JP2002520387A - ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents

２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、価値のある医薬的に活性な化合物である式Ｉ
【化５】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは、以下に示した意義を
有する）の新規な２,５−置換されたベンゼンスルホニル−尿素および−チオ尿
素に関するものである。式Ｉの化合物は、ＡＴＰ−感受性カリウムチャネルに対
する阻害作用を有しており、例えば心臓血管系の疾患の治療、特に不整脈の治療
、突然心臓死の予防または心臓の減少した収縮力の改善に適している。さらに、
本発明は、式Ｉの化合物の製法、それらの化合物の使用およびそれらの化合物を
含有する医薬製剤に関する。
【０００２】 血糖降下作用はある種のベンゼンスルホニル尿素について説明されている。糖
尿病を治療するための剤として、治療的に使用されているグリベンクラミドはこ
の型の血糖降下スルホニル尿素の原型とみなされている。グリベンクラミドはＡ
ＴＰ−感受性カリウムチャネルを遮断し、この型のカリウムチャネルを探求する
ための道具として研究に使用されている。血糖降下作用のほかにグリベンクラミ
ドは、さらにこれらのＡＴＰ−感受性カリウムチャネルの明確な遮断に寄与する
他の作用を有している。しかしながら、この化合物は今までのところでは治療的
に利用することはできない。これらは特に、心臓に対する抗細動作用を包含する
。しかしながらグリベンクラミドによる心室細動またはその初期段階における治
療において、この物質によって同時に生ずる低血糖は患者の病態をさらに悪化さ
せるので、望ましくないかまたは危険でさえある。
【０００３】 特許出願EP-A-612 724、EP-A-657 423、EP-A-661 264、EP-A-726 250、EP-A-7
27 416、EP-A-727 417およびEP-A-728 741は、減少された血糖降下作用を有する
抗細動性のベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素を開示している。しかしな
がら、これらの化合物の性質は、まだ種々の見地において満足なものではなく、
そしてさらに、特に乱された心臓律動およびその結果の治療により適したより有
利な薬効学的および薬物動態学的性質のプロフィルを有する化合物が要求されて
いる。驚くべきことには２−位に不飽和基を含有しているある種の２,５−置換
されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素がＡＴＰ−感受性カリウムチャ
ネルに対する顕著な作用によって特徴づけられることが見出された。
【０００４】 すなわち、本発明はすべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物
における式Ｉ
【化６】 の化合物またはその生理学的に許容し得る塩に関する。
【０００５】 上記式において、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｙは−(ＣＲ(５)2)n−であり； Ｒ(１)は、 １．置換されていないかまたはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)m−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、アミノ、
ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、
カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびホルミルからなる群
からの１個または２個の同一または異なる置換分によって置換されているフェニ
ル；または ２．ナフチル；または ３．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異な
る環ヘテロ原子を有する一環式または二環式のヘテロアリール；または ４．−Ｓ(Ｏ)m−フェニル；または ５．置換されていないかまたはフェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよ
び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群からの基によって置換されて
いる（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル；または ６．置換されていないかまたはフェニルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから
なる群からの基によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル であり； Ｒ(２)は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり； Ｒ(３)およびＲ(４)は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシであり； 基Ｒ(５)は、すべて相互に独立し、同一または異なることができ、水素または
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり； ｍは０、１または２であり； ｎは１、２、３または４である。
【０００６】 基、置換分または変数が式Ｉの化合物において他数回存在いする場合は、それ
らはすべて相互に独立して上述した意義を有し、それぞれの場合において同一で
あっても異なっていてもよい。
【０００７】 アルキルなる用語は、とくに断らない限りは直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素基を意味する。ことはまた、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまた
は−Ｓ(Ｏ)m−アルキルのようなそれから誘導された基にも適用される。アルキ
ル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級
ブチル、イソブチルまたは第三級ブチルである。アルコキシの例はメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【０００８】 アルケニルおよびアルキニルは、二重結合および／または三重結合が何れかの
望ましい位置に位置することのできる直鎖状または分枝鎖状の一または多不飽和
の炭化水素基を示す。アルケニルおよびアルキニルの例はビニル、プロパ−２−
エニル（アリル）、プロパ−１−エニル、ブテニル、３−メチルブタ−２−エニ
ル、エチニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、プロパ−１−イニル、ブ
タ−２−イニルおよびブタ−３−イニルである。 ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素または弗素である。
【０００９】 置換されたフェニル基においては、置換分は何れかの望ましい位置に位置する
ことのできる。一置換されたフェニル基においては、置換分は２−位、３−位ま
たは４−位に位置することができる。二置換されたフェニル基においては、置換
分は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位
に位置することができる。フェニル基が置換分として他のフェニル基を有する場
合は、このフェニル基はまた置換されていないかまたははじめのフェニル基上の
置換分として述べた型の１個または２個の同一または異なる基（フェニル基は除
く）によって置換されていてもよい。ナフチルは１−ナフチルまたは２−ナフチ
ルであることができる。
【００１０】 ヘテロアリールは一環式系の場合においては、５−員環または６−員環を有し
、そして二環式系の場合においては２個の縮合した５−員環、５−員環に縮合し
た６−員環または２個の縮合した６−員環を有する一環式または二環式の芳香族
環系の基を意味するものとして理解されるべきである。これらはＳ、Ｏ、Ｎ、Ｎ
Ｈ（または例えばＮ−ＣＨ3のような置換分を有するＮ）による１個または２個
のＣＨ基および／またはＣＨ2基の置換によって、シクロペンタジエニル、フェ
ニル、ペンタレニル、インデニルまたはナフチルから誘導された基とみなされる
。この場合において芳香族環系が保持されるかまたは芳香族環系が形成される。
１個または２個の環ヘテロ原子のほかに、これらは３〜９個の環炭素原子を含有
する。ヘテロアリールの例は、特にフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、１,３−オキサゾリル、１,２−オキサゾリル、１,３−チアゾリ
ル、１,２−チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリルま
たはベンゾピラニルである。ヘテロアリール基は、何れかの適当な炭素原子を経
て結合することができる。例えばチエニル基は２−チエニル基または３−チエニ
ルははーー基として、フリル基は２−フリル基または３−フリル基として、ピリ
ジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基として存在する
ことができる。１,３−チアゾールまたはイミダゾールから誘導される基は、２
−位、４−位または５−位を経て結合することができる。適当な窒素複素環はま
たＮ−オキシドとしてまたは対イオンとして生理学的に許容し得る酸から誘導さ
れたアニオンを有する第四級塩として存在することもできる。すなわちピリジル
基は、例えばピリジン、Ｎ−オキシドとして存在することができる。
【００１１】 本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性形態を包含する。式Ｉの化合物中
に存在する不斉中心は、すべて相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有するこ
とができる。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、
ならびに２種または３種以上の立体異性形態の混合物、例えばすべての比におけ
るエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。すなわ
ち左旋性および右旋性の対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ
体の形態およびすべての比の２種のエナンチオマーの混合物の形態におけるエナ
ンチオマーは、本発明の主題である。シス／トランス異性の存在下においてシス
形態およびトランス形態およびすべての比のこれらの形態の混合物は、本発明の
主題てある。個々の立体異性体の製造は必要に応じて慣用の方法による混合物の
分離によって例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、または合成にお
ける立体化学的に均一な出発物質の使用によってまたは立体選択的反応の使用に
よって実施することができる。適当である場合は、立体異性体の分離の前に誘導
化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階
においてまたは合成の過程における中間体の段階において実施することができる
。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００１２】 式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に非毒性の塩または医薬的に利
用することのできる塩である。これらは無機または有機塩成分を含有することが
できる［Reminton's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Ed.), Mack Pub
lishing Co., 17th, Edition, 1418頁(1985)参照］。このような塩は、例えば式
Ｉの化合物および非毒性の無機または有機塩基例えば適当なアルカリ金属化合物
またはアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
、またはアンモニアまたは有機アミノ化合物または水酸化アンモニウムから製造
することができる。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般に
慣用の操作による溶剤または希釈剤中で実施される。生理学的および化学的安定
性のために、酸性基の存在下における有利な塩は、多くの場合においてナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩またはアンモニウム塩である。
スルホニル基によって置換された(チオ)尿素基の窒素原子上の塩形成は、式II
【化７】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは上述した意義を有し、
カチオンＭは例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの等価物
、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムイオン、または
