JP2002528602A - ラクトンを保有する吸収性ポリマー - Google Patents

ラクトンを保有する吸収性ポリマー

Info

Publication number
JP2002528602A
JP2002528602A JP2000579264A JP2000579264A JP2002528602A JP 2002528602 A JP2002528602 A JP 2002528602A JP 2000579264 A JP2000579264 A JP 2000579264A JP 2000579264 A JP2000579264 A JP 2000579264A JP 2002528602 A JP2002528602 A JP 2002528602A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polymer
lactone ring
polymerized
polymerized lactone
therapeutic agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000579264A
Other languages
English (en)
Inventor
イグナティアス，フランシス・エックス
Original Assignee
ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス filed Critical ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
Publication of JP2002528602A publication Critical patent/JP2002528602A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/046—Tachykinins, e.g. eledoisins, substance P; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A61K38/105—Bombesin; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2235—Secretins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A61K38/34—Melanocyte stimulating hormone [MSH], e.g. alpha- or beta-melanotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C08G63/18—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds the acids or hydroxy compounds containing carbocyclic rings
    • C08G63/199—Acids or hydroxy compounds containing cycloaliphatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/668—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/672—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/02—Aliphatic polycarbonates
    • C08G64/0208—Aliphatic polycarbonates saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
    • C08G67/04—Polyanhydrides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
    • Y10T428/1352—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、非重合ラクトンを含んでなる生物分解性ポリマー、当該ポリマー及び治療薬剤を含んでなる生物分解性組成物、治療薬剤の持続性放出についての当該組成物の使用に関するものであり、ここで当該治療薬剤は、ラクトン保有ポリマーマトリックス上に存在する潜在カルボキシル基と治療薬剤上のカチオン基とのイオン複合を用いてポリマーマトリックス上に可逆的に固定化される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 背景技術 本発明は、ラクトンを含んでなる生物分解性ポリマー、当該ポリマー及び治療
薬剤を含んでなる生物分解性組成物、治療薬剤の持続性放出についての当該組成
物の使用に関するものであり、ここで当該治療薬剤は、ラクトン保有ポリマーマ
トリックス上に存在する潜在カルボキシル基と治療薬剤上のカチオン基とのイオ
ン複合（complexation）を用いてポリマーマトリックス上に可逆的に固定化され
る。
【０００２】 短い in vivo 半減期を有するペプチド及びタンパク質が含まれる種々の治療
薬剤が関わる治療に関連した頻回投与法の問題点を克服するために、これら治療
薬剤の持続性放出について数多くの技術が評価されている。これら技術の１つに
、ポリエステル、ポリ炭酸エステル、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホ
スファゼン、ポリホスホエステルなどのような生物分解性マトリックスのなかに
薬物を被包化することがある（米国特許第４，６７５，１８９号；米国特許第４
，７６７，６２８号；米国特許第５，２７１，９４５号；ＷＯ９３／２０１２６
号；英国特許第２，１４５，４２２号を参照のこと）。治療薬剤を含有する生物
分解性微粒子は徐々に放出し、数日又は数ヶ月もの間有効血漿レベルを維持する
。治療薬剤の放出は、ポリマーマトリックスに由来する多様な要因、並びに治療
薬剤の物理学的特性によって決定されるので、それらを支配する変数を適切に選
択することによって放出プロフィールを設計することが可能になる。生物分解性
ポリマーマトリックスは、ポリマーの化学的性質に依存した速度で in vivo に
おいて無毒の代謝物へ分解する。
【０００３】 しかしながら、そのような生物分解性マトリックスに治療薬剤を被包化すると
きに遭遇する多くの問題の１つは、ポリマーマトリックスとポリペプチドのよう
な治療薬剤との本質的な不適合性である。この不適合性は、水中油型法として記
載される乳化溶媒蒸発法の間に出現するような被包化効率の低下につながること
が多い（P. B. O'Donnell and J. W. McGinity in Advanced Drug Delivery Rev
iews, 28(1997), 25-42）。ポリマーマトリックスと治療薬剤との不適合性のも
う１つの帰結は、微粒子の内側に相分離領域が形成することである。そのような
相分離した不均一系からの治療薬剤の放出は予測不能になる。そのような不適合
性を克服する方法の１つは、イオン結合のような可逆性の結合を使用して、ポリ
マーマトリックスの上に治療薬剤を固定することである。こういったイオン複合
体は、米国特許第５，６７２，６５９号に記載されるように、ポリエステルのカ
ルボキシル官能基と治療薬剤のカチオン基との間で形成される。カルボン酸の官
能基がついたポリエステルは、ヒドロキシカルボン酸を「イニシエーター」とし
て使用するラクトンの開環重合により得られたが、ここでは生成するポリエステ
ルの分子量はモノマーに対するヒドロキシカルボン酸の分子比により制御される
。ヒドロキシカルボン酸のなかに存在するヒドロキシ基は開環重合に参画し、鎖
の両端にヒドロキシ基とカルボキシル基を有するテレケリック（telechelic）ポ
リマーを産生すると考えられる。しかしながら、イニシエーターのなかにカルボ
キシル基が存在すると、Zhang et al., Journal Polymer Science, Polymer Che
mistry Ed. 1994, 32, 2965 により論じられているように、この重合が干渉され
る場合がある。
【０００４】 本発明の教示は上記の文脈に関連する。５員環のラクトンとある種の６員環の
ラクトン（Johns, D. H. et al., Ring Opening Polymerization, edited by K.
