JP2002526396A - Biodegradable terephthalate polyester-polyphosphonate and polyester-polyphosphite compositions, articles, and methods of use thereof - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式Ｉで示される繰返しモノマー単位よりなる生分解性テレフタレートポリマーよりなる。 【化30】 式中、Ｒは２価の有機部分であり、Ｒ’は水素脂肪族、芳香族又は複素環式残基であり、ｘは≧１であり、そしてｎは3〜7,500であり、この生分解性ポリマーは生体適合性であるのに充分に純粋であって生分解の際に生体適合性残基を形成しうるものである。このポリマーと生物学的に活性な物質、このポリマーを用いて成形され身体内への移植又は注入に有用な物品、及びこのポリマーを用いた生物学的に活性な物質をコントロールされた放出方法もまた開示されている。 (57) Summary The present invention comprises a biodegradable terephthalate polymer comprising repeating monomer units of Formula I. Embedded image Wherein R is a divalent organic moiety, R ′ is a hydrogen aliphatic, aromatic or heterocyclic residue, x is ≧ 1, and n is 3-7,500; The biocompatible polymer is one that is sufficiently pure to be biocompatible and can form biocompatible residues upon biodegradation. The polymer and the biologically active substance, articles molded with the polymer and useful for implantation or injection into the body, and methods of controlled release of the biologically active substance using the polymer are also disclosed. Also disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 【発明の背景技術】BACKGROUND OF THE INVENTION

１．発明の分野 本発明は、生分解性ホモポリマー及びブロックコポリマー組成物、特にポリマ
ーの主鎖にホスファイトとテレフタレートの両方のエステル結合あるいはホスホ
ネートとテレフタレートの両方のエステル結合を含み、インビボで無毒の残留物
に分解されるそれらに関する。本発明のコポリマーは、特に本質的に非骨導性、
非孔性で移植可能な医療器具や医薬デリバリーシステムに有用である。 ２．従来技術の説明 生体適合性ポリマー材料は治療薬デリバリー及び医薬移植器具への利用が拡大
してきている。そのようなポリマーは生体適合性だけでなく、その治療上の価値
が使い尽くされたときにこのポリマーを除去する必要性を排除する生分解性が望
まれるときもある。 医薬デリバリーの従来技術、例えば頻繁な定期的投薬は多くの場合理想的では
ない。例えば毒性の高い薬の頻繁な従来の投薬は、投薬の際最初の薬レベルが高
く、しばしば有毒に近いレベルになり、続いてそれらの治療値レベル以下にでき
る投薬間の低い薬レベルになる。しかし、薬のデリバリーがコントロールされて
いる場合には予測されたやり方で長期間コントロールされた放出によってより容
易に治療に有効であるが有毒ではない薬のレベルに維持することができる。 もし、生分解性医療器具が薬のデリバリー又は他のコントロールされたシステ
ムとしての使用を意図しているのであれば、ポリマーキャリーの使用は治療薬を
コントロールされたやり方で局所的に配達する１つの有効な手段である。Langer
ら.,“Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers for Contr
olled Release of Bioactive Agents”, J. Macro. Science, Rev. Macro. Chem
. Phys., C23:1,61−126（1983）参照。その結果、要求される薬の全量が少なく
なり、有毒な副作用を最小限にすることができる。ポリマーは、治療薬を局所的
に放出を維持させるキャリヤーとして使用されている。Leongら.,“Polymeric C
ontrolled Drug Delivery”，Advanced Drug Delivery Reviews,1:199〜233（19
87）；Langer, “New Methods of Drug Delivery”, Science, 249:1527〜33（1
990）；Chienら., Novel Drug Delivery Systems（1982）参照。このようなデリ
バリーシステムは治療効果の増進と全体としての毒性の減少の可能性を提供する
。 非生分解性マトリックスでは、治療薬を放出するステップはこのマトリックス
の内部への水の拡散、治療薬の溶解、及びこのマトリックスのチャンネルを通じ
てのこの治療薬の拡散放出からなる。その結果、溶解状態にある治療薬の平均滞
留時間は、それが起こるであろうマトリックスのチャンネルの通過がもはや必要
なくなる生分解性マトリックスよりも非生分解性マトリックスのほうが長くなる
。多くの医療は半減期が短いので、治療薬はそれが放出される前に非生分解性マ
トリックスのなかで分解されあるいは不活性化されることがある。 これは、多くの生物学的巨大分子や比較的小さいポリペプチドにとって特に重
要である、何故ならこれらの分子は一般的に加水分解的に不安定であり、またポ
リマーマトリックスの透過率が低いので。実際のところ、非生物分解マトリック
スにおいては、多くの生物学的巨大分子が凝集あるいは沈澱してキャリヤーマト
リックスの拡散放出に必要なチャンネルを塞いでしまう。 これらの問題は、拡散放出に加えてポリマーマトリックスの分解による治療薬
コントロールされた放出をもたらす生分解性マトリックスの使用によって緩和さ
れる。治療薬の放出はもはやポリマーマトリックスの孔を通じて拡散するときに
調整されなくなるので、生分解性ポリマーマトリックスを使用することによって
このポリマーを多孔性材料による必要がなくなる。 可能な生分解性材料として研究された合成ポリマーのクラスの例には、ポリエ
ステル（Pittら., Biodegradable Drug Delivery Systems Based on Aliphatic
Polyesters: Application to contraceptives and Narcotic Antagonists”, Co
ntrolled Release of Bioactive Materials. 19〜44（Richard Baker ed., 1980
）; poly （amino acids） 及びシュードポリアミノ酸（Pulapuraら., “Trends
in the Development of Bioresorbable Polymers for Medical Applications”
, J. of Biomaterials Appl., ６:１, 216〜50（1992）； ポリウレタン（Bruin
ら.,“Biodegradable Lysine Diisocyanate-based Poly（Glycolide-co-εCapro
lactone）−Urethane Network in Artificial Skin”, Biomaterials, 11:４, 2
91〜95（1990）;ポリオルトエステル（Hellerら.,“Release of Norethindrone
from Poly（Ortho Esters）”, Polymer Engineering Sci., 21:11, 727〜31（1
981）;及びポリアンハイドライド（Leongら., “Polyanhydrides for Controlle
d Release of Bioactive Agents”, Biomaterials ７:５, 364〜71（1986）が含
まれる。 医療用の移植材料として使用される生分解性物質の具体例には、ポリラクチド
、ポリグリコライド、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）
、ポリ（グリコライド−コ−ポリジオキサノン）、ポリアンハイドライド、ポリ
（グリコライド−コ−トリメチレンカーボネート）、及びポリ（グリコライド−
コ−カプロラクトン）がある。注入可能なポリホスファゼンもまたその場での固
体の生分解性移植組織を形成するのに有用であることが記載されている。Dunnら
., USP 5,340,849, USP 5,324,519, USP 5,278,202, USP 5,278,201 参照。 ポリホスフェート、ポリホスホネート及びポリホスファイトと呼ばれるホスホ
エステル結合を有するポリマーが知られている。Penczek ら., Handbook of Pol
ymer Synthesis, Chapter 17: “Phosphorus-Containing Polymers”. （Hans R
. Kricheldorf ed., 1992） 参照。それぞれリン原子に結合されている異なる側
鎖を有するこれらの三つのクラスの化合物のそれぞれの構造は次の通りである。1. FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to biodegradable homopolymer and block copolymer compositions, particularly those containing both phosphite and terephthalate ester linkages or both phosphonate and terephthalate ester linkages in the backbone of the polymer and having non-toxic residue in vivo. About those that are broken down into things. The copolymers of the invention are particularly non-osteoconductive in nature,
It is useful for non-porous implantable medical devices and drug delivery systems. 2. 2. Description of the Prior Art Biocompatible polymeric materials are finding increasing use in therapeutic drug delivery and pharmaceutical implant devices. In some cases, such polymers are desired not only for biocompatibility but also for biodegradability which eliminates the need to remove the polymer when its therapeutic value is exhausted. The prior art of drug delivery, such as frequent regular dosing, is often not ideal. For example, frequent conventional dosing of highly toxic drugs results in high initial drug levels at the time of dosing, often near toxic levels, followed by lower drug levels between doses that can be below their therapeutic level. However, when drug delivery is controlled, controlled release over an extended period of time in a predictable manner can more easily maintain therapeutically effective but non-toxic drug levels. If the biodegradable medical device is intended for use as a drug delivery or other controlled system, the use of a polymer carry may provide one way to locally deliver the therapeutic agent in a controlled manner. It is an effective means. Langer
Et al., “Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers for Contr
olled Release of Bioactive Agents ”, J. Macro. Science, Rev. Macro. Chem.
Phys., C23: 1, 61-126 (1983). As a result, the total amount of required medicine is reduced, and toxic side effects can be minimized. Polymers have been used as carriers to sustain release of therapeutic agents locally. Leong et al., “Polymeric C
ontrolled Drug Delivery ”, Advanced Drug Delivery Reviews, 1: 199-233 (19
87); Langer, "New Methods of Drug Delivery", Science, 249: 1527-33 (1
990); Chien et al., Novel Drug Delivery Systems (1982). Such a delivery system offers the potential for increased therapeutic efficacy and reduced overall toxicity. For non-biodegradable matrices, the step of releasing the therapeutic agent comprises diffusion of the water into the interior of the matrix, dissolution of the therapeutic agent, and diffusion release of the therapeutic agent through channels of the matrix. As a result, the average residence time of the therapeutic agent in the dissolved state will be longer for non-biodegradable matrices than for biodegradable matrices where the passage of the matrix through which it will occur will no longer be required. Because many medicines have a short half-life, the therapeutic agent may be degraded or inactivated in a non-biodegradable matrix before it is released. This is particularly important for many biological macromolecules and relatively small polypeptides, since these molecules are generally hydrolytically unstable and have low permeability to the polymer matrix. In fact, in non-biodegradable matrices, many biological macromolecules aggregate or precipitate, blocking the channels required for diffusion release of the carrier matrix. These problems are alleviated by the use of biodegradable matrices that provide controlled release of the therapeutic agent by degradation of the polymer matrix in addition to diffuse release. By using a biodegradable polymer matrix, the polymer is no longer required by a porous material, since the release of the therapeutic agent is no longer regulated as it diffuses through the pores of the polymer matrix. Examples of classes of synthetic polymers that have been studied as possible biodegradable materials include polyesters (Pitt et al., Biodegradable Drug Delivery Systems Based on Aliphatic
Polyesters: Application to contraceptives and Narcotic Antagonists ”, Co
ntrolled Release of Bioactive Materials. 19-44 (Richard Baker ed., 1980
Poly (amino acids) and pseudopolyamino acids (Pulapura et al., “Trends
in the Development of Bioresorbable Polymers for Medical Applications ”
, J. of Biomaterials Appl., 6: 1, 216-50 (1992); Polyurethane (Bruin
Et al., “Biodegradable Lysine Diisocyanate-based Poly (Glycolide-co-εCapro
lactone) -Urethane Network in Artificial Skin ”, Biomaterials, 11: 4, 2
91-95 (1990); polyorthoesters (Heller et al., “Release of Norethindrone”
from Poly (Ortho Esters) ”, Polymer Engineering Sci., 21:11, 727-31 (1
981); and polyanhydrides (Leong et al., “Polyanhydrides for Controlle
d Release of Bioactive Agents ", Biomaterials 7: 5, 364-71 (1986). Specific examples of biodegradable substances used as medical implants include polylactide, polyglycolide, polydioxanone, and polydioxanone. (Lactide-co-glycolide)
, Poly (glycolide-co-polydioxanone), polyanhydride, poly (glycolide-co-trimethylene carbonate), and poly (glycolide-
(Co-caprolactone). Injectable polyphosphazenes are also described as being useful for forming solid biodegradable implants in situ. Dunn et al.
., USP 5,340,849, USP 5,324,519, USP 5,278,202, USP 5,278,201. Polymers having phosphoester bonds called polyphosphates, polyphosphonates and polyphosphites are known. Penczek et al., Handbook of Pol
ymer Synthesis, Chapter 17: “Phosphorus-Containing Polymers”. (Hans R
Kricheldorf ed., 1992). The structures of each of these three classes of compounds, each having a different side chain attached to the phosphorus atom, are as follows:

【化８】 リンは反応の多重性を許容することによってこれらのポリマーに多用性を与え
る。リンへの結合は３Ｐ軌道や各種の３Ｓ−３Ｐ混成軌道を含み、ｄ軌道も受け
入れられるのでｓｐｄ混成軌道もまた可能である。こうして、これらのポリホス
ホエステルの物理化学的性質はＲまたはＲ'基のどちらかを変えることによって
容易に変えることができる。このポリマーの生分解性は基本的にこのポリマーの
主鎖における生理学的に不安定なホスホエステル結合によるものである。主鎖や
側鎖を操作することによって広範囲の生分解率を得ることができる。Kadiyalaら
., Biomedical Applications of Synthetic BiodegradablePolymers, Chapter 3
: “Poly（Phosphoesters）:Synthesis,Physicochemical Characterization and
Biological Response”, 33〜57, 34-5（Jeffrey O. Hollinger ed., 1995）。
生分解材料として有用なテレフタレートポリホスフェートポリマーを議論してい
るＰＣＴ公開公報WO98／4402（米国特許出願09/053,648号）もまた参照。 ポリホスホエステルの付加的特徴は官能側基を利用しうることである。リンは
５価になりうるので、薬の分子あるいは他の生物学的活性物質をこのポリマーに
化学的に結合させたり、あるいはこのポリマーをその最終形態にする前に物理的
にこのポリマー内に溶解したりすることができる。たとえば、−o−カルボキシ
ル基を持っている薬を加水分解可能なエステル結合を介してリンに結合させるこ
とができる。このポリマー主鎖におけるP−O−C基はポリマーのガラス転移温度
も下げ、さらに重要なことに特性決定と処理に望ましい普通の有機溶剤への溶解
性を与える。Kadiyalaら、35頁。 特に、EP 386 757には、ポリホスフェートエステルが、その主鎖に加水分解性
のホスホエステル結合を有していることから、このポリマーが生分解性であると
認められる補綴や治療剤デリバリーベヒクルとしてのポリホスフェートの用途を
開示している。３価のリンの状態では、このポリマーは次の一般式を有するポリ
ホスフェート又はポリホスホネートでありうる。Embedded image Phosphorus provides versatility to these polymers by allowing the multiplexing of the reaction. Bonding to phosphorus includes 3P orbitals and various 3S-3P hybrid orbitals, and spd hybrid orbitals are also possible since d orbitals are also acceptable. Thus, the physicochemical properties of these polyphosphoesters can be easily changed by changing either the R or R 'groups. The biodegradability of the polymer is basically due to physiologically unstable phosphoester bonds in the backbone of the polymer. By manipulating the main chain and side chains, a wide range of biodegradation rates can be obtained. Kadiyala et al.
., Biomedical Applications of Synthetic BiodegradablePolymers, Chapter 3
: “Poly (Phosphoesters): Synthesis, Physicochemical Characterization and
Biological Response ", 33-57, 34-5 (Jeffrey O. Hollinger ed., 1995).
See also PCT Publication WO 98/4402 (US Patent Application No. 09 / 053,648), which discusses terephthalate polyphosphate polymers useful as biodegradable materials. An additional feature of polyphosphoesters is that they can utilize functional side groups. Phosphorus can be pentavalent, so that drug molecules or other biologically active substances can be chemically bonded to the polymer or physically dissolved in the polymer prior to bringing the polymer to its final form. Or you can. For example, a drug having an -o-carboxyl group can be linked to phosphorus via a hydrolyzable ester bond. The POC groups in the polymer backbone also lower the glass transition temperature of the polymer, and more importantly, provide solubility in common organic solvents desirable for characterization and processing. Kadiyala et al., P. 35. In particular, EP 386 757 states that polyphosphate ester has a hydrolyzable phosphoester bond in its main chain, so it can be used as a prosthesis or therapeutic agent delivery vehicle in which this polymer is recognized as biodegradable. Discloses the use of polyphosphates. In the trivalent phosphorus state, the polymer can be a polyphosphate or polyphosphonate having the general formula:

【化9】 式中、RとR’ は有機又は有機金属部分であり、nは約10から約10^５である。 同様に、EP 057 116には、一般式Ｉのホスフェート架橋構造によって結合され
たニ官能オリゴマーを持った生体適合性ポリホスフェートエステルを開示してい
る。[Formula 9] In the formula, R and R 'are organic or organometallic moiety, n represents from about 10 to about 10 ^5. Similarly, EP 057116 discloses a biocompatible polyphosphate ester having a bifunctional oligomer linked by a phosphate bridge structure of general formula I.

【化10】 式中、n≧2、OLはオリゴマーであって、好ましくはポリエチレンテレフタレート
とポリブチレンテレフタレートよりなる群から選ばれたものであり、YとZはこの
オリゴマーのOHなどの２つの官能基であり、Rは置換又は無置換のアルキル、ア
リール又はアラルキル基でありうる。これらの化合物は生分解性を容易に調節し
うることが議論されている。 ポリホスファイトエステルは以前より知られている。特に、Cooverら、米国特
許第3,271,329には、ジアルキル又はジアリールハイドロジェンホスファイトと
ある種のグリコール又はジヒドロキシ芳香酸炭化水素からのポリマーの製造が開
示されている。得られた高分子量ポリマーは高耐燃性であることが見出された。 同様に、Friedman、米国特許第3,422,982には、2,2−ジメチル−3−ヒドロキ
シプロピル-2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオネートのポリホスフェートが開示
されている。得られた化合物は加水分解、熱及び光に対して非常に安定であるこ
とが見出され、従って、他のポリマーの安定剤として有用であると思われる。 Kadiyalaらは、生分解性多孔性物質を形態形成蛋白の主鎖に組み込んで大きな
セグメント欠陥を与える主鎖分岐をつくることを開示している。Kadiyalaらはま
た、ビス（2-ヒドロキシエチル）テレフタレートをジメチルホスファイトと反応
させて次の生分解性ポリホスファイトをつくることを開示している。[Formula 10] Wherein n ≧ 2, OL is an oligomer, preferably selected from the group consisting of polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate, and Y and Z are two functional groups such as OH of the oligomer, R can be a substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aralkyl group. It is argued that these compounds can easily modulate biodegradability. Polyphosphite esters have been known for some time. In particular, Coover et al., US Pat. No. 3,271,329, disclose the preparation of polymers from dialkyl or diaryl hydrogen phosphites and certain glycol or dihydroxy aromatic hydrocarbons. The resulting high molecular weight polymer was found to be highly flame resistant. Similarly, Friedman, U.S. Pat. No. 3,422,982, discloses a polyphosphate of 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl-2-dimethyl-3-hydroxypropionate. The resulting compounds were found to be very stable to hydrolysis, heat and light, and thus would be useful as stabilizers for other polymers. Disclose the incorporation of biodegradable porous materials into the backbone of the morphogenic protein to create backbone branches that give large segment defects. Also disclose reacting bis (2-hydroxyethyl) terephthalate with dimethyl phosphite to form the following biodegradable polyphosphite.

【化11】 “PPET” と略記される上記のポリマーの粉末の凍結乾燥ペレットをラットの皮
下に移植して軟組織応答とテストし、また、圧縮成形骨プラグを兎に移植した。
炎症応答は何ら観察されなかった。しかし、このポリマーは非常に早く分解し、
構造的な剛性は失われた。この対応するテレフタレートポリホスフェート材料は
生分解材料としてWO98/44021（米国特許出願09/053,648、出願日1998年４月２日
）に記載されている。 Loginらは米国特許第4,259,222； 4,315,847； 4,315,969号明細書に、ハロゲ
ン化テレフタレート繰返し単位を有するポリホスフェート−ポリエステルポリマ
ーが側鎖を持つリンがない難燃材料として有用であることを示している。 ポリホスホネート化合物は多くの他の米国特許に、すなわち、難燃性が有用な
ものがKoら、USP 5,399,654、Beseckeら、USP 4,463,159及びUSP 4,472,570、Lo
ginら、USP 4,259,222, USP 4,315,847及びUSP 4,315,969、Okamotoら、USP 4,0
72,658及びUSP 4,156,663, Schmidtら、USP 4,328,174及びUSP 4,374,971並びに
Hechenbleikner, USP 4,082,897に、そしてこの化合物の土壌放出効果が例えばE
ngelhardtら、USP 5,530,093に開示されている。いくつかのテレフタレートポリ
ホスホネート化合物が難燃剤としてDesitterら、USP 3,972,231、Reader, USP 3
,932,566、及びStarckら、カナダ特許597,473に開示されている。 Loは、上記の生分解性ポリホスファイト、ポリ［ビス（2−エトキシ）ヒドロ
ホスホン酸テレフタレート］（PPET）を生分解性マクロポーラス構造としての使
用を開示し、移植骨片に適用する用途を示唆している。骨の移植の研究によって
、この材料が良好な身体の許容性が示唆されたといわれている。しかしながら、
新しい骨の形成は観察されなかったが、これは、多分インビボでの速い分解速度
によるものと思われる。Hungnan Lo, “Synthesis of Biodegiadable Polymers
and Porous Grafts for Orthopedic Applications”（博士論文、1995, The Joh
ns Hopkins University, バルチモア、メリーランド州）。 しかしながら、KadiyalaらもLoも、ペンダント側鎖を持たず、特に生分解性医
薬デリバリーシステムをつくるのに特によく適するテレフタレートポリホスファ
イトは開示していない。こうして、生分解性医療器具及び医薬デリバリーシステ
ムをつくるのに特によく適する更なる材料の必要性が存在している。[Formula 11] Lyophilized pellets of the above polymer powder, abbreviated as “PPET”, were implanted subcutaneously in rats to test for soft tissue response, and compression molded bone plugs were implanted in rabbits.
No inflammatory response was observed. However, this polymer degrades very quickly,
Structural rigidity has been lost. The corresponding terephthalate polyphosphate material is described as a biodegradable material in WO 98/44021 (U.S. patent application Ser. No. 09 / 053,648, filed Apr. 2, 1998). Login et al. In U.S. Pat. Nos. 4,259,222; 4,315,847; 4,315,969 show that polyphosphate-polyester polymers having repeating halogenated terephthalate units are useful as phosphorus-free flame retardant materials having side chains. Polyphosphonate compounds are disclosed in many other U.S. patents, i.e., those whose flame retardancy is useful include Ko et al., USP 5,399,654, Besecke et al., US Pat.
gin et al., USP 4,259,222, USP 4,315,847 and USP 4,315,969; Okamoto et al., USP 4,0.
72,658 and USP 4,156,663, Schmidt et al., USP 4,328,174 and USP 4,374,971 and
Hechenbleikner, USP 4,082,897 and the soil release effect of this compound is e.g. E
ngelhardt et al., USP 5,530,093. Some terephthalate polyphosphonate compounds have been used as flame retardants in Desitter et al., USP 3,972,231, Reader, USP 3
, 932,566, and Starck et al., Canadian Patent 597,473. Lo discloses the use of the above biodegradable polyphosphite, poly [bis (2-ethoxy) hydrophosphonate terephthalate] (PPET), as a biodegradable macroporous structure, and discusses its use in implanted bone fragments. Suggests. Studies of bone grafting are alleged to suggest that the material has good body tolerance. However,
No new bone formation was observed, presumably due to the fast degradation rate in vivo. Hungnan Lo, “Synthesis of Biodegiadable Polymers
and Porous Grafts for Orthopedic Applications ”(Doctoral dissertation, 1995, The Joh
ns Hopkins University, Baltimore, MD). However, neither Kadiyala et al. Nor Lo disclose terephthalate polyphosphites that have no pendant side chains and are particularly well suited for making biodegradable drug delivery systems. Thus, there is a need for additional materials that are particularly well suited for making biodegradable medical devices and drug delivery systems.

【発明の要約】 本発明者らは、医薬デリバリー器具を、式Ｉで示される繰返しモノマー単位よ
りなる生分解性テレフタレートコポリマーよりなる組成物で有利につくりうるこ
とを見出した。SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors have found that a drug delivery device can be advantageously made with a composition comprising a biodegradable terephthalate copolymer consisting of repeating monomer units of formula I.

