JP2002532571A

JP2002532571A - 新規ｓＰＬＡ２インヒビター

Info

Publication number: JP2002532571A
Application number: JP2000589439A
Authority: JP
Inventors: ニコラス・ジェイムズ・バック; リチャード・ワルツ・ハーパー; マイケル・ディーン・キニック; ホ−シェン・リン; ジョン・マイケル・モリン・ジュニア; マイケル・エンリコ・リチェット
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-12-22
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2002-10-02
Also published as: WO2000037358A1; EP1144305A4; US6391908B1; EP1144305A1; CA2356159A1; AU2373600A

Abstract

(57)【要約】あるクラスの新規インドール、ならびに脂肪酸のSPLA₂介在性放出を阻害することにより敗血性ショックのような炎症性疾患を治療するためのそのような化合物の使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の技術分野）本発明は、炎症性疾患のための有用な新規インドール化合物に関する。（発明の背景）ヒト非膵臓分泌性ホスホリパーゼA₂ (以降、「sPLA₂」と呼ぶ)の構造および物
理学的特徴は、２つの文献、すなわち、「Cloning and Recombinant Expression
of Phospholipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」、Sei
lhamer、Jeffrey J.; Pruzanski、Waldemar; Vadas Peter; Plant、Shelley; Mi
ller、Judy A.; Kloss、Jean;およびJohnson、Lorin K.による、The Journal of
Biological Chemistry、Vol. 264、No. 10、Issue of April 5、pp. 5335-5338
、1989、および「Structure and Propertles of a Human Non-pancreatic Phosph
olipase A₂」、Kramer、Ruth M.; Hession、Catherine; Johansen、Berit; Hayes
、Gretchen; McGray、Paula; Chow、E. Pingchang; Tizard、Richard;およびPep
insky、R. Blakeによる、The Journal of Biological Chemistry、Vol. 264、No
. 10、4月5日発行、pp. 5768-5775、1989（これらの内容は本明細書の一部を構
成する）に完全に記載されている。

【０００２】グリオキシルアミド（gyloxylamide）、アセトアミドおよびヒドラジド置換基
を有するインドールタイプのsPLA₂インヒビターは、それぞれ米国特許第5,654,3
26号、第5,684,034号、および第5,578,634号に記載されている。 sPLA₂は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケード中の律速酵素で
あると考えられている。すなわち、脂肪酸(例えば、アラキドン酸)のsPLA₂介在
性放出を阻害する化合物を開発するのに重要である。そのような化合物は、敗血
症やリウマチ性関節炎のようなsPLA₂の過剰産生を誘導および／または維持する
病状の全般的治療（処置）に価値があろう。 sPLA₂によって引き起こされた疾病のための新規化合物および治療を開発する
ことが望ましい。

【０００３】（発明の要約）本発明は、哺乳類sPLA₂のインヒビターとして強力で選択的な有効性を有する
新しい種類のインドールである。炎症性疾患の治療および予防におけるインドールオキシムアミド化合物の使用
も本発明である。脂肪酸の哺乳類sPLA₂介在性放出を阻害する新規インドールオキシムアミド化
合物の使用も本発明である。本発明のインドールを含む医薬組成物も本発明である。本発明のインドールオキシムアミド化合物を含む医薬組成物も本発明である。

【０００４】定義：用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困
難症候群、膵炎、外傷性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウ
マチ性関節炎、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性気管
支拡張症、慢性気管支拡張症、変形性関節症、痛風、脊椎関節炎、強直性脊椎炎
、ライター症候群、乾癬性関節症、エンテラパトリック（enterapathric）脊椎
炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染
後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅
毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」関連性関節炎、結節性多発性関節炎、
過敏性血管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛（polymyalgin rheumati
ca）、ジョイント細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着性関節症（arthropathris）
、仮性（pseudo）痛風、非関節性リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎(テニ
ス肘)、手根管圧迫症候群、反復使用傷害(タイピング)、種々の形の関節炎、ニ
ューロパシー性関節疾患(チャルコ（charco）および関節（joint）)、関節血腫(
ヘマルトロシック(hemarthrosic))、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肥厚性
骨関節症、多中心性細網組織球増殖症、ある種の病気に関連した関節炎、サルコ
イローシス（surcoilosis）、ヘモクロマトーシス、鎌形細胞病および他の異常
ヘモグロビン症(hemoglobinopathries)、高リポタンパク血症、低ガンマグロブ
リン血症、副甲状腺機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat病、全身
性エリテマトージス、または再発性胆汁過多症および関連疾患などの疾病を表す
（脂肪酸のsPLA₂介在性放出を阻害するのに充分な量の、治療的有効量の式Iの化
合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与することによりアラキドン酸カス
ケードおよびその有害生成物を阻害または予防することを含む）。

【０００５】用語「インドール核」は、構造式(X):

【化２２】を有する核（位置に番号を付記）を表す。

【０００６】本発明のインドール化合物には以下の特定の定義用語を用いる。用語「アルキル」は特記しない限り、それ自身で、または別の置換基の部分と
して直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、第３ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、およ
びn-ヘキシルを意味する。

【０００７】用語「アルケニル」は、単独でかまたは他の用語と一緒に用いて、示した範囲
の数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを意味し、
ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性
体のような群に類型化される。用語「ヒドロカルビル（hydrocarbyl）」は、炭素および水素のみを含む有機
基を意味する。

【０００８】用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。用語
、ヘテロサイクリックラジカルは、5〜14個の環原子を有し、窒素、酸素、もし
くは硫黄から成る群から選ばれる異種原子を含む、単環もしくは多環、飽和もし
くは不飽和、置換もしくは非置換の複素環（ヘテロサイクリック）核から誘導さ
れたラジカルをいう。典型的なヘテロサイクリックラジカルは、ピロリル、ピロ
ロジニル、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル
、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザイ
ンドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダ
ゾリル、イミダゾ(1.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1
,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル
、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリ
ミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニ
ル、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3-ジオ
キソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイ
ル、ペンタメチレンスルファジル、1,3-ジチアニル、1,4-ジチアニル、1,4-チオ
キサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウ
ム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。

【０００９】用語「炭素環式ラジカル」は、環形成原子（水素以外）が炭素原子のみである
、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の5〜14員有機核から誘導される
ラジカルを表す。典型的な炭素環式ラジカルは、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、フェニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシ
クロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テル
フェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチ
レニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式(a):

【化２３】 [ここで、ｎは1〜8の数である。] で示される関連ビベンジリル同族体である。

【００１０】用語「非干渉置換基」は、インドール核の4,5,6および/または7位および他の
核の置換基における置換に適したラジカル(以降、本明細書では式Iについて示す
)、および先に定義したヘテロサイクリックラジカルおよび炭素環式ラジカルに
おける置換に適したラジカルを表す。非干渉ラジカルの実例は、C₁-C₈アルキル
、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、C₇-C₁₂アラルキル、C₇-C₁₂アルカリール
、C₃-C₈シクロアルキル、C₃-C₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレ
ニル、ビフェニル、C₁-C₈アルコキシ、C₂-C₈アルケニルオキシ、C₂-C₈アルキニ
ルオキシ、C₂-C₁₂アルコキシアルキル、C₂-C₁₂アルコキシアルキルオキシ、C₂-C ₁₂ アルキルカルボニル、C₂-C₁₂アルキルカルボニルアミノ、C₂-C₁₂アルコキシア
ミノ、C₂-C₁₂アルコキシアミノカルボニル、C₁-C₁₂アルキルアミノ、C₁-C₆アル
キルチオ、C₂-C₁₂アルキルチオカルボニル、C₁-C₈アルキルスルフィニル、C₁-C₈ アルキルスルホニル、C₂-C₈ハロアルコキシ、C₁-C₈ハロアルキルスルホニル、C₂ -C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C₁-C₈アルキル)、-(CH₂)_n -O-(C₁-C₈アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO₂R
)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアル
コキシ、-(CH₂)_n-CO₂H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グア
ニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ
、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO₃H、チオアセタール、チオカルボニル、およ
びカルボニル(ここで、RはC₁-C₈アルキルであり、ｎは1〜8である)である。