置換されていないアンモニウムイオンまたは１個または２個以上の有機基を有す
るアンモニウムイオンである）の化合物を与える。Ｍであるアンモニウムイオン
はまた、例えばプロトン化によってアミノ酸から得られるカチオン、特に例えば
リシンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸から得られたカチオンであるこ
ともできる。
【００１３】 １個または２個以上の塩基性、すなわちプロトン化できる基を含有する式Ｉの
化合物は、生理学的に許容し得る無機または有機酸との酸付加塩の形態で存在す
ることができ、そして本発明によって例えば塩化水素、リン酸、硫酸または有機
カルボン酸またはスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、酒石酸、
安息香酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸などとの塩として作用される。式Ｉ
の化合物が分子中に同時に酸性および塩基性基を含有する場合は、本発明はまた
、上述した塩形態のほかに内部塩またはベタイン（両性イオン）を包含する。酸
付加塩はまた当業者に知られている慣用の方法によって、例えば溶剤または分散
剤中で有機または無機酸と結合させることによって、式Ｉの化合物から得ること
ができる。本発明はまた、低い生理学的許容性のために直接医薬として使用する
のには適当でないが、例えば化学反応に体するまたは生理学的に許容し得る塩を
製造するための中間体として適当である式Ｉの化合物の塩を包含する。
【００１４】 さらに本発明は、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物例えば水和物またはアルコ
ールるとの付加物、また式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステルまたはアミド、
およびプロドラッグおよび活性な代謝産物を包含する。
【００１５】 式Ｉにおいて、Ｙは好ましくは−(ＣＨ2)n−、特に好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2 −である。 Ｒ(１)は好ましくは、 １．置換されていないかまたはハロゲン、好ましくは弗素または塩素、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、好ましくはメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、好ましく
はメトキシ、−Ｓ(Ｏ)m−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、好ましくは−Ｓ(Ｏ)m−メチル
、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群からの置換分（置換分は好ましく
はパラ−位にある）によって置換されているフェニル；または ２．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異な
る環ヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を有する一環式ヘテロアリール、
特にフリル、チエニルまたはピリジル、特に２−フリル。２−チエニル、２−ピ
リジルまたは３−ピリジル；または ３．−Ｓ−フェニル；または ４．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルケニル、特にビニルまたはアリル；または ５．エチニルまたは２−フェニルエチニル、特にエチニル である。
【００１６】 Ｒ(２)は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、特に好ましくはメチル、エチ
ルまたはイソプロピルである。 好ましくは、基Ｒ(３)およびＲ(４)の１個はハロゲン、特に塩素であり、そし
て他方は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、特にメト
キシである。 さらに基Ｒ(３)およびＲ(４)の１個は、好ましくはフェニル環の２−位にあり
、そして他方は５−位にある。特に好ましくは基Ｒ(３)およびＲ(４)を含有する
ベンゾイル基は、２−位に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ3）−アル
コキシ、特にメトキシである基Ｒ(３)および５−位にハロゲン。特に塩素である
基Ｒ(４)を有している。 Ｒ(５)は、好ましくは水素およびメチルからなる群からの基、特に好ましくは
水素である。 ｎは、好ましくは１、２または３、特に好ましくは２である。
【００１７】 解きＩの好ましい化合物は、式Ｉに含有されている１個または２個以上の基が
好ましい意義を有する化合物である。好ましい置換分の定義のすべての組み合わ
せが本発明の主題である。本発明はまた、式Ｉのすべての好ましい化合物、すべ
てのそれらの立体異性体およびすべての比のその混合物およびそれらの生理学的
に許容し得る塩を包含する。
【００１８】 すなわち例えば好ましい化合物の群は、 Ｒ(１)が １．置換されていないかまたはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)m−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル
およびニトロからなる群からの置換分によって置換されているフェニル;または ２．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異な
る環ヘテロ原子を有する一環式ヘテロアリール；または ３．−Ｓ−フェニル；または ４．（Ｃ2〜Ｃ3）−アルケニル；または ５．エチニルまたは２−フェニルエチル であり、式Ｉにおけるすべての他の基が、本発明による化合物の上記定義におい
て示された意義を有する式Ｉの化合物、すべてのそれらの立体異性形態およびす
べての比のその混合物、およびそれらの生理学的に許容し得る塩から形成される
。
【００１９】 さらに、好ましい化合物の群は、例えば式Ｉａ
【化８】 （式中、 Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｒ(２)はメチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒ(３)は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり； Ｒ(４)はハロゲンであり；そして 式Ｉａにおける基Ｒ(１)は、本発明による化合物の上記定義において示された
意義を有する）の化合物、すべてのそれらの立体異性形態およびすべての比のそ
の混合物、およびそれらの生理学的に許容し得る塩から形成される。
【００２０】 本発明はまた、本発明による化合物を得ることのできる以下に説明する式Ｉの
化合物の製法に関する。 Ｘが硫黄である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｂ
【化９】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の
２,５−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素は、例えば不活性溶剤または希
釈剤中で式III
【化１０】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の２,５−
置換されたベンゼンスルホンアミドを塩基とおよび式IV Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ IV （式中、Ｒ(２)は上述した意義を有する）のＲ(２)−置換されたイソチオシアネ
ートと反応させることによって製造することができる。適当な塩基は例えばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキ
シド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムア
ミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド
または第四級アンモニウムヒドロキシドである。はじめに塩基と式IIIの化合物
との反応を分離した工程で実施し、必要に応じて初期に得られた式Ｖ
【化１１】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有し、Ｍ1はアルカ
リ金属イオン、例えばナトリウムまたはカリウム、またはアルカリ土類金属イオ
ンの等価物、例えばマグネシウムまたはカルシウム、または反応条件下で不活性
であるアンモニウムイオン、例えば第四級アンモニウムイオンである）の塩を中
間的に単離することもできる。しかしながら式Ｖの塩は、特に有利には式IIIの
化合物から反応系内で製造し、直接式IVのイソチオシアネートと反応させること
もできる。反応に対する適当な不活性溶剤は、例えばエーテル、対するテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテルま
たはジエチレングリコール、ジメチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたは
ブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ニトロ化合物、例えばニトロメタ
ン、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメメチルホスホラミド（Ｈ
ＭＰＴ）、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または炭化
水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。さらにこれら溶剤の相
互の混合物も適当である。式IIIまたはＶの化合物と式IVの化合物との反応は、
一般に室温〜１５０℃の温度で実施される。
【００２１】 Ｘが酸素である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｃ
【化１２】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の
２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素は、上述した式Ｉｂの化合物の合成
と同様に式IIIの２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのその塩
を、不活性溶剤または希釈剤中で塩基とおよび式VI Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ VI （式中、Ｒ(２)は上述した意義を有する）のＲ(２)−置換されたイソシアネート
と反応させることによって製造することができる。イソチオシアネートの反応に
対する上記説明は同様にイソシアネートの反応に適用される。
【００２２】 式Ｉｃの２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素はまた不活性の高沸点溶
剤、例えばＤＭＳＯ中で塩基の存在下において式VII Ｃｌ3Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ(２) VII （式中、Ｒ(２)は上述した意義を有する）のＲ(２)−置換された２,２,２−トリ
クロロアセトアミドと反応させることによって式IIIの２,５−置換されたベンゼ
ンスルホンアミドまたは式Ｖのその塩から製造することもできる。式Ｉｃの化合
物はまた、それぞれの溶剤の沸点までの温度で不活性の高沸点溶剤、例えばトル
エン中での式Ｒ(２)−ＮＨ2の適当なアミンの作用によって、クロロギ酸エステ
ルとの反応により式IIIの化合物から入手することのできる式IIIの２,５−置換
されたベンゼンスルホンアミドのウレタン誘導体から得ることもできる（例えば
、J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377およびBioorg. Med. Chem. 5 (1997) 637
-678参照）。
【００２３】 式Ｉｃの２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素はまた、変換反応（脱硫
化）によって、式Ｉｂの相互する２,５−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿
素から製造することもできる。酸素原子による式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ
尿素のチオ尿素基中の硫黄原子の置換は、例えば重金属の酸化物または塩によっ
てまたは過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化体の使用によ
って実施することができる。
【００２４】 式Ｉの２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素は、また
、式Ｒ(２)−ＮＨ2のアミンと式VIII
【化１３】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは、上述した意義を有する）の２