【化12】 式中、Rは２価の有機部分； xは≧1； nは3〜7,500；そして R’は水素、脂肪族、芳香族又は複素環式残基この組成物又は器具は、少な
くとも１つの生物学的に活性な物質を含むと都合がよい。一般的には、この生分
解性ポリマーは生体適合性を有するのに充分な純粋なものであり、生分解の際に
生体適合性残留物を生成しうるものである。 １つの態様においては、本発明は、上記のポリマー、特にR’が水素であるも
のよりなる、本質的に非骨導性医薬デリバリー器具よりなる。好ましくは、本発
明の器具は、非孔性で動物の体内への移植や注入に適応する。 この組成物や器具の好ましい態様あるいは式Ｉのコポリマーよりなる如何なる
態様あるいはこのコポリマーの用途においては、変更しうる基はより特定されう
る。例えば、式ＩでのRはアルキレン基、脂環式基、フェニレン基又は下式の２
価の基よりなる。Embedded image Wherein R is a divalent organic moiety; x is ≧ 1; n is 3 to 7,500; and R ′ is hydrogen, an aliphatic, aromatic or heterocyclic residue. It is convenient to include a chemically active substance. Generally, the biodegradable polymer is pure enough to be biocompatible and capable of producing a biocompatible residue upon biodegradation. In one embodiment, the invention consists essentially of a non-osteoconductive drug delivery device comprising a polymer as described above, especially wherein R 'is hydrogen. Preferably, the device of the invention is non-porous and adapted for implantation or injection into an animal. In the preferred embodiment of the composition or device or any embodiment comprising the copolymer of formula I or the use of the copolymer, the groups that can be modified may be more specified. For example, R in Formula I is an alkylene group, an alicyclic group, a phenylene group, or 2
Consisting of valence groups.

【化13】 式中、Yは酸素、窒素又は硫黄であり、mは１〜３である。好ましくは、Rはまた
１〜７の炭素原子を有するアルキレン基、又はエチレン基でありうる。式ＩのR
’は、好ましくは、アルキル基、フェニル基、１〜７の炭素原子を有するアルキ
ル基、エチル基でありうる。式Ｉのxは好ましくは約１から約30、あるいは約１
から約20、あるいは約２から約20、でありうる。 この組成物又は器具の好ましい態様あるいは式Ｉのコポリマーよりなる如何な
る態様、あるいはこのコポリマーの関連においては、このコポリマーは溶液重合
法でつくられ、あるいはさらに生体適合性モノマー単位が付加されたものであり
うる。さらに、このコポリマーは、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、
酢酸エチル、DMAC、N−メチルピロリドン、ジメチルホルルアミド及びジメチル
スルホキシドよりなる群から運ばれた溶媒の少なくとも１つに可溶性でありうる
。 生物学的に活性な物質を含むこの組成物又は器具の態様あるいは式Ｉのコポリ
マーよりなる如何なる態様、あるいはこのコポリマーの関連においては、この生
物学的に活性な物質は好ましくは、ペプチド、ポリペプチド、蛋白、アミノ酸、
多糖、成長因子、ホルモン、抗血管形成因子、インターフェロン、又はサイトカ
イニン及びコレラの物質のプロドラッグよりなる群から選ばれたものでありうる
。この生物学的に活性な物質はまた治療薬やプロドラッグ、例えば抗腫瘍剤、抗
生物質、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗凝固剤、あるいはこれらの物質の
プロ医薬などでありうる。特に好ましい態様では、生物学的に活性な物質はパク
リタクセルである。さらに、この生物学的に活性な物質とコポリマーで均質なマ
トリックスを形成し、あるいは生物学的に活性な物質をコポリマーのなかにカプ
セル化することができる。 この組成物、器具又はこれらの使用方法は、インビボでの生物学的に活性な物
質の放出速度によって特徴づけることもできる。この放出速度は、生分解時のこ
のポリマーのホスホエステル結合の加水分解によって部分的にコントロールする
ことができる。 この組成物、器具又はこれらの使用方法はまた動物の体内への移植又は注入に
適応しうる。この組成物には、好ましくは血管の多い組織への移植や注入する際
の組織への刺激を最小にするものを選択する。この組成物、器具又はこれらの使
用方法の特定の態様では、それらは生体吸収性縫合糸、骨や結合組織の傷をなお
す整形外科の装具や骨セメントや骨ワックスとして使用しうる。あるいは、それ
らは分解性あるいは非分解性の布として使用される薄片として使用され、又は神
経再生用の管に形成されうる。他の態様では、この組成物又は器具は移植可能で
あって、式Ｉのポリマーよりなる被覆剤よりなる。このポリマーはまた他の構造
の被覆剤あるいは移植又は注入可能な組成物又は器具の癒着を防止するバリヤー
として使用しうる。 本発明の他の態様においては、式Ｉのポリマーよりなる組成物又は器具は少な
くとも１つの生物学的に活性な物質、例えば１以上の前記の生物学的に活性な物
質をデリバリーする方法に使用しうる。適当なポリマー又はポリマーと生物学的
に活性な物質の組合せを選択することによって、１以上の生物学的に活性な物質
をコントロールしながら放出することができる。こうして、本発明は、特に、次
のステップよりなる少なくとも１つの生物学的に活性な物質のコントロールされ
た放出方法を含む。 （a） 式Ｉで示される繰返しモノマー単位を有する生分解性テレフタレートポ
リマーに１以上の生物学的に活性な物質を組み合わせて混合物を形成し、 （b） この混合物を固形の成形品に形成し、そして、 （c） この固形品を少なくとも部分的に生物学的な液と接触するように予め定
めた部位にインビボで移植又は注入する。 上記の態様及び好ましい態様の全てがこの方法の組み合せあるいは使用しうるよ
う選抜されうる。 ［発明の詳細な説明］ ［本発明のポリマー］ ここで使用されている“脂肪族”の用語は、直鎖、分岐あるいは環状のアルカ
ン、アルケンあるいはアルキンを意味する。本発明のポリマーにおける好ましい
脂肪族基は１から10個の炭素を有する直鎖又は分岐アルカンであり、好ましくは
炭素原子が１から７個の直鎖アルカン基である。ここで使用されている“芳香族
”の用語は、４n＋２のπ電子を有する不飽和環状炭素化合物を意味する。ここ
で使用されている“複素環式”の用語は環の１以上の原子か炭素以外、例えば窒
素、酸素あるいは硫黄である、飽和又は不飽和の環式化合物を意味する。 本発明の生分解性テレフタレートコポリマー組成物は式Ｉで示されるような繰
返しモノマー単位からなる。Embedded image Wherein Y is oxygen, nitrogen or sulfur and m is 1-3. Preferably, R can also be an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms, or an ethylene group. R of formula I
'Can preferably be an alkyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an ethyl group. X in Formula I is preferably from about 1 to about 30, alternatively about 1
To about 20, or about 2 to about 20. In a preferred embodiment of the composition or device or any embodiment consisting of the copolymer of formula I, or in the context of this copolymer, the copolymer is made by a solution polymerization process or is further added with biocompatible monomer units. sell. In addition, the copolymer is made up of acetone, dichloromethane, chloroform,
It may be soluble in at least one of the solvents carried from the group consisting of ethyl acetate, DMAC, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and dimethylsulfoxide. In the context of this composition or device comprising a biologically active substance or any embodiment consisting of a copolymer of the formula I, or in the context of this copolymer, the biologically active substance is preferably a peptide, a polypeptide , Proteins, amino acids,
It may be selected from the group consisting of polysaccharides, growth factors, hormones, anti-angiogenic factors, interferons, or prodrugs of cytokinins and cholera substances. The biologically active substance can also be a therapeutic or prodrug, such as an antitumor agent, antibiotic, antiviral, antibacterial, antiinflammatory, anticoagulant, or a prodrug of these substances. . In a particularly preferred embodiment, the biologically active substance is paclitaxel. Furthermore, the biologically active substance and the copolymer can form a homogeneous matrix, or the biologically active substance can be encapsulated in the copolymer. The compositions, devices or methods of using them can also be characterized by the rate of release of the biologically active substance in vivo. This release rate can be controlled in part by hydrolysis of the phosphoester bonds of the polymer during biodegradation. The compositions, devices or methods of using them may also be adapted for implantation or injection into an animal. The composition is preferably selected so as to minimize irritation to the tissue during transplantation or infusion into tissue with many blood vessels. In certain aspects of the compositions, devices or methods of their use, they may be used as bioabsorbable sutures, orthopedic appliances to heal bone and connective tissue, bone cement and bone wax. Alternatively, they can be used as slices, used as degradable or non-degradable cloths, or formed into tubes for nerve regeneration. In another aspect, the composition or device is implantable and comprises a coating comprising a polymer of Formula I. The polymer may also be used as a coating in other structures or as a barrier to prevent adhesion of implantable or injectable compositions or devices. In another aspect of the present invention, a composition or device comprising a polymer of Formula I is used in a method for delivering at least one biologically active substance, for example, one or more of the foregoing biologically active substances. Can. Controlled release of one or more biologically active substances can be achieved by selecting the appropriate polymer or combination of polymer and biologically active substance. Thus, the invention particularly comprises a method for controlled release of at least one biologically active substance comprising the following steps. (A) combining a biodegradable terephthalate polymer having repeating monomer units of formula I with one or more biologically active substances to form a mixture; (b) forming the mixture into a solid molded article. And (c) implanting or injecting the solid product in vivo at a predetermined site at least partially in contact with the biological fluid. All of the above and preferred embodiments can be selected for use in combination or use of this method. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Polymers of the Invention As used herein, the term "aliphatic" refers to linear, branched or cyclic alkanes, alkenes or alkynes. Preferred aliphatic groups in the polymers of the present invention are linear or branched alkanes having 1 to 10 carbons, preferably linear alkane groups having 1 to 7 carbon atoms. As used herein, the term "aromatic" refers to an unsaturated cyclic carbon compound having 4n + 2 π electrons. The term "heterocyclic" as used herein refers to a saturated or unsaturated cyclic compound that is other than one or more atoms or carbons of the ring, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. The biodegradable terephthalate copolymer composition of the present invention comprises repeating monomer units as shown in Formula I.

【化14】 式中、Rは２価の有機部分である。Rは、重合、共重合又はコポリマーの生分解
反応を阻害しない限り、如何なる２価の有機部分であってもよい。特に、Rは脂
肪族基、例えば、アルキレン、例えばエチレン、１，２−ジメチルエチレン、n
−プロピレン、イソプロピレン、イソプロピレン、２−メチルプロピレン、２，
２’−ジメチル−プロピレン又はtert−ブチレン、tert−ペンチレン、ｎ−ヘキ
シレン、ｎ−ヘプチレン等、アルケニレン、例えばエテニレン、プロペニレン、
ドデカニレン等、アルキニレン、例えばプロピニレン、ヘキシニレン、オクタデ
セニニレン等、非阻害性置換基で置換された芳香族基、例えばヒドロキシ、ハロ
ゲン又は窒素置換された脂肪族基又は脂環式基例えばシクロペンチレン、メチル
シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン等であることができ
る。 Rはまた２価の芳香族基、例えばフェニレン、ベンジレン、ナフタレン、フェ
ナントレニレン等、又は非阻害性の置換基で置換された２価の芳香族基であって
もよい。さらに、Rは２価の複素環式基、例えばピロリレン、フラニレン、チオ
フェニレン、アルキレン−ピロリレン−アルキレン、ピリジレン、ピリジニレン
、ピリミジニレン等、又はこれらの非阻害性置換基で置換された如何なるもので
あってもよい。 しかしながら、好ましくは、Ｒはアルキレン基、脂環式基、フェニレン基又は
下記の式を有する２価の基である。Embedded image Wherein R is a divalent organic moiety. R may be any divalent organic moiety as long as it does not inhibit polymerization, copolymerization or biodegradation of the copolymer. In particular, R is an aliphatic group, for example, an alkylene such as ethylene, 1,2-dimethylethylene, n
-Propylene, isopropylene, isopropylene, 2-methylpropylene, 2,
Alkenylene such as 2′-dimethyl-propylene or tert-butylene, tert-pentylene, n-hexylene, n-heptylene, e.g., ethenylene, propenylene,
Aromatic groups substituted with non-inhibiting substituents, such as dodecaneylene, alkynylene, e.g., propynylene, hexinylene, octadecenylene, etc. , Methylcyclopentylene, cyclohexylene, cyclohexenylene and the like. R may also be a divalent aromatic group, such as phenylene, benzylene, naphthalene, phenanthrylene, or the like, or a divalent aromatic group substituted with a non-inhibiting substituent. Further, R is a divalent heterocyclic group, such as pyrrolylene, furanylene, thiophenylene, alkylene-pyrrolylene-alkylene, pyridylene, pyridinylene, pyrimidinylene, etc., or any substituted with a non-inhibitory substituent thereof. Is also good. However, preferably, R is an alkylene group, an alicyclic group, a phenylene group or a divalent group having the formula:

【化15】 式中、Ｘは酸素、窒素又は硫黄であり、mは１ないし３である。より好ましく
は、Ｒは１〜７個の炭素原子を有するアルキレン基であり、最も好ましくは、Ｒ
はエチレン基である。 本発明のポリマーにおけるR’ は水素脂肪族、芳香族又は複素環式残基である
。R’が脂肪族の場合には、それは好ましくはアルキル、例えばメチル、エチル
、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、−C₈H₁₇等、又は非阻
害性置換基、例えばハロゲン、アルコキンもしくはニトロで置換されたアルキル
である。R’が芳香族の場合には、それは一般的に約５から約14、好ましくは約
５から12の炭素原子を含んでおり、互いに融合した１以上の環を含んでいてもよ
い。特に適する芳香族基にはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ファナント
レニル等が含まれる。 R’が複素環式の場合には、それは一般に約５から14の環形成原子、好ましく
は約５から12の環形成原子と、１以上の異種原子を含む。適する複素環式基の例
には、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、３−イソピロール、ピラ
ゾール、２−イソイミダゾール、１，２,３−トリアゾール、１，２，４−トリ
アゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジ
アゾール、１，２，４−オキサジアゾール，１，２，５−オキサジアゾール、１
，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，
３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−ジオキサゾール、１，２，４−ジオ
キサゾール、１，３，２−ジオキサゾール、１，３，４−ジオキサゾール、１，
２，５−オキサトリアゾール、１，３−オキサチオール、１，２−ピラン、１，
４−ピラン、１，２−ピロン、１，４−ピロン、１，２−ジオキシン、１，３−
ジオキシン、ピリジン、Ｎ−アルキルピリジニウム、ピリダジン、ピリミジン、
ピラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−ト
リアジン、１，２，４−オキサジン、１，３，２−オキサジン、１，３，５−オ
キサジン、１，４−オキサジン、ｏ−イソオキサジン、ｐ−イソオキサジン、１
，２，５−オキサチアジン、１，２，６−オキサチアジン、１，４，２−オキサ
ジアジン、１，３，５，２−オキサジアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン
、１，２，４−ジアゼピン、インデン、イソインデン、ベンゾフラン、イソベン
ゾフラン、チオナフテン、イソチオナフテン、インドール、インドレニン、２−
イソベンザゾール、１，４−ピリンジン、ピランド［３，４−ｂ］−ピロール、
イソインダゾール、インドキサジン、ベンゾキサゾール、アンスラニル、１，２
−ベンゾピラン、１，２−ベンゾピロン、１，４−ベンゾピロン、２，１−ベン
ゾピロン，２，３−ベンゾピロン、キノリン、イソキノリン、１，２−ベンゾジ
アジン、１，３−ベンゾジアジン、ナフチリジン、ピリド［３，４−ｂ］−ピリ
ジン，ピリド［３，２−ｂ］−ピリジン、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン、１，
３，２−ベンゾキサジン、１，４，２−ベンゾキサジン、２，３，１−ベンゾキ
サジン、３，１，４−ベンゾキサジン、１，２−ベンズイソキサジン、１，４−
ベンズイソキサジン、カルバゾール、キサントレン、エクリジン、プリン、等が
含まれる。 好ましくは、R’が複素環式の場合には、それがフラン、ピリジン、Ｎ−アル
キルピリジン、１，２，３−及び１，２，４−トリアゾール、インデン、アント
ラセン並びにプリンよりなる群から選ばれる。 特に好ましい態様においては、R’は水素又はアルキル基又はフェニル基であ
り、さらに好ましくは、１から７個の炭素原子を有するアルキル基である。最も
好ましくは、R’はエチル基である。 xの値は、ポリマーの望まれる溶解度、望まれるＴｇ、ポリマーの望まれる安
定性、最終ポリマーの望まれる剛さ、及びポリマーの望まれる生分解性と放出性
に大きく依存して変化する。しかしながら、xは一般的に≧１であり、一般には
約１と40の間で変化する。好ましくは、ｘは約１から約30、より好ましくは約１
から約20であり、最も好ましくは約２から約20である。 xの値をコントロールする最も普通のやり方はこのモノマーに対する“x”の部
分の供給比率を変えることである。例えば、次のポリマーを製造する場合には、Embedded image Wherein X is oxygen, nitrogen or sulfur, and m is 1-3. More preferably, R is an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms, most preferably R
Is an ethylene group. R 'in the polymer of the present invention is a hydrogen aliphatic, aromatic or heterocyclic residue. When R 'is aliphatic, it is preferably alkyl, such as methyl, ethyl, n- propyl, i- propyl, n- butyl, tert- butyl, etc. -C ₈ H _17, or non-inhibitory substituent, For example, alkyl substituted with halogen, alkyne or nitro. When R 'is aromatic it generally contains from about 5 to about 14, preferably from about 5 to 12, carbon atoms and may include one or more rings fused together. Particularly suitable aromatic groups include phenyl, naphthyl, anthracenyl, phananthrenyl and the like. When R 'is heterocyclic, it generally contains about 5 to 14 ring-forming atoms, preferably about 5 to 12 ring-forming atoms, and one or more heteroatoms. Examples of suitable heterocyclic groups include furan, thiophene, pyrrole, isopyrrole, 3-isopyrrole, pyrazole, 2-isoimidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, oxazole, thiazole, isoazole Thiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1
, 3,4-oxadiazole, 1,2,3,4-oxatriazole, 1,2,
3,5-oxatriazole, 1,2,3-dioxazole, 1,2,4-dioxazole, 1,3,2-dioxazole, 1,3,4-dioxazole, 1,
2,5-oxatriazole, 1,3-oxathiol, 1,2-pyran, 1,
4-pyran, 1,2-pyrone, 1,4-pyrone, 1,2-dioxin, 1,3-
Dioxin, pyridine, N-alkylpyridinium, pyridazine, pyrimidine,
Pyrazine, 1,3,5-triazine, 1,2,4-triazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-oxazine, 1,3,2-oxazine, 1,3,5-oxazine, 1,4-oxazine, o-isoxazine, p-isoxazine, 1
, 2,5-oxathiazine, 1,2,6-oxathiazine, 1,4,2-oxadiazine, 1,3,5,2-oxadiazine, azepine, oxepin, thiepin, 1,2,4-diazepine, indene, isoindene , Benzofuran, isobenzofuran, thionaphthene, isothionaphthene, indole, indolenine, 2-
Isobenzazole, 1,4-pyringin, pyrand [3,4-b] -pyrrole,
Isoindazole, indoxazine, benzoxazole, anthranil, 1,2
-Benzopyran, 1,2-benzopyrone, 1,4-benzopyrone, 2,1-benzopyrone, 2,3-benzopyrone, quinoline, isoquinoline, 1,2-benzodiazine, 1,3-benzodiazine, naphthyridine, pyrido [3,4 -B] -pyridine, pyrido [3,2-b] -pyridine, pyrido [4,3-b] pyridine, 1,
3,2-benzoxazine, 1,4,2-benzoxazine, 2,3,1-benzoxazine, 3,1,4-benzoxazine, 1,2-benzisoxazine, 1,4-
Includes benzisoxazine, carbazole, xanthrene, eclidine, purine, and the like. Preferably, when R 'is heterocyclic, it is selected from the group consisting of furan, pyridine, N-alkylpyridine, 1,2,3- and 1,2,4-triazole, indene, anthracene and purines. It is. In a particularly preferred embodiment, R 'is hydrogen or an alkyl or phenyl group, more preferably an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. Most preferably, R 'is an ethyl group. The value of x varies greatly depending on the desired solubility of the polymer, the desired Tg, the desired stability of the polymer, the desired stiffness of the final polymer, and the desired biodegradability and release of the polymer. However, x is typically ≧ 1, and generally varies between about 1 and 40. Preferably, x is from about 1 to about 30, more preferably about 1
To about 20, most preferably from about 2 to about 20. The most common way to control the value of x is to vary the feed ratio of the "x" portion to this monomer. For example, to produce the following polymer:

【化16】 ジアルキルホスファイト“x”反応体の供給比率はジオール反応体に対して広く
変えたものを用いることができる。これらの反応体の供給比率は99：1から１：9
9まで、例えば95：５、90：10、85：15、80：20、75：30、65：35、60：40、55
：45、50：50、45：55、20：80、15：85等に容易に変えることができる。ジアル
キルホスファイト反応体とジオール反応体の供給比率は好ましくは約90：10から
約50：50まで、より好ましくは約85：15から約50：50まで、そして最も好ましく
は約80：20から約50：50まで変えられる。 同様に、このポリマーを製造する場合には、Embedded image The feed ratio of the dialkyl phosphite "x" reactant can vary widely with respect to the diol reactant. The feed ratio of these reactants is from 99: 1 to 1: 9
Up to 9, for example 95: 5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:30, 65:35, 60:40, 55
: 45, 50:50, 45:55, 20:80, 15:85, etc. The feed ratio of dialkyl phosphite reactant to diol reactant is preferably from about 90:10 to about 50:50, more preferably from about 85:15 to about 50:50, and most preferably from about 80:20 to about 50:50. Can be changed up to 50:50. Similarly, when producing this polymer,