J. Ivin and T. Saegusa. Elsevier Applied Science Publishers, NY による
概説を参照のこと）は熱力学的に安定であり、本発明に記載される通常の重合条
件の下では重合しないと考えられる。５員環ラクトン上に存在する活性水素は、
この５員環ラクトンに影響を及ぼすことなく他のラクトンの重合を開始させるた
めに利用し得る。従って、イニシエーターとしてヒドロキシカルボン酸を使用す
る場合のように重合に好ましくない影響を及ぼすことなく、５員環ラクトンをそ
のまま取込ませることが可能になる。これら５員環ラクトンを選択的に利用して
、イオン複合化又は共有コンジュゲーションのいずれかによりポリペプチドのよ
うな治療薬を固定することが可能になる。
【０００５】 Hashimoto et al., は、ジラクトン上に存在するジヒドロキシ基とジイソシア
ネートとの反応によりグルカロジラクトン及びマンナロジラクトンを含有するポ
リウレタンを合成することを述べている（Journal of Polymer Science: Part A
, Polymer Chemistry 1995, 33, 1495）。しかしながら、そのようなモノマーは
、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリ炭酸エステル、
ポリ無水物、ポリホスホエステルなどの合成に使用されたことがない。
【０００６】 発明の要約 １つの側面では、本発明は非重合ラクトン環を保有するポリマーに向けられて
いて、ここでポリマーは、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリホスホエス
テル、ポリ炭酸エステル、ポリ無水物及びポリホスファゼン、及びそれらのコポ
リマー及び混和物からなる群から選択される。非重合ラクトン環保有ポリマーを
製造するために使用されるラクトン環の出発材料に依存して、非重合ラクトン環
保有ポリマーには１つ又は多数のラクトン環が存在し得る。このことは以下にさ
らに詳しく述べる。
【０００７】 すぐ上に記載した非重合ラクトン環保有ポリマーは、ポリマー鎖の内部に非重
合ラクトンを有し得るか、又は非重合ラクトンはポリマー鎖の一端又は両端に結
合し得る。
【０００８】 好ましい非重合ラクトン環保有ポリマーでは、ポリマーがポリエステルである
。直前に述べたポリマーの好ましい態様では、ポリエステルがｌ−ラクチド、ｄ
ｌ−ラクチド、ｄ−ラクチド、乳酸、ε−カプロラクトン、ヒドロキシカプロン
酸、ｐ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エステル、１，５−ジオキセパン−２
−オン、１，４−ジオキセパン−２−オン、グリコリド、グリコール酸、エチレ
ングリコール、プロピレングリコールバレロラクトン、ヒドロキシ吉草酸及びブ
タンジオールのポリマー、コポリマー又は混和物からなる群から選択される。よ
り好ましい態様では、ポリエステルがｌ−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、グリコリ
ド及びポリエチレングリコールからなる群から選択され、非重合ラクトン環がヒ
ドロキシブチロラクトン、エリスリノラクトン、イソプロピリデンリボノラクト
ン、イソクエン酸ラクトン、マンナロラクトン、サッカロジラクトン及びグルカ
ロジラクトンからなる群から選択される。
【０００９】 非重合ラクトン環を保有するもう１つの好ましいポリマーでは、ポリマーがポ
リオルトエステルである。直前に述べたポリマーの好ましい態様では、ポリオル
トエステルがジケテンアセタールとジヒドロキシ非重合ラクトン保有プレポリマ
ーから得られる。直前に述べたポリマーの好ましい態様では、ジヒドロキシ非重
合ラクトン保有プレポリマーがｌ−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、乳酸、ε−カプ
ロラクトン、ヒドロキシカプロン酸、ｐ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エス
テル、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２−オン、グ
リコリド、グリコール酸、エチレングリコール、プロピレングリコールバレロラ
クトン、ヒドロキシ吉草酸及びブタンジオールのポリマー、コポリマー又は混和
物からなる群から選択されるポリエステルを含む。
【００１０】 非重合ラクトン環を保有するもう１つの好ましいポリマーでは、ポリマーがポ
リホスホエステルである。直前に述べたポリマーの好ましい態様では、ポリホス
ホエステルが（Ｃ1-Ｃ18）アルキルホスホジクロリデート、シクロアルキルホス
ホジクロリデート又はアリールホスホジクロリデートとジヒドロキシ非重合ラク
トン保有プレポリマーから得られる。直前に述べたポリマーの好ましい態様では
、ジヒドロキシ非重合ラクトン保有プレポリマーがｌ−ラクチド、ｄｌ−ラクチ
ド、乳酸、ε−カプロラクトン、ヒドロキシカプロン酸、ｐ−ジオキサノン、ト
リメチレン炭酸エステル、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキセ
パン−２−オン、グリコリド、グリコール酸、エチレングリコール、プロピレン
グリコールバレロラクトン、ヒドロキシ吉草酸及びブタンジオールのポリマー、
コポリマー又は混和物からなる群から選択される。
【００１１】 非重合ラクトン環を保有するもう１つの好ましいポリマーでは、ポリマーがポ
リ炭酸エステルである。 非重合ラクトン環を保有するもう１つの好ましいポリマーでは、ポリマーがポ
リ無水物である。
【００１２】 非重合ラクトン環を保有するもう１つの好ましいポリマーでは、ポリマーがポ
リホスファゼンである。直前に述べたポリマーの好ましい態様では、ポリホスフ
ァゼンがポリ（ジクロロ）ホスファゼンとアミノブチロラクトンから得られる。
【００１３】 もう１つの側面では、本発明は非重合ラクトン環を保有するポリマーに向けら
れていて、ここでポリマーはポリエステルであり、非重合ラクトンは開環してそ
の対応するヒドロキシカルボン酸のアルカリ金属塩になっている。例えば、以下
のスキームは、非重合ラクトン保有ポリマーがラクトン環の開環の前後で本発明
の環を保有することを示すが、本発明のこの側面の目的であるのはこの開環した
生成物である。
【００１４】
【化１】
【００１５】 直前に述べたポリマーの好ましい態様では、ポリエステルがｌ−ラクチド、ｄｌ
−ラクチド、ｄ−ラクチド、乳酸、ε−カプロラクトン、ヒドロキシカプロン酸
、ｐ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エステル、１，５−ジオキセパン−２−
オン、１，４−ジオキセパン−２−オン、グリコリド、グリコール酸、エチレン
グリコール、プロピレングリコールバレロラクトン、ヒドロキシ吉草酸及びブタ
ンジオールのポリマー、コポリマー又は混和物からなる群から選択される。より
好ましい態様では、ポリエステルがｌ−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、グリコリド
及びポリエチレングリコールからなる群から選択され、ヒドロキシカルボン酸が
ヒドロキシブチロラクトン、エリスリノラクトン、イソプロピリデンリボノラク
トン、イソクエン酸ラクトン、マンナロラクトン、サッカロジラクトン及びグル
カロジラクトンからなる群から選択される非重合ラクトン環の開環生成物に対応
する。直前に述べたポリマーの最も好ましい態様では、ヒドロキシカルボン酸の
アルカリ金属塩がポリマー鎖の内部に存在する。
【００１６】 さらにもう１つの側面では、本発明は、少なくとも１つのカチオン基を含有す
る治療薬剤とイオン的に複合した非重合ラクトン環保有ポリマーを含んでなる複
合体を提供し、ここでポリマーは、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリホ
スホエステル、ポリ炭酸エステル、ポリ無水物及びポリホスファゼン、及びそれ
らのコポリマー及び混和物からなる群から選択される。直前に述べた複合体の好
ましい態様では、非重合ラクトン環を保有するポリマーのポリマー部分がポリエ
ステルであり、非重合ラクトン環は開環してその対応するヒドロキシカルボン酸
のアルカリ金属塩になり、少なくとも１つのカチオン基を含有する治療薬剤とイ
オン的に複合している。直前に述べたポリマーの好ましい態様では、ポリエステ
ルがｌ−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、ｄ−ラクチド、乳酸、ε−カプロラクトン
、ヒドロキシカプロン酸、ｐ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エステル、１，
５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２−オン、グリコリド、
グリコール酸、エチレングリコール、プロピレングリコールバレロラクトン、ヒ
ドロキシ吉草酸及びブタンジオールのポリマー、コポリマー又は混和物からなる
群から選択される。より好ましい態様では、ポリエステルがｌ−ラクチド、ｄｌ
−ラクチド、グリコリド及びポリエチレングリコールからなる群から選択され、
ヒドロキシカルボン酸がヒドロキシブチロラクトン、エリスリノラクトン、イソ
プロピリデンリボノラクトン、イソクエン酸ラクトン、マンナロラクトン、サッ
カロジラクトン及びグルカロジラクトンからなる群から選択される非重合ラクト
ン環の開環生成物に対応する。上述のポリマーの最も好ましい態様では、ヒドロ
キシカルボン酸のアルカリ金属塩がポリマー鎖の内部に存在している。上述の複
合体のさらに好ましい態様では、治療薬剤がＬＨＲＨ、ソマトスタチン、ボンベ
シン／ＧＲＰ、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、ＭＳＨ、ＧＲＦ、アミ
リン、タキキニン、セクレチン、ＰＴＨ、ＣＧＲＰ、ニューロメジン、ｐＴＨＲ
Ｐ、グルカゴン、ニューロテンシン、ＡＣＴＨ、ＰＹＹ及びＴＳＨ、又はそれら
