JP2002529372A - 新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体 - Google Patents

新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体

Info

Publication number
JP2002529372A
JP2002529372A JP2000554718A JP2000554718A JP2002529372A JP 2002529372 A JP2002529372 A JP 2002529372A JP 2000554718 A JP2000554718 A JP 2000554718A JP 2000554718 A JP2000554718 A JP 2000554718A JP 2002529372 A JP2002529372 A JP 2002529372A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
compound
general formula
hydroxyphenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000554718A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002529372A5 (ja
JP4856310B2 (ja
Inventor
ジェ チョン チョー
ヒョン ソク イム
チョン ミン キム
ジュー スー キム
一実 森川
義剛 神辺
ミョン ファー キム
昌弘 西本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2002529372A publication Critical patent/JP2002529372A/ja
Publication of JP2002529372A5 publication Critical patent/JP2002529372A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4856310B2 publication Critical patent/JP4856310B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は下記一般式（１）で示される新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体、その薬剤学的に許容される塩または立体化学的異性体、その製造方法、および一般式（１）の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン活性を有する薬剤学的組成物に関するものである： 【化１】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは明細書で定義した通りである）。

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明はアンチ−エストロゲン活性を有する新規なベンゾピランまたはチオベ
ンゾピラン誘導体に関するものである。さらに具体的には、本発明は下記一般式
（１）で示される新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体、その薬剤
学的に許容される塩または立体化学的異性体、その製造方法、および一般式（１
）の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン活性を有する薬剤学
的組成物に関するものである： 【化１７】 （式中、 ＸはＯまたはＳを示し、 Ｒ１は水素、ヒドロキシまたは−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキ
ルを示す）を示し、 Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアル
キルを示す）、および１または２個の低級アルキルによって置換されていてもよ
いアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよ
いフェニルを示すか；窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する５
または６員不飽和複素環を示し、 Ｒ３は水素または低級アルキルを示し、但し 【化１８】 が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず（ここで、 【化１９】 は単一結合または二重結合を示す）、 Ｒ４は水素または低級アルキルを示し、 Ａは水素；ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル；カルボキシビニルフェ
ニル；またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか；下
記一般式（ａ）〜（ｌ）のグループを示し； 【化２０】 上記（ａ）〜（ｌ）において、 ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、 ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、 Ｒ５はシアノ；アルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カル
ボキシ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；モノアルキルアミノ；直鎖また
は分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の
置換体によって置換されていてもよいフェニル；カルボキシ、アルキルおよびア
ルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換され
ていてもよいピペリジニル；カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘ
キシル；イミダゾリル；ジアルキルアミノ；またはピペリジニルオキシドを示し
、 Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ば
れた構造を示し、 【化２１】 ここで、ｍ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および Ｒ５は前記で定義した通りである）。 ［背景技術］ エストロゲンのような特定の性ステロイドホルモン依存性非正常的組織成長に
よって惹起された疾患の治療時には該性ステロイドホルモンによって誘導される
効果を顕著に抑制するか、できれば完全に除去するのが極めて重要である。この
ような目的としては性ステロイドホルモンによって刺激され得る受容体部位を遮
断し、さらにこれら受容体部位で作用し得る性ステロイドホルモンのレベルを減
少するのが望ましい。例えば、代替療法や併用療法として、エストロゲンの産生
を受容体部位の活性化に必要な量未満に制限するようアンチ−エストロゲン薬物
を投与する方法が用いられる。しかしながら、エストロゲンの生成を遮断するた
めの先行技術の方法はエストロゲン受容体を通じて誘導される作用を充分に抑制
することはできなかった。実際に、エストロゲンが全くない場合にも一部の受容
体は活性化することができる。したがって、エストロゲンアンタゴニストは性ス
テロイドホルモンの生成のみを遮断する治療法に比較してより良好な治療学的結
果が提供できると考えられた。これにより、種々のアンチ−エストロゲン化合物
が開発されてきた。例えば、米合衆国特許第４，７６０，０６１号、４，７３２
，９１２号、４，９０４，６６１号、５，３９５，８４２号およびＷＯ９６／２
２０９２号などを含む特許文献には種々のアンチ−エストロゲン化合物が開示さ
れている。しかし、先行技術のアンタゴニストは度々受容体に対して不充分な親
和性を有している。さらに、一部の場合には受容体に対して結合することはでき
るが、その自体がアゴニストとして作用し得るため、受容体を遮断するというよ
りむしろ活性化せしめることもあり得る。例えばタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉ
ｆｅｎ）はアンチ−エストロゲン薬物として最も広く使用されているが、一部の
器官ではエストロゲン活性を有するなどの問題点がある（参照：Ｍ．Ｈａｒｐｅ
ｒ ａｎｄ Ａ．Ｗａｌｐｏｌｅ，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔｉｌ．，１９６
７，１３，１０１）。したがって、アゴニスト効果を実質的に若しくは全く有せ
ず、そしてエストロゲン受容体を効果的に遮断できるアンチ−エストロゲン化合
物の開発が望まれている。 さらに、エストラジオールの７α−置換誘導体、例えば７α−（ＣＨ２）１０
ＣＯＮＭｅＢｕの置換基を有するエストラジオール誘導体、がアンチ−エストロ
ゲン作用を示すことが知られている（参照：ＥＰ Ａｐｐｌ．０１３８５０４，
ＵＳＰ ４，６５９，５１６）。さらに、アゴニスト効果のないステロイド性ア
ンチ−エストロゲン剤として、−（ＣＨ２）９ＳＯＣ５Ｈ６Ｆ５の置換基を有す
るエストラジオール誘導体も開示された（参照：Ｗａｋｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ
．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１，３８６７）。 アゴニスト効果のない非ステロイド性アンチ−エストロゲン薬物は１９８７年
にワクリング（Ｗａｋｅｌｉｎｇ）らによって最初に報告された（参照：Ａ．Ｗ
ａｋｅｌｉｎｇ ａｎｄ Ｊ．Ｂｏｗｌｅｒ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１
９８７，１１２，Ｒ７）。一方、米合衆国特許第４，９０４，６６１号（ＩＣＩ
，イギリス）にはアンチ−エストロゲン活性を有するフェノール誘導体が開示さ
れている。このフェニル誘導体は一般にテトラヒドロナフタレン骨格を有してお
り、代表的な化合物としては次の化合物がある； 【化２２】 その他の非ステロイド性アンチ−エストロゲン化合物として、ＷＯ９３／１０
７４１号にはアミノエトキシフェニル置換基を有するベンゾピラン誘導体が開示
されており（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、かかる誘導体の代表的な化合物は
次の構造を有するＥＭ−３４３などである： 【化２３】 したがって、本発明者らは多様な構造を有する化合物のアンチ−エストロゲン
活性を探索した。その結果、下記定義のような一般式（１）のベンゾピランまた
はチオベンゾピラン誘導体が、好ましくない副作用のないことが期待されるよう
なアゴニスト活性なしに良好なアンチ−エストロゲン活性を示し得ることを見出
し、本発明を完成するに至った。 ［発明の詳細な説明］ すなわち、本発明は下記一般式（１）で示される新規なベンゾピランまたはチ
オベンゾピラン誘導体、その薬剤学的に許容される塩、または立体化学的異性体
に関するものである： 【化２４】 （式中、 ＸはＯまたはＳを示し、 Ｒ１は水素、ヒドロキシまたは−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキ
ルを示す）を示し、 Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアル
キルを示す）、および１または２個の低級アルキルによって置換されていてもよ
いアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよ
いフェニルを示すか；窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する５
または６員不飽和複素環を示し、 Ｒ３は水素または低級アルキルを示し、但し 【化２５】 が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず（ここで、 【化２６】 は単一結合または二重結合を示す）、 Ｒ４は水素または低級アルキルを示し、 Ａは水素；ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル；カルボキシビニルフェ
ニル；またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか；下
記一般式（ａ）〜（ｌ）のグループを示し； 【化２７】 上記（ａ）〜（ｌ）において、 ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、 ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、 Ｒ５はシアノ；アルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カル
ボキシ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；モノアルキルアミノ；直鎖また
は分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の
置換体によって置換されていてもよいフェニル；カルボキシ、アルキルおよびア
ルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換され
ていてもよいピペリジニル；カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘ
キシル；イミダゾリル；ジアルキルアミノ；またはピペリジニルオキシドを示し
、 Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ば
れた構造を示し、 【化２８】 ここで、ｍ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および Ｒ５は前記で定義した通りである）。 また、本発明は一般式（１）のベンゾピラン誘導体またはチオベンゾピラン誘
導体の製造方法に関する。 さらに、本発明は一般式（１）の化合物を活性成分として含有するアンチ−エ
ストロゲン活性を有する薬剤学的組成物に関する。 ［発明を実施するための最良の態様］ 本明細書において、用語“低級アルキル”は炭素数１〜６、好ましくは炭素数
１〜４の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示し；“ハロゲノアルキル”はフッ
素、塩素、臭素などのようなハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を含有する直
鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示し；“アルキル”は上記定義の低級アルキル
を含む炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示す。 本発明による一般式（１）の化合物薬剤学的に許容される塩を形成することが
できる。このような塩としてはアスパラギン酸、グルコン酸塩、塩酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩またはクエン酸塩などのように薬剤学的に許容可能な酸付加
塩またはピリジン塩、アンモニア塩などのような塩基付加塩、他にもベンゾピラ
ンまたはチオベンゾピラン誘導体が属する技術分野で公知され使用している他の
酸または塩基との塩が挙げられる。これら薬剤学的に許容される塩は通常の変換
工程によって製造される。 一般式（１）の化合物において、ベンゾピランまたはチオベンゾピラン環の３
−４番の間が単一結合の場合、３番および４番に位置した二つの炭素元素はそれ
ぞれ不斉中心をなすことができ、したがって、一般式（１）の化合物はＲ異性体
、Ｓ異性体などの鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）、部分立体異性体（ｄｉ
ａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）などの純粋異性体、またはラセミ体を含むその混合物状
態で存在することができる。したがって、本発明の範囲にはこのような立体化学
的異性体およびその混合物も含まれる。 本発明による一般式（１）の新規化合物中でも好ましい化合物は ＸはＯまたはＳを示し、 Ｒ１はヒドロキシを示し、 Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれた一つ
以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルを示すか；窒素原子をヘテ
ロ原子として含有する６員不飽和複素環を示し、 Ｒ３は低級アルキルを示し、但し 【化２９】 が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず、 Ｒ４は水素を示し、 Ａは下記一般式（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）より選ばれたグループを
示し； 【化３０】 上記（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）において、 ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、 ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、 Ｒ５はアルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシ；
直鎖または分岐鎖アルキルによって１または２置換されていてもよいフェニル；
またはジアルキルアミノを示し、 Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、次のグループより選ばれ
た構造を示し、 【化３１】 ここで、ｍおよびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および Ｒ５は前記で定義した通りである）。 本発明による一般式（１）の化合物の具体的な例としては次のような化合物が
挙げられる： ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−
［４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル｝クロ
マン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ−１１−Ｎ−ブ
チルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロ
マン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−Ｎ−ブチルイミノ−１
１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−
ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマン； ４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスル
フィニル）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスルフィニル
）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−［Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン； ６−｛３ＲＳ，４ＲＳ｝−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノニルスルフィニル｝ヘキサン
酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノ
ニル｝チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフィニル］
ノニル｝チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メ
チル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニ
ルノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジ
ル）クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−
メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−
メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチル）アミノノニル］クロマン； Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチルクロマン−４−イル］ノニルアミンＮ−オキシド； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノス
ルホニル）ノニル］クロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸； メチル−（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエート； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４
，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル−１−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−（９−（（１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ル）アミノ）−２−ニトロエテニル）アミノ）ノニル）チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ）オクチル］クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［４−（４−ピペリジニル−ブチルオキシ）フェニル］クロマン
； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェ
ニル）クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフ
ィニル）ブチルオキシ］ブチル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝ク
ロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４−（４，４
，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ヘキサン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］
チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（２−
（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル
クロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルチオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスル
フィニル］ノニル｝チオクロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸； （Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ク
ロメン−４−イル］フェニルアクリル酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）ノニル］
−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン
； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン
−３−イル｝安息香酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン
−３−イル｝ベンジルアルコール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルスルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペ
ンタフルオロペンタデカン−１０−オール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３−ピリジ
ル）クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル
］クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシ
ル−３−メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，
１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル−
１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン； １，１，２，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］
−５−ペンタデカノン； （Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン
−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ）ノニル］クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペ
ネン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル）］エチル−４−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニルＮ−メ
チルアミン； ６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸； ７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸； ８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸； ９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−９−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチル）ノナン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−９−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−チオクロマン−４−イル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチル）ノナン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−｛［１１−カルボキシル−１１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チル）］ウンデシル｝−３−メチルチオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフ
ルオロペンチル）デカン酸； ９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸； ８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸； ７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸； ６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸； ５−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ペンタン酸； ５−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ペンタン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１２−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチル）ドデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１２−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペンチル）ドデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチル）ノナン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチル）ノナン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペン
タフルオロブチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−
ペンタフルオロブチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペン
タフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−
ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペン
タフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−
ペンタフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペン
タフルオロブチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−
ペンタフルオロブチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペン
タフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−
ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペン
タフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−
ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，
７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，
７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，
７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，
７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，
７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，
７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，
７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸；または （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，
７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸。 本発明はさらに上記一般式（１）の化合物を製造する下記方法Ｉ〜Ｖを提供す
る。 【方法Ｉ】 まず、Ａが水素を示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式（２）の化合物
は一般式（３）のケトンを還元して製造することができる： 【化３２】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義した通りであり、 Ｐはヒドロキシ保護基を示す）。 Ａが水素である一般式（１）の化合物の製造方法を含み、本発明による一般式
（１）の化合物を製造する下記過程でヒドロキシ保護基および離脱基を好ましく
使用することができる。ヒドロキシ保護基および離脱基としては本発明が属する
技術分野で通常的に使用しているか、当業者によって容易に選び得るものを使用
することができる。好ましくはヒドロキシ保護基としてメトキシメチルまたはｔ
−ブチルジメチルシリルを使用し、離脱基としてトシルオキシ、メシルオキシ、
ハロまたはアセチルを使用する。 さらに、本発明による製造方法では特に言及がない限り、反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒を使用することができ、これら溶媒は反応の性質によって要求さ
れる場合無水状態で使用することができる。本明細書の各反応段階では特に好ま
しく使用できる溶媒のみを言及した。また、反応は冷却ないし加温下または加熱
下の温度条件で行なうことができ、反応温度と反応時間は相互有機的な関係を結
んで反応を完結するのに寄与する。 【方法ＩＩ】 Ａがヒドロキシアルキルを示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式（４）
の化合物は国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号開示と同じ方法を使
用して製造することができる： 【化３３】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍ１は前記で定義した通りである）。 【方法ＩＩＩ】 Ａがカルボキシアルキルを示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式（５）
の化合物は （ａ）一般式（６）の化合物を酸化して脱保護し、一般式（５ａ）の化合物を
生成するか、 （ｂ）一般式（７）の化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬と反応させ
、そして生成された化合物を水素化および脱保護して一般式（５ａ）の化合物を
製造することを特徴として製造することができる： 【化３４】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ１、ｍ２およびＰは前記で定義した通りであ
る）。 【方法ＩＶ】 Ａがカルボキシビニルフェニルを示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式
（８）の化合物は一般式（９）の化合物を一般式（１０）の化合物と反応させ、
そして生成された化合物を脱保護するか、水素化するか、脱水するか、たまは酸
化して一般式（１１）の化合物を生成し、得られた一般式（１１）の化合物をマ
ロン酸誘導体と反応させて脱保護し、一般式（１２）の化合物を製造することを
特徴として製造することができる： 【化３５】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰは前記で定義した通りであって、 Ｌはアセタルまたはニトリルまたは保護ヒドロキシメチル基を示す）。 【方法Ｖ】 （方法Ａ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ａ）を示す一般式（１ａ）の化
合物は （ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（１４）の化合物と反応させて一般式
（１５）の化合物を生成し、生成された一般式（１５）の化合物を一般式（１６
）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ａａ）の化合物を製造するか
、 （ｂ）一般式（１３）の化合物をシアン化ナトリウムと反応させて一般式（１
７）の化合物を生成し、生成された一般式（１７）の化合物をルイス酸の存在下
で一般式（１８）の化合物は反応させ、一般式（１ａｂ）の化合物または一般式
（１ａｃ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる： 【化３６】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ＰおよびＤ１は前記で定義
した通りであって、 Ｗ１は離脱基を示し、 Ｗ２は例えばアシル、水素などの離脱基を示す）。 一般式（１ａ）の化合物を製造する上記方法Ａ（ａ）において、一般式（１３
）の化合物と一般式（１４）の化合物をカップリングする段階は溶媒の存在下で
行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としてはジオキサン、メ
タノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチ
ル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１種以上が挙げられ
、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウムカルボネートか
らなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下で反応させる。反
応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場合によっては氷
冷却状態においても行うことができる。 一般式（１３）の化合物と一般式（１４）の化合物をカップリングして生成さ
れた一般式（１５）の化合物を一般式（１６）の化合物と反応させて脱保護する
と一般式（１ａａ）の化合物が得られる。この反応で溶媒としてはアセトン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび
メチレンクロリドからなる群より選ばれた１種以上を使用することができ、任意
に炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在
下で反応を行う。脱保護反応は、例えば酸または塩基の存在下で加水分解、還元
などのような通常的な方法を用いて行うことができ、好ましくは三臭化ホウ素、
塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートお
よび硫酸からなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤、または水素雰囲気下の
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ｃおよびジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩ
ＢＡＬ）からなる群より選ばれた１種以上の還元剤の存在下で反応することがで
きる。反応は低温ないし加温下で行うことができ、好ましくは−７８℃の低温か
ら始めて室温まで昇温しながら反応を行う。一方、生成された一般式（１ａａ）
の化合物をクロロホルムのような溶媒中でメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）
を使用してさらに酸化することもできる。 方法Ａ（ｂ）では、まず一般式（１３）の化合物をシアン化ナトリウムと反応
させ、一般式（１７）の化合物を製造する。この際、溶媒としてはジメチルスル
ホキシド、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより選ばれた１種以上を
使用することができる。生成された一般式（１７）の化合物をルイス酸の存在下
で一般式（１８）の化合物と反応させ、一般式（１ａｂ）または一般式（１ａｃ
）の化合物を得る。この反応で使用可能なルイス酸としてはＡｌＣｌ３、ＢＦ３
・Ｅｔ２Ｏ、ＳｎＣｌ４、ＺｎＩ２、ＦｅＣｌ３などが挙げられ、溶媒としては
キシレン、ベンゼンおよびトルエンより選ばれた１種以上を使用し、使用する溶
媒の還流温度で１〜２０時間反応させるのが好ましい。 （方法Ａ−１） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤ１がそれぞれ−ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４（ＯＨ）−
、Ｍｅ、Ｈおよび（−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−）を示す一般式（１ａ）の化合物を通
常下記の方法に従って合成する。 方法Ａ−１ａ 【化３７】 （式中、Ｘ、Ｒ５、ｍ１およびｍ２は前記で定義した通りであって；Ａ１０お
よびＡ１１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチル
シリル、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、メチルなどのような保護基を示し；Ｌ１０はメタンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニルなどのような離脱基を示し；ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋなどのような
金属を示し； Ｙ１０はＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどのようなハロゲンを示し；Ｒ２０はメチル、エチ
ルなどのようなアルキル基を示し；ｍ１０は０〜１２の整数を示す。） 化合物（１２ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。 一般式（２６ａａ）の化合物をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム
、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジクロロメタン、クロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキ
サンのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の
温度、好ましくは−７８℃ないし室温で一般式（１３ａａ）の化合物と反応させ
て一般式（２ａａ）の化合物を製造する。 一般式（２ａａ）の化合物をヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホル
ム、好ましくはジクロロエタンのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ない
し反応混合物沸点範囲の温度、好ましくは０℃ないし室温でソジウムシアノボロ
ヒドリドによって還元して一般式（３ａａ）の化合物を製造する。 一般式（３ａａ）の化合物を活性化された炭素上のパラジウム、水酸化パラジ
ウム、酸化白金のような触媒とともに、メタノール、エタノール、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、好ましくはテトラヒドロフランまたは酢酸エチルのように反応に不活性の
溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温で、任意に
重炭酸ナトリウムの存在下で水素化反応させて一般式（４ａａ）の化合物を製造
する。一般式（４ａａ）の化合物はさらに、一般式（２ａａ）の化合物を活性化
された炭素上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金のような触媒とともに
、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフ
ランまたは酢酸エチルのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物
の沸点範囲の温度、好ましくは室温で、直接水素化反応させても製造することが
できる。 一般式（４ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのよう
に反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましく
は室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライドまたは
ヒドロゲンフルオライド−ピリジンで処理して一般式（５ａａ）の化合物を製造
する。 一般式（５ａａ）の化合物をトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩
基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエ
タンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロメタンのように反応に不活性の溶
媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温でメタンスル
ホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理して一般式（６ａ
ａ）の化合物を製造する。 一般式（６ａａ）の化合物をアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロメタン
のように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好
ましくは反応混合物の沸点でヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのような金
属ハライドで処理して一般式（７ａａ）の化合物を製造する。 一般式（７ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタ
シウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒ
ドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲
の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネートと
反応させて一般式（８ａａ）の化合物を製造する。一般式（８ａａ）の化合物は
さらに、一般式（６ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまた
はポタシウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテ
トラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸
点範囲の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネ
ートと反応させても製造することができる。 一般式（８ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタ
シウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒ
ドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲
の温度で、一般式（１４ａａ）の化合物のようなアルキルハライドとともに反応
させて一般式（９ａａ）の化合物を製造する。 一般式（９ａａ）の化合物を水、エタノール、メタノール、水−エタノールの
混合液または水−メタノールの混合液のような溶媒中で、室温ないし反応混合物
の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理して一般式（１０ａａ）の化合物を製造する。 一般式（１０ａａ）の化合物をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよう
に反応に不活性の溶媒中で、任意に塩化水素、硫酸またはｐ−トルエンスルホン
酸のような酸の存在下で５０℃ないし反応混合物の沸点で加熱して一般式（１１
ａａ）の化合物を製造する。 一般式（１１ａａ）の化合物を−７８℃ないし反応温度の沸点範囲の温度で塩
化水素、硫酸、臭化水素、ヒドロゲンピリジニウムクロリド、ボロントリブロマ
イドのような酸で処理して一般式（１２ａａ）の化合物を製造する。 方法Ａ−１ｂ 【化３８】 （式中、 Ｘ、Ｒ５、ｍ１、ｍ２およびＡ１１は前記で定義した通りである。） 化合物（１２ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。 一般式（１０ａａ）の化合物を−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で
塩化水素、硫酸、臭化水素、ヒドロゲンピリジニウムクロリド、ボロントリブロ
マイドのような酸で処理して一般式（１６ａａ）の化合物を製造する。 一般式（１６ａａ）の化合物をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよう
に反応に不活性の溶媒中で、任意に塩化水素、硫酸またはｐ−トルエンスルホン
酸のような酸の存在下で５０℃ないし反応混合物の沸点で加熱して一般式（１２
ａａ）の化合物を製造する。 方法Ａ−１ｃ 【化３９】 （式中、 Ｘ、Ｒ５、Ｒ２０、Ｙ１０、Ａ１１、ｍ１およびｍ２は前記で定義した通りで
ある。） 一般式（２５ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポ
タシウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラ
ヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸
点範囲の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネ
ートと反応させて一般式（１５ａａ）の化合物を製造する。 一般式（１５ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポ
タシウムｐ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラ
ヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸
点範囲の温度で、一般式（７ａａ）の化合物と反応させて一般式（９ａａ）を製
造する。 一般式（９ａａ）の化合物を前述の方法に従って一般式（１２ａａ）の化合物
で変換する。 方法Ａ−１ｄ 【化４０】 （式中、 Ｘ、Ｒ５、Ｒ２０、Ａ１１、ｍ１およびｍ２は前記で定義した通りであって；
ｍ１１およびｍ１２は０〜１０の整数である。） 化合物（１２ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。 一般式（１７ａａ）の化合物をベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホス
フィン）ジクロロルテニウムのような触媒の存在下で、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、−７８℃
ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で一般式（１
８ａａ）の化合物と反応させて一般式（１９ａａ）の化合物を製造する。 一般式（１９ａａ）の化合物を活性化された炭素上のパラジウム、水酸化パラ
ジウム、酸化白金またはウィルキンソン触媒のような触媒とともに、メタノール
、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルムまたはベンゼンのように反応に不活性の溶媒中
で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温で水素化反応させ
て一般式（２０ａａ）の化合物を製造する。 一般式（２０ａａ）の化合物を水、エタノール、メタノール、水−エタノール
の混合液または水−メタノールの混合液のような溶媒中で、室温ないし反応混合
物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理して一般式（１１ａａ）の化合物を製造する。 一般式（１１ａａ）の化合物を前述の方法に従って一般式（１２ａａ）の化合
物に変換する。 （方法Ａ−２） 一般式（１７ａａ）の化合物は通常下記の方法に従って合成することができる
。 方法Ａ−２ａ 【化４１】 （式中、 Ｘ、Ａ１１、ｍ１１およびＹ１０前記で定義した通りである。） 化合物（１７ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。 一般式（２１ａａ）の化合物をジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、
−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で一般式（２３ａａ）のグリニャー
ル試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて一般式（２２ａａ）
の化合物を製造する。 一般式（２２ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロエタンのように
反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好まし
くは０℃ないし室温でヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下でソジウムシアノボ
ロヒドリドによって還元するか、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下でトリエ
チルシランで還元して一般式（１７ａａ）の化合物を製造する。 方法Ａ−２ｂ 【化４２】 （式中、 Ｘ、Ａ１１およびｍ１１は前記で定義した通りである。） 化合物（１７ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。 一般式（２１ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのように反応に不活性の溶媒中で、−
７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは０℃ないし室温でソジウ
ムボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムヒドリドのような試薬で還元して一
般式（２４ａａ）の化合物を製造する。 一般式（２４ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのように反応に不活性の溶媒中で、−
７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度でヨウ化亜鉛またはボロントリフルオ
ライドジエチルエテレートのようなルイス酸の存在下で一般式（２５ａａ）の化
合物と反応させて一般式（１７ａａ）の化合物を製造する。 上記化合物（１７ａａ）は新規である。 （方法Ｂ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｂ）を示す一般式（１ｂ）の化
合物は一般式（１９）の化合物を一般式（２０）の化合物と反応させた後、脱保
護して一般式（１ｂａ）の化合物を製造することを特徴として製造することがで
きる： 【化４３】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、Ｄ１、Ｗ１およびＰは前記
で定義した通りである）。 一般式（１９）の化合物と一般式（２０）の化合物との反応はアセトン、ジメ
チルホルムアミド、メチレンクロリドおよびクロロホルムより選ばれた１種以上
の溶媒を使用し、その溶媒の還流温度で行うのが好ましい。さらに、炭酸カリウ
ム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオダイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドのような塩
基を使用することによって反応をさらに促進することができる。 （方法Ｃ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｃ）を示す一般式（１ｃ）の化
合物は一般式（２１）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応させて一般式（
２３）の化合物を生成し、生成された一般式（２３）の化合物を脱保護および脱
水して一般式（２４）の化合物を生成し、生成された一般式（２４）の化合物を
酸化して一般式（１ｃａ）の化合物を製造することを特徴として製造することが
できる： 【化４４】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１、Ｗ１、
Ｗ２およびＰは前記で定義した通りであって、 ｎ１’は１または２である）。 一般式（２１）の化合物と一般式（２２）の化合物を任意に水酸化ナトリウム
、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩
基の存在下でメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以
上の溶媒中、加温下で１〜２０時間反応させれば一般式（２３）のカップリング
生成物が得られる。生成された一般式（２３）の化合物に対して脱保護および脱
水反応を行えば一般式（２４）の化合物が得られる。脱保護および脱水反応はこ
のような目的で通常使用する反応条件を適用して行うことができ、本反応では好
ましくはアルゴン雰囲気下でピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのような塩
を使用し還流することによって行われる。 一般式（２４）の化合物を酸化すれば目的とする一般式（１ｃａ）の化合物を
製造することができる。酸化反応は種々の可能な条件より酸化しようとする化合
物の構造および性質に適したものを選んで行うことができ、通常的にはメタノー
ル、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメ
チレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩ
Ｏ４）、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；
一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選ばれた１種以上の酸化剤を使用し
て行う。以下、他の構造の化合物に対しても酸化反応は同様に説明することがで
きる。 （方法Ｄ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｄ）を示す一般式（１ｄ）の化
合物は （ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（２５）の化合物と反応させた後、脱
保護して一般式（１ｄａ）の化合物を製造するか； （ｂ）一般式（１５）の化合物を一般式（２６）の化合物と反応させ、一般式
（２７）の化合物を生成し、生成された一般式（２７）の化合物を一般式（２８
）の化合物と縮合反応させた後、脱保護反応を行って一般式（１ｄｂ）の化合物
を製造するか； （ｃ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９）の化合物と反応させて一般式
（３０）の化合物を生成し、生成された一般式（３０）の化合物を脱保護および
酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造するか； （ｄ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９ａ）の化合物と反応させて一般
式（３０ａ）の化合物を生成し、生成された一般式（３０ａ）の化合物を脱保護
および酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造するか； （ｅ）一般式（１３）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させた後、還元して
一般式（３１）の化合物と反応させ、生成された一般式（３１）の化合物を一般
式（３２）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｄ）の化合物を製
造するか； （ｆ）一般式（３１）の化合物を一般式（３２ａ）の化合物と反応させた後、
脱保護して一般式（１ｄｅ）の化合物を製造するか； （ｇ）一般式（３３）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応させて一般式
（３４）の化合物を生成し、生成された一般式（３４）の化合物を脱保護および
酸化して一般式（１ｄｆ）の化合物を製造するか； （ｈ）一般式（３５）の化合物を一般式（３６）の化合物と反応させた後、脱
保護して一般式（１ｄｇ）の化合物を製造することを特徴として製造することが
できる： 【化４５】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１、Ｄ２、
ｎ１ ’、Ｐ、Ｗ１およびＷ２は前記で定義した通りであって、 ｍ２ ’およびｍ２より１を引いた残りを示し、 Ｐ’はヒドロキシ保護基を示し、 Ｄ２’およびＲ５’はそれぞれの相応する置換基定義より水素原子を１または
２個除いた構造を示す）。 上記方法Ｄ（ａ）ないしＤ（ｈ）について次のように説明する 方法Ｄ（ａ）では一般式（１３）の化合物を一般式（２５）の化合物とカップ
リングし、これをさらに脱保護して一般式（１ｄａ）の化合物を生成する。カッ
プリング反応および脱保護反応条件に対しては上記一般式（１ａａ）の化合物を
製造する方法について説明したことを参照することができる。 方法Ｄ（ｂ）では一般式（１５）の化合物を一般式（２６）の化合物とメチレ
ンクロリドなどのような溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピル
アミンおよびジメチルエチルアミンより選ばれた１種以上の有機塩基の存在下、
低温で反応させて一般式（２７）の化合物を製造する。製造された一般式（２７
）の化合物を一般式（２８）の化合物と縮合反応させた後、脱保護すれば目的す
る一般式（１ｄｂ）の化合物を得ることができる。縮合反応は任意にメチレンク
ロリド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより
選ばれた１種以上の溶媒中でトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボン
酸塩などのような縮合剤の存在下で進行する。 方法Ｄ（ｃ）および方法Ｄ（ｄ）では一般式（１３）の化合物を一般式（２９
）または一般式（２９ａ）の化合物とカップリングしてそれぞれ一般式（３０）
または一般式（３０ａ）の化合物を製造した後、生成された一般式（３０）また
は（３０ａ）の化合物に対して脱保護および酸化反応を行ない、目的する一般式
（１ｄｃ）の化合物を製造する。この際、カップリング反応および脱保護反応条
件についてはは上記一般式（１ａａ）の化合物を製造する方法について説明した
ことを参考し、酸化反応条件については一般式（１ｃａ）の化合物を製造する方
法を参考して反応させようとする化合物の構造に好適な条件を設定することがで
きる。 方法Ｄ（ｅ）ではまず一般式（１３）の化合物をアジ化ナトリウムとともに反
応させた後、一般式（３１）のアミン化合物を製造する。アジ化ナトリウムとの
反応はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホル
ムおよびテトラヒドロフランより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に窒素気流下
で進行するのが望ましく、還元反応はメタノール、エタノール、酢酸エチルおよ
びメチレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃま
たはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃのような還元剤を使用して進行する。こうして生成され
た一般式（３１）のアミン化合物を一般式（３２）の化合物とカップリングした
後、脱保護すれば目的する一般式（１ｄｄ）の化合物を得ることができる。カッ
プリング反応および脱保護反応条件は一般式（１ａａ）の化合物に対する説明を
参考することができる。 一般式（１ｄｅ）の化合物を製造するための方法Ｄ（ｆ）では上記方法Ｄ（ｅ
）で製造された一般式（３１）の化合物を出発物質として使用する。すなわち、
一般式（３１）の化合物を一般式（３２ａ）のアルデヒド化合物とカップリング
した後、脱保護して一般式（１ｄｅ）の化合物を製造する。この際、アルデヒド
化合物とのカップリング反応はソジウムシアノボロヒドリドのような還元剤の存
在下でメタノール、メチレンクロリド、ジエチルエーテルおよびジクロロエタン
より選ばれた１種以上の溶媒中で行うのが好ましい。さらに、脱保護反応は一般
式（１ａａ）の化合物に対する製造方法を参考することができる。 方法Ｄ（ｇ）ではまず一般式（３３）の化合物を一般式（２２）の化合物とカ
ップリングして一般式（３４）の化合物を製造した後、得られた一般式（３４）
の化合物に対して脱保護および酸化反応を行ない、目的する一般式（１ｄｆ）の
化合物を製造する。この際、カップリング反応および脱保護反応条件に対しては
上記一般式（１ａａ）の化合物を製造する方法について説明したことを参考し、
酸化反応条件に対しては一般式（１ｃａ）の化合物を製造する方法を参考して反
応させようとする化合物の構造に好適な条件を設定することができる。 方法Ｄ（ｈ）ではまず一般式（３５）の化合物を一般式（３６）の化合物とカ
ップリングした後、脱保護反応を行ない、目的する一般式（１ｄｇ）の化合物を
製造した。この際、カップリング反応および脱保護反応条件に対しては上記一般
式（１ａａ）の化合物を製造する方法ついて説明したことを参考して反応させよ
うとする化合物の構造に好適な条件を設定することができる。 （方法Ｅ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｅ）を示す一般式（１ｅ）の化
合物は一般式（１３）の化合物を一般式（３７）の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｅａ）の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる： 【化４６】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、Ｐおよ
びＷ１は前記で定義した通りであって、 Ｗ３はアシル基を示す）。 一般式（１３）および（３７）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下
で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選
ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。 （方法Ｆ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｆ）を示す一般式（１ｆ）の化
合物は一般式（３８）の化合物を一般式（３９）の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｆａ）の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる： 【化４７】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｐ、Ｗ１およ
びＷ３は前記で定義した通りである）。 一般式（３８）および（３９）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下
で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選
ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。 （方法Ｇ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｇ）を示す一般式（１ｇ）の化
合物は一般式（３８）の化合物を一般式（４０）の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護して一般式（１ｇａ）の化合物を製造することを特徴とし
て製造することができる： 【化４８】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｎ１、ＰおよびＷ１は前記で定義
した通りであってＷ４は水素を示す）。 一般式（３８）および（４０）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で還流下、１〜４８時間反応させる。
脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して
行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジ
ニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解
剤の存在下で脱保護反応を行う。 （方法Ｈ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｈ）を示す一般式（１ｈ）の化
合物は一般式（４１）の化合物を一般式（４２）の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護して一般式（１ｈａ）の化合物を製造することを特徴とし
て製造することができる： 【化４９】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ１、Ｐ、Ｗ１およびＷ４は前記で定義した通
りである）。 一般式（４１）および（４２）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で還流下、１〜４８時間反応させる。
脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して
行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジ
ニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解
剤の存在下で脱保護反応を行う。 （方法Ｉ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｉ）を示す一般式（１ｉ）の化
合物は方法Ｄと同様な方法に従って製造することができる： 【化５０】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ１、Ｄ２、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｎ
１は前記で定義した通りである）。 （方法Ｊ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｊ）を示す一般式（１ｊ）の化
合物は一般式（４１）の化合物を一般式（４３）の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｊａ）の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる： 【化５１】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｎ１、Ｐ、Ｗ１およびＷ３は前記
で定義した通りである）。 一般式（４１）および（４３）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下
で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選
ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。 （方法Ｋ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｋ）を示す一般式（１ｋ）の化
合物は一般式（１３）の化合物を一般式（４４）の化合物と反応させた後、生成
された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｋａ）の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる： 【化５２】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１、Ｐ、Ｗ
１およびＷ３は前記で定義した通りである）。 一般式（１３）および（４４）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセ
トニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下
で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水
分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホ
ウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからな
る群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応
は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したも
のを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１
種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水
およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選
ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。 （方法Ｌ） 一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｌ）を示す一般式（１ｌ）の化
合物は一般式（４５）の化合物を一般式（４６）の化合物と反応させて一般式（
４７）の化合物を製造し、生成された一般式（４７）の化合物を一般式（１４）
の化合物と反応させて一般式（４８）の化合物を製造し、生成された一般式（４
８）の化合物を一般式（１６ａ）の化合物と反応させ脱保護して一般式（１ｌａ
）の化合物を製造することを特徴として製造することができる： 【化５３】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、Ｄ１、Ｐ、Ｗ１およ
びＷ２は前記で定義した通りである）。 一般式（４５）の化合物と一般式（４６）の化合物をカップリングする段階は
溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としては
ジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１種
以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウム
カルボネートからなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下で
反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場
合によっては氷冷却状態においても行うことができる。 一般式（４７）の化合物と一般式（１４）の化合物をカップリングする段階は
溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としては
ジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１種
以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウム
カルボネートからなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下で
反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場
合によっては氷冷却状態においても行うことができる。 一般式（４８）の化合物と一般式（１６ａ）の化合物をカップリングする段階
は溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒として
はジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１
種以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウ
ムカルボネートからなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下
で反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、
場合によっては氷冷却状態においても行うことができる。カップリング後、生成
された化合物を脱保護すれば一般式（１ｌａ）の化合物が得られる。この反応で
溶媒としてはアセトン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシドおよびメチレンクロリドからなる群より選ばれた１種以上を
使用することができ、任意に炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエト
キシドのような塩基の存在下で反応を行う。脱保護反応は、例えば酸または塩基
の存在下で加水分解、還元などのような通常的な方法を用いて行うことができ、
好ましくは三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ピリジニウム−ｐ
−トルエンスルホネートおよび硫酸からなる群より選ばれた１種以上の加水分解
剤、または水素雰囲気下のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ｃおよびジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）からなる群より選ばれた１種以上の還元剤の
存在下で反応することができる。反応は低温ないし加温下で行うことができ、好
ましくは−７８℃の低温から始めて室温まで昇温しながら反応を行う。一方、生
成された一般式（１ｌａ）の化合物をクロロホルムのような溶媒中でメタクロロ
過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を使用してさらに酸化することもできる。 各方法で得られた目的化合物は通常的な方法、例えばカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶化などの方法を用いて分離および精製することができる。 本発明による上記製造方法ＩないしＶは下記実施例を通じてより具体的に説明
する。 上記のような本発明の方法に従って製造された一般式（１）の化合物は、上述
したように良好なアンチ−エストロゲン活性を有しており、したがって無***性
不妊症、乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、卵巣がん、エンドメトリオーシス、
子宮線維腫、良性前立腺肥大、早熟症、月経異常などのようなエストロゲン−関
連疾患の治療に用いることができる。 したがって、本発明は一般式（１）の化合物を活性成分として含有するアンチ
−エストロゲン性薬剤学的組成物に関するものである。 本発明の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン性薬剤学的組
成物を臨床的に使用する場合には薬剤学的分野で通常使用される担体と配合する
ことにより、薬剤学的分野における通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤、注射用溶液もしくは懸濁液、また
は注射時に注射用蒸留水で溶解して用いることができる即時使用型注射用乾燥粉
末などの注射用製剤など、調製することができる。 本発明の組成物で用いるのに適した担体は薬剤学的分野で通常的なものであり
、例えば、経口投与用製剤の場合には結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化
剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などがあり、注射剤の場合には保
存剤、無痛化剤、可溶化剤、安定化剤などがある。このように製造されだ薬剤学
的製剤は経口的に投与するか、非経口的に、例えば静脈内、皮下または腹腔内注
射することができる。さらに、活性成分が胃酸によって分解されるのを防止する
ため、経口製剤は制酸剤を併用したり、錠剤などの固形製剤を腸溶皮で被覆した
剤形で投与することもできる。 本発明による一般式（１）のベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体の人
体に対する投与量は体内での活性成分の吸収度、不活性化率および***速度、患
者の年齢、性別および状態、治療すべき疾病の重症度などによって適切に選択す
ることができるが、一般的には成人に１日１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２０
０ｍｇの量で一般式（１）の化合物を投与するのが適当である。 以下、本発明は下記の実施例によってさらに具体的に説明される。しかし、本
発明はこれらの実施例に何ら制限されるものではない。 【実施例１】 ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−
［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル
｝クロマンの合成 段階１）７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（９−ピペラジニルノニル）−３−メチルクロマンの合成 【化５４】 ９−｛７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル
］−３−メチルクロマン−４−イル｝ノニル４−メチルベンゼンスルホネート（
５４０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）とピペラジン（２．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ
．）をジオキサンに溶解した後、２時間還流した。室温まで冷却し、５Ｎ−Ｎａ
ＯＨを使用してｐＨ１３まで塩基性化した後、酢酸エチルで反応物を抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去
した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール）で分離し、白色固体状
の標題化合物３８０ｍｇ（収率：８１％、（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）＝５：４）を得た。 【化５５】 段階２）７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）
−４−｛９−［４−（４、４，５，５、５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジ
ニル］ノニル｝−３−メチルクロマンの合成 【化５６】７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（９
−ピペラジニルノニル）−３−メチルクロマン（３８０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル−４−メチルベンゼンスルホネート（４６０ｍｇ
、１．３８４ｍｍｏｌ．）をアセトン下で１５時間還流した。室温まで冷却し、
水を入れた後、酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液をカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離し、白色固体状の標題
化合物２３８ｍｇ（収率：４８％）を得た。 【化５７】 段階３）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４
−｛９−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル
］ノニル｝クロマンの合成 【化５８】７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−｛９
−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニ
ル｝−３−メチルクロマン（２１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を２Ｎ−ＨＣｌ
メタノール溶液に溶解した後、５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、
ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９に合わせた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃
縮液をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離
し、白色固体状の標題化合物１６２ｍｇ（収率：８８％、（３ＲＳ，４ＲＳ）：
（３ＲＳ，４ＳＲ）＝８：５）を得た。 【化５９】 【実施例２】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ−１１−Ｎ−ブ
チルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロ
マンと（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［１１−Ｎ−ブチルイミノ−
１１−Ｎ−ブチルアミノ］ウンデシル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチルクロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−シアノデシル）−７−（メトキシ
メトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン
の合成 【化６０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［１０−（４−メチルベンゼンスルホニル）デシル］
−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３
−メチルクロマン（２３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（５４．７ｍｇ
、１．１ｍｍｏｌ．）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で１０時間攪拌し
た。 常温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液
をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で分離し、
無色オイル状の標題化合物１２８ｍｇ（収率：６８％）を得た。 【化６１】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ１１−
Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチ
ルクロマン（Ｉ）と（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−Ｎ−
ブチルイミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチルクロマン（ＩＩ）の合成 【化６２】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−シアノデシル）−７−（メトキシメトキシ
）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（７０ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（７３．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をキ
シレン（３ｍｌ）に溶解し、ブチルアミン（６１．４、０．８４ｍｍｏｌ）を滴
加した後、１．５時間還流した。常温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで
反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧
下で有機溶媒を除去した。濃縮液をベースシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：エタノール＝５：１）で分離し、標題化合物Ｉ（１９ｍｇ、収率
：２７％）とＩＩ（３０．８ｍｇ、収率：４０％）を得た。 ＜化合物Ｉ＞ 【化６３】 ＜化合物ＩＩ＞ 【化６４】【実施例３】 （３ＲＳ，４ＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−
ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 段階１）３，５−ビス（ｔ−ブチル）−１−（ブロモメチル）ベンゼンの合成 【化６５】 ３，５−ビス（ｔ−ブチル）−１−メチルベンゼン（２００ｍｇ、０．９８ｍｍ
ｏｌ）を四塩化炭素（４ｍｌ）に溶解した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９
２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ．）とＡＩＢＮ（α，α’−アザビスイソブチロニト
リル）（２ｍｇ）を入れて５時間還流条件下で加熱、攪拌した。反応混合液を濾
過した後、濾液を減圧蒸発し、１７０ｍｇの淡黄色オイルを得た（収率：６１％
）。 【化６６】 段階２）ｔ−ブチル４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝
ピペラジンカルボン酸塩の合成 【化６７】３，５−ビス（ｔ−ブチル）−１−（ブロモメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ、０
．６０ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルピペラジンカルボン酸塩（１０２ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍ
ｌ）とＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合溶液に溶解した後、還流条件下で加熱しなが
ら一晩攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濾過した溶液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１２０ｍｇの白色固体
状の標題化合物を得た（収率：５６％）。 【化６８】 段階３）｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジンジヒ
ドロクロリドの合成 【化６９】 ｔ−ブチル４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジン
カルボン酸塩（１．８８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）
に溶解した後、０℃で４Ｎ−ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液）（１０ｍｌ）を
滴加して室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発し、２．１５ｇの白色固
体状の標題化合物を得た（収率：１００％）。 【化７０】 段階４）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フ
ェニル］−３−メチルクロマンの合成 【化７１】 ２５０ｍｌフラスコにマグネシウム（９０９ｍｇ、３７．３９ｍｍｏｌ）とヨー
ド（１０ｍｇ）を入れてアルゴンで置換した。１−ブロモ−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ベンゼン（８．０６ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）を無水テト
ラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解した溶液中２ｍｌを分け加えて加熱した。褐
色がなくなった後、残り３３ｍｌを加熱、還流条件下で徐々に分け加えた。２時
間加熱、還流した後、７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキ
シ）フェニル］−３−メチルクロマン−４−オン（６．７ｇ、１８．６９ｍｍｏ
ｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で徐々に分け
加えて還流条件で２時間攪拌した。反応混合液を冷却水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した濾液を
減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝８：１）で精製し、７．４ｇの無色オイルを得た。これを１，２−
ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解した後、０℃でヨウ化亜鉛（６．２５ｇ、
１９．５８ｍｍｏｌ）とソジウムシアノボロヒドリド（５．７４ｇ、９１．３４
ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した。室温で１時間攪拌した後、水で洗浄した
。ジクロロメタンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥して濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１）で精製し、２．１９ｇの無色オイ
ルを得た（収率：２１％）。 【化７２】 段階５）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］
−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３
−メチルクロマンの合成 【化７３】 （３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル
］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−
３−メチルクロマン（２．１９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（
４０ｍｌ）に溶解した後、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテ
トラヒドロフラン溶液、４．３７ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴加して室温で３
０分間攪拌した。反応混合液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１．７ｇ
の泡状のオイルを得た。得られた（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（ヒドロキシフェニ
ル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］
−３−メチルクロマン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン
（３ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶液に溶解した後、水酸化ナトリウム（３
８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（０．１３ｍｌ、
１．６０ｍｍｏｌ）を入れて２日間還流条件下で加熱、攪拌した。反応混合液を
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸
発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：１）で精製し、９５ｍｇのねっとりしたオイルを得た（収率：５９％
）。 【化７４】 段階６）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ
−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−７−（メ
トキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルク
ロマンの合成 【化７５】 （３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−７−（メ
トキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルク
ロマン（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フ
ェニル］メチル｝ピペラジン（２４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアセトン（４
ｍｌ）とＤＭＦ（０．４ｍｌ）の混合溶液に溶解した後、炭酸カリウム（１１６
ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオライド（１６ｍｇ
、０．０４ｍｍｏｌ）を入れて還流条件下で３日間加熱、攪拌した。反応混合液
を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した濾液を減圧
蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製し、１６０ｍｇの白色泡状の固体を得た（収率：５１％
）。 【化７６】 段階７）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ
−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−７−ヒド
ロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化７７】 （３ＲＳ，４ＳＲ）−４−｛４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブ
チル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−７−（メトキ
シメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマ
ン（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、６
Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ）を分け加えて５０〜６０℃で２時間攪拌した。反応混合液
をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化した。
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した濾液を減圧蒸発した。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４
０：１）で精製し、７５ｍｇの淡黄色の固体を得た（収率：５４％）。 【化７８】 【実施例４】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−クロマンの合成 【化７９】 ５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−１−イン（１．１５ｇ、５
．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶
解した後、−７８℃まで冷却した。２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬ
ｉ）（２．３ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、３０分間攪拌した。
そこに７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４
−オン（８６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
に溶解して滴加した後、常温まで徐々に上昇させた。反応溶液に水を加えて反応
を中断した後、酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮し、白色固体を２．２ｇ得て、この固体を酢酸エチル（６０ｍｌ）
に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を滴加した。反応溶液を水素下で１
５時間攪拌した後、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離し、無色オイルと
して標題化合物（４３０ｍｇ、２段階収率：４０％）を得た。 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−４−［５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンチル］−３−メチルクロマ
ンの合成 【化８０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
をピリジン（１２ｍｌ）とジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した後、０℃まで冷
却した。そこにｐ−トルエンスルホニルクロリド（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ
）を滴加して３時間常温で攪拌した後、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し
た。抽出した有機物を２Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）し、無色オイルとして標題化合物（３１５ｍｇ、収率：５３％
）を得た。 【化８１】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマンの合成 【化８２】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［５
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンチル］−３−メチルクロマン（０．３
１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロパン（０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍｌ）に溶解し、７０〜
８０℃で攪拌した。１時間後、常温まで冷却し、水を入れて反応を中断した。酢
酸エチルで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル、８：１→４：１）し、無色オイルの標題化合物（１５０ｍｇ、収率：４
７％）を得た。 【化８３】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマンの合成 【化８４】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−｛５
−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ
）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマン（１５０ｍｇ、０．２４
ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、−７
８℃まで冷却した後、ＢＢｒ３（１Ｍメチレンクロリド溶液、１．７５ｍｌ、１
．４４ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。−５０℃で６時間攪拌した後、水を入れて
酢酸エチルで抽出した。抽出後、分離された有機層を水と飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）し、無色オイルの標題化合物
（６８ｍｇ、収率：４９％）を得た。 【化８５】 【実施例５】 ４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスル
フィニル）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成 段階１）４−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ
］フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フ
ェニル］クロマンの合成 【化８６】 ４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）
−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマン（７７０ｍｇ、１．４ｍ
ｌ）、ビス−（２−クロロエチル）エーテル（８１０ｍｇ、５．７ｍｌ）、炭酸
カリウム（７８２ｍｇ、５．７ｍｌ）および１８−クラウン−６（１３２ｍｇ、
０．４９ｍｌ）をアルゴン気流下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）に溶解した後、１００℃で２．５時間攪拌した。常温まで冷却した後、水を
加えて酢酸エチルで抽出した。抽出して得られた有機物は無水硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、赤色オイル状の標題化合物（０
．７１ｇ、収率：３５％）を得た。 【化８７】 段階２）４−｛４−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４
−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フ
ェニル）クロマンの合成 【化８８】 ４−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］フェニ
ル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］
クロマン（４９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で２−ブタノン（３
０ｍｌ）に溶解した後、そこにヨウ化ナトリウム（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）
とテトラブチルアンモニウムイオダイド（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた
後、１６時間還流した。反応溶液を常温まで冷却した後に濃縮し、酢酸エチルで
希釈した後、生成されたＮａＣｌと過量のヨウ化ナトリウム、テトラブチルアン
モニウムを除去するために濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１
）で精製し、淡黄色粘性の標題化合物（５２７ｍｇ、収率：９０％）を得た。 Ｍａｓｓ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋＝６１９ 段階３）４−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−（メトキシ
メトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマンの合成 【化８９】 １−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）アセテート（６７ｍ
ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した。そこに２Ｎ−Ｎａ
ＯＨ（５ｍｌ）を加えた後、常温で３０分間攪拌した。そこにＭｅＯＨ（２５ｍ
ｌ）に溶解した４｛４−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］フェニル｝−
４−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）
フェニル］クロマン（５２７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で２
０時間攪拌した。常温まで冷却した後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出
した。抽出して得られた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル、４：１→２：１）で精製し、無色オイル状の標題化合物（５６５ｍｇ、収率
：９７％）を得た。 【化９０】 段階４）７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成 【化９１】 ４−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）
−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマン−４−オール（５４０ｍ
ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下でメタノール（４０ｍｌ）に溶解した
。そこにピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．９４ｇ、７．７２ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、激しく１０時間還流した。反応液を常温まで冷却した後、減圧
下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。この溶液を常温で３０分間攪
拌した後、濾過して濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色の粘性標題化合物
（３５９ｍｇ、収率：７８％）を得た。 【化９２】 段階５）４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成 【化９３】 ４−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２Ｈ−クロメン（３５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍ
ｌ）に溶解した。そこに水（４．６ｍｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１９３ｍｇ
、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、常温の空気気流下で１４時間攪拌した。反応
溶液を濾過した後、濾液を濃縮して残留物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：
酢酸エチル＝１：１９）で精製し、黄色泡状固体の標題化合物（２１９ｍｇ、収
率：６０％）を得た。 【化９４】 【実施例６】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスルフィニル
）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマンの合成 段階１）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマンの合成 【化９５】 無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−１−ノニン（１２ｇ、４７．１５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウ
ム（２５．５ｍｌ、４２．４３ｍｍｏｌ、１．６６ｍｏｌ／リットル テトラヒ
ドロフラン溶液）を−７８℃で滴加し、−２０℃で１時間攪拌した。その後、反
応混合物にテトラヒドロフランに溶解した７−メトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を上
記と同一温度で３０分間にわたって加え、混合物を−１０℃で２０時間攪拌した
。反応が完結されたら飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し
、無色オイルの標題化合物５．４０ｇ（収率：定量的）を得た。 【化９６】 段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化９７】 １，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（５．４０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）
の溶液にヨウ化亜鉛（４．５４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）およびソジウムシアノ
ボロヒドリド（４．４７ｇ、７１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌
した。反応が完結されたら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無
色オイルの標題化合物２．６４ｇ（収率：５０％、３ＲＳ，４ＲＳ：３ＲＳ，４
ＳＲ＝６：１）を得た。 【化９８】 段階３）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メト
キシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化９９】 メタノール（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４−［９
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２．６４ｇ、４．７７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８５０ｍｇ）を加え、水素気体（常圧）下、
室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて濾過後、酢酸エチルで数回
抽出した後、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水素化反応を同じ条件下で
３回繰返した。有機溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無色オイルの標題化
合物２．２０ｇ（収率：８３％）を得た。 【化１００】 段階４）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化１０１】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２．２ｇ、３．９５ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、そこに３Ｎ−ＨＣｌ（１
１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４０分間攪拌した。反応が完結された
ら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２および１：１）し、白色固体の標題
化合物１．６１ｇ（収率：９２％）を得た。 【化１０２】 段階５）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化１０３】 ４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−メチルチオクロマン（８８２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）に溶
解し、そこにメタンスルホニルクロリド（０．７７ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。反応が完結されたら水を反応溶
液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）し、無色オイルの標
題化合物０．７４ｇ（収率：７２％）を得た。 【化１０４】 段階６）３−ジメチルアミノプロパン−１−チオールアセテートの合成 【化１０５】 アセトン（４０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノプロピルクロリド（１．７７ｇ、
１４．５ｍｍｏｌ）の溶液にポタシウムチオアセテート（３．６４ｇ、３１．８
７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応が完結されたら反応混合物を
濾過紙上で濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。有機溶液を集めて減圧下
で濃縮し、黄色オイルの標題化合物１．５０ｇ（収率：６４％）を得た。得られ
た化合物を次の反応に精製せず使用した。 【化１０６】 段階７）４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ノニル］−７−メト
キシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化１０７】 メタノール（２０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノプロピル−１−チオールアセテ
ート（５９６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍのナトリウムメトキシド（
３．２１ｍｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。その後、そこに無水テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）を溶解した４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）
−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２
９０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を一晩攪拌した
。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残
留物を減圧下で濃縮し、オイルの標題化合物３００ｍｇ（粗生成物、収率：定量
的）を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用した。 【化１０８】段階８）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−
［９−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化１０９】 ７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（３−
ジメチルアミノプロピルチオ）ノニル］チオクロマン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）、臭化水素酸（０．１３ｍｌ，４８％水溶液）および酢酸（０．１５ｍｌ
）の混合物を８時間加熱した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物を減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化
合物６０ｍｇ（粗生成物）を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用し
た。 【化１１０】 段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスル
フィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチルチオクロマンの合成 【化１１１】 メタノール（７ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）ノニル］チオクロマン（６０ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１６ｍｇ
）の混合物にを加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に無水メ
タノールおよび少量の無水硫酸マグネシウムを加え、濾過紙上で濾過した。その
後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をアミノシリカゲ
ルプレート（酢酸エチル：メタノール＝１０：０．５）を使用して精製し、白色
固体の標題化合物２６ｍｇ（２段階収率５４％）を得た。 【化１１２】【実施例７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 段階１）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルクロマンの合成 【化１１３】 ９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニン（７．１ｇ、２７．９ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン気流下で無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解した後
、−７８℃まで冷却した。そこにｎ−ブチルリチウム（１５．１リットル、２５
．１ｍｍｏｌ、１．６６ｍｏｌ／リットル テトラヒドロフラン溶液）を徐々に
滴加した後、混合物を−２０℃で８０分間攪拌した。混合物に無水テトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）に溶解した７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメト
キシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オン（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ
）を−２０℃で滴加した後、反応混合物を同一温度で３時間攪拌し、引続き−１
０℃で一晩攪拌した。反応溶液を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無色オイルの標題化合物３．３７ｇ
（収率：９９％）を得た。 【化１１４】 段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルク
ロマンの合成 【化１１５】 １，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−
（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（３．１０ｇ、５．０
６ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化亜鉛（２．４２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびソジ
ウムシアノボロヒドリド（２．２３ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８
時間攪拌した。反応が完結されたら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１
）し、無色オイルの標題化合物１．５０ｇ（収率：５０％、３ＲＳ，４ＲＳ：３
ＲＳ，４ＳＲ＝６：１）を得た。 【化１１６】 段階３）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの
合成 【化１１７】 メタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−［９
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメトキ
シ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１．５０ｇ
、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５７０ｍｇ）を加え、水素気体
（常圧）下、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて濾過後、酢酸
エチルで数回抽出した後、減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物１．３４ｇ
（収率：８９％、３ＲＳ，４ＲＳ：３ＲＳ，４ＳＲ＝６：１）を得た。 【化１１８】 段階４）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−
メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化１１９】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメトキ
シ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１．３４ｇ
、２．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解した後、そこにピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート（４２６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を室温で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３および１：１）し、無色オイルの標題化合物８３１ｍｇ（収率：７７％
）を得た。この反応で、非反応出発化合物２４７ｍｇ（１８％）を回収した。 【化１２０】 段階５）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化１２１】 ４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチルクロマン（４３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した後、そこにトリエチルアミン（０．６２ｍ
ｌ、４．４７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３４ｍｌ、４．
４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完結さ
れたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３）し、無色オイルの標題化合物０．４９ｇ（収率：９７％）を得た。 【化１２２】 段階６）４−（９−アジドノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メト
キシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化１２３】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−（９−メタンスルホニルオキ
シノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−
３−メチルクロマン（４８９ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリ
ウム（２８１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応
が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝７：３）し、白色固体の標題化合物４１１ｍｇ（収率：９３％）を得
た。 【化１２４】 段階７）４−（９−アミノノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メト
キシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化１２５】 メタノール（１００ｍｌ）中の４−（９−アジドノニル）−７−メトキシメトキ
シ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４１１ｍｇ
、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素気体
（常圧）下、室温で一晩攪拌した。反応溶液をセライトにて濾過した後、減圧下
で濃縮し、白色固体の標題化合物３９１ｍｇ（収率：定量的）を得た。 【化１２６】 段階８）４−［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニルアミ
ノ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）
−３−メチルクロマンの合成 【化１２７】ジクロロメタン（１ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２５μｌ、０
．２９２ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブタノール（２７μｌ、０．２９２ｍｍｏｌ）
を−３８℃で１０分間にわたって加え、２．５時間攪拌した。その後、反応混合
物を−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（５０μｌ、０．３６４ｍｍｏｌ）
およびジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した４−（９−アミノノニル）−７−メ
トキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン
（１１８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温で一晩攪拌した。
反応が完結されたら飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を希釈した塩酸溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物を分取用ＴＬＣ（クロロホルム：
メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の標題化合物５７ｍｇ（収率：３６
％）を得た。 【化１２８】 段階９）４−［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−メトキ
シメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合
成 【化１２９】ジクロロメタン（２ｍｌ）中の４−［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−３−メチルクロマン（５７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の
溶液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアルコール（１５．６ｍｇ
、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３ｍｇ、０．０８８
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジエチルアゾジカル
ボン酸塩を同一温度で反応混合物に溶液が黄色になるまで滴加した後、一晩攪拌
した。反応が完結されたら有機溶媒を減圧下で蒸発し、得られた粗生成物を分取
用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、白色固体の標題化合
物４７ｍｇ（収率：６７％）を得た。 【化１３０】 段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化１３１】イソプロパノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の４−
［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフ
ルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３
−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４７ｍｇ、０．０
５８ｍｍｏｌ）の溶液に５Ｎ−ＨＣｌ（０．８ｍｌ）を室温で加え、１．５日間
攪拌した。反応が完結されたら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタ
ン（３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）を室温で加え、同一温度
で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサ
ン；酢酸エチル＝７：３）で精製し、白色固体の標題化合物１６ｍｇ（収率：４
３％）を得た。 【化１３２】 【実施例８】 ６−｛（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノニルスルフィニル｝−ヘ
キサン酸の合成 段階１）５−エトキシカルボニルペンタン−１−チオールアセテートの合成 【化１３３】 ポリエチレングリコール４００（２０ｍｌ）中の６−ブロモヘキサン酸エチルエ
ステル（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にポタシウムチオアセテート（１．
１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩攪拌した。水を反応溶液に加えた後
、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮し、黄色オイルの標題化合物２．１７ｇ（収率：９４％）を得た。得られた化
合物を次の反応に精製せず使用した。 【化１３４】 段階２）｛９−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル
］チオクロマン−４−イル｝−ノニルチオ−６−ヘキサン酸の合成 【化１３５】 エタノール（２０ｍｌ）中の５−エトキシカルボニルペンタン−１−チオールア
セテート（８０７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を室温で加え、４０分間攪拌した。その後、そこに無水テトラヒドロフラン（１
２ｍｌ）に溶解した４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３６２ｍｇ、０．
６９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩室温で攪拌した。反応が完結されたら反応
混合物を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を分取用ＴＬＣ（
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の標題化合物３５０ｍ
ｇ（収率：８８％）を得た。 【化１３６】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチル］チオクロマン−４−イル｝ノニルチオ−６−ヘキサ
ン酸の合成 【化１３７】 ｛９−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル］チオクロ
マン−４−イル｝ノニルチオ−６−ヘキサン酸（３５０ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した後、三臭化ホウ素（２．６３ｍｌ、
１．０ｍｏｌ／リットル ジクロロメタン溶液）を−７８℃で加えた。反応混合
物を同一温度で１時間攪拌した後、室温で約８時間攪拌した。反応が完結された
ら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を分取用ＴＬＣ（クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の標題化合物２３０ｍｇ
（収率：６９％）を得た。 【化１３８】 段階４）６−｛（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノニルスルフィニ
ル｝−ヘキサン酸の合成 【化１３９】 メタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（３ＲＳ，
４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チル］チオクロマン−４−イル｝−ノニルチオ−６−ヘキサン酸（１６５ｍｇ、
０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍｌ）溶解したオキソン（一過硫酸塩化合物
；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（１８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を徐々に加えて同一温
度で１０分間攪拌した。水を加えた後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を減圧下で濃縮し、分取用ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製し、白色固体の標題化合物９４ｍｇ（収率：５５％）を得た。 【化１４０】【実施例９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノ
ニル｝チオクロマンの合成 段階１）２−（２−メトキシエトキシ）エチルｐ−トルエンスルホネートの合
成 【化１４１】 ピリジン（７０ｍｌ）中のジエチレングリコールモノメチルエーテル（１２ｇ、
１００ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２．８ｇ、１２
０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で２時間攪拌した。水を加えた後、混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。 抽出された有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌ、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、黄色
オイルの標題化合物２７ｇ（収率：定量的）を得た。得られた化合物を次の反応
に精製せず使用した。 【化１４２】 段階２）２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオアセテートの合成 【化１４３】 実施例８の段階１）と同じ方法に従って２−（２−メトキシエトキシ）エチルｐ
−トルエンスルホネートより標題化合物を製造した。 【化１４４】 段階３）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオ
クロマン−４−オンの合成 【化１４５】 ７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−
オン（２．２７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（７５ｍｌ）に４８％ＨＢｒ
水溶液（７５ｍｌ）を加えて還流下で１日間加熱した。反応混合物をジエチルエ
ーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。その後、残留物をシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３お
よび１：１）し、標題化合物１．９２ｇ（収率：９２％）を得た。 【化１４６】 段階４）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチルチオクロマン−４−オンの合成 【化１４７】 ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−
４−オン（１．９２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水アセトン溶液（２００ｍｌ）に
炭酸カリウム（８．３４ｇ、６０．４２ｍｍｏｌ）およびメトキシメチルクロリ
ド（３．０４ｍｌ、４０．２８ｍｍｏｌ）を加えて混合物を８時間加熱した。水
を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝７：３および１：１）し、標題化合物２．５０ｇ（収率：９９％）を得た
。 【化１４８】 段階５）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルチオクロマンの合成 【化１４９】 実施例６の段階１）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ−３−（４−メト
キシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンより標題化合物を
製造した。 【化１５０】 段階６）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマンの合成 【化１５１】 実施例６の段階２）と同じ方法に従って４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４
−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造
した。 【化１５２】 段階７）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−
メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化１５３】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキ
シメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン
（１．４３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した後、そこにエタノールで洗浄した炭素上の２
０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。反応溶液を水素気体（常圧）下
で一晩攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、濾過した後、濃縮した。濃縮
物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶
解した後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（５５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。反応混合物にメトキシメチルクロリド（０．２２ｍｌ、３ｍ
ｍｏｌ）を同一温度で滴加し、２時間攪拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで
抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、白色固体
の標題化合物８５５ｍｇ（収率：７５％）を得た。 【化１５４】 段階８）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化１５５】 実施例６の段階５）と同じ方法に従って４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メ
トキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロ
マンより標題化合物を製造した。 【化１５６】 段階９）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チ
オクロマンの合成 【化１５７】 実施例６の段階７）と同じ方法に従って４−（９−メタンスルホニルオキシノニ
ル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メ
チルチオクロマンおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオールアセテー
トより標題化合物を製造した。 【化１５８】 段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ］
ノニル｝チオクロマンの合成 【化１５９】 イソプロパノール（５．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）中の
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−
４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン
（６８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に５Ｎ−ＨＣｌ（１．４７ｍｌ）を室
温で加え、２日間攪拌した。水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。その
後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、白色固体の標題化合物４
３ｍｇ（収率：７４％）を得た。 【化１６０】 段階１１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフ
ィニル］ノニル｝チオクロマンの合成 【化１６１】実施例８の段階４）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキ
シエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンより標題化合物を製造した。 【化１６２】 【実施例１０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフィニル］
ノニル｝チオクロマンの合成 段階１）２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］エチルク
ロリドの合成 【化１６３】 アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のエチレングリコールモノ−２−クロロエチル
エーテル（６．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（６．７７ｇ、９９
．５４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．２５ｇ、７
４．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同一温度で一晩攪拌した。反
応が終結されたら反応混合物を濾過紙上で濾過し、減圧下で濃縮した。その後、
濃縮物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）し、無色オイルの標題化合物１１．０ｇ（収率：９２％）を得た
。 【化１６４】 段階２）２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］エチルチ
オアセテートの合成 【化１６５】 実施例８の段階１）と同じ方法に従って２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エトキシ］エチルクロリドより標題化合物を製造した。 【化１６６】 段階３）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２−ｔ−ブチルメチルシリルオキシエトキシ）エ
チルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成 【化１６７】 実施例６の段階７）と同じ方法に従って４−（９−メタンスルホニルオキシノニ
ル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メ
チルチオクロマンおよび２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキ
シ］エチルチオアセテートより標題化合物を製造した。 【化１６８】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルチオ］
ノニル｝チオクロマンの合成 【化１６９】 実施例９の段階１０）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ−３−（４−メ
トキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンより標題化合
物を製造した。 【化１７０】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフ
ィニル］ノニル｝チオクロマンの合成 【化１７１】 実施例８の段階４）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンより標題化合物を製造した。 【化１７２】 【実施例１１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メ
チル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニ
ルノニル］チオクロマンの合成 段階１）７−メトキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチルチオクロマ
ン−４−オンの合成 【化１７３】 エチル２−メチルフェニルアセテートを用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７／
００２６５）に記載と同じ方法に従って標題化合物を製造した。 【化１７４】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）
−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ス
ルフィニル］チオクロマンの合成 【化１７５】 ７−メトキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチルクロマン−４−オンを
用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７／００２６５）に記載と同じ方法に従って
標題化合物を製造した。 【化１７６】【実施例１２】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジ
ル）クロマンの合成 段階１）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノ
ンの合成 【化１７７】 リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．０ｍｏｌ／リットル、３５．２
ｍｌ、７０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に氷冷下で４
−ピコリン（３．２８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ
）溶液を滴加して３０分間攪拌した。その後、メチル４−メトキシサリシレート
（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴加して
３時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて中和
し、酢酸エチルで抽出した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、２−
ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン３．５１ｇ（
収率：６６％）を得た。 【化１７８】 段階２）７−メトキシ−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オンの合成 【化１７９】 ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン（３．５
１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷下で無
水アセテート（２．７２ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチル−ジアミノメタン（１．９６ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１０ｍｌ）溶液を滴加して３０分間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出して飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、
得られた残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．０ｍｍｏｌ／リットル、０．１４４
ｍｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）
し、７−メトキシ−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オン２．０２ｇ（収率
：５５％）を得た。 【化１８０】 段階３）７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オ
ンの合成 【化１８１】 ＬＤＡ（２．０ｍｏｌ／リットル、０．８６３ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に−７８℃で７−メトキシ−３−（４−ピリ
ジル）クロマン−４−オン（２２０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）溶液を滴加して３０分間攪拌した。反応液にヨードメタン（０
．５３７ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃まで昇温して３時間攪拌し
た。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて中和した後、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶液を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、７−メトキシ−３−メチル−３
−（４−ピリジル）クロマン−４−オン１３１ｍｇ（収率：５６％）を得た。 【化１８２】 段階４）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマンの
合成 【化１８３】 別に合成したアセチレン（５２５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．５９ｍｏｌ／リットル、１．
０２ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えて−５０℃にした後、３０分間攪拌した。
反応溶液に７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オ
ン（２９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加
え、−１０℃にした後、４時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶液を除去し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
）し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−
ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン５０９
ｍｇ（収率：８７％）を得た。 【化１８４】 段階５）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（
４−ピリジル）クロマンの合成 【化１８５】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン（４７１ｍｇ
、０．８７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）溶液に氷冷下でＺ
ｎＩ２（５５８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３８４ｍｇ、
６．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ク
ロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）し、４−［９−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシ−３−メチル−
３−（４−ピリジル）クロマンを含む混合物を得て、これを酢酸エチル（５ｍｌ
）に溶解してＰｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｇ）を加え、水素気流下室温で一晩攪拌
した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＨ（５ｍｌ
）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｌ）を加え、さらに水素雰囲気下６０℃
で３日間加熱攪拌した。反応終了後、濾過して濾液を減圧下で濃縮した後、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）し、４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−
３−（４−ピリジル）クロマン１０８ｍｇ（収率：３１％）を得た。 【化１８６】 段階６）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メ
チル−３−（４−ピリジル）クロマンの合成 【化１８７】 ４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジ
ル）クロマン（１０８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２ｍｌ
）溶液に氷冷下でトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）お
よびメタンスルホニルクロリド（０．０３２ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え
て３０分間攪拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてメチレンクロ
リドで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、４−（９−メタンスルホニル
オキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン４
９．２ｍｇ（収率：３８％）を得た。 【化１８８】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル
）クロマンの合成 【化１８９】 別に合成した４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（４
７．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に窒素
気流下でＮａＯＭｅ（０．９９２ｍｏｌ／リットル、０．１８３ｍｌ、０．１８
２ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌した。反応溶液に４−（９−メタンスルホニ
ルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン
（４８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を
加え、一晩攪拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ
−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ
）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン１５．５ｍｇ（収率：２７％）を得
た。 【化１９０】 段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジ
ル）クロマンの合成 【化１９１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン
（１５．２ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１ｍｌ）溶液に
−７８℃でＢＢｒ３（１．０ｍｏｌ／リットル、０．０８０ｍｌ）を加え、徐々
に昇温した後、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマ
ン６．３ｍｇ（収率：４３％）を得た。 【化１９２】 段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４
−ピリジル）クロマンの合成 【化１９３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマ
ン（６．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶
液に氷冷下でオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（３．４ｍｇ、
０．００５５ｍｍｏｌ）溶液を水（０．５ｍｌ）に加えて５時間攪拌した。反応
終了後、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロ
キシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
スルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン５．１ｍｇ（収率：８
１％）を得た。 【化１９４】【実施例１３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシフェニル）−３−メ
チル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルア
ミノ）ノニル］チオクロマンの合成 段階１）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリドの
合成 【化１９５】 １，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペン
タン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液にＬｉＢｒ（５
２３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。反応溶液を濾過し
た後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を水（１０ｍｌ）に溶解してＮａ
２ＳＯ３（７５９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反
応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物にＥｔＯＨを加え、熱時濾過
して濾液を減圧下で濃縮した。残留物をベンゼン（５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（
０．５ｍｌ）およびチオニルクロリド（０．３８３ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を
加えて一晩加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
メチレンクロリドで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）し、４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド２６７ｍｇ（収率：３
４％）を得た。 【化１９６】 段階２）７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［
９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル
］チオクロマンの合成 【化１９７】 別に合成したメシレート（１５２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ
）溶液に窒素気流下でＮａＮ３（２５．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えて
室温で一晩攪拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えて酢酸エチルで抽出した後
、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
で溶媒を除去し、得られた残留物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に溶解し、Ｐｄ−Ｃ
（４０ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過した後
、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をメチレンクロリド（２ｍｌ）に溶解
した後、氷冷下で４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロ
リド（１５５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ
）を加えて１０分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてメチレンクロリドで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）し、７−メ
トキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマン１
２６ｍｇ（収率：６５％）を得た。 【化１９８】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
スルホニルアミノ）ノニル］チオクロマンの合成 【化１９９】 ７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロ
マン（１２４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１ｍｌ）溶液に
−７８℃でＢＢｒ３（１．０ｍｏｌ／リットル、１．１２ｍｌ）を加え、３時間
にわたって徐々に昇温した。反応終了後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてメチレンクロリドで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、（３Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシメチル）−３−メチル−
４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）
ノニル］チオクロマン８５．０ｍｇ（収率：７２％）およびトランス体１２．０
ｍｇ（収率：１０％）を得た。 【化２００】 【実施例１４】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−
メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル）ノニル］チオクロマンの合成 段階１）３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロ
マン−４−オンの合成 【化２０１】 エチル４−フルオロフェニルアセテートを用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７
／００２６５）に記載と同じ方法に従って３−（４−フルオロフェニル）−７−
メトキシ−３−メチルクロマン−４−オンを製造した。 【化２０２】 段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチルチ
オクロマンの合成 【化２０３】 別に製造したアルキン化合物（３．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ
フラン（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、−２０℃まで冷却した。この溶
液にｎ−ブチルリチウム（１．６６ｍｏｌ／リットル ヘキサン溶液、８．４ｍ
ｌ、１４ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌した。その後、
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した３−（４−フルオロフェニル）−７
−メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−オン（１．５０ｇ、５ｍｍｏｌ）を
滴加し、−１０℃〜０℃で３時間攪拌した。反応終了後、氷水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗
生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−１−ノニニル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７
−メトキシ−３−メチルチオクロマン１．７８ｇ（収率：６４％）を得た。 【化２０４】 段階３）４−（９−ヒドロキシノニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７
−メトキシ−３−メチルチオクロマンの合成 【化２０５】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−３−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン
（０．５５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶
解した溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（０．３５ｇ）および水素化シアノボロンナト
リウム（０．３０ｇ）を加えて０℃で４時間攪拌した。反応終了後、水を加え、
クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で
濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、４−［９−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−３−（４−フルオロフェニル）
−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン３７４ｍｇ（収率：７０％）を得た。
得られた生成物（３７４ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、反応溶媒で洗浄した２０％水酸化パラジ
ウム炭素（０．１６ｇ）を加えて水素気流下、室温で２０時間攪拌した。反応溶
液をセライト濾過してパラジウム炭素を除去した後、減圧下で濃縮し、粗生成物
を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−（９−ヒドロキシノニル）−３
−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，
４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）＝約６／１）２２０ｍｇ（収率：７４％）を得た。 【化２０６】 段階４）３−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メタンスルホニルオキシ
ノニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマンの合成 【化２０７】 ４−（９−ヒドロキシノニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ
−３−メチルチオクロマン（０．４１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．４４ｇ）およびトリエ
チルアミン（０．４１ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注
いでクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−
７−メトキシ−３−メチルチオクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）４８０ｍ
ｇ（収率：９９％）を得た。 【化２０８】 段階５）３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−４−［
９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマ
ンの合成 【化２０９】 別に製造したチオアセテート（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、そこにナトリウムメトキシド（５．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ
、ＭｅＯＨ中１ｍｏｌ／リットル）を加えて室温で１時間攪拌した。その後、テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した３−（４−フルオロフェニル）−４−
（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマ
ン（０．４８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴加して室温で１８時間攪拌した。反応
終了後、５０％アセテート水溶液で中和し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝３０：１）によって精製し、３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキ
シ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチ
オ）ノニル］−メチルチオクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）
の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）６７８ｍｇ（
収率：定量的）を得た。 【化２１０】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキ
シ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチ
オ）ノニル］チオクロマンの合成 【化２１１】 ３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマン（６７８
ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した溶液をア
ルゴン気流下で−７８℃まで冷却した。この溶液に三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ
／リットル、ジクロロメタン溶液３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を滴加し、１２時間
にわたって反応温度を室温まで上昇した。反応終了後、氷水に注いでクロロホル
ムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗
生成物を得た。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１、Ｌｏｂａｒカラム使用）によってシス体を分離精製し、（
３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチ
ル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］
チオクロマン１０７ｍｇ（収率：１９％）を得た。 【化２１２】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキ
シ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 【化２１３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メ
チル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル
］チオクロマン（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍ
ｌ）に溶解した溶液にオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（６０
ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で５分間攪拌した。そこに水（０．５ｍ
ｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を水に注いで酢酸エチルで抽出
した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フル
オロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン７３ｍｇ（収
率：６６％）を得た。 【化２１４】【実施例１５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−
メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
ル）ノニル］チオクロマンの合成 段階１）３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロ
マン−４−オンの合成 【化２１５】 エチル３−フルオロフェニルアセテートを用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７
／００２６５）に記載と同じ方法に従って３−（３−フルオロフェニル）−７−
メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−オンを製造した。 【化２１６】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキ
シ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 【化２１７】 ３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−
オンを用いて実施例１４の段階２）ないし段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ
，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４
−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル
］チオクロマンを製造した。 【化２１８】 【実施例１６】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマンの合成 段階１）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテートの合成 【化２１９】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール（２３．２ｇ、１３０ｍｍｏ
ｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した溶液に０℃でトリエチルア
ミン（２７ｇ、２６７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３０ｇ、２
６２ｍｍｏｌ）を滴加して１２時間にわたって反応温度を室温まで上昇した。反
応終了後、氷水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物（３３．９ｇ）を得た。得られた粗生
成物をアセトン（５００ｍｌ）に溶解し、チオカリウムアセテート（１８ｇ、１
５８ｍｍｏｌ）を室温で加えて１２時間攪拌した。沈澱物を濾過して濾液を減圧
下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート１５．８ｇ（収率：５１％）
を得た。 【化２２０】 段階２）５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルチオ）ペンタンの合成 【化２２１】 ＬＡＨ（０．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し
た溶液に０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したメチル５，５−ジメ
トキシバレレート（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴加して２時間攪拌した。反応
終了後、氷水（５０ｍｌ）に注いでエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によっ