【００１１】用語「有機置換基」は、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、または他の元素を含む
かまたは含まない、炭素および水素からなる一価ラジカルを表す。有機置換基の
実例は、C₁-C₈アルキル、アリール、C₇-C₁₄アラルキル、C₇-C₁₄アルカリール、C ₃ -C₈シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、-CF₃、-OH
、C₁-C₈アルキル、アミノ、カルボニル、および-CNで置換されたこれらの基であ
る。

【００１２】用語「アシルスルホンアミド基」は、式：

【化２４】［式中、R₈₁は有機置換基またはラジカル -CF₃である。］で示される(酸性基)である。用語「置換基」は、１またはそれ以上の非干渉置換基で置換された有機基であ
る。用語「(酸性基)」は、安定なリンキング（連結）原子（以降、本明細書では「
酸リンカー」と定義する）によりインドール核と結合する時に、水素結合可能な
プロトンドナーとして作用する有機基を意味する。(酸性基)の例には以下のもの
がある: -5-テトラゾリル、 -SO₃H、

【００１３】

【化２５】

【００１４】

【化２６】［式中、nは1〜8であり、R₈₀は金属またはC₁-C₈であり、R₈₁は有機置換基または
-CF₃である。］

【００１５】用語「酸リンカー」は、インドール核の4または5位と酸性基を一般的関係：

【化２７】で連結する機能を有する、-(L_a)-と記号化した二価のリンキング基を表す。

【００１６】用語「酸リンカー長」は、インドール核の４または５位を酸性基と結合するリ
ンキング基 -(L_a)-の最短鎖中の原子数（水素を除く）を表す。-(L_a)-中の炭素
環の存在は、炭素環の直径の理論値にほぼ等しい原子数として数える。すなわち
、酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は、-(L_a)-の長さの計算にお
いて２原子と数える。酸リンカー基の例には、

【化２８】［式中、基(a)、(b)、および(c)はそれぞれ酸リンカー長5、7、および2を有する
。］がある。

【００１７】用語「アミン」には第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。用語「哺乳動物」および「哺乳類の」にはヒトが含まれる。用語「炭素数１または２のアルキレン鎖」は、二価のラジカル、-CH₂-CH₂-お
よび-CH₂-を表す。用語「1〜4個の水素以外の原子（非水素原子）を含む基」は、非水素原子のみ
か、または非水素原子と、非水素原子の非置換原子価を満たすのに必要な水素原
子を含んでいてよい、インドール核の２位に置換基を形成する比較的小さな基、
例えば、(i)４個以下の非水素原子を含む水素を欠く基、例えば、-CF₃、-Cl、-B
r、-NO₂、-CN、-SO₃、および(ii)４個以下の非水素原子を含む水素原子を有する
基、例えば-CH₃、-C₂H₅、および-CH=CH₂を表す。用語「オキシムアミド」は、ラジカル、-C=NOR-C(0)-NH₂を表す。用語「チオ-オキシムアミド」は、ラジカル、-C=NOR-C(S)-NH₂を表す。

【００１８】用語「スピロ[5.5]ウンデカニル」は、式：

【化２９】で示される基を表す。

【００１９】本発明のインドール化合物: 本発明の化合物は、下記一般式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容
される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。

【化３０】 [式中、R₁は、(a)、(b)および(c)群から選ばれる。ここで、 (a)は、C₇-C₂₀アルキル、C₇-C₂₀ハロアルキル、C₇-C₂₀アルケニル、C₇-C₂₀アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、 (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基 -(L₁)-R_llである。ここで、-(L₁)-は原子数１〜８の二価のリンキン
グ基であり、R_1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R₂は、水素、または１〜４個の非水素原子と必要な水素原子を含む基である。 R₃は、-(L₃)-Zである。ここで、-(L₃)-は、結合または

【化３１】から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zは、式：

【化３２】で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれる。ここで、
Xは酸素または硫黄であり、R_aは水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C₈アルカ
リール、C₁-C₈アルコキシ、アラルキル、および-CNから選ばれる。 R₄およびR₅は、独立して水素、非干渉置換基、または基 -(L_a)-(酸性基)から選
ばれる。ここで、-(L_a)-は、酸リンカー長1〜8の酸リンカーである（ただし、R₄ およびR₅の少なくとも１つは基、-(L_a)-(酸性基)でなければならない）。 R₆およびR₇は、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換さ
れた炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、および非干渉置換基で置
換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]

【００２０】式(I)の化合物の好ましいサブグループ: I. 好ましいR₁置換基: 式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、R₁の二価のリンキング基 -(L₁)-が、
下記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、または(If):

【化３３】［式中、Q₁は、結合または二価の基(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、および(If)
のいずれかであり、各R₁₀は、独立して水素、C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル
、またはC_1-8アルコキシである。］のいずれかで示される基であるものである。

【００２１】 R₁のリンキング基 -(L₁)-として特に好ましいのは、炭素数1または2の二価の
アルキレン鎖、すなわち、-(CH₂)-または-(CH₂-CH₂)-である。 R_1lの好ましい基は、C₅-C₁₄シクロアルキル、C₅-C₁₄シクロアルケニル、フェ
ニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレ
ニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フ
ェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェ
ニル、ビベンジリル、および式(a)：

【化３４】［ここで、ｎは1〜8の数である］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる置換されるかまたは
置換されていない基である。

【００２２】特に好ましいのは、R₁の結合基 -(L₁)-R₁₁が、

【化３５】［式中、R₁₂は、ハロ、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)
、-O-(C₁-C₈アルキル)およびC₁-C₈ハロアルキルから独立して選ばれるラジカル
であり、tはO〜5の数であり、uは0〜4の数である。］からなる群から選ばれる化
合物である。

【００２３】 II. 好ましいR₂置換基: R₂は、水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₄アルケニル、-O-(C₁-C₃アルキル)、-S-(C₁ -C₃アルキル)、-C₃-C₄シクロアルキル、-CF₃、ハロ、-NO₂、-CN、-SO₃からなる
群から選ばれるのが好ましい。特に好ましいR₂基は、水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-F、-CF₃、-Cl、-Br、または-O-CH₃か
ら選ばれる。

【００２４】 III. 好ましいR₃置換基: 式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、Xが酸素であるものである。式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、Zがオキシムアミド基であるもの
である。

【化３６】最も好ましいのは、R₃がオキシムアミド基であり、R_aが水素、メチル、または
エチルである式(I)の化合物である。基 R₃については、リンキング基 -(L₃)-が
結合であるのが好ましい。

【００２５】 IV. 好ましいR₄置換基: 式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R₄が酸リンカー長2または3の酸
リンカーであり、R₄の酸リンカー基、-(L₄)-が式：

【化３７】［式中、Q₂は、基 -(CH₂)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-S-から選ばれ、各R₄₀
は、水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C₈アルカリール、C₁-C₈アルコキシ、
アラルキル、およびハロから独立して選ばれる。］で示される基から選ばれるも
のである。最も好ましいのは、R₄の酸リンカー、-(L₄)-が、特定の基：

【化３８】［式中、R₄₀は水素またはC₁-C₈アルキルである。］から選ばれる化合物である。

【００２６】基 R₄中の(酸性基)として好ましいのは、 -5-テトラゾリル、 -SO₃H、

【化３９】

【００２７】

【化４０】［式中、R₈₀は金属またはC₁-C₈であり、R₈₁は有機置換基または-CF₃である。］
から選ばれる酸性基である。(酸性基)の塩またはプロドラッグ誘導体も適切な置
換基である。

【００２８】特に好ましいのは、 −CO₂H、 −SO₃H、 −P(O)(OH)₂ から選ばれる酸性基、またはその塩およびプロドラッグ (例えば、エステル、ア
ミド) 誘導体である。本発明化合物中の最も好ましい酸性基は、カルボン酸基、
-CO₂Hである。

