好ましい。局所投与には、有効成分は処方の０．００１重量％
ないし１０重量％、例えば、処方の１重量％ないし２重量％を占めてもよいが、
処方の１０重量％程度であってもよく、好ましくは処方の５重量％、より好まし
くは処方の０．１重量％ないし１重量％を占める。 本発明の局所処方は脊椎動物およびヒトの両方に用いられ、１種またはそれ以
上の許容される担体とともに有効成分を含み、さらに他の治療成分を含んでいて
もよい。担体は、処方の他の成分に適合し、その受容者に有害でないという意味
で「許容される」ものでなくてはならない。 局所投与に適した処方はリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパス
タのごとき、皮膚を通して炎症部位に浸透するのに適した液体または半液体調合
物、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。 本発明の滴剤は滅菌済み水性または油性溶液または懸濁液からなっていてもよ
く、好ましくは、表面活性剤を含有する殺細菌および／または殺真菌剤および／
または他の適当な保存料の適当な水溶液またはアルコール溶液に有効成分を溶解
することにより調製できる。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適
当な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時
間置くことにより滅菌してもよい。別法として、濾過により溶液を滅菌し、無菌
的方法により容器に移してもよい。滴剤に含有させるのに適した殺細菌および殺
真菌剤は硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベン
ザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロロヘキシジン（０．０１％）である
。油性溶液の調製に適した溶媒はグリセロール、希アルコールおよびプロピレン
グリコールを包含する。

【００２８】 本発明のローションは皮膚または目への適用に適したものである。アイローシ
ョンは所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌済み水溶液を含んでいても
よく、滴剤の調製方法と同様の方法により調製できる。皮膚に適用するためのロ
ーションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を
促進し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしく
は落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはパスタは、外部から適用される有効成分の半固
体処方である。適当な機械を用いて、細粉または粉末形態の有効成分を単独ある
いは水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、グリース状または
非グリース状の基材と混合するこよにより、それらを調製することができる。基
材は、硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのご
とき炭化水素；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマまたはオリーブ
のごとき天然起源の油脂；木ロウまたはその誘導体、あるいはプロピレングリコ
ールのごときアルコールと混合されたステアリン酸またはオレイン酸のごとき脂
肪酸を含んでいてもよい。処方は、エステルもしくはそのポリオキシエチレン誘
導体のごときアニオン性、カチオン性または非イオン性の表面活性剤のような適
当な表面活性剤を含んでいてもよい。天然ゴム類、セルロース誘導体またはシリ
カ性シリカのごとき無機金属のような懸濁剤、ならびにラノリンのごとき他の成
分が含まれていてもよい。 有効成分を吸入により投与してもよい。「吸入」は鼻腔ないおよび経口吸入投
与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかかる投与に適した剤
形を慣用的方法により製造することができる。吸入により投与される１日の有効
成分量は約０．１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１日約１ｍｇないし約１
０ｍｇである。

【００２９】 １の態様において、本発明は、有効量のＣＣＲ５受容体モジュレーター、詳細
には、式（Ｉ）で示される化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳
動物、好ましくはヒトにおけるＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患（例えば、
アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、リューマチ性関節炎、サルコイドーシス
および他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬、多発性硬化症のごとき自
己免疫疾患、炎症性腸疾患、ならびにＨＩＶ感染の治療方法に関する。 用語「治療」は予防的または治療的処置を意味する。知られた方法により、か
かる式（Ｉ）の化合物を慣用的な医薬上許容される許容される担体または希釈剤
と混合することにより製造される慣用的剤形となった式（Ｉ）の化合物をかかる
哺乳動物に投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態お
よび特性は、混合される有効成分の量、投与経路および他のよく知られた変数に
より定まる。喘息およびアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレ
ルギー）、リューマチ性関節炎、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテ
ローム性動脈硬化、乾癬、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、炎症性腸疾患、
ならびにＨＩＶ感染の治療を必要とする哺乳動物に、これらの疾病状態に関連し
た徴候を減少させるに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与する。投与経路は経口
または非経口であってもよい。 本明細書の用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、膣内または腹
腔内投与を包含する。１日あたりの非経口投与量は、好ましくは、約３０ｍｇな
いし約３００ｍｇの有効成分であろう。１日あたりの経口投与量は、好ましくは
約１００ｍｇないし約２０００ｍｇの有効成分であろう。 式（Ｉ）の化合物の最適量および個々の用量の投与間隔は、治療すべき症状の
性質および程度、剤形、投与経路および投与部位、治療すべき個々の哺乳動物に
より定まり、かかる最適値を慣用的な方法により決定できることを、当業者は認
識するであろう。治療最適コース、すなわち、一定日数の間における１日あたり
の式（Ｉ）の化合物の投与回数は、慣用的な治療コース決定試験を用いて当業者
により確認されうることも当業者により理解されよう。