の類似体又はフラグメントからなる群から選択される。上述の複合体のさらによ
り好ましい態様では、治療薬剤がＨ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2（ここで２つのＣｙｓはジスル
フィド結合により結合している）、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−アセチ
ル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈ
ｒ−ＮＨ2（ここで２つのＣｙｓはジスルフィド結合により結合している）又は
Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−エチルスルホニル−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2（ここで２つのＣｙ
ｓはジスルフィド結合により結合している）からなる群から選択されるソマトス
タチン類似体であるか、又は治療薬剤がｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2である式のＬＨ
ＲＨ類似体である。
【００１７】 さらにもう１つの側面では、本発明は上記複合体のいずれか１つを含んでなる
持続性放出組成物を提供し、ここで持続性放出組成物は微粒子、ミクロスフェア
又は桿状体（rod）の形態である。
【００１８】 さらなる側面では、本発明は、治療薬剤の有効量を有する上記の複合体又は持
続性放出組成物のいずれか１つと製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成
物を提供する。
【００１９】 またさらなる側面では、本発明は疾患又は病態を治療又は予防する方法を提供
し、前記方法は上記医薬組成物のいずれかをそれを必要とする患者へ投与するこ
とを含み、ここで前記疾患又は病態は医薬組成物中の治療薬剤により治療され得
る疾患又は病態である。
【００２０】 なおさらなる側面では、本発明は上記の複合体又は医薬組成物のいずれかをレ
シピエントへ投与する方法を提供し、ここで前記医薬組成物又は複合体は経口的
、経鼻的、経肺的、又は非腸管的に投与される。
【００２１】 本明細書で使用される「ペプチド」という用語には、オリゴペプチド、ポリペ
プチド及びタンパク質が含まれる。 「治療薬剤」という用語には、それを必要とする患者の疾患又は病態を治療す
るために使用され得る任意の化学成分が含まれるので、従ってペプチドも含まれ
る。好ましくは、治療薬剤はカチオン部分を含有するか又はカチオン部分により
修飾され得るが、このカチオン部分は本発明のポリマーと複合体を形成するため
に使用し得る。
【００２２】 本発明のポリマーは、一般的には、生物学的環境において不活性の副生成物へ
分解される生物分解性の薬剤であり、治療薬剤と複合して治療薬剤の持続性放出
製剤を製造するために使用される。この複合体は、製剤的に許容される担体を場
合により含んでなるミクロスフェア、微粒子又は桿状体のような、様々な製剤的
に許容される組成物へ形成し得るが、１日から３０日に及ぶ時間にわたり治療薬
剤をそのレシピエントへ持続的にデリバリーすることを提供するために一般に使
用される。
【００２３】 発明の詳細な説明 本発明のラクトン保有生物分解性ポリマーは、前決定された組成及び分子量を
有する鎖を形成するための構成モノマー及びコモノマーの選択により、制御され
た加水分解性を提供する所望の化学反応性を有し、ペプチドのようなカチオン基
を有する治療薬剤に対して最大の結合能力を示すように設計されている。本発明
のラクトン保有生物分解性ポリマーは、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポ
リホスホエステル、ポリ炭酸エステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリシ
ュウ酸塩、ポリアミノ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリエチレングリコ
ール、及びそれらのコポリマー及び混和物からなる群から選択されるポリマーを
含み、ここで上述のポリマーは、ポリマー、プレポリマー又はコポリマーとして
存在し得る以下のもののうち１種又はそれ以上を含有し得る：ｌ−ラクチド、ｄ
ｌ−ラクチド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エス
テル、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２−オン、グ
リコリド、エチレングリコール、プロピレングリコール及び／又はブタンジオー
ル。
【００２４】 本発明の組成物を製造するために利用される合成戦略は以下を含む：ラクトン
保有ポリマーの合成；このラクトン保有ポリマーとペプチドのような生物活性薬
剤とのイオン複合体の合成；及びin vivo で治療薬剤を徐々に放出し得るインプ
ラント、桿状体、ミクロスフェア又は微粒子へこのイオン複合体を変換すること
。
【００２５】 ラクトン保有ポリエステルの合成：ラクトン保有ポリエステルは、ブチロラク
トンのような非重合ラクトン上に存在するヒドロキシ又はアミノ基を使用する開
環重合により合成し得る。少なくとも１つ又はそれ以上の活性水素含有化合物を
有する非重合５員ラクトンの例には、限定しないが、ヒドロキシブチロラクトン
、アミノブチロラクトン、イソプロピリデンリボノラクトン、マンナロジラクト
ン、サッカロジラクトン、エリスリノラクトンなどが含まれる。上記の非重合ラ
クトン中の官能基は、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン、バレロラクトン
、環状炭酸エステル、環状無水物、シュウ酸塩などのモノマー又はモノマー混合
物の開環重合を調節するために使用し得る。
【００２６】
【化２】
【００２７】 非重合ラクトン環含有（α，ω）ジヒドロキシオリゴエステルを得るには、非
重合５員ラクトン上に存在する好適な量のジカルボン酸とジオールとの逐次伸長
重合も利用し得る。オリゴエステル上のジヒドロキシ官能基は、ポリマー鎖を成
長させ、非重合ラクトン環を含有する高分子量ポリエステルを生成するために使
用し得る。
【００２８】
【化３】
【００２９】 鎖イニシエーターとしての非重合ラクトン上に存在する前決定された濃度のヒ
ドロキシ又はアミノ基の存在下で開環重合するラクトン又はラクトン混合物、及
び触媒量の有機金属触媒、例えばｄｌ−ラクチド、グリコリド及びヒドロキシブ
チロラクトンの混合物を、酸素フリーで窒素が充満した乾燥ボックス内のガラス
反応器へ秤量して入れる。オクタン酸スズ触媒をトルエン溶液として加える。真
空にしてトルエンを除去し、反応器を乾燥アルゴンで充満させ、アルゴンの陽圧
に放置する。この反応器を重合に適した１２０〜２００℃の温度で油浴に数時間
浸す。反応完了時に真空とし、残ったモノマーを除去する。反応器を室温まで冷
やし、生成物を回収する。得られたポリマーを、アセトンに溶かして１０倍過剰
の冷水に沈澱させることによってさらに精製する。沈澱したポリマーを濾過によ
り回収する。生成物を３５℃で真空乾燥する。
【００３０】 非重合ラクトン環を含有する（α，ω）−ジヒドロキシ末端オリゴエステルを
導く逐次伸長（step growth）重合は、適量のジカルボン酸機能化ラクトンとジ
オールを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール−１−
イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
塩のようなペプチド化学に使用されるカップリング剤の存在下に室温で反応させ
るか、又は高温で反応させることによって実施され、この反応で形成される水は
ベンゼン、トルエンのような好適な有機溶媒との共沸化か又はＮ2気流下で除去
される。
【００３１】 最も単純で、最も揮発性のあるカルボン酸機能化５員ラクトンはイソクエン酸
ラクトン、in vivoで代謝され得るクレブス酸である。ジオールの例には、エチ
レングルコール、プロピレングリコール、ブタンジオールのような単純ジオール
、及びポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリカプロラクト
ン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステルのような
（α，ω）−ジヒドロキシ末端オリゴマー又はポリマー、又はそれらのコポリマ
ーが含まれる。あるいは、ジオールは非重合５員ラクトンを含有する場合があり
、これはジカルボン酸とともに重縮合され得る。非重合ラクトン保有ジオールの
例には、限定しないが、マンナロラクトン、エリスリノラクトンなどが含まれる
。アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルタル酸、酒石酸などのようなジカル
ボン酸を重縮合に使用してもよい。重縮合は、当技術分野で知られているカルボ
ジイミド、ベンゾトリアゾール、チオニルクロリドのような触媒の存在下で、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどのような有機溶媒におい
て所望により実行され得る。
【００３２】 逐次伸長重合の生成物は粘稠な液体として得られる場合があり、これはその親
水性−親油性バランス（ＨＬＢ値）によっては、水との接触時にゲル化する。そ
れは、反応を完全にすることか、又は所望の特質を得るために混合物としてか又
は単独に使用される、ラクチド、グリコリド、環状炭酸エステル、環状無水物な
どの開環重合によりポリマー部分を付けることのいずれかにより、不定形の粉末
として得られる場合もある。最終ポリマーの分子量は、モノマーに対するプレポ
リマーの適量を選択することによって制御し得る。ポリマー組成物はまた、モノ
マーとポリマー分子量の適切な選択により治療薬剤の所望される放出プロフィー
ルについて設計することが可能である。
【００３３】 ポリオルトエステルを含んでなる本発明のラクトン保有ポリマーの合成は、以