【化17】 エチルホスホニックジクロライド“x”反応体（“EP”）の供給比率はテレフタ
ロイルクロライド反応体（“TC”）に対して広く変えたものを用いることができ
る。EPのTCに対する供給比率は99：1から１：99まで、例えば95：５、90：10、8
5：15、80：20、75：30、65：35、60：40、55：45、50：50、45：55、20：80、1
5：85等に容易に変えることができる。ホスホニックジクロライド反応体とTC反
応体の供給比率は好ましくは約90：10から約50：50まで、より好ましくは約85：
15から約50：50まで、そして最も好ましくは約80：20から約50：50まで変えられ
る。 ｎの数はポリマーに望まれる生分解性と放出性に基いて大きく変えることがで
きるが、一般的には約3から7,500、好ましくは５から5,000の間で変わる。より
好ましくはnは約５から約300、最も好ましくは 約５から約200である。 本発明のポリマーは、他の生体適合性モノマー単位が所望の生分解性を阻害し
ない限り、このモノマー単位も含むことができる。この他のモノマー単位は目的
とする医薬デリバリーに望まれる正確な放出プロフィール又は構造的な移植に望
まれる生分解の正確な速度の設計により大きな適応性を与えうる。このような他
の生体適合性モノマー単位の例には、ポリカーボネート、ポリオルトエステル、
ポリアミド、ポリウレタン、ポリイミノカルボネート、及びポリ酸無水物に見出
される繰返し単位が含まれる。 生分解性ポリマーはインビボでの治療の間に分解しうるという点で非生分解性
ポリマーとは異なっている。これは、一般的にはそのポリマーのモノマーのサブ
ユニットまでの破壊を含んでいる。原理的には、ポリホスフェートの究極の加水
分解産物はホスファイト、アルコール及びジオールであり、それらの全ては無毒
になりうるものである。この加水分解の中間のオリゴマー産物は異なる性質を持
っているかも知れないが、移植や注入を意図している生分解生ポリマーの毒性は
、例え明らかに見掛け上無害のモノマー構造物から合成されたとしても、一般的
には１又はそれ以上のインビボ毒性分析の後に決定される。 本発明の生分解性ポリマーは好ましくはそれ自身が生体適合性を有するのに充
分に純粋であり、生分解の際に生体適合性を残している。“生体適合性”は生分
解産物やポリマーが無毒であり、血管の多い組織に移植されあるいは注入された
ときに最小限の組織への刺激をもたらすにすぎない。 本発明のポリマーは成形や加工を容易にするために１以上の一般の有機溶媒に
溶けることが好ましい。一般の有機溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン、ア
セトン、酢酸エチル、DMAC、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、及
びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。このポリマーは上記の溶媒の少
なくとも１つに溶けることが好ましい。 本発明のポリマーのガラス移転温度（Ｔｇ）はこのポリマーの製造に用いたジ
オールの分岐、このポリマーの製造に用いたリン含有モノマーの相対的な比率等
によって大巾に変えることができる。しかしながら、このＴｇは好ましくは約−
10℃から約100℃の範囲、より好ましくは約０から50℃の間である。 ［ポリマーの非骨導性］ 本発明のポリマー、特に式ＩのR’が水素（ポリ（ホスファイト）ポリマー）
は非骨導性であることが好ましい。骨導性物質は、軟組織の成長よりもむしろ骨
の成長する身体の部位で骨の成長を容易にするものであることが期待される。 骨導性物質は、一般に目的物が体内に移植されたときにしばしば起こる線維組
織の離脱の形成なしに骨フィラメントが成長する骨格として作用する。この理由
で、骨導性物質は、組織や骨の成長を容易にする、幅が少なくとも１／10mm（10
0μm）の孔径を有する多孔性物質であることが多い。 物質の孔径と多孔度を測定する一つの方法は、モデル30K−A−1水銀ポロシメ
ーター（Porous Materials, Inc., イサカ、ニューヨーク）を用いて物質の異な
る圧力での水銀押込容積を記録する方法である。このポロシメーターは物質の孔
表面積、全孔容積及び平均孔径などの物性値を定量分析する。このポロシメータ
ーは35Åから500μmの孔径の孔を測定できる。孔径は、ある物質が骨導性である
か否かを決定するときに考慮される重要な測定である。 一方、特にR’が水素でない場合、本発明のポリマー組成物と器具は骨導性で
なくともよく、従って気孔性である必要はない。好ましくは、それらは非孔性で
あり、孔径が100μmより小さく、あるいは100μmを超える孔径のものが非常に少
ない。いずれにしても、本発明のポリホスホネートポリマーは骨の成長を促進せ
ず、従って骨フィラメントの網状組織を支持する適切な構造が提供される必要は
ない。こうして、本発明のポリマーは生分解とそれに付随する生物学的に活性な
物質の放出速度をコントロールするのに適している。 ［テレフタレート−ポリホスファイトポリマーの合成］ ポリホスファイトを製造する最も普通の一般反応は、下記の式によるジオール
とジアルキル又はジアリールホスファイトとの縮合である。Embedded image The feed ratio of the ethylphosphonic dichloride "x" reactant ("EP") can vary widely with respect to the terephthaloyl chloride reactant ("TC"). The supply ratio of EP to TC ranges from 99: 1 to 1:99, for example, 95: 5, 90:10, 8
5:15, 80:20, 75:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 20:80, 1
It can be easily changed to 5:85 mag. The feed ratio of phosphonic dichloride reactant to TC reactant is preferably from about 90:10 to about 50:50, more preferably about 85:50.
It varies from 15 to about 50:50, and most preferably from about 80:20 to about 50:50. The number n can vary widely based on the desired biodegradability and release properties of the polymer, but generally varies between about 3 and 7,500, preferably between 5 and 5,000. More preferably, n is from about 5 to about 300, most preferably, from about 5 to about 200. The polymers of the present invention can also include other biocompatible monomer units, as long as the units do not interfere with the desired biodegradability. This other monomer unit may provide greater flexibility in designing the exact release profile desired for the intended drug delivery or the exact rate of biodegradation desired for structural implantation. Examples of such other biocompatible monomer units include polycarbonate, polyorthoester,
Includes repeating units found in polyamides, polyurethanes, polyiminocarbonates, and polyanhydrides. Biodegradable polymers differ from non-biodegradable polymers in that they can degrade during in vivo treatment. This generally involves breaking down the monomeric subunits of the polymer. In principle, the ultimate hydrolysis products of polyphosphates are phosphites, alcohols and diols, all of which can be non-toxic. Although the intermediate oligomer products of this hydrolysis may have different properties, the toxicity of the biodegradable biopolymer intended for implantation or injection was synthesized from apparently harmless monomer structures As a rule, it is generally determined after one or more in vivo toxicity assays. The biodegradable polymer of the present invention is preferably sufficiently pure to be biocompatible itself, leaving biocompatibility upon biodegradation. "Biocompatible" means that the biodegradation products and polymers are non-toxic and result in minimal tissue irritation when implanted or injected into vascular tissue. The polymer of the present invention is preferably soluble in one or more common organic solvents to facilitate molding and processing. Common organic solvents include solvents such as chloroform, dichloromethane, acetone, ethyl acetate, DMAC, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. Preferably, the polymer is soluble in at least one of the above solvents. The glass transition temperature (Tg) of the polymer of the present invention can be varied greatly depending on the branching of the diol used in the production of the polymer, the relative ratio of the phosphorus-containing monomer used in the production of the polymer, and the like. However, this Tg is preferably about-
It is in the range of 10 ° C to about 100 ° C, more preferably between about 0 to 50 ° C. Non-osteoconductivity of Polymers The polymers of the present invention, in particular, where R 'of Formula I is hydrogen (poly (phosphite) polymer)
Is preferably non-osteoconductive. Osteoconductive materials are expected to facilitate bone growth at those parts of the body where bone grows rather than soft tissue. The osteoconductive material generally acts as a skeleton on which bone filaments grow without the formation of fibrous tissue detachment that often occurs when the object is implanted in the body. For this reason, osteoconductive materials are at least 1/10 mm (10 mm) wide to facilitate tissue and bone growth.
0 μm). One method of measuring the pore size and porosity of a substance is to record the mercury intrusion volume of the substance at different pressures using a Model 30K-A-1 mercury porosimeter (Porous Materials, Inc., Ithaca, NY). is there. This porosimeter quantitatively analyzes physical properties such as pore surface area, total pore volume and average pore diameter of a substance. This porosimeter can measure pores with a pore size of 35 to 500 μm. Pore size is an important measurement that is taken into account when determining whether a substance is osteoconductive. On the other hand, especially when R 'is not hydrogen, the polymer compositions and devices of the present invention need not be osteoconductive and therefore need not be porous. Preferably, they are non-porous and have a pore size less than 100 μm or very few with a pore size greater than 100 μm. In any event, the polyphosphonate polymers of the present invention do not promote bone growth and thus need not provide a suitable structure to support the bone filament network. Thus, the polymers of the present invention are suitable for controlling the rate of biodegradation and associated release of biologically active substances. Synthesis of Terephthalate-Polyphosphite Polymer The most common general reaction for preparing polyphosphite is the condensation of a diol with a dialkyl or diaryl phosphite according to the following formula:

【化18】 ポリホスファイトはまた亜リン酸のテトラアルキルジアミドを縮合剤に用いて
下記の式で得ることもできる。Embedded image Polyphosphite can also be obtained by the following formula using tetraalkyldiamide of phosphorous acid as a condensing agent.

【化19】 上記の両重合反応は塊状又は溶液重合のいずれも可能である。塊状重縮合の利
点は溶媒と多量の他の添加剤の使用を避けて精製をより簡単にできることである
。それはまた、適度に高分子量のポリマーを提供することができる。しかしなが
ら、しばしばある程度厳密な条件が要求され、直鎖酸分解（もし水が存在してい
れば加水分解）をもたらす。もしポリマーの主鎖が高分子ラジカルの再結合が続
いて起こる水素原子引抜きや酸化を受けやすい場合には、架橋反応のような望ま
しくない熱で引き起こされる副反応もまた起こりうる。これらの副反応を最少限
にするために重合反応は溶液中で行なうことが好ましい。 溶液重縮合反応はジオールとリン成分の両方が共通の溶媒に溶けることが必要
である。一般的には塩素化有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、あ
るいはジクロロエタン等が使用される。溶液重合は好ましくは等モル量の反応体
と化学量論量の酸受容体、通常はピリジンやトリエチルアミン等の第三アミンの
存在下で行なわれる。生成物は一般的には非溶媒による沈殿で溶液から分離され
、当業者が知っている常法、例えば希HCIのような酸性水溶液洗浄などによって
塩酸塩を除去することにより精製される。 反応時間は塊状重合より溶液重合のほうが長くなりやすい。しかしながら、全
体としてより温和な反応条件を用いることができるので、副反応を最小限にする
ことができ、より敏感な官能基をポリマーに組み込むことができる。溶液重合法
の欠点は高分子量の達成、例えば20,000より大きいMwにあまり適当でないことで
ある。 高分子量ポリマーを高い反応速度で得たいときには界面重縮合法を用いること
ができる。温和な条件によって副反応を最小限にすることができる。溶液法に固
有のジオールとホスファイトの間の化学量論的な当量への高分子量の依存性もま
た除かれる。しかしながら、酸クロライドの加水分解がアルカリ性水相で起こり
うる。クラウンエーテルや第三アンモニウムクロライドのような相移動触媒をイ
オン化されたジオールを界面へ移動させて重縮合反応を容易にするために使用す
ることができる。界面重縮合後のポリマーの収率と分子量は反応時間、モノマー
のモル比率、混ざり合わない溶媒の容量比率、酸受容体の種類、及び相移動触媒
の種類と濃度によって影響される。 ホモポリマー又はブロックポリマーである式Ｉのポリマーは反応混合物から常
法、例えば沈殿、非混和性溶媒による抽出、蒸発、炉過、晶析等で単離される。
しかしながら、一般的には、式Ｉのポリマーは、このポリマーの溶液を非溶媒又
は部分溶媒、例えばジエチルエーテルや石油エーテルで急冷することによって単
離と精製の両方がなされる。 ［ポリエステル−ポリホスホネートポリマーの合成］ ポリホスホネートを製造する最も普通の一般反応は下記の式によるホスホニッ
クジクロリドとジオールの間の脱塩酸反応である。Embedded image Both polymerization reactions described above can be either bulk or solution polymerization. The advantage of bulk polycondensation is that purification can be made easier by avoiding the use of solvents and large amounts of other additives. It can also provide reasonably high molecular weight polymers. However, somewhat strict conditions are often required, leading to linear acidolysis (hydrolysis if water is present). If the backbone of the polymer is susceptible to hydrogen atom abstraction and oxidation followed by recombination of polymer radicals, undesirable heat-induced side reactions such as crosslinking reactions can also occur. The polymerization reaction is preferably performed in a solution in order to minimize these side reactions. The solution polycondensation reaction requires that both the diol and the phosphorus component be dissolved in a common solvent. Generally, chlorinated organic solvents such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and the like are used. Solution polymerization is preferably carried out in the presence of equimolar amounts of the reactants and stoichiometric amounts of an acid acceptor, usually a tertiary amine such as pyridine or triethylamine. The product is generally separated from the solution by precipitation with a non-solvent and purified by removing the hydrochloride by conventional methods known to those skilled in the art, for example by washing with an aqueous acidic solution such as dilute HCl. The reaction time tends to be longer in solution polymerization than in bulk polymerization. However, as milder reaction conditions can be used as a whole, side reactions can be minimized and more sensitive functional groups can be incorporated into the polymer. A disadvantage of the solution polymerization process is that it is not very suitable for achieving high molecular weights, for example Mw greater than 20,000. When it is desired to obtain a high molecular weight polymer at a high reaction rate, an interfacial polycondensation method can be used. Mild conditions can minimize side reactions. The dependence of high molecular weight on the stoichiometric equivalent between the diol and the phosphite inherent in the solution process is also eliminated. However, hydrolysis of the acid chloride can occur in the alkaline aqueous phase. A phase transfer catalyst such as crown ether or tertiary ammonium chloride can be used to transfer the ionized diol to the interface to facilitate the polycondensation reaction. The yield and molecular weight of the polymer after interfacial polycondensation are affected by the reaction time, molar ratio of monomers, volume ratio of immiscible solvent, type of acid acceptor, and type and concentration of phase transfer catalyst. The polymer of formula I, which is a homopolymer or block polymer, is isolated from the reaction mixture by conventional methods, for example, precipitation, extraction with an immiscible solvent, evaporation, filtration, crystallization, and the like.
In general, however, the polymer of formula I is both isolated and purified by quenching a solution of the polymer with a non-solvent or partial solvent, such as diethyl ether or petroleum ether. Synthesis of Polyester-Polyphosphonate Polymer The most common general reaction for producing polyphosphonates is a dehydrochlorination reaction between a phosphonic dichloride and a diol according to the following formula.

【化20】 フリーデル・クラフツ反応もまたオリホスホネートの合成に用いることができ
る。重合反応は典型的には、ビス（クロロメチル）化合物に芳香族炭化水素を反
応させるかあるいはクロロメチル化ジフェニルエーテルにトリアリールホスフェ
ートを反応させることによって実現できる。オリホスホネートはホスホーラスジ
イミダゾリドと芳香族ジオール、例えばレゾルシノールとかキノリンを窒素又は
他の不活性ガスのなかで塊状縮合させることによっても得ることができる。 塊状重縮合の利点は溶媒と多量の他の添加剤の使用を避けて精製をより簡単に
できることである。それはまた、適度に高分子量のポリマーを提供することがで
きる。しかしながら、しばしばある程度厳密な条件が要求され、直鎖酸分解（も
し水が存在していれば加水分解）をもたらす。もしポリマーの主鎖が高分子ラジ
カルの再結合が続いて起こる水素原子引抜きや酸化を受けやすい場合には、架橋
反応のような望ましくない熱で引き起こされる副反応もまた起こりうる。これら
の副反応を最少限にするために重合反応は溶液中で行なうことが好ましい。 溶液重縮合反応はジオールとリン成分の両方が共通の溶媒に溶けることが必要
である。一般的には塩素化有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、あ
るいはジクロロエタン等が使用される。溶液重合は好ましくは等モル量の反応体
と化学量論量の酸受容体、通常はピリジンやトリエチルアミン等の第三アミンの
存在下で行なわれる。生成物は一般的には非溶媒による沈殿で溶液から分離され
、当業者が知っている常法、例えば希ＨＣＩのような酸性水溶液洗浄などによっ
て塩酸塩を除去することにより精製される。 反応時間は塊状重合より溶液重合のほうが長くなりやすい。しかしながら、全
体としてより温和な反応条件を用いることができるので、副反応を最小限にする
ことができ、より敏感な官能基をポリマーに組み込むことができる。溶液重合法
の欠点は高分子量の達成、例えば20,000より大きいＭｗにあまり適当でないこと
である。 高分子量ポリマーを高い反応速度で得たいときには界面重縮合法を用いること
ができる。温和な条件によって副反応を最小限にすることができる。溶液法に固
有のジオールとジクロリドの間の化学量論的な当量への高分子量の依存性もまた
除かれる。しかしながら、酸クロライドの加水分解がアルカリ性水相で起こりう
る。水に対していくらかの溶解度をもっている感受性ジクロリドは一般的には重
合よりむしろ加水分解される。クラウンエーテルや第三アンモニウムクロライド
のような相移動触媒をイオン化されたジオールを界面へ移動させて重縮合反応を
容易にするために使用することができる。界面重縮合後のポリマーの収率と分子
量は反応時間、モノマーのモル比率、混ざり合わない溶媒の容量比率、酸受容体
の種類、及び相移動触媒の種類と濃度によって影響される。 本発明の好ましい態様においては、式Ｉの生分解性テレフタレートポリマーは
、式ＩＩを有するジオール化合物のｐモルを式ＩＩＩのホスホニックジクロリド
のqモル又は式ＩＩＩaのジアルキル又はジアリールのqモルと重合させて下記に
示される式ＩＶのホモポリマーのqモルを生成させるステップよりなる方法によ
って製造することができる。Embedded image The Friedel-Crafts reaction can also be used for the synthesis of oriphosphonates. The polymerization reaction is typically achieved by reacting a bis (chloromethyl) compound with an aromatic hydrocarbon or reacting a chloromethylated diphenyl ether with a triaryl phosphate. Oriphosphonates can also be obtained by bulk condensation of a phosphorous diimidazolide with an aromatic diol, such as resorcinol or quinoline, in nitrogen or other inert gas. The advantage of bulk polycondensation is that purification can be made easier by avoiding the use of solvents and large amounts of other additives. It can also provide reasonably high molecular weight polymers. However, somewhat strict conditions are often required, leading to linear acidolysis (hydrolysis if water is present). If the backbone of the polymer is susceptible to hydrogen atom abstraction and oxidation followed by recombination of polymer radicals, undesirable heat-induced side reactions such as crosslinking reactions can also occur. The polymerization reaction is preferably performed in a solution in order to minimize these side reactions. The solution polycondensation reaction requires that both the diol and the phosphorus component be dissolved in a common solvent. Generally, chlorinated organic solvents such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and the like are used. Solution polymerization is preferably carried out in the presence of equimolar amounts of the reactants and stoichiometric amounts of an acid acceptor, usually a tertiary amine such as pyridine or triethylamine. The product is generally separated from the solution by precipitation with a non-solvent and purified by removing the hydrochloride by conventional methods known to those skilled in the art, for example, by washing with an aqueous acidic solution such as dilute HCI. The reaction time tends to be longer in solution polymerization than in bulk polymerization. However, as milder reaction conditions can be used as a whole, side reactions can be minimized and more sensitive functional groups can be incorporated into the polymer. A disadvantage of the solution polymerization process is that it is not very suitable for achieving high molecular weights, for example Mw greater than 20,000. When it is desired to obtain a high molecular weight polymer at a high reaction rate, an interfacial polycondensation method can be used. Mild conditions can minimize side reactions. The dependence of high molecular weight on the stoichiometric equivalent between the diol and dichloride inherent in the solution process is also eliminated. However, hydrolysis of the acid chloride can occur in the alkaline aqueous phase. Sensitive dichlorides having some solubility in water are generally hydrolyzed rather than polymerized. A phase transfer catalyst such as crown ether or tertiary ammonium chloride can be used to transfer the ionized diol to the interface to facilitate the polycondensation reaction. The yield and molecular weight of the polymer after interfacial polycondensation are affected by the reaction time, molar ratio of monomers, volume ratio of immiscible solvent, type of acid acceptor, and type and concentration of phase transfer catalyst. In a preferred embodiment of the invention, the biodegradable terephthalate polymer of formula I is obtained by polymerizing pmoles of a diol compound having formula II with q moles of a phosphonic dichloride of formula III or q moles of a dialkyl or diaryl of formula IIIa. To produce q moles of a homopolymer of formula IV shown below.

【化21】 式中、Rは前記の定義の通りである。Embedded image Wherein R is as defined above.

【化22】 Embedded image

【化23】 式中、R₂ はH、CL、ハライド、又は有機部分であり、 Ｒ’は前記の定義の通りであり、ｐ＞ｇである。Embedded image Wherein R ₂ is H, CL, halide, or an organic moiety, R ′ is as defined above, and p> g.

【化24】 式中、Ｒ、Ｒ’及びxは前記の定義の通りである。このようにして 生成されたポリマーは単離、精製してそのまま使用することができる。あるいは
、このポリマーは単離しあるいはせずに、 （a）前記の重合を行い、そして （b）式ＩＶのポリマーと式ＩＩの過剰のジオールを式Ｖを有するテレフタロイ
ルクロライドの（ｐ−q）モルとさらに反応させて式Ｉのポリマーを生成させる
ことによって、Embedded image In the formula, R, R ′ and x are as defined above. The polymer thus produced can be isolated and purified and used as it is. Alternatively, the polymer can be isolated or not, (a) conducting the polymerization described above, and (b) converting the polymer of formula IV and the excess diol of formula II to the (pq of terephthaloyl chloride having formula V). By further reacting with a mole to form a polymer of formula I

