JP2002529372A - 新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体 - Google Patents
新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体Info
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Abstract
Description
ンゾピラン誘導体に関するものである。さらに具体的には、本発明は下記一般式
(1)で示される新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体、その薬剤
学的に許容される塩または立体化学的異性体、その製造方法、および一般式(1
)の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン活性を有する薬剤学
的組成物に関するものである: 【化17】 (式中、 XはOまたはSを示し、 R1は水素、ヒドロキシまたは−OR6(ここで、R6はアシルまたはアルキ
ルを示す)を示し、 R2はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、−OR6(ここで、R6はアシルまたはアル
キルを示す)、および1または2個の低級アルキルによって置換されていてもよ
いアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよ
いフェニルを示すか;窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する5
または6員不飽和複素環を示し、 R3は水素または低級アルキルを示し、但し 【化18】 が二重結合の場合、R3は存在せず(ここで、 【化19】 は単一結合または二重結合を示す)、 R4は水素または低級アルキルを示し、 Aは水素;ヒドロキシアルキル;カルボキシアルキル;カルボキシビニルフェ
ニル;またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか;下
記一般式(a)〜(l)のグループを示し; 【化20】 上記(a)〜(l)において、 m1〜m3はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、 n1〜n2はそれぞれ独立に0、1または2を示し、 R5はシアノ;アルキル;ハロゲノアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;カル
ボキシ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;モノアルキルアミノ;直鎖また
は分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の
置換体によって置換されていてもよいフェニル;カルボキシ、アルキルおよびア
ルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換され
ていてもよいピペリジニル;カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘ
キシル;イミダゾリル;ジアルキルアミノ;またはピペリジニルオキシドを示し
、 D1およびD2はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ば
れた構造を示し、 【化21】 ここで、m、m1およびm2はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、および R5は前記で定義した通りである)。 [背景技術] エストロゲンのような特定の性ステロイドホルモン依存性非正常的組織成長に
よって惹起された疾患の治療時には該性ステロイドホルモンによって誘導される
効果を顕著に抑制するか、できれば完全に除去するのが極めて重要である。この
ような目的としては性ステロイドホルモンによって刺激され得る受容体部位を遮
断し、さらにこれら受容体部位で作用し得る性ステロイドホルモンのレベルを減
少するのが望ましい。例えば、代替療法や併用療法として、エストロゲンの産生
を受容体部位の活性化に必要な量未満に制限するようアンチ−エストロゲン薬物
を投与する方法が用いられる。しかしながら、エストロゲンの生成を遮断するた
めの先行技術の方法はエストロゲン受容体を通じて誘導される作用を充分に抑制
することはできなかった。実際に、エストロゲンが全くない場合にも一部の受容
体は活性化することができる。したがって、エストロゲンアンタゴニストは性ス
テロイドホルモンの生成のみを遮断する治療法に比較してより良好な治療学的結
果が提供できると考えられた。これにより、種々のアンチ−エストロゲン化合物
が開発されてきた。例えば、米合衆国特許第4,760,061号、4,732
,912号、4,904,661号、5,395,842号およびWO96/2
2092号などを含む特許文献には種々のアンチ−エストロゲン化合物が開示さ
れている。しかし、先行技術のアンタゴニストは度々受容体に対して不充分な親
和性を有している。さらに、一部の場合には受容体に対して結合することはでき
るが、その自体がアゴニストとして作用し得るため、受容体を遮断するというよ
りむしろ活性化せしめることもあり得る。例えばタモキシフェン(Tamoxi
fen)はアンチ−エストロゲン薬物として最も広く使用されているが、一部の
器官ではエストロゲン活性を有するなどの問題点がある(参照:M.Harpe
r and A.Walpole,J.Reprod.Fertil.,196
7,13,101)。したがって、アゴニスト効果を実質的に若しくは全く有せ
ず、そしてエストロゲン受容体を効果的に遮断できるアンチ−エストロゲン化合
物の開発が望まれている。 さらに、エストラジオールの7α−置換誘導体、例えば7α−(CH2)10
CONMeBuの置換基を有するエストラジオール誘導体、がアンチ−エストロ
ゲン作用を示すことが知られている(参照:EP Appl.0138504,
USP 4,659,516)。さらに、アゴニスト効果のないステロイド性ア
ンチ−エストロゲン剤として、−(CH2)9SOC5H6F5の置換基を有す
るエストラジオール誘導体も開示された(参照:Wakeling et al
.,Cancer Res.,1991,51,3867)。 アゴニスト効果のない非ステロイド性アンチ−エストロゲン薬物は1987年
にワクリング(Wakeling)らによって最初に報告された(参照:A.W
akeling and J.Bowler,J.Endocrinol.,1
987,112,R7)。一方、米合衆国特許第4,904,661号(ICI
,イギリス)にはアンチ−エストロゲン活性を有するフェノール誘導体が開示さ
れている。このフェニル誘導体は一般にテトラヒドロナフタレン骨格を有してお
り、代表的な化合物としては次の化合物がある; 【化22】 その他の非ステロイド性アンチ−エストロゲン化合物として、WO93/10
741号にはアミノエトキシフェニル置換基を有するベンゾピラン誘導体が開示
されており(Endorecherche)、かかる誘導体の代表的な化合物は
次の構造を有するEM−343などである: 【化23】 したがって、本発明者らは多様な構造を有する化合物のアンチ−エストロゲン
活性を探索した。その結果、下記定義のような一般式(1)のベンゾピランまた
はチオベンゾピラン誘導体が、好ましくない副作用のないことが期待されるよう
なアゴニスト活性なしに良好なアンチ−エストロゲン活性を示し得ることを見出
し、本発明を完成するに至った。 [発明の詳細な説明] すなわち、本発明は下記一般式(1)で示される新規なベンゾピランまたはチ
オベンゾピラン誘導体、その薬剤学的に許容される塩、または立体化学的異性体
に関するものである: 【化24】 (式中、 XはOまたはSを示し、 R1は水素、ヒドロキシまたは−OR6(ここで、R6はアシルまたはアルキ
ルを示す)を示し、 R2はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、−OR6(ここで、R6はアシルまたはアル
キルを示す)、および1または2個の低級アルキルによって置換されていてもよ
いアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよ
いフェニルを示すか;窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する5
または6員不飽和複素環を示し、 R3は水素または低級アルキルを示し、但し 【化25】 が二重結合の場合、R3は存在せず(ここで、 【化26】 は単一結合または二重結合を示す)、 R4は水素または低級アルキルを示し、 Aは水素;ヒドロキシアルキル;カルボキシアルキル;カルボキシビニルフェ
ニル;またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか;下
記一般式(a)〜(l)のグループを示し; 【化27】 上記(a)〜(l)において、 m1〜m3はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、 n1〜n2はそれぞれ独立に0、1または2を示し、 R5はシアノ;アルキル;ハロゲノアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;カル
ボキシ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;モノアルキルアミノ;直鎖また
は分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の
置換体によって置換されていてもよいフェニル;カルボキシ、アルキルおよびア
ルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換され
ていてもよいピペリジニル;カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘ
キシル;イミダゾリル;ジアルキルアミノ;またはピペリジニルオキシドを示し
、 D1およびD2はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ば
れた構造を示し、 【化28】 ここで、m、m1およびm2はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、および R5は前記で定義した通りである)。 また、本発明は一般式(1)のベンゾピラン誘導体またはチオベンゾピラン誘
導体の製造方法に関する。 さらに、本発明は一般式(1)の化合物を活性成分として含有するアンチ−エ
ストロゲン活性を有する薬剤学的組成物に関する。 [発明を実施するための最良の態様] 本明細書において、用語“低級アルキル”は炭素数1〜6、好ましくは炭素数
1〜4の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示し;“ハロゲノアルキル”はフッ
素、塩素、臭素などのようなハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を含有する直
鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示し;“アルキル”は上記定義の低級アルキル
を含む炭素数1〜12の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示す。 本発明による一般式(1)の化合物薬剤学的に許容される塩を形成することが
できる。このような塩としてはアスパラギン酸、グルコン酸塩、塩酸塩、p−ト
ルエンスルホン酸塩またはクエン酸塩などのように薬剤学的に許容可能な酸付加
塩またはピリジン塩、アンモニア塩などのような塩基付加塩、他にもベンゾピラ
ンまたはチオベンゾピラン誘導体が属する技術分野で公知され使用している他の
酸または塩基との塩が挙げられる。これら薬剤学的に許容される塩は通常の変換
工程によって製造される。 一般式(1)の化合物において、ベンゾピランまたはチオベンゾピラン環の3
−4番の間が単一結合の場合、3番および4番に位置した二つの炭素元素はそれ
ぞれ不斉中心をなすことができ、したがって、一般式(1)の化合物はR異性体
、S異性体などの鏡像異性体(enantiomer)、部分立体異性体(di
astereomer)などの純粋異性体、またはラセミ体を含むその混合物状
態で存在することができる。したがって、本発明の範囲にはこのような立体化学
的異性体およびその混合物も含まれる。 本発明による一般式(1)の新規化合物中でも好ましい化合物は XはOまたはSを示し、 R1はヒドロキシを示し、 R2はヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれた一つ
以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルを示すか;窒素原子をヘテ
ロ原子として含有する6員不飽和複素環を示し、 R3は低級アルキルを示し、但し 【化29】 が二重結合の場合、R3は存在せず、 R4は水素を示し、 Aは下記一般式(a)〜(e)、(k)および(l)より選ばれたグループを
示し; 【化30】 上記(a)〜(e)、(k)および(l)において、 m1〜m3はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、 n1〜n2はそれぞれ独立に0、1または2を示し、 R5はアルキル;ハロゲノアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;カルボキシ;
直鎖または分岐鎖アルキルによって1または2置換されていてもよいフェニル;
またはジアルキルアミノを示し、 D1およびD2はそれぞれ独立に直接結合を示すか、次のグループより選ばれ
た構造を示し、 【化31】 ここで、mおよびm2はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、および R5は前記で定義した通りである)。 本発明による一般式(1)の化合物の具体的な例としては次のような化合物が
挙げられる: 7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−{9−
[4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジニル]ノニル}クロ
マン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(11−イミノ−11−N−ブ
チルアミノ)ウンデシル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロ
マン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(11−N−ブチルイミノ−1
1−N−ブチルアミノ)ウンデシル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチルクロマン; (3RS,4SR)−7−ヒドロキシ−4−{4−{2−{4−{[3,5−
ビス(t−ブチル)フェニル]メチル}ピペラジニル}エトキシ}フェニル}−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−{5−[N−メチル−N−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルチオ)−プロピルアミノ]ペンチル}−3−メチルクロマン; 4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスル
フィニル)エトキシ]エトキシ}フェニル}−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−2H−クロメン; (3RS,4RS)−4−[9−(3−ジメチルアミノプロピルスルフィニル
)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン; (3RS,4RS)−4−[9−[N−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルアミノスルホニルアミノ)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマン; 6−{3RS,4RS}−{9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノニルスルフィニル}ヘキサン
酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルスルフィニル]ノ
ニル}チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルスルフィニル]
ノニル}チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)−3−メ
チル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニ
ルノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(4−ピリジ
ル)クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[N−5−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル)ペンチルアミノ]プロピル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチル)アミノノニル]クロマン; N−メチル−N−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−9−[
(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチルクロマン−4−イル]ノニルアミンN−オキシド; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−{4−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[4−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミノス
ルホニル)ノニル]クロマン; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸; メチル−(3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)デカノエート; (3’RS,4’RS)−2−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオール; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−(9−(2−アザ−2−カルボニル−1−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルアミノ)エテニル)アミノノニル)チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−(9−((1−((4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)アミノ)−2−ニトロエテニル)アミノ)ノニル)チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[8−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)オクチル]クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[4−(4−ピペリジニル−ブチルオキシ)フェニル]クロマン
; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−4−(4−(3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)エトキシ)−(R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ)フェ
ニル)クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフ
ィニル)ブチルオキシ]ブチル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{5−{N−メチル−N−[3−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{5−{N−メチル−N−オキソ−N−[3−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}ク
ロマン; (3’RS,4’RS)−2−(4−(7−ヒドロキシ)−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル−6−(4−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキサン酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(N−シアノ−N−ペンチルカルボニル)アミノノニル]
チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルホニルアミノ)ノニル]クロマン; (3’RS,4’RS)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−(2−
(4−(4−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル
クロマン−4−イル)ブチル)フェニルオキシ)エチル)ヘプタン酸; (3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニ
ル)−3−メチルチオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルスル
フィニル]ノニル}チオクロマン; (3’RS,4’RS)−8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクタン酸; (3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサン酸; (3’RS,4’RS)−7−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタン酸; (3RS,4RS)−4−[4,7−ジオキサ−9−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[6−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[7−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3’RS,4’RS)−9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノナン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]デカン酸; (E)−3−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2H−ク
ロメン−4−イル]フェニルアクリル酸; (3’RS,4’RS)−(E)−3−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−チオクロマン−4−イル]フェニルアクリル酸; (3RS,4RS)−4−[9−(4−シアノブチルスルフィニル)ノニル]
−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン
; (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン
−3−イル}安息香酸; (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン
−3−イル}ベンジルアルコール; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルホニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルスルホニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマン; (3’RS,4’RS)−1−[7−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,15,15,15−ペ
ンタフルオロペンタデカン−10−オール; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(3−ピリジ
ル)クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル
]クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−(9−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシ
ル−3−メチルクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−(9−ヒドロキシ−10−ヒドロキシカルボニル−14,14,15,15,
15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−3−メチルクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(10−エトキシカルボニル−
14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エニル]−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン; 1,1,2,2,2−ペンタフルオロ−14−[(3RS,4RS)−7−ヒ
ドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]
−5−ペンタデカノン; (E)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,4R
S)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン
−4−イル]ノニル}−2−ヘプテン酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)ノニル]クロマン; (3RS,4RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)チオクロメン−4−イル]フェニル}プロペネン酸; (3RS,4RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニル}プロペネン酸; (3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェニル}プロペ
ネン酸; (3’RS,4’RS)−N−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル)]エチル−4−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}フェニルN−メ
チルアミン; 6−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘキサン酸; 7−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘプタン酸; 8−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)オクタン酸; 9−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ノナン酸; (3RS,4RS)−9−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−メチルクロマン−4−イル)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチル)ノナン酸; (3RS,4RS)−9−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−チオクロマン−4−イル)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチル)ノナン酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−{[11−カルボキシル−11−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チル)]ウンデシル}−3−メチルチオクロマン; (3RS,4RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペンタフ
ルオロペンチル)デカン酸; 9−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ノナン酸; 8−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)オクタン酸; 7−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘプタン酸; 6−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘキサン酸; 5−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ペンタン酸; 5−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ペンタン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−12−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)ドデカン酸; (3’RS,4’RS)−12−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)ドデカン酸; (3’RS,4’RS)−9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチル)ノナン酸; (3’RS,4’RS)−9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)ノナン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−ペン
タフルオロブチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−
ペンタフルオロブチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−ペン
タフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−
ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−ペン
タフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−
ペンタフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−ペン
タフルオロブチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−
ペンタフルオロブチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−ペン
タフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−
ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−ペン
タフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−
ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸;または (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸。 本発明はさらに上記一般式(1)の化合物を製造する下記方法I〜Vを提供す
る。 【方法I】 まず、Aが水素を示す一般式(1)の化合物、すなわち一般式(2)の化合物
は一般式(3)のケトンを還元して製造することができる: 【化32】 (式中、 X、R1、R2、R3およびR4は前記で定義した通りであり、 Pはヒドロキシ保護基を示す)。 Aが水素である一般式(1)の化合物の製造方法を含み、本発明による一般式
(1)の化合物を製造する下記過程でヒドロキシ保護基および離脱基を好ましく
使用することができる。ヒドロキシ保護基および離脱基としては本発明が属する
技術分野で通常的に使用しているか、当業者によって容易に選び得るものを使用
することができる。好ましくはヒドロキシ保護基としてメトキシメチルまたはt
−ブチルジメチルシリルを使用し、離脱基としてトシルオキシ、メシルオキシ、
ハロまたはアセチルを使用する。 さらに、本発明による製造方法では特に言及がない限り、反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒を使用することができ、これら溶媒は反応の性質によって要求さ
れる場合無水状態で使用することができる。本明細書の各反応段階では特に好ま
しく使用できる溶媒のみを言及した。また、反応は冷却ないし加温下または加熱
下の温度条件で行なうことができ、反応温度と反応時間は相互有機的な関係を結
んで反応を完結するのに寄与する。 【方法II】 Aがヒドロキシアルキルを示す一般式(1)の化合物、すなわち一般式(4)
の化合物は国際特許出願第PCT/KR97/00265号開示と同じ方法を使
用して製造することができる: 【化33】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4およびm1は前記で定義した通りである)。 【方法III】 Aがカルボキシアルキルを示す一般式(1)の化合物、すなわち一般式(5)
の化合物は (a)一般式(6)の化合物を酸化して脱保護し、一般式(5a)の化合物を
生成するか、 (b)一般式(7)の化合物をウィッティヒ(Wittig)試薬と反応させ
、そして生成された化合物を水素化および脱保護して一般式(5a)の化合物を
製造することを特徴として製造することができる: 【化34】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、m1、m2およびPは前記で定義した通りであ
る)。 【方法IV】 Aがカルボキシビニルフェニルを示す一般式(1)の化合物、すなわち一般式
(8)の化合物は一般式(9)の化合物を一般式(10)の化合物と反応させ、
そして生成された化合物を脱保護するか、水素化するか、脱水するか、たまは酸
化して一般式(11)の化合物を生成し、得られた一般式(11)の化合物をマ
ロン酸誘導体と反応させて脱保護し、一般式(12)の化合物を製造することを
特徴として製造することができる: 【化35】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4およびPは前記で定義した通りであって、 Lはアセタルまたはニトリルまたは保護ヒドロキシメチル基を示す)。 【方法V】 (方法A) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(a)を示す一般式(1a)の化
合物は (a)一般式(13)の化合物を一般式(14)の化合物と反応させて一般式
(15)の化合物を生成し、生成された一般式(15)の化合物を一般式(16
)の化合物と反応させた後、脱保護して一般式(1aa)の化合物を製造するか
、 (b)一般式(13)の化合物をシアン化ナトリウムと反応させて一般式(1
7)の化合物を生成し、生成された一般式(17)の化合物をルイス酸の存在下
で一般式(18)の化合物は反応させ、一般式(1ab)の化合物または一般式
(1ac)の化合物を製造することを特徴として製造することができる: 【化36】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、PおよびD1は前記で定義
した通りであって、 W1は離脱基を示し、 W2は例えばアシル、水素などの離脱基を示す)。 一般式(1a)の化合物を製造する上記方法A(a)において、一般式(13
)の化合物と一般式(14)の化合物をカップリングする段階は溶媒の存在下で
行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としてはジオキサン、メ
タノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチ
ル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた1種以上が挙げられ
、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウムカルボネートか
らなる群より選ばれた1種以上の無機または有機塩基の存在下で反応させる。反
応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場合によっては氷
冷却状態においても行うことができる。 一般式(13)の化合物と一般式(14)の化合物をカップリングして生成さ
れた一般式(15)の化合物を一般式(16)の化合物と反応させて脱保護する
と一般式(1aa)の化合物が得られる。この反応で溶媒としてはアセトン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび
メチレンクロリドからなる群より選ばれた1種以上を使用することができ、任意
に炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在
下で反応を行う。脱保護反応は、例えば酸または塩基の存在下で加水分解、還元
などのような通常的な方法を用いて行うことができ、好ましくは三臭化ホウ素、
塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ピリジニウム−p−トルエンスルホネートお
よび硫酸からなる群より選ばれた1種以上の加水分解剤、または水素雰囲気下の
Pd(OH)2/C、Pd/Cおよびジイソブチルアルミニウムヒドリド(DI
BAL)からなる群より選ばれた1種以上の還元剤の存在下で反応することがで
きる。反応は低温ないし加温下で行うことができ、好ましくは−78℃の低温か
ら始めて室温まで昇温しながら反応を行う。一方、生成された一般式(1aa)
の化合物をクロロホルムのような溶媒中でメタクロロ過安息香酸(mCPBA)
を使用してさらに酸化することもできる。 方法A(b)では、まず一般式(13)の化合物をシアン化ナトリウムと反応
させ、一般式(17)の化合物を製造する。この際、溶媒としてはジメチルスル
ホキシド、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより選ばれた1種以上を
使用することができる。生成された一般式(17)の化合物をルイス酸の存在下
で一般式(18)の化合物と反応させ、一般式(1ab)または一般式(1ac
)の化合物を得る。この反応で使用可能なルイス酸としてはAlCl3、BF3
・Et2O、SnCl4、ZnI2、FeCl3などが挙げられ、溶媒としては
キシレン、ベンゼンおよびトルエンより選ばれた1種以上を使用し、使用する溶
媒の還流温度で1〜20時間反応させるのが好ましい。 (方法A−1) R1、R2、R3、R4およびD1がそれぞれ−OH、−C6H4(OH)−
、Me、Hおよび(−CH(CO2H)−)を示す一般式(1a)の化合物を通
常下記の方法に従って合成する。 方法A−1a 【化37】 (式中、X、R5、m1およびm2は前記で定義した通りであって;A10お
よびA11はt−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチル
シリル、t−ブチルジフェニルメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、メチルなどのような保護基を示し;L10はメタンスルホニル、p−ト
ルエンスルホニルなどのような離脱基を示し;MはLi、Na、Kなどのような
金属を示し; Y10はCl、Br、Iなどのようなハロゲンを示し;R20はメチル、エチ
ルなどのようなアルキル基を示し;m10は0〜12の整数を示す。) 化合物(12aa)は下記の方法に従って合成することができる。 一般式(26aa)の化合物をn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム
、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジクロロメタン、クロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキ
サンのように反応に不活性の溶媒中で、−78℃ないし反応混合物の沸点範囲の
温度、好ましくは−78℃ないし室温で一般式(13aa)の化合物と反応させ
て一般式(2aa)の化合物を製造する。 一般式(2aa)の化合物をヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホル
ム、好ましくはジクロロエタンのように反応に不活性の溶媒中で、−78℃ない
し反応混合物沸点範囲の温度、好ましくは0℃ないし室温でソジウムシアノボロ
ヒドリドによって還元して一般式(3aa)の化合物を製造する。 一般式(3aa)の化合物を活性化された炭素上のパラジウム、水酸化パラジ
ウム、酸化白金のような触媒とともに、メタノール、エタノール、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、好ましくはテトラヒドロフランまたは酢酸エチルのように反応に不活性の
溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温で、任意に
重炭酸ナトリウムの存在下で水素化反応させて一般式(4aa)の化合物を製造
する。一般式(4aa)の化合物はさらに、一般式(2aa)の化合物を活性化
された炭素上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金のような触媒とともに
、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフ
ランまたは酢酸エチルのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物
の沸点範囲の温度、好ましくは室温で、直接水素化反応させても製造することが
できる。 一般式(4aa)の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのよう
に反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましく
は室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライドまたは
ヒドロゲンフルオライド−ピリジンで処理して一般式(5aa)の化合物を製造
する。 一般式(5aa)の化合物をトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩
基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエ
タンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロメタンのように反応に不活性の溶
媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温でメタンスル
ホニルクロリドまたはp−トルエンスルホニルクロリドで処理して一般式(6a
a)の化合物を製造する。 一般式(6aa)の化合物をアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロメタン
のように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好
ましくは反応混合物の沸点でヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのような金
属ハライドで処理して一般式(7aa)の化合物を製造する。 一般式(7aa)の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタ
シウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒ
ドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲
の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネートと
反応させて一般式(8aa)の化合物を製造する。一般式(8aa)の化合物は
さらに、一般式(6aa)の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまた
はポタシウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテ
トラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸
点範囲の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネ
ートと反応させても製造することができる。 一般式(8aa)の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタ
シウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒ
ドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲
の温度で、一般式(14aa)の化合物のようなアルキルハライドとともに反応
させて一般式(9aa)の化合物を製造する。 一般式(9aa)の化合物を水、エタノール、メタノール、水−エタノールの
混合液または水−メタノールの混合液のような溶媒中で、室温ないし反応混合物
の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理して一般式(10aa)の化合物を製造する。 一般式(10aa)の化合物をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよう
に反応に不活性の溶媒中で、任意に塩化水素、硫酸またはp−トルエンスルホン
酸のような酸の存在下で50℃ないし反応混合物の沸点で加熱して一般式(11
aa)の化合物を製造する。 一般式(11aa)の化合物を−78℃ないし反応温度の沸点範囲の温度で塩
化水素、硫酸、臭化水素、ヒドロゲンピリジニウムクロリド、ボロントリブロマ
イドのような酸で処理して一般式(12aa)の化合物を製造する。 方法A−1b 【化38】 (式中、 X、R5、m1、m2およびA11は前記で定義した通りである。) 化合物(12aa)は下記の方法に従って合成することができる。 一般式(10aa)の化合物を−78℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で
塩化水素、硫酸、臭化水素、ヒドロゲンピリジニウムクロリド、ボロントリブロ
マイドのような酸で処理して一般式(16aa)の化合物を製造する。 一般式(16aa)の化合物をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよう
に反応に不活性の溶媒中で、任意に塩化水素、硫酸またはp−トルエンスルホン
酸のような酸の存在下で50℃ないし反応混合物の沸点で加熱して一般式(12
aa)の化合物を製造する。 方法A−1c 【化39】 (式中、 X、R5、R20、Y10、A11、m1およびm2は前記で定義した通りで
ある。) 一般式(25aa)の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポ
タシウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラ
ヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、−78℃ないし反応混合物の沸
点範囲の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネ
ートと反応させて一般式(15aa)の化合物を製造する。 一般式(15aa)の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポ
タシウムp−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラ
ヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、−78℃ないし反応混合物の沸
点範囲の温度で、一般式(7aa)の化合物と反応させて一般式(9aa)を製
造する。 一般式(9aa)の化合物を前述の方法に従って一般式(12aa)の化合物
で変換する。 方法A−1d 【化40】 (式中、 X、R5、R20、A11、m1およびm2は前記で定義した通りであって;
m11およびm12は0〜10の整数である。) 化合物(12aa)は下記の方法に従って合成することができる。 一般式(17aa)の化合物をベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホス
フィン)ジクロロルテニウムのような触媒の存在下で、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、−78℃
ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で一般式(1
8aa)の化合物と反応させて一般式(19aa)の化合物を製造する。 一般式(19aa)の化合物を活性化された炭素上のパラジウム、水酸化パラ
ジウム、酸化白金またはウィルキンソン触媒のような触媒とともに、メタノール
、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルムまたはベンゼンのように反応に不活性の溶媒中
で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温で水素化反応させ
て一般式(20aa)の化合物を製造する。 一般式(20aa)の化合物を水、エタノール、メタノール、水−エタノール
の混合液または水−メタノールの混合液のような溶媒中で、室温ないし反応混合
物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理して一般式(11aa)の化合物を製造する。 一般式(11aa)の化合物を前述の方法に従って一般式(12aa)の化合
物に変換する。 (方法A−2) 一般式(17aa)の化合物は通常下記の方法に従って合成することができる
。 方法A−2a 【化41】 (式中、 X、A11、m11およびY10前記で定義した通りである。) 化合物(17aa)は下記の方法に従って合成することができる。 一般式(21aa)の化合物をジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、
−78℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で一般式(23aa)のグリニャー
ル試薬(Grignard reagent)と反応させて一般式(22aa)
の化合物を製造する。 一般式(22aa)の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロエタンのように
反応に不活性の溶媒中で、−78℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好まし
くは0℃ないし室温でヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下でソジウムシアノボ
ロヒドリドによって還元するか、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下でトリエ
チルシランで還元して一般式(17aa)の化合物を製造する。 方法A−2b 【化42】 (式中、 X、A11およびm11は前記で定義した通りである。) 化合物(17aa)は下記の方法に従って合成することができる。 一般式(21aa)の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのように反応に不活性の溶媒中で、−
78℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは0℃ないし室温でソジウ
ムボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムヒドリドのような試薬で還元して一
般式(24aa)の化合物を製造する。 一般式(24aa)の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのように反応に不活性の溶媒中で、−
78℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度でヨウ化亜鉛またはボロントリフルオ
ライドジエチルエテレートのようなルイス酸の存在下で一般式(25aa)の化
合物と反応させて一般式(17aa)の化合物を製造する。 上記化合物(17aa)は新規である。 (方法B) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(b)を示す一般式(1b)の化
合物は一般式(19)の化合物を一般式(20)の化合物と反応させた後、脱保
護して一般式(1ba)の化合物を製造することを特徴として製造することがで
きる: 【化43】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、D1、W1およびPは前記
で定義した通りである)。 一般式(19)の化合物と一般式(20)の化合物との反応はアセトン、ジメ
チルホルムアミド、メチレンクロリドおよびクロロホルムより選ばれた1種以上
の溶媒を使用し、その溶媒の還流温度で行うのが好ましい。さらに、炭酸カリウ
ム、テトラ−n−ブチルアンモニウムイオダイド、テトラ−n−ブチルアンモニ
ウムフルオライドまたはテトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイドのような塩
基を使用することによって反応をさらに促進することができる。 (方法C) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(c)を示す一般式(1c)の化
合物は一般式(21)の化合物を一般式(22)の化合物と反応させて一般式(
23)の化合物を生成し、生成された一般式(23)の化合物を脱保護および脱
水して一般式(24)の化合物を生成し、生成された一般式(24)の化合物を
酸化して一般式(1ca)の化合物を製造することを特徴として製造することが
できる: 【化44】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1、D1、W1、
W2およびPは前記で定義した通りであって、 n1’は1または2である)。 一般式(21)の化合物と一般式(22)の化合物を任意に水酸化ナトリウム
、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた1種以上の塩
基の存在下でメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた1種以
上の溶媒中、加温下で1〜20時間反応させれば一般式(23)のカップリング
生成物が得られる。生成された一般式(23)の化合物に対して脱保護および脱
水反応を行えば一般式(24)の化合物が得られる。脱保護および脱水反応はこ
のような目的で通常使用する反応条件を適用して行うことができ、本反応では好
ましくはアルゴン雰囲気下でピリジニウムp−トルエンスルホネートのような塩
を使用し還流することによって行われる。 一般式(24)の化合物を酸化すれば目的とする一般式(1ca)の化合物を
製造することができる。酸化反応は種々の可能な条件より酸化しようとする化合
物の構造および性質に適したものを選んで行うことができ、通常的にはメタノー
ル、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメ
チレンクロリドより選ばれた1種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム(NaI
O4)、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水およびオキソン(OxoneR;
一過硫酸塩化合物;Dupont社製)より選ばれた1種以上の酸化剤を使用し
て行う。以下、他の構造の化合物に対しても酸化反応は同様に説明することがで
きる。 (方法D) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(d)を示す一般式(1d)の化
合物は (a)一般式(13)の化合物を一般式(25)の化合物と反応させた後、脱
保護して一般式(1da)の化合物を製造するか; (b)一般式(15)の化合物を一般式(26)の化合物と反応させ、一般式
(27)の化合物を生成し、生成された一般式(27)の化合物を一般式(28
)の化合物と縮合反応させた後、脱保護反応を行って一般式(1db)の化合物
を製造するか; (c)一般式(13)の化合物を一般式(29)の化合物と反応させて一般式
(30)の化合物を生成し、生成された一般式(30)の化合物を脱保護および
酸化して一般式(1dc)の化合物を製造するか; (d)一般式(13)の化合物を一般式(29a)の化合物と反応させて一般
式(30a)の化合物を生成し、生成された一般式(30a)の化合物を脱保護
および酸化して一般式(1dc)の化合物を製造するか; (e)一般式(13)の化合物をアジ化ナトリウムと反応させた後、還元して
一般式(31)の化合物と反応させ、生成された一般式(31)の化合物を一般
式(32)の化合物と反応させた後、脱保護して一般式(1dd)の化合物を製
造するか; (f)一般式(31)の化合物を一般式(32a)の化合物と反応させた後、
脱保護して一般式(1de)の化合物を製造するか; (g)一般式(33)の化合物を一般式(22)の化合物と反応させて一般式
(34)の化合物を生成し、生成された一般式(34)の化合物を脱保護および
酸化して一般式(1df)の化合物を製造するか; (h)一般式(35)の化合物を一般式(36)の化合物と反応させた後、脱
保護して一般式(1dg)の化合物を製造することを特徴として製造することが
できる: 【化45】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1、D1、D2、
n1 ’、P、W1およびW2は前記で定義した通りであって、 m2 ’およびm2より1を引いた残りを示し、 P’はヒドロキシ保護基を示し、 D2’およびR5’はそれぞれの相応する置換基定義より水素原子を1または
2個除いた構造を示す)。 上記方法D(a)ないしD(h)について次のように説明する 方法D(a)では一般式(13)の化合物を一般式(25)の化合物とカップ
リングし、これをさらに脱保護して一般式(1da)の化合物を生成する。カッ
プリング反応および脱保護反応条件に対しては上記一般式(1aa)の化合物を
製造する方法について説明したことを参照することができる。 方法D(b)では一般式(15)の化合物を一般式(26)の化合物とメチレ
ンクロリドなどのような溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピル
アミンおよびジメチルエチルアミンより選ばれた1種以上の有機塩基の存在下、
低温で反応させて一般式(27)の化合物を製造する。製造された一般式(27
)の化合物を一般式(28)の化合物と縮合反応させた後、脱保護すれば目的す
る一般式(1db)の化合物を得ることができる。縮合反応は任意にメチレンク
ロリド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより
選ばれた1種以上の溶媒中でトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボン
酸塩などのような縮合剤の存在下で進行する。 方法D(c)および方法D(d)では一般式(13)の化合物を一般式(29
)または一般式(29a)の化合物とカップリングしてそれぞれ一般式(30)
または一般式(30a)の化合物を製造した後、生成された一般式(30)また
は(30a)の化合物に対して脱保護および酸化反応を行ない、目的する一般式
(1dc)の化合物を製造する。この際、カップリング反応および脱保護反応条
件についてはは上記一般式(1aa)の化合物を製造する方法について説明した
ことを参考し、酸化反応条件については一般式(1ca)の化合物を製造する方
法を参考して反応させようとする化合物の構造に好適な条件を設定することがで
きる。 方法D(e)ではまず一般式(13)の化合物をアジ化ナトリウムとともに反
応させた後、一般式(31)のアミン化合物を製造する。アジ化ナトリウムとの
反応はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホル
ムおよびテトラヒドロフランより選ばれた1種以上の溶媒中で任意に窒素気流下
で進行するのが望ましく、還元反応はメタノール、エタノール、酢酸エチルおよ
びメチレンクロリドより選ばれた1種以上の溶媒中で水素雰囲気下、Pd/Cま
たはPd(OH)2/Cのような還元剤を使用して進行する。こうして生成され
た一般式(31)のアミン化合物を一般式(32)の化合物とカップリングした
後、脱保護すれば目的する一般式(1dd)の化合物を得ることができる。カッ
プリング反応および脱保護反応条件は一般式(1aa)の化合物に対する説明を
参考することができる。 一般式(1de)の化合物を製造するための方法D(f)では上記方法D(e
)で製造された一般式(31)の化合物を出発物質として使用する。すなわち、
一般式(31)の化合物を一般式(32a)のアルデヒド化合物とカップリング
した後、脱保護して一般式(1de)の化合物を製造する。この際、アルデヒド
化合物とのカップリング反応はソジウムシアノボロヒドリドのような還元剤の存
在下でメタノール、メチレンクロリド、ジエチルエーテルおよびジクロロエタン
より選ばれた1種以上の溶媒中で行うのが好ましい。さらに、脱保護反応は一般
式(1aa)の化合物に対する製造方法を参考することができる。 方法D(g)ではまず一般式(33)の化合物を一般式(22)の化合物とカ
ップリングして一般式(34)の化合物を製造した後、得られた一般式(34)
の化合物に対して脱保護および酸化反応を行ない、目的する一般式(1df)の
化合物を製造する。この際、カップリング反応および脱保護反応条件に対しては
上記一般式(1aa)の化合物を製造する方法について説明したことを参考し、
酸化反応条件に対しては一般式(1ca)の化合物を製造する方法を参考して反
応させようとする化合物の構造に好適な条件を設定することができる。 方法D(h)ではまず一般式(35)の化合物を一般式(36)の化合物とカ
ップリングした後、脱保護反応を行ない、目的する一般式(1dg)の化合物を
製造した。この際、カップリング反応および脱保護反応条件に対しては上記一般
式(1aa)の化合物を製造する方法ついて説明したことを参考して反応させよ
うとする化合物の構造に好適な条件を設定することができる。 (方法E) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(e)を示す一般式(1e)の化
合物は一般式(13)の化合物を一般式(37)の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式(1ea)の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる: 【化46】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1、n2、Pおよ