下のスキームと実質的には Biomaterials, 19 (1998), 791-800 （この内容は参
照により本明細書に組込まれている）に教示される方法により実現し得る。
【００３４】
【化４】
【００３５】 ポリホスホエステルを含んでなるラクトン保有ポリマーの合成は、以下に記載
される反応スキームと実質的には米国特許第５，２５６，７６５号（この内容は
参照により本明細書に組込まれている）に記載の方法により達成し得るが、そこ
で記載されているポリマーの代わりにラクトン保有ポリマーを使用する。
【００３６】
【化５】
【００３７】 ポリホスファゼンを含んでなるラクトン保有ポリマーは、ポリ（ジクロロホス
ファゼン）とアミノブチロラクトンとの反応、実質的には Chapter 9 of the Ha
ndbook of Biodegradable Polymers, edited by A. J. Domb, J. Kost and D. M
. Wiseman, Hardwood Academic Publishers（この内容は参照により本明細書に
組込まれている）に記載の方法により合成し得るが、そこで記載されているポリ
マーの代わりにラクトン保有ポリマーを使用する。
【００３８】
【化６】
【００３９】 ポリマーの分子量決定はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によりなされ
る。このシステムには、Ｗａｔｅｒｓ ６０００Ａ 溶媒デリバリーシステム（
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，２６ Ｍａｐｌｅ Ｓｔ．，ミルフォ
ード、ＭＡ ０１７５７）、Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＡＩ−３ 自動注入
器（Ｒａｎｉｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＣＨ−４６０
カラムヒーター（マジソン、ＷＩ）を使用して一定温度に保たれたＪｏｒｄｉ
Ｇｅｌ ＤＶＢ 混合床（５０ｘ１ ｃｍ）カラム（Ｊｏｒｄｉ Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅｓ，ベリンガム、ＭＡ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＲＩＤ−６Ａ 検出器（コ
ロンビア、ＭＤ）が含まれる。Ｖｉｓｃｏｔｅｋ Ｄａｔａ Ｍａｎａｇｅｒ
ＤＭ−４００及びＶｉｓｃｏｔｅｋ Ｔｒｉｓｅｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｖｉｓ
ｃｏｔｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ヒューストン、ＴＸ）を使用してデータ
を得る。分子量は、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，ウォリントン、ＰＡ
から購入したポリスチレン分子標準品を用いて作成した較正曲線と比較して算定
する。
【００４０】 ラクトン保有ポリマーとカチオン性治療薬剤からのポリマー／ペプチドイオン
複合体の合成： 上記ラクトン保有ポリマーはいずれもカチオン部分を有するペプチドのような
治療薬剤とのイオン複合体を製造するために使用し得る。上記ポリマーに存在す
るラクトン環は、アルカリ水酸化物により開環されて対応するヒドロキシカルボ
ン酸のアルカリ金属塩を形成し得る。γ−ヒドロキシカルボン酸の場合、γ−ヒ
ドロキシカルボン酸は熱力学的により好ましいγ−ラクトンへいつでも復帰する
ことが知られている。従って、潜在的なラクトン形にカルボキシル基が存在して
もポリマー内部の酸性ミクロ環境を強めるわけではない。フリーの酸性基はポリ
エステルとポリペプチドの両方の分解を促進する方へ作用し得る。
【００４１】
【化７】
【００４２】 本発明のラクトン保有ポリマーと複合体を形成し得る生理学的に活性なペプチ
ドの例には、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ、性腺刺激ホルモン放出
ホルモン又はＧｎ−ＲＨとも言われる）、インスリン、ソマトスタチン、ソマト
スタチン誘導体（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）；米国特許第４，０８７
，３９０号、４，０９３，５７４号、４，１００，１１７号及び４，２５３，９
９８号を参照のこと；Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ（登録商標）；米国特許第４，８５
３，３７１号を参照のこと）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモ
ン（ＧＨ−ＲＨ）、プロラクチン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、副腎皮質刺激
ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例、エビラチド）、メラニン細胞刺激
ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（構造式（Ｐｙｒ）Ｇｌ
ｕ−Ｈｉｓ−ＰｒｏＮＨ2と表され、以後ＴＲＨとする）、及びその塩及び誘導
体（日本特許公開第１２１２７３／１９７５号及び１１６４６５／１９７７号を
参照のこと）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレッシン、バソプレッシン誘導体（デスモプ
レッシン、Folia Endocrinologica Japonica, Vol. 54, No. 5, pp. 676-691 (1
978)を参照のこと）、オキシトシン、カルシトニン、グルカゴン、ガストリン、
セクレチン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎
盤ラクトゲン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エン
ケファリン誘導体（米国特許第４，２７７，３９４号及びヨーロッパ特許公開第
３１５６７号を参照のこと）、エンドルフィン、キオトルフィン、インターフェ
ロン（例えば、α−、β−及びγ−インターフェロン）、インターロイキン（例
えば、インターロイキン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び
１２）、タフトシン、チモポエチン、チモシン、チモスチムリン、胸腺体液性因
子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）及びその誘導体（米国特許第４，２２９
，４３８号を参照のこと）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例、
ＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、モチリン、ダイノルフィン、ボン
ベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム利尿
因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧ
Ｆ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、神経栄養因子（例、ＮＴ−３
、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）及びエンドセリン拮抗ペプチド及
びその類似体（ヨーロッパ特許公開第４３６１８９号、４５７１９５号及び４９
６４５２号、及び日本特許公開第９４６９２／１９９１及び１３０２９９／１９
９１号を参照のこと）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）−
１受容体、ＩＧＦ−２受容体、トランスフェリン受容体、上皮増殖因子受容体、
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体、マクロファージスカベンジャー受容体
、ＧＬＵＴ−４トランスポーター、成長ホルモン受容体及びレプチン受容体、及
びそれらの類似体（誘導体）の内在化を阻害する活性を有する主要組織適合性ク
ラスＩ抗原複合体のα１ドメイン由来タンパク質（Proceedings of the Nationa
l Academy of Sciences of the United States of America, vol. 91, 9086-909
0 (1994) and vol. 94, 11692-11697 (1997)）、さらに上記のフラグメント又は
誘導体が含まれる。
【００４３】 生理活性ペプチドが塩である場合、この塩には製剤的に許容される塩が含まれ
る。塩の例は、生理活性ペプチドがアミノ基のような塩基性の基を有する場合、
無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸及びホウ酸）と形成される塩、又は有機酸（炭酸
、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸）と形成される
塩である。
【００４４】 本発明のラクトン保有ポリマーと複合体を形成し得る特定のＬＨＲＨ類似体の
例には、トリプトレリン（ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ-Ｇｌｙ−ＮＨ2）、ブセレリン（［Ｄ−Ｓｅｒ
（ｔ−Ｂｕ）6，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ2 10］−ＬＨＲＨ（１−９）ＮＨＥｔ）、
デスロレリン（［Ｄ−Ｔｒｐ6，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ2 10］−ＬＨＲＨ（１−９
）ＮＨＥｔ）、フェルチレリン（［ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ2 10］−ＬＨＲＨ（１
