JP2002531553A - New compound - Google Patents

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JP2002531553A JP2000586701A JP2000586701A JP2002531553A JP 2002531553 A JP2002531553 A JP 2002531553A JP 2000586701 A JP2000586701 A JP 2000586701A JP 2000586701 A JP2000586701 A JP 2000586701A JP 2002531553 A JP2002531553 A JP 2002531553A
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oxoethyl
phenylpentylthio
methyl
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スティーブン・コノリー
アントニオ・メテ
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AstraZeneca AB
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 の化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物の医薬品としての使用を開示する。該化合物の製造に有用な化学中間体も提供する。該化合物は、医薬品として、とりわけ、炎症性疾患の処置に有用である。 (57) [Summary] Formula (I): Are disclosed, their preparation, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the use of the compounds as medicaments. Also provided are chemical intermediates useful for the preparation of the compounds. The compounds are useful as pharmaceuticals, especially for treating inflammatory diseases.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明は、新規化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬組成物、およ
び該化合物の医薬品としての使用に関する。該化合物の製造に有用な化学中間体
も提供する。The present invention relates to novel compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing said compounds, and the use of said compounds as pharmaceuticals. Also provided are chemical intermediates useful for the preparation of the compounds.

【０００２】 本発明により、式Ｉ：According to the invention, a compound of formula I:

【化２】 ［式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから
選択される１個〜３個の原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環を表わし、
このアルキル、フェニルもしくはヘテロ環式環は、場合により、ハロゲンで置換
されていることがあり、またはこのアルキルは、場合により、Ｊ基（ここで、Ｊ
は、場合により、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子で環
置換されていることのある、フェニル、または１つもしくは２つのベンゼン環と
縮合したフェニル、またはビフェニリルであり、各々のＪ基は、場合により、Ｃ
１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲンで置
換されていることがある。）で置換されていることがあり； Ｒ２およびＲ３に関して、 （ｉ）Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＲ１０−Ｂを表わし；そして Ｒ３は、水素、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−９アルケニルカルボ
キシルまたはＲ１０−Ｂを表わす； （ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルを表わし、そしてＢは、ＣＯＯＨ、ＰＯ ３ Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、テトラゾリル、ＣＯＮＲ１１Ｏ
ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表わ
す。）を表わす。） か、または （ii）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ベンゾ環、または１個〜３個の窒素原子
を含む６員の芳香族ヘテロ環式環を表わし、このベンゾまたはヘテロ環式環は、
場合により、Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６カル
ボキシアルコキシ、Ｃ３−９アルケニルカルボキシル、Ｒ１０−Ｂまたは−(Ｃ
Ｈ２)ｐＣＯ２ＰＧを表わす。）で置換されていることがあり； （ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルを表わし、そしてＢは、ＣＯＯＨ、ＰＯ ３ Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、テトラゾリル、ＣＯＮＲ１１Ｏ
ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表わ
す。）を表わし、そしてＰＧは、アリルまたはtert−ブチルであり、そしてｐは
、０または１〜６の整数を表わす。） Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、メチル、Ｃ１−６アルキル、アリールもし
くはヘテロアリールを表わすか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３−
６シクロアルキル、もしくはＯ、ＮもしくはＳから選択される１個〜３個の原子
を含む３員、４員、５員もしくは６員のヘテロ環式環を表わし； Ａrは、フェニル、または１つもしくは２つのベンゾ環と縮合したフェニル、
または場合により、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子で
環置換されていることのあるビフェニリルであり、各々のＡr基は、場合により
、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲン
で置換されていることがあり； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＳＯを表わし； Ｙは、Ｏ、ＮＲ５または(ＣＨ２)ａ（ここで、ａは、１〜１２の整数を表わし
、そしてＲ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表わす。）を表わし； Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＮＲ５（ここで、Ｒ５は
、水素またはＣ１−６アルキルを表わす。）を表わし；そして ｎは、１〜１２の整数を表わす。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体
を提供する。Embedded image[Where R1Is selected from hydrogen, C1-12 alkyl, phenyl, or O, N or S
Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1-3 selected atoms,
The alkyl, phenyl or heterocyclic ring is optionally substituted with halogen
Or the alkyl is optionally substituted with a J group, wherein J
Is optionally a ring with one to three heteroatoms selected from O, N or S
Optionally substituted phenyl or one or two benzene rings
Condensed phenyl or biphenylyl, each J group optionally being
1-6 alkyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, nitro or halogen
May have been replaced. ); R2And R3With respect to (i) R2Is hydrogen, C 1-6 alkyl or R10-B; and R3Is hydrogen, C1-6 hydroxyalkyl, C3-9 alkenylcarbo
Xyl or R10-B; where R10Represents C 1-6 alkyl, and B represents COOH, PO 3 H2, OPO3H2, SO3H, OSO3H, tetrazolyl, CONR11O
H or CONHSO2R11(R11Represents hydrogen or C1-6 alkyl
You. ). Or (ii) R2And R3Are together a benzo ring, or one to three nitrogen atoms
A 6-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the benzo or heterocyclic ring is
In some cases, R4(Where R4Is hydrogen, C1-6 alkoxy, C1-6 calc
Boxyalkoxy, C3-9 alkenylcarboxyl, R10-B or-(C
H2)pCO2Represents PG. ); (Where R10Represents C 1-6 alkyl, and B represents COOH, PO 3 H2, OPO3H2, SO3H, OSO3H, tetrazolyl, CONR11O
H or CONHSO2R11(R11Represents hydrogen or C1-6 alkyl
You. And PG is allyl or tert-butyl, and p is
, 0 or an integer of 1 to 6. ) R8And R9Is independently hydrogen, methyl, C 1-6 alkyl, aryl
Or heteroaryl, or R8And R9Together, C3-
1 to 3 atoms selected from 6 cycloalkyl or O, N or S
Represents a 3-, 4-, 5- or 6-membered heterocyclic ring comprising: Ar is phenyl, or phenyl fused to one or two benzo rings,
Or optionally 1 to 3 heteroatoms selected from O, N or S
Biphenylyl which may be ring-substituted, wherein each Ar group is optionally substituted
C1-6 alkyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, nitro or halogen
X is O, S, SO2, CH2Or SO; Y is O, NR5Or (CH2)a(Where a represents an integer of 1 to 12
And R5Represents hydrogen or C1-6 alkyl. Z is O, S, CH = CH, N = N, N = CH or NR5(Where R5Is
, Hydrogen or C 1-6 alkyl. And n represents an integer from 1 to 12. ] Or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof.
I will provide a.

【０００３】 本発明により、医薬品として使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体も提供する。According to the present invention there is also provided a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, for use as a medicament.

【０００４】 本発明の別の態様は、炎症性疾患の処置または予防を目的とした薬物の製造で
の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは互
変異性体の使用を提供する。Another aspect of the invention is a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of an inflammatory disease. Provide body use.

【０００５】 本発明はさらに、炎症性疾患を患っている患者、または炎症性疾患の危険性を
もつ患者において、該疾患を処置する、または該疾患の危険性を減少させる方法
であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もし
くは互変異性体を該患者に投与することを含んでなる方法を提供する。[0005] The present invention further provides a method of treating or reducing the risk of an inflammatory disease in a patient suffering from or at risk of the inflammatory disease, comprising: There is provided a method comprising administering to said patient a compound of I, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof.

【０００６】 適当には、Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、フェニル、またはＯ、Ｎもし
くはＳから選択される１個〜３個の原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環
を表わし、このアルキル、フェニルもしくはヘテロ環式環は、場合により、ハロ
ゲンで置換されていることがあり、またはこのアルキルは、場合により、Ｊ基（
ここで、Ｊは、場合により、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個〜３個のヘテ
ロ原子で環置換されていることのある、フェニル、または１つもしくは２つのベ
ンゼン環と縮合したフェニル、またはビフェニリルであり、各々のＪ基は、場合
により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロまたはハ
ロゲンで置換されていることがある。）で置換されていることがある。適当な５
員または６員のヘテロ環式環の例には、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジ
ルおよびピリミジン環が含まれる。好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ジクロロフ
ェニル（例えば、３,５−または３,４−ジクロロフェニル）またはメチルを表わ
す。より好ましくは、Ｒ１は、フェニルまたはジクロロフェニルを表わす。Suitably, R 1 is hydrogen, C 1-12 alkyl, phenyl, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1-3 atoms selected from O, N or S. And the alkyl, phenyl or heterocyclic ring is optionally substituted with halogen, or the alkyl is optionally substituted with a J group (
Here, J is phenyl optionally substituted with 1 to 3 heteroatoms selected from O, N or S, or phenyl fused to one or two benzene rings. Or biphenylyl, and each J group is optionally substituted with C1_6 alkyl, hydroxy, C1_6 alkoxy, nitro or halogen. ). Suitable 5
Examples of 6-membered or 6-membered heterocyclic rings include thiophene, furan, pyrrole, pyridyl and pyrimidine rings. Preferably, R 1 represents phenyl, dichlorophenyl (eg 3,5- or 3,4-dichlorophenyl) or methyl. More preferably, R 1 represents phenyl or dichlorophenyl.

【０００７】 好ましくは、Ｒ２は、水素、メチルまたは−(ＣＨ２)４ＣＯ２Ｈを表わす。Preferably, R 2 represents hydrogen, methyl or — (CH 2 ) 4 CO 2 H.

【０００８】 好ましくは、Ｒ３が選択肢（ｉ）に記載のものである場合、それは、水素、−
(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈま
たはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈを表わす。Preferably, when R 3 is as described in option (i), it is hydrogen,-
Represents a (CH 2) 2 CO 2 H or CH = CHCO 2 H - (CH 2) 2 OH, -CO 2 H, - (CH 2) 3 CO 2 H,.

【０００９】 好ましくは、Ｒ２およびＲ３が選択肢（ii）に記載のものである場合、Ｒ４は
、水素、ＯＭe、−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈまた
は−(ＣＨ２)ｐＣＯ２ＰＧ（ここで、ＰＧは、アリルまたはtert−ブチルであり
、そしてｐは、０または１〜６の整数を表わす。）を表わす。より好ましくは、
Ｒ２およびＲ３が選択肢（ii）に記載のものである場合、Ｒ４は、水素、ＯＭe
、−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈを表わす。Preferably, when R 2 and R 3 are as described in option (ii), R 4 is hydrogen, OMe, —CO 2 H, — (CH 2 ) 2 CO 2 H, —OCH 2 Represents CO 2 H or — (CH 2 ) p CO 2 PG, where PG is allyl or tert-butyl and p represents 0 or an integer from 1 to 6. More preferably,
When R 2 and R 3 are as described in option (ii), R 4 is hydrogen, OMe
, -CO 2 H, - represents a (CH 2) 2 CO 2 H or -OCH 2 CO 2 H.

【００１０】 好ましくは、ａは、１〜３の整数を表わす。Preferably, a represents an integer from 1 to 3.

【００１１】 好ましくは、Ｙは、ＯまたはＣＨ２を表わす。Preferably, Y represents O or CH 2 .

【００１２】 好ましくは、Ｘは、ＯまたはＳまたはＳＯ２を表わす。Preferably, X represents O or S or SO 2 .

【００１３】 好ましくは、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＨまたはＮＭeを表わす。Preferably, Z represents O, S, CH = CH, NH or NMe.

【００１４】 好ましくは、ｎは、１、５または９を表わす。Preferably, n represents 1, 5 or 9.

【００１５】 好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルを表わす。より好ましくは、Ｒ８は、
水素を表わす。Preferably, R 8 represents hydrogen or methyl. More preferably, R 8 is
Represents hydrogen.

【００１６】 好ましくは、Ｒ９は、水素、メチル、フェニルまたはイソプロピルを表わす。
より好ましくは、Ｒ９は、水素を表わす。Preferably, R 9 represents hydrogen, methyl, phenyl or isopropyl.
More preferably, R 9 represents hydrogen.

【００１７】 好ましい化合物は、遊離塩基型で、および薬学的に許容され得る塩として、本
明細書中に例示する化合物である。Preferred compounds are those exemplified herein in free base form and as pharmaceutically acceptable salts.

【００１８】 式II−XXIの化学中間体は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る
塩、鏡像異性体もしくは互変異性体を製造するのに有用である。式II−XXIの新
規中間体は、本発明のさらなる態様をなす。式II−XXIは、次の通りである。The chemical intermediates of Formulas II-XXI are useful for preparing compounds of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof. The novel intermediates of the formulas II-XXI form a further aspect of the present invention. Formula II-XXI is as follows.

【００１９】[0019]

【化３】 Embedded image

【化４】 Embedded image

【化５】 Embedded image

【化６】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙおよびｎは、上に定義した通りであり
； Ｚは、上に定義した通りであるか、またはＮ−Ｃ(Ｐh３)を表わし； Ｒ３は、上に定義した通りであるか、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ
Ｏまたは−(ＣＨ２)２ＯＴＢＤＭＳ（ここで、ＴＢＤＭＳは、ジメチル(１,１−
ジメチルエチル)シリルである。）を表わし； Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルを表わし； Ｒ７は、水素、ＮＨ２またはハロゲンを表わし； ＬおよびＬＧは各々、脱離基を表わし； Ｈaは、ハロゲンを表わし； Ａは、水素またはハロゲンを表わし；そして ｒは、０または１〜６の整数を表わす。］Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 8 , R 9 , X, Y and n are as defined above; Z is as defined above or N—C (Ph 3) a represents; R 3 is either as defined above or -CH = CHCO 2 R 6,, -CH
O or - (CH 2) 2 OTBDMS (here, TBDMS is dimethyl (1,1
Dimethylethyl) silyl. R 6 represents hydrogen or C 1-6 alkyl; R 7 represents hydrogen, NH 2 or halogen; L and LG each represent a leaving group; Ha represents halogen; Represents hydrogen or halogen; and r represents 0 or an integer from 1 to 6. ]

【００２０】 式II−VIの好ましい態様では、 Ｘ＝ＯまたはＳまたはＳＯ２であり； Ｙ＝Ｏであり； Ｚ＝Ｓ、ＮＭeまたはＮ−Ｃ(Ｐh３)であり； Ｒ１＝Ｍe、フェニル、３,５−ジクロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェ
ニルであり； Ｒ２＝Ｈ、Ｍe、(ＣＨ２)ＣＯ２Ｒ６または(ＣＨ２)４ＣＯ２Ｈであり； Ｒ３＝Ｈ、(ＣＨ２)ｍＣＯ２Ｒ６、(ＣＨ２)２ＯＨ、(ＣＨ２)２ＯＴＢＤＭＳ
、(ＣＨ２)ｍＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ６または−ＣＨＯであり； Ｒ４＝Ｈ、ＯＭe、ＯＣＨ２ＣＯ２ＰＧ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈで
あり； Ｒ８＝ＨまたはＭeであり； Ｒ９＝Ｍe、ＰhまたはＣ２−６アルキルであり； ｎ＝１、５または９であり； ｍ＝０、２または３であり； Ｌ＝ＯＥtまたは１−ピロリジニルであり； ＬＧ＝Ｂr、ＯメシルまたはＯトシルであり； Ａ＝ＨまたはＢrであり； ＰＧ＝tert−ブチルである。In a preferred embodiment of formulas II-VI: X = O or S or SO 2 ; Y = O; Z = S, NMe or NC (Ph 3 ); R 1 = Me, Phenyl, 3,5-dichlorophenyl or 3,4-dichlorophenyl; R 2 ＨH, Me, (CH 2 ) CO 2 R 6 or (CH 2 ) 4 CO 2 H; R 3 ＨH, (CH 2) m CO 2 R 6, (CH 2) 2 OH, (CH 2) 2 OTBDMS
, (CH 2) m CO 2 H, be CH = CHCO 2 R 6, or -CHO; R 4 = H, OMe , be OCH 2 CO 2 PG, OCH 2 CO 2 H or CO 2 H; R 8 = R 9 = Me, Ph or C2-6alkyl; n = 1, 5 or 9; m = 0, 2 or 3; L = OEt or 1-pyrrolidinyl; LG = Br, O-mesyl or O-tosyl; A = H or Br; PG = tert-butyl.

【００２１】 式VII−XIIの好ましい態様では、 Ｘ＝ＯまたはＳであり； Ｙ＝Ｏであり； Ｚ＝ＯまたはＮＨであり； Ｒ１＝フェニル、３,５−ジクロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニルで
あり； Ｒ４＝Ｈ、ＯＭe、ＯＣＨ２ＣＯ２ＰＧまたは(ＣＨ２)ｐＣＯ２ＰＧ（ここで
、ｐ＝０または２である。）であり； ｎ＝１または５であり； ＰＧ＝アリル、水素またはtert−ブチルである。In a preferred embodiment of formulas VII-XII: X = O or S; Y = O; Z = O or NH; R 1 = phenyl, 3,5-dichlorophenyl or 3,4-dichlorophenyl R 4 = H, OMe, OCH 2 CO 2 PG or (CH 2 ) p CO 2 PG (where p = 0 or 2); n = 1 or 5; PG = Allyl, hydrogen or tert-butyl.

【００２２】 式XIII−XVの好ましい態様では、 Ｘ＝Ｏであり； Ｙ＝ＣＨ２であり； Ｒ１＝フェニルであり； ｎ＝５である。In a preferred embodiment of formulas XIII-XV, X = O; Y = CH 2 ; R 1 = phenyl; n = 5.

【００２３】 式XVI−XXIの好ましい態様では、 ｒ＝０、２または３であり； Ｒ６＝水素またはメチルであり；そして Ｒ７＝水素、ＢrまたはＮＨ２である。In preferred embodiments of formulas XVI-XXI, r = 0, 2 or 3; R 6 = hydrogen or methyl; and R 7 = hydrogen, Br or NH 2 .

【００２４】 式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは
互変異性体の製造に関する上述の方法は、 （ａ）式IVの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは
互変異性体を、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体
もしくは互変異性体と反応させること（ここで、式IVおよびＶは、上に定義した
通りである。）；または （ｂ）式IVの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは
互変異性体を、式VIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体
もしくは互変異性体と反応させること（ここで、式IVおよびVIは、上に定義した
通りである。）；または （ｃ）式XIIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしく
は互変異性体を酸化すること（ここで、式XIIは、上に定義した通りである。）
；または （ｄ）ＸがＳを表わす式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像
異性体もしくは互変異性体を酸化することにより、ＸがＳＯ２を表わす式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体を製
造すること； を含んでなる。The above method for the preparation of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, comprises: (a) a compound of formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Reacting the resulting salt, enantiomer or tautomer with a compound of Formula V, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, wherein Formulas IV and V are Or (b) converting the compound of Formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, to a compound of Formula VI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Wherein Formulas IV and VI are as defined above); or (c) a compound of Formula XII, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, enantiomer or Oxidizing the tautomers, wherein formula XII is as defined above.
Or (d) a compound of formula I wherein X represents SO 2 by oxidizing a compound of formula I wherein X represents S, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof; Or preparing a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof.

【００２５】 選択肢（ａ）および（ｂ）では、例えば、反応をＢuＬiの存在下に行うのがよ
い。In alternatives (a) and (b), for example, the reaction may be carried out in the presence of BuLi.

【００２６】 選択肢（ｃ）では、例えば、Ｄess−Ｍartin酸化を使用するのがよい。In option (c), for example, Dess-Martin oxidation may be used.

【００２７】 選択肢（ｄ）では、例えば、オキソンを使用して、酸化を行うのがよい。In option (d), the oxidation may be performed, for example, using oxone.

【００２８】 式IVの化合物は、式IIIの化合物と、次の化合物：The compound of formula IV comprises a compound of formula III and the following compound:

【化７】 ［式中、 Ｈaは、ハロゲン（好ましくはＢr）を表わし；そして Ｌは、上に定義した通りである。］ との反応により製造することができる。該反応は、塩基の存在下に行うのがよい
。Embedded image Wherein Ha represents halogen (preferably Br); and L is as defined above. ] The reaction can be carried out by the following reaction. The reaction is preferably performed in the presence of a base.

【００２９】 式IIIの化合物は、式IIの化合物と、次の化合物：The compound of formula III comprises a compound of formula II and the following compound:

【化８】 ［式中、ＸおよびＹは、上に定義した通りである。］ との反応により製造することができる。該反応は、塩基の存在下に行うのがよい
。Embedded image Wherein X and Y are as defined above. ] The reaction can be carried out by the following reaction. The reaction is preferably performed in the presence of a base.

【００３０】 式XIIの化合物は、式Ｘの化合物と式XIの化合物との反応により製造すること
ができる。Compounds of formula XII can be prepared by reacting a compound of formula X with a compound of formula XI.

【００３１】 式Ｘの化合物は、式IXの化合物と、アルコール中のハロゲン化アシル、例えば
、エタノール中の塩化アセチルとの反応により製造することができる。Compounds of formula X can be prepared by reacting a compound of formula IX with an acyl halide in an alcohol, for example, acetyl chloride in ethanol.

【００３２】 式IXの化合物は、式VIIIの化合物と、次の化合物：The compound of formula IX comprises a compound of formula VIII and the following compound:

【化９】 との反応により製造することができる。この反応は、ＴＥＡ(トリエチルアミン)
の存在下に行う。Embedded image And can be produced by a reaction with This reaction is performed using TEA (triethylamine)
Perform in the presence of

【００３３】 式VIIIの化合物は、式VII、XIVまたはXVの化合物と、Ｄibal−Ｈ(水素化ジイ
ソブチルアルミニウム)との反応により製造することができる。The compound of formula VIII can be prepared by reacting a compound of formula VII, XIV or XV with Dibal-H (diisobutylaluminum hydride).

【００３４】 式VIIの化合物は、式IIIの化合物と、次の化合物：The compound of formula VII comprises a compound of formula III and the following compound:

【化１０】 ［式中、Ｈaは、ハロゲン、好ましくはＢrを表わす。］ との反応により製造することができる。この反応は、塩基の存在下に行うのがよ
い。Embedded image [In the formula, Ha represents a halogen, preferably Br. ] The reaction can be carried out by the following reaction. This reaction is preferably performed in the presence of a base.

【００３５】 式XVの化合物は、式XIVの化合物から製造することができる。この反応に関す
る条件は、まず最初に、エステルから酸への加水分解である。次いで、該酸から
酸クロリドへの転換である。次いで、該酸クロリドとＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
アミンとの反応により、XVを得る。Compounds of formula XV can be prepared from compounds of formula XIV. The conditions for this reaction are firstly the hydrolysis of the ester to the acid. Next is the conversion of the acid to the acid chloride. The reaction of the acid chloride with N-methoxy-N-methylamine then gives XV.

【００３６】 式XIVの化合物は、式XIIIの化合物を式IIの化合物と反応させることにより製
造することができる。この反応は、塩基の存在下に行うのがよい。Compounds of formula XIV can be prepared by reacting a compound of formula XIII with a compound of formula II. This reaction is preferably performed in the presence of a base.

【００３７】 式XIXのチアゾール中間体は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中、式XVI
IIの化合物をＬiＯＨと反応させることにより製造することができる。The thiazole intermediate of formula XIX can be prepared by reacting the formula XVI in a suitable solvent such as THF-H 2 O
It can be prepared by reacting compound II with LiOH.

【００３８】 式XVIIIの化合物は、Ｐ２Ｓ５の存在下、式XVIIの化合物をホルムアミドと反
応させることにより製造することができる。Compounds of formula XVIII can be prepared by reacting a compound of formula XVII with formamide in the presence of P 2 S 5 .

【００３９】 式XVIIの化合物は、アルコール、例えば、メタノールの存在下、式XVIの化合
物をＨa２（ここで、Ｈaは、ハロゲン、好ましくはＢrを表わす。）と反応させ
ることにより製造することができる。Compounds of formula XVII can be prepared by reacting a compound of formula XVI with Ha 2, wherein Ha represents a halogen, preferably Br, in the presence of an alcohol, such as methanol. it can.

【００４０】 Ｒ７がハロゲン（好ましくはＢr）を表わし、そしてＲ６が水素を表わす式XXI
のチアゾール中間体は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中、Ｒ７が該ハロ
ゲンを表わし、そしてＲ６がアルキル（好ましくはメチル）を表わす式XXIの化
合物をＬiＯＨと反応させることにより製造することができる。Formula XXI wherein R 7 represents halogen (preferably Br) and R 6 represents hydrogen
Can be prepared by reacting a compound of formula XXI wherein R 7 represents the halogen and R 6 represents alkyl (preferably methyl) in a suitable solvent such as THF-H 2 O with LiOH. Can be manufactured.

【００４１】 Ｒ７が該ハロゲンを表わし、そしてＲ６が該アルキルを表わす式XXIの化合物
は、tert−ブチルＯＮＯの存在下、Ｒ７がＮＨ２を表わし、そしてＲ６が該アル
キルを表わす式XXIの化合物をＴＭＳＨa（ここで、ＴＭＳは、トリメチルシリル
を表わし、そして、Ｈaは、該ハロゲンを表わす。）と反応させることにより製
造することができる。Compounds of formula XXI wherein R 7 represents the halogen and R 6 represents the alkyl are compounds of the formula XXI wherein R 7 represents NH 2 and R 6 represents the alkyl in the presence of tert-butyl ONO. It can be prepared by reacting a compound of XXI with TMSHa, wherein TMS represents trimethylsilyl and Ha represents the halogen.

【００４２】 Ｒ７がＮＨ２を表わし、そしてＲ６が該アルキルを表わす式XXIの化合物は、
Ｒ６が該アルキルを表わし、そしてＨaがハロゲン（好ましくはＢr）を表わす式
XXの化合物をチオ尿素と反応させることにより製造することができる。A compound of formula XXI wherein R 7 represents NH 2 and R 6 represents said alkyl is
R 6 represents the alkyl and Ha represents a halogen (preferably Br).
It can be produced by reacting the compound of XX with thiourea.

【００４３】 式XXの化合物は、ＤＭＳＯ中、式XVIの化合物をＴＭＳＨa（好ましくはＴＭＳ
Ｂr）と反応させることにより製造することができる。The compound of formula XX can be obtained by converting the compound of formula XVI in DMSO to TMSHa (preferably TMS
It can be produced by reacting with Br).

【００４４】 式II、XIII、XVIおよびXXII−XXVの化合物は、既知であり、そして／または従
来の方法により製造することができる。The compounds of the formulas II, XIII, XVI and XXII-XXV are known and / or can be prepared by conventional methods.

【００４５】 式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る誘導体には、エステル、アミド、塩およ
び水和物が含まれる。式Ｉの化合物の塩には、金属イオン塩、例えば、アルカリ
金属およびアルカリ土類金属塩、並びに適当な塩基、例えば、ジシクロヘキシル
アミンおよび１−アダマンタンアミンといったような適当なアミンとの付加塩が
含まれる。[0045] Pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of formula I include esters, amides, salts and hydrates. Salts of the compounds of formula I include metal ionic salts, for example, alkali metal and alkaline earth metal salts, and addition salts with suitable bases, for example, suitable amines such as dicyclohexylamine and 1-adamantanamine. It is.

【００４６】 「アルキル」には、直鎖状、分枝鎖状、環状の飽和または不飽和アルキルが含
まれる。「ヒドロキシアルキル」、「カルボキシル」、「アルコキシ」および「
カルボキシアルコキシ」も同様に解釈する。“Alkyl” includes straight-chain, branched-chain, cyclic, saturated or unsaturated alkyl. “Hydroxyalkyl”, “carboxyl”, “alkoxy” and “
"Carboxyalkoxy" is interpreted similarly.

【００４７】 式Ｉの化合物は、鏡像異性体型で存在し得、鏡像異性体、ラセミ体およびその
混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。従来の技術、例えば、分別結晶また
はＨＰＬＣを使用して、様々な光学異性体を該化合物のラセミ混合物の分離によ
り単離することができる。あるいはまた、個々の鏡像異性体は、ラセミ化を引き
起こさない反応条件下での適当な光学活性出発物質の反応により作り出すことが
できる。The compounds of formula I may exist in enantiomeric forms, and all enantiomers, racemates and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. The various optical isomers can be isolated by separation of a racemic mixture of the compounds using conventional techniques, for example, fractional crystallization or HPLC. Alternatively, the individual enantiomers can be created by reaction of the appropriate optically active starting materials under reaction conditions that will not cause racemization.

【００４８】 中間化合物も鏡像異性体型で存在し得、精製された鏡像異性体、ラセミ体また
は混合物として使用することができる。The intermediate compounds can also exist in enantiomeric forms and can be used as purified enantiomers, racemates or mixtures.

【００４９】 式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体および互変異
性体は、それらが動物において薬理学的活性を有することから有用である。従っ
て、本発明は、本明細書中に定義する式（Ｉ）の化合物を治療薬として提供する
。特に、該化合物は、抗炎症薬として有用である。該化合物は、ヒトが含まれる
哺乳動物における炎症状態の処置または予防での使用に必要である。The compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers and tautomers thereof, are useful because they have pharmacological activity in animals. Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I) as defined herein as a therapeutic. In particular, the compounds are useful as anti-inflammatory drugs. The compounds are required for use in treating or preventing an inflammatory condition in a mammal, including a human.