【００２９】 V. 好ましいR₅置換基: R₅の好ましい酸リンカー、-(L_a)-は、

【化４１】

【化４２】

【化４３】［式中、R₅₄、R₅₅、R₅₆およびR₅₇は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₈アルキル
、C₁-C₈ハロアルキル、アリール、C₁-C₈アルコキシ、またはハロである。］から成る群から選ばれる。

【００３０】 VI. R₄および/またはR₅置換基の好ましい(酸性基): R₄およびR₅の少なくとも１つが、基、-(L_a)-(酸性基)でなければならない。R₄ またはR₅の基-(L_a)-(酸性基)の好ましい(酸性基)は、-CO₂H、-SO₃H、または-P(O
)(OH)₂から選ばれる。さらに、R₄またはR₅置換基の１つだけが基、-(L_a)-(酸性
基)であることが好ましい。R₄置換基が基、-(L_a)-(酸性基)であることが最も好
ましい。好ましい(酸性基)は、R₄置換基について説明した先の項に記載のものと同じで
ある。

【００３１】 V. 好ましいR₆置換基: 式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R₆の非干渉置換基が、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、-O-メチル、C₄-C₆アルキル、C₂ -C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、C₇-C₁₂アラルキル、C₇-C₁₂アルカリール、C₃ -C₈シクロアルキル、C₃-C₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル
、ビフェニル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₆アルケニルオキシ、C₂-C₆アルキニルオ
キシ、C₂-C₁₂アルコキシアルキル、C₂-C₁₂アルコキシアルキルオキシ、C₂-C₁₂ア
ルキルカルボニル、C₂-C₁₂アルキルカルボニルアミノ、C₂-C₁₂アルコキシアミノ
、C₂-C₁₂アルコキシアミノカルボニル、C₁-C₁₂アルキルアミノ、C₁-C₆アルキル
チオ、C₂-C₁₂アルキルチオカルボニル、C₁-C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アル
キルスルホニル、C₂-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆ハロアルキルスルホニル、C₂-C₆
ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_n-O-
(C₁-C₆アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO₂R)、
-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、-(CH₂)_n-CO₂H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジ
ノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨ
ード、ニトロ、ホスホノ、-SO₃H、チオアタール、チオカルボニル、およびカル
ボニル（ここで、RはC₁-C₈アルキルであり、ｎは1〜8である）であるものである
。非干渉置換基として最も好ましいのはメチル、エチル、プロピル、およびイソ
プロピルである。

【００３２】本発明の好ましい化合物は、下記一般式(II)を有する化合物、またはその医薬
的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体である。

【化４４】［式中、R₂₂は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、-F、-CF₃、-Cl、-Br、または-O-CH₃から選ばれる。 -(L₄)-は、

【化４５】

【化４６】（式中、R₄₀、R₄₁、R₄₂、およびR₄₃は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₈アル
キルから選ばれる。）から選ばれる二価の基である。 R_1６は、水素、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルキルチオ、C₁-C₈ ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、およびハロから選ばれる。 R₁₃は、水素およびC₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)、C ₁ -C₈ハロアルキル、C₁-C₈、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシアルキル、お
よびハロから選ばれ、ｔは0〜5の整数である。］

【００３３】本発明化合物の実例となる好ましい化合物(およびそのすべての医薬的に許容
される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体)は以下のものである。化合物Ｃ１

【化４７】

【化４８】

【００３４】式(I)および(II)で示される上記インドール化合物の塩は本発明のさらなる目
的である。本発明化合物が酸性または塩基性官能基を有する場合は、親化合物よ
りもより水溶性で生物学的に適した種々の塩を形成することができよう。代表的
な医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、アルカリ塩およびア
ルカリ土類塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、およびアルミニウムなどが含まれる。塩は、溶液中の酸を塩基で処理す
るか、または酸をイオン交換樹脂に曝露することにより遊離酸から好都合に製造
することができる。例えば、-CO₂Hのような、式Iの置換基R₄の(酸性基)が選ばれ
てよく、適切な塩基(例えば、NaOH、KOH)と反応させて塩を形成し、対応するナ
トリウム塩およびカリウム塩を得ることができよう。

【００３５】医薬的に許容される塩の定義には、本発明化合物の、比較的無毒性の無機およ
び有機塩基付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するのに十分塩基性の窒素
性塩基から誘導されたアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオ
ンが含まれる(例えば、S. M. Berge、et al.、「Pharmaceutical salts」 J. Ph
ar. Sci.、66: 1-19 (1977)参照)。さらに、本発明化合物の塩基を適切な有機酸
または無機酸と反応させて塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭
酸塩、クロリド、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、エデテート、エジシ
レート、エストレート、エシレート、フロリド、フマレート、グルセプテート、
グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネ
ート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨード、イソチオネート
、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マン
デル酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート(m
ucate)、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミテート、パント
テン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアリン酸塩、
スバセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオ
ロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、および吉草酸塩を形成させて
よい。

【００３６】本発明のある種の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を持っていてよいの
で、光学的に活性な形で存在することができよう。同様に、該化合物がアルケニ
ルまたはアルケニレン基を含む場合は、該化合物はcis-およびtrans-異性体であ
る可能性がある。R-およびS-異性体ならびにラセミ混合物およびcis-およびtran
s-異性体混合物を含むその混合物は本発明により予期される。さらなる不斉炭素
原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。そのような異性体およびそ
の混合物はすべて本発明に含まれるものとする。特定の立体異性体を所望する場
合は、不斉中心を含み、すでに分割された出発物質を用いる立体特異的反応を用
いる当該分野でよく知られた方法によるか、または立体異性体混合物を得、次い
で知られた方法により分割する方法により製造することができる。例えば、ラセ
ミ混合物をある他の化合物の単一エナンチオマーと反応させてよい。これにより
ラセミ形をジアステレオマーの混合物に変化させ、ジアステレオマーは異なる融
点、異なる沸点、および異なる溶解性を持つため結晶のような通常の方法により
分離することができる。

【００３７】プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂し得る基を有する本発明化合物の
誘導体であり、加溶媒分解によるか、または生理学的条件下でin vivoで医薬的
に活性な本発明化合物になる。本発明の化合物の誘導体は、酸および塩基誘導体
の両方の形で活性を有するが、酸誘導体は哺乳類生物において溶解性、組織適合
性、または遅延放出に利点をもたらすことが多い (Bundgard、H.、Design of Pr
odrugs、pp.7-9、21-24、Elsevier、Amsterdam 1985参照)。プロドラッグには当
業者によく知られた酸誘導体、例えば、親酸性化合物と適切なアルコールとの反
応により製造されるエステルまたは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製
造されるアミドなどが含まれる。本発明の化合物上の酸性基から誘導された単純
な脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。場合により、二
重エステル型のプロドラッグ、例えば (アシルオキシ)アルキルエステルまたは(
(アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルを製造することが好ましい。
プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、および N,
N-ジエチルグリコールアミドである。

【００３８】 N,N-ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナ
トリウム塩(ジメチルホルムアミドのような媒質中)と2-クロロ-N,N-ジエチルア
セトアミド(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能; I
tem No. 25,099-6)との反応により製造することができよう。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩(
ジメチルホルムアミドのような媒質中)と4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(
Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能、Item No. C4,
220-3)との反応により製造することができよう。

【００３９】本発明化合物の製造方法：本発明インドール化合物(すなわち、式IおよびIIの化合物)の合成は、化学文
献に記載のよく知られた方法により達成することができる。特に、インドール出
発物質は米国特許第5,654,326（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示
の合成反応式により製造することができよう。1H-インドール-3-グリオキシルア
ミドsPLA₂インヒビターの別の製造方法は、米国特許出願第09/105381号（出願日
1998年６月26日）「4-置換1-H-インドール-3-グリオキシアミドの製造方法」（
この内容は本明細書の一部を構成する）に記載されている。米国特許出願第09/105381号は、工程（ａ）〜（ｉ）を有する下記方法を開示
している：式（IZ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラ
ッグの製造。