びW1は前記で定義した通りであって、 W3はアシル基を示す)。 一般式(13)および(37)の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた1種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた1種以上の塩基の存在下
で加温下、1〜20時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−p−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた1種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた1
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン(OxoneR;一過硫酸塩化合物;Dupont社製)より選
ばれた1種以上の酸化剤を使用して行う。 (方法F) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(f)を示す一般式(1f)の化
合物は一般式(38)の化合物を一般式(39)の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式(1fa)の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる: 【化47】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、n1、n2、P、W1およ
びW3は前記で定義した通りである)。 一般式(38)および(39)の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた1種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた1種以上の塩基の存在下
で加温下、1〜20時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−p−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた1種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた1
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン(OxoneR;一過硫酸塩化合物;Dupont社製)より選
ばれた1種以上の酸化剤を使用して行う。 (方法G) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(g)を示す一般式(1g)の化
合物は一般式(38)の化合物を一般式(40)の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護して一般式(1ga)の化合物を製造することを特徴とし
て製造することができる: 【化48】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、n1、PおよびW1は前記で定義
した通りであってW4は水素を示す)。 一般式(38)および(40)の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた1種以上の溶媒中で還流下、1〜48時間反応させる。
脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して
行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジ
ニウム−p−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた1種以上の加水分解
剤の存在下で脱保護反応を行う。 (方法H) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(h)を示す一般式(1h)の化
合物は一般式(41)の化合物を一般式(42)の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護して一般式(1ha)の化合物を製造することを特徴とし
て製造することができる: 【化49】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、m1、P、W1およびW4は前記で定義した通
りである)。 一般式(41)および(42)の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた1種以上の溶媒中で還流下、1〜48時間反応させる。
脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して
行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジ
ニウム−p−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた1種以上の加水分解
剤の存在下で脱保護反応を行う。 (方法I) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(i)を示す一般式(1i)の化
合物は方法Dと同様な方法に従って製造することができる: 【化50】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、D1、D2、m1、m2、m3およびn
1は前記で定義した通りである)。 (方法J) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(j)を示す一般式(1j)の化
合物は一般式(41)の化合物を一般式(43)の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式(1ja)の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる: 【化51】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、n1、P、W1およびW3は前記
で定義した通りである)。 一般式(41)および(43)の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた1種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた1種以上の塩基の存在下
で加温下、1〜20時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−p−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた1種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた1
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン(OxoneR;一過硫酸塩化合物;Dupont社製)より選
ばれた1種以上の酸化剤を使用して行う。 (方法K) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(k)を示す一般式(1k)の化
合物は一般式(13)の化合物を一般式(44)の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式(1ka)の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる: 【化52】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1、D1、P、W
1およびW3は前記で定義した通りである)。 一般式(13)および(44)の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた1種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた1種以上の塩基の存在下
で加温下、1〜20時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−p−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた1種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた1
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン(OxoneR;一過硫酸塩化合物;Dupont社製)より選
ばれた1種以上の酸化剤を使用して行う。 (方法L) 一般式(1)の化合物のうち、Aがグループ(l)を示す一般式(1l)の化
合物は一般式(45)の化合物を一般式(46)の化合物と反応させて一般式(
47)の化合物を製造し、生成された一般式(47)の化合物を一般式(14)
の化合物と反応させて一般式(48)の化合物を製造し、生成された一般式(4
8)の化合物を一般式(16a)の化合物と反応させ脱保護して一般式(1la
)の化合物を製造することを特徴として製造することができる: 【化53】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、D1、P、W1およ
びW2は前記で定義した通りである)。 一般式(45)の化合物と一般式(46)の化合物をカップリングする段階は
溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としては
ジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた1種
以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウム
カルボネートからなる群より選ばれた1種以上の無機または有機塩基の存在下で
反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場
合によっては氷冷却状態においても行うことができる。 一般式(47)の化合物と一般式(14)の化合物をカップリングする段階は
溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としては
ジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた1種
以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウム
カルボネートからなる群より選ばれた1種以上の無機または有機塩基の存在下で
反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場
合によっては氷冷却状態においても行うことができる。 一般式(48)の化合物と一般式(16a)の化合物をカップリングする段階
は溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒として
はジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた1
種以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウ
ムカルボネートからなる群より選ばれた1種以上の無機または有機塩基の存在下
で反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、
場合によっては氷冷却状態においても行うことができる。カップリング後、生成
された化合物を脱保護すれば一般式(1la)の化合物が得られる。この反応で
溶媒としてはアセトン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシドおよびメチレンクロリドからなる群より選ばれた1種以上を
使用することができ、任意に炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエト
キシドのような塩基の存在下で反応を行う。脱保護反応は、例えば酸または塩基
の存在下で加水分解、還元などのような通常的な方法を用いて行うことができ、
好ましくは三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ピリジニウム−p
−トルエンスルホネートおよび硫酸からなる群より選ばれた1種以上の加水分解
剤、または水素雰囲気下のPd(OH)2/C、Pd/Cおよびジイソブチルア
ルミニウムヒドリド(DIBAL)からなる群より選ばれた1種以上の還元剤の
存在下で反応することができる。反応は低温ないし加温下で行うことができ、好
ましくは−78℃の低温から始めて室温まで昇温しながら反応を行う。一方、生
成された一般式(1la)の化合物をクロロホルムのような溶媒中でメタクロロ
過安息香酸(mCPBA)を使用してさらに酸化することもできる。 各方法で得られた目的化合物は通常的な方法、例えばカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶化などの方法を用いて分離および精製することができる。 本発明による上記製造方法IないしVは下記実施例を通じてより具体的に説明
する。 上記のような本発明の方法に従って製造された一般式(1)の化合物は、上述
したように良好なアンチ−エストロゲン活性を有しており、したがって無***性
不妊症、乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、卵巣がん、エンドメトリオーシス、
子宮線維腫、良性前立腺肥大、早熟症、月経異常などのようなエストロゲン−関
連疾患の治療に用いることができる。 したがって、本発明は一般式(1)の化合物を活性成分として含有するアンチ
−エストロゲン性薬剤学的組成物に関するものである。 本発明の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン性薬剤学的組
成物を臨床的に使用する場合には薬剤学的分野で通常使用される担体と配合する
ことにより、薬剤学的分野における通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤、注射用溶液もしくは懸濁液、また
は注射時に注射用蒸留水で溶解して用いることができる即時使用型注射用乾燥粉
末などの注射用製剤など、調製することができる。 本発明の組成物で用いるのに適した担体は薬剤学的分野で通常的なものであり
、例えば、経口投与用製剤の場合には結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化
剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などがあり、注射剤の場合には保
存剤、無痛化剤、可溶化剤、安定化剤などがある。このように製造されだ薬剤学
的製剤は経口的に投与するか、非経口的に、例えば静脈内、皮下または腹腔内注
射することができる。さらに、活性成分が胃酸によって分解されるのを防止する
ため、経口製剤は制酸剤を併用したり、錠剤などの固形製剤を腸溶皮で被覆した
剤形で投与することもできる。 本発明による一般式(1)のベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体の人
体に対する投与量は体内での活性成分の吸収度、不活性化率および***速度、患
者の年齢、性別および状態、治療すべき疾病の重症度などによって適切に選択す
ることができるが、一般的には成人に1日1〜500mg、好ましくは5〜20
0mgの量で一般式(1)の化合物を投与するのが適当である。 以下、本発明は下記の実施例によってさらに具体的に説明される。しかし、本
発明はこれらの実施例に何ら制限されるものではない。 【実施例1】 7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−{9−
[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジニル]ノニル
}クロマンの合成 段階1)7−(メトキシメトキシ)−3−(4−メトキシメトキシフェニル)
−4−(9−ピペラジニルノニル)−3−メチルクロマンの合成 【化54】 9−{7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル
]−3−メチルクロマン−4−イル}ノニル4−メチルベンゼンスルホネート(
540mg、0.843mmol)とピペラジン(2.2g、25.5mmol
.)をジオキサンに溶解した後、2時間還流した。室温まで冷却し、5N−Na
OHを使用してpH13まで塩基性化した後、酢酸エチルで反応物を抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去
した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー(メタノール)で分離し、白色固体状
の標題化合物380mg(収率:81%、(3RS,4RS):(3RS,4S
R)=5:4)を得た。 【化55】 段階2)7−(メトキシメトキシ)−3−(4−メトキシメトキシフェニル)
−4−{9−[4−(4、4,5,5、5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジ
ニル]ノニル}−3−メチルクロマンの合成 【化56】7−(メトキシメトキシ)−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−4−(9
−ピペラジニルノニル)−3−メチルクロマン(380mg、0.685mmo
l)、炭酸カリウム(190mg、1.375mmol)および4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチル−4−メチルベンゼンスルホネート(460mg
、1.384mmol.)をアセトン下で15時間還流した。室温まで冷却し、
水を入れた後、酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液をカラムクロマト
グラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で分離し、白色固体状の標題
化合物238mg(収率:48%)を得た。 【化57】 段階3)7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4
−{9−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジニル
]ノニル}クロマンの合成 【化58】7−(メトキシメトキシ)−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−4−{9
−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジニル]ノニ
ル}−3−メチルクロマン(210mg、0.294mmol)を2N−HCl
メタノール溶液に溶解した後、50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、
NaHCO3水溶液でpH=9に合わせた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃
縮液をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離
し、白色固体状の標題化合物162mg(収率:88%、(3RS,4RS):
(3RS,4SR)=8:5)を得た。 【化59】 【実施例2】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(11−イミノ−11−N−ブ
チルアミノ)ウンデシル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロ
マンと(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[11−N−ブチルイミノ−
11−N−ブチルアミノ]ウンデシル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチルクロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−4−(10−シアノデシル)−7−(メトキシ
メトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルクロマン
の合成 【化60】 (3RS,4RS)−4−[10−(4−メチルベンゼンスルホニル)デシル]
−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3
−メチルクロマン(233mg、0.37mmol)とNaCN(54.7mg
、1.1mmol.)をDMSO(5ml)に溶解し、80℃で10時間攪拌し
た。 常温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液
をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で分離し、
無色オイル状の標題化合物128mg(収率:68%)を得た。 【化61】 段階2)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(11−イミノ11−
N−ブチルアミノ)ウンデシル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチ
ルクロマン(I)と(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(11−N−
ブチルイミノ−11−N−ブチルアミノ)ウンデシル]−3−(4−ヒドロキシ
フェニル)−3−メチルクロマン(II)の合成 【化62】 (3RS,4RS)−4−(10−シアノデシル)−7−(メトキシメトキシ
)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルクロマン(70m
g、0.14mmol)とAlCl3(73.2mg、0.56mmol)をキ
シレン(3ml)に溶解し、ブチルアミン(61.4、0.84mmol)を滴
加した後、1.5時間還流した。常温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで
反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧
下で有機溶媒を除去した。濃縮液をベースシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:エタノール=5:1)で分離し、標題化合物I(19mg、収率
:27%)とII(30.8mg、収率:40%)を得た。 <化合物I> 【化63】 <化合物II> 【化64】【実施例3】 (3RS,4SR)−7−ヒドロキシ−4−{4−{2−{4−{[3,5−
ビス(t−ブチル)フェニル]メチル}ピペラジニル}エトキシ}フェニル}−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 段階1)3,5−ビス(t−ブチル)−1−(ブロモメチル)ベンゼンの合成 【化65】 3,5−ビス(t−ブチル)−1−メチルベンゼン(200mg、0.98mm
ol)を四塩化炭素(4ml)に溶解した後、N−ブロモスクシンイミド(19
2mg、1.08mmol.)とAIBN(α,α’−アザビスイソブチロニト
リル)(2mg)を入れて5時間還流条件下で加熱、攪拌した。反応混合液を濾
過した後、濾液を減圧蒸発し、170mgの淡黄色オイルを得た(収率:61%
)。 【化66】 段階2)t−ブチル4−{[3,5−ビス(t−ブチル)フェニル]メチル}
ピペラジンカルボン酸塩の合成 【化67】3,5−ビス(t−ブチル)−1−(ブロモメチル)ベンゼン(170mg、0
.60mmol)とt−ブチルピペラジンカルボン酸塩(102mg、0.55
mmol)、炭酸カリウム(151mg、1.10mmol)をアセトン(2m
l)とDMF(0.2ml)の混合溶液に溶解した後、還流条件下で加熱しなが
ら一晩攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濾過した溶液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、120mgの白色固体
状の標題化合物を得た(収率:56%)。 【化68】 段階3){[3,5−ビス(t−ブチル)フェニル]メチル}ピペラジンジヒ
ドロクロリドの合成 【化69】 t−ブチル4−{[3,5−ビス(t−ブチル)フェニル]メチル}ピペラジン
カルボン酸塩(1.88g、4.84mmol)をジクロロメタン(20ml)
に溶解した後、0℃で4N−HCl(1,4−ジオキサン溶液)(10ml)を
滴加して室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発し、2.15gの白色固
体状の標題化合物を得た(収率:100%)。 【化70】 段階4)(3RS,4SR)−4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ
)フェニル]−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フ
ェニル]−3−メチルクロマンの合成 【化71】 250mlフラスコにマグネシウム(909mg、37.39mmol)とヨー
ド(10mg)を入れてアルゴンで置換した。1−ブロモ−4−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)ベンゼン(8.06g、28.05mmol)を無水テト
ラヒドロフラン(35ml)に溶解した溶液中2mlを分け加えて加熱した。褐
色がなくなった後、残り33mlを加熱、還流条件下で徐々に分け加えた。2時
間加熱、還流した後、7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキ
シ)フェニル]−3−メチルクロマン−4−オン(6.7g、18.69mmo
l)を無水テトラヒドロフラン(35ml)に溶解した溶液を室温で徐々に分け
加えて還流条件で2時間攪拌した。反応混合液を冷却水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した濾液を
減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:
酢酸エチル=8:1)で精製し、7.4gの無色オイルを得た。これを1,2−
ジクロロエタン(150ml)に溶解した後、0℃でヨウ化亜鉛(6.25g、
19.58mmol)とソジウムシアノボロヒドリド(5.74g、91.34
mmol)を入れて10分間攪拌した。室温で1時間攪拌した後、水で洗浄した
。ジクロロメタンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥して濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=16:1)で精製し、2.19gの無色オイ
ルを得た(収率:21%)。 【化72】 段階5)(3RS,4SR)−4−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]
−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3
−メチルクロマンの合成 【化73】 (3RS,4SR)−4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル
]−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−
3−メチルクロマン(2.19g、3.98mmol)をテトラヒドロフラン(
40ml)に溶解した後、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1.0Mテ
トラヒドロフラン溶液、4.37ml、4.38mmol)を滴加して室温で3
0分間攪拌した。反応混合液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1.7g
の泡状のオイルを得た。得られた(3RS,4SR)−4−(ヒドロキシフェニ
ル)−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]
−3−メチルクロマン(140mg、0.32mmol)を1,4−ジオキサン
(3ml)と水(0.5ml)の混合溶液に溶解した後、水酸化ナトリウム(3
8mg、0.96mmol)と1−ブロモ−2−クロロエタン(0.13ml、
1.60mmol)を入れて2日間還流条件下で加熱、攪拌した。反応混合液を
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸
発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=8:1)で精製し、95mgのねっとりしたオイルを得た(収率:59%
)。 【化74】 段階6)(3RS,4SR)−4−{4−{2−{4−{[3,5−ビス(t
−ブチル)フェニル]メチル}ピペラジニル}エトキシ}フェニル}−7−(メ
トキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルク
ロマンの合成 【化75】 (3RS,4SR)−4−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−7−(メ
トキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルク
ロマン(210mg、0.42mmol)と{[3,5−ビス(t−ブチル)フ
ェニル]メチル}ピペラジン(243mg、0.84mmol)をアセトン(4
ml)とDMF(0.4ml)の混合溶液に溶解した後、炭酸カリウム(116
mg、0.84mmol)とテトラブチルアンモニウムフルオライド(16mg
、0.04mmol)を入れて還流条件下で3日間加熱、攪拌した。反応混合液
を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した濾液を減圧
蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸
エチル=4:1)で精製し、160mgの白色泡状の固体を得た(収率:51%
)。 【化76】 段階7)(3RS,4SR)−4−{4−{2−{4−{[3,5−ビス(t
−ブチル)フェニル]メチル}ピペラジニル}エトキシ}フェニル}−7−ヒド
ロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化77】 (3RS,4SR)−4−{4−{4−{2−{4−{[3,5−ビス(t−ブ
チル)フェニル]メチル}ピペラジニル}エトキシ}フェニル}−7−(メトキ
シメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルクロマ
ン(150mg、0.21mmol)をメタノール(1.5ml)に溶解し、6
N−HCl(2ml)を分け加えて50〜60℃で2時間攪拌した。反応混合液
をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化した。
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した濾液を減圧蒸発した。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=4
0:1)で精製し、75mgの淡黄色の固体を得た(収率:54%)。 【化78】 【実施例4】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−{5−[N−メチル−N−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルチオ)−プロピルアミノ]ペンチル}−3−メチルクロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−4−(5−ヒドロキシペンチル)−7−メトキ
シ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−クロマンの合成 【化79】 5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ペント−1−イン(1.15g、5
.8mmol)をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(40ml)に溶
解した後、−78℃まで冷却した。2.5M n−ブチルリチウム(n−BuL
i)(2.3ml、5.8mmol)を徐々に滴加した後、30分間攪拌した。
そこに7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4
−オン(860mg、2.9mmol)を無水テトラヒドロフラン(10ml)
に溶解して滴加した後、常温まで徐々に上昇させた。反応溶液に水を加えて反応
を中断した後、酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮し、白色固体を2.2g得て、この固体を酢酸エチル(60ml)
に溶解した後、10%Pd/C(0.7g)を滴加した。反応溶液を水素下で1
5時間攪拌した後、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で分離し、無色オイルと
して標題化合物(430mg、2段階収率:40%)を得た。 段階2)(3RS,4RS)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)
−4−[5−(p−トルエンスルホニルオキシ)ペンチル]−3−メチルクロマ
ンの合成 【化80】 (3RS,4RS)−4−(5−ヒドロキシペンチル)−7−メトキシ−3−(
4−メトキシフェニル)−3−メチルクロマン(430mg、1.2mmol)
をピリジン(12ml)とジクロロメタン(4ml)に溶解した後、0℃まで冷
却した。そこにp−トルエンスルホニルクロリド(460mg、2.3mmol
)を滴加して3時間常温で攪拌した後、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し
た。抽出した有機物を2N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸
エチル=4:1)し、無色オイルとして標題化合物(315mg、収率:53%
)を得た。 【化81】 段階3)(3RS,4RS)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)
−4−{5−[N−メチル−N−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルチオ)−プロピルアミノ]ペンチル}−3−メチルクロマンの合成 【化82】 (3RS,4RS)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−4−[5
−(p−トルエンスルホニルオキシ)ペンチル]−3−メチルクロマン(0.3
1g、0.6mmol)、3−(N−メチルアミノ)−1−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチルチオ)プロパン(0.6mmol)および炭酸カリ
ウム(0.25g、0.18mmol)をDMSO(7ml)に溶解し、70〜
80℃で攪拌した。1時間後、常温まで冷却し、水を入れて反応を中断した。酢
酸エチルで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸
エチル、8:1→4:1)し、無色オイルの標題化合物(150mg、収率:4
7%)を得た。 【化83】 段階4)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−4−{5−[N−メチル−N−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオ)−プロピルアミノ]ペンチル}−3−メチルクロマンの合成 【化84】 (3RS,4RS)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−4−{5
−[N−メチル−N−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ
)−プロピルアミノ]ペンチル}−3−メチルクロマン(150mg、0.24
mmol)をアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン(5ml)に溶解し、−7
8℃まで冷却した後、BBr3(1Mメチレンクロリド溶液、1.75ml、1
.44mmol)を徐々に滴加した。−50℃で6時間攪拌した後、水を入れて
酢酸エチルで抽出した。抽出後、分離された有機層を水と飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)し、無色オイルの標題化合物
(68mg、収率:49%)を得た。 【化85】 【実施例5】 4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスル
フィニル)エトキシ]エトキシ}フェニル}−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−2H−クロメンの合成 段階1)4−ヒドロキシ−4−{4−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ
]フェニル}−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フ
ェニル]クロマンの合成 【化86】 4−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(メトキシメトキシ)
−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]クロマン(770mg、1.4m
l)、ビス−(2−クロロエチル)エーテル(810mg、5.7ml)、炭酸
カリウム(782mg、5.7ml)および18−クラウン−6(132mg、
0.49ml)をアルゴン気流下で無水N,N−ジメチルホルムアミド(10m
l)に溶解した後、100℃で2.5時間攪拌した。常温まで冷却した後、水を
加えて酢酸エチルで抽出した。抽出して得られた有機物は無水硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(
n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、赤色オイル状の標題化合物(0
.71g、収率:35%)を得た。 【化87】 段階2)4−{4−[2−(2−ヨードエトキシ)エトキシ]フェニル}−4
−ヒドロキシ−7−(メトキシメトキシ)−3−(4−(メトキシメトキシ)フ
ェニル)クロマンの合成 【化88】 4−ヒドロキシ−4−{4−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]フェニ
ル}−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]
クロマン(490mg、0.9mmol)をアルゴン気流下で2−ブタノン(3
0ml)に溶解した後、そこにヨウ化ナトリウム(1.4g、9.3mmol)
とテトラブチルアンモニウムイオダイド(1.6g、4.5mmol)を加えた
後、16時間還流した。反応溶液を常温まで冷却した後に濃縮し、酢酸エチルで
希釈した後、生成されたNaClと過量のヨウ化ナトリウム、テトラブチルアン
モニウムを除去するために濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1
)で精製し、淡黄色粘性の標題化合物(527mg、収率:90%)を得た。 Mass[M−H2O]+=619 段階3)4−ヒドロキシ−4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチルチオ)エトキシ]エトキシ}フェニル}−7−(メトキシ
メトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]クロマンの合成 【化89】 1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)アセテート(67m
g、4.15mmol)をMeOH(25ml)に溶解した。そこに2N−Na
OH(5ml)を加えた後、常温で30分間攪拌した。そこにMeOH(25m
l)に溶解した4{4−[2−(2−ヨードエトキシ)エトキシ]フェニル}−
4−ヒドロキシ−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)
フェニル]クロマン(527mg、0.83mmol)を加えた後、60℃で2
0時間攪拌した。常温まで冷却した後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出
した。抽出して得られた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチ
ル、4:1→2:1)で精製し、無色オイル状の標題化合物(565mg、収率
:97%)を得た。 【化90】 段階4)7−ヒドロキシ−4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチルチオ)エトキシ]エトキシ}フェニル}−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−2H−クロメンの合成 【化91】 4−ヒドロキシ−4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオ)エトキシ]エトキシ}フェニル}−7−(メトキシメトキシ)
−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]クロマン−4−オール(540m
g、0.77mmol)をアルゴン気流下でメタノール(40ml)に溶解した
。そこにピリジニウムp−トルエンスルホネート(1.94g、7.72mmo
l)を加えた後、激しく10時間還流した。反応液を常温まで冷却した後、減圧
下で濃縮し、酢酸エチル(40ml)で希釈した。この溶液を常温で30分間攪
拌した後、濾過して濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、淡黄色の粘性標題化合物
(359mg、収率:78%)を得た。 【化92】 段階5)4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルチオ)エトキシ]エトキシ}フェニル}−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−2H−クロメンの合成 【化93】 4−ヒドロキシ−4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオ)エトキシ]エトキシ}フェニル}−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−2H−クロメン(359mg、0.06mmol)をMeOH(40m
l)に溶解した。そこに水(4.6ml)と過ヨウ素酸ナトリウム(193mg
、0.90mmol)を加えた後、常温の空気気流下で14時間攪拌した。反応
溶液を濾過した後、濾液を濃縮して残留物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(エタノール:
酢酸エチル=1:19)で精製し、黄色泡状固体の標題化合物(219mg、収
率:60%)を得た。 【化94】 【実施例6】 (3RS,4RS)−4−[9−(3−ジメチルアミノプロピルスルフィニル
)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマンの合成 段階1)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマンの合成 【化95】 無水テトラヒドロフラン(150ml)中の9−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−1−ノニン(12g、47.15mmol)の溶液にn−ブチルリチウ
ム(25.5ml、42.43mmol、1.66mol/リットル テトラヒ
ドロフラン溶液)を−78℃で滴加し、−20℃で1時間攪拌した。その後、反
応混合物にテトラヒドロフランに溶解した7−メトキシ−3−(4−メトキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−オン(3g、9.54mmol)を上
記と同一温度で30分間にわたって加え、混合物を−10℃で20時間攪拌した
。反応が完結されたら飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し
、無色オイルの標題化合物5.40g(収率:定量的)を得た。 【化96】 段階2)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化97】 1,2−ジクロロエタン(150ml)中の4−[9−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−1−ノニニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メ
トキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(5.40g、9.49mmol)
の溶液にヨウ化亜鉛(4.54g、14.23mmol)およびソジウムシアノ
ボロヒドリド(4.47g、71.17mmol)を加え、室温で12時間攪拌
した。反応が完結されたら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)し、無
色オイルの標題化合物2.64g(収率:50%、3RS,4RS:3RS,4
SR=6:1)を得た。 【化98】 段階3)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メト
キシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化99】 メタノール(150ml)およびテトラヒドロフラン(15ml)中の4−[9
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキシ−3−
(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(2.64g、4.77m
mol)の溶液に10%Pd/C(850mg)を加え、水素気体(常圧)下、
室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて濾過後、酢酸エチルで数回
抽出した後、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水素化反応を同じ条件下で
3回繰返した。有機溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)し、無色オイルの標題化
合物2.20g(収率:83%)を得た。 【化100】 段階4)4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化101】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メトキシ−3−
(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(2.2g、3.95mm
ol)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、そこに3N−HCl(1
1ml)を加えた。反応混合物を室温で140分間攪拌した。反応が完結された
ら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2および1:1)し、白色固体の標題
化合物1.61g(収率:92%)を得た。 【化102】 段階5)4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシ−3−(
4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化103】 4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)
−3−メチルチオクロマン(882mg、1.99mmol)をジクロロメタン
(60ml)およびトリエチルアミン(1.38ml、9.96mmol)に溶
解し、そこにメタンスルホニルクロリド(0.77ml、9.96mmol)を
加えた。反応混合物を室温で40分間攪拌した。反応が完結されたら水を反応溶
液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)し、無色オイルの標
題化合物0.74g(収率:72%)を得た。 【化104】 段階6)3−ジメチルアミノプロパン−1−チオールアセテートの合成 【化105】 アセトン(40ml)中の3−ジメチルアミノプロピルクロリド(1.77g、
14.5mmol)の溶液にポタシウムチオアセテート(3.64g、31.8
7mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応が完結されたら反応混合物を
濾過紙上で濾過し、ジエチルエーテルで3回洗浄した。有機溶液を集めて減圧下
で濃縮し、黄色オイルの標題化合物1.50g(収率:64%)を得た。得られ
た化合物を次の反応に精製せず使用した。 【化106】 段階7)4−[9−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)ノニル]−7−メト
キシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化107】 メタノール(20ml)中の3−ジメチルアミノプロピル−1−チオールアセテ
ート(596mg、3.69mmol)の溶液に1Mのナトリウムメトキシド(
3.21ml)を加え、室温で90分間攪拌した。その後、そこに無水テトラヒ
ドロフラン(10ml)を溶解した4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)
−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(2
90mg、0.566mmol)を室温で滴加した。反応混合物を一晩攪拌した
。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残
留物を減圧下で濃縮し、オイルの標題化合物300mg(粗生成物、収率:定量
的)を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用した。 【化108】段階8)7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−
[9−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化109】 7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(3−
ジメチルアミノプロピルチオ)ノニル]チオクロマン(50mg、0.09mm
ol)、臭化水素酸(0.13ml,48%水溶液)および酢酸(0.15ml
)の混合物を8時間加熱した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物を減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化
合物60mg(粗生成物)を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用し
た。 【化110】 段階9)(3RS,4RS)−4−[9−(3−ジメチルアミノプロピルスル
フィニル)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチルチオクロマンの合成 【化111】 メタノール(7ml)および水(1.5ml)を7−ヒドロキシ−3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(3−ジメチルアミノプロピルチ
オ)ノニル]チオクロマン(60mg)および過ヨウ素酸ナトリウム(16mg
)の混合物にを加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物に無水メ
タノールおよび少量の無水硫酸マグネシウムを加え、濾過紙上で濾過した。その
後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をアミノシリカゲ
ルプレート(酢酸エチル:メタノール=10:0.5)を使用して精製し、白色
固体の標題化合物26mg(2段階収率54%)を得た。 【化112】【実施例7】 (3RS,4RS)−4−[9−(N−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルアミノスルホニルアミノ)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 段階1)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルクロマンの合成 【化113】 9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニン(7.1g、27.9m
mol)をアルゴン気流下で無水テトラヒドロフラン(70ml)に溶解した後
、−78℃まで冷却した。そこにn−ブチルリチウム(15.1リットル、25
.1mmol、1.66mol/リットル テトラヒドロフラン溶液)を徐々に
滴加した後、混合物を−20℃で80分間攪拌した。混合物に無水テトラヒドロ
フラン(15ml)に溶解した7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメト
キシフェニル)−3−メチルクロマン−4−オン(2.0g、5.58mmol
)を−20℃で滴加した後、反応混合物を同一温度で3時間攪拌し、引続き−1
0℃で一晩攪拌した。反応溶液を水で中止(quench)し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)し、無色オイルの標題化合物3.37g
(収率:99%)を得た。 【化114】 段階2)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルク
ロマンの合成 【化115】 1,2−ジクロロエタン(200ml)中の4−[9−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−1−ノニニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−
(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(3.10g、5.0
6mmol)の溶液にヨウ化亜鉛(2.42g、7.59mmol)およびソジ
ウムシアノボロヒドリド(2.23g、35.42mmol)を加え、室温で8
時間攪拌した。反応が完結されたら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1
)し、無色オイルの標題化合物1.50g(収率:50%、3RS,4RS:3
RS,4SR=6:1)を得た。 【化116】 段階3)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの
合成 【化117】 メタノール(100ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)中の4−[9
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキシメトキ
シ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(1.50g
、2.51mmol)の溶液に10%Pd−C(570mg)を加え、水素気体
(常圧)下、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて濾過後、酢酸
エチルで数回抽出した後、減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物1.34g
(収率:89%、3RS,4RS:3RS,4SR=6:1)を得た。 【化118】 段階4)4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−
メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化119】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メトキシメトキ
シ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(1.34g
、2.23mmol)をエタノール(70ml)に溶解した後、そこにピリジニ
ウムp−トルエンスルホネート(426mg、1.70mmol)を加えた。反
応混合物を室温で10時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=7:3および1:1)し、無色オイルの標題化合物831mg(収率:77%
)を得た。この反応で、非反応出発化合物247mg(18%)を回収した。 【化120】 段階5)4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化121】 4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチルクロマン(435mg、0.89mmol)をジ
クロロメタン(30ml)に溶解した後、そこにトリエチルアミン(0.62m
l、4.47mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.34ml、4.
47mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応が完結さ
れたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=7:3)し、無色オイルの標題化合物0.49g(収率:97%)を得た。 【化122】 段階6)4−(9−アジドノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メト
キシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化123】 N,N−ジメチルホルムアミド(8ml)中の4−(9−メタンスルホニルオキ
シノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−
3−メチルクロマン(489mg、0.866mmol)の溶液にアジ化ナトリ
ウム(281mg、4.33mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応
が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢
酸エチル=7:3)し、白色固体の標題化合物411mg(収率:93%)を得
た。 【化124】 段階7)4−(9−アミノノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メト
キシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化125】 メタノール(100ml)中の4−(9−アジドノニル)−7−メトキシメトキ
シ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(411mg
、0.80mmol)の溶液に10%Pd−C(100mg)を加え、水素気体
(常圧)下、室温で一晩攪拌した。反応溶液をセライトにて濾過した後、減圧下
で濃縮し、白色固体の標題化合物391mg(収率:定量的)を得た。 【化126】 段階8)4−[9−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニルアミ
ノ)ノニル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)
−3−メチルクロマンの合成 【化127】ジクロロメタン(1ml)中のクロロスルホニルイソシアネート(25μl、0
.292mmol)の溶液にt−ブタノール(27μl、0.292mmol)
を−38℃で10分間にわたって加え、2.5時間攪拌した。その後、反応混合
物を−78℃まで冷却し、トリエチルアミン(50μl、0.364mmol)
およびジクロロメタン(1ml)に溶解した4−(9−アミノノニル)−7−メ
トキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン
(118mg、0.243mmol)を徐々に加えた後、室温で一晩攪拌した。
反応が完結されたら飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を希釈した塩酸溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物を分取用TLC(クロロホルム:
メタノール=10:1)で精製し、白色固体の標題化合物57mg(収率:36
%)を得た。 【化128】 段階9)4−[9−(N−t−ブチルオキシカルボニル−N−4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ)ノニル]−7−メトキ
シメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合
成 【化129】ジクロロメタン(2ml)中の4−[9−(N−t−ブチルオキシカルボニルア
ミノスルホニルアミノ)ノニル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシ
メトキシフェニル)−3−メチルクロマン(57mg、0.088mmol)の
溶液に4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルアルコール(15.6mg
、0.088mmol)およびトリフェニルホスフィン(23mg、0.088
mmol)を室温で加えた。ジクロロメタン(1ml)中のジエチルアゾジカル
ボン酸塩を同一温度で反応混合物に溶液が黄色になるまで滴加した後、一晩攪拌
した。反応が完結されたら有機溶媒を減圧下で蒸発し、得られた粗生成物を分取
用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製し、白色固体の標題化合
物47mg(収率:67%)を得た。 【化130】 段階10)(3RS,4RS)−4−[9−(N−4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化131】イソプロパノール(3ml)およびテトラヒドロフラン(0.5ml)中の4−
[9−(N−t−ブチルオキシカルボニル−N−4,4,5,5,5−ペンタフ
ルオロペンチルアミノスルホニルアミノ)ノニル]−7−メトキシメトキシ−3
−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(47mg、0.0
58mmol)の溶液に5N−HCl(0.8ml)を室温で加え、1.5日間
攪拌した。反応が完結されたら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタ
ン(3ml)およびトリフルオロ酢酸(0.25ml)を室温で加え、同一温度
で2時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用TLC(n−ヘキサ
ン;酢酸エチル=7:3)で精製し、白色固体の標題化合物16mg(収率:4
3%)を得た。 【化132】 【実施例8】 6−{(3RS,4RS)−{9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−ノニルスルフィニル}−ヘ
キサン酸の合成 段階1)5−エトキシカルボニルペンタン−1−チオールアセテートの合成 【化133】 ポリエチレングリコール400(20ml)中の6−ブロモヘキサン酸エチルエ
ステル(2.23g、10mmol)の溶液にポタシウムチオアセテート(1.
14g、10mmol)を室温で加え、一晩攪拌した。水を反応溶液に加えた後
、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮し、黄色オイルの標題化合物2.17g(収率:94%)を得た。得られた化
合物を次の反応に精製せず使用した。 【化134】 段階2){9−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル
]チオクロマン−4−イル}−ノニルチオ−6−ヘキサン酸の合成 【化135】 エタノール(20ml)中の5−エトキシカルボニルペンタン−1−チオールア
セテート(807mg、3.47mmol)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液
を室温で加え、40分間攪拌した。その後、そこに無水テトラヒドロフラン(1
2ml)に溶解した4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシ
−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(362mg、0.
695mmol)を室温で加え、一晩室温で攪拌した。反応が完結されたら反応
混合物を1N−HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を分取用TLC(
n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、白色固体の標題化合物350m
g(収率:88%)を得た。 【化136】 段階3)(3RS,4RS)−{9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチル]チオクロマン−4−イル}ノニルチオ−6−ヘキサ
ン酸の合成 【化137】 {9−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル]チオクロ
マン−4−イル}ノニルチオ−6−ヘキサン酸(350ml、0.61mmol
)をジクロロメタン(30ml)に溶解した後、三臭化ホウ素(2.63ml、
1.0mol/リットル ジクロロメタン溶液)を−78℃で加えた。反応混合
物を同一温度で1時間攪拌した後、室温で約8時間攪拌した。反応が完結された
ら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を分取用TLC(クロ
ロホルム:メタノール=10:1)で精製し、白色固体の標題化合物230mg
(収率:69%)を得た。 【化138】 段階4)6−{(3RS,4RS)−{9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−ノニルスルフィニ
ル}−ヘキサン酸の合成 【化139】 メタノール(10ml)およびテトラヒドロフラン(30ml)中の(3RS,
4RS)−{9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メ
チル]チオクロマン−4−イル}−ノニルチオ−6−ヘキサン酸(165mg、
0.30mmol)の溶液に水(1ml)溶解したオキソン(一過硫酸塩化合物
;Dupont社製)(186mg、0.30mmol)を徐々に加えて同一温
度で10分間攪拌した。水を加えた後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を減圧下で濃縮し、分取用TLC(クロロホルム:メタノール=10:1)で
精製し、白色固体の標題化合物94mg(収率:55%)を得た。 【化140】【実施例9】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルスルフィニル]ノ
ニル}チオクロマンの合成 段階1)2−(2−メトキシエトキシ)エチルp−トルエンスルホネートの合
成 【化141】 ピリジン(70ml)中のジエチレングリコールモノメチルエーテル(12g、
100mmol)の溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(22.8g、12
0mmol)を0℃で加えて室温で2時間攪拌した。水を加えた後、混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。 抽出された有機層を0.5N−HCl、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、黄色
オイルの標題化合物27g(収率:定量的)を得た。得られた化合物を次の反応
に精製せず使用した。 【化142】 段階2)2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオアセテートの合成 【化143】 実施例8の段階1)と同じ方法に従って2−(2−メトキシエトキシ)エチルp
−トルエンスルホネートより標題化合物を製造した。 【化144】 段階3)7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオ
クロマン−4−オンの合成 【化145】 7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−
オン(2.27g、7.22mmol)の酢酸溶液(75ml)に48%HBr
水溶液(75ml)を加えて還流下で1日間加熱した。反応混合物をジエチルエ
ーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。その後、残留物をシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3お
よび1:1)し、標題化合物1.92g(収率:92%)を得た。 【化146】 段階4)7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチルチオクロマン−4−オンの合成 【化147】 7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−
4−オン(1.92g、6.7mmol)の無水アセトン溶液(200ml)に
炭酸カリウム(8.34g、60.42mmol)およびメトキシメチルクロリ
ド(3.04ml、40.28mmol)を加えて混合物を8時間加熱した。水
を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=7:3および1:1)し、標題化合物2.50g(収率:99%)を得た
。 【化148】 段階5)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルチオクロマンの合成 【化149】 実施例6の段階1)と同じ方法に従って7−メトキシメトキシ−3−(4−メト
キシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−オンより標題化合物を
製造した。 【化150】 段階6)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマンの合成 【化151】 実施例6の段階2)と同じ方法に従って4−[9−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)−1−ノニニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4
−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンより標題化合物を製造
した。 【化152】 段階7)4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−
メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化153】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキ
シメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン
(1.43g、2.27mmol)をエタノール(100ml)およびテトラヒ
ドロフラン(10ml)に溶解した後、そこにエタノールで洗浄した炭素上の2
0%水酸化パラジウム(500mg)を加えた。反応溶液を水素気体(常圧)下
で一晩攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、濾過した後、濃縮した。濃縮
物をジクロロメタン(50ml)および1N−水酸化ナトリウム(2ml)に溶
解した後、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド(556mg、2mmol
)を室温で加えた。反応混合物にメトキシメチルクロリド(0.22ml、3m
mol)を同一温度で滴加し、2時間攪拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで
抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、白色固体
の標題化合物855mg(収率:75%)を得た。 【化154】 段階8)4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化155】 実施例6の段階5)と同じ方法に従って4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メ
トキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロ
マンより標題化合物を製造した。 【化156】 段階9)7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオ]ノニル}チ
オクロマンの合成 【化157】 実施例6の段階7)と同じ方法に従って4−(9−メタンスルホニルオキシノニ
ル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メ
チルチオクロマンおよび2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオールアセテー
トより標題化合物を製造した。 【化158】 段階10)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオ]
ノニル}チオクロマンの合成 【化159】 イソプロパノール(5.5ml)およびテトラヒドロフラン(0.9ml)中の
7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−
4−{9−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオ]ノニル}チオクロマン
(68mg、0.109mmol)の溶液に5N−HCl(1.47ml)を室
温で加え、2日間攪拌した。水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。その
後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、白色固体の標題化合物4
3mg(収率:74%)を得た。 【化160】 段階11)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルスルフ
ィニル]ノニル}チオクロマンの合成 【化161】実施例8の段階4)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2−メトキ
シエトキシ)エチルチオ]ノニル}チオクロマンより標題化合物を製造した。 【化162】 【実施例10】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルスルフィニル]
ノニル}チオクロマンの合成 段階1)2−[2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]エチルク
ロリドの合成 【化163】 アセトニトリル(150ml)中のエチレングリコールモノ−2−クロロエチル
エーテル(6.2g、50mmol)の溶液にイミダゾール(6.77g、99
.54mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(11.25g、7
4.65mmol)を室温で加えた。反応混合物を同一温度で一晩攪拌した。反
応が終結されたら反応混合物を濾過紙上で濾過し、減圧下で濃縮した。その後、
濃縮物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=9:1)し、無色オイルの標題化合物11.0g(収率:92%)を得た
。 【化164】 段階2)2−[2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]エチルチ
オアセテートの合成 【化165】 実施例8の段階1)と同じ方法に従って2−[2−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エトキシ]エチルクロリドより標題化合物を製造した。 【化166】 段階3)7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−t−ブチルメチルシリルオキシエトキシ)エ
チルチオ]ノニル}チオクロマンの合成 【化167】 実施例6の段階7)と同じ方法に従って4−(9−メタンスルホニルオキシノニ
ル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メ
チルチオクロマンおよび2−[2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキ
シ]エチルチオアセテートより標題化合物を製造した。 【化168】 段階4)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{9−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルチオ]
ノニル}チオクロマンの合成 【化169】 実施例9の段階10)と同じ方法に従って7−メトキシメトキシ−3−(4−メ
トキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2−t−ブチルジ
メチルシリルオキシエトキシ)エチルチオ]ノニル}チオクロマンより標題化合
物を製造した。 【化170】 段階5)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{9−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルスルフ
ィニル]ノニル}チオクロマンの合成 【化171】 実施例8の段階4)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2−ヒドロ
キシエトキシ)エチルチオ]ノニル}チオクロマンより標題化合物を製造した。 【化172】 【実施例11】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)−3−メ
チル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニ
ルノニル]チオクロマンの合成 段階1)7−メトキシ−3−(2−メチルフェニル)−3−メチルチオクロマ
ン−4−オンの合成 【化173】 エチル2−メチルフェニルアセテートを用いて特許文献(PCT/KR/97/
00265)に記載と同じ方法に従って標題化合物を製造した。 【化174】 段階2)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)
−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ス
ルフィニル]チオクロマンの合成 【化175】 7−メトキシ−3−(2−メチルフェニル)−3−メチルクロマン−4−オンを
用いて特許文献(PCT/KR/97/00265)に記載と同じ方法に従って
標題化合物を製造した。 【化176】【実施例12】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(4−ピリジ
ル)クロマンの合成 段階1)2−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−(4−ピリジル)アセトフェノ
ンの合成 【化177】 リチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2.0mol/リットル、35.2
ml、70.4mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に氷冷下で4
−ピコリン(3.28g、35.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml
)溶液を滴加して30分間攪拌した。その後、メチル4−メトキシサリシレート
(4.0g、22mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴加して
3時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で飽和NH4Cl水溶液を加えて中和
し、酢酸エチルで抽出した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)し、2−
ヒドロキシ−4−メトキシ−2−(4−ピリジル)アセトフェノン3.51g(
収率:66%)を得た。 【化178】 段階2)7−メトキシ−3−(4−ピリジル)クロマン−4−オンの合成 【化179】 2−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−(4−ピリジル)アセトフェノン(3.5
1g、14.4mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に氷冷下で無
水アセテート(2.72ml、28.8mmol)およびN,N,N’,N’−
テトラメチル−ジアミノメタン(1.96ml、14.4mmol)のDMF(
10ml)溶液を滴加して30分間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出して飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、
得られた残留物をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、氷冷下でテトラ−
n−ブチルアンモニウムフルオライド(1.0mmol/リットル、0.144
ml、0.144mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和
NH4Cl水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)
し、7−メトキシ−3−(4−ピリジル)クロマン−4−オン2.02g(収率
:55%)を得た。 【化180】 段階3)7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジル)クロマン−4−オ
ンの合成 【化181】 LDA(2.0mol/リットル、0.863ml、1.73mmol)のテト
ラヒドロフラン(1.5ml)溶液に−78℃で7−メトキシ−3−(4−ピリ
ジル)クロマン−4−オン(220mg、0.863mmol)のテトラヒドロ
フラン(2ml)溶液を滴加して30分間攪拌した。反応液にヨードメタン(0
.537ml、8.63mmol)を加えて−10℃まで昇温して3時間攪拌し
た。反応終了後、氷冷下で飽和NH4Cl水溶液を加えて中和した後、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶液を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)し、7−メトキシ−3−メチル−3
−(4−ピリジル)クロマン−4−オン131mg(収率:56%)を得た。 【化182】 段階4)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジル)クロマンの
合成 【化183】 別に合成したアセチレン(525mg、1.94mmol)のテトラヒドロフラ
ン(5ml)溶液に−78℃でn−BuLi(1.59mol/リットル、1.
02ml、1.62mmol)を加えて−50℃にした後、30分間攪拌した。
反応溶液に7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジル)クロマン−4−オ
ン(290mg、1.08mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加
え、−10℃にした後、4時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和NH4Cl
水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶液を除去し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1
)し、4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−4−
ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジル)クロマン509
mg(収率:87%)を得た。 【化184】 段階5)4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシ−3−メチル−3−(
4−ピリジル)クロマンの合成 【化185】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−4−ヒドロ
キシ−7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジル)クロマン(471mg
、0.874mmol)の1,2−ジクロロエタン(6ml)溶液に氷冷下でZ
nI2(558mg、1.75mmol)およびNaBH3CN(384mg、
6.12mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ク
ロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)し、4−[9−(t−
ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキシ−3−メチル−
3−(4−ピリジル)クロマンを含む混合物を得て、これを酢酸エチル(5ml
)に溶解してPd(OH)2(150mg)を加え、水素気流下室温で一晩攪拌
した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をEtOH(5ml
)に溶解し、Pd(OH)2(150ml)を加え、さらに水素雰囲気下60℃
で3日間加熱攪拌した。反応終了後、濾過して濾液を減圧下で濃縮した後、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール
=10:1)し、4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシ−3−メチル−
3−(4−ピリジル)クロマン108mg(収率:31%)を得た。 【化186】 段階6)4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシ−3−メ
チル−3−(4−ピリジル)クロマンの合成 【化187】 4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジ
ル)クロマン(108mg、0.272mmol)のメチレンクロリド(2ml
)溶液に氷冷下でトリエチルアミン(0.057ml、0.041mmol)お
よびメタンスルホニルクロリド(0.032ml、0.041mmol)を加え
て30分間攪拌した。反応終了後、飽和NH4Cl水溶液を加えてメチレンクロ
リドで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、4−(9−メタンスルホニル
オキシノニル)−7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジル)クロマン4
9.2mg(収率:38%)を得た。 【化188】 段階7)(3RS,4RS)−7−メトキシ−3−メチル−4−[9−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−3−(4−ピリジル
)クロマンの合成 【化189】 別に合成した4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオアセテート(4
7.7mg、0.202mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に窒素
気流下でNaOMe(0.992mol/リットル、0.183ml、0.18
2mmol)を加えて15分間攪拌した。反応溶液に4−(9−メタンスルホニ
ルオキシノニル)−7−メトキシ−3−メチル−3−(4−ピリジル)クロマン
(48.0mg、0.101mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を
加え、一晩攪拌した。反応終了後、飽和NH4Cl水溶液を加えて酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、(3RS,4RS)−7−メトキシ
−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ
)ノニル]−3−(4−ピリジル)クロマン15.5mg(収率:27%)を得
た。 【化190】 段階8)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−3−(4−ピリジ
ル)クロマンの合成 【化191】 (3RS,4RS)−7−メトキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−3−(4−ピリジル)クロマン
(15.2mg、0.0265mmol)のメチレンクロリド(1ml)溶液に
−78℃でBBr3(1.0mol/リットル、0.080ml)を加え、徐々
に昇温した後、氷冷下で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和NH4Cl
水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、
(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−3−(4−ピリジル)クロマ
ン6.3mg(収率:43%)を得た。 【化192】 段階9)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(4
−ピリジル)クロマンの合成 【化193】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−3−(4−ピリジル)クロマ
ン(6.1mg、0.011mmol)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶
液に氷冷下でオキソン(一過硫酸塩化合物;Dupont社製)(3.4mg、
0.0055mmol)溶液を水(0.5ml)に加えて5時間攪拌した。反応
終了後、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)し、(3RS,4RS)−7−ヒドロ
キシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
スルフィニル)ノニル]−3−(4−ピリジル)クロマン5.1mg(収率:8
1%)を得た。 【化194】【実施例13】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシフェニル)−3−メ
チル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルア
ミノ)ノニル]チオクロマンの合成 段階1)4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリドの
合成 【化195】 1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−5−p−トルエンスルホニルオキシペン
タン(1.0g、3.0mmol)のアセトン(10ml)溶液にLiBr(5
23mg、6.02mmol)を加えて4時間加熱還流した。反応溶液を濾過し
た後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を水(10ml)に溶解してNa
2SO3(759mg、6.02mmol)を加え、17時間加熱還流した。反
応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物にEtOHを加え、熱時濾過
して濾液を減圧下で濃縮した。残留物をベンゼン(5ml)に溶解し、DMF(
0.5ml)およびチオニルクロリド(0.383ml、5.25mmol)を
加えて一晩加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
メチレンクロリドで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)し、4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド267mg(収率:3
4%)を得た。 【化196】 段階2)7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[
9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ)ノニル
]チオクロマンの合成 【化197】 別に合成したメシレート(152mg、0.292mmol)のDMF(1ml
)溶液に窒素気流下でNaN3(25.5mg、0.392mmol)を加えて
室温で一晩攪拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えて酢酸エチルで抽出した後
、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
で溶媒を除去し、得られた残留物をMeOH(1ml)溶液に溶解し、Pd−C
(40mg)を加えて水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過した後
、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をメチレンクロリド(2ml)に溶解
した後、氷冷下で4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロ
リド(155mg、0.595mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml
)を加えて10分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてメチレンクロリドで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)し、7−メ
トキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ)ノニル]チオクロマン1
26mg(収率:65%)を得た。 【化198】 段階3)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
スルホニルアミノ)ノニル]チオクロマンの合成 【化199】 7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ)ノニル]チオクロ
マン(124mg、0.186mmol)のメチレンクロリド(1ml)溶液に
−78℃でBBr3(1.0mol/リットル、1.12ml)を加え、3時間
にわたって徐々に昇温した。反応終了後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてメチレンクロリドで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)し、(3R
S,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシメチル)−3−メチル−
4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ)
ノニル]チオクロマン85.0mg(収率:72%)およびトランス体12.0
mg(収率:10%)を得た。 【化200】 【実施例14】 (3RS,4RS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル)ノニル]チオクロマンの合成 段階1)3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−メチルチオクロ
マン−4−オンの合成 【化201】 エチル4−フルオロフェニルアセテートを用いて特許文献(PCT/KR/97
/00265)に記載と同じ方法に従って3−(4−フルオロフェニル)−7−
メトキシ−3−メチルクロマン−4−オンを製造した。 【化202】 段階2)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチルチ
オクロマンの合成 【化203】 別に製造したアルキン化合物(3.81g、15mmol)を無水テトラヒドロ
フラン(30ml)に溶解し、アルゴン気流下、−20℃まで冷却した。この溶
液にn−ブチルリチウム(1.66mol/リットル ヘキサン溶液、8.4m
l、14mmol)を滴加し、−20℃〜−10℃で1時間攪拌した。その後、
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した3−(4−フルオロフェニル)−7
−メトキシ−3−メチルチオクロマン−4−オン(1.50g、5mmol)を
滴加し、−10℃〜0℃で3時間攪拌した。反応終了後、氷水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗
生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン
:酢酸エチル=20:1)で精製し、4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−1−ノニニル]−3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7
−メトキシ−3−メチルチオクロマン1.78g(収率:64%)を得た。 【化204】 段階3)4−(9−ヒドロキシノニル)−3−(4−フルオロフェニル)−7
−メトキシ−3−メチルチオクロマンの合成 【化205】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−3−(4−
フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチルチオクロマン
(0.55g、0.99mmol)を1,2−ジクロロエタン(30ml)に溶
解した溶液にヨウ化亜鉛(II)(0.35g)および水素化シアノボロンナト
リウム(0.30g)を加えて0℃で4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、
クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で
濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって精製し、4−[9−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−3−(4−フルオロフェニル)
−7−メトキシ−3−メチルチオクロマン374mg(収率:70%)を得た。
得られた生成物(374mg)をエタノール(30ml)およびテトラヒドロフ
ラン(10ml)の混合溶媒に溶解し、反応溶媒で洗浄した20%水酸化パラジ
ウム炭素(0.16g)を加えて水素気流下、室温で20時間攪拌した。反応溶
液をセライト濾過してパラジウム炭素を除去した後、減圧下で濃縮し、粗生成物
を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)によって精製し、4−(9−ヒドロキシノニル)−3
−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−メチルクロマン((3RS,
4RS)と(3RS,4SR)の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4S
R)=約6/1)220mg(収率:74%)を得た。 【化206】 段階4)3−(4−フルオロフェニル)−4−(9−メタンスルホニルオキシ
ノニル)−7−メトキシ−3−メチルチオクロマンの合成 【化207】 4−(9−ヒドロキシノニル)−3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ
−3−メチルチオクロマン(0.41g、0.95mmol)をジクロロメタン
(50ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.44g)およびトリエ
チルアミン(0.41g)を加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、水に注
いでクロロホルム(50ml)で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)によって精製し、
3−(4−フルオロフェニル)−4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−
7−メトキシ−3−メチルチオクロマン((3RS,4RS)と(3RS,4S
R)の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4SR)=約6/1)480m
g(収率:99%)を得た。 【化208】 段階5)3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−メチル−4−[
9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマ
ンの合成 【化209】 別に製造したチオアセテート(1.37g、5.8mmol)をメタノール(1
0ml)に溶解し、そこにナトリウムメトキシド(5.3ml、5.3mmol
、MeOH中1mol/リットル)を加えて室温で1時間攪拌した。その後、テ
トラヒドロフラン(10ml)に溶解した3−(4−フルオロフェニル)−4−
(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシ−3−メチルチオクロマ
ン(0.48g、0.95mmol)を滴加して室温で18時間攪拌した。反応
終了後、50%アセテート水溶液で中和し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=30:1)によって精製し、3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキ
シ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチ
オ)ノニル]−メチルチオクロマン((3RS,4RS)と(3RS,4SR)
の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4SR)=約6/1)678mg(
収率:定量的)を得た。 【化210】 段階6)(3RS,4RS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキ
シ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチ
オ)ノニル]チオクロマンの合成 【化211】 3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−メチル−4−[9−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマン(678
mg、1.1mmol)を無水ジクロロメタン(40ml)に溶解した溶液をア
ルゴン気流下で−78℃まで冷却した。この溶液に三臭化ホウ素(1.0mol
/リットル、ジクロロメタン溶液35ml、35mmol)を滴加し、12時間
にわたって反応温度を室温まで上昇した。反応終了後、氷水に注いでクロロホル
ムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗
生成物を得た。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢
酸エチル=10:1、Lobarカラム使用)によってシス体を分離精製し、(
3RS,4RS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−メチ
ル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]
チオクロマン107mg(収率:19%)を得た。 【化212】 段階7)(3RS,4RS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキ
シ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 【化213】 (3RS,4RS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−メ
チル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル
]チオクロマン(107mg、0.18mmol)をテトラヒドロフラン(8m
l)に溶解した溶液にオキソン(一過硫酸塩化合物;Dupont社製)(60
mg、0.10mmol)を加えて0℃で5分間攪拌した。そこに水(0.5m
l)を加えて0℃で1時間攪拌した後、反応溶液を水に注いで酢酸エチルで抽出
した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン
:酢酸エチル=2:1)によって精製し、(3RS,4RS)−3−(4−フル
オロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]チオクロマン73mg(収
率:66%)を得た。 【化214】【実施例15】 (3RS,4RS)−3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル)ノニル]チオクロマンの合成 段階1)3−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−メチルチオクロ
マン−4−オンの合成 【化215】 エチル3−フルオロフェニルアセテートを用いて特許文献(PCT/KR/97
/00265)に記載と同じ方法に従って3−(3−フルオロフェニル)−7−
メトキシ−3−メチルチオクロマン−4−オンを製造した。 【化216】 段階2)(3RS,4RS)−3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキ
シ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 【化217】 3−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−メチルチオクロマン−4−
オンを用いて実施例14の段階2)ないし段階7)と同じ方法に従って(3RS
,4RS)−3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4
−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル
]チオクロマンを製造した。 【化218】 【実施例16】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[N−5−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル)ペンチルアミノ]プロピル}クロマンの合成 段階1)4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオアセテートの合成 【化219】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタノール(23.2g、130mmo
l)を無水ジクロロメタン(100ml)に溶解した溶液に0℃でトリエチルア
ミン(27g、267mmol)およびメタンスルホニルクロリド(30g、2
62mmol)を滴加して12時間にわたって反応温度を室温まで上昇した。反
応終了後、氷水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物(33.9g)を得た。得られた粗生
成物をアセトン(500ml)に溶解し、チオカリウムアセテート(18g、1
58mmol)を室温で加えて12時間攪拌した。沈澱物を濾過して濾液を減圧
下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)によって精製し、4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルチオアセテート15.8g(収率:51%)
を得た。 【化220】 段階2)5,5−ジメトキシ−1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルチオ)ペンタンの合成 【化221】 LAH(0.4g、11mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁し
た溶液に0℃でテトラヒドロフラン(30ml)に溶解したメチル5,5−ジメ
トキシバレレート(3.5g、20mmol)を滴加して2時間攪拌した。反応
終了後、氷水(50ml)に注いでエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によっ
て精製し、5,5−ジメトキシペンタノール1.02g(収率:34%)を得た
。そこにジクロロメタン(50ml)に溶解したメタンスルホニルクロリド(3
.2g、28mmol)およびトリエチルアミン(3.0g、30mmol)を
加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物(2.
36g)を得た。一方、段階1)で製造した4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオアセテート(5.7g、24mmol)をメタノール(10ml
)に溶解し、ナトリウムメトキシド(23mg、23mmol,1.0mol/
リットル)を加えて室温で1時間攪拌した溶液に上記粗生成物(0.90g)を
テトラヒドロフラン(10ml)に溶解した溶液を滴加して室温で5時間攪拌し
た。反応終了後、水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)によって
精製し、5,5−ジメトキシ−1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルチオ)ペンタン460mgを得た。 【化222】 段階3)5,5−ジメトキシ−1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルスルフィニル)ペンタンの合成 【化223】 5,5−ジメトキシ−1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ
)ペンタン(460mg、1.4mmol)をメタノール(10ml)に溶解し
た溶液に水(8ml)に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム(420mg、2.0m
mol)およびメタノール(5ml)を加えて室温で2時間攪拌した。反応終了
後、反応溶液を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精
製し、5,5−ジメトキシ−1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル)ペンタン365mg(収率:76%)を得た。 【化224】 段階4)5−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)
ペンタナールの合成 【化225】 5,5−ジメトキシ−1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスル
フィニル)ペンタン(35mg、0.10mmol)をクロロホルム(2ml)
に溶解し、50%TFA水溶液(2ml)を室温で加えて2時間攪拌した。反応
終了後、反応溶液を水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:
1→酢酸エチル)によって精製し、5−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル)パンタナール28mg(収率:93%)を得た。 【化226】 段階5)4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−
4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルクロマンの合成 【化227】 別に製造したアルキン化合物(1.5g、8.8mmol)を無水テトラヒドロ
フラン(20ml)に溶解し、アルゴン気流下で−20℃まで冷却した。この溶
液にn−ブチルリチウム(1.66mol/リットル ヘキサン溶液、4.8m
l、8.0mmol)を滴加し、−20℃〜−10℃で1時間攪拌した後、クロ
マノン誘導体(7)(1.0g、2.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(
20ml)溶液を滴加し、−10℃〜0℃で1時間攪拌した。反応終了後、氷水
に注いでエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、4−[3−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−1−プロピニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキ
シメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン1.
26g(収率:85%)を得た。 【化228】 段階6)4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピニル]
−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル
クロマンの合成 【化229】 4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピニル]−4−ヒド
ロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−
メチルクロマン(1.26g、2.4mmol)を1,2−ジクロロエタン(8
0ml)に溶解した溶液にヨウ化亜鉛(II)(1.1g)および水素化シアノ
ボロンナトリウム(1.1g)を加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、水
に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)によって精製し、4−[3
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピニル]−7−メトキシメト
キシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン((3RS
,4RS)と(3RS,4SR)の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4
SR)=約6/1)0.72g(収率:59%)を得た。 【化230】 段階7)4−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メトキシメトキシ−3−(4
−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化231】4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピニル]−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(
560mg、1.1mmol)をメタノール(60ml)およびテトラヒドロフ
ラン(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.23g)を加えて水素
気流下、室温で20時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で濃
縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって粗精製し、4−[3−(t
−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]−7−メトキシメトキシ−3−(4
−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(0.44g、収率:82
%)を得た。得られた粗精製物(0.44g)をエタノール(20ml)に溶解
し、PPTS(ピリジニウムp−トルエンスルホネート)(0.40g)を加え
て室温で3時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生
成物を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製し、4
−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチルクロマン((3RS,4RS)と(3RS,4S
R)の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4SR)=約6/1)0.28
g(収率:82%)を得た。 【化232】 段階8)(3RS,4RS)−4−(3−アジドプロピル)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化233】 4−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシ
メトキシフェニル)−3−メチルクロマン(280mg、0.70mmol)を
ジクロロメタン(50ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.32g
)およびトリエチルアミン(0.30g)を加えて室温で1時間攪拌した。反応
終了後、水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)によって精製し
、4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−7−メトキシメトキシ−3−
(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン((3RS,4RS)
と(3RS,4SR)の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4SR)=約
6/1)350mg(収率:定量的)を得た。次に生成物(0.59g、1.2
mmol)のDMF(15ml)溶液にアジド化ナトリウム(0.14g)を加
えて60℃で2時間攪拌した。反応終了後、水に注いでエーテルで抽出した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得
られた粗生成物を分取用TLC(n−ヘキサン/酢酸エチル=10/12回、5
/12回)で精製し、(3RS,4RS)−4−(3−アジドプロピル)−7−
メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマ
ン220mg(収率:42%)を得た。 【化234】 段階9)(3RS,4RS)−4−(3−アミノプロピル)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化235】 (3RS,4RS)−4−(3−アジドプロピル)−7−メトキシメトキシ−3
−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(170mg、4.
0mmol)をメタノール(20ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)に
溶解した溶液に10%パラジウム炭素(50mg)を加えて水素気流下、室温で
12時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物
を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム:メタノール:アンモニア水=10:1:0.1)によって精製し、(3RS
,4RS)−4−(3−アミノプロピル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−
メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン116mg(収率:73%)
を得た。 【化236】 段階10)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシ
メトキシフェニル)−3−メチル−4−{3−[N−5−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ペンチルアミノ]プロピル}クロマン
の合成 【化237】 (3RS,4RS)−4−(3−アミノプロピル)−7−メトキシメトキシ−3
−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(80mg、0.2
0mmol)および5−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフ
ィニル)パンタナール(80mg、0.19mmol)をメタノール(5ml)
に溶解した溶液に水素化シアノボロンナトリウム(12mg、0.19mmol
)のメタノール溶液(5ml)を加えて0℃で2時間攪拌した。反応溶液を水に
注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロ
ホルム/メタノール/アンモニア水(7/1/0.1)を移動層とする分取用T
LCによって精製し、(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−
メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−{3−[N−5−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ペンチルアミノ]プロピル}
クロマン38mg(収率:28%)を得た。 【化238】 段階11)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−4−{3−[N−5−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)ペンチルアミノ]プロピル}クロマンの合成 【化239】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェ
ニル)−3−メチル−4−{3−[N−5−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)ペンチルアミノ]プロピル}クロマン(38mg、
0.056mmol)を塩酸/メタノール(3ml)に溶解して室温で2日間攪
拌した。反応溶液をアンモニア水で塩基化した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を
得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルを用いてクロロホルム/メタノール
(5/1)を移動層とする分取用TLCによって精製し、(3RS,4RS)−
7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−{3−[
N−5−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ペンチ
ルアミノ]プロピル}クロマン27mg(収率:82%)を得た。 【化240】【実施例17】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチル)アミノノニル]クロマンの合成 段階1)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−
4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルクロマンの合成 【化241】 別に製造したアルキン化合物(2.0g、7.8mmol)を無水テトラヒドロ
フラン(15ml)に溶解し、アルゴン気流下、−20℃まで冷却した。この溶
液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.66mol/リットル、4.2ml、
7.0mmol)を滴加し、−20℃〜−10℃で1時間攪拌した後、無水テト
ラヒドロフラン(20ml)に溶解したクロマノン誘導体(0.75g、2.1
mmol)を滴加し、−10℃〜0℃で1時間攪拌した。反応終了後、氷水に注
いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)によって精製し、4−[9−(t−
ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキ
シメトキシ−3−(4−メトキシメトキシ)−3−メチルクロマン1.16g(
収率:90%)を得た。 【化242】 段階2)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの
合成 【化243】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−4−ヒドロ
キシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メ
チルクロマン(1.16g、1.9mmol)を1,2−ジクロロエタン(50
ml)に溶解した溶液にヨウ化亜鉛(II)(0.7g)および水素化シアノボ
ロンナトリウム(0.6g)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、水に
注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)によって精製し、4−[9−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン((3RS,4
RS)と(3RS,4SR)の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4SR
)=約6/1)590mg(収率:52%)を得た。次にこれをメタノール(5
0ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭
素(0.23%)を加えて水素気流下、室温で20時間攪拌した。反応溶液をセ
ライト濾過した後、減圧下で濃縮し、4−(9−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−ノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルクロマン(粗精製物、640mg、定量的、((3RS,4RS
)と(3RS,4SR)の混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4SR)=
約6/1)を得た。 【化244】 段階3)(3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−
7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルク
ロマンの合成 【化245】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ノニル]−7−メトキシメト
キシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(0.62
g、1.0mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、PPTS(0.70
g)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物を水
に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製し、4−(
9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシ
フェニル)−3−メチルクロマン((3RS,4RS)と(3RS,4SR)の
混合物、(3RS,4RS)/(3RS,4SR)=約6/1)370mg(収
率:77%)を得た。これをジクロロメタン(20ml)に溶解し、メタンスル
ホニルクロリド(0.40g)およびトリエチルアミン(0.38g)を加えて
室温で1時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られ
た粗生成物をn−ヘキサン/酢酸エチル(5/16回)を移動層とする分取用T
LCで精製し、(3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホニルオキシノニル
)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチ
ルクロマン241mg(収率:56%)を得た。 【化246】 段階4)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(メチルアミノ)−ノニル]クロマ
ンの合成 【化247】 (3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキ
シメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(2
41mg、0.43mmol)に40%モノメチルアミン/メタノール溶液(4
0ml)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留
物を10%炭酸カリウム水溶液に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、(3RS,4RS)−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−[9
−(メチルアミノ)−ノニル]クロマン191mg(収率:90%)を得た。 【化248】 段階5)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチル)−アミノノニル]クロマンの合成 【化249】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェ
ニル)−3−メチル−4−[9−(メチルアミノ)−ノニル]クロマン(73m
g、0.14mmol)、別に製造した4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチル−1−(p−トルエンスルホニルオキシ)ペンタン(180mg、0.5
4mmol)および炭酸カリウム(75mg、0.54mmol)をトルエンに
溶解し、120℃で4日間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、水を加え
てクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロホルム
/メタノール(20/1)を移動層とする分取用TLCによって精製し、(3R
S,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)
−3−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチル)−アミノノニル]クロマン80mg(収率:88%)を得た。 【化250】 段階6)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)−アミノノニル]クロマンの合成 【化251】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェ
ニル)−3−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)−アミノノニル]クロマン(85mg、0.13mmol
)に5%塩酸/メタノール(20ml)を加えて室温で12時間攪拌した。反応
終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリ
カゲル用いてクロロホルム/メタノール(10/1)を移動層とする分取用TL
Cによって精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチル)−アミノノニル]クロマン66mg(収率:90%
)を得た。 【化252】 【実施例18】 N−メチル−N−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−9−[
(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチルクロマン−4−イル]ノニルアミンN−オキシドの合成 【化253】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチル)−アミノノニル]クロマン(66mg、0.12mmol)のクロロホ
ルム溶液に0℃でmCPBA(30mg、0.12mmol、70%)を加えて
3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にアンモニア水を加えて塩基性化し、減
圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロ
ホルム/メタノール(10/1)を移動層とする分取用TLCによって精製し、
N−メチル−N−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−9−[(
3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メ
チルクロマン−4−イル]ノニルアミンN−オキシド53mg(収率:78%)
を得た。 【化254】 【実施例19】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−{−4−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロス
ルフィニル)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマンの合成 段階1)4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシフェノールの
合成 【化255】 2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−エタノール(1)(500mg、3.2m
mol)をDMF(15ml)に溶解し、0℃まで冷却した後、イミダゾール(
221mg、3.2mmol)およびTBSCl(489mg、3.2mmol
)を加えて1時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシフ
ェノール(2)を無色油状物質として778mg(収率:89%)を得た。 【化256】 段階2)3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)フェノ
キシ]−1−プロピンの合成 【化257】 段階1)で得られた4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシフェ
ノール(2)(268mg、1.0mmol)をアセトン(5ml)に溶解し、
炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)とプロパルギルブロマイド(16
3mg、1.1mmol)を加えて20時間加熱還流した。反応溶液を冷却した
後、沈澱を濾過分離した。濾液をエーテルで希釈して10%水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、エーテル層を希塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ)フェノキシ]−1−プロピン(3)を黄色油状物質として237mg(収率
:78%)を得た。 【化258】 段階3)4−{3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)
フェノキシ]−1−プロピニル}−4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3
−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマンの合成 【化259】段階2)で得られたアルキン化合物(3)(1.61g、5.3mmol)を無
水テトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、−78℃まで冷却した後、n−ブ
チルリチウム(1.59mo1/リットル、2.97ml、4.7mmol)を
滴加し、−10℃まで昇温して1時間攪拌した。反応溶液に別に合成して無水テ
トラヒドロフラン(15ml)に溶解したケトン化合物(4)(655mg、1
.8mmol)を滴加し、3時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、4−{3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキ
シエトキシ)フェノキシ]−1−プロピニル}−4−ヒドロキシ−7−メトキシ
メトキシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマ
ン(5)を褐色油状物質として938mg(収率:79%)を得た。 【化260】 段階4)4−{3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)
フェノキシ]−1−プロピニル}−7−メトキシメトキシ−3−[4−(メトキ
シメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマンの合成 【化261】段階3)で得られた4−{3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ)フェノキシ]−1−プロピニル}−4−ヒドロキシ−7−メトキシメト
キシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマン(
5)(916mg、1.4mmol)を1,2−ジクロロエタン(13.5ml
)に溶解し、ヨウ化亜鉛(644mg、2mmol)および水素化シアノボロン
ナトリウム(634mg、10mmol)を加えて室温で1日間攪拌した後、4
0℃で3時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、4−{3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)フェノ
キシ]−1−プロピニル}−7−メトキシメトキシ−3−[4−(メトキシメト
キシ)フェニル]−3−メチルチオクロマン(6)を黄色油状物質として408
mg(収率:46%)を得た。 【化262】 段階5)4−{3−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]プロピル
}−7−メトキシメトキシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−
メチルチオクロマンの合成 【化263】 段階4)で得られた4−{3−[4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ)フェノキシ]−1−プロピニル}−7−メトキシメトキシ−3−[4−
(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマン(6)(408mg
)をエタノール(6ml)とテトラヒドロフラン(2ml)の混合溶媒に溶解し
、エタノールで洗浄した20%水酸化パラジウム/炭素(130mg)を加えて
水素気流下で17時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過して濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−{3−[4−(2−ヒドロキシ
エトキシ)フェノキシ]プロピル}−7−メトキシメトキシ−3−[4−(メト
キシメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマン(7)を黄色油状物質とし
て241mg(収率:71%)を得た。 【化264】 段階6)4−{3−[4−(2−メタンスルホニルオキシエトキシ)フェノキ
シ]プロピル}−7−メトキシメトキシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェ
ニル]−3−メチルチオクロマンの合成 【化265】段階5)で得られた4−{3−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]
プロピル}−7−メトキシメトキシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル
]−3−メチルチオクロマン(7)(45.6mg、0.082mmol)をジ
クロロメタン(0.4ml)に溶解して0℃まで冷却し、トリエチルアミン(2
3μl、0.17mmol)およびメタンスルホニルクロリド(16μl、0.