【化25】 本発明のコポリマー組成物の製造に用いることができる。 ステップ（a）の重合反応の作用は、ジエステル出発物質をホスホリル化して
からそれを重合させてポリマーを生成させるものである。この重合ステップ（a
）は、用いる溶媒、所望の溶解度、所望の分子量及び反応体の副反応の起しやす
さによって温度を巾広く変えることができる。しかしながら、好ましくは、重合
ステップ（a）は、溶液重合法では約−40から約＋160℃、好ましくは約０から65
℃の温度が用いられ、塊状では約＋150℃の範囲の温度が一般に用いられる。 重合ステップ（a）に要求される時間もまた、用いられる重合反応の種類と所
望の分子量によって巾広く変えることができる。しかしながら、好ましくはこの
重合ステップ（a）は約30分から24時間の間の時間が用いられる。 一方、この重合ステップ（a）は塊状でも、溶液でも、界面重縮合でも、ある
いは他のいかなる都合のよい重合方法でもよいか、好ましくは、 この重合ステップ（a）は溶液重合反応である。特に、溶液重合反応が用いられ
るときには、酸受容体を重合ステップ（a）の間に存在させることが望ましい。
酸受容体の特に適当なクラスは、第三アミン、例えばピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、置換アニリン、置換アミノピリジンなどである。最も好
ましい酸受容体は置換アミノピリジンである４−ジメチルアミノピリジン（“DM
AP”）である。 重合ステップ（a）における添加順序は、式ＩＩのジオール、式ＩＩＩのホス
ホニックジクロリド及び式ＩＶのポリマーの相対的反応性、これらの反応体の純
度、重合反応が行なわれる温度、重合反応に用いられる攪拌の程度等によってか
なり変えることができる。しかしながら、好ましくは、式ＩＩのジオールは溶媒
と酸受容体を合わせ、それからホスホニックジクロリドをゆっくり添加するのが
好ましい。例えば、ホスホニックジクロリドを溶媒に溶かした溶液をジオールと
溶媒と酸受容体の冷却した反応混合物に滴下して重合反応の速度を調節すること
ができるステップ（b）の共重合反応の目的は、（i）重合ステップ（a）で製造
された、ホスホリル化されたポリマー鎖と、（ii）連続するポリエステル単位よ
りなるコポリマーを生成させることである。結果として得られるコポリマーは微
小結晶構造を有し、特にコントロールされた放出媒体として用いるのに適してい
る。 本発明の共重合ステップ（b）では、通常重合ステップ（a）の温度よりもやや
高い温度が用いられるが、用いる共重合反応の種類、１以上の触媒の存在、所望
の分子量、所望の溶解度及び反応体の望まない副反応のしやすさによってやはり
大きく変わりうる。しかしながら、共重合ステップ（b）が溶液重合反応で行わ
れるときには、一般的に約−40と100℃との間の温度が用いられる。典型的な溶
媒にはメチレンクロライド、クロロホルムあるいは多種の不活性有機溶媒が含ま
れる。 ステップ（b）の共重合に要求される時間もまた、所望の物質の分子量と、一
般的に、所望の完結の度合まで進行させる反応に使用される多かれ少なかれ厳密
な条件の必要性によって巾広く変えることができる。しかしながら、一般的には
、共重合ステップ（b）の時間は約30分から24時間の間である。 本発明のポリマーが二段溶液重縮合でコポリマーを製造することによって合成
されるときには、反応性塩化物の添加順序と各ステップにおける反応温度は、共
通の有機溶媒における良好な溶解度と所望の分子量との組合せが得られる最適に
されることが好ましい。添加順序は、ビステレフタレート出発物質と酸受容体を
両方が溶ける溶媒に溶解し、この溶液を攪拌しながら冷却し、等モル量のホスホ
ニックジクロリド（同じ溶媒に溶解したもの）をこの溶液にゆっくり加え、室温
で所定時間反応させ、やはり同じ溶媒に溶解したテレフタロイルクロライドの適
当量をゆっくり加え、そして、温度を約50℃にまで上げて一夜還流させるのが好
ましい。 式Ｉのポリマーは、ホモポリマー、ブロックコポリマー又は他のコポリマー
のいずれであっても、沈殿、不混和性溶媒による抽出、蒸発、濾過、結晶化等の
常法によって反応混合物から単離される。しかしながら、一般的には、式Ｉのポ
リマーはこのポリマーの溶液を非溶媒あるいは部分溶媒、例えばジメチルエーテ
ルや石油エーテルで急冷（quench）することによって単離と精製の両方が行なわ
れる。 ［生分解性と放出性］ 生分解ポリマーのインビボでの寿命はまたその分子量、結晶化度、生物学的な
安定性及び架橋度によって変わる。一般的には、分子量が大きくなる程、結晶化
度が高くなる程、そして生物学的な安定性が大きくなる程、生分解は遅くなる。 ポリホスフェートとポリホスホネートを作用させるとき、この側鎖の構造はポ
リマーの放出挙動と生分解性に影響を与えることができる。例えば、これらのポ
リホスホエステルのクラスでのリン側鎖をより親油性に、より疎水性にあるいは
嵩ばった基へ変えることにより分解プロセスをスローダウンさせるであろうこと
が一般に期待される。例えば嵩ばった芳香族側鎖よりも小さな脂肪族基側鎖をも
たせることによって、コポリマー組成物からの放出が通常はやくなるであろう。 式Ｉのテレフタレートポリホスファイトとポリホスホネートは、生分解中のポ
リマーのホスホエステル結合の加水分解の作用として少なくとも１部がコントロ
ールされた、インビボでの生物学的に活性な物質の放出速度によって通常特徴づ
けられる。しかしながら、ポリホスファイトは生分解速度に影響を与えるよう操
作しうる側鎖を持っていない。従って、生分解性テレフタレートポリホスファイ
トポリマーの寿命がインビボでその分子量、結晶化度、生物学的な安定性及び架
橋度に全く依存してやはり許容できる分解速度を達成していることの発見はやや
驚きであった。一般に、分子量が大きくなる程、結晶化度が高くなる程、そして
生物学的な安定性が大きなる程、生分解は遅くなる。 ［生物学的に活性な物質］ 一般に、式Ｉのポリマーは、好ましくはこのポリマーに加えて各種の有用な生
分解性材料を形成する生物学的に活性な物質をさらに含む組成物として用いられ
る。しかしながら、式Ｉのポリマーをたとえ生物学的に活性な物質が存在してい
なくても、生体吸収性縫合糸、骨や結合組織の傷をなおす整形外科の器具や骨セ
メント、分解性あるいは非分解性布用の薄片あるいは移植可能な器具用のコーテ
ィングの形態での医療用器具として使用することができる。 この生分解性テレフタレートポリマー組成物は、 （a）少なくとも１つの生物学的に活性な物質と （b）R、R’ 、x及びnが前記に定義された通りである式Ｉに示さ れた繰返しモノマー単位を有するポリマー からなっているものが好ましい。 式Ｉのポリマーが、特にR’ が水素の場合、このポリマーに加えて生物学的に
活性な物質を含み各種の有用な生分解性材料とされる非骨導性、非孔性組成物と
しても使用しうる。 本発明の生物学的に活性な物質は組成物の目的によって巾広く変わる。この活
性物質は単一物質あるいは物質の組合せとして記載されていてもよい。このデリ
バリーシステムは、コントロールされた放出速度を有するデリバリーシステムを
つくり出す水溶性の低い生物学的に活性な物質のほか水溶性の高いものも用いら
れるように設計されている。“生物学的に活性を有する物質”の用語は特に限定
されるものではなく、薬物、ビタミン、ミネラル補給剤、病気の治療、予防、診
断、療養又は緩和に使用される物質あるいは身体の構造や機能に影響を与える物
質、あるいは予め定められた生理的な環境に置かれた後に生物学的活性になりあ
るいは活性が増加するプロドラッグを含む。 有用な生物学的に活性な物質の広いカテゴリーの限定されない例には次の拡張
された治療のカテゴリーが含まれる。同化剤、制酸薬、抗喘息薬、抗コレステロ
ール血症及び抗脂質薬、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗下痢剤、抗吐剤、抗感染症剤、
抗炎症剤、抗うつ剤、抗嘔吐剤、抗新生物剤、抗肥満症剤、抗解熱及び鎮痛剤、
抗ケイレン剤、抗トロンボチック剤、抗尿酸血症剤、抗アンギナ剤、抗ヒスタミ
ン剤、抗咳嗽剤、食欲抑制剤、生物学的製剤、脳拡張剤、冠状拡張剤、充血除去
剤、利尿剤、診断剤、赤血球造血剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、過血糖症剤、睡眠薬
、低血糖症剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラル補給剤、粘液溶解剤、筋神経
薬、血管拡張剤、精神療法剤、鎮静剤、興奮剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、ウテリ
ン弛緩剤、ビタミン、及びプロドラッグ。 これまでの述べたカテゴリーから有用な生物学的に活性な物質の具体的な例は
次のものを含む。 （a）抗新生物剤例えばアンドロゲンインヒビター、抗代謝産物、細胞毒性剤、
及びイムノモジュレーター；（b）抗咳嗽剤例えばデキストロメトルファン、デ
キストロメトルファン臭素酸塩、ノスカピン、カルベタペンタンクエン酸塩及び
クロルフェジアノール塩酸塩；（c）抗ヒスタミン剤例えばクロルフェニラミン
マレイン酸塩、フェニンダミン酒石酸塩、ピリラミンマレイン酸塩、ドキシラミ
ンコハク酸塩、及びフェニルトロキサミンクエン酸塩；（d）充血除去薬例えば
フェニルエフェリン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、シュードエフ
ェドリン塩酸塩、及びエフェドリン；（e）各種のアルカロイド例えばコデイン
リン酸塩、コデイン硫酸塩及びモルヒネ；（f）ミネラル補給剤例えば塩化カリ
ウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、並びにその他のアルカリ
金属塩及びアルカリ土類金属塩；（g）イオン交換樹脂例えばコレストリルアミ
ン；（h）抗不整脈剤例えばＮ−アセチルプロカインアミド；（i） 解熱剤及び
鎮痛剤例えばアセタミノフェン、アスピリン及びイブプロフェン；（j） 食欲抑
制剤例えばフェニルプロパノールアミン塩酸塩又はカフェイン；（k）去痰剤例
えばガイフェネシン；（l）制酸剤例えば水酸化マグネシウム；（m）生化学製剤
例えばペプチド、ポリペプチド、蛋白及びアミノ酸、ホルモン、インターフェロ
ン又はサイトカイン、及び他の生物活性ペプチド性化合物、例えば変異物質及び
類縁体を含むインターロイキン１−18、インターフェロンα、β及びγ、黄体化
ホルモン放出ホルモン（LHRH）及び類縁体、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH
）、形質転換成長因子−β（TGF-β）、繊維芽細胞成長因子（FGF）、腫瘍壊死
因子−α及びβ（TNF-α＆β）、神経成長因子（NGF）、成長ホルモン放出因子
（GHRF）、表皮成長因子（EGF）、繊維芽細胞成長因子相同因子（FGFHF）、肝細
胞成長因子（HGF）、インシュリン成長因子（IGF）、侵入禁止因子−２（IIF−
２）、ソマトスタイン、チモシン−α−１、γ−グロブリン、スーパーオチシド
ジスムターゼ（SOD）、並びに補体因子。hGH、tPA、カルシトニン、ANF、EPO及
びインシュリン；並びに（n）抗感染症剤例えば抗菌剤、抗ウィルス剤、防腐剤
及び抗生物質。 有用な生物学的に活性な物質の限定されない例には次の治療のカテゴリーが含
まれる。非ステロイド系抗炎症薬、阿片剤働筋及びサリチル酸塩のような鎮痛薬
、Ｈ_１−ブロッカーやＨ_２−ブロッカーのような抗ヒスタミン剤、駆虫剤、抗無
気症剤、抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、抗菌抗生物質、セファロスポリ
ン抗生物質、マクロライド抗生物質、各種のβ−ラクタム抗生物質、ペニシリン
抗生物質、キノロン抗生物質、スルホナミド抗生物質、テトラサイクリン抗生物
質、抗マイコバクテリア剤、抗マラリア性抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗レト
ロウイルス剤、疥癬剤及び尿の抗感染剤等の抗感染剤、アルキル化剤、窒素マス
タードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、抗代謝物質、プリン類縁抗
代謝物質、ピリミジン類縁抗代謝物質、ホルモン性抗新生物剤、天然抗新生物剤
、抗生物質天然抗新生物剤及びビンカアルカロイド天然抗新生物剤などの抗新生
物剤、抗コリン性剤、抗ムスカリン性抗コリン性剤、エルゴットアルカロイド、
副交感神経刺激興奮剤、コリン性働筋副交感神経刺激興奮剤、コリンエステラー
ゼ阻害剤副交感神経刺激興奮剤、交感神経遮断剤、α−ブロッカー交感神経遮断
剤、β−ブロッカー交感神経遮断剤、交感神経興奮剤及びアドレナリン性働筋交
感神経興奮剤などの自律神経剤；心臓血管剤、例えば抗アンギナ剤、β−ブロッ
カー抗アンギナ剤、カルシウム−チャンネルブロッカー抗アンギナ剤、ニトレー
ト抗アンギナ剤、抗不整脈剤、心臓グリコシド抗不整脈剤、クラスＩ抗不整脈剤
、クラスＩＩ抗不整脈剤、クラスＩＩＩ抗不整脈剤、クラスＩＶ抗不整脈剤、抗
高血圧剤、α−ブロッカー抗高血圧剤、アンギオテンシン転換酵素インヒビター
（ACEインヒビター）抗高血圧剤、β−ブロッカー抗高血圧剤、カルシウムチャ
ンネルブロッカー抗高血圧剤、中枢作用アドレナリン性抗高血圧剤、利尿剤抗高
血圧剤、末梢血管拡張剤、抗高血圧剤、抗脂血症剤、胆汁酸隔離抗脂血症剤、HM
G-CoAレダクターゼインヒビター抗脂血症剤、筋変力症剤、心臓グリコシド筋変
力症剤、及びトロンボリティック剤；皮膚剤、例えば抗ヒスタミン剤、抗炎症剤
、コルチコステロイド抗炎症剤、かゆみ止剤／局所麻酔薬、局所抗感染症剤、抗
菌局所抗感染剤、抗ウイルス局所抗感染剤及び局所抗新生物剤；電解及び腎剤、
例えば酸性化剤、アルカリ性化剤、利尿剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒ
ビター利尿剤、ループ利尿剤、浸透性利尿剤、カリウム回避利尿剤、チアジド利
尿剤、電解質置換、及び尿酸尿剤；酵素、例えばパンクレアチン酵素及びトロン
ボリティック酵素；胃腸剤、例えば抗下痢剤、抗吐剤、胃腸用抗炎症剤、サリチ
ル酸塩胃腸用抗炎症剤、抗酸抗潰瘍剤、胃酸ポンプインヒビター抗潰瘍剤、胃粘
膜抗潰瘍剤、H_２ブロッカー抗潰瘍剤、胆石症剤、消化薬、催吐剤、緩下剤及び
軟便化剤、並びにプロカイネテック剤；一般の麻酔薬、例えば吸入麻酔薬、ハロ
ゲン化吸入麻酔薬、静脈注射麻酔薬、バルビツール酸塩静脈注射麻酔薬、ベンゾ
ジアゼピン静脈注射麻酔薬、及び阿片働筋静脈注射麻酔薬；血液剤、例えば抗貧
血剤、造血剤抗貧血剤、凝固剤、抗凝固剤、止血凝固剤、血小板インヒビター凝
固剤、トロンボリティック酵素凝固剤、及び血漿増量剤；ホルモン及びホルモン
調節剤、例えば堕胎薬、副腎剤、コルチコステロイド副腎剤、アンドロゲン、抗
アンドロゲン、抗糖尿病剤、スルホニルウレア抗糖尿病剤、抗低血糖症剤、経口
避妊薬、プロゲスチン避妊薬、エストロゲン、受精剤、分娩促進剤、上皮小体剤
、脳下垂体ホルモン、プロゲスチン、抗甲状腺剤、甲状腺ホルモン、及び陣痛剤
；免疫生化学剤、例えばイムノグロブリン、免疫抑制剤、トキソイド、及びワク
チン；局所麻酔薬、例えばアミド局所麻酔薬及びエステル局所麻酔薬；筋骨格剤
、例えば抗痛風抗炎症剤、コルチコステロイド抗炎症剤、金化合物抗炎症剤、免
疫抑制剤抗炎症剤、非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）、サリチル酸塩抗炎症剤、
骨格筋弛緩剤、筋神経ブロッカー骨格筋弛緩剤、及び逆筋神経ブロッカー骨格筋
弛緩剤；神経剤、例えば抗痙攣剤、バルビツール酸塩抗痙攣剤、ベンゾジアゼピ
ン抗痙攣剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗めまい剤、阿片働筋剤、阿片
拮抗剤、及びPARPインヒビター眼科薬、例えば抗緑内障剤、β−ブロッカー抗緑
内障剤、縮瞳性抗緑内障剤、散瞳症剤、アドレナリン性働筋散瞳症剤、抗ムスカ
リン性散瞳症剤、眼科用麻酔薬、眼科用抗感染剤、眼科用アミノグリコシド抗感
染症剤、眼科用マクロライド抗感染症剤、眼科用キノロン抗感染症剤、眼科用ス
ルホナミド抗感染症剤、眼科用テトラサイクリン抗感染症剤、眼科用抗炎症剤、
眼科用コルチコステロイド抗炎症剤、及び眼科用非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs
）；精神病剤、例えば抗ウツ剤、複素環式抗ウツ剤、モノアミンオキシダーゼイ
ンヒビター（MAOIs）、選択性セロトニン再摂取阻害剤（SRIs）、トリサイクリ
ック抗ウツ剤、抗躁病剤、抗精神病剤、フェノチアジン抗精神病剤、不安除去剤
、鎮静剤、及び催眠薬、バルビツール酸塩鎮痛剤と催眠剤、ベンゾジアゼピン不
安除去剤、鎮痛剤と催眠剤、並びに精神刺激剤；呼吸剤、例えば抗咳嗽剤、気管
支拡張剤、アドレナリン性働筋気管支拡張剤、抗ムスカリン性気管支拡張剤、去
痰剤、粘液除去剤、呼吸器抗炎症剤、及び呼吸器コルチコステロイド抗炎症剤；
毒物学製剤、例えば解毒薬、重金属拮抗質／キレート化剤、物質濫用剤、阻止物
質濫用剤、中止物質濫用剤；ミネラル；並びにビタミン、例えばビタミンＡ、ビ
タミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、及びビタミンＫ。 上記のカテゴリーにおける有用な生物学的に活性な物質の好ましいクラスは、
次のものを含む。 （1）非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、無痛覚薬、例えばジクロフェナッ
ク、イブプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセン；（2）阿片働筋無痛
覚薬、例えばコデイン、フェンタニル、ハイドロモルホン、及びモルフィネ；（
3）サリチル酸塩無痛覚薬、例えばアスピリン（ASA）（腸溶性ASA）；（4）H₁ブ
ロッカー抗ヒスタミン剤、例えばクレマスチン及びターフェナジン；（5）H₂ブ
ロッカー抗ヒスタミン剤、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザジン、及びラ
ニチジン；（6）抗感染症剤、例えばムピロシン；（7）抗無気性抗感染症剤、例
えばクロラムフェニコール及びクリンダマイシン；（8）抗菌性抗生物質抗感染
症剤、例えばアンホテリシンb、クロトリマゾール、フルコナゾール、及びケト
コナゾール；（9）マクロライド抗物質抗感染症剤、例えばアジスロマイシン及
びエリスロマイシン；（10）各種のβ−ラクタム抗生物質抗感染症剤、例えばア
ズトレオナム及びイミペネム；（11）ペニシリン抗生物質抗感染症剤、例えばナ
フシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、及びペニシリンＶ；（12）ノロン抗生
物質抗感染症剤、例えばシプロフロキサシン及びノルフロキサシン；（13）テト
ラサイクリン抗生物質抗感染症剤、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、
及びテトラサイクリン；（14）抗結核性抗マイコバクテリア性抗感染症剤、例え
ばイソニアジド（INH）、及びリファムピン；（15）抗原生動物性抗感染症剤、
例えばアトバクオン及びダプソン；（16）抗マラリヤ性抗原生動物抗感染症剤、
例えばクロロキーネ及びピリメタミン；（17）抗レトロウイルス性抗感染症剤、
例えばリトナビア及びジドブジン；（18）抗ウイルス性抗感染症剤、例えばアサ
イクロビア、ガンシクロビア、インターフェロンアルファ、及びリマンタジン；
（19）アルキル化抗新生物剤、例えばカルボプラチン及びシスプラチン；（20）
ニトロソウレアアルキル化抗新生物剤、例えばカルムスチン（BCNU）；（21）抗
代謝性抗新生物剤、例えばメトトレキセート；（22）ピリミジン類縁抗代謝性抗
新生物剤、例えばフルオロウラシル（5−FU）及びゲムシタバイン；（23）ホル
モン性抗新生物剤、例えばゴセレリン、ロイプロライド、及びタモキシフェン；
（24）天然抗新生物剤、例えばアルデスロイキン、インターロイキン−２、ドセ
タキセル、エトポサイド（VP−16）、インターフェロンアルファ、パクリタキセ
ル、及びトレチノイン（ATRA）；（25）抗生物質天然抗新生物剤、例えばブレオ
マイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びミトマイ
シン；（26）ビンカアルカロイド天然抗新生物剤、例えばビンブラスチン及びビ
ンクリスチン；（27）自律神経剤、例えばニコチン；（28）抗コリン性自律神経
剤、例えばベンズトロピン及びトリヘキシフェニジル；（29）抗ムスカリン性抗
コリン性自律神経剤、例えばアトロピン及びオキシブチニン；（30） エルゴッ
トアルカロイド自律神経剤、例えばブロモクリプチン；（31）コリン性働筋副交
感神経刺激興奮剤、例えばピロカルピン；（32）コリンエステラーゼインヒビタ
ー副交感神経刺激興奮剤、例えばピリドスチグミン；（33）α−ブロッカー交感
神経遮断剤、例えばプラゾシン；（34）β−ブロッカー交感神経遮断剤、例えば
アテノロール；（35）アドレナリン性働筋、例えばアルブテロール及びドウブタ
ミン；（36）心臓血管剤、例えばアスピリン（ASA）（腸溶性ASA）；（37）β−
ブロッカー抗アンギナ剤、例えばアテノロール及びプロプラノロール；（38）カ
ルシウム−チャンネルブロッカー抗アンギナ剤、例えばニフェジピン及びベラパ
ミル；（39）ニトレート抗アンギナ剤、例えばイソソルバイドジニトレート（IS
DN）；（40）心臓グリコシド抗不整脈剤、例えばジゴキシン；（41）クラスＩ抗
不整脈剤、例えばリドカイン、メキシレチン、フェニトイン、プロカインアミド
、及びキニジン；（42）クラスＩＩ抗不整脈剤、例えばアテノロール、メトプロ
ロール、プロプラノロール、及びチモロール；（43）クラスＩＩＩ抗不整脈剤、
例えばアミオダロン；（44）クラスＩＶ不整脈剤、例えばディルチアゼム及びベ
ラパミル；（45）α−ブロッカー抗高血圧剤、例えばプラゾシン；（46）アンジ
オテンシン転換酵素インヒビター（ACEインヒビター、抗高血圧剤、例えばカプ
トプリル及びエナラプリル；（47） β−ブロッカー抗高血圧剤、例えばアテノ
ロール、メトプロロール、ナドロール、及びプロパノロール；（48）カルシウム
−チャンネルブロッカー抗高血圧剤、例えばディルチアゼム及びニフェジピン；
（49）中枢作用アドレナリン性抗高血圧剤、例えばクロニジン及びメチルドーパ
；（50）利尿薬抗高血圧剤、例えばアミロライド、フロセマイド、ハイドロクロ
ロチアジド（HCTZ）、及びスピロノラクトン；（51）末梢血管拡張剤抗高血圧剤
、例えばヒドララジン及びミノキシジル；（52）抗脂肪血症剤、例えばゲムフィ
ブロジル及びプロブコル；（53）胆汁酸隔離抗脂肪血症剤、例えばコレスチラミ
ン；（54）HMG-CoAレダクターゼインヒビター抗脂肪血症剤、例えばロバスタチ
ン及びプラバスタチン；（55）筋変力症剤、例えばアムリノン、ドウブタミン、
及びドーパミン；（56）心臓グリコシド筋変力症剤、例えばジゴキシン；（57）
トロンボリティック剤、例えばアルテプラーゼ（TPA）、アニストレプラーゼ、
ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ；（58）皮膚科用薬剤、例えばコルチシ
ン、イソトレチノイン、メトトレキセート、ミノキシジル、トレチノイン（ATRA
）；（59）皮膚科用コルチコステロイド抗炎症剤、例えばベタメタソン及びデキ
サメタゾン；（60）抗菌性局所抗感染症剤、例えばアムホテリシンＢ、クロトリ
マゾール、マイコナゾール、及びニスタチン；（61）抗ウイルス性局所抗感染症
剤、例えばアサイクロビル；（62）局所抗新生物剤、例えばフルオロウラシル（
5-FU）；（63）電解及び腎剤、例えばラクチュロース；（64）ループ利尿剤、例
えばフロセミド；（65）カリウム回避利尿剤、例えばトリアムテレン；（66）チ
アジド利尿剤、例えばハイドロクロロチアザイド（HCTZ）；（67）尿酸尿症剤、
例えばプロベネシド；（68）酵素例えばＲＮアーゼ及びDNアーゼ；（69）トロン
ボリティック酵素、例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキ
ナーゼ及びウロキナーゼ；（70）抗吐剤、例えばプロクロルペラジン；（71）サ
リチル酸性胃腸用抗炎症剤、例えばスルファサラジン；（72）胃酸ポンプインヒ
ビター抗潰瘍剤、例えばオメプラゾール；（73）H2−ブラッカー抗潰瘍剤、例え
ばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びランチジン；（74）消化薬、例
えばパンクレリパーゼ；（75）プロカイネティック剤、例えばエリスロマイシン
；（76）阿片働筋静脈注射麻酔薬、例えばフェンタニル；（77）造血剤抗貧血剤
、例えばエリスロポエチン、フィルグラスチム（G-CSF）、及びサルグラモスチ
ム（GM-CSF）；（78）凝固剤、例えば抗ヘモフィリック因子１−10（AHF 1-10）
；（79）抗凝固剤、例えばワルファリン；（80）トロンボリティック酵素凝固剤
、例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキ
ナーゼ；（81）ホルモン及びホルモン調節剤、例えばブロモクリプチン；（82）
堕胎薬、例えばメトトレキセート；（83） 抗糖尿病剤例えばインシュリン；（8
4）経口避妊薬、例えばエストロゲン及びプロゲスチン；（85）プロゲスチン避
妊薬、例えばレボノルゲストレル及びノルゲストレル；（86）エストロゲン例え
ば共役エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（DES）、エストロゲン（エ
ストラジオール、エストロン、及びエストロピペイト）；（87）受精剤、例えば
クロミフェン、ヒトコリオニックゴナダトロピン（HCG）、及びメノトロピンズ
；（88）上皮小体剤例えばカルシトニン；（89）脳下垂体ホルモン、例えばデス
モプレッシン、ゴセレリン、オキシトシン及びバソプレッシン（ADH）；（90）
プロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びプロ
ゲステロン；（91）甲状腺ホルモン、例えばレボチロキシン；（92）免疫生化学
剤、例えばインターフェローベーター−1b及びインターフェロンガンマ−１ｂ；
（93）イムノグロブリン、例えば免疫グロブリンIM、IMIG、IGIM及び免疫グロブ
リンIV、IVIG、IGIV、；（94）アミド局所麻酔薬、例えばリドカイン；（95）エ
ステル局所麻酔薬、例えばベンゾカイン及びプロカイン；（96）筋骨格コルチコ
ステロイド抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキ
サメタゾン、ハイドロコルチゾン及びプレドニゾン；（97）筋骨格抗炎症免疫抑
制剤、例えばアザチオプリン、サイクロホスファミド、及びメトトレキセート；
（98）筋骨格非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）、例えばジクロフェナック、イブ
プロフェン、ケトプロフェン、ケトルラック、及びナプロキャン；（99）骨格筋
弛緩剤、例えばバクロフェン、サイクロベンザプリン、及びジアザパム；（100
）逆筋神経ブロッカー骨格筋弛緩剤、例えばピリドスチグマイン；（101）神経
剤、例えばニモジピン、リルゾール、タクリン及びチクロピジン；（102）抗ケ
イレン剤、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェニトメン
、及びバルプロイン酸；（103）バルビツール酸塩抗ケイレン剤、例えばフェノ
バルビタール及びプリミドン；（104）ベンゾジアゼピン抗ケイレン剤、例えば
クロナゼパム、ジアゼパム及びロラゼパム；（105）抗パーキンソン病剤、例え
ばブロモクリプチン、レボドーパ、カルビドーパ、及びペルゴライド；（106）
抗めまい剤、例えばメクリジン；（107）阿片働筋剤、例えばコデイン、フェン
タニル、ハイドロモルホン、メタドン、及びモルヒネ；（108）阿片拮抗剤、例
えばナロキソン：（109）β−ブロッカー抗緑内障剤、例えばチモロール；（110
）縮瞳性抗緑内障剤、例えばプロカルピン；（111）眼科用アミノグリコシド抗
感染症剤、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、及びトブラマイシン；（112
）眼科用キノロン抗感染症剤、例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、
及びオフロキサシン；（113）眼科用コルチコステロイド抗炎症剤、例えばデキ
サメタゾン及びプレドニソロン；（114）眼科用非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs
）、例えばジクロフェナック；（115）抗精神病剤、例えばクロザピン、ハロペ
リドール、及びリスペリドン；（116）ベンゾジアゼピン不安定除去剤、鎮痛剤
と催眠薬、例えばクロナゼパム、ジアゼパム、ローラゼパム、オキサゼパム及び
プラゼパム；（117）精神刺激剤、例えばメチルフェニデート及びペモリン；（1
18）抗咳嗽剤、例えばコデイン；（119）気管支拡張剤、例えばテオフィリン；
（120）アドレナリン性働筋気管支拡張剤、例えばアルブテロール；（121）呼吸
器コルチコステロイド炎症剤、例えばデキサメタゾン；（122）解毒剤、例えば
アルマゼニル及びナロキソン；（123）重金属拮抗質／キレート化剤、例えばペ
ニシラミン；（124）阻止物質濫用剤、例えばジスルフィラム、ナルトレキゾン
、及びニコチン；（125）中止物質濫用剤、例えばブロモクリプチン；（126）ミ
ネラル、例えば鉄、カルシウム、及びマグネシウム；（127）ビタミンＢ化合物
、例えばシアノコバラミン（ビタミンB₁₂）及びニアシン（ビタミンB₃）；（128
）ビタミンＣ化合物、例えばアスコルビン酸；並びに（129）ビタミンＤ化合物
、例えばカルシトリオール。 これまで述べてきたものに加えて、次のあまり一般的でない薬もまた使用でき
る。クロルヘキシジン；油中エストラジオールサイピオネート；油中エストラジ
オールバレレート；フルルビプロフェン；フルルビプロフェンナトリウム塩；イ
ベルメクチン；レボドーパ；ナファレリン；及びソマトロピン。 さらに、次の新薬も使うことができる：リコンビナントベータグルカン；牛イ
ムノグロブリン濃縮物；牛スーパーオキシドジスムターゼ；フルオロウラシル、
エピネフリン、及び牛コラーゲンからなる混合物；リコンビナントヒルジン（r-
Hir）、HIV-１イムノゲン；ヒト抗−TAC抗体；リコンビナントヒト成長ホルモン
（r-hGH）；リコンビナントヒトヘモグロビン（r-Hb）；リコンビナントヒトメ
カセルミン（r-IGF-1）；リコンビナントインターフェロンベータ−１ａ；レノ
グラスチム（G-CSF）；オランザピン；リコンビナント甲状腺刺激ホルモン（r-T
SH）及びトポテカン。 さらにまた、次の静脈内の産物も使用しうる：アサイクロビルナトリウム塩；
アルデスロオイキン；アテノロール；ブレオマイシン硫酸塩、ヒトカルシトニン
；サルモンカルシトニン；カルボプラチン；カルムスチン；ダクチノマイシン、
ダウノルビシンHCL；ドウセタキセル；ドキソルビシン（HCL）；エポエチンアル
ファ；エトポサイド（VP-16）；フルオロウラシル（5-FU）；ガンシクロビルナ
トリウム塩；ゲンタマイシン硫酸塩；インターフェロンアルファ；ロイプロライ
ド酢酸塩；ナペリジンHCL；メタドンHCL；メトトレキセートナトリウム塩；パク
リタキセル；ラニチジンHCL；ビンブラスチン硫酸塩；及びジドブジン（AZT）。 さらにまた、次に列挙されたペプチド、蛋白及び他の大きな分子もまた使用し
うる。例えば、変異物質及び類縁体を含むインターロイキン１−18、インターフ
ェロンα、β及びγ、黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）及び類縁体、ゴナド
トロピン放出ホルモン（GnRH）、形質転換成長因子−β（TGF-β）、繊維芽細胞
成長因子（FGF）、腫瘍壊死因子−α及びβ（TNF-α＆β）、神経成長因子（NGF
）、成長ホルモン放出因子（GHRF）、表皮成長因子（EGF）、繊維芽細胞成長因
子相同因子（FGFHF）、肝細胞成長因子（HGF）、インシュリン成長因子（IGF）
、侵入禁止因子−２（IIF−２）、ソマトスタイン、チモシン−α−１、γ−グ
ロブリン、スーパーオチシドジスムターゼ（SOD）、並びに補体因子。 好ましく、この生物学的に活性な物質はペプチド、ポリペプチド、蛋白、アミ
ノ酸、多糖類、成長因子、ホルモン、抗脈管形成因子、インターフェロン又はサ
イトカイン及びプロドラッグからなる群から選ばれる。特に好ましい態様におい
ては、この生物学的に活性な物質は治療薬又はプロドラッグ、最も好ましくは化
学療法剤及び他の抗新生物剤（例えばパクリタキセル）、抗生物質、抗ウイルス
剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗凝固剤及びこれらの物質のプロドラッグよりなる群か
ら選ばれた医薬である。 この生物学的に活性な物質は治療に有効な量が使用される。この生物学的に活
性な物質の有効な量は、用いる物質によるけれども、約１％から約65％の生物学
的に活性な物質の量がこのデリバリーシステムに容易に組み込まれ、コントロー
ルされた放出を行なう。治療に効能のあるレベルに使用される量がより少なくて
すむ生物学的に活性な物質もある。 薬剤として受け入れられるキャリヤーは広範囲の材料から調製することができ
る。特に限定されないが、そのような材料には希釈剤、結合剤及び接着剤、滑剤
、崩壊剤、着色料、増量剤、芳香剤、甘味料、及びその他の各種の材料、例えば
特定の医薬組成物をつくるためのバッファー及び吸着剤などが含まれる。 ［移植及び注入用に設計されたデリバリーシステム］ その最も簡単な形態は生分解性治療剤デリバリーシステムはポリマーマトリッ
クスに治療剤が分散されているものである。この治療剤は、一般的には、ポリマ
ーマトリックスがインビボで体内に吸収され、最終的には体外へ排出される溶解
性産物へ生分解されるに従って放出される。 特に好ましい態様においては、移植、注入に使用され、あるいは体内に全部あ
るいは１部が配置される物品が本発明の生分解性テレフタレートポリマー組成物
からなっている。この組成物の生物学的に活性な物質と本発明のポリマーは均質
なマトリックスを形成してもよく、あるいは生物学的に活性な物質がポリマーの
なかに何らかの方法でカプセル化してもよい。例えば、生物学的に活性な物質を
まず微小球のなかにカプセル化し、次に、少なくとも微小球構造体の１部が維持
されるやり方でポリマーと組み合わせる。 組成物は、特に式ＩのR’ が水素の場合には、本質的に、生体吸収縫合糸、分
解性あるいは非分解性布用の薄片あるいは移植可能な器具用のコーティングの形
態の非骨導性医療器具に用いることができる。最も簡単な形態では、生物学的に
活性な物質用の生分解性デリバリーシステムは、ポリマーマトリックス中に治療
剤が物理的に分散されてなっている。この治療剤は、一般に、ポリマーマトリッ
クスがインビボで溶解性産物に生分解される際に放出されて身体に吸収され、や
がては身体から分泌される。 特に好ましい態様においては、本発明の本質的に非骨導性生分解性組成物は移
植、注入あるいは他の方法で体内に全部又は１部が配置されるのに有用な物品を
作製するのに用いられる。この組成物の生物学的に活性な物質と本発明のポリマ
ーは均質なマトリックスを形成してもよく、あるいは、生物学的に活性な物質は
何らかのやり方でポリマー内にカプセル化してもよい。例えば、生物学的に活性
な物質をまず微小球内にカプセル化し、次いで、少なくとも微小球構造体の１部
が維持されるやり方でポリマーと組み合わせる。 生物学的に活性な物質、本発明のポリマーに溶解されるというよりはむしろ小
さな液滴として分解されるのに充分な程ポリマーに対して不混和性であってもよ
い。如何なる形でもよいが、この組成物の均質性にかかわりなく、生物学的に活
性な物質のインビボでの放出速度が生分解の際にこのポリマーのホスホエステル
結合の加水分解の機能として少なくとも１部がコントロールされたままであるこ
とが好ましい。 好ましい態様においては、本発明の物品は動物の体内への移植あるいは注射用
につくられる。特に重要なことは、このような物品が血管の多い組織に移植され
あるいは注入されたときに組織への刺激が最小限になるということである。 全てあるいは１部の本質的な非骨導性医療器具として、本発明のコポリマー組
成物は、適用するのに充分な特定の化学的、物理的及び機械的な性質を有する物
理的な形態を提供し、かつこの組成物がインビボで無毒の残留物に分解する。典
型的な構造用医療物品には、移植材、例えば心室の分流器、分解性又は非分解性
布用薄片物、薬キャリヤー、生物吸収縫合糸、火傷用包帯、他の移植器具に設け
られる被覆材等が含まれる。 構造用療器具として、本発明のコポリマー組成物は、適用するのに充分な特定
の化学的、物理的及び機械的な性質を有する物理的な形態を提供し、かつこの組
成物がインビボで無毒の残留物に分解する。典型的な構造用医療物品には、移植
材、例えば整形外科用固定器具、心室の分流器、分解性織物用積層物、薬キャリ
ヤー、生物吸収縫合糸、火傷用包帯、他の移植器具に設けられる被覆材等が含ま
れる。 整形外科用器具には、本発明の組成物は負傷した骨や結合組織の修復に有用な
骨ワックス、骨セメント又は他の材料でありうる。例えば生分解性多孔性材料を
骨成形蛋白に加えて、平らで大きな分節の欠損に有用な骨の分岐を形成させるこ
とができる。 血管分岐への適用では、布の形の生分解性材料を組織の内方への生長の促進に
使用することができる。本発明のコポリマー組成物は、例えば腹部の外科での組
織のゆ着を防止する仮のバリヤーとして使用することができる。 一方、神経再生物品では、生分解性支持マトリックスを細胞の接合や増殖を安
易にするために使用することができる。このコポリマー組成物を神経再生用のチ
ューブに成形すれば、例えばこのチューブ状物品は機能回復の方向の軸索の伸長
の幾何学的なガイドとして役立たせることもできる。 医薬デリバリー器具としては、本発明のコポリマー組成物は生物学的に活性な
物質を隔離しうるポリマーマトリックスを提供し、この物質の予測できるコント
ロールされたデリバリーを提供できる。このポリマーマトリックスは無毒な残留
物に分解される。 生分解性医療用移植器具と薬導入産物はいくつかのやり方でつくることができ
る。このコポリマーは溶解させて通常の押出成形や射出成形によって処理するこ
とができ、あるいはこれらの産物を適当な溶媒に溶解してその器具に成形し、続
いて溶媒を蒸発や抽出で除去することによって作製することもできる。これらの
方法によれば、このポリマーをほとんど如何なる所望の大きさや形状であっても
、例えば移植可能な固形ディスクやウェハースあるいは注入できる棒、微小球、
その他の微小粒子の医薬デリバリーシステムに成形することができる。一旦医療
用移植物品が設置されると、それは少なくとも一部が生物学的液、例えば血液、
内部臓器分泌物、粘膜、髄液等と接触状態にされなければならない。 次の実施例は本発明の好ましい態様を説明するものであるが、何ら本発明を限
定するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全てのパーセ
ントは、特に注記がない限り、最後のデリバリーシステムあるいは調製される処
方の重量パーセントであり、全ての合計は100重量％と等しい。Embedded image It can be used for producing the copolymer composition of the present invention. The effect of the polymerization reaction of step (a) is to phosphorylate the diester starting material.
To polymerize it to form a polymer. This polymerization step (a
) Is the solvent used, the desired solubility, the desired molecular weight and the likelihood of side reactions of the reactants
Depending on the temperature, the temperature can be varied widely. However, preferably, the polymerization
Step (a) is carried out in a solution polymerization process from about -40 to about + 160 ° C, preferably from about 0 to 65 ° C.
C. is used, and for lumps a temperature in the range of about + 150.degree. C. is generally used. The time required for the polymerization step (a) also depends on the type and location of the polymerization reaction used.
It can vary widely depending on the desired molecular weight. However, preferably this
The polymerization step (a) employs a time between about 30 minutes and 24 hours. On the other hand, this polymerization step (a) may be bulk, solution, or interfacial polycondensation.
Or any other convenient polymerization method, or preferably, this polymerization step (a) is a solution polymerization reaction. In particular, solution polymerization reactions are used
In some cases, it is desirable that the acid acceptor be present during the polymerization step (a).
A particularly suitable class of acid acceptors is the tertiary amines such as pyridine, trimethylamido.
, Triethylamine, substituted aniline, substituted aminopyridine and the like. Most favorable
The preferred acid acceptor is a substituted aminopyridine, 4-dimethylaminopyridine ("DM
AP "). The order of addition in the polymerization step (a) is as follows: diol of formula II, phos of formula III
Relative reactivity of phonic dichloride and polymer of formula IV, the purity of these reactants
Temperature, the temperature at which the polymerization reaction is carried out, the degree of stirring used for the polymerization reaction, etc.
You can change it. However, preferably, the diol of formula II is a solvent
And acid acceptor, then slowly add the phosphonic dichloride
preferable. For example, a solution in which phosphonic dichloride is dissolved in a solvent is referred to as a diol.
Controlling the rate of polymerization by dropping a cooled reaction mixture of solvent and acid acceptor
The purpose of the copolymerization reaction in step (b) is that (i) the polymerization step (a)
And (ii) continuous polyester units
To produce the resulting copolymer. The resulting copolymer is fine
It has a small crystal structure and is particularly suitable for use as a controlled release medium.
You. In the copolymerization step (b) of the present invention, the temperature is usually slightly higher than the temperature in the polymerization step (a).
Although higher temperatures are used, the type of copolymerization reaction used, the presence of one or more catalysts,
Also depends on the molecular weight, the desired solubility and the susceptibility of the reactants to unwanted side reactions.
It can vary greatly. However, the copolymerization step (b) is performed in a solution polymerization reaction
When used, temperatures generally between about -40 and 100 ° C are used. Typical melting
Medium contains methylene chloride, chloroform or various inert organic solvents
It is. The time required for the copolymerization of step (b) also depends on the molecular weight of the desired substance and
Generally, more or less rigorous reactions used to proceed to the desired degree of completion
It can be varied widely depending on the needs of different conditions. However, in general
The time of the copolymerization step (b) is between about 30 minutes and 24 hours. The polymers of the invention are synthesized by producing copolymers in a two-step solution polycondensation
The reaction order of the reactive chloride and the reaction temperature at each step are
Optimal combination of good solubility and desired molecular weight in common organic solvents
Is preferably performed. The order of addition depends on the starting material of bisterephthalate and the acid acceptor.
Dissolve in a solvent in which both are soluble, cool the solution with stirring, and equimolar
Nick dichloride (dissolved in the same solvent) is slowly added to this solution,
And react for a predetermined time, and then apply terephthaloyl chloride dissolved in the same solvent.
It is preferred to add the equivalent slowly and raise the temperature to about 50 ° C to reflux overnight.
Good. The polymer of formula I may be a homopolymer, block copolymer or other copolymer.
, Precipitation, extraction with immiscible solvents, evaporation, filtration, crystallization, etc.
It is isolated from the reaction mixture by conventional methods. However, in general, the formula I
Remer uses a solution of this polymer in a non-solvent or partial solvent, such as dimethyl ether.
Quenching with oil or petroleum ether will both isolate and purify.
It is. [Biodegradability and release] The in vivo life of a biodegradable polymer also depends on its molecular weight, crystallinity,
Depends on stability and degree of crosslinking. In general, the higher the molecular weight, the higher the crystallization
The higher the degree and the greater the biological stability, the slower the biodegradation. When polyphosphate and polyphosphonate are allowed to act, the structure of this side chain is
It can affect the release behavior and biodegradability of limers. For example, these ports
Make the phosphorus side chains in the class of phosphoesters more lipophilic, more hydrophobic or
That changing to a bulky group would slow down the decomposition process
Is generally expected. For example, even if an aliphatic side chain is smaller than a bulky aromatic side chain,
The application will usually result in faster release from the copolymer composition. The terephthalate polyphosphites and polyphosphonates of the formula I
At least part of the action of hydrolysis of the phosphoester bond of the
Controlled release rate of the biologically active substance in vivo.
Be killed. However, polyphosphites have been manipulated to affect biodegradation rates.
Does not have a workable side chain. Therefore, biodegradable terephthalate polyphosphite
The lifetime of the polymer is determined by its molecular weight, crystallinity, biological stability and
The discovery that it still achieves an acceptable degradation rate entirely depending on the bridge degree is somewhat
I was surprised. In general, the higher the molecular weight, the higher the crystallinity, and
The greater the biological stability, the slower the biodegradation. BIOLOGICALLY ACTIVE MATERIAL In general, the polymers of formula I are preferably in addition to this polymer various useful products.
Used as a composition further comprising a biologically active substance forming a degradable material
You. However, the polymers of formula I can be used even if biologically active substances are present.
Orthopedic instruments and bone repair to heal bioabsorbable sutures, bones and connective tissue
Or a slice for degradable or non-degradable cloth or a coat for implantable devices
It can be used as a medical device in the form of a ring. The biodegradable terephthalate polymer composition is shown in Formula I wherein (a) at least one biologically active substance and (b) R, R ', x and n are as defined above. Those composed of a polymer having a repeating monomer unit are preferred. The polymers of the formula I, in particular when R 'is hydrogen, may additionally be biologically active.
Non-osteoconductive, non-porous compositions that are active and contain various useful biodegradable materials
Can also be used. The biologically active substances of the present invention vary widely depending on the purpose of the composition. This activity
Sexual substances may be described as a single substance or a combination of substances. This deli
Delivery systems provide delivery systems with controlled release rates.
In addition to low water-soluble biologically active substances that are created,
It is designed to be The term “biologically active substance” is particularly limited
Drugs, vitamins, mineral supplements, treatment, prevention and diagnosis of diseases
Substances used for injuries, medical treatments or alleviation, or those that affect the structure or function of the body
Quality or biological activity after being placed in a predetermined physiological environment
Or prodrugs with increased activity. The following extensions include non-limiting examples of a broad category of useful biologically active substances
Category of treatment given. Anabolic, antacid, anti-asthmatic, anti-cholesterol
Cholesterol and antilipids, anticoagulants, anticonvulsants, antidiarrheals, antiemetic, antiinfectives,
Anti-inflammatory, antidepressant, anti-emetic, anti-neoplastic, anti-obesity, antipyretic and analgesic,
Anti-silylene, anti-thrombotic, anti-uricemia, anti-angina, anti-histamine
Agent, anti-cough agent, appetite suppressant, biological agent, brain dilator, coronary dilator, decongestant
Agents, diuretics, diagnostic agents, erythropoietic agents, expectorants, gastrointestinal sedatives, hyperglycemic agents, sleeping pills
, Hypoglycemic agent, ion exchange resin, laxative, mineral supplement, mucolytic, muscle nerve
Drugs, vasodilators, psychotherapies, sedatives, stimulants, thyroid and antithyroids, Uteri
Relaxants, vitamins, and prodrugs. Specific examples of useful biologically active substances from the above mentioned categories are
Includes: (A) antineoplastic agents such as androgen inhibitors, antimetabolites, cytotoxic agents,
And (b) anti-cough agents such as dextromethorphan,
Kistromethorphan bromate, noscapine, carbetapentank enoate and
Chlorphedianol hydrochloride; (c) antihistamines such as chlorpheniramine