【００５０】 具体的に挙げることができる状態は、 骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、尿酸塩関節炎および他の関
節炎状態、炎症性関節； 湿疹、乾癬、皮膚炎または日焼けのような他の炎症性皮膚状態； ブドウ膜炎および結膜炎が含まれる炎症性眼状態； 炎症が関与する肺障害、例えば、喘息、気管支炎、ハト愛好家病、農夫肺、急
性呼吸不全症候群、菌血症、内毒素血症（敗血症性ショック）および膵炎； アフタ性潰瘍、歯肉炎、クローン病（小腸の状態、および時にはまた大腸の状
態）、萎縮性胃炎および痘瘡様(varialoforme)胃炎（胃の状態）、潰瘍性大腸炎
（大腸の状態、および時には小腸の状態）、小児脂肪便症（小腸の状態）、限局
性回腸炎（末端回腸の限局性炎症状態）、消化性潰瘍形成（胃および十二指腸の
状態）および過敏性腸管症候群が含まれる胃腸管の状態； 熱病、疼痛； 例えば、Ｈelicobacter pyloriによる感染、または非ステロイド性抗炎症薬で
の処置から生ずる胃腸管への損傷；並びに 炎症と関連のある他の状態、特に、リン脂質、リポキシゲナーゼおよびシクロ
オキシゲナーゼ産物が一因となる状態； である。Conditions that may be specifically mentioned are: osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, urate arthritis and other arthritic conditions, inflammatory joints; eczema, psoriasis, dermatitis or other sunburn Inflammatory skin conditions; Inflammatory eye conditions including uveitis and conjunctivitis; Pulmonary disorders involving inflammation, such as asthma, bronchitis, pigeon lover disease, farmer's lung, acute respiratory failure syndrome, bacteremia, Endotoxemia (septic shock) and pancreatitis; aphthous ulcer, gingivitis, Crohn's disease (small bowel condition and sometimes also large bowel condition), atrophic gastritis and varialoforme gastritis (stomach condition), Ulcerative colitis (conditions of the large intestine and sometimes the small intestine), pediatric steatosis (conditions of the small intestine), localized ileitis (local inflammatory conditions of the terminal ileum), peptic ulceration (stomach and duodenal Gastrointestinal tract conditions, including illness and irritable bowel syndrome; fever, pain; damage to the gastrointestinal tract resulting from infection with, for example, Helicobacter pylori, or treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs; and inflammation Other conditions, especially those contributed by phospholipids, lipoxygenase and cyclooxygenase products.

【００５１】 上述の治療適応症に関して、投与する用量は、勿論、使用する化合物、投与方
法、および所望の処置で異なる。しかしながら、一般に、該化合物を動物の体重
（kg）あたり約０.１mg〜約２０mgの１日用量で投与する場合、好ましくは、１
日１回〜４回の分割用量で、または徐放性形態で与える場合に、満足な結果が得
られる。ヒトに関して、全１日用量は、７.０mg〜１４００mgの範囲内であり、
そして経口投与に適当な単位用量形態は、固体または液体の医薬希釈剤または担
体と混合した化合物を２.０mg〜１４００mg含んでなる。For the above-mentioned therapeutic indications, the dosage administered will, of course, vary with the compound employed, the mode of administration and the treatment desired. However, in general, when the compound is administered in a daily dose of about 0.1 mg to about 20 mg per kg body weight of the animal, it is preferred that
Satisfactory results have been obtained when given in divided doses once to four times daily or in sustained release form. For humans, the total daily dose is in the range of 7.0 mg to 1400 mg;
And suitable unit dosage forms for oral administration comprise 2.0 mg to 1400 mg of the compound in admixture with a solid or liquid pharmaceutical diluent or carrier.

【００５２】 本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしく
は互変異性体の局所投与も意図する。[0052] Topical administration of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, is also contemplated.

【００５３】 式Ｉの化合物は、単独で、または経腸、非経腸もしくは局所投与に適当な医薬
製剤の形態で使用することができる。The compounds of the formula I can be used alone or in the form of pharmaceutical preparations suitable for enteral, parenteral or topical administration.

【００５４】 例えば、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体との混合物で、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容され得る誘導体を含んでなる医薬組成物を提
供する。該組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像
異性体もしくは互変異性体を、好ましくは８０重量％未満、より好ましくは５０
重量％未満含んでなる。For example, in mixtures with pharmaceutically acceptable auxiliaries, diluents or carriers, the compounds of formula I
Or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. The composition comprises a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, preferably less than 80% by weight, more preferably less than 50% by weight.
By weight.

【００５５】 そのような補助剤、希釈剤および担体の例は、錠剤および糖衣錠剤に関して…
ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；カプセル剤に関して…酒石酸ま
たはラクトース；注射可能な溶液剤に関して…水、アルコール、グリセリン、植
物油；坐剤に関して…天然油もしくは硬化油またはワックスである。Examples of such auxiliaries, diluents and carriers are:
Lactose, starch, talc, stearic acid; for capsules ... tartaric acid or lactose; for injectable solutions ... water, alcohol, glycerin, vegetable oils; for suppositories ... natural or hardened oils or waxes.

【００５６】 食道投与に適当な形態での組成物には、錠剤、カプセル剤および糖衣錠剤が含
まれ；肺への投与に適当な形態での組成物には、エアゾール剤、特に加圧式エア
ゾール剤が含まれ；皮膚への投与に適当な形態での組成物には、クリーム剤、例
えば、水中油型エマルション剤または油中水型エマルション剤が含まれ；眼への
投与に適当な形態での組成物には、滴剤および軟膏剤が含まれる。Compositions suitable for esophageal administration include tablets, capsules and dragees; compositions suitable for pulmonary administration include aerosols, especially pressurized aerosols Compositions in a form suitable for administration to the skin include creams, such as oil-in-water or water-in-oil emulsions; compositions in a form suitable for administration to the eye. The compositions include drops and ointments.

【００５７】 本発明のさらなる態様では、上記の障害の処置方法であって、本明細書中に定
義する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もし
くは互変異性体を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のま
たさらなる態様では、上記の障害の処置を目的とした薬物の製造での、本明細書
中に定義する式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。In a further aspect of the invention, there is provided a method of treating the above-mentioned disorders, comprising a compound of formula (I) as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof. A method comprising administering a sex to a patient is provided. In a still further aspect of the invention there is provided the use of a compound of formula (I) as defined herein in the manufacture of a medicament for the treatment of the above disorders.

【００５８】 本発明を次の実施例により説明する。The present invention will be described by the following examples.

【００５９】 実施例１ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]−
ベンゾキサゾール−５−カルボン酸Example 1 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]-
Benzoxazole-5-carboxylic acid

【００６０】 ａ）(１,１−ジメチル)エチル ３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエート ＴＨＦ(１５０ml)中のＤＣＣ(３３.０ｇ)、(１,１−ジメチル)エチルアルコー
ル(３００ml)および３−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸(２７.５０ｇ)の混合
物をＤＭＡＰ(０.５ｇ)で処理して、２５℃で１８時間撹拌した。形成された固
体(ＤＣＵ)を濾過して取り除き、捨てた。濾液を酢酸エチルに溶解し、ヘキサン
を加えて、さらなるＤＣＵを沈殿させ、これを濾過により除去した。濾液を濃縮
して、ガム状物質とし、これをヘキサン：酢酸エチル(９：１、ｖ／ｖ)で溶出す
るシリカゲルカラムに通した。生成物(３.６５ｇ)を固体として単離した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２３９。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.６１(ｓ，９Ｈ)、１.１９(ｄ，１Ｈ)、８.
１７−８.２０(dd，１Ｈ)、８.７４(ｄ，１Ｈ)。A) (1,1-Dimethyl) ethyl 3-nitro-4-hydroxybenzoate DCC (33.0 g) in THF (150 ml), (1,1-dimethyl) ethyl alcohol (300 ml) and 3-nitro A mixture of -4-hydroxybenzoic acid (27.50 g) was treated with DMAP (0.5 g) and stirred at 25 ° C for 18 hours. The solid formed (DCU) was filtered off and discarded. The filtrate was dissolved in ethyl acetate and hexane was added to precipitate additional DCU, which was removed by filtration. The filtrate was concentrated to a gum which was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (9: 1, v / v). The product (3.65 g) was isolated as a solid. Mass spectrum: m / e 239. 1 H NMR, CDCl 3, d : 1.61 (s, 9H), 1.19 (d, 1H), 8.
17-8.20 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H).

【００６１】 ｂ）(１,１−ジメチル)エチル ３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート 酢酸エチル(１００ml)中の１ａから得られた生成物(３.２５ｇ)の溶液を１０
％ Ｐd／Ｃ(０.２５ｇ)で処理して、水素ガス雰囲気下に３バールで４時間撹拌
した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させて、必要な生成物(
２.８４ｇ)を固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２０９。１ Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｄ ： １.４９(ｓ，９Ｈ)、３.３８(bs，２Ｈ)
、４.７３(bs，１Ｈ)、６.６８(ｄ，１Ｈ)、７.０３−７.０６(dd，１Ｈ)、７.
１７(ｄ，１Ｈ)。B) (1,1-Dimethyl) ethyl 3-amino-4-hydroxybenzoate A solution of the product obtained from 1a (3.25 g) in ethyl acetate (100 ml) was added to 10
% Pd / C (0.25 g) and stirred under a hydrogen gas atmosphere at 3 bar for 4 hours. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated to give the required product (
2.84 g) was obtained as a solid. Mass spectrum: m / e 209. 1 H NMR, DMSO- D6, d : 1.49 (s, 9H), 3.38 (bs, 2H)
4.73 (bs, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.03-7.06 (dd, 1H), 7.
17 (d, 1H).

【００６２】 ｃ）５−フェニルペンチルメシラート ５−フェニルペンタノール(６.０ｇ)およびトリエチルアミン(５.６ml)を無水
ＴＨＦ(５０ml)に溶解して、−５℃まで冷却した。無水ＴＨＦ(２０ml)中の無水
メタンスルホン酸(６.７ｇ)の溶液を滴加した。その反応混合物を２５℃で３時
間撹拌した後、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ 塩酸、水、ブ
ラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、生成物(７.３ｇ)を油状物
質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３２６。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.４５(ｍ，２Ｈ)、１.６７(ｍ，４Ｈ)、１.７８(
ｍ，２Ｈ)、２.６３(ｔ，２Ｈ)、２.９８(ｓ，３Ｈ)、４.２４(ｔ，２Ｈ)、７.
１８(ｍ，３Ｈ)、７.２９(ｍ，２Ｈ)。C) 5-Phenylpentyl mesylate 5-phenylpentanol (6.0 g) and triethylamine (5.6 ml) were dissolved in anhydrous THF (50 ml) and cooled to -5 ° C. A solution of methanesulfonic anhydride (6.7 g) in anhydrous THF (20 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid, water, brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the product (7.3g) as an oil. Mass spectrum: m / e 326. NMR: CDCl 3 d: 1.45 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.78 (
m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 7.
18 (m, 3H), 7.29 (m, 2H).

【００６３】 ｄ）４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノール アセトニトリル中の５−フェニルペンチルメシラート(３５.３ｇ)、４−ヒド
ロキシチオフェノール(１８.９ｇ)、炭酸セシウム(４７.６ｇ)を還流温度で８時
間加熱した。次いで、その混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、油状物質を得た。これ
をヘキサン：酢酸エチル(５：１)で溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物
(３３ｇ)を白色の固体として得た。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.４３(ｍ，２Ｈ)、１.６０(ｍ，２Ｈ)、２.５９(
ｔ，２Ｈ)、２.８(ｔ，２Ｈ)、４.８３(ｓ，１Ｈ)、７.１７(ｍ，３Ｈ)、７.２
７(ｍ，２Ｈ)。D) 4- (5-phenylpentylthio) phenol 5-phenylpentyl mesylate (35.3 g), 4-hydroxythiophenol (18.9 g) and cesium carbonate (47.6 g) in acetonitrile are refluxed. Heated at temperature for 8 hours. Then the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4), and evaporated to give an oil. This was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1) to give the product.
(33 g) was obtained as a white solid. NMR: CDCl 3 d: 1.43 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.59 (
t, 2H), 2.8 (t, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.2
7 (m, 2H).

【００６４】 ｅ）２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]アセトニトリル アセトニトリル(５０ml)中の４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノール(２.
７３ｇ)、ブロモアセトニトリル(１.４４ｇ)および炭酸セシウム(４.８ｇ)を撹
拌しながら還流温度で４時間加熱した。その反応混合物を２５℃まで冷却し、２
Ｎ 塩酸(３００ml)に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物
を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、溶媒を減圧下に蒸発させて、
油状物質を得た。これをヘキサン：ジクロロメタン(１：１、ｖ／ｖ)で溶出する
シリカゲルカラムに通した。適当な画分を集め、蒸発させて、必要な生成物(２.
３９ｇ)を透明な無色の油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３１１。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４０−１.４８(ｍ，２Ｈ)、１.５７−１.６
７(ｍ，４Ｈ)、２.５９(ｔ，２Ｈ)、２.８４(ｔ，２Ｈ)、４.７３(ｓ，２Ｈ)、
６.９１(ｄ，２Ｈ)、７.１６(ｍ，３Ｈ)、７.３０(ｍ，２Ｈ)、７.３５(ｄ，２
Ｈ)。E) 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] acetonitrile 4- (5-phenylpentylthio) phenol (2.10) in acetonitrile (50 ml).
73 g), bromoacetonitrile (1.44 g) and cesium carbonate (4.8 g) were heated with stirring at reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C.,
Poured into N hydrochloric acid (300 ml) and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was evaporated under reduced pressure,
An oil was obtained. This was passed through a silica gel column eluted with hexane: dichloromethane (1: 1, v / v). The appropriate fractions are collected and evaporated to give the required product (2.
39 g) were obtained as a clear, colorless oil. Mass spectrum: m / e 311. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.40-1.48 (m, 2H), 1.57-1.1.6
7 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 4.73 (s, 2H),
6.91 (d, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.35 (d, 2
H).

【００６５】 ｆ）２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]アセトアルデヒド 無水トルエン(１０ml)中の２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]
アセトニトリル(２.０ｇ)の撹拌溶液を窒素雰囲気下に−４５℃まで冷却した。
トルエン中のＤibal−Ｈの１Ｍ 溶液(９.５ml)を滴加し、その結果得られた溶液
を１時間かけて０℃まで温めて、この温度でさらに１時間撹拌した。塩化アンモ
ニウムの飽和溶液(１５ml)、続いて、ジエチルエーテル(１５ml)を加えた。次い
で、水(２４ml)中の濃硫酸(６ml)の溶液を加えて、その混合物を２５℃で１８時
間撹拌した。その混合物を酢酸エチル(５００ml)に加え、分離させた有機相を水
、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、溶媒を蒸発させて、生成物(１.６
６ｇ)を黄色の油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３１４。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４３−１.４７(ｍ，２Ｈ)、１.５９−１.６
５(ｍ，４Ｈ)、２.５８(ｔ，２Ｈ)、２.８１(ｔ，２Ｈ)、４.５４(ｓ，２Ｈ)、
６.８２(ｄ，２Ｈ)、７.１６(ｍ，３Ｈ)、７.２６(ｍ，２Ｈ)、７.３６(ｄ，２
Ｈ)。F) 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] acetaldehyde 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] in anhydrous toluene (10 ml)
A stirred solution of acetonitrile (2.0 g) was cooled to -45 ° C under a nitrogen atmosphere.
A 1 M solution of Dibal-H in toluene (9.5 ml) was added dropwise, and the resulting solution was allowed to warm to 0 ° C over 1 hour and stirred at this temperature for an additional hour. A saturated solution of ammonium chloride (15 ml) was added, followed by diethyl ether (15 ml). Then a solution of concentrated sulfuric acid (6 ml) in water (24 ml) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. The mixture was added to ethyl acetate (500 ml), the separated organic phase was washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was evaporated, yielding the product (1.6)
6g) was obtained as a yellow oil. Mass spectrum: m / e 314. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.43-1.47 (m, 2H), 1.59-1.1.6
5 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 4.54 (s, 2H),
6.82 (d, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, 2H)
H).

【００６６】 ｇ）３−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−２− ヒドロキシプロピオニトリル ジクロロメタン(２０ml)中の２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキ
シ]アセトアルデヒド(１.５６ｇ)、アセトンシアノヒドリン(０.７ml)およびト
リエチルアミン(１滴)を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の
固体を得た。その固体をジクロロメタン：メタノール(５０：１、ｖ／ｖ)で溶出
するシリカゲルカラムに通した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、必要な生成
物(０.９５ｇ)を白色の固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４１−１.４８(ｍ，２Ｈ)、１.５８−１.６
５(ｍ，４Ｈ)、２.５９(ｔ，２Ｈ)、２.８３(ｔ，２Ｈ)、３.００(ｄ，１Ｈ)、
４.１８−４.２５(ｍ，２Ｈ)、４.７９−４.８４(ｍ，１Ｈ)、６.８７(ｄ，２Ｈ
)、７.１４−７.１９(ｍ，３Ｈ)、７.２５−７.３０(ｍ，２Ｈ)、７.３３(ｄ，
２Ｈ)。G) 3- [4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy] -2-hydroxypropionitrile 2- [4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy] acetaldehyde (1. 56 g), acetone cyanohydrin (0.7 ml) and triethylamine (one drop) were stirred at 25 ° C. for 18 hours. Evaporation of the solvent gave a yellow solid. The solid was passed through a silica gel column eluted with dichloromethane: methanol (50: 1, v / v). The appropriate fractions were combined and evaporated to give the required product (0.95g) as a white solid. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.41-1.48 (m, 2H), 1.58-1.6
5 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.00 (d, 1H),
4.18-4.25 (m, 2H), 4.79-4.84 (m, 1H), 6.87 (d, 2H)
), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.33 (d,
2H).

【００６７】 ｈ）３−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−２−ヒドロキシ−１− エトキシ−１−イミノプロパン 塩酸塩 クロロホルム(２５ml)中のエタノール(３.０ｇ)を０℃まで冷却して、窒素ガ
ス雰囲気下に撹拌した。塩化アセチル(４.１ｇ)を加えて、その混合物を０℃で
０.５時間撹拌した。３−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−２−
ヒドロキシプロピオニトリル(０.９４ｇ)を加え、その混合物を１時間かけて２
５℃まで温めて、この温度でさらに１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、必要
な生成物を白色の固体として得た（１）。これを次の段階で直接使用した。H) 3- [4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy] -2-hydroxy-1-ethoxy-1-iminopropane hydrochloride Ethanol (3.0 g) in chloroform (25 ml) was brought to 0 ° C. It was cooled and stirred under a nitrogen gas atmosphere. Acetyl chloride (4.1 g) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 0.5 hours. 3- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -2-
Hydroxypropionitrile (0.94 g) was added and the mixture was added over 2 hours over 2 hours.
Warmed to 5 ° C. and stirred at this temperature for a further 18 hours. Evaporation of the solvent gave the required product as a white solid (1). This was used directly in the next step.

【００６８】 ｉ）(１,１−ジメチル)エチル ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)− フェノキシ)−１−ヒドロキシエチル]ベンゾキサゾール−５− カルボキシレート アセトニトリル(３０ml)中の１ｈから得られた生成物(１.２６ｇ)および１ｂ
から得られた生成物(０.８５ｇ)を還流温度で６時間加熱した。その反応混合物
を２５℃まで冷却し、酢酸エチル(５００ml)に注ぎ入れ、水、ブラインで洗浄し
、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、ガム状物質を得た。これをヘキサン：酢
酸エチル(４：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物(１.２
０ｇ)を油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４０−１.４６(ｍ，２Ｈ)、１.５５−１.６
０(ｍ，４Ｈ)、１.６２(ｓ，９Ｈ)、２.５８(ｔ，２Ｈ)、２.８０(ｔ，２Ｈ)、
３.８０(ｄ，１Ｈ)、４.４４−４.５３(ｍ，２Ｈ)、５.３３−５.３８(ｍ，１Ｈ
)、６.８５(ｄ，２Ｈ)、７.１３−７.１９(ｍ，３Ｈ)、７.２５−７.２９(ｍ，
２Ｈ)、７.３１(ｄ，２Ｈ)、７.５５(ｄ，１Ｈ)、８.０５−８.０７(dd，１Ｈ)
、８.３９(ｄ，１Ｈ)。I) (1,1-dimethyl) ethyl 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) -phenoxy) -1-hydroxyethyl] benzoxazole-5-carboxylate in acetonitrile (30 ml) The product obtained from 1h of 1.26 g (1.26 g) and 1b
(0.85 g) was heated at reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., poured into ethyl acetate (500 ml), washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a gum. This was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (4: 1, v / v) to give the product (1.2).
Og) was obtained as an oil. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.40-1.46 (m, 2H), 1.55-1.6
0 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 2.58 (t, 2H), 2.80 (t, 2H),
3.80 (d, 1H), 4.44-4.53 (m, 2H), 5.33-5.38 (m, 1H
), 6.85 (d, 2H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.25-7.29 (m,
2H), 7.31 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.05-8.07 (dd, 1H)
8.39 (d, 1H).

【００６９】 ｊ）(１,１−ジメチル)エチル ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート １ｉから得られた生成物(０.５４ｇ、１mmol)をジクロロメタン(２５ml)に溶
解し、Ｄess−Ｍartin試薬(０.７５ｇ)で処理して、２５℃で４時間撹拌した。
その反応混合物を酢酸エチル(２００ml)と混合し、チオ硫酸ナトリウムの１０％
水溶液(３×２００ml)、ブラインで洗浄して、乾燥させた(ＭgＳＯ４)。溶媒を
蒸発させて、黄色のガム状物質を得た。これをヘキサン：酢酸エチル(９：１)で
溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物(０.２３ｇ)を黄色の固体として得
た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋ＮＨ４）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４１−１.４７(ｍ，２Ｈ)、１.５８−１.６
２(ｍ，４Ｈ)、１.６４(ｓ，９Ｈ)、２.５９(ｔ，２Ｈ)、２.８３(ｔ，２Ｈ)、
５.５５(ｓ，２Ｈ)、６.９５(ｄ，２Ｈ)、７.１５−７.１９(ｍ，３Ｈ)、７.２
３−７.３０(ｍ，２Ｈ)、７.３５(ｄ，２Ｈ)、７.７１(ｄ，１Ｈ)、８.２６(dd
，１Ｈ)、８.５７(ｄ，１Ｈ)。J) (1,1-Dimethyl) ethyl 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) -phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylate 1i. The product (0.54 g, 1 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 ml), treated with Dess-Martin reagent (0.75 g) and stirred at 25 ° C. for 4 hours.
The reaction mixture was mixed with ethyl acetate (200 ml) and 10% sodium thiosulfate was added.
Aqueous solution (3 × 200 ml), washed with brine and dried (MgSO 4 ). Evaporation of the solvent gave a yellow gum. This was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (9: 1) to give the product (0.23 g) as a yellow solid. Mass spectrum: m / e 550 (M + NH 4). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.41-1.47 (m, 2H), 1.58-1.6
2 (m, 4H), 1.64 (s, 9H), 2.59 (t, 2H), 2.83 (t, 2H),
5.55 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.2
3-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.26 (dd
, 1H), 8.57 (d, 1H).

【００７０】 ｋ）２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸 ギ酸(１０ml)およびジクロロメタン(５ml)中の１ｊから得られた生成物(０.２
ｇ)の溶液を２５℃で３時間撹拌した。トルエン(２０ml)を加えて、その混合物
を蒸発させた。この手順を２回繰り返して、黄色の固体を得、これをアセトニト
リルから再結晶化させて、必要な生成物(０.０９ｇ)を得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７４（Ｍ−Ｈ）。 融点 ： １４８−１４９℃。 Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５Ｓ 要求値 ： Ｃ ６８.２ Ｈ ５.３ Ｎ ３.０ Ｓ ６.７ ％。 実測値 ： Ｃ ６８.１ Ｈ ５.４ Ｎ ３.１ Ｓ ６.７ ％。K) 2- [2- (4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylic acid Obtained from formic acid (10 ml) and 1j in dichloromethane (5 ml). Product (0.2
The solution of g) was stirred at 25 ° C. for 3 hours. Toluene (20 ml) was added and the mixture was evaporated. This procedure was repeated twice to give a yellow solid, which was recrystallized from acetonitrile to give the required product (0.09 g). Mass spectrum: m / e 474 (M-H). Melting point: 148-149 [deg.] C. C 27 H 25 NO 5 S required value: C 68.2 H 5.3 N 3.0 S 6.7%. Found: C, 68.1H, 5.4N, 3.1S, 6.7%.

【００７１】 実施例２ １−メチル−２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１− オキソエチル]ベンゾイミダゾールExample 2 1-methyl-2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl] benzimidazole

【００７２】 ａ）２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]酢酸エチル ４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノール(２.０ｇ)をアセトニトリル(６０
ml)に溶解して、２−ブロモ酢酸エチル(１.２３ｇ)を加えた。その混合物を炭酸
セシウム(３.５８ｇ)で処理して、２５℃で１８時間撹拌した。水(５０ml)を加
えて、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、生成物(２.
３２ｇ)を固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.３０(ｔ，３Ｈ)、１.３８−１.４８(ｍ，２
Ｈ)、１.５６−１.６６(ｍ，４Ｈ)、２.５９(ｔ，２Ｈ)、２.８１(ｔ，２Ｈ)、
４.２７(ｑ，２Ｈ)、４.６０(ｓ，２Ｈ)、６.８４(ｄ，２Ｈ)、７.１４−７.２
０(dd，２Ｈ)、７.２５(ｍ，３Ｈ)、７.３２(ｄ，２Ｈ)。A) Ethyl 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] acetate 4- (5-phenylpentylthio) phenol (2.0 g) was added to acetonitrile (60
ml) and ethyl 2-bromoacetate (1.23 g) was added. The mixture was treated with cesium carbonate (3.58 g) and stirred at 25 ° C. for 18 hours. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. Saturated sodium bicarbonate extracts were combined, washed with water, brine, dried (MgSO 4), evaporated to give the product (2.
32g) was obtained as a solid. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.30 (t, 3H), 1.38-1.48 (m, 2
H), 1.56-1.66 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.81 (t, 2H),
4.27 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.14-7.2
0 (dd, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.32 (d, 2H).

【００７３】 ｂ）１−メチル−２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)− フェノキシ]−１−オキソエチル]ベンゾイミダゾール 無水ＴＨＦ(３０ml)中の１−メチルベンゾイミダゾール(０.２２３ｇ)の撹拌
溶液を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中の１.
６Ｍ、１.０６ml)を滴加して、その溶液を−６０℃以下で１５分間撹拌した。Ｔ
ＨＦ(１０ml)中の２ａで製造したエステル(０.６０ｇ)を５分かけて滴加して、
その反応物を−６０℃以下で０.５時間撹拌した。冷却装置を取り外して、その
反応物を周囲温度まで到達させた。ジエチルエーテル(１００ml)および２Ｎ 塩
酸(５０ml)を加えて、２層を分離させた。水層をエーテルで抽出し、合わせたエ
ーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、無
色の油状物質とした。その油状物質をヘキサン：酢酸エチル(４：１、ｖ／ｖ)で
溶出するシリカゲルカラムに通した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、白色の
固体を得、これをアセトニトリルから再結晶化させて、生成物(０.３５ｇ)を得
た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ９４−９５℃。 Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ 要求値 ： Ｃ ７２.９ Ｈ ６.４ Ｎ ６.３ Ｓ ７.２ ％。 実測値 ： Ｃ ７３.０ Ｈ ６.１ Ｎ ６.４ Ｓ ７.２ ％。B) 1-methyl-2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) -phenoxy] -1-oxoethyl] benzimidazole 1-methylbenzimidazole (0.223 g) in anhydrous THF (30 ml) ) Was cooled to −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. Butyl lithium (1 in hexane)
6M (1.06 ml) was added dropwise and the solution was stirred below -60 ° C for 15 minutes. T
The ester prepared in 2a (0.60 g) in HF (10 ml) was added dropwise over 5 minutes,
The reaction was stirred below -60 ° C for 0.5 hours. The cooling was removed and the reaction was allowed to reach ambient temperature. Diethyl ether (100 ml) and 2N hydrochloric acid (50 ml) were added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with ether, wash the combined ether extracts were washed with water, brine, dried (MgSO 4), evaporated to a colorless oil. The oil was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (4: 1, v / v). The appropriate fractions were combined and evaporated to give a white solid, which was recrystallized from acetonitrile to give the product (0.35g). Mass spectrum: m / e 445 (M + H). Melting point: 94-95C. C 27 H 28 N 2 O 2 S required value: C 72.9 H 6.4 N 6.3 S 7.2%. Found: C, 73.0 H, 6.1 N, 6.4 S, 7.2%.

【００７４】 実施例３ ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(５− フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾールExample 3 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole

【００７５】 ａ）５−(２−(ジメチル(１,１−ジメチルエチル)シリルオキシ)エチル)−４− メチルチアゾール ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルチアゾール(１５.０ｇ)をＤＭＦ(８
０ml)に溶解して、イミダゾール(７.１５ｇ)を加えた。その反応物を０℃まで冷
却して、ＤＭＦ(１００ml)中のt−ブチルジメチルシリルクロリド(１５.８ｇ)を
１時間かけて滴加した。その反応物を２５℃で１８時間撹拌し、水(１００ml)を
加えて、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(
ＭgＳＯ４)、蒸発させて、油状物質を得た。これをヘキサン：酢酸エチル(３：
２、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物(２３.７４ｇ)を無色
の油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.０１(ｓ，６Ｈ)、０.８７(ｓ，９Ｈ)、２.
３９(ｓ，３Ｈ)、２.９４(ｔ，２Ｈ)、３.７６(ｔ，２Ｈ)、８.５５(ｓ，１Ｈ)
。A) 5- (2- (dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy) ethyl) -4-methylthiazole 5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazole (15.0 g) was added to DMF ( 8
0 ml) and imidazole (7.15 g) was added. The reaction was cooled to 0 ° C. and t-butyldimethylsilyl chloride (15.8 g) in DMF (100 ml) was added dropwise over 1 hour. The reaction was stirred at 25 ° C. for 18 hours, water (100 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried (
MgSO 4 ) and evaporated to give an oil. Hexane: ethyl acetate (3:
Pass through a silica gel column eluted with (2, v / v) to give the product (23.74 g) as a colorless oil. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.01 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.
39 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 8.55 (s, 1H)
.