−９）ＮＨＥｔ）、ゴスレリン（［Ｄ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）6，Ａｚｇｌｙ10］
−ＬＨＲＨ）、ヒストレリン（［Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）6，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ2 10］−ＬＨＲＨ（１−９）ＮＨＥｔ）、ロイプロレリン（［Ｄ−Ｌｅｕ6，ｄ
ｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ2 10］−ＬＨＲＨ（１−９）ＮＨＥｔ）、ルトレリン（［Ｄ
−Ｔｒｐ6，ＭｅＬｅｕ7，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ2 10］−ＬＨＲＨ（１−９）Ｎ
ＨＥｔ）、ナファレリン（［Ｄ−Ｎａｌ6］−ＬＨＲＨ）、及びそれらの製剤的
に許容される塩が含まれる。
【００４５】 本発明のラクトン保有ポリマーと複合体を形成し得る好ましいソマトスタチン
類似体には以下に示す公表文献（いずれも参照により本明細書に組込まれている
）に特に引用されているもの又は式により網羅されるものが含まれる：
【００４６】
【化８】
【００４７】
【化９】
【００４８】 本発明のラクトン保有ポリマーと複合体を形成し得るソマトスタチン類似体の
例には、限定しないが、上記引用文献に開示された以下のソマトスタチン類似体
が含まれる：
【００４９】
【化１０】
【００５０】
【化１１】
【００５１】
【化１２】
【００５２】
【化１３】
【００５３】 ２つのフリーなチオール（例、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＢｍｐ残基）の間には、そ
れらがペプチド内に存在しているときにジスルフィド結合が形成されるが、ジス
ルルフィド結合は表示しない。
【００５４】 さらに含まれるのは、以下の式のソマトスタチン作動薬である：
【００５５】
【化１４】
【００５６】 式中： Ａ1は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、β−Ｎ
ａｌ、β−Ｐａｌ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、ペンタフルオ
ロ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ又はｏ−Ｘ−ＰｈｅのＤ−又はＬ−異性体であって
、ここでＸはＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3又はＮＯ2であり； Ａ2は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ピ
リジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、ペンタフルオロ−Ｐｈｅ
、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ又はｐ−Ｘ−Ｐｈｅであって、ここでＸはＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3又はＮＯ2であり； Ａ3は、ピリジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、２，４−ジクロロ
−Ｐｈｅ、ペンタフルオロ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ又はｐ−Ｘ−Ｐｈｅであっ
て、ここでＸはＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3又はＮＯ2であり； Ａ6は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｂｕ又はＳｅ
ｒであり； Ａ7は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ピ
リジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、ペンタフルオロ−Ｐｈｅ
、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ又はｐ−Ｘ−Ｐｈｅであって、ここでＸはＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3又はＮＯ2であり； Ａ8は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ
、β−Ｎａｌ、ピリジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、ペンタ
フルオロ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ又はｏ−Ｘ−ＰｈｅのＤ−又はＬ−異性体で
あって、ここでＸはＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3又はＮＯ2であり； それぞれのＲ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、低級アシル又は低級アルキルであり
；Ｒ3はＯＨ又はＮＨ2であり；但し、Ａ1及びＡ8の少なくとも１つとＡ2及びＡ7 の１つは芳香族アミノ酸でなければならず；さらに、Ａ1、Ａ2、Ａ7及びＡ8は、
すべてが芳香族アミノ酸であってはならない。
【００５７】 本発明のラクトン保有ポリマーと複合体を形成し得る直鎖状の作動薬の例には
以下が含まれる：
【００５８】
【化１５】
【００５９】 所望されるならば、このソマトスタチン作動薬に対し、例えばＮ末端のアミノ
酸へ、１つ又はそれ以上の化学成分、例えば糖誘導体、モノ又はポリ−ヒドロキ
シＣ2-12アルキル、モノ又はポリ−ヒドロキシＣ2-12アシル基、又はピぺラジン
誘導体を付けることができる。ＰＣＴ出願ＷＯ８８／０２７５６号、ヨーロッパ
特許出願０ ３２９ ２９５号及びＰＣＴ出願ＷＯ９４／０４７５２号を参照の
こと。Ｎ末端に化学置換基を含有するソマトスタチン作動薬の例は以下のような
ものである：
【００６０】
【化１６】
【００６１】 イオン複合体の形成は、前処理したラクトン保有ポリマーを有する好適な溶媒
において諸成分（ラクトン保有ポリマーとペプチドのような治療薬剤）と無機塩
基との直接的な分子相互作用により達成され、ラクトン保有ポリマーに対応する
開環したヒドロキシカルボン酸を生じる。ラクトン保有ポリマーは好適な非プロ
トン溶媒において２〜２５％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で溶解する。上記の有機溶媒
は、水と一部又は完全に混和する。そのような溶媒には、アセトン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ギ酸メチ
ル、ジオキサンなどが含まれる。このポリマー溶液に対し、ナトリウム、カリウ
ム又はアンモニウム、カルシウム、水酸化物又は炭酸塩又は重炭酸塩のような塩
基の水溶液を加えてインタクトな５員環ラクトンを開環させると、対応するヒド
ロキシカルボン酸の金属塩が生じる。一般に、使用される無機塩基の量は、塩基
性ペプチドの対アニオンの量に対応する。
【００６２】 ヒドロキシカルボン酸ポリマーの金属塩と無機塩基の混合液を撹拌し、単独で
か又はペプチドを溶かすために使用する同一の有機溶媒と複合させて最少量の水
にペプチドのような治療薬剤を溶かした溶液を加える。水性混合液に加える有機
溶媒の量は、１〜２時間撹拌して澄明な溶液を得るように調整する。この溶液を
氷冷水において沈澱させる。形成された沈澱物を真空濾過により回収し、真空乾
燥させる。組成物中のペプチド含量をＱＴＩ，ホワイトハウス、ＮＪにより実施
される窒素分析によって決定する。
【００６３】 イオン複合体のインプラント、桿状体、ミクロスフェア又は微粒子への変換： 本発明のポリマー−ペプチドイオン複合体は、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ９７
／３９７３８号（この内容は参照により本明細書に組込まれている）に記載の関
連した方法により、インプラント、桿状体、ミクロスフェア又は微粒子のような
注射し得る剤形へ変換することができる。
【００６４】 本発明の医薬組成物は、腸管外投与、経口投与又は局所投与のような、当技術
分野でよく知られている投与経路を介して患者へ投与し得る。好ましくは、それ
は粉末又は懸濁液として鼻腔内投与されるか、又は吸入剤として呼吸器系を介し
て投与される。腸管外投与される場合、それは、等張水溶媒か、又は米国特許第
５，６１２，０５２号（この内容は参照により本明細書に組込まれている）に記
載されるような非水性吸収ゲル形成性液状ポリエステルにおいて、分散剤として
投与されることが好ましい。本発明の微粒子を含んでなる製剤はまた多種多様な
所望の成分を含み得る。そのような成分には、限定しないが、界面活性剤、粘度
調節剤、医薬品、細胞増殖モジュレーター、色素、複合薬剤、抗酸化剤、カルボ
キシメチルセルロースのような他のポリマー、グアーゴムのようなゴム、ヒマシ
油のようなワックス／オイル、グリセロール、フタル酸ジブチル及びフタル酸ジ
（２−エチルヘキシル）、並びに他の成分が含まれる。使用される場合、そのよ
うな所望の成分は、製剤全体の約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．５％〜
約５％を含む。
【００６５】 本発明の組成物又は製剤は、当業者に知られている、組成物にあるペプチドの
ような治療薬剤について知られている使用により、それを必要とする患者の疾患
又は病態を治療するために使用することができる。例えば、ソマトスタチン類似
体を含んでなる本発明の微粒子は、ソマトスタチン又はその類似体で治療し得る
疾患又は病態を治療するのに有用であろう。
【００６６】 患者へ投与すべき本発明の組成物又は製剤の有効投与量は担当の医師又は獣医