【００４０】

【化４９】［式中、R¹は、-C₇-C₂₀アルキル、

【化５０】（ここで、R¹⁰は、ハロ、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、-S-(C₁-C₁₀アル
キル)、およびハロ(C₁-C₁₀)アルキルからなる群から選ばれ、tは０〜５（両方を
含む）整数である。）からなる群から選ばれる。 R²は、水素, ハロ, C₁-C₃ アルキル、C₃-C₄ シクロアルキル、C₃-C₄ シクロアル
ケニル、-0- (C₁-C₂アルキル)、-S- (C_l-C₂アルキル)、アリール、アリールオキ
シ、およびHETからなる群から選ばれる。 R⁴は、-CO₂H, -SO₃H、および-P(0)(OH)₂もしくはおよびその塩およびプロドラッ
グ誘導体からなる群から選ばれる。 R⁵, R⁶ および R⁷は、それぞれ独立して水素, (C₁-C₆) アルキル, (C₁-C₆) ア
ルコキシ, ハロ (C₁-C₆) アルコキシ, ハロ (C₂-C₆) アルキル, 臭素、塩素、フ
ッ素、ヨウ素、およびアリールからなる群から選ばれる。

【００４１】該方法は以下の工程を含む： a)式X：

【化５１】［式中、R⁸は、(C₁-C₆)アルキル, アリールまたはHETである。］で示される化合物をS0₂Cl₂でハロゲン化して式：

【化５２】で示される化合物を形成し、 b)式IX：

【化５３】で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化して式VIII：

【化５４】で示される化合物を形成し、 c)式VII：

【化５５】で示される化合物を、式VIII：

【化５６】で示される化合物でアルキル化して、式VI：

【化５７】で示される化合物を形成し、 d) 式VI：

【化５８】で示される化合物を、水とアゼオトロープ（azeotrope）を形成する溶媒の存在
下で、式：R¹NH₂で示されるアミンでアミノ化および脱水して式Vの化合物を形成
し、 e)触媒存在下で、沸点が少なくとも150℃で、誘電率が少なくとも１０の極性炭
化水素溶媒中で還流することにより式V：

【化５９】で示される化合物を酸化して式IV：

【化６０】で示される化合物を形成し、 f)式IV：

【化６１】で示される化合物を、式：XCH₂R^4a（ここで、Xは脱離基であり、R^4aは-CO₂R^4b、
-SO₃R^4b、-P(0)(OR^4b)₂、または-P(O)(OR^4b)Hである。R^4bは酸保護基である。）
で示されるアルキル化剤でアルキル化して式III：

【化６２】で示される化合物を形成し、 g)式III：

【化６３】で示される化合物を塩化オキザリルおよびアンモニアと反応させて式IIZ：

【化６４】で示される化合物を形成し、 h)所望により式IIZ：

【化６５】で示される化合物を加水分解して式Iの化合物を得る。

【００４２】出発物質を合成するのに有用な他の合成方法を下記反応式に示す。

【化６６】

【化６７】

【００４３】本発明化合物の合成本発明のインドールオキシムアミド（上記、式Iの化合物）の合成には、出発
物質として、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル
)-1H-インドール-4-イル) オキシ)酢酸(グリオキシルアミド)もしくはその塩(上
記、式IIの化合物）を用いる。本出発物質は、米国特許第5,654,326号(この内容
は本明細書の一部を構成する)記載の実施例１の方法または反応式により製造し
てよい。同様の方法が欧州特許出願第95302166.4号（公開第0 675 110号、1995
年10月4日公開)に記載されている。他の従来の方法を用いて出発物質を製造して
もよい。

【００４４】４位が酸素原子を介して連結した(酸性基)で置換された3-オキシムアミド-1H-
インドール化合物を得るには上記反応式に記載の反応を用いる(1〜5の変換につ
いては、Robin D. Clark、Joseph M. Muchowski、Lawrence E. Fisher、Lee A.
Flippin、David B. Repke、Michel Souchet、Synthesis、1991、871-878、（こ
の内容は本明細書の一部を構成する）参照)。出発物質ortho-ニトロトルエン、1
は、2-メチル,3-メトキシアニリン、2に容易に還元される。1の還元は、パラジ
ウム／炭素を触媒として用いる対応するニトロトルエンの触媒的水素化による。
該還元は低圧の水素を用いるエタノールもしくはテトラヒドロフラン(THF)また
は両者の混合物中で行うことができる。得られたアニリン、2は、THF中のジ-ter
t-ブチルジカーボネートを用いて還流温度で加熱すると、よい収率でN-tert-ブ
チルオキシカルボニル誘導体、3に変換される。3のジアニオンのジリチウム塩を
、-40〜-20℃で、THF中、sec-ブチルリチウムを用いて生成し、適切な置換N-メ
トキシ-N-メチルアルカンアミドと反応させてケトン4を得る。この生成物(4)を
、ヘキサンから結晶して精製するか、または塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸
と直接反応させて、1,3-非置換インドール5を得てよい。1,3-非置換インドール5
を、室温(20-25℃)で0.5-1.0時間、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム
と反応させる。得られた5のナトリウム塩を１当量のアリールメチルハライドで
処理し、次いで混合物を、O-100℃の温度範囲（通常、周囲温度）で4〜36時間攪
拌し、1-アリールメチルインドール、6を得る。このインドール、6を、塩化メチ
レン中の三臭化ホウ素を用いて約5時間攪拌してO-脱メチル化する (Tsung-Ying
ShemおよびCharles A Winter、Adv. Drug Res.、1977、12、176参照（この内容
は本明細書の一部を構成する）)。インドール核の5位が(酸性基)で置換された化合物は、特許第5,654,326号（こ
の内容は本明細書の一部を構成する）の反応式2および3に記載の方法および出発
物質により製造することができよう。

【００４５】オキシム官能性を導入するには、グリオキシルアミドのメチルエステル（上記
反応式の化合物10）を、THF/メタノール混合物中で８時間または反応が完結した
とみなされるまでヒドロキシルアミン・塩酸（R₇がHであるとき）とともに加熱
する。反応生成物をクロマトグラフィまたは他の知られた実験手順により単離し
、高収率で白色固体を得た。R₇がメチル、エチル、フェニル、または他の置換基
であるときのような置換オキシムは、対応する置換ヒドロキシルアミン・塩酸も
しくは遊離塩基とグリオキシルアミドを上記のごとく反応させることにより製造
することができる。インドール核上の４または５位のエステル官能性は、（１）
水酸化リチウムを用いる加水分解または他の知られたエステル加水分解法により
酸に変換するか、または（２）直接もしくは酸官能性を介してアミド官能性にす
ることができる。本発明化合物のオキシムチオアミド類似体はトリメチルシリルイソシアネート
をトリメチルシリルイソチオシアネートで置換して化合物10のオキシムチオアミ
ド類似体を得、これを加水分解して化合物11のチオアミド-インドール類似体を
得ることにより製造することができる。オキシムアミドおよびオキシムチオアミ
ド化合物は遊離酸またはそのナトリウム塩として単離することもできる。

【００４６】本発明化合物の使用方法：本明細書に記載のインドール化合物は、アラキドン酸のアンタゴニストとして
や、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸の下方の他の活性物質、例えば、
5-リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなどとして作用することによるので
はなく、原則として哺乳類(ヒトを含む)sPLA₂を直接阻害することによりその有
用な治療的作用を達成すると考えられる。

【００４７】脂肪酸のsPLA₂介在性放出を阻害する本発明の方法には、哺乳類sPLA₂を、治療
的有効量の、本明細書に記載の式(I)または(II)に対応するインドール化合物（
その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と接触させることが含まれる。本発明の別の局面は、哺乳動物(ヒトを含む)に治療的有効量の、本発明のイン
ドール化合物(式IおよびII参照)を投与することを含む、炎症性疾患、例えば、
炎症性腸疾患、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、喘息、気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、および関連疾患
を治療（処置）する方法である。