Maleate, phenindamine tartrate, pyrilamine maleate, doxilami
Succinate and phenyltroxamine citrate; (d) decongestants such as
Phenylepherin hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, Pseudo-F
Edrine hydrochloride and ephedrine; (e) various alkaloids such as codeine
Phosphate, codeine sulfate and morphine; (f) mineral supplements such as potassium chloride
, Zinc chloride, calcium carbonate, magnesium oxide, and other alkalis
Metal salts and alkaline earth metal salts; (g) ion-exchange resins such as cholestrilamine
(H) antiarrhythmic agents such as N-acetylprocainamide; (i) antipyretic agents and
Analgesics such as acetaminophen, aspirin and ibuprofen; (j) anorexia
Antibiotics such as phenylpropanolamine hydrochloride or caffeine; (k) Examples of expectorants
For example, gaifenesin; (l) antacids such as magnesium hydroxide; (m) biochemicals
For example, peptides, polypeptides, proteins and amino acids, hormones, interfero
Or cytokines, and other bioactive peptidic compounds, such as mutants and
Interleukin 1-18 containing analogs, interferon α, β and γ, luteinization
Hormone-releasing hormone (LHRH) and analogs, gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
), Transforming growth factor-β (TGF-β), fibroblast growth factor (FGF), tumor necrosis
Factor-α and β (TNF-α & β), nerve growth factor (NGF), growth hormone releasing factor
(GHRF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor homologous factor (FGFHF), liver
Vesicle growth factor (HGF), insulin growth factor (IGF), entry inhibitory factor-2 (IIF-
2), somatostein, thymosin-α-1, γ-globulin, super ochidoside
Dismutase (SOD), as well as complement factors. hGH, tPA, calcitonin, ANF, EPO and
And insulin; and (n) anti-infective agents such as antibacterial agents, antiviral agents, preservatives
And antibiotics. Non-limiting examples of useful biologically active substances include the following categories of treatment:
I will. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, analgesics such as opiate muscle and salicylate
, H ₁ -Blockers and H ₂ -Antihistamines such as blockers, anthelmintics,
Qi medicine, antibiotic, aminoglycoside antibiotic, antibacterial antibiotic, cephalospoli
Antibiotics, macrolide antibiotics, various β-lactam antibiotics, penicillin
Antibiotics, quinolone antibiotics, sulfonamide antibiotics, tetracycline antibiotics
Quality, anti-mycobacterial agent, anti-malarial antigen live animal agent, anti-viral agent, anti-leto
Antiviral agents such as antiviral agents, scabies and urinary antiinfectives, alkylating agents, nitrogen mass
Tard alkylating agents, nitrosourea alkylating agents, antimetabolites, purine analogs
Metabolites, pyrimidine analogs, hormonal antineoplastics, natural antineoplastics
, Anti-neoplastic agents such as natural anti-neoplastic agents of antibiotics and vinca alkaloids
Substances, anticholinergic agents, antimuscarinic anticholinergic agents, ergot alkaloids,
Parasympathetic stimulant, cholinergic muscle parasympathetic stimulant, cholinesterer
Ze inhibitor Parasympathetic nerve stimulant, sympathomimetic, α-blocker sympathomimetic
Agents, β-blocker sympathomimetics, sympathomimetics and adrenergic work
Autonomic nervous agents such as sensory nerve stimulants; cardiovascular agents such as antianginal agents, β-block
Car anti-angina, calcium channel blocker anti-angina, nitrate
Antiangina, antiarrhythmic, cardiac glycoside antiarrhythmic, class I antiarrhythmic
Class II antiarrhythmic, class III antiarrhythmic, class IV antiarrhythmic, anti
Antihypertensive, α-blocker antihypertensive, angiotensin converting enzyme inhibitor
(ACE inhibitor) antihypertensive, β-blocker antihypertensive, calcium tea
Anti-hypertensives for channel blockers, centrally acting adrenergic antihypertensives, diuretic antihypertensive
Blood pressure agent, peripheral vasodilator, antihypertensive, antilipidemic, bile acid sequestering antilipidemic, HM
G-CoA reductase inhibitor Antilipidemic agent, myotonic agent, cardiac glycoside myopathy
Kinetic agents and thrombolytic agents; dermatological agents such as antihistamines, anti-inflammatory agents
, Corticosteroid anti-inflammatory drug, itching / local anesthetic, local anti-infective, anti-inflammatory
Bacterial anti-infectives, anti-viral local anti-infectives and anti-neoplastic agents;
For example, acidifying agents, alkalizing agents, diuretics, carbonic anhydrase inhibitors
Bitter diuretics, loop diuretics, systemic diuretics, potassium avoidance diuretics, thiazide diuretics
Urine, electrolyte replacement and uric acid urine; enzymes such as pancreatin enzyme and thoron
Bolic enzymes; gastrointestinal drugs such as antidiarrheal drugs, antiemetic drugs, gastrointestinal anti-inflammatory drugs, salici
Lactate gastrointestinal anti-inflammatory, anti-acid anti-ulcer, gastric acid pump inhibitor anti-ulcer, gastric mucosa
Membrane anti-ulcer agent, H ₂ Blocker anti-ulcer, cholelithiasis, digestive, emetic, laxative and
Softening agents and prokinetics; common anesthetics such as inhaled anesthetics, halo
Genogenic inhalation anesthetic, intravenous anesthetic, barbiturate intravenous anesthetic, benzo
Diazepine intravenous anesthetic and opiate intramuscular intravenous anesthetic;
Blood agents, hematopoietic agents anti-anemics, coagulants, anticoagulants, hemostatic coagulants, platelet inhibitor coagulants
Solids, thrombotic enzyme coagulants, and plasma expanders; hormones and hormones
Modulators such as abortion drugs, adrenal agents, corticosteroid adrenal agents, androgens,
Androgen, antidiabetic, sulfonylurea antidiabetic, antihypoglycemic, oral
Contraceptives, progestin contraceptives, estrogens, fertilizers, labor-promoting agents, parathyroids
, Pituitary hormones, progestins, antithyroids, thyroid hormones, and pain medications
Immunobiochemicals, such as immunoglobulins, immunosuppressants, toxoids, and vaccines;
Tin; local anesthetics such as amide and ester local anesthetics; musculoskeletal agents
For example, anti-gout anti-inflammatory drugs, corticosteroid anti-inflammatory drugs, gold compound anti-inflammatory drugs,
Anti-inflammatory drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), salicylate anti-inflammatory drugs,
Skeletal muscle relaxant, muscle nerve blocker skeletal muscle relaxant, and reverse nerve blocker skeletal muscle
Relaxants; nerve agents such as anticonvulsants, barbiturate anticonvulsants, benzodiazepis
Anticonvulsants, antimigraine agents, antiparkinson agents, antivertigo agents, opiator muscle agents, opium
Antagonists, and PARP inhibitors ophthalmic drugs such as anti-glaucoma agents, β-blocker anti-green
Cataract agents, miotic anti-glaucoma agents, mydriatic agents, adrenergic mydriatic mydriatic agents, anti-musca
Phosphorus mydriasis, ophthalmic anesthetic, ophthalmic antiinfective, ophthalmic aminoglycoside antisensitivity
Anti-infective agents for ophthalmic macrolides, anti-infective agents for ophthalmic quinolone, ophthalmic
Rufonamide anti-infective, ophthalmic tetracycline anti-infective, ophthalmic anti-inflammatory,
Ophthalmic corticosteroid anti-inflammatory drugs and ophthalmic non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs
Psychotic agents, for example, anti-tumor agents, heterocyclic anti-tumor agents, monoamine oxidase
Inhibitors (MAOIs), selective serotonin reuptake inhibitors (SRIs), tricycline
Antitumor, antimanic, antipsychotic, phenothiazine antipsychotic, anxiolytic
Sedatives, hypnotics, barbiturates and hypnotics, benzodiazepines
Antidepressants, analgesics and hypnotics, and psychostimulants; respiratory agents such as anti-cough agents, trachea
Bronchodilator, adrenergic working bronchodilator, antimuscarinic bronchodilator,
Sputum, mucus remover, respiratory anti-inflammatory, and respiratory corticosteroid anti-inflammatory;
Toxicological preparations such as antidotes, heavy metal antagonists / chelators, substance abusers, inhibitors
Substance abuse, discontinued substance abuse; minerals; and vitamins such as vitamin A, bi
Tamine B, vitamin C, vitamin D, vitamin E, and vitamin K. A preferred class of useful biologically active substances in the above categories is
Includes: (1) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), analgesics such as diclofenac
C, ibuprofen, ketoprofen, and naproxen; (2) painless opiate muscles
Stimulants such as codeine, fentanyl, hydromorphone, and morphine; (
3) salicylate analgesics, such as aspirin (ASA) (enteric ASA); (4) H ₁ B
Locker antihistamines such as clemastine and terfenadine; (5) H _Two B
Locker antihistamines such as cimetidine, famotidine, nizadine, and
Nitidine; (6) an anti-infective agent such as mupirocin; (7) an anti-ataegic anti-infective agent, eg
For example, chloramphenicol and clindamycin; (8) antibacterial antibiotic antiinfection
Symptomatic agents such as amphotericin b, clotrimazole, fluconazole, and keto
Conazole; (9) macrolide anti-substance anti-infectives such as azithromycin and
And erythromycin; (10) various β-lactam antibiotic anti-infectives such as
Dutreonam and imipenem; (11) penicillin antibiotic anti-infectives, e.g.
Fucilin, oxacillin, penicillin G, and penicillin V; (12) Nolone antibiotics
Substance anti-infectives such as ciprofloxacin and norfloxacin;
Lacyclin antibiotic anti-infectives such as doxycycline, minocycline,
And tetracycline; (14) antituberculous antimycobacterial antiinfectives, such as
If isoniazid (INH) and rifampin; (15) antiprotozoal animal anti-infective agent,
For example, Atovaquon and Dapsone; (16) antimalarial antigen live animal anti-infective agent,
Eg chloroquine and pyrimethamine; (17) antiretroviral anti-infectives,
(18) antiviral anti-infective agents, such as Asa
Iclovia, ganciclovia, interferon alpha, and rimantadine;
(19) alkylated anti-neoplastic agents such as carboplatin and cisplatin;
(21) Nitrosoureas alkylated anti-neoplastic agents such as carmustine (BCNU);
Metabolic antineoplastic agents such as methotrexate; (22) pyrimidine analogs
Neoplastic agents such as fluorouracil (5-FU) and gemcitabine;
Monogenic antineoplastic agents such as goserelin, leuprolide, and tamoxifen;
(24) natural anti-neoplastic agents such as aldesleukin, interleukin-2,
Taxel, etoposide (VP-16), interferon alpha, paclitaxe
(25) antibiotic natural anti-neoplastic agents, such as bleo
Mycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, and mitomai
(26) Vinca alkaloids natural anti-neoplastic agents such as vinblastine and bi
(27) autonomic nervous agents such as nicotine; (28) anticholinergic autonomic nerves
Agents such as benztropine and trihexyphenidyl; (29) antimuscarinic
Cholinergic autonomic agents such as atropine and oxybutynin;
Tokaloid autonomic nervous agents such as bromocriptine;
(32) Cholinesterase inhibitors
-Parasympathetic stimulants such as pyridostigmine; (33) α-blocker sympathy
(34) β-blocker sympathomimetic agents such as prazosin
Atenolol; (35) adrenergic working muscles, such as albuterol and dow pig
Min; (36) cardiovascular agents such as aspirin (ASA) (enteric ASA); (37) β-
(38) blocker antiangina agents such as atenolol and propranolol;
Lucium-channel blockers antiangina, such as nifedipine and verapa
Mill; (39) nitrate antiangina, such as isosorbide dinitrate (IS
(40) cardiac glycoside antiarrhythmic agents such as digoxin; (41) class I anti-
Arrhythmic agents such as lidocaine, mexiletine, phenytoin, procainamide
And (42) class II antiarrhythmic agents such as atenolol, metopro
Roll, propranolol, and timolol; (43) a class III antiarrhythmic agent;
(44) Class IV arrhythmia agents such as diltiazem and ve
Rapamil; (45) α-blocker antihypertensive, such as prazosin;
Otensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors, antihypertensive agents such as cap
(47) β-blocker antihypertensives, such as ateno
Rolls, metoprolol, nadolol, and propanolol; (48) calcium
-Channel blockers antihypertensives, such as diltiazem and nifedipine;
(49) centrally acting adrenergic antihypertensives, such as clonidine and methyldopa
(50) diuretics antihypertensives, such as amiloride, furosemide, hydrochloride
Rotiazide (HCTZ) and spironolactone; (51) peripheral vasodilator antihypertensive
(52) antilipidemic agents such as gemfi, for example, hydralazine and minoxidil;
Brozil and probucol; (53) bile acid sequestering antilipidemic agents such as cholestyrami
(54) HMG-CoA reductase inhibitors antilipidemic agents such as lovastati
(55) myotropic agents such as amrinone, dobutamine,
(56) cardiac glycoside myotonic agents, such as digoxin; (57)
Thrombotic agents such as alteplase (TPA), anistreplase,
(58) dermatological agents, for example, cortische
, Isotretinoin, methotrexate, minoxidil, tretinoin (ATRA
(59) Dermatological corticosteroid anti-inflammatory agents such as betamethasone and dex
Sametasone; (60) an antibacterial local anti-infective agent such as amphotericin B, Clotri
Mazole, mayconazole, and nystatin; (61) antiviral local antiinfectives
(62) topical anti-neoplastic agents, such as fluorouracil (
(63) electrolysis and renal agents such as lactulose; (64) loop diuretics, e.g.
(65) Potassium avoiding diuretics such as triamterene; (66)
Azide diuretics, such as hydrochlorothiazide (HCTZ); (67) uricuria,
(68) enzymes such as RNase and DNase; (69) throne
Bolic enzymes such as alteplase, anistreplase, streptococci
(70) antiemetic agents such as prochlorperazine; (71) anti-emetic agents;
Lylic acid gastrointestinal anti-inflammatory agents such as sulfasalazine;
(73) H2-blocker anti-ulcer agents, such as bitter anti-ulcer agents;
(74) digestive agents, eg cimetidine, famotidine, nizatidine, and lantidine;
(75) prokinetic agents such as erythromycin
(76) opiate intravenous anesthetic, such as fentanyl; (77) hematopoietic anti-anemic
Such as erythropoietin, filgrastim (G-CSF), and sargramostim
(78) a coagulant such as anti-hemophilic factor 1-10 (AHF 1-10)
(79) anticoagulants such as warfarin; (80) thrombotic enzyme coagulants
Such as alteplase, anistreplase, streptokinase and uroki
(81) hormones and hormone modulators, such as bromocriptine; (82)
(83) anti-diabetic agents such as insulin; (8) abortion drugs such as methotrexate;
4) oral contraceptives such as estrogen and progestin; (85) progestin contraceptive
Pregnancy drugs such as levonorgestrel and norgestrel; (86) estrogen analogs
Conjugated estrogens, diethylstilbestrol (DES), estrogens (E
(87) fertilizers, such as stradiol, estrone, and estropipate);
Clomiphene, human chorionic gonadatropin (HCG), and menotropins
(88) parathyroid agents such as calcitonin; (89) pituitary hormones such as death
Mopressin, goserelin, oxytocin and vasopressin (ADH); (90)
Progestins such as medroxyprogesterone, norethindrone, and progestins
Gesterone; (91) thyroid hormone such as levothyroxine; (92) immunobiochemistry
Agents, such as interferon beta-1b and interferon gamma-1b;
(93) immunoglobulins such as immunoglobulin IM, IMIG, IGIM and immunoglobules
(94) amide local anesthetic such as lidocaine; (95) d.
Stell local anesthetics such as benzocaine and procaine; (96) musculoskeletal cortico
Steroid anti-inflammatory agents such as beclomethasone, betamethasone, cortisone, dex
Sametasone, hydrocortisone and prednisone; (97) musculoskeletal anti-inflammatory immunosuppression
Agents such as azathioprine, cyclophosphamide, and methotrexate;
(98) Musculoskeletal non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as diclofenac, Eve
Profen, ketoprofen, kettle lac, and naprocan; (99) skeletal muscle
Relaxants such as baclofen, cyclobenzaprine, and diazapam; (100
) Reverse muscle nerve blockers skeletal muscle relaxants such as pyridostigmine;
Agents such as nimodipine, riluzole, tacrine and ticlopidine;
Irene agents such as carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenytomen
(103) barbiturate antisilylene agents, such as phenoic acid
Barbital and primidone; (104) benzodiazepine anti-silylene agents, such as
Clonazepam, diazepam and lorazepam; (105) antiparkinsonian agents, eg
Bromocriptine, levodopa, carbidopa, and pergolide; (106)
(107) opiates such as codeine, phen
Tanyl, hydromorphone, methadone, and morphine; (108) opiate antagonists, eg
For example, naloxone: (109) β-blocker anti-glaucoma agents such as timolol; (110
) Miotic anti-glaucoma agents such as procarpine; (111) Ophthalmic aminoglycoside anti-
Infectious agents such as gentamicin, neomycin, and tobramycin;
) Ophthalmic quinolone anti-infectives such as ciprofloxacin, norfloxacin,
And (113) ophthalmic corticosteroid anti-inflammatory agents such as
Sametasone and prednisolone; (114) Non-steroidal anti-inflammatory drugs for ophthalmology (NSAIDs
), For example diclofenac; (115) antipsychotics, for example clozapine, halope
Lidol and risperidone; (116) benzodiazepine destabilizer, analgesic
And hypnotics such as clonazepam, diazepam, laurazepam, oxazepam and
Prazepam; (117) psychostimulants such as methylphenidate and pemoline; (1
18) anti-cough agents such as codeine; (119) bronchodilators such as theophylline;
(120) adrenergic working muscle bronchodilators, such as albuterol; (121) respiration
(122) antidote, such as a genitalia corticosteroid inflammatory agent, such as dexamethasone;
Armazenyl and naloxone; (123) heavy metal antagonists / chelators, such as
Nisylamine; (124) blocking substance abusers such as disulfiram, naltrexone
(125) discontinued substance abuse agents, such as bromocriptine;
Neurals such as iron, calcium, and magnesium; (127) Vitamin B compounds
For example, cyanocobalamin (vitamin B ₁₂ ) And niacin (vitamin B) _Three ); (128
A) vitamin C compounds such as ascorbic acid; and (129) vitamin D compounds
, For example, calcitriol. In addition to the ones mentioned above, the following less common drugs can also be used:
You. Chlorhexidine; estradiol cypionate in oil; estradiol in oil
Allvalerate; flurbiprofen; flurbiprofen sodium salt;
Vermectin; levodopa; nafarelin; and somatropin. In addition, the following new drugs can be used: recombinant beta-glucan;
Munoglobulin concentrate; bovine superoxide dismutase; fluorouracil,
A mixture consisting of epinephrine and bovine collagen; recombinant hirudin (r-
Hir), HIV-1 immunogen; human anti-TAC antibody; recombinant human growth hormone
(R-hGH); recombinant human hemoglobin (r-Hb); recombinant human
Casermin (r-IGF-1); Recombinant interferon beta-1a; Reno
Grastim (G-CSF); Olanzapine; Recombinant thyroid stimulating hormone (rT
SH) and topotecan. Furthermore, the following intravenous products may be used: acyclovir sodium salt;
Aldesloykin; Atenolol; Bleomycin sulfate, human calcitonin
Salmon calcitonin; carboplatin; carmustine; dactinomycin;
Daunorubicin HCL; docetaxel; doxorubicin (HCL); epoetin al
Fa; Etoposide (VP-16); Fluorouracil (5-FU); Ganciclovirna
Thorium salt; Gentamicin sulfate; Interferon alpha; Leuproly
Acetic acid salt; naperidine HCL; methadone HCl; methotrexate sodium salt;
Ritaxel; Ranitidine HCL; Vinblastine sulfate; and Zidovudine (AZT). Furthermore, the peptides, proteins and other large molecules listed below may also be used.
sell. For example, interleukins 1-18, including mutants and analogs,
Alpha, beta and gamma, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) and analogs, gonado
Tropin releasing hormone (GnRH), transforming growth factor-β (TGF-β), fibroblast
Growth factor (FGF), tumor necrosis factor-α and β (TNF-α & β), nerve growth factor (NGF
), Growth hormone releasing factor (GHRF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor
Homologous factor (FGFHF), hepatocyte growth factor (HGF), insulin growth factor (IGF)
, Entry inhibitory factor-2 (IIF-2), somatostein, thymosin-α-1, γ-g
Roblin, superacid dismutase (SOD), and complement factor. Preferably, the biologically active substance is a peptide, polypeptide, protein,
Acid, polysaccharides, growth factors, hormones, anti-angiogenic factors, interferons or
It is selected from the group consisting of itokines and prodrugs. Particularly preferred embodiment
In some cases, the biologically active substance may be a therapeutic or prodrug, most preferably a chemical.
Chemotherapeutic and other anti-neoplastic agents (eg paclitaxel), antibiotics, anti-virus
The group consisting of drugs, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, anticoagulants and prodrugs of these substances
It is a drug selected from The biologically active substance is used in a therapeutically effective amount. This biologically active
The effective amount of sexually active substance depends on the substance used, but is about 1% to about 65%
The amount of chemically active substances can be easily incorporated into this delivery system and controlled.
Make a released release. The lower the amount used for therapeutically effective levels
Some are biologically active substances. Pharmaceutically acceptable carriers can be prepared from a wide range of materials
You. Such materials include, but are not limited to, diluents, binders and adhesives, lubricants
, Disintegrants, colorants, bulking agents, fragrances, sweeteners, and various other materials, such as
Buffers and adsorbents for making a particular pharmaceutical composition are included. [Delivery System Designed for Implantation and Injection] The simplest form is a biodegradable therapeutic agent delivery system using a polymer matrix.
The therapeutic agent is dispersed in the box. This therapeutic is typically a polymer
-Dissolution in which the matrix is absorbed into the body in vivo and eventually excreted outside the body
It is released as it is biodegraded into sex products. In a particularly preferred embodiment, it is used for transplantation, infusion, or
Or the article in which one part is located is the biodegradable terephthalate polymer composition of the present invention.
Consists of The biologically active substance of the composition and the polymer of the invention are homogeneous.
Or a biologically active substance may be
It may be encapsulated in some way. For example, a biologically active substance
First encapsulated in microspheres, then at least a portion of the microsphere structure is maintained
Combine with the polymer in the manner described. The composition is essentially a bioabsorbable suture, especially when R 'of formula I is hydrogen.
Slices for degradable or non-degradable fabrics or coatings for implantable devices
It can be used for the non-osteoconductive medical device of the state. In its simplest form, biologically
Biodegradable delivery system for active substances is treated in a polymer matrix
The agent is physically dispersed. This therapeutic agent is commonly used in polymer matrices.
When biomass is biodegraded in vivo into soluble products, it is released and absorbed by the body,
Eventually it is secreted from the body. In a particularly preferred embodiment, the essentially non-osteoconductive biodegradable composition of the present invention is transferred.
Useful articles to be implanted, injected or otherwise placed in whole or in part in the body
Used to make. The biologically active substance of the composition and the polymer of the invention
May form a homogeneous matrix, or the biologically active substance
It may be encapsulated in the polymer in any way. For example, biologically active
First encapsulated in a microsphere, then at least a portion of the microsphere structure
Is combined with the polymer in such a way that is maintained. Biologically active substances, small rather than dissolved in the polymers of the invention
May be immiscible with the polymer enough to be broken down into small droplets.
No. It may be in any form, but regardless of the homogeneity of the composition, it may be biologically active.
The rate of in vivo release of toxic substances increases the rate of biodegradation of phosphoesters of this polymer.
That at least part of it remains controlled as a function of bond hydrolysis.
Is preferred. In a preferred embodiment, the article of the present invention is for implantation or injection into an animal.
Made in Of particular importance is the fact that such articles are implanted in vascularized tissue.
Or, when injected, tissue irritation is minimal. The copolymer set of the invention as all or part of an essentially non-osteoconductive medical device
A product is one that has specific chemical, physical and mechanical properties sufficient to apply.
Provides a physical form and the composition degrades in vivo into non-toxic residues. Scripture
Typical structural medical articles include implants, such as ventricular shunts, degradable or non-degradable
Applied to fabric slices, drug carriers, bioabsorbable sutures, burn dressings, and other implants
Coating materials and the like. As a structural device, the copolymer composition of the present invention may be of sufficient specificity to be applied.
Physical form with the chemical, physical and mechanical properties of
The product decomposes in vivo into non-toxic residues. Typical structural medical articles include implants
Materials such as orthopedic fixation devices, ventricular flow dividers, degradable textile laminates, drug carriers
Includes dressings, bioabsorbable sutures, burn dressings, and dressings on other implants
It is. For orthopedic devices, the compositions of the present invention are useful for repairing injured bone and connective tissue.
It can be bone wax, bone cement or other material. For example, a biodegradable porous material
In addition to osteogenic protein, it can form bone branches useful for flat and large segmental defects.
Can be. In vascular bifurcation applications, a cloth-like biodegradable material is used to promote tissue ingrowth.
Can be used. The copolymer compositions of the present invention may be used, for example, in abdominal surgery.
It can be used as a temporary barrier to prevent weaving of the weave. On the other hand, in the case of nerve regeneration articles, a biodegradable support matrix is used to reduce cell attachment and proliferation.
Can be used to facilitate. This copolymer composition is used for nerve regeneration.
If it is formed into a tube, for example, this tubular article can extend axons in the direction of functional recovery.
Can also serve as a geometric guide for As a drug delivery device, the copolymer compositions of the present invention are biologically active.
Provides a polymer matrix that can sequester a substance and provides
Can provide rolled delivery. This polymer matrix is non-toxic residual
Decomposed into things. Biodegradable medical implants and drug products can be made in several ways.
You. This copolymer can be dissolved and processed by conventional extrusion or injection molding.
Alternatively, dissolve these products in a suitable solvent and mold them into
It can also be prepared by removing the solvent by evaporation or extraction. these
According to the method, the polymer can be made into almost any desired size or shape.
Eg implantable solid disks and wafers or injectable rods, microspheres,
Other microparticulate drug delivery systems can be formed. Once medical
When the implantable article is installed, it is at least partially biological fluid, such as blood,
Must be brought into contact with internal organ secretions, mucous membranes, cerebrospinal fluid, etc. The following examples illustrate preferred embodiments of the invention, but do not limit the invention in any way.
It is not specified. All polymer molecular weights are average molecular weights. All parses
Unless otherwise noted, the final delivery system or process being prepared
And the sum of all is equal to 100% by weight.