【００７６】 ｂ）５−(２−(ジメチル(１,１−ジメチルエチル)シリルオキシ)エチル)−４− メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]チアゾール 実施例２ｂに関して記載した手順を使用するが、１−メチルベンゾイミダゾー
ルの代わりに、実施例３ａで製造したチアゾール誘導体を使用して、必要な化合
物の油状物質としての製造を収率７９％で導いた。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.０２(ｓ，６Ｈ)、０.８８(ｓ，９Ｈ)、１.
４０−１.４８(ｍ，２Ｈ)、１.５６−１.６６(ｍ，４Ｈ)、２.４５(ｓ，３Ｈ)、
２.５９(ｔ，２Ｈ)、２.８１(ｔ，２Ｈ)、３.０２(ｔ，２Ｈ)、３.８３(ｔ，２
Ｈ)、５.４６(ｓ，２Ｈ)、６.９２(ｄ，２Ｈ)、７.１４−７.１９(dd，２Ｈ)、
７.２６(ｍ，３Ｈ)、７.３１(ｄ，２Ｈ)。B) 5- (2- (dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy) ethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl ] Thiazole The procedure described for Example 2b is used, but using the thiazole derivative prepared in Example 3a in place of 1-methylbenzimidazole, the preparation of the required compound as an oil is 79% yield. Led by. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.02 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.
40-1.48 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 2.45 (s, 3H),
2.59 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.83 (t, 2
H), 5.46 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.14-7.19 (dd, 2H),
7.26 (m, 3H), 7.31 (d, 2H).

【００７７】 ｃ）５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(５− フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール ３ｂで製造したシリルエーテル(０.６２ｇ)を無水ＴＨＦ(５ml)に溶解して、
ＴＨＦ(３.３ml)中のＴＢＡＦの１Ｍ 溶液で処理した。その混合物を２５℃で１
時間撹拌した。水(７０ml)を加えて、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、酢酸エチル：ヘキサン(１
：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通した。適当な画分を蒸発させて
、固体とし、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた(０.１２ｇ)。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ６８−６９℃。 Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ３Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６５.９ Ｈ ６.４ Ｎ ３.１ Ｓ １４.１ ％。 実測値 ： Ｃ ６５.９ Ｈ ６.５ Ｎ ３.２ Ｓ １４.４ ％。C) Silyl ether prepared with 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole 3b (0.1%). 62 g) in anhydrous THF (5 ml)
Treated with a 1 M solution of TBAF in THF (3.3 ml). The mixture is heated at 25 ° C for 1
Stirred for hours. Water (70 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ), evaporated and ethyl acetate: hexane (1
: 1, v / v). The appropriate fractions were evaporated to a solid, which was crystallized from ethyl acetate / hexane (0.12 g). Mass spectrum: m / e 456 (M + H). Melting point: 68-69C. C 25 H 29 NO 3 S 2 required value: C 65.9 H 6.4 N 3.1 S 14.1%. Found: C, 65.9 H, 6.5 N, 3.2 S, 14.4%.

【００７８】 実施例４ ６−メトキシ−２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１−
オキソエチル]ベンゾチアゾールExample 4 6-Methoxy-2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1-
Oxoethyl] benzothiazole

【００７９】 ａ）６−メトキシベンゾチアゾール ６−ヒドロキシベンゾチアゾール(０.２４６ｇ)を無水ＤＭＦ(２０ml)に溶解
して、水素化ナトリウム(６０％ 油中懸濁液、０.０７２ｇ)で処理した。その混
合物を２５℃で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル(０.２３ｇ)で処理して、１８時
間撹拌し続けた。その反応混合物を２Ｎ 塩酸(１００ml)に注ぎ入れて、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発
させて、生成物(０.２５ｇ)を油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ３.９０(ｓ，３Ｈ)、７.１１−７.１５(dd，１
Ｈ)、７.４０(ｄ，１Ｈ)、８.０１(ｄ，１Ｈ)、８.８３(ｓ，１Ｈ)。A) 6-Methoxybenzothiazole 6-Hydroxybenzothiazole (0.246 g) was dissolved in anhydrous DMF (20 ml) and treated with sodium hydride (60% suspension in oil, 0.072 g). . The mixture was stirred at 25 ° C. for 10 minutes, treated with methyl iodide (0.23 g) and kept stirring for 18 hours. The reaction mixture was poured into 2N hydrochloric acid (100 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4), and evaporated to give the product (0.25 g) as an oil. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 3.90 (s, 3H), 7.11-7.15 (dd, 1
H), 7.40 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).

【００８０】 ｂ）６−メトキシ−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]ベンゾチアゾール 実施例２ｂに関して記載した手順を使用するが、１−メチルベンゾイミダゾー
ルの代わりに、６−メトキシベンゾチアゾール（４ａ）を使用して、必要な化合
物の白色の固体としての製造を収率４８％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ８４−８６℃。 Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６７.９ Ｈ ５.３ Ｎ ２.９ Ｓ １３.４ ％。 実測値 ： Ｃ ６７.６ Ｈ ５.６ Ｎ ３.０ Ｓ １２.９ ％。B) 6-Methoxy-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) -phenoxy) -1-oxoethyl] benzothiazole Using the procedure described for Example 2b, but using 1-methylbenzo Using 6-methoxybenzothiazole (4a) instead of imidazole led to the preparation of the required compound as a white solid in 48% yield. Mass spectrum: m / e 478 (M + H). Melting point: 84-86 ° C. C 27 H 27 NO 3 S 2 required value: C 67.9 H 5.3 N 2.9 S 13.4%. Found: C, 67.6H, 5.6N, 3.0S, 12.9%.

【００８１】 実施例５ １−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]イミダゾールExample 5 1-Methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] imidazole

【００８２】 ａ）(１,１−ジメチル)エチル ２−[４−(フェニルペンチルチオ)フェノキシ]− アセテート 実施例２ａに関して記載した手順を使用するが、２−ブロモ酢酸エチルの代わ
りに、(１,１−ジメチル)エチル ２−ブロモアセテートを使用して、必要な生成
物を無色の油状物質として定量的収率で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４８(ｓ，９Ｈ)、１.３８−１.５１(ｍ，２
Ｈ)、１.５６−１.６６(ｍ，４Ｈ)、２.５９(ｔ，２Ｈ)、２.８１(ｔ，２Ｈ)、
４.４９(ｓ，２Ｈ)、６.８０−６.８５(ｄ，２Ｈ)、７.１５−７.２０(ｍ，３Ｈ
)、７.２４−７.２８(ｍ，２Ｈ)、７.２９−７.３３(ｄ，２Ｈ)。A) (1,1-Dimethyl) ethyl 2- [4- (phenylpentylthio) phenoxy] -acetate The procedure described for Example 2a is used, but instead of ethyl 2-bromoacetate, (1 The required product was obtained as a colorless oil in quantitative yield using (1,1-dimethyl) ethyl 2-bromoacetate. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.48 (s, 9H), 1.38-1.51 (m, 2
H), 1.56-1.66 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.81 (t, 2H),
4.49 (s, 2H), 6.80-6.85 (d, 2H), 7.15-7.20 (m, 3H
), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.29-7.33 (d, 2H).

【００８３】 ｂ）２−[４−(フェニルペンチルチオ)フェノキシ]酢酸 実施例５ａで製造したエステル(５.３３ｇ)をギ酸(２０ml)およびジクロロメ
タン(８０ml)の混合物に溶解して、２５℃で２４時間撹拌した。そのジクロロメ
タンを減圧下に蒸発させて、残留物を水(３０ml)で処理した。形成された白色の
沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥させて、生成物
(４.０８ｇ)を白色の固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.３８−１.４８(ｍ，２Ｈ)、１.４９−１.６
７(ｍ，４Ｈ)、２.５６−２.６２(ｔ，２Ｈ)、２.８０−２.８５(ｓ，２Ｈ)、４
.６６(ｔ，２Ｈ)、６.８３−６.８８(dd，２Ｈ)、７.１４−７.２０(ｍ，３Ｈ)
、７.２５−７.３０(ｍ，２Ｈ)、７.３０−７.３５(ｄ，２Ｈ)。B) 2- [4- (Phenylpentylthio) phenoxy] acetic acid The ester prepared in Example 5a (5.33 g) was dissolved in a mixture of formic acid (20 ml) and dichloromethane (80 ml), Stirred for 24 hours. The dichloromethane was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with water (30ml). The white precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried in a vacuum desiccator to give the product
(4.08 g) was obtained as a white solid. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.38-1.48 (m, 2H), 1.49-1.6
7 (m, 4H), 2.56-2.62 (t, 2H), 2.80-2.85 (s, 2H), 4
.66 (t, 2H), 6.83-6.88 (dd, 2H), 7.14-7.20 (m, 3H)
, 7.25-7.30 (m, 2H), 7.30-7.35 (d, 2H).

【００８４】 ｃ）Ｎ−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ピロリジン ２−[４−(フェニルペンチルチオ)フェノキシ]酢酸(４.０８ｇ)をＴＨＦ(５０
ml)に溶解して、０℃まで冷却した。１,１'−カルボニルジイミダゾール(２.２
０ｇ)を加えて、その溶液を０℃で１.５時間撹拌した。反応温度を５℃以下に保
ちながら、ＴＨＦ(１０ml)中のピロリジン(０.９７ｇ)を滴加した。次いで、氷
浴を取り外して、その反応物を２５℃で１.５時間撹拌した。酢酸エチル(２００
ml)を加えて、その混合物を２Ｎ 塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで
洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、ガム状物質とした。そのガム状物
質を酢酸エチル：ヘキサン(４：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通し
て、生成物(４.０６ｇ、８６％)を無色の油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）。 Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ２Ｓ 要求値 ： Ｃ ７２.０ Ｈ ７.６ Ｎ ３.７ Ｓ ８.３ ％。 実測値 ： Ｃ ７１.７ Ｈ ７.６ Ｎ ３.７ Ｓ ８.２ ％。C) N- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] pyrrolidine 2- [4- (phenylpentylthio) phenoxy] acetic acid (4.08 g) was added to THF (50).
ml) and cooled to 0 ° C. 1,1'-carbonyldiimidazole (2.2
0 g) was added and the solution was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. Pyrrolidine (0.97 g) in THF (10 ml) was added dropwise keeping the reaction temperature below 5 ° C. The ice bath was then removed and the reaction was stirred at 25 C for 1.5 hours. Ethyl acetate (200
ml) was added and the mixture was washed with 2N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to a gum. The gum was passed through a silica gel column eluted with ethyl acetate: hexane (4: 1, v / v) to give the product (4.06 g, 86%) as a colorless oil. Mass spectrum: m / e 384 (M + H). C 23 H 29 NO 2 S required value: C 72.0 H 7.6 N 3.7 S 8.3%. Found: C, 71.7 H, 7.6 N, 3.7 S, 8.2%.

【００８５】 ｄ）１−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]イミダゾール 無水ＴＨＦ(１０ml)中の１−メチルイミダゾール(０.１２ｇ)の撹拌溶液を窒
素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ、０
.９３ml)を滴加して、その溶液を−６０℃以下で１５分間撹拌した。温度を−６
０℃以下に保ちながら、ＴＨＦ(１０ml)中の５ｃで製造したアミド(０.５１５ｇ
)を５分かけて滴加した。その反応物を周囲温度まで到達させて、２５℃で０.５
時間撹拌した。ジエチルエーテル(２０ml)および２Ｎ 塩酸(５０ml)を加えて、
２層を分離させた。水層をエーテル(２×３０ml)で抽出し、合わせたエーテル抽
出物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、無色の油状物質とし、
これを放置して凝固させた(０.４６ｇ)。その固体を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶化させた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ７６−７７℃。 Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ 要求値 ： Ｃ ７０.０ Ｈ ６.６ Ｎ ７.１ Ｓ ８.１ ％。 実測値 ： Ｃ ６９.７ Ｈ ６.７ Ｎ ７.０ Ｓ ７.８ ％。D) 1-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) -phenoxy) -1-oxoethyl] imidazole 1-methylimidazole (0.12 g) in anhydrous THF (10 ml) The stirred solution was cooled to -78 C under a nitrogen atmosphere. Butyllithium (1.6M in hexane, 0
.93 ml) was added dropwise and the solution was stirred below -60 ° C for 15 minutes. Temperature -6
The amide prepared in 5c (0.515 g) in THF (10 ml), keeping below 0 ° C.
) Was added dropwise over 5 minutes. The reaction was allowed to reach ambient temperature and was
Stirred for hours. Diethyl ether (20 ml) and 2N hydrochloric acid (50 ml) were added,
The two layers were separated. The aqueous layer was extracted with ether (2 × 30 ml) and the combined ether extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and evaporated to a colorless oil,
This was left to solidify (0.46 g). The solid was recrystallized from ethyl acetate / hexane. Mass spectrum: m / e 395 (M + H). Melting point: 76-77 ° C. C 23 H 26 N 2 O 2 S required value: C 70.0 H 6.6 N 7.1 S 8.1%. Found: C, 69.7 H, 6.7 N, 7.0 S, 7.8%.

【００８６】 実施例６ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]−
ベンゾチアゾール 実施例５ｄに関して記載した手順を使用するが、１−メチルイミダゾールの代
わりに、ベンゾチアゾールを使用して、必要な化合物の白色の固体としての製造
を収率４３％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ９１−９２℃。 Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ２Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６９.８ Ｈ ５.６ Ｎ ３.１ Ｓ １４.３ ％。 実測値 ： Ｃ ６９.６ Ｈ ５.７ Ｎ ３.３ Ｓ １４.３ ％。Example 6 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]-
Benzothiazole Using the procedure described for Example 5d, but using benzothiazole instead of 1-methylimidazole, led to the preparation of the required compound as a white solid in 43% yield. Mass spectrum: m / e 448 (M + H). Melting point: 91-92 ° C. C 26 H 25 NO 2 S 2 required value: C 69.8 H 5.6 N 3.1 S 14.3%. Found: C, 69.6 H, 5.7 N, 3.3 S, 14.3%.

【００８７】 実施例７ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]−
チアゾール 実施例５ｄに関して記載した手順を使用するが、１−メチルイミダゾールの代
わりに、２−ブロモチアゾールを使用して、必要な化合物の白色の固体としての
製造を収率３４％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ７４−７５℃。 Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ２Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６６.５ Ｈ ５.８ Ｎ ３.５ Ｓ １６.１ ％。 実測値 ： Ｃ ６６.８ Ｈ ５.９ Ｎ ３.７ Ｓ １６.０ ％。Example 7 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]-
Thiazoles Using the procedure described for Example 5d, but using 2-bromothiazole instead of 1-methylimidazole, led to the preparation of the required compound as a white solid in 34% yield. Mass spectrum: m / e 398 (M + H). Melting point: 74-75 ° C. C 22 H 23 NO 2 S 2 required value: C 66.5 H 5.8 N 3.5 S 16.1%. Found: C, 66.8 H, 5.9 N, 3.7 S, 16.0%.

【００８８】 実施例８ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]−
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸 ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.４８３ｇ)を無水ＴＨＦ(３０ml)に溶
解して、窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの
１.６Ｍ 溶液(３.７ml)を滴加して、その反応混合物を−７０℃で０.５時間撹拌
した。無水ＴＨＦ(１０ml)中の実施例５ｃで製造したアミド(０.５１７ｇ)の溶
液を滴加して、その反応物をさらに０.７５時間撹拌した。冷却浴を取り外し、
その反応物を０℃まで温めて、塩化アンモニウムの飽和水溶液(５０ml)で処理し
た。その混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥
させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、粗製の生成物を固体として得た。これをヘキサ
ン：酢酸エチル(１：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物
(０.１５ｇ)を黄色の固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１）。 融点 ： １０７−１７１℃。 Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ４Ｓ 要求値 ： Ｃ ６６.０ Ｈ ５.１ Ｎ ２.９ Ｓ １３.０ ％。 実測値 ： Ｃ ６６.２ Ｈ ５.２ Ｎ ３.０ Ｓ １２.９ ％。Example 8 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]-
Benzothiazole-6-carboxylic acid Benzothiazole-6-carboxylic acid (0.483 g) was dissolved in anhydrous THF (30 ml) and cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere. A 1.6 M solution of butyllithium in hexane (3.7 ml) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -70 ° C for 0.5 hours. A solution of the amide prepared in Example 5c (0.517 g) in anhydrous THF (10 ml) was added dropwise and the reaction was stirred for an additional 0.75 h. Remove the cooling bath,
The reaction was warmed to 0 ° C. and treated with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the crude product as a solid. This was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (1: 1, v / v) to give the product.
(0.15 g) was obtained as a yellow solid. Mass spectrum: m / e 492 (M + 1). Melting point: 107-171 ° C. C 27 H 25 NO 4 S demand value: C 66.0 H 5.1 N 2.9 S 13.0%. Found: C, 66.2 H, 5.2 N, 3.0 S, 12.9%.

【００８９】 実施例９ ４−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]チアゾール−５−カルボン酸Example 9 4-Methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole-5-carboxylic acid

【００９０】 ａ）２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル アセトニトリル(１００ml)中の(１,１−ジメチル)エタン−２−ニトライト(２
.５ml)の溶液を氷浴中で冷却して、臭化トリメチルシリル(２.８ml)の滴加で処
理した。添加が完了した後、その混合物を０℃で２０分間撹拌した。温度を０℃
で維持しながら、アセトニトリル(７５ml)および酢酸エチル(２５ml)の混合物に
溶解した２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル(２.０ｇ)
を４０分かけて滴加した。冷却浴を取り外して、その混合物を２５℃で１８時間
撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル：ヘキサン(２：１)で溶
出するシリカゲルカラムに通して、生成物(１.８８ｇ)を橙赤色の油状物質とし
て得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２５０／２５２（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.３６(ｔ，３Ｈ)、２.７１(ｓ，３Ｈ)、４.
３３(ｑ，２Ｈ)。A) Ethyl 2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxylate (1,1-dimethyl) ethane-2-nitrite (2) in acetonitrile (100 ml)
(0.5 ml) was cooled in an ice bath and treated dropwise with trimethylsilyl bromide (2.8 ml). After the addition was complete, the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. Temperature 0 ° C
Ethyl 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxylate (2.0 g) dissolved in a mixture of acetonitrile (75 ml) and ethyl acetate (25 ml), maintaining
Was added dropwise over 40 minutes. The cooling bath was removed and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was passed through a silica gel column eluted with ethyl acetate: hexane (2: 1) to give the product (1.88 g) as an orange oil. Mass spectrum: m / e 250/252 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.36 (t, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.
33 (q, 2H).

【００９１】 ｂ）２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 ９ａで製造したチアゾール(１.８８ｇ)をＴＨＦ(４０ml)および水(１０ml)の
混合物に溶解した。水酸化リチウム 一水和物(１.５８ｇ)を加えて、その混合物
を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を２Ｎ 塩酸に注ぎ入れ
て、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ ４ )、蒸発させて、生成物(１.６４ｇ)を白色の固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２９３／２９５（ＴＭＳ−エステル）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｄ ： ２.６０(ｓ，３Ｈ)。B) 2-Bromo-4-methylthiazole-5-carboxylic acid A thiazole prepared with 9a (1.88 g) was treated with THF (40 ml) and water (10 ml).
Dissolved in the mixture. Lithium hydroxide monohydrate (1.58 g) was added and the mixture
Was stirred at 25 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was then poured into 2N hydrochloric acid
And extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, brine, dried (MgSO 4) 4 ), And evaporated to give the product (1.64 g) as a white solid. Mass spectrum: m / e 293/295 (TMS-ester).1 H NMR, DMSO-D6, D: 2.60 (s, 3H).

【００９２】 ｃ）４−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール−５−カルボン酸 実施例８に関して記載した手順を使用するが、ベンゾチアゾール−６−カルボ
ン酸の代わりに、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し
て、必要な化合物の白色の固体としての製造を収率７１％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１）。 融点 ： １４２−３℃。 Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６３.３ Ｈ ５.５ Ｎ ３.１ Ｓ １４.１ ％。 実測値 ： Ｃ ６３.０ Ｈ ５.４ Ｎ ３.２ Ｓ １３.８ ％。C) 4-Methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) -phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole-5-carboxylic acid Using the procedure described for Example 8, Using 2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxylic acid instead of benzothiazole-6-carboxylic acid led to the preparation of the required compound as a white solid in 71% yield. Mass spectrum: m / e 456 (M + 1). Melting point: 142-3 [deg.] C. C 24 H 25 NO 4 S 2 required value: C 63.3 H 5.5 N 3.1 S 14.1%. Found: C, 63.0 H, 5.4 N, 3.2 S, 13.8%.

【００９３】 実施例１０ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 10 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【００９４】 ａ）５−ブロモ−６−オキソヘプタン酸メチル 無水アセトニトリル(５０ml)中の６−オキソヘプタン酸メチル(５.２２ｇ)を
、ＴＭＳＢr(５.０５ｇ)の徐々の添加、続いて、ＤＭＳＯ(２.５８ｇ)の徐々の
添加で処理した。添加の間、氷浴中で冷却することにより、反応温度を２０℃以
下に保った。次いで、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水に注ぎ入れて
、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｍg
ＳＯ４)、蒸発させて、油状物質とし、これをヘキサン：酢酸エチル(５：１、ｖ
／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。適当な画分を蒸発させて、
生成物(４.０ｇ)を透明な油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２３６／２３８。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.６−２.２(ｍ，４Ｈ)、２.３６(ｓ，３Ｈ)
、２.３８(ｔ，２Ｈ)、３.７(ｓ，３Ｈ)、４.２４(dd，１Ｈ)。A) Methyl 5-bromo-6-oxoheptanoate Methyl 6-oxoheptanoate (5.22 g) in anhydrous acetonitrile (50 ml) was added slowly with TMSBr (5.05 g), followed by DMSO (2.58 g). During the addition, the reaction temperature was kept below 20 ° C. by cooling in an ice bath. The mixture was then stirred at ambient temperature for 18 hours, poured into water and extracted with ether. The ether extract was washed with water, brine, dried (Mg
SO 4 ), evaporated to an oil which was hexane: ethyl acetate (5: 1, v
/ V). Evaporate the appropriate fractions,
The product (4.0 g) was obtained as a clear oil. Mass spectrum: m / e 236/238. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.6-2.2 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
, 2.38 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H).

【００９５】 ｂ）４−(２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル)ブタン酸メチル 臭化水素酸塩 ５−ブロモ−６−オキソヘプタン酸メチル(１.１６ｇ)をエタノール(５０ml)
に溶解して、チオ尿素(０.３７３ｇ)で処理した。その混合物を還流温度で４時
間加熱し、溶媒を減圧下に除去して、生成物(１.４４ｇ)を白色の固体として得
た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２１４。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.８１−１.９１(ｍ，２Ｈ)、２.２０(ｓ，３
Ｈ)、２.３６(ｔ，２Ｈ)、２.６０(ｔ，２Ｈ)、３.６９(ｓ，３Ｈ)、８.８０(bs
，３Ｈ)。B) Methyl 4- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) butanoate Hydrobromide Methyl 5-bromo-6-oxoheptanoate (1.16 g) in ethanol (50 ml)
And treated with thiourea (0.373 g). The mixture was heated at reflux for 4 hours and the solvent was removed under reduced pressure to give the product (1.44g) as a white solid. Mass spectrum: m / e 214. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.81-1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 3
H), 2.36 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 8.80 (bs)
, 3H).

【００９６】 ｃ）４−(２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−イル)ブタン酸メチル １０ｂで製造した２−アミノチアゾール誘導体を用い、９ａに記載した手順を
使用して、必要な生成物を橙赤色の油状物質として収率３３％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２７７／２７９。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.８７−１.９８(ｍ，２Ｈ)、２.３１(ｓ，３
Ｈ)、２.３６(ｔ，２Ｈ)、２.７５(ｔ，２Ｈ)、３.６７(ｓ，３Ｈ)。C) Methyl 4- (2-bromo-4-methylthiazol-5-yl) butanoate Using the 2-aminothiazole derivative prepared with 10b and using the procedure described in 9a, the required product is obtained. As an orange-red oil in 33% yield. Mass spectrum: m / e 277/279. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.87-1.98 (m, 2H), 2.31 (s, 3
H), 2.36 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.67 (s, 3H).

【００９７】 ｄ）４−(２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−イル)ブタン酸 １０ｃで製造した２−ブロモチアゾール誘導体を用い、９ｂに記載した手順を
使用して、必要な生成物を白色の固体として収率７３％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２６４／２６６（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.８８−１.９８(ｍ，２Ｈ)、２.３２(ｓ，３
Ｈ)、２.４２(ｔ，２Ｈ)、２.７８(ｔ，２Ｈ)。D) 4- (2-Bromo-4-methylthiazol-5-yl) butanoic acid Using the 2-bromothiazole derivative prepared with 10c and using the procedure described in 9b, the required product is obtained. Derived as a white solid in 73% yield. Mass spectrum: m / e 264/266 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.88-1.98 (m, 2H), 2.32 (s, 3
H), 2.42 (t, 2H), 2.78 (t, 2H).

【００９８】 ｅ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 実施例８に関して記載した手順を使用するが、ベンゾチアゾール−６−カルボ
ン酸の代わりに、４−(２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−イル)ブタン酸
を使用して、必要な化合物の白色の固体としての製造を収率３３％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１）。 融点 ： ９７−９８℃。 Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６５.２ Ｈ ６.３ Ｎ ２.８ Ｓ １２.９ ％。 実測値 ： Ｃ ６５.２ Ｈ ６.４ Ｎ ２.８ Ｓ １２.７ ％。E) 4- [2- (2- (4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid The procedure described for Example 8 was followed. Used, but using 4- (2-bromo-4-methylthiazol-5-yl) butanoic acid instead of benzothiazole-6-carboxylic acid to afford the preparation of the required compound as a white solid. Led at a rate of 33%. Mass spectrum: m / e 498 (M + 1). Melting point: 97-98C. C 27 H 31 NO 4 S 2 required value: C 65.2 H 6.3 N 2.8 S 12.9%. Found: C, 65.2H, 6.4N, 2.8S, 12.7%.

【００９９】 実施例１１ ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]チアゾールExample 11 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole

【０１００】 ａ）４−[３,５−ジクロロベンジルオキシ]フェノール キノール(４.９ｇ)を無水ＤＭＦ(１００ml)に溶解して、炭酸セシウム(１４.
６ｇ)で処理した。３,５−ジクロロベンジルクロリド(２.９ｇ)を加えて、その
混合物を２５℃で７２時間撹拌した。その混合物を２Ｎ 塩酸(２５０ml)に注ぎ
入れて、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｍg
ＳＯ４)、蒸発させて、残留物をヘキサン：酢酸エチル(５：１、ｖ／ｖ)で溶出
するシリカゲルカラムに通した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、生成物(２.
４１ｇ)を白色の固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２６８／２７０／２７２。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ４.５５(ｓ，１Ｈ)、４.９５(ｓ，２Ｈ)、６.
７５−６.８５(ｍ，４Ｈ)、７.３１(ｓ，３Ｈ)。A) 4- [3,5-Dichlorobenzyloxy] phenol quinol (4.9 g) was dissolved in anhydrous DMF (100 ml) and cesium carbonate (14.
6g). 3,5-Dichlorobenzyl chloride (2.9 g) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 72 hours. The mixture was poured into 2N hydrochloric acid (250 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, brine, dried (Mg
SO 4 ), evaporated and the residue passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1, v / v). The appropriate fractions are combined, evaporated and the product (2.
41 g) was obtained as a white solid. Mass spectrum: m / e 268/270/272. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 4.55 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.
75-6.85 (m, 4H), 7.31 (s, 3H).

【０１０１】 ｂ）２−[４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ]酢酸エチル 実施例２ａに記載した手順を２−ブロモ酢酸エチルおよび４−(３,５−ジクロ
ロベンジルオキシ)フェノールで使用して、生成物を白色の固体として収率９８
％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３５４／３５６／３５８。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.３０(ｔ，３Ｈ)、４.３(ｑ，２Ｈ)、４.５
８(ｓ，２Ｈ)、４.９６(ｓ，２Ｈ)、６.８９(ｓ，４Ｈ)、７.３１(ｓ，３Ｈ)。B) Ethyl 2- [4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy] acetate The procedure described in Example 2a was followed with ethyl 2-bromoacetate and 4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenol. The product was used as a white solid in 98% yield.
%. Mass spectrum: m / e 354/356/358. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.30 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 4.5
8 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.89 (s, 4H), 7.31 (s, 3H).

【０１０２】 ｃ）２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]チアゾール 実施例２ｂに記載した手順を２−ブロモチアゾールおよび２−[４−(３,５−
ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ]酢酸エチルで使用して、生成物を白色の固
体として収率３２％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３９４／３９６／３９８（Ｍ＋１）。 融点 ： １１６−１１８℃。 Ｃ１８Ｈ１３Ｃl２ＮＯ３Ｓ 要求値 ： Ｃ ５４.８ Ｈ ３.３ Ｎ ３.６ Ｓ ８.１ ％。 実測値 ： Ｃ ５４.９ Ｈ ３.３ Ｎ ３.８ Ｓ ７.９ ％。C) 2- [2- (4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole The procedure described in Example 2b was followed by using 2-bromothiazole and 2- [4- (3 , 5-
The product was obtained as a white solid in 32% yield using ethyl dichlorobenzyloxy) phenoxy] acetate. Mass spectrum: m / e 394/396/398 (M + 1). Melting point: 116-118 ° C. C 18 H 13 Cl 2 NO 3 S demand value: C 54.8 H 3.3 N 3.6 S 8.1%. Found: C 54.9 H 3.3 N 3.8 S 7.9%.