【００３０】製造方法 知られたあるいは市販の出発物質から、当該分野で認識された方法により式（
Ｉ）の化合物を製造することができる。出発物質が市販されていない場合には、
それらの合成は本明細書に記載されているか、あるいはそれらは当該分野で知ら
れた方法により製造することができる。 詳細には、Ａｒが基（ｉ）または（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＨであり、Ｅが
基（ａ）である式（Ｉ）の化合物を、１９９５年１０月５日に公開された国際特
許出願公開ＷＯ９５／２６３２８および１９９５年６月１５日に公開された国際
特許出願公開ＷＯ９５／１５９５４の方法に従って製造した。

【００３１】 Ａｒが基（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＨであり、Ｅが基（ｆ）である式（Ｉ）
の化合物を、１９９５年６月２９日公開の国際特許出願公開ＷＯ９５／１７４０
１の方法に従って製造した。

【００３２】 Ａｒが基（ｉ）であり、ＡがＣＯＮＨであり、Ｅが基（ｇ）である式（Ｉ）の
化合物を、１９９６年１０月１０日公開の国際特許出願公開ＷＯ９６／３１５０
８の方法に従って製造した。

【００３３】 Ａｒが基（ｉ）であり、ＡがＣＯＮＨであり、Ｅが基（ｃ）である式（Ｉ）の
化合物を、１９９５年１１月１６日公開の国際特許出願公開ＷＯ９５／３０６７
５の方法に従って製造した。

【００３４】 Ａｒが基（ｉ）であり、ＡがＣＯＮＨであり、Ｅが基（ｂ）である式（Ｉ）の
化合物を、１９９６年４月２５日公開の国際特許出願公開ＷＯ９６／１１９３４
の方法に従って製造した。

【００３５】 Ａｒが基（ｉ）または（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’であり、Ｅが基（
ａ）であり、Ｒ^４６’およびＲ^６が基Ｄであり、Ｄが（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｅであ
り、ｅが２、３または４であり、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立して水素またはＣ_{１ −６} アルキルであるか、あるいはＤが（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｆ−Ｇであり、ｆが０
、１、２または３であり、Ｇが酸素、イオウまたはＣＲ^２２＝ＣＲ^２３である式
（Ｉ）の化合物を、１９９６年２月２９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９
６／０６０７９および１９９５年６月２９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ
９５／１７３９８の方法に従って製造した。

【００３６】 Ａｒが基（ｉ）または（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’であり、Ｅが基（
ｈ）である式（Ｉ）の化合物を、１９９７年２月２７日公開の国際特許出願公開
ＷＯ９７／０７１２０の方法に従って製造した。

【００３７】 Ａｒが基（ｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’であり、Ｅが基（ｂ）であり、Ｒ ^４６’ およびＲ^３３が基Ｋであり、Ｋが（ＣＲ^３４Ｒ^３５）_ｉであり、ｉが２、
３または４であり、Ｒ^３４およびＲ^３５が独立して水素またはＣ_１−６アルキル
であるか、あるいはＫが（ＣＲ^３４Ｒ^３５）_ｊ−Ｍであり、ｊが０、１、２また
は３であり、Ｌが酸素、イオウまたはＣＲ^３４＝ＣＲ^３５である式（Ｉ）の化合
物を、１９９６年６月２７日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／１９４７
７の方法に従って製造した。

【００３８】 Ａｒが基（ｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’であり、Ｅが基（ｉ）である式（
Ｉ）の化合物を、１９９７年５月２９日公開の国際特許出願公開ＷＯ９７／１９
０７０の方法に従って製造した。