【実施例】【Example】

［実施例1］ ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートの作製 Example 1 Preparation of bis (2-hydroxyethyl) terephthalate

【化26】 ジメチルテレフタレート１，４モル（277g）とエチレングリコール7.2モル（4
45g）を計量して、真空ラインに接続されている１ｌの丸底フラスコに入れた。
酢酸コバルト（II）４水和物（180mg, 0.5モル）と酢酸カルシウム水和物（90mg
，0.4モル）の触媒量を加えた。この反応混合物を中位の真空下で油浴中で160℃
に加熱した。18時間後に反応が停止した。また融けている間に、この混合物を冷
水に注加した。生成した沈殿物を集め、真空下で乾燥し、温メタノールに再溶解
した。このスラッジ（大部分はオリゴマーよりなっている）を濾別した。濾 液を−20℃に冷却して沈殿物を生成させ、メタノールと酢酸エチルで再結晶させ
て、“BHET”生産物を白色粉末で作製した。 そのほか、非常によい純度のBHETは次の反応機構でつくることができる。Embedded image 1,4 mol of dimethyl terephthalate (277 g) and 7.2 mol of ethylene glycol (4
45 g) was weighed into a 1 l round bottom flask connected to a vacuum line.
Cobalt (II) acetate tetrahydrate (180mg, 0.5mol) and calcium acetate hydrate (90mg
, 0.4 mol). The reaction mixture is heated to 160 ° C. in an oil bath under moderate vacuum.
Heated. The reaction stopped after 18 hours. The mixture was poured into cold water while also melting. The precipitate formed was collected, dried under vacuum and redissolved in warm methanol. This sludge (mostly composed of oligomers) was filtered off. The filtrate was cooled to −20 ° C. to form a precipitate, which was recrystallized from methanol and ethyl acetate to produce the “BHET” product as a white powder. In addition, very good purity BHET can be made by the following reaction mechanism.