,５−置換されたベンゼンスルホニルイソシアネートおよびイソチオシアネート
との反応により製造することもできる。式VIII（Ｘ＝酸素）のスルホニルイソシ
アネートは例えばホスゲンを使用して慣用の方法によって式IIIの２,５−置換さ
れたベンゼンスルホンアミドから得ることができる。式VIII（Ｘ＝硫黄）のスル
ホニルイソチオシアネートは、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ
中で式IIIのスルホンアミドをアルカリ金属の水酸化物および二硫化炭素と反応
させることによって製造することができる。得られたスルホニルジチオカルバミ
ン酸のジアルカリ金属塩は、不活性溶剤中で僅かに過剰のホスゲンまたはホスゲ
ン代用物、例えばトリホスゲンとまたはクロロギ酸エステル（２当量）とまたは
塩化チオニルと反応させることができる。このようにして得られたスルホニルイ
ソチオシアネートの溶液は、式Ｒ(２)−ＮＨ2の適当な置換されたアミンとまた
はＲ(２)が水素である式Ｉの化合物を製造する場合は、アンモニアと直接反応さ
せることができる。
【００２５】 式Ｉの２,５−置換されたベンゼンスルホニル（チオ）尿素を合成する方法に
対する出発化合物としての式IIIの２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドは
、適当である場合は、適当な反応条件の適応を使用して文献、例えばHouben-Wey
l, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc
., New Yorkのような標準参考書および上述した特許文献に記載されるような当
業者によく知られた既知方法によってまたは、既知方法と同様にして製造するこ
とができる。この場合において詳細に述べていないが、それ自体知られている種々
の変法を使用することができる。必要に応じて出発物質はまた、反応混合物から
単離しないで直接反応させることができるような方法で反応系内で形成すること
ができる。
【００２６】 すなわち、式IX
【化１４】 （式中、Ｙは上述した意義を有し、Ｚは臭素またはニトロである）のｐ−置換さ
れたベンゼン誘導体を安息香酸誘導体と反応させて、式Ｘ
【化１５】 （式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有し、Ｚは臭素またはニトロ
である）の化合物を得ることができる。一般にこのアシル化は、はじめに例えば
不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ中で安息香酸をカルボニル
ビスイミダゾールと反応させることにより適当な安息香酸を反応性誘導体に変換
し、次に適当である場合は塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在
下において、関係する式IXのアミンと反応させることによって実施される。使用
することのできる安息香酸の反応性誘導体は、また、例えばハロゲン化ベンゾイ
ルまたは安息香酸無水物である。反応は好ましくは０℃から選定された溶剤の沸
点までの温度、特に好ましくは室温で実施される。別法として、適当な安息香酸
による式IXのアミンのアシル化は例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドまたはＯ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）−アミノ）−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のよう
な縮合剤の存在下において実施することもできる。
【００２７】 Ｚがニトロである式Ｘの化合物から出発して、例えばLarock, Comprehensive
Organic Transformations, VCH, 1989に記載されているようなそれ自体既知の方
法によって、不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で、例えばＳｎＣｌ2×２Ｈ2Ｏの
ような還元剤を使用してニトロ基を還元し、得られたアミノ基をジアゾ化し、次
に中間のジアゾ化合物を沃化カリウムと反応させて式XI
【化１６】 （式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の相当するｐ−ヨー
ド−置換された化合物を得ることができる。
【００２８】 一緒になって、式XII
【化１７】 （式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有し、Ｚ′は臭素または沃素
である）の化合物として示される式XIの化合物及び式Ｘ（式中、Ｚは臭素である
）の化合物は、適当な反応条件下で既知の方法で式XIII
【化１８】 （式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＹおよびＺ′は上述した意義を有する）の２,５−置
換されたベンゼンスルホンアミドに変換することができる。式XIIIのスルホンア
ミドは１、２、３以上の工程において式XIIの化合物から製造することができる
。特にはじめに−２０℃〜１２０℃ノ温度、好ましくは０℃〜１００℃の温度で
不活性溶剤の存在下または不存在下において求電子試薬によって、式XIIのアシ
ルアミンを２,５−置換されたベンゼンスルホン酸またはその誘導体、例えばス
ルホニルハライドに変換する方法が好ましい。このために例えば硫酸または発煙
硫酸によるスルホン化、ハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸によるハロス
ルホン化、無水の金属ハライドの存在下におけるハロゲン化スルフリルとの反応
または無水の金属ハライドの存在下におけるハロゲン化チオニルとの反応、次い
でスルホニルクロライドを与える既知の方法で実施される酸化を実施することが
できる。スルホン酸が主な反応生成物である場合は、これらは直接それ自体既知
の方法で酸ハライド、例えば三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化
チオニルまたはハロゲン化オキザリルによって、またはアミン例えばトリエチル
アミンまたはピリジンによる処理後またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物または反応系内でこれらの塩基性化合物を形成する試薬を使用してス
ルホニルハライドに変換することができる。スルホン酸誘導体は文献から知られ
ている方法で式XIIIのスルホンアミドに変換される。好ましくはスルホニル、ク
ロライドを０℃〜１００℃の温度で不活性溶剤例えばアセトン中で水性アンモニ
アと反応させる。
【００２９】 それから、式XIIIの化合物におけるスルホンアミド基はＮ−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノメチレン）スルホンアミド基に変換することによって、一般的に保護す
ることができる。式XIV
【化１９】 （式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＹおよびＺ′は上述した意義を有する）のジメチルア
ミノメチレン化合物への式XIIIの化合物の変換は、例えば式XIIIの化合物をＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによって（J. M
ed. Chem. 38 (1995) 2357-2377）または脱水剤、例えばＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3
またはＰＣｌ5の存在下においてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させること
によって（Liebigs Ann. (1995) 1253-1257）実施することができる。
【００３０】 それから、式XIVの化合物から出発して、式XV
【化２０】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述したとおりである）の化合物を
得ることができる。式XVの化合物への変換は、例えばアリールボロン酸、例えば
フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸、例えばチオフェンボロン酸を
使用したパラジウム−触媒化Suzakiカップリングによって、またはトリアルキル
スタンナン、例えばトリブチルスタンニルヘテロ芳香族化合物、例えばトリブチ
ルスタンニルフランまたはトリメチルスタンニルピリジンまたはトリアルキルス
タンニルアルキンまたはトリアルルキルスタンニルアルケン、例えばエチニルト
リブチルスタンナンを使用したStilleカップリングによって実施することができ
る。Suzakiカップリングは、好ましくは塩基、例えば炭酸セジウムまたは炭酸カ
リウムの存在下において触媒として酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホ
スフィンまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用してア
リールブロマイド（Ｚ′＝Ｂｒである式XIVの化合物）をもって実施される（例
えばSynthetic Commun. 11 (1981) 513; J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377;
Liebigs Ann. (1995) 1253-1257参照）。Stilleカップリングは、好ましくは触
媒としてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライドを使用し
てアリールアイオダイド（Ｚ′＝Ｉである式XIVの化合物）をもって実施される
（例えばTetrahedron Lett. (1986) 4407-4410参照）、適当なスタンナンの製造
は、例えばTetrahedron 49 (1993) 3325-3342に破砕されている。
【００３１】 Ｒ(１)がフェニルスルファニルである式XVの化合物は、ナトリウムチオフェノ
レートによる式XIV（Ｚ′＝Ｉ）のアリールアイオダイドの沃化銅（Ｉ）−触媒
化求核置換によって製造することができる（例えばChem． Lett. (1980) 1363-1
364参照）。すなわちチオエーテル基−Ｓ−が導入され、そしてまた、式Ｉの分
子の他の位置におけるチオエーテル基は、標準方法によって例えば過酸、例えば
ｍ−クロロ過安息香酸またはモノペルオキシフタル酸を使用してスルホキシド基
−Ｓ(Ｏ)−またはスルホン基−Ｓ(Ｏ)2−に酸化することができる。
【００３２】 式XVの化合物からのスルホンアミド保護基として機能するジメチルアミノメチ
レン基の次の除去は、式IIIの所望の化合物を与える。この除去は、塩基性また
は酸性条件下で実施することができる。好ましくは、それは適当な溶剤、例えば
アルルコール中で式XVの化合物を酸、例えば塩酸で処理することによって実施さ
れる。
【００３３】 式Ｉの化合物は細胞、特に心筋細胞の活動電位に影響を与える。特にこれらの
化合物は、例えば虚血において存在するような乱された活動電位に対する正常化
作用を有し、そして例えば心臓血管系の疾患、特に不整脈およびその後遺症の治
療および予防に適している。式Ｉの化合物の効能は、例えば活動電位の期間をモ
ルモットの乳頭筋に対して測定する以下に記載するモデルにおいて証明すること
ができる。
【００３４】 それ故に、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は動物、好ましく
は哺乳動物、特にヒトにおけるそれ自体相互の混合物または医薬製剤の形態の医
薬として使用することができる。式Ｉの化合物を使用または試験することのでき
る哺乳動物は、例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコ
および大きな飼育動物、例えばウシおよびブタである。それ故に、本発明はまた
、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩お
よび活性成分としての式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその生理学
的に許容し得る塩の有効な投与量および慣用の医薬的に許容し得る担体を含有す
る医薬製剤または医薬組成物に関する。医薬製剤は経腸的または非経口的使用に
対して企図することができ、普通、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に
許容し得る塩０.５〜９０重量％を含有する。医薬製剤中における式Ｉの活性化
合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の量は、一般に約０.２〜約５
００mg、好ましくは約１〜約２００mgである。
【００３５】 本発明による医薬製剤は、それ自体既知の方法で製造することができる。この
ために式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を、１種または
２種以上の固体または液体のビヒクルおよび／または賦形剤と、および必要に応
じて他の医薬、例えば心臓血管−活性医薬、例えばカルシウムアンタゴニストま
たはＡＣＥ阻害剤と組み合わせて混合し、そしてヒトの医薬または獣医薬におけ