【００３９】 詳細には、Ａｒが基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ ^４６’ 、ＮＨＣＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、Ｅが基（ａ）である式（Ｉ）の化合
物を、１９９５年６月１５日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９５／１５９５
４、１９９５年６月２９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９５／１７３９８
、１９９５年１０月５日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９５／２６３２８、
１９９６年２月２９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／０６０７９、１
９９４年９月２１日公開のＧＢ２２７６１６１、および１９９４年９月２１日公
開のＧＢ２２７６１６５の方法に従って製造した。

【００４０】 Ａｒが（ｉ）または（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’またはＮＨＣＯであ
り、Ｅが基（ｂ）である式（Ｉ）の化合物を、１９９６年４月２５日に公開され
た国際特許出願公開ＷＯ９６／１１９３４および１９９６年６月２７日に公開さ
れた国際特許出願公開ＷＯ９６／１９４７７の方法に従って製造した。他の刊行
物はスピロ化合物を含むものであり、１９９７年５月１５日公開のＷＯ９７／１
７３５０、１９９７年９月２５日公開のＷＯ９７／３４９００、１９９７年９月
２５日公開のＷＯ９７／３４９０１、１９９７年１０月２日公開のＷＯ９７／３
６８６１、１９９７年１０月２日公開のＷＯ９７／３５８６２がある。

【００４１】 Ａｒが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’、ＮＨ
ＣＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、Ｅが（ｃ）である化合物を、１９９５年１１月１
６日公開のＷＯ９５／３０６７５および１９９４年９月２１日公開のＧＢ２２７
６１６５の方法に従って製造した。

【００４２】 Ａｒが（ｉ）または（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’であり、Ｅが（ｇ）
である化合物を、１９９６年１０月１０日公開のＷＯ９６／３１５０８の方法に
従って製造した。

【００４３】 Ａｒが（ｉ）または（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’であり、Ｅが（ｈ）
である化合物を、１９９５年１２月７日公開のＷＯ９５／３２９６７および１９
９７年２月２７日公開のＷＯ９７／０７１２０の方法に従って製造した。

【００４４】 Ａｒが（ｉ）または（ｉｉ）であり、ＡがＣＯＮＲ^４６’またはＣＨ_２ＮＨで
あり、Ｅが（ｉ）である化合物を、１９９７年５月２９日公開のＷＯ９７／１９
０７０の方法に従って製造した。 下記実施例を参照して本発明を説明するが、実施例は痰なる説明であり、本発
明の範囲を限定するものと解してはならない。実施例において、特記しないかが
いり、高速原子爆撃を用いるＺａｂ質量スペクトル計により質量スペクトル分析
を行った。

【００４５】実施例 調製例１ Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メトキ シフェニル］−４−ヨードベンズアミドの調製 ４−ヨード安息香酸（５．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０ｍ
Ｌ）から７０℃で３０分かけて調製し、次いで、塩化チオニルを減圧除去するこ
とにより得た塩化４−ヨードベンジル、３−（２−ジイソプロピルアミノ）エト
キシ−４−メトキシアニリン（ＷＯ９５／１５９５４）（５ｇ，１９ｍｍｏｌ）
およびジイソプロピルエチルアミン（４．９ｇ，３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、５％炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４で
）、減圧濃縮した。得られた固体をアセトニトリルで処理し、濾過し、アセトニ
トリルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（８．１５ｇ）。

【００４６】調製例２ ２’，６’−ジクロロ−４−ビフェニルカルボン酸の調製 １，２−ジメトキシエタンおよび水の１：１混合物（２６ｍｌ）中の２，６−
ジクロロ−１−ヨードベンゼン（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、４−カルボキシ
ベンゼンボロニックアシッド（０．３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）および炭酸ナトリウム（０
．６８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させて１６時間加熱した。混合物
を冷却し、エーテルで抽出した。水相を３Ｍ塩酸で酸性にし、１６時間放置し、
濾過した。フィルターケークを水洗し、乾燥させて標記化合物を得た。