【００４８】先に示したように、本発明化合物は、アラキドン酸のような脂肪酸のsPLA₂介
在性放出を阻害するのに有用である。用語「阻害する（inhibiting）」は、本発
明化合物により脂肪酸のsPLA₂介在性放出を予防するか、または治療的に有意に
減少させることを意味する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、また
は賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、製剤のレシピエントに対して有害で
あってはならないことを意味する。治療効果または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的
な用量は、もちろん、例えば、投与する化合物、投与経路、および治療すべき病
状を含む症例を取り巻く特定の環境により決定されよう。典型的な１日の用量に
は、無毒性用量レベルの、約0.01 mg/kg〜約50 mg/kg体重の本発明化合物を含む
であろう。

【００４９】本発明の好ましい化合物(式IまたはIIに示す)、またはこれら化合物を含む医
薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形である。単位用量剤形は、そ
れ自身カプセル剤または錠剤であるか、適切な数のこれらのいずれかであり得る
。組成物の単位用量中の活性成分量は、施す特定の治療に応じて約0.1〜約1000
mgまたはそれ以上に変化または調節してよい。患者の年齢および病状に応じて用
量を型どおり変化させる必要があることは十分理解されよう。用量は投与経路に
も依存するであろう。

【００５０】該化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻
内を含む種々の経路で投与することができる。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明のインドール化合物を医薬的に許
容される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば、混合する）ことにより製造
される。本発明医薬製剤は、よく知られた容易に利用可能な成分を用い、知られ
た方法により製造される。

【００５１】本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を、担体と混合するか、担体
で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形であってよ
い担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合、担体は、ビークルとして
作用する固体、半固体、もしくは液体物質であってよく、また、例えば、10重量
％までの活性化合物を含む軟膏、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、もしくはエアロゾル剤
（固体として、または液体媒質中）の形になり得る。本発明化合物は投与前に製
剤化されることが好ましい。

【００５２】該医薬製剤には、当該分野で知られたあらゆる適切な担体を用いることができ
る。そのような製剤において、担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物
であってよい。例えば、静脈内注射用の本発明化合物は、4%ブドウ糖/0.5%クエ
ン酸ナトリウム水性溶液に2 mg/mlの濃度で溶解させてよい。固体製剤には、粉
末剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶
化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル物質としても作用する１
またはそれ以上の物質であり得る。

【００５３】経口投与用の錠剤は、適切な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、乳糖、リン酸カルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、デンプン、もしくはア
ルギン酸、および／または結合剤、例えばゼラチンもしくはアカシア、および潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクととも
に含んでいてよい。

【００５４】粉末剤では、担体は微細に分離された固体であり、これを微細に分離された活
性成分と混合する。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を有する担体と混合し
、所望の形状および大きさに成形する。粉末剤および錠剤は、本発明の新規化合
物である活性成分を約１〜約99重量%含むことが好ましい。適切な固体担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖乳糖、ペクチン
、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターであ
る。無菌液体製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル
剤が含まれる。

【００５５】活性成分は、医薬的に許容される担体、例えば、無菌水、無菌有機溶媒、また
はそれらの混合物に溶解もしくは懸濁させることができる。活性成分は、適切な
有機溶媒、例えば、水性プロピレングリコールに溶解できることが多い。他の組
成物は、微細に分離された活性成分を水性デンプンもしくはナトリウムカルボキ
シメチルセルロース溶液、または適切な油に分散させることにより製造すること
ができる。以下の医薬製剤１〜８は、例示のみであって、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。「活性成分」は、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその医薬的
に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。

【００５６】製剤例1 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。量 (mg/カプセル) 活性成分 250 デンプン（乾燥） 200 ステアリン酸マグネシウム 10 総量 460 mg

【００５７】製剤例2 下記成分を用いて錠剤を製造する。量 (mg/錠) 活性成分 250 セルロース、微晶質 400 二酸化ケイ素、発煙 10 ステアリン酸 5 総量 665 mg 成分を混合し、圧縮して各重量665 mgの錠剤を形成する。

【００５８】製剤例3 下記成分を含むエアロゾル溶液を製造する。重量活性成分 0.25 エタノール 25.75 プロペラント22 (クロロジフルオロメタン) 74.00 総量 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の部分に加え、-3
0℃に冷却し、充填容器に移す。次に、所要量をステンレススチール容器に入れ
、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。

【００５９】製剤例4 活性成分各60 mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。活性成分 60 mg デンプン 45 mg 微晶質セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン (10%水溶液として) 4 mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg タルク 1 mg 総量 150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを、No. 45メッシュU.S.シーブに通し、
完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水性溶液を得られた粉末と混合し
、次いで、混合物をNo. 14メッシュU.S.シーブに通す。そのように製造した顆粒
を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。次に、予めNo. 60メッシュU
.S.シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを該顆粒に加えて混合し、次いで打錠器で圧縮して重量各
150 mgの錠剤を得る。

【００６０】製剤例5 活性成分各80 mgを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。活性成分 80 mg デンプン 59 mg 微晶質セルロース 59 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg 総量 200 mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、No. 45メッシュU.S.シーブに通し、200 mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する
。

【００６１】製剤例6 活性成分各225 mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。活性成分 225 mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000 mg 総量 2,225 mg 活性成分をNo. 60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の熱で予め融解した
飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を表示容量2 gの坐剤鋳型に注
ぎ冷却する。

【００６２】製剤例7 5ml用量あたり活性成分各50 mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。活性成分 50 mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50 mg シロップ 1.25 ml 安息香酸溶液 0.10 ml 香味剤適量着色剤適量精製を加えて全量5 mlとする。活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香
味剤、および着色剤を、水の部分で希釈し、攪拌しながら加える。次に、充分な
水を加えて所要量とする。

【００６３】製剤例8 静脈内投与用製剤を以下のごとく製造する。活性成分 100 mg 等張生理食塩水 1,000 ml 通常、上記成分の溶液を1 ml/分間の速度で対象に静脈内投与する。下記の実施例記載のすべての生成物、および下記の方法に用いた中間体は、充
分なnmrおよびIRスペクトルを示した。それらは正しいマススペクトル値も示し
た。

【００６４】（実施例）実施例1 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ]エチル]-2-エチル-1-(フェ
ニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸

【化６８】

【００６５】 A. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-(
フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造

【化６９】 THF (4 mL)/CH₃OH (4 mL)中の1 (600 mg, 1.52 mmol)およびヒドロキシアミン塩酸(528 mg, 7.60 mmol)の攪拌混合物を8時間、55℃に加熱した。周囲温度で
濃縮した後、残渣をシリカクロマトグラフィ(勾配 0-40% EtOAc、CH₂Cl₂中）に
かけ、白色固体の標記化合物2A(285 mg)を得た（収率46%）。 IR (CHCl₃) 3510, 3415, 1757, 1667 cm^-１; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.17 (t, J =
7.5 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.36
(s, 2H), 5.67 (br s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.8
7 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H); ESIMS m/e 4
10 (M⁺+1). 元素分析： C₂₂H₂₃N₃O₅・0.30(H₂O): 理論値： C, 63.70; H, 5.73; N, 10.13; 実測値： C, 63.68; H, 5.62; N, 10.20.