【０１０３】 実施例１２ ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５− ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾールExample 12 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole

【０１０４】 ａ）５−(２−(ジメチル(１,１−ジメチルエチル)シリルオキシ)エチル)−４− メチル−２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール 実施例２ｂに記載した手順を３ａで製造したチアゾールおよび２−[４−(３,
５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ]酢酸エチルで使用して、生成物を黄色
のガム状物質として収率３２％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５６６／５６８／５７０（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.０２(ｓ，６Ｈ)、０.８８(ｓ，９Ｈ)、２.
４４(ｓ，３Ｈ)、３.０２(ｔ，２Ｈ)、３.８２(ｔ，２Ｈ)、４.９５(ｓ，２Ｈ)
、５.４３(ｓ，２Ｈ)、６.８−７.０(ｍ，４Ｈ)、７.３１(ｓ，３Ｈ)。A) 5- (2- (dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy) ethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) -phenoxy)- 1-oxoethyl] thiazole The thiazole prepared according to 3a following the procedure described in Example 2b and 2- [4- (3,
The product was obtained as a yellow gum in 32% yield using ethyl 5-dichlorobenzyloxy) phenoxy] acetate. Mass spectrum: m / e 566/568/570 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.02 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.
44 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.95 (s, 2H)
, 5.43 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.31 (s, 3H).

【０１０５】 ｂ）５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５− ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール １２ａから得られた生成物(０.３６ｇ)をエタノール(１０ml)に溶解し、p−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム(０.０８ｇ)および水(０.２５ml)で処理して、そ
の反応物を６０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残留物を酢酸
エチル(１００ml)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(ＭgＳＯ４)、
蒸発させた。残留物を酢酸エチル：ヘキサン(１：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカ
ゲルカラムに通すことにより精製して、生成物を白色の固体として得、これを酢
酸エチル／ヘキサンから結晶化させた(０.１８ｇ)。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４５２／４５４／４５６（Ｍ＋１）。 融点 ： １１５−１１６℃。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.６４(bs，１Ｈ)、２.４５(ｓ，３Ｈ)、３.
０８(ｔ，２Ｈ)、３.９１(ｍ，２Ｈ)、４.９６(ｓ，２Ｈ)、５.４３(ｓ，２Ｈ)
、６.８−７.０(ｍ，４Ｈ)、７.３１(ｓ，３Ｈ)。B) product obtained from 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole 12a (0.36 g) was dissolved in ethanol (10 ml), treated with pyridinium p-toluenesulfonate (0.08 g) and water (0.25 ml) and the reaction was heated at 60 ° C. for 8 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with water, brine, dried (MgSO 4),
Evaporated. The residue was purified by passing through a silica gel column eluted with ethyl acetate: hexane (1: 1, v / v) to give the product as a white solid, which was crystallized from ethyl acetate / hexane ( 0.18g). Mass spectrum: m / e 452/454/456 (M + 1). Melting point: 115-116 [deg.] C. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.64 (bs, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.
08 (t, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.43 (s, 2H)
6.8-7.0 (m, 4H), 7.31 (s, 3H).

【０１０６】 実施例１３ ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４− (デシルスルホニル)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾールExample 13 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (decylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole

【０１０７】 ａ）４−(デシルチオ)フェノール アセトニトリル(１００ml)中の臭化デシル(１１.５ml)および４−ヒドロキシ
チオフェノール(７ｇ)の溶液を炭酸セシウム(１８ｇ)で処理して、２５℃で１８
時間撹拌した。その反応物を２Ｎ 塩酸(５００ml)に注ぎ入れて、生成物を酢酸
エチルへと抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、
減圧下に蒸発させて、生成物を固体(１２.５ｇ)として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２６６。 融点 ： ８１−８２℃。 Ｃ１６Ｈ２６ＯＳ 要求値 ： Ｃ ７２.１ Ｈ ９.８ Ｎ １２.０ ％。 実測値 ： Ｃ ７２.２ Ｈ ９.９ Ｎ １２.１ ％。A) 4- (decylthio) phenol A solution of decyl bromide (11.5 ml) and 4-hydroxythiophenol (7 g) in acetonitrile (100 ml) was treated with cesium carbonate (18 g) at 25 ° C. 18
Stirred for hours. The reaction was poured into 2N hydrochloric acid (500 ml) and the product was extracted into ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4),
Evaporation under reduced pressure gave the product as a solid (12.5 g). Mass spectrum: m / e 266. Melting point: 81-82 [deg.] C. C 16 H 26 OS required: C 72.1 H 9.8 N 12.0%. Found: C, 72.2 H, 9.9 N, 12.1%.

【０１０８】 ｂ）４−(デシルスルホニル)フェノール ４−(デシルチオ)フェノール(５.３１ｇ)をアセトン(５００ml)に溶解した。
水(１００ml)を加えて、その溶液を氷浴中で冷却した。オキソン(１５ｇ)を加え
、その氷浴を取り外して、その混合物を２５℃で１８時間撹拌した。メタ重亜硫
酸ナトリウムの１０％ 水溶液(１Ｌ)を加えて、その混合物をさらに１時間撹拌
した。その混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾
燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、透明な油状物質を得た(５.６５ｇ)。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２９７（Ｍ−１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.８７(ｔ，３Ｈ)、１.２−１.３(ｍ，１２Ｈ
)、１.３５(ｍ，２Ｈ)、１.６７(ｍ，２Ｈ)、３.０６(ｍ，２Ｈ)、６.５６(bs，
１Ｈ)、６.９６(ｄ，２Ｈ)、７.７５(ｄ，２Ｈ)。B) 4- (decylsulfonyl) phenol 4- (decylthio) phenol (5.31 g) was dissolved in acetone (500 ml).
Water (100 ml) was added and the solution was cooled in an ice bath. Oxone (15 g) was added, the ice bath was removed and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. A 10% aqueous solution of sodium metabisulfite (1 L) was added and the mixture was stirred for another hour. And the mixture extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4), evaporated to give a clear oil (5.65 g). Mass spectrum: m / e 297 (M-1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.87 (t, 3H), 1.2-1.3 (m, 12H
), 1.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 6.56 (bs,
1H), 6.96 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).

【０１０９】 ｃ）２−[４−(デシルスルホニル)フェノキシ]酢酸エチル 実施例２ａに記載した手順を２−ブロモ酢酸エチルおよび４−(デシルスルホ
ニル)フェノールで使用して、必要な生成物を白色の固体として収率７８％で得
た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.８７(ｔ，３Ｈ)、１.２３(ｍ，１４Ｈ)、１
.３１(ｔ，３Ｈ)、１.６４−１.７４(ｍ，２Ｈ)、３.０２−３.０７(ｍ，２Ｈ)
、４.２９(ｑ，２Ｈ)、４.７０(ｓ，２Ｈ)、７.００−７.０４(ｄ，２Ｈ)、７.
８２−７.８６(ｄ，２Ｈ)。C) Ethyl 2- [4- (decylsulfonyl) phenoxy] acetate Using the procedure described in Example 2a with ethyl 2-bromoacetate and 4- (decylsulfonyl) phenol, the required product is white. As a solid in 78% yield. Mass spectrum: m / e 385 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.87 (t, 3H), 1.23 (m, 14H), 1
.31 (t, 3H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H)
, 4.29 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.00-7.04 (d, 2H), 7.
82-7.86 (d, 2H).

【０１１０】 ｄ）５−(２−(ジメチル(１,１−ジメチルエチル)シリルオキシ)エチル)−４− メチル−２−[２−(４−(デシルスルホニル)フェノキシ)−１− オキソエチル]チアゾール 実施例２ｂに記載した手順を３ａで製造したチアゾールおよび２−[４−(デシ
ルスルホニル)フェノキシ]酢酸エチルで使用して、生成物を無色のガム状物質と
して収率２０％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.０２(ｓ，６Ｈ)、０.８７(ｓ，１２Ｈ)、１
.２−１.３(ｍ，１２Ｈ)、１.３５(ｍ，２Ｈ)、１.６９(ｍ，２Ｈ)、２.４６(ｓ
，３Ｈ)、３.０５(ｍ，４Ｈ)、３.８４(ｔ，２Ｈ)、５.５７(ｓ，２Ｈ)、７.０
７(ｄ，２Ｈ)、７.８３(ｄ，２Ｈ)。D) 5- (2- (Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy) ethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (decylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole Using the procedure described in Example 2b with the thiazole prepared in 3a and ethyl 2- [4- (decylsulfonyl) phenoxy] acetate, the product was obtained as a colorless gum in 20% yield. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.02 (s, 6H), 0.87 (s, 12H), 1
0.2-1.3 (m, 12H), 1.35 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.46 (s
, 3H), 3.05 (m, 4H), 3.84 (t, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.0
7 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).

【０１１１】 ｅ）５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４− (デシルスルホニル)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール 実施例１２ｂに記載した手順を１３ｄの生成物で使用して、生成物を白色の固
体として得、これを一水和物として分析した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋１）。 融点 ： ５３−５５℃。 Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ５Ｓ２・Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ５７.７ Ｈ ７.５ Ｎ ２.８ Ｓ １２.８ ％。 実測値 ： Ｃ ５７.９ Ｈ ７.４ Ｎ ２.８ Ｓ １２.７ ％。E) 5- (2-Hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (decylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole The procedure described in Example 12b is followed by the product of 13d. The product was obtained as a white solid, which was analyzed as a monohydrate. Mass spectrum: m / e 482 (M + 1). Melting point: 53-55 [deg.] C. C 24 H 35 NO 5 S 2 · H 2 O request value: C 57.7 H 7.5 N 2.8 S 12.8%. Found: C, 57.9 H 7.4 N 2.8 S, 12.7%.

【０１１２】 実施例１４ ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(ベンジルオキシ)−
フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾールExample 14 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzyloxy)-
Phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole

【０１１３】 ａ）２−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]酢酸エチル 実施例２ａに記載した手順を２−ブロモ酢酸エチルおよび４−(ベンジルオキ
シ)フェノールで使用して、必要な生成物を白色の固体として収率７８％で得た
。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２８６。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２９(ｔ，３Ｈ)、４.２６(ｑ，２Ｈ)、４.
５６(ｓ，２Ｈ)、５.０１(ｓ，２Ｈ)、６.８４−６.９２(ｍ，４Ｈ)、７.２９−
７.４４(ｍ，５Ｈ)。A) Ethyl 2- [4- (benzyloxy) phenoxy] acetate Using the procedure described in Example 2a with ethyl 2-bromoacetate and 4- (benzyloxy) phenol, the required product was white. As a solid in 78% yield. Mass spectrum: m / e 286. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.29 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.
56 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.84-6.92 (m, 4H), 7.29-
7.44 (m, 5H).

【０１１４】 ｂ）５−(２−(ジメチル(１,１−ジメチルエチル)シリルオキシ)エチル)−４− メチル−２−[２−(４−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]チアゾール 実施例２ｂに記載した手順を３ａで製造したチオゾールおよび２−[４−(ベン
ジルオキシ)フェノキシ]酢酸エチルで使用して、生成物を淡黄色のガム状物質と
して収率６７％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.０２(ｓ，６Ｈ)、０.８７(ｓ，９Ｈ)、２.
４４(ｓ，３Ｈ)、３.０１(ｔ，２Ｈ)、３.８２(ｔ，２Ｈ)、５.０１(ｓ，２Ｈ)
、５.４２(ｓ，２Ｈ)、６.８−７.０(ｍ，４Ｈ)、７.３−７.５(ｍ，５Ｈ)。B) 5- (2- (dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy) ethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole Using the procedure described in Example 2b with the thiozole prepared in 3a and ethyl 2- [4- (benzyloxy) phenoxy] acetate, the product was obtained as a pale yellow gum in 67% yield. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.02 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.
44 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 5.01 (s, 2H)
5.42 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 5H).

【０１１５】 ｃ）５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４− (ベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール 実施例１２ｂに記載した手順を１４ｂの生成物で使用して、生成物を白色の固
体として収率６４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋１）。 融点 ： １０９−１１０℃。 Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４Ｓ 要求値 ： Ｃ ６５.８ Ｈ ５.５ Ｎ ３.７ Ｓ ８.４ ％。 実測値 ： Ｃ ６６.２ Ｈ ５.６ Ｎ ３.８ Ｓ ８.４ ％。C) 5- (2-Hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole The procedure described in Example 12b was followed to give the product of 14b. The product was obtained as a white solid in 64% yield. Mass spectrum: m / e 384 (M + 1). Melting point: 109-110 ° C. C 21 H 21 NO 4 S demand value: C 65.8 H 5.5 N 3.7 S 8.4%. Found: C, 66.2H, 5.6N, 3.8S, 8.4%.

【０１１６】 実施例１５ ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(ベンジルチオ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾールExample 15 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzylthio) -phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole

【０１１７】 ａ）４−(ベンジルチオ)フェノール 実施例１３ａに記載した手順を４−ヒドロキシチオフェノールおよび塩化ベン
ジルで使用して、必要な生成物を白色の固体として収率４８％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２１５（Ｍ−１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ３.９７(ｓ，２Ｈ)、４.９２(ｓ，１Ｈ)、６.
７３(ｄ，２Ｈ)、７.２５(ｍ，７Ｈ)。A) 4- (Benzylthio) phenol Using the procedure described in Example 13a with 4-hydroxythiophenol and benzyl chloride, the required product was obtained as a white solid in 48% yield. Mass spectrum: m / e 215 (M-1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 3.97 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 6.
73 (d, 2H), 7.25 (m, 7H).

【０１１８】 ｂ）２−[４−(ベンジルチオ)フェノキシ]酢酸エチル 実施例２ａに記載した手順を２−ブロモ酢酸エチルおよび４−(ベンジルチオ)
フェノールで使用して、必要な生成物を白色の固体として収率９０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３０２（Ｍ＋）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２９(ｔ，３Ｈ)、３.９９(ｓ，２Ｈ)、４.
２６(ｑ，２Ｈ)、４.５８(ｓ，２Ｈ)、６.８(ｄ，２Ｈ)、７.２５(ｍ，７Ｈ)。B) Ethyl 2- [4- (benzylthio) phenoxy] acetate The procedure described in Example 2a was followed by ethyl 2-bromoacetate and 4- (benzylthio) acetate.
Used with phenol, the required product was obtained as a white solid in 90% yield. Mass spectrum: m / e 302 (M +). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.29 (t, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.
26 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.25 (m, 7H).

【０１１９】 ｃ）５−(２−(ジメチル(１,１−ジメチルエチル)シリルオキシ)エチル)−４− メチル−２−[２−(４−(ベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]− チアゾール 実施例２ｂに記載した手順を３ａで製造したチアゾールおよび２−[４−(ベン
ジルチオ)フェノキシ]酢酸エチルで使用して、生成物を黄橙色のガム状物質とし
て収率９５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５１４（Ｍ＋）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.０５(ｓ，６Ｈ)、０.８８(ｓ，９Ｈ)、２.
４５(ｓ，３Ｈ)、３.０(ｔ，２Ｈ)、３.８３(ｔ，２Ｈ)、３.９９(ｓ，２Ｈ)、
５.４４(ｓ，２Ｈ)、６.８８(ｄ，２Ｈ)、７.２７(ｍ，７Ｈ)。C) 5- (2- (Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy) ethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] -thiazole Using the procedure described in Example 2b with the thiazole prepared in 3a and ethyl 2- [4- (benzylthio) phenoxy] acetate, the product was obtained as a yellow-orange gum in 95% yield. Mass spectrum: m / e 514 (M +). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.
45 (s, 3H), 3.0 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.99 (s, 2H),
5.44 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.27 (m, 7H).

【０１２０】 ｄ）５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４− (ベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール 実施例１２ｂに記載した手順を１５ｃの生成物で使用して、生成物を白色の固
体として収率４５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）。 融点 ： １０３−４℃。 Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６３.１ Ｈ ５.３ Ｎ ３.５ Ｓ １６.１ ％。 実測値 ： Ｃ ６２.８ Ｈ ５.２ Ｎ ３.６ Ｓ １６.２ ％。D) 5- (2-Hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole The procedure described in Example 12b is followed with the product of 15c. Used to give the product as a white solid in 45% yield. Mass spectrum: m / e 400 (M + 1). Melting point: 103-4 [deg.] C. C 21 H 21 NO 3 S 2 required value: C 63.1 H 5.3 N 3.5 S 16.1%. Found: C, 62.8H, 5.2N, 3.6S, 16.2%.

【０１２１】 実施例１６ ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５− ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾールExample 16 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole

【０１２２】 ａ）４−[３,５−ジクロロ(ベンジルチオ)]フェノール 実施例１３ａに記載した手順を４−チオフェノールおよび３,５−ジクロロベ
ンジルクロリドで使用して、必要な生成物を無色の油状物質として収率９７％で
得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２８３／２８５／２８７（Ｍ−１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ２.０５(ｓ，１Ｈ)、３.８６(ｓ，２Ｈ)、６.
７５(ｄ，２Ｈ)、６.９１(ｄ，２Ｈ)、７.２０(ｍ，３Ｈ)。A) 4- [3,5-Dichloro (benzylthio)] phenol Using the procedure described in Example 13a with 4-thiophenol and 3,5-dichlorobenzyl chloride, the required product is converted to a colorless product. Obtained as an oil in 97% yield. Mass spectrum: m / e 283/285/287 (M-1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 2.05 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 6.
75 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.20 (m, 3H).

【０１２３】 ｂ）２−[４−(３,５−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ]酢酸エチル 実施例２ａに記載した手順を２−ブロモ酢酸エチルおよび４−[３,５−ジクロ
ロ(ベンジルチオ)]フェノールで使用して、必要な生成物を無色の油状物質とし
て収率７８％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３７０／３７２／３７４（Ｍ＋）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２９(ｔ，３Ｈ)、３.８８(ｓ，２Ｈ)、４.
２７(ｑ，２Ｈ)、４.５９(ｓ，２Ｈ)、６.８２(ｄ，２Ｈ)、７.０３(ｄ，２Ｈ)
、７.２２(ｍ，３Ｈ)。B) Ethyl 2- [4- (3,5-dichlorobenzylthio) phenoxy] acetate The procedure described in Example 2a was followed by ethyl 2-bromoacetate and 4- [3,5-dichloro (benzylthio)] phenol. To afford the required product as a colorless oil in 78% yield. Mass spectrum: m / e 370/372/374 (M +). 1 H NMR, CDCl 3, d : 1.29 (t, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.
27 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.03 (d, 2H)
7.22 (m, 3H).

【０１２４】 ｃ）５−(２−(ジメチル(１,１−ジメチルエチル)シリルオキシ)エチル)−４− メチル−２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]チアゾール 実施例２ｂに記載した手順を３ａで製造したチアゾールおよび２−[４−(３,
５−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ]酢酸エチルで使用して、生成物を淡黄色
の油状物質として収率９９％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５８２／５８４／５８６（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ０.０４(ｓ，６Ｈ)、０.８８(ｓ，９Ｈ)、２.
４５(ｓ，３Ｈ)、３.０２(ｔ，２Ｈ)、３.８２(ｔ，２Ｈ)、３.８８(ｓ，２Ｈ)
、５.４６(ｓ，２Ｈ)、６.９(ｄ，２Ｈ)、７.２５(ｍ，７Ｈ)。C) 5- (2- (dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy) ethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1 -Oxoethyl] thiazole Thiazole prepared as in Example 2b in 3a and 2- [4- (3,
The product was obtained as pale yellow oil in 99% yield using ethyl 5-dichlorobenzylthio) phenoxy] acetate. Mass spectrum: m / e 582/584/586 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.
45 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.88 (s, 2H)
5.46 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.25 (m, 7H).

【０１２５】 ｄ）５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５− ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール 実施例１２ｂに記載した手順を１６ｃの生成物で使用して、生成物を白色の固
体として収率５７％で得た。これを半水和物として分析した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４６８／４７０／４７２（Ｍ＋１）。 融点 ： ９９−１００℃。 Ｃ２１Ｈ１９Ｃl２ＮＯ３Ｓ２・１／２Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ５２.８ Ｈ ４.１ Ｎ ２.９ Ｓ １３.４ ％。 実測値 ： Ｃ ５２.９ Ｈ ４.０ Ｎ ２.９ Ｓ １３.０ ％。D) 5- (2-Hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole The procedure described in Example 12b. Was used on the product of 16c to give the product as a white solid in 57% yield. This was analyzed as a hemihydrate. Mass spectrum: m / e 468/470/472 (M + 1). Melting point: 99-100 [deg.] C. C 21 H 19 Cl 2 NO 3 S 2 · 1 / 2H 2 O request value: C 52.8 H 4.1 N 2.9 S 13.4%. Found: C 52.9 H 4.0 N 2.9 S 13.0%.

【０１２６】 実施例１７ １−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルスルホニル)− フェノキシ)−１−オキソエチル]ベンゾイミダゾール １−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−
オキソエチル]ベンゾイミダゾール(０.０７５ｇ)をアセトン(５ml)および水(１m
l)の混合物に溶解した。オキソン(０.１５ｇ)を加えて、その混合物を２５℃で
１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％ 水溶液(５０ml)を加えて、そ
の混合物をさらに０.５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出して、抽
出物を１０％ チオ硫酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｍg
ＳＯ４)、蒸発させて、白色の固体(０.０５８ｇ)を得、これをアセトニトリルか
ら再結晶化させた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋１）。 融点 ： １４９−１５０℃。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４(ｍ，２Ｈ)、１.５−１.８(ｍ，４Ｈ)、
２.５８(ｔ，２Ｈ)、３.０４(ｍ，２Ｈ)、４.１８(ｓ，３Ｈ)、５.７７(ｓ，２
Ｈ)、７.１−７.３(ｍ，７Ｈ)、７.４−７.６(ｍ，３Ｈ)、７.８−８.０(ｍ，３
Ｈ)。Example 17 1-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylsulfonyl) -phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole 1-methyl-2- [2- (4- (5- (Phenylpentylthio) phenoxy) -1-
[Oxoethyl] benzimidazole (0.075 g) in acetone (5 ml) and water (1 m
Dissolved in the mixture of l). Oxone (0.15 g) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. A 10% aqueous solution of sodium thiosulfate (50 ml) was added and the mixture was stirred for a further 0.5 h. The mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was washed with 10% sodium thiosulfate solution, water, brine, dried (Mg
SO 4 ) and evaporated to give a white solid (0.058 g), which was recrystallized from acetonitrile. Mass spectrum: m / e 477 (M + 1). Melting point: 149-150C. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.4 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 4H),
2.58 (t, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 5.77 (s, 2
H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-8.0 (m, 3
H).

【０１２７】 実施例１８ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルスルホニル)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾチアゾール 実施例１７に記載した手順を２−[２−(４−(フェニルペンチルチオ)フェノキ
シ)−１−オキソエチル]ベンゾチアゾールで使用して、生成物を白色の固体とし
て収率６５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８０（Ｍ＋１）。 融点 ： １２７−８℃。 Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ 要求値 ： Ｃ ６５.１ Ｈ ５.３ Ｎ ２.９ Ｓ １３.４ ％。 実測値 ： Ｃ ６４.９ Ｈ ５.１ Ｎ ２.９ Ｓ １３.０ ％。Example 18 2- [2- (4- (5-Phenylpentylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] benzothiazole The procedure described in Example 17 was followed to give 2- [2- (4- (phenylpentylthio) ) Phenoxy) -1-oxoethyl] benzothiazole to give the product as a white solid in 65% yield. Mass spectrum: m / e 480 (M + 1). Melting point: 127-8 [deg.] C. C 27 H 28 N 2 O 4 S demand value: C 65.1 H 5.3 N 2.9 S 13.4%. Found: C, 64.9 H, 5.1 N, 2.9 S, 13.0%.

【０１２８】 実施例１９ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルスルホニル)フェノキシ)−１− オキソエチル]−６−メトキシベンゾチアゾール 実施例１７に記載した手順を２−[２−(４−(フェニルペンチルチオ)フェノキ
シ)−１−オキソエチル]−６−メトキシベンゾチアゾールで使用して、生成物を
固体として収率６０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５１０（Ｍ＋１）。 融点 ： １０９−１１０℃。 Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６３.６ Ｈ ５.３ Ｎ ２.８ Ｓ １２.６ ％。 実測値 ： Ｃ ６４.６ Ｈ ５.５ Ｎ ２.９ Ｓ １２.７ ％。Example 19 2- [2- (4- (5-Phenylpentylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] -6-methoxybenzothiazole The procedure described in Example 17 was followed to give 2- [2- (4- The product was obtained as a solid in 60% yield using (phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] -6-methoxybenzothiazole. Mass spectrum: m / e 510 (M + 1). Melting point: 109-110 ° C. C 26 H 25 NO 4 S 2 required value: C 63.6 H 5.3 N 2.8 S 12.6%. Found: C, 64.6 H, 5.5 N, 2.9 S, 12.7%.

【０１２９】 実施例２０ ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５− ジクロロベンジルスルホニル)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール 実施例１７に記載した手順を５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−
[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チ
アゾールで使用して、生成物を固体として収率６９％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５００／５０２／５０４（Ｍ＋１）。 融点 ： １１６−７℃。 Ｃ２１Ｈ１９Ｃl２ＮＯ５Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ５０.４ Ｈ ３.８ Ｎ ２.８ Ｓ １２.８ ％。 実測値 ： Ｃ ４９.９ Ｈ ３.７ Ｎ ２.７ Ｓ １３.２ ％。Example 20 5- (2-Hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole As described in Example 17. The procedure was as follows: 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2-
Use with [2- (4- (3,5-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole to give the product as a solid in 69% yield. Mass spectrum: m / e 500/502/504 (M + 1). Melting point: 116-7 [deg.] C. C 21 H 19 Cl 2 NO 5 S 2 required value: C 50.4 H 3.8 N 2.8 S 12.8%. Found: C, 49.9 H, 3.7 N, 2.7 S, 13.2%.

【０１３０】 実施例２１ ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾールExample 21 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole

【０１３１】 ａ）４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノール 実施例１３ａに記載した手順を４−チオフェノールおよび３,４−ジクロロベ
ンジルクロリドで使用して、必要な生成物を黄色の固体として定量的収率で得た
。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２８３／２８５／２８７。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.８７(ｓ，２Ｈ)、４.９１(ｓ，１Ｈ)、６.７４(
ｄ，２Ｈ)、６.９６(dd，１Ｈ)、７.１９(ｄ，２Ｈ)、７.２−７.５(ｍ，２Ｈ)
。A) 4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenol Using the procedure described in Example 13a with 4-thiophenol and 3,4-dichlorobenzyl chloride, the required product is converted to a yellow solid. As a quantitative yield. Mass spectrum: m / e 283/285/287. NMR: CDCl 3 d: 3.87 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 6.74 (
d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 2H)
.

【０１３２】 ｂ）２−[４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ]アセトニトリル 実施例１ｅに記載した手順を２−ブロモアセトニトリルおよび４−(３,４−ジ
クロロベンジルチオ)フェノールで使用して、必要な生成物を黄色の油状物質と
して収率７１％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３２３／３２５／３２７。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.９４(ｓ，２Ｈ)、４.７６(ｓ，２Ｈ)、６.９０(
ｄ，２Ｈ)、７.０２(ｄ，１Ｈ)、７.２７−７.３５(ｍ，４Ｈ)。B) 2- [4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy] acetonitrile The procedure described in Example 1e was used with 2-bromoacetonitrile and 4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenol. The desired product was obtained as a yellow oil in 71% yield. Mass spectrum: m / e 323/325/327. NMR: CDCl 3 d: 3.94 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.90 (
d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H).

【０１３３】 ｃ）２−[４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ]アセトアルデヒド 実施例１ｆに記載した手順を２１ｂの生成物で使用して、必要な生成物を無色
の油状物質として収率５０％で得た。これを次の段階で直接使用した。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.９０(ｓ，２Ｈ)、４.５６(ｓ，２Ｈ)、７.２−
７.３５(ｍ，７Ｈ)、９.８５(ｓ，１Ｈ)。C) 2- [4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy] acetaldehyde Using the procedure described in Example 1f with the product of 21b, the required product was collected as a colorless oil. Obtained at a rate of 50%. This was used directly in the next step. NMR: CDCl 3 d: 3.90 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.2-
7.35 (m, 7H), 9.85 (s, 1H).

【０１３４】 ｄ）３−[４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ]−２− ヒドロキシプロピオニトリル 実施例１ｇに記載した手順を２１ｃから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を無色の油状物質として収率７４％で得た。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.０４(ｄ，１Ｈ)、３.９１(ｓ，２Ｈ)、４.４−
４.５(ｍ，２Ｈ)、４.８２(ｍ，１Ｈ)、６.８４(ｄ，２Ｈ)、６.９９(dd，１Ｈ)
、７.２３−７.２８(ｍ，３Ｈ)、７.３２(ｄ，１Ｈ)。D) 3- [4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy] -2-hydroxypropionitrile Using the procedure described in Example 1g with the product obtained from 21c, The product was obtained as a colorless oil in 74% yield. NMR: CDCl 3 d: 3.04 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 4.4-
4.5 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.99 (dd, 1H)
7.23-7.28 (m, 3H), 7.32 (d, 1H).

【０１３５】 ｅ）３−[４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ]−２− ヒドロキシ−１−エトキシ−１−イミノプロパン 塩酸塩 実施例１ｈに記載した手順を２１ｄから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を白色の固体として収率９３％で得た。これを次の段階で直接使用した。 ＮＭＲ ： ＤＭＳＯＤ６ ｄ ： １.２９(ｔ，３Ｈ)、４.１２(ｓ，２Ｈ)、４.２
１(ｄ，２Ｈ)、４.４７(ｍ，２Ｈ)、４.８１(ｓ，１Ｈ)、６.８８(ｄ，２Ｈ)、
７.２−７.３(ｍ，３Ｈ)、７.４６(ｄ，１Ｈ)、７.５３(ｄ，１Ｈ)。E) 3- [4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy] -2-hydroxy-1-ethoxy-1-iminopropane hydrochloride Preparation of the procedure described in Example 1h from 21d. The desired product was obtained as a white solid in 93% yield. This was used directly in the next step. NMR: DMSO D6 d: 1.29 (t, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.2
1 (d, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.88 (d, 2H),
7.2-7.3 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).

