JP2002527422A - （＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのエステルおよび５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストＭＤＬ１１０，９０７のプロドラッグとしてのその使用 - Google Patents

（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのエステルおよび５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストＭＤＬ１１０，９０７のプロドラッグとしてのその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＲはＣ4〜Ｃ20アルキルである）の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのエステル、医薬処方物、これらのエステルを製造する方法およびこれらのエステルを使用する方法に関する。これらの化合物は、５ＨＴ2A受容体におけるセロトニンの作用に拮抗しそして精神病、例えば精神***病のような種々の疾患状態を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ＭＤＬ 100,907 としても知られている化合物（＋）−α−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン
メタノールは、強力な５ＨＴ2A受容体アンタゴニストであり、精神***病を治療
するための臨床において評価されている。参照によって本明細書に加入されたJ.
Pharm. Exp. Ther. 277: 968-9881 (1996）参照。それは、参照によって本明細
書に加入された米国特許第５,１３４,１４９号に記載されている。
【０００２】 ＭＤＬ 100,907 は、５ＨＴ2A受容体におけるセロトニンの作用に拮抗しそし
てその結果、種々の疾患状態を治療するのに有用である。しかしながら、この化
合物は、また、直接的に作用しまたは間接的に作用して、その５ＨＴ2A拮抗作用
による以外の治療作用を達成することもできる。例えば、European Journal of
Pharmacology 273: 273-279 (1995）参照。該文献において、ＭＤＬ 100,907 は
、内側前前頭皮質中のドパミン流入に対して緊張性阻害影響を及ぼすことが証明
されている。Ｍ 100,907 に対する使用の若干は、Ｍ 100,907 を包含する一般的
範囲を有する化合物をクレームした特許または特許出願Ｕ.Ｓ.特許第５,１６９,
０９６に開示されておりそして神経性食思不振症、異型アンギナ、レイノー現象
、冠状動脈血管痙攣を治療する使用、片頭痛、心臓血管疾患、例えば高血圧、末
梢血管疾患、血栓エピソード、心肺突発事故および不整脈を予防的に治療する使
用が開示され、そしてまた麻酔性を有していることが開示されている。また、米
国特許第４,７８３,４７１号；第４,９１２,１１７号および米国特許第５,１６
９,０９６号の分割出願である５,０２１,４２８号を参照。また、米国特許第４,
８７７,７９８号（線維筋痛症）；第４,９０８,３６９号（不眠症）；第５,１０
６,８５５号（緑内障）；ＥＰ ３１９９６２（不安）；ＥＰ ３３７１３６（錐
体外路症状）参照。上述したすべてを、参照によって本明細書に加入する。
【０００３】 それから、Ｍ 100,907 は、米国特許第５,１３４,１４９号において具体的に
クレームされ、そして該特許は、５ＨＴ２受容体におけるセロトニンに拮抗する
使用、不安、異型アンギナ、神経性食思不振症、レイノー現象、間欠性跛行、冠
状動脈または末梢血管痙攣、線維筋痛症、錐体外路症状、不整脈、血栓病、一過
性虚血発作、薬物乱用および精神病例えば精神***病および躁病を治療する使用
を開示している。また、米国特許第５,５６１,１４４号；第５,７００,８１２号
；第５,７００,８１３号；第５,７２１,２４９号−米国特許第５,１３４,１４９
号の分割出願−そしてまた米国特許第５,６１８,８２４号（強迫疾患）およびＰ
ＣＴ／ＵＳ９７／０２５９７（重症型抑うつ性エピソードおよび気分変調を包含
する抑うつ性疾患および双極性疾患）、および参照によって本明細書に加入され
た特許出願−に記載されているような不眠症および睡眠無呼吸症参照。
【０００４】 本発明の目的は、投与後、延長された時間にわたってＭＤＬ 100,907 の治療
的に有効な量を放出する新規な化合物を提供せんとするものである。延長された
時間は、ＭＤＬ 100,907 の単一の投与量よりも長い時間を意味し、そして数日
間、数週間、約６〜８週間までの約１ケ月間そして好適には約２週間〜約１ケ月
間持続される。
【０００５】 延長された時間にわたって持続される化合物の単一の投与量を患者に投与する
場合、多くの利点がある。精神病または嗜癖的行動、例えば精神***病、強迫行
動、うつ病、不安、食欲不振および薬物嗜癖にかかっている患者に特に重要であ
るコンプライアンスの問題を避けることができる。他の利点は、多数回の投与治
療によって達成される薬剤レベルの典型的な変動をなくし、それによって患者が
より低い最高薬剤濃度による治療で改善された効能を経験することができるとい
うことを包含する。
【０００６】 徐放性処方の概念は新規ではないけれども、化学的に変化することのできるす
べての化合物が、望ましい速度でそして望ましい長さの時間にわたって活性化合
物に代謝することのできる新規な化合物を生成するものではない。活性成分の治
療作用に影響を及ぼすことのできるタンパク質結合および他の生理学的プロセス
のような他の因子が徐放性処方を製造する困難性に寄与する。例えば、参照によ
って本明細書に加入したBiochemical Pharmacology, Vol. 36, No. 10, 1715-17
22 (1987）参照。また、化学的に変化した化合物は、医薬的に許容し得る担体と
適合性であらねばならないそして活性成分に実質的に分解しないように十分に安
定であらねばならない。要するに、許容し得る徐放性処方の設計は、困難な予期
できない仕事である。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、式Ｉ：
【化４】 （式中、ＲはＣ4〜Ｃ20アルキルである）の化合物またはその立体異性体または
医薬的に許容し得る塩に関するものである。本発明は、また、
【０００８】 式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物； 式Ｉの化合物を必要とする患者に投与することからなる５ＨＴ2A受容体におけ
るセロトニンの作用に拮抗する方法； 式Ｉの化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする患者に投与することから
なる疾患状態［該疾患状態は、精神病（精神***病を包含する）、強迫疾患、血
栓病、冠状動脈血管痙攣、不安、神経性食思不振症、レイノー現象、線維筋痛症
、錐体外路副作用、不安、不整脈、うつ病、双極性うつ病、不眠症、睡眠無呼吸
、レイノー現象または薬物乱用である］の患者を治療する方法；および 十分な量の適当な塩基の存在下において以下に示した構造（５）のアルコール
を酸ハライド、酸無水物またはカルボン酸と反応させることからなる上記化合物
の製法からなる。
【０００９】
【発明の詳述】
本明細書において使用された用語は、以下の意義を有す。 (ａ) “医薬的に許容し得る塩”は、本発明の化合物を使用して製造すること
ができる酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
【００１０】 “医薬的に許容し得る酸付加塩”は、式Ｉによって示される塩基性化合物の何
れかの非毒性の有機または無機酸の付加塩である。適当な塩を形成する無機酸の
例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸および酸性金属塩、例えばオルト燐酸
−水素ナトリウムおよび硫酸水素ナトリウムを包含する。適当な塩を形成する有
機酸の例は、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸である。このような酸の例は
、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ
皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸を包
含する。モノ−またはジ−酸塩を形成することができるそしてこのような塩は、
水和形態または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これらの
化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶剤により可溶性でありそして
遊離塩基形態に比較して、一般により高い融点を示す。
【００１１】 “医薬的に許容し得る塩基付加塩”は、式（Ｉ）の化合物またはその中間体の
何れかの非毒性の有機または無機塩基付加塩を意味する。例は、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまた水酸化バリウム；アンモニア、およ
び脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルア
ミンおよびピコリンである。エステルが加水分解されないように適当な塩を選定
することが重要である。適当な塩に対する選定基準は、当業者に知られている。
【００１２】 (ｂ) “立体異性体”は、空間における原子の配向においてのみ異なっている
個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像的異性体
（エナンチオマー）、幾何学的（シス／トランス）異性体および相互に鏡像的で
ない１個より多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）
を包含する。
【００１３】 (ｃ) “アルキル”は、アルキル基中の炭素原子の数によって特定される分枝
鎖状または直鎖状のアルキル基を意味する。例えば、Ｃ4〜Ｃ20アルキルは、４
、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９または２０個の炭素の分枝鎖状または直鎖状のアルキルまたは限定する
ものではないがその何れかの範囲、例えばＣ5〜Ｃ20、Ｃ1〜Ｃ15、Ｃ3〜Ｃ15、
Ｃ5〜Ｃ15、Ｃ7〜Ｃ15およびＣ7〜Ｃ9の分枝鎖状または直鎖状のアルキルを意味
する。
【００１４】 (ｄ) “患者”は、温血動物、例えばラット、マウス、犬、猫、モルモットお
よびヒトのような霊長類の動物を意味する。 (ｅ) “治療”は、症状を軽減すること、一時的または永続的に症状の原因を
除去することまたは疾患または疾患状態と称する症状の出現を予防または緩慢に
することを意味する。 (ｆ) “治療的に有効な量”は、疾患または疾患状態を治療するのに有効であ
る化合物の量を意味する。
【００１５】 (ｇ) “医薬的に許容し得る担体”は、医薬組成物、すなわち患者に投与する
ことのできる使用形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非
毒性の溶剤、分散剤、賦形剤、補助剤または他の物質である。このような担体の
一つの例は、非経口的投与に典型的に使用される医薬的に許容し得る油である。
【００１６】 (ｈ) “回復促進性睡眠（restorative sleep）”なる用語は、覚醒によって
休止期を生ずる睡眠を意味する。 (ｉ) “睡眠疾患”なる用語は、不眠症および閉塞性睡眠無呼吸を意味する。 (ｊ) “不眠症”なる用語は一次性不眠症、他の精神疾患に関係した不眠症お
よび物質−誘発不眠症を意味する。
【００１７】 (ｋ) “一次性不眠症”なる用語は、精神疾患によってまたはある種の物質か
ら引き出される（物質−誘発される）生理学的作用のために引き起こされるもの
でない入眠障害、睡眠維持障害または回復促進性睡眠の障害を意味する。それは
、また、正常な睡眠−覚醒スケジュールの変化（場所変化、時差ぼけなど）によ
る不眠症である概日リズム不眠症を包含する。
【００１８】 (ｌ) “他の精神疾患に関係した不眠症”なる用語は、例えばうつ病、不安ま
たは精神***病のような精神疾患によって引き起こされる入眠障害、睡眠維持障
害または回復促進性睡眠の障害を意味する。
【００１９】 (ｍ) “物質−誘発不眠症”なる用語は、ある種の物質、例えばカフェイン、
アルコール、アンフェタミン、オピオイド、鎮静剤、催眠剤および不安解消剤か
ら引き出される生理学的作用によって引き起こされる入眼障害、睡眠維持障害ま
たは回復促進性睡眠の障害を意味する。および
【００２０】 (ｎ) “閉塞性睡眠無呼吸”なる用語は、睡眠中における上気道閉塞の反復エ
ピソードを意味しそして普通、無騒音と交互のやかましいいびきまたは短時間の
息切れによって特徴づけられる。
【００２１】 α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）
エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体は、米国特許第５,１３
４,１４９号に記載されている方法によって製造することができる。一つの適当
な方法は、次の通りである。
【００２２】
【化５】
【００２３】 反応スキームＩの工程Ａにおいては、ラセミ体α−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノ
ール（構造１）とα−メトキシフェニル酢酸の（＋）−異性体（構造２）との間
においてエステル化反応を実施する。このエステル化は、構造３として確認され
るジアステレオマー混合物を生成する。これらのジアステレオマーは、工程Ｂに
おいて示されるように、シリカゲルクロマトグラフィー処理して２種のジアステ
レオマーを分離し、それによって（＋,＋）ジアステレオマーを単離する。工程
（Ｃ）において、（＋,＋）ジアステレオマーを加水分解してα−（２,３−ジメ
トキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリ
ジンメタノールの（＋）−異性体を生成させる。
【００２４】 エステル化反応は、当業者に知られている技術を使用して実施することができ
る。典型的には、ほぼ当量のラセミ体α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールおよび
α−メトキシフェニル酢酸の（＋）−異性体を、有機溶剤、例えば塩化メチレン
、ＴＨＦ、クロロホルムまたはトルエン中で接触させそして５〜２４時間の間加
熱還流する。エステル化は、典型的には、当量のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下
において実施する。得られたジアステレオマーは、ジシクロヘキシル尿素の濾過
および濾液の蒸発によって単離することができる。
【００２５】 それから、ジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィー処理にうけし
めて（＋,＋）および（−,＋）ジアステレオマーを分離する。このクロマトグラ
フィー分離は、当業者に知られているようにして実施することができる。ヘキサ
ンおよび酢酸エチルの１：１混合物が、一つの適当な溶離剤である。
【００２６】 それから、得られた（＋,＋）ジアステレオマーを、加水分解反応にうけしめ
て、α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)
エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−エナンチオマーを生成させる。
加水分解は、アルコール水溶液中でジアステレオマーを過剰の塩基、例えば炭酸
カリウムと接触させることによって実施される。加水分解は、約１５〜３０℃の
温度で２〜２４時間の範囲の間実施される。それから、得られたα−（２,３−
ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピ
ペリジンメタノールの（＋）−異性体は、水による希釈および塩化メチレンによ
る抽出によって採取することができる。それから、それを、溶剤系、例えばシク
ロヘキサン／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製す
る。
【００２７】 反応スキームＩの出発物質を製造する方法は、当業者に知られている。例えば
、米国特許第４,７８３,４７１号は、ラセミ体α−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノー
ルを製造する方法を教示している。この特許は、参照によって本明細書に加入す
る。この出願の実施例１および２は、また、適当な方法を教示する。このように
する代わりに、ラセミ体α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４
−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールは、次の方法で製造
することができる。はじめに、４−ヒドロキシピペリジンをｐ−フルオロフェニ
ルエチルブロミドによるＮ−アルキル化反応にうけしめて４−ヒドロキシ−１−
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ピペリジンを得る。この化合物を、
Ｐｈ3Ｐ・Ｂｒ2で臭素化して４−ブロモ−１−［２−（４−フルオロフェニル）
エチル］ピペリジンを得る。この化合物をＭｇと接触させてグリニヤール試薬を
形成し、それからこれを２,３−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させて、所
望の生成物（±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得る。α−メトキシフ
ェニル酢酸の（＋）−異性体は、当業者に知られている。
【００２８】
【化６】
【００２９】 スキームIIに関して、Ｘは塩素または臭素、好ましくは塩素でありそしてＲは
上述した通りである。この反応スキームは、アルコール（５）から式Ｉの徐放性
化合物を製造する方法を示す。
【００３０】 アルコール（５）は、十分な量の適当な塩基の存在下において酸ハライドＲＣ
(Ｏ)Ｘ、ＲＣＯ2Ｈまたは酸無水物(ＲＣＯ)2Ｏと反応させる。適当な塩基は、酸
ハライドまたは酸無水物からエステル形成を可能にするものである。適当な塩基
の例は、トリアルキルアミン、ピリジン、例えば、ジメチルアミノピリジン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンである。トリエチルアミンが
好ましい。式Ｉの化合物の形成を可能にする十分な量の塩基は、当業者によって
確認することができる。
【００３１】 好ましくは、塩基をアルコール（５）に加えそして混合物を、適当な溶剤中の
酸ハライドまたは酸無水物に滴加する。適当な溶剤の例は、クロロホルム、塩化
メチレンまたはトルエンである。これらの溶剤のすべてが容易に入手できる。ク
ロロホルムが好ましい。
【００３２】 反応温度は、約０〜２５℃の範囲にある。反応混合物は、数時間〜一夜撹拌し
て反応を増進させることができる。触媒例えば４−ジメチルアミノピリジンなど
を加えて反応時間を増進させることもできる。
【００３３】 酸ハライド（ＲＣＯＸ）の出発物質は、当業者によって容易に入手することが
できる。例えば、Aldrich Chemical社は、塩化ステアロイル、塩化ヘプタデカノ
イル、塩化パルミトイル、塩化ミリストイル、塩化イソバレリル、塩化バレリル
、塩化ヘキサノイル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタノイル、塩化オクタノイル
、塩化ノナノイル、塩化デカノイル、塩化ウンデカノイルおよび塩化ラウロイル
を提供する。容易に入手することのできない酸ハライドについては、所望の酸ハ
ライドを当業者によって製造することができる。例えば、カルボン酸をハライド
供与体と混合して所望の酸ハライドを製造することができる。この方法の一つの
例は、カルボン酸（０.１７モル）、塩化メチレン（６６０ml）およびジメチル
ホルムアミド（０.５ml）を、窒素雰囲気下で混合することである。塩化オキサ
リル（０.２モル）を、撹拌しながら、約５分にわたって加える。周囲温度で３
時間撹拌しそして溶剤を真空中で蒸発して酸クロリドを得る。他の方法は、カル
ボン酸（１０ミリモル）を塩化メチレン（５０ml）に溶解することである。０℃
に冷却し、窒素雰囲気下におきそして塩化チオニル（１１ミリモル）を滴加する
。室温で数時間撹拌しそして揮発性物質を真空中で蒸発して酸クロリドを得る。
カルボン酸は、容易に入手するかまたは当業者によって容易に製造することがで
きる。
【００３４】 酸無水物(ＲＣＯ)2Ｏの出発物質は、当業者によって容易に入手することがで
きる。例えば、Aldrich Chemical社は、酪酸無水物、イソ酪酸無水物、吉草酸無
水物、２,２−ジメチルグルタル酸無水物およびフタル酸無水物を提供する。ま
たは、このようにする代わりに、酸無水物は、当業者によく知られている方法に
よって合成することができる。
【００３５】 酸（ＲＣＯ2Ｈ）の出発物質は、容易に入手するかまたは当業者によく知られ
ている方法によって合成することができる。例えば、参照によって本明細書に加
入されたAdvanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure,
48 th ed., John Wiley & Sons, New York 1992参照。Aldrich Chemical社は、
また、イソ吉草酸、吉草酸、第３ブチル酢酸、２,２−ジメチル酪酸、２−エチ
ル酪酸、ヘキサン酸、３−メチル吉草酸、４−メチル吉草酸、ヘプタン酸、オク
タン酸、２−プロピルヘプタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリ
ン酸、トリデカン酸、ミリストオレイン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パ
ルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、な
らびにＲが４〜２０個の炭素のアルキル基である他の酸を提供する。
【００３６】 以下の実施例は、さらに本発明を説明するために示す。しかしながら、これら
の実施例は、如何なる点においても本発明を限定するものとして解釈されるべき
ではない。
【００３７】 実施例１−出発物質 実施例１の工程Ａ〜Ｄは、スキームＩの構造１の出発物質（±）−α−（２,
３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４
−ピペリジンメタノールの製造を示す。 (Ａ) １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキ
サミド イソニペコタミド（１０.９ｇ、８５.０ミリモル）、２−（４−フルオロフェ
ニル）エチルブロミド（１５.７ｇ、７７.３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（２.３
ｇ、１６７ミリモル）の溶液を、ＤＭＦ（２８０ml）中で製造しそしてアルゴン
下９０〜９５℃で一夜撹拌した。冷却した溶液を、濃縮して白色油状の固体を得
た。この固体を水とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。層を分離しそして水性層をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。合した有機層を水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過しそして蒸発して油状の固体を得た。この固体を、ＥｔＯＡｃから再結晶し
て、白色の粉末として１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペ
リジンカルボキサミドを得た。融点１７７〜１７８℃（分解）。 分析値：Ｃ14Ｈ19ＦＮ2Ｏに対する 計算値：Ｃ ６７.１８、Ｈ ７.６５、Ｎ １１.１９ 実測値：Ｃ ６７.２５、Ｈ ７.６７、Ｎ １１.１３
【００３８】 (Ｂ) ４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン 撹拌したオキシ塩化燐（２５ml、４１.１２ｇ、２６８ミリモル）および塩化
ナトリウム（５.１ｇ、８７.３ミリモル）に、１−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（８.９ｇ、３５.６ミリモル）を
小量ずつ加えた。添加完了後に、溶液を２時間還流した。冷却した溶液を、注意
深く希ＮＨ4ＯＨに注加してＰＯＣｌ3を分解した。水溶液を０℃に冷却し、それ
からＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合した有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過
しそして蒸発して油状の固体８.１ｇを得た。固体を蒸溜（沸点１５０℃、０.１
mmHg）して透明な無色の油（固化した）を得た。この物質をヘキサンから結晶化
して、白色の針状物質として４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）
エチル］ピペリジンを得た。融点４７〜４８℃。 分析値：Ｃ14Ｈ17ＦＮ2に対する 計算値：Ｃ ７２.３９、Ｈ ７.３８、Ｎ １２.０６ 実測値：Ｃ ７２.６２、Ｈ ７.４９、Ｎ １２.１２
【００３９】 (Ｃ) １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキ
シアルデヒド アルゴン下０℃のＴＨＦ（２０ml）中の４−シアノ−１−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−エチル］ピペリジン（１.００ｇ、４.３ミリモル）の撹拌溶液に
、注入器によってＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液４.６ml、４.６ミリモ
ル）を加えた。室温で一夜撹拌した後に、１０％水性ＨＣｌ（２５ml）を加えそ
して溶液を３時間撹拌した。それから、全体の混合物を、１０％水性ＮａＯＨ（
５０ml）に注加しそれから、エーテルで２回抽出した。合した有機層を、ブライ
ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして蒸発して淡黄色の油状物を得
た。この油を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理した。適当なフラクションを合しそして蒸発して油を得た。この油を
蒸溜（沸点１６６℃、０.０５mmHg）して、無色の油として１−［２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド得た。 分析値：Ｃ14Ｈ18ＦＮＯに対する 計算値：Ｃ ７１.４６、Ｈ ７.７１、Ｎ ５.９５ 実測値：Ｃ ７１.０８、Ｈ ７.８１、Ｎ ５.８６
【００４０】 (Ｄ) （±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール アルゴン下０℃のＴＨＦ（２０ml）中のベラトロール（０.９３ｇ、６.７ミリ
モル）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液２.７ml、６.７
５ミリモル）を加えた。２.５時間撹拌した後に、溶液を−７８℃に冷却しそし
て滴下漏斗を経てＴＨＦ（２５ml）中の１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１.３０ｇ、５.５ミリモル）で
処理した。冷却浴を除去しそして溶液を２時間撹拌した。水を加え、層を分離し
そして水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして溶離剤としてアセトンを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを合しそして蒸発して白色
の固体を得た。固体をヘキサンから再結晶して、光沢のある白色の針状物質とし
てラセミ体α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得た。融点１２６〜１２７℃。 分析値：Ｃ22Ｈ28ＦＮＯ3に対する 計算値：Ｃ ７０.７５、Ｈ ７.５６、Ｎ ３.７５ 実測値：Ｃ ７０.８７、Ｈ ７.６５、Ｎ ３.６８
【００４１】 実施例２−出発物質 実施例２の工程Ａ〜Ｆは、構造１の（±）−α−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−ピペリジンメタノ
ールを製造する別法を示す。 (Ａ) １−（１,１−ジメチルエチル）−１,４−ピペリジンジカルボン酸 １Ｎ ＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ ９００ml中ＮａＯＨ ４０ｇ）および第３ブタノール（
１８００ml）中で撹拌したイソニペコチン酸（１０７.５ｇ、８３２ミリモル）
に、ジ第３ブチルジカーボネート（２００ｇ、９１６ミリモル）を小量ずつ加え
た。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮しそして得られた水層を、水性ＨＣｌで酸性
にした。この酸性の水性層を、エーテルで３回抽出した。合した有機層を、水、
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして蒸発して白色の固体を
得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３００ml／２００ml）から再結晶して、白色
の針状物質として１−（１,１−ジメチルエチル）−１,４−ピペリジンジカルボ
ン酸を得た。融点１４７〜１４９℃。
【００４２】 (Ｂ) ４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−ピペリジンカル
ボン酸１,１−ジメチルエチルエステル Ｎ2下２Ｌのフラスコ中の無水のＣＨ2Ｃｌ2（５００ml）中の１−（１,１−ジ
メチルエチル）−１,４−ピペリジンジカルボン酸（５０.０ｇ、２１８ミリモル
）の撹拌溶液に、１,１′−カルボニルジイミダゾール（３８.９ｇ、２４０ミリ
モル）を小量ずつ加えた。１時間撹拌した後に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（２３.４ｇ、２４０ミリモル）を一度に加えた。一夜撹拌した後
に、溶液を、１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ3で２回、ブラインで１回洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして蒸発して油を得た。蒸溜して、透明な
油として４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−ピペリジンカ
ルボン酸１,１−ジメチルエチルエステルを得た。沸点１２０〜１４０℃、０.８
mm。
【００４３】 (Ｃ) ４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１
−ジメチルエチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液１４.５ml、３６.３ミリモル)
を、注入器を経て、アルゴン下０℃のＴＨＦ（無水、５０ml）中のベラトロール
（５.００ｇ、３６.２ミリモル）の撹拌溶液に加えた。氷浴を除去しそして混合
物を９０分撹拌した。混合物を−７８℃に冷却しそして注入器を経てＴＨＦ（無
水、５０ml）中の４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−ピペ
リジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９.２０ｇ、３３.８ミリモ
ル）で処理した。冷却ドライアイス−アセトン浴を除去しそして混合物を室温に
した。３時間撹拌した後に、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加えそして混合物を一夜撹拌
した。層を分離しそして水性層をエーテルで抽出した。合した有機層を、ブライ
ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして蒸発してこはく色の油を得た
。この油を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを合しそして蒸発してこ
はく色の油を得た。この油を蒸溜して、無色の油（沸点２２５〜２５０℃、０.
０５mm）として４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボ
ン酸１,１−ジメチルエチルエステルを得た。 分析値：Ｃ19Ｈ27ＮＯ5に対する 計算値：Ｃ ６５.３１、Ｈ ７.７９、Ｎ ４.０１ 実測値：Ｃ ６５.０４、Ｈ ７.９２、Ｎ ４.１１
【００４４】 (Ｄ) ４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン ４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジ
メチルエチルエステル（７.７５ｇ、２２.２ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（
５０ml、６５０ミリモル）に溶解しそして４５分撹拌した。全体の溶液を、エー
テル（９００ml）に注加しそして一夜放置した。濾過して、微細な白色の針状物
質として４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノントリ
フルオロ酢酸塩を得た。融点１２３℃。 分析値：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3・ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する 計算値：Ｃ ５２.８９、Ｈ ５.５５、Ｎ ３.８６ 実測値：Ｃ ５２.７７、Ｈ ５.６２、Ｎ ３.８２ 得られた４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノント
リフルオロ酢酸塩を、水に溶解し、ＮａＯＨ（水性、１０％）で塩基性になるま
で処理しそしてジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして蒸発して、油として４−（２,３−ジメ
トキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノンを得た。
【００４５】 (Ｅ) （２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）
エチル］−４−ピペリジニル］メタノン一塩酸塩 ４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン（８.００ｇ
、３２.１ミリモル）および２−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド（６.