【００４７】調製例３〜１１ ２’−クロロ−４−ビフェニルカルボン酸；２’，４’−ジクロロ−４−ビフェ ニルカルボン酸；３’−メチルチオ−４−ビフェニルカルボン酸；３’，５’− ジクロロ−４−ビフェニルカルボン酸；３’−イソプロポキシカルボニル−４− ビフェニルカルボン酸；３’−プロピオニル−４−ビフェニルカルボン酸；３’ −プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸；３’−メチル−４−ビフェニルカル ボン酸；および２’，３’−ジエチル−４−ビフェニルカルボン酸の調製 ２−クロロ−１−ヨードベンゼン、２，４−ジクロロ−１−ヨードベンゼン、
３−メチルチオ−１−ブロモベンゼン、３，５−ジクロロ−１−ヨードベンゼン
、３−イソプロポキシカルボニル−１−ヨードベンゼン、３−プロピオニル−１
−ブロモベンゼン、３−プロポキシ−１−ブロモベンゼン、３−メチル−１−ブ
ロモベンゼン、または２，３−ジメチル−１−ブロモベンゼンを２，６−ジクロ
ロ−１−ヨードベンゼンのかわりに使用する以外は調製例２の手順に従って標記
化合物を得た： ２’−クロロ−４−ビフェニルカルボン酸：融点２８２〜２８５℃； ２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルカルボン酸； ３’−メチルチオ−４−ビフェニルカルボン酸； ３’，５’−ジクロロ−４−ビフェニルカルボン酸； ３’−イソプロポキシカルボニル−４−ビフェニルカルボン酸； ３’−プロピオニル−４−ビフェニルカルボン酸； ３’−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸； ３’−メチル−４−ビフェニルカルボン酸；および ２’，３’−ジエチル−４−ビフェニルカルボン酸

【００４８】実施例１ Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メトキ シフェニル］−３’−エトキシカルボニル−１，１’−ビフェニル−４−カルボ キシアミドの調製 テトラヒドロフラン中ヨウ化３−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛の溶液
（０．５Ｍ，１０ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
調製例１の化合物（１ｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間
撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、エーテルで抽出し、
一緒にした有機相を水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４で）、減圧濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて
標記化合物を得た（０．１４ｇ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００４９】実施例２〜４ Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メトキ シフェニル］−２’−エチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メトキ シフェニル］−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアミド 、およびＮ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４ −メトキシフェニル］−２’６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カル ボキシアミドの調製 ヨウ化２−エチルフェニル亜鉛、ヨウ化２−メトキシフェニル亜鉛、またはヨ
ウ化２，６−ジメチルフェニル亜鉛をヨウ化３−（エトキシカルボニル）フェニ
ル亜鉛のかわりに用いること以外は実施例１の手順に従って標記化合物を得た： Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メト
キシフェニル］−２’−エチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアミド
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋； Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メト
キシフェニル］−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアミ
ド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；および Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メト
キシフェニル］−２’６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシ
アミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５０】実施例５ Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メトキ シフェニル］−２’，６’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシ アミドの調製 調製例２の化合物（０．２５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、３−（２−ジイソプロピ
ルアミノ）エトキシ−４−メトキシアニリン（ＷＯ９５／１５９５４）（０．２
６ｇ，１ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４４ｇ，１ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｇ，２
ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ブラインで処理し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機相を５％炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ_４で）、減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−Ａ，２０ｘ５０ｍｍ
，Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０．１％トリフルオロ酢酸，１０分間で１０−
９０％，２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）により精製して標記化合物を得た：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ５１４．７；５１６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５１】実施例６〜１５ N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-ク
ロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)ア ミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',4'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カル ボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフ ェニル]-3'-アセチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩 ; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
メチルチオ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエ
チル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル -4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メ
トキシフェニル]-3'-イソプロポキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシ アミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル ]-3'-プロピオニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-プ
ロポキシ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチ
ル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カル ボキシアミドトリフルオロ酢酸塩; および N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミ ノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',3'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボ キシアミドトリフルオロ酢酸塩の調製 調製例３および４の化合物、３’−アセチル−４−ビフェニルカルボン酸（Ｗ
Ｏ９７／４３２６２）、または調製例５〜１１の化合物を調製例２の化合物のか
わりに用いること以外は実施例５の手順に従って標記化合物を得た： N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
クロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８１．０
［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',
4'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１５
．１［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
アセチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｅ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
メチルチオ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９３
．３［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１５
．０［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
イソプロポキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド：ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
プロピオニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
プロポキシ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０４
．４［Ｍ＋Ｈ］^＋; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋; および N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',3'-
ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩：ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｅ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５２】実施例１６ Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メトキ シフェニル］−３’，５’−ビス（メトキシカルボニル）−１，１’−ビフェニ ル−４−カルボキシアミドの調製 ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ，
０．０５ｍｍｏｌ）および５−（トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゼンジ
カルボン酸ジメチルエステル［Cielen, et al, J. Clin. Soc., Perkin Trans.
2 (1998), 1573-1580］（０．４８ｇ，１ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）中の調製例１の化合物（０．５ｇ，１ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌
し、４０時間還流させて加熱した。さらにテトラヒドロフランを添加し、混合物
を２０時間還流させ、冷却し、エーテルで希釈し、Celite^TMで濾過した。濾液を
酢酸エチルで希釈し、デカンテーションして不溶性物質を取った。不溶性物質を
ＨＰＬＣ（ODS-A, 20 X 50 mm, A:アセトニトリル B:水-0.1% トリフルオロ酢酸
, １０分間で10-90%, ２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）により精製して標記化合物
を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５３】実施例１７ Ｎ−［３−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−４−メトキ シフェニル］−３’−メトキシカルボニル−１，１’−ビフェニル−４−カルボ キシアミドトリフルオロ酢酸塩の調製 メタノール（５ｍｌ）中の実施例１の化合物（０．１３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ
）およびナトリウムメトキシド（０．０１ｇ）の溶液を６５℃で１０分間撹拌し
、冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過し、濾液を乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４で）、減圧濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（ODS-A, 20 X 50 mm, A:アセ
トニトリル B:水-0.1% トリフルオロ酢酸, １０分間で10-90%, ２５４ｎｍにお
けるＵＶ検出）により精製して標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０５．
０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５４】生物学的データ ：ＣＣＲ５受容体結合アッセイ ＣＣＲ５で安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞に由来するＣＨＯ細
胞膜（細胞０．２５ｘ１０^６個相当）を、９６ウェルプレート中で０．３^１２５ Ｉ−ＲＡＮＴＥＳとともに室温で４５分インキュベーションした（最終反応体積
２００μｌ）。濾過により反応を終結させ、０．１％ウシ血清アルブミンおよび
０．０５％ ＮａＮ_３を含有するリン酸塩緩衝化セイライン溶液でフィルターを
１２回洗浄した。フィルターに結合した放射活性を液体シンチレーションスペク
トル分析により測定した。未標識ＲＡＮＴＥＳ（１０または３０ｎＭ）の存在下
で非特異的結合を測定したところ、全結合の平均３０〜５０％である。