【０１３６】 ｆ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− ヒドロキシエチル]ベンゾキサゾール 実施例１ｉに記載した手順を２１ｅから得られた生成物および２−アミノフェ
ノールで使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率６４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４４６／４４８／４５０（Ｍ＋１）。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.４１(ｄ，１Ｈ)、３.８８(ｓ，２Ｈ)、４.４７(
ｍ，２Ｈ)、５.３５(ｍ，１Ｈ)、６.８４(ｄ，２Ｈ)、６.９４(dd，１Ｈ)、７.
１８−７.３２(ｍ，６Ｈ)、７.７５(ｍ，１Ｈ)、８.５７(ｍ，１Ｈ)。F) 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-hydroxyethyl] benzoxazole The product obtained from 21e following the procedure described in Example 1i and 2 Used with -aminophenol to give the required product as a yellow solid in 64% yield. Mass spectrum: m / e 446/448/450 (M + l). NMR: CDCl 3 d: 3.41 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.47 (
m, 2H), 5.35 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.
18-7.32 (m, 6H), 7.75 (m, 1H), 8.57 (m, 1H).

【０１３７】 ｇ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール 実施例１ｊに記載した手順を２１ｈから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を黄色の固体として収率８０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４４４／４４６／４４８（Ｍ＋１）。 融点 ： １２２−１２３℃。 Ｃ２２Ｈ１５Ｃl２ＮＯ３Ｓ 要求値 ： Ｃ ５９.５ Ｈ ３.４ Ｎ ３.２ Ｓ ７.２ ％。 実測値 ： Ｃ ５９.４ Ｈ ３.４ Ｎ ３.４ Ｓ ７.４ ％。G) 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole The procedure described in Example 1j was used on the product obtained from 21h. The desired product was obtained as a yellow solid in 80% yield. Mass spectrum: m / e 444/446/448 (M + l). Melting point: 122-123 [deg.] C. C 22 H 15 Cl 2 NO 3 S demand value: C 59.5 H 3.4 N 3.2 S 7.2%. Found: C, 59.4 H, 3.4 N, 3.4 S, 7.4%.

【０１３８】 実施例２２ ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾイミダゾールExample 22 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole

【０１３９】 ａ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− ヒドロキシエチル]ベンゾイミダゾール 実施例１ｉに記載した手順を２１ｅから得られた生成物および２,３−ジアミ
ノベンゼンで使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率６５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４４５／４４７／４４９（Ｍ＋１）。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.８９(ｓ，２Ｈ)、４.２６(dd，１Ｈ)、４.５７(
dd，１Ｈ)、５.４２(ｑ，１Ｈ)、６.８８(ｄ，２Ｈ)、６.９７(dd，１Ｈ)、７.
２０−７.３１(ｍ，８Ｈ)、７.６１(ｍ，２Ｈ)。A) 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-hydroxyethyl] benzimidazole The product obtained from 21e by following the procedure described in Example 1i and 2, Used with 3-diaminobenzene, the required product was obtained as a yellow solid in 65% yield. Mass spectrum: m / e 445/447/449 (M + 1). NMR: CDCl 3 d: 3.89 (s, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.57 (
dd, 1H), 5.42 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.
20-7.31 (m, 8H), 7.61 (m, 2H).

【０１４０】 ｂ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾイミダゾール 実施例１ｊに記載した手順を２２ａから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を白色の固体として収率５６％で得、これを半水和物として分析した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４４３／４４５／４４７（Ｍ＋１）。 融点 ： １４１−１４２℃。 Ｃ２２Ｈ１６Ｃl２Ｎ２Ｏ２Ｓ・０.５Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ５８.４ Ｈ ３.８ Ｎ ６.２ Ｓ ７.１ ％。 実測値 ： Ｃ ５８.８ Ｈ ３.７ Ｎ ６.２ Ｓ ７.１ ％。B) 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole Using the procedure described in Example 1j on the product obtained from 22a. The required product was obtained as a white solid in 56% yield and analyzed as a hemihydrate. Mass spectrum: m / e 443/445/447 (M + 1). Melting point: 141-142 ° C. C 22 H 16 Cl 2 N 2 O 2 S · 0.5H 2 O request value: C 58.4 H 3.8 N 6.2 S 7.1%. Found: C, 58.8 H, 3.7 N, 6.2 S, 7.1%.

【０１４１】 実施例２３ ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]−６−メトキシベンゾキサゾールExample 23 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] -6-methoxybenzoxazole

【０１４２】 ａ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− ヒドロキシエチル]−６−メトキシベンゾキサゾール 実施例１ｉに記載した手順を２１ｅから得られた生成物および２−アミノ−５
−メトキシフェノールで使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率５７％
で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７６／４７８／４８０（Ｍ＋１）。 融点 ： ８７−８８℃。 Ｃ２３Ｈ１９ＮＣl２Ｏ４Ｓ 要求値 ： Ｃ ５８.０ Ｈ ４.０ Ｎ ２.９ Ｓ ６.７ ％。 実測値 ： Ｃ ５８.１ Ｈ ４.０ Ｎ ３.０ Ｓ ６.９ ％。A) 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-hydroxyethyl] -6-methoxybenzoxazole The procedure described in Example 1i was obtained from 21e. Product and 2-amino-5
Used in methoxyphenol to give the required product as a yellow solid in 57% yield
I got it. Mass spectrum: m / e 476/478/480 (M + 1). Melting point: 87-88 ° C. C 23 H 19 NCl 2 O 4 S demand value: C 58.0 H 4.0 N 2.9 S 6.7%. Found: C, 58.1 H, 4.0 N, 3.0 S, 6.9%.

【０１４３】 ｂ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]−６−メトキシベンゾキサゾール 実施例１ｊに記載した手順を２３ａから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を黄色の固体として収率８４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７４／４７６／４７８（Ｍ＋１）。 融点 ： １３６−１３７℃。 Ｃ２３Ｈ１７ＮＣl２Ｏ４Ｓ 要求値 ： Ｃ ５８.２ Ｈ ３.６ Ｎ ３.０ Ｓ ６.８ ％。 実測値 ： Ｃ ５７.９ Ｈ ３.６ Ｎ ３.２ Ｓ ６.７ ％。B) 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] -6-methoxybenzoxazole The procedure described in Example 1j was obtained from 23a. The desired product was obtained as a yellow solid in 84% yield. Mass spectrum: m / e 474/476/478 (M + 1). Melting point: 136-137 ° C. C 23 H 17 NCl 2 O 4 S demand value: C 58.2 H 3.6 N 3.0 S 6.8%. Found: C, 57.9 H, 3.6 N, 3.2 S, 6.7%.

【０１４４】 実施例２４ ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸Example 24 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylic acid

【０１４５】 ａ）(１,１−ジメチル)エチル ２−[２−(４−(３,４− ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−ヒドロキシエチル]− ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート 実施例１ｉに記載した手順を２１ｅから得られた生成物および１ｂから得られ
た生成物で使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率６１％で得た。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.６２(ｓ，９Ｈ)、３.３２(ｄ，１Ｈ)、３.８８(
ｓ，２Ｈ)、４.４９(ｍ，２Ｈ)、５.３６(ｍ，１Ｈ)、６.８４(ｄ，２Ｈ)、６.
９７(dd，１Ｈ)、７.２−７.３１(ｍ，４Ｈ)、７.５６(ｄ，１Ｈ)、８.０８(dd
，１Ｈ)、８.３９(ｄ，１Ｈ)。A) (1,1-Dimethyl) ethyl 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-hydroxyethyl] -benzoxazole-5-carboxylate Example 1i Using the procedure described in 21 with the product obtained from 21e and 1b, the required product was obtained as a yellow solid in 61% yield. NMR: CDCl 3 d: 1.62 (s, 9H), 3.32 (d, 1H), 3.88 (
s, 2H), 4.49 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.
97 (dd, 1H), 7.2-7.31 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 8.08 (dd
, 1H), 8.39 (d, 1H).

【０１４６】 ｂ）(１,１−ジメチル)エチル ２−[２−(４−(３,４− ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]− ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート 実施例１ｊに記載した手順を２４ａから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を黄色の固体として収率６６％で得た。 ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.６０(ｓ，９Ｈ)、３.９１(ｓ，２Ｈ)、５.５５(
ｓ，２Ｈ)、６.９２(ｄ，２Ｈ)、６.９８(dd，１Ｈ)、７.２３−７.３２(ｍ，４
Ｈ)、７.７２(ｄ，１Ｈ)、８.２６(dd，１Ｈ)、８.５７(ｄ，１Ｈ)。B) (1,1-Dimethyl) ethyl 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] -benzoxazole-5-carboxylate As in Example 1j Using the procedure described for the product obtained from 24a, the required product was obtained as a yellow solid in 66% yield. NMR: CDCl 3 d: 1.60 (s, 9H), 3.91 (s, 2H), 5.55 (
s, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.23-7.32 (m, 4
H), 7.72 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H).

【０１４７】 ｃ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸 実施例１ｋに記載した手順を２４ｂから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を白色の固体として収率５６％で得、これを一水和物として分析した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８８／４９０／４９２（Ｍ＋１）。 融点 ： １７４−１７５℃。 Ｃ２３Ｈ１５ＮＣl２Ｏ５Ｓ・Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ５４.６ Ｈ ３.４ Ｎ ２.８ Ｓ ６.３ ％。 実測値 ： Ｃ ５４.２ Ｈ ３.２ Ｎ ２.９ Ｓ ６.１ ％。C) 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylic acid The procedure described in example 1k was obtained from 24b. Used in the product, the required product was obtained as a white solid in 56% yield, which was analyzed as a monohydrate. Mass spectrum: m / e 488/490/492 (M + 1). Melting point: 174-175 [deg.] C. C 23 H 15 NCl 2 O 5 S · H 2 O request value: C 54.6 H 3.4 N 2.8 S 6.3%. Found: C 54.2 H 3.2 N 2.9 S 6.1%.

【０１４８】 実施例２５ ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−６−カルボン酸Example 25 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-6-carboxylic acid

【０１４９】 ａ）プロペン−３−イル ３−ヒドロキシ−４−アミノベンゾエート ３−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸(１.０ｇ)をプロペン−３−オール(２０
ml)に懸濁させて、塩化トリメチルシリル(３.３ml)を滴加した。その反応混合物
を６５℃で１８時間加熱し、その反応物を室温まで冷却して、２Ｎ 塩酸に注ぎ
入れた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発させて、褐色の油状物
質を得た。これを酢酸エチル：ヘキサン(４：１)で溶出するシリカゲルカラムに
通して、生成物(０.６２ｇ)を黄色の固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ４.２０(bs，２Ｈ)、４.７７(ｍ，２Ｈ)、５.
２７(dd，１Ｈ)、５.３９(dd，１Ｈ)、５.８９(bs，１Ｈ)、６.０３(ｍ，１Ｈ)
、６.６８(ｄ，１Ｈ)、７.５６(ｍ，２Ｈ)。A) Propent-3-yl 3-hydroxy-4-aminobenzoate 3-Hydroxy-4-aminobenzoic acid (1.0 g) was added to propen-3-ol (20
ml) and trimethylsilyl chloride (3.3 ml) was added dropwise. The reaction mixture was heated at 65 ° C. for 18 hours, the reaction was cooled to room temperature, and poured into 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was evaporated to give a brown oil. This was passed through a silica gel column eluted with ethyl acetate: hexane (4: 1) to give the product (0.62 g) as a yellow solid. 1 H NMR: CDCl 3 d: 4.20 (bs, 2H), 4.77 (m, 2H), 5.
27 (dd, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.89 (bs, 1H), 6.03 (m, 1H)
, 6.68 (d, 1H), 7.56 (m, 2H).

【０１５０】 ｂ）プロペン−３−イル ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)− フェノキシ)−１−ヒドロキシエチル]ベンゾキサゾール−６− カルボキシレート 実施例１ｉに記載した手順を２１ｅから得られた生成物および２５ａから得ら
れた生成物で使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率１４％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.２８(ｄ，１Ｈ)、３.８８(ｓ，２Ｈ)、４.
４９(ｍ，２Ｈ)、４.８７(ｄ，２Ｈ)、５.３−５.４７(ｍ，３Ｈ)、６.０６(ｍ
，１Ｈ)、６.８４(ｄ，２Ｈ)、６.９７(dd，１Ｈ)、７.２−７.３１(ｍ，４Ｈ)
、７.７８(ｄ，１Ｈ)、８.１４(dd，１Ｈ)、８.２８(ｓ，１Ｈ)。B) Propen-3-yl 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) -phenoxy) -1-hydroxyethyl] benzoxazole-6-carboxylate As described in Example 1i. The procedure was used on the product from 21e and 25a to give the required product as a yellow solid in 14% yield. 1 H NMR: CDCl 3 d: 3.28 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.
49 (m, 2H), 4.87 (d, 2H), 5.3-5.47 (m, 3H), 6.06 (m
, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.2-7.31 (m, 4H).
, 7.78 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H).

【０１５１】 ｃ）プロペン−３−イル ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]ベンゾキサゾール−６−カルボキシレート 実施例１ｊに記載した手順を２５ｂから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を黄色の固体として収率５６％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.８９(ｓ，２Ｈ)、４.８９(ｍ，２Ｈ)、５.
３５(dd，１Ｈ)、５.４５(dd，１Ｈ)、５.５５(ｓ，２Ｈ)、６.０７(ｍ，１Ｈ)
、６.９２(ｄ，２Ｈ)、６.９８(dd，１Ｈ)、７.２３−７.２８(ｍ，３Ｈ)、７.
３１(ｄ，１Ｈ)、７.９７(ｍ，２Ｈ)、８.４１(ｓ，１Ｈ)。C) Propen-3-yl 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) -phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-6-carboxylate Procedure as described in example 1j. Was used on the product obtained from 25b to give the required product as a yellow solid in 56% yield. 1 H NMR: CDCl 3 d: 3.89 (s, 2H), 4.89 (m, 2H), 5.
35 (dd, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.07 (m, 1H)
, 6.92 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.
31 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).

【０１５２】 ｄ）２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−６−カルボン酸 無水窒素を無水ＴＨＦ(１０ml)に０.５時間通気した。２５ｃから得られた生
成物(０.１４ｇ)、続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０
.０２ｇ)および酢酸(０.３ml)を加えた。その反応物を窒素下に２５℃で２時間
撹拌した。その反応物を蒸発させて、残留物をジクロロメタン中の５％ メタノ
ールで溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物(０.０９２ｇ)を淡黄色の固
体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８８／４９０／４９２（Ｍ＋１）。 融点 ： １７９−１８０℃。D) 2- [2- (4- (3,4-Dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-6-carboxylic acid Anhydrous nitrogen was added in anhydrous THF (10 ml) for 0.5 hours. Ventilated. 25c (0.14 g), followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.14 g).
.02 g) and acetic acid (0.3 ml) were added. The reaction was stirred under nitrogen at 25 ° C. for 2 hours. The reaction was evaporated and the residue was passed through a silica gel column eluted with 5% methanol in dichloromethane to give the product (0.092 g) as a pale yellow solid. Mass spectrum: m / e 488/490/492 (M + 1). Melting point: 179-180 ° C.

【０１５３】 実施例２６ ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸Example 26 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylic acid

【０１５４】 ａ）２−[４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ]アセトニトリル 実施例１ｅに記載した手順を２−ブロモアセトニトリルおよび４−(３,５−ジ
クロロベンジルオキシ)フェノールで使用して、必要な生成物を黄色の油状物質
として収率８２％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ４.７２(ｓ，２Ｈ)、４.９８(ｓ，２Ｈ)、６.
９４(ｍ，４Ｈ)、７.３２(ｓ，３Ｈ)。A) 2- [4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy] acetonitrile The procedure described in Example 1e was used with 2-bromoacetonitrile and 4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenol. The desired product was obtained as a yellow oil in 82% yield. 1 H NMR: CDCl 3 d: 4.72 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.
94 (m, 4H), 7.32 (s, 3H).

【０１５５】 ｂ）２−[４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ]アセトアルデヒド 実施例１ｆに記載した手順を２６ａの生成物で使用して、必要な生成物を黄色
の油状物質として収率８４％で得た。その生成物を次の段階で直接使用した。B) 2- [4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy] acetaldehyde Using the procedure described in Example 1f with the product of 26a, the required product was collected as a yellow oil. Obtained at a rate of 84%. The product was used directly in the next step.

【０１５６】 ｃ）３−[４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ]−２− ヒドロキシプロピオニトリル 実施例１ｇに記載した手順を２６ｂから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を白色の固体として収率７８％で得た。 融点 ： ８９−９０℃。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ３.０２(ｓ，１Ｈ)、４.２０(ｍ，２Ｈ)、４.
７９(ｍ，１Ｈ)、４.９７(ｓ，２Ｈ)、６.９０(ｓ，４Ｈ)、７.３１(ｓ，３Ｈ)
。C) 3- [4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy] -2-hydroxypropionitrile Using the procedure described in Example 1g with the product obtained from 26b, The product was obtained as a white solid in 78% yield. Melting point: 89-90C. 1 H NMR: CDCl 3 d: 3.02 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.
79 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.90 (s, 4H), 7.31 (s, 3H)
.

【０１５７】 ｄ）３−[４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ]−２− ヒドロキシ−１−エトキシ−１−イミノプロパン 塩酸塩 実施例１ｈに記載した手順を２６ｃから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を白色の固体として収率７１％で得た。これを次の段階で直接使用した。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＤＭＳＯＤ６ ｄ ： １.３０(ｔ，３Ｈ)、４.１７(ｄ，２Ｈ)、
４.４４(ｍ，２Ｈ)、４.７８(ｓ，１Ｈ)、５.０９(ｓ，２Ｈ)、５.９２(ｍ，４
Ｈ)、７.４９(ｓ，２Ｈ)、７.５７(ｓ，１Ｈ)。D) 3- [4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy] -2-hydroxy-1-ethoxy-1-iminopropane hydrochloride The procedure described in Example 1h resulting from 26c. The desired product was obtained as a white solid in 71% yield. This was used directly in the next step. 1 H NMR: DMSO D6 d: 1.30 (t, 3H), 4.17 (d, 2H),
4.44 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.92 (m, 4
H), 7.49 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).

【０１５８】 ｅ）(１,１−ジメチル)エチル ２−[２−(４−(３,５− ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−ヒドロキシエチル]− ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート 実施例１ｉに記載した手順を２６ｄから得られた生成物および実施例１ｂから
得られた生成物で使用して、必要な生成物を橙色の油状物質として収率９３％で
得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５３０／５３２／５３４（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.６２(ｓ，９Ｈ)、３.３１(ｄ，１Ｈ)、４.
４７(ｍ，２Ｈ)、４.９５(ｓ，２Ｈ)、５.３４(ｍ，１Ｈ)、６.８７(ｄ，４Ｈ)
、７.３０(ｓ，３Ｈ)、７.５６(ｄ，１Ｈ)、８.０７(dd，１Ｈ)、８.３９(ｄ，
１Ｈ)。E) (1,1-Dimethyl) ethyl 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-hydroxyethyl] -benzoxazole-5-carboxylate Example 1i The required product was obtained as an orange oil in 93% yield using the procedure described in, with the product from 26d and the product from Example 1b. Mass spectrum: m / e 530/532/534 (M + 1). 1 H NMR: CDCl 3 d: 1.62 (s, 9H), 3.31 (d, 1H), 4.
47 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.87 (d, 4H)
, 7.30 (s, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H).
1H).

【０１５９】 ｆ）(１,１−ジメチル)エチル ２−[２−(４−(３,５− ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエチル]− ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート 実施例１ｊに関して記載した手順を実施例２６ｅから得られた生成物で使用し
て、生成物をオフホワイト色の固体として収率９４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５２８／５３０／５３２（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.６４(ｓ，９Ｈ)、４.９７(ｓ，２Ｈ)、５.
５２(ｓ，２Ｈ)、６.９４(ｑ，４Ｈ)、７.３１(ｓ，３Ｈ)、７.７１(ｄ，１Ｈ)
、８.２５(ｄ，１Ｈ)、８.５６(ｄ，１Ｈ)。F) (1,1-Dimethyl) ethyl 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] -benzoxazole-5-carboxylate For Example 1j Using the procedure described for the product from Example 26e, the product was obtained as an off-white solid in 94% yield. Mass spectrum: m / e 528/530/532 (M + 1). 1 H NMR: CDCl 3 d: 1.64 (s, 9H), 4.97 (s, 2H), 5.
52 (s, 2H), 6.94 (q, 4H), 7.31 (s, 3H), 7.71 (d, 1H)
, 8.25 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).

【０１６０】 ｇ）２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸 実施例１ｋに記載した手順を２６ｆから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を白色の固体として収率６２％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７２／４７４／４７６（Ｍ＋１）。 融点 ： １６９−１７０℃。 Ｃ２３Ｈ１５ＮＣl２Ｏ６ 要求値 ： Ｃ ５８.４ Ｈ ３.２ Ｎ ３.０ ％。 実測値 ： Ｃ ５７.５ Ｈ ３.０ Ｎ ３.０ ％。G) 2- [2- (4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylic acid The procedure described in Example 1k was obtained from 26f. Used in the product to give the required product as a white solid in 62% yield. Mass spectrum: m / e 472/474/476 (M + 1). Melting point: 169-170 ° C. C 23 H 15 NCl 2 O 6 required value: C 58.4 H 3.2 N 3.0% . Found: C, 57.5H, 3.0N, 3.0%.

【０１６１】 実施例２７ ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Example 27 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole-5-carboxylic acid

【０１６２】 ａ）プロペン−３−イル ３,４−ジアミノベンゾエート 実施例２５ａに関して記載した手順を３,４−ジアミノ安息香酸で使用して、
生成物を褐色の固体として収率４３％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ４.７７(ｍ，２Ｈ)、５.２６(dd，１Ｈ)、５.
３５(dd，１Ｈ)、６.０２(ｍ，１Ｈ)、６.６５(ｄ，１Ｈ)、７.４３(ｄ，１Ｈ)
、７.５１(dd，１Ｈ)。A) Propen-3-yl 3,4-diaminobenzoate Using the procedure described for Example 25a with 3,4-diaminobenzoic acid
The product was obtained as a brown solid in 43% yield. 1 H NMR: CDCl 3 d: 4.77 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 5.
35 (dd, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)
7.51 (dd, 1H).

【０１６３】 ｂ）プロペン−３−イル ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)− フェノキシ)−１−ヒドロキシエチル]−５− ベンゾイミダゾールカルボキシレート 実施例１ｉに記載した手順を２６ｄから得られた生成物および２７ａから得ら
れた生成物で使用して、必要な生成物を淡褐色の油状物質として収率６１％で得
た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５１３／５１５／５１７（Ｍ＋１）。B) Propen-3-yl 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) -phenoxy) -1-hydroxyethyl] -5-benzimidazole carboxylate Procedure as described in Example 1i. Was used with the product from 26d and 27a to give the required product as a light brown oil in 61% yield. Mass spectrum: m / e 513/515/517 (M + 1).

【０１６４】 ｃ）プロペン−３−イル ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)− フェノキシ)−１−オキソエチル]−５− ベンゾイミダゾールカルボキシレート 実施例１ｊに記載した手順を２７ｂから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を黄色の固体として収率７８％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５１１／５１３／５１５（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＤＭＳＯＤ６ ｄ ： ４.８５(ｄ，２Ｈ)、５.０８(ｓ，２Ｈ)、
５.３１−５.４６(ｍ，２Ｈ)、５.６６(ｓ，２Ｈ)、６.０９(ｍ，１Ｈ)、６.９
６(ｍ，４Ｈ)、７.５０(ｓ，２Ｈ)、７.５７(ｍ，１Ｈ)、７.７０(ｄ，１Ｈ)、
８.０２(dd，１Ｈ)、８.２３０(ｄ，１Ｈ)。C) Propent-3-yl 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) -phenoxy) -1-oxoethyl] -5-benzimidazole carboxylate The procedure described in Example 1j is described. Used with the product from 27b, the required product was obtained as a yellow solid in 78% yield. Mass spectrum: m / e 511/513/515 (M + 1). 1 H NMR: DMSO D6 d: 4.85 (d, 2H), 5.08 (s, 2H),
5.31-5.46 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.9
6 (m, 4H), 7.50 (s, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.70 (d, 1H),
8.02 (dd, 1H), 8.230 (d, 1H).

【０１６５】 ｄ）２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 実施例２５ｄで使用した手順を２６ｃから得られた生成物で使用して、水和物
としての生成物を淡黄色の固体として収率３８％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７１／４７３／４７５（Ｍ＋１）。 融点 ： ＞３００℃。 Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２Ｃl２Ｏ５・Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ５６.５ Ｈ ３.７ Ｎ ５.７ ％。 実測値 ： Ｃ ５６.８ Ｈ ３.６ Ｎ ５.５ ％。D) 2- [2- (4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole-5-carboxylic acid The product obtained from 26c using the procedure used in Example 25d. The product as a hydrate was obtained as a pale yellow solid in 38% yield. Mass spectrum: m / e 471/473/475 (M + 1). Melting point:> 300 ° C. C 23 H 16 N 2 Cl 2 O 5 · H 2 O request value: C 56.5 H 3.7 N 5.7% . Found: C, 56.8 H, 3.6 N, 5.5%.

【０１６６】 実施例２８ ３−[２−(２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−イル]プロピオン酸Example 28 3- [2- (2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazol-5-yl] propionic acid

【０１６７】 ａ）プロペン−３−イル ３−(３−ヒドロキシ−４− アミノフェニル)プロピオネート 実施例２５ａに関して記載した手順を３−(３−ヒドロキシ−４−アミノフェ
ニル)プロピオン酸で使用して、生成物を褐色の固体として収率４１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ２.６０(ｔ，２Ｈ)、２.８２(ｔ，２Ｈ)、４.
５８(ｍ，２Ｈ)、５.２７(dd，１Ｈ)、５.３１(dd，１Ｈ)、５.９０(ｍ，１Ｈ)
、６.５−６.８(ｍ，３Ｈ)。A) Propent-3-yl 3- (3-hydroxy-4-aminophenyl) propionate Using the procedure described for Example 25a with 3- (3-hydroxy-4-aminophenyl) propionic acid, The product was obtained as a brown solid in 41% yield.
1 H NMR: CDCl 3 d: 2.60 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 4.
58 (m, 2H), 5.27 (dd, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.90 (m, 1H)
6.5-6.8 (m, 3H).

【０１６８】 ｂ）プロペン−３−イル ３−[２−(２−(４−(３,５− ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−ヒドロキシエチル]− ベンゾキサゾール−５−イル]プロピオネート 実施例１ｉに記載した手順を２８ａから得られた生成物および実施例２７ｄか
ら得られた生成物で使用して、必要な生成物を薄い褐色の固体として収率７８％
で得た。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ２.７０(ｔ，２Ｈ)、３.０８(ｔ，２Ｈ)、３.
３０(ｄ，１Ｈ)、４.４３(ｍ，２Ｈ)、４.５８(ｍ，２Ｈ)、４.９５(ｓ，２Ｈ)
、５.２０−５.３３(ｍ，３Ｈ)、５.８８(ｍ，１Ｈ)、６.８７(ｍ，４Ｈ)、７.
２１(dd，１Ｈ)、７.３０(ｓ，３Ｈ)、７.４５(ｄ，１Ｈ)、７.５６(ｄ，１Ｈ)
。B) Propen-3-yl 3- [2- (2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-hydroxyethyl] -benzoxazol-5-yl] propionate Using the procedure described in 1i with the product obtained from 28a and the product obtained from Example 27d, the required product is obtained as a light brown solid in a yield of 78%.
I got it. 1 H NMR: CDCl 3 d: 2.70 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.
30 (d, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.95 (s, 2H)
5.20-5.33 (m, 3H), 5.88 (m, 1H), 6.87 (m, 4H), 7.
21 (dd, 1H), 7.30 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
.

【０１６９】 ｃ）プロペン−３−イル ３−[２−(２−(４−(３,５− ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエチル]− ベンゾキサゾール−５−イル]プロピオネート 実施例１ｊに関して記載した手順を実施例２８ｂから得られた生成物で使用し
て、生成物を黄色の固体として収率９４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５４０／５４２／５４４（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ２.７４(ｔ，２Ｈ)、３.１４(ｔ，２Ｈ)、４.
５８(ｍ，２Ｈ)、４.９７(ｓ，２Ｈ)、５.２１−５.２６(ｍ，２Ｈ)、５.５０(
ｓ，２Ｈ)、５.８８(ｍ，１Ｈ)、６.８８−６.９９(ｑ，４Ｈ)、７.２６(ｓ，２
Ｈ)、７.３１(ｓ，１Ｈ)、７.４２(dd，１Ｈ)、７.６１(ｄ，１Ｈ)、７.７３(ｓ
，１Ｈ)。C) Propen-3-yl 3- [2- (2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] -benzoxazol-5-yl] propionate Example 1j using the procedure described in the product obtained from example 28b with respect to the product in 94% yield as a yellow solid mass spectrum:.. m / e 540/542/544 ( M + 1) 1 1 H NMR: CDCl 3 d: 2.74 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.
58 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.21-5.26 (m, 2H), 5.50 (
s, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.88-6.99 (q, 4H), 7.26 (s, 2
H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (s
, 1H).