【００６６】 B. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-(
フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸の製造

【化７０】水酸化リチウム (4.17 N. 45.7 μL, 0.191 mmol)および水(0.5 mL)をTHF (2
mL)/CH₃OH (2 mL)中の2A (52.0 mg, 0.127 mmol)の攪拌溶液に加えた。混合物を
1.5時間攪拌し、白色懸濁液を得た。THF (2 mL)を該懸濁液に加え、次いでこれ
を5N HCl (50.8 μL, 0.254 mmol)で処理して透明溶液を得た。有機溶媒を蒸発
させた後、湿潤固体残渣を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して白色固体の標記
化合物3A (50.0 mg)を得た（100%収率）。 IR (CHCl₃) 3475, 3425, 3366, 1703, 1634 cm^-1; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.90-
1.10 (m, 3H), 2.45-2.80 (m, 2H), 4.53および4.66 (両方とも s, 2H), 5.39 (
s, 2H), 6.30-6.50 (m, 1H), 6.84-7.00 (m, 4H), 7.10-7.55 (m, 5H), 11.32お
よび11.38 (両方とも s, 1H), 12.80 (br s, 1H); ESIMS m/e 396 (M⁺+1). 元素分析： C₂₁H_2lN₃O₅・0.40(H₂O): 理論値： C, 62.65; H, 5.46; N, 10.44; 実測値： C, 62.73; H, 5.34; N, 10.35.

【００６７】実施例2 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-(フ
ェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸

【化７１】

【００６８】 A. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-
(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造

【化７２】実施例1のパートAに記載の実験手順に従って、1およびO-メチルヒドロキシア
ミン塩酸から白色固体の2Bを得た（収率75%）。 IR (CHCl₃) 3476, 3344, 1756, 1678 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.18 (t, J =
7.5 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.71
(s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.60 (br s, 1H), 6.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (
d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.82 (br s, 1H
); ESIMS m/e 424 (M⁺+1). 元素分析： C₂₃H₂₅N₃O₅: 理論値： C, 65.24; H, 5.95; N, 9.92. 実測値： C, 65.13; H, 5.72; N, 9.87.

【００６９】 B. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-
(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸の製造

【化７３】実施例1のパートBに記載の実験手順に従って、白色固体の3Bを得た（収率97%
）。 IR (KBr) 3420, 3330, 3220, 1725, 1646 cm^-１; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.19 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 2.86 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.
34 (s, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99-7.0
5 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.53 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H); ESIMS m/
e 410 (M⁺+1). 元素分析： C₂₂H₂₃N₃O₅・0.70(H₂O): 理論値： C, 62.61; H, 5.83; N, 9.96; 実測値： C, 62.64; H, 5.59; N, 9.86.

【００７０】実施例3 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-エチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-(フ
ェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸.

【化７４】

【００７１】 A. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-エチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-
(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造

【化７５】実施例1のパートAに記載の実験手順に従って、1およびO-エチルヒドロキシアミ
ン・塩酸から白色固体の2Cを得た（収率66%）。 IR (CHCl₃) 3490, 3350, 1757, 1678 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.20 (t, J =
7.5 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.84 (s
, 3H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.64 (br s,
1H), 6.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 3H
), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.82 (br s, 1H); ESIMS m/e 438 (M⁺+1). 元素分析： C₂₄H₂₇N₃O₅: 理論値： C, 65.89; H, 6.22; N, 9.60; 実測値： C, 66.06; H, 6.34; N, 9.59.

【００７２】 B. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-エチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-
(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸の製造

【化７６】実施例1のパートBに記載の実験手順に従って、白色固体の3Cを得た（収率95%）
。 IR (CHCl₃) 3405, 3320, 3220, 1722, 1658 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.19 (t
, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4
.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.51 (ｄ, J = 7.8 H
z, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H),
7.40 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H); ESIMS m/e 424 (M⁺+1).

【００７３】実施例4 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-(フ
ェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]アセトアミド

【化７７】 DMF (2 mL)中の3B (98.5 mg, 0.241 mmol)およびベンゾトリアゾ-1-イルオキ
シトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(160 mg,
0.361 mmol)の攪拌溶液に、窒素下、周囲温度でアンモニアガスを通気した（bub
ble)。アンモニアガスを間欠的に通気しながら混合物を2時間攪拌した。濃縮し
、次いでシリカクロマトグラフィ[勾配 0-10% CH₃OH、CH₂Cl₂/THF(1:1)中]にか
けて、白色固体の標記化合物4A (80.2 mg)を得た（収率81%）。 IR (KBr) 3441, 3427, 3275, 3212, 1633 cm^-1;¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
3.81 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.92-6.96 (
m, 3H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.9
1 (s, 1H); ESIMS m/e 409 (M⁺+1). 元素分析： C₂₂H₂₄N₄O₄・0.40(CH₃OH): 理論値： C, 63.87; H, 6.13; N, 13.30; 実測値： C, 63.72; H, 6.03; N, 13.41.

【００７４】実施例5 2-[2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-
(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]アセトアミド]酢酸

【化７８】 A. 2-[2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル
-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]アセトアミド]酢酸メチル
エステルの製造

【化７９】 DMF (2 mL)中の、3B (100 mg, 0.244 mmol), グリシンメチルエステル・塩酸(
46.0 mg, 0.366 mmol)、およびベンゾトリアゾ-1-イルオキシトリス-(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (162 mg, 0.366 mmol)の攪
拌溶液に窒素下、周囲温度で2,4,6-コリジン (0.0967 mL, 0.732 mmol)を加えた
。混合物を3時間攪拌した。濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィ[勾配 0-50%
THF/CH₂Cl₂ (1:1)]にかけ、白色固体の標記化合物4B (118 mg)を得た（収率100
%）。 IR (CHCl₃) 3500, 3350, 3320, 1745, 1672 cm^-１; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.18 (
t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (d, J =
6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.47 (d, J = 7.9
Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 4H)
, 7.34 (br s, 1H), 8.02 (br t, J = 6.2 Hz, 1H); ESIMS m/e 481 (M⁺+1). 元素分析： C₂₅H₂₈N₄O₆：理論値： C, 62.49; H, 5.87; N, 11.66; 実測値： C, 62.78; H, 5.55; N, 12.14.

【００７５】 B. 2-[2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル
-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]アセトアミド]酢酸の製造

【化８０】実施例1、パートBに記載の実験手順に従い、白色固体の5を得た（収率97%）。
IR (KBr) 3415, 3400, 3000, 1767, 1665, 1633 cm^-1; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.
03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (d,
J = 6.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.49 (br t, J = 4.2 Hz, 1H
), 6.92-6.97 (m, 4H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.5
2 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H); ESIMS m/e 467 (M⁺+1). 元素分析： C₂₄H₂₆N₄O₆：理論値： C, 61.79; H, 5.62; N, 12.01; 実測値： C, 61.91; H, 5.90; N, 11.94.

【００７６】実施例6 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ)]エチル]-2-エチル-6-メチ
ル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸

【化８１】

【００７７】 A. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ)]エチル]-2-エチル-6-メ
チル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステル
の製造

【化８２】 THF (3 mL)/CH₃OH (3 mL)中の、6、 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(オキソ)]
エチル]-2-エチル-6-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ
]酢酸メチルエステル, (408.5 mg, 1.0 mmol)、ヒドロキシアミン・塩酸(421 m
g, 6.0 mmol)、および無水酢酸ナトリウム (492 mg, 6.0 mmol)の攪拌混合物を5
時間、還流温度に加熱した。周囲温度で減圧下にて濃縮した後、残渣を10% THF/
酢酸エチルに溶解し、H₂O、1N HCl、H₂O、飽和NaHCO₃溶液、H₂O、および飽和塩
水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(100% EtOAcで溶出)で精製し、白色
固体の標記化合物7A (226 mg)を得た（収率25%）。 IR (KBr, cm^-1) 3380, 3183, 1751, 1676, 1579 ; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.13 (t,
J = 7.5 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H),
4.69 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.60 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.30 (br s, 1
H), 6.66 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H); ESIMS m/e
424 (M⁺+1). 元素分析： C₂₃H₂₅N₃O₅：理論値： C, 65.24; H, 5.95; N, 9.92; 実測値： C, 65.27; H, 5.95; N, 9.80.