【００５５】ＣＣＲ５受容体機能アッセイ 化合物のアンタゴニスト活性を評価するために用いた細胞機能アッセイは、ｈ
ＣＣＲ５受容体を安定に発現するＲＢＬ ２Ｈ３細胞（ＲＢＬ ２Ｈ３ ｈＣＣＲ
５）においてＲＡＮＴＥＳにより誘導されるＣａ^２＋可動化であった。選択的Ｃ
ＣＲ５アンタゴニストにより阻害されうる上記細胞におけるＣａ^２＋可動化によ
りアゴニスト活性を決定した。細胞をＴ１５０フラスコ中８０〜１００％集密と
なるまで増殖させ、リン酸塩緩衝化セイラインで洗浄した。室温において３ｍｌ
の１ｍＭ ＥＤＴＡで３分間処理することにより細胞をフラスコから浮遊させ、
５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２お
よび０．１％ ＢＳＡを含有するKrebs Ringer Henseleitバッファー（ＫＲ；１
１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１ｍＭ ＫＨ _２ ＰＯ_４および１１ｍＭグルコース）で２ｘ１０^６個／ｍＬまで希釈し、２００
ｇで３分間遠心分離した。２μＭのＦｕｒａ−２ＡＭを含有する同じバッファー
に細胞を再懸濁して２ｘ１０^６個／ｍｌとし、３７℃で３５分インキュベーショ
ンした。細胞を２００ｇで３分間遠心分離し、Ｆｕｒａ−２ＡＭを含まない同じ
バッファーに再懸濁し、次いで、３７℃で１５分インキュベーションして細胞内
Ｆｕｒａ−２ＡＭの加水分解を完了させ、次いで、上記のごとく遠心分離した。
５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２お
よび０．１％ゼラチンを含有する冷ＫＲＨに細胞（１０^６個／ｍｌ）を再懸濁し
、アッセイするまで氷上に維持した。アンタゴニストの研究のために、細胞の部
分試料（２ｍｌ）を３ｍｌのプラスチックキュベット中で３７℃で５分間前以て
温め、マグネチックスターラーで撹拌し、温度を３７℃に維持しながら蛍光計（
Johnson Foudation Biomedical Group, Philadelphia, PA, USA）で蛍光を測定
した。励起波長を３４０ｎｍにセットし、蛍光波長を５１０ｎｍにセットした。
種々の濃度のアンタゴニストまたは担体を添加し、蛍光を〜１５秒間モニターし
て、ベースライン蛍光がもはや変動しないことを確認し、次いで、３３ｎＭ Ｒ
ＡＮＴＥＳを添加した。３３ｎＭ ＲＡＮＴＥＳ刺激後に達成された最大Ｃａ^２
＋を、Grinkiewiczら（１９８５年）に記載されたように計算した。各アンタゴ
ニスト濃度についてＲＡＮＴＥＳにより誘導された最大Ｃａ^２＋のパーセンテー
ジを決定し、ＩＣ_５０を、濃度−応答曲線（５〜７種のアンタゴニスト濃度）か
ら得られる最大３３ｎＮ ＲＡＮＴＥＳ応答を５０％阻害する試験化合物濃度と
定義した。