て精製し、５，５−ジメトキシペンタノール１．０２ｇ（収率：３４％）を得た
。そこにジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（３
．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を
加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物（２．
３６ｇ）を得た。一方、段階１）で製造した４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルチオアセテート（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ
）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２３ｍｇ、２３ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／
リットル）を加えて室温で１時間攪拌した溶液に上記粗生成物（０．９０ｇ）を
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を滴加して室温で５時間攪拌し
た。反応終了後、水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）によって
精製し、５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルチオ）ペンタン４６０ｍｇを得た。 【化２２２】 段階３）５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルスルフィニル）ペンタンの合成 【化２２３】 ５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ
）ペンタン（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し
た溶液に水（８ｍｌ）に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（４２０ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応終了
後、反応溶液を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精
製し、５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル）ペンタン３６５ｍｇ（収率：７６％）を得た。 【化２２４】 段階４）５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）
ペンタナールの合成 【化２２５】 ５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスル
フィニル）ペンタン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍｌ）
に溶解し、５０％ＴＦＡ水溶液（２ｍｌ）を室温で加えて２時間攪拌した。反応
終了後、反応溶液を水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：
１→酢酸エチル）によって精製し、５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル）パンタナール２８ｍｇ（収率：９３％）を得た。 【化２２６】 段階５）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピル］−
４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルクロマンの合成 【化２２７】 別に製造したアルキン化合物（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下で−２０℃まで冷却した。この溶
液にｎ−ブチルリチウム（１．６６ｍｏｌ／リットル ヘキサン溶液、４．８ｍ
ｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌した後、クロ
マノン誘導体（７）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
２０ｍｌ）溶液を滴加し、−１０℃〜０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷水
に注いでエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４−［３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキ
シメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン１．
２６ｇ（収率：８５％）を得た。 【化２２８】 段階６）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］
−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル
クロマンの合成 【化２２９】 ４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−４−ヒド
ロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−
メチルクロマン（１．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８
０ｍｌ）に溶解した溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１．１ｇ）および水素化シアノ
ボロンナトリウム（１．１ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水
に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−［３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−７−メトキシメト
キシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ
，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４
ＳＲ）＝約６／１）０．７２ｇ（収率：５９％）を得た。 【化２３０】 段階７）４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４
−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化２３１】４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（
５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．２３ｇ）を加えて水素
気流下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で濃
縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって粗精製し、４−［３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−７−メトキシメトキシ−３−（４
−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（０．４４ｇ、収率：８２
％）を得た。得られた粗精製物（０．４４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）（０．４０ｇ）を加え
て室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生
成物を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４
−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）０．２８
ｇ（収率：８２％）を得た。 【化２３２】 段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アジドプロピル）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化２３３】 ４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．３２ｇ
）およびトリエチルアミン（０．３０ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応
終了後、水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し
、４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−
（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）
と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約
６／１）３５０ｍｇ（収率：定量的）を得た。次に生成物（０．５９ｇ、１．２
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にアジド化ナトリウム（０．１４ｇ）を加
えて６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水に注いでエーテルで抽出した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得
られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１２回、５
／１２回）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アジドプロピル）−７−
メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマ
ン２２０ｍｇ（収率：４２％）を得た。 【化２３４】 段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アミノプロピル）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化２３５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アジドプロピル）−７−メトキシメトキシ−３
−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１７０ｍｇ、４．
０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に
溶解した溶液に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で
１２時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物
を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）によって精製し、（３ＲＳ
，４ＲＳ）−４−（３−アミノプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−
メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン１１６ｍｇ（収率：７３％）
を得た。 【化２３６】 段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン
の合成 【化２３７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アミノプロピル）−７−メトキシメトキシ−３
−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（８０ｍｇ、０．２
０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフ
ィニル）パンタナール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）
に溶解した溶液に水素化シアノボロンナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ
）のメタノール溶液（５ｍｌ）を加えて０℃で２時間攪拌した。反応溶液を水に
注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロ
ホルム／メタノール／アンモニア水（７／１／０．１）を移動層とする分取用Ｔ
ＬＣによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−
メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝
クロマン３８ｍｇ（収率：２８％）を得た。 【化２３８】 段階１１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマンの合成 【化２３９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン（３８ｍｇ、
０．０５６ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（３ｍｌ）に溶解して室温で２日間攪
拌した。反応溶液をアンモニア水で塩基化した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を
得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルを用いてクロロホルム／メタノール
（５／１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［
Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチ
ルアミノ］プロピル｝クロマン２７ｍｇ（収率：８２％）を得た。 【化２４０】【実施例１７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチル）アミノノニル］クロマンの合成 段階１）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−
４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルクロマンの合成 【化２４１】 別に製造したアルキン化合物（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、−２０℃まで冷却した。この溶
液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６６ｍｏｌ／リットル、４．２ｍｌ、
７．０ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌した後、無水テト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したクロマノン誘導体（０．７５ｇ、２．１
ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃〜０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷水に注
いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−［９−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキ
シメトキシ−３−（４−メトキシメトキシ）−３−メチルクロマン１．１６ｇ（
収率：９０％）を得た。 【化２４２】 段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの
合成 【化２４３】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロ
キシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メ
チルクロマン（１．１６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０
ｍｌ）に溶解した溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（０．７ｇ）および水素化シアノボ
ロンナトリウム（０．６ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、水に
注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−［９−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４
ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ
）＝約６／１）５９０ｍｇ（収率：５２％）を得た。次にこれをメタノール（５
０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭
素（０．２３％）を加えて水素気流下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセ
ライト濾過した後、減圧下で濃縮し、４−（９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−ノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルクロマン（粗精製物、６４０ｍｇ、定量的、（（３ＲＳ，４ＲＳ
）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝
約６／１）を得た。 【化２４４】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルク
ロマンの合成 【化２４５】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ノニル］−７−メトキシメト
キシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（０．６２
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ＰＰＴＳ（０．７０
ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物を水
に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４−（
９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の
混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）３７０ｍｇ（収
率：７７％）を得た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、メタンスル
ホニルクロリド（０．４０ｇ）およびトリエチルアミン（０．３８ｇ）を加えて
室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られ
た粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５／１６回）を移動層とする分取用Ｔ
ＬＣで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル
）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチ
ルクロマン２４１ｍｇ（収率：５６％）を得た。 【化２４６】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（メチルアミノ）−ノニル］クロマ
ンの合成 【化２４７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキ
シメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２
４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に４０％モノメチルアミン／メタノール溶液（４
０ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留
物を１０％炭酸カリウム水溶液に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９
−（メチルアミノ）−ノニル］クロマン１９１ｍｇ（収率：９０％）を得た。 【化２４８】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマンの合成 【化２４９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−メチル−４−［９−（メチルアミノ）−ノニル］クロマン（７３ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、別に製造した４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンタン（１８０ｍｇ、０．５
４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトルエンに
溶解し、１２０℃で４日間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、水を加え
てクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロホルム
／メタノール（２０／１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、（３Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）
−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチル）−アミノノニル］クロマン８０ｍｇ（収率：８８％）を得た。 【化２５０】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチル）−アミノノニル］クロマンの合成 【化２５１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマン（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）に５％塩酸／メタノール（２０ｍｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応
終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリ
カゲル用いてクロロホルム／メタノール（１０／１）を移動層とする分取用ＴＬ
Ｃによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマン６６ｍｇ（収率：９０％
）を得た。 【化２５２】 【実施例１８】 Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチルクロマン−４−イル］ノニルアミンＮ−オキシドの合成 【化２５３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチル）−アミノノニル］クロマン（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のクロロホ
ルム溶液に０℃でｍＣＰＢＡ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７０％）を加えて
３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にアンモニア水を加えて塩基性化し、減
圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロ
ホルム／メタノール（１０／１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［（
３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チルクロマン−４−イル］ノニルアミンＮ−オキシド５３ｍｇ（収率：７８％）
を得た。 【化２５４】 【実施例１９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛３−｛−４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロス
ルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマンの合成 段階１）４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシフェノールの
合成 【化２５５】 ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−エタノール（１）（５００ｍｇ、３．２ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、イミダゾール（
２２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４８９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ
）を加えて１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシフ
ェノール（２）を無色油状物質として７７８ｍｇ（収率：８９％）を得た。 【化２５６】 段階２）３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノ
キシ］−１−プロピンの合成 【化２５７】 段階１）で得られた４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシフェ
ノール（２）（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、
炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とプロパルギルブロマイド（１６
３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて２０時間加熱還流した。反応溶液を冷却した
後、沈澱を濾過分離した。濾液をエーテルで希釈して１０％水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、エーテル層を希塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）フェノキシ］−１−プロピン（３）を黄色油状物質として２３７ｍｇ（収率
：７８％）を得た。 【化２５８】 段階３）４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）
フェノキシ］−１−プロピニル｝−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３
−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマンの合成 【化２５９】段階２）で得られたアルキン化合物（３）（１．６１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を無
水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブ
チルリチウム（１．５９ｍｏ１／リットル、２．９７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を
滴加し、−１０℃まで昇温して１時間攪拌した。反応溶液に別に合成して無水テ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したケトン化合物（４）（６５５ｍｇ、１
．８ｍｍｏｌ）を滴加し、３時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエトキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−４−ヒドロキシ−７−メトキシ
メトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマ
ン（５）を褐色油状物質として９３８ｍｇ（収率：７９％）を得た。 【化２６０】 段階４）４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）
フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキ
シメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマンの合成 【化２６１】段階３）で得られた４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−４−ヒドロキシ−７−メトキシメト
キシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（
５）（９１６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１３．５ｍｌ
）に溶解し、ヨウ化亜鉛（６４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロン
ナトリウム（６３４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１日間攪拌した後、４
０℃で３時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノ
キシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメト
キシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（６）を黄色油状物質として４０８
ｍｇ（収率：４６％）を得た。 【化２６２】 段階５）４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］プロピル
｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−
メチルチオクロマンの合成 【化２６３】 段階４）で得られた４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−
（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（６）（４０８ｍｇ
）をエタノール（６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し
、エタノールで洗浄した２０％水酸化パラジウム／炭素（１３０ｍｇ）を加えて
水素気流下で１７時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過して濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ
エトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メト
キシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（７）を黄色油状物質とし
て２４１ｍｇ（収率：７１％）を得た。 【化２６４】 段階６）４−｛３−［４−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）フェノキ
シ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェ
ニル］−３−メチルチオクロマンの合成 【化２６５】段階５）で得られた４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］
プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル
］−３−メチルチオクロマン（７）（４５．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（０．４ｍｌ）に溶解して０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２
３μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６μｌ、０．
２１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛３−［４−（２−メ
タンスルホニルオキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキ
シ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（８
）を無色油状物質として４９．２ｍｇ（収率：９５％）を得た。 【化２６６】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−メトキシメトキ
シ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−｛３−｛４
−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェ
ノキシ｝プロピル｝チオクロマンの合成 【化２６７】別に製造したペンタフルオロペンチル−チオアセテート（５０４ｍｇ、２．１ｍ
ｍｏｌ）を無水メタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｎナトリウムメトキシド（２
ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。段階６）で得られた４−｛３−［４−（２−メ
タンスルホニルオキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキ
シ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（８
）（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶
解したのを滴加し、２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、（３
ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェ
ニル］−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（９）
を黄色油状物質として１６７ｍｇ（収率：５４％）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−
７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチ
ル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
チオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（１０）を黄色油状物質
として４２ｍｇ（収率：１３％）得た。 【化２６８】 段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマンの合成 【化２６９】 段階７）で得られた（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−［４−（
メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピ
ル｝チオクロマン（９）（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（
１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．１ｍｌ）に溶解し、室温で４日間攪拌した
。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルおよびクロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロ
ピル｝チオクロマン（１１）を黄色油状物質として１１０ｍｇ（収率：８７％）
得た。 【化２７０】 段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマンの
合成 【化２７１】 段階８）で得られた（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン
（１１）（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に
溶解し、０℃まで冷却し、オキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（
６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水（３滴）を加えて１時間攪拌した。水（２
滴）をさらに加えて１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル
｝チオクロマン（１２）を無色泡状物質として６４．５ｍｇ（収率：５７％）得
た。 【化２７２】 【実施例２０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 段階１）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキサ−１−ノニン
の合成 【化２７３】 別に合成したアルコール化合物（２．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（５９７ｍｇ、
オイル中６０％、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、プロパル
ギルブロマイド（４．０４ｇ、トルエン中８０％、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、
５０℃まで昇温して６時間攪拌した。反応終了後、氷水を加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し
た後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精
製し、標題化合物３．２３ｇ（収率：９３％）を得た。 【化２７４】 段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキサ−１−
ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−メチルチオクロマンの合成 【化２７５】 別に製造したアルキン化合物（１．０２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水素気流下で−７０℃まで冷却した。この溶
液にｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍ、２．４ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴加
し、−４０℃まで昇温した後、１０分間攪拌した。その後、無水テトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）に溶解したクロマノン誘導体（６３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ
）を滴加して４時間にわたって室温まで昇温した。反応終了後、氷冷水を加えて
酢酸エチルで抽出した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得
た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物１．１ｇ（収率：９６％）を得た。 【化２７６】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［９−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−４−オキサ−１−ノニニル］−７−メトキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化２７７】 アルコール化合物（１．０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（
３０ｍｌ）に溶解し、室温で水素化シアノボロンナトリウム（８８０ｍｇ、１４
ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を順に加えた。その
状態で、室温で３０分間攪拌し、反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した
後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製
し、標題化合物５７５ｍｇ［収率：５９％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４
ＳＲ）＝４：１］を得た。 【化２７８】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［９−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−４−オキサノニル］−７−メトキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化２７９】 上記アルキン化合物（５７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ
）に溶解し、酸化白金（２７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、水素雰囲
気下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルを通じて濾
過し、標題化合物５５０ｍｇ［収率：９５％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，
４ＳＲ）＝４：１］を粗生成物として得た。 【化２８０】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（９−ヒドロキ
シ−４−オキサノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
メチルチオクロマンの合成 【化２８１】ＴＢＳによって保護された化合物（５５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オライド（ＴＢＡＦ、２．０ｍｌ、０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた
。室温で１時間攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。反応終了後、水を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生
成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し、標題化合物３８０ｍｇ［収率：８７％；（３ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１］を得た。 【化２８２】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（９−メタンス
ルホニルオキシ−４−オキサノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化２８３】 アルコール化合物（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およ
びメタンスルホニルクロリド（１００μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を順に加えた。
その状態の温度で１０分間攪拌した後に反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
で精製し、標題化合物４２０ｍｇ［収率：９４％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）＝４：１］を得た。 【化２８４】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−メトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化２８５】 別に製造したチオアセテート（３２８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（
５ｍｌ）に溶解し、室温でナトリウムメトキシド（１．３ｍｌ、１．０Ｍメタノ
ール溶液、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌し、メシレート（３４０
ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。室温
で２日間攪拌し、反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を
減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物
４０５ｍｇ［定量的；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１］を得
た。 【化２８６】 段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化２８７】 チオエーテル（２５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（８．２
ｍｌ、１．０Ｍトルエン溶液、８．１６ｍｍｏｌ）に加えて１０時間加熱還流し
た。反応終了後、水を加えて希塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒
を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物を高圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物１
７５ｍｇ（収率：７２％）を得た。 【化２８８】 段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 【化２８９】 チオエーテル（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ
）に溶解し、０℃でオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製、８５ｍｇ
、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。同一温度で水（５０μｌ）を加えて、２時間攪
拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生
成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物９９ｍｇ（収率：５９
％）を得た。 【化２９０】【実施例２１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノス
ルホニル）ノニル］クロマンの合成 段階１）４−（９−アセチルチオノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４
−メトキシメトキシ）−３−メチルクロマンの合成 【化２９１】 別に製造したアルコール化合物（１１５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をメチレン
クロリド（１ｍｌ）に溶解し、氷冷却した後、トリエチルアミン（０．０３６ｍ
ｌ、０．２６ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．０２０ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴
加し、２０分間攪拌した。反応終了後、氷冷却して飽和食塩水を加え、メチレン
クロリドで抽出して飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４−（９−メタ
ンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメト
キシフェニル）−３−メチルクロマン１２６ｍｇ（収率：９５％）を得た。得ら
れた４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−
（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１２６ｍｇ、０．２
２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＫＳＡｃ（２７．９ｍｇ、０．２
４４ｍｍｏｌ）を滴加し、４０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水を注いで酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４−（９−アセ
チルチオノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−３−メチルクロマン１１４ｍｇ（収率：９４％）を得た。 【化２９２】 段階２）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステルの合成 【化２９３】 １，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペン
タン（４．００ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、
ＮａＮ３（９３６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）が溶解してある水（１０ｍｌ）を加
え、６０℃で一晩攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残
留物をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６２ｇ、１２．
０ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ（８００ｍｇ）を加えた後、水素気流下で一晩攪拌した
。反応終了後、濾過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．
１２ｇ（収率：５０％）を得た。 【化２９４】 段階３）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノス
ルホニル）ノニル］クロマンの合成 【化２９５】 窒素気流下、４−（９−アセチルチオノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（
４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４０．０ｍｇ、０．０
７３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（０．５ｍ
ｌ）を滴加した後、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、冷却し、２Ｎ−ＨＣ
ｌ水溶液を注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をメチレン
クロリド（１ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶液に入れ、Ｎ−クロロスクシン
イミド（３９．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌した。反応
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてメチレンクロリドで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮し、４−（９−クロロスルホニルノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４
−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンを含む混合物を得た。４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６
１．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍｌ）に溶解し、Ｔ
ＦＡ（１ｍｌ）を滴加した後、室温で１５分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減
圧下で濃縮し、得られた残留物をメチレンクロリド（１ｍｌ）に溶解して冷却し
、トリエチルアミン（０．０５１ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）と４−（９−クロロ
スルホニルノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−メチルクロマンを含む混合物をメチレンクロリド（１ｍｌ）に溶解
した溶液を加え、１時間攪拌した。反応終了後、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、７−メトキ
シメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］ク
ロマン８．０ｍｇ（収率：１６％）を得た。 【化２９６】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
アミノスルホニル）ノニル］クロマンの合成 【化２９７】７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−
４−［９−（４，４，５，５，５−ペンンタフルオロペンチルアミノスルホニル
）ノニル］クロマン（８．０ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍ
ｌ）とイソプロパノール（０．２ｍｌ）の混合溶液に溶解し、５Ｎ−ＨＣｌ水溶
液（０．６ｍｌ）を滴加した後、室温で３日間攪拌した。反応終了後、冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）によって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（
４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマン０．７８ｍｇ（収率
：１１％）を得た。 【化２９８】 【実施例２２】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチル）デカン酸の合成 段階１）６−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサンの合
成 【化２９９】 ６−ブロモ−１−ヘキサノール（２０ｇ、１１０．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラ
ヒドロフラン（７００ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した後
、イミダゾール（１５ｇ、２２０．８４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（３３ｇ、２２０．８４ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応終
了後、氷冷水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：４０を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒
除去後、無色オイルの標題化合物３０ｇ（収率：９２．４％）を得た。 【化３００】 段階２）８−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−１−オクチンの合成 【化３０１】 ６−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン（２０ｇ、１１
０．４２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）およびテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した後、リ
チウムアセチリドエチレンジアミン複合体（２８．０ｇ、３０４．７４ｍｍｏｌ
）を加えて４℃で一晩攪拌した。反応終了後、氷冷水に注いでエチルエーテルで
抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４０を溶出剤として使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に溶媒を除去し、無色オイルの
標題化合物１８ｇ（収率：７３．８％を得た。 【化３０２】 段階３）４−［８−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−１−オクチニル］−
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマンの合成 【化３０３】 ８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オクチン（１２ｇ、４９．９ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し
た後、−７８℃まで冷却した。２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１８ｍｌ、４４
．９ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃まで昇温した後、１時間攪拌し、−７８℃ま
で冷却した。７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオク
ロマン−４−オン（８６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を分け加えた後、室温まで昇
温し、１．５時間攪拌した後、水で反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。反応溶媒
を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄した。有機溶媒を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した後、ｎ−ヘキサン中の１０
％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
溶媒除去後、無色オイルの標題化合物１４ｇ（収率：９９．３％）を得た。 【化３０４】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−１−オクチニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メ
チルチオクロマンの合成 【化３０５】 ４−［８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オクチル］−４−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン
（１４ｇ、ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）に溶解し、０℃
まで冷却した後、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２４．２ｇ、７５．６９ｍｍｏｌ）およ
び水素化シアノボロンナトリウム（９．５１ｇ、１５１．３８ｍｍｏｌ）を順に
加えて室温まで徐々に昇温し、２時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧下
で除去し、残留物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した後、ｎ−ヘキサン中の１０％酢
酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒
除去後、粗生成物として淡黄色オイルの標題化合物１１ｇ（収率：７９．５％）
を得た。その後、得られた化合物（１１ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ
）に溶解し、０．２Ｎ ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）および１０％パラジウム炭
素（３ｇ）を加えた後、水素大気（常圧）下で２日間攪拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後、減圧濃縮して酢酸エチルで溶解し、水および飽和食塩水で洗
浄した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した
後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４０を溶出剤とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。溶媒除去後、無色オイルの標題化合物５．６ｇ（収
率：５０．５％）を得た。 【化３０６】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヒドロキシオクチル）−７−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化３０７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オ
クチル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロ
マン（４．５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶
解し、０℃まで冷却した。そこにテトラブチルアンモニウムフルオライド（１６
．６ｍｌ、１６．５８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。減圧蒸発によ
って溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄した。分離され
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン
中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、淡黄色オイルの標題化合物３．３ｇ（収率：９３．０％）を得た。 【化３０８】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタンスルホニルオキシオクチル）
−７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチルチオクロマンの
合成 【化３０９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヒドロキシオクチル）−７−メトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−クロマン（３．２５ｇ、７．５８ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５
９ｍｌ、１１．３７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．８８ｍｌ、１
１．３７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えてメ
チレンクロリドで抽出した後、有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。生成物をｎ
−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、淡黄色オイルの標題化合物３．７５ｇ（収率：９７．７％）を
得た。 【化３１０】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヨードオクチル）−７−メトキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化３１１】（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタンスルホニルオキシオクチル）−７−メト
キシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３．７５ｇ、
７．４０ｍｍｏｌ）をアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３．
３３ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流温度で加熱しながら攪拌した
。周辺温度まで冷却して減圧濃縮し、アセトンを除去した。残留物を酢酸エチル
に溶解して濾過した。有機層を１％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発によって除去した。生
成物をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、無色オイル状の標題化合物３．７３ｇ（収率：
９３．６％）を得た。 【化３１２】 段階８）（メチルスルホニル）オキシ（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチル）の合成 【化３１３】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール（２５ｇ、０．１３２ｍｏｌ
）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、トリエチルア
ミン（４６ｍｌ、０．３３０ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２０．
４ｍｌ、０．２６４ｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を
加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液、水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生
成物をｎ−ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、淡黄色オイル状の標題化合物３４ｇ（収率：定量的）
を得た。 【化３１４】 段階９）１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ヨードペンタンの合成 【化３１５】 （メチルスルホニル）オキシ（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）
（２０ｇ、０．７８１ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナト
リウム（３５．１ｇ、２．１５４ｍｏｌ）を加えて一晩還流攪拌した後、周辺温
度まで冷却した。濾過して減圧下で濃縮した後、エチルエーテルに溶解して濾過
した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧蒸発で除去し、無色オイル状の標題化合物２１．１ｇ（収率：９３．４％）
を得た。 【化３１６】 段階１０）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プ
ロパン−１，３−ジオエートの合成 【化３１７】水素化ナトリウム（６０％）（３．９０ｇ、９６．０７ｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１６０ｍｌ）溶液に氷冷却下でジエチルマロネート（１６．６ｍｌ、１
１０．８５ｍｏｌ）溶液を滴加し、３０分間攪拌した。その後、１，１，１，２
，２−ペンタフルオロ−５−ヨードペンタン（２１ｇ、７３．９ｍｏｌ）を滴加
して攪拌しながら一晩室温まで昇温した。反応終了後、水で反応を中止（ｑｕｅ
ｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸発で除去した。生成物をジクロロメタン
：ｎ−ヘキサン＝１：３を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、無色オイル状の標題化合物１８．３ｇ（収率：７８．４％）を得た。 【化３１８】 段階１１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）ジエチル２−｛８−［７−メトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−
２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオ
エートの合成 【化３１９】 水素化ナトリウム（６０％）（３１２ｍｇ、７．７９９ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１４ｍｌ）溶液に氷冷却下で２−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチル）プロパン−１，３−ジオエート（２．３８ｇ、７．４２８ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴加し、１時間攪拌した。そこに（
３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヨードオクチル）−７−メトキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−メチル−チオクロマン（２．０ｇ、３．７１４ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴加し、２日間攪拌しながら室温まで
昇温した。反応終了後、反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、真空蒸発で除去した。生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：１
を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイル状の
標題化合物２．６０ｇ（収率：９５．９％）を得た。 【化３２０】 段階１２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−メチルチオ−クロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成 【化３２１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヨードオクタニル）−７−メトキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２．６ｇ、３．５５７ｍｍｏ
ｌ）のエチルアルコール（４０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（７．８ｇ、１４２
．３０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を加えて一晩還流加熱した。エチルアル
コールを除去した後、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して真空蒸で除去し、
白色泡の標題化合物２．３０ｇ（収率：定量的）を得た。 【化３２２】 段階１３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−メチルチオ−クロマン−４−イル］−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸の合成 【化３２３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（２．０ｇ、３．０９３
ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液を１３０〜１４０℃で４時間
加熱し、酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した後、水（２０ｍｌ×４）および飽
和食塩水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物
を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→１：５→１：１を溶出剤とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡の標題化合物１．６０ｇ（収率：
８２．１％）を得た。 【化３２４】 段階１４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸の合成 【化３２５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチル）デカン酸（１．３ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。そこに三
臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／リットル ジクロロメタン溶液、１２．４ｍｌ、１
２．３６６ｍｍｏｌ）を１０分間滴加し、１時間攪拌した後、−５℃まで昇温し
、１時間攪拌した。反応終了後、氷冷水に注いでジクロロメタンで抽出した後、
有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５→１：３→２：３を溶出剤とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、白色泡の標題化合物１．１ｇ（
収率：８８．７％、ＨＰＬＣ＝９４％）を得た。 【化３２６】【実施例２３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成 段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成 【化３２７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（１７０ｍｇ、０．２５２ｍ
ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで
冷却した。そこに三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／リットル ジクロロメタン溶液
、０．５２ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間攪拌した後、反応終了後
、反応混合物を氷冷水に注いでジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の１５
％メタノールを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して溶
媒を除去し、白色泡の標題化合物１２０ｍｇ（収率：７３．０％）を得た。 【化３２８】【実施例２４】 メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエートの合成 段階１）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４
，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエートの合成 【化３２９】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチル）デカン酸（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の無水ジ
エチルエーテル（２ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。そこに
ジアゾメタン（ｃａ．１．０ｍｏｌ／リットル ジエチルエーテル溶液、２ｍｌ
）を滴加し、１０分間攪拌した後、酢酸で中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。酢酸およ
びジエチルエーテルを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。
粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３を溶出剤とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、白色泡の標題化合物８０ｍｇ（収
率：７８．４％）を得た。 【化３３０】【実施例２５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４
，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオールの合成 段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）ジメチル２−｛８−［７−メトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２
−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエ
ートの合成 【化３３１】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（１５０ｍｇ、０．２２
２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム粉末（３２
０ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１４ｍｌ、２．２２０
ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、
水（２０ｍｌ×４）および飽和食塩水（２０ｍｌ×２）で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５を溶出剤
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡の標題化合物１４
５ｍｇ（収率：９３．０％）を得た。 【化３３２】 段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオールの合
成 【化３３３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）ジメチル２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４
，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエート（１３
５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にリチウム
アルミニウムヒドリド粉末（１４．６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えて室温
で１時間攪拌した後、酢酸エチルを加えて中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。テトラヒ
ドロフランを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成
物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した後、溶媒を除去し、白色泡の標題化合物１００ｍｇ（収
率：８０．６％）を得た。 【化３３４】 段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオール
の合成 【化３３５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ、
０．１５５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下
で０℃まで冷却し、そこに三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／リットル ジクロロメ
タン溶液、０．９３ｍｌ、０．９２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を４℃まで
昇温した後、一晩攪拌した。反応終了後、氷冷水を注いでジクロロメタンで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粗生成物を
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１を溶出剤とするシリカゲル分取用ＴＬＣで精
製した後、溶媒を除去し、白色泡の標題化合物７５ｍｇ（収率：７８．１％）を
得た。 【化３３６】【実施例２６】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル−１−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマンの合
成 段階１）１−シアノ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）
−２−メチルイソチオウレアの合成 【化３３７】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミン（０．１１８Ｍ、３０ｍ
ｌ、３．５５ｍｍｏｌｅ）およびジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート
（７００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を１８時間
加熱還流した。減圧下で濃縮した後、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化
し、１−シアノ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−
メチルイソチオウレア（６７７ｍｇ、６９％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５（ｍ，２Ｈ），２．５
（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ） 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル）−１−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオク
ロマンの合成 【化３３８】硝酸銀（Ｓｉｌｖｅｒ ｎｉｔｒａｔｅ；１５５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を
１−シアノ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−メチ
ルイソチオウレア（２７７ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌｅ）および（３ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−７−メトキシメトキシ−３−メチル−３−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−４−（９−アミノノニル）チオクロマン（４５９ｍｇ、０．９１５ｍｍｏ
ｌｅ）のトリエチルアミン／ＤＭＦ（１／１）（１０ｍｌ）溶液に加えて室温で
４０分間攪拌した後、セライト濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水で
希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残
留物を６Ｎ塩酸（２ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）に溶解し、９０℃で２時
間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）し、白色固体の標題化合物（９
４ｍｇ）を得た。 【化３３９】 【実施例２７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−（９−（（１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ル）アミノ）−２−ニトロエテニル）アミノ）ノニル）チオクロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）４−（アジドノニル）−７−メトキシメトキシオ
キシ−３−［４−（メトキシメチルオキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマ
ンの合成 【化３４０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキ
シメチルオキシ−３−［４−（メトキシメチルオキシ）フェニル］−３−メチル
チオクロマン（９８２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアジド（４４１ｍｇ、６．７６ｍｍｏ
ｌ）および１８−クラウン−６（４５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。窒
素気流下、６５℃で１９時間攪拌し、室温まで冷却した後、濾過した。濾液を真
空下で蒸発し、残留物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出された有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）し、淡黄色オイルの標題化合物８
７３ｍｇ（収率：９８％）を得た。 【化３４１】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アジドノニル）−７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化３４２】（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アジドノニル）−７−メトキシメチルオキシ−
３−［４−（メトキシメチルオキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（５
９５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（
０．２ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、６５℃で３時間攪拌した。反応終了後、混
合物を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製し、無色オイルの標題化合物４８０ｍｇ（収率：９７％）を得
た。 【化３４３】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アミノノニル）−７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化３４４】 メタノール（７０ｍｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１３７ｍｇ）を（３ＲＳ，４ＲＳ）
４−（アジドノニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチルチオクロマン（４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に加えて水素気流（常
圧）下で２時間攪拌した。反応終了後、セライトパッドを通じて濾過して濾液を
真空蒸発し、淡黄色オイルの標題化合物３８０ｍｇ（収率：９８％）を得た。 【化３４５】 段階４）（４，４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンジルアミ
ンの合成 【化３４６】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシトルエンスルホネート（１
ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ベンジルアミン（６
４６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え
た。窒素気流下で１０時間還流し、反応が終了されたら室温まで冷却した。反応
液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、淡黄色液体の標題化合物５９０ｍｇ（収
率：７４％）を得た。 【化３４７】 段階５）（１−メチルチオ−２−ニトロビニル）（４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペンチル）アミンの合成 【化３４８】エタノール（４０ｍｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を（４
，４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンジルアミン（２．０４ｇ
、７．６４ｍｍｏｌ）に加えて水素気流（常圧）下、室温で１０時間攪拌した。
セライトパッドを通じて濾過した後、濾液（１５．５５ｇ、計算値２．８２ｍｍ
ｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）および１，１−ビスメチルチオ−２−ニトロ
エチレン（１１２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に加えた。窒素気流下、室温で１０
分間攪拌した後、１６時間還流加熱した。反応終了後、室温まで冷却した。反応
液に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、抽出された有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ジ
クロロメタン）で精製し、白色固体の標題化合物５３２ｍｇ（収率：６４％）を
得た。 【化３４９】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−４−（９−（２−アザ−２−カルバモイル−１−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオク
ロマンの合成 【化３５０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アミノノニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル（５０ｍｌ）および（１−メチルチオ−２−ニトロビニル）（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミン（１．６６ｇ、５．６１
ｍｍｏｌ）に加えて窒素気流下で２５時間還流した後、室温まで冷却した。真空
蒸発した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝９７：３）で精製し、黄色オイルの標題化合物６３ｍｇ（収率：１０％）を得
た。 【化３５１】 【実施例２８】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ）オクチル］クロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタンスルホニルオキシオクチル）
−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル
クロマンの合成 【化３５２】 実施例７の段階５）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヒドロ
キシオクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した（収率：９５．６％）。 【化３５３】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−アジドオクチル）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化３５４】 実施例７の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタン
スルホニルオキシ−オクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した（収率：７３
．２％）。 【化３５５】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルホニルアミノ）オクチル］クロマンの合成 【化３５６】実施例１３の段階２）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−アジ
ドオクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）
−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した（収率：７４．６％）。 【化３５７】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
スルホニルアミノ）オクチル］クロマンの合成 【化３５８】 実施例１７の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルスルホニルアミノ）オクチル］ク
ロマンより標題化合物を製造した（収率：６３．３％）。 【化３５９】【実施例２９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ）フェニル］クロマンの合
成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（４−クロロブチルオキシ）フェニ
ル］−７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）
−３−メチルクロマンの合成 【化３６０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシ
メトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン
（４１３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に１−ブロモ−４−クロロブタン（４３６ｍ
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて５時間還流下で攪拌した後、室温まで冷却して水
に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後
、濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、無色オイル３９３ｍ
ｇ（収率：７８％）を得た。 【化３６１】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシ
メトキシ）フェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ
）フェニル］クロマンの合成 【化３６２】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（４−クロロブチルオキシ）フェニル］−７−
（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチ
ルクロマン（３９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）にピペリジン（７３８ｍｇ、７．
５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間還流した後、冷却した。酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、得られた濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０
：１）で精製し、無色オイル３２５ｍｇ（収率：７５％）を得た。 【化３６３】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−（ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ）フェニル］ク
ロマンの合成 【化３６４】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）
フェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ）フェニル
］クロマン（３２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．
４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびメタノール混合物を１２時間還流攪拌した。冷
却した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾
液を減圧蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色泡状の固体１６０ｍｇ（収
率：５８％）を得た。 【化３６５】 【実施例３０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェ
ニル）クロマンの合成 段階１）１−（（２−オキシラニル）メトキシ）−２−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルチオ）−エタンの合成 【化３６６】５０％ＮａＯＨ水溶液（１．８５ｍｌ）、Ｓ−エピクロロヒドリン（１．１４２
ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェー
ト（２４ｍｇ）の混合物を０℃で３０分間激しく攪拌し、室温になるまで静置し
た。そこに２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エタン−
１−オール（７３５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌｅ）を室温で加えて１８時間攪拌し
た後、水を使用して中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。水層を酢酸エチルで抽出した後
、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）し、無色オイルの標題化合物（
５６８ｍｇ、収率：６３％）を得た。 【化３６７】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチルチオ）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）
フェニル）クロマンの合成 【化３６８】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−メチル−３−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン（３１１ｍｇ、
０．７１ｍｍｏｌｅ）、１−（（２−オキシラニル）メトキシ）−２−（４，４
，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エタン（５６８ｍｇ、１．９３ｍ
ｍｏｌｅ）、アセトニトリル（９ｍｌ）、水（３ｍｌ）およびピリジン（５滴）
の混合物を１０時間還流した。冷却した後、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽
出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）し、無色オイルの標題化
合物４４８ｍｇ（収率：８６％）を得た。 【化３６９】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルチオ）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニ
ル）クロマンの合成 【化３７０】 ７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−
４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）
エトキシ−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマン（４４
０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）溶液に室温で６ＮＨＣｌ
（３ｍｌ）を加えて７０℃で４０分間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）し、白色固体の標題化合物２
６９ｍｇ（収率：６８％）を得た。 【化３７１】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ
）フェニル）クロマンの合成 【化３７２】 ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（４−（
３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ−（
Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマン（１１８ｍｇ、０．
１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）と過ヨウ素酸ナト
リウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。
濾過した後、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝１９：１）で精製し、黄色泡状固体の標題化合物８４ｍｇ（収率：７
０％）を得た。 【化３７３】 【実施例３１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−｛［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィ
ニル）ブチルオキシ］ブチル｝クロマンの合成 【化３７４】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−７−（メトキシメトキシ
）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（２４５
ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に９５％（ｗ／ｗ）水
素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−クロ
ロブタン（０．６７ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて還流下で一晩攪拌
した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体
（２４０ｍｇ）を得た。得られた粗中間体および４，４，５，５，５−ペンタフ
ルオロペンチルチオアセテート（３３５ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（４ｍｌ）／水（２ｍｌ）の混合溶媒溶液にヨウ化ナトリウム（７８ｍｇ、０
．５２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）
を加えて加熱下（５０〜６０℃）で１８時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体を得た。得られた粗中間体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製し、純粋な中間体（２９３ｍｇ）を得た。この中間体のメタノール（６ｍｌ）
溶液にｃ−ＨＣｌ（０．６ｍｌ）を加え、加熱下（５０〜５５℃）で３時間攪拌
した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体
（２５０ｍｇ）を得た。この中間体をメタノール（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）およ
び１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（
１０５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応終
了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗中間体を得てシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、固体
状の標題化合物１８４ｍｇ（収率：５６％）を得た。 【化３７５】 【実施例３２】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマンおよび
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロ
マンの合成 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタ
フルオロペンチルチオ）プロピル］アミノペンチル｝クロマン（１１２ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶解し、過
ヨウ素酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、周辺温度で１
３時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、カラムクロマトグラフィー（
ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、それぞれオイル状の標題化
合物７６．６ｍｇ（収率：６６．６％）および２６．２ｍｇ（収率：２２．８％
）を得た。 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフ
ルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン 【化３７６】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロ
マン 【化３７７】 【実施例３３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４−（４，４
，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ヘキサン酸の合成 段階１）４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチニル］−４
−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニ
ル）−３−メチルクロマンの合成 【化３７８】 ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチン（１．１７ｇ、６．４ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した
後、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．２９ｍｌ、５．７２ｍｍ
ｏｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に滴加し、−７８℃で３０分間
攪拌した。そこに７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルクロマン−４−オン（１．１４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴加し、室温で３時間攪拌した
後、０℃まで冷却した。反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、反応溶液を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲル状でフラッシュクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）し、無色オイルの標題化
合物１．６ｇ（収率：９３％）を得た。 【化３７９】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−１−ブチル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェ
ニル）−３−メチルクロマンの合成 【化３８０】 ４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチニル］−４−ヒドロ
キシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３
−メチルクロマン（１．６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に
溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を加えた。反応縣濁液を水素気流下で
１時間攪拌して濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色オイルの標題化
合物６８０ｍｇ（収率：４４％）を得た。 【化３８１】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化３８２】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブ
チル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−
３−メチルクロマン（６８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド（２．６ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間攪拌した後、溶媒を
真空下で蒸発して除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をｎ−
ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、無色オイルの標題化合物４８７ｍｇ（収率：９２．４％）を得た
。 【化３８３】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−メタンスルホニルオキシブチル）−７
−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロ
マンの合成 【化３８４】 ヒドロキシ化合物（４８７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０
ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、そこにトリエチルアミン（０．４１ｍｌ
、２．９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍｌ、２．９ｍｍｏ
ｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてメチ
レンクロリドで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をｎ
−ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、無色オイルの標題化合物５７８ｍｇ（収率：定量的）を得た。 【化３８５】段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヨードブチル）−７−メトキシメトキ
シ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化３８６】 メシル化された化合物（５７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍｌ
）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（．８７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。還流温
度で３時間攪拌しながら加熱した後、周辺温度まで冷却して減圧下で濃縮し、す
べてのアセトンを除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して濾過した。有機溶媒
を真空蒸発して除去し、生成物をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物５
３９ｍｇ（収率：８７．５％）を得た。 【化３８７】 段階６）４−（フェニルメトキシ）ブタン−１−オールの合成 【化３８８】 ジオール化合物（４．５１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に
０℃で６０％ＮａＨ（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、
ベンジルブロマイド（５．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を滴加し、１５時間攪拌した。
反応終了後、氷冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し
、粗生成物を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１）で精製し、標題化合物９３６ｍｇ（収率：１６％）を得た。 【化３８９】 段階７）（メチルスルホニル）オキシ（４−（フェニルメトキシ）ブタンの合成 【化３９０】 ４−（フェニルメトキシ）ブタン−１−オール（９３６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１
３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ
）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えてメチレンクロリ
ドで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン
中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、無色オイルの標題化合物１．３４ｇ（収率：定量的）を得た。 段階８）４−ヨード−１−（フェニルメトキシ）ブタンの合成 【化３９１】 メシル化された化合物（１．３４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）
に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．３３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、還
流温度で１４時間攪拌した。周辺温度まで冷却後、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶
解した後、濾過した。有機溶媒を真空蒸発して除去し、得られた生成物をｎ−ヘ
キサン中の５％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、無色オイルの標題化合物１．２８ｇ（収率：８５％）を得た。 【化３９２】 段階９）ジエチル２−（４−（フェニルメトキシ）ブチル）プロパン−１，３
−ジオエートの合成 【化３９３】 ジエチルマロネート（０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
に６０％ＮａＨ（９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えて１０分間攪拌した
後、イオダイド化合物（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２．５
時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、氷冷水を加えた後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物
６２１ｍｇ（収率：９３％）を得た。 【化３９４】 段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−ジエチル２−（４−ヒドロキシブチル）−２−
｛４−［７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−
３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝−２−（４−フェノキシブチル）プロ
パン−１，３−ジオエートの合成 【化３９５】 ジオール化合物（３２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶
液に６０％ＮａＨ（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えて１０分間攪
拌した後、イオダイド化合物（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えて室温で
２０時間攪拌した。反応終了後、氷冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒
を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物２３０ｍｇ（収
率：９７％）を得た。 【化３９６】 段階１１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−ジエチル２−（４−ヒドロキシブチル）−２−
（４−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル
）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）プロパン−１，３−ジオエートの
合成 【化３９７】（３ＲＳ，４ＲＳ）−ジエチル２−（４−ヒドロキシブチル）−２−｛４−［７
−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチル
クロマン−４−イル］ブチル｝−２−（４−フェノキシブチル）プロパン−１，
３−ジオエート（４４２ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ
）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を加えた。反応縣濁液を水素気
流下で２時間攪拌して濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色オイルの標
題化合物３４４ｍｇ（収率：８９．０％）を得た。 【化３９８】 段階１２）ジエチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（４−（７−メトキシメトキシ）
−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル
）ブチル）−２−（４−（メチルスルホニルオキシブチル）プロパン−１，３−
ジオエートの合成 【化３９９】 ヒドロキシ化合物（３４４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５
ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）とメタ
ンスルホニルクロリド（０．０８４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で
１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてメチレンクロリドで抽出した
。有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の３０％酢
酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オ
イルの標題化合物３７４ｍｇ（収率：９７．０％）を得た。 【化４００】 段階１３）ジエチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（４−（７−メトキシメトキシ）
−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル
）ブチル）−２−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）
ブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成 【化４０１】 １−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エタン−１−オン（
３６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（０．８ｍｌ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。メシル化された化
合物（３６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）に溶解して加
えた後、６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して水を加えた後、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し
た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）で精製し、無色オイルの標題化合物（３９０ｍｇ、収率：９３％）を
得た。 【化４０２】 段階１４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（７−（メトキシメトキシ）−３−（
４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル
）（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）メタン
−１，１−ジカルボン酸の合成 【化４０３】 ジオエート（３８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および８５％ＫＯＨ（１．２６ｇ
、１９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液を
１４時間還流し、冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ４〜５に調整し
た。ＥＡで抽出し、減圧下で濃縮し、白色泡状の粗標題化合物３４５ｍｇ（収率
：９６％）を得た。 【化４０４】 段階１５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）ヘキサン酸の合成 【化４０５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メト
キシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）（４−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）メタン−１，１−
ジカルボン酸（３４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（１０ｍｌ
）に溶解した後、５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却して水を加えた後、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮し、白色泡の標題化合物３１０ｍｇ（収率：定量的）を得た。 【化４０６】 段階１６）６−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）
フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）ヘキサン酸の合成 【化４０７】二価酸（ｄｉａｃｉｄ；２９５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍ
ｌ）溶液を８０時間還流して冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製し、白色泡の標題
化合物２７１ｍｇ（収率：９５％）を得た。 【化４０８】 段階１７）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（
４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４
−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ヘキサン酸
の合成 【化４０９】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メ
トキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）ヘキサン酸（１６
３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（
１ｍｌ）に溶解し、水（０．２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（６７ｍｇ
、０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、周辺温度下で４時間攪拌した。反応液を濾過し
て濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：
４０）で精製し、白色泡状固体の標題化合物１３０ｍｇ（収率：７８％）を得た
。 【化４１０】 【実施例３４】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］
チオクロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−シアノ）アミノノニル］−７
−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化４１１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−ヨードノニル］−７−メトキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ
）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１
．７２ｍｍｏｌ）およびシアノアミド（１１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え
て５０℃で４時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、無色オイルの標題化合物２３８ｍｇ（収率：７４
％）を得た。 【化４１２】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニ
ル］チオクロマンの合成 【化４１３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−シアノ）アミノノニル］−７−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２３８ｍｇ、０
．５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチル
アミン（０．１８６ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）とヘキサノイルクロリド（０．０
８６ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えて後、０℃で１０分間攪拌した。反応終了
後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および１Ｎ−ＨＣｌ溶液で洗
浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、無
色オイルの標題化合物２８８ｍｇ（収率：９９％）を得た。 【化４１４】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノ
ノニル］チオクロマンの合成 【化４１５】 実施例８の段階３）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペ
ンチルカルボニル）アミノノニル］チオクロマンより標題化合物を製造した。 【化４１６】 【実施例３５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−（ヒドロキシフェニル）−
３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ブロモ−５−オキサノニル）−７−
メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルク
ロマンの合成 【化４１７】 アルコール化合物（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え
た後、３０分間攪拌した。１，４−ジブロモブタン（２．０７ｇ、９．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、２日間還流した。反応終了後、水を加えて水層を酢酸エチルで抽出
した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧蒸発した。
得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：１）で精製し、無色オイル２７６ｍｇ（収率：５２％）を得た。 【化４１８】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アジド−５−オキサノニル）−７−
メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルク
ロマンの合成 【化４１９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ブロモ−５−オキサノニル）−７−メトキシ
メトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（
２７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液にナトリウムアジド（６５．１ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。冷却した後、酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０
：１）で精製し、無色オイル２６９ｍｇ（収率：１００％）を得た。 【化４２０】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アミノ−５−オキサノニル）−７−
メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルク
ロマンの合成 【化４２１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アジド−５−オキサノニル）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（２
５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン（１．８／０
．２ｍＬ）に溶解し、パラジウムチャコール（７５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を
加えた後、室温で水素気流下、２時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルを
通じて濾過し、無色オイルの粗生成物１７０ｍｇを得た。 【化４２２】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメ
トキシ）フェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成 【化４２３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アミノ−５−オキサノニル）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（１
０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３ｍＬ）溶液にトリエチルア
ミン（９３．５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）と４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチルスルホニルクロリド（１４５．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて室温
で１時間攪拌した。冷却した後、メチレンクロリドで抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧蒸発し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイル１２
５ｍｇ（収率：７２％）を得た。 【化４２４】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−（ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフ
ルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成 【化４２５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ
）フェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン（１２５ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）の無水塩酸／メタノール（２ｍＬ）で処理した後、室温で２時間
攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加えて酢酸エチルで抽出し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧蒸発し、濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製し、無色オイル７６．２ｍｇ（収率：７２％）を得た。 【化４２６】 【実施例３６】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（２−
（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル
クロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸の合成 段階１）３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチ
ルオキシメチルオキシ）フェニル）−４−（４−（４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）フェニル）ブト−１−イニル）クロマン−４−オールの合成 【化４２７】１−（４−ブト−３−イニルフェニルオキシ）−１，１，２，２−テトラメチル
−１−シラプロパン（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した後、−７８℃まで冷却した。１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃まで昇温
した後、１時間攪拌し、さらに−７８℃まで冷却した。７−メチルオキシメチル
オキシ−３−（４−メチルオキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン
−４−オン（１．１５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を分け加え、室温まで昇温した後
、１．５時間攪拌した。反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、溶媒を蒸発して除
去した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、真空蒸発して除去した。生成物をｎ−ヘキサン中の１
０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
溶媒を除去し、無色オイルの標題化合物１．８７ｇ（収率：７２％）を得た。 【化４２８】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（メチルオキシメチルオキシ）−１−（３
−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−４−（４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）フェニル）ブチル）クロマン−３−イル）ベンゼンの合成 【化４２９】 ３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシ
メチルオキシ）フェニル）−４−（４−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル）ブト−１−イニル）クロマン−４−オール（１．０５６ｇ、１．
７ｍｍｏｌ）：７９．５％）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、１０％炭素上
のパラジウム（３５２ｍｇ）を加えた後、水素（常圧）気流下で３０分間攪拌し
た。セライト濾過し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）して溶媒を除去し、無色オイル
の標題化合物７７２ｍｇを得た。 【化４３０】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシ
メチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン
−４−イル）ブチル）ベンゼン−１−オールの合成 【化４３１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（メチルオキシメチルオキシ）−１−（３−メチル
−７−（メチルオキシメチルオキシ）−４−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）フェニル）ブチル）クロマン−３−イル）ベンゼン（７３０ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。そ
こにテトラブチルアンモニウムフルオライド（２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を
加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発して除去し、残留物を酢酸エチル
に溶解した後、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色オイルの標題化合物５
７２ｍｇ（収率：９６．０％）を得た。 【化４３２】 段階４）ジエチル２−（４−ブロモエチル）−２−（４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成 【化４３３】 ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１
，３−ジオエート（５１０ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）を無水ジメトキシエタン
（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）
を加えた後、室温で窒素雰囲気下、１時間攪拌した。ジブロモエタン（０．８２
ｍｌ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で窒素雰囲気下、５時間攪拌した。反
応終了後、室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出さ
れた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１）で精製し、無色オイル
の標題化合物４８９ｍｇ（収率：７２％）を得た。 【化４３４】 段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチル）（２−（４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）
−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）ブ
チル）フェニルオキシ）エチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成 【化４３５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオ
キシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イ
ル）ブチル）ベンゼン−１−オール（３３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水Ｄ
ＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、３５ｍｇ、０．８８４ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、室温で窒素雰囲気下、１時間攪拌した。ジエチル２−（２
−ブロモエチル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロ
パン−１，３−ジオエート（７２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で窒
素雰囲気下、３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した
。残留物をエチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（１．８５
ｇ、２８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、一晩還流加熱した。エチ
ルアルコールを除去し、残留物を水に溶解して希ＨＣｌを使用し、ｐＨ３に調節
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で除去し、白色泡の標題化合物５４９ｍ
ｇを得た。 【化４３６】 段階６）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチル）（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）メタン
−１，１−ジカルボン酸の合成 【化４３７】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）
（２−（４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（
４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）ブチル）フ
ェニルオキシ）エチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（５４９ｍｇ、０．６７
９ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５０℃で２時間攪拌し
た。室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、白色泡の標題化合物４６３ｍｇ（
収率：９８％）を得た。 【化４３８】 段階７）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２
−（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸の
合成 【化４３９】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）
（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）メタン−１，１
−ジカルボン酸（３８９ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（
３ｍｌ）溶液を３時間１３０〜１４０℃で加熱した後、酢酸エチルに溶解し、水
および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：
１）で精製し、白色泡の標題化合物２６８ｍｇ（収率：７４％）を得た。 【化４４０】 【実施例３７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルチオクロマンの合成 段階１）４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３
−メチルチオクロマンの合成 【化４４１】 ７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−
オン（６．２９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０
ｍｌ）溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて室温
で一晩攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加えてＣＨＣｌ３で抽出した
後、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除
去した後、ＣＨＣｌ３−ヘキサン中で再結晶し、４−ヒドロキシ−７−メトキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン５．３３ｇ（収率：
８４％）を得た。 【化４４２】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化４４３】４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマン（１１．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３６
０ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（１３．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびアリルトリ
メチルシラン（１１．５ｍｌ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌し
た。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加えてＣＨＣｌ３で抽出した後、飽和食塩
水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、ヘキサ
ン中の１％ＡｃＯＥｔを溶出剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−メチルチオクロマン９．１９ｇ（収率：７４％）を得た。 【化４４４】 【実施例３８】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスル
フィニル］ノニル｝チオクロマンの合成 段階１）ｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエトキシアセテートの合成 【化４４５】 ＮａＨ（２４０ｍｇ、６０−７２％）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）縣濁液
に２，２，２−トリフルオロエタノール（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加
えて室温で４５分間攪拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．９ｍｌ、６
ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。氷冷水に注いでクロロホルムで抽
出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、粗ｔ−ブチル２，
２，２−トリフルオロエトキシアセテート（１．０８ｇ、定量的）を得た。 【化４４６】 段階２）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルｐ−トルエンスル
ホネートの合成 【化４４７】 ０℃でＬＡＨ（７５０ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍｌ）縣濁
液にエーテル（１０ｍｌ）中の粗ｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエトキ
シアセテート（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えて０℃で４５分間攪拌した。
その後、混合物を氷冷水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮し、粗２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタ
ノール（１．０９ｇ、収率：８１％）を得た。粗２−（２，２，２，−トリフル
オロエトキシ）エタノール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間攪
拌した。混合物を水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）エチルｐ−トルエンスルホネート（１８８ｍｇ、収率：６３％）を得た
。 【化４４８】 段階３）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオアセテートの
合成 【化４４９】 ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルｐ−トルエンスルホネート
（１４．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびポタシウムチオアセテート（１０．０ｇ、
８８ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で２日間攪拌した。水
に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝１０／１）で精製し、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ
アセテート（８．３ｇ、収率：８７％）を得た。 【化４５０】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成 【化４５１】 ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオアセテート（２１０ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に１Ｎナトリウムメトキシド
メタノール溶液（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて室温で１時間攪
拌した。その後、４−（９−メシルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３
−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１３０ｍｇ、
０．２２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に加えて室温で１日
間攪拌した。反応終了後、濃縮して氷冷水に注いだ後、クロロホルムで抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、（３ＲＳ，
４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ
］ノニル｝チオクロマン（２２８ｇ、収率：９５％）を得た。 【化４５２】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
チルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成 【化４５３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン（１３６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を１
０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で１日間攪拌した。反応終了
後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝５／１）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン（１００ｍｇ、収率：８５％）を得
た。 【化４５４】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エ
チルスルフィニル］ノニル｝チオクロマンの合成 【化４５５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ
］ノニル｝チオクロマン（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）溶液にオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（５
６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、水（０．１ｍｌ）を加えて０
℃で１時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、（
３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルフィ
ニル］ノニル｝チオクロマン（７４ｍｇ、収率：７２％）を得た。 【化４５６】 【実施例３９】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸の合成 段階１）６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシンの合成 【化４５７】 ５−ヘキシン−１−オール（４．８１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にイミダゾール（４．０ｇ、５９．０ｍｍ
ｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．１２ｇ、５４．０ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えた後、同一温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を
加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１
）で精製し、無色オイルの標題化合物（１０．０ｇ、収率：９９％）を得た。 【化４５８】 段階２）４−［６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシニル］
−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル
チオクロマンの合成 【化４５９】 ６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシン（１０．８ｇ、５０
．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチ
ウム（３０．１ｍｌ、４８．９ｍｍｏｌ、１．６３Ｍテトラヒドロフラン溶液）
を−７８℃で滴加し、−２０℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフランに溶解し
た７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４
−オン（８．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間加えて、−１０℃
で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製し、標題化合物１２．５ｇ（収率：９３％）を得た。 【化４６０】 段階３）４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化４６１】 ４−［６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシニル］−４−ヒ
ドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロ
マン（１２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に
ヨウ化亜鉛（１５．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリ
ウム（１２．０ｇ、１９０．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反
応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して減圧下で濃縮した後、追加精製せずに次の反応に使用した。 粗アルキン化合物（１２ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、白金酸化
物（３．０ｇ）を加えた後、室温、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応液を
濃縮し、シリカゲルを通じて濾過し、粗化合物を得た。 ＴＢＳ（１２ｇ）によって保護された粗化合物をテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ、３
０ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で加えた後、室温で１時間攪
拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過
した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物
３．８ｇ（収率：３７％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１）
を得た。 【化４６２】 段階４）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマン−４−イル］ヘキサナールの合成 【化４６３】 オキサリルクロリド（２３８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５
ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（３１６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１ｍｌ）溶液を−７０℃で加えて同一温度で１０分間攪拌した。その
後、４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（５ｍｌ）溶液を−７０℃で加えて同一室温で３０分間攪拌した。トリエ
チルアミン（１．０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を同一温度で加えて３０分間攪拌し
た後、室温まで昇温した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、精製せずに次の段階に使用した
（４７０ｍｇ、収率：９４％）。 【化４６４】 段階５）メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メ
チルチオクロマン−４−イル］−２−オクテノエートの合成 【化４６５】 ６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマ
ン−４−イル］ヘキサナール（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（１ｍｌ）溶液にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２２
７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、同一温度で２日間攪拌した。 反応終了後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
で精製し、標題化合物１６０ｍｇ（収率：７５％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）＝４：１）を得た。 【化４６６】 段階６）メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メ
チルチオクロマン−４−イル］オクタノエートの合成 【化４６７】 メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ
クロマン−４−イル］−２−オクテノエート（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
のエタノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にナトリウム
ボロヒドリド（１２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびニッケル（ＩＩ）クロリ
ドヘキサヒドレート（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度
で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製し、標題化合物１１８ｍｇ（収率：７３％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，
４ＳＲ）＝４：１）を得た。 【化４６８】 段階７）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタノエートの
合成 【化４６９】 メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ
クロマン−４−イル］オクタノエート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（２ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．
０Ｍジクロロメタン溶液）を−７８℃で加えて同一温度で１時間攪拌した後、室
温まで昇温して５時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。 得られた粗生成物のメタノール（２ｍｌ）溶液に濃ヒドロクロリド（０．１ｍ
ｌ）を室温で加えて同一温度で２４時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸
エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得
た。得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で
精製し、標題化合物７７ｍｇ（収率：６８％）を得た。 【化４７０】 段階８）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸 【化４７１】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−メチル８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタノエート（７７ｍｇ
、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム溶液
（０．５ｍｌ、２Ｎ水溶液）を室温で加えて同一温度で２時間攪拌した。反応終
了後、２Ｎヒドロクロリド溶液（０．６ｍｌ）および水を加えて酢酸エチルで抽
出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られ
た粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標
題化合物７０ｍｇ（収率：９４％）を得た。 【化４７２】 【実施例４０】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸の合成 段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸の合成 【化４７３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１００ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液にピリジニウムジ
クロメート（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えて同一温度で１５時
間攪拌した。反応終了後、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた
粗生成物（３４ｍｇ）を精製せずに次の段階に使用した。 トリフルオロ酢酸無水物（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍｌ
）溶液に粗生成物（３４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３６ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）のアセトン（１ｍｌ）溶液に−６０℃で滴加し、同一温度で１０分間攪
拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得ら
れた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に加え、標
題化合物３１ｍｇ（収率：３０％）を得た。 【化４７４】 段階２）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサノエートの
合成 【化４７５】 実施例３９の段階７）と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７
−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イ
ル］ヘキサン酸より標題化合物を製造した（収率：７４％）。 【化４７６】 段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸の合成 【化４７７】 実施例３９の段階８）と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７
−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチルチオクロマン−
４−イル］ヘキサノエートより標題化合物を製造した（収率：７８％）。 【化４７８】 【実施例４１】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の合成 段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタンニトリルの合成 【化４７９】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２００ｍｇ、０．５
０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１５２ｍｇ
、１．５０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えて同一温度で１０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸
エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物
を得た。得られた粗生成物を精製せず次の反応に使用した（収率：２３５ｍｇ）
。 粗生成物（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ
）溶液にシアン化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えて６
０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分
取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標題化合物１７８
ｍｇ（収率：８９％）を得た。 【化４８０】 段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の合成 【化４８１】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタンニトリル（１１１ｍｇ、０．
２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）溶液に水酸化ナトリ
ウム（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えて８０℃で１５時間攪拌した
。反応終了後、２Ｎ塩酸溶液および水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を
分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標題化合物１１
０ｍｇ（収率：９５％）を得た。 【化４８２】 段階３）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−メチル−［７−ヒドロキシ−３−（
４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の
合成 【化４８３】 実施例３９の段階７）と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７
−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イ
ル］ヘプタン酸より標題化合物を製造した（収率：９０％）。 【化４８４】 段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の合成 【化４８５】 実施例３９の段階８）と同じ方法に従ってメチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７
−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマ
ン−４−イル］ヘプタノエートより標題化合物を製造した（収率：８４％）。 【化４８６】 【実施例４２】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（
４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 段階１）５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−オキサ−１−ペンタ
ノールの合成 【化４８７】 ジ（エチレングリコール）（２．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（８０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（７５４ｍｇ、６０％オイル溶液
、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で１時間攪拌した。その後、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（２．８４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室
温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機溶媒を減
圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（２．
１６ｇ、収率：５２％）を得た。 【化４８８】 段階２）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，７−ジオキサ−１−
ノニンの合成 【化４８９】 ５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−オキサ−１−ペンタノール（
２．１６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水
素化ナトリウム（４３２ｍｇ、６０％オイル溶液、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で
加えて３０分間攪拌した後、プロパルギルブロマイド（２．９ｇ、１９．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で
精製し、標題化合物９５０ｍｇ（収率：３８％）を得た。 【化４９０】 段階３）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，７−ジオキサ
−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキ
シメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化４９１】 ９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，７−ジオキサ−１−ノニン（
１．０３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に
ｎ−ブチルリチウム（２．３ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ、１．６３ｍｏｌ／リット
ル テトラヒドロフラン溶液）を−７８℃でに滴加し、−２０℃で１時間攪拌し
た。その後、７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−
３−メチルクロマン−４−オン（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）溶液を同一温度で３０分間にわたって加え、−１０℃で２４
時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を反応液に加えて酢酸エ
チルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オ
イルの標題化合物１．１５ｇ（収率：６８％）を得た。 【化４９２】 段階４）４−（４，７−ジオキサ−９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合
成 【化４９３】 実施例３９の段階３）と同じ方法に従って４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−４，７−ジオキサ−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマ
ンより標題化合物を製造した（収率：３３％）。 【化４９４】 段階５）４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルチオ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化４９５】 ４−（４，７−ジオキサ−９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２９０ｍｇ
、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン
（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（６７μｌ、０
．８６ｍｍｏｌ）を０℃で順に加えた後、同一温度で１０分間攪拌した。反応終
了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
得た後、得られた粗生成物を精製せずに次の反応に使用した。 別に製造したチオエステルアセテート（４０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメ
タノール（２ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１．６ｍｌ、１．０Ｍメタノ
ール溶液、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えて３０分間攪拌した。粗メシレートの
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加えて室温で１日間攪拌した。反応終了後
、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物２５０ｍｇ（収率：６４％；（３ＲＳ
，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１）を得た。 【化４９６】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化４９７】 ４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルチオ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−３−メチルチオクロマン（２３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸溶液（１ｍｌ）を室温で加えて２６時間攪拌
した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した
。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を分取用Ｔ
ＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標題化合物４５ｍｇ（収
率：２２％）を得た。 【化４９８】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化４９９】 チオエーテル（４３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍ
ｌ）溶液にオキソンＲ（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（２２ｍｇ、０
．０３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同一温度で水（０．１ｍｌ）を加えた後、２
時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下
で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、標題化合物２３ｍｇ（収率：５２％）を得
た。 【化５００】【実施例４３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 段階１）１−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンの合
成 【化５０１】 実施例３９の段階１）と同じ方法に従って３−ブロモ−１−プロパノールより
標題化合物を製造した（収率：６７％）。 【化５０２】 段階２）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキサ−１−ノニン
の合成 【化５０３】 ４−ペンチン−１−オール（２．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１．０４ｇ、６０
％オイル溶液、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で加えて４０分間攪拌した後、１−ブ
ロモ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン（４．４ｇ、１７．４
ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）
で精製し、標題化合物９２０ｍｇ（収率：２１％）を得た。 【化５０４】 段階３）４−（９−ヒドロキシ−６−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成 【化５０５】 実施例３９の段階２）ないし段階３）と同じ方法に従って７−メトキシメトキ
シ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オ
ンより標題化合物を製造した。 【化５０６】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化５０７】 実施例４２の段階５）と同じ方法に従って４−（９−ヒドロキシ−６−オキサ
ノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した（収率：７４％）。 【化５０８】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化５０９】 実施例４２の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ
メトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オ
キサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ノニル］チ
オクロマンより標題化合物を製造した（収率：９７％）。 【化５１０】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 【化５１１】 実施例４２の段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマ
ンより標題化合物を製造した（収率：６４％）。 【化５１２】 【実施例４４】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 段階１）エチル３−オキサ−８−ノニノエートの合成 【化５１３】 ５−ヘキシン−１−オール（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（８１５ｇ、６０％オイル溶
液、２０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間攪拌した後、エチルブロモアセ
テート（３．４ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えて同一時間で１時間攪拌した。
反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生
成物を得た後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物１．３８ｇ（収率：３７
％）を得た。 【化５１４】 段階２）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−オキサ−１−ノニン
の合成 【化５１５】 エチル３−オキサ−８−ノニノエート（１．３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（２８５
ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で３０分間攪拌した。反応終了
後、酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生
成物を得た後、得られた粗生成物（１．１２ｇ）を精製せず次の反応に使用した
。 粗アルコール（１．１２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）溶液にイミダゾール（５９１ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド（１．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一
温度で３０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色オイルの標題化合
物９００ｍｇ（収率：４７％）を得た。 【化５１６】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシ−７−オキサノニル）−
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマンの合成 【化５１７】 実施例３９の段階２）ないし段階３）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン
より標題化合物を製造した。 【化５１８】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化５１９】実施例４２の段階５）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒド
ロキシ−７−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメト
キシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した（収率：７
０％）。 【化５２０】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化５２１】 実施例４２の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキ
サ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ノニル］チオ
クロマンより標題化合物を製造した（収率：９２％）。 【化５２２】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 【化５２３】 実施例４２の段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンより標
題化合物を製造した（収率：６２％）。 【化５２４】【実施例４５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 段階１）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブタノールの合成 【化５２５】 実施例４２の段階１）と同じ方法に従って１，４−ブタジオールより標題化合物
を製造した（収率：６４％）。 【化５２６】 段階２）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルｐ−トルエンスルホ
ネートの合成 【化５２７】 ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブタノール（２．８ｇ、１３．
７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．８３
ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．８８ｇ、１
５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で２時間攪拌した。反応終了後、水を
加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗
生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物４．０ｇ（収率：８１％
）を得た。 【化５２８】 段階３）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキサ−１−ノニン
の合成 【化５２９】 ４−ブチン−１−オール（５８７ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（３３５ｍｇ、６０％オイル
溶液、８．３８ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（３６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えて同一温度で１時間攪拌した。その後、４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）ブチルｐ−トルエンスルホネート（２．０ｇ、５．５８ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を０℃で加えて同一温度
で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精
製し、標題化合物１．３６ｇ（収率：９６％）を得た。 【化５３０】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシ−５−オキサノニル）−
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマンの合成 【化５３１】 実施例３９の段階２）ないし段階３）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン
より標題化合物を製造した。 【化５３２】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化５３３】実施例４２の段階５）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒド
ロキシ−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメト
キシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した（収率：８
３％）。 【化５３４】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成 【化５３５】 実施例４２の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキ
サ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−チオ
クロマンより標題化合物を製造した（収率：７８％）。 【化５３６】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成 【化５３７】 実施例４２の段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンより標
題化合物を製造した（収率：６４％）。 【化５３８】 【実施例４６】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸の合成 段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−３−ノネン酸の合成 【化５３９】 Ｐｈ３Ｐ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈクロリド塩（１．１６２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に新たに製造した２Ｍ ＮａＣＨ２ＳＯＣＨ３のＤＭ
ＳＯ溶液（０．５ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。６−［７−メトキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサ
ナール（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．５ｍｌ）を室温
で上記溶液に加えて６０℃で１６時間攪拌した。反応を６Ｎ ＨＣｌで中止（ｑ
ｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、標題化
合物２８３ｍｇ（収率：１００％）を得た。 【化５４０】 段階２）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマン−４−イル］−ノナン酸の合成 【化５４１】 ６−［７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマ
ン−４−イル］−３−ノネン酸（２５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル
（５ｍｌ）溶液に酸化白金（ＩＶ）ヒドレート（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ
）を加えて室温、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、メ
タノールで洗浄した後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）し、標題化合物２２２ｍｇ（収率：８７％）を得
た。 【化５４２】 段階３）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）および（３ＳＲ，４ＲＳ）−６−［７
−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４
−イル］ノナノエートの合成 【化５４３】 ６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン
−４−イル］−ノナン酸（２２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド
（６ｍｌ）溶液にＢＢｒ３（１．０Ｍ、３．０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を−７８℃で
加え、３時間にわたって徐々に昇温した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を０℃で加えてメチレンクロリドで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発して除去した後、得られ
た残留物（２１０ｍｇ）を精製せずに次の段階に使用した。残留物をメタノール
（５ｍｌ）に溶解し、濃硫酸１滴を室温で加えた。３時間攪拌した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発して除去した。残留物をシリ
カゲル上で分取用薄膜クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１
）で精製し、極性が低く（３ＲＳ，４ＲＳ）より高い（３ＳＲ，４ＲＳ）標題化
合物（１４０ｍｇ，収率：（３ＲＳ，４ＲＳ）の場合５３％、１９ｍｇ，収率：
（３ＳＲ，４ＲＳ）の場合７％）を得た。 【化５４４】 段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノナン酸の合成 【化５４５】メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナノエート（７０ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）
を室温で加えて３時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌを加えた後、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を蒸発して除去した。残留物をシリカゲル上で分取用薄膜クロマトグラフィー（
酢酸エチル）で精製し、標題化合物６０ｍｇ（収率：８８％）を得た。 【化５４６】 【実施例４７】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸の合成 段階１）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマン−４−イル］−４−デケン酸の合成 【化５４７】 Ｐｈ３Ｐ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈクロリド塩（１．８７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液に新たに製造した２Ｍ ＮａＣＨ２ＳＯＣＨ３のＤＭＳ
Ｏ溶液（４．８７ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。６−［７−メトキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサ
ナール（３８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（４．０ｍｌ）を室温
で上記溶液に加えて６０℃で１６時間攪拌した。反応を６Ｎ−ＨＣｌで中止（ｑ
ｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、標題化
合物４４５ｍｇ（収率：９８％）を得た。 【化５４８】 段階２）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマン−４−イル］デカン酸の合成 【化５４９】 ６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシドロキシフェニル）−３−メチルチオ
クロマン−４−イル］ノナン酸の合成法と同じ方法に従って６−［７−メトキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−４−
デケン酸（４４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）より標題化合物を製造した（４００
ｍｇ、収率：９０％）。 【化５５０】 段階３）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカノエートの合
成 【化５５１】 メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナノエートの合成法と同じ
方法に従って６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル
チオクロマン−４−イル］デカン酸（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）より標題
化合物を製造した（２１９ｍｇ、収率：５６％）。 【化５５２】 段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸の合成 【化５５３】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸の合成法と同じ方法に従っ
てメチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカノエート（３５ｍｇ、
０．０７６ｍｍｏｌ）より標題化合物を製造した。 【化５５４】 【実施例４８】 （Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ク
ロメン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成 段階１）４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−７−
メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オールの合成 【化５５５】 ２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（３．０４ｇ、１３．２８
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（
８．３７ｍｌ、１３．３１６ｍｍｏｌ、１．５９ｍｏｌ／リットル テトラヒド
ロフラン溶液）を−７８℃で１０分間にわたって滴加し、同一温度で５０分間攪
拌した。そこに７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４
−オン（２ｇ、６．６５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を同一温度で１
０分間にわたって加え、−７８℃で６時間攪拌した後、−１０℃で２時間攪拌し
た。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝８：１ないし７：３）で精製し、無色オイルの標題化合物１．５０ｇ
（収率：５０％）を得た。この反応で０．７７ｇ（３８％）の未反応出発物質を
回収した。 【化５５６】 段階２）３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメ
ン−４−イル］ベンズアルデヒドの合成 【化５５７】 ４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−７−メトキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−チオクロマン−４−オール（１．４ｇ、３．１０
７ｍｍｏｌ）の５Ｎ塩酸溶液（６５ｍｌ）を１００℃で４．５時間加熱した。反
応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
で濃縮した後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝８：２）し、無色オイルの標題化合物０．９６３ｇ（収率
：８０％）を得た。 【化５５８】 段階３）（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成 【化５５９】 ３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イ
ル］ベンズアルデヒド（０．９６３ｇ、２．４７９ｍｍｏｌ）およびマロン酸（
０．７７４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をピペリジン（０．２４ｍｌ）およびピリジ
ン（２．４ｍｌ）に加えて混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応終了後、水お
よび酢酸エチルを加えて１Ｎ塩酸溶液で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。
水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有
機溶液を濾過した後、蒸発し、白色固体の標題化合物１．００ｇ（収率：９３％
）を得た。 【化５６０】 段階４）（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成 【化５６１】 （Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン
−４−イル］フェニルアクリル酸（５０５ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のメチレ
ンクロリド（３０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（１．０Ｍメチレンクロリド溶液、
７．０３ｍｌ）を−７８℃で加えて０℃で３．５時間攪拌した。反応終了後、チ
オ無水硫酸ナトリウム溶液および水を加えて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢
酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残
留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：４）し、ピンク色オイルの標題化合物６０ｍｇ（空気中で不安定であ
る）を得た。 【化５６２】 【実施例４９】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニルアクリルの合成 段階１）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オールの合成 【化５６３】 （３−ブロモベンジルオキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（２．２０７ｇ、７
．３２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリ
チウム（４．１８ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ、１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液
）を−７８℃で２５分間にわたって加えて５０分間攪拌した。そこに７−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オン（１ｇ、３．３３ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を同一温度で１０分間にわたって加え、−７
８℃で２０分間攪拌した後、−１５℃で１２時間および０℃で８時間攪拌した。
反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：２）で精製し、無色オイルの標題化合物０．４９ｇ（収率：２８％）
を得た。この反応で０．５５ｇ（５５％）の未反応出発物質を回収した。 【化５６４】 段階２）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマンの合成 【化５６５】４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−７−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オール（６１９ｍｇ、１
．１８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（
５６７ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（５５
８ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えて６８℃で２．５時間攪拌した。反応終了後
、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝８：２）し、白色固体の標題化合物３６５ｍｇ（収率：６１％、
３ＲＳ，４ＲＳ／３ＲＳ，４ＳＲ＝６：１）を得た。この反応で２６０ｍｇ（４
２％）の未反応出発物質を回収した。 【化５６６】 段階３）３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−
４−イル］ベンジルアルコールの合成 【化５６７】 ４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−７−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン（４８０ｍｇ、０．９４７ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、３Ｎ塩酸溶液（２．７ｍｌ
）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽
出した後、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、白色固体の標題化合物３５８ｍｇ（収率：
９６％）を得た。 【化５６８】 段階４）３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−
４−イル］ベンズアルデヒドの合成 【化５６９】 ３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］
ベンジルアルコール（３５８ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（
ＩＶ）（６３４ｍｇ、７．２９６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（８０ｍｌ）に
加えて混合物を４０℃で３時間攪拌した。反応終了後、メチレンクロリドを加え
てシリカゲルを通じて濾過した後、メチレンクロリドで数回洗浄した。有機層を
減圧下で濃縮し、白色結晶の標題化合物３６０ｍｇ（収率：定量的）を得た。 【化５７０】 段階５）（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオク
ロマン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成 【化５７１】 （Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン
−４−イル］フェニルアクリル酸の合成法と同じ方法に従って３−［７−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］ベンズアルデヒド
およびマロン酸より標題化合物を製造した。 【化５７２】 段階６）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成 【化５７３】（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４
−イル］フェニルアクリル酸（４７８ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）のメチレンク
ロリド（６０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（６．６４ｍｌ、１．０ｍｏｌ／リット
ル メチレンクロリド溶液）を−７８℃で加えて０℃で３時間攪拌した。反応終
了後、チオ無水硫酸ナトリウム溶液および水を用いて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ
）し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、
粗生成物（４３０ｍｇ）を得た。粗生成物をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、
濃硫酸８滴を加えた。４０℃で６時間攪拌した後、溶媒を蒸発し、残留物をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３
）し、３９０ｍｇの３ＲＳ，４ＲＳ／３ＲＳ，４ＳＲ混合物（１０：１．５）を
得た。分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０．５
）を用いて精製し、３ＲＳ，４ＲＳ異性体１１５ｍｇを得た。その後、３ＲＳ，
４ＲＳエステル（１１５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶
液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。加水分解を
完了した後、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した後、水および塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した後、分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、白
色固体の標題化合物６５．４ｍｇ（エステルよりの収率５９％）を得た。 【化５７４】【実施例５０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）ノニル］
−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン
の合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル］
−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合
成 【化５７５】 ４−シアノブチルチオアセテート（６１３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１０ｍｌ）溶液に１Ｍナトリウムメトキシド（３．０６ｍｌ）を加えて室温
で１時間攪拌した。その後、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニル
オキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチ
オクロマン（２９０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液
を室温で滴加し、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した
。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）し、無色オイルの標題化合物４９５ｍｇ（１６
５％、４−シアノブタン−１−チオール含有）を得た。 【化５７６】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル］
−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン
の合成 【化５７７】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の（３ＲＳ，４ＲＳ）−
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合
成方法と同じ方法に従って４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル］−７−
メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化
合物を製造した。 【化５７８】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）
ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオ
クロマンの合成 【化５７９】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の（３ＲＳ，４ＲＳ）−
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロ
マンの合成方法と同じ方法に従って４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマ
ンより標題化合物を製造した。 【化５８０】 【実施例５１】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン
−３−イル｝安息香酸の合成 段階１）３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−
メチルクロマン−４−オンの合成 【化５８１】７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−
オン（４．６５ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１２０
ｍｌ）溶液に室温で水素化ナトリウム（４５４ｍｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を加
えて３０分間攪拌した。メトキシメチルクロリド（１．５２３ｇ、１８．９２ｍ
ｍｏｌ）を同一温度で加えて２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２ないし７：３）で精
製し、白色固体の標題化合物３．５５ｇ（収率：６６％）を得た。 【化５８２】 段階２）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−
３−メチルクロマン−４−オンの合成 【化５８３】 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロ
マン−４−オン（３．５５ｇ、１１．２９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９
．３５ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）をアセトン（１３０ｍｌ）に加え、この混合物
にベンジルブロマイド（５．７９５ｇ、３３．８７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた
後、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１ないし７：３）で精製し、無色オイルの標題化
合物４．５９ｇ（収率：定量的）を得た。 【化５８４】 段階３）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［９−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチル
クロマンの合成 【化５８５】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−
（４−メトキシメチルオキシ−フェニル）−３−メチルクロマンの合成方法と同
じ方法に従って３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシメチルオキ
シ−３−メチルクロマン−４−オンより標題化合物を製造した。 【化５８６】 段階４）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニニル］−３−（
４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマンの
合成 【化５８７】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１−ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−（
４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成方法と同じ方
法に従って３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［９−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチル
クロマンより標題化合物を製造した。 【化５８８】 段階５）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メト
キシメチルオキシ−３−メチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シフェニル）クロマンの合成 【化５８９】 ４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−メチルクロマン（３．３８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、９．７１２ｍｍｏｌ）を
０℃で加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、Ｎ−
フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．４６９ｇ、９．７１２ｍｍｏ
ｌ）を分け加えて５０℃で３０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、淡黄色
オイルの標題化合物４．５０ｇ（収率：＞１００％、少量の副産物含有）を得た
。 【化５９０】 段階６）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−
イル｝安息香酸メチルエステルの合成 【化５９１】４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメチル
オキシ−３−メチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル
）−３−メチルクロマン（２．８０ｇ、４．０６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（１．１３ｍｌ、８．１２８ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３２０ｍｇ
、１．４２５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）（
８５０ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．７ｍｌ）をジメチル
ホルムアミド（８ｍｌ）に加え、一酸化炭素で５分間浄化した後、一酸化炭素バ
ルーン下、７０℃で２．５時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチ
ル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し
、無色オイルの標題化合物１．６１ｇ（収率：６６％、３ＲＳ，４ＲＳ−異性体
）を得た。 【化５９２】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メ
トキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香酸メチルエステル
の合成 【化５９３】国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−ヒドロキシ
ノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−３−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−
４−｛４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシ
メチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステルより標
題化合物を製造した。 【化５９４】 段階８）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［４−（９−メタンスルホニルオキシ
ノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香
酸メチルエステルの合成 【化５９５】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−メタンスル
ホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチル
オキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って（３’Ｒ
Ｓ，４’ＲＳ）−４−［４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメチルオ
キシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香酸メチルエステルより標題化合物
を製造した。 【化５９６】 段階９）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−メトキシメチルオキシ−３−メ
チル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル
］クロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステルの合成 【化５９７】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（８７２ｍｇ、３
．８９２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍナトリウムメ
トキシド（３．９ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、（３ＲＳ
，４ＲＳ）−４−［４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ
メチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香酸メチルエステル（１．
４６ｇ、２．５９４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を室
温で滴加し、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色オイルの標題化合
物１．５３９ｇ（収率：６６％）を得た。 【化５９８】 段階１０）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４
−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマ
ン−３−イル｝安息香酸メチルエステルの合成 【化５９９】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−メトキシメチルオキシ−３−メチル−４−
［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン
−３−イル｝安息香酸メチルエステル（１．５３９ｍｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）
のイソプロパノール（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液
に５Ｎ塩酸溶液（７５ｍｌ）を室温で加えて１時間攪拌した。水を加えた後、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１ないし１：１）で精製し、無色オイルの
標題化合物１．３６ｇ（収率：９５％）を得た。 【化６００】 段階１１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４
−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマ
ン−３−イル｝安息香酸の合成 【化６０１】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル
｝安息香酸メチルエステル（３６０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナ
トリウム（２．２５ｍｌ）をメタノール（９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（
０．９ｍｌ）に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了後、水およびジ
エチルエーテルを反応液に加えてジエチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸
溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出して水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧濃縮した。濃縮物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、白色固体の標題化合物３４６ｍｇ（収率：９８％）を得た。 【化６０２】 段階１２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４
−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル
］クロマン−３−イル｝安息香酸の合成 【化６０３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル
｝安息香酸（３４６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）およびオキソンＲ（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（２４７ｍｇ、
０．４０１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物に室温で水を加えた後、３０分間攪拌
した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮した後、分取用
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の標題化合物
２３９ｍｇ（収率：６７％）を得た。 【化６０４】 【実施例５２】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン
−３−イル｝ベンジルアルコールの合成 段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−
［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン
−３−イル｝ベンジルアルコールの合成 【化６０５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル
｝安息香酸メチルエステル（５８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（３ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（１０．７ｍｇ、０．
２８２ｍｍｏｌ）を室温で加えて３時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウ
ム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色オイルの標題化合物５２ｍｇ（収率：９
４％）を得た。 【化６０６】 段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−
［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］
クロマン−３−イル｝ベンジルアルコールの合成 【化６０７】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−
３−イル｝安息香酸の合成法と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−
｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝ベンジルアルコールより標題
化合物を製造した。 【化６０８】 【実施例５３】 （Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンおよび（Ｂ
）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成 段階１）４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）
フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メト
キシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オールの合成 【化６０９】４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）１−ノニニル］−７−メトキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従
って７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−
３−メチルクロマン−４−オンおよび３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピンより標題化合物を製造した。 【化６１０】 段階２）４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）
フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メト
キシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化６１１】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）１−ノニニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って４−｛３−［４−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピニ
ル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）
−３−メチルクロマン−４−オールより標題化合物を製造した。 【化６１２】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキ
シ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化６１３】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）１−ノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマンの合成法と同じ方法に従って４−｛３−［４
−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピ
ニル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル
）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化６１４】 段階４）４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−１−プ
ロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−３−メチルクロマンの合成 【化６１５】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−ヒドロキシ
−１−ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ
）−４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノ
キシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化６１６】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−メタンスルホニルオキ
シプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−
（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化６１７】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−メタンスル
ホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチル
オキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，
４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−１−プ
ロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化６１８】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキ
シメチルオキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロ
マンの合成 【化６１９】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の（３ＲＳ，４ＲＳ）−
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成法
と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−メタンスルホ
ニルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキ
シ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題
化合物を製造した。 【化６２０】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルチオ）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成 【化６２１】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル
｝安息香酸メチルエステルの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７
−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メ
チル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）
プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンより標題化合物を製造した。 【化６２２】 段階８）（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンお
よび（Ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルスルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成 【化６２３】（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ
）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン（２５６ｍｇ、０．４１ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびオキソンＲ（一過硫酸塩化合物
；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（２５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物に
室温で水（１ｍｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。水を加えた後、反応液を酢
酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で精製し、標題化合物（Ａ）１６７ｍｇ（収率：６３．６％）および
標題化合物（Ｂ）９２ｍｇ（収率：３４％）を得た。 【化６２４】 【実施例５４】 （Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンおよび（Ｂ
）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
ルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成 段階１）４−｛４−［４−（ｔ−ブチルカルボニルメチルオキシ）フェニル］
−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化６２５】 ４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブチル］−７−メトキシメチルオ
キシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン（４８
１ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に水素
化ナトリウム（２２．７ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を室温で加えて２０分間攪
拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（２７６．７ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ
）を同一温度で加えて２０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮し、無色オイルの標題化合物５８９ｍｇ（収率：
定量的）を得た。生成された化合物は精製せずに次の反応に使用した。 【化６２６】 段階２）４−｛４−［４−（ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−１−ブチ
ル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）
−３−メチルクロマンの合成 【化６２７】 ４−｛４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−１−ブ
チル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル
）−３−メチルクロマン（７４４ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（７１．８ｍｇ、１
．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、白色沈澱
が現われるまで１７％水酸化ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。
反応混合物をセライト濾過して酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮
し、無色オイルの標題化合物６５８ｍｇ（収率：定量的）を得た。生成された化
合物は精製せずに次の反応に使用した。 【化６２８】 段階３）４−｛４−［４−（メタンスルホニルオキシエチルオキシ）フェニル
］−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキ
シフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化６２９】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−メタンスル
ホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチル
オキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って４−｛４−
［４−（ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝−７−メトキシメ
チルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン
より標題化合物を製造した。 【化６３０】 段階４）７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルチオエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成 【化６３１】 国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の７−メトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成法と同じ方法に従って４
−｛４−［４−（メタンスルホニルオキシエチルオキシ）フェニル］−１−ブチ
ル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）
−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化６３２】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルチオエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成 【化６３３】国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成法と同じ方法に従っ
て７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３
−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチ
オエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンより標題化合物を製造した
。 【化６３４】 段階６）（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルスルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンお
よび（Ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルスルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成 【化６３５】（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンおよび（Ｂ）
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスル
ホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成法と同じ方法に
従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ルチオエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンより標題化合物を製造
した。 【化６３６】 【実施例５５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペ
ンタフルオロペンタデカン−１０−オールの合成 段階１）１３，１３，１４，１４，１４−ペンタフルオロテトラデク−１−エ
ン−９−オンの合成 【化６３７】 マグネシウム粉（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（６１３．５ｍｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）
を無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に加え、この混合物に８−ブロモ−１−オ
クテン（４．２３６ｍｌ、２５．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、マグネシウムが溶
解されるまで室温で１時間攪拌した。その後、グリニャール溶液に無水ベンゼン
（１５ｍｌ）を加えた後、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサンニトリ
ル（１．８９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶
液を室温で滴加した。１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸溶液（２７ｍｌ）を加えてさ
らに１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１）で精製し、無色オイルの標題化合物１．８９２ｇ（収率：６２％）を
得た。 【化６３８】 段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（
４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４
，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−２−エン−１０−オ
ンの合成 【化６３９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メト
キシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン（３００ｍｇ、０．７８０ｍ
ｍｏｌ）および１３，１３，１４，１４，１４−ペンタフルオロテトラデク−１
−エン−９−オン（５１２ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド
（４ｍｌ）溶液にベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロ
ルテニウム（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（２．５
ｍｌ）溶液を加えて４５℃で１３５分間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し
、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で
精製し、無色オイルの標題化合物４０２ｍｇ（収率：７８％）を得た。 【化６４０】 段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（
４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４
，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オンの合成 【化６４１】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（４−メトキ
シメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１
５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−２−エン−１０−オン（４０２
ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラ
ン（１ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）を加えて室温で水素気流（常圧
）下で一晩攪拌した。酢酸エチルを加えてセライト濾過した後、酢酸エチルで数
回洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物４０５ｍｇ（
収率：＞１００％）を得た。生成された化合物を精製せずに次の反応に使用した
。 【化６４２】 段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，
１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オンの合成 【化６４３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（４−メトキ
シメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１
５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オン（４０５ｍｇ、０．
６１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ
）溶液に飽和塩酸のメタノール（１４ｍｌ）溶液を室温で加えて２時間攪拌した
。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７
：３）し、無色オイルの標題化合物３４５ｍｇ（収率：９８．８％）を得た。 【化６４４】 段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，
１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オールの合成 【化６４５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペン
タフルオロペンタデカン−１０−オン（１９０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）無水
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（１２．
６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で１時間攪拌した。反応
終了後、白色沈澱が形成されるまで１７％水酸化ナトリウム溶液を加えて酢酸エ
チルを加えた。生成された溶液をセライト濾過して酢酸エチルで数回洗浄した後
、有機溶液を減圧濃縮し、分取用ＴＬＣで精製し、白色固体の標題化合物１８０
ｍｇ（収率：９４％）を得た。 【化６４６】 【実施例５６】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３−ピリジ
ル）クロマンの合成 段階１）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（３−ピリジル）アセトフェノ
ンの合成 【化６４７】 実施例１２の段階１）と同様の方法に従って３−ピコリンおよびメチル４−メト
キシサリシレートより標題化合物を製造した。 【化６４８】 段階２）７−メトキシ−３−（３−ピリジル）クロマン−４−オンの合成 【化６４９】実施例１２の段階２）と同様の方法に従って２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２
−（３−ピリジル）アセトフェノンより標題化合物を製造した。 【化６５０】 段階３）７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマン−４−オ
ンの合成 【化６５１】 実施例１２の段階３）と同様の方法に従って７−メトキシ−３−（３−ピリジル
）クロマン−４−オンより標題化合物を製造した。 【化６５２】 段階４）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−４−ヒド
ロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンの合成 【化６５３】 ９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニルイオダイド（１．０５ｇ、２．
７ｍｍｏｌ）のペンタン（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（７ｍｌ）溶液に
−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（１．６４Ｍペンタン溶液、３．６２ｍｌ、５．９４ｍ
ｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。さらに−７８℃
まで冷却した後、７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマン−
４−オン（４３６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて−
７８℃で３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。氷冷却下で飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液を使用して反応液を中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した後、飽和食塩水で洗
浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（７０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、４−［
９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−４−ヒドロキシ−７−メト
キシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマン６４２ｍｇ（収率：７５％）
を得た。 【化６５４】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）ノニル］−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンの合成 【化６５５】 本特許に記載の一般的な方法に従って４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−１−ノニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（３
−ピリジル）クロマンより標題化合物を製造した。 【化６５６】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ
−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンの合成 【化６５７】 本特許に記載の一般的な方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−ノニル］−７−メトキシ−３−メチル−３−（３
−ピリジル）クロマンより標題化合物を製造した。 【化６５８】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（３−ピリジル
）クロマンの合成 【化６５９】 本特許に記載の一般的な方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキ
シノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンより標
題化合物を製造した。 【化６６０】 段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３
−ピリジル）クロマンの合成 【化６６１】本特許に記載の一般的な方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−
メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニ
ル］−３−（３−ピリジル）クロマンより標題化合物を製造した。 【化６６２】 【実施例５７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル
］クロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン−２−オンの合
成 【化６６３】 ７−メトキシメトキシ−３−メトキシメトキシフェニルクロメン−２−オン（１
８２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）縣濁液に−３０〜−２
０℃、窒素雰囲気下で９−ベンジルオキシノニルマグネシウムブロマイド（０．
５０９Ｍ ＴＨＦ溶液、３．０ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。生成され
た縣濁液を−２０〜−１０℃で２．５時間攪拌した後、さらに９−ベンジルオキ
シノニルマグネシウムブロマイド（０．５０９Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５ｍｌ、０
．２５ｍｍｏｌ）を加えて−２０〜−１０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液（０．６ｍｌ）を加えて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、層分離した。有
機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（
３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン−２−オン２１９ｍｇ（収率
：７１％）を得た。 【化６６４】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（１−ベンジルオキシノニル３−ヒドロキ
シ−２−メトキシメトキシフェニル）−プロピル−５−メトキシメトキシ−フェ
ノールの合成 【化６６５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキ
シ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン−２−オン（２０６ｍｇ、
０．３５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０℃でリチウムアルミニウムヒ
ドリド（１４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、生成された縣濁液を０℃で１
時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．５ｍｌ）を加えて反応を中止（ｑ
ｕｅｎｃｈ）し、０℃で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出して無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（
１−ベンジルオキシノニル３−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−
プロピル−５−メトキシメトキシフェノール１４６ｍｇ（収率：７０％）を得た
。 【化６６６】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマンの合成 【化６６７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（１−ベンジルオキシノニル３−ヒドロキシ−２−メ
トキシメトキシフェニル）プロピル−５−メトキシメトキシフェノール（１６０
ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ、０．
８２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に加え、この混合物に室温、窒素雰囲
気下でジエチルアゾジカルボキシレート（０．１３ｍｌ、０．８２６ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１時間攪拌した後、水に注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３
ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−
３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン１３６ｍｇ（収率：８８％）を
得た。 【化６６８】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ
メトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマンの合成 【化６６９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキ
シ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン（２６２ｍｇ、０．４６６
ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍｌ）溶液に１０％炭素上の
パラジウム（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素で
詰めて水素気体を導入した。黒色スラリーを室温で１気圧の水素雰囲気下で２時
間攪拌した後、小さいセライトパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精
製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメト
キシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン２２２ｍｇ（収率：定量
的）を得た。 【化６７０】 段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマンの合成 【化６７１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−
３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン（２２２ｍｇ、０．４７０ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３５ｍｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（５ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下でメタンスルホニルクロリド（
０．０５５ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４５分間攪拌した後、水に
注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥して濾過した後、濃縮し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホ
ニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）クロマン２２５ｍｇ（収率：９９％）を得た。 【化６７２】 段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
チオ）ノニル］クロマンの合成 【化６７３】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（１８６ｍｇ、０
．７８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に室温、窒素雰囲気下でナトリウ
ムメトキシド（１．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液、０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え
て室温で３０分間攪拌した後、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニ
ルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）クロマン（２５５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加
えた。室温で１９時間攪拌した後、水に注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）
−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］ク
ロマン２０３ｍｇ（収率：６８％）を得た。 【化６７４】 段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル
］クロマンの合成 【化６７５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニ
ル］クロマン（２０４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液に
６Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて４０〜４５℃で１７時間
攪拌した後、水に注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン１４０ｍｇ（収率：８０％）
を得た。 【化６７６】 段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル
）ノニル］クロマンの合成 【化６７７】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−
［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン
（１４０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．０５ｍｌ）のＴＨＦ（
１．２ｍｌ）溶液に０℃でオキソンＲ（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）
（７７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３．５時間攪拌した後、水に
注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％Ａ
ｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（
４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン１０５ｍｇ（収率：７３％）を得た。 【化６７８】 【実施例５８】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシ
ル−３−メチルクロマンの合成 段階１）３−オキソ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）
−デク−９−エン酸エチルエステルの合成 【化６７９】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルｐ−トルエンスルホネート（１
１．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液にヨウ化リチウム（９
．２６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下で２時間還流して冷却した
。 一方、３−オキソ−デク−９−エン酸エチルエステル（４．３２ｇ、２０．３ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃でポタシウムｔ−ブトキシド（２．７
３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えて室温、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。４
，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ヨードペンタンの混合物を加えて窒素雰囲
気下で２日間還流した後、水に注いでヘキサンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＣＨＣｌ３／ヘキサン）で精製し
、３−オキソ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−デク−
９−エン酸エチルエステル４．４６ｇ（収率：５９％）を得た。 【化６８０】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ
−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキ
シメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合
成 【化６８１】 １）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メ
トキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏ
ｌ）、３−オキソ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−デ
ク−９−エン酸エチルエステル（９６８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ベンジリデ
ンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（５３ｍｇ、０
．０６４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下
で４時間還流し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、１７％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０
−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフ
ルオロ）ペンタデク−２−エニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキ
シメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（６３８ｍｇ）をＥ／Ｚ混合物とし
て得た。 ２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１
４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−２−エニル］−７
−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロ
マン（６３８ｍｇ）のＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍｌ）溶液に１０％
炭素上のパラジウム（５３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコ
を窒素で詰めて水素気体を導入した。黒色スラリーを室温で１気圧の水素雰囲気
下で２日間攪拌した後、小さいセライトパッドを通じて濾過し、フィルタで濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１８％ＡｃＯＥｔ／ヘ
キサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９
−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７
−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロ
マン５９０ｍｇ（収率：６２％）を得た。 【化６８２】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ
−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化６８３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１
４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ
−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（６１８ｍｇ、
０．８４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液に６Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍｌ、
４．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した後、４０〜４５℃で２時間攪拌し
て水に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３
３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エト
キシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ
）ペンタデシル−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチ
ルクロマン４２１ｍｇ（収率：７７％）を得た。 【化６８４】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペ
ンタデシル−３−メチルクロマンの合成 【化６８５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１
４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（１１５ｍｇ、０．７１６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍｌ、３．０
ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１５分間攪拌した後、室温で１９時間攪拌して水に注
いだ。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％
ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１
５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン８８．９ｍｇ（収率：
８７％）を得た。 【化６８６】【実施例５９】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，
１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマンの合成 【化６８７】 １）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタ
デシル−３−メチルクロマン（１２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
２ｍｌ）溶液に０℃で水素化ボロンナトリウム（９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）
を加えて０℃で３０分間攪拌した後、水を加えて中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。Ａ
ｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過
した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＡｃＯＥｔ／
ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−
９−ヒドロキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシ
ル−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン１
０９ｍｇを得た。 ２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−
１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）−ペンタデシル−７−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（１００ｍｇ）の
ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に０℃で１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を加えて室温で
１９時間攪拌した後、２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １）を使用して酸性化した。ＡｃＯ
Ｅｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過
した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−４−（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，
１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン
８５．７ｍｇ（収率：７４％）を得た。 【化６８８】 【実施例６０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［１０−エトキシカルボニル−１
４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−メタン
スルホニルオキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデ
シル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メ
チルクロマンの合成 【化６８９】 １）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１
４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２５０
ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に０℃で水素化ボロンナ
トリウム（１７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した後、
水を使用して中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した。 ２）得られた粗混合物にトリエチルアミン（０．１４４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ
）とジクロロメタン（４ｍｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．０
４ｍｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）を０℃で１時間攪拌した後、水を加えて中止（ｑ
ｕｅｎｃｈ）し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、２５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１
０−エトキシカルボニル−９−メタンスルホニルオキシ−１４，１４，１５，１
５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−
メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン２５４ｍｇ（収率：９２％）
を得た。 【化６９０】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１
４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−７−メト
キシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの
合成 【化６９１】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−メタンスルホニル
オキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−
メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマ
ン（２３６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ（３ｍｌ）溶液に０℃、窒
素雰囲気下で１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．
３２ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した後、水に注いだ。
ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％Ａ
ｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシ
カルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９
−エニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−
３−メチルクロマン１８４ｍｇ（収率：８８％）をＥ／Ｚ混合物として得た。 【化６９２】 段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカル
ボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エ
ニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成 【化６９３】 １）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，
１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−７−メトキシ
メトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（Ｅ／
Ｚ＝ｃ．ａ．１／２、１７３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）
溶液に６Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５日間
攪拌し、３５℃で４時間攪拌した後、水に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル−１
４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン１３４ｍｇを得た。 ２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル
−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（１２３ｍｇ）のＭｅ
ＯＨ（３ｍｌ）溶液にＫＯＨ（８５％、１５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）水溶液
（３ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した後、２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １）で酸性
化した。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６６
％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４
−［（１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフ
ルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チルクロマン５２．１ｍｇ（収率：３６％）をＥ／Ｚ混合物として得た。 【化６９４】【実施例６１】 １，１，１，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］
−５−テトラデカノンの合成 段階１）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸の合成 【化６９５】 ゾンス試薬（Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（２０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）のア
セトン（２０ｍｌ）溶液を攪拌し、氷槽で冷却した後、そこに４，４，５，５，
５−ペンタフルオロ−１−ペンタノール（７．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のアセト
ン（３０ｍｌ）溶液を滴加した。氷槽に残したまま混合物を室温で１時間続けて
攪拌した。氷／水に混合物を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した後、粗エーテル
を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。無機層を６Ｎ塩酸水溶液で酸性化し
、有機層をジエチルエーテルで抽出した。最終抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮し、無色液体の粗４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンタン酸（６．３１ｇ、収率：８２％）を得て、これを追加
精製せずに次の段階で使用した。 【化６９６】 段階２）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールクロリドの合成 【化６９７】 ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸（７．４４ｇ、３８．７ｍｍｏ
ｌ）およびチオニルクロリド（２３．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間
還流攪拌した。過量のチオニルクロリドを常圧で加熱して除去し、残留物を効果
的なＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用して真空蒸留し、無色液体の４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンタノールクロリド（６２℃／１０３ｍｍＨｇ、４．４１
ｇ、収率：５４％）を得た。 【化６９８】 段階３）エチル６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−３−オキソヘプタノエ
ートの合成 【化６９９】 −７０℃のＴＨＦ中で酢酸エチル（４．４．ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびナトリウ
ムヘキサメチルジシラジド（５０ｍｌ）から製造した酢酸エチルエノレートの攪
拌溶液にニート（ｎｅａｔ）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール
クロリド（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。冷却槽を除去して室
温まで昇温した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を使用して中止（ｑｕ
ｅｎｃｈ）した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し
た。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）で精製し、無色オイルのエチル６，６，７，７，７−ペンタフ
ルオロ−３−オキソヘプタノエート１．４６ｇ（収率：５６％）を得た。 【化７００】 段階４）８−ヨード−１−オクテンの合成 【化７０１】 ２−ブタノン（１５ｍｌ）中の８−ブロモ−１−オクテン（１．３４ｇ、７ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５．２５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間
還流攪拌した。真空下で濃縮し、本来嵩の半分になるようにした後、ヘキサンお
よび水を加えた。有機層を５％チオ無水硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
真空下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）
し、無色オイルの８−ヨード−１−オクテン１．５４ｇ（収率：９２％）を得た
。 【化７０２】 段階５）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペン
チル）−９−デケノエートの合成 【化７０３】 エチル６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−３−オキソヘプタノエート（２６
２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を攪拌し、ポタシウムｔ−ブ
トキシド（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を固体で加えた後、室温で３０分間攪拌し
た。その後、８−ヨード−１−オクテン（３５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水
ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて室温で続けて３日間攪拌した。混合物を濃縮して
ジエチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）し、無色オイルのエチル２−（４
，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−９−デケノエート
２００ｍｇ（収率：５４％）を得た。 【化７０４】 段階６）エチル（Ｅ，Ｚ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１
−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３
−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−９−
ウンデケノエートの合成 【化７０５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−３−メチルクロマン（３４６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、エ
チル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−９−
デケノエート（６６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびベンジリデンビス（トリシ
クロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）のメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液を２時間還流攪拌した。混合物を濃縮し
、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）し、無色オイルのエチル（Ｅ，Ｚ）−２−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−
メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマ
ン−４−イル］−９−ウンデケノエート４８３ｍｇ（収率：７４％）を得た。 【化７０６】 段階７）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペン
チル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メト
キシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエートの
合成 【化７０７】 エチル（Ｅ，Ｚ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペ
ンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メ
トキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−９−ウンデケノ
エート（４８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に１０
％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えて水素気流下で常圧、室温で１時間攪拌した。
触媒を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮し、無色オイルのエチル２−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，
４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート４８３ｍｇ（収率：定量的）を
得て、追加精製せず次の段階に使用した。 【化７０８】 段階８）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペン
チル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエートの合成 【化７０９】 エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキ
シフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（１２８ｍｇ
、０．１７ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５ｍｌ）溶液を攪拌し、濃塩酸水溶
液（１０滴）を室温、窒素雰囲気下で加えた後、室温で続けて２．５日間攪拌し
た。酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
し、無色ガラス状のオイルとしてエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノ
エート１０２ｍｇ（収率：９４％）を得た。 【化７１０】 段階９）１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）
−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４
−イル］−５−テトラデカノンの合成 【化７１１】 エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（１０２ｍｇ、０．１６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍ
ｌ）を室温、窒素雰囲気下で加えた。室温で１６時間攪拌し、５０℃で２時間攪
拌した。室温まで冷却し、水で希釈した後、メチレンクロリドで抽出した。有機
層を無水硫酸カリウムで乾燥して真空下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、無色オ
イルの１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７
−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イ
ル］−５−テトラデカノン９６ｍｇ（収率：定量的）を得た。 【化７１２】 【実施例６２】 （Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン
−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸の合成 段階１）ないし７）を上記実施例６１と同様に行った。 段階８）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシ
ペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−
メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエー
トの合成 【化７１３】 エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−
１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメト
キシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（３００ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１５ｍｌ）溶液を攪拌し、氷槽、
０〜５℃まで冷却した後、固体状のナトリウムテトラヒドロボレート（６２ｍｇ
、１．６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えて０〜５℃で続けて１．５時間攪拌
した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を分離し、水および飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５
：２）で精製し、無色オイルのエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロ−１−ヒドロキシペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イ
ル］ウンデカノエート（Ｃ２／Ｃ１’でアンチおよびシン（ｓｙｎ）異性体の混
合物）２７９ｍｇ（収率：９３％）を得た。 シン（ｓｙｎ）異性体（ｍａｊｏｒ）： 【化７１４】 アンチ（Ａｎｔｉ）異性体（ｍｉｎｏｒ）： 【化７１５】 段階９）エチル（Ｅ，Ｚ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９
−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテノエートの
合成 【化７１６】 エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシペンチル
）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（２７
９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏ
ｌ）をメチレンクロリド（２ｍｌ）に溶解し、攪拌した後、メタンスルホニルク
ロリド（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２ｍｌ）を加えて室温で１６時間続け
て攪拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、２Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して真
空下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイルのエチル（Ｅ，Ｚ）−６
，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メ
トキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン
−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテノエート２３５ｍｇ（収率：８６％）を得た
。 Ｅ異性体（ｍａｊｏｒ）： 【化７１７】 Ｚ−異性体（ｍｉｎｏｒ）： 【化７１８】 段階１０）（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３
ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル
）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸の合成 【化７１９】 エチル（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，
４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３
−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテノエート（１１６ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５ｍｌ）溶液を攪拌し、そこに５Ｎ水酸
化カリウム水溶液を加えた後、窒素雰囲気下、７０℃で５時間攪拌した。室温ま
で冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、メチレンクロリドで抽出した。抽出
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮し、無色オイルの粗（Ｅ）−６
，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メ
トキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン
−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸１１１ｍｇ（収率：定量的）を得た。生
成物は追加精製せず次の段階に使用した。 【化７２０】 段階１１）（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３
ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチ
ルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸の合成 【化７２１】 （Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ
）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチ
ルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸（１１１ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）のエチルアルコール（５ｍｌ）溶液を攪拌し、そこに６Ｎ塩酸水溶液（３
０滴）を加えて４０℃で６時間攪拌した。水で希釈し、メチレンクロリドで抽出
した後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メ
チルアルコール＝１０：１０：１）で精製した後、さらにメルクシリカゲル６０
プレート上で分取用薄膜クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メチルア
ルコール＝５：５：１）で精製し、無色無定形固体の（Ｅ）−６，６，７，７，
７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−
ヘプテン酸４７．４ｍｇ（収率：４９％）を得た。 【化７２２】【実施例６３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
ルアミノ）ノニル］クロマンの合成 段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメ
トキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチルアミノ）ノニル］クロマンの合成 【化７２３】 ４−（９−アミノノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキ
シフェニル）−３−メトキシクロマン（８２．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をア
ルゴン気流下で５ｍｌのメチレンクロリドに溶解した後、０℃まで冷却した。１
ｍｌのメチレンクロリドおよびトリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏ
ｌ）中の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド（１
１０．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を同一温度で３０分間攪
拌した。水で反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した後、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無
色オイルの標題化合物８１ｍｇ（収率：６７％）を得た。 【化７２４】 段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
スルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成 【化７２５】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニル
アミノ）ノニル］クロマン（８１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および９〜１０％
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物
に９〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した
。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した後、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物
を分取用ＴＬＣ（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離し、無色オイルの標
題化合物８２ｍｇ（収率：８２％）を得た。 【化７２６】【実施例６４】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成 段階１）４−（ブロモフェニル）−（１，３）−ジオキソランの合成 【化７２７】 ディーンスタックトラップ（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）とコンデンサー
を備えた丸低フラスコにトルエン（２５ｍＬ）中のｐ−ブロモベンズアルデヒド
（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次にこの混合物にｐ−トルエンスルホ
ン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１．８４ｇ、
２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で８時間還流加熱した。反
応の進行過程をＴＬＣで観察した。反応終了後、混合物を冷却した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物質を蒸留し、オイル５．４９ｇ（収率：８９％）を得た。 【化７２８】 段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［４−（１，３−ジオキソラン）−
２−イルフェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマ
ン−４−オールの合成 【化７２９】 ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−［４−（ブロモフェニル）］−１，３−ジオキソラ
ン（６８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチ
ウム（１．６１Ｍヘキサン溶液、３．３ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴加し
た。反応混合物を同一温度で４５分間攪拌した。次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のク
ロマノン誘導体（８４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を漸次室
温まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えた後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物１．５１ｇを得た。
混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）で精製し
、標題化合物９９５ｇ（収率：７３％）を得た。 【化７３０】 段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛４−［７−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝ベンズアルデヒドの合成 【化７３１】メチレンクロリド（１０ｍＬ）中のクロマノール誘導体（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ
）の溶液に室温でメタンスルホン酸を徐々に加えた。反応混合物が赤色に変わり
、約１５分後にＴＬＣで反応終了を確認した。水を加えて水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物１．３１ｇを得た。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、純粋な標
題化合物０．８３ｇ（収率：９７％）を得た。生成物を分光分析して脱水反応お
よび脱保護反応が両方とも進行されたことを確認した。 【化７３２】 段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−メトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の
合成 【化７３３】 ピリジン（８ｍＬ）中のチオクロメンアルデヒド誘導体（０．３９ｇ、１．０２
ｍｍｏｌ）の溶液にマロン酸（３２１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびピペリジ
ン（８７．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で１
時間および１００℃で１．５時間攪拌したらＴＬＣが反応終了を示した。氷冷水
を加えた後、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２〜３に調節した。反応混合物を
酢酸エチルで３回抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で
濃縮して粗生成物０．５５ｇを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル）で精製し、目的化合物０．４３ｇ（収率：９７％）を得た。 【化７３４】 段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシオキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロ
ペネン酸 【化７３５】 チオクロメン酸誘導体（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（
５ｍＬ）溶液に１０℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液（１
Ｍ、１．８６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析
が反応終了を示したら水を加えた後、０．５Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に
調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物０．２３ｇを得た
。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／１０）で精
製し、標題化合物１３６．５ｇ（収率：７３％）を得た。 【化７３６】 【実施例６５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成 段階１）（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシランの合
成 【化７３７】 ｐ−ブロモベンジルアルコール（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０
ｍＬ）溶液にイミダゾール（４．５４ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（６．０１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の
進行過程をＴＬＣで観察した。反応終了後（約２時間）、メタノールを加えた後
、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで希釈した。有機層を水および次に飽和食塩水
で数回洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物７．５ｇを得て、短いク
ロマトグラフィーカラムを通し、目的化合物７．３ｇ（収率：９１％）を得た。 【化７３８】 段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［７−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−チオクロマン−４−イル］フェニル｝メタノールの合成 【化７３９】 ４−ブロモベンジルオキシｔ−ブチルジメチルシラン（０．９９ｇ、３．３２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウ
ム（１．６１Ｍヘキサン溶液、３．３２ｍｍｏｌ、２．０６ｍｌ）を滴加した。
反応混合物を同一温度で４５分間攪拌した。次にクロマノン誘導体（０．５ｇ、
１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を漸次室温
まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えた後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物１．４１ｇを得た。短
いカラムを通した後、目的化合物、出発物質および幾つの脱酸素化クロメノンを
含む混合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中でヨウ化亜鉛（７９４ｍｇ
、２．４９ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（６１７ｍｇ、９．
９ｍｍｏｌ）で処理した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムを加えてヘキサン
中の５０％酢酸エチルで抽出した。目的化合物と少量の不純物が分離されなかっ
たため、混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、テトラブチルアンモニウム
フルオライド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応終了後、フラッシュクロマ
トグラフィー（メチレンクロリド／酢酸エチル＝２５／１）で精製し、副産物よ
り標題化合物３７８ｍｇ（収率：５５％）を分離して得た。 【化７４０】 段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−チオクロマン−４−イル］ベンズアルデヒドの合成 【化７４１】 クロマン誘導体（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（８ｍＬ
）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（５６８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で５時間攪拌した。反応終了後、混合物をメチレンクロリドで希釈
し、セライトの短い通路を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物
３１２ｍｇ（収率：９７％）を得た。 【化７４２】 段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−メトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の
合成 【化７４３】クロマンアルデヒド誘導体（３１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍＬ
）溶液にマロン酸（２５６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６９．
０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で１時間および
１００℃で２時間攪拌したらＴＬＣが終了を示した。氷冷水を加えた後、２Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２〜３に調節した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽
出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生成
物０．５５ｇを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精
製し、目的化合物０．２８３ｇ（収率：８２％）を得た。 【化７４４】 段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン
酸の合成 【化７４５】 クロマン酸誘導体（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（７．
５ｍＬ）溶液に１０℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液（１
Ｍ、２．３２ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析
が反応の終了を示したら水を加えて混合物を０．５Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ
を３に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物０．２３ｇ
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／１０
）で精製し、最終生成物２２０ｍｇ（収率：９４％）を得た。 【化７４６】 【実施例６６】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペ
ネン酸の合成 段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）メチルフェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）｝−３
−メチルチオクロマンの合成 【化７４７】（４−ブロモベンジルオキシ）（ｔ−ブチル）（ジメチル）シラン（１．８ｇ、
６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ブチ
ルリチウム（１．６１Ｍヘキサン溶液、６．０ｍｍｏｌ、３．７２ｍｌ）を滴加
した。反応混合物を同一温度で４５分間攪拌した。次にクロマノン誘導体（０．
９４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、室温まで漸次昇温
した後、一晩攪拌した。水を加えて有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物２．５３ｇを得た。粗混合物を
カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、出発物質
と副産物を除去し、目的化合物１．４５ｇ（収率：７９％）を得た。この化合物
の一部（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中
でヨウ化亜鉛（６２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナト
リウム（６１２ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応終了後、飽和塩化アン
モニウムを加えて５０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、シスおよびトランス化
合物の混合物である粗生成物０．８２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で混合物を分離し、トランス（ｍａｊｏｒ
）化合物３９０ｍｇおよびシス（ｍｉｎｏｒ）化合物（目的化合物）１８０ｍｇ
を得た。 【化７４８】 段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［７−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝メタノールの合
成 【化７４９】 前記の実験で得られたシス（ｍｉｎｏｒ）化合物（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１ｍＬテトラブチルアンモニウムフルオライド
（１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応終了後、フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）によって副産物より目的化合物９３ｍｇ（収
率：７６％）を得た。 【化７５０】 段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ベンズアルデヒドの合成 【化７５１】アルコールクロマン誘導体（９３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメチレンクロリ
ド（２ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（１６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を５時間室温で攪拌した。反応終了後、混合物をメチレンク
ロリドで希釈し、セライトの短い通路を通して濾過した。溶媒を減圧して除去し
、目的化合物８８ｍｇ（収率：９６％）を得た。 【化７５２】 段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−メトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プ
ロペネン酸の合成 【化７５３】 クロメンアルデヒド誘導体（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ
）溶液にマロン酸（２５６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６８．
０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で１時間および１
００℃で２時間攪拌した後、ＴＬＣで反応終了を確認した。氷冷水を加えた後、
２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２〜３に調節した。反応混合物を酢酸エチルで
３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生
成物９１ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、
目的化合物９１ｍｇ（収率：９４％）を得た。 【化７５４】 段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル
｝プロペネン酸の合成 【化７５５】 クロマン酸誘導体（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２．５ｍ
Ｌ）溶液に１０℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液（１Ｍ、
０．８ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析が反応
の終了を示したら水を加えた後、０．５Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節
した。酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物８８．０ｍｇを得た
。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／１０）で精
製し、最終生成物７１ｍｇ（収率：８５％）を得た。 【化７５６】【実施例６７】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
ペンチルスルフィニル）］エチル−４−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニル−Ｎ−
メチルアミンの合成 段階１）２−［（４−ブロモフェニル）メチルアミノ］エタノールの合成 【化７５７】 ２−（Ｎ−メチルアニリノ）エタノール（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）のメチレン
クロリド（５ｍｌ）溶液にテトラエチルアンモニウムクロリド（８３．０ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．１ｍＬ）を加えた。攪拌中に臭素（０
．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍｌ）溶液を５分間徐々に加えた
。臭素の色が持続される時、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）を滴加した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮し、若干の２，６−ジブロモ誘導体を含
有する粗生成物１．３１ｇを得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（
３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的化合物０．８７ｇ（収率：７５％
）を得た。 【化７５８】 段階２）（４−ブロモフェニル）メチル［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）エチル］アミンの合成 【化７５９】 ２−（Ｎ−メチル−４−ブロモアミノ）エタノール（０．６２ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ
）を加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４８ｇ、３．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによって観察し
た。反応終了（約２時間）後、メタノールを加えて２０％酢酸エチル−ヘキサン
で希釈した。有機層を水と飽和食塩水で数回洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮
し、粗生成物０．９９ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の
５％酢酸エチル）で精製し、目的化合物０．８８ｇ（収率：９５％）を得た。 【化７６０】 段階３）［４−アリルフェニル−Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）
エチル−Ｎ−メチル］アミンの合成 【化７６１】ブロモアニリン誘導体（３４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に
−７８℃、窒素気流下でｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液、０．７
１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて同一温度で４５分間攪拌した。固体銅（ＩＩ
）ブロマイド−ジメチルスルフィド複合体（２０５．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加
えた後、反応混合物を７８℃で２時間攪拌した。アリルブロマイド（２４１ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴加し、反応終了後、反応混合物を室
温まで昇温し、飽和塩化アンモニウムを加えた後、ヘキサン中の５０％酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮し、粗混合物３９０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製し、目的化合物２５６ｍｇ（収率：８４％
）を得た。 【化７６２】 段階４）Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］エチル−Ｎ−メ
チル−４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシメトキシ−３−（４
−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェ
ニルアミンの合成 【化７６３】アリルクロマン誘導体（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アリルアニリン（２４
７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびベンジリジン−ビス（トリシクロヘキシルホス
フィン）−ジクロロルテニウム（１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のメチレンクロリド
（５ｍＬ）溶液を窒素下で還流した。出発物質がなくなった後、溶媒を除去した
。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、主生成物として目的化合
物３５５ｍｇ（収率：８３％）を得た。得られた化合物の酢酸エチル（２ｍＬ）
溶液に１０％チャコール上のパラジウム（１８０ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた
。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、セラ
イト濾過した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物３４６ｍｇ（総収率：８１％
）を得た。 【化７６４】 段階５）４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシメトキシ−３−
（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝
フェニル−Ｎ−メチルアミノエタノールの合成 【化７６５】クロマン誘導体（５５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶
解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）１．７ｍＬ
で処理した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。カラムクロマト
グラフィーで精製し、目的化合物３９０ｍｇ（収率：８６％）を得た。 【化７６６】 段階６）４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシメトキシ−３−
（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝
フェニル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホネートの合成 【化７６７】 クロマンアルコール誘導体（３９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のエーテル（３．
５ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（１３５μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加
えた後、メタンスルホニルクロリド（６４μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分経過後に反応が終了した。反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）してエーテル
で抽出した後、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成
物４１２ｍｇを得た後、これを短いカラム（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）に
通過してメシル化された化合物４０１ｍｇ（収率：９２％）を得た。 【化７６８】 段階７）Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルファ
ノ）］エチル−４−｛４−［（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチ
ル｝フェニル−Ｎ−メチルアミンの合成 【化７６９】 チオアセテート（０．８７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液
に窒素気流下で１Ｍナトリウムメトキシド溶液（１．２８ｍＬ）を加えた後、３
０分間攪拌した。予め製造したメシレート（０．４０１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１０分間上記溶液に滴加した。反応混合物を一晩攪拌
した。反応終了後、その混合物を酢酸エチルで希釈した後、５０％の酢酸水溶液
を用いてｐＨ６に調節した。次に反応混合物を氷冷水に注いで酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物４３０ｇを
得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製
し、純粋生成物０．３８ｇ（収率：８１％）を得た。 【化７７０】 段階８）Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフェ
ニル）］エチル−４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニ
ル−Ｎ−メチルアミンの合成 【化７７１】 スルフィド（３０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に濃
塩酸（１３８μｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を漸次５０℃ま
で昇温した。５時間経過後、水を加えて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。酢酸
エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物
３７０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エ
チル）で精製し、純粋生成物２６１ｍｇ（収率：９８％）を得た。 【化７７２】 段階９）Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィ
ニル）］エチル−４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニ
ル−Ｎ−メチルアミンの合成 【化７７３】 メタノール（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のスルフィド（１８９ｍｇ、０
．３ｍｍｏｌ）溶液に固体過ヨウ素酸ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ
）を加えた後、室温で１．５時間攪拌した。出発物質がなくなった後、溶媒を減
圧下で除去した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物１９
２ｍｇを得た後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、最終生成物１８０ｍ
ｇ（収率：９５％）を得た。 【化７７４】 【実施例６８】 ６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸の合成 段階１）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチル
エステルの合成 【化７７５】 １−ヨード−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン（１８．０ｇ、０
．０６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（
３．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。この反応混
合物にジエチルマロネート（１５．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を加えた後、一晩室
温で攪拌した。反応終了後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。その後、有
機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、無色液体の標題化合物（
１６．３ｇ、収率：８２％）を得た。 【化７７６】 段階２）（４−クロロブチル）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チル）−マロン酸ジエチルエステルの合成 【化７７７】 実施例７１の段階１）と同じ方法に従って１−ブロモ−４−クロロブタンより標
題化合物を製造した。 【化７７８】 段階３）４−ヨードブチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
）マロン酸ジエチルエステルの合成 【化７７９】 実施例７１の段階２）と同じ方法に従って４−クロロブチル−４−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルより標題化合物
を製造した。 【化７８０】 段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フ
ェニル］−３−メチルクロマンの合成 【化７８１】 実施例３の段階４）と同じ方法に従って７−（メトキシメトキシ）−３−（４−
メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オンより標題化合物を
製造した。 【化７８２】 段階５）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２
−（４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチル
オキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−
イル）フェニルオキシ）ブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成 【化７８３】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル
］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−
３−メチルクロマン（１．１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液にテトラヒドロフラン中の１Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオ
ライド（３．９９ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、泡状オイルの標題化合物
（０．８４ｇ、収率：９６．４％）を得た。（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキ
シ）フェニル］−３−メチルクロマン（０．３１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８４ｍｍｏ
ｌ）および５，５−ジ−（エトキシカルボニル）−１−ヨード−５−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ブタン（０．５４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ
）を加えた後、８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で処理し
、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、泡状オイルの標題化合物（０．５５２ｇ、収率：９６％）を
得た。 【化７８４】 段階６）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−（４−（４−（
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（
４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）フェニルオ
キシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成 【化７８５】 ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（４−（
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−
３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）フェ
ニルオキシ）ブチル）プロパン−１，３−ジオエート（０．５５２ｇ、０．６８
ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１．５３ｇ、２７
．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を加えた後、一晩還流攪拌した。反応終了
後、反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝４）で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、泡状オイルの標
題化合物（０．５１３ｇ、収率：定量的）を得た。 【化７８６】 段階７）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（４−（（３ＲＳ
，４ＲＳ）−４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チルクロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボ
ン酸の合成 【化７８７】 実施例９の段階１０）と同じ方法に従って（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチル）−（４−（４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メチル−７−（メチ
ルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）
クロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸
より標題化合物を製造した。 【化７８８】 段階８）６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸の合成 【化７８９】 （４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（４−（４−（７−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）フェニ
ルオキシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（０．１９ｇ、０．２８５ｍ
ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７．６ｍｌ）溶液を１２５℃で３時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水溶液で処理し、酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、白色泡状固体の標題化合物（０．１２ｇ、収率：６７．６％）を
得た。 【化７９０】 【実施例６９】 ７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸の合成 段階１）７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプチルブロマイドの合成 【化７９１】 ７−ブロモヘプタノール（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌｅ）およびイミダゾール
（４．２ｇ、６１．５ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液
にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６ｇ、３０．８ｍｍｏｌｅ）を１時
間室温で滴加した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、水
を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝２０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物５．７ｇ（収率：７２％）を得
た。 【化７９２】 段階２）エチル［２−（エトキシカルボニル）−２−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチル）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ノナノ
エートの合成 【化７９３】 エチル［２−（エトキシカルボニル）−５−（１，１，２，２，２−ペンタフル
オロエチル）］ペンタノエート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒ
ドロフラン（５．０ｍｌ）溶液にオイル中６０％水素化ナトリウム（１３６ｍｇ
、３．４１ｍｍｏｌｅ）を室温、窒素気流下で加えた。３０分経過後、反応混合
物に７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプチルブロマイドを室温で加え
た。その後、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で
精製し、無色オイルの標題化合物９１０ｍｇ（収率：５４％）を得た。 【化７９４】 段階３）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２
−（７−ヒドロキシヘプチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成 【化７９５】 エチル［２−（エトキシカルボニル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロペンチル）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ノナノエート（９
００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に
ＴＨＦ中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライドを室温で加えた。反
応混合物を室温で４時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無
色オイルの標題化合物７００ｍｇ（収率：９８％）を得た。 【化７９６】 段階４）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２
−（６−（メチルスルフィニルオキシ）ヘキシル）プロパン−１，３−ジオエー
トの合成 【化７９７】ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（７−ヒ
ドロキシヘプチル）プロパン−１，３−ジオエート（７１０ｍｇ、１．６３ｍｍ
ｏｌｅ）のメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．６８ｍ
ｌ、４．９０ｍｍｏｌｅ）を室温で加えた。１０分経過後、反応混合物にメタン
スルホニルクロリドを室温で加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶
液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製し、無色オイルの標題化合物８４０ｍｇ（収率：９９％
）を得た。 【化７９８】 段階５）７−ヨードヘプチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ル）マロン酸ジエチルエステルの合成 【化７９９】 ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（６−（
メチルスルフィニルオキシ）ヘキシル）プロパン−１，３−ジオエート（８３０
ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水アセトン（２０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム
（３．６ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、反応混合物に３．５時間
還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝４０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物７８０ｍｇ（収率
：８９％）を得た。 【化８００】 段階６）７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸の合成 【化８０１】 実施例６８と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル
］−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化８０２】 【実施例７０】 ８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸の合成 段階１）５−クロロペンチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ル）マロン酸ジエチルエステルの合成 【化８０３】 実施例７１の段階１）と同じ方法に従って１−ブロモ−５−クロロペンタンより
標題化合物を製造した。 【化８０４】 段階２）５−ヨードペンチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ル）マロン酸ジエチルエステルの合成 【化８０５】 実施例７１の段階２）と同じ方法に従って５−クロロペンチル−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルより標題化合物を
製造した。 【化８０６】 段階３）８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸の合成 【化８０７】実施例６８と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル
］−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化８０８】 【実施例７１】 ９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸の合成 段階１）６−クロロヘキシル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ル）マロン酸ジエチルエステルの合成 【化８０９】 （４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステル（
１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に水素化ナト
リウム（１７５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した
。１−ブロモ−６−クロロヘキサン（０．７ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）を反応液
に加えて一晩還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、無色液体の標題化合物７６０
ｍｇ（収率：５６％）を得た。 【化８１０】 段階２）６−ヨードヘキシル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
ル）マロン酸ジエチルエステルの合成 【化８１１】 ６−クロロヘキシル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン
酸ジエチルエステル（７４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶
液にヨウ化ナトリウム（７６１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間還
流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１５：１）で精製し、無色液体の標題化合物８０１ｍｇ（収率：８
９％）を得た。 【化８１２】 段階３）９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸の合成 【化８１３】実施例６８と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル
］−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。 【化８１４】 下記実施例７２ないし２０５の化合物を実施例１ないし７１と同様の方法で製
造した。これら化合物を下記表１に示した。 【表１】 【実験例１】細胞成長抑制活性 この実験では、試験化合物として実施例１、２、３、５、２２、１２７および
１２８の化合物を用い、対照薬物として次の構造式で表示される公知のアンチ−
エストロゲン化合物ＺＭ１８９１５４（参照：ＥＰ０１２４３６９ Ｂ１）を用
い、次のような方法に従って細胞成長抑制活性を測定した。 【化８１５】 ＭＣＦ−７細胞株（ＡＴＣＣ）を、フェノールレッド（ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ
）を含有せず、３％のＤＣＣ（ｄｅｘｔｒａｎ ｃｏａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａ
ｌ）−処理された５％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）が添加
されたＭＥＭ（ｍｉｎｉｍｕｍ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）培地で１
週間培養した。薬物投与１日前に、培養されたＭＣＦ−７細胞株を９６−ウェル
プレートに各ウェル当り５×１０３細胞ずつ分取した。１日間培養した９６−ウ
ェルプレートの各ウェルにエストラジオール０．１ｎＭと試験化合物を各濃度別
に加えた。その後、７日間３７℃にて培養した後にＭＭＴ溶液（Ｓｉｇｍａ）１
５μｌを各ウェルに加えて再び３７℃で２時間反応させた。反応が終了した後、
可溶化／停止溶液（構成：ＳＤＳ，酢酸，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１０
０μｌずつを各ウェルに加えた後、プレート判読機にて５７０ｎｍで各ウェルで
の吸光度を測定した。測定された結果から細胞成長を５０％抑制するＩＣ５０を
求め、次の表２に表した。 【表２】 【実験例２】アンチ−エストロゲン活性試験（皮下投与） 皮下投与による試験化合物のアンチ−エストロゲン活性を測定するため、次の
ような方法で実験を行なった。この試験では、試験化合物としては実施例１、２
、３、４、５、２２、１２７および１２８の化合物を用い、対照化合物としては
実験例１のＺＭ１８９１５４化合物を用いた。 アンチ−エストロゲン活性の測定は、卵巣除去手術を受けて２週間経過したマ
ウス（ＩＣＲ，体重３０±２ｇ）に１７β−エストラジオールベンゾアート（Ｓ
ｉｇｍａ）をマウス当り０．１μｇずつ３日間皮下注射し、子宮重量の増加を試
験化合物が抑制する程度を測定することにより行なった。この試験で試験化合物
および対照化合物を落花生油（Ｓｉｇｍａ）に溶解させ、３日間毎日１回ずつ皮
下注射した。最終投与２４時間後に試験動物を屠殺し、子宮を摘出し、重量を測
定した。測定結果は次の表３に記載した。 【表３】 上記表３記載の結果から、本発明による実施例１、２、４、２２、１２７およ
び１２８の化合物は、エストラジオールによる子宮重量の増加を実質的に抑制す
ることがわかる。 【実験例３】アンチ−エストロゲン活性試験（経口投与） 試験化合物の生体内アンチ−エストロゲン経***性を測定するため、次のよう
な方法で実験を行なった。この試験では、試験化合物としては実施例３、２２、
１２７および１２８の化合物を用い、対照化合物としては実験例２のＺＭ１８９
１５４化合物を用いた。 アンチ−エストロゲン活性の測定は、卵巣除去手術を受けて２週間経過したマ
ウス（ＩＣＲ，体重３０±２ｇ）に１７β−エストラジオールベンゾアート（Ｓ
ｉｇｍａ）をマウス当り０．１μｇずつ３日間皮下注射し、子宮重量の増加を試
験化合物が抑制する程度を測定することにより行なった。この試験で試験化合物
および対照化合物を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、３日間毎日１回ずつ経口投
与した。最終投与２４時間後に試験動物を屠殺し、子宮を摘出し、重量を測定し
だ。測定結果は次の表４に記載した。 【表４】 上記表４記載の結果からわかるように、本発明による化合物は、経口投与によ
ってエストラジオールによる子宮重量の増加を実質的に抑制することがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/433 Ａ６１Ｋ 31/433 31/4433 31/4433 31/453 31/453 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 5/32 Ａ６１Ｐ 5/32 15/08 15/08 15/14 15/14 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 405/04 405/04 405/06 405/06 405/12 405/12 407/06 407/06 409/10 409/10 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キム チョン ミン 大韓民国 442−070 キョンギド スウォ ンシ パルダルク インケドン インケジ ュゴンアパート ナンバー 126−103 (72)発明者 キム ジュー スー 大韓民国 425−180 キョンギド アンサ ンシボンオドン 777−１ (72)発明者 森川 一実 静岡県三島市東壱町田５−２ (72)発明者 神辺 義剛 静岡県御殿場市東田中1888−27 (72)発明者 キム ミョン ファー 静岡県御殿場市萩原25−３ (72)発明者 西本 昌弘 静岡県三島市大宮町２−７−35−305 Ｆターム(参考） 4C023 KA01 4C062 FF03 4C063 AA01 BB01 BB03 BB06 BB08 CC79 CC95 DD04 DD10 DD52 DD67 DD75 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA08 BB01 BC21 BC50 BC69 BC85 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB21 ZB26 ZC04