【００７８】 B. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ)]エチル]-2-エチル-6-メ
チル-1-(フェニルメチル)lH-インドール-4-イル]オキシ]酢酸の製造

【化８３】エタノール(5.0 mL)中の7A (85.0 mg, 0.2 mmol)および水酸化ナトリウム(1.0
N, 220 μL, 0.22 mmol)の混合物を1.5時間攪拌し、無色の溶液を得た。エタノ
ールを減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルに溶解し、次いで1N HClでpH
2に酸性化した。水性相を酢酸エチルで二回抽出した。混合有機抽出物を飽和塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して白色固体の標
記化合物8A (44 mg)を得た（収率54%）。 IR (KBr, cm^-1 ) 3488, 3372, 2520, 1690, 1610 ; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.01
(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 2
H), 5.36 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
7.17-7.28 (m, 3H), 7.52 (br s, 2H), 11.26 (s, 1H), 13.15 (br s, 1H); ESI
MS m/e 410 (M⁺+1). 元素分析： C₂₂H₂₃N₃O₅：理論値： C, 64.54; H, 5.66; N, 10.26; 実測値： C, 64.73; H, 5.34; N, 10.35.

【００７９】実施例7 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-6-メ
チル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、ナトリウム塩

【化８４】

【００８０】 A. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-6-
メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステ
ルの製造

【化８５】 THF (3 mL)/CH₃OH (3 mL)中の、6、 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(オキソ)]
エチル]-2-エチル-6-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ
]酢酸メチルエステル, (408.5 mg, 1.0 mmol)、O-メチルヒドロキシアミン・塩
酸(501 mg, 6.0 mmol)、および無水酢酸ナトリウム(492 mg, 6.0 mmol)の攪拌混
合物を8時間、還流温度に加熱した。周囲温度で減圧下にて濃縮し、残渣を10% T
HF/酢酸エチルに溶解し、H₂O、1N HCl、H₂O、飽和NaHCO₃溶液、H₂O、および飽和
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮し
て白色固体の標記化合物7B(435 mg)を得た（収率99%）。 IR (KBr, cm^-1 ) 3378, 3178, 1756, 1678, 1577; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.16 (t
, J = 7.5 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H),
3.99 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.58 (br s, 1H), 6.27 (s, 1H)
, 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 3 H), 7.80 (br s
, 1H); ESIMS m/e 438 (M⁺+1). 元素分析： C₂₄H₂₇N₃O₅：理論値： C, 65.89; H, 6.22; N, 9.60; 実測値： C, 66.16; H, 6.27; N, 9.68.

【００８１】 B. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-メチルオキシイミノ)]エチル]-2-エチル-6-
メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸、ナトリウム塩
の製造

【化８６】エタノール(5.0 mL)中の、7B (88.0 mg, 0.2 mmol)および水酸化ナトリウム(1
.0 N, 220 μL, 0.22 mmol)の懸濁液を0.5時間攪拌すると濁った溶液が形成され
、次いで1.0時間後に厚い白色沈殿物が形成された。合計3.0h攪拌した後、得ら
れた白色沈殿物をろ過して回収し、少量のEtOH、ジエチルエーテル、およびヘキ
サンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して白色固体の標記化合物8B (84mg)を得た
（収率94%）。 IR (KBr, cm^-1) 3353, 3230, 1667, 1604 ; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.03 (t, J =
7.5 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.05
(s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz,
2H), 7.01 (br s, 1H), 7.19-7.27 (m, 3H), 10.11 (br s, 1H); ESIMS m/e 42
4 (M⁺+1 カルボン酸). 元素分析： C₂₃H₂₄N₃ NaO₅：理論値： C, 62.02; H, 5.43; N, 9.43; 実測値： C, 64.57; H, 5.68; N, 9.85.

【００８２】アッセイ以下の色素生成アッセイ法を用い、組換えヒト分泌性ホスホリパーゼA₂のイン
ヒビターの同定と評価を行った。本明細書に記載のアッセイ法は96ウェルマイク
ロタイタープレートを用いる大容量スクリーニングに適合している。本アッセイ
法の一般的説明は、論文「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A ₂ on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Sp
ectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」、Laure J.
Reynolds、Lori L. Hughes、およびEdward A Dennisによる、Analytical Bioch
emistry、204、pp. 190-197、1992(この内容は本明細書の一部を構成する)に記
載されている。

【００８３】試薬: 反応緩衝液 − CaCl₂.2H₂0 (1.47 g/L) KCl (7.455 g/L) ウシ血清アルブミン (脂肪酸、遊離) (1g/L) (Sigma A-7030、Sigma Chemical Co.、St. Louis MO、USA、の製品) TRIS HCl (3.94g/L) pH 7.5 (NaOHで調整) 酵素緩衝液 − 0.05 NaOAc.3H₂0、pH 4.5 0.2 NaCl 酢酸でpH 4.5に調整 DTNB - 5,5'-ジチオビス-2-ニトロ安息香酸ラセミックジヘプタノイルチオ - PC ラセミック 1,2-ビス(ヘプタノイルチオ)-1,2-ジデオキシ-sn-グリセロ-3-ホス
ホリルコリン TRITON X-100^TM 反応緩衝液で6.249 mg/mlに調製（10uMに等しい）反応混合物 - 濃度100 mg/mlでクロロホルムに加えたラセミックジヘプタノイルチオPCの測
定した容量を乾燥し、10mM TRITON X-100^TM非イオン性界面活性剤水性溶液に再
溶解する。反応緩衝液を該溶液に加え、次いで、DTNBを加え、反応混合物を得る
。このようにして得られた反応混合物は、緩衝水性溶液（pH 7.5）中に1mMジヘ
プタノイルチオ-PC基質、0.29mm Triton X-100^TM界面活性剤、および0.12mm DTM
Bを含む。

【００８４】アッセイ手順: 1. 全てのウェルに反応混合物0.2mlを加える。 2. 適切なウェルに被検化合物(または溶媒ブランク) 10ulを加え、20秒間混合す
る。 3. 適切なウェルにsPLA₂ 50 ng(10 μL)を加える。 4. プレートを40℃で30分間インキュベートする。 5. 自動プレートリーダーを用い405ナノメーターでウェルの吸光度を読む。

【００８５】化合物はすべてトリプリケートで試験した。典型的には、化合物を最終濃度5u
g/mlで試験した。405ナノメーターで測定した際に非阻害コントロール反応物に
比べて40%またはそれ以上の阻害を示すとき、その化合物は活性であると考えた
。405ナノメーターで発色がみられなければ阻害とわかった。最初に活性がある
とわかった化合物は、その活性を確認するために再度アッセイし、もし充分に活
性であればIC₅₀値を決定した。典型的には、IC₅₀値(下記、表I参照)は、反応液
中の最終濃度が45ug/mL〜0.35ug/mlの範囲となるように被検化合物を連続的に2
倍希釈することにより決定した。より強力なインヒビターははるかに高希釈にす
る必要があった。すべての場合において、インヒビター含有酵素反応液により生
じる405ナノメーターで測定した非阻害コントロール反応液に対する阻害%を求め
た。各試料はトリプリケートで試験し、得られた値を平均し、プロッティングお
よびIC₅₀値の計算に用いた。IC₅₀は、10-90%阻害の範囲のlog濃度対阻害値をプ
ロッティングすることにより決定した。