【０１７０】 ｄ）３−[２−(２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−イル]プロピオン酸 実施例２５ｄに記載した手順を２８ｃから得られた生成物で使用して、必要な
生成物をオフホワイト色の固体として収率４７％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５００／５０２／５０４（Ｍ＋１）。 融点 ： １３４−１３５℃。 Ｃ２５Ｈ１９Ｃl２ＮＯ６ 要求値 ： Ｃ ６０.０ Ｈ ３.８ Ｎ ２.８ ％。 実測値 ： Ｃ ５９.８ Ｈ ３.８ Ｎ ３.０ ％。D) 3- [2- (2- (4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazol-5-yl] propionic acid The procedure described in Example 25d is followed. Used with the product from 28c, the required product was obtained as an off-white solid in 47% yield Mass spectrum: m / e 500/502/504 (M + 1) Melting point: 134- 135 ° C. C 25 H 19 Cl 2 NO 6 required: C 60.0 H 3.8 N 2.8% found: C 59.8 H 3.8 N 3.0%.

【０１７１】 実施例２９ ２−[３−[４−(フェニルペンチルオキシ)フェニル]−１−オキソプロピル]− ベンゾキサゾール−５−カルボン酸Example 29 2- [3- [4- (phenylpentyloxy) phenyl] -1-oxopropyl] -benzoxazole-5-carboxylic acid

【０１７２】 ａ）３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピオン酸メチル 無水ＤＭＦ(１００ml)中の３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル
(４.６ｇ)の溶液を水素化ナトリウム(６０％ 油中懸濁液、１.０２ｇ)で処理し
て、窒素雰囲気下に２５℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ(２０ml)中のフェニルペ
ンチルメシラート(６.１８ｇ)の溶液を滴加して、１８時間撹拌し続けた。その
反応混合物を２Ｎ 塩酸に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブ
ラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、その結果得られた油状物
質をヘキサン：酢酸エチル(２０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通
して、生成物(５.８５ｇ)を白色の固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３２６。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.４５−１.８５(ｍ，６Ｈ)、２.６１(ｍ，
４Ｈ)、２.８８(ｔ，２Ｈ)、３.６６(ｓ，３Ｈ)、３.９２(ｔ，２Ｈ)、６.８１
−７.１０(ｍ，４Ｈ)、７.２７−７.９(ｍ，５Ｈ)。A) Methyl 3- (4- (5-phenylpentyloxy) phenyl) propionate Methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propionate in anhydrous DMF (100 ml)
(4.6 g) was treated with sodium hydride (60% suspension in oil, 1.02 g) and stirred at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere for 10 minutes. A solution of phenylpentyl mesylate (6.18 g) in DMF (20 ml) was added dropwise and stirring was continued for 18 hours. The reaction mixture was poured into 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated, and the resulting oil was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (20: 1, v / v). The product (5.85 g) was obtained as a white solid. Mass spectrum: m / e 326. 1 H NMR: CDCl 3 d: 1.45-1.85 (m, 6H), 2.61 (m,
4H), 2.88 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 6.81
-7.10 (m, 4H), 7.27-7.9 (m, 5H).

【０１７３】 ｂ）３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピオン酸 実施例９ｂに記載した手順を２９ａの生成物で使用して、生成物を白色の固体
として収率９４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３１２。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.５０(ｍ，２Ｈ)、１.６８(ｍ，２Ｈ)、１.
８０(ｍ，２Ｈ)、２.６４(ｍ，４Ｈ)、２.９０(ｔ，２Ｈ)、３.９２(ｔ，２Ｈ)
、６.８２(ｄ，２Ｈ)、７.１１(ｄ，２Ｈ)、７.１−７.３(ｍ，５Ｈ)。B) 3- (4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl) propionic acid Using the procedure described in Example 9b with the product of 29a, the product was obtained as a white solid in 94% yield. Obtained. Mass spectrum: m / e 312. 1 H NMR: CDCl 3 d: 1.50 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.
80 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.92 (t, 2H)
, 6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 5H).

【０１７４】 ｃ）Ｎ−メチル，Ｎ−メトキシ−３−[４−(５−フェニルペンチルオキシ)− フェニル]プロピオンアミド ２９ｂの生成物(５.２ｇ)を塩化チオニル(５０ml)に溶解して、還流温度で４
時間加熱した。その混合物を蒸発させた後、トルエン(５０ml)と共蒸発させ、残
留物を無水ジクロロメタン(１００ml)に溶解して、その溶液を窒素雰囲気下に０
℃まで冷却した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン(１.７８ｇ)を加え、続いて
、ピリジン(２.９６ml)を滴加した。その反応物を２５℃で３時間撹拌した後、
２Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ
４)、蒸発させて、橙色の油状物質を得た。その油状物質をヘキサン：酢酸エチ
ル(２：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物(４.１４ｇ)
を無色の油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３５５。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.５０(ｍ，２Ｈ)、１.７１(ｍ，２Ｈ)、１.
８０(ｍ，２Ｈ)、２.６４(ｔ，２Ｈ)、２.７０(ｍ，２Ｈ)、２.８８(ｍ，２Ｈ)
、３.１７(ｓ，３Ｈ)、３.６０(ｓ，３Ｈ)、３.９４(ｔ，２Ｈ)、６.８１(ｄ，
２Ｈ)、７.１５(ｄ，２Ｈ)、７.１５−７.３(ｍ，５Ｈ)。C) The product of N-methyl, N-methoxy-3- [4- (5-phenylpentyloxy) -phenyl] propionamide 29b (5.2 g) was dissolved in thionyl chloride (50 ml) 4 at reflux temperature
Heated for hours. The mixture was evaporated and co-evaporated with toluene (50 ml) to give a residue.
The distillate was dissolved in anhydrous dichloromethane (100 ml) and the solution was added under nitrogen atmosphere.
Cooled to ° C. N, O-dimethylhydroxyamine (1.78 g) was added, followed by
Then, pyridine (2.96 ml) was added dropwise. After stirring the reaction at 25 ° C. for 3 hours,
Wash with 2N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution, brine, dry (MgSO 4
4), Evaporated to give an orange oil. Hexane: ethyl acetate
The product (4.14 g) was passed through a silica gel column eluted with toluene (2: 1, v / v).
Was obtained as a colorless oil. Mass spectrum: m / e 355.1 1 H NMR: CDCl3 d: 1.50 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.
80 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.88 (m, 2H)
3.17 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 6.81 (d,
2H), 7.15 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H).

【０１７５】 ｄ）３−[４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル]プロピオンアルデヒド ２９ｃのアミド生成物(４.１ｇ)を無水ＴＨＦ(３０ml)に溶解し、０℃まで冷却
して、窒素雰囲気下に撹拌した。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ
溶液(７ml)を滴加して、０.５時間撹拌し続けた。水(８０ml)中のリン酸水素ナ
トリウム(４ｇ)の溶液を加えて、その混合物をエーテルで抽出した。抽出物を水
、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、生成物(３.４ｇ)を黄
色の油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２９６。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.５１(ｍ，２Ｈ)、１.７１(ｍ，２Ｈ)、１.
８２(ｍ，２Ｈ)、２.６５(ｍ，２Ｈ)、２.７６(ｔ，２Ｈ)、２.９１(ｔ，２Ｈ)
、３.９２(ｔ，２Ｈ)、６.８２(ｄ，２Ｈ)、７.１０(ｄ，２Ｈ)、７.１５−７.
８５(ｍ，５Ｈ)、９.８１(ｓ，１Ｈ)。D) 3- [4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl] propionaldehyde The amide product of 29c (4.1 g) is dissolved in anhydrous THF (30 ml), cooled to 0 ° C. and a nitrogen atmosphere Stir underneath. 1M of lithium aluminum hydride in THF
The solution (7 ml) was added dropwise and stirring was continued for 0.5 h. A solution of sodium hydrogen phosphate (4 g) in water (80 ml) was added and the mixture was extracted with ether. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4), and evaporated to give the product (3.4 g) as a yellow oil. Mass spectrum: m / e 296. 1 H NMR: CDCl 3 d: 1.51 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.
82 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)
3.92 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.15-7.
85 (m, 5H), 9.81 (s, 1H).

【０１７６】 ｅ）４−[４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル]−２− ヒドロキシブチロニトリル 実施例１ｇに記載した手順を２９ｄから得られた生成物で使用して、生成物を
白色の固体として収率６８％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３２４。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： １.５１(ｍ，２Ｈ)、１.６７(ｍ，２Ｈ)、１.
８０(ｍ，２Ｈ)、２.１２(ｍ，２Ｈ)、２.５９(ｄ，１Ｈ)、２.６２(ｔ，２Ｈ)
、２.７９(ｔ，２Ｈ)、３.９３(ｔ，２Ｈ)、４.４１(ｍ，１Ｈ)、６.８２(ｄ，
２Ｈ)、７.１０(ｄ，２Ｈ)、７.１５−７.３０(ｍ，５Ｈ)。E) 4- [4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl] -2-hydroxybutyronitrile Using the procedure described in Example 1g with the product obtained from 29d, the product is white As a solid in 68% yield. Mass spectrum: m / e 324. 1 H NMR: CDCl 3 d: 1.51 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.
80 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.59 (d, 1H), 2.62 (t, 2H)
, 2.79 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.82 (d,
2H), 7.10 (d, 2H), 7.15-7.30 (m, 5H).

【０１７７】 ｆ）４−[４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル]−２−ヒドロキシ−１− エトキシ−１−イミノブタン 塩酸塩 実施例１ｈに記載した手順を２９ｅから得られた生成物で使用して、生成物を
白色の固体として収率８０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＤＭＳＯ−Ｄ６ ｄ ： １.３２(ｔ，３Ｈ)、１.４３(ｍ，２Ｈ)
、１.６３(ｍ，２Ｈ)、１.７２(ｍ，２Ｈ)、１.９０(ｍ，２Ｈ)、２.６０(ｍ，
４Ｈ)、３.９１(ｔ，２Ｈ)、４.３６(ｍ，１Ｈ)、４.３９(ｍ，２Ｈ)、６.７８(
ｓ，１Ｈ)、６.８３(ｄ，２Ｈ)、７.１０(ｄ，２Ｈ)、７.１５−７.３２(ｍ，５
Ｈ)、１１.１７(bs，２Ｈ)。F) 4- [4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl] -2-hydroxy-1-ethoxy-1-iminobutan hydrochloride The procedure described in Example 1h is used on the product obtained from 29e. The product was obtained as a white solid in 80% yield. Mass spectrum: m / e 370 (M + 1). 1 H NMR: DMSO-D 6 d: 1.32 (t, 3H), 1.43 (m, 2H)
, 1.63 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.60 (m,
4H), 3.91 (t, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 6.78 (
s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.15-7.32 (m, 5
H), 11.17 (bs, 2H).

【０１７８】 ｇ）２−[３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１− ヒドロキシプロピル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸 実施例１ｉに記載した手順を２９ｆから得られた生成物で使用して、生成物を
白色の固体として収率５１％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋１）。 融点 ： １３６−１３７℃。 Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ５ 要求値 ： Ｃ ７３.２ Ｈ ６.４ Ｎ ３.１ ％。 実測値 ： Ｃ ７３.１ Ｈ ６.５ Ｎ ３.１ ％。G) 2- [3- (4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl) -1-hydroxypropyl] benzoxazole-5-carboxylic acid The procedure described in Example 1i was obtained from 29f. The product was used as a white solid in 51% yield. Mass spectrum: m / e 460 (M + 1). Melting point: 136-137 ° C. C 28 H 29 NO 5 required value: C 73.2 H 6.4 N 3.1% . Found: C, 73.1 H, 6.5 N, 3.1%.

【０１７９】 ｈ）２−[３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１− オキソプロピル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸 実施例１ｊに記載した手順を２９ｇから得られた生成物で使用して、生成物を
白色の固体として収率７４％で得、これを半水和物として分析した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋１）。 融点 ： １４１−１４２℃。 Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ５・０.５Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ７２.１ Ｈ ６.１ Ｎ ３.０ ％。 実測値 ： Ｃ ７２.６ Ｈ ６.０ Ｎ ３.４ ％。H) 2- [3- (4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl) -1-oxopropyl] benzoxazole-5-carboxylic acid The procedure described in Example 1j was obtained from 29 g. The product was used as a white solid in 74% yield and analyzed as a hemihydrate. Mass spectrum: m / e 458 (M + 1). Melting point: 141-142 ° C. C 28 H 27 NO 5 · 0.5H 2 O request value: C 72.1 H 6.1 N 3.0% . Found: C, 72.6 H, 6.0 N, 3.4%.

【０１８０】 実施例３０ ２−[３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１− オキソプロピル]ベンゾキサゾール−６−カルボン酸Example 30 2- [3- (4- (5-phenylpentyloxy) phenyl) -1-oxopropyl] benzoxazole-6-carboxylic acid

【０１８１】 ａ）２−[３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１− ヒドロキシプロピル]ベンゾキサゾール−６−カルボン酸 実施例１ｉに記載した手順を２９ｆから得られた生成物および３−ヒドロキシ
−４−アミノ安息香酸で使用して、生成物を白色の固体として収率４５％で得た
。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋１）。 融点 ： １２３−１２４℃。 Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ５ 要求値 ： Ｃ ７３.２ Ｈ ６.４ Ｎ ３.１ ％。 実測値 ： Ｃ ７３.０ Ｈ ６.５ Ｎ ３.２ ％。A) 2- [3- (4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl) -1-hydroxypropyl] benzoxazole-6-carboxylic acid The procedure described in Example 1i was obtained from 29f. The product was obtained as a white solid in 45% yield using the product and 3-hydroxy-4-aminobenzoic acid. Mass spectrum: m / e 460 (M + 1). Melting point: 123-124 ° C. C 28 H 29 NO 5 required value: C 73.2 H 6.4 N 3.1% . Found: C, 73.0 H, 6.5 N, 3.2%.

【０１８２】 ｂ）２−[３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１− オキソプロピル]ベンゾキサゾール−６−カルボン酸 実施例１ｊに記載した手順を３０ａから得られた生成物で使用して、生成物を
白色の固体として収率５３％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４５７。 融点 ： １５２−１５３℃。 Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ５ 要求値 ： Ｃ ７３.５ Ｈ ６.０ Ｎ ３.１ ％。 実測値 ： Ｃ ７２.５ Ｈ ６.１ Ｎ ３.３ ％。B) 2- [3- (4- (5-Phenylpentyloxy) phenyl) -1-oxopropyl] benzoxazole-6-carboxylic acid The procedure described in Example 1j was obtained from 30a. The product was used as a white solid in 53% yield. Mass spectrum: m / e 457. Melting point: 152-153 ° C. C 28 H 27 NO 5 required value: C 73.5 H 6.0 N 3.1% . Found: C, 72.5H, 6.1N, 3.3%.

【０１８３】 実施例３１ ３−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]プロピオン酸 ５−オキソヘキサン酸を実施例１０に記載した反応シークエンスにかけて、一
水和物としての標記化合物を白色の固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋１）。 融点 ： ９９−１０１℃。 Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６２.３ Ｈ ６.２ Ｎ ２.８ Ｓ １２.８ ％。 実測値 ： Ｃ ６１.５ Ｈ ５.７ Ｎ ３.０ Ｓ １２.６ ％。Example 31 3- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] propionic acid Performed 5-oxohexanoic acid The reaction sequence described in Example 10 gave the title compound as a monohydrate as a white solid. Mass spectrum: m / e 484 (M + 1). Melting point: 99-101 ° C. C 26 H 29 NO 4 S 2 required value: C 62.3 H 6.2 N 2.8 S 12.8%. Found: C, 61.5H, 5.7N, 3.0S, 12.6%.

【０１８４】 実施例３２ ４−[２−(２−(４−(デシルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル)−４− メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 32 4- [2- (2- (4- (decylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０１８５】 ａ）２−[４−(デシルチオ)フェノキシ]酢酸エチル 実施例２ａに関して記載した手順を４−(デシルチオ)フェノールおよび２−ブ
ロモ酢酸エチルで使用して、必要な化合物を黄色の固体として収率９５％で得た
。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ０.８８(ｔ，３Ｈ)、１.２−１.３５(ｍ，１
５Ｈ)、１.４(ｍ，２Ｈ)、１.６(ｍ，２Ｈ)、２.８２(ｔ，２Ｈ)、４.２９(ｑ，
２Ｈ)、４.６(ｓ，２Ｈ)、６.８６(ｄ，２Ｈ)、７.３３(ｄ，２Ｈ)。A) Ethyl 2- [4- (decylthio) phenoxy] acetate Using the procedure described for Example 2a with 4- (decylthio) phenol and ethyl 2-bromoacetate, the required compound was obtained as a yellow solid. Obtained in 95% yield. Mass spectrum: m / e 353 (M + 1). 1 H NMR: CDCl 3 d: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.35 (m, 1
5H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 4.29 (q,
2H), 4.6 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.33 (d, 2H).

【０１８６】 ｂ）４−[２−(２−(４−(デシルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル)−４− メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 実施例１０ｅに記載した手順を３２ａの生成物および１０ｄから得られた生成
物で使用して、生成物を黄色の固体として収率２５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ： ＣＤＣl３ ｄ ： ０.８８(ｔ，３Ｈ)、１.２−１.３(ｍ，１２
Ｈ)、１.４(ｍ，２Ｈ)、１.６１(ｍ，２Ｈ)、２.０(ｍ，２Ｈ)、２.４４(ｓ，３
Ｈ)、２.４６(ｔ，２Ｈ)、２.８(ｔ，２Ｈ)、２.９(ｔ，２Ｈ)、５.４５(ｓ，２
Ｈ)、６.９２(ｄ，２Ｈ)、７.３２(ｄ，２Ｈ)。B) 4- [2- (2- (4- (decylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid The procedure described in Example 10e is used to give the product of 32a. And used in the product from 10d to give the product as a yellow solid in 25% yield. Mass spectrum: m / e 492 (M + 1). 1 H NMR: CDCl 3 d: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.3 (m, 12
H), 1.4 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.44 (s, 3
H), 2.46 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 5.45 (s, 2
H), 6.92 (d, 2H), 7.32 (d, 2H).

【０１８７】 実施例３３ ４−[２−(２−(４−(デシルスルホニル)フェノキシ)−１− オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 実施例１３ｂに記載した手順を実施例３２ｂから得られた生成物で使用して、
必要な生成物を黄色の固体として収率３３％で得た。これをジシクロヘキシルア
ミン塩に転換して、一水和物として分析した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋１）。 融点 ： １３９℃。 Ｃ３８Ｈ６０Ｎ２Ｏ６Ｓ２・Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ６３.１ Ｈ ８.６ Ｎ ３.９ Ｓ ８.９ ％。 実測値 ： Ｃ ６３.５ Ｈ ８.４ Ｎ ４.０ Ｓ ８.８ ％。Example 33 4- [2- (2- (4- (decylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid The procedure described in Example 13b is followed. Use in the product obtained from 32b
The required product was obtained as a yellow solid in 33% yield. This was converted to the dicyclohexylamine salt and analyzed as a monohydrate. Mass spectrum: m / e 524 (M + 1). Melting point: 139 ° C. C 38 H 60 N 2 O 6 S 2 · H 2 O request value: C 63.1 H 8.6 N 3.9 S 8.9%. Found: C, 63.5, H, 8.4, N, 4.0, 8.8%.

【０１８８】 実施例３４ ２−[２−(２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル)ベンゾチアゾール−６−オキシ]酢酸Example 34 2- [2- (2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) benzothiazole-6-oxy] acetic acid

【０１８９】 ａ）(１,１−ジメチル)エチル ２−(ベンゾチアゾール−６−オキシ)アセテート ６−ヒドロキシベンゾチアゾールおよび(１,１−ジメチル)エチル ２−ブロモ
アセテートを用い、実施例５ａに記載した手順を使用して、必要な生成物を黄色
の油状物質として収率９７％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２６６（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４９(ｓ，９Ｈ)、４.６０(ｓ，２Ｈ)、７.
１７(dd，１Ｈ)、７.３９(ｄ，１Ｈ)、８.０４(ｄ，１Ｈ)、８.８６(ｓ，１Ｈ)
。A) (1,1-Dimethyl) ethyl 2- (benzothiazole-6-oxy) acetate Using 6-hydroxybenzothiazole and (1,1-dimethyl) ethyl 2-bromoacetate, as described in Example 5a. Using the procedure described, the required product was obtained as a yellow oil in 97% yield. Mass spectrum: m / e 266 (M + l). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.49 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 7.
17 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.86 (s, 1H)
.

【０１９０】 ｂ）２−(ベンゾチアゾール−６−オキシ)酢酸 実施例５ｂに記載した手順を３４ａから得られた生成物で使用して、必要な生
成物をオフホワイト色の固体として定量的収率で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２１０（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ４.７７(ｓ，２Ｈ)、７.１６(dd，１Ｈ)、７.
７０(ｄ，１Ｈ)、７.９８(ｄ，１Ｈ)、８.３５(ｓ，１Ｈ)、９.２０(ｓ，１Ｈ)
。B) 2- (Benzothiazole-6-oxy) acetic acid Using the procedure described in Example 5b with the product obtained from 34a, the required product was obtained as an off-white solid in quantitative yield. Rate obtained. Mass spectrum: m / e 210 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 4.77 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.
70 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.20 (s, 1H)
.

【０１９１】 ｃ）２−[２−(２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル)ベンゾチアゾール−６−オキシ]酢酸 実施例８に記載した手順を３４ｂから得られた生成物および１１ｂから得られ
た生成物で使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率２２％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５１８／５２０／５２２（Ｍ＋１）。 融点 ： １７９−１８０℃。 Ｃ２４Ｈ１７Ｃl２ＮＯ６Ｓ 要求値 ： Ｃ ５５.６ Ｈ ３.３ Ｎ ２.７ Ｓ ６.２ ％。 実測値 ： Ｃ ５５.６ Ｈ ３.３ Ｎ ２.５ Ｓ ５.９ ％。C) 2- [2- (2- (4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) benzothiazole-6-oxy] acetic acid The procedure described in Example 8 was followed from 34b. Used in the product obtained and the product obtained from 11b, the required product was obtained as a yellow solid in 22% yield. Mass spectrum: m / e 518/520/522 (M + 1). Melting point: 179-180 ° C. C 24 H 17 Cl 2 NO 6 S required value: C 55.6 H 3.3 N 2.7 S 6.2%. Found: C, 55.6H, 3.3N, 2.5S, 5.9%.

【０１９２】 実施例３５ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 35 4- [2- (2- (4- (5-Phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０１９３】 ａ）５−フェニルペンチルトシラート ５−フェニルペンタノール(１２.７ｇ)をクロロホルム(２００ml)に溶解して
、その溶液を０℃まで冷却した。ピリジン(６.９ml)を加え、続いて、塩化トシ
ル(１６.２ｇ)を滴加した。その反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、
水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させると、無色の油状物質が残った。
その油状物質をヘキサン：酢酸エチル(４：１)で溶出するシリカゲルカラムに通
して、生成物(１７.７ｇ)を無色の油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.３２−１.４(ｍ，２Ｈ)、１.５−１.５９(
ｍ，２Ｈ)、１.６−１.６９(ｍ，２Ｈ)、２.４４(ｓ，３Ｈ)、２.５６(ｔ，２Ｈ
)、４.０１(ｔ，２Ｈ)、７.１−７.２(ｍ，３Ｈ)、７.２４−７.２９(ｍ，２Ｈ)
、７.３５(ｄ，２Ｈ)、７.７５(ｄ，２Ｈ)。A) 5-Phenylpentyl tosylate 5-Phenylpentanol (12.7 g) was dissolved in chloroform (200 ml) and the solution was cooled to 0 ° C. Pyridine (6.9 ml) was added, followed by the dropwise addition of tosyl chloride (16.2 g). After stirring the reaction mixture at ambient temperature for 16 hours,
Washed with water, dried (MgSO 4 ) and evaporated to leave a colorless oil.
The oil was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (4: 1) to give the product (17.7 g) as a colorless oil. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.32-1.4 (m, 2H), 1.5-1.59 (
m, 2H), 1.6-1.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.56 (t, 2H)
), 4.01 (t, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H)
, 7.35 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).

【０１９４】 ｂ）４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノール キノール(８.３ｇ)をアセトニトリル(２００ml)に溶解して、炭酸セシウム(２
４.５ｇ)および３５ａから得られたトシラート(８.０ｇ)で処理した。その混合
物を８５℃で２４時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、２Ｎ 塩酸(
２００ml)に注ぎ入れて、酢酸エチルへと抽出した。抽出物を水、ブラインで洗
浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、固体を得た。その固体をヘキサン：
酢酸エチル(４：１)で溶出するシリカゲルカラムに通して、生成物(３.０ｇ)を
白色の固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２５６。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４７−１.５３(ｍ，２Ｈ)、１.６５−１.７
(ｍ，２Ｈ)、１.７５−１.８(ｍ，２Ｈ)、２.６４(ｔ，２Ｈ)、３.９(ｔ，２Ｈ)
、４.４(ｓ，１Ｈ)、６.７４−６.８(dd，４Ｈ)、７.１６−７.２(ｍ，３Ｈ)、
７.２６−７.３(ｍ，２Ｈ)。B) 4- (5-Phenylpentyloxy) phenol quinol (8.3 g) was dissolved in acetonitrile (200 ml) and cesium carbonate (2
4.5 g) and the tosylate obtained from 35a (8.0 g). The mixture was heated at 85 C for 24 hours. The mixture is cooled to ambient temperature and 2N hydrochloric acid (
(200 ml) and extracted into ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4), and evaporated to give a solid. The solid in hexane:
Passing through a silica gel column eluted with ethyl acetate (4: 1) gave the product (3.0 g) as a white solid. Mass spectrum: m / e 256. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.47-1.53 (m, 2H), 1.65-1.7
(m, 2H), 1.75-1.8 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.9 (t, 2H)
4.4 (s, 1H), 6.74-6.8 (dd, 4H), 7.16-7.2 (m, 3H),
7.26-7.3 (m, 2H).

【０１９５】 ｃ）２−[４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ]酢酸エチル 実施例２ａに記載した手順を３５ｂから得られた生成物で使用して、必要な生
成物を黄色の固体として収率９０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３４２。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２９(ｔ，３Ｈ)、１.４７−１.５２(ｍ，２
Ｈ)、１.６５−１.７１(ｍ，２Ｈ)、１.７４−１.７９(ｍ，２Ｈ)、２.６４(ｔ
，２Ｈ)、３.８９(ｔ，２Ｈ)、４.２６(ｑ，２Ｈ)、４.５６(ｓ，２Ｈ)、６.８
−６.８６(dd，４Ｈ)、７.１８(ｍ，３Ｈ)、７.２６−７.２９(ｍ，２Ｈ)。C) Ethyl 2- [4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy] acetate Using the procedure described in Example 2a on the product obtained from 35b, the required product is obtained as a yellow solid. Obtained in 90% yield. Mass spectrum: m / e 342. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.29 (t, 3H), 1.47-1.52 (m, 2
H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.64 (t
, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.8
-6.86 (dd, 4H), 7.18 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H).

【０１９６】 ｄ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 実施例８に記載した手順を３５ｃから得られた生成物および１０ｄから得られ
た生成物で使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率２０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋１）。 融点 ： １２７−１２８℃。 Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ５Ｓ 要求値 ： Ｃ ６７.３ Ｈ ６.５ Ｎ ２.９ Ｓ ６.７ ％。 実測値 ： Ｃ ６６.８ Ｈ ６.４ Ｎ ２.９ Ｓ ６.４ ％。D) 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid The procedure described in Example 8 is used. Used with the product from 35c and 10d to give the required product as a yellow solid in 20% yield. Mass spectrum: m / e 482 (M + 1). Melting point: 127-128 ° C. C 27 H 31 NO 5 S required value: C 67.3 H 6.5 N 2.9 S 6.7%. Found: C, 66.8 H, 6.4 N, 2.9 S, 6.4%.

【０１９７】 実施例３６ ５−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル)チアゾール−４−イル]ペンタン酸Example 36 5- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) thiazol-4-yl] pentanoic acid

【０１９８】 ａ）７−ブロモ−６−オキソヘプタン酸メチル メタノール(１００ml)中の６−オキソヘプタン酸(６.０６ｇ)の溶液に、メタ
ノール(２０ml)中の臭素(７.２ｇ)の溶液を滴加した。次いで、その混合物を２
５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残留物を酢酸エチル(２５
０ml)に溶解した。これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水、ブラインで洗浄し
、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、ガム状物質とし、これをヘキサン：エー
テル(３：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通した。適当な画分を合わ
せ、蒸発させて、生成物(３.０５ｇ)を淡黄色の油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２３６／２３８（Ｍ＋）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.６−１.８(ｍ，４Ｈ)、２.３−２.４(ｍ，
２Ｈ)、２.６６−２.７２(ｍ，２Ｈ)、３.６７(ｓ，３Ｈ)、３.８８(ｓ，２Ｈ)
。A) Methyl 7-bromo-6-oxoheptanoate To a solution of 6-oxoheptanoic acid (6.06 g) in methanol (100 ml) was added a solution of bromine (7.2 g) in methanol (20 ml). It was added dropwise. The mixture is then
Stirred at 5 ° C. for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was taken up in ethyl acetate (25
0 ml). This is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, water, brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to a gum which is eluted with hexane: ether (3: 1, v / v) on silica gel. Passed through the column. The appropriate fractions were combined and evaporated to give the product (3.05g) as a pale yellow oil. Mass spectrum: m / e 236/238 (M +). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.6-1.8 (m, 4H), 2.3-2.4 (m,
2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.88 (s, 2H)
.