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記一般式（１）のベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘
    導体、その薬剤学的に許容される塩または立体化学的異性体： 【化１】 （式中、 ＸはＯまたはＳを示し、 Ｒ１は水素、ヒドロキシまたは−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキ
    ルを示す）を示し、 Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアル
    キルを示す）、および１または２個の低級アルキルによって置換されていてもよ
    いアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよ
    いフェニルを示すか；窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する５
    または６員不飽和複素環を示し、 Ｒ３は水素または低級アルキルを示し、但し 【化２】 が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず（ここで、 【化３】 は単一結合または二重結合を示す）、 Ｒ４は水素または低級アルキルを示し、 Ａは水素；ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル；カルボキシビニルフェ
    ニル；またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか；下
    記一般式（ａ）〜（ｌ）のグループを示し； 【化４】 上記（ａ）〜（ｌ）において、 ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、 ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、 Ｒ５はシアノ；アルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カル
    ボキシ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；モノアルキルアミノ；直鎖また
    は分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の
    置換体によって置換されていてもよいフェニル；カルボキシ、アルキルおよびア
    ルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換され
    ていてもよいピペリジニル；カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘ
    キシル；イミダゾリル；ジアルキルアミノ；またはピペリジニルオキシドを示し
    、 Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ば
    れた構造を示し、 【化５】 ここで、ｍ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、およびＲ
    ５は前記で定義した通りである）。 【請求項２】 ＸはＯまたはＳを示し、 Ｒ１はヒドロキシを示し、 Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれた一つ以
    上の置換基によって置換されていてもよいフェニルを示すか；窒素原子をヘテロ
    原子として含有する６員不飽和複素環を示し、 Ｒ３は低級アルキルを示し、但し 【化６】 が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず、 Ｒ４は水素を示し、 Ａは下記一般式（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）より選ばれたグループを
    示し； 【化７】 上記（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）において、 ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、 ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、 Ｒ５はアルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシ；
    直鎖または分岐鎖アルキルによって１または２置換されていてもよいフェニル；
    またはジアルキルアミノを示し、 Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、次のグループより選ばれ
    た構造を示し、 【化８】 ここで、ｍおよびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および Ｒ５は前記で定義した通りである請求項１に記載の化合物。 【請求項３】 ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
    チル−４−｛９−［４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニ
    ル］ノニル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ−１１−Ｎ−ブ
    チルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロ
    マン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−Ｎ−ブチルイミノ−１
    １−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
    メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−
    ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
    −｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
    ルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマン； ４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスル
    フィニル）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスルフィニル
    ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチ
    オクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−［Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
    ペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）−３−メチルクロマン； ６−｛３ＲＳ，４ＲＳ｝−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノニルスルフィニル｝ヘキサン
    酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノ
    ニル｝チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフィニル］
    ノニル｝チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メ
    チル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニ
    ルノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５
    ，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジ
    ル）クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
    ルアミノ）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−
    メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
    ル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−
    メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニ
    ル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
    ルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
    ペンチル）アミノノニル］クロマン； Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［
    （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
    メチルクロマン−４−イル］ノニルアミンＮ−オキシド； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノス
    ルホニル）ノニル］クロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
    ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−（４，４，５，５
    ，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸； メチル−（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエート； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
    シフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４
    ，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル−１−（４，４，５，５，５
    −ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−（９−（（１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチ
    ル）アミノ）−２−ニトロエテニル）アミノ）ノニル）チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
    ルアミノ）オクチル］クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［４−（４−ピペリジニル−ブチルオキシ）フェニル］クロマン
    ； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェ
    ニル）クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフ
    ィニル）ブチルオキシ］ブチル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタ
    フルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５
    ，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝ク
    ロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４−（４，４
    ，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ヘキサン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］
    チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（２−
    （４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル
    クロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニ
    ル）−３−メチルチオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスル
    フィニル］ノニル｝チオクロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−
    ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−
    ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チルスルフィニル）ノニル］チオクロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸； （Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ク
    ロメン−４−イル］フェニルアクリル酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）ノニル］
    −７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン
    ； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（
    ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン
    −３−イル｝安息香酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（
    ４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン
    −３−イル｝ベンジルアルコール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
    ルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
    ルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
    ルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルス
    ルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペ
    ンタフルオロペンタデカン−１０−オール； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５
    ，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３−ピリジ
    ル）クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
    −［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル
    ］クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
    −（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシ
    ル−３−メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
    −（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，
    １５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル−
    １４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン； １，１，２，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒ
    ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］
    −５−ペンタデカノン； （Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４Ｒ
    Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン
    −４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニ
    ルアミノ）ノニル］クロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−
    ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペ
    ネン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
    ペンチルスルフィニル）］エチル−４−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
    ドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニルＮ−メ
    チルアミン； ６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸； ７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸； ８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸； ９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−９−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
    ）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフル
    オロペンチル）ノナン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−９−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
    ）−３−チオクロマン−４−イル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
    ロペンチル）ノナン酸； （３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
    −｛［１１−カルボキシル−１１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
    チル）］ウンデシル｝−３−メチルチオクロマン； （３ＲＳ，４ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフ
    ルオロペンチル）デカン酸； ９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸； ８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸； ７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸； ６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸； ５−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）ペンタン酸； ５−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ペンタン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
    ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペン
    タフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１２−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
    ペンタフルオロペンチル）ドデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１２−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペン
    タフルオロペンチル）ドデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペ
    ンタフルオロペンチル）ノナン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタ
    フルオロペンチル）ノナン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペン
    タフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−
    ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペン
    タフルオロブチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−
    ペンタフルオロブチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペン
    タフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−
    ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペン
    タフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−
    ペンタフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペン
    タフルオロブチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−
    ペンタフルオロブチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペン
    タフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−
    ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペン
    タフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−
    ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，
    ５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，
    ５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，
    ６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，
    ６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，
    ７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，
    ７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，
    ６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，
    ６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，
    ７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，
    ７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，
    ６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，
    ６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，
    ７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，
    ７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，
    ６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，
    ６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，
    ７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸；または （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，
    ７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸 からなる群より選ばれた、請求項２に記載の化合物。 【請求項４】 下記一般式（１７ａａ）の化合物、その薬剤学的に許容され
    る塩または立体異性体： 【化９】 （式中、 Ｘは請求項１に定義した通りであって、 Ａ１１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシ
    リル、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラ
    ニルおよびメチルからなる群より選ばれた保護基を示し、 ｍ１１は；０〜１０の整数である）。 ５．（ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（１４）の化合物と反応させて一般
    式（１５）の化合物を生成し、生成された一般式（１５）の化合物を一般式（１
    ６）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ａａ）の化合物を製造する
    か、 （ｂ）一般式（１３）の化合物をシアン化ナトリウムと反応させて一般式（１
    ７）の化合物を生成し、生成された一般式（１７）の化合物をルイス酸の存在下
    で一般式（１８）の化合物は反応させ、一般式（１ａｂ）の化合物または一般式
    （１ａｃ）の化合物を製造することを特徴とし、一般式（１ａ）の化合物、その
    薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法： 【化１０】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、およびＤ１は請求項１で定
    義した通りであって、 Ｐはヒドロキシ保護基を示し、 Ｗ１は離脱基を示し、Ｗ２はアシルおよび水素からなる群より選ばれた離脱基
    を示す）。 【請求項６】 一般式（１９）の化合物を一般式（２０）の化合物と反応さ
    せた後、脱保護して一般式（１ｂａ）の化合物を製造することを特徴とし、一般
    式（１ｂ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する
    方法： 【化１１】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２およびＤ１は請求項１で定義
    した通りであって、 Ｐはヒドロキシ保護基を示し、 Ｗ１は離脱基を示す）。 【請求項７】 一般式（２１）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応さ
    せて一般式（２３）の化合物を生成し、生成された一般式（２３）の化合物を脱
    保護および脱水して一般式（２４）の化合物を生成し、生成された一般式（２４
    ）の化合物を酸化して一般式（１ｃａ）の化合物を製造することを特徴とし、一
    般式（１ｃ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造す
    る方法： 【化１２】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１およびＤ１は請
    求項１で定義した通りであって、 Ｐはヒドロキシ保護基を示し、 Ｗ１およびＷ２は離脱基を示し、 ｎ１’は１または２である）。 【請求項８】 （ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（２５）の化合物と
    反応させた後、脱保護して一般式（１ｄａ）の化合物を製造するか； （ｂ）一般式（１５）の化合物を一般式（２６）の化合物と反応させ、一般式
    （２７）の化合物を生成し、生成された一般式（２７）の化合物を一般式（２８
    ）の化合物と縮合反応させた後、脱保護反応を行って一般式（１ｄｂ）の化合物
    を製造するか； （ｃ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９）の化合物と反応させて一般式
    （３０）の化合物を生成し、生成された一般式（３０）の化合物を脱保護および
    酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造するか； （ｄ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９ａ）の化合物と反応させて一般
    式（３０ａ）の化合物を生成し、生成された一般式（３０ａ）の化合物を脱保護
    および酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造するか； （ｅ）一般式（１３）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させた後、還元して
    一般式（３１）の化合物と反応させ、生成された一般式（３１）の化合物を一般
    式（３２）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｄ）の化合物を製
    造するか； （ｆ）一般式（３１）の化合物を一般式（３２ａ）の化合物と反応させた後、
    脱保護して一般式（１ｄｅ）の化合物を製造するか； （ｇ）一般式（３３）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応させて一般式
    （３４）の化合物を生成し、生成された一般式（３４）の化合物を脱保護および
    酸化して一般式（１ｄｆ）の化合物を製造するか； （ｈ）一般式（３５）の化合物を一般式（３６）の化合物と反応させた後、脱
    保護して一般式（１ｄｇ）の化合物を製造することを特徴とし、一般式（１ｄ）
    の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法： 【化１３】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１およびＤ
    ２は請求項１で定義した通りであって、 ＰおよびＰ’はヒドロキシ保護基を示し、 Ｗ１は離脱基を示し、 Ｗ２はアシルおよび水素からなる群より選ばれた離脱基を示し、 Ｄ２’はＤ２置換基定義で水素原子を１または２個除外した構造を示し、 ｎ１’、は１または２を示し、 Ｒ５’はＲ５置換基定義で水素原子を１または２個除外した構造を示し、 ｍ２’はｍ２から１を引いた残りを示す）。 【請求項９】 一般式（１３）の化合物を一般式（３７）の化合物と反応さ
    せた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｅａ）の化合物を
    製造することを特徴とし、一般式（１ｅ）の化合物、その薬剤学的に許容される
    塩または立体異性体を製造する方法： 【化１４】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、およびｎ２は
    請求項１で定義した通りであって、 Ｐはヒドロキシ保護基を示し、 Ｗ１は離脱基を示し、 Ｗ３はアシル基を示す）。 【請求項１０】 一般式（１３）の化合物を一般式（４４）の化合物と反応
    させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｋａ）の化合物
    を製造することを特徴とし、一般式（１ｋ）の化合物、その薬剤学的に許容され
    る塩または立体異性体を製造する方法： 【化１５】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１およびＤ１は請
    求項１で定義した通りであって、 Ｐはヒドロキシ保護基を示し、 Ｗ１は離脱基を示し、 Ｗ３はアシル基を示す）。 【請求項１１】 一般式（４５）の化合物を一般式（４６）の化合物と反応
    させて一般式（４７）の化合物を製造し、生成された一般式（４７）の化合物を
    一般式（１４）の化合物と反応させて一般式（４８）の化合物を製造し、生成さ
    れた一般式（４８）の化合物を一般式（１６ａ）の化合物と反応させ脱保護して
    一般式（１１ａ）の化合物を製造することを特徴とし、一般式（１１）の化合物
    、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法： 【化１６】 （式中、 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびＤ１は請求項１
    で定義した通りであって、 Ｐはヒドロキシ保護基を示し、 Ｗ１およびＷ５は離脱基を示し、 Ｗ２はアシルおよび水素原子からなる群より選ばれた離脱基を示す）。 【請求項１２】 活性成分として請求項１ないし３のいずれかに記載の一般
    式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を薬剤学的に
    許容される担体とともに含有するアンチ−エストロゲン性組成物。 【請求項１３】 乳がん治療剤として用いる請求項１２に記載のアンチ−エ
    ストロゲン性組成物。
JP2000554718A 1998-06-13 1999-06-14 新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体 Expired - Fee Related JP4856310B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980022212A KR20000001793A (ko) 1998-06-13 1998-06-13 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
KR1998/22212 1998-06-13
PCT/KR1999/000300 WO1999065893A1 (en) 1998-06-13 1999-06-14 Novel benzopyran or thiobenzopyran derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2002529372A true JP2002529372A (ja) 2002-09-10
JP2002529372A5 JP2002529372A5 (ja) 2006-08-10
JP4856310B2 JP4856310B2 (ja) 2012-01-18