る医薬として使用することのできる適当な使用形態および投与形態にする。
【００３６】 適当なビヒクルは例えば経腸的（例えば経口的または直腸的）投与または非経
口的投与（例えば静脈内的、筋肉内的または皮下的注射または注入）または局所
的または経皮的適用に適し、望ましくない方法で式Ｉの化合物と反応しない有機
および無機物質、例えば水、植物油、ワックス、アルコール例えばエタノール、
プロパンジオールまたはベンジルアルコール、グリセロール、ポリオール、ポリ
エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセテート
、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸およびその
塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよびパラフィンゼリ
ーである。特に錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、溶液、好ましくは油性または水
性溶液、シロップ、ジュースまたは点滴剤、さらに懸濁液または乳濁液のような
医薬形態は、経口的および直腸的糖よに使用される。特に軟膏、クリーム、ペー
スト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液または粉末は
、局所投与に使用される。使用することのできる溶液に対する溶剤は、例えば水
またはアルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたは１,２−プロパ
ンジオールまたはそれらの相互のまたは水との混合物である。さらに他の可能な
医薬形態は、例えばまた移植片である。式Ｉの化合物はまた凍結乾燥し、そして
得られた凍結乾燥品を例えば注射製剤の製造に使用することができる。またリポ
ソーム製剤も特に局所適用に対して可能である。医薬製剤は賦形剤（または添加
剤）、例えば滑沢剤、防腐剤、濃化剤、安定剤、湿潤剤、蓄積作用を達成する剤
、乳化剤、塩（例えば浸透圧に影響を与える塩）、緩衝物質、着色剤、風味剤お
よび／または芳香化剤を含有することができる。必要に応じて医薬製剤はまた１
種または２種以上の他の活性化合物および／または、例えば１種または２種以上
のビタミンを含有することができる。
【００３７】 式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、抗不整脈剤としておよび
不整脈の後遺症を抑制および予防するためばかりでなく、心臓血管系の他の疾患
、例えば心不全、虚血または心臓移植または脳血管疾患を治療および予防するた
めにもヒトおよび動物において使用するのに適した価値のある治療剤である。特
にこれらの化合物は、非常に異なる原因の心律動異常を治療するためのそして特
に不整脈による突然心臓死を予防するための抗不整脈剤として使用される。心臓
の不整脈疾患の例は、上室性不整脈、例えば心房性頻拍症、心房粗動または発作
性の上室性不整脈、または心室性不整脈、例えば心室性期外収縮、特に生命を脅
かす心室性頻拍症または特に危険な心室細動である。これらの化合物は特に不整
脈が例えば狭心症においてまたは急性心筋梗塞中または慢性の心筋梗塞の結果と
して起こるような冠状血管の狭窄の結果である場合に適している。それ故にこれ
らの化合物は、特に突然心臓死を予防するために梗塞後の患者に適している。さ
らにこの型の不整脈および／または不整脈による突然心臓死が役割を果たす症候
群は、例えば慢性的に次上昇した血圧の結果としての心不全または心肥大である
。
【００３８】 さらに式Ｉの化合物は、心臓の減少された収縮性および弱化された心筋収縮力
に確実に影響を及ぼすことができる。これは例えば心不全、そしてまたショック
を引き起こす場合における心不全のような急性症例におけるような心臓の収縮性
の疾患−関連減少であることができる。同様に心臓移植において式Ｉの化合物の
影響をうけて、心臓は手術が行われた後に急速に且つより確実にその能力を再開
する。同じことは心停止溶液によって心臓活動を一時的に停止することを必要と
する心臓に対する手術に当てはまる。
【００３９】 それ故に、本発明はまた、上述した症候群を治療および予防するための式Ｉの
化合物および／または生理学的に許容し得る塩の使用、上述した症候群に使用す
る医薬を製造するためのそれらの使用および、上述した症候群を治療および予防
する方法に関する。
【００４０】 式Ｉの化合物またはそま生理学的に許容し得る塩の投与量は慣例によって、そ
れぞれの個々の場合の状況に依存しそして慣例の標準およびおよび操作によって
当業者によりこれに調節される。すなわちそれは、投与される式Ｉの化合物、個々
の症候群の性質および程度、個々の患者の病態または処理が急性であるかまたは
予防であるかどうかに依存する。普通、体重約７５kgの成人に投与する場合にお
いては、少なくとも約０.０１mg、特に少なくとも約０.１mg、殊に少なくとも約
１mgの投与量、そして多くても約１００mg、特に多くても１０mgの投与量（それ
ぞれの場合におけるデータはすべて一日についての体重１kg当たりのmgである）
が必要である。一般に一日について体重１kg当たり約１mg〜約１０mgの投与量範
囲が特に適当である。投与量は経口的または非経口的な個々の投与の形態で投与
することができるかまたは２個または３個以上、例えば２、３または４個の個々
の投与量に分割することができる。心律動異常の急性症例を例えば集中治療室で
治療する場合は、例えば注射または注入による非経口的投与が有利である。それ
から危険な状況における好ましい投与量範囲は、一日について体重１kg当たり約
１mg〜１００mgであることができ、例えば静脈内連続注入として投与することが
できる。適当である場合は、個々の挙動によって上述した投与量から上方または
下方に逸脱させることが必要である。
【００４１】 式Ｉの化合物は、細胞のＡＴＰ−感受性カリウムチャネルを阻害し、そしてヒ
トの医薬および獣医薬における医薬的に活性な化合物としては別として、生化学
研究に対する助けとしてまたは適当である場合は、イオンチャネルの影響が企図
されたまたはカリウムチャネルを単離するための科学的道具として使用すること
もできる。これらの化合物はまた、例えば細胞サンプルまた組織サンプルの試験
管内診断における診断目的に対して使用することもできる。さらに、式Ｉの化合
物およびその塩は医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用する
ことができる。
【００４２】 本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら本発明は、これらの実
施例に限定されるものではない。
【００４３】
【実施例】
略号 ＤＣＩ 脱離化学イオン化 ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＭＦ Ｎ′Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル ＥＳＩ 電子スプレーイオン化 ＦＡＢ 高速原子衝撃 Ｍ.Ｐ. 融点 ｈ 時間 ｍｉｎ 分 ＭＳ 質量スペクトル ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００４４】 実施例１ ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチル
アミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２１】
【００４５】 (ａ) Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド 無水のＴＨＦ ２００ml中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸８.３ｇ（４４
.４ミリモル）およびカルボニルビスイミダゾール７.８ｇ（４８.１ミリモル）
の溶液を、室温で２時間撹拌した。２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン７
.７ml（５０.０ミリモル）およびトリエチルアミン１０mlを加え、得られた溶液
を、室温で２４時間撹拌した。それから、反応溶液を水に注加し、析出した沈澱
を吸引濾去し、水で洗浄した。沈澱を乾燥させて、僅かに黄色に着色した固体の
形態の標記化合物１５.８ｇを得た。融点：１０４〜１０９℃。Ｒf（シリカゲル
、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.６６。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８／３７
０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４６】 (ｂ) ２−ブロモ−５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチ
ル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１(ａ)の化合物６.２ｇ（１６.９ミリモル）を、小量ずつクロロスルホ
ン酸５５mlに導入し、得られた溶液を５０℃で６時間撹拌した。それから、反応
溶液を、氷４００mlに滴加し、析出した沈澱を吸引濾去した。沈澱を、アセトン
１６０mlおよび濃アンモニア３２ml中で撹拌し、アセトンを回転蒸発器上で除去
し、残留溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸の添加によって５に調節した。それから、それ
をＤＣＭで多数回抽出し、合したＤＣＭ抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮した。得られた結晶性残留物を、水および少量のメタノールで洗浄し、高真
空中で乾燥させた。ベージュ色の固体の形態の標記化合物３.９ｇを得た。融点
：１９０℃。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.３６。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４７／４４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４７】 (ｃ) ２−ブロモ−５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチ
ル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）ベンゼンスルホンアミド 実施例１(ｂ)の化合物２.９ｇ（６.５ミリモル）を、無水のＤＭＦ ２０mlに
溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール７.７ミリモルを加え、得ら
れた溶液を、室温で３０分撹拌した。それを濃縮乾固し、得られた残留物を、水
３０mlおよび５％強度のＮａＨＳ０4溶液３０mlと一緒に撹拌した。残った残留
物を吸引濾去し、ＤＣＭにとった。ＤＣＭ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ溶
剤を真空中で除去して褐色の油状物を得た。これを、溶離剤としてＥＡ／トルエ
ン（１０：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによ
って精製した。最後に生成物−含有フラクションを合しそして濃縮して白色の固
体として標記化合物２.６ｇを得た。融点：１５０〜１５２℃。Ｒf（シリカゲル
、ＥＡ／ヘプタン５：１）＝０.３１。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２／５０
４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４８】 (ｄ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド エタノール１０ml中のベンゼンボロン酸２４４mg（２.０ミリモル）の溶液を
、トルエン１０ml中の実施例１(ｃ)の化合物１.０ｇ（２.０ミリモル）およびテ
トラモス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７１mg（０.０２ミリモル）の
懸濁液に滴加した。２Ｍ Ｃｓ2ＣＯ3溶液２.３mlを加え、反応溶液を還流（８０
℃）下で４時間撹拌した。それから、それを濃縮乾固し、得られた残留物をＤＣ
Ｍ／水にとり、有機相を分離した。分離した有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥＡ／トルエン（８：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製し
て、無定形のフォーム状の形態の標記化合物６８４mgを得た。Ｒf（シリカゲル
、２０：１のＤＣＭ／メタノール）＝０.４０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０
０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４９】 (ｅ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−フェ
ニルベンゼンスルホンアミド メタノール９mlおよび濃塩酸２.４ml中の実施例１(ｄ)の化合物４６４mg（０.
９３ミリモル）の溶液を、還流下で５時間撹拌した。それから、メタノールを真
空中で除去し、残留水溶液のｐＨを、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によって
４に調節した。それを、ＥＡで抽出し、合した抽出液を、水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＥＡ／トルエ
ン（１０：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー精製して、僅かに
黄色に着色した固体として標記化合物３２５mgを得た。融点：１３４〜１３６℃
。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.７３。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ
／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５０】 (ｆ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メ
チルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド 無水のＤＭＦ ２.５ml中の実施例１(ｅ)の化合物１８８mg（０.４２ミリモル
）およびカリウム第三ブトキシド５６mg（０.５０ミリモル）の溶液を、アルゴ
ン雰囲気下で１５分撹拌した。それから、ＤＭＦ中のイソチオシアン酸メチルの
１Ｍ溶液４６５μl（０.４６ミリモル）を滴加し、得られた溶液を８０℃で１時
間撹拌した。それから、反応溶液を１Ｎ塩酸３０mlに滴加し、析出した沈澱を吸
引濾去した。沈澱を、ＤＣＭ／ＥＡに溶解し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ濃縮した。残留物を小量のＥＡと一緒にすりつぶし、残留する沈澱を吸引濾去
した。沈澱を高真空中で乾燥させ、白色の固体として標記化合物１６３mgを得た
。融点：１９２〜１９６℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.
４３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５１】 実施例２ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルア
ミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２２】
【００５２】 実施例１(ｆ)の化合物９６mg（０.１９ミリモル）を、１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液１mlに溶解した。３５％強度のＨ2Ｏ2溶液８０μlを加え、反応溶液を水浴
上で２５分加熱した。それから、溶液のｐＨを１Ｎ塩酸の添加によって２に調節
し、析出した沈澱を吸引濾去し、小量の水で洗浄し、最後に高真空中で乾燥させ
た。白色の固体として標記化合物８３mgを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥ
Ａ／ヘプタン）＝０.２６。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５３】 実施例３ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルア
ミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２３】
【００５４】 製造は、イソチオシアン酸エチルをイソチオシアン酸メチルの代わりに使用し
て、実施例１(ｆ)に記載した方法によって実施した。実施例１(ｅ)の化合物１５
９mg（０.３６ミリモル）およびイソチオシアン酸エチル３６μl（０.３９ミリ
モル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／メタノール（８０：１）を使用したシ
リカゲル上のクロマトグラフィー処理後、白色の固体の形態で標記化合物１２３
mgを得た。融点：１６８〜１７０℃。Ｒf（シリカゲル、４０：１のＥＡ／メタ
ノール）＝０.６４。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５５】 実施例４ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エチルア
ミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２４】 製造は、実施例２に述べた方法によって実施した。実施例３の化合物７０mg（
０.１３ミリモル）から出発して、白色の無定形の固体の形態の標記化合物５４m
gを得た。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４１。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５６】 実施例５ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（イソプロ
ピルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２５】 製造は、イソチオシアン酸イソプロピルをイソチオシアン酸メチルの代わりに
使用して、実施例１(ｆ)に述べた方法によって実施した。実施例１(ｅ)の化合物
１６２mg（０.３６ミリモル）およびイソチオシアン酸イソプロピル４２μl(０.
４０ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（１０：１）を使用
したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後、僅かに黄色に着色した無定形の
固体の形態で標記化合物１１０mgを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.６２。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５７】 実施例６ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（イソプロ
ピルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２６】 製造は、実施例２に述べた方法によって実施した。実施例５の化合物７０mg（
０.１３ミリモル）から出発して、白色の無定形の固体の形態の標記化合物５２m
gを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.６３。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３
０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５８】 実施例７ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−フル
オロフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
【００５９】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−(４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド 製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４
−フルオロベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物１.
０ｇ（２.０ミリモル）および４−フルオロベンゼンボロン酸２８０mg（２.０ミ
リモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を使用したシリ
カゲル上のクロマトグラフィー処理後、僅かに黄色に着色した無定形の固体とし
て標記化合物２２９mgを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／トルエン）＝
０.５３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例７(ａ)の化合物から実施
した。実施例７(ａ)の化合物２２２mg（０.４３ミリモル）から出発して、僅か
に黄色に着色した固体として標記化合物１８３mgを得た。融点：１９５℃。Ｒf
（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.８８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／
ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホン
アミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例７(ｂ)の化合物およびイ
ソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例７(ｂ)の化合物１７８mg（
０.３９ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル溶液４２３μl（０.４２ミリ
モル）から出発して、白色の固体として標記化合物１６０mgを得た。融点：１８
１〜１８６℃。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６３。ＭＳ
（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６０】 実施例８ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
【００６１】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−クロロフェニル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４
−クロロベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物１.０
ｇ（２.０ミリモル）および４−クロロベンゼンボロン酸３１１mg（２.０ミリモ
ル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を使用したシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー処理後に、僅かに黄色に着色した固体のフォーム状物
質として標記化合物３８２mgを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／トルエ
ン）＝０.５８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例８(ａ)の化合物から実施
した。実施例８(ａ)の化合物３７６mg（０.７１ミリモル）から出発して、僅か
に黄色に着色した固体として標記化合物２９５mgを得た。融点：１８５℃。Ｒf
（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.７２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ
＝４７９（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−クロロフェニル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンア
ミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例８(ｂ)の化合物およびイ
ソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例８(ｂ)の化合物１８０mg（
０.３８ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル溶液４１３μl（０.４１ミリ
モル）から出発して、白色の固体として標記化合物１５０mgを得た。融点：１８
９〜１９２℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.５３。ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６２】 実施例９ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−メト
キシフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
【００６３】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−(４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド 製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４
−メトキシベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物６３
８mg（１.２７ミリモル）および４−メトキシベンゼンボロン酸１９３mg（１.２
７ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（２０：１）を使用し
たシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後に、僅かに黄色に着色した無定形の
固体として標記化合物２４９mgを得た。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／トル
エン）＝０.３８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例９(ａ)の化合物から実施
した。実施例９(ａ)の化合物２４９mg（０.４７ミリモル）から出発して、ベー
ジュ色の固体として標記化合物１６５mgを得た。融点：２０５〜２０８℃。Ｒf
（シリカゲル、８：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.７０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ
＝４７５（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−メトキシフェニル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホン
アミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例９(ｂ)の化合物およびイ
ソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例９(ｂ)の化合物１５９mg（
０.３４ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル溶液３６８μl（０.３７ミリ
モル）から出発して、白色の固体として標記化合物１４２mgを得た。融点：１８
５〜１８８℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.３６。ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６４】 実施例１０ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(エチルア
ミノチオカルボニル）−２−（４−メチルチオフェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド
【化３０】
【００６５】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−(４−メチルチオフェニル）ベンゼンスルホンア
ミド 製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４
−メチルチオベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物５
.０ｇ（９.９５ミリモル）および４−メチルチオベンゼンボロン酸１.６７ｇ（
９.９５ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を使
用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後に、白色の無定形のフォーム状
物質として標記化合物３.１７ｇを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／トル
エン）＝０.４２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−メチルチオフェニル）−ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１０(ａ)の化合物から実
施した。実施例１０(ａ)の化合物１.０ｇ（１.８３ミリモル）から出発して、ベ
ージュ色の固体として標記化合物６３４mgを得た。融点：１６５〜１６８℃。Ｒ f （シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６９。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ
＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エ
チルアミノチオカルボニル）−２−(４−メチルチオフェニル）ベンゼンスルホ
ンアミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１０(ｂ)の化合物および
イソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例１０(ｂ)の化合物２２５
mg（０.４６ミリモル）およびイソチオシアン酸エチル溶液４６μl（０.５０ミ
リモル）から出発して、白色の固体として標記化合物２０５mgを得た。融点：１
７８〜１７９℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６２。ＭＳ
（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６６】 実施例１１ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルア
ミノチオカルボニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスルホ
ンアミド
【化３１】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−(４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスル
ホンアミド ＤＣＭ ６０ml中の実施例１０(ａ)の化合物１.１５ｇ（２.１０ミリモル）お
よび３−クロロペルオキシ安息香酸１.０ｇ（４.２１ミリモル）の溶液を、室温
で２時間撹拌した。それから、反応溶液を、１０％強度の重亜硫酸ナトリウム溶
液１１５mlで処理し、有機相を分離し、水性相をＥＡで抽出した。合した有機相
を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして得られた残留物を、溶離剤と
してＥＡ／トルエン（５：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィー処
理によって精製した。白色の無定形のフォーム状物質として標記化合物１.３５
ｇを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.４０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７
８（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４
−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１１(ａ)の化合物から実
施した。実施例１１(ａ)の化合物１.３５ｇ（２.３４ミリモル）から出発して、
白色の固体の形態の標記化合物１.１１ｇを得た。融点：１１４℃。Ｒf（シリカ
ゲル、ＥＡ）＝０.６２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メ
チルアミノチオカルボニル）−２−(４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼン
スルホンアミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１１(ｂ)の化合物から実
施した。実施例１１(ｂ)の化合物１５０mg（０.２９ミリモル）から出発して、
溶離剤としてＥＡを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、白色
の無定形の固体として標記化合物１０７mgを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝
０.１９。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６７】 実施例１２ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルア
ミノチオカルボニル）−２−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
【００６８】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−(２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物を２−チ
オフェンボロン酸と反応させることにより実施した。実施例１(ｃ)の化合物３.
０ｇ（５.９７ミリモル）および２−チオフェンボロン酸７６６mg（５.９７ミリ
モル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（８：１）を使用したシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー精製後に、無定形の固体として標記化合物５８０mg
を得た。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／トルエン）＝０.３７。ＭＳ（ＦＡＢ
）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(２
−チエニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１２(ａ)の化合物から実
施した。実施例１２(ａ)の化合物５００mg（０.９９ミリモル）から出発して、
淡黄色の無定形のフォーム状物質として標記化合物２８２mgを得た。Ｒf（シリ
カゲル、８：１のＥＡ／トルエン）＝０.７８。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４５
１（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メ
チルアミノチオカルボニル）−２−(２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１２(ｂ)の化合物から実
施した。実施例１２(ｂ)の化合物１６１mg（０.３６ミリモル）から出発して、
溶離剤としてＥＡ／メタノール（４０：１）を使用したシリカゲル上のクロマト
グラフィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１４１mgを得た。融点：１
８９〜１９１℃。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２７。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６９】 実施例１３ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルア
ミノチオカルボニル）−２−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３３】 製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１２(ｃ)の化合物から実施し
た。実施例１２(ｃ)の化合物７０mg（０.１３ミリモル）から出発して、白色の
無定形の固体として標記化合物６１mgを得た。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥ
Ａ／ヘプタン）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７０】 実施例１４ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリ
ル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
【００７１】 (ａ) ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）
ベンズアミド 無水のＴＨＦ １８０ml中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸８.８ｇ（４７
.２ミリモル）およびカルボニルビスイミダゾール８.５ｇ（５１.９ミリモル）
の溶液を、室温で２時間撹拌した。２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩
酸塩１０ｇ（４９.７ミリモル）およびトリエチルアミン９.４mlを加え、そして
、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。それから、反応溶液を、１Ｎ塩酸１.２
Ｌに徐々に注加し、析出した沈澱を濾去し、水で洗浄した。沈澱を高真空中で乾
燥させて、白色の固体として標記化合物１３.８ｇを得た。融点：１５９〜１６
０℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４６。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) Ｎ−(２−(４−アミノフェニル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド ＥＡ ４００ml中の実施例１４(ａ)の化合物１３.７ｇ（４６.１ミリモル）お
よびＳｎＣｌ2×２ Ｈ2Ｏ ６０ｇ（０.２７ミリモル）の懸濁液を、撹拌しなが
ら２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、１０％強度のＮａＨＣＯ3溶液
４００mlで処理し、析出した沈澱を吸引濾去した。沈澱をＥＡにとり、水性相を
ＥＡで抽出した。合したＥＡ溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
残った残留物を高真空中で乾燥させて、標記化合物１２.１ｇを得た。Ｒf（シリ
カゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０
５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７２】 (ｃ) ５−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヨードフェニル）エチル）−２−メトキシ
ベンズアミド 実施例１４(ｂ)の化合物９.０ｇ（２９.６ミリモル）を、水３０mlおよび濃塩
酸７.５mlの溶液に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却した後に、水６ml中の亜硝酸
ナトリウム２.１ｇ（３０.６ミリモル）の溶液を滴加した。０℃で５分撹拌した
後に、水７.５ml中の沃化カリウム５.０ｇ（３０.６ミリモル）の溶液を滴加し
、得られた溶液を、室温で１時間それから水４０mlを添加して４０℃で１０分撹
拌した。冷却し、ＮａＨＳＯ3の添加後、溶液をＤＣＭで多数回抽出し、合した
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、
残留物を溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（１：２）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理することによって精製した。標記化合物５.９ｇを得た。Ｒf （シリカゲル、２：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ
＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｄ) ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−ヨ
ードベンゼンスルホンアミド この物質は、実施例１４(ｃ)の化合物５.６ｇ（１３.５ミリモル）を使用して
、実施例１(ｂ)と同様にして製造した。標記化合物３.３ｇを得た。Ｒf（シリカ
ゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.３５。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】 (ｅ) ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（
ジメチルアミノメチレン）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｃ)に述べた方法によって、実施例１４(ｄ)の化合物から実
施した。実施例１４(ｄ)の化合物２.２ｇ（４.４ミリモル）から出発して、溶離
剤としてＥＡ／ヘプタン（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー処理による精製後、白色の固体として標記化合物１.７ｇを得た。融点：１８
３〜１８６℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１４。ＭＳ（
ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｆ) ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（
ジメチルアミノメチレン）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１４(ｅ)の化合物０.５ｇ(０.９１ミリモル）を、無水のＴＨＦ ５mlに
懸濁した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド４０mg
（０.００５ミリモル）および２−（トリブチルスタンニル）フラン４５０mg（
１.２６ミリモル）を順次に加え、得られた反応混合物を還流下で２０時間撹拌
した。ジエチルエーテル１０mlの添加後、反応溶液を中性アルミナを通して濾過
し、それから、それをジエチルエーテルおよびＥＡで多数回洗浄した。合した濾
液を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＥ
Ａ／ヘプタン（４：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する
ことによって精製して、標記化合物４１５mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１
のＥＡ／ヘプタン）＝０.１５。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７４】 (ｇ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２
−フリル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１４(ｆ)の化合物から実
施した。実施例１４(ｆ)の化合物４７５mg（０.９１ミリモル）から出発して、
ベージュ色の固体として標記化合物２８０mgを得た。融点：１９５℃。Ｒf（シ
リカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４２。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４
３５（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｈ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２
−フリル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１４(ｇ)の化合物から実
施した。実施例１４(ｇ)の化合物１５０mg（０.３５ミリモル）から出発して、
溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１５０mgを得た。融点：１４５〜
１４６℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２５。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７５】 実施例１５ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリ
ル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】 製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１４(ｈ)の化合物から実施し
た。実施例１４(ｈ)の化合物８０mg（０.１６ミリモル）から出発して、白色の
固体の形態で標記化合物６０mgを得た。融点：１１８〜１２０℃。Ｒf（シリカ
ゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９２
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７６】 実施例１６ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルア
ミノチオカルボニル）−２−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
【００７７】 (ａ) ２−（トリメチルスタソニル）ピリジン アルゴン雰囲気下において、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５％強度）７
.５ml（１２ミリモル）を、−７８℃に冷却した無水のＴＨＦ ５０ml中の２−ブ
ロモピリジン１.９ｇ（１２.０ミリモル）の溶液に滴加した。−７８℃で１時間
撹拌した後に、ＴＨＦの塩化トリメチル錫の１Ｍ溶液１２ml（１２ミリモル）を
滴加し、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応溶液を０℃に加温し、
水で処理した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで多数回抽出した。
合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、バルブ管中
で真空（０.３バール）中で蒸溜した。無色の油状物として標記化合物１.９ｇを
得た。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１４(ｅ)の化合物４００mg（０.７３ミリモル）を、無水のＴＨＦ ５ml
に懸濁する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド３２
mg（０.００４ミリモル）、塩化リチウム１０mgおよび実施例１６(ａ)の化合物
１９９mg（０.８２ミリモル）を、順次加え、得られた反応混合物を、還流下で
７時間撹拌した。塩化リチウム１０mgおよび沃化銅（Ｉ）１０mgを加え、混合物
をさらに２時間加熱還流した。冷却後、反応溶液を、ＥＡ １０mlで処理し、濾
過し、そして濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（
４：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精
製して、標記化合物２６５mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＤＣＭ／ＥＡ
）＝０.０５。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７８】 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２
−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１６(ｂ)の化合物から実
施した。実施例１６(ｂ)の化合物２５０mg（０.５０ミリモル）から出発して、
ベージュ色の固体として標記化合物１６０mgを得た。融点：２０２〜２０３℃。
Ｒf（シリカゲル、４：１のＤＣＭ／ＥＡ）＝０.２９。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ
＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｄ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メ
チルアミノチオカルボニル）−２−(２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド 製法は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１６(ｃ)の化合物から実
施した。実施例１６(ｃ)の化合物１５０mg（０.３４ミリモル）から出発して、
溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１１８mgを得た。融点：８５〜８
６℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２１。ＭＳ（ＦＡＢ）
：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】 実施例１７ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルア
ミノカルボニル）−２−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３７】 製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１６(ｄ)の化合物から実施し
た。実施例１６(ｄ)の化合物７５mg（０.１４ミリモル）から出発して、白色の
固体として標記化合物５５mgを得た。融点：１６０℃。Ｒf（シリカゲル、４：
１のＤＣＭ／ＥＡ）＝０.２２。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８０】 実施例１８ ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ
−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
【００８１】 (ａ) ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル
）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１４(ｆ)に述べた方法によって、実施例１４(ｅ)の化合物をア
リルトリブチル錫と反応させることにより実施した。実施例１４(ｅ)の化合物８
００mg（１.４６ミリモル）およびアリルトリブチル錫５１０mg（１.６５ミリモ
ル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（４：１）を使用したシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー精製後に、標記化合物６００mgを得た。Ｒf（シリカ
ゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１９。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４６４
（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル
）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１８(ａ)の化合物から実
施した。実施例１８(ａ)の化合物６００mg（１.３０ミリモル）から出発して、
淡褐色の固体として標記化合物４６０mgを得た。融点：１８６〜１８７℃。Ｒf
（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ
＝４０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８２】 (ｃ) ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル
）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１８(ｂ)の化合物から実
施した。実施例１８(ｂ)の化合物１５０mg（０.３７ミリモル）から出発して、
溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１３７mgを得た。融点：１６４〜
１６５℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１９。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｄ) ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル
）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１８(ｃ)の化合物から実施し
た。実施例１８(ｃ)の化合物６８mg（０.１４ミリモル）から出発して、白色の
固体の形態で標記化合物５５mgを得た。融点：１２４〜１２６℃。Ｒf（シリカ
ゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８３】 実施例１９ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−エチニル−
Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
【００８４】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−エチニルベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１４(ｆ)に述べた方法によって、実施例１４(ｅ)の化合物をエ
チニルトリブチルスタンナンと反応させることによって実施した。実施例１４(
ｅ)の化合物８００mg（１.４６ミリモル）およびエチニルトリブチルスタンナン
５１９mg（１.６５ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（４
：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、標記化合物２１
０mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１０。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−エチ
ニルベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１９(ａ)の化合物から実
施した。実施例１９(ａ)の化合物２１０mg（０.４７ミリモル）から出発して、
無定形の固体として標記化合物８７mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ
／ヘプタン）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−エチ
ニル−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１９(ｂ)の化合物から実
施した。実施例１９(ｂ)の化合物８７mg（０.２２ミリモル）から出発して、白
色の固体として標記化合物４７mgを得た。融点：２２４〜２２５℃。Ｒf（シリ
カゲル、４：１のＤＣＭ／ＥＡ）＝０.１８。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４６６
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８５】 実施例２０ ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルア
ミノチオカルボニル）−２−(フェニルスルファニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
【００８６】 (ａ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチレン）−２−（フェニルスルファニル）ベンゼンスルホンアミ
ド アルゴン雰囲気下において、実施例１４(ｅ)の化合物１.７ｇ（３.１ミリモル
）を、ヘキサメチルホスホラミド１０.３ml中のチオフェノールナトリウム塩４
９３mg（３.７３ミリモル）および沃化銅（Ｉ）１.１７ｇ（３.１ミリモル）の
懸濁液に小量ずつ加えた。反応溶液を、８０℃で６時間撹拌した。それから、水
４０mlを加え、混合物をＥＡで多数回抽出し、合した抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、得られた残留物を、
溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（８：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラ
フィー処理することによって精製して、白色の固体の形態で標記化合物７００mg
を得た。融点：１５７〜１５８℃。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／ヘプタン
）＝０.４０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）+。 (ｂ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（フ
ェニルスルファニル）ベンゼンスルホンアミド 製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例２０(ａ)の化合物から実
施した。実施例２０(ａ)の化合物３００mg（０.５６ミリモル）から出発して、
白色の固体として標記化合物２５９mgを得た。融点：１７８℃。Ｒf（シリカゲ
ル、８：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６９。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（
Ｍ＋Ｈ）+。 (ｃ) ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メ
チルアミノチオカルボニル）−２−（フェニルスルファニル）ベンゼンスルホン
アミド 製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例２０(ｂ)の化合物から実
施した。実施例２０(ｂ)の化合物２５２mg（０.５３ミリモル）から出発して、
白色の固体として標記化合物２８３mgを得た。融点：１５４℃。Ｒf（シリカゲ
ル、２０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.５０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５０
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８７】 薬理学的調査 式Ｉの化合物の治療的性質は、以下のモデルにおいて証明した。 試験１：モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間 (ａ) 序論 心筋細胞において虚血中に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は、活動電位持続
期間の減少を招く。これらは、突然心臓死を起こし得る。いわゆるエントリー不
整脈の原因の一つと見做される。ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の低下によるＡ
ＴＰ−感受性カリウムチャネルの開口は、これも起こすと見做される。
【００８８】 (ｂ) 方法 モルモットの乳頭筋における活動電位を測定するために、標準微小電極技術を
使用した。このために、両性別のモルモットを、頭部への打撃により殺し、心臓
を取出し、乳頭筋を分離しそして器官浴中に懸濁した。器官浴をリンゲル溶液（
ＮａＣｌ １３６ミリモル／Ｌ、ＫＣｌ ３.３ミリモル／Ｌ、ＣａＣｌ2 ２.５ミ
リモル／Ｌ、ＫＨ2ＰＯ4 １.２ミリモル）／Ｌ、ＭｇＳＯ4 １.１ミリモル／Ｌ
、グルコース ５.０ミリモル／Ｌ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）１０.０ミリモル／Ｌ、ｐＨを
ＮａＯＨで７.４に調節した）で洗浄し、３７℃の温度で１００％酸素で通気し
た。筋を、IVの方形波インパルスおよび１ｍｓの時間および１Ｈｚの周波数を使
用して電極によって刺激した。活動電位を誘導し、ＫＣｌ溶液３モル／Ｌを充填
した細胞内的に挿入したガラス微小電極によって記録した。試験される物質は、
２μモル／Ｌの濃度でリンゲル溶液に加えた。活動電位は、Hugo Sachs（March-
Hugstetten，Germany）からの増幅器を使用して増幅し、貯蔵し、コンピュータ
ーによって分析した。活動電位の持続時間は９０％（ＡＰＤ90）の両分極の程度
において測定した。活動電位減少は、カリウムチャネルオープナーリルマカリム
（ＨＯＥ ２３４）（W. Ling, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania,
H.C. Englert, B.A. Schoelkens, Arzneimittelforschung／Drug Research, 42
(11) (1992) 1180-1185）の溶液（リルマカリム濃度１μg／ml）添加によって
生じた。リルマカリムの投与の３０分後に、活動電位持続時間ＡＰＤ90を記録し
た。それから、試験物質を加え、再び延長された活動電位持続時間ＡＰＤ90を、
さらに６０分後に記録した。試験物質は、プロパンジオール中の原溶液として浴
溶液に加えた。
【００８９】 (ｃ) 結果 次のＡＰＤ90値（ミリセカンド）を記録した。
【表１】 ６０分後に見出された値は、減少された活動電位持続時間に対する本発明の物
質の正常化作用を確認する。
【００９０】 試験２：単離されたβ細胞に対する膜電位 (ａ) 序論 例えばグリベンクラミドのような血糖降下スルホニル尿素の作用の機作は広い
概要において明らかにされている。スルホニル尿素の標的器官は膵臓のβ細胞で
あり、ここにおいて、これらは、細胞膜の電気的ポテンシャルに影響を与えるこ
とによって血糖降下ホルモンインスリンの放出に寄与する。例えばグリベンクラ
ミドのような血糖降下スルホニル尿素は細胞膜の脱分極を起こし、これはカルシ
ウムイオンの減少された流入そしてこの結果としてインスリン放出を起こす。試
験物質による細胞膜のこの脱分極の程度△Ｕを、膵臓腫瘍細胞系であるインスリ
ン分泌ＲＩＮｍ ５Ｆ細胞に対して測定した。このモデルにおける化合物の力価
は、この化合物の低血圧電位（hypotensive potential）の程度を予測する。 (ｂ) 方法 ＲＩＮｍ ５Ｆ細胞の細胞培養：ＲＩＮｍ ５Ｆ細胞を、ＲＰＭＩ １６４０培
地（Flow）中で３７℃で培養し、これにグルコース１１ミリモル／Ｌ、１０％（
ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清グルタミン２ミリモル／Ｌおよびゲンタマイシン５０μg
／mlを加えた。細胞を、２〜３日毎にペトリ皿上に接種し、３７℃の温度で９５
％ Ｏ2および５％ ＣＯ2の湿った雰囲気中に保持した。調査のために、細胞を、
０.２５％のトリプシンを含有するＣａ2+を含有していない培地中でインキュベ
ーション（約３分）することによって単離した。
【００９１】 測定方法：プレキシガラス室中において、単離したＲＩＮｍ ５Ｆ細胞を示差
干渉コントラストオプチックスを具備した倒立顕微鏡に適用した。可視調節（倍
率４００×）下において、約１μmの開口直径を有する火仕上げした微小ピペッ
トをミクロマニプレーター（micromanipulator）によって、細胞上においた。パ
ッチピペットの内部に僅かな加圧を適用することによって、はじめにガラスと細
胞膜との間の高い電気的シールを生じさせた。それから、加圧を増加することに
よって、測定ピペット下の膜スポットを引きはがした。この全細胞外形において
、細胞電位をパッチクランプ増幅器（L／M EPC 7．List，Darmstadt）によって
記録し、全細胞電流を、電圧ランプを適用することによって測定した。ハッチピ
ペットは、ＫＣｌ １４０ミリモル／Ｌ、ＮａＣｌ １０ミリモル／Ｌ、ＭｇＣｌ 2 １.１ミリモル／Ｌ、ＥＧＴＡ ０.５ミリモル／Ｌ、Ｍｇ−ＡＴＰ １ミリモル
、ＨＥＰＥＳ １０ミリモル／Ｌを含有し、７.２のｐＨを有するＫＣｌ溶液で充
填した。ＮａＣｌ １４０ミリモル／Ｌ、ＫＣｌ ４７ミリモル／Ｌ、ＭｇＣｌ2
１.１ミリモル／Ｌ、ＣａＣｌ2 ２.０ミリモル／Ｌ、ＨＥＰＥＳ １０ミリモル
／Ｌを含有しそして７.４のｐＨを有するＮａＣｌ溶液を浴中に位置させた。Ｄ
ＭＳＯ中の１００ミリモル／Ｌの濃度の試験物質の原溶液およびＮａＣｌ溶液中
の相当する希釈液を製造した。ＤＭＳＯは、それ自体で細胞電位に対する作用を
有していない。細胞電位を安定化するために、ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルの
オープナーであるジアキソジド（１００μモル／Ｌ）を、すべての実験において
浴溶液に加えた。実験は、すべて３４±１℃で実施した。
【００９２】 (ｃ) 結果 以下の値△Ｕ、すなわち試験物質の添加によって引き起こされる細胞電位の変
化（脱分極）を測定した。記載した対照値は、試験される物質が添加される前の
細胞電位Ｕである。比較のために、典型的な血糖降下ベンゼンスルホニル尿素で
あるグリベンクラミドを使用してこの試験で得られた値を示した。
【００９３】
【表２】 見出された値は、本発明による物質が血糖降下作用を有していないかまたは僅
かな血糖降下作用のみを有していることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 ４Ｈ００６ 9/06 9/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/58 Ｃ０７Ｃ 311/58 Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 307/38 307/38 333/18 333/18 333/20 333/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ハインリヒ・クリスティアン・エングレル ト ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．シュトルムシュトラーセ13 (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国デー−60528フランクフ ルト．アーロイス−エッケルト−シュトラ ーセ31 Ｆターム(参考） 4C023 CA07 4C037 HA24 4C055 AA01 BA02 BA08 BA21 BA28 BB04 BB08 BB17 CA01 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 BC17 MA01 MA04 NA14 ZA37 ZA39 ZA40 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA17 JA74 MA01 MA04 NA14 ZA37 ZA39 ZA40 ZC41 4H006 AA01 AA02 AA03 AB23 AC53 TN60

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物に
    おける式Ｉ 【化１】 の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。 上記式中において、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｙは−(ＣＲ(５)2)n−であり； Ｒ(１)は、 １．置換されていないかまたはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)m−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、アミノ、
    ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、
    カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびホルミルからなる群
    からの１個または２個の同一または異なる置換分によって置換されているフェニ
    ル；または ２．ナフチル；または ３．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異な
    る環ヘテロ原子を有する一環式または二環式のヘテロアリール；または ４．−Ｓ(Ｏ)m−フェニル；または ５．置換されていないかまたはフェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよ
    び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群からの基によって置換されて
    いる（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル；または ６．置換されていないかまたはフェニルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから
    なる群からの基によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル であり； Ｒ(２)は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり； Ｒ(３)およびＲ(４)は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルコキシであり； 基Ｒ(５)は、すべて相互に独立し、そして同一または異なることができ、水素
    または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり； ｍは０、１または２であり； ｎは１、２、３または４である。
  2. 【請求項２】 すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物に
    おける請求項１記載の式Ｉ［式中、 Ｒ(１)は、 １．置換されていないかまたはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)m−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチルお
    よびニトロからなる群からの置換分によって置換されているフェニル；または ２．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異な
    る環ヘテロ原子を有する一環式ヘテロアリール；または ３．−Ｓ−フェニル；または ４．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルケニル；または ５．エチニルまたは２−フェニルエチニル である］の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物に
    おける請求項１または２記載の式Ｉ（式中、Ｒ(２)は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルで
    ある）の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物に
    おける請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉ（式中、Ｙは−(ＣＨ2)n−である）
    の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物に
    おける請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉａ 【化２】 ［式中、 Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｒ(２)はメチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒ(３)は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり； Ｒ(４)はハロゲンである］の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 式VIII 【化３】 の化合物を式Ｒ(２)−ＮＨ2のアミンと反応させるか、またはＸが硫黄である式
    Ｉの化合物を製造するために式III 【化４】 のベンゼンスルホンアミドまたはその塩を式Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝ＳのＲ(２)−置換
    されたイソチオシアネートと反応させるか、またはＸが酸素である式Ｉの化合物
    を製造するために式IIIのベンゼンスルホンアミドまたはその塩を式Ｒ(２)−Ｎ
    ＝Ｃ＝ＯのＲ(２)置換されたイソシアネートまたは式Ｃｌ3Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ(
    ２)のＲ(２)置換された２,２,２−トリクロロアセトアミドと反応させるか、ま
    たはＸが酸素である式Ｉの化合物を製造するためにＸが硫黄である式Ｉの相当す
    る化合物をチオ尿素基において脱硫する（上記式において、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
    (３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは請求項１〜５において示された意義を有する）こと
    からなる請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
  7. 【請求項７】 医薬として使用するための請求項１〜５の何れかの項記載の
    式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／また
    はその生理学的に許容し得る塩の１種または２種以上および医薬的に許容し得る
    担体からなる医薬製剤。
  9. 【請求項９】 ＡＴＰ−感受性カリウムチャネルの阻害剤として使用するた
    めの請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的
    に許容し得る塩。
  10. 【請求項１０】 心臓血管疾患、脳血管疾患、心臓の虚血病態、弱化した心
    筋収縮力または心臓不整脈を治療または予防するための、または突然心臓死を予
    防するための、または心臓移植後の心臓機能を改善するための請求項１〜５の何
    れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
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