【０１９９】 ｂ）５−(チアゾール−４−イル)ペンタン酸メチル トルエン(３０ml)中のホルムアミド(１０ml)を五硫化リン(３.５ｇ)で処理し
た。７−ブロモ−６−オキソヘプタン酸メチル(２.６ｇ)を加えて、その混合物
を７５℃で２時間加熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、１０％ 水
酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブライン
で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて、ガム状物質を得た。これをヘキ
サン：酢酸エチル(３：２、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムに通して、生成
物(１.３７ｇ)を無色の油状物質として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ２００（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.６−１.７(ｍ，４Ｈ)、２.３６(ｔ，２Ｈ)
、２.８６(ｔ，２Ｈ)、３.６７(ｓ，３Ｈ)、６.９６(ｄ，１Ｈ)、８.７４(ｄ，
１Ｈ)。B) Methyl 5- (thiazol-4-yl) pentanoate Formamide (10 ml) in toluene (30 ml) was treated with phosphorus pentasulfide (3.5 g). Methyl 7-bromo-6-oxoheptanoate (2.6 g) was added and the mixture was heated at 75 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, neutralized with 10% sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4), evaporated to give a gum. This was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (3: 2, v / v) to give the product (1.37 g) as a colorless oil. Mass spectrum: m / e 200 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3, d : 1.6-1.7 (m, 4H), 2.36 (t, 2H)
, 2.86 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 8.74 (d,
1H).

【０２００】 ｃ）５−(チアゾール−４−イル)ペンタン酸 実施例１０ｄに記載した手順を３６ａから得られた生成物で使用して、必要な
生成物を黄色の固体として収率９４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ １８６（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.７−１.９(ｍ，４Ｈ)、２.４０(ｔ，２Ｈ)
、２.８７(ｔ，２Ｈ)、６.９７(ｄ，１Ｈ)、８.７９(ｄ，１Ｈ)。C) 5- (Thiazol-4-yl) pentanoic acid Using the procedure described in Example 10d with the product obtained from 36a, the required product was obtained as a yellow solid in 94% yield. Obtained. Mass spectrum: m / e 186 (M + 1). 1 H NMR, CDCl 3, d : 1.7-1.9 (m, 4H), 2.40 (t, 2H)
, 2.87 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).

【０２０１】 ｄ）５−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル)チアゾール−４−イル]ペンタン酸 実施例８に記載した手順を３６ｂから得られた生成物および３５ｂから得られ
た生成物で使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率２４％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋１）。 融点 ： ７８−８０℃。 Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ５Ｓ 要求値 ： Ｃ ６７.３ Ｈ ６.５ Ｎ ２.９ Ｓ ６.７ ％。 実測値 ： Ｃ ６７.８ Ｈ ６.５ Ｎ ２.９ Ｓ ６.１ ％。D) 5- [2- (2- (4- (5-Phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) thiazol-4-yl] pentanoic acid The procedure described in Example 8 is obtained from 36b. The required product was obtained as a yellow solid in 24% yield, using the product obtained and the product obtained from 35b. Mass spectrum: m / e 482 (M + 1). Melting point: 78-80 ° C. C 27 H 31 NO 5 S required value: C 67.3 H 6.5 N 2.9 S 6.7%. Found: C, 67.8 H, 6.5 N, 2.9 S, 6.1%.

【０２０２】 実施例３７ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 37 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenyl) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２０３】 ａ）４−(４−メチルチアゾール−５−イル)ブタン酸メチル ５−ブロモ−６−オキソヘプタン酸メチルを用い、実施例３６ｂに記載した手
順を使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率７４％で導いた。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.９５(ｍ，２Ｈ)、２.３６(ｔ，２Ｈ)、２.
３８(ｓ，３Ｈ)、２.８２(ｔ，２Ｈ)、３.６８(ｓ，３Ｈ)、８.５６(ｓ，１Ｈ)
。A) Methyl 4- (4-methylthiazol-5-yl) butanoate Using methyl 5-bromo-6-oxoheptanoate and using the procedure described in Example 36b, the required product is obtained. Led as a yellow solid in 74% yield. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.95 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.
38 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 8.56 (s, 1H)
.

【０２０４】 ｂ）４−(４−メチルチアゾール−５−イル)ブタン酸 ３７ａから得られた生成物を用い、９ｂに記載した手順を使用して、必要な生
成物を白色の固体として収率６３％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ １８６（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｄ ： １.７６(ｍ，２Ｈ)、２.２６(ｔ，２Ｈ)
、２.２９(ｓ，３Ｈ)、２.７７(ｔ，２Ｈ)、８.８１(ｓ，１Ｈ)、１２.１１(ｓ
，１Ｈ)。B) Using the product obtained from 4- (4-methylthiazol-5-yl) butanoic acid 37a and using the procedure described in 9b, the required product was obtained as a white solid in yield. Led at 63%. Mass spectrum: m / e 186 (M + 1). 1 H NMR, DMSO- D6, d : 1.76 (m, 2H), 2.26 (t, 2H)
, 2.29 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 8.81 (s, 1H), 12.11 (s
, 1H).

【０２０５】 ｃ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 実施例８に記載した手順を３７ｂから得られた生成物および２９ａから得られ
た生成物で使用して、必要な生成物を黄色の固体として収率１０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８０。 融点 ： １２１−１２２℃。C) 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenyl) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid Procedure described in Example 8. Was used with the product from 37b and the product from 29a to give the required product as a yellow solid in 10% yield. Mass spectrum: m / e 480. Melting point: 121-122 ° C.

【０２０６】 実施例３８ ４−[２−(２−(４−(ベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル)−４− メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 実施例８に記載した手順を３７ｂから得られた生成物および１５ｂから得られ
た生成物で使用して、必要な生成物を白色の固体として収率２５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １３１−１３２℃。 Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６２.６ Ｈ ５.３ Ｎ ３.２ Ｓ １４.５ ％。 実測値 ： Ｃ ６１.８ Ｈ ５.１ Ｎ ３.３ Ｓ １４.０ ％。Example 38 4- [2- (2- (4- (benzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid The procedure described in Example 8 was obtained from 37b. Used in the obtained product and the product obtained from 15b, the required product was obtained as a white solid in 25% yield. Mass spectrum: m / e 442 (M + H). Melting point: 131-132 [deg.] C. C 23 H 23 NO 4 S 2 required value: C 62.6 H 5.3 N 3.2 S 14.5%. Found: C, 61.8 H, 5.1 N, 3.3 S, 14.0%.

【０２０７】 実施例３９ ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾチアゾール−６−カルボン酸 実施例８に記載した手順を１１ｂから得られた生成物で使用して、必要な生成
物を白色の固体として収率２０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４８６／４８８／４９０（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ２０５−２０５℃。 Ｃ２３Ｈ１５Ｃl２ＮＯ５Ｓ 要求値 ： Ｃ ５６.６ Ｈ ３.１ Ｎ ２.９ Ｓ ６.６ ％。 実測値 ： Ｃ ５５.４ Ｈ ３.１ Ｎ ３.０ Ｓ ６.６ ％。Example 39 2- [2- (4- (3,5-Dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzothiazole-6-carboxylic acid The procedure described in Example 8 was obtained from 11b. Used in product to give the required product as a white solid in 20% yield. Mass spectrum: m / e 486/488/490 (M + H). Melting point: 205-205 [deg.] C. C 23 H 15 Cl 2 NO 5 S required value: C 56.6 H 3.1 N 2.9 S 6.6%. Found: C, 55.4H, 3.1N, 3.0S, 6.6%.

【０２０８】 実施例４０ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 40 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２０９】 ａ）２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]プロピオン酸エチル ２−ブロモプロピオン酸エチルで出発し、実施例２ａに記載した手順を使用し
て、生成物を無色の油状物質として収率８７％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３７３（Ｍ＋Ｈ）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２４(ｔ，３Ｈ)、１.４１(ｍ，２Ｈ)、１.
５１−１.６５(ｍおよびｄ，７Ｈ)、２.５９(ｔ，２Ｈ)、２.８０(ｔ，２Ｈ)、
４.２１(ｑ，２Ｈ)、４.７０(ｑ，１Ｈ)、６.８０(ｄ，２Ｈ)、７.１４−７.２
１(ｍ，３Ｈ)、７.２４−７.３１(ｍ，４Ｈ)。A) Ethyl 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] propionate Starting with ethyl 2-bromopropionate, the product is converted to a colorless oil using the procedure described in Example 2a. 87% was obtained as a substance. Mass spectrum: m / e 373 (M + H). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.24 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.
51-1.65 (m and d, 7H), 2.59 (t, 2H), 2.80 (t, 2H),
4.21 (q, 2H), 4.70 (q, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.14-7.2
1 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 4H).

【０２１０】 ｂ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 実施例１０ｅに記載した手順を４０ａから得られた生成物で使用して、必要な
生成物を淡黄色のガム状物質として収率４３％で得た。その生成物を淡黄色の固
体であるジシクロヘキシルアミン塩に転換した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １０７−１０８℃。 Ｃ４０Ｈ５６Ｎ２Ｏ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６９.３ Ｈ ８.２ Ｎ ４.０ Ｓ ９.３ ％。 実測値 ： Ｃ ６９.６ Ｈ ８.２ Ｎ ４.３ Ｓ ９.３ ％。B) 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid The procedure described in Example 10e. Was used on the product obtained from 40a to give the required product as a pale yellow gum in 43% yield. The product was converted to dicyclohexylamine salt, a pale yellow solid. Mass spectrum: m / e 512 (M + H). Melting point: 107-108 ° C. C 40 H 56 N 2 O 4 S 2 required value: C 69.3 H 8.2 N 4.0 S 9.3%. Found: C, 69.6H, 8.2N, 4.3S, 9.3%.

【０２１１】 実施例４１ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソ−２−メチルプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 41 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxo-2-methylpropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２１２】 ａ）２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−２− メチルプロピオン酸エチル ２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルで出発し、実施例４０ａに記載し
た手順を使用して、生成物を無色の油状物質として収率４５％で得た。A) Ethyl 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -2-methylpropionate Starting with ethyl 2-bromo-2-methylpropionate, using the procedure described in Example 40a. The product was obtained as a colorless oil in 45% yield.

【０２１３】 ｂ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソ−２−メチルプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 ４１ａから得られた生成物を用い、実施例１０ｅに記載した手順を使用して、
必要な生成物を淡黄色のガム状物質として収率２２％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４２(ｍ，２Ｈ)、１.６１(ｍ，４Ｈ)、１.
７６(ｓ，６Ｈ)、１.９５(ｍ，２Ｈ)、２.４４(ｓおよびｍ，５Ｈ)、２.６０(ｔ
，２Ｈ)、２.８３(ｍ，４Ｈ)、６.７７(ｄ，２Ｈ)、７.１３−７.２９(ｍ，７Ｈ
)。B) 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxo-2-methylpropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid 41a Using the product obtained and using the procedure described in Example 10e,
The required product was obtained as a pale yellow gum in 22% yield. Mass spectrum: m / e 526 (M + H). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.42 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.
76 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.44 (s and m, 5H), 2.60 (t
, 2H), 2.83 (m, 4H), 6.77 (d, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H
).

【０２１４】 実施例４２ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−２− フェニル−１−オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 42 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -2-phenyl-1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２１５】 ａ）２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−２− フェニル酢酸メチル ２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチルで出発し、実施例４０ａに記載した手順
を使用して、生成物を白色の固体として収率７５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４２１（Ｍ＋Ｈ）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４４(ｍ，２Ｈ)、１.６１(ｍ，４Ｈ)、２.
５８(ｔ，２Ｈ)、２.８１(ｔ，２Ｈ)、３.７４(ｓ，３Ｈ)、５.６０(ｓ，１Ｈ)
、６.８５(ｄ，２Ｈ)、７.１５(ｍ，３Ｈ)、７.２５(ｍ，４Ｈ)、７.４１(ｍ，
３Ｈ)、７.５５(ｍ，２Ｈ)。A) Methyl 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -2-phenylacetate Starting with methyl 2-bromo-2-phenylacetate, using the procedure described in Example 40a, The product was obtained as a white solid in 75% yield. Mass spectrum: m / e 421 (M + H). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.44 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 2.
58 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.60 (s, 1H)
, 6.85 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.41 (m,
3H), 7.55 (m, 2H).

【０２１６】 ｂ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソ−２−フェニルエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 ４２ａから得られた生成物を用い、実施例１０ｅに記載した手順を使用して、
必要な生成物を淡黄色のガム状物質として収率８％で得た。これをジシクロヘキ
シルアミン塩に転換して、白色の固体を得、これを水和物として分析した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５７４（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １２１−１２２℃。 Ｃ４５Ｈ５８Ｎ２Ｏ４Ｓ２・Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ６９.９ Ｈ ７.８ Ｎ ３.６ Ｓ ８.３ ％。 実測値 ： Ｃ ７０.０ Ｈ ７.４ Ｎ ３.５ Ｓ ７.８ ％。B) 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxo-2-phenylethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid 42a Using the product obtained and using the procedure described in Example 10e,
The required product was obtained as a pale yellow gum in 8% yield. This was converted to the dicyclohexylamine salt to give a white solid, which was analyzed as a hydrate. Mass spectrum: m / e 574 (M + H). Melting point: 121-122 ° C. C 45 H 58 N 2 O 4 S 2 · H 2 O request value: C 69.9 H 7.8 N 3.6 S 8.3%. Found: C, 70.0H, 7.4N, 3.5S, 7.8%.

【０２１７】 実施例４３ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−３− メチル−１−オキソブチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 43 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -3-methyl-1-oxobutyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２１８】 ａ）２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−３− メチルブタン酸エチル ２−ブロモ−３−メチルブタン酸エチルで出発し、実施例４０ａに記載した手
順を使用して、生成物を透明な油状物質として収率３５％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４０１（Ｍ＋Ｈ）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.０５−１.０９(２xt，６Ｈ)、１.２４(ｔ，
３Ｈ)、１.４３(ｍ，２Ｈ)、１.６０(ｍ，４Ｈ)、２.２７(ｍ，１Ｈ)、２.５９(
ｔ，２Ｈ)、２.８０(ｔ，２Ｈ)、４.２１(ｑ，２Ｈ)、４.３２(ｄ，１Ｈ)、６.
８２(ｄ，２Ｈ)、７.１７(ｍ，３Ｈ)、７.２４−７.３０(ｍ，４Ｈ)。A) Ethyl 2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -3-methylbutanoate Starting with ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate, using the procedure described in Example 40a, The product was obtained as a clear oil in 35% yield. Mass spectrum: m / e 401 (M + H). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.05-1.09 (2 × t, 6H), 1.24 (t,
3H), 1.43 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.59 (
t, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.32 (d, 1H), 6.
82 (d, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 4H).

【０２１９】 ｂ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−３− メチル−１−オキソブチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 ４２ａから得られた生成物を用い、実施例１０ｅに記載した手順を使用して、
必要な生成物を淡黄色のガム状物質として収率１１％で得た。これをジシクロヘ
キシルアミン塩に転換して、白色の固体を得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １１１−１１２℃。 Ｃ４２Ｈ６０Ｎ２Ｏ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６９.９ Ｈ ８.４ Ｎ ３.９ Ｓ ８.９ ％。 実測値 ： Ｃ ６９.８ Ｈ ８.５ Ｎ ３.９ Ｓ ９.２ ％。B) 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -3-methyl-1-oxobutyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid 42a Using the procedure described in Example 10e,
The required product was obtained as a pale yellow gum in 11% yield. This was converted to the dicyclohexylamine salt to give a white solid. Mass spectrum: m / e 540 (M + H). Melting point: 111-112 ° C. C 42 H 60 N 2 O 4 S 2 required value: C 69.9 H 8.4 N 3.9 S 8.9%. Found: C, 69.8 H, 8.5 N, 3.9 S, 9.2%.

【０２２０】 実施例４４ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]−
ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Example 44 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]-
Benzimidazole-5-carboxylic acid

【０２２１】 ａ）２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− ヒドロキシエチル]ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ３,４−ジアミノ安息香酸を用い、実施例１ｉに記載した手順を使用して、必
要な生成物を薄い褐色の固体として収率７０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.３６(ｍ，２Ｈ)、１.５３(ｍ，４Ｈ)、２.
５３(ｔ，２Ｈ)、２.８２(ｔ，２Ｈ)、４.２６−４.４５(ｍ，２Ｈ)、５.２０(
ｍ，１Ｈ)、６.３７(ｄ，１Ｈ)、６.９４(ｄ，２Ｈ)、７.１２−７.２９(ｍ，７
Ｈ)、７.５８(dd，１Ｈ)、７.８０(ｍ，１Ｈ)、８.１２(ｄ，１Ｈ)。A) 2- [2- (4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy) -1-hydroxyethyl] benzimidazole-5-carboxylic acid Using 3,4-diaminobenzoic acid, described in Example 1i. Using the procedure described, the required product was obtained as a light brown solid in 70% yield. Mass spectrum: m / e 478 (M + H). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.36 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 2.
53 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 4.26-4.45 (m, 2H), 5.20 (
m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.12-7.29 (m, 7
H), 7.58 (dd, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.12 (d, 1H).

【０２２２】 ｂ）２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１− オキソエチル]ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ４４ａから得られた生成物を用い、実施例１ｉに記載した手順を使用して、半
水和物としての必要な生成物をクリーム色の固体として収率３２％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １８６−１８８℃。 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ・０.５Ｈ２Ｏ 要求値 ： Ｃ ６７.１ Ｈ ５.６ Ｎ ５.８ Ｓ ６.６ ％。 実測値 ： Ｃ ６７.７ Ｈ ５.６ Ｎ ５.９ Ｓ ６.７ ％。B) Using the product obtained from 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole-5-carboxylic acid 44a, as described in Example 1i. Using the procedure, the required product as a hemihydrate was obtained in 32% yield as a cream solid. Mass spectrum: m / e 475 (M + H). Melting point: 186-188 [deg.] C. C 27 H 26 N 2 O 4 S · 0.5H 2 O request value: C 67.1 H 5.6 N 5.8 S 6.6%. Found: C, 67.7 H, 5.6 N, 5.9 S, 6.7%.

【０２２３】 実施例４５ ２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１−オキソエチル]−
イミダゾールExample 45 2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl]-
Imidazole

【０２２４】 ａ）１−トリフェニルメチル−２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)− フェノキシ]−１−オキソエチル]イミダゾール １−トリフェニルメチルイミダゾールを用い、実施例２ｂに記載した手順を使
用して、必要な生成物を無色の油状物質として収率３７％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４４(ｍ，２Ｈ)、１.６０(ｍ，４Ｈ)、２.
５９(ｔ，２Ｈ)、２.７６(ｔ，２Ｈ)、５.１８(ｓ，２Ｈ)、６.３３(ｄ，２Ｈ)
、７.０６(ｍ，６Ｈ)、７.１２−７.１９(ｍ，７Ｈ)、７.２５−７.２８(ｍ，１
１Ｈ)。A) 1-Triphenylmethyl-2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) -phenoxy] -1-oxoethyl] imidazole Using 1-triphenylmethylimidazole, as described in Example 2b. Using the procedure, the required product was obtained as a colorless oil in 37% yield. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.44 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.
59 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.33 (d, 2H)
, 7.06 (m, 6H), 7.12-7.19 (m, 7H), 7.25-7.28 (m, 1
1H).

【０２２５】 ｂ）２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１− オキソエチル]イミダゾール 実施例４５ａから得られた生成物(０.６４ｇ)をジクロロメタン(５０ml)に溶
解し、トリフルオロ酢酸(８ml)で処理して、２５℃で０.５時間撹拌した。次い
で、その反応混合物を水中の水酸化ナトリウムの５％ 溶液(２００ml)に注ぎ入
れて、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させて(ＭgＳＯ４)、蒸発乾固
させた。残留物をヘキサン：酢酸エチル(２：１)で溶出するシリカゲルカラムに
通して、必要な生成物(０.３２ｇ)を白色の固体として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １６２−１６３℃。 Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ 要求値 ： Ｃ ６９.４ Ｈ ６.４ Ｎ ７.４ Ｓ ８.４ ％。 実測値 ： Ｃ ６９.６ Ｈ ６.５ Ｎ ７.０ Ｓ ８.２ ％。B) 2- [2- [4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl] imidazole The product from Example 45a (0.64 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml). And treated with trifluoroacetic acid (8 ml) and stirred at 25 ° C. for 0.5 h. The reaction mixture was then poured into a 5% solution of sodium hydroxide in water (200 ml) and extracted with dichloromethane. The extract was dried (MgSO 4 ) and evaporated to dryness. The residue was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (2: 1) to give the required product (0.32 g) as a white solid. Mass spectrum: m / e 381 (M + H). Melting point: 162-163C. C 22 H 24 N 2 O 4 S demand value: C 69.4 H 6.4 N 7.4 S 8.4%. Found: C, 69.6 H, 6.5 N, 7.0 S, 8.2%.

【０２２６】 実施例４６ ３−[２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１− オキソエチル]−４−メチルイミダゾール−５−イル]プロペン酸Example 46 3- [2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl] -4-methylimidazol-5-yl] propenoic acid

【０２２７】 ａ）(１−トリフェニルメチル−４−メチルイミダゾール−５−イル)− カルボキシアルデヒド ４−メチルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド(２.０ｇ)をＤＭＦ(４０
ml)に溶解して、トリエチルアミン(１.８４ｇ)で処理した。ＤＭＦ(４０ml)中の
塩化トリフェニルメチル(５.０６ｇ)を０.５時間かけて加えて、その反応物を周
囲温度で１８時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルへと
抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、蒸発させて
、油状物質を得た。これをヘキサン：酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲル
カラムに通して、生成物(２.３９ｇ)を白色の固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.６(ｓ，１Ｈ)、７.１０−７.１９(ｍ，６Ｈ
)、７.３４−７.３８(ｍ，９Ｈ)、７.３９(ｓ，１Ｈ)、１０.００(ｓ，１Ｈ)。A) (1-Triphenylmethyl-4-methylimidazol-5-yl) -carboxaldehyde 4-methylimidazole-5-carboxaldehyde (2.0 g) was added to DMF (40
ml) and treated with triethylamine (1.84 g). Triphenylmethyl chloride (5.06 g) in DMF (40 ml) was added over 0.5 hours and the reaction was stirred at ambient temperature for 18 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted into ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4), and evaporated to give an oil. This was passed through a silica gel column eluted with hexane: ethyl acetate (1: 1) to give the product (2.39 g) as a white solid. 1 H NMR, CDCl 3, d : 1.6 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H
), 7.34-7.38 (m, 9H), 7.39 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).

【０２２８】 ｂ）３−(１−トリフェニルメチル−４−メチルイミダゾール−５−イル)− プロペン酸エチル 実施例４６ａから得られた生成物(２.３９ｇ)をジクロロメタン(５０ml)に溶
解し、(カルボエトキシメチレン)ホスホラン(２.３６ｇ)で処理して、周囲温度
で２４時間撹拌した。次いで、その反応物を還流温度で７２時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去して、残留物をヘキサン：酢酸エチル(３：２)で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して、必要な生成物(１.４５ｇ)を白色の固
体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２９(ｔ，３Ｈ)、１.５７(ｓ，３Ｈ)、４.
２２(ｑ，２Ｈ)、６.５８(ｄ，１Ｈ)、７.１２−７.１７(ｍ，６Ｈ)、７.２６−
７.３６(ｍ，１０Ｈ)、７.５５(ｄ，１Ｈ)。B) Ethyl 3- (1-triphenylmethyl-4-methylimidazol-5-yl) -propenoate The product obtained from Example 46a (2.39 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml) Treated with (carbethoxymethylene) phosphorane (2.36 g) and stirred at ambient temperature for 24 hours. The reaction was then stirred at reflux for 72 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with hexane: ethyl acetate (3: 2) to give the required product (1.45 g) as a white solid. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.29 (t, 3H), 1.57 (s, 3H), 4.
22 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 6H), 7.26-
7.36 (m, 10H), 7.55 (d, 1H).

【０２２９】 ｃ）３−(１−トリフェニルメチル−４−メチルイミダゾール−５−イル)− プロペン酸 実施例４６ｂから得られた生成物(１.４５ｇ)をテトラヒドロフラン(４０ml)
に溶解して、水(１０ml)を加えた。水酸化リチウム 一水和物(０.４３ｇ)、続い
て、メタノールを数滴加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、そ
の混合物を還流温度で６時間加熱した後、塩化アンモニウムの飽和溶液(３０ml)
に注ぎ入れて、酢酸エチルへと抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥
させ(ＭgＳＯ４)、蒸発乾固させて、生成物(１.２７ｇ)を白色の固体として得た
。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.５７(ｓ，３Ｈ)、６.６０(ｄ，１Ｈ)、７.
１１−７.１９(ｍ，６Ｈ)、７.３２−７.３６(ｍ，９Ｈ)、７.４１(ｓ，１Ｈ)、
７.６２(ｄ，１Ｈ)。C) 3- (1-Triphenylmethyl-4-methylimidazol-5-yl) -propenoic acid The product obtained from Example 46b (1.45 g) was treated with tetrahydrofuran (40 ml).
And water (10 ml) was added. Lithium hydroxide monohydrate (0.43 g) was added, followed by a few drops of methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was then heated at reflux for 6 hours before a saturated solution of ammonium chloride (30 ml)
And extracted into ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4), evaporated to dryness to give the product (1.27 g) as a white solid. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.57 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 7.
11-7.19 (m, 6H), 7.32-7.36 (m, 9H), 7.41 (s, 1H),
7.62 (d, 1H).

【０２３０】 ｄ）３−[２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１− オキソエチル]−１−トリフェニルメチル−４−メチルイミダゾール−５− イル]プロペン酸 実施例４６ｃから得られた生成物を用い、実施例８に記載した手順を使用して
、必要な生成物を収率２１％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４４(ｍ，２Ｈ)、１.５９(ｍ，４Ｈ)、１.
７４(ｓ，３Ｈ)、２.５９(ｍ，２Ｈ)、２.７９(ｔ，２Ｈ)、５.１１(ｓ，２Ｈ)
、６.８５(ｄ，１Ｈ)、６.７５(ｄ，２Ｈ)、７.１−７.１９(ｍ，９Ｈ)、７.２
４−７.３９(ｍ，１３Ｈ)、７.６２(ｄ，１Ｈ)。D) 3- [2- [2- [4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl] -1-triphenylmethyl-4-methylimidazol-5-yl] propenoic acid The required product was obtained in 21% yield using the procedure described in Example 8 using the product obtained from 46c. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.44 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.
74 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 5.11 (s, 2H)
, 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.1-7.19 (m, 9H), 7.2
4-7.39 (m, 13H), 7.62 (d, 1H).

【０２３１】 ｅ）３−[２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１− オキソエチル]−４−メチルイミダゾール−５−イル]プロペン酸 実施例４６ｄから得られた生成物を用い、実施例４５ｂに記載した手順を使用
して、必要な生成物を収率１０％で得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋Ｈ）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.４４(ｍ，２Ｈ)、１.６１(ｍ，４Ｈ)、２.
４０(ｓ，３Ｈ)、２.６０(ｔ，２Ｈ)、２.８１(ｔ，２Ｈ)、５.４５(ｓ，２Ｈ)
、６.６０(ｄ，１Ｈ)、６.９３(ｄ，２Ｈ)、７.１４(ｍ，３Ｈ)、７.１６−７.
３２(ｍ，４Ｈ)、７.６１(ｄ，１Ｈ)、１３.１(bs，１Ｈ)。E) 3- [2- [2- [4- (5-Phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl] -4-methylimidazol-5-yl] propenoic acid Production obtained from Example 46d. The desired product was obtained in 10% yield using the procedure described in Example 45b. Mass spectrum: m / e 465 (M + H). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.44 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 2.
40 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 5.45 (s, 2H)
, 6.60 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.16-7.
32 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 13.1 (bs, 1H).

【０２３２】 実施例４７ ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]−
ピリジン 実施例５ｄに関して記載した手順を使用するが、１−メチルイミダゾールの代
わりに、２−ブロモピリジンを使用して、必要な化合物の白色の固体としての製
造を収率５７％で導いた。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３９２（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ６８℃。 Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ２Ｓ 要求値 ： Ｃ ７３.６ Ｈ ６.４ Ｎ ３.６ Ｓ ８.２ ％。 実測値 ： Ｃ ７４.６ Ｈ ６.５ Ｎ ３.７ Ｓ ８.１ ％。Example 47 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]-
Pyridine Using the procedure described for Example 5d, but using 2-bromopyridine instead of 1-methylimidazole, led to the preparation of the required compound as a white solid in 57% yield. Mass spectrum: m / e 392 (M + H). Melting point: 68 [deg.] C. C 24 H 25 NO 2 S required value: C 73.6 H 6.4 N 3.6 S 8.2%. Found: C, 74.6H, 6.5N, 3.7S, 8.1%.

【０２３３】 実施例４８ ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 48 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２３４】 ａ）２−[４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ]プロピオン酸エチル ２−ブロモプロピオン酸エチルおよび(５−フェニルペンチルオキシ)フェノー
ルで出発し、実施例２ａに記載した手順を使用して、生成物を無色のガム状物質
として得た。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２７(ｔ，３Ｈ)、１.４９(ｍ，２Ｈ)、１.
５６−１.８３(ｍおよびｄ，７Ｈ)、２.６４(ｔ，２Ｈ)、３.８９(ｔ，２Ｈ)、
４.１６(ｑ，２Ｈ)、４.６４(ｑ，１Ｈ)、６.７７−６.８４(ｍ，４Ｈ)、７.１
５−７.３０(ｍ，５Ｈ)。A) Ethyl 2- [4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy] propionate Using the procedure described in Example 2a, starting with ethyl 2-bromopropionate and (5-phenylpentyloxy) phenol The product was obtained as a colorless gum. Mass spectrum: m / e 366 (M + H). 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.27 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.
56-1.83 (m and d, 7H), 2.64 (t, 2H), 3.89 (t, 2H),
4.16 (q, 2H), 4.64 (q, 1H), 6.77-6.84 (m, 4H), 7.1
5-7.30 (m, 5H).