Family

ID=36293964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000554718A Expired - Fee Related JP4856310B2 (ja) 1998-06-13 1999-06-14 新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6645951B1 (ja)
EP (1) EP1087959A1 (ja)
JP (1) JP4856310B2 (ja)
KR (2) KR20000001793A (ja)
CN (1) CN1312803A (ja)
AU (1) AU756589B2 (ja)
CA (1) CA2334634A1 (ja)
HU (1) HUP0102466A3 (ja)
IL (1) IL139808A0 (ja)
NO (1) NO20006293L (ja)
RU (1) RU2001101466A (ja)
WO (1) WO1999065893A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003040834A (ja) * 1999-12-13 2003-02-13 Chugai Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシカルボニル−ハロゲノアルキル側鎖を有する化合物
JP2006096734A (ja) * 2004-09-21 2006-04-13 Novogen Research Pty Ltd 化合物
JP2008513376A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 ノボジェン リサーチ ピーティーワイ リミテッド 置換クロマン誘導体、医薬品、および治療における使用
JP2013530973A (ja) * 2010-06-25 2013-08-01 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ６，７−ジヒドロ−５ｈ−ベンゾ［７］アヌレン誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬製剤、および医薬品の製造のためのその使用
US9381186B2 (en) 2004-09-21 2016-07-05 Mei Pharma, Inc. Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
US9981936B2 (en) 2010-11-01 2018-05-29 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
US10980774B2 (en) 2015-02-02 2021-04-20 Mei Pharma, Inc. Combination therapies

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ266199A0 (en) * 1999-09-06 1999-09-30 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
KR20010055765A (ko) * 1999-12-13 2001-07-04 이경하 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체
AU1888101A (en) * 1999-12-13 2001-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-methyl-chroman and -thiochroman derivatives
US6552068B1 (en) * 1999-12-13 2003-04-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-ethyl-, 3-propyl- or 3-butyl-chroman and thiochroman derivatives
KR20010055766A (ko) * 1999-12-13 2001-07-04 이경하 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체의 금속염
US6610733B2 (en) 1999-12-13 2003-08-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Optically active chroman and thiochroman derivatives
AU780947B2 (en) 1999-12-13 2005-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compound having hydroxycarbonyl-halogenoalkyl side chain
CA2435775A1 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 2h-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
MXPA04009896A (es) * 2002-04-09 2005-06-17 Novogen Res Pty Ltd Metodos terapeuticos y composiciones que implican estructuras de tipo isoflav-3-eno e isoflavano.
US6963002B2 (en) * 2003-07-04 2005-11-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
EP1809618B1 (en) * 2004-09-21 2013-07-17 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
WO2011100433A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 N30 Pharmaceuticals, Llc Novel s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
EP2487171A1 (en) * 2011-02-08 2012-08-15 Université de Liège Dihydrobenzopyran, thiochroman, tetrahydroquinoleine and tetrahydronaphthalene derivatives and their use in anti-cancer therapy
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2019051562A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Norbio No. 1 Pty Ltd TREATMENT OF EXCITOTOXICITY
CN109574970A (zh) * 2018-12-27 2019-04-05 上海毕得医药技术有限公司 一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法
US20230167140A1 (en) 2020-04-30 2023-06-01 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Inositol derivative and use thereof
CN117924262A (zh) * 2022-10-14 2024-04-26 中国科学院上海药物研究所 二氢苯并噻喃类衍生物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026201A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
WO1998025916A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 C & C Research Laboratories Novel benzopyran derivatives
WO1999064408A1 (fr) * 1998-06-12 1999-12-16 C & C Research Laboratories Promedicaments a base d'antagoniste d'oestrogene

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543749A1 (de) * 1966-02-16 1969-12-11 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von 3,4-cis-4-Aryl-isoflavanen
DE2006505A1 (de) * 1970-02-13 1971-08-26 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavanoid ather und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
US4801593A (en) * 1979-09-13 1989-01-31 Burroughs Wellcome Co. Chemotherapeutic agents
DE2950135A1 (de) 1979-12-13 1981-06-19 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60178815A (ja) 1984-02-24 1985-09-12 Rikagaku Kenkyusho 制癌剤
HUT68558A (en) 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
US5607898A (en) * 1993-08-02 1997-03-04 Idemitsu Kosan Company, Ltd. Pyrazole derivatives
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6316494B1 (en) * 1996-10-28 2001-11-13 Novo Nordisk A/S cis3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
US5985306A (en) * 1996-10-28 1999-11-16 Novo Nordisk A/S (+)-enantiomers of cis-3,4-chroman derivatives useful in prevention or treatment of estrogen diseases or syndromes
US6043269A (en) * 1996-10-28 2000-03-28 Novo Nordisk A/S cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
US5919817A (en) * 1996-10-28 1999-07-06 Novo Nordisk A/S Cis-3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
US5994390A (en) * 1996-10-28 1999-11-30 Novo Nordisk Trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6680332B1 (en) * 1999-06-04 2004-01-20 Euro-Celtique S.A. Substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyrans and benzothiopyrans and the use thereof as potentiators of AMPA
EP1257282A4 (en) 1999-12-06 2003-05-02 Gen Hospital Corp PANCREATIC STEM CELLS AND THEIR USE IN TRANSPLANTATION
AU2002217742B2 (en) * 2001-01-16 2008-02-21 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US6916831B2 (en) * 2003-02-24 2005-07-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Flavone acetic acid analogs and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026201A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
WO1998025916A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 C & C Research Laboratories Novel benzopyran derivatives
JP3251946B2 (ja) * 1996-12-13 2002-01-28 中外製薬株式会社 新規なベンゾピラン誘導体
WO1999064408A1 (fr) * 1998-06-12 1999-12-16 C & C Research Laboratories Promedicaments a base d'antagoniste d'oestrogene

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003040834A (ja) * 1999-12-13 2003-02-13 Chugai Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシカルボニル−ハロゲノアルキル側鎖を有する化合物
US9381186B2 (en) 2004-09-21 2016-07-05 Mei Pharma, Inc. Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
JP2008513376A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 ノボジェン リサーチ ピーティーワイ リミテッド 置換クロマン誘導体、医薬品、および治療における使用
JP2012144537A (ja) * 2004-09-21 2012-08-02 Marshall Edwards Inc 化合物
JP2014237638A (ja) * 2004-09-21 2014-12-18 マーシャル エドワーズ，インク． 化合物
JP2006096734A (ja) * 2004-09-21 2006-04-13 Novogen Research Pty Ltd 化合物
JP2013530973A (ja) * 2010-06-25 2013-08-01 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ６，７−ジヒドロ−５ｈ−ベンゾ［７］アヌレン誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬製剤、および医薬品の製造のためのその使用
US9981936B2 (en) 2010-11-01 2018-05-29 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
US10105346B2 (en) 2010-11-01 2018-10-23 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
US10369132B2 (en) 2010-11-01 2019-08-06 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
US10973799B2 (en) 2010-11-01 2021-04-13 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
US11583514B2 (en) 2010-11-01 2023-02-21 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
US11723893B2 (en) 2010-11-01 2023-08-15 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
US10980774B2 (en) 2015-02-02 2021-04-20 Mei Pharma, Inc. Combination therapies

Also Published As

Publication number Publication date
IL139808A0 (en) 2002-02-10
RU2001101466A (ru) 2004-03-10
AU4171999A (en) 2000-01-05
US7074819B2 (en) 2006-07-11
NO20006293L (no) 2001-02-13
WO1999065893A1 (en) 1999-12-23
HUP0102466A2 (hu) 2002-01-28
US20040102479A1 (en) 2004-05-27
HUP0102466A3 (en) 2003-07-28
US6645951B1 (en) 2003-11-11
KR20000001793A (ko) 2000-01-15
CN1312803A (zh) 2001-09-12
AU756589B2 (en) 2003-01-16
JP4856310B2 (ja) 2012-01-18
KR20010052755A (ko) 2001-06-25
CA2334634A1 (en) 1999-12-23
NO20006293D0 (no) 2000-12-11
EP1087959A1 (en) 2001-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002529372A (ja) 新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体
JP2003508387A (ja) 二環式アンドロゲンおよびプロゲステロン受容体モジュレーター化合物および方法
EP1919887A2 (en) Method for enantioselective hydrogenation of chromenes
JP2000507620A (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
JP3505179B2 (ja) ベンゾピラン化合物の製造方法
EP0300908A1 (fr) Nouveaux dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH05201915A (ja) 二環式カルボン酸誘導体
US6951883B2 (en) 2H-1-benzopyran derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU2002237282A1 (en) 2H-1-Benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
HUT58726A (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
US5994390A (en) Trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
Auger et al. Synthesis and biological activities of thioether derivatives related to the antiestrogens tamoxifen and ICI 164384
CA2270113A1 (en) Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
EP1241165A1 (en) Optically active chroman and thiochroman derivatives
JP2989712B2 (ja) ベンゾピラン誘導体、その製法および血圧降下剤
CA2129813C (en) 5-aminoflavone derivatives
JP2003516402A (ja) ３−メチル−クロマン又はチオクロマンの誘導体
JP2003516401A (ja) ３−メチル−クロマン又はチオクロマンの誘導体の金属塩
JP3468589B2 (ja) ５−アミノフラボン誘導体
IE914332A1 (en) Substituted dibenzoxa-thiocinones, -12-oxides and¹-12,12-dioxides, a process for their preparation and their¹use in medicaments
JPH0250113B2 (ja)
JPH0645619B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060614

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060614

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100317

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100511

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20100802

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101001

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20110401

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110531

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20110905

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111019

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111028

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees