JP2002519390A - Use of texaphyrin in macrophage-mediated diseases - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、疾患の処置を必要とする被験体の疾患を、マクロファージにおける共治療剤の効果を感作することによって処置するための方法を提供する。この方法は、テキサフィリンおよび共治療剤をその被験体に投与する工程を包含する。テキサフィリンは、マクロファージ媒介疾患における治療剤の細胞傷害性を増強するために提供される。なぜなら、テキサフィリンは、マクロファージにおいて蓄積することが示されているからである。   (57) [Summary] The present invention provides methods for treating a disease in a subject in need of treatment for the disease by sensitizing the effect of a co-therapeutic agent on macrophages. The method includes administering texaphyrin and a co-therapeutic agent to the subject. Texaphyrin is provided to enhance the cytotoxicity of a therapeutic agent in a macrophage-mediated disease. This is because texaphyrin has been shown to accumulate in macrophages.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の背景） 心血管疾患は、心臓または血管における望みもしないのに増殖する細胞の存在
（動脈硬化およびアテローム性動脈硬化症を含む）を内包する。動脈硬化は、小
動脈（細動脈）における変性性変化および線維症を生じる一方、アテローム性動
脈硬化症は、中サイズおよび大サイズの筋性動脈および弾性動脈（例えば、冠状
動脈、大動脈、頸動脈（脳に供給する主要動脈））、ならびに末梢血管系に供給
する動脈（特に、腸骨動脈および大腿動脈のような脚の動脈）の疾患である。BACKGROUND OF THE INVENTION Cardiovascular disease involves the presence of unwanted and proliferating cells in the heart or blood vessels, including atherosclerosis and atherosclerosis. Atherosclerosis results in degenerative changes and fibrosis in small arteries (arterioles), while atherosclerosis results in medium and large muscular and elastic arteries (eg, coronary, aortic, carotid). (Major arteries that supply the brain), as well as arteries that supply the peripheral vasculature, especially leg arteries such as the iliac and femoral arteries.

【０００２】 時間とともに、アテローム性動脈硬化症は、１つ以上の動脈における病変の蓄
積（すなわち、「プラーク」）による有意な狭窄を引き起こす。末梢血管系にお
いて、これは、壊疽、および端（ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ）の機能の損失を導き得る
。冠状動脈が、５０〜７０％より多く狭窄した場合、血液の供給は、プラークの
向こう側で、例えば、運動時の増大する酸素の需要を満たすためには、不十分に
なる。心筋における酸素の欠如（すなわち、虚血）は、ほとんどの患者において
、通常、胸の痛み（すなわち、「アンギナ」）を引き起こす。しかし、２５％の
患者は、虚血が記録されているにも関わらず、全く胸の痛みを覚えない；これら
の患者は、「サイレントアンギナ」を有し、そしてアンギナの危険性と同じ心臓
発作の危険性を有する。動脈が９０〜９９％より多く狭窄された場合、患者は、
しばしば、安静時でさえアンギナを有する。血餅がプラーク上に形成された場合
、その動脈は、完全に遮断され得、これは、関連する心筋の死を引き起こす。[0002] Over time, atherosclerosis causes significant stenosis due to the accumulation of lesions (ie, "plaques") in one or more arteries. In the peripheral vasculature, this can lead to gangrene and loss of extremity function. If the coronary arteries are stenosed by more than 50-70%, the blood supply becomes insufficient beyond the plaque, for example, to meet the growing demand for oxygen during exercise. Lack of oxygen in the myocardium (ie, ischemia) usually causes chest pain (ie, “angina”) in most patients. However, 25% of patients have no chest pain despite the recorded ischemia; these patients have "silent angina" and have the same heart attack as the risk of angina There is a danger. If the artery is more than 90-99% stenotic, the patient
Often have angina even at rest. If a blood clot forms on the plaque, the artery can be completely blocked, causing the associated myocardial death.

【０００３】 動脈硬化を処置するという試みには、血漿コレステロールレベルを低下させる
ように設計された努力が含まれる。動脈硬化が発症した場合、血管形成術、アテ
ローム切除、動脈内膜削除、管状動脈バイパス移植、および内部***バイパスの
ような血管への介入が考えられる。血管形成術（経皮的経管的冠状動脈形成術（
ＰＴＣＡ）とも呼ばれる）、冠状動脈バルーン拡張、またはバルーン血管形成術
は、狭窄した動脈を拡張するために使用されてきた。この手順において、収縮さ
せたバルーンをその先端に有するカテーテルが、動脈の狭窄した部分へと通され
る。次いで、そのバルーンを膨張させ、そして狭窄した領域を拡大する。[0003] Attempts to treat atherosclerosis include efforts designed to lower plasma cholesterol levels. If arteriosclerosis develops, interventions in the blood vessels such as angioplasty, atherectomy, intimal ablation, tubular artery bypass grafting, and internal breast bypass are possible. Angioplasty (percutaneous transluminal coronary angioplasty (
PTCA), coronary balloon dilatation, or balloon angioplasty has been used to dilate stenotic arteries. In this procedure, a catheter having a deflated balloon at its distal end is passed through a narrowed portion of the artery. The balloon is then inflated and the stenotic region is enlarged.

【０００４】 レーザー血管形成術は、プラークにより遮断された冠状動脈を開くために使用
されるさらなる技術である。レーザー光をその先端に通すカテーテルは、動脈に
挿入され、そして血管を通して遮断された冠状動脈へ進行される。そのレーザー
は、プラークを蒸発させる脈動する光のビームを放射する。この手順は、単独で
、およびバルーン血管形成術と組み合わせて使用されている。[0004] Laser angioplasty is a further technique used to open coronary arteries blocked by plaque. A catheter that passes the laser light to its tip is inserted into the artery and advanced through the blood vessel into the occluded coronary artery. The laser emits a pulsating beam of light that evaporates the plaque. This procedure has been used alone and in combination with balloon angioplasty.

【０００５】 アテローム切除は、プラークによって遮断された冠状動脈を開くための別の手
順である。冠状動脈アテローム切除は、回転するカミソリを使用し、これは、カ
テーテルの端のばり様のデバイスである。そのカテーテルは、脚または腕の血管
を通して体内に導入され、そしてその血管を通して遮断された冠状動脈へと通さ
れる。カテーテルの先端は、微量の粒子へとプラークをすりつぶす高速の回転デ
バイスを有する。１つのこのようなデバイスは、ロータブレーター（ｒｏｔａｂ
ｌａｔｏｒ）と呼ばれ、これは、２００，０００ｒｐｍに近い速度で回転し、動
脈を遮断する脂肪性の物質をすりつぶして除去する。次いで、バルーン血管形成
術は、アテローム切除によって処置される領域で使用され得る。カテーテル技術
におけるさらなる進歩には、低圧バルーン血管形成術、ロータブレーター、アテ
ローム切除カテーテル、ホットおよびコールドカテーテル、経管抽出カテーテル
（ＴＥＣ）、および超音波切除が含まれる。[0005] Atherectomy is another procedure for opening a coronary artery blocked by plaque. Coronary atherectomy uses a rotating razor, which is a flash-like device at the end of a catheter. The catheter is introduced into the body through a blood vessel in the leg or arm and is passed through the blood vessel to the blocked coronary artery. The tip of the catheter has a high-speed rotating device that grinds the plaque into trace particles. One such device is a rotablator.
It is called a later, which rotates at a speed close to 200,000 rpm and grinds and removes fatty substances that block arteries. Balloon angioplasty can then be used on the area to be treated by atherectomy. Further advances in catheter technology include low pressure balloon angioplasty, rotator, atherectomy catheter, hot and cold catheter, transluminal extraction catheter (TEC), and ultrasonic ablation.

【０００６】 「再狭窄」は、血管への介入後の新内膜の（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）過形成の
誘導に起因して、再び狭くなること、すなわち再び狭窄することである（血管形
成術によって処置された動脈の５０パーセント程度が、そしてバイパス再狭窄を
経験した冠状動脈の３０〜４０パーセントが、血管形成術後に既に存在する病変
の部位、またはバイパスの吻合部周囲の部位のいずれか（そこでは、正常動脈ま
たは血管が、遮断された冠状動脈に結びつけられる）で）。再狭窄された組織に
は、外科的介入によって誘導された外傷の部位での、遊走性および増殖性の両方
の平滑筋細胞、ならびにマクロファージ浸潤物（創傷修復に特徴的）が含まれる
。[0006] "Restenosis" is the re-narrowing, ie, re-stenosis, due to the induction of neointimal hyperplasia following vascular intervention (treated by angioplasty). As much as 50 percent of the affected arteries and 30-40 percent of the coronary arteries that have undergone bypass restenosis are either at the site of the lesion already present after angioplasty or at the site around the anastomosis of the bypass (where Normal arteries or blood vessels are tied to the blocked coronary artery). Restenated tissue includes both migratory and proliferative smooth muscle cells at the site of trauma induced by surgical intervention, as well as macrophage infiltrates, characteristic of wound repair.

【０００７】 再狭窄は、例えば、バイパス手術、ステント使用、血管移植を含む介入の後、
または透析患者に起こり得る。このような患者の約２５％が、冠状動脈の血流を
増大させるために反復的血管形成術を経験することを必要とされる。第二の血管
形成術手順は、第一の手順と類似の初期および長期的結果を有する。さらに、血
管形成術を経験した患者の１５％は、第一および第二の血管形成術後の再狭窄の
ために、手術または第三の血管形成術を必要とする。[0007] Restenosis occurs after interventions, including, for example, bypass surgery, stenting, and vascular grafts.
Or it can happen to dialysis patients. About 25% of such patients are required to undergo repeated angioplasty to increase coronary blood flow. The second angioplasty procedure has similar initial and long-term results as the first procedure. In addition, 15% of patients who have undergone angioplasty require surgery or a third angioplasty due to restenosis after the first and second angioplasty.

【０００８】 Ａｂｃｉｘｉｍａｂ（ＲＥＯＰＲＯ^TM）は、血小板が動脈壁の管壁細胞へ接着
することを遮断し、それにより、血管凝固の危険性を低下させる薬物である。Ｒ
ＥＯＰＲＯ^TMは、血管形成術後の動脈閉鎖の危険性を７０％まで低減させ得る。
血小板の、動脈の細胞表面への接着はまた、部分的に、経時的な動脈の狭窄化の
再発によると考えられている。ＲＥＯＰＲＯ^TMがまた、動脈再狭窄の速度を減少
させ得るか否かは未だわかっていない。この薬物の主要な副作用は、抗血小板効
果に起因する出血の危険性の増大である。[0008] Abciximab (REOPRO ^™ ) is a drug that blocks platelets from adhering to vascular cells of the arterial wall, thereby reducing the risk of vascular coagulation. R
EOPRO ^™ may reduce the risk of arterial closure after angioplasty by up to 70%.
Platelet adhesion to the arterial cell surface is also believed to be, in part, due to the recurrence of arterial stenosis over time. It is not yet known whether REOPRO ^{™ can} also reduce the rate of arterial restenosis. The major side effect of this drug is the increased risk of bleeding due to the antiplatelet effect.

【０００９】 ステントは、動脈の内部に配置される引き延ばすことが可能な支持体であり、
そして再狭窄を繰り返す動脈において有用である。そのステントは、小さい直径
に押しつぶされ、血管形成術バルーンカテーテルにわたって配置され、そして制
限された領域へと導かれる。バルーンが膨張されたとき、ステントは、その場所
に留められ、そして堅い支持体を形成して、動脈を開けた状態に保持する。ステ
ント手順は、ときどき、冠状動脈バイパス手術の代替として使用される。これは
、通常、拡張した動脈の再閉鎖に起因して血管形成術単独に反応しない病変につ
いて、確保される。再狭窄は、ステント手順においてもまた問題である。A stent is a stretchable support that is placed inside an artery,
And it is useful in arteries that repeat restenosis. The stent is crushed to a small diameter, placed over an angioplasty balloon catheter, and directed to a confined area. When the balloon is inflated, the stent is clamped in place and forms a rigid support to keep the artery open. Stent procedures are sometimes used as an alternative to coronary artery bypass surgery. This is usually reserved for lesions that do not respond to angioplasty alone due to reclosing the dilated artery. Restenosis is also a problem in stent procedures.

【００１０】 外部からのビーム照射が、動物およびヒトにおいて、再狭窄の問題を制御する
ために使用されてきた。この手順は、しばしば、照射の用量を局在化させること
における困難性のために、血管内照射ほど有効ではない。[0010] External beam irradiation has been used in animals and humans to control the problem of restenosis. This procedure is often not as effective as intravascular irradiation due to difficulties in localizing the dose of irradiation.

【００１１】 種々の薬剤が試されてきたが、ヒト試験おける血管形成術後再狭窄を有意に変
更するには失敗に終わっている（例えば、抗血小板剤、抗凝固剤、トロンボキサ
ンアンタゴニスト、プロスタノイド、カルシウムチャネル遮断剤、ａｃｅインヒ
ビター、抗増殖性成長因子インヒビター、脂質低下剤、コルチコステロイド、お
よび非ステロイド抗炎症剤を含む）。Various drugs have been tried, but have failed to significantly alter post-angioplasty restenosis in human studies (eg, antiplatelet agents, anticoagulants, thromboxane antagonists, prosta (Including, but not limited to, noids, calcium channel blockers, ace inhibitors, antiproliferative growth factor inhibitors, lipid lowering agents, corticosteroids, and nonsteroidal anti-inflammatory agents).

【００１２】 抗アレルギー剤であるトランシラスト（ｔｒａｎｓｉｌａｓｔ）は、インビト
ロで、血管の平滑筋細胞の移動および増殖、ならびに血管の平滑筋細胞によるコ
ラーゲン合成を阻害するにおいて有用であることが報告されている。同じ研究は
、コルシチンおよびマイトマイシンＣの使用が、全身性副作用によって制限され
得ることを示唆する。キメラモノクローナル抗体ＦＡＢフラグメントＣ７Ｅ３Ｆ
ＡＢ（これは、血小板凝集を遮断する）を使用する臨床試験は、統計学的に有意
な臨床的改善を示している。しかし、出血の合併症の有意な増大が存在した。タ
キソールはまた、細胞微小管に対するその報告された有益な効果に起因して再狭
窄の阻害において有用である示唆されている。ヒアルロン酸の形態は、再狭窄を
予防するために、単独で、および治療剤と組み合わせて有用であることが報告さ
れている。さらに、陰イオン性硫化シクロデキストリン誘導体は、再狭窄を予防
するのに有用であることが報告されている。しかし、特に再狭窄に関与する、心
血管疾患の処置のための治療的に有効な薬剤および手順に対する必要性が残存す
る。The antiallergic agent, transsilast, has been reported to be useful in vitro in inhibiting the migration and proliferation of vascular smooth muscle cells and collagen synthesis by vascular smooth muscle cells. . The same study suggests that the use of corcitin and mitomycin C can be limited by systemic side effects. Chimeric monoclonal antibody FAB fragment C7E3F
Clinical trials using AB, which blocks platelet aggregation, have shown statistically significant clinical improvements. However, there was a significant increase in bleeding complications. Taxol has also been suggested to be useful in inhibiting restenosis due to its reported beneficial effects on cellular microtubules. The form of hyaluronic acid has been reported to be useful alone and in combination with therapeutic agents to prevent restenosis. Further, it has been reported that anionic sulfurized cyclodextrin derivatives are useful for preventing restenosis. However, there remains a need for therapeutically effective agents and procedures for the treatment of cardiovascular disease, particularly involving restenosis.

【００１３】 米国特許第５，６１６，１１４号は、血管形成術後の再狭窄を予防するための
、放射活性物質から血管壁への放射線の制御可能なかつ均一な投薬量を送達する
ための装置および方法に関する。米国特許第５，５５６，３８９号は、血管にお
ける再狭窄のような閉塞および狭窄を処置するための装置または方法、ならびに
身体の導管または管のまわりに発生している腫瘍または癌の領域を処置するため
の装置および方法に関する。物質の放射能源は、カテーテルを通して再狭窄また
は癌の部位へと挿入される。米国特許第５，４２２，３６２号は、緑色のポルフ
ィリン、特に、ヒドロモノベンゾポルフィリン誘導体を、被験体に、血管形成術
と同時またはその後に、投与することから本質的になる血管形成術のような血管
介入手順の後に、内膜の過形成の発症を阻害する方法を提供することが報告され
ている。米国特許第５，４１９，７６０号は、アテローム性プラーク中の光増感
剤濃度レベルを維持するために、血管吸収性（ｖａｓｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）
ステントによって光増感剤を投与することに関する。米国特許第５，２９８，０
１８号は、心血管疾患の処置のための、付加的手順または単独手順としての光力
学的治療に関する。光のタイミング（ｌｉｇｈｔ ｔｉｍｉｎｇ）は、光増感剤
によるアテローム性平滑筋細胞増殖の阻害に重要であることが見出された。ＰＣ
Ｔ公開ＷＯ９４／０４１４７は、疾患性または所望でない細胞または組織の破壊
を媒介するための、特定のベンゾポルフィリン誘導体化合物（ＢＰＤ）とともに
電離放射線の組み合わせを使用するためのプロセスに関する。ＢＰＤは、リポソ
ーム処方物または親油性の処方物を必要とし、迅速に体内から除去されず、それ
ゆえ、全身性の毒性を増大させ、重篤な皮膚の光感作を生成し、そしてアテロー
ム性プラーク中への中程度の取り込みを有する（２．８および４．１の比、Ｐｈ
ｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９９７，６５（５）８７７−８８３）
。US Pat. No. 5,616,114 discloses a device for delivering a controllable and uniform dosage of radiation from a radioactive substance to the vessel wall to prevent restenosis after angioplasty. And methods. U.S. Patent No. 5,556,389 discloses an apparatus or method for treating obstructions and stenosis, such as restenosis in blood vessels, and treating an area of tumor or cancer that has developed around a body conduit or duct. Apparatus and method for doing so. The radioactive source of the substance is inserted through a catheter into the site of restenosis or cancer. U.S. Patent No. 5,422,362 describes an angioplasty-like procedure which consists essentially of administering a green porphyrin, in particular a hydromonobenzoporphyrin derivative, to a subject at the same time as or after an angioplasty procedure. It has been reported to provide a method for inhibiting the onset of intimal hyperplasia after various vascular intervention procedures. U.S. Pat. No. 5,419,760 discloses vasoabsorbables for maintaining photosensitizer concentration levels in atherosclerotic plaques.
It relates to administering a photosensitizer via a stent. U.S. Pat. No. 5,298,0
No. 18 relates to photodynamic therapy as an additional procedure or as a sole procedure for the treatment of cardiovascular disease. Light timing was found to be important for inhibition of atherosclerotic smooth muscle cell proliferation by photosensitizers. PC
T Publication WO 94/04147 relates to a process for using a combination of ionizing radiation with certain benzoporphyrin derivative compounds (BPD) to mediate the destruction of diseased or unwanted cells or tissues. BPD requires liposome or lipophilic formulations and is not rapidly cleared from the body, thus increasing systemic toxicity, producing severe skin photosensitization, and atherogenic With moderate incorporation into plaques (ratio of 2.8 and 4.1, Ph
otochem. Photobiol. 1997, 65 (5) 877-883).
.

【００１４】 テキサフィリンは、芳香族５鋸歯状（ｐｅｎｔａｄｅｎｔａｔｅ）大環状「拡
張ポルフィリン」であり、代表的には、金属と複合体を形成し（そしてときどき
、「金属テキサフィリン」と呼ばれる）、これは、ＭＲＩ造影剤、放射線感作剤
、腫瘍学における化学感作剤として、および光力学治療において有用であると記
載されている。テキサフィリンは、１８π電子および２２π電子両方の非局在化
経路を含有する芳香族ベンズアヌレンであると考えられている。テキサフィリン
分子は、組織透過性の６５０〜９００ｎｍ範囲において強力に吸収し、そしてそ
れは、特定の組織（特に、例えば、肝臓組織、アテローム組織、または腫瘍組織
のような領域）において、固有の選択的取り込みまたは生体局在化を示す。テキ
サフィリンは、磁気共鳴画像化によって（常時性金属複合体について）、および
蛍光によって検出されたところ、有意な腫瘍選択性を示した。テキサフィリンお
よび水溶性テキサフィリン、調製方法および種々の用途は、米国特許第４，９３
５，４９８号、同第５，１６２，５０９号、同第５，２５２，７２０号、同第５
，２５６，３９９号、同第５，２７２，１４２号、同第５，２９２，４１４号、
同第５，３６９，１０１号、同第５，４３２，１７１号、同第５，４３９，５７
０号、同第５，４５１，５７６号、同第５，４５７，１８３号、同第５，４７５
，１０４号、同第５，５０４，２０５号、同第５，５２５，３２５号、同第５，
５５９，２０７号、同第５，５６５，５５２号、同第５，５６７，６８７号、同
第５，５６９，７５９号、同第５，５８０，５４３号、同第５，５８３，２２０
号、同第５，５８７，３７１号、同第５，５８７，４６３号、同第５，５９１，
４２２号、同第５，５９４，１３６号、同第５，５９５，７２６号、同第５，５
９９，９２３号、同第５，５９９，９２８号、同第５，６０１，８０２号、同第
５，６０７，９２４号、同第５，６２２，９４６号、同第５，７１４，３２８号
、同第５，７９８，４９１号、同第５，７７６，９２５号、同第５，７７５，３
３９号；ＰＣＴ公開ＷＯ９０／１０６３３号、同第９４／２９３１６号、同第９
５／１０３０７号、同第９５／２１８４５号、同第９６／０９３１５号、同第９
６／４０２５３号、同第９６／３８４６１号、同第９７／２６９１５号、同第９
７／３５６１７号、同第９７／４６２６２号、同第９８／０７７３３号、および
同第９８／２５６４８号；特許付与された米国特許出願第０８／９７５，５２２
号；ならびに係属中の米国特許出願第０８／９０３，０９９号、同第０８／９４
６，４３５号、同第０８／９７５，０９０号、および同第０８／７６３，４５１
号（仮出願に変更され、米国出願番号はまだ付与されていない）；に記載されて
いる。各特許、公開、および出願は、参考として本明細書中に援用される。ガド
リニウムテキサフィリンは、ヒト動脈中にアテロームに蓄積することが、ＭＲＩ
によって示されている（米国特許第５，２５２，７２０号、先に本明細書中に参
考として援用された）。Texaphyrin is an aromatic pentadentate macrocyclic “expanded porphyrin”, typically forming a complex with a metal (and sometimes referred to as a “metal texaphyrin”), It is described as being useful as an MRI contrast agent, a radiosensitizer, a chemosensitizer in oncology, and in photodynamic therapy. Texaphyrin is believed to be an aromatic benzannulene containing both 18π and 22π electron delocalization pathways. Texaphyrin molecules strongly absorb in the 650-900 nm range of tissue permeability, and it is a unique selective uptake in certain tissues, especially in areas such as, for example, liver, atheroma, or tumor tissues. Alternatively, it indicates biolocalization. Texaphyrin exhibited significant tumor selectivity as detected by magnetic resonance imaging (for the amphoteric metal complex) and by fluorescence. Texaphyrin and water-soluble texaphyrin, methods of preparation and various uses are described in US Pat.
No. 5,498, No. 5,162,509, No. 5,252,720, No. 5
No. 5,256,399, No. 5,272,142, No. 5,292,414,
Nos. 5,369,101, 5,432,171 and 5,439,57
No. 5, No. 5,451,576, No. 5,457,183, No. 5,475
No. 5,104, No. 5,504,205, No. 5,525,325, No. 5,
No. 559,207, No. 5,565,552, No. 5,567,687, No. 5,569,759, No. 5,580,543, No. 5,583,220.
No. 5,587,371, No. 5,587,463, No. 5,591,
No. 422, No. 5,594,136, No. 5,595,726, No. 5,5
Nos. 99,923, 5,599,928, 5,601,802, 5,607,924, 5,622,946, 5,714,328, No. 5,798,491, No. 5,776,925, No. 5,775,3
No. 39; PCT Publication Nos. WO 90/10633, No. 94/29316, No. 9
Nos. 5/10307, 95/21845, 96/09315, and 9
Nos. 6/40253, 96/38461, 97/26915, and 9
Nos. 7/35617, 97/46262, 98/07733, and 98/25648; patented US patent application Ser. No. 08 / 975,522.
And pending US patent applications Ser. Nos. 08 / 903,099 and 08/94.
No. 6,435, No. 08 / 975,090, and No. 08 / 763,451
No. (converted to a provisional application and not yet assigned a U.S. application number). Each patent, publication, and application is incorporated herein by reference. Gadolinium texaphyrin accumulates atherosclerotically in human arteries.
(U.S. Pat. No. 5,252,720, previously incorporated herein by reference).

【００１５】 マクロファージ媒介疾患（例えば、心血管疾患および慢性関節リウマチ）を処
置するための有効な方法は、有利である。本発明者らは、これらの問題に取り組
み、そしてこのような疾患を処置するためのテキサフィリンを活性化エネルギー
の供給源または化学療法剤と併用での使用のための感作剤として本明細書中に提
供する。米国特許出願第０９／１１１，１４８号は、音波力学（ｓｏｎｏｄｙｎ
ａｍｉｃ）治療におけるテキサフィリンの使用に関し、本出願と同日に出願され
、本明細書に参考として援用される。[0015] Effective methods for treating macrophage-mediated diseases such as cardiovascular disease and rheumatoid arthritis are advantageous. The present inventors have addressed these issues and have described herein texaphyrin as a sensitizing agent for use in combination with a source of activating energy or chemotherapeutic agents to treat such diseases. To provide. U.S. patent application Ser. No. 09 / 111,148 discloses sonodynamics.
amic) Regarding the use of texaphyrin in therapy, filed on the same day as the present application and is incorporated herein by reference.

【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、一般に、マクロファージ媒介疾患の処置（特に、アテローム、再狭
窄（血管移植に関連する外傷を含む）のような心血管疾患の処置、内膜の過形成
または再狭窄の予防、ならびに慢性関節リウマチのような炎症性疾患の処置を含
む）におけるテキサフィリンの使用に関する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention generally relates to the treatment of macrophage-mediated diseases, particularly atheroma, treatment of cardiovascular diseases such as restenosis (including trauma associated with vascular transplantation), intimal hyperplasia. Or the prevention of restenosis, as well as the treatment of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis).

【００１７】 本発明は、被験体のマクロファージにおいて共治療剤の効果を感作することに
より、マクロファージ媒介疾患の処置を必要とする被験体のマクロファージ媒介
疾患を処置する方法を提供する。この方法は、有効量のテキサフィリンおよび有
効量の共治療剤をその被験体に投与することを包含する。本発明は、本明細書に
提供されるように、テキサフィリンがマクロファージに蓄積することの実証から
生じる。従って、テキサフィリンは、選択的に、マクロファージ媒介疾患を処置
し得る一方、周囲の正常組織を損傷させない。The present invention provides a method of treating a macrophage-mediated disease in a subject in need thereof, by sensitizing the effect of the co-therapeutic agent on the macrophages of the subject. The method comprises administering to the subject an effective amount of texaphyrin and an effective amount of a co-therapeutic agent. The present invention results from the demonstration that texaphyrin accumulates in macrophages, as provided herein. Thus, texaphyrin can selectively treat macrophage-mediated diseases while not damaging surrounding normal tissue.

【００１８】 マクロファージ媒介疾患の画像化および処置を必要とする被験体におけるマク
ロファージ媒介疾患の画像化および処置の方法が、本発明のさらなる実施態様で
ある。本発明は、有効量のテキサフィリンを被験体に投与する工程、その被験体
を画像化する工程、および有効量の共治療剤をその被験体に投与する工程を包含
する。[0018] A method of imaging and treating a macrophage-mediated disease in a subject in need thereof is a further embodiment of the invention. The present invention involves administering an effective amount of texaphyrin to a subject, imaging the subject, and administering an effective amount of a co-therapeutic agent to the subject.

【００１９】 本発明の別の実施態様は、心血管疾患の処置を必要とする被験体の心血管疾患
を、その被験体のマクロファージを共治療剤に対して感作することによって処置
するための方法である。この方法は、有効量のテキサフィリンを被験体に、そし
て有効量の共治療剤を被験体に投与する工程を包含する。この方法はさらに、被
験体において血管への介入を行う工程、および／またはその被験体にステントを
配置する工程を包含する。その共治療剤が光エネルギーの投与を包含する場合、
処置が本発明において提供されるマクロファージ媒介心血管疾患は、内膜過形成
または再狭窄を包含する。[0019] Another embodiment of the present invention provides a method for treating a cardiovascular disease in a subject in need thereof, by sensitizing the subject's macrophages to a co-therapeutic agent. Is the way. The method comprises administering to the subject an effective amount of texaphyrin and an effective amount of a co-therapeutic agent. The method further includes performing a vascular intervention in the subject and / or placing a stent in the subject. When the co-therapeutic agent involves the administration of light energy,
Macrophage-mediated cardiovascular diseases for which treatment is provided in the present invention include intimal hyperplasia or restenosis.

【００２０】 テキサフィリンを染み込ませたステントは、本発明の別の実施態様である。A stent impregnated with texaphyrin is another embodiment of the present invention.

【００２１】 （好ましい実施態様の詳細な説明） （定義および一般的なパラメータ） 本明細書中で使用される場合、以下の用語および句は、一般的に、それらが使
用される状況がそれ以外を示す範囲を除いて、以下に示されるような意味を有す
ることが意図される。DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Definitions and General Parameters As used herein, the following terms and phrases generally refer to the context under which they are used. It is intended to have the meaning as shown below, except for the range indicating

【００２２】 用語「ａ」および「ａｎ」は、特許請求の範囲を含む本出願において使用され
る場合、「１以上」を意味する。The terms “a” and “an” as used in this application, including the claims, mean “one or more.”

【００２３】 本明細書中で使用される場合、「テキサフィリン」は、１８π電子および２２
π電子の両方の脱局在化経路を含む芳香族ベンズアヌレンとしてもまた記載され
る、芳香族五座大環状拡大ポルフィリンを意味する。テキサフィリンおよび水溶
性テキサフィリン、調製方法および種々の使用は、以下に記載されている：米国
特許第４，９３５，４９８号、同第５，１６２，５０９号、同第５，２５２，７
２０号、同第５，２５６，３９９号、同第５，２７２，１４２号、同第５，２９
２，４１４号、同第５，３６９，１０１号、同第５，４３２，１７１号、同第５
，４３９，５７０号、同第５，４５１，５７６号、同第５，４５７，１８３号、
同第５，４７５，１０４号、同第５，５０４，２０５号、同第５，５２５，３２
５号、同第５，５５９，２０７号、同第５，５６５，５５２号、同第５，５６７
，６８７号、同第５，５６９，７５９号、同第５，５８０，５４３号、同第５，
５８３，２２０号、同第５，５８７，３７１号、同第５，５８７，４６３号、同
第５，５９１，４２２号、同第５，５９４，１３６号、同第５，５９５，７２６
号、同第５，５９９，９２３号、同第５，５９９，９２８号、同第５，６０１，
８０２号、同第５，６０７，９２４号、同第５，６２２，９４６号、同第５，７
１４，３２８号、同第５，７９８，４９１号、同第５，７７６，９２５号および
同第５，７７５，３３９号；ＰＣＴ公開ＷＯ９０／１０６３３、ＰＣＴ公開ＷＯ
９４／２９３１６、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１０３０７、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／２
１８４５、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０９３１５、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／４０２５３
、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／３８４６１、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２６９１５、ＰＣＴ
公開ＷＯ９７／３５６１７、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／４６２６２、ＰＣＴ公開ＷＯ
９８／０７７３３、およびＰＣＴ公開ＷＯ９８／２５６４８；特許査定された米
国特許出願番号第０８／９７５，５２２号；および係属米国特許出願番号第０８
／９０３，０９９号、同第０８／９４６，４３５号、同第０８／９７５，０９０
号、および同第０８／７６３，４５１号（仮出願に変更され、米国特許出願番号
はまだ付与されていない）；各々の特許、公開、および出願は、本明細書中で参
考として援用される。As used herein, “Texaphyrin” refers to an 18π electron and 22
An aromatic pentadentate macrocyclic porphyrin, also described as an aromatic benzannulene, containing both delocalization pathways for π electrons is meant. Texaphyrin and water-soluble texaphyrin, methods of preparation and various uses are described in: US Pat. Nos. 4,935,498, 5,162,509, 5,252,7.
No. 20, No. 5,256,399, No. 5,272,142, No. 5,29
No. 2,414, No. 5,369,101, No. 5,432,171, No. 5
439,570, 5,451,576, 5,457,183,
Nos. 5,475,104, 5,504,205, 5,525,32
No. 5, No. 5,559,207, No. 5,565,552, No. 5,567
No. 687, No. 5,569,759, No. 5,580,543, No. 5,
Nos. 583,220, 5,587,371, 5,587,463, 5,591,422, 5,594,136, and 5,595,726.
No. 5,599,923, No. 5,599,928, No. 5,601,
No. 802, 5,607,924, 5,622,946, 5,7
Nos. 14,328, 5,798,491, 5,776,925 and 5,775,339; PCT Publication WO90 / 10633, PCT Publication WO
94/29316, PCT publication WO95 / 10307, PCT publication WO95 / 2
1845, PCT published WO 96/09315, PCT published WO 96/40253
, PCT Publication WO96 / 38461, PCT Publication WO97 / 26915, PCT
Published WO 97/35617, PCT published WO 97/46262, PCT published WO
No. 98/07733, and PCT Publication WO 98/25648; U.S. Patent Application Ser. No. 08 / 975,522, granted.
No./903,099, No. 08 / 946,435, No. 08 / 975,090
No. 08 / 763,451 (changed to provisional application and not yet assigned U.S. Patent Application No.); each patent, publication and application is incorporated herein by reference. .

【００２４】 本明細書中で使用される場合、「共治療剤」は、テキサフィリンと組み合せて
投与される場合に、単独で投与される時にエネルギーまたは薬物によって達成さ
れない様式または程度にて、疾患の処置を提供するエネルギーまたは薬物を意味
する。共治療剤は、光、放射線照射、および超音波エネルギー、ならびに化学療
法薬を含む。As used herein, a “co-therapeutic agent”, when administered in combination with texaphyrin, is used to treat a disease in a manner or extent not achieved by energy or drugs when administered alone. Means the energy or drug that provides treatment. Co-therapeutic agents include light, irradiation, and ultrasound energy, and chemotherapeutic agents.

【００２５】 本明細書中で使用される場合、「アテローム」は、アテローム斑（すなわち、
細胞、コレステロール、脂質物質、および動脈（特に、冠状動脈）に蓄積し、か
つそれを閉塞する他の沈着物のアテローム硬化症の収集物）（不安定な斑を含む
）を意味する。「アテローム」、「アテローム硬化症の斑」および「アテローム
斑」は、本明細書中で等価であることを意味する。As used herein, “atheroma” refers to atheroma plaque (ie,
Atherosclerotic collection of cells, cholesterol, lipid substances, and other deposits that accumulate and occlude the arteries, especially the coronary arteries, including unstable plaques. “Atherosclerosis”, “atherosclerotic plaque” and “atherosclerotic plaque” are meant herein to be equivalent.

【００２６】 本明細書中で使用する場合、「マクロファージ」は、内皮下に局在した細胞を
意味する。本発明の特定の局面において、マクロファージは、酸化的なストレス
環境中にある。例えば、心血管疾患と関連する、活性化されたマクロファージは
、海綿質の外観を有すると報告されており、そして代替的に「泡状細胞」といわ
れる。As used herein, “macrophage” means a cell located subcutaneously. In certain aspects of the invention, the macrophages are in an oxidative stress environment. For example, activated macrophages associated with cardiovascular disease have been reported to have a spongy appearance and are alternatively referred to as "foamed cells."

【００２７】 本明細書中で使用する場合、「マクロファージ媒介性疾患」は、所望されない
症状を生じる、所望されないマクロファージ活性が生じる疾患を意味する。マク
ロファージ媒介性疾患は、例えば、心血管疾患（内膜の過形成、アテローム、お
よびもろい（すなわち「不安定」）な斑を含む）、自己免疫疾患（例えば、慢性
関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症、全身性エリテマトーデス、非特異的脈
管炎、川崎病、乾癬、Ｉ型糖尿病、尋常性天疱瘡）、慢性肉芽腫症（例えば、結
核、サルコイドーシス、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症）、炎症性
疾患（例えば、間質性肺炎および喘息のような炎症性肺疾患、クローン病のよう
な炎症性腸疾患、および炎症性関節炎）、ならびに移植拒絶（例えば、心臓／肺
移植）を含む。As used herein, “macrophage-mediated disease” means a disease in which unwanted macrophage activity occurs, resulting in undesirable symptoms. Macrophage-mediated diseases include, for example, cardiovascular diseases (including intimal hyperplasia, atheroma, and fragile (ie, “unstable”) plaques), autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, Sjogren's disease, scleroderma) Disease, systemic lupus erythematosus, nonspecific vasculitis, Kawasaki disease, psoriasis, type I diabetes mellitus, pemphigus vulgaris), chronic granulomatosis (eg, tuberculosis, sarcoidosis, lymphomatous granulomatosis, Wegener's granulomatosis) And inflammatory diseases (eg, inflammatory lung diseases such as interstitial pneumonia and asthma, inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, and inflammatory arthritis), and transplant rejection (eg, heart / lung transplant) .

【００２８】 「薬学的に有効」とは、特定の疾患状態についての処置を提供する用量を意味
する。“Pharmaceutically effective” means a dose that provides treatment for a particular disease state.

【００２９】 本明細書中で使用する場合、「再狭窄」は、血管介入の手順（例えば、血管形
成術）の後の、アテローム（特に、内膜の過形成）の発生を意味する。再狭窄は
、脈管構造の閉塞を生じ、そして血管の内部の平滑筋細胞を含む細胞の増殖によ
って達成される。再狭窄は、血管壁を傷付ける任意の手順（例えば、大腿の膝窩
のバイパス、大腿の脛骨のバイパス、大動脈腸骨動脈バイパス、冠状動脈バイパ
ス、経皮経管動脈形成術、バルーン血管形成術、レーザー血管形成術、またはア
テレクトミー）から生じ得る。脈管構造の外傷操作を含む任意の手順は、この定
義中に含まれる。As used herein, “restenosis” refers to the development of atheroma (particularly intimal hyperplasia) following a procedure of vascular intervention (eg, angioplasty). Restenosis results in occlusion of the vasculature and is achieved by the proliferation of cells, including smooth muscle cells, inside blood vessels. Restenosis can be performed by any procedure that damages the vessel wall (eg, femoral popliteal bypass, femoral tibia bypass, aortic iliac artery bypass, coronary artery bypass, percutaneous transluminal angioplasty, balloon angioplasty, Laser angioplasty, or atherectomy). Any procedure involving trauma manipulation of the vasculature is included in this definition.

【００３０】 本明細書中で使用する場合、「感作する」とは、テキサフィリンが、テキサフ
ィリンの非存在下にて共治療剤の細胞傷害性のレベルと比較して、共治療剤の細
胞傷害性を増大または増強する（例えば、通常の非細胞傷害性投薬量が、テキサ
フィリンが組み込まれている標的細胞に対して細胞傷害性であり得る）ことを意
味する。これは、米国特許第５，７７６，９２５号（本明細書中で参考として援
用される）における化学感作に関して記載される。従って、本発明の方法におい
て、テキサフィリンは、マクロファージにおける共治療剤の効果を「感作」する
。As used herein, “sensitize” refers to the effect of texaphyrin on cytotoxicity of a co-therapeutic compared to the level of cytotoxicity of the co-therapeutic in the absence of texaphyrin. Means to increase or enhance gender (eg, a normal non-cytotoxic dosage may be cytotoxic to target cells into which texaphyrin is incorporated). This is described with respect to chemosensitization in US Pat. No. 5,776,925, which is incorporated herein by reference. Thus, in the methods of the present invention, texaphyrin "sensitizes" the effect of the co-therapeutic agent on macrophages.

【００３１】 用語「処置」または「処置する」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意
味し、これには、以下が含まれる： （ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床的症状が発生しないように
すること； （ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床的症状の発生を停止させること
；および／または （ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床的症状を後退させること。The term “treatment” or “treat” refers to any treatment of a disease in a mammal, including: (i) preventing the disease, ie, clinically treating the disease. Preventing symptoms from occurring; (ii) inhibiting the disease, ie, stopping the development of clinical symptoms; and / or (iii) reducing the disease, ie, reversing the clinical symptoms. thing.

【００３２】 （マクロファージ媒介性障害の処置） 心血管疾患の病変は、末梢血の単球および変動数のリンパ球に由来するスカベ
ンジャー細胞（マクロファージ）により探求される、脂質およびリポタンパク質
粒子の細胞内沈着および細胞外沈着からなる「脂肪の線条」として開始する。こ
れらのマクロファージは、内皮の間で移動し得、そして脂質を取得し、このこと
は、この酸化的なストレス環境中にて海綿質の外観を発生し、かつ「泡状細胞」
として公知である内皮下に局在した細胞を生じる。慢性炎症プロセス（例えば、
酸化したＬＤＬを貪食する）に関与すると考えると、これらのマクロファージは
また、内皮、平滑筋またはさらなるマクロファージの複製を誘導または阻害する
特定の生物学的に関連する分子を生成し得、そしてこれらの細胞型の各々につい
ての化学誘引物質を生成し得る。このような分子は、培地中のマクロファージお
よびＴ細胞の蓄積の内部または下の平滑筋細胞の移動および／または増殖を刺激
する。Treatment of Macrophage-Mediated Disorders Cardiovascular disease lesions are intracellular lipid and lipoprotein particles that are sought by scavenger cells (macrophages) derived from peripheral blood monocytes and variable numbers of lymphocytes. It begins as a "fat streak" consisting of deposition and extracellular deposition. These macrophages can migrate between the endothelium and acquire lipids, which in this oxidative stress environment generate a spongy appearance and "foam cells"
Produces cells located in the subendothelium, known as Chronic inflammatory processes (eg,
Given their involvement in phagocytosis of oxidized LDL), these macrophages can also produce certain biologically relevant molecules that induce or inhibit endothelial, smooth muscle or further macrophage replication, and A chemoattractant may be generated for each of the cell types. Such molecules stimulate the migration and / or proliferation of smooth muscle cells within or below the accumulation of macrophages and T cells in the medium.

【００３３】 マクロファージは、さらなる単球の移動ならびに平滑筋細胞の移動、および／
または増殖を誘導し得、これは、脂肪の線条の拡大を、迅速な病変の形成を、お
よび線維性の斑またはアテロームの進行した病変の形成を導く。初期におおまか
に検出可能な疾患からアテロームへの進行は、単球／マクロファージの連続的な
侵入ならびにマクロファージ、平滑筋細胞、およびおそらくリンパ球の増殖、蓄
積した平滑筋細胞による広汎な線維性結合組織マトリクスの形成、ならびに細胞
内脂質および細胞外脂質の蓄積（特に、病変中のマクロファージおよび平滑筋細
胞内の遊離コレステロールおよびエステル化コレステロールの形態における）の
ような細胞プロセスを含む。心血管疾患におけるマクロファージの役割のさらな
る証拠として、抗酸化剤プロブコールは、病変中の単球／マクロファージ成分を
低下させることにより、アテローム硬化症病変のサイズを減少させることが報告
された（Ｒｏｓｓ，Ｒ．、「Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ａｎ Ｏｖｅ
ｒｖｉｅｗ」第２章、２４頁：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｅ．Ｈａｂｅｒ編、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９５）。従って、マクロファージは
、心血管疾患のプロセスの原則的な炎症性細胞メディエーターのようである。The macrophages are capable of additional monocyte migration and smooth muscle cell migration, and / or
Or it can induce proliferation, which leads to the enlargement of fatty streaks, the rapid formation of lesions, and the formation of fibrous plaques or advanced lesions of atheroma. Progression of atheroma from a disease that is loosely detectable in the early stages is due to the continuous invasion of monocytes / macrophages and proliferation of macrophages, smooth muscle cells and possibly lymphocytes, extensive fibrous connective tissue with accumulated smooth muscle cells. It involves the formation of matrices and cellular processes such as the accumulation of intracellular and extracellular lipids, especially in the form of free and esterified cholesterol in macrophages and smooth muscle cells in lesions. As further evidence of the role of macrophages in cardiovascular disease, the antioxidant probucol was reported to reduce the size of atherosclerotic lesions by reducing the monocyte / macrophage component in the lesions (Ross, R , "Arteriosclerosis, an Ove
rview ", Chapter 2, page 24: Molecular Cardiovascull
ar Medicine, E.C. Haber, Scientific Amer
ican, Inc. New York, 1995). Thus, macrophages appear to be principal inflammatory cell mediators of the cardiovascular disease process.

【００３４】 マクロファージはまた、他の疾患状態（自己免疫疾患、肉芽腫性疾患、炎症性
疾患および移植（または同種移植片）拒絶を含む）のメディエーターである。例
としては、慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の慢性、対称性およびびらん
性の滑膜炎を含む、全身性自己免疫障害である。ＲＡにおける最初の病的事象は
、滑膜微小血管内皮細胞の活性化および／または傷害であり得、これは、腫脹お
よび細胞間のギャップの腫脹および出現を生じることが示唆されてきた。これら
の血管の管腔は、代表的には、血小板、白血球およびフィブリン血栓、ならびに
滑膜内層組織における浮腫で閉塞される。単核細胞は、内層細胞層の下の、およ
びより深い内層下滑膜組織中の異常な微小脈管構造の周囲に初めに蓄積する。疾
患が進行するにつれて、内層の層は、１から３細胞の厚さから５〜１０細胞の深
さまで増大し、関節部に明らかに集まっているマクロファージ様細胞から主に構
成される。これは、結合組織支質の塊腫瘍様増殖および活性化によって達成され
る。心血管疾患におけるように、リウマチ性滑膜におけるマクロファージは、高
度に活性化され、プロコアグラント活性を示し、そして炎症の脂質メディエータ
ーの重要な供給源として働く。[0034] Macrophages are also mediators of other disease states, including autoimmune diseases, granulomatous diseases, inflammatory diseases and transplantation (or allograft) rejection. By way of example, rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disorder, including chronic, symmetric and erosive synovitis of the peripheral joints. The first pathological event in RA may be activation and / or injury of synovial microvascular endothelial cells, which has been suggested to result in swelling and swelling and appearance of intercellular gaps. The lumens of these blood vessels are typically occluded with platelets, leukocytes and fibrin thrombi, and edema in synovial lining tissue. Mononuclear cells initially accumulate below the inner cell layer and around abnormal microvasculature in the deeper subintimal synovial tissue. As the disease progresses, the lining of the layers increases from 1-3 cells thick to 5-10 cells deep, and is composed primarily of macrophage-like cells that are apparently recruited to the joints. This is achieved by mass tumor-like growth and activation of connective tissue stroma. As in cardiovascular disease, macrophages in the rheumatic synovium are highly activated, exhibit procoagulant activity, and serve as an important source of lipid mediators of inflammation.

【００３５】 共治療剤と投与されるテキサフィリンは、癌における、およびアテロームの光
力学的治療における特定の所望されない増殖している脂質結合細胞を選択的に標
的化することによって処置を提供することが公知である。本発明は、テキサフィ
リンがマクロファージ（例えば、アテロームと関連する泡状細胞）中に蓄積する
という実験証拠から生じる。テキサフィリンの作用の正確な機構は、未だ確立さ
れておらず、そして任意の特定の理論に縛られることを望まないが、アテローム
および多数のマクロファージ関連疾患が、酸化ストレスの状態を必要とする場合
、テキサフィリンおよび共治療剤の組合せの投与は、この脆弱な平衡を悪化させ
得る。Texaphyrin administered with a co-therapeutic agent may provide treatment by selectively targeting certain unwanted proliferating lipid-binding cells in cancer and in photodynamic therapy of atheroma. It is known. The present invention arises from experimental evidence that texaphyrin accumulates in macrophages (eg, atheroma-associated foam cells). Although the exact mechanism of action of texaphyrin has not yet been established and is not wished to be bound by any particular theory, if atheroma and many macrophage-related diseases require a state of oxidative stress, Administration of a combination of texaphyrin and a co-therapeutic agent can exacerbate this fragile equilibrium.

【００３６】 （本発明に用いられるテキサフィリン） 本発明における使用のための例示的なテキサフィリンまたはテキサフィリン金
属複合体は、以下の構造式ＩまたはＩＩを有する：Texaphyrin for Use in the Present Invention An exemplary texaphyrin or texaphyrin metal complex for use in the present invention has the following structural formula I or II:

【００３７】[0037]

【化１】 Ｍは、Ｈ、２価の金属カチオン、または３価の金属カチオンである。好ましく
は、Ｍは、２価の金属カチオン、または３価の金属カチオンである。現在好まし
い２価の金属カチオンは、Ｃａ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（
ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｄ（ＩＩ）、Ｈｇ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｓｍ（Ｉ
Ｉ）、またはＵＯ₂（ＩＩ）である。現在好ましい３価の金属カチオンは、Ｍｎ
（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ
）、Ｃｅ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｐｒ（ＩＩＩ）、Ｎｄ（
ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）
、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（
ＩＩＩ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、またはＵ（ＩＩＩ）である。さらに好ましい３価の
金属カチオンは、現在、Ｌｕ（ＩＩＩ）またはＧｄ（ＩＩＩ）である。この金属
カチオンは、放射性同位体であり得る。Embedded image M is H, a divalent metal cation, or a trivalent metal cation. Preferably, M is a divalent metal cation or a trivalent metal cation. Currently preferred divalent metal cations are Ca (II), Mn (II), Co (II), Ni (
II), Zn (II), Cd (II), Hg (II), Fe (II), Sm (I
I) or UO ₂ (II). Currently preferred trivalent metal cations are Mn
(III), Co (III), Ni (III), Fe (III), Ho (III)
), Ce (III), Y (III), In (III), Pr (III), Nd (
III), Sm (III), Eu (III), Gd (III), Tb (III)
, Dy (III), Er (III), Tm (III), Yb (III), Lu (
III), La (III) or U (III). More preferred trivalent metal cations are currently Lu (III) or Gd (III). The metal cation can be a radioisotope.

【００３８】 置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₃および「ｎ」は、本明細書中で参考として先に援用された、
米国特許、ＰＣＴ公開、および特許査定がなされた特許出願および係属している
特許出願に記載される。置換基は、放射性同位体に結合され得る。The substituents R ₁ -R ₁₃ and “n” are as previously incorporated herein by reference.
It is described in United States patents, PCT publications, and granted and pending patent applications. Substituents can be attached to the radioisotope.

【００３９】 現在好ましい官能基化は：Ｒ₆およびＲ₉が水素以外である場合、Ｒ₅およびＲ_{1 0} が水素またはメチルである；Ｒ₅またはＲ₁₀が水素以外である場合、Ｒ₆および
Ｒ₉が水素、ヒドロキシル、またはヨウ素以外のハライドである。他の好ましい
官能基化は、Ｒ₆およびＲ₉が水素である場合、Ｒ₅、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、
独立して、ハロゲン、フェニル、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルで
ある。この低級アルキルは、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメ
チルである。この低級ヒドロキシアルキルは、好ましくは、１〜６個の炭素およ
び１〜４個のヒドロキシ基、より好ましくは３−ヒドロキシプロピルである。こ
のフェニルは、置換されても置換されなくてもよい。The currently preferred functionalization is: R₆And R₉Is other than hydrogen, R_FiveAnd R_{1 0} Is hydrogen or methyl; R_FiveOr R_TenIs other than hydrogen, R₆and
R₉Is a halide other than hydrogen, hydroxyl, or iodine. Other preferred
The functionalization is R₆And R₉R is hydrogen._Five, R_Ten, R₁₁And R₁₂Is
Independently with halogen, phenyl, lower alkyl or lower hydroxyalkyl
is there. The lower alkyl is preferably methyl or ethyl, more preferably methyl.
Chill. The lower hydroxyalkyl preferably has 1 to 6 carbons and
And 1 to 4 hydroxy groups, more preferably 3-hydroxypropyl. This
May be substituted or unsubstituted.

【００４０】 より好ましいのは、命名Ｔ２ＢＥＴが以下のようなＲ基を有する場合、化合物
ＧｄＴ２ＢＥＴ（Ｍ＝Ｇｄ（ＩＩＩ））およびＬｕＴ２ＢＥＴ（Ｍ＝Ｌｕ（ＩＩ
Ｉ）である： Ｒ₁が、ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＯＨであり、Ｒ₂およびＲ₃がＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ₄が
ＣＨ₃であり、Ｒ₇およびＲ₈が、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₃ＣＨ₃であり、そしてＲ₅、
Ｒ₆、およびＲ₉〜Ｒ₁₂が、Ｈである。引用されるテキサフィリンは、現在、本発
明における使用に好ましいが、本発明は、引用されるそれらに限定されない。More preferred are compounds GdT2BET (M = Gd (III)) and LuT2BET (M = Lu (II) when the nomenclature T2BET has an R group
I) is: R ₁ is CH ₂ (CH ₂ ) ₂ OH, R ₂ and R ₃ are CH ₂ CH ₃ , R ₄ is CH ₃ , and R ₇ and R ₈ are O ( CH ₂ CH ₂ O) ₃ CH ₃ and R ₅ ,
R ₆ and R _{9 to} R ₁₂ are H. Although the cited texaphyrins are presently preferred for use in the present invention, the present invention is not limited to those cited.

【００４１】 一般に、脂溶性を保持する水溶性テキサフィリンは、本明細書中に記載される
適用に好ましい。「水溶性」は、約１ｍＭ以上で水性流体に可溶性であることを
示す。「脂溶性を保持する」とは、非脂質富化組織の周囲よりも脂質富化組織ま
たは物質に対してより大きな親和性を有することを意味する。「脂質富化」は、
より多い量のトリグリセリド、コレステロール、脂肪酸などを有することを意味
する。In general, water-soluble texaphyrin that retains lipophilicity is preferred for the applications described herein. "Water soluble" indicates that it is soluble in aqueous fluid at about 1 mM or more. By "retaining lipophilic" is meant having greater affinity for lipid-enriched tissues or substances than around non-lipid-enriched tissues. "Lipid enrichment"
It means having a higher amount of triglycerides, cholesterol, fatty acids and the like.

【００４２】 重要なことに、テキサフィリンは、本明細書中の方法に対して共治療剤と組み
合せる使用のために最適である、脂質−水分布係数をもたらす特定の置換基を使
用して合成され得る。テキサフィリンに対する米国特許、ＰＣＴ公開、および係
属出願、それらを作製する方法および使用は、先に、本明細書中で参考として援
用されている。Importantly, texaphyrin is synthesized using specific substituents that provide a lipid-water distribution coefficient that is optimal for use in combination with co-therapeutic agents for the methods herein. Can be done. US patents, PCT publications, and pending applications to texaphyrin, methods of making them, and uses have been previously incorporated herein by reference.

【００４３】 （マクロファージ媒介性疾患の化学感作） 化学感作剤は、癌処置に伝統的に用いられる化学剤または操作であり、それ自
体細胞傷害性ではないが、抗癌治療を増強するように宿主、腫瘍または化学療法
剤を改変する。テキサフィリンは、作用の異なる機構を有し、かつ疾患の処置に
有用な種々の化学療法薬の細胞傷害性を増強するための化学感作剤として使用さ
れ得る。本発明の化学感作方法において、共治療剤は、化学療法薬であり、そし
て標的組織は、マクロファージにより冒される組織である。投与される場合、化
学療法剤は、例えば、斑と接触しており、そしてアテロームまたは再狭窄組織内
に蓄積し得る。癌の化学療法に伝統的に使用される、特定の現在利用可能な化学
療法剤は、以下の表Ａにおけるクラスに従って列挙され、そしてマクロファージ
媒介性疾患においてテキサフィリンを用いると効果的であることが予測される。
この列挙は、本発明におけるテキサフィリンで有用な化学療法剤の範囲を限定す
ることは意図されない。生体還元剤は、化学療法薬のサブクラスであり、そして
化学感作のためのテキサフィリンで有用である。２−ニトロイミダゾールおよび
インターカレート剤は、生体還元剤の例である。抗酸化剤（例えば、プロブカノ
ール（ｐｒｏｂｕｃａｎｏｌ、ビタミンＥ、およびＬ−アルギニン）もまた、用
いられ得る。ヒアルロン酸、シクロデキストリン誘導体、アンギオテンシン変換
酵素（ａｃｅ）インヒビター（例えば、シラザプリル）またはコルヒチンは、さ
らなる化学療法剤である。Chemosensitization of Macrophage-Mediated Disease Chemosensitizers are chemical agents or procedures traditionally used to treat cancer and are not themselves cytotoxic but may enhance anticancer therapy. Alter the host, tumor or chemotherapeutic agent. Texaphyrin has different mechanisms of action and can be used as a chemosensitizer to enhance the cytotoxicity of various chemotherapeutic agents useful in treating disease. In the chemosensitization method of the present invention, the co-therapeutic agent is a chemotherapeutic agent, and the target tissue is a tissue affected by macrophages. When administered, the chemotherapeutic agent, for example, is in contact with the plaques and can accumulate in atheroma or restenotic tissue. Certain currently available chemotherapeutic agents traditionally used for cancer chemotherapy are listed according to the classes in Table A below and are predicted to be effective using texaphyrin in macrophage-mediated diseases Is done.
This list is not intended to limit the range of chemotherapeutic agents useful with texaphyrin in the present invention. Bioreducing agents are a subclass of chemotherapeutic agents and are useful with texaphyrin for chemosensitization. 2-Nitroimidazole and intercalating agents are examples of bioreducing agents. Antioxidants such as probucanol, vitamin E and L-arginine may also be used. It is a therapeutic agent.

【００４４】[0044]

【表Ａ】[Table A]

テキサフィリンと共に投与された化学療法剤は、以下のうちの１つであり得る
：アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン（ｅｔｈ
ｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）またはメチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソ
ウレア、またはトリアゼン）；抗代謝剤（例えば、葉酸アナログ、ピリミジンア
ナログ、またはプリンアナログ）；天然産物（例えば、ビンカアルカロイド、エ
ピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、または生物学的応答修飾剤
）；多要素剤（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ ａｇｅｎｔ）（例えば、白金配位
複合体、アントラセンジオン、アントラサイクリン、置換型尿素、メチルヒドラ
ジン誘導体、または副腎皮質抑制剤；あるいはホルモンまたはアンタゴニスト（
例えば、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、
アンドロゲン、抗アンドロゲン、または性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ
）。アルキル化剤、抗代謝剤、天然産物、多要素剤、ホルモンおよびアンタゴニ
スト、ならびに化学療法剤のこれらのクラスが示される癌の型は、表Ａに提供さ
れる。好ましくは、化学療法剤は、ナイトロージェンマスタード、エピポドフィ
ロトキシン、抗生物質、抗酸化剤、または白金配位複合体である。より好ましい
化学療法剤は、ブレオマイシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド
、４−ＯＨシクロホスファミド、シスプラチン、またはマイトマイシン−Ｃであ
る。現在好ましい化学療法剤は、ドキソルビシン、ブレオマイシン、タキソール
、またはマイトマイシン−Ｃである。 The chemotherapeutic agent administered with texaphyrin may be one of the following: alkylating agents (eg, nitrogen mustard, ethyleneimine (ethth)
ylenimine) or methylmelamine, alkylsulfonates, nitrosoureas, or triazenes); antimetabolites (eg, folate analogs, pyrimidine analogs, or purine analogs); natural products (eg, vinca alkaloids, epipodophyllotoxins, antibiotics, An enzyme, a taxane, or a biological response modifier); a multicellular agent (eg, a platinum coordination complex, an anthracenedione, an anthracycline, a substituted urea, a methylhydrazine derivative, or an adrenocortical inhibitor; or Hormones or antagonists (
For example, corticosteroids, progestins, estrogens, antiestrogens,
Androgens, antiandrogens, or gonadotropin-releasing hormone analogs). The types of cancers that exhibit these classes of alkylating agents, antimetabolites, natural products, multifactors, hormones and antagonists, and chemotherapeutic agents are provided in Table A. Preferably, the chemotherapeutic agent is a nitrogen mustard, an epipodophyllotoxin, an antibiotic, an antioxidant, or a platinum coordination complex. More preferred chemotherapeutic agents are bleomycin, doxorubicin, paclitaxel, etoposide, 4-OH cyclophosphamide, cisplatin, or mitomycin-C. Currently preferred chemotherapeutic agents are doxorubicin, bleomycin, taxol, or mitomycin-C.

【００４５】 化学感作剤としてのテキサフィリンの作用機構は、決定的に確立されているま
まである。理論によって縛られることを望まないが、テキサフィリンは、化学療
法剤により引き起こされる細胞損傷の修復を阻害し得、テキサフィリンは、細胞
エネルギー貯蔵を損なうか、または遊離ラジカルの寿命を増大し得ると考えられ
る。The mechanism of action of texaphyrin as a chemosensitizer remains crucially established. Without wishing to be bound by theory, it is believed that texaphyrin can inhibit the repair of cell damage caused by chemotherapeutic agents, and that texaphyrin can impair cellular energy storage or increase the lifespan of free radicals .

【００４６】 化学感作剤としてのテキサフィリンの使用は、本明細書中に示されるように、
マクロファージへのテキサフィリンの局在化に起因して、重要な利点を有する。
従って、所望の効果を得るために、テキサフィリンの存在下でより少ない化学療
法剤を投与することが可能である。より少ない化学療法剤への曝露の結果として
、患者は、より低い一般的な毒性を受け得、一方、マクロファージの濃度を有す
る領域（例えば、再狭窄の組織および斑を含むアテローム、ならびにリウマチ様
滑膜）は、増強した細胞傷害性を受ける。The use of texaphyrin as a chemosensitizer, as shown herein,
It has important advantages due to the localization of texaphyrin to macrophages.
Thus, it is possible to administer less chemotherapeutic agent in the presence of texaphyrin to achieve the desired effect. As a result of exposure to less chemotherapeutic agents, patients may experience lower general toxicity, while areas with macrophage concentrations (eg, atheroma including restenotic tissues and plaques, and rheumatoid slip) Membrane) undergoes enhanced cytotoxicity.

【００４７】 本発明の１つの局面において、マクロファージ媒介性心血管疾患を有する患者
は、化学療法剤の各々の投薬の間に１用量のテキサフィリンを投与される。被検
体に血管形成術を実行するか、または被検体中にステントを配置するさらなる工
程は、本発明のさらなる局面である。ステントは、本発明のなお別の実施態様の
テキサフィリンおよび化学療法剤を含浸し得る。In one aspect of the invention, a patient having a macrophage-mediated cardiovascular disease receives one dose of texaphyrin between each dose of a chemotherapeutic agent. Further steps of performing angioplasty on the subject or placing a stent in the subject are further aspects of the present invention. The stent may be impregnated with texaphyrin and a chemotherapeutic agent of yet another embodiment of the present invention.

【００４８】 （マクロファージ媒介疾患の放射線感受性増強） テキサフィリンは、公知の放射線感受性増強剤である。理論に拘束されること
は望まないが、テキサフィリンは、以下の様式で放射線感受性増強剤として作用
すると考えられる。酸素が生理的系における究極の電子受容体である。しかし、
テキサフィリンは、酸素の酸化還元電位よりも低い酸化還元電位を有する。すべ
ての還元物質は、以下の酸化還元電位のリストからも理解され得るようにスーパ
ーオキシドでさえ、テキサフィリンを還元すると予想される。(Enhancement of Radiosensitivity of Macrophage-Mediated Disease) Texaphyrin is a known radiosensitizer. Without wishing to be bound by theory, it is believed that texaphyrin acts as a radiosensitizer in the following manner. Oxygen is the ultimate electron acceptor in physiological systems. But,
Texaphyrin has a redox potential lower than that of oxygen. All reducing substances are expected to reduce texaphyrin, even superoxide, as can be seen from the following list of redox potentials.

【００４９】 ｅ^- _aq＝−２．８０Ｖ ポルフィリン＝−０．６〜−１．８Ｖ キノン＝−０．２〜−１．０Ｖ Ｏ₂ ^-＝−０．１８Ｖ ＧｄＴ２Ｂ２・＝＋０．０８Ｖ 従って、ガドリニウムテキサフィリンは、容易に電子を「吸い取り」そして、
それがヒドロキシルラジカルとも他の酸化種とも反応することを妨害する。ガド
リニウムテキサフィリンのこの低酸化還元電位は、そのテキサフィリンの部位で
生じる放射線損傷の量を増強するテキサフィリンの特性である。なぜなら、テキ
サフィリンの非存在下では、ヒドロキシルラジカルおよび水和電子が再結合し、
そしてほとんど放射線損傷が生じないからである。しかし、テキサフィリンの存
在下では、ヒドロキシルラジカルは、自由に損傷を発生させる。さらに、テキサ
フィリンによる電子の捕捉は、水和電子がヒドロキシルラジカル誘導損傷部位と
相互作用してその損傷を修復することを妨害する。[0049] e ^- _aq = -2.80V porphyrin = -0.6~-1.8V quinone ^{_{= -0.2~-1.0V O 2 - =}} -0.18V GdT2B2 · = + 0.08V Therefore, gadolinium Texaphyrin easily "absorbs" electrons and
It prevents reacting with both hydroxyl radicals and other oxidizing species. This low redox potential of gadolinium texaphyrin is a property of texaphyrin that enhances the amount of radiation damage that occurs at that texaphyrin site. Because in the absence of texaphyrin, hydroxyl radicals and hydrated electrons recombine,
This is because radiation damage hardly occurs. However, in the presence of texaphyrin, the hydroxyl radical is free to cause damage. In addition, the trapping of electrons by texaphyrin prevents hydrated electrons from interacting with and repairing the hydroxyl radical-induced damage site.

【００５０】 従って、テキサフィリンは、放射感受性増強剤としての使用のために有利な特
性を有する。１）テキサフィリンの低酸化還元電位は、水和電子にテキサフィリ
ンとの反応を生じさせて、・ＯＨ損傷を発生させる；２）テキサフィリンラジカ
ルは、比較的安定であるが、なお、隣接する分子を共有結合的に容易に改変する
ように反応する；３）テキサフィリンは、内因性の生体局在化およびＯ₂の存在
または非存在には無関係であることから、低酸素領域を処置するために特に有効
であり得、これは、酸化還元サイクルとして酸素に「取って代わり」得る；４）
テキサフィリンは、治療用量において非毒性であり；（そして、本明細書におい
て示されるとおり）５）テキサフィリンは、本明細書に記載されるように、マク
ロファージに局在化する。マクロファージは、マクロファージ媒介性の疾患（例
えば、心臓血管疾患、自己免疫疾患など）を誘導するための標的細胞である。Thus, texaphyrin has advantageous properties for use as a radiosensitizer. 1) The low oxidation-reduction potential of texaphyrin causes the hydrated electrons to react with texaphyrin, causing .OH damage; 2) the texaphyrin radical is relatively stable, but still reacts with neighboring molecules. covalently readily react to alter; 3) texaphyrin, since it is independent of the presence or absence of endogenous biological localization and O _2, especially for treating hypoxic regions May be effective, and may "replace" oxygen as a redox cycle; 4)
Texaphyrin is non-toxic at therapeutic doses; (and as shown herein) 5) Texaphyrin localizes to macrophages as described herein. Macrophages are target cells for inducing macrophage-mediated diseases (eg, cardiovascular diseases, autoimmune diseases, etc.).

【００５１】 本明細書に記載されるテキサフィリンの放射線感受性増強特性は、放射線の減
少した用量が、個体の処置において有効であることを可能にすると予期される。
従って、放射線の副作用（例えば、悪心および正常細胞に対する損傷）は、処置
がテキサフィリンの使用を含む場合に軽減され得る。The radiosensitizing properties of texaphyrin described herein are expected to allow reduced doses of radiation to be effective in treating an individual.
Thus, the side effects of radiation (eg, nausea and damage to normal cells) may be reduced if the treatment involves the use of texaphyrin.

【００５２】 テキサフィリンのこの放射線感受性増強特性は、テキサフィリン配位子のみの
還元に関連する（すなわち、Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンは、このプロセスにおいては
還元されない）。ガドリニウムテキサフィリン錯体におけるインビトロおよびイ
ンビボでの研究は、それらが放射線での損傷を増強する可能性を実証し、そして
この増強が酸素の存在によって影響を受けないことから、テキサフィリンは、酸
素領域および低酸素領域の両方における損傷を増強する可能性を有する。This radiosensitizing property of texaphyrin is related to the reduction of texaphyrin ligand only (ie, Gd (III) ions are not reduced in this process). In vitro and in vivo studies on gadolinium texaphyrin complexes demonstrate that they may enhance radiation damage, and that this enhancement is not affected by the presence of oxygen. It has the potential to enhance damage in both oxygen regions.

【００５３】 本発明の放射線感受性増強方法について、併用治療剤は、例えば、Ｘ線、内部
γ放射放射性同位体、外部γ放射放射性同位体またはα粒子もしくはβ粒子のよ
うな電離粒子の形態の放射線である。For the method of enhancing radiation sensitivity of the present invention, the combination therapeutic agent may be, for example, X-rays, internal γ-emitting isotopes, external γ-emitting isotopes or radiation in the form of ionized particles such as α-particles or β-particles It is.

【００５４】 （マクロファージ媒介性の疾患の光力学的治療） 光力学的治療（ＰＤＴ）は、光感受性増強色素およびその感受性増強剤の吸光
度プロフィールに対応する非損傷性光を用いて、酸素の存在下で照射した場合に
、細胞傷害性物質（例えば、一重項酸素）を良性の前駆体から生成する処置技術
である。他の反応種（例えば、スーパーオキサイドラジカル、ヒドロペルオキシ
ルラジカルまたはヒドロキシルラジカル）は、生物学的成分に対して結果的に不
可逆な損傷に関与し得る。使用した用量において、光も薬物もその標的に対して
なんら独立した活性を有していない。ＰＤＴの有効性は、３つのさらなる因子に
おいて推定される：ｉ）ＰＤＴにおいて使用される光感受性増強色素は、好まし
くは、周囲の組織とは逆に、処置部位において局在化する能力を有する。ｉｉ）
高度の反応性および活性化した酸素の短い寿命は、非常に短い範囲（約０．１ｍ
ｍ）を有することを意味し、そしてそれが生成される領域からおそらく逃れない
ようであり；従って、細胞傷害性は光活性化された薬物の正確な領域に制限され
る。ｉｉｉ）光送達における開発（例えば、レーザー、光放射ダイオードおよび
光ファイバー）は、強くて損傷性ではない光の光線が身体の多くの部分に正確に
送達されることを可能にする。光力学的治療の総説については、米国特許第５，
２５２，７２０号（本明細書において参考として援用される）を参照のこと。Photodynamic Therapy for Macrophage-Mediated Disease Photodynamic therapy (PDT) uses the non-damaging light corresponding to the absorbance profile of a photosensitizing dye and its sensitivity enhancer to detect the presence of oxygen. A treatment technique that produces cytotoxic substances (eg, singlet oxygen) from benign precursors when irradiated below. Other reactive species, such as superoxide radicals, hydroperoxyl radicals or hydroxyl radicals, can result in irreversible damage to biological components. At the doses used, neither light nor drug has any independent activity on its target. The efficacy of PDT is estimated in three additional factors: i) The photosensitizing dye used in PDT preferably has the ability to localize at the treatment site, as opposed to surrounding tissue. ii)
The high reactivity and short lifetime of activated oxygen is in a very short range (about 0.1 m
m) and is likely to escape the area where it is produced; thus, cytotoxicity is limited to the precise area of the photoactivated drug. iii) Developments in light delivery (eg, lasers, light emitting diodes and fiber optics) allow strong, non-damaging rays of light to be accurately delivered to many parts of the body. For a review of photodynamic therapy, see US Pat.
No. 252,720, incorporated herein by reference.

【００５５】 光感受性テキサフィリンは、光力学的治療のために使用される。光感受性テキ
サフィリンは、遊離塩基テキサフィリンであり得るか、または金属化されてい得
る。本明細書において使用される用語「光感受性」とは、テキサフィリンの吸収
プロフィールに関連する光による光照射の際に、テキサフィリンは、細胞傷害性
である酸素生成物を生成することを意味する。細胞傷害性酸素生成物は、一重項
酸素、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキサイド、ヒドロペルオキシルラジカ
ルなどであり得る。一重項酸素を精製するために、好ましい金属は、反磁性金属
である。ここで、好ましい反磁性金属は、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｉ
ｎ（ＩＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）またはＣｄ（ＩＩ）であり、そして最も好ましい反
磁性金属は、Ｌｕ（ＩＩＩ）である。Light-sensitive texaphyrin is used for photodynamic therapy. The light-sensitive texaphyrin may be a free base texaphyrin or may be metallized. As used herein, the term "photosensitivity" means that upon irradiation with light associated with the absorption profile of texaphyrin, texaphyrin produces an oxygen product that is cytotoxic. The cytotoxic oxygen product can be a singlet oxygen, hydroxyl radical, superoxide, hydroperoxyl radical, and the like. For purifying singlet oxygen, preferred metals are diamagnetic metals. Here, preferred diamagnetic metals are Lu (III), La (III), I
n (III), Zn (II) or Cd (II), and the most preferred diamagnetic metal is Lu (III).

【００５６】 本発明の光力学的治療方法について、併用治療剤は光である。光感受性増強テ
キサフィリンが投与された後、処置される組織は、このテキサフィリンの吸光度
と類似する波長（通常約４００〜５００ｎｍまたは約７００〜８００ｎｍのいず
れか）で照射される。本発明の光力学的治療方法において、光源は、レーザ、光
放出ダイオードまたはフィルタリングされた光（例えば、キセノンランプ）であ
り得；この光は、約４００〜９００ｎｍ、好ましくは約４００〜５００ｎｍまた
は７００〜８００ｎｍ、より好ましくは、約４５０〜５００ｎｍまたは約７１０
〜７６０ｎｍ、または最も好ましくは約４５０〜５００ｎｍまたは約７２５〜７
４０ｎｍの波長範囲を有し得；そしてこの光は、局所的に、内視鏡的に、または
間質に（例えば、光ファイバー探針を介して）投与され得る。好ましくはこの光
は、スリットランプ送達系を用いて投与される。この範囲の波長は、特に好まし
い。なぜなら、血液は、より長い波長で比較的透過性であり、それゆえ、処置は
、より少ない組織損傷およびよりよい光透過をもたらすからである。放射線処置
の間の影響および照射は、組織型、標的組織の深度、および被さる流体もしくは
血液の量に依存して変動し得る。For the photodynamic treatment method of the present invention, the combination therapeutic agent is light. After the photosensitizing texaphyrin is administered, the tissue to be treated is irradiated at a wavelength similar to the absorbance of the texaphyrin (usually either about 400-500 nm or about 700-800 nm). In the photodynamic therapy method of the present invention, the light source may be a laser, a light emitting diode or a filtered light (eg, a xenon lamp); ８００800 nm, more preferably about 450-500 nm or about 710
７760 nm, or most preferably about 450-500 nm or about 725-7
It may have a wavelength range of 40 nm; and the light may be administered locally, endoscopically, or interstitially (eg, via a fiber optic probe). Preferably, the light is administered using a slit lamp delivery system. Wavelengths in this range are particularly preferred. Because blood is relatively transparent at longer wavelengths, the treatment results in less tissue damage and better light transmission. The effects and irradiation during the radiation treatment can vary depending on the tissue type, the depth of the target tissue, and the amount of fluid or blood it receives.

【００５７】 （マクロファージ媒介性疾患の超音波力学的治療） 超音波は、医療診断および内科治療のためにこの数十年にわたって広汎に使用
されてきた。超音波は、少ない体積へエネルギーを収束させる能力を維持しなが
ら組織深くに貫通する能力を有する。高い強度において、超音波は、収束されて
組織深くに貫通し得、そして細胞の空洞形成または細胞死を生じさせ得る。高強
度の超音波吸収に起因するこれらの熱効果（すなわち、細胞殺傷）は、腫瘍処置
とともに広汎に報告されている、しかし、腫瘍の超音波による熱発生は、腫瘍処
置としては完全には有効ではなかった。なぜなら、高強度の超音波エネルギーは
、腫瘍および周囲の正常組織において細胞空洞形成を生じさせるから（すなわち
、超音波は腫瘍細胞に選択的ではないからである）。Ultrasound Mechanical Treatment of Macrophage-Mediated Disease Ultrasound has been widely used for decades for medical diagnosis and medical treatment. Ultrasound has the ability to penetrate deep into tissue while maintaining the ability to focus energy to a small volume. At high intensity, the ultrasound can be focused and penetrate deep into the tissue and can cause cell cavitation or cell death. These thermal effects (ie, cell killing) due to high intensity ultrasound absorption have been extensively reported with tumor treatment, however, ultrasound thermogenesis of tumors is completely effective as a tumor treatment Was not. Because high intensity ultrasound energy causes cell cavitation in the tumor and surrounding normal tissue (ie, ultrasound is not selective for tumor cells).

【００５８】 特許出願ＳＮ０９／１１１，１４８（本願と同日出願であり、そして本明細書
において参考として援用される）に提供されるように、細胞外マトリクス中に存
在する場合（そして、細胞内に取り込まれない場合）にのみ超音波力学的薬剤の
毒性を増強するポルフィリンとは異なり、テキサフィリンは、細胞内感受性増強
に適切である。超音波治療は、既存の放射線治療および光力学的治療に対して特
定の利点を提供する。例えば、超音波は、光よりもより有効に組織を貫通し、非
侵襲性の治療へのアクセスを容易にし得、そしてまた、放射線と比較してより有
効に収束され得る。診断上の利点もまた、テキサフィリンの使用を通じて達成さ
れる。When present in an extracellular matrix (and intracellularly) as provided in patent application SN 09 / 111,148, filed on the same date as the present application and incorporated herein by reference. Unlike porphyrins, which only enhance the toxicity of sonodynamic agents (if not incorporated), texaphyrin is suitable for enhancing intracellular sensitivity. Ultrasound therapy offers certain advantages over existing radiation and photodynamic therapies. For example, ultrasound may penetrate tissue more effectively than light, facilitate access to non-invasive treatments, and may also be more effectively focused as compared to radiation. Diagnostic benefits are also achieved through the use of texaphyrin.

【００５９】 超音波力学的治療のための細胞内感受性増強剤としてのテキサフィリンの作用
の正確な機構は、確定的に確立されないまま残っている。いかなる特定の理論に
も拘束されることを望まいが、そのテキサフィリンは、細胞空洞形成を誘導し得
るか、またはラジカル種の形成もしくは延長が超音波処理の間に発生し得、致死
量未満の超音波力学的薬剤の投与量での細胞死を容易にすると考えられる。テキ
サフィリンは、細胞内に取り込まれながら感受性増強し得、そして血漿および細
胞外マトリクスから比較的迅速に消失されることが公知であることから、特に選
択的な感受性増強が達成される。The exact mechanism of action of texaphyrin as an intracellular sensitivity enhancer for ultrasonic mechanical therapy remains definitively unestablished. While wishing to be bound by any particular theory, the texaphyrin may induce cell cavitation or the formation or extension of radical species may occur during sonication, resulting in sublethal doses. It is believed that it facilitates cell death at the dose of the ultrasound mechanical agent. Texaphyrin can achieve sensitization while being taken up by cells and is known to be cleared relatively quickly from plasma and extracellular matrix, thus achieving particularly selective sensitization.

【００６０】 （投与） 本発明の方法において使用されるテキサフィリンは、本開示に鑑み当該分野で
公知であるように、薬学的に有効な量で、投与の方法、薬学的処方を用いて、そ
して併用治療薬剤とともに投与される。本開示を考慮した当業者はまた、以下の
レジメンにおける柔軟性を理解し、そして過度な実験なしに、特定の状況につい
てテキサフィリンの投与のための最適なタイミングおよび投薬量について試験し
得る。Administration Texaphyrin used in the methods of the present invention, as is known in the art in light of the present disclosure, is administered in a pharmaceutically effective amount, using methods of administration, pharmaceutical formulations, and Administered with combination therapy. One of skill in the art in light of the present disclosure will also understand the flexibility in the following regimens and may test for optimal timing and dosage for administration of texaphyrin for a particular situation without undue experimentation.

【００６１】 （投薬量） 特定の用量は、選択された特定のテキサフィリン、従うべき投与レジメン、お
よびそのテキサフィリンとともに投与される特定の併用治療剤に依存して変動し
、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／処置から約２３ｍｇ／ｋｇ／処置までの範囲内での投
薬量が使用される。The dosage will vary depending on the particular texaphyrin selected, the dosage regimen to be followed, and the particular combination treatment administered with the texaphyrin, and will be about 0.01 mg / kg / kg. Dosages in the range from treatment to about 23 mg / kg / treatment are used.

【００６２】 （光力学的治療のための投与） 例示の目的で、ルテニウムテキサフィリンは、必要に応じて５％マンニトール
ＵＳＰ中で２ｍｇ／ｍｌを含む溶液中で投与される。約１．０または２．０ｍｇ
／ｋｇ〜約４．０または５．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３．０ｍｇ／ｋｇの投与
量が使用され得る（ある研究において決定された５．２ｍｇ／ｋｇである最大耐
性用量にいたるまで）。このテキサフィリンは、静脈注射によって投与され、つ
づいて、短くて数分または約３時間から、長くて約７２時間もしくは９６時間（
行われる処置に依存する）の待ち時間によって、光照射の投与の前の細胞内取り
込みならびに血漿および細胞外マトリクスからの消失が容易にされる。Administration for Photodynamic Therapy For illustrative purposes, ruthenium texaphyrin is optionally administered in a solution containing 2 mg / ml in 5% mannitol USP. About 1.0 or 2.0mg
A dose of from about 4.0 mg / kg to about 4.0 or 5.0 mg / kg, preferably 3.0 mg / kg, may be used (up to the maximum tolerated dose of 5.2 mg / kg determined in one study). The texaphyrin is administered by intravenous injection, followed by as little as a few minutes or about 3 hours to as much as about 72 or 96 hours (
The waiting time (depending on the treatment to be performed) facilitates intracellular uptake and elimination from plasma and extracellular matrix prior to administration of light irradiation.

【００６３】 特定の使用のための用量レベルは、単回用量または複数回用量（例えば、光の
各画分の前に）投与される、約０．０５μｍｏｌ／ｋｇから約２０μｍｏｌ／ｋ
ｇの範囲であり得る。低投与量の範囲は、関節内注射または含浸ステントのため
に好ましい。Dose levels for a particular use may be from about 0.05 μmol / kg to about 20 μmol / k administered in a single dose or in multiple doses (eg, before each fraction of light).
g. Low dose ranges are preferred for intra-articular injection or impregnated stents.

【００６４】 鎮静剤（例えば、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｅｎｅ））およ
び麻薬性鎮痛剤との同時投与は、閉塞包帯のもとで、Ｅｍｌａクリーム（リドカ
イン、２．５％およびプリロカイン、２．５％）の局所投与と共に光処置する前
に、ときに推奨される。他の皮内、皮下および局所麻酔もまた、不快感を現ずる
ために必要な場合に使用され得る。続いての処置は、およそ２１日後に提供され
得る。光に対して特定の感受性を含む特定の状況において、処置担当の内科医は
、特定の患者が処置後約１週間のあいだ、明るい光を避けることについてアドバ
イスし得る。Co-administration with a sedative (eg, benzodiazepine) and a narcotic analgesic can be achieved by topical administration of Emla cream (lidocaine, 2.5% and prilocaine, 2.5%) under an occlusive dressing. It is sometimes recommended before light treatment with administration. Other intradermal, subcutaneous and local anesthesia may also be used where necessary to develop discomfort. Subsequent treatment may be provided after approximately 21 days. In certain situations involving certain sensitivities to light, the treating physician may advise that certain patients avoid bright light for about one week after treatment.

【００６５】 光力学的治療を使用する場合、標的領域は、ＬＥＤデバイスもしくは等価の光
源（例えば、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｅｖｉｃｅ Ｑｂｅａｍ^TM Ｑ ＢＭＥＤＸＭ
−７２８ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、これ
は７２８ｎｍで操作する）によって送達される約７３２±１６．５ｎｍ（半波高
全幅値）で、７５ｍＷ／ｃｍ²の強度で、１５０Ｊ／ｃｍ²の総光用量の光で処置
される。光処置は、およそ３３分かかる。When using photodynamic therapy, the target area may be an LED device or equivalent light source (eg, Quantum Device Qbeam ^™ Q BMEDXM).
A total light dose of 150 J / cm ² at an intensity of 75 mW / cm ² at about 732 ± 16.5 nm (half-wave full width value) delivered by a −728 Solid State Lightning System, which operates at 728 nm. To be treated. The light treatment takes approximately 33 minutes.

【００６６】 テキサフィリン投与の後光処置までの最大の長さは、投与様式、投与の形式、
および標的組織の型に依存して変動し得る。代表的には、このテキサフィリンは
、そのテキサフィリン、処方、用量、注入速度、ならびに組織の型および組織の
大きさに依存して、数分から数時間の期間継続される。The maximum length of texaphyrin administration to light treatment depends on the mode of administration, mode of administration,
And may vary depending on the type of target tissue. Typically, the texaphyrin is continued for a period of minutes to hours, depending on the texaphyrin, formulation, dose, infusion rate, and tissue type and size.

【００６７】 光感受性増強テキサフィリンが投与された後、処置される組織は、このテキサ
フィリンの吸光度と類似する波長（通常約４００〜５００ｎｍまたは約７００〜
８００ｎｍのいずれか、より好ましくは、約４５０〜５００ｎｍまたは約７１０
〜７６０ｎｍ、または最も好ましくは約４５０〜５００ｎｍまたは約７２５〜７
４０ｎｍ）で照射される。光源は、レーザ、光放出ダイオードまたはフィルタリ
ングされた光（例えば、キセノンランプ）であり得；そしてこの光は、局所的に
、内視鏡的に、または間質に（例えば、光ファイバー探針を介して）投与され得
る。好ましくはこの光は、スリットランプ送達系を用いて投与される。光照射処
置の間の影響および照射は、組織型、標的組織の深度、および被さる流体もしく
は血液の量に依存して変動し得る。例えば、約１００Ｊ／ｃｍ²の総光エネルギ
ーが、その標的組織に依存して、２００ｍＷから２５０ｍＷの電力にて送達され
得る。After the photosensitizing texaphyrin is administered, the tissue to be treated should have a wavelength similar to the absorbance of the texaphyrin (usually about 400-500 nm or about 700-500 nm).
800 nm, more preferably about 450-500 nm or about 710 nm.
７760 nm, or most preferably about 450-500 nm or about 725-7
40 nm). The light source can be a laser, light emitting diode or filtered light (eg, a xenon lamp); and this light can be localized, endoscopic, or interstitial (eg, via a fiber optic probe). ). Preferably, the light is administered using a slit lamp delivery system. The effects and irradiation during the light irradiation treatment can vary depending on the tissue type, the depth of the target tissue, and the amount of fluid or blood being affected. For example, about 100 J / cm ² of total light energy can be delivered at a power of 200 mW to 250 mW, depending on the target tissue.

【００６８】 （化学感受性増強のための投与） テキサフィリンは、化学療法薬物の投与の前、同時または後に投与され得る。
このテキサフィリンは、単回用量として投与され得るか、または時間間隔によっ
て分離された２回以上として投与され得る。このテキサフィリンは、化学療法薬
物の投与後約１分から約１２時間後、好ましくは約５分から約５時間後、より好
ましくは約４〜５時間後に投与され得る。投与プロトコルは、例えば、１〜３回
反復され得る。インビボで首尾よかった時間フレームは、化学療法剤の投与の約
５分後および約５時間後のテキサフィリンの投与であり、ここで、このプロトコ
ルは、１週間あたり１回を３週間行った。投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内
、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、またはデバイス（例えば、ステント）で
あり得る。ここで、非経口および関節内の投与が好ましく、そして動脈内が最も
好ましい。Administration for Enhanced Chemosensitivity Texaphyrin may be administered before, simultaneously with, or after administration of the chemotherapeutic drug.
The texaphyrin can be administered as a single dose or can be administered as two or more doses separated by time intervals. The texaphyrin may be administered from about 1 minute to about 12 hours, preferably from about 5 minutes to about 5 hours, more preferably about 4-5 hours after administration of the chemotherapeutic drug. The administration protocol can be repeated, for example, 1-3 times. The time frame that was successful in vivo was the administration of texaphyrin at about 5 minutes and about 5 hours after administration of the chemotherapeutic, where the protocol was performed once a week for 3 weeks. Administration can be by intraarterial injection, intravenous, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutaneous, oral, topical, or a device (eg, a stent). Here, parenteral and intraarticular administration are preferred, and intraarterial is most preferred.

【００６９】 テキサフィリンおよび化学療法剤の被験体への投与は、血管への介入の前、同
時または後であり得る。この方法は、血管への介入（例えば、血管形成手順）を
おおよそ伴う時間に開始され得る。その手順の前、同時または後に、複数回もし
くは単回の処置が使用され得る。「血管への介入をおおよそ伴う」とは、血管へ
の介入の効果の境界線内での期間をいう。代表的には、テキサフィリンおよび化
学療法薬物の初期用量は、血管への介入の６〜１２時間内，好ましくはその６時
間以内である。補充の投薬は、１週間に１回、２週間に１回、または１ヶ月に１
回の間隔でなされ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、その被験体
の状態、投薬量レベルの設計、および主治医の判断に依存する。[0069] Administration of texaphyrin and a chemotherapeutic agent to a subject can be prior to, concurrent with, or after vascular intervention. The method may be initiated at a time approximately involving an intervention in a blood vessel (eg, an angioplasty procedure). Multiple, single treatments may be used before, simultaneously with, or after the procedure. “Approximately involves vascular intervention” refers to a period within the boundaries of the effect of vascular intervention. Typically, the initial dose of texaphyrin and the chemotherapeutic drug will be within 6-12 hours, preferably within 6 hours of vascular intervention. Supplemental dosing may be performed once a week, once every two weeks, or once a month.
It can be done at intervals. The design of a particular protocol will depend on the individual subject, the condition of the subject, the design of the dosage level, and the judgment of the attending physician.

【００７０】 （放射線感受性増強のための投与） ガドリニウムテキサフィリンを、必要に応じて５％のマンニトールＵＳＰ／水
中の、２ｍＭを含む溶液中で投与する（滅菌かつ非発熱性の溶液）。０．１ｍｇ
／ｋｇから高くて約２３．０ｍｇ／ｋｇまでの投薬量が送達されており、好まし
くは、約３．０〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ（約９０〜４５０ｍＬの容量）が使用さ
れ得、必要に応じて、上記の制吐剤約６．０ｍｇを使用した予防医薬が伴う。こ
のテキサフィリンは、約５〜１０分間にわたる静脈注射内を介して投与され、続
いて、約２〜５時間の待ち時間があり、照射の投与の前に、血漿および細胞外マ
トリクスからの細胞内取り込みおよび消失を容易にする。Gadolinium texaphyrin is administered in a solution containing 2 mM in 5% mannitol USP / water as needed (sterile and non-pyrogenic solution). 0.1mg
Doses of up to about 23.0 mg / kg have been delivered, preferably about 3.0 to about 15.0 mg / kg (volume of about 90-450 mL) can be used. Accordingly, a prophylactic drug using about 6.0 mg of the above antiemetic is accompanied. The texaphyrin is administered via intravenous injection over a period of about 5-10 minutes, followed by a waiting time of about 2-5 hours, and prior to administration of irradiation, uptake of cells from plasma and extracellular matrix And facilitating disappearance.

【００７１】 放射線治療を使用する場合、１０画分の放射線の３０Ｇｙの待機経過を、週末
および祝日を除く連続した日にちにかけて投与する。脳転移の処置において、脳
全体のメガボルト放射線治療を、⁶⁰Ｃｏ遠隔放射線療法または少なくとも８０ｃ
ｍのアイソセンタ距離を有する４ＭＶ以上の線形加速器を用い、アイソセンタ技
術を使用して、眼球の反対側の側方野および遮断に送達する。中心軸における脳
内の中央平面での最低用量速度は、約０．５Ｇｙ／分である。When using radiation therapy, a 30 Gy waiting course of 10 fractions of radiation is administered over consecutive days except weekends and holidays. In the treatment of brain metastases, whole brain megavolt radiation therapy is performed by ⁶⁰ Co teleradiation therapy or at least 80 c
A linear accelerator of 4 MV or greater with an isocenter distance of m is used to deliver to the opposite lateral field and occlusion of the eye using isocenter technology. The lowest dose rate in the midplane in the brain at the central axis is about 0.5 Gy / min.

【００７２】 放射線感受性増強剤として使用されるテキサフィリンは、電離放射線の投与の
前、もしくは同時もしくは後に投与され得る。このテキサフィリンは、単回用量
として、注入として投与され得るか、またはこれは、時間間隔によって分離され
た２回以上の用量として使用され得る。テキサフィリンが２回以上の用量で投与
される場合、テキサフィリン投与間の時間間隔は、約１分から数日までであり得
、好ましくは、約５分から約１日であり得、より好ましくは約４〜５時間であり
得る。この投与プロトコルは反復され得る（例えば、約１〜１０回）。放射線感
受性増強のための用量レベルは、単回用量または複数回用量（例えば、放射線の
各画分の前）で投与される約０．０５μｍｏｌ／ｋｇから約２０μｍｏｌ／ｋｇ
の範囲であり得る。より低い投薬量範囲は、ここでは、動脈内注射または含浸ス
テントのために好ましい。放射性同位体を組み込むか、またはそれと結合体化さ
れたテキサフィリンの場合には、併用治療剤として放射線のさらなる投与は任意
である。Texaphyrin used as a radiosensitizer can be administered before, simultaneously with or after the administration of ionizing radiation. The texaphyrin may be administered as a single dose, as an infusion, or it may be used as two or more doses separated by time intervals. When texaphyrin is administered in two or more doses, the time interval between texaphyrin administrations can be from about 1 minute to several days, preferably from about 5 minutes to about 1 day, more preferably from about 4 to about 1 day. It can be 5 hours. This dosing protocol can be repeated (eg, about 1-10 times). The dose level for radiosensitization may be from about 0.05 μmol / kg to about 20 μmol / kg administered in a single dose or in multiple doses (eg, before each fraction of radiation).
Range. Lower dosage ranges are preferred here for intra-arterial injection or impregnated stents. In the case of texaphyrin that incorporates or is conjugated to a radioisotope, further administration of radiation as a combination therapeutic is optional.

【００７３】 投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、
または含浸デバイスもしくはコーティングデバイス（例えば、ステント）あるい
は動脈挿入円柱状ポリマーであり得る。ここで、非経口および動脈内の投与が好
ましく、そして動脈内が最も好ましい。本発明の１つの局面において、再狭窄を
有するかまたは再狭窄の危険性にある患者に、放射線の各投での間隔でテキサフ
ィリンの１用量を投与する。Administration can be by intraarterial injection, intravenous, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutaneous, oral, topical,
Or it can be an impregnating or coating device (eg, a stent) or an arterial-inserting cylindrical polymer. Here, parenteral and intraarterial administration are preferred, and intraarterial is most preferred. In one aspect of the invention, a patient having or at risk for restenosis is administered a dose of texaphyrin at intervals of each dose of radiation.

【００７４】 被験体にテキサフィリンを投与することは、血管への介入の前、同時もしくは
後であり得、そしてその介入に続いて照射を行う。この方法は、例えば、血管へ
の介入をおおよそ伴う前（例えば、約２４〜４８時間前）もしくはほぼ同時に開
始され得る。その手順の前、同時または後に、複数回もしくは単回の処置が使用
し得る。「血管への介入をおおよそ伴う」とは、血管への介入の効果の境界線内
での期間をいう。代表的には、テキサフィリンおよび化学療法薬物の初期用量は
、血管への介入の１〜２４時間内，好ましくはその後５〜２４時間以内である。
補充の投薬は、１週間に１回、２週間に１回、または１ヶ月に１回の間隔でなさ
れ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、その被験体の状態、投薬量
レベルの設計、および主治医の判断に依存する。Administering texaphyrin to a subject can be prior to, concurrent with, or after vascular intervention, and is followed by irradiation. The method can be initiated, for example, approximately prior to (e.g., about 24-48 hours before) or at about the same time as vascular intervention. Multiple, single treatments may be used before, simultaneously with, or after the procedure. “Approximately involves vascular intervention” refers to a period within the boundaries of the effect of vascular intervention. Typically, the initial dose of texaphyrin and chemotherapeutic drug will be within 1 to 24 hours of vascular intervention, preferably within 5 to 24 hours thereafter.
Supplemental dosing can be done once a week, once every two weeks, or once a month. The design of a particular protocol will depend on the individual subject, the condition of the subject, the design of the dosage level, and the judgment of the attending physician.

【００７５】 （超音波治療のための投与） 超音波治療におけるテキサフィリンの使用は、米国特許出願第０９／１１１，
１４８号に記載されている（これは、以前に本明細書において参考として援用さ
れている）。テキサフィリンは、超音波力学的薬剤の投与の前に投与される。こ
のテキサフィリンは、単回用量として投与され得るか、またはこれは、時間間隔
によって分離された２回以上の用量として投与され得る。非経口的投与が代表的
であり、これには、静脈内注射および動脈内注射が含まれる。他の一般の投与経
路もまた使用され得る。Administration for Ultrasound The use of texaphyrin in ultrasound therapy has been described in US patent application Ser.
No. 148, which was previously incorporated herein by reference. Texaphyrin is administered prior to administration of the ultrasound mechanical agent. The texaphyrin may be administered as a single dose, or it may be administered as two or more doses separated by time intervals. Parenteral administration is typical, and includes intravenous and intraarterial injections. Other common routes of administration may also be used.

【００７６】 超音波は、電力増幅器によって駆動される収束アレイ変換器によって生成され
る。この変換器は、超音波出力の収束の変動を可能にするために、直径および球
面曲率が変動し得る。市販される治療的超音波デバイスは、本発明の実施におい
て使用され得る。長さおよび波の周波数（これは、使用される波の型を含む）は
変動し得、そして好ましい処置の長さは、処置する内科医の判断において症例ご
とに変動する。進行波の様式パターンおよび静止波パターンの両方は、罹患した
組織の空洞形成を生成するにおいて成功している。進行波を使用する場合、第二
の調和は、基本波に有利に重ねあわせられ得る。Ultrasound is generated by a convergent array transducer driven by a power amplifier. The transducer may vary in diameter and spherical curvature to allow for variations in convergence of the ultrasound output. Commercially available therapeutic ultrasound devices can be used in the practice of the present invention. The length and frequency of the waves, including the type of waves used, can vary, and the preferred length of treatment will vary from case to case at the discretion of the treating physician. Both traveling wave style patterns and stationary wave patterns have been successful in creating cavitation in affected tissue. If a traveling wave is used, the second harmonic can be advantageously superimposed on the fundamental wave.

【００７７】 本発明において使用される好ましい超音波力学的薬剤は、超音波、特に、低強
度の非熱性超音波（すなわち、約０．１ＭＨｚおよび５．０ＭＨｚの波長内で、
ならびに約３．０および５．０Ｗ／ｃｍ²の間の強度で生成された超音波）であ
る。[0077] Preferred ultrasound mechanical agents for use in the present invention are ultrasound, particularly low intensity non-thermal ultrasound (ie, within the wavelengths of about 0.1 MHz and 5.0 MHz,
And ultrasound generated at an intensity between about 3.0 and 5.0 W / cm ² ).

【００７８】 （さらなる投与プロトコル） テキサフィリンおよび適切な併用治療剤はまた、他の医療的手順の状況におい
て投与され得る。例えば、同種異系移植において、投与は、移植前に移植片の灌
流によって達成され得る。例えば、マクロファージによる摂取のための短い期間
の後に、残りのテキサフィリンは、移植片からリンスされ、続いて併用治療剤が
投与される。マクロファージを循環させることによって特徴付けられる疾患を選
択的に処置するための投与は、例えば、体外での接触、親油性フィルターを用い
た非吸着性テキサフィリンの濾過、続いて併用治療剤の投与によって達成され得
る。Additional Administration Protocols Texaphyrin and appropriate combination therapeutics may also be administered in the context of other medical procedures. For example, in an allograft, administration can be accomplished by perfusion of the graft prior to transplantation. For example, after a short period of time for uptake by macrophages, the remaining texaphyrin is rinsed from the implant, followed by administration of the combination therapy. Administration to selectively treat diseases characterized by circulating macrophages is achieved, for example, by in vitro contact, filtration of non-adsorbed texaphyrin using a lipophilic filter, followed by administration of a combination therapeutic. Can be done.

【００７９】 （薬学的調製物） テキサフィリンは、薬学的調製物として提供される。テキサフィリンの薬学的
調製物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、単回用
量または複数回用量のいずれかで投与され得る。適切な薬学的キャリアとしては
、不活性固体希釈剤もしくは充填剤、無菌の水溶液、および種々の有機溶媒が挙
げられる。次いで、本発明のテキサフィリンと薬学的に受容可能なキャリア（注
入流体および灌流流体を含む）とを合わせることによって形成された薬学的組成
物は、注射可能な溶液のような種々の投薬形態で投与される。Pharmaceutical Preparation Texaphyrin is provided as a pharmaceutical preparation. Pharmaceutical preparations of texaphyrin can be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, either in single or multiple doses. Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions, and various organic solvents. The pharmaceutical composition formed by combining the texaphyrin of the invention with a pharmaceutically acceptable carrier (including infusion and perfusion fluids) is then administered in various dosage forms such as injectable solutions. Is done.

【００８０】 非経口投与について、ゴマ油、ピーナツ油、水性プロピレングリコール、生理
食塩水または無菌水溶液中のテキサフィリンの溶液が使用され得る。そのような
水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化されるべきであり、そして液体希釈物は、
まず、充分な生理食塩水もしくはグルコースを用いて等張にされるべきである。
これらの特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与
のために特に適切である。この関連で、使用され得る無菌水性媒体は、本発明の
開示に照らして、当業者には公知である。For parenteral administration, solutions of texaphyrin in sesame oil, peanut oil, aqueous propylene glycol, saline or sterile aqueous solution may be used. Such aqueous solutions should be suitably buffered if necessary, and the liquid diluent
First, it should be made isotonic with sufficient saline or glucose.
These particular aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. In this connection, sterile aqueous media that can be employed will be known to those of skill in the art in light of the present disclosure.

【００８１】 注射可能な使用に適切な薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液、および注
射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。全
ての場合において、その形態は、滅菌されていなければならず、そしてシリンジ
を用いての容易な使用が存在する程度に流体でなければならない。これは、製造
および貯蔵の条件化で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌およ
び真菌）の夾雑する作用に対して保護されなければならない。キャリアは、例え
ば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコー
ル、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、シクロ
デキストリン誘導体、ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。適
切な流動率は、例えば、被覆物（例えば、レシチン）の使用によって、分散液の
場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維
持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によ
ってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば、マンニトールもし
くはデキストロースのような糖または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。
より好ましい等張剤は、約２〜８％濃度の、最も好ましくは、約５％濃度のマン
ニトール溶液である。注射可能な組成物の長期の吸収は、この組成物における吸
収を遅延する薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の
使用によってもたらされ得る。Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, and the like), suitable mixtures thereof, cyclodextrin derivatives, and vegetable oils. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating (eg, lecithin), by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion, and by the use of surfactants. Prevention of the action of microorganisms can be brought about by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars such as mannitol or dextrose or sodium chloride.
A more preferred isotonic agent is a mannitol solution at a concentration of about 2-8%, most preferably about 5%. Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use in the compositions of agents delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

【００８２】 注射可能な滅菌溶液は、活性化合物を、上記に列挙された種々の他の成分とと
もに適切な溶媒中に、必要とされる量を組み込み、次いで滅菌濾過することによ
って調製され得る。一般に、分散液は、滅菌された種々の活性成分を、滅菌され
たビヒクル（これは、塩基性懸濁液媒体および上記に列挙された成分から必要と
される他の成分を含む）へ組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶
液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製の方法は、真空乾燥技術および
凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分および以前に滅菌濾過されたそれらの
溶液からさらに所望される任意の成分の粉末を生じる。Sterile injectable solutions can be prepared by incorporating the active compound in the required amount in an appropriate solvent with various other ingredients enumerated above, followed by sterile filtration. Generally, dispersions incorporate the various sterilized active ingredients into a sterile vehicle which contains the basic suspension medium and the required other ingredients from those enumerated above. Prepared by In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred methods of preparation are vacuum drying and lyophilization, which are more desirable from the active ingredient and their previously sterile filtered solutions. To produce a powder of any of the ingredients.

【００８３】 本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」には、任意の
または全ての溶媒、分散媒体、被覆物、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに
吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体およ
び薬剤の使用は、当該分野で周知である。従来の任意の媒体または薬剤がその活
性成分と不適合性である範囲を除いて、治療組成物におけるその使用が、意図さ
れる。補充性の活性成分もまた、この組成物へ組み込まれ得る。As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier” includes any or all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents and absorption Delaying agents and the like. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well-known in the art. Except insofar as any conventional medium or agent is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic compositions is contemplated. Supplementary active ingredients can also be incorporated into the compositions.

【００８４】 テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）は、例えば、拡散によってステント
へ含浸され得、または、本発明の開示を考慮して当業者に公知である手順を使用
して、例えば、ゲル形態であるようなステント上に被覆され得る。Texaphyrin can be impregnated into the stent, for example, by diffusion, or using procedures known to those of skill in the art in light of the present disclosure, eg, in a gel form. Can be coated on.

【００８５】 （マクロファージ媒介性疾患の検出） マクロファージ媒介性疾患は、テキサフィリンおよび共治療剤（ｃｏ−ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を使用して処置されることに加えて、テキサフ
ィリンを使用して検出または画像化され得る。画像化および処置は、単一のテキ
サフィリン（これは、検出可能なテキサフィリンおよび本明細書中で提供される
処置様式の１つにおいて共治療剤とともに活性であるテキサフィリンの両方であ
る）を使用して生じ得る。あるいは、検出可能なテキサフィリンは、画像化のた
めに投与され得、そして本明細書中で提供される共治療剤との活性を有する第２
のテキサフィリンが、処置のために投与され得る。当業者に公知であるように、
調整は、画像化と治療レベルとの間のエネルギー投与（ｅｎｅｒｇｙ ａｄｍｉ
ｎｉｓｔａｔｉｏｎ）を変調するために必要であり得る。(Detection of Macrophage-Mediated Disease) Macrophage-mediated disease is caused by texaphyrin and co-therapeutic agents (co-the
In addition to being treated using a rapeutic agent, it can be detected or imaged using texaphyrin. Imaging and treatment uses a single texaphyrin, which is both detectable texaphyrin and texaphyrin that is active with a co-therapeutic agent in one of the treatment modalities provided herein. Can occur. Alternatively, a detectable texaphyrin can be administered for imaging and has a second activity with a co-therapeutic provided herein.
Of texaphyrin may be administered for treatment. As known to those skilled in the art,
Adjustments are made between energy administration between imaging and therapeutic levels.
may be needed to modulate the NIST.

【００８６】 例えば、被験体のマクロファージの豊富な疾患（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｒｉ
ｃｈ ｄｉｓｅａｓｅ）の部位（例えば、再狭窄組織、じゅく状プラーク、また
は不安定もしくはもろいプラーク）を画像化するために、検出可能なテキサフィ
リンが、この被験体に投与され、そして再狭窄組織、じゅく状プラーク、または
不安定もしくはもろいプラークが、画像化される。検出可能なテキサフィリンは
、多くの方法において画像化され得る。例えば、蛍光テキサフィリンは、検出の
ために使用され得る。用語「蛍光」は、本明細書中で使用される場合、テキサフ
ィリンの吸収プロフィールに関連する光によって光照射（ｐｈｏｔｏｉｒｒａｄ
ｉａｔｉｏｎ）に際して、光が照射されたテキサフィリンによってより長い波長
で放射されることを意味する。全てのテキサフィリンは、たとえ程度は様々でも
蛍光性であり、そしてＹ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（
ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）またはＭｎ（ＩＩＩ）と複合体化されたテキサフィリ
ンは、現在、例えば、蛍光テキサフィリンとして好ましい。For example, a macrophage-rich disease in a subject
A detectable texaphyrin is administered to the subject to image a site (eg, restenotic tissue, cellular plaque, or vulnerable or brittle plaque) at the site of the disease. Squamous plaques or unstable or brittle plaques are imaged. Detectable texaphyrin can be imaged in a number of ways. For example, fluorescent texaphyrin can be used for detection. The term "fluorescence" as used herein, refers to photoirradiation by light associated with the absorption profile of texaphyrin.
iation) means that light is emitted at a longer wavelength by the illuminated texaphyrin. All texaphyrins are fluorescent, to varying degrees, and Y (III), Lu (III), Gd (III), Dy (
Texaphyrin complexed with III), Eu (III) or Mn (III) is presently preferred, for example, as a fluorescent texaphyrin.

【００８７】 蛍光の検出に加えて、テキサフィリンは、Ｘ線照射によって、ラマン散乱、磁
気測定（生物発光（ｂｉｏｌｕｍｉｎｉｓｃｅｎｃｅ）または光学干渉トモグラ
フィーによって；さらに、常磁性金属カチオンと複合体化されたテキサフィリン
は、磁気共鳴画像化のために使用され得る。好ましい常磁性金属カチオンには、
Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、またはＬａ（ＩＩＩ）、Ｌｕ
（ＩＩＩ）、およびＰｍ（ＩＩＩ）以外の三価のランタニド金属が挙げられる。
現在、より好ましい常磁性金属は、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩ
Ｉ）、またはＧｄ（ＩＩＩ）であり；最も好ましくは、Ｇｄ（ＩＩＩ）である。
種々の任意の型の磁気共鳴画像化（例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ＮＭＲ分光
学、および電子スピン共鳴（ＥＳＲ）を含む）は、本発明の実施において利用さ
れ得る。好ましい画像化技術は、ＮＭＲである。In addition to the detection of fluorescence, texaphyrin can be analyzed by X-ray irradiation, by Raman scattering, magnetic measurements (bioluminescence or optical interference tomography); Preferred paramagnetic metal cations that can be used for magnetic resonance imaging include:
Mn (II), Mn (III), Fe (III), or La (III), Lu
(III) and trivalent lanthanide metals other than Pm (III).
Currently, more preferred paramagnetic metals are Mn (II), Mn (III), Dy (II
I) or Gd (III); most preferably Gd (III).
Any of a variety of types of magnetic resonance imaging, including, for example, nuclear magnetic resonance (NMR), NMR spectroscopy, and electron spin resonance (ESR) can be utilized in the practice of the present invention. The preferred imaging technique is NMR.

【００８８】 γ粒子の検出を使用してγ放出金属に複合体化されたテキサフィリンを画像化
し得る。⁵¹クロム、⁶⁸ガリウム、⁹⁹テクネチウム、または¹¹¹インジウムは、γ
粒子走査のために、テキサフィリンと複合体化するために好ましい金属である。
単色Ｘ線光子源もまた、画像化のために使用され得る。The detection of gamma particles can be used to image texaphyrin complexed to a gamma-emitting metal. ⁵¹ chromium, ⁶⁸ gallium, ⁹⁹ technetium, or ¹¹¹ indium has γ
Preferred metal to complex with texaphyrin for particle scanning.
Monochromatic X-ray photon sources can also be used for imaging.

【００８９】 本発明の検出方法において使用されるべきテキサフィリンは、薬学的に有効な
量で投与される。「薬学的に有効（な）」により、本明細書中に記載される任意
の１つの画像化方法による検出のための画像を提供する用量が意味される。特定
の用量は、選択された特定のテキサフィリン、従われるべき用量レジメン、投与
のタイミング、画像化されるべき組織、およびそれが保有される物理的送達系に
依存して変化する。The texaphyrin to be used in the detection method of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount. By "pharmaceutically effective" is meant a dose that provides an image for detection by any one of the imaging methods described herein. The particular dosage will vary depending on the particular texaphyrin selected, the dosage regimen to be followed, the timing of administration, the tissue to be imaged, and the physical delivery system in which it is carried.

【００９０】 十分な量のテキサフィリンは、光（好ましくは、ほぼ４００〜５００ｎｍ（ソ
ーレー帯）または６５０〜８００ｎｍ（Ｑ帯）の範囲中に波長を有する光）によ
って励起される場合に、観察可能な蛍光の放射を生じるように投与される。画像
は、励起波長範囲の光で照射すること、および好ましくは、ほぼ７３０〜７７０
ｎｍの発光波長で発光される蛍光の量を検出することによって、記録される。こ
のような用量は、当該分野で公知であるか、または本明細書中に記載される方法
による過度の実験を有することなく決定され得る。A sufficient amount of texaphyrin is observable when excited by light (preferably light having a wavelength in the range of approximately 400-500 nm (Soray band) or 650-800 nm (Q band)). Administered to produce a fluorescent emission. The image is illuminated with light in the excitation wavelength range, and preferably is approximately 730-770.
It is recorded by detecting the amount of fluorescence emitted at an emission wavelength of nm. Such dosages are known in the art or can be determined without undue experimentation with the methods described herein.

【００９１】 本発明のさらなる実施態様は、マクロファージ媒介性疾患を処置することを必
要とする被験体のマクロファージ媒介性疾患を処置する方法であり，この方法は
、化学療法剤および検出可能なテキサフィリンを被験体に投与する工程、および
その被験体を画像化する工程を包含する。この技術によって、検出可能なテキサ
フィリンの存在下において増強された活性を有する化学療法剤を用いてそのマク
ロファージ媒介性疾患を処置し、そしてマクロファージ媒介性疾患のモニタリン
グ（例えば、じゅく腫の位置およびサイズ）を可能にする。A further embodiment of the present invention is a method of treating a macrophage-mediated disease in a subject in need thereof, the method comprising administering a chemotherapeutic agent and a detectable texaphyrin. Administering to the subject and imaging the subject. By this technique, the macrophage-mediated disease is treated with a chemotherapeutic agent having enhanced activity in the presence of detectable texaphyrin and monitoring of the macrophage-mediated disease (eg, location and size of the tumor) ).

【００９２】 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を実証することを含む。以下の実
施例において開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するように本
発明者によって開示される技術を示し、従って、その実施のための好ましい様式
を構成すると考慮され得ることは、当業者に理解される。しかし、本発明の開示
を考慮して、当業者は、多くの変更が開示される特定の実施態様においてなされ
得、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果
がなお得られ得ることを理解する。The following examples include demonstrating preferred embodiments of the present invention. It is to be understood that the techniques disclosed in the following examples illustrate the techniques disclosed by the inventor to work well in the practice of the present invention, and thus may be considered to constitute a preferred mode for its practice. It will be understood by those skilled in the art. However, in light of the present disclosure, those skilled in the art will recognize that many modifications may be made in the particular embodiment disclosed and still obtain similar or similar results without departing from the spirit and scope of the invention. Understand what can be done.

【００９３】 （実施例１） （じゅく状プラークのマクロファージにおけるテキサフィリンの蓄積） 共焦点蛍光顕微鏡：共焦点レーザー走査を、高コレステロール血症の２匹のＮ
ＺＷウサギから切除したプラークをはらんだ大動脈上で実施した。１匹のコレス
テロールを給餌したウサギに、連続した２日間にわたって、ルテチウムテキサフ
ィリン（ＬｕＴ２ＢＥＴ）（１０μｍｏｌ／ｋｇ）を注射した。このウサギを、
最後の注射の２４時間後に屠殺し、大動脈を収集し、切開し、そして冷等張生理
食塩水を用いて十分に洗浄した。他方のコレステロールを給餌したウサギは、コ
ントロール（ＬｕＴ２ＢＥＴなし）として作用した。この大動脈標本を、Ｓａｒ
ａｓｔｒｏ^TM２０００ Ｕｐｒｉｇｈｔ ＣＬＳＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙ
ｎａｍｉｃｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて観察した。このサンプルを
、アルゴンイオンレーザーからの４８８ｎｍの光で励起した。６６０ｎｍカット
オフフィルターを使用して、蛍光発光シグナルを収集した。Example 1 Texaphyrin Accumulation in Macrophages of Jugular Plaque Confocal Fluorescence Microscopy: Confocal laser scanning was performed on two Ns with hypercholesterolemia.
Plaques excised from ZW rabbits were performed on the aorta. One cholesterol-fed rabbit was injected with lutetium texaphyrin (LuT2BET) (10 μmol / kg) for two consecutive days. This rabbit,
Twenty-four hours after the last injection, they were sacrificed, the aorta was collected, dissected, and washed thoroughly with cold isotonic saline. The other cholesterol-fed rabbit served as a control (no LuT2BET). This aortic specimen was
astro ^™ 2000 Upright CLSM (Molecular Dy
namics, Sunnyvale, CA). The sample was excited with 488 nm light from an argon ion laser. The fluorescent signal was collected using a 660 nm cut-off filter.

【００９４】 ルテニウムテキサフィリンの細胞内生体分布（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏ
ｎ）パターンを、評価した。ルテニウムテキサフィリンで処置したウサギのじゅ
く状プラークを含む大動脈において、点状の不規則な蛍光スポットが、じゅく腫
全体に分布していた。ルテニウムテキサフィリンを受けなかったウサギにおいて
、蛍光は検出されず、処置されたウサギにおいて観察された蛍光が固有の内因性
の蛍光に起因していなかったことを確認した。Intracellular biodistribution of ruthenium texaphyrin (biodistribution)
n) The pattern was evaluated. In the aorta containing the cellular plaques of rabbits treated with ruthenium texaphyrin, punctate irregular fluorescent spots were distributed throughout the tumor. In rabbits that did not receive ruthenium texaphyrin, no fluorescence was detected, confirming that the fluorescence observed in the treated rabbits was not due to intrinsic endogenous fluorescence.

【００９５】 ＰＣＩ−０１２３で処置されたウサギにおける点状の蛍光スポットのパターン
は、マクロファージ分布について予測された分布と一致した。これは、テキサフ
ィリンがマクロファージにおいて局在することを実証する。The pattern of spot-like fluorescent spots in rabbits treated with PCI-0123 was consistent with the expected distribution for macrophage distribution. This demonstrates that texaphyrin is localized in macrophages.

【００９６】 取込みを確認するための抗体染色：活性化したマクロファージにおけるテキサ
フィリンの取込みを、上記の手順に従うこと、凍結切片（ｃｒｙｏｓｅｃｔｉｏ
ｎ）を得ること、ＲＡＭ１１（ウサギマクロファージにおける細胞質抗原で結合
する抗体（ＤＡＫＯ））で染色することによって確認する。Antibody staining to confirm uptake: Texaphyrin uptake in activated macrophages was determined by following the procedure described above, cryosections.
n) is confirmed by staining with RAM11 (antibody binding to cytoplasmic antigen in rabbit macrophages (DAKO)).

【００９７】 他のテキサフィリン：ＬｕＴ２ＢＥＴの代わりに他のテキサフィリンを用いる
ことによって、マクロファージの局在を、同様に実証した。[0097] Other texaphyrins: By using other texaphyrins instead of LuT2BET, the localization of macrophages was similarly demonstrated.

【００９８】 （実施例２） （再狭窄組織のマクロファージのテキサフィリン破壊） 本実施例は、テキサフィリンがマクロファージを破壊することを実証する。両
腸骨の動脈損傷を、９匹の雄ニュージーランドホワイトウサギ（ＮＺＷ）におい
て、３週間の高コレステロール食（１％Ｄｙｅｔｓ，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ
）の後に誘導した。各ウサギを、ケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（
３５ｍｇ／ｋｇ）の混合物を用いて麻酔した。右頸動脈を露出し、注意深く切除
し、そして５Ｆｒのシース（ＵＳＣＩ）を、蛍光透視のガイダンス下で下行大動
脈へ挿入した。３．０ｍｍの血管形成術用バルーンを、右腸骨の動脈または左腸
骨の動脈へ進行させ、次いで、８ａｔｍで３０秒間、３回、大腿深動脈に対して
遠位に膨張させた。続いて、同じ手順を、対側性の腸骨の動脈において繰り返し
た。動物を、高コレステロール食で維持した。Example 2 Texaphyrin Destruction of Macrophages in Restenotic Tissue [0098] This example demonstrates that texaphyrin destroys macrophages. Bilateral iliac arterial injury was determined in 9 male New Zealand White rabbits (NZW) for 3 weeks on a high cholesterol diet (1% Dyets, Bethlehem, PA).
). Each rabbit was treated with ketamine (5 mg / kg) and xylazine (
(35 mg / kg). The right carotid artery was exposed, carefully excised, and a 5 Fr sheath (USCI) was inserted into the descending aorta under fluoroscopic guidance. A 3.0 mm angioplasty balloon was advanced into the right iliac or left iliac artery and then inflated distally to the deep femoral artery three times at 8 atm for 30 seconds. Subsequently, the same procedure was repeated in the contralateral iliac artery. Animals were maintained on a high cholesterol diet.

【００９９】 ６週間の露出の後、各ウサギを再び麻酔した。左頸動脈を露出し、注意深く切
除し、そして６Ｆｒのシース（ＵＳＣＩ）を、蛍光透視のガイダンス下で下行大
動脈へ挿入した。局所薬物送達バルーン（３ｍｍ、Ｓｃｉｍｅｄ，Ｍｉｎｎｅａ
ｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を、右腸骨の動脈または左腸骨の動脈へ進行させ、そして以
前のバルーン損傷部位と同じ位置に配置した。送達カテーテルの近位端を、目標
参照として蛍光コントロール下で内部腸骨の動脈に配置した。このバルーンを、
６ａｔｍに膨張させ、そして１μｍｏｌ／ｋｇのルテチウムテキサフィリン（Ｌ
ｕＴ２ＢＥＴ）（５％マンニトール中に２ｍｇ）を、０．２ｍｌ／分の速度でじ
ゅく腫に隣接して動脈内に注射した。注射の１５分後、アルゴンポンプ色素レー
ザー（７３２ｎｍ，Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）
に連結した３ｃｍの円柱状の散布器を有する０．９ｍｍの光ファイバー（Ｌａｓ
ｅｒｓｃｏｐｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を、１８０Ｊ／ｃｍＦで
脈管内に光を送達した。１匹のウサギは、光のみ（ＬｕＴ２ＢＥＴなし）コント
ロールとして作用した。After 6 weeks of exposure, each rabbit was anaesthetized again. The left carotid artery was exposed, carefully excised, and a 6 Fr sheath (USCI) was inserted into the descending aorta under fluoroscopic guidance. Topical drug delivery balloon (3 mm, Scimed, Minnea
polis, MN) was advanced to the right iliac artery or the left iliac artery and placed in the same location as the previous balloon injury site. The proximal end of the delivery catheter was placed in the internal iliac artery under fluorescence control as a target reference. This balloon,
Expanded to 6 atm and 1 μmol / kg lutetium texaphyrin (L
uT2BET) (2 mg in 5% mannitol) was injected intraarterially adjacent to the tumor at a rate of 0.2 ml / min. 15 minutes after injection, an argon pump dye laser (732 nm, Coherent Inc., Palo Alto, CA).
0.9 mm optical fiber (Las) with a 3 cm cylindrical sprayer connected to
erscope Inc. , San Jose, CA) delivered light intravascularly at 180 J / cmF. One rabbit served as a light only (no LuT2BET) control.

【０１００】 光処置の２週間後、各動物を安楽死させ、そして両方の腸骨を隣接組織から注
意深く取り出した。局所的な薬物送達が、解剖学とそれぞれの蛍光写真とが一致
することによって得られる動脈の正確な部分を収集するには注意を払った。Ｌｕ
ｔ２ＢＥＴ−処置したウサギの対側性の動脈は、感作物質のみのコントロール管
として作用した。この管を、１０％緩衝化ホルマリン中で固定し、パラフィンで
包埋し、そしてＲＡＭ１１（ウサギマクロファージにおける細胞質抗原と結合す
る抗体（ＤＡＫＯ））、および光顕微鏡分析および面積測定のためにヘマトキシ
リンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。Two weeks after the light treatment, each animal was euthanized and both iliacs were carefully removed from adjacent tissues. Care was taken to collect the exact part of the artery where local drug delivery was obtained by matching the anatomy with the respective fluorescence image. Lu
The contralateral arteries of t2BET-treated rabbits served as sensitizer-only control tubes. The tubes were fixed in 10% buffered formalin, embedded in paraffin, and RAM11 (antibody binding to cytoplasmic antigen in rabbit macrophages (DAKO)) and hematoxylin and eosin for light microscopic analysis and area determination. (H & E).

【０１０１】 処置したセグメント中の平均％プラーク面積は、処置していないセグメントよ
りも有意に小さかった（７３±１０％ 対 ８１±１２％、Ｐ＜＜０．０１）。
ＲＡＭ１１を使用する定量分析は、最も内部における処置された損傷（５．１±
５．３％ 対 ２１±１８％、Ｐ＜＜０．０１）および中間部における処置され
た損傷（７．７％±１０％ 対 ２２±２０％、Ｐ＜＜０．０１）にいてマクロ
ファージの有意な減少を示した。The average% plaque area in the treated segments was significantly smaller than the untreated segments (73 ± 10% vs. 81 ± 12%, P << 0.01).
Quantitative analysis using RAM 11 shows that the most internally treated lesions (5.1 ±
5.3% vs. 21 ± 18%, P << 0.01 and treated lesions in the middle (7.7% ± 10% vs. 22 ± 20%, P << 0.01) of macrophages Showed a significant decrease.

【０１０２】 これらの結果は，ＬｕＴ２ＢＥＴが選択的に活性化マクロファージを破壊する
ことを実証する。ＬｕＴ２ＢＥＴの代わりに他のテキサフィリンを用いることに
よって、活性化マクロファージの破壊が、同様に実証される。[0102] These results demonstrate that LuT2BET selectively destroys activated macrophages. By using other texaphyrins instead of LuT2BET, the destruction of activated macrophages is similarly demonstrated.

【０１０３】 従って、テキサフィリンおよび共治療剤（この場合において、光照射）は、マ
クロファージ媒介性疾患を処置すること（以下の、血管形成術後のプラークを減
少することおよび再狭窄を処置することを含む）において有効であることが結論
付けられる。Thus, texaphyrin and co-therapeutic agents (in this case, light irradiation) have been shown to treat macrophage-mediated diseases (hereinafter, reducing plaque after angioplasty and treating restenosis). It is concluded that it is effective.

【０１０４】 （実施例３） （テキサフィリンおよびドキソルビシンについての血液学的研究） 本実施例は、ガドリニウムテキサフィリンおよびドキソルビシンからの任意の
組合せた毒性について試験するために正常マウスに対して実施された血液学的研
究から得られた結果の要約を提供する。Example 3 Hematology Study on Texaphyrin and Doxorubicin This example demonstrates that blood was performed on normal mice to test for any combined toxicity from gadolinium texaphyrin and doxorubicin. Provides a summary of the results obtained from the biological studies.

【０１０５】 コントロール群の８匹のＢａｌｂ／ｃマウスは、処置を受けなかった。第２の
群の８匹は、７．５ｍｇ／ｋｇ／週で３週間、ドキソルビシンの注射を受けた。
第３の群は、第２の群のようにドキソルビシンの注射を受け、続いて５分後に４
０μｍｏｌ／ｋｇ／週で３週間、ＧｄＴ２ＢＥＴを受けた。正常値を、Ｃａｌｉ
ｆｏｒｎｉａ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｗ
ｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）から得た。白血球数、赤血球数、ヘモグ
ロビンのｇｍ／ｄＬにおける値、および血小板数を、最初の注射の２週間後およ
び最後の注射の２週間後に得た。The control group of 8 Balb / c mice received no treatment. Eight animals in the second group received doxorubicin injections at 7.5 mg / kg / week for 3 weeks.
The third group received an injection of doxorubicin as in the second group, followed by 4 minutes later at 4 minutes.
GdT2BET was received at 0 μmol / kg / week for 3 weeks. Normal value
fornia Veterinary Diagnostics, Inc. (W
est Sacramento, CA). Leukocyte counts, red blood cell counts, values of hemoglobin in gm / dL, and platelet counts were obtained two weeks after the first injection and two weeks after the last injection.

【０１０６】 結果は、末梢白血球数、血小板数およびヘモグロビンによって測定されるよう
に、テキサフィリンをドキソルビシンと共に使用した場合、ドキソルビシンに誘
導された骨髄毒性の増強を明らかに示さなかった。研究された４つ全てのパラメ
ーターにおいて、および両方の時間枠において、ドキソルビシンおよびテキサフ
ィリンを受けたマウスの群についての値は、非常に接近しており、そしてドキソ
ルビシンのみを受けたマウスの群についての誤差値内であった。これらの結果は
、インビボにおけるテキサフィリンの非毒性、特に骨髄に対する毒性の欠如を強
調する。The results clearly showed no enhanced doxorubicin-induced myelotoxicity when texaphyrin was used with doxorubicin as measured by peripheral leukocyte count, platelet count and hemoglobin. In all four parameters studied, and in both time frames, the values for the group of mice receiving doxorubicin and texaphyrin were very close and the error for the group of mice receiving doxorubicin alone It was within the value. These results highlight the non-toxicity of texaphyrin in vivo, particularly the lack of toxicity to bone marrow.

【０１０７】 （実施例４） （テキサフィリンおよびドキソルビシンについての心臓毒性（ｃａｒｄｉａｃ
ｔｏｘｉｃｉｔｙ）の研究） 本実施例は、ドキソルビシンの心臓毒性がガドリニウム−テキサフィリンの投
与によって増悪されないことを実証するデータを提供する。Example 4 Cardiotoxicity (cardiac for texaphyrin and doxorubicin)
This example provides data demonstrating that the cardiotoxicity of doxorubicin is not exacerbated by administration of gadolinium-texaphyrin.

【０１０８】 ドキソルビシン（アドリアマイシン）化学療法に関連する用量を制限する毒性
の１つは、心臓毒性である。ガドリニウムテキサフィリンが心臓毒性を増悪する
か否かを試験するために、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、５％マンニ
トール（１０ｍｌ／ｋｇ、ｎ＝６）、またはドキソルビシン（１ｍｇ／ｋｇ、ｎ
＝１４）、あるいはドキソルビシン（１ｍｇ／ｋｇ）のいずれか、続いて１時間
後にガドリニウムテキサフィリン（２０マイクロモル／ｋｇ，ｎ＝１４）を、静
脈内に注射した。この用量スケジュールを、週に１回、１２週間繰り返した。動
物を、最後の投薬の１週間後に屠殺し、そして心臓をホルマリン中で固定した。
組織学的評価は、ガドリニウムテキサフィリンと組み合わせたドキソルビシンが
、ドキソルビシンのみを受けた動物と比較して、心臓毒性を有意に増悪しなかっ
たことを示した。One of the dose limiting toxicities associated with doxorubicin (adriamycin) chemotherapy is cardiotoxicity. To test whether gadolinium texaphyrin exacerbates cardiotoxicity, Sprague Dawley rats were treated with 5% mannitol (10 ml / kg, n = 6) or doxorubicin (1 mg / kg, n
= 14) or doxorubicin (1 mg / kg), followed one hour later by gadolinium texaphyrin (20 μmol / kg, n = 14) intravenously. This dose schedule was repeated once a week for 12 weeks. Animals were sacrificed one week after the last dose and the hearts were fixed in formalin.
Histological evaluation showed that doxorubicin in combination with gadolinium texaphyrin did not significantly worsen cardiotoxicity compared to animals receiving doxorubicin alone.