【化27】 BHETはまた市販されている。 ［実施例2］ ポリ［ビス（２−エトキシ）−ヒドロホスホニックテレフタレー
ト］（PPET）の合成Embedded image BHET is also commercially available. Example 2 Synthesis of poly [bis (2-ethoxy) -hydrophosphonic terephthalate] (PPET)

【化28】 ポリ［ビス（２−エトキシ）ヒドロホスホニックテレフタレート］（PPET）を
ジメチルホスファイト（DMP）又はジエチルホスファイトとビス（２−ヒドロキ
シエチル）テレフタレート（BHET）との塊状縮合により合成する。BHET 10g（4
m mol）を、マグネチックスターラー、温度計及び真空ラインに接続しうる凝縮
器が取り付けられたフラスコに入れる。DMP 0.433 g（4 m mol）をBHETに加え、
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加えて反応混合物の塩基度を高める。
このpHを高めることによってBHETの末端の水酸基のエステル交換を阻止する。こ
の混合物を0.01 mm Hgの高真空下で100℃で48時間、次いで120℃で8時間加熱す
る。 ［実施例2A］ ポリ（BHET−EP）の合成 100mlの三口丸底フラスコに、1,4−ビス（2−ヒドロキシエチル）テレフタレ
ート（BHET）9.27g、ジメチルアミノピリジン（DMAP）8.91g及びドライジクロロ
メタン30mlを乾燥窒素ガス保持のもとで次々に加えた。この混合物をマグネチッ
ク撹拌子で液が透明になるまで撹拌した。このフラスコをドライアイス／アセト
ン浴で10分間冷却し、エチル亜リン酸ジクロリド（EP）5.47gを10mlのジクロロ
メタンに加えた液を添加ロートから1時間かけて加えた。この反応混合物をマン
トルセーターで還流状態まで徐々に加熱し、一夜（約18時間）還流を続けた。一
夜還流後、約25mlのジクロロメタンを留去し、残った粘稠混合物を油浴で約90℃
に加熱して第2段階の重合を行った。2時間後、残りのジクロロメタンを蒸発させ
て除き、145mlのクロロホルムをフラスコに加えた。得られた溶液を飽和NaCl溶
液で3回洗浄し、無水MgSO₄で乾燥し、500mlのジエチルエーテル中に注加してポ
リマー産物を沈殿させた。このポリマー産物を濾過して集め、真空オーブンで乾
燥した。 図1に示すGPCクロマトグラムはこのポリマー産物のMwがおよそ11.3KDであるこ
とを示した。 ［実施例3］ 他のポリホスファイトポリマーの合成 本発明の他のポリホスファイトエステルは、上記の実施例２に記載した方法に
おいて最初の重合ステップでのビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートを
他のジオールに代えることによって作製することができる。例えば、ビス（３−
ヒドロキシプロピル）テレフタレート、ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−プ
ロピル）テレフタレート、ビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル
）テレフタレート、及びビス（６−ヒドロキシヘキシル）テレフタレートを使用
することができる。 ［実施例3A］ ポリ（BHET−EP／TC，80／20）の合成Embedded image Poly [bis (2-ethoxy) hydrophosphonic terephthalate] (PPET) is synthesized by bulk condensation of dimethyl phosphite (DMP) or diethyl phosphite with bis (2-hydroxyethyl) terephthalate (BHET). BHET 10g (4
mmol) is placed in a flask equipped with a magnetic stirrer, thermometer and a condenser that can be connected to a vacuum line. Add 0.433 g (4 mmol) of DMP to BHET,
A solution of sodium methoxide in methanol is added to increase the basicity of the reaction mixture.
Increasing this pH prevents transesterification of the terminal hydroxyl groups of BHET. The mixture is heated under high vacuum of 0.01 mm Hg at 100 ° C. for 48 hours, then at 120 ° C. for 8 hours. Example 2A Synthesis of Poly (BHET-EP) In a 100 ml three-necked round bottom flask, 9.27 g of 1,4-bis (2-hydroxyethyl) terephthalate (BHET), 8.91 g of dimethylaminopyridine (DMAP) and dry dichloromethane were added. 30 ml were added one after another under dry nitrogen gas retention. The mixture was stirred with a magnetic stir bar until the liquid became transparent. The flask was cooled in a dry ice / acetone bath for 10 minutes, and a solution obtained by adding 5.47 g of ethyl phosphite dichloride (EP) to 10 ml of dichloromethane was added from an addition funnel over 1 hour. The reaction mixture was gradually heated to reflux with a mantle sweater and continued to reflux overnight (about 18 hours). After refluxing overnight, about 25 ml of dichloromethane was distilled off, and the remaining viscous mixture was heated to about 90 ° C. in an oil bath.
To carry out the second stage polymerization. After 2 hours, the remaining dichloromethane was removed by evaporation and 145 ml of chloroform was added to the flask. The resulting solution was washed three times with a saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO ₄ and poured into 500 ml of diethyl ether to precipitate the polymer product. The polymer product was collected by filtration and dried in a vacuum oven. The GPC chromatogram shown in FIG. 1 showed that the Mw of this polymer product was approximately 11.3 KD. Example 3 Synthesis of Another Polyphosphite Polymer Another polyphosphite ester of the present invention differs from the method described in Example 2 above in that bis (2-hydroxyethyl) terephthalate is used in the first polymerization step. Can be prepared by substituting the diol described above. For example, a screw (3-
Hydroxypropyl) terephthalate, bis (3-hydroxy-2-methyl-propyl) terephthalate, bis (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl) terephthalate, and bis (6-hydroxyhexyl) terephthalate can be used. . [Example 3A] Synthesis of poly (BHET-EP / TC, 80/20)

【化29】 100mlの三口丸底フラスコに、1,4−ビス（2−ヒドロキシエチル）テレフタレ
ート（BHET）9.87g、ジメチルアミノピリジン（DMAP）9.03g及びドライジクロロ
メタン40mlを乾燥窒素ガス保持のもとで次々に加えた。この混合物をマグネチッ
ク撹拌子で液が透明になるまで撹拌した。この溶液の入っているフラスコをドラ
イアイス／アセトン浴で10分間冷却し、次いで、エチル亜リン酸ジクロリド（EP
）4.34gを15mlのジクロロメタンに加えた液を添加ロートから35分間かけて加え
た。この反応混合物を徐々に室温まで温め、30分間撹拌した。 この反応混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却し、テレタル酸クロリド（
TC）1.5gを15mlのジクロロメタンに加えた液を40分間かけて加えた。TC添加完了
後、この反応混合物をマントルセーターで還流するまで徐々に加熱した。一夜（
約18時間）還流後、30mlのジクロロメタンを留去した。残った粘稠混合物を油浴
で約90℃まで加熱して第２段階の重合を開始させた。２時間後、残りのジクロロ
メタンを蒸発させて除き、150mlのクロロホルムをフラスコに加えた。このポリ
マー溶液を飽和NaCl溶液で3回洗浄し、無水MgSo₄で乾燥し、500mlのジエチルエ
ーテル中で沈殿させた。得られたポリマーを集め、真空オーブンで乾燥した。 図２に示すGPCクロマトグラムはこのポリマーのMwがおよそ11.2KDであること
を示した。 ［実施例4］ 微小球の作製FITC−BSAをカプセル化したPPET 微小球を、モデル蛋白医薬としてFITC標識牛血清アルブミン （FITC−
BSA）を用いて二段エマルジョン／溶媒抽出法を通じて作製する。FITC−BSA溶液
（10mg／ml）の100μLを、PPET 100mgを1mLのメチレンクロライドに溶解した溶
液に加え、氷上で15秒間音波処理して乳化する。このエマルジョンをただちに1%
ポリビニルアルコール（PVA）と5%NaClの渦化水溶液に注ぎ入れる。この渦化は
約１分間維持する。得られるエマルジョンを、激しく攪拌されている0.3%PVAと5
%NaClの水溶液20mLに注ぎ入れる。2%イソプロパノール溶液25mLを加え、この混
合物を1時間攪拌して抽出を完全に行なわせる。 得られる微小球を3000×gで遠心して集め、3回水洗してから凍結乾燥する。内
部水相に水を用いるほかは同じやり方で空の微小球を作製する。 得られる微小球の大部分は直径が5から20mLの間にあり、一般に表面形状は滑
らかである。カプセル化されたFITC−BSA が微小球内で均一に分布していること
を共焦点蛍光顕微鏡による観察で確認する。 FITC−BSAの充填レベルは、0.5NaOH溶液で一夜微小球を加水分解した後FITCを
測定することによって決定する。充填レベルは、FITC−BSA溶液のシリーズを用
いて作成した標準曲線と比較することによって決定する。約1 59約25重量%の蛋
白充填レベルが容易に得られる。 微小球によるFITC−BSAのカプセル化率は蛍光分析によって捕捉されたFITC−B
SAの量を最初の量と比較することにより、異なる充填レベルにおいて決定する。
約70%からほとんど100%までのカプセル化率が得られる。 ［実施例4A］ P（BHET−HP／TC，80：20と90：10のコポリマーの合成） ホスホエステルコポリマーP（BHET−HP／TC，80：20）とP（BHET−HP／TC，90
：10）を実施例2Aで前述した方法で最初の重合ステップでのモノマーのエチル亜
リン酸ジクロリド（EP）をヘキシル亜リン酸ジクロリド（HP）に代えることによ
って作製できる。さらに、この供給比率を変えることができる。 ［実施例5］ リドカインを含むPPET微小球の作製 1.35gのPAと270mLの脱イオン水を合わせて600mLビーカー内に0.5%w／vポリビ
ニルアルコール（PVA）水溶液を作製する。この溶液を１時間攪拌し濾過する。9
00mgのPPETコポリマーと100mgのリドカインを9mlのメチレンクロライドに加えて
渦化混合し、コポリマー／医薬溶液を作製する。 前記PVA溶液をオーバーヘッドミキサーで500〜1000rpmで攪拌しながら前記ポ
リマー／医薬混合物を滴下する。これを約1.5時間攪拌する。こうして生成され
る微小球を次いで濾過し、脱イオン水で洗浄し、一夜凍結乾燥する。この実験で
は約3.5−4.0％のリドカインを含む微小球が得られる。 リドカイン含有微小球はまた他のポリホスファイトからも同じプロセスで作製
される。この実験では約5.0−5.0％ w／wリドカインを含む微小球が得られる。
［実施例5A］ FITC−BSAをカプセル化したP（BHET−EP／TC，80／20）微小球の
作製 微小球を、モデル蛋白医薬としてFITC標識牛血清アルブミン（FITC−BSA）を
用いて二段エマルジョン／溶媒抽出法を通じて作製する。FITC-BSA溶液（10mg／
ml）の100μLを、P（BHET−EP／TC，80／20） 100mgを1mLのメチレンクロライド
に溶解した溶液に加え、氷上で15秒間音波処理して乳化する。このエマルジョン
をただちに1%ポリビニルアルコール（PVA）と5%NaClの渦化水溶液に注ぎ入れる
。この渦化は約１分間維持する。得られるエマルジョンを、激しく攪拌されてい
る0.3%PVAと5%NaClの水溶液20mLに注ぎ入れる。2%イソプロパノール溶液25mLを
加え、この混合物を1時間攪拌して抽出を完全に行なわせる。 得られる微小球を3000×gで遠心して集め、3回水洗してから凍結乾燥する。内
部水相に水を用いるほかは同じやり方で空の微小球を作製する。 得られる微小球の大部分は直径が5から20μmの間にあり、一般に表面形状は滑
らかである。カプセル化されたFITC−BSA が微小球内で均一に分布していること
を共焦点蛍光顕微鏡による観察で確認する。 FITC−BSAの充填レベルは、0.5 N NaOH溶液で一夜微小球を加水分解した後FIT
Cを測定することによって決定する。充填レベルは、FITC−BSA溶液のシリーズを
用いて作成した標準曲線と比較することによって決定する。約1 59約25重量%の
蛋白充填レベルが容易に得られる。 微小球によるFITC−BSAのカプセル化率は蛍光分析によって捕捉されたFITC−B
SAの量を最初の量と比較することにより、異なる充填レベルにおいて決定する。
約70%からほとんど100までのカプセル化率が得られる。 ［実施例6］ PPETポリマーから作製された微小球のインビトロでの放出動力学 FITC−BSAを含むPPET微小球5mgでpH7.4のリン酸塩緩衡生理食塩溶液（PBS）1m
Lに懸濁し、約37℃に加熱したシェーカーに入れる。時間を変えて懸濁液を3000
×gで10分間回転させ、上清液500μlをサンプルとして引き抜き、新しいPBSと置
換する。微小球からのFITC−BSAの放出は引き抜いたサンプルの蛍光強度を519ｎ
ｍで測定して追跡することができる。 スケールアップして、約50mgのPPET微小球を10mLのリン酸塩緩衡生理食塩溶液
（PBS）が入っているバイアル中に懸濁する。このバイアルをインキュベーター
内で約37℃に加熱し約220rpmで振盪する。上清液のサンプルを時間を変えて引き
抜いて置換し、サンプルから放出されるFITC−BSAの量は492nmの分光測定によっ
て分析する。 結果は一般に満足できる放出速度を示している。 ［実施例6A］ 1.35gのPVAと270mLの脱イオン水を合わせて600mLビーカー内に0.5%w／vポリビ
ニルアルコール（PVA）水溶液を作製する。この溶液を１時間攪拌し濾過する。9
00mgのP（BHDPT−EP／TC，50／50）コポリマーと100mgリドカインを9mlのメチレ
ンクロライドに加えて渦化混合し、コポリマー／医薬溶液を作製する。 前記PVA溶液をオーバーヘッドミキサーで500〜1000rpmで攪拌しながら前記ポ
リマー／医薬混合物を滴下する。これを約1.5時間攪拌する。こうして生成され
る微小球を次いで濾過し、脱イオン水で洗浄し、一夜凍結乾燥する。この実験で
は約3.5−4.0％のリドカインを含む微小球が得られる。 リドカイン含有微小球はまたP（BHDPT−HP／TC，50／50）からも同じプロセス
で作製される。この実験では約5.0−5.5％ w／wリドカインを含む微小球が得ら
れる。 ［実施例7］ PPETポリマーから作製された微小球のインビトロでの放出動力学 リドカインを充填した約10mgのPPET微小球をシェーカーに置かれた37℃のPBS
（0.1M，pH7.4）に入れる。インキュベートしている溶液からサンプルを定期的
に引き抜いて、このサンプルから放出されるリドカインの量をHPLCで測定する。
他のポリホスファイトから作製した微小球のテストも同じ方法で行うことができ
る。 ［実施例8］ P（BHET−EP／TC，80／20）ポリマーから作製された微小球のイン
ビトロでの放出動力学 FITC−BSAを含むP（BHET−EP／TC，80／20）微小球5mgでpH7.4のリン酸塩緩衡
生理食塩溶液（PBS）1mLに懸濁し、約37℃に加熱したシェーカーに入れる。時間
を変えて懸濁液を3000×gで10分間回転させ、上清液500μlをサンプルとして引
き抜き、新しいPBSと置換する。微小球からのFITC−BSAの放出は引き抜いたサン
プルの蛍光強度を519ｎｍで測定して追跡することができる。 スケールアップして、約50mgのP（BHET−EP／TC，80／20）微小球を10mLのリ
ン酸塩緩衡生理食塩溶液（PBS）が入っているバイアル中に懸濁する。このバイ
アルをインキュベーター内で約37℃に加熱し約220rpmで振盪する。上清液のサン
プルを時間を変えて引き抜いて置換し、サンプルから放出されるFITC−BSAの量
は492nmの分光測定によって分析する。 結果は一般に満足できる放出温度を示している。 これまで説明してきた本発明は、多くのやり方に変えられることは明らかであ
ろう。このような変更は本発明の精神と範囲からの離脱とはみなされないもので
あり、全てのこのような変更は次のクレームの範囲に含まれることを意味してい
る。Embedded image 9.87 g of 1,4-bis (2-hydroxyethyl) terephthalate (BHET), 9.03 g of dimethylaminopyridine (DMAP) and 40 ml of dry dichloromethane were added to a 100-ml three-necked round-bottomed flask in succession while holding dry nitrogen gas. Was. The mixture was stirred with a magnetic stir bar until the liquid became transparent. The flask containing this solution was cooled in a dry ice / acetone bath for 10 minutes, and then ethyl phosphite dichloride (EP
) A solution of 4.34 g in 15 ml of dichloromethane was added from the addition funnel over 35 minutes. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was cooled in a dry ice / acetone bath and terephthalic acid chloride (
A solution of 1.5 g of (TC) in 15 ml of dichloromethane was added over 40 minutes. After completion of the TC addition, the reaction mixture was gradually heated to reflux in a mantle sweater. overnight(
After about 18 hours of reflux, 30 ml of dichloromethane was distilled off. The remaining viscous mixture was heated to about 90 ° C. in an oil bath to initiate the second stage polymerization. After 2 hours, the remaining dichloromethane was evaporated off and 150 ml chloroform was added to the flask. The polymer solution was washed three times with a saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSo ₄ and precipitated in 500 ml of diethyl ether. The resulting polymer was collected and dried in a vacuum oven. The GPC chromatogram shown in FIG. 2 showed that the Mw of this polymer was approximately 11.2 KD. [Example 4] Preparation of microspheres PPTC microspheres encapsulating FITC-BSA were used as FITC-labeled bovine serum albumin (FITC-BSA) as a model protein drug.
BSA) using a two-stage emulsion / solvent extraction method. 100 μL of FITC-BSA solution (10 mg / ml) is added to a solution of 100 mg of PPET dissolved in 1 mL of methylene chloride, and sonicated on ice for 15 seconds to emulsify. Immediately 1% of this emulsion
Pour into a vortexing aqueous solution of polyvinyl alcohol (PVA) and 5% NaCl. This vortexing is maintained for about 1 minute. The resulting emulsion is mixed with vigorously stirred 0.3% PVA and 5%
Pour into 20 mL of an aqueous solution of% NaCl. 25 mL of a 2% isopropanol solution are added and the mixture is stirred for 1 hour to allow complete extraction. The resulting microspheres are collected by centrifugation at 3000 × g, washed three times with water and lyophilized. Create empty microspheres in the same manner except that water is used for the internal aqueous phase. Most of the resulting microspheres are between 5 and 20 mL in diameter and generally have a smooth topography. It is confirmed by observation with a confocal fluorescence microscope that the encapsulated FITC-BSA is uniformly distributed in the microspheres. The loading level of FITC-BSA is determined by measuring the FITC after hydrolyzing the microspheres overnight with a 0.5 NaOH solution. The fill level is determined by comparing to a standard curve generated using a series of FITC-BSA solutions. Protein loading levels of about 159 to about 25% by weight are readily obtained. The encapsulation rate of FITC-BSA by microspheres was determined by FITC-B captured by fluorescence analysis.
Determine at different fill levels by comparing the amount of SA to the initial amount.
Encapsulation rates from about 70% to almost 100% are obtained. Example 4A Synthesis of P (BHET-HP / TC, 80:20 and 90:10 Copolymers) Phosphoester copolymers P (BHET-HP / TC, 80:20) and P (BHET-HP / TC, 90
: 10) can be made by replacing the monomeric ethyl phosphite dichloride (EP) with hexyl phosphite dichloride (HP) in the first polymerization step in the manner described above in Example 2A. Further, the supply ratio can be changed. Example 5 Preparation of lidocaine-containing PPET microspheres 1.35 g of PA and 270 mL of deionized water are combined to prepare a 0.5% w / v polyvinyl alcohol (PVA) aqueous solution in a 600 mL beaker. The solution is stirred for 1 hour and filtered. 9
00 mg PPET copolymer and 100 mg lidocaine are added to 9 ml methylene chloride and vortex mixed to make a copolymer / pharmaceutical solution. The polymer / pharmaceutical mixture is added dropwise while stirring the PVA solution at 500-1000 rpm with an overhead mixer. This is stirred for about 1.5 hours. The microspheres thus generated are then filtered, washed with deionized water and lyophilized overnight. This experiment yields microspheres containing about 3.5-4.0% lidocaine. Lidocaine-containing microspheres are also made from other polyphosphites in the same process. In this experiment, microspheres containing about 5.0-5.0% w / w lidocaine are obtained.
[Example 5A] Preparation of P (BHET-EP / TC, 80/20) microspheres encapsulating FITC-BSA Microspheres were prepared using FITC-labeled bovine serum albumin (FITC-BSA) as a model protein drug. It is made through a step emulsion / solvent extraction method. FITC-BSA solution (10mg /
100 μL) of P (BHET-EP / TC, 80/20) is added to a solution of 100 mg of P (BHET-EP / TC, 80/20) in 1 mL of methylene chloride and emulsified by sonication on ice for 15 seconds. The emulsion is immediately poured into a vortexing aqueous solution of 1% polyvinyl alcohol (PVA) and 5% NaCl. This vortexing is maintained for about 1 minute. The resulting emulsion is poured into 20 mL of a vigorously stirred aqueous solution of 0.3% PVA and 5% NaCl. 25 mL of a 2% isopropanol solution are added and the mixture is stirred for 1 hour to allow complete extraction. The resulting microspheres are collected by centrifugation at 3000 × g, washed three times with water and lyophilized. Create empty microspheres in the same manner except that water is used for the internal aqueous phase. Most of the resulting microspheres are between 5 and 20 μm in diameter and generally have a smooth topography. It is confirmed by observation with a confocal fluorescence microscope that the encapsulated FITC-BSA is uniformly distributed in the microspheres. The filling level of FITC-BSA was determined by hydrolyzing the microspheres overnight with a 0.5 N NaOH solution followed by FIT
Determined by measuring C. The fill level is determined by comparing to a standard curve generated using a series of FITC-BSA solutions. Protein loading levels of about 159 to about 25% by weight are readily obtained. The encapsulation rate of FITC-BSA by microspheres was determined by FITC-B captured by fluorescence analysis.
Determine at different fill levels by comparing the amount of SA to the initial amount.
Encapsulation rates from about 70% to almost 100 are obtained. Example 6 In Vitro Release Kinetics of Microspheres Made from PPET Polymer 5m of PPET microspheres containing FITC-BSA, 1m phosphate buffered saline solution (PBS) pH 7.4
Suspend in L and place in a shaker heated to about 37 ° C. 3000 suspensions at different times
Spin at × g for 10 minutes, withdraw 500 μl of the supernatant as a sample, and replace with fresh PBS. Release of FITC-BSA from the microspheres increased the fluorescence intensity of the extracted sample by 519 n.
can be measured and tracked in m. Scale up and suspend about 50 mg of PPET microspheres in a vial containing 10 mL of phosphate buffered saline (PBS). The vial is heated to about 37 ° C. in an incubator and shaken at about 220 rpm. A sample of the supernatant is removed at different times and replaced, and the amount of FITC-BSA released from the sample is analyzed by spectrometry at 492 nm. The results generally indicate a satisfactory release rate. Example 6A 1.35 g of PVA and 270 mL of deionized water are combined to make a 0.5% w / v polyvinyl alcohol (PVA) aqueous solution in a 600 mL beaker. The solution is stirred for 1 hour and filtered. 9
00 mg of P (BHDPT-EP / TC, 50/50) copolymer and 100 mg of lidocaine are added to 9 ml of methylene chloride and vortex mixed to make a copolymer / pharmaceutical solution. The polymer / pharmaceutical mixture is added dropwise while stirring the PVA solution at 500-1000 rpm with an overhead mixer. This is stirred for about 1.5 hours. The microspheres thus generated are then filtered, washed with deionized water and lyophilized overnight. This experiment yields microspheres containing about 3.5-4.0% lidocaine. Lidocaine-containing microspheres are also made from P (BHDPT-HP / TC, 50/50) in the same process. In this experiment, microspheres containing about 5.0-5.5% w / w lidocaine are obtained. Example 7 In vitro release kinetics of microspheres made from PPET polymer About 10 mg of lidocaine-loaded PPET microspheres were placed on a shaker at 37 ° C in PBS.
(0.1 M, pH 7.4). A sample is periodically withdrawn from the incubating solution and the amount of lidocaine released from this sample is determined by HPLC.
Testing of microspheres made from other polyphosphites can be performed in the same manner. Example 8 In vitro release kinetics of microspheres made from P (BHET-EP / TC, 80/20) polymer P (BHET-EP / TC, 80/20) microspheres containing FITC-BSA Suspend 5 mg of phosphate buffered saline (PBS) at pH 7.4 at pH 7.4 and place in a shaker heated to about 37 ° C. The suspension is spun at 3000 × g for 10 minutes at different times, and 500 μl of the supernatant is sampled and replaced with fresh PBS. The release of FITC-BSA from the microspheres can be tracked by measuring the fluorescence intensity of the extracted sample at 519 nm. Scale up and suspend about 50 mg of P (BHET-EP / TC, 80/20) microspheres in a vial containing 10 mL of phosphate buffered saline (PBS). The vial is heated to about 37 ° C. in an incubator and shaken at about 220 rpm. A sample of the supernatant is removed at different times and replaced, and the amount of FITC-BSA released from the sample is analyzed by spectrometry at 492 nm. The results generally indicate a satisfactory release temperature. It will be apparent that the invention described so far can be varied in many ways. Such modifications are not to be considered as departing from the spirit and scope of the present invention, but all such modifications are intended to be within the scope of the following claims.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図1】 図１は実施例2Aで調製されたポリ（BHET−EP）のGPCクロマトグラ
ムを示す。FIG. 1 shows a GPC chromatogram of poly (BHET-EP) prepared in Example 2A.