【０２３５】 ｂ）４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 ４８ａから得られた生成物を用い、実施例１０ｅに記載した手順を使用して、
必要な生成物を淡黄色のガム状物質として得た。その生成物を淡黄色の固体であ
るジシクロヘキシルアミン塩に転換した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４９６（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： ９１−９３℃。 Ｃ４０Ｈ５６Ｎ２Ｏ５Ｓ 要求値 ： Ｃ ７０.９ Ｈ ８.３ Ｎ ４.１ Ｓ ４.７ ％。 実測値 ： Ｃ ７０.７ Ｈ ８.２ Ｎ ４.１ Ｓ ４.９ ％。B) The product obtained from 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid 48a And using the procedure described in Example 10e.
The required product was obtained as a pale yellow gum. The product was converted to dicyclohexylamine salt, a pale yellow solid. Mass spectrum: m / e 496 (M + H). Melting point: 91-93 ° C. C 40 H 56 N 2 O 5 S required value: C 70.9 H 8.3 N 4.1 S 4.7%. Found: C, 70.7 H, 8.2 N, 4.1 S, 4.9%.

【０２３６】 実施例４９ ４−[２−(２−(４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 49 4- [2- (2- (4- (4-chlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２３７】 ａ）４−(４−クロロベンジルチオ)フェノール ４−ヒドロキシチオフェノールおよび４−クロロベンジルクロリドを用い、実
施例１３ａに記載した手順を使用して、必要な生成物を淡黄色の固体として収率
５９％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： ３.９１(ｓ，２Ｈ)、４.９４(ｓ，１Ｈ)、６.
７０(ｄ，２Ｈ)、７.１(ｄ，２Ｈ)、７.２１(dd，４Ｈ)。A) 4- (4-Chlorobenzylthio) phenol Using 4-hydroxythiophenol and 4-chlorobenzylchloride, the required product is converted to a pale yellow solid using the procedure described in Example 13a. In a yield of 59%. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 3.91 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.
70 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.21 (dd, 4H).

【０２３８】 ｂ）２−[４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ]プロピオン酸エチル ２−ブロモプロピオン酸エチルおよび４−(４−クロロベンジルチオ)フェノー
ルを用い、実施例２ａに記載した手順を使用して、必要な生成物を白色の固体と
して収率９３％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.２６(ｔ，３Ｈ)、１.６０(ｄ，３Ｈ)、３.
９２(ｓ，２Ｈ)、４.２０(ｑ，２Ｈ)、４.７１(ｑ，１Ｈ)、６.７７(ｄ，２Ｈ)
、７.１(ｄ，２Ｈ)、７.２２(ｍ，４Ｈ)。B) Ethyl 2- [4- (4-chlorobenzylthio) phenoxy] propionate The procedure described in Example 2a was carried out using ethyl 2-bromopropionate and 4- (4-chlorobenzylthio) phenol. Used to give the required product as a white solid in 93% yield. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.26 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 3.
92 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.71 (q, 1H), 6.77 (d, 2H)
, 7.1 (d, 2H), 7.22 (m, 4H).

【０２３９】 ｃ）４−[２−(２−(４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 ４９ｂから得られた生成物を用い、実施例１０ｅに記載した手順を使用して、
必要な生成物を淡黄色のガム状物質として得た。その生成物を淡黄色の固体であ
るジシクロヘキシルアミン塩に転換した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １０６−１０７℃。 Ｃ３６Ｈ４７ＣlＮ２Ｏ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６４.４ Ｈ ７.１ Ｎ ４.２ Ｓ ９.６ ％。 実測値 ： Ｃ ６３.７ Ｈ ７.１ Ｎ ４.１ Ｓ ９.３ ％。C) The product obtained from 4- [2- (2- (4- (4-chlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid 49b And using the procedure described in Example 10e.
The required product was obtained as a pale yellow gum. The product was converted to dicyclohexylamine salt, a pale yellow solid. Mass spectrum: m / e 490/492 (M + H). Melting point: 106-107 ° C. C 36 H 47 ClN 2 O 4 S 2 required value: C 64.4 H 7.1 N 4.2 S 9.6%. Found: C, 63.7 H, 7.1 N, 4.1 S, 9.3%.

【０２４０】 実施例５０ ４−[２−(２−(４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソブチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸Example 50 4- [2- (2- (4- (4-chlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxobutyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid

【０２４１】 ａ）２−[４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ]ブタン酸エチル ２−ブロモブタン酸エチルおよび４−(４−クロロベンジルチオ)フェノールを
用い、実施例２ａに記載した手順を使用して、必要な生成物を白色の固体として
収率９４％で得た。１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl３，ｄ ： １.０７(ｔ，３Ｈ)、１.２５(ｔ，３Ｈ)、１.
９８(ｍ，２Ｈ)、３.９２(ｓ，２Ｈ)、４.２０(ｑ，２Ｈ)、４.５０(ｔ，１Ｈ)
、６.７７(ｄ，２Ｈ)、７.１(ｄ，２Ｈ)、７.２１(ｍ，４Ｈ)。A) Ethyl 2- [4- (4-chlorobenzylthio) phenoxy] butanoate Using the procedure described in Example 2a with ethyl 2-bromobutanoate and 4- (4-chlorobenzylthio) phenol This provided the required product as a white solid in 94% yield. 1 H NMR, CDCl 3 , d: 1.07 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.
98 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (t, 1H)
, 6.77 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.21 (m, 4H).

【０２４２】 ｂ）４−[２−(２−(４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ)−１− オキソブチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸 ５０ａから得られた生成物を用い、実施例１０ｅに記載した手順を使用して、
必要な生成物を淡黄色のガム状物質として得た。その生成物を淡黄色の固体であ
るジシクロヘキシルアミン塩に転換した。 質量スペクトル ： ｍ／ｅ ５０４／５０６（Ｍ＋Ｈ）。 融点 ： １１４−１１６℃。 Ｃ３７Ｈ４９ＣlＮ２Ｏ４Ｓ２ 要求値 ： Ｃ ６４.８ Ｈ ７.２ Ｎ ４.１ Ｓ ９.４ ％。 実測値 ： Ｃ ６４.９ Ｈ ７.５ Ｎ ４.２ Ｓ ９.２ ％。B) The product obtained from 4- [2- (2- (4- (4-chlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxobutyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid 50a And using the procedure described in Example 10e.
The required product was obtained as a pale yellow gum. The product was converted to dicyclohexylamine salt, a pale yellow solid. Mass spectrum: m / e 504/506 (M + H). Melting point: 114-116 [deg.] C. C 37 H 49 ClN 2 O 4 S 2 required value: C 64.8 H 7.2 N 4.1 S 9.4%. Found: C, 64.9 H, 7.5 N, 4.2 S, 9.2%.

【０２４３】 薬理学的データ インビボにおいて、ＰＬＡ２は、細胞膜リン脂質からのアラキドン酸およびリ
ゾリン脂質の放出を担う。アラキドン酸およびあるリゾリン脂質は、炎症応答の
重要な媒介物質である物質へと代謝される。従って、本発明による化合物の抗炎
症薬としての有用性は、適当な物質を与えたＰＬＡ２酵素からのアラキドン酸の
放出を阻害するそれらの能力を測定することにより、インビトロにおいて試験し
た。Pharmacological Data In vivo, PLA 2 is responsible for the release of arachidonic acid and lysophospholipids from cell membrane phospholipids. Arachidonic acid and certain lysophospholipids are metabolized to substances that are important mediators of the inflammatory response. Therefore, usefulness as anti-inflammatory drugs of the compounds according to the invention, by measuring their ability to inhibit the release of arachidonic acid from PLA 2 enzyme gave appropriate material, were tested in vitro.

【０２４４】 細胞アッセイ 本発明による化合物をＣa２＋イオノホア攻撃に応答してＤＭＳＯで分化させ
たＨＬ６０細胞からの[３Ｈ]アラキドン酸の放出阻害に関してアッセイした。Cellular Assay Compounds according to the present invention were assayed for inhibition of [ 3 H] arachidonic acid release from HL60 cells differentiated with DMSO in response to Ca 2+ ionophore challenge.

【０２４５】 ヒト白血病セルライン ＨＬ６０を１.３％ ＤＭＳＯでの４日間の処理により
多形核細胞様表現型に分化させる。分化の最終２４時間の間、その細胞を[３Ｈ]
アラキドン酸と共にインキュベートする。洗浄して、取り込まれなかった[３Ｈ]
アラキドン酸を除去した後、(２.６×１０６／mlでの)細胞を１０μＭまでの濃
度での興味ある化合物と共に３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、ア
ラキドン酸の放出をＣa２＋イオノホア Ａ２３１８７の添加により刺激する。対
照となる細胞をビヒクル単独でインキュベートする。３分後、氷冷ＭeＯＨを加
えて、その反応を終了させ、細胞タンパク質および膜を沈殿させる。次いで、そ
のアッセイ反応物を濾過して、放出された[３Ｈ]アラキドン酸を含む上澄みから
細胞物質を分離する。次いで、上澄み中の放出された３Ｈの量を測定して、該化
合物による刺激された放出の阻害を計算する。The human leukemia cell line HL60 is differentiated to a polymorphonuclear phenotype by treatment with 1.3% DMSO for 4 days. During the final 24 hours of differentiation, the cells [3 H]
Incubate with arachidonic acid. Washed and not incorporated [ 3 H]
After removing arachidonic acid, the cells (at 2.6 × 10 6 / ml) are incubated with the compound of interest at a concentration of up to 10 μM at 37 ° C. for 10 minutes. The release of arachidonic acid is then stimulated by the addition of Ca 2+ ionophore A23187. Control cells are incubated with vehicle alone. After 3 minutes, the reaction is terminated by the addition of ice-cold MeOH to precipitate cellular proteins and membranes. The assay reaction is then filtered to separate cellular material from the supernatant containing the released [ 3 H] arachidonic acid. The amount of 3 H released in the supernatant is then measured to calculate the inhibition of stimulated release by the compound.

【０２４６】 このスクリーニングにおいて、実施例１、３、８−１０、１２、１３、１５、
１６、１８、２０、２１、２４−２８、３１−４０、４２−４４、４６および４
７−５０の化合物を試験して、それらが有用な活性を有することを示す、１０μ
Ｍ未満のＩＤ５０値を得た。In this screening, Examples 1, 3, 8-10, 12, 13, 15,
16, 18, 20, 21, 24-28, 31-40, 42-44, 46 and 4
7-50 compounds tested to show that they have useful activity
ID 50 values of less than M were obtained.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/428 Ａ６１Ｋ 31/428 31/4402 31/4402 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 1/06 1/06 1/18 1/18 11/00 11/00 11/06 11/06 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/16 17/16 19/02 19/02 19/06 19/06 27/02 27/02 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 235/12 235/12 263/56 263/56 277/24 277/24 277/56 277/56 277/64 277/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アントニオ・メテ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・チャーンウ ッド Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD17 AD20 AE05 AE06 AE17 AE20 4C055 AA01 BA02 BA18 BB02 BB08 CA01 DA01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AD03 AE03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC38 BC39 BC42 BC64 BC69 BC70 BC82 BC84 MA01 MA57 ZA21 ZA33 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/428 A61K 31/428 31/4402 31/4402 A61P 1/02 A61P 1/02 1/04 1 / 04 1/06 1/06 1/18 1/18 11/00 11/00 11/06 11/06 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/16 17/16 19 / 02 19/02 19/06 19/06 27/02 27/02 29/00 29/00 C07D 233/64 103 C07D 233/64 103 235/12 235/12 263/56 263/56 277/24 277 / 24 277/56 277/56 277/64 277/64 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC , NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS , MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA , BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ , PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Antonio Mete UK, EL 11.5 RH, Leicestershire, B Rose, Bakewell Road, AstraZeneca Charnwood, F-term (reference) BC69 BC70 BC82 BC84 MA01 MA57 ZA21 ZA33 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15

Claims (19)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから
選択される１個〜３個の原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環を表わし、
このアルキル、フェニルもしくはヘテロ環式環は、場合により、ハロゲンで置換
されていることがあり、またはこのアルキルは、場合により、Ｊ基（ここで、Ｊ
は、場合により、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子で環
置換されていることのある、フェニル、または１つもしくは２つのベンゼン環と
縮合したフェニル、またはビフェニリルであり、各々のＪ基は、場合により、Ｃ
１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲンで置
換されていることがある。）で置換されていることがあり； Ｒ２およびＲ３に関して、 （ｉ）Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＲ１０−Ｂを表わし；そして Ｒ３は、水素、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−９アルケニルカルボ
キシルまたはＲ１０−Ｂを表わす； （ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルを表わし、そしてＢは、ＣＯＯＨ、ＰＯ ３ Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、テトラゾリル、ＣＯＮＲ１１Ｏ
ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表わ
す。）を表わす。） か、または （ii）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ベンゾ環、または１個〜３個の窒素原子
を含む６員の芳香族ヘテロ環式環を表わし、このベンゾまたはヘテロ環式環は、
場合により、Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６カル
ボキシアルコキシ、Ｃ３−９アルケニルカルボキシル、Ｒ１０−Ｂまたは−(Ｃ
Ｈ２)ｐＣＯ２ＰＧを表わす。）で置換されていることがあり； （ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルを表わし、そしてＢは、ＣＯＯＨ、ＰＯ ３ Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、テトラゾリル、ＣＯＮＲ１１Ｏ
ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表わ
す。）を表わし、そしてＰＧは、アリルまたはtert−ブチルであり、そしてｐは
、０または１〜６の整数を表わす。） Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、メチル、Ｃ１−６アルキル、アリールもし
くはヘテロアリールを表わすか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３−
６シクロアルキル、もしくはＯ、ＮもしくはＳから選択される１個〜３個の原子
を含む３員、４員、５員もしくは６員のヘテロ環式環を表わし； Ａrは、フェニル、または１つもしくは２つのベンゼン環と縮合したフェニル
、または場合により、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子
で環置換されていることのあるビフェニリルであり、各々のＡr基は、場合によ
り、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲ
ンで置換されていることがあり； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＳＯを表わし； Ｙは、Ｏ、ＮＲ５または(ＣＨ２)ａ（ここで、ａは、１〜１２の整数を表わし
、そしてＲ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表わす。）を表わし； Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＮＲ５（ここで、Ｒ５は
、水素またはＣ１−６アルキルを表わす。）を表わし；そして ｎは、１〜１２の整数を表わす。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体
。1. A compound of the formula I:[Where R1Is selected from hydrogen, C1-12 alkyl, phenyl, or O, N or S
Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1-3 selected atoms,
The alkyl, phenyl or heterocyclic ring is optionally substituted with halogen
Or the alkyl is optionally substituted with a J group, wherein J
Is optionally a ring with one to three heteroatoms selected from O, N or S
Optionally substituted phenyl or one or two benzene rings
Condensed phenyl or biphenylyl, each J group optionally being
1-6 alkyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, nitro or halogen
May have been replaced. ); R2And R3With respect to (i) R2Is hydrogen, C 1-6 alkyl or R10-B; and R3Is hydrogen, C1-6 hydroxyalkyl, C3-9 alkenylcarbo
Xyl or R10-B; where R10Represents C 1-6 alkyl, and B represents COOH, PO 3 H2, OPO3H2, SO3H, OSO3H, tetrazolyl, CONR11O
H or CONHSO2R11(R11Represents hydrogen or C1-6 alkyl
You. ). Or (ii) R2And R3Are together a benzo ring, or one to three nitrogen atoms
A 6-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the benzo or heterocyclic ring is
In some cases, R4(Where R4Is hydrogen, C1-6 alkoxy, C1-6 calc
Boxyalkoxy, C3-9 alkenylcarboxyl, R10-B or-(C
H2)pCO2Represents PG. ); (Where R10Represents C 1-6 alkyl, and B represents COOH, PO 3 H2, OPO3H2, SO3H, OSO3H, tetrazolyl, CONR11O
H or CONHSO2R11(R11Represents hydrogen or C1-6 alkyl
You. And PG is allyl or tert-butyl, and p is
, 0 or an integer of 1 to 6. ) R8And R9Is independently hydrogen, methyl, C 1-6 alkyl, aryl
Or heteroaryl, or R8And R9Together, C3-
1 to 3 atoms selected from 6 cycloalkyl or O, N or S
Represents a 3-, 4-, 5- or 6-membered heterocyclic ring comprising: Ar is phenyl or phenyl fused to one or two benzene rings
Or optionally 1-3 heteroatoms selected from O, N or S
Is biphenylyl which may be ring-substituted, and each Ar group may be
C1-6 alkyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, nitro or halogen
X is O, S, SO2, CH2Or SO; Y is O, NR5Or (CH2)a(Where a represents an integer of 1 to 12
And R5Represents hydrogen or C1-6 alkyl. Z is O, S, CH = CH, N = N, N = CH or NR5(Where R5Is
, Hydrogen or C 1-6 alkyl. And n represents an integer from 1 to 12. ] Or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof.
. 【請求項２】 Ｒ１がフェニル、ジクロロフェニルまたはメチルを表わす、
請求項１に記載の化合物。2. R 1 represents phenyl, dichlorophenyl or methyl,
A compound according to claim 1. 【請求項３】 Ｒ２が選択肢（ｉ）に記載のものであって、水素、メチルま
たは−(ＣＨ２)４ＣＯ２Ｈを表わす、請求項１または２に記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R 2 is as in option (i) and represents hydrogen, methyl or — (CH 2 ) 4 CO 2 H. 【請求項４】 Ｒ３が選択肢（ｉ）に記載のものであって、水素、−(ＣＨ
２)２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈまたは
ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈを表わす、請求項１、２または３に記載の化合物。4. R3Is the option (i), hydrogen,-(CH
2)2OH, -CO2H,-(CH2)3CO2H,-(CH2)2CO2H or
CH = CHCO24. A compound according to claim 1, 2 or 3 which represents H. 【請求項５】 Ｒ２およびＲ３が選択肢（ii）に記載のものであり、そして
Ｒ４が−ＣＯ２Ｈ、メトキシ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈまた
は−(ＣＨ２)ｐＣＯ２ＰＧ（ここで、ＰＧは、アリルまたはtert−ブチルであり
、そしてｐは、０または１〜６の整数を表わす。）を表わす、請求項１または２
に記載の化合物。5. R 2 and R 3 are as described in option (ii) and R 4 is —CO 2 H, methoxy, — (CH 2 ) 2 CO 2 H, —OCH 2 CO 2 H or 3 or (CH 2 ) p CO 2 PG, wherein PG is allyl or tert-butyl and p represents 0 or an integer from 1 to 6.
The compound according to the above. 【請求項６】 ａが１〜３の整数を表わす、請求項１〜５のいずれかに記載
の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein a represents an integer of 1 to 3. 【請求項７】 ＹがＯまたはＣＨ２を表わす、請求項１〜６のいずれかに記
載の化合物。7. The compound according to claim 1, wherein Y represents O or CH 2 . 【請求項８】 ＸがＯまたはＳまたはＳＯ２を表わす、請求項１〜７のいず
れかに記載の化合物。8. The compound according to claim 1, wherein X represents O or S or SO 2 . 【請求項９】 ＺがＯ、Ｓ、ＣＨＣＨまたはＮＲ５（Ｒ５は、水素またはメ
チルを表わす。）を表わす、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。9. The compound according to claim 1, wherein Z represents O, S, CHCH or NR 5 (R 5 represents hydrogen or methyl). 【請求項１０】 Ｒ８が水素またはメチルを表わす、請求項１〜９のいずれ
かに記載の化合物。10. The compound according to claim 1, wherein R 8 represents hydrogen or methyl. 【請求項１１】 Ｒ９が水素、メチル、フェニルまたはイソプロピルを表わ
す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。11. The compound according to claim 1, wherein R 9 represents hydrogen, methyl, phenyl or isopropyl. 【請求項１２】 ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)
−１−オキソエチル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸；もしくは １−メチル−２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１−
オキソエチル]ベンゾイミダゾール；もしくは ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペ
ンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール；もしくは ６−メトキシ−２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１
−オキソエチル]ベンゾチアゾール；もしくは １−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−
オキソエチル]イミダゾール；もしくは ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]
ベンゾチアゾール；もしくは ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]
チアゾール；もしくは ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；もしくは ４−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−
オキソエチル]チアゾール−５−カルボン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエ
チル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエ
チル]チアゾール；もしくは ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５−ジクロロ
ベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール；もしくは ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(デシルスルホニ
ル)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール；もしくは ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(ベンジルオキシ)
フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール；もしくは ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(ベンジルチオ)フ
ェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール；もしくは ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５−ジクロロ
ベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール；もしくは １−メチル−２−[２−(４−(５−フェニルペンチルスルホニル)フェノキシ)
−１−オキソエチル]ベンゾイミダゾール；もしくは ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルスルホニル)フェノキシ)−１−オキソ
エチル]ベンゾチアゾール；もしくは ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルスルホニル)フェノキシ)−１−オキソ
エチル]−６−メトキシベンゾチアゾール；もしくは ５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−[２−(４−(３,５−ジクロロ
ベンジルスルホニル)フェノキシ)−１−オキソエチル]チアゾール；もしくは ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチ
ル]ベンゾキサゾール；もしくは ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチ
ル]ベンゾイミダゾール；もしくは ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチ
ル]−６−メトキシベンゾキサゾール；もしくは ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチ
ル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸；もしくは ２−[２−(４−(３,４−ジクロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチ
ル]ベンゾキサゾール−６−カルボン酸；もしくは ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエ
チル]ベンゾキサゾール−５−カルボン酸；もしくは ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエ
チル]ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；もしくは ３−[２−(２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オ
キソエチル]ベンゾキサゾール−５−イル]プロピオン酸；もしくは ２−[３−[４−(フェニルペンチルオキシ)フェニル]−１−オキソプロピル]ベ
ンゾキサゾール−５−カルボン酸；もしくは ２−[３−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１−オキソプロピ
ル]ベンゾキサゾール−６−カルボン酸；もしくは ３−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエ
チル)−４−メチルチアゾール−５−イル]プロピオン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(デシルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル)−４−メ
チルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(デシルスルホニル)フェノキシ)−１−オキソエチル)−
４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ２−[２−(２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オ
キソエチル)ベンゾチアゾール−６−オキシ]酢酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１−オキソ
エチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ５−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１−オキソ
エチル)チアゾール−４−イル]ペンタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェニル)−１−オキソプ
ロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(ベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル)−４−
メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ２−[２−(４−(３,５−ジクロロベンジルオキシ)フェノキシ)−１−オキソエ
チル]ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソプ
ロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソ−
２−メチルプロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−２−フェニル
−１−オキソエチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−３−メチル−
１−オキソブチル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]
ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；もしくは ２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１−オキソエチル]
イミダゾール；もしくは ３−[２−[２−[４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ]−１−オキソエ
チル]−４−メチルイミダゾール−５−イル]プロペン酸；もしくは ２−[２−(４−(５−フェニルペンチルチオ)フェノキシ)−１−オキソエチル]
ピリジン；もしくは ４−[２−(２−(４−(５−フェニルペンチルオキシ)フェノキシ)−１−オキソ
プロピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソプロ
ピル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸；もしくは ４−[２−(２−(４−(４−クロロベンジルチオ)フェノキシ)−１−オキソブチ
ル)−４−メチルチアゾール−５−イル]ブタン酸； から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異
性体もしくは互変異性体。12. [2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy)]
-1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylic acid; or 1-methyl-2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1-
Oxoethyl] benzimidazole; or 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole; or 6-methoxy-2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1
-Oxoethyl] benzothiazole; or 1-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-
Oxoethyl] imidazole; or 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]
Benzothiazole; or 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]
Thiazole; or 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]
Benzothiazole-6-carboxylic acid; or 4-methyl-2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-
Oxoethyl] thiazole-5-carboxylic acid; or 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 2 -[2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole; or 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3, 5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole; or 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (decylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole; Or 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzyloxy)
Phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole; or 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (benzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole; or 5- (2-hydroxy Ethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] thiazole; or 1-methyl-2- [2- (4- (5-phenyl (Pentylsulfonyl) phenoxy)
-1-oxoethyl] benzimidazole; or 2- [2- (4- (5-phenylpentylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl] benzothiazole; or 2- [2- (4- (5-phenylpentylsulfonyl)) Phenoxy) -1-oxoethyl] -6-methoxybenzothiazole; or 5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzylsulfonyl) phenoxy) -1- 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole; or 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) ) Phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole; or 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] -6-methoxybenzoxazole; or 2- [2- (4- (3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-5-carboxylic acid; or 2- [2- (4 -(3,4-dichlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazole-6-carboxylic acid; or 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl ] Benzoxazole-5-carboxylic acid; or 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzimidazole-5-carboxylic acid; or 3- [2- ( 2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzoxazol-5-yl] propionic acid; or 2- [3- [4- (phenylpentyloxy) phenyl] Nyl] -1-oxopropyl] benzoxazole-5-carboxylic acid; or 2- [3- (4- (5-phenylpentyloxy) phenyl) -1-oxopropyl] benzoxazole-6-carboxylic acid; Or 3- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] propionic acid; or 4- [2- (2- (4 -(Decylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 4- [2- (2- (4- (decylsulfonyl) phenoxy) -1-oxoethyl)-
4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 2- [2- (2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) benzothiazol-6-oxy] acetic acid; or 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 5- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl) thiazol-4-yl] pentanoic acid; or 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenyl) -1-oxopropyl) 4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 4- [2- (2- (4- (benzylthio) phenoxy) -1-oxoethyl) -4-
Methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 2- [2- (4- (3,5-dichlorobenzyloxy) phenoxy) -1-oxoethyl] benzothiazole-6-carboxylic acid; or 4- [2- ( 2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 4- [2- (2- (4- (5- (phenylphenyl) (Luthio) phenoxy) -1-oxo-
2-methylpropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -2-phenyl-1-oxoethyl) -4 -Methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -3-methyl-
1-oxobutyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]
Benzimidazole-5-carboxylic acid; or 2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl]
Imidazole; or 3- [2- [2- [4- (5-phenylpentylthio) phenoxy] -1-oxoethyl] -4-methylimidazol-5-yl] propenoic acid; or 2- [2- (4- (5-phenylpentylthio) phenoxy) -1-oxoethyl]
Pyridine; or 4- [2- (2- (4- (5-phenylpentyloxy) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 4- [2- (2 -(4- (4-chlorobenzylthio) phenoxy) -1-oxopropyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or 4- [2- (2- (4- (4-chlorobenzylthio) Phenoxy) -1-oxobutyl) -4-methylthiazol-5-yl] butanoic acid; or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof. . 【請求項１３】 医薬品として使用するための、請求項１−１２のいずれか
に記載の化合物。13. The compound according to any one of claims 1 to 12, for use as a medicament. 【請求項１４】 薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体との混合
物で、請求項１−１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体が含まれる医薬組成物。14. A compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or a mixture thereof with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier. Pharmaceutical compositions containing tautomers. 【請求項１５】 炎症性疾患の処置または予防を目的とした薬物の製造での
、請求項１−１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る
塩、鏡像異性体もしくは互変異性体の使用。15. The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for treating or preventing an inflammatory disease. Use of mutants. 【請求項１６】 該疾患が喘息である、請求項１５に記載の使用。16. The use according to claim 15, wherein said disease is asthma. 【請求項１７】 炎症性疾患を患っている患者、または炎症性疾患の危険性
をもつ患者において、該疾患を処置する、または該疾患の危険性を減少させる方
法であって、請求項１−１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許
容され得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体を該患者に投与することを含んで
なる方法。17. A method of treating or reducing the risk of an inflammatory disease in a patient suffering from or at risk of an inflammatory disease, the method comprising: 13. A method comprising administering to the patient any of the compounds of any of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof. 【請求項１８】 該疾患が喘息である、請求項１７に記載の方法。18. The method according to claim 17, wherein said disease is asthma. 【請求項１９】 請求項１−１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬
学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体を製造する方法であって
、 （ａ）式IVの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは
互変異性体を、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体
もしくは互変異性体と反応させること（ここで、式IVおよびＶは、請求項１９ま
たは２０に定義する通りである。）；または （ｂ）式IVの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは
互変異性体を、式VIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体
もしくは互変異性体と反応させること（ここで、式IVおよびVIは、請求項１９ま
たは２０に定義する通りである。）；または （ｃ）式XIIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしく
は互変異性体を酸化すること（ここで、式XIIは、請求項１９または２１に定義
する通りである。）；または （ｄ）ＸがＳを表わす式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像
異性体もしくは互変異性体を酸化することにより、ＸがＳＯ２を表わす式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくは互変異性体を製
造すること； そして場合により、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の後、薬学的に許容さ
れ得る塩を形成すること； を含んでなる方法。19. A method for producing a compound according to any of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, comprising: (a) a compound of formula IV Reacting a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, with a compound of Formula V, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof ( Wherein Formulas IV and V are as defined in claim 19 or 20.); or (b) a compound of Formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof: With a compound of formula VI, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, wherein formulas IV and VI are as defined in claim 19 or 20 Or) (c) a compound of formula XII Or oxidizing the compound, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof, wherein formula XII is as defined in claim 19 or 21; or (d) A compound of formula I wherein X represents SO 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by oxidizing a compound of formula I wherein X represents S, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof. Producing an acceptable salt, enantiomer or tautomer; and, optionally, after (a), (b), (c) or (d), forming a pharmaceutically acceptable salt A method comprising:
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