により決定され、治療薬剤について考慮される適切な用量と組成物中の治療薬剤
の量に依存するものである。そのような用量は知られているか、又は不当な実験
をせずとも当業者により決定され得るものである。
【００６７】 以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明の範囲を制限すると解
釈されてはならない。
【００６８】
【実施例】
実施例１：開環重合：エリスリノラクトンにより開始される６５／３５ｐ（ｄｌ
−ラクチド−コ−グリコリド）の合成： ＤＬ−ラクチド（４３．８ｇ，０．３０４１Ｍ）、グリコリド（１７．６ｇ，
０．１５１７Ｍ）、エリスリノラクトン（１ｇ，０．００８４Ｍ）及びオクタン
酸スズ触媒０．２ｍｌを、メカニカルスターラーの付いた反応器へ加えた。反応
器を真空にし、少なくとも３回乾燥アルゴンで浄化し、次いでアルゴンの陽圧に
保った。約１６０℃に保った油浴にこの反応器を浸した。反応を約６時間進行さ
せた。反応の終了後、温度を約１００℃に下げ、この容器を真空にして残ったモ
ノマーを除去した。反応器を室温へ冷却し、液体Ｎ2において急冷し、ポリマー
を回収した。１０％溶液を調製して冷水において沈殿させることによってポリマ
ーをさらに精製した。沈澱物を回収し、真空下で乾燥させた。ＧＰＣ分析により
決定したポリマーの分子量はＭｎ＝７２５０，Ｍｗ＝１２７００である。
【００６９】 実施例２：開環重合：イソプロピリデンリボノラクトンにより開始されるｐ（ｄ
ｌ−ラクチド）の合成： ＤＬ−ラクチド（６０ｇ，０．４１６６Ｍ）及びイソプロピリデンリボノラク
トン（２．３５ｇ，０．０１２５Ｍ）を実施例１に記載の方法により重合した。
ＧＰＣ分析により決定して得たポリマーの分子量はＭｎ＝５０５０，Ｍｗ＝７９
８０である。
【００７０】 実施例３：逐次伸長重合と後続の開環重合：ブチロラクトン保有ポリエチレング
リコール−コ−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーの製造。 イソクエン酸（アルドリッチケミカルズ、セントルイス、ＭＯ）（２．５ｇ，
０．０１４３Ｍ）及びポリエチレングリコール−４００を、トルエン５０ｍｌと
ともに三つ口丸底フラスコに混合した。ディーン−スターク装置を使用すること
により、トルエンを約１３０℃で還流させ、反応の間に形成される水を共沸的に
除去した。約４８時間後、蒸留によりトルエンを完全に除去し、ＤＬ−ラクチド
（３０ｇ，０．２０８２Ｍ）及びグリコリド（１６．１ｇ，０．１３８８Ｍ）を
オクタン酸スズ触媒０．２ｍｌ／トルエンとともに加えた。反応器の温度を約１
６０℃へ上昇させ、約６時間重合を実行した。重合の終了時に反応器を真空にし
て残渣のモノマーを除去した。
【００７１】 実施例４：逐次伸長重合と後続の開環重合： イソクエン酸ラクトン（２．５ｇ，０．０１４３Ｍ）及びプロパンジオール（
１．２０２ｇ，０．０１５７Ｍ）を混合し、還流ベンゼン下、約９０℃で反応さ
せた。ディーン−スタークトラップを用いた共沸により、形成される水を除去し
た。この反応を一晩進行させ、その後ベンゼンを蒸留により除去し、粘稠な液体
を得たが、これは冷却時に固化する。
【００７２】 反応器を乾燥ボックスへ移し、オクタン酸スズ０．２ｍｌ／トルエン溶液とも
にｄｌ−ラクチド２５．２ｇとグリコリド７．２５ｇを加えた。反応器を乾燥ア
ルゴンで浄化し、約１６０℃で約８時間、重合を実施した。液体Ｎ2においてポ
リマーを急冷し、回収し、アセトンに溶かし、冷水において沈殿させた。濾過し
たポリマーを約４０℃で真空乾燥した。ＧＰＣによる決定では、Ｍｎ＝３７９０
，Ｍｗ＝７０４０であった。
【００７３】 実施例５：１Ｎ ＮａＯＨを塩基として使用する、実施例４で合成したポリマー
とＬａｎｒｅｏｔｉｄｅ（登録商標）のイオン複合体の合成： ポリマー１ｇをアセトンに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ ０．４５ｍｌで処理した
。この溶液を約２０分撹拌し、１：１のアセトン／水２ｍｌに溶かしたＬａｎｒ
ｅｏｔｉｄｅ（登録商標）（Ｋｉｎｅｒｔｏｎ，Ｌｔｄ．，ダブリン、アイルラ
ンド；Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅは以下の式を有する：Ｈ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2、ここで２つ
のＣｙｓはジスルフィド結合により結合している）０．２９ｇをこのポリマー溶
液へ加えた。ポリマー溶液を約２時間撹拌し、次いで冷水において沈澱させた。
生成物を濾過して真空乾燥させた。窒素分析により決定した製剤中のペプチド含
量は１７．６％であった。
【００７４】 実施例６：ＮａＨＣＯ3を塩基として使用する、実施例４で合成したポリマーと
Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ（登録商標）のイオン複合体の合成： 実施例４で製造したポリマー１ｇをアセトンに溶かし、１Ｎ ＮａＨＣＯ3
０．４５ｍｌで処理した。この溶液を約２０分撹拌し、１：１のアセトン／水２
ｍｌに溶かしたＬａｎｒｅｏｔｉｄｅ（登録商標）０．２９ｇをこのポリマー溶
液へ加えた。ポリマー溶液を約２時間撹拌し、次いで冷水において沈澱させた。
生成物を濾過して真空乾燥させた。窒素分析により決定した製剤中のペプチド含
量は１７．６％であった。
【００７５】 実施例７：実施例５及び６で製造したサンプルの in vivo 試験 実施例５及び６からのサンプルをそれぞれ別々に、乳鉢と乳棒を用いて粉砕し
、１２５ミクロンの篩いを使用して篩いにかけた。２％ カルボキシメチルセル
ロース、１％ Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）（アルドリッチケミカルズ、セン
トルイス、ＭＯ）及び生理食塩水を含む注射溶媒を使用して、１匹につき６．７
５ｍｇのペプチド当量をラットへ投与した。様々な時間間隔で血液サンプルを回
収し、血漿のＬａｎｒｅｏｔｉｄｅ（登録商標）レベルをラジオイムノアッセイ
により決定した。試験した２種のサンプルについての血漿Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ
（登録商標）レベル（ｎｇ／ｍｌ）を以下の表１に示す。
【００７６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｇ 63/91 Ｃ０８Ｇ 63/91 79/02 79/02 85/00 85/00 Ｃ０８Ｌ 101/06 Ｃ０８Ｌ 101/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA67 AA94 BB01 BB25 EE01 EE59 FF31 4J002 CF001 CF031 CF191 CF271 CQ011 GB00 4J029 AA02 AA03 AB01 AC01 AC02 AE06 BA03 BA08 BA09 BE03 BE07 BF25 CE03 CE06 EA02 EA03 EG04 EG07 EG09 EH02 EH03 FA11 HC04A JA092 JA232 JB142 JB232 JF032 KA01 4J030 CB43 CB52 CB54 CF02 CG14 CG29 4J031 BA01 BA12 BA29 BB02 BD03 CD10 CD13 CD27

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非重合ラクトン環を保有するポリマーであって、ポリエステ
    ル、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリ炭酸エステル、ポリ無水物
    及びポリホスファゼン、及びそれらのコポリマー及び混和物からなる群から選択
    される、前記ポリマー。
  2. 【請求項２】 非重合ラクトン環がポリマー鎖の内部にあるか、又は非重合
    ラクトン環がポリマー鎖の一端又は両端に結合している、請求項１に記載の非重
    合ラクトン環保有ポリマー。
  3. 【請求項３】 ポリマーがポリエステルである、請求項２に記載の非重合ラ
    クトン環保有ポリマー。
  4. 【請求項４】 ポリマーがポリオルトエステルである、請求項２に記載の非
    重合ラクトン環保有ポリマー。
  5. 【請求項５】 ポリマーがポリホスホエステルである、請求項２に記載の非
    重合ラクトン環保有ポリマー。
  6. 【請求項６】 ポリマーがポリ炭酸エステルである、請求項２に記載の非重
    合ラクトン環保有ポリマー。
  7. 【請求項７】 ポリマーがポリ無水物である、請求項２に記載の非重合ラク
    トン環保有ポリマー。
  8. 【請求項８】 ポリマーがポリホスファゼンである、請求項２に記載の非重
    合ラクトン環保有ポリマー。
  9. 【請求項９】 ポリエステルがｌ−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、ｄ−ラクチ
    ド、乳酸、ε−カプロラクトン、ヒドロキシカプロン酸、ｐ−ジオキサノン、ト
    リメチレン炭酸エステル、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキセ
    パン−２−オン、グリコリド、グリコール酸、エチレングリコール、プロピレン
    グリコールバレロラクトン、ヒドロキシ吉草酸及びブタンジオールのポリマー、
    コポリマー又は混和物からなる群から選択される、請求項３に記載の非重合ラク
    トン環保有ポリマー。
  10. 【請求項１０】 ポリエステルがｌ−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、グリコリ
    ド及びポリエチレングリコールからなる群から選択され、非重合ラクトン環がヒ
    ドロキシブチロラクトン、エリスリノラクトン、イソプロピリデンリボノラクト
    ン、イソクエン酸ラクトン、マンナロラクトン、サッカロジラクトン及びグルカ
    ロジラクトンからなる群から選択される、請求項９に記載の非重合ラクトン環保