21mmol)を加えて30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−{3−[4−(2−メ
タンスルホニルオキシエトキシ)フェノキシ]プロピル}−7−メトキシメトキ
シ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマン(8
)を無色油状物質として49.2mg(収率:95%)を得た。 【化266】 段階7)(3RS,4RS)および(3RS,4SR)−7−メトキシメトキ
シ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチル−4−{3−{4
−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)エトキシ]フェ
ノキシ}プロピル}チオクロマンの合成 【化267】別に製造したペンタフルオロペンチル−チオアセテート(504mg、2.1m
mol)を無水メタノール(1ml)に溶解し、1Nナトリウムメトキシド(2
ml)を加えて1時間攪拌した。段階6)で得られた4−{3−[4−(2−メ
タンスルホニルオキシエトキシ)フェノキシ]プロピル}−7−メトキシメトキ
シ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマン(8
)(270mg、0.43mmol)を無水テトラヒドロフラン(1ml)に溶
解したのを滴加し、20時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、(3
RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェ
ニル]−3−メチル−4−{−3−{4−[2−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチルチオ)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマン(9)
を黄色油状物質として167mg(収率:54%)および(3RS,4SR)−
7−メトキシメトキシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチ
ル−4−{−3−{4−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
チオ)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマン(10)を黄色油状物質
として42mg(収率:13%)得た。 【化268】 段階8)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{3−{4−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルチオ)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマンの合成 【化269】 段階7)で得られた(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−[4−(
メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチル−4−{−3−{4−[2−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)エトキシ]フェノキシ}プロピ
ル}チオクロマン(9)(144mg、0.2mmol)を塩酸/メタノール(
1ml)とテトラヒドロフラン(0.1ml)に溶解し、室温で4日間攪拌した
。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルおよびクロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−{−3−{4−[2−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)エトキシ]フェノキシ}プロ
ピル}チオクロマン(11)を黄色油状物質として110mg(収率:87%)
得た。 【化270】 段階9)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{3−{4−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマンの
合成 【化271】 段階8)で得られた(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチル−4−{−3−{4−[2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチルチオ)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマン
(11)(110mg、0.17mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に
溶解し、0℃まで冷却し、オキソン(一過硫酸塩化合物;Dupont社製)(
63mg、0.1mmol)および水(3滴)を加えて1時間攪拌した。水(2
滴)をさらに加えて1時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−4−{−3−{4−[2−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)エトキシ]フェノキシ}プロピル
}チオクロマン(12)を無色泡状物質として64.5mg(収率:57%)得
た。 【化272】 【実施例20】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[4−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 段階1)9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オキサ−1−ノニン
の合成 【化273】 別に合成したアルコール化合物(2.96g、13.6mmol)を無水テトラ
ヒドロフラン(100ml)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(597mg、
オイル中60%、14.9mmol)を加えた。30分間攪拌した後、プロパル
ギルブロマイド(4.04g、トルエン中80%、27.2mmol)を加え、
50℃まで昇温して6時間攪拌した。反応終了後、氷水を加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し
た後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精
製し、標題化合物3.23g(収率:93%)を得た。 【化274】 段階2)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オキサ−1−
ノニニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−
3−メチルチオクロマンの合成 【化275】 別に製造したアルキン化合物(1.02g、3.98mmol)を無水テトラヒ
ドロフラン(10ml)に溶解し、水素気流下で−70℃まで冷却した。この溶
液にn−ブチルリチウム(1.61M、2.4ml、3.81mmol)を滴加
し、−40℃まで昇温した後、10分間攪拌した。その後、無水テトラヒドロフ
ラン(10ml)に溶解したクロマノン誘導体(630mg、2.01mmol
)を滴加して4時間にわたって室温まで昇温した。反応終了後、氷冷水を加えて
酢酸エチルで抽出した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得
た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:
酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物1.1g(収率:96%)を得た。 【化276】 段階3)(3RS,4RS)および(3RS,4SR)−4−[9−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−4−オキサ−1−ノニニル]−7−メトキシ−3
−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化277】 アルコール化合物(1.0g、1.75mmol)を1,2−ジクロロエタン(
30ml)に溶解し、室温で水素化シアノボロンナトリウム(880mg、14
mmol)およびヨウ化亜鉛(1.1g、3.5mmol)を順に加えた。その
状態で、室温で30分間攪拌し、反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した
後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製
し、標題化合物575mg[収率:59%;(3RS,4RS):(3RS,4
SR)=4:1]を得た。 【化278】 段階4)(3RS,4RS)および(3RS,4SR)−4−[9−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−4−オキサノニル]−7−メトキシ−3−(4−
メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化279】 上記アルキン化合物(575mg、1.04mmol)を酢酸エチル(10ml
)に溶解し、酸化白金(273mg、1.04mmol)を加えた後、水素雰囲
気下、室温で20時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルを通じて濾
過し、標題化合物550mg[収率:95%;(3RS,4RS):(3RS,
4SR)=4:1]を粗生成物として得た。 【化280】 段階5)(3RS,4RS)および(3RS,4SR)−4−(9−ヒドロキ
シ−4−オキサノニル)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−
メチルチオクロマンの合成 【化281】TBSによって保護された化合物(550mg、0.99mmol)をテトラヒ
ドロフラン(10ml)に溶解し、0℃でテトラ−n−ブチルアンモニウムフル
オライド(TBAF、2.0ml、0.1Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた
。室温で1時間攪拌し、50℃でさらに2時間攪拌した。反応終了後、水を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生
成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1)で精製し、標題化合物380mg[収率:87%;(3RS,4R
S):(3RS,4SR)=4:1]を得た。 【化282】 段階6)(3RS,4RS)および(3RS,4SR)−4−(9−メタンス
ルホニルオキシ−4−オキサノニル)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化283】 アルコール化合物(380mg、0.86mmol)をジクロロメタン(10m
l)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(174mg、1.72mmol)およ
びメタンスルホニルクロリド(100μl、1.28mmol)を順に加えた。
その状態の温度で10分間攪拌した後に反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)
で精製し、標題化合物420mg[収率:94%;(3RS,4RS):(3R
S,4SR)=4:1]を得た。 【化284】 段階7)(3RS,4RS)および(3RS,4SR)−7−メトキシ−3−
(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[4−オキサ−9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化285】 別に製造したチオアセテート(328mg、1.39mmol)をメタノール(
5ml)に溶解し、室温でナトリウムメトキシド(1.3ml、1.0Mメタノ
ール溶液、1.32mmol)を加えた。15分間攪拌し、メシレート(340
mg、0.65mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加えた。室温
で2日間攪拌し、反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を
減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物
405mg[定量的;(3RS,4RS):(3RS,4SR)=4:1]を得
た。 【化286】 段階8)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[4−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化287】 チオエーテル(253mg、0.41mmol)をDIBAL−H溶液(8.2
ml、1.0Mトルエン溶液、8.16mmol)に加えて10時間加熱還流し
た。反応終了後、水を加えて希塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒
を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物を高圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物1
75mg(収率:72%)を得た。 【化288】 段階9)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[4−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 【化289】 チオエーテル(163mg、0.28mmol)をテトラヒドロフラン(2ml
)に溶解し、0℃でオキソン(一過硫酸塩化合物;Dupont社製、85mg
、0.14mmol)を加えた。同一温度で水(50μl)を加えて、2時間攪
拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生
成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(n
−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物99mg(収率:59
%)を得た。 【化290】【実施例21】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミノス
ルホニル)ノニル]クロマンの合成 段階1)4−(9−アセチルチオノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4
−メトキシメトキシ)−3−メチルクロマンの合成 【化291】 別に製造したアルコール化合物(115mg、0.236mmol)をメチレン
クロリド(1ml)に溶解し、氷冷却した後、トリエチルアミン(0.036m
l、0.26mmol)とMsCl(0.020ml、0.26mmol)を滴
加し、20分間攪拌した。反応終了後、氷冷却して飽和食塩水を加え、メチレン
クロリドで抽出して飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製し、4−(9−メタ
ンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメト
キシフェニル)−3−メチルクロマン126mg(収率:95%)を得た。得ら
れた4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−
(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(126mg、0.2
22mmol)をDMF(1ml)に溶解し、KSAc(27.9mg、0.2
44mmol)を滴加し、40℃で2時間攪拌した。反応終了後、水を注いで酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製し、4−(9−アセ
チルチオノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニ
ル)−3−メチルクロマン114mg(収率:94%)を得た。 【化292】 段階2)4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸t−ブチ
ルエステルの合成 【化293】 1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−5−p−トルエンスルホニルオキシペン
タン(4.00mg、12.0mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、
NaN3(936mg、14.4mmol)が溶解してある水(10ml)を加
え、60℃で一晩攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残
留物をメタノール(40ml)に溶解し、(Boc)2O(2.62g、12.
0mmol)とPd−C(800mg)を加えた後、水素気流下で一晩攪拌した
。反応終了後、濾過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製し、4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸t−ブチルエステル1.
12g(収率:50%)を得た。 【化294】 段階3)7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミノス
ルホニル)ノニル]クロマンの合成 【化295】 窒素気流下、4−(9−アセチルチオノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(
4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(40.0mg、0.0
735mmol)をメタノール(1ml)に溶解し、2N−NaOH(0.5m
l)を滴加した後、室温で30分間攪拌した。反応終了後、冷却し、2N−HC
l水溶液を注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をメチレン
クロリド(1ml)と水(0.5ml)の混合溶液に入れ、N−クロロスクシン
イミド(39.3mg、0.294mmol)を加えて15分間攪拌した。反応
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてメチレンクロリドで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮し、4−(9−クロロスルホニルノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4
−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンを含む混合物を得た。4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸t−ブチルエステル(6
1.8mg、0.221mmol)をメチレンクロリド(1ml)に溶解し、T
FA(1ml)を滴加した後、室温で15分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減
圧下で濃縮し、得られた残留物をメチレンクロリド(1ml)に溶解して冷却し
、トリエチルアミン(0.051ml、0.37mmol)と4−(9−クロロ
スルホニルノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェ
ニル)−3−メチルクロマンを含む混合物をメチレンクロリド(1ml)に溶解
した溶液を加え、1時間攪拌した。反応終了後、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製し、7−メトキ
シメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−[9−
(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル)ノニル]ク
ロマン8.0mg(収率:16%)を得た。 【化296】 段階4)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
アミノスルホニル)ノニル]クロマンの合成 【化297】7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−
4−[9−(4,4,5,5,5−ペンンタフルオロペンチルアミノスルホニル
)ノニル]クロマン(8.0mg、0.0113mmol)をTHF(0.2m
l)とイソプロパノール(0.2ml)の混合溶液に溶解し、5N−HCl水溶
液(0.6ml)を滴加した後、室温で3日間攪拌した。反応終了後、冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1)によって精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(
4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチルアミノスルホニル)ノニル]クロマン0.78mg(収率
:11%)を得た。 【化298】 【実施例22】 (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)デカン酸の合成 段階1)6−ブロモ−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサンの合
成 【化299】 6−ブロモ−1−ヘキサノール(20g、110.42mmol)を無水テトラ
ヒドロフラン(700ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した後
、イミダゾール(15g、220.84mmol)およびt−ブチルジメチルシ
リルクロリド(33g、220.84mmol)を加えて一晩攪拌した。反応終
了後、氷冷水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル:n−ヘキサン=
1:40を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒
除去後、無色オイルの標題化合物30g(収率:92.4%)を得た。 【化300】 段階2)8−(t−ブチルメチルシリルオキシ)−1−オクチンの合成 【化301】 6−ブロモ−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサン(20g、11
0.42mmol)を無水ジメチルスルホキシド(500ml)およびテトラヒ
ドロフラン(50ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した後、リ
チウムアセチリドエチレンジアミン複合体(28.0g、304.74mmol
)を加えて4℃で一晩攪拌した。反応終了後、氷冷水に注いでエチルエーテルで
抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチル:n−ヘキサン=1:40を溶出剤として使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に溶媒を除去し、無色オイルの
標題化合物18g(収率:73.8%を得た。 【化302】 段階3)4−[8−(t−ブチルメチルシリルオキシ)−1−オクチニル]−
4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマンの合成 【化303】 8−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−オクチン(12g、49.9m
mol)をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(150ml)に溶解し
た後、−78℃まで冷却した。2.5M n−ブチルリチウム(18ml、44
.9mmol)を滴加し、−10℃まで昇温した後、1時間攪拌し、−78℃ま
で冷却した。7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオク
ロマン−4−オン(860mg、2.9mmol)を分け加えた後、室温まで昇
温し、1.5時間攪拌した後、水で反応を中止(quench)した。反応溶媒
を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄した。有機溶媒を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した後、n−ヘキサン中の10
%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
溶媒除去後、無色オイルの標題化合物14g(収率:99.3%)を得た。 【化304】 段階4)(3RS,4RS)−4−[8−(t−ブチルジメチルシリルオキシ
)−1−オクチニル]−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メ
チルチオクロマンの合成 【化305】 4−[8−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−オクチル]−4−ヒドロ
キシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン
(14g、mmol)を1,2−ジクロロエタン(300ml)に溶解し、0℃
まで冷却した後、ヨウ化亜鉛(II)(24.2g、75.69mmol)およ
び水素化シアノボロンナトリウム(9.51g、151.38mmol)を順に
加えて室温まで徐々に昇温し、2時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧下
で除去し、残留物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した後、n−ヘキサン中の10%酢
酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒
除去後、粗生成物として淡黄色オイルの標題化合物11g(収率:79.5%)
を得た。その後、得られた化合物(11g)をテトラヒドロフラン(300ml
)に溶解し、0.2N NaHCO3(300ml)および10%パラジウム炭
素(3g)を加えた後、水素大気(常圧)下で2日間攪拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後、減圧濃縮して酢酸エチルで溶解し、水および飽和食塩水で洗
浄した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した
後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:40を溶出剤とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。溶媒除去後、無色オイルの標題化合物5.6g(収
率:50.5%)を得た。 【化306】 段階5)(3RS,4RS)−4−(8−ヒドロキシオクチル)−7−メトキ
シ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化307】 (3RS,4RS)−4−[8−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−オ
クチル]−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロ
マン(4.5g、8.29mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶
解し、0℃まで冷却した。そこにテトラブチルアンモニウムフルオライド(16
.6ml、16.58mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。減圧蒸発によ
って溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄した。分離され
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、n−ヘキサン
中の30%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、淡黄色オイルの標題化合物3.3g(収率:93.0%)を得た。 【化308】 段階6)(3RS,4RS)−4−(8−メタンスルホニルオキシオクチル)
−7−メトキシ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチルチオクロマンの
合成 【化309】 (3RS,4RS)−4−(8−ヒドロキシオクチル)−7−メトキシ−3−(
4−メトキシフェニル)−3−メチルチオ−クロマン(3.25g、7.58m
mol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.5
9ml、11.37mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.88ml、1
1.37mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加えてメ
チレンクロリドで抽出した後、有機層を1M HCl溶液、水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。生成物をn
−ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、淡黄色オイルの標題化合物3.75g(収率:97.7%)を
得た。 【化310】 段階7)(3RS,4RS)−4−(8−ヨードオクチル)−7−メトキシ−
3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化311】(3RS,4RS)−4−(8−メタンスルホニルオキシオクチル)−7−メト
キシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(3.75g、
7.40mmol)をアセトン(70ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(3.
33g、22.20mmol)を加えて4時間還流温度で加熱しながら攪拌した
。周辺温度まで冷却して減圧濃縮し、アセトンを除去した。残留物を酢酸エチル
に溶解して濾過した。有機層を1% Na2S2O3溶液、水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発によって除去した。生
成物をn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、無色オイル状の標題化合物3.73g(収率:
93.6%)を得た。 【化312】 段階8)(メチルスルホニル)オキシ(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチル)の合成 【化313】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタノール(25g、0.132mol
)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、0℃まで冷却した後、トリエチルア
ミン(46ml、0.330mol)およびメタンスルホニルクロリド(20.
4ml、0.264mol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を
加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を1M HCl溶液、水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生
成物をn−ヘキサン中の50%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、淡黄色オイル状の標題化合物34g(収率:定量的)
を得た。 【化314】 段階9)1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−5−ヨードペンタンの合成 【化315】 (メチルスルホニル)オキシ(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)
(20g、0.781mol)をアセトン(200ml)に溶解し、ヨウ化ナト
リウム(35.1g、2.154mol)を加えて一晩還流攪拌した後、周辺温
度まで冷却した。濾過して減圧下で濃縮した後、エチルエーテルに溶解して濾過
した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧蒸発で除去し、無色オイル状の標題化合物21.1g(収率:93.4%)
を得た。 【化316】 段階10)ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プ
ロパン−1,3−ジオエートの合成 【化317】水素化ナトリウム(60%)(3.90g、96.07mol)のテトラヒドロ
フラン(160ml)溶液に氷冷却下でジエチルマロネート(16.6ml、1
10.85mol)溶液を滴加し、30分間攪拌した。その後、1,1,1,2
,2−ペンタフルオロ−5−ヨードペンタン(21g、73.9mol)を滴加
して攪拌しながら一晩室温まで昇温した。反応終了後、水で反応を中止(que
nch)し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸発で除去した。生成物をジクロロメタン
:n−ヘキサン=1:3を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、無色オイル状の標題化合物18.3g(収率:78.4%)を得た。 【化318】 段階11)(3’RS,4’RS)ジエチル2−{8−[7−メトキシ−3−
(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−
2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオ
エートの合成 【化319】 水素化ナトリウム(60%)(312mg、7.799mmol)のテトラヒド
ロフラン(14ml)溶液に氷冷却下で2−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチル)プロパン−1,3−ジオエート(2.38g、7.428mmo
l)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液を滴加し、1時間攪拌した。そこに(
3RS,4RS)−4−(8−ヨードオクチル)−7−メトキシ−3−(4−メ
トキシフェニル)−3−メチル−チオクロマン(2.0g、3.714mmol
)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液を滴加し、2日間攪拌しながら室温まで
昇温した。反応終了後、反応を水で中止(quench)し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、真空蒸発で除去した。生成物を酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4→1:1
を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイル状の
標題化合物2.60g(収率:95.9%)を得た。 【化320】 段階12)(3’RS,4’RS)−{8−[7−メトキシ−3−(4−メト
キシフェニル)−3−メチルチオ−クロマン−4−イル]オクチル}(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸の合成 【化321】 (3RS,4RS)−4−(8−ヨードオクタニル)−7−メトキシ−3−(4
−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(2.6g、3.557mmo
l)のエチルアルコール(40ml)溶液に水酸化カリウム(7.8g、142
.30mmol)の水溶液(20ml)を加えて一晩還流加熱した。エチルアル
コールを除去した後、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して真空蒸で除去し、
白色泡の標題化合物2.30g(収率:定量的)を得た。 【化322】 段階13)(3’RS,4’RS)−10−[7−メトキシ−3−(4−メト
キシフェニル)−3−メチルチオ−クロマン−4−イル]−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸の合成 【化323】 (3’RS,4’RS)−{8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル
)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸(2.0g、3.093
mol)のジメチルスルホキシド(20ml)溶液を130〜140℃で4時間
加熱し、酢酸エチル(300ml)に溶解した後、水(20ml×4)および飽
和食塩水(20ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物
を酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9→1:5→1:1を溶出剤とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡の標題化合物1.60g(収率:
82.1%)を得た。 【化324】 段階14)(3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸の合成 【化325】 (3’RS,4’RS)−10−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル
)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)デカン酸(1.3g、2.061mmol)の無水ジクロロ
メタン(30ml)溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃まで冷却した。そこに三
臭化ホウ素(1.0mol/リットル ジクロロメタン溶液、12.4ml、1
2.366mmol)を10分間滴加し、1時間攪拌した後、−5℃まで昇温し
、1時間攪拌した。反応終了後、氷冷水に注いでジクロロメタンで抽出した後、
有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸
エチル:n−ヘキサン=1:5→1:3→2:3を溶出剤とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、白色泡の標題化合物1.1g(
収率:88.7%、HPLC=94%)を得た。 【化326】【実施例23】 (3’RS,4’RS)−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸の合成 段階1)(3’RS,4’RS)−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸の合成 【化327】 (3RS,4RS)−{8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−
3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸(170mg、0.252m
mol)の無水ジクロロメタン(30ml)溶液をアルゴン雰囲気下で0℃まで
冷却した。そこに三臭化ホウ素(1.0mol/リットル ジクロロメタン溶液
、0.52ml、0.59mmol)を滴加し、1時間攪拌した後、反応終了後
、反応混合物を氷冷水に注いでジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の15
%メタノールを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して溶
媒を除去し、白色泡の標題化合物120mg(収率:73.0%)を得た。 【化328】【実施例24】 メチル(3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチル)デカノエートの合成 段階1)メチル(3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4
−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)デカノエートの合成 【化329】 (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチル)デカン酸(100mg、0.166mmol)の無水ジ
エチルエーテル(2ml)溶液をアルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。そこに
ジアゾメタン(ca.1.0mol/リットル ジエチルエーテル溶液、2ml
)を滴加し、10分間攪拌した後、酢酸で中止(quench)した。酢酸およ
びジエチルエーテルを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。
粗生成物を酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3を溶出剤とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、白色泡の標題化合物80mg(収
率:78.4%)を得た。 【化330】【実施例25】 (3’RS,4’RS)−2−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオールの合成 段階1)(3’RS,4’RS)ジメチル2−{8−[7−メトキシ−3−(
4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2
−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオエ
ートの合成 【化331】 (3’RS,4’RS)−{8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル
)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸(150mg、0.22
2mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に炭酸カリウム粉末(32
0mg、2.220mmol)およびヨードメタン(0.14ml、2.220
mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。酢酸エチル(300ml)に溶解し、
水(20ml×4)および飽和食塩水(20ml×2)で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。生成物を酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5を溶出剤
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡の標題化合物14
5mg(収率:93.0%)を得た。 【化332】 段階2)(3’RS,4’RS)−2−{8−[7−メトキシ−3−(4−メ
トキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオールの合
成 【化333】 (3’RS,4’RS)ジメチル2−{8−[7−メトキシ−3−(4−メトキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオエート(13
5mg、0.192mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液にリチウム
アルミニウムヒドリド粉末(14.6mg、0.384mmol)を加えて室温
で1時間攪拌した後、酢酸エチルを加えて中止(quench)した。テトラヒ
ドロフランを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成
物を酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した後、溶媒を除去し、白色泡の標題化合物100mg(収
率:80.6%)を得た。 【化334】 段階3)(3’RS,4’RS)−2−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2−
(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオール
の合成 【化335】 (3’RS,4’RS)−2−{8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオール(100mg、
0.155mmol)の無水ジクロロメタン(5ml)溶液をアルゴン雰囲気下
で0℃まで冷却し、そこに三臭化ホウ素(1.0mol/リットル ジクロロメ
タン溶液、0.93ml、0.928mmol)を滴加した。反応液を4℃まで
昇温した後、一晩攪拌した。反応終了後、氷冷水を注いでジクロロメタンで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粗生成物を
酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1を溶出剤とするシリカゲル分取用TLCで精
製した後、溶媒を除去し、白色泡の標題化合物75mg(収率:78.1%)を
得た。 【化336】【実施例26】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−(9−(2−アザ−2−カルボニル−1−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルアミノ)エテニル)アミノノニル)チオクロマンの合
成 段階1)1−シアノ−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)
−2−メチルイソチオウレアの合成 【化337】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミン(0.118M、30m
l、3.55mmole)およびジメチルN−シアノジチオイミノカルボネート
(700mg、4.26mmole)のエタノール(30ml)溶液を18時間
加熱還流した。減圧下で濃縮した後、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化
し、1−シアノ−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2−
メチルイソチオウレア(677mg、69%)を得た。 1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.5(m,2H),2.5
(s,3H),2.0(m,4H) 段階2)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−(9−(2−アザ−2−カルボニル)−1−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミノ)エテニル)アミノノニル)チオク
ロマンの合成 【化338】硝酸銀(Silver nitrate;155mg、0.915mmol)を
1−シアノ−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2−メチ
ルイソチオウレア(277mg、1.006mmole)および(3RS,4R
S)−7−メトキシメトキシ−3−メチル−3−(4−メトキシメトキシフェニ
ル)−4−(9−アミノノニル)チオクロマン(459mg、0.915mmo
le)のトリエチルアミン/DMF(1/1)(10ml)溶液に加えて室温で
40分間攪拌した後、セライト濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水で
希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残
留物を6N塩酸(2ml)およびメタノール(6ml)に溶解し、90℃で2時
間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)し、白色固体の標題化合物(9
4mg)を得た。 【化339】 【実施例27】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−(9−((1−((4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)アミノ)−2−ニトロエテニル)アミノ)ノニル)チオクロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)4−(アジドノニル)−7−メトキシメトキシオ
キシ−3−[4−(メトキシメチルオキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマ
ンの合成 【化340】 (3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキ
シメチルオキシ−3−[4−(メトキシメチルオキシ)フェニル]−3−メチル
チオクロマン(982mg、1.69mmol)を無水N,N−ジメチルホルム
アミド(25ml)に溶解し、ナトリウムアジド(441mg、6.76mmo
l)および18−クラウン−6(45mg、0.169mmol)を加えた。窒
素気流下、65℃で19時間攪拌し、室温まで冷却した後、濾過した。濾液を真
空下で蒸発し、残留物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出された有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)し、淡黄色オイルの標題化合物8
73mg(収率:98%)を得た。 【化341】 段階2)(3RS,4RS)−4−(アジドノニル)−7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化342】(3RS,4RS)−4−(9−アジドノニル)−7−メトキシメチルオキシ−
3−[4−(メトキシメチルオキシ)フェニル]−3−メチルチオクロマン(5
95mg、1.31mmol)をメタノール(12ml)および6N HCl(
0.2ml)に溶解し、窒素気流下、65℃で3時間攪拌した。反応終了後、混
合物を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=4:1)で精製し、無色オイルの標題化合物480mg(収率:97%)を得
た。 【化343】 段階3)(3RS,4RS)−4−(アミノノニル)−7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化344】 メタノール(70ml)と10%Pd/C(137mg)を(3RS,4RS)
4−(アジドノニル)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチルチオクロマン(410mg、0.93mmol)に加えて水素気流(常
圧)下で2時間攪拌した。反応終了後、セライトパッドを通じて濾過して濾液を
真空蒸発し、淡黄色オイルの標題化合物380mg(収率:98%)を得た。 【化345】 段階4)(4,4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ベンジルアミ
ンの合成 【化346】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルオキシトルエンスルホネート(1
g、3mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、ベンジルアミン(6
46mg、6mmol)および炭酸カリウム(829mg、6mmol)を加え
た。窒素気流下で10時間還流し、反応が終了されたら室温まで冷却した。反応
液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:酢酸エチル=19:1)で精製し、淡黄色液体の標題化合物590mg(収
率:74%)を得た。 【化347】 段階5)(1−メチルチオ−2−ニトロビニル)(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)アミンの合成 【化348】エタノール(40ml)および20%Pd(OH)2/C(400mg)を(4
,4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ベンジルアミン(2.04g
、7.64mmol)に加えて水素気流(常圧)下、室温で10時間攪拌した。
セライトパッドを通じて濾過した後、濾液(15.55g、計算値2.82mm
ol)をジクロロエタン(5ml)および1,1−ビスメチルチオ−2−ニトロ
エチレン(112mg、0.68mmol)に加えた。窒素気流下、室温で10
分間攪拌した後、16時間還流加熱した。反応終了後、室温まで冷却した。反応
液に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、抽出された有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ジ
クロロメタン)で精製し、白色固体の標題化合物532mg(収率:64%)を
得た。 【化349】 段階6)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−4−(9−(2−アザ−2−カルバモイル−1−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミノ)エテニル)アミノノニル)チオク
ロマンの合成 【化350】 (3RS,4RS)−4−(アミノノニル)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(380mg、0.92mmol)
をアセトニトリル(50ml)および(1−メチルチオ−2−ニトロビニル)(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)アミン(1.66g、5.61
mmol)に加えて窒素気流下で25時間還流した後、室温まで冷却した。真空
蒸発した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール
=97:3)で精製し、黄色オイルの標題化合物63mg(収率:10%)を得
た。 【化351】 【実施例28】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[8−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)オクチル]クロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−4−(8−メタンスルホニルオキシオクチル)
−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル
クロマンの合成 【化352】 実施例7の段階5)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(8−ヒドロ
キシオクチル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した(収率:95.6%)。 【化353】 段階2)(3RS,4RS)−4−(8−アジドオクチル)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化354】 実施例7の段階6)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(8−メタン
スルホニルオキシ−オクチル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した(収率:73
.2%)。 【化355】 段階3)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−[8−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルホニルアミノ)オクチル]クロマンの合成 【化356】実施例13の段階2)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(8−アジ
ドオクチル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)
−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した(収率:74.6%)。 【化357】 段階4)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[8−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
スルホニルアミノ)オクチル]クロマンの合成 【化358】 実施例17の段階6)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−[8−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロ−ペンチルスルホニルアミノ)オクチル]ク
ロマンより標題化合物を製造した(収率:63.3%)。 【化359】【実施例29】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[4−(4−ピペリジルブチルオキシ)フェニル]クロマンの合
成 段階1)(3RS,4RS)−4−[4−(4−クロロブチルオキシ)フェニ
ル]−7−(メトキシメトキシ)−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)
−3−メチルクロマンの合成 【化360】 (3RS,4RS)−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(メトキシ
メトキシ)−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン
(413mg、0.9mmol)および炭酸カリウム(261mg、1.9mm
ol)のアセトン(10mL)溶液に1−ブロモ−4−クロロブタン(436m
g、3.6mmol)を加えて5時間還流下で攪拌した後、室温まで冷却して水
に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後
、濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製し、無色オイル393m
g(収率:78%)を得た。 【化361】 段階2)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシ
メトキシ)フェニル)−3−メチル−4−[4−(4−ピペリジルブチルオキシ
)フェニル]クロマンの合成 【化362】 (3RS,4RS)−4−[4−(4−クロロブチルオキシ)フェニル]−7−
(メトキシメトキシ)−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチ
ルクロマン(393mg、0.75mmol)にピペリジン(738mg、7.
5mmol)を加えて12時間還流した後、冷却した。酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、得られた濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20
:1)で精製し、無色オイル325mg(収率:75%)を得た。 【化363】 段階3)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−(ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−4−[4−(4−ピペリジルブチルオキシ)フェニル]ク
ロマンの合成 【化364】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)
フェニル)−3−メチル−4−[4−(4−ピペリジルブチルオキシ)フェニル
]クロマン(325mg、0.56mmol)、p−トルエンスルホン酸(1.
42g、5.6mmol)およびメタノール混合物を12時間還流攪拌した。冷
却した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾
液を減圧蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジク
ロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、白色泡状の固体160mg(収
率:58%)を得た。 【化365】 【実施例30】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−4−(4−(3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)エトキシ)−(R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ)フェ
ニル)クロマンの合成 段階1)1−((2−オキシラニル)メトキシ)−2−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルチオ)−エタンの合成 【化366】50%NaOH水溶液(1.85ml)、S−エピクロロヒドリン(1.142
g、12.34mmol)およびt−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェー
ト(24mg)の混合物を0℃で30分間激しく攪拌し、室温になるまで静置し
た。そこに2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)エタン−
1−オール(735mg、3.08mmole)を室温で加えて18時間攪拌し
た後、水を使用して中止(quench)した。水層を酢酸エチルで抽出した後
、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:1)し、無色オイルの標題化合物(
568mg、収率:63%)を得た。 【化367】 段階2)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメトキシフ
ェニル)−3−メチル−4−(4−(3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチルチオ)エトキシ)−(R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ)
フェニル)クロマンの合成 【化368】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−メチル−3−(4−メトキシ
メトキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)クロマン(311mg、
0.71mmole)、1−((2−オキシラニル)メトキシ)−2−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)エタン(568mg、1.93m
mole)、アセトニトリル(9ml)、水(3ml)およびピリジン(5滴)
の混合物を10時間還流した。冷却した後、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽
出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)し、無色オイルの標題化
合物448mg(収率:86%)を得た。 【化369】 段階3)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−メチル−4−(4−(3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオ)エトキシ)−(R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ)フェニ
ル)クロマンの合成 【化370】 7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−
4−(4−(3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)
エトキシ−(R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ)フェニル)クロマン(44
0mg、0.613mmol)のメタノール(9ml)溶液に室温で6NHCl
(3ml)を加えて70℃で40分間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)し、白色固体の標題化合物2
69mg(収率:68%)を得た。 【化371】 段階4)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−メチル−4−(4−(3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルスルフィニル)エトキシ)−(R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ
)フェニル)クロマンの合成 【化372】 7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−(4−(
3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)エトキシ−(
R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ)フェニル)クロマン(118mg、0.