【００５６】 本発明の化合物はＣＣＲ５受容体モジュレーター活性を示し、０．０００１な
いし１００μＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。本発明の化合物に関して完全な構
造／活性相関はまだ確立されていない。しかしながら、本明細書の開示から、当
業者は本アッセイを用いて、式（Ｉ）のいずれの化合物がＣＣＲ５受容体のモジ
ュレーターであり、いすれの化合物が０．０００１ないし１００μＭの範囲のＩ
Ｃ_５０値をもってＣＣＲ５受容体に結合するのかを決定することができる。

【００５７】 本明細書にて引用した特許および特許出願（これらに限らない）を含むすべて
の刊行物を、出典明示により本明細書に一体化させる。 上記説明は、好ましい具体例を含めて本発明を完全に開示するものである。本
明細書に詳細に開示された修飾および改良は請求の範囲に含まれる。さらに努力
をしなくても、当業者は上記説明から本発明を最大限に利用することができるも
のと確信する。それゆえ、いずれの実施例も単なる説明であり、本発明の範囲を
何ら限定するものではないと解すべきである。排他的権利または特権が主張され
ている本発明の具体例をクレームし、次のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 Ｃ０７Ｃ 233/75 Ｃ０７Ｃ 233/75 235/56 235/56 235/64 235/64 323/62 323/62 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 トーマス・ダブリュー・ク アメリカ合衆国19025ペンシルベニア州ド レシャー、サウスウィンド・ウェイ1413番 (72)発明者 ワン・ニン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、レキシントン・ドライブ 708番 Ｆターム(参考） 4C206 AA02 AA03 GA07 GA14 GA31 KA01 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA59 ZA96 ZB01 ZB08 ZB15 ZC55 4H006 AA01 AB20 AB25 BJ50 BM30 BM72 BP30 BU32 BV74 TA04 TB02 TB61

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキ
   シフェニル]-2'-エチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
   メトキシ1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',6
   '-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   エトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',6
   '-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
   クロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',4
   '-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   アセチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオ酢酸塩; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   メチルチオ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
   '-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   イソプロポキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; または N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
   '-ビス(メトキシカルボニル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド から選択される有効量の化合物またはその医薬上許容される塩を、ＣＣＲ５によ
   り媒介される疾病状態の治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺
   乳動物におけるＣＣＲ５により媒介される疾病状態の治療方法。
2. 【請求項２】 疾病がＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患、リューマチ性
   関節炎、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬
   、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、炎症性腸疾患、ならびにＨＩＶ感染から
   選択されるものである請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキ
   シフェニル]-2'-エチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
   メトキシ1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',6
   '-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   エトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',6
   '-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2'-
   クロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-2',4
   '-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   アセチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミドトリフルオ酢酸塩; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   メチルチオ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
   '-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3'-
   イソプロポキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド; および N-[3-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エトキシ]-4-メトキシフェニル]-3',5
   '-ビス(メトキシカルボニル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシアミド から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。