【図2】 図２は実施例3Aで調製されたポリ（BHET−EP／TC）のGPCクロマト
グラムを示す。FIG. 2 shows a GPC chromatogram of poly (BHET-EP / TC) prepared in Example 3A.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｆ Ｐ Ｙ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 29/00 29/00 31/00 31/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 Ｃ０８Ｇ 79/04 ＺＢＰ Ｃ０８Ｇ 79/04 ＺＢＰ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハイ−クアン・マオ アメリカ合衆国 メリーランド州21204， トウソン，ステフェンソンレイン，334， アパートメントＣ８ (72)発明者 カム・ダブリュー・レオング アメリカ合衆国 メリーランド州21234， エリコットシティー，ブレコンシィアロー ド，10242 (72)発明者 ツォング・ツァオ アメリカ合衆国 メリーランド州21043， エリコットシティー，ガバナー ハワード ドライブ，3304 (72)発明者 ウエンビン・ダング アメリカ合衆国 メリーランド州21043， エリコットシティー，ガバナー ハワード ドライブ，3304 (72)発明者 ジェームス・ピー・イングリッシュ アメリカ合衆国 アラバマ州35043，チェ ルシー，カントリーロード39，2440 (72)発明者 デイビッド・ピー・ノボトニク アメリカ合衆国 メリーランド州21087， キングスヴィル，ウェスレイ ウッズコー ト，10 Ｆターム(参考） 4C076 AA53 AA94 CC04 CC11 CC27 CC32 CC35 EE17 EE48 FF03 FF31 FF32 4C081 AB04 AB18 AC02 BA16 BB01 BB06 CA16 CC01 CD26 CD27 CD31 CE01 CE02 DA01 DA02 DA03 4C084 AA17 MA05 NA11 NA12 ZA541 ZB111 ZB321 ZB331 ZB351 4J030 CA01 CB05 CB11 CB33 CD11 CE02 CE11 CG01 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61L 27/00 A61L 27/00 FP Y A61P 7/02 A61P 7/02 29/00 29/00 31 / 00 31/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 C08G 79/04 ZBP C08G 79/04 ZBP (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK , ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR) , NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, L, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE , GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN , YU, ZA, ZW (72) Inventor Hi-Quan Mao 21204, Towson, Stephenson Lane, Maryland, United States of America 21234, Apartment C8 (72) Inventor Cam W. Leong, United States 21234, Maryland, Ellicotti Tee, Breconsia Road, 10242 (72) Inventor Thong Zhao, United States 21043, Maryland, Ellicott City, Governor Howard Drive, 3304 (72) Inventor Wenbin Dang, United States 21043, Maryland, Ellicott City, Governor Howard Drive, 3304 (72) Inventor James P. English United States 35043, Alabama, Chelsea, Country Road 39, 2440 (72) Inventor David P. Novotnik, United States 21087 Maryland, United States Kingsville, Wesley Woodscoat, 10 F term (reference) 4C076 AA53 AA94 CC04 CC11 CC27 CC32 CC35 EE17 EE48 FF03 FF31 FF32 4C081 AB04 AB18 AC02 BA16 BB01 BB06 CA16 CC01 CD26 CD27 CD31 CE01 CE02 DA01 DA02 DA03 4C084 AA17 MA05 NA11 NA12 ZAB ZB CB ZB CB 143 CB33 CD11 CE02 CE11 CG01

Claims (76)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 式Ｉに示される繰返しモノマー単位からなる生分解性テレフ
タレートポリマーよりなる医療又は医薬デリバリー器具 【化1】 式中、Rは2価の有機部分であり、 R’は水素脂肪族、芳香族又は複素環式残基であり、 xは≧1であり、そしてnは3〜7,500であり、 この生分解性ポリマーは生体適合性であるのに充分に純粋であって生分解の際
に生体適合性残基を形成しうるものである。1. A medical or pharmaceutical delivery device comprising a biodegradable terephthalate polymer comprising a repeating monomer unit represented by the formula I: Wherein R is a divalent organic moiety, R ′ is a hydrogen aliphatic, aromatic or heterocyclic residue, x is ≧ 1, and n is 3 to 7,500, The biocompatible polymer is one that is sufficiently pure to be biocompatible and can form biocompatible residues upon biodegradation. 【請求項2】 Rがアルキレン基、脂環式基、フェニレン基又は下記の式の2
価の基である請求の範囲第1項の器具。 【化2】 式中、Yは酸素、窒素又は硫黄であり、mは1ないし3である。2. R is an alkylene group, an alicyclic group, a phenylene group or 2 of the following formula:
2. The device according to claim 1, which is a valence group. [Formula 2] Wherein Y is oxygen, nitrogen or sulfur and m is 1-3. 【請求項3】 Rが１ないし7の炭素原子を有するアルキレン基である請求の
範囲第1項の器具。3. The device according to claim 1, wherein R is an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項4】 Rがエチレン基である請求の範囲第1項の器具。4. The device according to claim 1, wherein R is an ethylene group. 【請求項5】 R’がアルキル基又はフェニル基である請求の範囲第1項の器
具。5. The device according to claim 1, wherein R ′ is an alkyl group or a phenyl group. 【請求項6】 R’が１ないし７の炭素原子を有するアルキル基である請求の
範囲第１項の器具。6. The device according to claim 1, wherein R ′ is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項7】 Ｒ'がエチル基である請求の範囲第１項の器具。7. The device according to claim 1, wherein R ′ is an ethyl group. 【請求項8】 ｘが約１から約30である請求の範囲第１項の器具。8. The device of claim 1, wherein x is from about 1 to about 30. 【請求項9】 ｘが約１から約20である請求の範囲第１項の器具。9. The device of claim 1, wherein x is from about 1 to about 20. 【請求項10】 ｘが約２から約20である請求の範囲第１項の器具。10. The device of claim 1, wherein x is from about 2 to about 20. 【請求項11】 前記のコポリマーが溶液重合法で製造されたものである請求
の範囲第１項の器具。11. The device according to claim 1, wherein said copolymer is produced by a solution polymerization method. 【請求項12】 前記のポリマーが他の生体適合性モノマー単位を含んでいる
請求の範囲第１項の器具。12. The device of claim 1, wherein said polymer comprises other biocompatible monomer units. 【請求項13】 前記のコポリマーが、アセトン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、DMAC、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及びジ
メチルスルホキシドよりなる群から選ばれた溶媒の少なくとも１つに溶けるもの
である請求の範囲第１項の器具。13. The method according to claim 1, wherein the copolymer is soluble in at least one solvent selected from the group consisting of acetone, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, DMAC, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and dimethylsulfoxide. The instrument of range 1. 【請求項14】 該器具が生物学的に活性な物質を含んでいる請求の範囲第１
項の器具。14. The method according to claim 1, wherein the device comprises a biologically active substance.
Item appliances. 【請求項15】 前記の生物学的に活性な物質がペプチド、ポリペプチド、蛋
白、アミノ酸、多糖類、成長因子、ホルモン、抗血管形成因子、インターフェロ
ン又はサイトカイニン、及びこれらの物質のプロドラックよりなる群から選ばれ
たものである請求の範囲第14項の器具。15. The biologically active substance comprises a peptide, polypeptide, protein, amino acid, polysaccharide, growth factor, hormone, anti-angiogenic factor, interferon or cytokinin, and a prodrug of these substances. 15. The device of claim 14, wherein the device is selected from the group. 【請求項16】 前記の生物学的に活性な物質が治療薬又はプロドラッグであ
る請求の範囲第14項の器具。16. The device according to claim 14, wherein said biologically active substance is a therapeutic agent or a prodrug. 【請求項17】 前記の生物学的に活性な物質が抗新生物剤、抗生物質、抗ウ
イルス剤、抗菌剤、抗炎症剤抗凝固剤及びこれらの物質のプロドラッグよりなる
群から選ばれたものである請求の範囲第14項の器具。17. The biologically active substance is selected from the group consisting of antineoplastic agents, antibiotics, antivirals, antibacterials, anti-inflammatory agents, anticoagulants and prodrugs of these substances. 15. The device of claim 14, wherein the device is a device. 【請求項18】 前記の生物学的に活性な物質がパクリタキヒルである請求の
範囲第14項の器具。18. The device of claim 14, wherein said biologically active substance is paclitaxil. 【請求項19】 前記の生物学的に活性な均質と前記のポリマーが物質なマト
リックスを形成している請求の範囲第14項の器具。19. The device of claim 14, wherein said biologically active homogenous material and said polymer form a material matrix. 【請求項20】 前記の生物学的に活性な物質が前記のポリマー内にカプセル
化されている請求の範囲第14項の器具。20. The device of claim 14, wherein said biologically active substance is encapsulated within said polymer. 【請求項21】 前記のポリマーが、生分解時のこのポリマーのホスホエステ
ル結合の加水分解作用として少なくとも部分的にコントロールされているインビ
ボでのこの生物学的に活性な物質の放出速度によって特徴づけられている請求の
範囲第14項の器具。21. The polymer characterized by the rate of release of the biologically active substance in vivo, wherein the rate of hydrolysis of the phosphoester bonds of the polymer upon biodegradation is at least partially controlled. 15. The device of claim 14 wherein 【請求項22】 前記の器具が動物の体内への移植又注入に適応する請求の範
囲第14項の器具。22. The device of claim 14, wherein said device is adapted for implantation or injection into an animal. 【請求項23】 前記の器具が血管形成組織の移植又は注入されたときに組織
への刺激が最小化されている請求の範囲代14項の器具。23. The device of claim 14, wherein irritation to the tissue is minimized when the device is implanted or injected with angiogenic tissue. 【請求項24】 前記の器具が生体吸収性縫合糸である請求の範囲第1項の器
具。24. The device of claim 1, wherein said device is a bioabsorbable suture. 【請求項25】 前記の器具が骨及び結合組織の損傷の修復用整形外科用器具
、骨セメント又は骨ワックスである請求の範囲第1項の器具。25. The device of claim 1 wherein said device is an orthopedic device for repairing bone and connective tissue damage, bone cement or bone wax. 【請求項26】 前記の器具が分解性又は非分解性布用薄片であり又は神経再
生用の管に整形されている請求の範囲第1項の器具。26. The device of claim 1, wherein said device is a degradable or non-degradable cloth slice or is shaped into a tube for nerve regeneration. 【請求項27】 前記の器具が移植可能であり、前記のポリマーよりなるコー
ティング又は癒着防止用のバリヤーとしての使用である請求の範囲第1項の器具
。27. The device of claim 1 wherein said device is implantable and is used as a coating of said polymer or as a barrier to prevent adhesions. 【請求項28】 次の成分よりなる生分解性テレフタレートコポリマー組成物
。 （a）少なくとも１つの生物学的に活性な物質及び （b）式Ｉに示される繰返しモノマー単位を有するコポリマー 【化3】 式中、Ｒは２価の有機部分であり、 Ｒ’は水素、脂肪族、芳香族又は複素環式残基であり、 ｘは≧１であり、そして ｎは3〜7,500であり、 この生分解性ポリマーは生体適合性であるのに充分に純粋であって生分解の際
に生体適合性残基を形成しうるものである。28. A biodegradable terephthalate copolymer composition comprising the following components: (A) a copolymer having at least one biologically active substance and (b) a repeating monomer unit of the formula I Wherein R is a divalent organic moiety, R ′ is hydrogen, an aliphatic, aromatic or heterocyclic residue, x is ≧ 1, and n is 3 to 7,500; A degradable polymer is one that is sufficiently pure to be biocompatible and can form biocompatible residues upon biodegradation. 【請求項29】Ｒがアルキレン基、脂環式基、フェニレン基又は下記の式の２
価の基である請求の範囲第28項のポリマー組成物。 【化4】 式中、Yは酸素、窒素又は硫黄であり、ｍは１ないし３である。29. R is an alkylene group, an alicyclic group, a phenylene group, or 2 of the following formula:
29. The polymer composition according to claim 28, which is a valent group. [Formula 4] Wherein Y is oxygen, nitrogen or sulfur and m is 1-3. 【請求項30】Ｒが１ないし７の炭素原子を有するアルキレン基である請求の
範囲代28項のコポリマー組成物。30. The copolymer composition according to claim 28, wherein R is an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項31】 R’がアルキル基又はフェニル基である請求の範囲第28項の
コポリマー組成物。31. The copolymer composition according to claim 28, wherein R ′ is an alkyl group or a phenyl group. 【請求項32】 R’が１ないし７の炭素原子を有するアルキル基である請求
の範囲第28項のコポリマー組成物。32. The copolymer composition according to claim 28, wherein R ′ is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項33】 ｘが約１から約30である請求の範囲第28項のコポリマー組成
物。33. The copolymer composition of claim 28, wherein x is from about 1 to about 30. 【請求項34】 前記のコポリマーが溶液重合法で製造されたものである請求
の範囲第28項のコポリマー組成物。34. The copolymer composition according to claim 28, wherein said copolymer is produced by a solution polymerization method. 【請求項35】 前記のコポリマーが他の生体適合性モノマー単位を含んでい
る請求の範囲第28項のコポリマー組成物。35. The copolymer composition according to claim 28, wherein said copolymer contains other biocompatible monomer units. 【請求項36】 前記のコポリマーが、アセトン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、DMAC、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及びジ
メチルスルホキシドよりなる群から選ばれた溶媒の少なくとも１つに溶けるもの
である請求の範囲第28項のコポリマー組成物。36. The copolymer according to claim 36, wherein the copolymer is soluble in at least one solvent selected from the group consisting of acetone, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, DMAC, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and dimethylsulfoxide. 29. The copolymer composition of range 28. 【請求項37】 前記の生物学的に活性な物質がペプチド、ポリペプチド、蛋
白、アミノ酸、多糖類、成長因子、ホルモン、抗血管形成因子、インターフェロ
ン又はサイトカイニン、及びこれらの物質のプロドラックよりなる群から選ばれ
たものである請求の範囲第28項のコポリマー組成物。37. The biologically active substance comprises a peptide, polypeptide, protein, amino acid, polysaccharide, growth factor, hormone, anti-angiogenic factor, interferon or cytokinin, and a prodrug of these substances. 29. The copolymer composition of claim 28, selected from the group. 【請求項38】 前記の生物学的に活性な物質が治療薬又はプロドラッグであ
る請求の範囲第28項のコポリマー組成物。38. The copolymer composition according to claim 28, wherein said biologically active substance is a therapeutic agent or a prodrug. 【請求項39】 前記の生物学的に活性な物質が抗新生物剤、抗生物質、抗ウ
イルス剤、抗菌剤、抗炎症剤抗凝固剤及びこれらの物質のプロドラッグよりなる
群から選ばれたものである請求の範囲第38項のコポリマー組成物。39. The biologically active substance is selected from the group consisting of antineoplastic agents, antibiotics, antivirals, antibacterials, anti-inflammatory agents, anticoagulants, and prodrugs of these substances. 39. The copolymer composition of claim 38, wherein 【請求項40】 前記の医薬がパクリタキセルである請求の範囲第38項のコポ
リマー組成物。40. The copolymer composition according to claim 38, wherein said medicament is paclitaxel. 【請求項41】 前記の生物学的に活性な物質と前記のコポリマーが均質なマ
トリックスを形成している請求の範囲第28項のコポリマー組成物。41. The copolymer composition of claim 28, wherein said biologically active substance and said copolymer form a homogeneous matrix. 【請求項42】 前記のコポリマーが、生分解時のこのコポリマーのホスホエ
ステル結合の加水分解作用として部分的にコントロールされているインビボでの
この生物学的に活性な物質の放出速度によって特徴づけられている請求の範囲第
28項のコポリマー組成物。42. The copolymer is characterized by a rate of release of the biologically active substance in vivo, which is partially controlled as a function of hydrolyzing the phosphoester bonds of the copolymer during biodegradation. Claims that have
28. The copolymer composition of clause 28. 【請求項43】 次のステップよりなる生物学的に活性な物質のコントロール
された放出方法。 （a）生物学的に活性な物質に式Ｉに示される繰返しモノマー単位を有する生
分解性テレフタレートコポリマーを組み合わせて混合物をつくり、 【化５】 式中、Ｒは２価の有機部分であり、 Ｒ’は水素、脂肪族、芳香族又は複素環式残基であり、 ｘは≧１であり、そして ｎは3〜7,500であり、 この生分解性ポリマーは生体適合性であるのに充分に純粋であって生分解の際
に生体適合性残基を形成しうるものである。 （b）前記の混合物を成形して固形物品にし、そして、 （c）前記の固形物品を、動物の予め選定した部位に、この固形の移植又は注入
されたマトリックスが生物学的液と少なくとも１部が接触するように、インビボ
で移植又は注入する。43. A method for controlled release of a biologically active substance comprising the following steps. (A) combining a biologically active substance with a biodegradable terephthalate copolymer having repeating monomer units of Formula I to form a mixture, Wherein R is a divalent organic moiety, R ′ is hydrogen, an aliphatic, aromatic or heterocyclic residue, x is ≧ 1, and n is 3 to 7,500; A degradable polymer is one that is sufficiently pure to be biocompatible and can form biocompatible residues upon biodegradation. (B) molding the mixture into a solid article; and (c) transforming the solid article into a preselected site of an animal, wherein the solid implanted or injected matrix comprises at least one biological fluid. Implanted or injected in vivo so that the parts are in contact. 【請求項44】 Rが１ないし7の炭素原子を有するアルキレン基である請求の
範囲第43項の方法。44. The method of claim 43, wherein R is an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項45】 R’が１ないし７の炭素原子を有するアルキル基である請求
の範囲第43項の方法。45. The method according to claim 43, wherein R 'is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項46】 ｘが約１から約30である請求の範囲第43項の方法。46. The method of claim 43, wherein x is from about 1 to about 30. 【請求項47】 前記のコポリマーが他の生体適合性基を含んでいる請求の範
囲第43項の方法。47. The method of claim 43, wherein said copolymer contains other biocompatible groups. 【請求項48】 前記の生物学的に活性な物質がペプチド、ポリペプチド、蛋
白、アミノ酸、多糖類、成長因子、ホルモン、抗血管形成因子と他の抗新生物剤
、インターフェロン又はサイトカイニン、及びこれらの物質のプロドラッグより
なる群から選ばれたものである請求の範囲第43項の方法。48. The biologically active substance may be a peptide, polypeptide, protein, amino acid, polysaccharide, growth factor, hormone, anti-angiogenic factor and other antineoplastic agent, interferon or cytokinin, and these 44. The method of claim 43, wherein the method is selected from the group consisting of prodrugs of 【請求項49】 前記の生物学的に活性な物質が治療薬又はプロドラッグであ
る請求の範囲第43項の方法。49. The method of claim 43, wherein said biologically active substance is a therapeutic or prodrug. 【請求項50】 前記の医薬が化学療法剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗菌剤
、抗炎症剤及び抗凝固剤よりなる群から選ばれたものである請求の範囲第43項の
方法。50. The method of claim 43, wherein said medicament is selected from the group consisting of chemotherapeutics, antibiotics, antivirals, antibacterials, anti-inflammatory agents and anticoagulants. 【請求項51】 前記の医薬がパクリタクセルである請求の範囲第43項の方法
。51. The method of claim 43, wherein said medicament is paclitaxel. 【請求項52】 前記の生物学的に活性な物質と前記のコポリマーが均質なマ
トリックスを形成している請求の範囲第43項の方法。52. The method of claim 43, wherein said biologically active substance and said copolymer form a homogeneous matrix. 【請求項53】 前記の生物学的に活性な物質が前記のコポリマー内にカプセ
ル化されている請求の範囲第43項の方法。53. The method of claim 43, wherein said biologically active substance is encapsulated within said copolymer. 【請求項54】 前記のコポリマーが、生分解中のこのコポリマーのホスホエ
ステル結合の加水分解作用として部分的にコントロールされているインビボでの
この生物学的に活性な物質の放出速度によって特徴づけられている請求の範囲第
43項の方法。54. The copolymer is characterized by a rate of release of the biologically active substance in vivo, which is partially controlled as a hydrolysis effect of phosphoester bonds of the copolymer during biodegradation. Claims that have
Item 43. 【請求項55】 前記の物品が無毒であり、血管形成組織に移植され又は注入
されたときの組織への刺激が最小化されている請求の範囲第43項の方法。55. The method of claim 43, wherein said article is non-toxic and irritation to the tissue when implanted or injected into angiogenic tissue is minimized. 【請求項56】 前記の物品が無毒であり、血管形成組織に移植され又は注入
されたときの組織への刺激が最小化されている請求の範囲第43項の方法。56. The method of claim 43, wherein said article is non-toxic and irritation to the tissue when implanted or injected into angiogenic tissue is minimized. 【請求項57】 前記の物品が生体吸収性縫合糸である請求の範囲第43項の方
法。57. The method of claim 43, wherein said article is a bioabsorbable suture. 【請求項58】 前記の物品が分解性又は非分解性の布用の薄片の形をしてお
り又は神経再生用管に成形されている範囲第43項の方法。58. The method of claim 43, wherein said article is in the form of a slice for a degradable or non-degradable cloth or is formed into a nerve regeneration tube. 【請求項59】 前記の物品が骨又は結合組織の損傷の修復用整形外科用器具
、骨セメント又は骨ワックスである範囲第43項の方法。59. The method of claim 43, wherein said article is an orthopedic instrument, bone cement or bone wax for repairing bone or connective tissue damage. 【請求項60】 前記のコポリマー組成物が移植物用のコーティング又は癒着
防止用バリヤーとして使用されたものである範囲第43項の方法。60. The method of claim 43, wherein said copolymer composition has been used as a coating for an implant or as an adhesion barrier. 【請求項61】 少なくとも１つの生物学的に活性な物質と式Ｉで示される繰
返しモノマー単位を有するコポリマーからなる、本質的に骨導性で生分解性のテ
レフタレートポリマー組成物。 【化６】 式中、Ｒは２価の有機部分であり、 Ｒ’は水素であり、 ｘは≧１であり、そして ｎは3〜7,500であり、 この生分解性ポリマーは生体適合性であるのに充分に純粋であって生分解の際
に生体適合性残基を形成しうるものである。61. An essentially osteoconductive and biodegradable terephthalate polymer composition comprising a copolymer having at least one biologically active substance and a repeating monomer unit of Formula I. Embedded image Wherein R is a divalent organic moiety, R ′ is hydrogen, x is ≧ 1, and n is 3 to 7,500, and the biodegradable polymer is sufficient to be biocompatible. Highly pure and can form biocompatible residues upon biodegradation. 【請求項62】 請求の範囲第60項のコポリマー組成物よりなる医薬デリバリ
ー又は医療器具。62. A pharmaceutical delivery or medical device comprising the copolymer composition of claim 60. 【請求項63】 Ｒがアルキレン基、脂環式基、フェニレン基または下記の式
の2価の基である請求の範囲代60項のコポリマー組成物。 【化７】 式中、Yは酸素、窒素又は硫黄であり、mは１ないし３である。63. The copolymer composition according to claim 60, wherein R is an alkylene group, an alicyclic group, a phenylene group, or a divalent group represented by the following formula. Embedded image Wherein Y is oxygen, nitrogen or sulfur, and m is 1-3. 【請求項64】 Ｒが１ないし７の炭素原子を有するアルキレン基である請求
の範囲代28項のコポリマー組成物。64. The copolymer composition according to claim 28, wherein R is an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項65】 R’がアルキル基又はフェニル基である請求の範囲第60項の
コポリマー組成物。65. The copolymer composition according to claim 60, wherein R ′ is an alkyl group or a phenyl group. 【請求項66】 R’が１ないし７の炭素原子を有するアルキル基である請求
の範囲第60項のコポリマー組成物。66. The copolymer composition according to claim 60, wherein R ′ is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. 【請求項67】 ｘが約１から約30である請求の範囲第60項のコポリマー組成
物。67. The copolymer composition of claim 60, wherein x is from about 1 to about 30. 【請求項68】 前記のコポリマーが溶液重合法で製造されたものである請求
の範囲第60項のコポリマー組成物。68. The copolymer composition according to claim 60, wherein said copolymer is produced by a solution polymerization method. 【請求項69】 前記のコポリマーが他の生体適合性モノマー単位を含んでい
る請求の範囲第60項のコポリマー組成物。69. The copolymer composition according to claim 60, wherein said copolymer comprises other biocompatible monomer units. 【請求項70】 前記のコポリマーが、アセトン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、DMAC、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及びジ
メチルスルホキシドよりなる群から選ばれた溶媒の少なくとも１つに溶けるもの
である請求の範囲第60項のコポリマー組成物。70. The copolymer according to claim 70, wherein the copolymer is soluble in at least one solvent selected from the group consisting of acetone, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, DMAC, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and dimethylsulfoxide. The copolymer composition of range 60. 【請求項71】 前記の生物学的に活性な物質がペプチド、ポリペプチド、蛋
白、アミノ酸、多糖類、成長因子、ホルモン、抗血管形成因子、インターフェロ
ン又はサイトカイニン、及びこれらの物質のプロドラックよりなる群から選ばれ
たものである請求の範囲第60項のコポリマー組成物。71. The biologically active substance comprises a peptide, polypeptide, protein, amino acid, polysaccharide, growth factor, hormone, anti-angiogenic factor, interferon or cytokinin, and a prodrug of these substances. 61. The copolymer composition of claim 60, selected from the group. 【請求項72】 前記の生物学的に活性な物質が治療薬又はプロドラッグであ
る請求の範囲第60項のコポリマー組成物。72. The copolymer composition according to claim 60, wherein said biologically active substance is a therapeutic or prodrug. 【請求項73】 前記の生物学的に活性な物質が抗新生物剤、抗生物質、抗ウ
イルス剤、抗菌剤、抗炎症剤抗凝固剤及びこれらの物質のプロドラッグよりなる
群から選ばれたものである請求の範囲第60項のコポリマー組成物。73. The biologically active substance is selected from the group consisting of antineoplastic agents, antibiotics, antivirals, antibacterials, anti-inflammatory agents, anticoagulants and prodrugs of these substances. 61. The copolymer composition of claim 60, wherein 【請求項74】 前記の医薬がパクリタキセルである請求の範囲第60項のコポ
リマー組成物。74. The copolymer composition according to claim 60, wherein said medicament is paclitaxel. 【請求項75】 前記の生物学的に活性な物質と前記のコポリマーが均質なマ
トリックスを形成している請求の範囲第60項のコポリマー組成物。75. The copolymer composition of claim 60, wherein said biologically active substance and said copolymer form a homogeneous matrix. 【請求項76】 前記のコポリマーが、生分解時のこのコポリマーのホスホエ
ステル結合の加水分解作用として部分的にコントロールされているインビボでの
この生物学的に活性な物質の放出速度によって特徴づけられている請求の範囲第
60項のコポリマー組成物。76. The copolymer is characterized by a rate of release of the biologically active substance in vivo, which is partially controlled as a function of hydrolyzing the phosphoester bonds of the copolymer during biodegradation. Claims that have
60. The copolymer composition of paragraph 60.