18mmol)をMeOH(5ml)に溶解し、水(1ml)と過ヨウ素酸ナト
リウム(59mg、0.28mmol)を加えた後、室温で18時間攪拌した。
濾過した後、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メ
タノール=19:1)で精製し、黄色泡状固体の標題化合物84mg(収率:7
0%)を得た。 【化373】 【実施例31】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−{[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィ
ニル)ブチルオキシ]ブチル}クロマンの合成 【化374】 (3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシブチル)−7−(メトキシメトキシ
)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−メチルクロマン(245
mg、0.588mmol)の無水THF(4ml)溶液に95%(w/w)水
素化ナトリウム(18mg、0.706mmol)および1−ブロモ−4−クロ
ロブタン(0.67ml、5.88mmol)を0℃で加えて還流下で一晩攪拌
した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体
(240mg)を得た。得られた粗中間体および4,4,5,5,5−ペンタフ
ルオロペンチルチオアセテート(335mg、1.419mmol)のメタノー
ル(4ml)/水(2ml)の混合溶媒溶液にヨウ化ナトリウム(78mg、0
.520mmol)および水酸化ナトリウム(85mg、2.125mmol)
を加えて加熱下(50〜60℃)で18時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体を得た。得られた粗中間体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精
製し、純粋な中間体(293mg)を得た。この中間体のメタノール(6ml)
溶液にc−HCl(0.6ml)を加え、加熱下(50〜55℃)で3時間攪拌
した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体
(250mg)を得た。この中間体をメタノール(3ml)、水(1ml)およ
び1,4−ジオキサン(1ml)の混合溶媒に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(
105mg、0.490mmol)を加えた後、室温で6時間攪拌した。反応終
了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗中間体を得てシリカ
ゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、固体
状の標題化合物184mg(収率:56%)を得た。 【化375】 【実施例32】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{5−{N−メチル−N−[3−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}クロマンおよび
(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−{5−{N−メチル−N−オキソ−N−[3−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}クロ
マンの合成 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{5−{N−メチル−N−[3−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチルチオ)プロピル]アミノペンチル}クロマン(112mg、0
.19mmol)をメタノール(6mL)および水(1.2mL)に溶解し、過
ヨウ素酸ナトリウム(50mg、0.23mmol)を加えた後、周辺温度で1
3時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、カラムクロマトグラフィー(
ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、それぞれオイル状の標題化
合物76.6mg(収率:66.6%)および26.2mg(収率:22.8%
)を得た。 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−{5−{N−メチル−N−[3−(4,4,5,5,5−ペンタフ
ルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}クロマン 【化376】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−{5−{N−メチル−N−オキソ−N−[3−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}クロ
マン 【化377】 【実施例33】 (3’RS,4’RS)−2−(4−(7−ヒドロキシ)−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル−6−(4−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ヘキサン酸の合成 段階1)4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ブチニル]−4
−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニ
ル)−3−メチルクロマンの合成 【化378】 4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ブチン(1.17g、6.4m
mol)をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した
後、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.29ml、5.72mm
ol、2.5Mテトラヒドロフラン溶液)を徐々に滴加し、−78℃で30分間
攪拌した。そこに7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルクロマン−4−オン(1.14g、3.18mmol)の無水テ
トラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃で滴加し、室温で3時間攪拌した
後、0℃まで冷却した。反応を水で中止(quench)し、反応溶液を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲル状でフラッシュクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)し、無色オイルの標題化
合物1.6g(収率:93%)を得た。 【化379】 段階2)(3RS,4RS)−4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
−1−ブチル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェ
ニル)−3−メチルクロマンの合成 【化380】 4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ブチニル]−4−ヒドロ
キシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3
−メチルクロマン(1.6g、2.95mmol)を酢酸エチル(30ml)に
溶解した後、10%Pd/C(0.6g)を加えた。反応縣濁液を水素気流下で
1時間攪拌して濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、無色オイルの標題化
合物680mg(収率:44%)を得た。 【化381】 段階3)(3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシブチル)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化382】 (3RS,4RS)−4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ブ
チル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−
3−メチルクロマン(680mg、1.28mmol)をテトラヒドロフラン(
10ml)に溶解し、0℃まで冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド(2.6ml、2.56mmol)を加えて室温で6時間攪拌した後、溶媒を
真空下で蒸発して除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をn−
ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、無色オイルの標題化合物487mg(収率:92.4%)を得た
。 【化383】 段階4)(3RS,4RS)−4−(4−メタンスルホニルオキシブチル)−7
−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロ
マンの合成 【化384】 ヒドロキシ化合物(487mg、1.17mmol)をジクロロメタン(10
ml)に溶解し、0℃まで冷却した後、そこにトリエチルアミン(0.41ml
、2.9mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.23ml、2.9mmo
l)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてメチ
レンクロリドで抽出した。有機層を1M HCl溶液、水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をn
−ヘキサン中の50%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、無色オイルの標題化合物578mg(収率:定量的)を得た。 【化385】段階5)(3RS,4RS)−4−(4−ヨードブチル)−7−メトキシメトキ
シ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化386】 メシル化された化合物(578mg、1.17mmol)をアセトン(15ml
)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(.87g、5.8mmol)を加えた。還流温
度で3時間攪拌しながら加熱した後、周辺温度まで冷却して減圧下で濃縮し、す
べてのアセトンを除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して濾過した。有機溶媒
を真空蒸発して除去し、生成物をn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを溶出剤と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物5
39mg(収率:87.5%)を得た。 【化387】 段階6)4−(フェニルメトキシ)ブタン−1−オールの合成 【化388】 ジオール化合物(4.51g、50mmol)の無水THF(50ml)溶液に
0℃で60%NaH(1.6g、43mmol)を加えた。2時間攪拌した後、
ベンジルブロマイド(5.7g、33mmol)を滴加し、15時間攪拌した。
反応終了後、氷冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し
、粗生成物を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=10:1)で精製し、標題化合物936mg(収率:16%)を得た。 【化389】 段階7)(メチルスルホニル)オキシ(4−(フェニルメトキシ)ブタンの合成 【化390】 4−(フェニルメトキシ)ブタン−1−オール(936mg、5.2mmol
)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.8ml、1
3mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.8ml、10.4mmol
)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加えてメチレンクロリ
ドで抽出した。有機層を1M HCl溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をn−ヘキサン
中の30%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、無色オイルの標題化合物1.34g(収率:定量的)を得た。 段階8)4−ヨード−1−(フェニルメトキシ)ブタンの合成 【化391】 メシル化された化合物(1.34g、5.2mmol)をアセトン(30ml)
に溶解し、ヨウ化ナトリウム(2.33g、15.5mmol)を加えた後、還
流温度で14時間攪拌した。周辺温度まで冷却後、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶
解した後、濾過した。有機溶媒を真空蒸発して除去し、得られた生成物をn−ヘ
キサン中の5%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、無色オイルの標題化合物1.28g(収率:85%)を得た。 【化392】 段階9)ジエチル2−(4−(フェニルメトキシ)ブチル)プロパン−1,3
−ジオエートの合成 【化393】 ジエチルマロネート(0.4g、2.5mmol)の無水THF(5ml)溶液
に60%NaH(95mg、2.4mmol)を室温で加えて10分間攪拌した
後、イオダイド化合物(0.6g、2.07mmol)を加えて50℃で2.5
時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、氷冷水を加えた後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、標題化合物
621mg(収率:93%)を得た。 【化394】 段階10)(3RS,4RS)−ジエチル2−(4−ヒドロキシブチル)−2−
{4−[7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−
3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}−2−(4−フェノキシブチル)プロ
パン−1,3−ジオエートの合成 【化395】 ジオール化合物(322mg、0.99mmol)の無水THF(15ml)溶
液に60%NaH(200mg、1.65mmol)を室温で加えて10分間攪
拌した後、イオダイド化合物(175mg、0.33mmol)を加えて室温で
20時間攪拌した。反応終了後、氷冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒
を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標題化合物230mg(収
率:97%)を得た。 【化396】 段階11)(3RS,4RS)−ジエチル2−(4−ヒドロキシブチル)−2−
(4−(7−(メトキシメトキシ)−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル
)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル)プロパン−1,3−ジオエートの
合成 【化397】(3RS,4RS)−ジエチル2−(4−ヒドロキシブチル)−2−{4−[7
−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチル
クロマン−4−イル]ブチル}−2−(4−フェノキシブチル)プロパン−1,
3−ジオエート(442mg、0.613mmol)を無水EtOH(15ml
)に溶解した後、10%Pd/C(0.25g)を加えた。反応縣濁液を水素気
流下で2時間攪拌して濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、無色オイルの標
題化合物344mg(収率:89.0%)を得た。 【化398】 段階12)ジエチル(3RS,4RS)−2−(4−(7−メトキシメトキシ)
−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル
)ブチル)−2−(4−(メチルスルホニルオキシブチル)プロパン−1,3−
ジオエートの合成 【化399】 ヒドロキシ化合物(344mg、0.545mmol)をジクロロメタン(15
ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.19ml、1.36mmol)とメタ
ンスルホニルクロリド(0.084ml、1.1mmol)を加えた後、室温で
1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてメチレンクロリドで抽出した
。有機層を1M HCl溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をn−ヘキサン中の30%酢
酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オ
イルの標題化合物374mg(収率:97.0%)を得た。 【化400】 段階13)ジエチル(3RS,4RS)−2−(4−(7−メトキシメトキシ)
−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル
)ブチル)−2−(4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)
ブチル)プロパン−1,3−ジオエートの合成 【化401】 1−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)エタン−1−オン(
369mg、1.56mmol)をMeOH(1.3ml)に溶解し、2N−N
aOH(0.8ml)を加えた後、室温で30分間攪拌した。メシル化された化
合物(360mg、0.52mmol)をMeOH(1.3ml)に溶解して加
えた後、60℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して水を加えた後、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し
た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=5:1)で精製し、無色オイルの標題化合物(390mg、収率:93%)を
得た。 【化402】 段階14)(3’RS,4’RS)−4−(7−(メトキシメトキシ)−3−(
4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル
)(4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ブチル)メタン
−1,1−ジカルボン酸の合成 【化403】 ジオエート(386mg、0.48mmol)および85%KOH(1.26g
、19.2mmol)のエタノール(10ml)およびH2O(5ml)溶液を
14時間還流し、冷却した後、1N HCl水溶液を加えてpH4〜5に調整し
た。EAで抽出し、減圧下で濃縮し、白色泡状の粗標題化合物345mg(収率
:96%)を得た。 【化404】 段階15)(3’RS,4’RS)−6−(7−ヒドロキシ)−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)−2−(4−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ブチル)ヘキサン酸の合成 【化405】 (3’RS,4’RS)−4−(7−(メトキシメトキシ)−3−(4−(メト
キシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル)(4−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ブチル)メタン−1,1−
ジカルボン酸(345mg、0.46mmol)を塩酸/メタノール(10ml
)に溶解した後、50℃で2時間攪拌した。室温まで冷却して水を加えた後、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮し、白色泡の標題化合物310mg(収率:定量的)を得た。 【化406】 段階16)6−(7−(メトキシメトキシ)−3−(4−(メトキシメトキシ)
フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)−2−(4−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチルチオ)ブチル)ヘキサン酸の合成 【化407】二価酸(diacid;295mg、0.445mmol)のトルエン(50m
l)溶液を80時間還流して冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物
をカラムクロマトグラフィー(EA:Hex=1:1)で精製し、白色泡の標題
化合物271mg(収率:95%)を得た。 【化408】 段階17)(3’RS,4’RS)−2−(4−(7−ヒドロキシ)−3−(
4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル−6−(4
−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ヘキサン酸
の合成 【化409】 (3’RS,4’RS)−6−(7−(メトキシメトキシ)−3−(4−(メ
トキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)−2−(4−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ブチル)ヘキサン酸(16
3mg、0.26mmol)をMeOH(1ml)および1,4−ジオキサン(
1ml)に溶解し、水(0.25ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(67mg
、0.3mmol)を加えた後、周辺温度下で4時間攪拌した。反応液を濾過し
て濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=1:
40)で精製し、白色泡状固体の標題化合物130mg(収率:78%)を得た
。 【化410】 【実施例34】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(N−シアノ−N−ペンチルカルボニル)アミノノニル]
チオクロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−4−[9−(N−シアノ)アミノノニル]−7
−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化411】 (3RS,4RS)−4−[9−ヨードノニル]−7−メトキシ−3−(4−
メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(381mg、0.69mmol
)の無水ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に炭酸カリウム(238mg、1
.72mmol)およびシアノアミド(116mg、2.76mmol)を加え
て50℃で4時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢
酸エチル=3:1)で精製し、無色オイルの標題化合物238mg(収率:74
%)を得た。 【化412】 段階2)(3RS,4RS)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)
−3−メチル−4−[9−(N−シアノ−N−ペンチルカルボニル)アミノノニ
ル]チオクロマンの合成 【化413】 (3RS,4RS)−4−[9−(N−シアノ)アミノノニル]−7−メトキ
シ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(238mg、0
.51mmol)の無水アセトニトリル(2ml)溶液にジイソプロピルエチル
アミン(0.186ml、1.07mmol)とヘキサノイルクロリド(0.0
86ml、0.61mmol)を加えて後、0℃で10分間攪拌した。反応終了
後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および1N−HCl溶液で洗
浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:1)で精製し、無
色オイルの標題化合物288mg(収率:99%)を得た。 【化414】 段階3)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[9−(N−シアノ−N−ペンチルカルボニル)アミノ
ノニル]チオクロマンの合成 【化415】 実施例8の段階3)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−メトキシ−
3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(N−シアノ−N−ペ
ンチルカルボニル)アミノノニル]チオクロマンより標題化合物を製造した。 【化416】 【実施例35】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−(ヒドロキシフェニル)−
3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルスルホニルアミノ)ノニル]クロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−4−(9−ブロモ−5−オキサノニル)−7−
メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルク
ロマンの合成 【化417】 アルコール化合物(400mg、0.96mmol)の無水テトラヒドロフラン
(5mL)溶液に水素化ナトリウム(27mg、1.1mmol)を0℃で加え
た後、30分間攪拌した。1,4−ジブロモブタン(2.07g、9.6mmo
l)を加え、2日間還流した。反応終了後、水を加えて水層を酢酸エチルで抽出
した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧蒸発した。
得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=8:1)で精製し、無色オイル276mg(収率:52%)を得た。 【化418】 段階2)(3RS,4RS)−4−(9−アジド−5−オキサノニル)−7−
メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルク
ロマンの合成 【化419】 (3RS,4RS)−4−(9−ブロモ−5−オキサノニル)−7−メトキシ
メトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン(
276mg、0.5mmol)のDMSO溶液にナトリウムアジド(65.1m
g、1mmol)を加えて80℃で3時間攪拌した。冷却した後、酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10
:1)で精製し、無色オイル269mg(収率:100%)を得た。 【化420】 段階3)(3RS,4RS)−4−(9−アミノ−5−オキサノニル)−7−
メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルク
ロマンの合成 【化421】 (3RS,4RS)−4−(9−アジド−5−オキサノニル)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン(2
50mg、0.19mmol)をメタノール−テトラヒドロフラン(1.8/0
.2mL)に溶解し、パラジウムチャコール(75mg、0.05mmol)を
加えた後、室温で水素気流下、2時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルを
通じて濾過し、無色オイルの粗生成物170mgを得た。 【化422】 段階4)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメ
トキシ)フェニル)−3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ)ノニル]クロマンの合成 【化423】 (3RS,4RS)−4−(9−アミノ−5−オキサノニル)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−3−メチルクロマン(1
09mg、0.2mmol)のメチレンクロリド(3mL)溶液にトリエチルア
ミン(93.5μL、0.6mmol)と4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルスルホニルクロリド(145.6mg、0.5mmol)を加えて室温
で1時間攪拌した。冷却した後、メチレンクロリドで抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧蒸発し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、無色オイル12
5mg(収率:72%)を得た。 【化424】 段階5)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−(ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフ
ルオロペンチルスルホニルアミノ)ノニル]クロマンの合成 【化425】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−(メトキシメトキシ
)フェニル)−3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチルスルホニルアミノ)ノニル]クロマン(125mg、0.
17mmol)の無水塩酸/メタノール(2mL)で処理した後、室温で2時間
攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加えて酢酸エチルで抽出し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧蒸発し、濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で
精製し、無色オイル76.2mg(収率:72%)を得た。 【化426】 【実施例36】 (3’RS,4’RS)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−(2−
(4−(4−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル
クロマン−4−イル)ブチル)フェニルオキシ)エチル)ヘプタン酸の合成 段階1)3−メチル−7−(メチルオキシメチルオキシ)−3−(4−(メチ
ルオキシメチルオキシ)フェニル)−4−(4−(4−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)フェニル)ブト−1−イニル)クロマン−4−オールの合成 【化427】1−(4−ブト−3−イニルフェニルオキシ)−1,1,2,2−テトラメチル
−1−シラプロパン(2.2g、8.4mmol)をアルゴン雰囲気下で無水テ
トラヒドロフラン(15ml)に溶解した後、−78℃まで冷却した。1.6M n−ブチルリチウム(5ml、8.0mmol)を滴加し、−10℃まで昇温
した後、1時間攪拌し、さらに−78℃まで冷却した。7−メチルオキシメチル
オキシ−3−(4−メチルオキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン
−4−オン(1.151g、4.2mmol)を分け加え、室温まで昇温した後
、1.5時間攪拌した。反応を水で中止(quench)し、溶媒を蒸発して除
去した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、真空蒸発して除去した。生成物をn−ヘキサン中の1
0%酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
溶媒を除去し、無色オイルの標題化合物1.87g(収率:72%)を得た。 【化428】 段階2)(3RS,4RS)−4−(メチルオキシメチルオキシ)−1−(3
−メチル−7−(メチルオキシメチルオキシ)−4−(4−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)フェニル)ブチル)クロマン−3−イル)ベンゼンの合成 【化429】 3−メチル−7−(メチルオキシメチルオキシ)−3−(4−(メチルオキシ
メチルオキシ)フェニル)−4−(4−(4−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)フェニル)ブト−1−イニル)クロマン−4−オール(1.056g、1.
7mmol):79.5%)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、10%炭素上
のパラジウム(352mg)を加えた後、水素(常圧)気流下で30分間攪拌し
た。セライト濾過し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:19)して溶媒を除去し、無色オイル
の標題化合物772mgを得た。 【化430】 段階3)(3RS,4RS)−4−(4−(3−メチル−7−(メチルオキシ
メチルオキシ)−3−(4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)クロマン
−4−イル)ブチル)ベンゼン−1−オールの合成 【化431】 (3RS,4RS)−4−(メチルオキシメチルオキシ)−1−(3−メチル
−7−(メチルオキシメチルオキシ)−4−(4−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)フェニル)ブチル)クロマン−3−イル)ベンゼン(730mg、1.
2mmol)をテトラヒドロフラン(7ml)に溶解し、0℃まで冷却した。そ
こにテトラブチルアンモニウムフルオライド(2.4ml、2.4mmol)を
加えて室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発して除去し、残留物を酢酸エチル
に溶解した後、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。生成物をn−ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶出剤とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色オイルの標題化合物5
72mg(収率:96.0%)を得た。 【化432】 段階4)ジエチル2−(4−ブロモエチル)−2−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオエートの合成 【化433】 ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1
,3−ジオエート(510mg、1.592mmol)を無水ジメトキシエタン
(5ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、88mg、2.2mmol)
を加えた後、室温で窒素雰囲気下、1時間攪拌した。ジブロモエタン(0.82
ml、9.55mmol)を加えて70℃で窒素雰囲気下、5時間攪拌した。反
応終了後、室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出さ
れた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー(n−ヘキサン:ジクロロメタン=3:1)で精製し、無色オイル
の標題化合物489mg(収率:72%)を得た。 【化434】 段階5)(3’RS,4’RS)−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチル)(2−(4−(4−(3−メチル−7−(メチルオキシメチルオキシ)
−3−(4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)クロマン−4−イル)ブ
チル)フェニルオキシ)エチル)メタン−1,1−ジカルボン酸の合成 【化435】 (3RS,4RS)−4−(4−(3−メチル−7−(メチルオキシメチルオ
キシ)−3−(4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)クロマン−4−イ
ル)ブチル)ベンゼン−1−オール(335mg、0.68mmol)を無水D
MF(3ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、35mg、0.884m
mol)を加えた後、室温で窒素雰囲気下、1時間攪拌した。ジエチル2−(2
−ブロモエチル)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロ
パン−1,3−ジオエート(726mg、1.7mmol)を加えて70℃で窒
素雰囲気下、3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した
。残留物をエチルアルコール(20ml)に溶解し、水酸化カリウム(1.85
g、28mmol)の水溶液(10ml)を加えた後、一晩還流加熱した。エチ
ルアルコールを除去し、残留物を水に溶解して希HClを使用し、pH3に調節
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で除去し、白色泡の標題化合物549m
gを得た。 【化436】 段階6)(3’RS,4’RS)−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチル)(2−(4−(4−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル)フェニルオキシ)エチル)メタン
−1,1−ジカルボン酸の合成 【化437】 (3’RS,4’RS)−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)
(2−(4−(4−(3−メチル−7−(メチルオキシメチルオキシ)−3−(
4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)クロマン−4−イル)ブチル)フ
ェニルオキシ)エチル)メタン−1,1−ジカルボン酸(549mg、0.67
9mmol)を塩酸/メタノール(20ml)に溶解し、50℃で2時間攪拌し
た。室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、白色泡の標題化合物463mg(
収率:98%)を得た。 【化438】 段階7)(3’RS,4’RS)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2
−(2−(4−(4−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチルクロマン−4−イル)ブチル)フェニルオキシ)エチル)ヘプタン酸の
合成 【化439】 (3’RS,4’RS)−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)
(2−(4−(4−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチルクロマン−4−イル)ブチル)フェニルオキシ)エチル)メタン−1,1
−ジカルボン酸(389mg、0.559mmol)のジメチルスルホキシド(
3ml)溶液を3時間130〜140℃で加熱した後、酢酸エチルに溶解し、水
および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2→2:
1)で精製し、白色泡の標題化合物268mg(収率:74%)を得た。 【化440】 【実施例37】 (3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニ
ル)−3−メチルチオクロマンの合成 段階1)4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3
−メチルチオクロマンの合成 【化441】 7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−
オン(6.29g、20mmol)のTHF(20ml)およびEtOH(10
ml)溶液にホウ水素化ナトリウム(1.51g、40mmol)を加えて室温
で一晩攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液に加えてCHCl3で抽出した
後、飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除
去した後、CHCl3−ヘキサン中で再結晶し、4−ヒドロキシ−7−メトキシ
−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン5.33g(収率:
84%)を得た。 【化442】 段階2)(3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシ−3−(4−メトキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化443】4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン(11.4g、36.3mmol)の1,2−ジクロロエタン(36
0ml)溶液にヨウ化亜鉛(13.9g、43.5mmol)およびアリルトリ
メチルシラン(11.5ml、72.5mmol)を加えて室温で1時間攪拌し
た。反応液を飽和NH4Cl水溶液に加えてCHCl3で抽出した後、飽和食塩
水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、ヘキサ
ン中の1%AcOEtを溶出剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
(3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル
)−3−メチルチオクロマン9.19g(収率:74%)を得た。 【化444】 【実施例38】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルスル
フィニル]ノニル}チオクロマンの合成 段階1)t−ブチル−2,2,2−トリフルオロエトキシアセテートの合成 【化445】 NaH(240mg、60−72%)のテトラヒドロフラン(5ml)縣濁液
に2,2,2−トリフルオロエタノール(500mg、5mmol)を0℃で加
えて室温で45分間攪拌した後、t−ブチルブロモアセテート(0.9ml、6
mmol)を加えて室温で15時間攪拌した。氷冷水に注いでクロロホルムで抽
出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、粗t−ブチル2,
2,2−トリフルオロエトキシアセテート(1.08g、定量的)を得た。 【化446】 段階2)2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルp−トルエンスル
ホネートの合成 【化447】 0℃でLAH(750mg、19.7mmol)のエーテル(40ml)縣濁
液にエーテル(10ml)中の粗t−ブチル−2,2,2−トリフルオロエトキ
シアセテート(2.0g、9.3mmol)を加えて0℃で45分間攪拌した。
その後、混合物を氷冷水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮し、粗2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタ
ノール(1.09g、収率:81%)を得た。粗2−(2,2,2,−トリフル
オロエトキシ)エタノール(150mg、1.0mmol)のジクロロメタン(
3ml)溶液にトリエチルアミン(110mg、1.1mmol)とp−トルエ
ンスルホニルクロリド(200mg、1.1mmol)を加えて室温で2日間攪
拌した。混合物を水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−
ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、2−(2,2,2−トリフルオロエ
トキシ)エチルp−トルエンスルホネート(188mg、収率:63%)を得た
。 【化448】 段階3)2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルチオアセテートの
合成 【化449】 2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルp−トルエンスルホネート
(14.0g、47mmol)およびポタシウムチオアセテート(10.0g、
88mmol)をアセトン(100ml)に溶解し、室温で2日間攪拌した。水
に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル
=10/1)で精製し、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルチオ
アセテート(8.3g、収率:87%)を得た。 【化450】 段階4)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロ
エトキシ)エチルチオ]ノニル}チオクロマンの合成 【化451】 2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルチオアセテート(210m
g、1.0mmol)のメタノール(3ml)溶液に1Nナトリウムメトキシド
メタノール溶液(1.0ml、1.0mmol)を室温で加えて室温で1時間攪
拌した。その後、4−(9−メシルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3
−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(130mg、
0.224mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に加えて室温で1日
間攪拌した。反応終了後、濃縮して氷冷水に注いだ後、クロロホルムで抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製し、(3RS,
4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルチオ
]ノニル}チオクロマン(228g、収率:95%)を得た。 【化452】 段階5)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エ
チルチオ]ノニル}チオクロマンの合成 【化453】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフ
ェニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ
)エチルチオ]ノニル}チオクロマン(136mg、0.211mmol)を1
0%HCl/MeOH(20ml)に溶解し、室温で1日間攪拌した。反応終了
後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル
=5/1)で精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエ
トキシ)エチルチオ]ノニル}チオクロマン(100mg、収率:85%)を得
た。 【化454】 段階6)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エ
チルスルフィニル]ノニル}チオクロマンの合成 【化455】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルチオ
]ノニル}チオクロマン(100mg、0.180mmol)のテトラヒドロフ
ラン(10ml)溶液にオキソン(一過硫酸塩化合物;Dupont社製)(5
6mg、0.090mmol)を0℃で加えた後、水(0.1ml)を加えて0
℃で1時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、(
3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メ
チル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルスルフィ
ニル]ノニル}チオクロマン(74mg、収率:72%)を得た。 【化456】 【実施例39】 (3’RS,4’RS)−8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクタン酸の合成 段階1)6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヘキシンの合成 【化457】 5−ヘキシン−1−オール(4.81g、49.0mmol)のN,N−ジメ
チルホルムアミド(100ml)溶液にイミダゾール(4.0g、59.0mm
ol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(8.12g、54.0mmo
l)を0℃で加えた後、同一温度で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を
加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1
)で精製し、無色オイルの標題化合物(10.0g、収率:99%)を得た。 【化458】 段階2)4−[6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヘキシニル]
−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル
チオクロマンの合成 【化459】 6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヘキシン(10.8g、50
.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(100ml)溶液にn−ブチルリチ
ウム(30.1ml、48.9mmol、1.63Mテトラヒドロフラン溶液)
を−78℃で滴加し、−20℃で1時間攪拌した。テトラヒドロフランに溶解し
た7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4
−オン(8.0g、25.5mmol)を−78℃で30分間加えて、−10℃
で24時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精
製し、標題化合物12.5g(収率:93%)を得た。 【化460】 段階3)4−(6−ヒドロキシヘキシル)−7−メトキシ−3−(4−メトキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化461】 4−[6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヘキシニル]−4−ヒ
ドロキシ−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロ
マン(12.5g、23.8mmol)のジクロロメタン(200ml)溶液に
ヨウ化亜鉛(15.2g、47.5mmol)および水素化シアノボロンナトリ
ウム(12.0g、190.4mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。反
応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して減圧下で濃縮した後、追加精製せずに次の反応に使用した。 粗アルキン化合物(12g)を酢酸エチル(100ml)に溶解し、白金酸化
物(3.0g)を加えた後、室温、水素雰囲気下で20時間攪拌した。反応液を
濃縮し、シリカゲルを通じて濾過し、粗化合物を得た。 TBS(12g)によって保護された粗化合物をテトラヒドロフラン(100
ml)に溶解し、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド(TBAF、3
0ml、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を0℃で加えた後、室温で1時間攪
拌し、50℃でさらに2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過
した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物
3.8g(収率:37%;(3RS,4RS):(3RS,4SR)=4:1)
を得た。 【化462】 段階4)6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン−4−イル]ヘキサナールの合成 【化463】 オキサリルクロリド(238mg、1.88mmol)のジクロロメタン(5
ml)溶液にジメチルスルホキシド(316mg、3.75mmol)のジクロ
ロメタン(1ml)溶液を−70℃で加えて同一温度で10分間攪拌した。その
後、4−(6−ヒドロキシヘキシル)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン(500mg、1.25mmol)のジクロロ
メタン(5ml)溶液を−70℃で加えて同一室温で30分間攪拌した。トリエ
チルアミン(1.0ml、7.5mmol)を同一温度で加えて30分間攪拌し
た後、室温まで昇温した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、精製せずに次の段階に使用した
(470mg、収率:94%)。 【化464】 段階5)メチル8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メ
チルチオクロマン−4−イル]−2−オクテノエートの合成 【化465】 6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマ
ン−4−イル]ヘキサナール(180mg、0.45mmol)のジクロロメタ
ン(1ml)溶液にメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(22
7mg、0.68mmol)を室温で加えた後、同一温度で2日間攪拌した。 反応終了後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)
で精製し、標題化合物160mg(収率:75%;(3RS,4RS):(3R
S,4SR)=4:1)を得た。 【化466】 段階6)メチル8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メ
チルチオクロマン−4−イル]オクタノエートの合成 【化467】 メチル8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオ
クロマン−4−イル]−2−オクテノエート(160mg、0.34mmol)
のエタノール(3ml)およびテトラヒドロフラン(1ml)溶液にナトリウム
ボロヒドリド(129mg、3.40mmol)およびニッケル(II)クロリ
ドヘキサヒドレート(16mg、0.068mmol)を0℃で加えて同一温度
で2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精
製し、標題化合物118mg(収率:73%;(3RS,4RS):(3RS,
4SR)=4:1)を得た。 【化468】 段階7)メチル(3’RS,4’RS)−8−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクタノエートの
合成 【化469】 メチル8−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオ
クロマン−4−イル]オクタノエート(120mg、0.25mmol)のジク
ロロメタン(2ml)溶液に三臭化ホウ素(1.5ml、1.5mmol、1.
0Mジクロロメタン溶液)を−78℃で加えて同一温度で1時間攪拌した後、室
温まで昇温して5時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。 得られた粗生成物のメタノール(2ml)溶液に濃ヒドロクロリド(0.1m
l)を室温で加えて同一温度で24時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸
エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得
た。得られた粗生成物を分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で
精製し、標題化合物77mg(収率:68%)を得た。 【化470】 段階8)(3’RS,4’RS)−8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクタン酸 【化471】 (3’RS,4’RS)−メチル8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクタノエート(77mg
、0.18mmol)のメタノール(0.5ml)溶液に水酸化ナトリウム溶液
(0.5ml、2N水溶液)を室温で加えて同一温度で2時間攪拌した。反応終
了後、2Nヒドロクロリド溶液(0.6ml)および水を加えて酢酸エチルで抽
出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られ
た粗生成物を分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標
題化合物70mg(収率:94%)を得た。 【化472】 【実施例40】 (3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサン酸の合成 段階1)(3’RS,4’RS)−6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサン酸の合成 【化473】 (3’RS,4’RS)−4−(6−ヒドロキシヘキシル)−7−メトキシ−
3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(100mg、0.2
5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液にピリジニウムジ
クロメート(188mg、0.50mmol)を室温で加えて同一温度で15時
間攪拌した。反応終了後、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた
粗生成物(34mg)を精製せずに次の段階に使用した。 トリフルオロ酢酸無水物(66mg、0.32mmol)のアセトン(1ml
)溶液に粗生成物(34mg)およびヨウ化ナトリウム(36mg、0.24m
mol)のアセトン(1ml)溶液に−60℃で滴加し、同一温度で10分間攪
拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得ら
れた粗生成物を分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に加え、標
題化合物31mg(収率:30%)を得た。 【化474】 段階2)メチル(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサノエートの
合成 【化475】 実施例39の段階7)と同じ方法に従って(3’RS,4’RS)−6−[7
−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イ
ル]ヘキサン酸より標題化合物を製造した(収率:74%)。 【化476】 段階3)(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサン酸の合成 【化477】 実施例39の段階8)と同じ方法に従って(3’RS,4’RS)−6−[7
−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチルチオクロマン−
4−イル]ヘキサノエートより標題化合物を製造した(収率:78%)。 【化478】 【実施例41】 (3’RS,4’RS)−7−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタン酸の合成 段階1)(3’RS,4’RS)−7−[7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタンニトリルの合成 【化479】 (3’RS,4’RS)−4−(6−ヒドロキシヘキシル)−7−メトキシ−
3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(200mg、0.5
0mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液にトリエチルアミン(152mg
、1.50mmol)とメタンスルホニルクロリド(86mg、0.75mmo
l)を0℃で加えて同一温度で10分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸
エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物
を得た。得られた粗生成物を精製せず次の反応に使用した(収率:235mg)
。 粗生成物(235mg、0.49mmol)のジメチルスルホキシド(1ml
)溶液にシアン化ナトリウム(74mg、1.85mmol)を室温で加えて6
0℃で2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分
取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、標題化合物178
mg(収率:89%)を得た。 【化480】 段階2)(3’RS,4’RS)−7−[7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタン酸の合成 【化481】 (3’RS,4’RS)−7−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル
)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタンニトリル(111mg、0.
27mmol)のエタノール(2ml)および水(2ml)溶液に水酸化ナトリ
ウム(300mg、5.4mmol)を室温で加えて80℃で15時間攪拌した
。反応終了後、2N塩酸溶液および水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を
分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物11
0mg(収率:95%)を得た。 【化482】 段階3)メチル(3’RS,4’RS)−メチル−[7−ヒドロキシ−3−(
4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタン酸の
合成 【化483】 実施例39の段階7)と同じ方法に従って(3’RS,4’RS)−7−[7
−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イ
ル]ヘプタン酸より標題化合物を製造した(収率:90%)。 【化484】 段階4)(3’RS,4’RS)−7−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタン酸の合成 【化485】 実施例39の段階8)と同じ方法に従ってメチル(3’RS,4’RS)−7
−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマ
ン−4−イル]ヘプタノエートより標題化合物を製造した(収率:84%)。 【化486】 【実施例42】 (3’RS,4’RS)−4−[4,7−ジオキサ−9−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(
4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 段階1)5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−オキサ−1−ペンタ
ノールの合成 【化487】 ジ(エチレングリコール)(2.0g、18.8mmol)の無水テトラヒド
ロフラン(80ml)溶液に水素化ナトリウム(754mg、60%オイル溶液
、18.8mmol)を0℃で加えて室温で1時間攪拌した。その後、t−ブチ
ルジメチルシリルクロリド(2.84g、18.8mmol)を0℃で加えて室
温で2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機溶媒を減
圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(2.