５２ｇ、３２.１ミリモル）の溶液を、ＤＭＦ（９０ml）中で製造し、Ｋ2ＣＯ3
（７.０ｇ、５０.７ミリモル）で処理し、それから撹拌しそしてアルゴン下で一
夜８０℃に加熱した。冷却した溶液を２／１のＥｔＯＡｃ／トルエンおよび水に
注加して分配した。層を分離しそして水性層を２／１のＥｔＯＡｃ／トルエンで
抽出した。合した有機層を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそして蒸発して油１１.０ｇを得た。この油を、溶離剤としてＥｔ
ＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクシ
ョンを合し、濃縮し、酢酸エチルに溶解しそしてＨＣｌ／酢酸エチルで処理した
。（２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−４−ピペリジニル］メタノン一塩酸塩を、沈澱として得た。融点２２５〜
２２７℃（分解）。 分析値：Ｃ22Ｈ26ＦＮＯ3・ＨＣｌに対する 計算値：Ｃ ６４.７８、Ｈ ６.６７、Ｎ ３.４３ 実測値：Ｃ ６４.４４、Ｈ ６.７３、Ｎ ３.４１
【００４６】 (Ｆ) （±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール ０℃のＭｅＯＨ（１００ml）中の（２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２
−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン（６.０ｇ
、１６.２ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（１２４０mg、３２.８ミリモル)
を、１時間にわたって２回に分けて加えた。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して
固体を得た。この固体を、水とエーテルとの間に分配した。層を分離しそして水
性層をエーテルで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過しそして蒸発して固体を得た。この固体を、溶離剤としてアセト
ンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクション
を合しそして蒸発して白色の固体を得た。この固体をシクロヘキサンから再結晶
して、白色の針状物質として（±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１
−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−ピペリジンメタノールを得
た。融点１２６〜１２７℃。 分析値：Ｃ22Ｈ28ＦＮＯ3に対する 計算値：Ｃ ７０.７５、Ｈ ７.５６、Ｎ ３.７５ 実測値：Ｃ ７０.８６、Ｈ ７.７２、Ｎ ３.９３
【００４７】 実施例３−出発物質 この実施例は、、構造５のアルコールの製造を示す。 （±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造 (Ａ) ジアステレオマーの製造 クロロホルム（７５ml）中の（±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール３.
９０ｇ（１０.４ミリモル）、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸１.７
４ｇ（１０.４ミリモル）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２.１５ｇ
（１０.４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン０.１ｇの溶液を、１７
時間還流し、室温に冷却しそして濾過した。濾液を濃縮しそして溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して２種のジアステレオマーを得た。Ｒｆ＝０.１および０.２（ＴＬＣ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン １：１）。中間体フラクションを再クロマトグラフィー処理
して追加物質を得た。Ｒｆ＝０.２を有するフラクションを合して単一のジアス
テレオマーエステル（＋,＋）−（２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（
４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メチル−α−メトキシベ
ンゼンアセテートを得た。
【００４８】 (Ｂ) （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール メタノール２５ml中の上述したジアステレオマーエステル（Ｒｆ＝０.２）０.
９７ｇ（１.９ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム０.５ｇ（３.６ミリモル)
および水５.０mlを加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を水でうす
めそして塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を水、ブラインで洗浄し、
そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して油を得そしてシクロヘ
キサン／ヘキサン（１：１）４０mlから結晶化させて（＋）−α−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペ
リジンメタノールを得た。融点１１２〜１１３℃。[α]D 20＝＋１３.９°。
【００４９】 実施例４ （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールデカノエート
【化７】 (＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール４９.０ｇ（０.１３１モル）、ＣＨ
Ｃｌ3 ５００mlおよびトリエチルアミン１６.０ｇ（０.１５８モル）の混合物を
、撹拌器、温度計、滴下漏斗および連続窒素パージを備えた１Ｌの三つ口フラス
コに入れた。ＣＨＣｌ3 ２５ml中の塩化デカノイル２７.４ｇ（０.１４４モル）
の溶液を、２０〜２５℃の反応温度を維持しながら、５分にわたって加えた。得
られた溶液を、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（５／９
５のメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2；Merck ６０Ｆ−２５４プレート；ＵＶ；（＋）−
α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジンメタノールのＲｆ−０.２３；標記化合物のＲｆ−０.５
５）によって監視した。さらに、塩化デカノイル（Aldrich）２.８ｇ（０.０１
５モル）およびトリエチルアミン１.６ｇ（０.０１６モル）を、反応混合物に加
えそして撹拌を２時間つづけた。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５００mlでうすめ
そして５％Ｋ2ＣＯ3 ２５０ml、Ｈ2Ｏ ２５０mlおよび飽和ＮａＣｌ ２５０mlで
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 ５００ｇで乾燥しそして濾過した。フィルターケ
ーキを、ＣＨ2Ｃｌ2 ２００mlで洗浄した。濾液を、４０℃／５０トールで濃縮
して油を得た。
【００５０】 粗製の生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（カラム１４×２９cm、２３
０〜４００メッシュシリカゲル２.０３５kg）によって精製した。粗製の生成物
は、ＣＨ2Ｃｌ2 ７５mlに溶解することによってカラム上に負荷した。カラムは
、１／４のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ２４Ｌで溶離して２４×１Ｌフラクション
を集めた。ＴＬＣによって均質であったフラクションを合しそして３５℃／５０
トールで次いで７０℃／０.５トールで１時間濃縮して無色の油を得た。 ＭＳ（Ｍ+＝５２８） 分析値：Ｃ32Ｈ46ＦＮＯ4（５２７.７３）に対する 計算値：Ｃ ７２.８３％、Ｈ ８.７９％、Ｎ ２.６５％ 実測値：Ｃ ７２.２５％、Ｈ ８.８８％、Ｎ ２.６３％
【００５１】 実施例５ （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールヘキサノエート
【化８】 乾燥塩化メチレン６ml中の（＋）−α−（２,３−ジメチルオキシフェニル）
−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール２
.０ｇ（５.３７ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン０.７４ml（０.５３
７ｇ、５.３２ミリモル）を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、その後注入器によ
ってヘキサン酸無水物１.０７ml（５.８９ミリモル）を加えた。溶液を、氷浴温
度で数分間撹拌しそして室温に加温した。それから、この溶液に、４−ジメチル
アミノピリジン６６mg（０.５４１ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜撹
拌し、氷／水／０.５Ｍ ＮａＯＨに注加し、エーテルで抽出し、濾過しそして濃
縮して油を得た。この油を、それぞれ塩化メチレンおよび２％メタノール／塩化
メチレンに溶解した。純粋な生成物−含有フラクションを合しそして濃縮して油
を得これを高真空下６０℃で一夜乾燥して標記化合物を得た。化合物は、ＴＬＣ
によって均質であった。ＩＲ(ＫＢｒ)、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）およびＭＳ（ＭＨ+ ＝４７２）は、提案された構造と一致した。 分析値：Ｃ28Ｈ38ＦＮＯ4に対する 計算値：Ｃ ７１.３１％、Ｈ ８.１２％、Ｎ ２.９７％ 実測値：Ｃ ７０.９４％、Ｈ ８.０７％、Ｎ ２.８８％
【００５２】 実施例６ （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールオクタノエート
【化９】 乾燥塩化メチレン６ml中の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール２.０
ｇ（５.３７ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン０.７４ml（０.５３７
ｇ、５.３２ミリモル）を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、その後注入器によっ
てオクタン酸無水物１.７５ml（５.８９ミリモル）を加えた。溶液を、氷浴温度
で数分間撹拌しそして室温に加温した。それから、この溶液に、４−ジメチルア
ミノピリジン６６mg（０.５４１ミリモル）を加えた。混合物を撹拌し、水およ
び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機抽出液を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過
しそして濃縮して油を得た。この油を、塩化メチレンに溶解しそして溶離剤とし
てそれぞれ１％および２％メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理することによって精製した。純粋な生成物−
含有フラクションを合しそして濃縮して油を得、これを高真空下で６０℃で一夜
乾燥して標記化合物を得た。化合物は、ＴＬＣによって均質であった。ＩＲ(Ｋ
Ｂｒ）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）およびＭＳ（ＭＨ+＝５０１）は、提案された構造
と一致した。 分析値：Ｃ30Ｈ42ＦＮＯ4に対する 計算値：Ｃ ７２.１１％、Ｈ ８.４７％、Ｎ ２.８０％ 実測値：Ｃ ７１.９４％、Ｈ ８.６３％、Ｎ ２.８３％
【００５３】 実施例７ （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールヘキサデカノエート
【化１０】 乾燥塩化メチレン６ml中の（＋）−α−（２,３−ジメチルオキシフェニル）
−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール２
.００ｇ（５.３６ミリモル）の撹拌溶液に、注入器を経てトリエチルアミン０.
７６ml（５.４６ミリモル）を加え、その後、溶液を氷浴中で冷却した。この溶
液に、ヘキサデカン酸無水物２.９２ｇ（５.８９ミリモル）を加え、その後、混
合物を０℃で１５分撹拌した。反応混合物を周囲温度に加温しそしてこの反応混
合物に４−ジメチルアミノピリジン６５mg（０.５３６ミリモル）を加え、その
後、溶液を窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を、０.５Ｎ水酸化ナトリウム５
０mlおよびジエチルエーテル５０mlに注加した。若干の沈澱が観察された。得ら
れた懸濁液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を、水およびブラインで
洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して黄色の油を得た
。この油を、塩化メチレンに溶解しそしてシリカゲルおよび塩化メチレンを充填
したフラッシュクロマトグラフィーカラムを使用して精製しそして同じ溶剤系次
いでそれぞれ１％および２％メタノール／塩化メチレンで溶離した。適当なフラ
クションを合しそして濃縮して黄色の油を得た。この油を、高真空下６０℃で一
夜２回乾燥して標記化合物を得た。化合物は、ＴＬＣによって均質であった。Ｉ
Ｒ（フィルム）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）およびＭＳ（ＭＨ+＝６１２）は、提案さ
れた構造と一致した。 分析値：Ｃ24Ｈ30ＦＮＯ4に対する 計算値：Ｃ ７４.５９％、Ｈ ９.５５％、Ｎ ２.２９％ 実測値：Ｃ ７４.３４％、Ｈ ９.４５％、Ｎ ２.２９％
【００５４】 実施例８ （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール２,２−ジメチルオクタノエート
【化１１】 Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２.９ｇ、０.１ｍ）を、塩化メチレ
ン１００ml中のトランス−２−ヘキセン−１−オール（１０.０ｇ、０.１ｍ）（
Aldrich）の溶液に加えることによって、２−ヘキセン−１−メシレートを製造
する。塩化メチレン（５０ml）中の塩化メタンスルホニル（１２.６ｇ、０.１１
ｍ）を、室温で撹拌しながら４時間にわたって溶液に滴加した。反応混合物を、
分離漏斗に移しそして冷１Ｎ ＨＣｌで２回そしてそれから飽和ＮａＨＣＯ3溶液
で２回洗浄した。溶液を無水のＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして真空下４０℃
で濃縮して２−ヘキセン−１−メシレートを得る。
【００５５】 乾燥ＴＨＦ（５０ml）中のＮａＨ（鉱油中６０％）(２.１ｇ、０.０５３ｍ)に
よる処理後ＴＨＦ（２５ml）中のイソブチロニトリル（３.７ｇ、０.０５３ｍ）
の添加によって製造された溶液に、無水のＴＨＦ（１００ml）中の２−ヘキセン
−１−メシレート（１１.０２ｇ、０.０５ｍ）を加えることによって、２,２−
ジメチル−３−オクテンニトリルを製造した。得られた反応混合物を、５時間還
流下で撹拌し、冷却しそして冷エタノール（９５％）と一緒に撹拌しそして真空
下で濃縮して溶剤を除去する。水（５０ml）を添加した後、混合物をジエチルエ
ーテル（３×４０ml）で抽出する。抽出液を水それから飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
しそしてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮して２,２−ジメチル−３−オク
テンニトリルを得る。
【００５６】 ２,２−ジメチル−３−オクテンニトリル（１.５１ｇ、０.０１ｍ）を、ブタ
ノール／Ｈ2Ｏ（２：３）（３０ml）中の１５％ＮａＯＨから製造した溶液に加
えることによって、２,２−ジメチル−３−オクテン酸を製造する。反応混合物
を、７時間撹拌還流し、冷却しそして１０％塩酸で酸性にする。反応混合物を、
ジエチルエーテルで抽出しそして抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、濾過しそして濃縮して、２,２−ジメチル−３−オクテン酸を得る
。 ２,２−ジメチル−３−オクテン酸（０.２０ｇ、１.１ミリモル）を、Ｎ2ガス
シール下１０％パラジウム付炭素を加えた無水のエタノールに溶解しそして６時
間水素添加することによって、２,２−ジメチルオクタン酸を製造する。触媒を
濾過によって除去しそして濾過を真空下で濃縮して２,２−ジメチルオクタン酸
を得る。
【００５７】 塩化メチレン７０ml中の（＋）−α−（２,３−ジメチルオキシフェニル）−
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（３
.９ｇ、１０.４ミリモル）の撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２
.１５ｇ、１０.４ミリモル）、４−ジメチルアミノビリジン０.１ｇおよび２,２
−ジメチルオクタン酸（１.７０ｇ、１０.４ミリモル）を加える。得られた溶液
を、１６時間撹拌、還流する。冷却した反応溶液を、濾過しそして濃縮して油を
得た。得られた油を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用して
、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集め、加
温（４０℃）しそして減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
【００５８】 実施例９ この実施例は、本発明の一つの医薬組成物を示す。適当な１００mlの容量の容
器に、胡麻油、ＮＦ（Ｓｉｇｍａ）７０ml、ベンジルアルコール、ＮＦ １.２ｇ
および（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールデカノエート１４.１２９ｇ
を入れる。この溶液に、容量を１００mlにするのに十分な量の胡麻油、ＮＦを加
えそして均質になるまで混合する。この溶液を滅菌しそして非経口的注射のため
に包装する。
【００５９】 実施例１０ この実施例は、５ＨＴ2A受容体におけるアゴニスト活性を有する化合物を確認
するために設計された行動試験（ＤＯＩ−誘発した行動の拮抗作用）を説明する
。この試験に使用された本発明の化合物は、（＋）−α−（２,３−ジメトキシ
フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメ
タノールデカノエート（実施例４）であった。５ＨＴ2A／２Ｃアゴニスト（±）
−ＤＯＩ ＨＣｌ（１−（２,５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミ
ノプロパン塩酸塩）は、ラットにおいていくつかの定量化できる行動を誘発する
。これらの行動は、“ふるえ”（濡れた犬身震いとしても知られている急速な頭
および身体のふるえ）、“前足打診（tapping）”（急速な前足踏(treading)）
および“皮層痙動”（傍脊柱筋収縮または背面皮層肩すくめ）を包含する。５Ｈ
Ｔ２アンタゴニストミアンセリン、リタンセリンおよびメチセルギドならびに選
択的５−ＨＴ2AアンタゴニストＭＤＬ 100,907 はＤＯＩの行動作用を用量−依
存的に遮断することが証明されている（Pranzatelli，1990，Neurosci．Let．11
：74-80；Wettstein等、1996，Soc．Neurosci．Abs．22：481）。意味深いこと
には、５ＨＴ2Aアンタゴニスト活性を有する薬剤は、精神***症患者における非
定型の抗精神病性（Meltzer等、1989、JPET．251：238-246）ならびにうつ病、
気分変調および不安を包含する多数の他のＣＮＳ疾患における強力な治療活性（
Stefanski＆Goldberg，1997，CNS Drugs 7：399-409）を有することが提案され
ている。
【００６０】 方法 試験動物および飼育 雄の Sprague-Dawley ラット１８０±５０ｇ）を、１ゲージ当たり７匹飼育し
そして１週間飼育箱に順応させた。食物および水を自由に利用させた。温度およ
び光サイクル（１２時間オン−１２時間オフ）を自動的に維持した。個々のラッ
トと一度試験した。それぞれの試験グループは、７匹の動物を含有する。実験は
、動物を飼育している飼育室中で行った。
【００６１】 薬剤製造および授与 （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールデカノエート（ＭＤＬ 100,907
１２０mg／kgに相当する）を、胡麻油に溶解しそして体重１００ｇ当たり６０ml
に等しい容量で０日目にラットの分離したグループに筋肉内に投与した。ベヒク
ル対照動物には、胡麻油単独を注射した。（±）−ＤＯＩ（体重１kg当たり３.
０mg、体重１kg当たり１ml）を超音波浴のたすけによって蒸留水に溶解しそして
適当な試験日に腹腔内に注射した。
【００６２】 観察および行動評価 （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールデカノエート−処理したラットを
、単一の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フル
オロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールデカノエート筋肉内注射の
１、５、７、１４、２１、２８および４０日後に、ＤＯＩ−誘発行動の拮抗作用
について試験した。それぞれのラットを一度試験した。ＤＯＩ注射後直ぐに、ラ
ットを透明な吸着紙の上部に配列された転倒された透明なプラスチック箱（２８
Ｌ×２５Ｗ×２５Ｈcm）下においた。ラットを、３０分ＤＯＩ−誘発行動（ふる
え、皮層痙動および前足打診発作）の発生について、訓練された観察者（処置に
ついて知られていない）によって監視しそしてそれから飼育箱に戻した。ラット
は、後で、薬物動態学的研究に使用した。ＤＯＩ−誘発行動の頻度を記録しそし
てそれから、合計してそれぞれの動物に対して単一の行動スコアーを与えた。
【００６３】 データ分析 それぞれのグループの行動スコアーの平均および標準誤差を、測定した。それ
から、分散検定（ＡＮＯＶＡ）の一元分析次いでBonferroni／Dunn事後比較試験
を使用して、それぞれの処理グループの平均を別個にベヒクル−対照グループに
比較した。ｐ値が０.０５以下または０.００５に等しい場合は、グループ間の差
は統計的に有意であるとみなされた。
【００６４】 結果 有意にラットにおいて拮抗されたＤＯＩ−誘発行動は、まる２８日間観察され
た。この作用は、４０日目においてはもはや有意ではなかった。
【００６５】 実施例１１ この実施例は、本発明の化合物である（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノ
ールデカノエートの筋肉内投与（i.m.）後の延長された時間にわたるＭＤＬ 100
,907の単一の用量吸収を示す。 体重約１５０〜２００ｇの全体で９０匹の雄の Wistar ラットのそれぞれに、
０日目に胡麻油中の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−
（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールデカノエート（
ＭＤＬ 100,907の１２０mg／kgに相当する）を筋肉内に投与する。ラットを、ネ
ンブタールの致死腹腔内用量で麻酔しそして血液を投与後（それぞれの時間点に
対してｎ＝５）３および６時間および種々の日々後にヘパリン添加バキュテーナ
ー中に集める。血液試料を、５℃および約２７００rpmで３０分遠心分離する。
血漿を除去しそして−２０℃でアッセイまで保存する。血漿試料を、適当なＨＰ
ＬＣ法によって分析する。脳もまた上記時間点で集めそして適当なＨＰＬＣ法に
よって分析されるまで−８０℃で保存する。結果は、表１に示す通りである。
【００６６】
【表１】
【００６７】 式Ｉの化合物が５ＨＴ2A受容体におけるセロトニンの作用を遮断する能力を示
す使用量範囲は、治療される特定の疾患または疾患状態およびその程度、患者、
処方、患者がかかっている他の疾患状態および同時に患者に投与される他の医薬
によって変化し得る。一般に、式Ｉの化合物は、一日につき患者の体重１kg当た
り約０.００１mg〜一日につき患者の体重１kg当たり約１００mgの間の使用量で
セロトニン５ＨＴ2Aアンタゴニスト性を示す。徐放処方は、活性成分が放出され
る期間によって、多数倍の上述した使用量を含有することができる。本発明の化
合物の使用量は、化合物を動物に投与しそして活性成分の血漿レベルを測定する
ことによって決定することができる。
【００６８】 本発明の化合物は、化合物（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの治療
的に有効な量を数日または数週間にわたって患者に供給することができるように
本発明の化合物の持続的放出を与えるために、好ましい経路によって投与するこ
とのできる医薬的に許容し得る担体と混合することができる。好ましい徐放処方
物は、水性懸濁液、油溶液、油懸濁液または乳濁液からなる。筋肉内注射に対し
て使用することのできる若干の油は、胡麻油、オリーブ油、アラキニス油、トウ
モロコシ油、アーモンド油、綿実油、落花生油およびヒマシ油、好ましくは胡麻
油である。ベンジルアルコールのような医薬的に許容し得る防腐剤もまた加える
ことができる。徐放処方物は、適当である場合は経口、経皮、鼻内スプレーなど
のような他の投与経路を使用することができるけれども、好ましくは筋肉内また
は皮下、好ましくは筋肉投与によって投与される。
【００６９】 治療的作用のために、本発明の化合物は、（＋）−α−（２,３−ジメトキシ
フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメ
タノール（“活性成分”）を患者に放出するので、本発明の化合物は、活性成分
が有用であるすべての使用の適応に有用である。これらの使用の適応の若干は、
統括的に活性成分を包含する特許（米国特許第4,783,471号）または具体的に活
性成分をカバーしている特許（米国特許第5,134,149号; 第5,561,144号; 第5,61
8,824号; およびPCT／US 97／02597）に記載されている。これらは、すべて、参
照によって本明細書に加入する。これらの刊行物は、精神病（精神***病を包含
する）。強迫疾患、血栓病、冠状動脈血管痙れん、間欠性跛行、神経性食思不振
症、レイノー現象、線維筋痛症、錐体外路副作用、不安、不整脈、うつ病、双極
性うつ病または薬物乱用（例えばコカイン、ニコチン等）での使用と開示してい
る。これらの適応の若干は、参照によって本明細書に加入された上述した特許お
よび米国特許第5,561,144号; 第5,618,824号; 第4,877,798号; 第5,134,149号お
よび第5,021,428号に開示されている。
【００７０】 本明細書において使用される精神病なる用語はしばしば妄想、幻覚または錯覚
を伴う、患者が人格の障害および現実との接触の喪久で特徴づけられる器質的お
よび／または感情的源の重症型の精神疾患を経験する場合における疾患状態であ
る。本発明の化合物によって治療することのできる精神病の代表的な例は、精神
***病、***病様障害疾患、***情動精神病疾患、妄想疾患、簡単な精神病疾患
、共有精神病疾患、特定されない精神病疾患および物質−誘発精神病疾患を包含
する。参照によって本明細書に加入されたDiagnostic and statistical Manual
of Mental Disorders, 4th ed. American Psychiatric Association参照。活性
成分は、現在精神***病を治療するために臨床試験中である。
【００７１】 強迫疾患（ＯＣＤ）の患者は、侵入し、悩ます思考またはイメージを阻害しな
いかまたは「ゲートでコントロール」（gate）しない。ＯＣＤは、欠損した“認
識ゲーティング（Cognition gating)”によって、また眼窩皮質および層を連結
する回路（circuitry）における異常代謝活性によって特徴づけられるので、Ｏ
ＣＤ患者は欠損したＰＰＩ（プレパルス阻害（prepulse inhibition））を示す
ことが予期される。活性成分は、破壊されたＰＰＩを回復することが見出されて
いる。Psychopharmacology 124: 107-116 (1996)、 R.A.Padich等、“聴覚および
視覚感覚運動ゲーティングの５ＨＴモジュレーション：II．Wistarラットにおけ
る５ＨＴアゴニストによって生ずる音および光プレパルスの破壊に対する５ＨＴ 2A アンタゴニストＭＤＬ 100,907の作用”参照。
【００７２】 活性成分は、また急性血栓症、特に冠状動脈の血栓症の予防に有用である。こ
の化合物は、血管系の内皮ライニングの小さな変化の結果として、血小板が凝集
する速度と減少させそしてそれ故に急性の病理学的血栓の形成を阻止する。説明
については、米国特許第5,561,144号参照。 不安、異型狭心症、神経性食思不振症、レイノー現象および冠状動脈血管痙れ
んは、参照によって本明細書に加入されたDorlandのIllustrated Medical Dicti
onaryの27th Editionに定義されている方法で使用される。
【００７３】 線維筋痛症は、患者が多数の病状、例えば広く一般化されている筋骨格疼痛、
疼痛、疲労、朝硬直および段階４の睡眠の不十分として特徴づけることができる
睡眠障害にかかっている慢性疾患状態である。 錐体外路副作用は、しばしば、ハロペリドールおよびクロルプロマジンのよう
な神経弛緩剤の投与に付随する。患者はしばしば患者が筋肉硬直および振せんと
経験するパーキンソン病様病状を経験する。他の患者は、長時間正坐不能症およ
び急性失調症反応を経験する。 活性成分は、Vaughan Williamsの分類系下においてクラスIIIの抗−不整脈活
性を示す組織の不応期の増加を生ずる心筋組織の活動電位の期間を増加する。
【００７４】 本発明の化合物は、患者における薬物乱用を治療するために使用することがで
きる。T.F.Meert等、European Journal of Pharmacology 183: 1924参照。該文
献において＜５ＴＨ2アンタゴニストは、薬物乱用のげっ歯類動物モデにおいて
アルコールおよびコカインに対する好みを廃止させる。R.A. Frank等、Behavior
al Neuroscience 101: 546-559 (1987)に記載されているげっ歯類動物自己剰激
モデルのような他の動物モデルを使用して、薬物乱用を治療する本発明の化合物
の能力を証明することもできる。
【００７５】 本発明の化合物は、抑うつ症疾患および双極性疾患の患者を治療するのに有用
である。参照によって本明細書に加入されたDiagnostic and Statistical Manua
l of Mental Disorders (Third Edition-Revised) (“DSM-III-R")においては、
抑うつ性疾患は、重症うつ病、気分変調および抑うつ性疾患ＮＯＳとして定義さ
れる。本発明者等は、また、この範疇に、慢性型、メランコリーおよび季節性パ
ターンを含む重症抑うつ性エピソードを包含させる。双極性疾患は、双極性疾患
、感情循環気質および双極性疾患ＮＯＳを包含する。
【００７６】 抑うつ性疾患の特徴は、躁または軽躁エピソートの病歴のない１または２以上
のうつ病の期間である。双極性疾患の特徴は、普通１または２以上の重症抑うつ
性エピソートを付随する１または２以上の躁または軽躁エピソートの存在である
。躁または軽躁エピソートは、気分が高まり、拡大されまたは剰激に敏感である
間のはっきりした期間でありそしてＤＳＭ−III−Ｒにおいて定義されているよ
うな躁症候群の病状と関連している。この障害は、職業的または社会的機能にお
ける目立った損傷を起こすのに十分である程きびしい。
【００７７】 重症うつ病は、１または２以上の重症抑うつ性エピソートを有している。重症
抑うつ性エピソートは、以下の（１）〜（４）によって特徴づけられる。（１）
抑うつ気分、快感の興味の喪失（無快感症）、有意な体重喪失またはダイエット
しない場合の体重増加、不眠症または過眠症、精神運動興奮または遅滞、疲労ま
たはエネルギーの喪失、無価値の感情、過度なまたは不適当な罪悪感、考えるま
たは集中する減少された能力、または自殺行為を包含する死亡の再発性思考の少
なくとも５つ；（２）器質因子が障害を開始しそして維持しているということは
確立されることができない；（３）目立った気分、症状の不存在下において２週
間もの間妄想または幻覚がない；および（４）それは、精神***病、***病様障
害疾患、妄想疾患または精神病疾患ＮＯＳに重ならない。
【００７８】 気分変調は、少なくとも２年より長い日抑うつ症の気分の病歴を有しそしては
じめの２年の障害の間、疾患状態は重症抑うつ性エピソートに対する基準を満た
さない。子供および青年期における抑うつ症の気分は、過敏症として示される。
また、貧弱な食欲または過食、不眠症または過眠症、低エネルギーまたは疲労、
低自己評価、貧弱な集中力または決定をする困難性または絶望の感情の少なくと
も２つが存在する。これらの症状は、精神***病または妄想疾患のような慢性精
神病に重ならない。器質因子が障害を開始しそして維持するということは、決定
することができない。
【００７９】 例えば動物モデルにおいて、本発明の化合物が抑うつ性疾患および双極性疾患
と治療するのに有用であるということを証明する多くの方法がある。例えば、参
照によって本明細書に加入されたPaul Willner, TiPS 12: 131-136 (1991年4月
）による“うつ病のシュミレーションとしての動物モデル”；Paul Willner, Ph
armac. Ther. 45: 525-455 (1990)による“うつ病の動物モデル：An overview”
参照。一つのこのようなモデルは、うつ病の慢性マイルドストレスモデル（Chro
nic Mild Stress Model）（“ＣＭＳ"）である。
【００８０】 ＣＭＳは、食物および水奪取、小さな温度変化、ケージ仲間の変化などのよう
なマイルドストレッサー（stressor）を使用する。マイルドストレッサーにさら
した数週間の期間にわたって、動物は徐々に高度に好ましいスクロース溶液の消
費を減少し、これはストレスの中止後数週間（処理しない動物において）持続さ
れる。報酬（スクロース溶液）に対するこの減少された感受性は、重症抑うつ性
エピソートの症状である無快感症に反映する［例えば、Behavioral Pharmacol.
5: Suppl. 1, 86頁(1994)(該文献においてはリチウム、カルバマゼピンおよびケ
トコナゾールがＣＭＳにおいて評価されている); Psychopharmacology 93: 358-
364(1987)(該文献においては、三環式抗うつ剤がＣＭＳにおいて評価されている
); Behavioral Pharmacology: 5: 344-350(1994)（該文献においてはカテコール
-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤がＣＭＳにおいて評価されている）参照］
。
【００８１】 既知の抗うつ性化合物イミプラミンと比較して本発明の化合物の活性成分（以
下“ＭＤＬ 100,907”）を使用して、以下のＣＭＳ研究を遂行した。 雄のWistarラットを、実験を開始する前に、２ケ月間実験室に入れた。この場
合、ラットの体重は約３００ｇであった。以下に記載したこと以外は、動物は、
食物および水を自由に利用させて単独で飼育しそして２２±℃の温度で１２時間
の明／暗サイクル（８ＡＭに明かりをつける）に維持した。 動物は、はじめに１％スクロース溶液を消費するように訓練した。訓練は、１
４時間の食物および水奪取後にスクロースをホームゲージ中で与える８回の１時
間基準線試験からなる。摂取は、試験の終わりにスクロース溶液を含有する前計
量したびんを計量することによって測定した。その後、全体の実験を通じてスク
ロース消費を週間隔で同様な条件下で監視した。
【００８２】 最後の基準線試験におけるスクロース摂取を基にして２つの調和したグループ
に分割した。動物の一つのグループを、連続した９週間の期間の慢性マイルドス
トレス操作にうけしめた。ストレスレジームのそれぞれの週は、２回の期間の食
物または水奪取（１２および１４時間）、２回の期間の４５°のケージ傾斜（１
２および１４時間）、２回の期間の断続的な一夜の照明（２時間毎に明かりをつ
けるおよび明かりをを消す）、２回の１４時間の汚れたケージ（おがくず寝具中
の水２００ml)、２回の１４時間の期間のペアー飼育、２回の１４時間の期間の
低強度のストロボスコープ照明（１５０フラッシュ１分）からなる。ストレッサ
ーは連続的に昼夜適用しそして不規則に予定した。対照動物は、分離した室で飼
育しそしてストレスを与えた動物と接触させなかった。これらの動物は、それぞ
れのスクロース試験前に１４時間食物および水を奪取するが、ホームゲージ中に
おいては食物および水を自由に利用させた。３週間のストレス後のスクロース摂
取スコアーを基にして、ストレスを与えた動物および対照動物を、それぞれ調和
したサブグループ（ｎ＝８）に分割しそして次の５週間において、毎日、ベヒク
ル［１ml／kg、腹腔内的（ｉｐ）］、イミプラミン［１０mg／kg、腹腔内的］ま
たはＭＤＬ 100,907［０.００２、０.０２および０.２mg／kg、経口的］をラッ
トに与えた。薬剤は、すべて、体重１kg当たり１mlの容量であった。薬剤は１０
ＡＭにおいて投与しそしてスクロース試験は、最後の薬剤処理の２４時間後に実
施した。５週間後に、処理を終了しそして中止の１週間後に最終のスクロース試
験を実施した。ストレスは、処理および中止の期間を通してつづけた。
【００８３】 結果は、変数の多重分析次いで平均値の事後比較試験のためのFisherのＬＳＤ
検定によって分析した。 慢性マイルドストレスは、１％スクロース溶液の消費の徐々な減少を起こした
。最後の基準線試験においては、スクロース摂取は、両者のグループにおいて約
１３ｇであった。３週間のストレス後（０週）においては、摂取は、対照動物に
おいては１２.４（±０.４）ｇにとどまるがストレスを与えた動物においては７
.２（±０.２）ｇに低下した（ｐ＜０.００１）。対照動物とベヒクルで処理し
たストレスを与えた動物との間のこのような差は、残りの実験に対して同様なレ
ベルで持続させた。
【００８４】 イミプラミンは、対照動物におけるスクロース摂取に対して有意な作用を示さ
なかった［Ｆ（１.８４）＝０.３６４；ＮＳ］。しかしながら、この薬剤は、ス
トレスを与えた動物におけるスクロース摂取の徐々の増加を示した［Ｆ（１.８
４）＝１６.７７６；ｐ＜０.００１］。イミプラミン−処理したストレスを与え
た動物におけるスクロース摂取は、４週間の処理後０週間のスコアーから有意に
増加したそして５週間の処理後、薬剤−処理したストレスを与えた動物と薬剤−
および生理食塩水−処理した対照動物との間の有意な差はなかった。イミプラミ
ン−処理したストレスを与えた動物におけるスクロース摂取の増加は、薬剤の中
止後１週間同様なレベルで維持された。
【００８５】 ＭＤＬ 100,907は、対照動物におけるスクロース摂取に対して有意な作用を有
していなかった［処理作用：Ｆ（３.１６８）＝０.８２１；ＮＳ処理Ｘ週間相互
作用：Ｆ（１５.１６８＝０.４９９；ＮＳ］。ストレスを与えた動物においては
、ＭＤＬ 100,907は、スクロース摂取におけるＣＭＳ−誘発欠損を徐々に逆転し
、有意な処理作用を得た［Ｆ（３.１６８）＝２２.５６７；ｐ＜０.００１）お
よび処理Ｘ週相互反応Ｆ（１５.１５８）＝１.５５９；ｐ＝０.０５］。 ＭＤＬ 100,907の２つの高い用量（０.０２および０.２mg／kg）で処理したス
トレスを与えた動物においては、スクロース摂取は、２週間の処理（０.０２mg
／kg）および３週間の処理（０.２mg／kg）後、初期スコアー（０週）から有意
に増加した（それぞれ。ｐ＝０.０３およびｐ＝０.０４）。この作用は、次の数
週中にさらに増加しそして処理時間（５週）の終わりにおいては、これらの動物
により飲まれたスクロース溶液の量は、ベヒクル−処理した対照のスクロース溶
液の量に匹敵しそしてベヒクル−処理したストレスを与えた動物のそれより有意
に高い（０.０２mg／kg：ｐ＜０.００１、０.２mg／kg: ｐ＝０.００２）。
【００８６】 ０.００２mg／kgのもっとも低い用量においては、ＭＤＬ 100,907は、全体の
処理期間を通じてスクロース摂取に対して有意な作用を有していなかった。その
結果、５週間の処理後、これで処理したストレスを与えた動物のスクロース消費
は、ベヒクル−処理したストレスを与えた動物の摂取と異ならず（ｐ＝０.８６
０）そしてベヒクル−処理した対照の摂取より有意に低い（ｐ＜０.０１）。処
理の中止の１週間後、スクロース摂取はすべてのＭＤＬ 100,907−処理した対照
（０.００２mg／kg: ｐ＝０.２、０.０２mg／kg: ｐ＝０.９、０.２mg／kg: ｐ
＝０.４）およびストレスを与えた動物（０.００２mg／kg: ｐ＝０.６、０.０２
mg／kg: ｐ＝０.８、０.２mg／kg: ｐ＝０.６）において有意に変化しない。
【００８７】 勿論、ヒトに対する臨床試験もまた使用して、例えばうつ病に対するAbbrevia
ted Hamilton Psychiatric Rating Scaleを使用して、うつ病の治療における本
発明の化合物の有用性を証明することができる。これは、患者がうつ病にかかっ
ているかいないかを臨床医に示すスコアーに達するために、例えば抑うつ症の気
分、罪悪感、自殺性癖、不眠症、不安などについて個々人を等級化した一連の１
９のカテゴリーからなる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月２０日（２０００．４．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒは、Ｃ4〜Ｃ20アルキルである）の化合物またはその立体異性体また
は医薬的に許容し得る塩。
【化２】 を式ＲＣ(Ｏ)Ｘの酸ハライド、式(ＲＣＯ)2Ｏの酸無水物または式ＲＣＯ2Ｈのカ
ルボン酸（式中、ＲはＣ4〜Ｃ20アルキルであり、そしてＸは塩素または臭素で
ある）と反応させることからなる式Ｉ：
【化３】 （式中、Ｒは前述のとおりである）の化合物またはその立体異性体または医薬的
に許容し得る塩の製法。
【化４】 （式中、ＲはＣ4〜Ｃ20アルキルである）の化合物またはその立体異性体または
医薬的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することによって