【００８６】ヒト分泌性ホスホリパーゼA₂阻害試験の結果

【表１】実施例１の化合物はsPLA₂を阻害する活性が高い。本発明はある特定の態様により上記に例示されているが、これら特定の実施例
は添付の請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 21/00 21/00 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１１０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リチャード・ワルツ・ハーパーアメリカ合衆国46208インディアナ州インディアナポリス、ノース・メリディアン・ストリート3025番、アパートメント402 (72)発明者マイケル・ディーン・キニックアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、サウスクリーク・ドライブ・サウス343番 (72)発明者ホ−シェン・リンアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、トレベリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者ジョン・マイケル・モリン・ジュニアアメリカ合衆国46112インディアナ州ブラウンズバーグ、ローズローン・アベニュー９番 (72)発明者マイケル・エンリコ・リチェットアメリカ合衆国46250インディアナ州インディアナポリス、バロン・コート5832番Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA36 ZA51 ZA59 ZA66 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB03 DB22 EB03 FB08 GB25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I)で示されるインドール化合物、またはその医薬的に許
容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体：【化１】 [式中、R₁は、(a)、(b)および(c)群から選ばれる。ここで、 (a)は、C₇-C₂₀アルキル、C₇-C₂₀ハロアルキル、C₇-C₂₀アルケニル、C₇-C₂₀アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、また
は (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基： -(L₁)-R_llである。ここで、-(L₁)-は原子数１〜８の二価のリンキ
ング基であり、R_1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R₂は、水素または１〜４個の水素以外の原子を含む基である。 R₃は、-(L₃)-Zである。ここで、-(L₃)-は、結合、または【化２】から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zは、式：【化３】で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基である。ここで、Xは酸
素または硫黄であり、R_aは、水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C₈アルカリー
ル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アラルキル、および-CNから選ばれる。 R₄およびR₅は、それぞれ独立して、水素、非干渉置換基、または基 -(L_a)-(酸
性基)から選ばれる。ここで、-(L_a)-は、酸リンカー長1〜8の二価の酸リンカー
である（ただし、R₄およびR₅の少なくとも１つは基、-(L_a)-(酸性基)でなければ
ならない）。 R₆およびR₇は、それぞれ独立して、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、
非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、お
よび非干渉置換基で置換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]
【請求項２】 R₂が水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₄アルケニル、-O-(C₁-C₃ア
ルキル)、-S-(C₁-C₃アルキル)、-C₃-C₄シクロアルキル、-CF₃、ハロ、-NO₂、-CN
、または-SO₃である請求項１記載の化合物。
【請求項３】 R₄の酸リンカー基、-(L_a)-が式：【化４】 [式中、Q₂は、基 -(CH₂)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-S-から選ばれ、各R₄₀は
、独立して水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C₈アルカリール、C₁-C₈アルコ
キシ、アラルキル、およびハロから選ばれる。] で示される基から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項４】 R₄の酸リンカー基、-(L_a)-が【化５】【化６】［式中、R₄₀、R₄₁、R₄₂、およびR₄₃はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキルか
ら選ばれる。］から選ばれる２価の基である-(L₄)-から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項５】 R₅の酸リンカー、-(L_a)-が【化７】【化８】 [式中、R₅₄、R₅₅、R₅₆およびR₅₇は、それぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₁ -C₈ハロアルキル、アリール、C₁-C₈アルコキシ、またはハロである。] からなる式で示される群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項６】 R₄およびR₅の１つだけが基、-(L_a)-(酸性基)であり、(酸性
基)が基： -5-テトラゾリル、 −ＳＯ_３Ｈ、【化９】【化１０】【化１１】［式中、R₈₀は金属またはC₁-C₈アルキルであり、R₈₁は有機置換基または-CF₃で
ある］から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項７】 (酸性基)が-CO₂Hである請求項6記載の化合物。
【請求項８】 R₃のZが式：【化１２】で示される基であり、リンキング基 -(L₃)-が結合であり、R_aが水素、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、またはベンジルである請求項１記
載の化合物。
【請求項９】 R₃のZが式：【化１３】で示される基であり、リンキング基 -(L₃)-が結合であり、R_aが水素である請求
項１記載の化合物。
【請求項１０】 R₃のZが式：【化１４】で示される基であり、リンキング基 -(L₃)-が結合であり、R_aがメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、フェニル、またはベンジルからなる群から選ばれる
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】 R₆の非干渉置換基が水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニ
ル、C₂-C₈アルキニル、C₇-C₁₂アラルキル、C₇-C₁₂アルカリール、C₃-C₈シクロア
ルキル、C₃-C₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル(tolulyl)、キシレニル、
ビフェニル、C₁-C₈アルコキシ、C₂-C₈アルケニルオキシ、C₂-C₈アルキニルオキ
シ、C₂-C₁₂アルコキシアルキル、C₂-C₁₂アルコキシアルキルオキシ、C₂-C₁₂アル
キルカルボニル、C₂-C₁₂アルキルカルボニルアミノ、C₂-C₁₂アルコキシアミノ、
C₂-C₁₂アルコキシアミノカルボニル、C₁-C₁₂アルキルアミノ、C₁-C₆アルキルチ
オ、C₂-C₁₂アルキルチオカルボニル、C₁-C₈アルキルスルフィニル、C₁-C₈アルキ
ルスルホニル、C₂-C₈ハロアルコキシ、C₁-C₈ハロアルキルスルホニル、C₂-C₈ハ
ロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C₁-C₈アルキル)、-(CH₂)_n-O-(C ₁ -C₈アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO₂R)、-C
HO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ
、-(CH₂)_n-CO₂H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ
、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨー
ド、ニトロ、ホスホノ、-SO₃H、チオアセタール、チオカルボニル、またはカル
ボニルであり、ｎが1〜8である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】 R₁の二価のリンキング基 -(L₁)-が、式(Ia)、(Ib)、(Ic)
、(Id)、(Ie)、および (If): 【化１５】［式中、Q₁は結合または二価の基 Ia、Ib、Ic、Id、およびIeのいずれかであり
、R₁₀は独立して-H、C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、またはC_1-8アルコキシ
である。］で示される群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１３】 R₁のリンキング基 -(L₁)-が-(CH₂)-または-(CH₂-CH₂)-で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項１４】 R₁の基R_1lが、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェ
ニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタ
ジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル
、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、お
よびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式(a): 【化１６】［ここで、ｎは1〜8の数である。］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる置換または非置換の
炭素環式ラジカルである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】R₁の結合基 -(L₁)-R₁₁が基：【化１７】［式中、R₁₂は、独立してハロ、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、-S-(C₁-C₁ ₀ アルキル)、およびC₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀ヒドロキシアルキルから選ばれ
るラジカルであり、ｔは0〜5の数であり、uは0〜4の数である。］から選ばれる請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】 R₁のラジカルR_1lが、ピロリル、ピロロジニル、ピペリジ
ニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾ
リル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフ
ラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1
.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1,2-ベンズイソキサ
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピ
リジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニル
ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、
キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジ
オキサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル、ペンタメチレン
スルファジル、1,3-ジチアニル、1,4-ジチアニル、1,4-チオキサニル、アゼチジ
ニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニル、
またはキノキサリニルから選ばれる置換または非置換のヘテロサイクリックラジ
カルである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】ナトリウム塩の形である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】エステルプロドラッグの形である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】式(II)で示されるインドール化合物、またはその医薬的に
許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体：【化１８】［式中、R₂₂は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、-F、-CF₃、-Cl、-Br、または-O-CH₃から選ばれ、 -(L₄)-は、【化１９】【化２０】から選ばれる二価の基であり、 R₄₀、R₄₁、R₄₂、およびR₄₃は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₈アルキルから
選ばれ、 R₁₆は水素およびC₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルキルチオ、C₁-C₈
ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、およびハロから選ばれ、 R₁₃は、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)、C₁-C₈ハロアル
キル、C₁-C₈ 、ヒドロキシアルキル、フェニル、ハロフェニル、およびハロであ
り、ｔは0〜5の整数である。］。
【請求項２０】式(C1)、(C2)、または(C)：【化２１】で示されるインドール化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロド
ラッグ。
【請求項２１】請求項１記載のインドール化合物と医薬的に許容される担
体もしくは希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項２２】 sPLA₂を治療的有効量の、請求項１記載のインドール化合
物と接触させることを含む脂肪酸のsPLA₂介在性放出の阻害方法。
【請求項２３】炎症性疾患の病理学的影響を軽減するために、医薬的有効
量の、少なくとも１種類の請求項１記載のインドール化合物をヒトを含む哺乳動
物に投与することを含む該哺乳動物の治療方法。
【請求項２４】炎症性疾患を治療するための、請求項１記載の化合物およ
び有効量の該化合物を含む医薬製剤。
【請求項２５】脂肪酸のsPLA₂介在性放出を阻害するインヒビターとして
用いる、請求項１記載の化合物または有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬
製剤。