    有ポリマー。
  11. 【請求項１１】 ポリオルトエステルがジケテンアセタールとジヒドロキシ
    非重合ラクトン環保有プレポリマーから得られる、請求項４に記載の非重合ラク
    トン環保有ポリマー。
  12. 【請求項１２】 ジヒドロキシ非重合ラクトン環保有プレポリマーがｌ−ラ
    クチド、ｄｌ−ラクチド、乳酸、ε−カプロラクトン、ヒドロキシカプロン酸、
    ｐ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エステル、１，５−ジオキセパン−２−オ
    ン、１，４−ジオキセパン−２−オン、グリコリド、グリコール酸、エチレング
    リコール、プロピレングリコールバレロラクトン、ヒドロキシ吉草酸及びブタン
    ジオールのポリマー、コポリマー又は混和物からなる群から選択されるポリエス
    テルを含む、請求項１１に記載の非重合ラクトン環保有ポリマー。
  13. 【請求項１３】 ポリホスホエステルが（Ｃ1-Ｃ18）アルキルホスホジクロ
    リデート、シクロアルキルホスホジクロリデート又はアリールホスホジクロリデ
    ートとジヒドロキシ非重合ラクトン環保有プレポリマーから得られる、請求項５
    に記載の非重合ラクトン環保有ポリマー。
  14. 【請求項１４】 ジヒドロキシ非重合ラクトン環保有プレポリマーがｌ−ラ
    クチド、ｄｌ−ラクチド、乳酸、ε−カプロラクトン、ヒドロキシカプロン酸、
    ｐ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エステル、１，５−ジオキセパン−２−オ
    ン、１，４−ジオキセパン−２−オン、グリコリド、グリコール酸、エチレング
    リコール、プロピレングリコールバレロラクトン、ヒドロキシ吉草酸及びブタン
    ジオールのポリマー、コポリマー又は混和物からなる群から選択されるポリエス
    テルを含有する、請求項１３に記載の非重合ラクトン環保有ポリマー。
  15. 【請求項１５】 ポリホスファゼンがポリ（ジクロロ）ホスファゼンとアミ
    ノブチロラクトンから得られる、請求項８に記載の非重合ラクトン環保有ポリマ
    ー。
  16. 【請求項１６】 非重合ラクトン環が開環してその対応するヒドロキシカル
    ボン酸のアルカリ金属塩になっている、請求項１０に記載の非重合ラクトン環保
    有ポリマー。
  17. 【請求項１７】 ヒドロキシカルボン酸のアルカリ金属塩がポリマー鎖の内
    部に存在する、請求項１６に記載の非重合ラクトン環保有ポリマー。
  18. 【請求項１８】 少なくとも１つのカチオン基を含有する治療薬剤とイオン
    的に複合した、請求項１に記載の非重合ラクトン環保有ポリマーを含んでなる複
    合体。
  19. 【請求項１９】 少なくとも１つのカチオン基を含有する治療薬剤とイオン
    的に複合した、請求項１７に記載の非重合ラクトン環保有ポリマーを含んでなる
    複合体。
  20. 【請求項２０】 治療薬剤がＬＨＲＨ、ソマトスタチン、ボンベシン／ＧＲ
    Ｐ、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、ＭＳＨ、ＧＲＦ、アミリン、タキ
    キニン、セクレチン、ＰＴＨ、ＣＧＲＰ、ニューロメジン、ｐＴＨＲＰ、グルカ
    ゴン、ニューロテンシン、ＡＣＴＨ、ＰＹＹ及びＴＳＨ、又はそれらの類似体又
    はフラグメントからなる群から選択される、請求項１９に記載の複合体。
  21. 【請求項２１】 治療薬剤がＨ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔ
    ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2（ここで２つのＣｙｓはジスル
    フィド結合により結合している）、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−アセチ
    ル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈ
    ｒ−ＮＨ2（ここで２つのＣｙｓはジスルフィド結合により結合している）又は
    Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−エチルスルホニル−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙ
    ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2（ここで２つのＣｙ
    ｓはジスルフィド結合により結合している）からなる群から選択されるソマトス
    タチン類似体である、請求項２０に記載の複合体。
  22. 【請求項２２】 治療薬剤がｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
    −Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2である式のＬＨＲＨ類
    似体である、請求項２０に記載の複合体。
  23. 【請求項２３】 請求項２１に記載の複合体を含んでなる持続性放出組成物
    であって、微粒子、ミクロスフェア又は桿状体の形態である、前記組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項２２に記載の複合体を含んでなる持続性放出組成物
    であって、微粒子、ミクロスフェア又は桿状体の形態である、前記組成物。
  25. 【請求項２５】 有効量の治療薬剤と製剤的に許容される担体を有する、請
    求項２３に記載の持続性放出組成物を含んでなる医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 有効量の治療薬剤と製剤的に許容される担体を有する、請
    求項２４に記載の持続性放出組成物を含んでなる医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 疾患又は病態を治療又は予防する方法であって、請求項２
    ５に記載の医薬組成物を必要とする患者へ投与することを含み、前記疾患又は病
    態が医薬組成物中の治療薬剤により治療され得る疾患又は病態である、前記方法
    。
  28. 【請求項２８】 疾患又は病態を治療又は予防する方法であって、請求項２
    ６に記載の医薬組成物を必要とする患者へ投与することを含み、前記疾患又は病
    態が医薬組成物中の治療薬剤により治療され得る疾患又は病態である、前記方法
    。
  29. 【請求項２９】 請求項２５に記載の医薬組成物をレシピエントへ投与する
    方法であって、前記医薬組成物が経口的、経鼻的、経肺的、又は非腸管的に投与
    される、前記方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２６に記載の医薬組成物をレシピエントへ投与する
    方法であって、前記医薬組成物が経口的、経鼻的、経肺的、又は非腸管的に投与
    される、前記方法。
JP2000579264A 1998-11-02 1999-11-02 ラクトンを保有する吸収性ポリマー Pending JP2002528602A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10670898P 1998-11-02 1998-11-02
US18441398A 1998-11-02 1998-11-02
US60/106,708 1998-11-02
US09/184,413 1998-11-02
PCT/US1999/025706 WO2000025826A1 (en) 1998-11-02 1999-11-02 Lactone bearing absorbable polymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002528602A true JP2002528602A (ja) 2002-09-03

Family

ID=26803933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000579264A Pending JP2002528602A (ja) 1998-11-02 1999-11-02 ラクトンを保有する吸収性ポリマー

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6955822B1 (ja)
EP (1) EP1144013B1 (ja)
JP (1) JP2002528602A (ja)
AT (1) ATE357260T1 (ja)
AU (1) AU1603500A (ja)
CA (1) CA2349346A1 (ja)
DE (1) DE69935614T2 (ja)
NO (2) NO20012138D0 (ja)
WO (1) WO2000025826A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005005548A1 (ja) * 2003-07-09 2005-01-20 Tokyo University Of Science, Educational Foundation 多孔質粒子とポリマー分子のコンジュゲートならびにその使用
JP2008536978A (ja) * 2005-04-15 2008-09-11 パラレル ソリューションズ，インク． ピロリドン側基を含む生分解性ポリホスファゼン

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005511477A (ja) * 2001-03-19 2005-04-28 プラエシス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 持続放出のための医薬調合物
EP1392751B1 (en) * 2001-05-07 2007-07-04 Cornell Research Foundation, Inc. Biodegradable copolymers linked to segment with a plurality of functional groups
US7897566B2 (en) 2003-12-16 2011-03-01 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of GLP-1
EP2650006A1 (en) 2007-09-07 2013-10-16 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of exendin-4 and exendin-3
WO2009046299A2 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc Implantable drug depot for intrathecal drug delivery system for pain management
CA2732949C (en) 2008-08-07 2016-12-20 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
EP2318433A4 (en) 2008-08-07 2012-08-08 Ipsen Pharma Sas GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE ANALOGUES (GIP) MODIFIED AT THE N-TERMINAL END
KR101417872B1 (ko) 2009-07-22 2014-07-09 입센 파마 에스.에이.에스 59번 위치에 아미노산 치환을 포함하는 인슐린 유사 성장 인자-1(ｉｇｆ-1)의 유사체
US9505778B2 (en) 2013-11-27 2016-11-29 Regents Of The University Of Minnesota Monomers, polymers and articles containing the same from sugar derived compounds
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
FR3105792B1 (fr) 2019-12-26 2022-08-12 Michel Assor Matériau biocomposite collagène/matrice polymérique poreuse et son utilisation comme implant de réparation de lésions méniscales du genou et/ou de prévention ou de traitement de l’arthrose du genou

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
US4943382A (en) * 1988-04-06 1990-07-24 Exxon Chemical Patents Inc. Lactone modified dispersant additives useful in oleaginous compositions
US5256765A (en) 1989-03-09 1993-10-26 The Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable poly(phosphate esters)
JPH0816160B2 (ja) * 1990-01-25 1996-02-21 関西ペイント株式会社 樹脂の硬化方法
GB9206736D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Sandoz Ltd Improvements of organic compounds and their use in pharmaceutical compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005005548A1 (ja) * 2003-07-09 2005-01-20 Tokyo University Of Science, Educational Foundation 多孔質粒子とポリマー分子のコンジュゲートならびにその使用
JP2008536978A (ja) * 2005-04-15 2008-09-11 パラレル ソリューションズ，インク． ピロリドン側基を含む生分解性ポリホスファゼン

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012161D0 (no) 2001-05-02
AU1603500A (en) 2000-05-22
ATE357260T1 (de) 2007-04-15
EP1144013A1 (en) 2001-10-17
DE69935614T2 (de) 2007-11-29
US7205378B2 (en) 2007-04-17
EP1144013B1 (en) 2007-03-21
US6955822B1 (en) 2005-10-18
CA2349346A1 (en) 2000-05-11
NO20012138D0 (no) 2001-04-30
NO20012161L (no) 2001-06-29
US20050267280A1 (en) 2005-12-01
WO2000025826A1 (en) 2000-05-11
DE69935614D1 (de) 2007-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7205378B2 (en) Lactone bearing absorbable polymers
RU2185393C2 (ru) Сложный полиэфир и конъюгат на его основе
JP3990614B2 (ja) 生物分解性ポリエステルおよび生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体
KR100293882B1 (ko) 카르복시말단폴리에스테르와펩티드와의염
US5538739A (en) Sustained release formulations of water soluble peptides
US5639480A (en) Sustained release formulations of water soluble peptides
JP2008518881A (ja) 高分子組成物中の高分子の分子量低下、不純物形成およびゲル化の防止
IE902435A1 (en) Processes for the preparation of sustained release formulations of water soluble peptides
US20180250354A1 (en) COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG TERM RELEASE OF GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) ANTAGONISTS
KR20110076783A (ko) 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
US20200282008A1 (en) COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG TERM RELEASE OF GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) ANTAGONISTS
KR100369764B1 (ko) 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체
WO2021237039A1 (en) Compositions and methods for long term release of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists
KR100405879B1 (ko) 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체
AU2003264305B2 (en) Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
NZ527337A (en) Ionic molecular conjugates of bio degradable polyesters and bioactive polypeptides
TW200831131A (en) Pharmaceutical compositions with enhanced stability
BRPI0706558B1 (pt) Composição polimérica injetável, métodos para preparar uma composição polimérica injetável e métodos para preparar um sal de um análogo de hormônio de liberação de hormônio luteínico (lhrh)

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060523

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20081203

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081205

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090722