（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールで患者を治療する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リュク・エ・ヴァン・ヘイフテ フランス国エフ−67520ヴァンゲン．リュ ー・デロゼ143 (72)発明者 レイモンド・ダブルユー・コスリー・ジュ ニア アメリカ合衆国ニュージャージー州08807． ブリッジウォーター．シーダーブルックロ ード659 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 MA01 MA66 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZA38 ZA40 ZA54 ZC39 (54)【発明の名称】 （＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル ］−４−ピペリジンメタノールのエステルおよび５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストＭＤＬ110，9 07のプロドラッグとしてのその使用

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒは、Ｃ4〜Ｃ20アルキルである）の化合物またはその立体異性体また
    は医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが直鎖状のアルキルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＲがＣ5〜Ｃ20アルキルである請求項１または２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ＲがＣ4〜Ｃ15アルキルである請求項１または２記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 ＲがＣ9〜Ｃ15アルキルである請求項１または２記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 ＲがＣ5〜Ｃ15アルキルである請求項１または２記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ＲがＣ7〜Ｃ15アルキルである請求項１または２記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 ＲがＣ7〜Ｃ9アルキルである請求項１または２記載の化合物
    。
  9. 【請求項９】 化合物が、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−
    １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールデカ
    ノエートである請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物が、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）
    −１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールヘ
    キサノエートである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 化合物が、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）
    −１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールオ
    クタノエートである請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 化合物が、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）
    −１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールヘ
    キサデカノエートである請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）
    −１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール２
    ,２−ジメチルオクタノエートである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含
    む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ＲがＣ9直鎖状アルキルである請求項１４記載の医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】 医薬的に許容し得る担体が医薬的に許容し得る油である請
    求項１４記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 油が、胡麻油、オリーブ油、アラキニス油、トウモロコシ
    油、アーモンド油、綿実油、落花生油およびヒマシ油からなる群から選択された
    ものである請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 油が胡麻油である請求項１７記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 ＲがＣ9直鎖状アルキルでありそして担体が胡麻油である
    請求項１４記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量をそれを必要と
    する患者に投与することからなる５ＨＴ2A受容体におけるセロトニンの作用を拮
    抗する方法。
  21. 【請求項２１】 ＲがＣ9直鎖状アルキルである請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 化合物を筋肉内経路または皮下経路によって投与する請求
    項２０記載の方法。
  23. 【請求項２３】 化合物を筋肉内経路によって投与しそして５ＨＴ2A受容体
    におけるセロトニンの作用を約２週間〜約１ケ月間拮抗する請求項２０記載の方
    法。
  24. 【請求項２４】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を精神病の治療
    を必要とする患者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  25. 【請求項２５】 精神病が精神***病である請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 ＲがＣ9直鎖状アルキルである請求項２４記載の方法。
  27. 【請求項２７】 ＲがＣ9直鎖状アルキルである請求項２５記載の方法。
  28. 【請求項２８】 化合物を筋肉内経路または皮下経路によって投与する請求
    項２４記載の方法。
  29. 【請求項２９】 化合物を筋肉内経路によって投与しそして患者を約２週間
    〜約１ケ月間治療する請求項２５記載の方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を双極性うつ病
    の患者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量をうつ病の患者
    に投与することからなる該疾患の治療方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を不安症状のあ
    る患者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を強迫疾患の患
    者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を薬物嗜癖の患
    者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  35. 【請求項３５】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を冠状動脈血管
    痙攣の患者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  36. 【請求項３６】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量をアンギナの患
    者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を血栓の病気の
    患者に投与することからなる該疾患の治療方法。
  38. 【請求項３８】 式Ｉの化合物を製造するために十分な量の適当な塩基の存
    在下においてアルコール（５） 【化２】 を式ＲＣ(Ｏ)Ｘの酸ハライド、式(ＲＣＯ)2Ｏの酸無水物または式ＲＣＯ2Ｈのカ
    ルボン酸（式中、ＲはＣ4〜Ｃ20アルキルであり、そしてＸは塩素または臭素で
    ある）と反応させることからなる式Ｉ： 【化３】 （式中、Ｒは前述のとおりである）の化合物またはその立体異性体または医薬的
    に許容し得る塩の製法。
  39. 【請求項３９】 Ｘが塩素である請求項３８記載の方法。
  40. 【請求項４０】 Ｒが直鎖状のアルキルである請求項３８記載の方法。
  41. 【請求項４１】 ＲがＣ5〜Ｃ20アルキルである請求項３８記載の方法。
  42. 【請求項４２】 ＲがＣ4〜Ｃ15アルキルである請求項３８記載の方法。
  43. 【請求項４３】 ＲがＣ9〜Ｃ15アルキルである請求項３８記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ＲがＣ7〜Ｃ15アルキルである請求項３８記載の方法。
  45. 【請求項４５】 ＲがＣ7〜Ｃ9アルキルである請求項３８記載の方法。
  46. 【請求項４６】 ＲがＣ9の分枝鎖状アルキルである請求項３８記載の方法
    。
  47. 【請求項４７】 ＲがＣ9の直鎖状アルキルである請求項３８記載の方法。
  48. 【請求項４８】 塩基がトリエチルアミンである請求項３８記載の方法。
  49. 【請求項４９】 ＲがＣ9の直鎖状アルキルであり、塩基がトリエチルアミ
    ンであり、Ｘが塩素でありそしてアルコール（５）を酸ハライドと反応させる請
    求項３８記載の方法。
  50. 【請求項５０】 アルコール（５）をＲＣＯＸと反応させる請求項３８記載
    の方法。
  51. 【請求項５１】 アルコール（５）を(ＲＣＯ)2Ｏと反応させる請求項３８
    記載の方法。
  52. 【請求項５２】 アルコール（５）をＲＣＯ2Ｈと反応させる請求項３８記
    載の方法。
  53. 【請求項５３】 アルコール（５）をＲＣＯＸ（式中、ＲはＣ9の直鎖状ア
    ルキルでありそしてＸは塩素である）と反応させる請求項３８記載の方法。
  54. 【請求項５４】 医薬的に活性な物質として使用するための請求項１記載の
    化合物。
  55. 【請求項５５】 ５ＨＴ2A受容体におけるセロトニンの作用に拮抗するのに
    有用である医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
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