16g、収率:52%)を得た。 【化488】 段階2)9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4,7−ジオキサ−1−
ノニンの合成 【化489】 5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−オキサ−1−ペンタノール(
2.16g、9.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液に水
素化ナトリウム(432mg、60%オイル溶液、10.8mmol)を室温で
加えて30分間攪拌した後、プロパルギルブロマイド(2.9g、19.6mm
ol)を加えた。室温で12時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で
精製し、標題化合物950mg(収率:38%)を得た。 【化490】 段階3)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4,7−ジオキサ
−1−ノニニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキ
シメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化491】 9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4,7−ジオキサ−1−ノニン(
1.03g、4.01mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液に
n−ブチルリチウム(2.3ml、3.74mmol、1.63mol/リット
ル テトラヒドロフラン溶液)を−78℃でに滴加し、−20℃で1時間攪拌し
た。その後、7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−
3−メチルクロマン−4−オン(1.0g、2.67mmol)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液を同一温度で30分間にわたって加え、−10℃で24
時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を反応液に加えて酢酸エ
チルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、無色オ
イルの標題化合物1.15g(収率:68%)を得た。 【化492】 段階4)4−(4,7−ジオキサ−9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合
成 【化493】 実施例39の段階3)と同じ方法に従って4−[9−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−4,7−ジオキサ−1−ノニニル]−4−ヒドロキシ−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマ
ンより標題化合物を製造した(収率:33%)。 【化494】 段階5)4−[4,7−ジオキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオ)ノニル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化495】 4−(4,7−ジオキサ−9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメトキシ−
3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン(290mg
、0.57mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリエチルアミン
(173mg、1.71mmol)とメタンスルホニルクロリド(67μl、0
.86mmol)を0℃で順に加えた後、同一温度で10分間攪拌した。反応終
了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
得た後、得られた粗生成物を精製せずに次の反応に使用した。 別に製造したチオエステルアセテート(404mg、1.71mmol)のメ
タノール(2ml)溶液にナトリウムメトキシド(1.6ml、1.0Mメタノ
ール溶液、1.6mmol)を室温で加えて30分間攪拌した。粗メシレートの
テトラヒドロフラン(2ml)溶液を加えて室温で1日間攪拌した。反応終了後
、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢
酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物250mg(収率:64%;(3RS
,4RS):(3RS,4SR)=4:1)を得た。 【化496】 段階6)(3RS,4RS)−4−[4,7−ジオキサ−9−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化497】 4−[4,7−ジオキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルチオ)ノニル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニ
ル)−3−メチルチオクロマン(234mg、0.34mmol)のテトラヒド
ロフラン(1ml)溶液に6N塩酸溶液(1ml)を室温で加えて26時間攪拌
した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した
。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を分取用T
LC(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、標題化合物45mg(収
率:22%)を得た。 【化498】 段階7)(3RS,4RS)−4−[4,7−ジオキサ−9−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−7−ヒドロキシ−3
−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化499】 チオエーテル(43mg、0.072mmol)のテトラヒドロフラン(1m
l)溶液にオキソンR(一過硫酸塩化合物;Dupont社製)(22mg、0
.036mmol)を0℃で加え、同一温度で水(0.1ml)を加えた後、2
時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下
で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を分取用TLC(n−ヘキサン
:酢酸エチル=1:10)で精製し、標題化合物23mg(収率:52%)を得
た。 【化500】【実施例43】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[6−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 段階1)1−ブロモ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパンの合
成 【化501】 実施例39の段階1)と同じ方法に従って3−ブロモ−1−プロパノールより
標題化合物を製造した(収率:67%)。 【化502】 段階2)9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−オキサ−1−ノニン
の合成 【化503】 4−ペンチン−1−オール(2.1g、26.1mmol)の無水N,N−ジ
メチルホルムアミド(100ml)溶液に水素化ナトリウム(1.04g、60
%オイル溶液、26.1mmol)を室温で加えて40分間攪拌した後、1−ブ
ロモ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン(4.4g、17.4
mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)
で精製し、標題化合物920mg(収率:21%)を得た。 【化504】 段階3)4−(9−ヒドロキシ−6−オキサノニル)−7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合成 【化505】 実施例39の段階2)ないし段階3)と同じ方法に従って7−メトキシメトキ
シ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−オ
ンより標題化合物を製造した。 【化506】 段階4)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−[6−オキサ−9−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化507】 実施例42の段階5)と同じ方法に従って4−(9−ヒドロキシ−6−オキサ
ノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した(収率:74%)。 【化508】 段階5)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[6−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化509】 実施例42の段階6)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−メトキシ
メトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−[6−オ
キサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)−ノニル]チ
オクロマンより標題化合物を製造した(収率:97%)。 【化510】 段階6)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[6−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 【化511】 実施例42の段階7)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ
−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−[6−オキサ−9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]チオクロマ
ンより標題化合物を製造した(収率:64%)。 【化512】 【実施例44】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[7−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 段階1)エチル3−オキサ−8−ノニノエートの合成 【化513】 5−ヘキシン−1−オール(2.0g、20.4mmol)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(40ml)溶液に水素化ナトリウム(815g、60%オイル溶
液、20.41mmol)を0℃で加えて1時間攪拌した後、エチルブロモアセ
テート(3.4ml、30.5mmol)を加えて同一時間で1時間攪拌した。
反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生
成物を得た後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−
ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物1.38g(収率:37
%)を得た。 【化514】 段階2)9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−オキサ−1−ノニン
の合成 【化515】 エチル3−オキサ−8−ノニノエート(1.38g、7.5mmol)の無水
テトラヒドロフラン(20ml)溶液にリチウムアルミニウムヒドリド(285
mg、7.5mmol)を0℃で加えて同一温度で30分間攪拌した。反応終了
後、酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生
成物を得た後、得られた粗生成物(1.12g)を精製せず次の反応に使用した
。 粗アルコール(1.12g、7.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド
(10ml)溶液にイミダゾール(591mg、8.7mmol)およびt−ブ
チルジメチルシリルクロリド(1.3g、8.7mmol)を0℃で加えて同一
温度で30分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、無色オイルの標題化合
物900mg(収率:47%)を得た。 【化516】 段階3)(3RS,4RS)−4−(9−ヒドロキシ−7−オキサノニル)−
7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマンの合成 【化517】 実施例39の段階2)ないし段階3)と同じ方法に従って7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−オン
より標題化合物を製造した。 【化518】 段階4)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−[7−オキサ−9−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化519】実施例42の段階5)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(9−ヒド
ロキシ−7−オキサノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメト
キシフェニル)−3−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した(収率:7
0%)。 【化520】 段階5)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[7−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化521】 実施例42の段階6)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−[7−オキ
サ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)−ノニル]チオ
クロマンより標題化合物を製造した(収率:92%)。 【化522】 段階6)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[7−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 【化523】 実施例42の段階7)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ
−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−[7−オキサ−9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンより標
題化合物を製造した(収率:62%)。 【化524】【実施例45】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 段階1)4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ブタノールの合成 【化525】 実施例42の段階1)と同じ方法に従って1,4−ブタジオールより標題化合物
を製造した(収率:64%)。 【化526】 段階2)4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチルp−トルエンスルホ
ネートの合成 【化527】 4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ブタノール(2.8g、13.
7mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液にトリエチルアミン(3.83
ml、27.4mmol)とp−トルエンスルホニルクロリド(2.88g、1
5.1mmol)を0℃で加えて同一温度で2時間攪拌した。反応終了後、水を
加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗
生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−
ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標題化合物4.0g(収率:81%
)を得た。 【化528】 段階3)9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−オキサ−1−ノニン
の合成 【化529】 4−ブチン−1−オール(587mg、8.38mmol)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(20ml)溶液に水素化ナトリウム(335mg、60%オイル
溶液、8.38mmol)と15−クラウン−5(369mg、1.12mmo
l)を0℃で加えて同一温度で1時間攪拌した。その後、4−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)ブチルp−トルエンスルホネート(2.0g、5.58mm
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を0℃で加えて同一温度
で1時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精
製し、標題化合物1.36g(収率:96%)を得た。 【化530】 段階4)(3RS,4RS)−4−(9−ヒドロキシ−5−オキサノニル)−
7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマンの合成 【化531】 実施例39の段階2)ないし段階3)と同じ方法に従って7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−オン
より標題化合物を製造した。 【化532】 段階5)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化533】実施例42の段階5)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(9−ヒド
ロキシ−5−オキサノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメト
キシフェニル)−3−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した(収率:8
3%)。 【化534】 段階6)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成 【化535】 実施例42の段階6)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチル−4−[5−オキ
サ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−チオ
クロマンより標題化合物を製造した(収率:78%)。 【化536】 段階7)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)ノニル]チオクロマンの合成 【化537】 実施例42の段階7)と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ
−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−[5−オキサ−9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンより標
題化合物を製造した(収率:64%)。 【化538】 【実施例46】 (3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノナン酸の合成 段階1)(3’RS,4’RS)−6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−3−ノネン酸の合成 【化539】 Ph3P(CH2)2CO2Hクロリド塩(1.162g、3.14mmol)
のDMSO(1ml)溶液に新たに製造した2M NaCH2SOCH3のDM
SO溶液(0.5ml)を加えて室温で30分間攪拌した。6−[7−メトキシ
−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサ
ナール(250mg、0.63mmol)のDMSO溶液(1.5ml)を室温
で上記溶液に加えて60℃で16時間攪拌した。反応を6N HClで中止(q
uench)し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、標題化
合物283mg(収率:100%)を得た。 【化540】 段階2)6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン−4−イル]−ノナン酸の合成 【化541】 6−[7−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマ
ン−4−イル]−3−ノネン酸(254mg、0.56mmol)の酢酸エチル
(5ml)溶液に酸化白金(IV)ヒドレート(130mg、0.56mmol
)を加えて室温、水素雰囲気下で16時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、メ
タノールで洗浄した後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチル)し、標題化合物222mg(収率:87%)を得
た。 【化542】 段階3)メチル(3’RS,4’RS)および(3SR,4RS)−6−[7
−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4
−イル]ノナノエートの合成 【化543】 6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン
−4−イル]−ノナン酸(222mg、0.49mmol)のメチレンクロリド
(6ml)溶液にBBr3(1.0M、3.0ml、3mmol)を−78℃で
加え、3時間にわたって徐々に昇温した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を0℃で加えてメチレンクロリドで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発して除去した後、得られ
た残留物(210mg)を精製せずに次の段階に使用した。残留物をメタノール
(5ml)に溶解し、濃硫酸1滴を室温で加えた。3時間攪拌した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発して除去した。残留物をシリ
カゲル上で分取用薄膜クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1
)で精製し、極性が低く(3RS,4RS)より高い(3SR,4RS)標題化
合物(140mg,収率:(3RS,4RS)の場合53%、19mg,収率:
(3SR,4RS)の場合7%)を得た。 【化544】 段階4)(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−ノナン酸の合成 【化545】メチル(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノナノエート(70mg、0
.16mmol)のメタノール(1ml)溶液に2N NaOH(0.5ml)
を室温で加えて3時間攪拌した。6N HClを加えた後、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を蒸発して除去した。残留物をシリカゲル上で分取用薄膜クロマトグラフィー(
酢酸エチル)で精製し、標題化合物60mg(収率:88%)を得た。 【化546】 【実施例47】 (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]デカン酸の合成 段階1)6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン−4−イル]−4−デケン酸の合成 【化547】 Ph3P(CH2)2CO2Hクロリド塩(1.87g、4.87mmol)の
DMSO(3ml)溶液に新たに製造した2M NaCH2SOCH3のDMS
O溶液(4.87ml)を加えて室温で30分間攪拌した。6−[7−メトキシ
−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサ
ナール(388mg、0.97mmol)のDMSO溶液(4.0ml)を室温
で上記溶液に加えて60℃で16時間攪拌した。反応を6N−HClで中止(q
uench)し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、標題化
合物445mg(収率:98%)を得た。 【化548】 段階2)6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン−4−イル]デカン酸の合成 【化549】 6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシドロキシフェニル)−3−メチルチオ
クロマン−4−イル]ノナン酸の合成法と同じ方法に従って6−[7−メトキシ
−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−4−
デケン酸(445mg、0.95mmol)より標題化合物を製造した(400
mg、収率:90%)。 【化550】 段階3)メチル(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]デカノエートの合
成 【化551】 メチル(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノナノエートの合成法と同じ
方法に従って6−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル
チオクロマン−4−イル]デカン酸(400mg、0.85mmol)より標題
化合物を製造した(219mg、収率:56%)。 【化552】 段階4)(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]デカン酸の合成 【化553】(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノナン酸の合成法と同じ方法に従っ
てメチル(3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]デカノエート(35mg、
0.076mmol)より標題化合物を製造した。 【化554】 【実施例48】 (E)−3−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2H−ク
ロメン−4−イル]フェニルアクリル酸の合成 段階1)4−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−7−
メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4−オールの合成 【化555】 2−(3−ブロモフェニル)−1,3−ジオキソラン(3.04g、13.28
mmol)の無水テトラヒドロフラン(35ml)溶液にn−ブチルリチウム(
8.37ml、13.316mmol、1.59mol/リットル テトラヒド
ロフラン溶液)を−78℃で10分間にわたって滴加し、同一温度で50分間攪
拌した。そこに7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4
−オン(2g、6.658mmol)のテトラヒドロフラン溶液を同一温度で1
0分間にわたって加え、−78℃で6時間攪拌した後、−10℃で2時間攪拌し
た。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢
酸エチル=8:1ないし7:3)で精製し、無色オイルの標題化合物1.50g
(収率:50%)を得た。この反応で0.77g(38%)の未反応出発物質を
回収した。 【化556】 段階2)3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−2H−クロメ
ン−4−イル]ベンズアルデヒドの合成 【化557】 4−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−7−メトキシ−3
−(4−メトキシフェニル)−チオクロマン−4−オール(1.4g、3.10
7mmol)の5N塩酸溶液(65ml)を100℃で4.5時間加熱した。反
応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
で濃縮した後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘ
キサン:酢酸エチル=8:2)し、無色オイルの標題化合物0.963g(収率
:80%)を得た。 【化558】 段階3)(E)−3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−2H
−クロメン−4−イル]フェニルアクリル酸の合成 【化559】 3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−2H−クロメン−4−イ
ル]ベンズアルデヒド(0.963g、2.479mmol)およびマロン酸(
0.774g、7.44mmol)をピペリジン(0.24ml)およびピリジ
ン(2.4ml)に加えて混合物を65℃で2時間攪拌した。反応終了後、水お
よび酢酸エチルを加えて1N塩酸溶液で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。
水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有
機溶液を濾過した後、蒸発し、白色固体の標題化合物1.00g(収率:93%
)を得た。 【化560】 段階4)(E)−3−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−
2H−クロメン−4−イル]フェニルアクリル酸の合成 【化561】 (E)−3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−2H−クロメン
−4−イル]フェニルアクリル酸(505mg、1.173mmol)のメチレ
ンクロリド(30ml)溶液に三臭化ホウ素(1.0Mメチレンクロリド溶液、
7.03ml)を−78℃で加えて0℃で3.5時間攪拌した。反応終了後、チ
オ無水硫酸ナトリウム溶液および水を加えて反応を中止(quench)し、酢
酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残
留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=10:4)し、ピンク色オイルの標題化合物60mg(空気中で不安定であ
る)を得た。 【化562】 【実施例49】 (3’RS,4’RS)−(E)−3−[−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニルアクリルの合成 段階1)4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]−
7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4−オールの合成 【化563】 (3−ブロモベンジルオキシ)−t−ブチルジメチルシラン(2.207g、7
.326mmol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液にn−ブチルリ
チウム(4.18ml、6.66mmol、1.59Mテトラヒドロフラン溶液
)を−78℃で25分間にわたって加えて50分間攪拌した。そこに7−メトキ
シ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4−オン(1g、3.33m
mol)のテトラヒドロフラン溶液を同一温度で10分間にわたって加え、−7
8℃で20分間攪拌した後、−15℃で12時間および0℃で8時間攪拌した。
反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エ
チル=8:2)で精製し、無色オイルの標題化合物0.49g(収率:28%)
を得た。この反応で0.55g(55%)の未反応出発物質を回収した。 【化564】 段階2)4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]−
7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマンの合成 【化565】4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]−7−メトキ
シ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4−オール(619mg、1
.184mmol)の1,2−ジクロロエタン(70ml)溶液にヨウ化亜鉛(
567mg、1.776mmol)および水素化シアノボロンナトリウム(55
8mg、8.88mmol)を加えて68℃で2.5時間攪拌した。反応終了後
、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン
:酢酸エチル=8:2)し、白色固体の標題化合物365mg(収率:61%、
3RS,4RS/3RS,4SR=6:1)を得た。この反応で260mg(4
2%)の未反応出発物質を回収した。 【化566】 段階3)3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−
4−イル]ベンジルアルコールの合成 【化567】 4−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]−7−メトキ
シ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン(480mg、0.947mm
ol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、3N塩酸溶液(2.7ml
)を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽
出した後、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−
ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、白色固体の標題化合物358mg(収率:
96%)を得た。 【化568】 段階4)3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−
4−イル]ベンズアルデヒドの合成 【化569】 3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4−イル]
ベンジルアルコール(358mg、0.912mmol)および酸化マンガン(
IV)(634mg、7.296mmol)をメチレンクロリド(80ml)に
加えて混合物を40℃で3時間攪拌した。反応終了後、メチレンクロリドを加え
てシリカゲルを通じて濾過した後、メチレンクロリドで数回洗浄した。有機層を
減圧下で濃縮し、白色結晶の標題化合物360mg(収率:定量的)を得た。 【化570】 段階5)(E)−3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオク
ロマン−4−イル]フェニルアクリル酸の合成 【化571】 (E)−3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−2H−クロメン
−4−イル]フェニルアクリル酸の合成法と同じ方法に従って3−[7−メトキ
シ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4−イル]ベンズアルデヒド
およびマロン酸より標題化合物を製造した。 【化572】 段階6)(3’RS,4’RS)−(E)−3−[7−ヒドロキシ−3−(4
−ヒドロキシフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニルアクリル酸の合成 【化573】(E)−3−[7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4
−イル]フェニルアクリル酸(478mg、1.106mmol)のメチレンク
ロリド(60ml)溶液に三臭化ホウ素(6.64ml、1.0mol/リット
ル メチレンクロリド溶液)を−78℃で加えて0℃で3時間攪拌した。反応終
了後、チオ無水硫酸ナトリウム溶液および水を用いて反応を中止(quench
)し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、
粗生成物(430mg)を得た。粗生成物をメタノール(40ml)に溶解し、
濃硫酸8滴を加えた。40℃で6時間攪拌した後、溶媒を蒸発し、残留物をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3
)し、390mgの3RS,4RS/3RS,4SR混合物(10:1.5)を
得た。分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0.5
)を用いて精製し、3RS,4RS異性体115mgを得た。その後、3RS,
4RSエステル(115mg、0.274mmol)のメタノール(3ml)溶
液に2N水酸化ナトリウム溶液(1ml)を加えて1時間攪拌した。加水分解を
完了した後、1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した後、水および塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した後、分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、白
色固体の標題化合物65.4mg(エステルよりの収率59%)を得た。 【化574】【実施例50】 (3RS,4RS)−4−[9−(4−シアノブチルスルフィニル)ノニル]
−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン
の合成 段階1)(3RS,4RS)−4−[9−(4−シアノブチルチオ)ノニル]
−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンの合
成 【化575】 4−シアノブチルチオアセテート(613mg、3.90mmol)のメタノー
ル(10ml)溶液に1Mナトリウムメトキシド(3.06ml)を加えて室温
で1時間攪拌した。その後、(3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホニル
オキシノニル)−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン(290mg、0.557mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液
を室温で滴加し、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した
。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−
ヘキサン:酢酸エチル=8:2)し、無色オイルの標題化合物495mg(16
5%、4−シアノブタン−1−チオール含有)を得た。 【化576】 段階2)(3RS,4RS)−4−[9−(4−シアノブチルチオ)ノニル]
−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン
の合成 【化577】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の(3RS,4RS)−
7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合
成方法と同じ方法に従って4−[9−(4−シアノブチルチオ)ノニル]−7−
メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマンより標題化
合物を製造した。 【化578】 段階3)(3RS,4RS)−4−[9−(4−シアノブチルスルフィニル)
ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオ
クロマンの合成 【化579】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の(3RS,4RS)−
7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]チオクロ
マンの合成方法と同じ方法に従って4−[9−(4−シアノブチルチオ)ノニル
]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマ
ンより標題化合物を製造した。 【化580】 【実施例51】 (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン
−3−イル}安息香酸の合成 段階1)3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−
メチルクロマン−4−オンの合成 【化581】7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−
オン(4.65g、17.20mmol)の無水ジメチルホルムアミド(120
ml)溶液に室温で水素化ナトリウム(454mg、18.92mmol)を加
えて30分間攪拌した。メトキシメチルクロリド(1.523g、18.92m
mol)を同一温度で加えて2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2ないし7:3)で精
製し、白色固体の標題化合物3.55g(収率:66%)を得た。 【化582】 段階2)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−7−メトキシメチルオキシ−
3−メチルクロマン−4−オンの合成 【化583】 3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−メチルクロ
マン−4−オン(3.55g、11.293mmol)および炭酸カリウム(9
.35g、67.76mmol)をアセトン(130ml)に加え、この混合物
にベンジルブロマイド(5.795g、33.879mmol)を室温で加えた
後、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n
−ヘキサン:酢酸エチル=9:1ないし7:3)で精製し、無色オイルの標題化
合物4.59g(収率:定量的)を得た。 【化584】 段階3)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−[9−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキシメチルオキシ−3−メチル
クロマンの合成 【化585】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−[9−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキシメチルオキシ−3−
(4−メトキシメチルオキシ−フェニル)−3−メチルクロマンの合成方法と同
じ方法に従って3−(4−ベンジルオキシフェニル)−7−メトキシメチルオキ
シ−3−メチルクロマン−4−オンより標題化合物を製造した。 【化586】 段階4)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニニル]−3−(
4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−メチルクロマンの
合成 【化587】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−[9−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−1−ノニル]−7−メトキシメチルオキシ−3−(
4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成方法と同じ方
法に従って3−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−[9−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−1−ノニニル]−7−メトキシメチルオキシ−3−メチル
クロマンより標題化合物を製造した。 【化588】 段階5)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メト
キシメチルオキシ−3−メチル−3−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シフェニル)クロマンの合成 【化589】 4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−
3−メチルクロマン(3.38g、6.07mmol)の無水テトラヒドロフラ
ン(30ml)溶液に水素化ナトリウム(233mg、9.712mmol)を
0℃で加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、N−
フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(3.469g、9.712mmo
l)を分け加えて50℃で30分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製し、淡黄色
オイルの標題化合物4.50g(収率:>100%、少量の副産物含有)を得た
。 【化590】 段階6)(3’RS,4’RS)−4−{4−[9−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)ノニル]−7−メトキシメチルオキシ−3−メチルクロマン−3−
イル}安息香酸メチルエステルの合成 【化591】4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メトキシメチル
オキシ−3−メチル−3−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル
)−3−メチルクロマン(2.80g、4.064mmol)、トリエチルアミ
ン(1.13ml、8.128mmol)、パラジウムアセテート(320mg
、1.425mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)(
850mg、1.533mmol)およびメタノール(2.7ml)をジメチル
ホルムアミド(8ml)に加え、一酸化炭素で5分間浄化した後、一酸化炭素バ
ルーン下、70℃で2.5時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチ
ル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し
、無色オイルの標題化合物1.61g(収率:66%、3RS,4RS−異性体
)を得た。 【化592】 段階7)(3RS,4RS)−4−[4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メ
トキシメチルオキシ−3−メチルクロマン−3−イル]安息香酸メチルエステル
の合成 【化593】国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−(9−ヒドロキシ
ノニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニ
ル)−3−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って(3RS,4RS)−
4−{4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−7−メトキシ
メチルオキシ−3−メチルクロマン−3−イル}安息香酸メチルエステルより標
題化合物を製造した。 【化594】 段階8)(3’RS,4’RS)−4−[4−(9−メタンスルホニルオキシ
ノニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−メチルクロマン−3−イル]安息香
酸メチルエステルの合成 【化595】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−(9−メタンスル
ホニルオキシノニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチル
オキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って(3’R
S,4’RS)−4−[4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメチルオ
キシ−3−メチルクロマン−3−イル]安息香酸メチルエステルより標題化合物
を製造した。 【化596】 段階9)(3’RS,4’RS)−4−{7−メトキシメチルオキシ−3−メ
チル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル
]クロマン−3−イル}安息香酸メチルエステルの合成 【化597】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオアセテート(872mg、3
.892mmol)を無水メタノール(20ml)に溶解し、1Mナトリウムメ
トキシド(3.9ml)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、(3RS
,4RS)−4−[4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−7−メトキシ
メチルオキシ−3−メチルクロマン−3−イル]安息香酸メチルエステル(1.
46g、2.594mmol)の無水テトラヒドロフラン(15ml)溶液を室
温で滴加し、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、淡黄色オイルの標題化合
物1.539g(収率:66%)を得た。 【化598】 段階10)(3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4
−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマ
ン−3−イル}安息香酸メチルエステルの合成 【化599】 (3’RS,4’RS)−4−{7−メトキシメチルオキシ−3−メチル−4−
[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン
−3−イル}安息香酸メチルエステル(1.539mg、2.329mmol)
のイソプロパノール(200ml)およびテトラヒドロフラン(40ml)溶液
に5N塩酸溶液(75ml)を室温で加えて1時間攪拌した。水を加えた後、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1ないし1:1)で精製し、無色オイルの
標題化合物1.36g(収率:95%)を得た。 【化600】 段階11)(3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4
−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマ
ン−3−イル}安息香酸の合成 【化601】 (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン−3−イル
}安息香酸メチルエステル(360mg、0.583mmol)と2N水酸化ナ
トリウム(2.25ml)をメタノール(9ml)およびテトラヒドロフラン(
0.9ml)に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応終了後、水およびジ
エチルエーテルを反応液に加えてジエチルエーテルで抽出した。水層を5N塩酸
溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出して水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧濃縮した。濃縮物を分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:
1)で精製し、白色固体の標題化合物346mg(収率:98%)を得た。 【化602】 段階12)(3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4
−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル
]クロマン−3−イル}安息香酸の合成 【化603】 (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン−3−イル
}安息香酸(346mg、0.574mmol)をテトラヒドロフラン(20m
l)およびオキソンR(一過硫酸塩化合物;Dupont社製)(247mg、
0.401mmol)に加え、この混合物に室温で水を加えた後、30分間攪拌
した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮した後、分取用
TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、白色固体の標題化合物
239mg(収率:67%)を得た。 【化604】 【実施例52】 (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン
−3−イル}ベンジルアルコールの合成 段階1)(3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−
[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン
−3−イル}ベンジルアルコールの合成 【化605】 (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン−3−イル
}安息香酸メチルエステル(58mg、0.094mmol)の無水テトラヒド
ロフラン(3ml)溶液にリチウムアルミニウムヒドリド(10.7mg、0.
282mmol)を室温で加えて3時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウ
ム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン
:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色オイルの標題化合物52mg(収率:9
4%)を得た。 【化606】 段階2)(3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−
[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]
クロマン−3−イル}ベンジルアルコールの合成 【化607】(3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン−
3−イル}安息香酸の合成法と同じ方法に従って(3’RS,4’RS)−4−
{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルチオ)ノニル]クロマン−3−イル}ベンジルアルコールより標題
化合物を製造した。 【化608】 【実施例53】 (A)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンおよび(B
)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルホニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンの合成 段階1)4−{3−[4−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル)
フェノキシ]−1−プロピニル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メト
キシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−オールの合成 【化609】4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)1−ノニニル]−7−メトキシ
−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従
って7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−
3−メチルクロマン−4−オンおよび3−[4−(3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロピル)フェノキシ]−1−プロピンより標題化合物を製造した。 【化610】 段階2)4−{3−[4−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル)
フェノキシ]−1−プロピニル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メト
キシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化611】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−[9−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)1−ノニニル]−7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−3−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って4−{3−[4−
(3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル)フェノキシ]−1−プロピニ
ル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)
−3−メチルクロマン−4−オールより標題化合物を製造した。 【化612】 段階3)(3RS,4RS)−4−{3−[4−(3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシプロピル)フェノキシ]−1−プロピル}−7−メトキシメチルオキ
シ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化613】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−[9−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)1−ノニル]−7−メトキシ−3−(4−メトキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマンの合成法と同じ方法に従って4−{3−[4
−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル)フェノキシ]−1−プロピ
ニル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル
)−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化614】 段階4)4−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]−1−プ
ロピル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニ
ル)−3−メチルクロマンの合成 【化615】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−[9−ヒドロキシ
−1−ノニル]−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシ
フェニル)−3−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って(3RS,4RS
)−4−{3−[4−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル)フェノ
キシ]−1−プロピル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチ
ルオキシフェニル)−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化616】 段階5)(3RS,4RS)−4−{3−[4−(3−メタンスルホニルオキ
シプロピル)フェノキシ]−1−プロピル}−7−メトキシメチルオキシ−3−
(4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化617】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−(9−メタンスル
ホニルオキシノニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチル
オキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って(3RS,
4RS)−4−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]−1−プ
ロピル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニ
ル)−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化618】 段階6)(3RS,4RS)−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキ
シメチルオキシフェニル)−3−メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンチルチオ)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロ
マンの合成 【化619】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の(3RS,4RS)−
7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成法
と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−{3−[4−(3−メタンスルホ
ニルオキシプロピル)フェノキシ]−1−プロピル}−7−メトキシメチルオキ
シ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマンより標題
化合物を製造した。 【化620】 段階7)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルチオ)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンの合成 【化621】(3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン−3−イル
}安息香酸メチルエステルの合成法と同じ方法に従って(3RS,4RS)−7
−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メ
チル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)
プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンより標題化合物を製造した。 【化622】 段階8)(A)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ
フェニル)−3−メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンお
よび(B)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルスルホニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンの合成 【化623】(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ
)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマン(256mg、0.41mm
ol)をテトラヒドロフラン(20ml)およびオキソンR(一過硫酸塩化合物
;Dupont社製)(251mg、0.41mmol)に加え、この混合物に
室温で水(1ml)を加えた後、30分間攪拌した。水を加えた後、反応液を酢
酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、分取用TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル
=1:1)で精製し、標題化合物(A)167mg(収率:63.6%)および
標題化合物(B)92mg(収率:34%)を得た。 【化624】 【実施例54】 (A)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンおよび(B
)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルホニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンの合成 段階1)4−{4−[4−(t−ブチルカルボニルメチルオキシ)フェニル]
−1−ブチル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシ
フェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化625】 4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ブチル]−7−メトキシメチルオ
キシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン(48
1mg、0.976mmol)の無水テトラヒドロフラン(8ml)溶液に水素
化ナトリウム(22.7mg、1.418mmol)を室温で加えて20分間攪
拌した。ブロモ酢酸t−ブチルエステル(276.7mg、1.418mmol
)を同一温度で加えて20分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮し、無色オイルの標題化合物589mg(収率:
定量的)を得た。生成された化合物は精製せずに次の反応に使用した。 【化626】 段階2)4−{4−[4−(ヒドロキシエチルオキシ)フェニル]−1−ブチ
ル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)
−3−メチルクロマンの合成 【化627】 4−{4−[4−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)フェニル]−1−ブ
チル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル
)−3−メチルクロマン(744mg、1.226mmol)の無水テトラヒド
ロフラン(10ml)溶液にリチウムアルミニウムヒドリド(71.8mg、1
.89mmol)を0℃で加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、白色沈澱
が現われるまで17%水酸化ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。
反応混合物をセライト濾過して酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮
し、無色オイルの標題化合物658mg(収率:定量的)を得た。生成された化
合物は精製せずに次の反応に使用した。 【化628】 段階3)4−{4−[4−(メタンスルホニルオキシエチルオキシ)フェニル
]−1−ブチル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキ
シフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化629】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の4−(9−メタンスル
ホニルオキシノニル)−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチル
オキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って4−{4−
[4−(ヒドロキシエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}−7−メトキシメ
チルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン
より標題化合物を製造した。 【化630】 段階4)7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルチオエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンの合成 【化631】 国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の7−メトキシ−3−(
4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成法と同じ方法に従って4
−{4−[4−(メタンスルホニルオキシエチルオキシ)フェニル]−1−ブチ
ル}−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)
−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化632】 段階5)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルチオエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンの合成 【化633】国際特許出願第PCT/KR97/00265号に記載の7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]チオクロマンの合成法と同じ方法に従っ
て7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−3
−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチ
オエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンより標題化合物を製造した
。 【化634】 段階6)(A)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ
フェニル)−3−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルスルフィニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンお
よび(B)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペ
ンチルスルホニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンの合成 【化635】(A)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)
−3−メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンおよび(B)
(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−{3−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスル
ホニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマンの合成法と同じ方法に
従って(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)
−3−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルチオエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマンより標題化合物を製造
した。 【化636】 【実施例55】 (3’RS,4’RS)−1−[7−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,15,15,15−ペ
ンタフルオロペンタデカン−10−オールの合成 段階1)13,13,14,14,14−ペンタフルオロテトラデク−1−エ
ン−9−オンの合成 【化637】 マグネシウム粉(turnings)(613.5mg、25.25mmol)
を無水ジエチルエーテル(30ml)に加え、この混合物に8−ブロモ−1−オ
クテン(4.236ml、25.25mmol)を加えた後、マグネシウムが溶
解されるまで室温で1時間攪拌した。その後、グリニャール溶液に無水ベンゼン
(15ml)を加えた後、5,5,6,6,6−ペンタフルオロヘキサンニトリ
ル(1.89g、10.10mmol)の無水ジエチルエーテル(15ml)溶
液を室温で滴加した。1時間攪拌した後、1N塩酸溶液(27ml)を加えてさ
らに1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=9:1)で精製し、無色オイルの標題化合物1.892g(収率:62%)を
得た。 【化638】 段階2)(3’RS,4’RS)−1−[7−メトキシメチルオキシ−4−(
4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14
,14,15,15,15−ペンタフルオロペンタデカン−2−エン−10−オ
ンの合成 【化639】 (3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシメチルオキシ−3−(4−メト
キシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン(300mg、0.780m
mol)および13,13,14,14,14−ペンタフルオロテトラデク−1
−エン−9−オン(512mg、1.706mmol)の無水メチレンクロリド
(4ml)溶液にベンジリデンビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロ
ルテニウム(32mg、0.039mmol)の無水メチレンクロリド(2.5
ml)溶液を加えて45℃で135分間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し
、残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で
精製し、無色オイルの標題化合物402mg(収率:78%)を得た。 【化640】 段階3)(3’RS,4’RS)−1−[7−メトキシメチルオキシ−4−(
4−メトキシメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14
,14,15,15,15−ペンタフルオロペンタデカン−10−オンの合成 【化641】(3’RS,4’RS)−1−[7−メトキシメチルオキシ−4−(4−メトキ
シメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,1
5,15,15−ペンタフルオロペンタデカン−2−エン−10−オン(402
mg、0.612mmol)の酢酸エチル(20ml)およびテトラヒドロフラ
ン(1ml)溶液に10%Pd−C(30mg)を加えて室温で水素気流(常圧
)下で一晩攪拌した。酢酸エチルを加えてセライト濾過した後、酢酸エチルで数
回洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物405mg(
収率:>100%)を得た。生成された化合物を精製せずに次の反応に使用した
。 【化642】 段階4)(3’RS,4’RS)−1−[7−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,15,15,
15−ペンタフルオロペンタデカン−10−オンの合成 【化643】 (3’RS,4’RS)−1−[7−メトキシメチルオキシ−4−(4−メトキ
シメチルオキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,1
5,15,15−ペンタフルオロペンタデカン−10−オン(405mg、0.
615mmol)のメタノール(14ml)およびテトラヒドロフラン(5ml
)溶液に飽和塩酸のメタノール(14ml)溶液を室温で加えて2時間攪拌した
。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7
:3)し、無色オイルの標題化合物345mg(収率:98.8%)を得た。 【化644】 段階5)(3’RS,4’RS)−1−[7−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,15,15,
15−ペンタフルオロペンタデカン−10−オールの合成 【化645】 (3’RS,4’RS)−1−[7−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,15,15,15−ペン
タフルオロペンタデカン−10−オン(190mg、0.333mmol)無水
テトラヒドロフラン(10ml)溶液にリチウムアルミニウムヒドリド(12.
6mg、0.333mmol)を0℃で加えて同一温度で1時間攪拌した。反応
終了後、白色沈澱が形成されるまで17%水酸化ナトリウム溶液を加えて酢酸エ
チルを加えた。生成された溶液をセライト濾過して酢酸エチルで数回洗浄した後
、有機溶液を減圧濃縮し、分取用TLCで精製し、白色固体の標題化合物180
mg(収率:94%)を得た。 【化646】 【実施例56】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(3−ピリジ
ル)クロマンの合成 段階1)2−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−(3−ピリジル)アセトフェノ
ンの合成 【化647】 実施例12の段階1)と同様の方法に従って3−ピコリンおよびメチル4−メト
キシサリシレートより標題化合物を製造した。 【化648】 段階2)7−メトキシ−3−(3−ピリジル)クロマン−4−オンの合成 【化649】実施例12の段階2)と同様の方法に従って2−ヒドロキシ−4−メトキシ−2
−(3−ピリジル)アセトフェノンより標題化合物を製造した。 【化650】 段階3)7−メトキシ−3−メチル−3−(3−ピリジル)クロマン−4−オ
ンの合成 【化651】 実施例12の段階3)と同様の方法に従って7−メトキシ−3−(3−ピリジル
)クロマン−4−オンより標題化合物を製造した。 【化652】 段階4)4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−4−ヒド
ロキシ−7−メトキシ−3−メチル−3−(3−ピリジル)クロマンの合成 【化653】 9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニルイオダイド(1.05g、2.
7mmol)のペンタン(10ml)およびジエチルエーテル(7ml)溶液に
−78℃でt−BuLi(1.64Mペンタン溶液、3.62ml、5.94m
mol)を加えて10分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。さらに−78℃
まで冷却した後、7−メトキシ−3−メチル−3−(3−ピリジル)クロマン−
4−オン(436mg、1.62mmol)のTHF(5ml)溶液を加えて−
78℃で30分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。氷冷却下で飽和NH4C
l水溶液を使用して反応液を中和し、AcOEtで抽出した後、飽和食塩水で洗
浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(70%AcOEt/ヘキサン)で精製し、4−[
9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ノニル]−4−ヒドロキシ−7−メト
キシ−3−メチル−3−(3−ピリジル)クロマン642mg(収率:75%)
を得た。 【化654】 段階5)(3RS,4RS)−4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ
)ノニル]−7−メトキシ−3−メチル−3−(3−ピリジル)クロマンの合成 【化655】 本特許に記載の一般的な方法に従って4−[9−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−1−ノニル]−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−3−(3
−ピリジル)クロマンより標題化合物を製造した。 【化656】 段階6)(3RS,4RS)−4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシ
−3−メチル−3−(3−ピリジル)クロマンの合成 【化657】 本特許に記載の一般的な方法に従って(3RS,4RS)−4−[9−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−ノニル]−7−メトキシ−3−メチル−3−(3
−ピリジル)クロマンより標題化合物を製造した。 【化658】 段階7)(3RS,4RS)−7−メトキシ−3−メチル−4−[9−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]−3−(3−ピリジル
)クロマンの合成 【化659】 本特許に記載の一般的な方法に従って(3RS,4RS)−4−(9−ヒドロキ
シノニル)−7−メトキシ−3−メチル−3−(3−ピリジル)クロマンより標
題化合物を製造した。 【化660】 段階8)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(3
−ピリジル)クロマンの合成 【化661】本特許に記載の一般的な方法に従って(3RS,4RS)−7−メトキシ−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニ
ル]−3−(3−ピリジル)クロマンより標題化合物を製造した。 【化662】 【実施例57】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル
]クロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−4−(9−ベンジルオキシノニル)−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマン−2−オンの合
成 【化663】 7−メトキシメトキシ−3−メトキシメトキシフェニルクロメン−2−オン(1
82mg、0.532mmol)のTHF(1.5ml)縣濁液に−30〜−2
0℃、窒素雰囲気下で9−ベンジルオキシノニルマグネシウムブロマイド(0.
509M THF溶液、3.0ml、1.53mmol)を滴加した。生成され
た縣濁液を−20〜−10℃で2.5時間攪拌した後、さらに9−ベンジルオキ
シノニルマグネシウムブロマイド(0.509M THF溶液、0.5ml、0
.25mmol)を加えて−20〜−10℃で2時間攪拌した。飽和NH4Cl
水溶液(0.6ml)を加えて反応を中止(quench)し、層分離した。有
機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥し(Na2SO4)、濾過して濃縮し、カラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、20%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(
3RS,4RS)−4−(9−ベンジルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマン−2−オン219mg(収率
:71%)を得た。 【化664】 段階2)(3RS,4RS)−2−(1−ベンジルオキシノニル3−ヒドロキ
シ−2−メトキシメトキシフェニル)−プロピル−5−メトキシメトキシ−フェ
ノールの合成 【化665】 (3RS,4RS)−4−(9−ベンジルオキシノニル)−7−メトキシメトキ
シ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマン−2−オン(206mg、
0.357mmol)のTHF(4ml)溶液に0℃でリチウムアルミニウムヒ
ドリド(14mg、0.369mmol)を加え、生成された縣濁液を0℃で1
時間攪拌した。飽和Na2SO4水溶液(0.5ml)を加えて反応を中止(q
uench)し、0℃で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出して無水Na2S
O4で乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、33%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−2−(
1−ベンジルオキシノニル3−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)−
プロピル−5−メトキシメトキシフェノール146mg(収率:70%)を得た
。 【化666】 段階3)(3RS,4RS)−4−(9−ベンジルオキシノニル)−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマンの合成 【化667】 (3RS,4RS)−2−(1−ベンジルオキシノニル3−ヒドロキシ−2−メ
トキシメトキシフェニル)プロピル−5−メトキシメトキシフェノール(160
mg、0.276mmol)およびトリフェニルホスフィン(217mg、0.
827mmol)をジオキサン(3ml)に加え、この混合物に室温、窒素雰囲
気下でジエチルアゾジカルボキシレート(0.13ml、0.826mmol)
を加えた。室温で1時間攪拌した後、水に注いでAcOEtで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル、20%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3
RS,4RS)−4−(9−ベンジルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ−
3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマン136mg(収率:88%)を
得た。 【化668】 段階4)(3RS,4RS)−4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシ
メトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマンの合成 【化669】 (3RS,4RS)−4−(9−ベンジルオキシノニル)−7−メトキシメトキ
シ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマン(262mg、0.466
mmol)のAcOEt/EtOH(1:1、10ml)溶液に10%炭素上の
パラジウム(25mg、0.023mmol)を加えた。反応フラスコを窒素で
詰めて水素気体を導入した。黒色スラリーを室温で1気圧の水素雰囲気下で2時
間攪拌した後、小さいセライトパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、33%AcOEt/ヘキサン)で精
製し、(3RS,4RS)−4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメト
キシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマン222mg(収率:定量
的)を得た。 【化670】 段階5)(3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホニルオキシノニル)−
7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマンの合成 【化671】 (3RS,4RS)−4−(9−ヒドロキシノニル)−7−メトキシメトキシ−
3−(4−メトキシメトキシフェニル)クロマン(222mg、0.470mm
ol)およびトリエチルアミン(0.135ml、0.961mmol)のジク
ロロメタン(5ml)溶液に0℃、窒素雰囲気下でメタンスルホニルクロリド(
0.055ml、0.71mmol)を加え、0℃で45分間攪拌した後、水に
注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4
で乾燥して濾過した後、濃縮し、(3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホ
ニルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェ
ニル)クロマン225mg(収率:99%)を得た。 【化672】 段階6)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
チオ)ノニル]クロマンの合成 【化673】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオアセテート(186mg、0
.787mmol)のMeOH(2ml)溶液に室温、窒素雰囲気下でナトリウ
ムメトキシド(1.0M MeOH溶液、0.7ml、0.7mmol)を加え
て室温で30分間攪拌した後、(3RS,4RS)−4−(9−メタンスルホニ
ルオキシノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニ
ル)クロマン(255mg、0.463mmol)のTHF(2ml)溶液を加
えた。室温で19時間攪拌した後、水に注いでAcOEtで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、33%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3R
S,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)
−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]ク
ロマン203mg(収率:68%)を得た。 【化674】 段階7)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル
]クロマンの合成 【化675】 (3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェ
ニル)−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニ
ル]クロマン(204mg、0.314mmol)のEtOH(2ml)溶液に
6N HCl(0.2ml、1.2mmol)を加えて40〜45℃で17時間
攪拌した後、水に注いでAcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、33%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−7−ヒ
ドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[9−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン140mg(収率:80%)
を得た。 【化676】 段階8)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル
)ノニル]クロマンの合成 【化677】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−
[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ)ノニル]クロマン
(140mg、0.250mmol)およびH2O(0.05ml)のTHF(
1.2ml)溶液に0℃でオキソンR(一過硫酸塩化合物;Dupont社製)
(77mg、0.125mmol)を加えて0℃で3.5時間攪拌した後、水に
注いでAcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%A
cOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(
4−ヒドロキシフェニル)−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン105mg(収率:73%)を得た。 【化678】 【実施例58】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−(9−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシ
ル−3−メチルクロマンの合成 段階1)3−オキソ−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)
−デク−9−エン酸エチルエステルの合成 【化679】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルp−トルエンスルホネート(1
1.5g、34.6mmol)のTHF(60ml)溶液にヨウ化リチウム(9
.26g、69.2mmol)を加えて窒素雰囲気下で2時間還流して冷却した
。 一方、3−オキソ−デク−9−エン酸エチルエステル(4.32g、20.3m
mol)のTHF(15ml)溶液に0℃でポタシウムt−ブトキシド(2.7
3g、24.3mmol)を加えて室温、窒素雰囲気下で30分間攪拌した。4
,4,5,5,5−ペンタフルオロ−ヨードペンタンの混合物を加えて窒素雰囲
気下で2日間還流した後、水に注いでヘキサンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した後、濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%CHCl3/ヘキサン)で精製し
、3−オキソ−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−デク−
9−エン酸エチルエステル4.46g(収率:59%)を得た。 【化680】 段階2)(3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−オキソ
−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7−メトキ
シメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの合
成 【化681】 1)(3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシメトキシ−3−(4−メ
トキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(500mg、1.30mmo
l)、3−オキソ−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−デ
ク−9−エン酸エチルエステル(968mg、2.60mmol)、ベンジリデ
ンビス(トリシクロヘキシルホスフィン)−ジクロロルテニウム(53mg、0
.064mmol)およびジクロロメタン(10ml)の混合物を窒素雰囲気下
で4時間還流し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
、17%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−4−[(10
−エトキシカルボニル−9−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフ
ルオロ)ペンタデク−2−エニル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキ
シメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(638mg)をE/Z混合物とし
て得た。 2)(3RS,4RS)−4−[(10−エトキシカルボニル−9−オキソ−1
4,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−2−エニル]−7
−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロ
マン(638mg)のAcOEt/EtOH(1:1、10ml)溶液に10%
炭素上のパラジウム(53mg、0.050mmol)を加えた。反応フラスコ
を窒素で詰めて水素気体を導入した。黒色スラリーを室温で1気圧の水素雰囲気
下で2日間攪拌した後、小さいセライトパッドを通じて濾過し、フィルタで濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、18%AcOEt/ヘ
キサン)で精製し、(3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9
−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7
−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロ
マン590mg(収率:62%)を得た。 【化682】 段階3)(3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−オキソ
−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化683】 (3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−オキソ−14,1
4,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7−メトキシメトキシ
−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(618mg、
0.846mmol)のEtOH(4ml)溶液に6N HCl(0.7ml、
4.2mmol)を加えて室温で一晩攪拌した後、40〜45℃で2時間攪拌し
て水に注いだ。AcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO
4で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3
3%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−4−(10−エト
キシカルボニル−9−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ
)ペンタデシル−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチ
ルクロマン421mg(収率:77%)を得た。 【化684】 段階4)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−4−(9−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペ
ンタデシル−3−メチルクロマンの合成 【化685】 (3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−オキソ−14,1
4,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン(115mg、0.716m
mol)のTHF(3ml)溶液に1N NaOH水溶液(3.0ml、3.0
mmol)を加えて0℃で15分間攪拌した後、室温で19時間攪拌して水に注
いだ。AcOEtで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で
乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、33%
AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−4−(9−オキソ−14,14,15,15,1
5−ペンタフルオロ)ペンタデシル−3−メチルクロマン88.9mg(収率:
87%)を得た。 【化686】【実施例59】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−(9−ヒドロキシ−10−ヒドロキシカルボニル−14,14,15,15,
15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−3−メチルクロマンの合成 【化687】 1)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)
−4−(9−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタ
デシル−3−メチルクロマン(120mg、0.187mmol)のMeOH(
2ml)溶液に0℃で水素化ボロンナトリウム(9mg、0.238mmol)
を加えて0℃で30分間攪拌した後、水を加えて中止(quench)した。A
cOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過
した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%AcOEt/
ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−
9−ヒドロキシ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシ
ル−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン1
09mgを得た。 2)(3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−ヒドロキシ−
14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)−ペンタデシル−7−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン(100mg)の
THF(3ml)溶液に0℃で1N NaOH水溶液(3ml)を加えて室温で
19時間攪拌した後、2N HCl(pH 1)を使用して酸性化した。AcO
Etで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過
した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%MeOH/C
HCl3)で精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−4−(9−ヒドロキシ−10−ヒドロキシカルボニル−14,
14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−3−メチルクロマン
85.7mg(収率:74%)を得た。 【化688】 【実施例60】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[10−エトキシカルボニル−1
4,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エニル]−3
−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−メタン
スルホニルオキシ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデ
シル−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メ
チルクロマンの合成 【化689】 1)(3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−オキソ−1
4,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(250
mg、0.342mmol)のMeOH(4ml)溶液に0℃で水素化ボロンナ
トリウム(17mg、0.449mmol)を加えて0℃で1時間攪拌した後、
水を使用して中止(quench)した。AcOEtで抽出した後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過し、濃縮した。 2)得られた粗混合物にトリエチルアミン(0.144ml、1.02mmol
)とジクロロメタン(4ml)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.0
4ml、0.517mmol)を0℃で1時間攪拌した後、水を加えて中止(q
uench)し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、N
a2SO4で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、25%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−4−(1
0−エトキシカルボニル−9−メタンスルホニルオキシ−14,14,15,1
5,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7−メトキシメトキシ−3−(4−
メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン254mg(収率:92%)
を得た。 【化690】 段階2)(3RS,4RS)−4−[(10−エトキシカルボニル−14,1
4,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エニル]−7−メト
キシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマンの
合成 【化691】 (3RS,4RS)−4−(10−エトキシカルボニル−9−メタンスルホニル
オキシ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−7−
メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマ
ン(236mg、0.291mmol)のCH2Cl(3ml)溶液に0℃、窒
素雰囲気下で1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(0.
32ml、2.14mmol)を加え、室温で5時間攪拌した後、水に注いだ。
ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%A
cOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−4−[(10−エトキシ
カルボニル−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9
−エニル]−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−
3−メチルクロマン184mg(収率:88%)をE/Z混合物として得た。 【化692】 段階3)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(10−エトキシカル
ボニル−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エ
ニル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマンの合成 【化693】 1)(3RS,4RS)−4−[(10−エトキシカルボニル−14,14,
15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エニル]−7−メトキシ
メトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン(E/
Z=c.a.1/2、173mg、0.242mmol)のEtOH(3ml)
溶液に6N HCl(0.3ml、1.8mmol)を加えて室温で2.5日間
攪拌し、35℃で4時間攪拌した後、水に注いだ。AcOEtで抽出した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%AcOEt/ヘキサン)で精製し、
(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(10−エトキシカルボニル−1
4,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エニル]−3
−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン134mgを得た。 2)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(10−エトキシカルボニル
−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エニル]
−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン(123mg)のMe
OH(3ml)溶液にKOH(85%、150mg、2.27mmol)水溶液
(3ml)を加えて室温で4時間攪拌した後、2N HCl(pH 1)で酸性
化した。AcOEtで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4
で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、66
%AcOEt/ヘキサン)で精製し、(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4
−[(10−ヒドロキシカルボニル−14,14,15,15,15−ペンタフ
ルオロ)ペンタデク−9−エニル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メ
チルクロマン52.1mg(収率:36%)をE/Z混合物として得た。 【化694】【実施例61】 1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−14−[(3RS,4RS)−7−ヒ
ドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]
−5−テトラデカノンの合成 段階1)4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン酸の合成 【化695】 ゾンス試薬(Jones reagent)(20ml、160mmol)のア
セトン(20ml)溶液を攪拌し、氷槽で冷却した後、そこに4,4,5,5,
5−ペンタフルオロ−1−ペンタノール(7.12g、40mmol)のアセト
ン(30ml)溶液を滴加した。氷槽に残したまま混合物を室温で1時間続けて
攪拌した。氷/水に混合物を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した後、粗エーテル
を2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。無機層を6N塩酸水溶液で酸性化し
、有機層をジエチルエーテルで抽出した。最終抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮し、無色液体の粗4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンタン酸(6.31g、収率:82%)を得て、これを追加
精製せずに次の段階で使用した。 【化696】 段階2)4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタノールクロリドの合成 【化697】 4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン酸(7.44g、38.7mmo
l)およびチオニルクロリド(23.0g、194mmol)の混合物を2時間
還流攪拌した。過量のチオニルクロリドを常圧で加熱して除去し、残留物を効果
的なVigreuxカラムを使用して真空蒸留し、無色液体の4,4,5,5,
5−ペンタフルオロペンタノールクロリド(62℃/103mmHg、4.41
g、収率:54%)を得た。 【化698】 段階3)エチル6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−3−オキソヘプタノエ
ートの合成 【化699】 −70℃のTHF中で酢酸エチル(4.4.g、50mmol)およびナトリウ
ムヘキサメチルジシラジド(50ml)から製造した酢酸エチルエノレートの攪
拌溶液にニート(neat)4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタノール
クロリド(2.1g、10mmol)を−70℃で加えた。冷却槽を除去して室
温まで昇温した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を使用して中止(qu
ench)した。有機層を分離し、2N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し
た。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=5:1)で精製し、無色オイルのエチル6,6,7,7,7−ペンタフ
ルオロ−3−オキソヘプタノエート1.46g(収率:56%)を得た。 【化700】 段階4)8−ヨード−1−オクテンの合成 【化701】 2−ブタノン(15ml)中の8−ブロモ−1−オクテン(1.34g、7mm
ol)およびヨウ化ナトリウム(5.25g、35mmol)の混合物を1時間
還流攪拌した。真空下で濃縮し、本来嵩の半分になるようにした後、ヘキサンお
よび水を加えた。有機層を5%チオ無水硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
真空下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)
し、無色オイルの8−ヨード−1−オクテン1.54g(収率:92%)を得た
。 【化702】 段階5)エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペン
チル)−9−デケノエートの合成 【化703】 エチル6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−3−オキソヘプタノエート(26
2mg、1mmol)の無水THF(4ml)溶液を攪拌し、ポタシウムt−ブ
トキシド(112mg、1mmol)を固体で加えた後、室温で30分間攪拌し
た。その後、8−ヨード−1−オクテン(357mg、1.5mmol)の無水
THF(1ml)溶液を加えて室温で続けて3日間攪拌した。混合物を濃縮して
ジエチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)し、無色オイルのエチル2−(4
,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペンチル)−9−デケノエート
200mg(収率:54%)を得た。 【化704】 段階6)エチル(E,Z)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1
−オキソペンチル)−11−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3
−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−9−
ウンデケノエートの合成 【化705】 (3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシ
メトキシフェニル)−3−メチルクロマン(346mg、0.9mmol)、エ
チル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペンチル)−9−
デケノエート(667mg、1.8mmol)およびベンジリデンビス(トリシ
クロヘキシルホスフィン)−ジクロロルテニウム(41mg、0.05mmol
)のメチレンクロリド(10ml)溶液を2時間還流攪拌した。混合物を濃縮し
、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=5:1)し、無色オイルのエチル(E,Z)−2−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロ−1−オキソペンチル)−11−[(3RS,4RS)−7−
メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマ
ン−4−イル]−9−ウンデケノエート483mg(収率:74%)を得た。 【化706】 段階7)エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペン
チル)−11−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メト
キシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエートの
合成 【化707】 エチル(E,Z)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペ
ンチル)−11−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メ
トキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−9−ウンデケノ
エート(483mg、0.66mmol)の酢酸エチル(30ml)溶液に10
%Pd/C(120mg)を加えて水素気流下で常圧、室温で1時間攪拌した。
触媒を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮し、無色オイルのエチル2−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペンチル)−11−[(3RS,
4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエート483mg(収率:定量的)を
得て、追加精製せず次の段階に使用した。 【化708】 段階8)エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペン
チル)−11−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ
フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエートの合成 【化709】 エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペンチル)−1
1−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキ
シフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエート(128mg
、0.17mmol)のエチルアルコール(5ml)溶液を攪拌し、濃塩酸水溶
液(10滴)を室温、窒素雰囲気下で加えた後、室温で続けて2.5日間攪拌し
た。酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)
し、無色ガラス状のオイルとしてエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロ−1−オキソペンチル)−11−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノ
エート102mg(収率:94%)を得た。 【化710】 段階9)1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−14−[(3RS,4RS)
−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4
−イル]−5−テトラデカノンの合成 【化711】 エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペンチル)−1
1−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)
−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエート(102mg、0.16m
mol)のTHF(2.5ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.5m
l)を室温、窒素雰囲気下で加えた。室温で16時間攪拌し、50℃で2時間攪
拌した。室温まで冷却し、水で希釈した後、メチレンクロリドで抽出した。有機
層を無水硫酸カリウムで乾燥して真空下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、無色オ
イルの1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−14−[(3RS,4RS)−7
−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イ
ル]−5−テトラデカノン96mg(収率:定量的)を得た。 【化712】 【実施例62】 (E)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,4R
S)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン
−4−イル]ノニル}−2−ヘプテン酸の合成 段階1)ないし7)を上記実施例61と同様に行った。 段階8)エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−ヒドロキシ
ペンチル)−11−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−
メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエー
トの合成 【化713】 エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−オキソペンチル)−
11−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメト
キシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエート(300m
g、0.41mmol)のメチルアルコール(15ml)溶液を攪拌し、氷槽、
0〜5℃まで冷却した後、固体状のナトリウムテトラヒドロボレート(62mg
、1.64mmol)を窒素雰囲気下で加えて0〜5℃で続けて1.5時間攪拌
した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を分離し、水および飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5
:2)で精製し、無色オイルのエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロ−1−ヒドロキシペンチル)−11−[(3RS,4RS)−7−メトキシメ
トキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イ
ル]ウンデカノエート(C2/C1’でアンチおよびシン(syn)異性体の混
合物)279mg(収率:93%)を得た。 シン(syn)異性体(major): 【化714】 アンチ(Anti)異性体(minor): 【化715】 段階9)エチル(E,Z)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9
−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシ
フェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ノニル}−2−ヘプテノエートの
合成 【化716】 エチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−ヒドロキシペンチル
)−11−[(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシ
メトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ウンデカノエート(27
9mg、0.38mmol)およびトリエチルアミン(61mg、0.6mmo
l)をメチレンクロリド(2ml)に溶解し、攪拌した後、メタンスルホニルク
ロリド(52mg、0.45mmol)を室温で加え、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.2ml)を加えて室温で16時間続け
て攪拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、2N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して真
空下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(
ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、無色オイルのエチル(E,Z)−6
,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,4RS)−7−メ
トキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン
−4−イル]ノニル}−2−ヘプテノエート235mg(収率:86%)を得た
。 E異性体(major): 【化717】 Z−異性体(minor): 【化718】 段階10)(E)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3
RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル
)−3−メチルクロマン−4−イル]ノニル}−2−ヘプテン酸の合成 【化719】 エチル(E)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,
4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3
−メチルクロマン−4−イル]ノニル}−2−ヘプテノエート(116mg、0
.16mmol)のエチルアルコール(5ml)溶液を攪拌し、そこに5N水酸
化カリウム水溶液を加えた後、窒素雰囲気下、70℃で5時間攪拌した。室温ま
で冷却した後、6N塩酸水溶液で酸性化し、メチレンクロリドで抽出した。抽出
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮し、無色オイルの粗(E)−6
,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,4RS)−7−メ
トキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン
−4−イル]ノニル}−2−ヘプテン酸111mg(収率:定量的)を得た。生
成物は追加精製せず次の段階に使用した。 【化720】 段階11)(E)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3
RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチ
ルクロマン−4−イル]ノニル}−2−ヘプテン酸の合成 【化721】 (E)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,4RS
)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチ
ルクロマン−4−イル]ノニル}−2−ヘプテン酸(111mg、0.16mm
ol)のエチルアルコール(5ml)溶液を攪拌し、そこに6N塩酸水溶液(3
0滴)を加えて40℃で6時間攪拌した。水で希釈し、メチレンクロリドで抽出
した後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メ
チルアルコール=10:10:1)で精製した後、さらにメルクシリカゲル60
プレート上で分取用薄膜クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メチルア
ルコール=5:5:1)で精製し、無色無定形固体の(E)−6,6,7,7,
7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ノニル}−2−
ヘプテン酸47.4mg(収率:49%)を得た。 【化722】【実施例63】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)ノニル]クロマンの合成 段階1)(3RS,4RS)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメ
トキシフェニル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチルアミノ)ノニル]クロマンの合成 【化723】 4−(9−アミノノニル)−7−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシメトキ
シフェニル)−3−メトキシクロマン(82.3mg、0.17mmol)をア
ルゴン気流下で5mlのメチレンクロリドに溶解した後、0℃まで冷却した。1
mlのメチレンクロリドおよびトリエチルアミン(0.07ml、0.5mmo
l)中の4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド(1
10.4mg、0.42mmol)を加えた後、混合物を同一温度で30分間攪
拌した。水で反応を中止(quench)した後、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、無
色オイルの標題化合物81mg(収率:67%)を得た。 【化724】 段階2)(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
スルホニルアミノ)ノニル]クロマンの合成 【化725】 (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニル
アミノ)ノニル]クロマン(81mg、0.011mmol)および9〜10%
HCl/MeOH(0.5ml)の混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物
に9〜10%HCl/MeOH(0.5ml)を加えて室温で24時間攪拌した
。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を中止(quench)した後、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物
を分取用TLC(クロロホルム:MeOH=9:1)で分離し、無色オイルの標
題化合物82mg(収率:82%)を得た。 【化726】【実施例64】 (3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)チオクロメン−4−イル]フェニル}プロペネン酸の合成 段階1)4−(ブロモフェニル)−(1,3)−ジオキソランの合成 【化727】 ディーンスタックトラップ(Dean Stark trap)とコンデンサー
を備えた丸低フラスコにトルエン(25mL)中のp−ブロモベンズアルデヒド
(5g、27mmol)の溶液を加えた。次にこの混合物にp−トルエンスルホ
ン酸(50mg、0.26mmol)およびエチレングリコール(1.84g、
29.7mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で8時間還流加熱した。反
応の進行過程をTLCで観察した。反応終了後、混合物を冷却した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物質を蒸留し、オイル5.49g(収率:89%)を得た。 【化728】 段階2)(3’RS,4’RS)−4−{[4−(1,3−ジオキソラン)−
2−イルフェニル]−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)チオクロマ
ン−4−オールの合成 【化729】 THF(15ml)中の2−[4−(ブロモフェニル)]−1,3−ジオキソラ
ン(687mg、3mmol)の溶液に78℃、窒素雰囲気下でn−ブチルリチ
ウム(1.61Mヘキサン溶液、3.3mmol、2.04mmol)を滴加し
た。反応混合物を同一温度で45分間攪拌した。次にTHF(10mL)中のク
ロマノン誘導体(840mg、2.8mmol)を加えた。反応混合物を漸次室
温まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えた後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物1.51gを得た。
混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル:3/1)で精製し
、標題化合物995g(収率:73%)を得た。 【化730】 段階3)(3’RS,4’RS)−{4−[7−メトキシ−3−(4−メトキ
シフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニル}ベンズアルデヒドの合成 【化731】メチレンクロリド(10mL)中のクロマノール誘導体(1g、2.2mmol
)の溶液に室温でメタンスルホン酸を徐々に加えた。反応混合物が赤色に変わり
、約15分後にTLCで反応終了を確認した。水を加えて水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物1.31gを得た。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、純粋な標
題化合物0.83g(収率:97%)を得た。生成物を分光分析して脱水反応お
よび脱保護反応が両方とも進行されたことを確認した。 【化732】 段階4)(3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−メトキシ−3−
(4−メトキシフェニル)チオクロメン−4−イル]フェニル}プロペネン酸の
合成 【化733】 ピリジン(8mL)中のチオクロメンアルデヒド誘導体(0.39g、1.02
mmol)の溶液にマロン酸(321mg、3.07mmol)およびピペリジ
ン(87.1mg、1.02mmol)を加えた。混合物を加熱し、60℃で1
時間および100℃で1.5時間攪拌したらTLCが反応終了を示した。氷冷水
を加えた後、2N HClで酸性化し、pHを2〜3に調節した。反応混合物を
酢酸エチルで3回抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で
濃縮して粗生成物0.55gを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル)で精製し、目的化合物0.43g(収率:97%)を得た。 【化734】 段階5)(3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシオキ
シ−3−(4−ヒドロキシフェニル)チオクロメン−4−イル]フェニル}プロ
ペネン酸 【化735】 チオクロメン酸誘導体(200mg、0.46mmol)のメチレンクロリド(
5mL)溶液に10℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液(1
M、1.86mL)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。TLC分析
が反応終了を示したら水を加えた後、0.5N HClで酸性化してpHを3に
調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物0.23gを得た
。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/ジクロロメタン=1/10)で精
製し、標題化合物136.5g(収率:73%)を得た。 【化736】 【実施例65】 (3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニル}プロペネン酸の合成 段階1)(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−t−ブチル−ジメチルシランの合
成 【化737】 p−ブロモベンジルアルコール(5.0g、26.7mmol)のDMF(10
mL)溶液にイミダゾール(4.54g、66.7mmol)を加えた後、t−
ブチルジメチルシリルクロリド(6.01g、40mmol)を加えた。反応の
進行過程をTLCで観察した。反応終了後(約2時間)、メタノールを加えた後
、ヘキサン中の20%酢酸エチルで希釈した。有機層を水および次に飽和食塩水
で数回洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物7.5gを得て、短いク
ロマトグラフィーカラムを通し、目的化合物7.3g(収率:91%)を得た。 【化738】 段階2)(3’RS,4’RS)−4−{[7−メトキシ−3−(4−メトキ
シフェニル)−チオクロマン−4−イル]フェニル}メタノールの合成 【化739】 4−ブロモベンジルオキシt−ブチルジメチルシラン(0.99g、3.32m
mol)のTHF(15ml)溶液に78℃、窒素雰囲気下でn−ブチルリチウ
ム(1.61Mヘキサン溶液、3.32mmol、2.06ml)を滴加した。
反応混合物を同一温度で45分間攪拌した。次にクロマノン誘導体(0.5g、
1.66mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を漸次室温
まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えた後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物1.41gを得た。短
いカラムを通した後、目的化合物、出発物質および幾つの脱酸素化クロメノンを
含む混合物を1,2−ジクロロエタン(10mL)中でヨウ化亜鉛(794mg
、2.49mmol)および水素化シアノボロンナトリウム(617mg、9.
9mmol)で処理した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムを加えてヘキサン
中の50%酢酸エチルで抽出した。目的化合物と少量の不純物が分離されなかっ
たため、混合物をTHF(10mL)に溶解した後、テトラブチルアンモニウム
フルオライド(1M THF溶液)で処理した。反応終了後、フラッシュクロマ
トグラフィー(メチレンクロリド/酢酸エチル=25/1)で精製し、副産物よ
り標題化合物378mg(収率:55%)を分離して得た。 【化740】 段階3)(3’RS,4’RS)−4−[7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−チオクロマン−4−イル]ベンズアルデヒドの合成 【化741】 クロマン誘導体(320mg、0.82mmol)のメチレンクロリド(8mL
)溶液に酸化マンガン(IV)(568mg、6.5mmol)を加えた。反応
混合物を室温で5時間攪拌した。反応終了後、混合物をメチレンクロリドで希釈
し、セライトの短い通路を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物
312mg(収率:97%)を得た。 【化742】 段階4)(3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−メトキシ−3−
(4−メトキシフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニル}プロペネン酸の
合成 【化743】クロマンアルデヒド誘導体(312mg、0.8mmol)のピリジン(7mL
)溶液にマロン酸(256mg、2.44mmol)およびピペリジン(69.
0mg、0.81mmol)を加えた。混合物を加熱し、60℃で1時間および
100℃で2時間攪拌したらTLCが終了を示した。氷冷水を加えた後、2N
HClで酸性化し、pHを2〜3に調節した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽
出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生成
物0.55gを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精
製し、目的化合物0.283g(収率:82%)を得た。 【化744】 段階5)(3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3
−(4−ヒドロキシフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニル}プロペネン
酸の合成 【化745】 クロマン酸誘導体(250mg、0.58mmol)のメチレンクロリド(7.
5mL)溶液に10℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液(1
M、2.32ml)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。TLC分析
が反応の終了を示したら水を加えて混合物を0.5N HClで酸性化してpH
を3に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物0.23g
を得た。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/ジクロロメタン=1/10
)で精製し、最終生成物220mg(収率:94%)を得た。 【化746】 【実施例66】 (3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェニル}プロペ
ネン酸の合成 段階1)(3’RS,4’RS)−4−{[(t−ブチルジメチルシラニルオ
キシ)メチルフェニル]−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)}−3
−メチルチオクロマンの合成 【化747】(4−ブロモベンジルオキシ)(t−ブチル)(ジメチル)シラン(1.8g、
6.0mmol)のTHF(30ml)溶液に78℃、窒素雰囲気下でn−ブチ
ルリチウム(1.61Mヘキサン溶液、6.0mmol、3.72ml)を滴加
した。反応混合物を同一温度で45分間攪拌した。次にクロマノン誘導体(0.
94g、3.0mmol)のTHF(30mL)溶液を加え、室温まで漸次昇温
した後、一晩攪拌した。水を加えて有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物2.53gを得た。粗混合物を
カラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、出発物質
と副産物を除去し、目的化合物1.45g(収率:79%)を得た。この化合物
の一部(0.8g、1.5mmol)を1,2−ジクロロエタン(25mL)中
でヨウ化亜鉛(620mg、1.94mmol)および水素化シアノボロンナト
リウム(612mg、9.7mmol)で処理した。反応終了後、飽和塩化アン
モニウムを加えて50%酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、シスおよびトランス化
合物の混合物である粗生成物0.82gを得た。フラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で混合物を分離し、トランス(major
)化合物390mgおよびシス(minor)化合物(目的化合物)180mg
を得た。 【化748】 段階2)(3’RS,4’RS)−4−{[7−メトキシ−3−(4−メトキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェニル}メタノールの合
成 【化749】 前記の実験で得られたシス(minor)化合物(180mg、0.3mmol
)をTHF(5mL)に溶解し、1mLテトラブチルアンモニウムフルオライド
(1M THF溶液)で処理した。反応終了後、フラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)によって副産物より目的化合物93mg(収
率:76%)を得た。 【化750】 段階3)(3’RS,4’RS)−4−[7−メトキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ベンズアルデヒドの合成 【化751】アルコールクロマン誘導体(930mg、0.23mmol)のメチレンクロリ
ド(2mL)溶液に酸化マンガン(IV)(160mg、1.84mmol)を
加えた。反応混合物を5時間室温で攪拌した。反応終了後、混合物をメチレンク
ロリドで希釈し、セライトの短い通路を通して濾過した。溶媒を減圧して除去し
、目的化合物88mg(収率:96%)を得た。 【化752】 段階4)(3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−メトキシ−3−
(4−メトキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェニル}プ
ロペネン酸の合成 【化753】 クロメンアルデヒド誘導体(88mg、0.23mmol)のピリジン(2mL
)溶液にマロン酸(256mg、2.44mmol)およびピペリジン(68.
0mg、0.6mmol)を加えた。混合物を加熱し、60℃で1時間および1
00℃で2時間攪拌した後、TLCで反応終了を確認した。氷冷水を加えた後、
2N HClで酸性化し、pHを2〜3に調節した。反応混合物を酢酸エチルで
3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生
成物91mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、
目的化合物91mg(収率:94%)を得た。 【化754】 段階5)(3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3
−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェニル
}プロペネン酸の合成 【化755】 クロマン酸誘導体(90mg、0.2mmol)のメチレンクロリド(2.5m
L)溶液に10℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液(1M、
0.8ml)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。TLC分析が反応
の終了を示したら水を加えた後、0.5N HClで酸性化してpHを3に調節
した。酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物88.0mgを得た
。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/ジクロロメタン=1/10)で精
製し、最終生成物71mg(収率:85%)を得た。 【化756】【実施例67】 (3’RS,4’RS)−N−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル)]エチル−4−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}フェニル−N−
メチルアミンの合成 段階1)2−[(4−ブロモフェニル)メチルアミノ]エタノールの合成 【化757】 2−(N−メチルアニリノ)エタノール(0.76g、5mmol)のメチレン
クロリド(5ml)溶液にテトラエチルアンモニウムクロリド(83.0mg、
0.5mmol)およびメタノール(0.1mL)を加えた。攪拌中に臭素(0
.8g、5mmol)のメチレンクロリド(5ml)溶液を5分間徐々に加えた
。臭素の色が持続される時、トリエチルアミン(0.75mL)を滴加した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮し、若干の2,6−ジブロモ誘導体を含
有する粗生成物1.31gを得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(
35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的化合物0.87g(収率:75%
)を得た。 【化758】 段階2)(4−ブロモフェニル)メチル[(t−ブチルジメチルシラニルオキ
シ)エチル]アミンの合成 【化759】 2−(N−メチル−4−ブロモアミノ)エタノール(0.62g、2.7mmo
l)のDMF(1.5mL)溶液にイミダゾール(0.46g、6.7mmol
)を加えた後、t−ブチルジメチルシリルクロリド(0.48g、3.2mmo
l)を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をTLCによって観察し
た。反応終了(約2時間)後、メタノールを加えて20%酢酸エチル−ヘキサン
で希釈した。有機層を水と飽和食塩水で数回洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮
し、粗生成物0.99gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の
5%酢酸エチル)で精製し、目的化合物0.88g(収率:95%)を得た。 【化760】 段階3)[4−アリルフェニル−N−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)
エチル−N−メチル]アミンの合成 【化761】ブロモアニリン誘導体(344mg、1mmol)のTHF(10mL)溶液に
−78℃、窒素気流下でn−ブチルリチウム(1.54Mヘキサン溶液、0.7
1mL、1.1mmol)を加えて同一温度で45分間攪拌した。固体銅(II
)ブロマイド−ジメチルスルフィド複合体(205.6mg、1mmol)を加
えた後、反応混合物を78℃で2時間攪拌した。アリルブロマイド(241mg
、2mmol)のTHF(2mL)溶液を滴加し、反応終了後、反応混合物を室
温まで昇温し、飽和塩化アンモニウムを加えた後、ヘキサン中の50%酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮し、粗混合物390mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(
ヘキサン中の5%酢酸エチル)で精製し、目的化合物256mg(収率:84%
)を得た。 【化762】 段階4)N−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)]エチル−N−メ
チル−4−{(3’RS,4’RS)−4−[7−メトキシメトキシ−3−(4
−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}フェ
ニルアミンの合成 【化763】アリルクロマン誘導体(154mg、0.4mmol)、アリルアニリン(24
7mg、0.8mmol)およびベンジリジン−ビス(トリシクロヘキシルホス
フィン)−ジクロロルテニウム(15mg、10mol%)のメチレンクロリド
(5mL)溶液を窒素下で還流した。出発物質がなくなった後、溶媒を除去した
。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、主生成物として目的化合
物355mg(収率:83%)を得た。得られた化合物の酢酸エチル(2mL)
溶液に10%チャコール上のパラジウム(180mg、50%w/w)を加えた
。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、セラ
イト濾過した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物346mg(総収率:81%
)を得た。 【化764】 段階5)4−{(3’RS,4’RS)−4−[7−メトキシメトキシ−3−
(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}
フェニル−N−メチルアミノエタノールの合成 【化765】クロマン誘導体(550mg、0.83mmol)溶液をTHF(5mL)に溶
解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1M THF溶液)1.7mL
で処理した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。カラムクロマト
グラフィーで精製し、目的化合物390mg(収率:86%)を得た。 【化766】 段階6)4−{(3’RS,4’RS)−4−[7−メトキシメトキシ−3−
(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}
フェニル−N−メチルアミノエチルスルホネートの合成 【化767】 クロマンアルコール誘導体(390mg、0.71mmol)のエーテル(3.
5mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(135μl、0.97mmol)を加
えた後、メタンスルホニルクロリド(64μl、0.83mmol)を加えた。
30分経過後に反応が終了した。反応を水で中止(quench)してエーテル
で抽出した後、1N−HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成
物412mgを得た後、これを短いカラム(ヘキサン中の50%酢酸エチル)に
通過してメシル化された化合物401mg(収率:92%)を得た。 【化768】 段階7)N−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルファ
ノ)]エチル−4−{4−[(3’RS,4’RS)−7−メトキシメトキシ−
3−(4−メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチ
ル}フェニル−N−メチルアミンの合成 【化769】 チオアセテート(0.87g、3.66mmol)のメタノール(2mL)溶液
に窒素気流下で1Mナトリウムメトキシド溶液(1.28mL)を加えた後、3
0分間攪拌した。予め製造したメシレート(0.401g、0.64mmol)
のTHF(2mL)溶液を10分間上記溶液に滴加した。反応混合物を一晩攪拌
した。反応終了後、その混合物を酢酸エチルで希釈した後、50%の酢酸水溶液
を用いてpH6に調節した。次に反応混合物を氷冷水に注いで酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物430gを
得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の25%酢酸エチル)で精製
し、純粋生成物0.38g(収率:81%)を得た。 【化770】 段階8)N−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフェ
ニル)]エチル−4−{(3’RS,4’RS)−4−[7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}フェニ
ル−N−メチルアミンの合成 【化771】 スルフィド(302mg、0.42mmol)のメタノール(4mL)溶液に濃
塩酸(138μl、1.66mmol)を加えた後、反応混合物を漸次50℃ま
で昇温した。5時間経過後、水を加えて反応を中止(quench)した。酢酸
エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物
370mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エ
チル)で精製し、純粋生成物261mg(収率:98%)を得た。 【化772】 段階9)N−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィ
ニル)]エチル−4−{(3’RS,4’RS)−4−[7−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}フェニ
ル−N−メチルアミンの合成 【化773】 メタノール(3mL)および水(0.6mL)中のスルフィド(189mg、0
.3mmol)溶液に固体過ヨウ素酸ナトリウム(127mg、0.6mmol
)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。出発物質がなくなった後、溶媒を減
圧下で除去した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物19
2mgを得た後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、最終生成物180m
g(収率:95%)を得た。 【化774】 【実施例68】 6−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘキサン酸の合成 段階1)(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)マロン酸ジエチル
エステルの合成 【化775】 1−ヨード−4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン(18.0g、0
.06mol)のテトラヒドロフラン(180ml)溶液に水素化ナトリウム(
3.5g、0.08mol)を加えた後、室温で30分間攪拌した。この反応混
合物にジエチルマロネート(15.0g、0.09mol)を加えた後、一晩室
温で攪拌した。反応終了後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。その後、有
機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n−ヘキサン:酢酸エチル=15:1)で精製し、無色液体の標題化合物(
16.3g、収率:82%)を得た。 【化776】 段階2)(4−クロロブチル)−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チル)−マロン酸ジエチルエステルの合成 【化777】 実施例71の段階1)と同じ方法に従って1−ブロモ−4−クロロブタンより標
題化合物を製造した。 【化778】 段階3)4−ヨードブチル−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
)マロン酸ジエチルエステルの合成 【化779】 実施例71の段階2)と同じ方法に従って4−クロロブチル−4−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチル)マロン酸ジエチルエステルより標題化合物
を製造した。 【化780】 段階4)(3RS,4RS)−4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ
)フェニル]−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フ
ェニル]−3−メチルクロマンの合成 【化781】 実施例3の段階4)と同じ方法に従って7−(メトキシメトキシ)−3−(4−
メトキシメトキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−オンより標題化合物を
製造した。 【化782】 段階5)ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2
−(4−((3RS,4RS)−4−(3−メチル−7−(メチルオキシメチル
オキシ)−3−(4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)クロマン−4−
イル)フェニルオキシ)ブチル)プロパン−1,3−ジオエートの合成 【化783】 (3RS,4RS)−4−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル
]−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−
3−メチルクロマン(1.1g、1.99mmol)のテトラヒドロフラン(1
0ml)溶液にテトラヒドロフラン中の1N−テトラブチルアンモニウムフルオ
ライド(3.99ml、3.99mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、泡状オイルの標題化合物
(0.84g、収率:96.4%)を得た。(3RS,4RS)−4−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキ
シ)フェニル]−3−メチルクロマン(0.31g、0.71mmol)のジメ
チルホルムアミド(6ml)溶液に炭酸カリウム(0.39g、2.84mmo
l)および5,5−ジ−(エトキシカルボニル)−1−ヨード−5−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ブタン(0.54g、1.07mmol
)を加えた後、80℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で処理し
、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し、泡状オイルの標題化合物(0.552g、収率:96%)を
得た。 【化784】 段階6)(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−(4−(4−(
(3RS,4RS)−3−メチル−7−(メチルオキシメチルオキシ)−3−(
4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)クロマン−4−イル)フェニルオ
キシ)ブチル)メタン−1,1−ジカルボン酸の合成 【化785】 ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2−(4−(
(3RS,4RS)−4−(3−メチル−7−(メチルオキシメチルオキシ)−
3−(4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)クロマン−4−イル)フェ
ニルオキシ)ブチル)プロパン−1,3−ジオエート(0.552g、0.68
mmol)のエタノール(10ml)溶液に水酸化カリウム(1.53g、27
.23mmol)の水溶液(5ml)を加えた後、一晩還流攪拌した。反応終了
後、反応混合物を2N−HCl溶液(pH=4)で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、泡状オイルの標
題化合物(0.513g、収率:定量的)を得た。 【化786】 段階7)(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)(4−((3RS
,4RS)−4−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メ
チルクロマン−4−イル)フェニルオキシ)ブチル)メタン−1,1−ジカルボ
ン酸の合成 【化787】 実施例9の段階10)と同じ方法に従って(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチル)−(4−(4−((3RS,4RS)−3−メチル−7−(メチ
ルオキシメチルオキシ)−3−(4−(メチルオキシメチルオキシ)フェニル)
クロマン−4−イル)フェニルオキシ)ブチル)メタン−1,1−ジカルボン酸
より標題化合物を製造した。 【化788】 段階8)6−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘキサン酸の合成 【化789】 (4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)(4−(4−(7−ヒドロキ
シ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)フェニ
ルオキシ)ブチル)メタン−1,1−ジカルボン酸(0.19g、0.285m
mol)のジメチルスルホキシド(7.6ml)溶液を125℃で3時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水溶液で処理し、酢酸エチル:ヘキサン
=1:1で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)で精製し、白色泡状固体の標題化合物(0.12g、収率:67.6%)を
得た。 【化790】 【実施例69】 7−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘプタン酸の合成 段階1)7−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘプチルブロマイドの合成 【化791】 7−ブロモヘプタノール(5.0g、25.6mmole)およびイミダゾール
(4.2g、61.5mmole)の無水テトラヒドロフラン(80ml)溶液
にt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.6g、30.8mmole)を1時
間室温で滴加した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、水
を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=20:1)で精製し、無色オイルの標題化合物5.7g(収率:72%)を得
た。 【化792】 段階2)エチル[2−(エトキシカルボニル)−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)−9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)]ノナノ
エートの合成 【化793】 エチル[2−(エトキシカルボニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフル
オロエチル)]ペンタノエート(1.0g、3.1mmole)の無水テトラヒ
ドロフラン(5.0ml)溶液にオイル中60%水素化ナトリウム(136mg
、3.41mmole)を室温、窒素気流下で加えた。30分経過後、反応混合
物に7−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘプチルブロマイドを室温で加え
た。その後、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で
精製し、無色オイルの標題化合物910mg(収率:54%)を得た。 【化794】 段階3)ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2
−(7−ヒドロキシヘプチル)プロパン−1,3−ジオエートの合成 【化795】 エチル[2−(エトキシカルボニル)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチル)−9−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)]ノナノエート(9
00mg、1.64mmole)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液に
THF中の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライドを室温で加えた。反
応混合物を室温で4時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、無
色オイルの標題化合物700mg(収率:98%)を得た。 【化796】 段階4)ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2
−(6−(メチルスルフィニルオキシ)ヘキシル)プロパン−1,3−ジオエー
トの合成 【化797】ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2−(7−ヒ
ドロキシヘプチル)プロパン−1,3−ジオエート(710mg、1.63mm
ole)のメチレンクロリド(10ml)溶液にトリエチルアミン(0.68m
l、4.90mmole)を室温で加えた。10分経過後、反応混合物にメタン
スルホニルクロリドを室温で加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応溶
液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸
エチル=4:1)で精製し、無色オイルの標題化合物840mg(収率:99%
)を得た。 【化798】 段階5)7−ヨードヘプチル−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)マロン酸ジエチルエステルの合成 【化799】 ジエチル2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−2−(6−(
メチルスルフィニルオキシ)ヘキシル)プロパン−1,3−ジオエート(830
mg、1.62mmol)の無水アセトン(20ml)溶液にヨウ化ナトリウム
(3.6g、24.30mmol)を室温で加えた後、反応混合物に3.5時間
還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を2N塩酸溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン
:酢酸エチル=40:1)で精製し、無色オイルの標題化合物780mg(収率
:89%)を得た。 【化800】 段階6)7−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘプタン酸の合成 【化801】 実施例68と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル
]−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化802】 【実施例70】 8−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)オクタン酸の合成 段階1)5−クロロペンチル−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)マロン酸ジエチルエステルの合成 【化803】 実施例71の段階1)と同じ方法に従って1−ブロモ−5−クロロペンタンより
標題化合物を製造した。 【化804】 段階2)5−ヨードペンチル−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)マロン酸ジエチルエステルの合成 【化805】 実施例71の段階2)と同じ方法に従って5−クロロペンチル−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)マロン酸ジエチルエステルより標題化合物を
製造した。 【化806】 段階3)8−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)オクタン酸の合成 【化807】実施例68と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル
]−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化808】 【実施例71】 9−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ノナン酸の合成 段階1)6−クロロヘキシル−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)マロン酸ジエチルエステルの合成 【化809】 (4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)マロン酸ジエチルエステル(
1g、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に水素化ナト
リウム(175mg、4.37mmol)を加えた後、室温で30分間攪拌した
。1−ブロモ−6−クロロヘキサン(0.7ml、4.68mmol)を反応液
に加えて一晩還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
n−ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で精製し、無色液体の標題化合物760
mg(収率:56%)を得た。 【化810】 段階2)6−ヨードヘキシル−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)マロン酸ジエチルエステルの合成 【化811】 6−クロロヘキシル−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)マロン
酸ジエチルエステル(743mg、1.69mmol)のアセトン(5ml)溶
液にヨウ化ナトリウム(761mg、5.08mmol)を加えた後、4時間還
流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:
酢酸エチル=15:1)で精製し、無色液体の標題化合物801mg(収率:8
9%)を得た。 【化812】 段階3)9−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ノナン酸の合成 【化813】実施例68と同じ方法に従って(3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−7−(メトキシメトキシ)−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル
]−3−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化814】 下記実施例72ないし205の化合物を実施例1ないし71と同様の方法で製
造した。これら化合物を下記表1に示した。 【表1】 【実験例1】細胞成長抑制活性 この実験では、試験化合物として実施例1、2、3、5、22、127および
128の化合物を用い、対照薬物として次の構造式で表示される公知のアンチ−
エストロゲン化合物ZM189154(参照:EP0124369 B1)を用
い、次のような方法に従って細胞成長抑制活性を測定した。 【化815】 MCF−7細胞株(ATCC)を、フェノールレッド(phenol red
)を含有せず、3%のDCC(dextran coated charcoa
l)−処理された5%FBS(fetal bovine serum)が添加
されたMEM(minimum essential medium)培地で1
週間培養した。薬物投与1日前に、培養されたMCF−7細胞株を96−ウェル
プレートに各ウェル当り5×103細胞ずつ分取した。1日間培養した96−ウ
ェルプレートの各ウェルにエストラジオール0.1nMと試験化合物を各濃度別
に加えた。その後、7日間37℃にて培養した後にMMT溶液(Sigma)1
5μlを各ウェルに加えて再び37℃で2時間反応させた。反応が終了した後、
可溶化/停止溶液(構成:SDS,酢酸,N,N−ジメチルホルムアミド)10
0μlずつを各ウェルに加えた後、プレート判読機にて570nmで各ウェルで
の吸光度を測定した。測定された結果から細胞成長を50%抑制するIC50を
求め、次の表2に表した。 【表2】 【実験例2】アンチ−エストロゲン活性試験(皮下投与) 皮下投与による試験化合物のアンチ−エストロゲン活性を測定するため、次の
ような方法で実験を行なった。この試験では、試験化合物としては実施例1、2
、3、4、5、22、127および128の化合物を用い、対照化合物としては
実験例1のZM189154化合物を用いた。 アンチ−エストロゲン活性の測定は、卵巣除去手術を受けて2週間経過したマ
ウス(ICR,体重30±2g)に17β−エストラジオールベンゾアート(S
igma)をマウス当り0.1μgずつ3日間皮下注射し、子宮重量の増加を試
験化合物が抑制する程度を測定することにより行なった。この試験で試験化合物
および対照化合物を落花生油(Sigma)に溶解させ、3日間毎日1回ずつ皮
下注射した。最終投与24時間後に試験動物を屠殺し、子宮を摘出し、重量を測
定した。測定結果は次の表3に記載した。 【表3】 上記表3記載の結果から、本発明による実施例1、2、4、22、127およ
び128の化合物は、エストラジオールによる子宮重量の増加を実質的に抑制す
ることがわかる。 【実験例3】アンチ−エストロゲン活性試験(経口投与) 試験化合物の生体内アンチ−エストロゲン経***性を測定するため、次のよう
な方法で実験を行なった。この試験では、試験化合物としては実施例3、22、
127および128の化合物を用い、対照化合物としては実験例2のZM189
154化合物を用いた。 アンチ−エストロゲン活性の測定は、卵巣除去手術を受けて2週間経過したマ
ウス(ICR,体重30±2g)に17β−エストラジオールベンゾアート(S
igma)をマウス当り0.1μgずつ3日間皮下注射し、子宮重量の増加を試
験化合物が抑制する程度を測定することにより行なった。この試験で試験化合物
および対照化合物を5%アラビアゴム溶液に懸濁し、3日間毎日1回ずつ経口投
与した。最終投与24時間後に試験動物を屠殺し、子宮を摘出し、重量を測定し
だ。測定結果は次の表4に記載した。 【表4】 上記表4記載の結果からわかるように、本発明による化合物は、経口投与によ
ってエストラジオールによる子宮重量の増加を実質的に抑制することがわかる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 下記一般式(1)のベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘
導体、その薬剤学的に許容される塩または立体化学的異性体: 【化1】 (式中、 XはOまたはSを示し、 R1は水素、ヒドロキシまたは−OR6(ここで、R6はアシルまたはアルキ
ルを示す)を示し、 R2はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、−OR6(ここで、R6はアシルまたはアル
キルを示す)、および1または2個の低級アルキルによって置換されていてもよ
いアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよ
いフェニルを示すか;窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する5
または6員不飽和複素環を示し、 R3は水素または低級アルキルを示し、但し 【化2】 が二重結合の場合、R3は存在せず(ここで、 【化3】 は単一結合または二重結合を示す)、 R4は水素または低級アルキルを示し、 Aは水素;ヒドロキシアルキル;カルボキシアルキル;カルボキシビニルフェ
ニル;またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか;下
記一般式(a)〜(l)のグループを示し; 【化4】 上記(a)〜(l)において、 m1〜m3はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、 n1〜n2はそれぞれ独立に0、1または2を示し、 R5はシアノ;アルキル;ハロゲノアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;カル
ボキシ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;モノアルキルアミノ;直鎖また
は分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の
置換体によって置換されていてもよいフェニル;カルボキシ、アルキルおよびア
ルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換され
ていてもよいピペリジニル;カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘ
キシル;イミダゾリル;ジアルキルアミノ;またはピペリジニルオキシドを示し
、 D1およびD2はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ば
れた構造を示し、 【化5】 ここで、m、m1およびm2はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、およびR
5は前記で定義した通りである)。 【請求項2】 XはOまたはSを示し、 R1はヒドロキシを示し、 R2はヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれた一つ以
上の置換基によって置換されていてもよいフェニルを示すか;窒素原子をヘテロ
原子として含有する6員不飽和複素環を示し、 R3は低級アルキルを示し、但し 【化6】 が二重結合の場合、R3は存在せず、 R4は水素を示し、 Aは下記一般式(a)〜(e)、(k)および(l)より選ばれたグループを
示し; 【化7】 上記(a)〜(e)、(k)および(l)において、 m1〜m3はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、 n1〜n2はそれぞれ独立に0、1または2を示し、 R5はアルキル;ハロゲノアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;カルボキシ;
直鎖または分岐鎖アルキルによって1または2置換されていてもよいフェニル;
またはジアルキルアミノを示し、 D1およびD2はそれぞれ独立に直接結合を示すか、次のグループより選ばれ
た構造を示し、 【化8】 ここで、mおよびm2はそれぞれ独立に0〜15の整数を示し、および R5は前記で定義した通りである請求項1に記載の化合物。 【請求項3】 7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メ
チル−4−{9−[4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジニ
ル]ノニル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(11−イミノ−11−N−ブ
チルアミノ)ウンデシル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロ
マン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(11−N−ブチルイミノ−1
1−N−ブチルアミノ)ウンデシル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチルクロマン; (3RS,4SR)−7−ヒドロキシ−4−{4−{2−{4−{[3,5−
ビス(t−ブチル)フェニル]メチル}ピペラジニル}エトキシ}フェニル}−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−{5−[N−メチル−N−3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルチオ)−プロピルアミノ]ペンチル}−3−メチルクロマン; 4−{4−{2−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスル
フィニル)エトキシ]エトキシ}フェニル}−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−2H−クロメン; (3RS,4RS)−4−[9−(3−ジメチルアミノプロピルスルフィニル
)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチ
オクロマン; (3RS,4RS)−4−[9−[N−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルアミノスルホニルアミノ)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルクロマン; 6−{3RS,4RS}−{9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノニルスルフィニル}ヘキサン
酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルスルフィニル]ノ
ニル}チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルスルフィニル]
ノニル}チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)−3−メ
チル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニ
ルノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(4−ピリジ
ル)クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3−
メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[N−5−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル)ペンチルアミノ]プロピル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(N−メチル−N−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチル)アミノノニル]クロマン; N−メチル−N−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−9−[
(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
メチルクロマン−4−イル]ノニルアミンN−オキシド; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−{4−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)エトキシ]フェノキシ}プロピル}チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[4−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルアミノス
ルホニル)ノニル]クロマン; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチル)メタン−1,1−ジカルボン酸; メチル−(3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)デカノエート; (3’RS,4’RS)−2−{8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクチル}−2−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)プロパン−1,3−ジオール; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−(9−(2−アザ−2−カルボニル−1−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルアミノ)エテニル)アミノノニル)チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−(9−((1−((4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ル)アミノ)−2−ニトロエテニル)アミノ)ノニル)チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[8−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)オクチル]クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[4−(4−ピペリジニル−ブチルオキシ)フェニル]クロマン
; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−4−(4−(3−(2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)エトキシ)−(R)−2−ヒドロキシプロピルオキシ)フェ
ニル)クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフ
ィニル)ブチルオキシ]ブチル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{5−{N−メチル−N−[3−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{5−{N−メチル−N−オキソ−N−[3−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノペンチル}ク
ロマン; (3’RS,4’RS)−2−(4−(7−ヒドロキシ)−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル)ブチル−6−(4−(4,4
,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキサン酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(N−シアノ−N−ペンチルカルボニル)アミノノニル]
チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルホニルアミノ)ノニル]クロマン; (3’RS,4’RS)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−(2−
(4−(4−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル
クロマン−4−イル)ブチル)フェニルオキシ)エチル)ヘプタン酸; (3RS,4RS)−4−アリル−7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニ
ル)−3−メチルチオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{9−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルスル
フィニル]ノニル}チオクロマン; (3’RS,4’RS)−8−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]オクタン酸; (3’RS,4’RS)−6−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘキサン酸; (3’RS,4’RS)−7−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ヘプタン酸; (3RS,4RS)−4−[4,7−ジオキサ−9−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[6−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[7−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[5−オキサ−9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル)ノニル]チオクロマン; (3’RS,4’RS)−9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]ノナン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]デカン酸; (E)−3−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2H−ク
ロメン−4−イル]フェニルアクリル酸; (3’RS,4’RS)−(E)−3−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロ
キシフェニル)−チオクロマン−4−イル]フェニルアクリル酸; (3RS,4RS)−4−[9−(4−シアノブチルスルフィニル)ノニル]
−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン
; (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン
−3−イル}安息香酸; (3’RS,4’RS)−4−{7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]クロマン
−3−イル}ベンジルアルコール; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{3−[3−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルホニル)プロピルフェノキシ]−1−プロピル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−{4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルホニルエチルオキシ)フェニル]−1−ブチル}クロマン; (3’RS,4’RS)−1−[7−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−14,14,15,15,15−ペ
ンタフルオロペンタデカン−10−オール; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−メチル−4−[9−(4,4,5
,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]−3−(3−ピリジ
ル)クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル
]クロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−(9−オキソ−14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデシ
ル−3−メチルクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−(9−ヒドロキシ−10−ヒドロキシカルボニル−14,14,15,15,
15−ペンタフルオロ)ペンタデシル−3−メチルクロマン; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−4−[(10−エトキシカルボニル−
14,14,15,15,15−ペンタフルオロ)ペンタデク−9−エニル]−
3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン; 1,1,2,2,2−ペンタフルオロ−14−[(3RS,4RS)−7−ヒ
ドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]
−5−ペンタデカノン; (E)−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−{9−[(3RS,4R
S)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルクロマン
−4−イル]ノニル}−2−ヘプテン酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−3
−メチル−4−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ)ノニル]クロマン; (3RS,4RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)チオクロメン−4−イル]フェニル}プロペネン酸; (3RS,4RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェニル)チオクロマン−4−イル]フェニル}プロペネン酸; (3’RS,4’RS)−(E)−3−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェニル}プロペ
ネン酸; (3’RS,4’RS)−N−[2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル)]エチル−4−{4−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]ブチル}フェニルN−メ
チルアミン; 6−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘキサン酸; 7−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘプタン酸; 8−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)オクタン酸; 9−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ノナン酸; (3RS,4RS)−9−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−メチルクロマン−4−イル)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフル
オロペンチル)ノナン酸; (3RS,4RS)−9−(7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−3−チオクロマン−4−イル)−2−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチル)ノナン酸; (3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−{[11−カルボキシル−11−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペン
チル)]ウンデシル}−3−メチルチオクロマン; (3RS,4RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペンタフ
ルオロペンチル)デカン酸; 9−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ノナン酸; 8−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)オクタン酸; 7−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘプタン酸; 6−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ヘキサン酸; 5−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ペンタン酸; 5−{4−[(3RS,4RS)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]フェノキシ}−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ペンタン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−12−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)ドデカン酸; (3’RS,4’RS)−12−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)ドデカン酸; (3’RS,4’RS)−9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペ
ンタフルオロペンチル)ノナン酸; (3’RS,4’RS)−9−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル)ノナン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−ペン
タフルオロブチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−
ペンタフルオロブチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−ペン
タフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−
ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−ペン
タフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−
ペンタフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−ペン
タフルオロブチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(3,3,4,4,4−
ペンタフルオロブチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−ペン
タフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(5,5,6,6,6−
ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−ペン
タフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−(6,6,7,7,7−
ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,
5,5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−11−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)ウンデカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−メチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,6,
6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(5,5,
6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)デカン酸; (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,7,
7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸;または (3’RS,4’RS)−10−[7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−3−メチルチオクロマン−4−イル]−2−エチル−2−(6,6,
7,7,7−ペンタフルオロヘプチル)デカン酸 からなる群より選ばれた、請求項2に記載の化合物。 【請求項4】 下記一般式(17aa)の化合物、その薬剤学的に許容され
る塩または立体異性体: 【化9】 (式中、 Xは請求項1に定義した通りであって、 A11はt−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシ
リル、t−ブチルジフェニルメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニルおよびメチルからなる群より選ばれた保護基を示し、 m11は;0〜10の整数である)。 5.(a)一般式(13)の化合物を一般式(14)の化合物と反応させて一般
式(15)の化合物を生成し、生成された一般式(15)の化合物を一般式(1
6)の化合物と反応させた後、脱保護して一般式(1aa)の化合物を製造する
か、 (b)一般式(13)の化合物をシアン化ナトリウムと反応させて一般式(1
7)の化合物を生成し、生成された一般式(17)の化合物をルイス酸の存在下
で一般式(18)の化合物は反応させ、一般式(1ab)の化合物または一般式
(1ac)の化合物を製造することを特徴とし、一般式(1a)の化合物、その
薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法: 【化10】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、およびD1は請求項1で定
義した通りであって、 Pはヒドロキシ保護基を示し、 W1は離脱基を示し、W2はアシルおよび水素からなる群より選ばれた離脱基
を示す)。 【請求項6】 一般式(19)の化合物を一般式(20)の化合物と反応さ
せた後、脱保護して一般式(1ba)の化合物を製造することを特徴とし、一般
式(1b)の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する
方法: 【化11】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2およびD1は請求項1で定義
した通りであって、 Pはヒドロキシ保護基を示し、 W1は離脱基を示す)。 【請求項7】 一般式(21)の化合物を一般式(22)の化合物と反応さ
せて一般式(23)の化合物を生成し、生成された一般式(23)の化合物を脱
保護および脱水して一般式(24)の化合物を生成し、生成された一般式(24
)の化合物を酸化して一般式(1ca)の化合物を製造することを特徴とし、一
般式(1c)の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造す
る方法: 【化12】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1およびD1は請
求項1で定義した通りであって、 Pはヒドロキシ保護基を示し、 W1およびW2は離脱基を示し、 n1’は1または2である)。 【請求項8】 (a)一般式(13)の化合物を一般式(25)の化合物と
反応させた後、脱保護して一般式(1da)の化合物を製造するか; (b)一般式(15)の化合物を一般式(26)の化合物と反応させ、一般式
(27)の化合物を生成し、生成された一般式(27)の化合物を一般式(28
)の化合物と縮合反応させた後、脱保護反応を行って一般式(1db)の化合物
を製造するか; (c)一般式(13)の化合物を一般式(29)の化合物と反応させて一般式
(30)の化合物を生成し、生成された一般式(30)の化合物を脱保護および
酸化して一般式(1dc)の化合物を製造するか; (d)一般式(13)の化合物を一般式(29a)の化合物と反応させて一般
式(30a)の化合物を生成し、生成された一般式(30a)の化合物を脱保護
および酸化して一般式(1dc)の化合物を製造するか; (e)一般式(13)の化合物をアジ化ナトリウムと反応させた後、還元して
一般式(31)の化合物と反応させ、生成された一般式(31)の化合物を一般
式(32)の化合物と反応させた後、脱保護して一般式(1dd)の化合物を製
造するか; (f)一般式(31)の化合物を一般式(32a)の化合物と反応させた後、
脱保護して一般式(1de)の化合物を製造するか; (g)一般式(33)の化合物を一般式(22)の化合物と反応させて一般式
(34)の化合物を生成し、生成された一般式(34)の化合物を脱保護および
酸化して一般式(1df)の化合物を製造するか; (h)一般式(35)の化合物を一般式(36)の化合物と反応させた後、脱
保護して一般式(1dg)の化合物を製造することを特徴とし、一般式(1d)
の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法: 【化13】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1、D1およびD
2は請求項1で定義した通りであって、 PおよびP’はヒドロキシ保護基を示し、 W1は離脱基を示し、 W2はアシルおよび水素からなる群より選ばれた離脱基を示し、 D2’はD2置換基定義で水素原子を1または2個除外した構造を示し、 n1’、は1または2を示し、 R5’はR5置換基定義で水素原子を1または2個除外した構造を示し、 m2’はm2から1を引いた残りを示す)。 【請求項9】 一般式(13)の化合物を一般式(37)の化合物と反応さ
せた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式(1ea)の化合物を
製造することを特徴とし、一般式(1e)の化合物、その薬剤学的に許容される
塩または立体異性体を製造する方法: 【化14】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1、およびn2は
請求項1で定義した通りであって、 Pはヒドロキシ保護基を示し、 W1は離脱基を示し、 W3はアシル基を示す)。 【請求項10】 一般式(13)の化合物を一般式(44)の化合物と反応
させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式(1ka)の化合物
を製造することを特徴とし、一般式(1k)の化合物、その薬剤学的に許容され
る塩または立体異性体を製造する方法: 【化15】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3、n1およびD1は請
求項1で定義した通りであって、 Pはヒドロキシ保護基を示し、 W1は離脱基を示し、 W3はアシル基を示す)。 【請求項11】 一般式(45)の化合物を一般式(46)の化合物と反応
させて一般式(47)の化合物を製造し、生成された一般式(47)の化合物を
一般式(14)の化合物と反応させて一般式(48)の化合物を製造し、生成さ
れた一般式(48)の化合物を一般式(16a)の化合物と反応させ脱保護して
一般式(11a)の化合物を製造することを特徴とし、一般式(11)の化合物
、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法: 【化16】 (式中、 X、R1、R2、R3、R4、R5、m1、m2、m3およびD1は請求項1
で定義した通りであって、 Pはヒドロキシ保護基を示し、 W1およびW5は離脱基を示し、 W2はアシルおよび水素原子からなる群より選ばれた離脱基を示す)。 【請求項12】 活性成分として請求項1ないし3のいずれかに記載の一般
式(1)の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を薬剤学的に
許容される担体とともに含有するアンチ−エストロゲン性組成物。 【請求項13】 乳がん治療剤として用いる請求項12に記載のアンチ−エ
ストロゲン性組成物。
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