【０１０９】 （実施例５） （再狭窄を予防することにおけるバルーンで損傷したラット頸動脈の放射線治
療） 本実施例は、照射感作物質としてＧｄＴ２ＢＥＴを使用する再狭窄の予防にお
ける放射線治療の効力における研究を提供する。Example 5 Radiotherapy of Balloon Injured Rat Carotid Artery in Preventing Restenosis This example demonstrates the efficacy of radiotherapy in preventing restenosis using GdT2BET as a radiation sensitizer. Provide research in

【０１１０】 ラット頚動脈モデルをこの研究に使用した。体重約４００〜４５０ｇのＳｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを、動物の尾静脈を介して、ケタミン／Ｒｏｍ
ｐｕｎカクテルで麻酔し、そして維持した。このラットを、胸部および頚部を露
出するために剃毛し、そして正中切開を行って、左総頸動脈、外頸動脈、および
内頸動脈を露出した。内頸動脈を、一時的に結紮した。小切開を外頸動脈に行い
、そして２Ｆ Ｆｏｇａｒｔｙ動脈塞栓切除バルーンカテーテル（Ｂａｘｔｅｒ
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）を外頚動
脈から総頚動脈へ導入した。このバルーンを、０．２ｍｌの生理食塩水で膨張さ
せ、そして回転運動させながら総頚動脈分岐の近傍から取り除き、総頚動脈にお
ける均一な内皮露出および内側の伸長を生じた。３回の通過後、このカテーテル
を取り出し、外頚動脈を結紮し、そして内頚動脈を解いた。次いで、この切開を
閉じた。A rat carotid artery model was used for this study. Spr weighing about 400-450g
Ague-Dawley male rats were injected with ketamine / Rom via the animal's tail vein.
Anesthetized with a pun cocktail and maintained. The rat was shaved to expose the chest and neck and a midline incision was made to expose the left common carotid artery, external carotid artery, and internal carotid artery. The internal carotid artery was temporarily ligated. A small incision is made in the external carotid artery and a 2F Fogarty arterial embolectomy balloon catheter (Baxter
Cardiovascular Group, Irvine, CA) was introduced from the external carotid artery into the common carotid artery. The balloon was inflated with 0.2 ml of saline and removed from the vicinity of the common carotid bifurcation with rotational movement, resulting in uniform endothelial exposure and medial elongation in the common carotid artery. After three passes, the catheter was removed, the external carotid was ligated, and the internal carotid was dissected. The incision was then closed.

【０１１１】 ＧｄＴ２ＢＥＴ（５％マンニトール中に２ｍＭ）を、２０μｍｏｌ／ｋｇで、
頚動脈のバルーン露出の２２時間後に尾静脈を介して注射した。放射線治療を、
ガドリニウムテキサフィリン注射の２時間後に実施した。この処置面積をマーク
付けし、そして２５０ｋＶのＸ線照射機械を使用した。動物を、ケタミン／Ｒｏ
ｍｐｕｎカクテルで麻酔し、そして維持し、そして特定のラット頚動脈治具をこ
の処置に使用した。このラットを、Ｘ線ヘッド（Ｘ−ｒａｙ ｈｅａｄ）下で基
板に縛りつけた。木製の枠をラットの周囲に配置し、そして鉛のシールドを使用
して、総頚動脈領域の周囲の１インチの溝穴を除く身体の全部分を遮蔽し、その
結果、処置面積のみがＸ線に曝露された。この照射用量は、７Ｇｒａｙであった
。GdT2BET (2 mM in 5% mannitol) at 20 μmol / kg
Injection was via the tail vein 22 hours after balloon exposure of the carotid artery. Radiation therapy,
Performed 2 hours after gadolinium texaphyrin injection. The treatment area was marked and a 250 kV X-ray irradiation machine was used. Animals are treated with ketamine / Ro
Anesthetized and maintained with the mpun cocktail, and a specific rat carotid jig was used for this procedure. The rat was tied to the substrate under an X-ray head. A wooden frame was placed around the rat and a lead shield was used to shield all parts of the body except the one inch slot around the common carotid artery area, so that only the treatment area was X-rayed Exposure to The irradiation dose was 7 Gray.

【０１１２】 コントロール群は、バルーンカテーテル損傷のみを有する３匹のラットを含み
、さらなるコントロール群は、バルーンカテーテル損傷および放射線処置のみ（
すなわち、ガドリニウムテキサフィリン注射なし）を伴う２匹のラットを含んで
いた。この研究群は、バルーンカテーテル損傷、ガドリニウムテキサフィリン注
射、および放射線処置を伴う４匹のラットを含んだ。[0112] The control group included three rats with only balloon catheter injury and the additional control group included only balloon catheter injury and radiation treatment (
(Ie, no gadolinium texaphyrin injection). This study group included four rats with balloon catheter injury, gadolinium texaphyrin injection, and radiation treatment.

【０１１３】 動物を、処置の２週間後に屠殺した。頚動脈を切除し、そして緩衝化ホルマリ
ン中に固定した。ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色した切片を得た。動
脈管腔を１００％被覆する十分な再狭窄を、各コントロール群の全ての動物にお
いて観察した。ガドリニウムテキサフィリンおよび放射線処置を受けた４匹の動
物のうちの３匹は、再狭窄の証拠を有さなかった。すなわち、その管を、正常の
頚動脈として観察した。第４の動物は、管腔周縁の４０％まで及ぶ軽度の再狭窄
を有した。The animals were sacrificed two weeks after the treatment. The carotid artery was excised and fixed in buffered formalin. Hematoxylin-eosin (H & E) stained sections were obtained. Sufficient restenosis covering 100% of the arterial lumen was observed in all animals in each control group. Three of the four animals receiving gadolinium texaphyrin and radiation treatment had no evidence of restenosis. That is, the tube was observed as a normal carotid artery. The fourth animal had mild restenosis, extending to 40% of the luminal margin.

【０１１４】 （実施例６） (光力学的滑膜切除の抗原誘導関節炎モデルを使用する抗炎症活性の決定） Ｔｒａｕｎｅｒ，Ｋ．ら（Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ，２２：１４７〜１５６（１９９８））によって報告されている
、抗原で誘導された関節炎モデルにおける光力学的滑膜切除の適用を用いて、テ
キサフィリンによる抗炎症活性を実証する。Example 6 Determination of Anti-inflammatory Activity Using an Antigen-Induced Arthritis Model of Photodynamic Synovectomy Trauner, K. et al. Et al. (Lasers in Surgery and M
The use of photodynamic synovectomy in an antigen-induced arthritis model, as reported by Ed.

【０１１５】 抗原で誘導された関節炎モデル：ニュージーランドホワイトウサギを、フロイ
ントアジュバント（１０ｍｇ／ｍｌの１ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ）中に懸濁したオボ
アルブミン（アルブミン、ニワトリ卵、グレードＩＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ，ＭＯ）の２回の皮膚注射を用いて６週間にわたって感作した。６週間後
、全ての膝関節を、０．２５ｍｌの滅菌生理食塩水中の２．５ｍｇのオボアルブ
ミンの関節内注射を用いてチャレンジした。次いで，単関節（ｍｏｎｏａｒｔｉ
ｃｕｌａｒ）の滑膜炎を、３〜５日内に生じる。Antigen-induced arthritis model: New Zealand white rabbits were treated with ovalbumin (albumin, chicken egg, grade IV, Sigma, St. Lo) suspended in Freund's adjuvant (1 ml of 10 mg / ml) (Sigma).
uis, MO) for 6 weeks. Six weeks later, all knee joints were challenged with an intra-articular injection of 2.5 mg ovalbumin in 0.25 ml of sterile saline. Then, a single joint (monoarti)
Cullar synovitis occurs within 3-5 days.

【０１１６】 テキサフィリン投与：関節のチャレンジの１週間後、実験動物は、１μｍｏｌ
／ｋｇでテキサフィリン（５％マンニトール中で２ｍＭ）の全身性の静脈内注射
を受ける。コントロール動物は、テキサフィリンを受けない。Texaphyrin administration: One week after joint challenge, experimental animals receive 1 μmol
/ Kg receiving a systemic intravenous injection of texaphyrin (2 mM in 5% mannitol). Control animals do not receive texaphyrin.

【０１１７】 光力学的治療：テキサフィリン注射の２日後、テキサフィリンに曝露し、麻酔
した各動物の右膝は、右膝の前内側および前外側の区画へ配置される血管カテー
テルを通る光ファイバーを介して、７３２ｎｍの波長で、光照射を受ける。約１
００Ｊ／ｃｍ²の総光エネルギーを、２０分間２５０ｍＷの電力で各関節に送達
した。左膝は、光ファイバーまたは光エネルギー送達なしで血管カテーテルを受
けるコントロールとして作用する。Photodynamic treatment: Two days after texaphyrin injection, the right knee of each animal exposed and anesthetized with texaphyrin is placed via an optical fiber through a vascular catheter placed into the anteromedial and anterolateral compartment of the right knee. , At a wavelength of 732 nm. About 1
00 J / cm ² of total light energy was delivered to each joint for 20 minutes with 250 mW of power. The left knee acts as a control to receive a vascular catheter without fiber optics or light energy delivery.

【０１１８】 試験動物を、２つの群に分け、そしてそれぞれ光力学的治療の２週間後および
４週間後に屠殺する。膝関節を解剖し、膝蓋腱を切除し、そして膝蓋骨を側方に
折り曲げる。関節を大雑把に試験し、そして滑膜のサンプルを、膝蓋下脂肪体か
ら回収し、そして１０％中性緩衝化ホルマリンに１週間置く。滑膜を、グリコー
ルメタクリレートの包埋について処理し、３〜５μｍの切片に切断し、そしてＨ
＆Ｅで染色する。残った膝関節を、３〜４週間、１０％中性緩衝化ホルマリン中
に置き、矢状に開裂し、そして６〜８週間クエン酸ナトリウム緩衝液中の１０％
ギ酸中で脱灰する。内側および外側の標本をパラフィンに包埋し、そして５〜７
μｍ厚の連続切片を切断し、プロテオグリカン含量についてＨ＆Ｅまたはサフラ
ニンＯで染色する。The test animals are divided into two groups and sacrificed 2 and 4 weeks after photodynamic treatment, respectively. The knee joint is dissected, the patella tendon is excised, and the patella is bent laterally. The joints are roughly examined and samples of the synovium are collected from the subpatellar fat pad and placed in 10% neutral buffered formalin for one week. The synovium is treated for embedding of glycol methacrylate, cut into 3-5 μm sections, and
Stain with & E. The remaining knee joint is placed in 10% neutral buffered formalin for 3-4 weeks, sagitally dissected, and 10-8% in sodium citrate buffer for 6-8 weeks.
Demineralize in formic acid. The inner and outer specimens are embedded in paraffin and 5-7
Serial sections of μm thickness are cut and stained with H & E or Safranin O for proteoglycan content.

【０１１９】 サンプルを、滑膜壊死、滑膜厚、血漿細胞浸潤、マクロファージ浸潤、リンパ
球浸潤、好中球浸潤、軟骨完全性、骨の外見、および関節軟骨の外見について評
価する。コントロールおよび処置群の両方の右膝および左膝についてランク付け
されたデータの統計学的分析を、各パラメーターについて実施する。右膝および
左膝のスコアを、コントロール動物および処置した動物において比較する。コン
トロール膝と比較した、処置した膝についての評価したパラメーターにおける改
善は、テキサフィリンが慢性関節リウマチを患う患者の光化学滑膜切除において
有効であることを示す。The samples are evaluated for synovial necrosis, synovial membrane thickness, plasma cell infiltration, macrophage infiltration, lymphocyte infiltration, neutrophil infiltration, cartilage integrity, bone appearance, and articular cartilage appearance. Statistical analysis of the data ranked for the right and left knees of both the control and treatment groups is performed for each parameter. The right and left knee scores are compared in control and treated animals. An improvement in the evaluated parameters for the treated knee as compared to the control knee indicates that texaphyrin is effective in photochemical synovectomy in patients with rheumatoid arthritis.

【０１２０】 上記のように試験される場合、テキサフィリンは、関節炎の処置に有効である
。Texaphyrin, when tested as described above, is effective in treating arthritis.

【０１２１】 本明細書中で開示され、そして特許請求される全ての方法は、本発明の開示を
考慮して、過度の実験を有することなく実施され得る。本発明の方法が好ましい
実施態様の観点から記載されるが、本発明の発想、精神および範囲から逸脱する
ことなく、本発明の方法に対して、および本明細書中に記載される方法の工程に
おいて、または工程の順序において、改変が適用され得ることは当業者に明らか
である。本発明の開示を考慮して、当業者に明らかである全てのこのような改変
は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神、範囲および概念内
にあるとみなされる。All of the methods disclosed and claimed herein can be performed without undue experimentation in light of the present disclosure. While the method of the present invention will be described in terms of a preferred embodiment, without departing from the spirit, spirit and scope of the present invention, it will be appreciated that the method of the present invention and the steps of the method described herein can be performed. It will be apparent to those skilled in the art that modifications may be applied at or in the order of the steps. In view of the present disclosure, all such modifications as would be apparent to a person skilled in the art are deemed to be within the spirit, scope and concept of the invention as defined by the appended claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 29/00 29/00 37/06 37/06 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 487/22 Ｃ０７Ｄ 487/22 Ａ６１Ｋ 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ヤング， スチュアート ダブリュー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94028， ポートラ バリー， ラス ピードラス 45 Ｆターム(参考） 4C050 PA20 4C084 AA11 AA12 AA17 MA02 NA05 NA14 ZA362 ZA452 ZB022 ZB082 ZB112 ZB152 ZB262 ZC752 4C085 HH07 KA09 KA28 KB12 4C086 AA01 AA02 CB03 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA36 ZA45 ZB02 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC75──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/00 A61P 29/00 29/00 37/06 37/06 43/00 121 43/00 121 C07D 487 / 22 C07D 487/22 A61K 43/00 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW) , SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, B , BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD , SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Young, Stuart Double. United States California 94028, Port Lavery, Las Pedras 45 F term (reference) 4C050 PA20 4C084 AA11 AA12 AA17 MA02 NA05 NA14 ZA362 ZA452 ZB022 ZB082 ZB112 ZB152 ZB262 ZC752 4C085 HH07 KA09 KA28 KB12 4C011 ZAB ZA02 ZB02 ZA02 Z02 ZB15 ZB26 ZC75

Claims (28)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 マクロファージ媒介疾患の処置を必要とする被験体の、該被
験体のマクロファージにおける共治療剤の効果を感作することによるマクロファ
ージ媒介疾患の処置における使用のための薬学的組成物の調製におけるテキサフ
ィリンの使用であって、該組成物が、有効量のテキサフィリンおよび薬学的に受
容可能なキャリアを含む、使用。1. A pharmaceutical composition for use in the treatment of a macrophage-mediated disease in a subject in need thereof, by sensitizing the effect of a co-therapeutic agent on the macrophages of the subject. Use of texaphyrin in the preparation, wherein the composition comprises an effective amount of texaphyrin and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項２】 前記共治療剤が、化学治療剤、光、放射線、または音波エネ
ルギーである、請求項１に記載の使用。2. The use according to claim 1, wherein the co-therapeutic agent is a chemotherapeutic agent, light, radiation, or sonic energy. 【請求項３】 前記マクロファージ媒介疾患が、心血管疾患、自己免疫疾患
、肉芽腫症、炎症性疾患、または移植片である、請求項１に記載の使用。3. The use according to claim 1, wherein the macrophage-mediated disease is a cardiovascular disease, an autoimmune disease, a granulomatosis, an inflammatory disease, or a graft. 【請求項４】 前記テキサフィリンが、ＧｄＴ２ＢＥＴまたはＬｕＴ２ＢＥ
Ｔである、請求項１に記載の使用。4. The method according to claim 1, wherein the texaphyrin is GdT2BET or LuT2BE.
The use according to claim 1, which is T. 【請求項５】 前記マクロファージ媒介疾患が、再狭窄である、請求項１に
記載の使用。5. The use according to claim 1, wherein said macrophage-mediated disease is restenosis. 【請求項６】 前記マクロファージ媒介疾患が、アテロームであり、そして
前記共治療剤が、化学治療剤、放射線、または音波エネルギーである、請求項１
に記載の使用。6. The macrophage-mediated disorder is atheroma, and the co-therapeutic is a chemotherapeutic, radiation, or sonic energy.
Use as described in. 【請求項７】 マクロファージ媒介疾患の画像化および処置を必要とする被
験体の、該被験体のマクロファージにおける共治療剤の効果を感作することによ
る該画像化および該処置における使用のための薬学的組成物の調製におけるテキ
サフィリンの使用であって、該組成物が、有効量のテキサフィリンおよび薬学的
に受容可能なキャリアを含む、使用。7. Pharmaceuticals for use in imaging and treating a subject in need of macrophage-mediated disease by sensitizing the effect of a co-therapeutic agent on the macrophages of the subject. Use of texaphyrin in the preparation of a therapeutic composition, wherein the composition comprises an effective amount of texaphyrin and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項８】 前記共治療剤が、化学治療剤、光、放射線、または音波エネ
ルギーである、請求項７に記載の使用。8. The use according to claim 7, wherein the co-therapeutic agent is a chemotherapeutic agent, light, radiation, or sonic energy. 【請求項９】 前記マクロファージ媒介疾患が、心血管疾患、自己免疫疾患
、肉芽腫症、炎症性疾患、または移植片である、請求項７に記載の使用。9. The use according to claim 7, wherein the macrophage-mediated disease is a cardiovascular disease, an autoimmune disease, a granulomatosis, an inflammatory disease, or a graft. 【請求項１０】 前記テキサフィリンが、ＧｄＴ２ＢＥＴまたはＬｕＴ２Ｂ
ＥＴである、請求項７に記載の使用。10. The method according to claim 10, wherein the texaphyrin is GdT2BET or LuT2B.
The use according to claim 7, which is ET. 【請求項１１】 前記マクロファージ媒介疾患が、再狭窄である、請求項７
に記載の使用。11. The macrophage-mediated disease is restenosis.
Use as described in. 【請求項１２】 前記マクロファージ媒介疾患が、アテロームであり、そし
て前記共治療剤が、化学治療剤、放射線、または音波エネルギーである、請求項
７に記載の使用。12. The use according to claim 7, wherein said macrophage-mediated disease is atheroma and said co-therapeutic agent is a chemotherapeutic agent, radiation or sonic energy. 【請求項１３】 前記画像化が、前記テキサフィリンの蛍光を検出すること
によるものである、請求項７に使用。13. The method of claim 7, wherein said imaging is by detecting fluorescence of said texaphyrin. 【請求項１４】 前記テキサフィリンが、常磁性金属と複合体化され、そし
て前記画像化が、磁気共鳴画像化によるものである、請求項７に記載の使用。14. The use according to claim 7, wherein the texaphyrin is complexed with a paramagnetic metal and the imaging is by magnetic resonance imaging. 【請求項１５】 被験体のマクロファージにおける共治療剤の効果を感作す
ることによるマクロファージ媒介疾患の処置を必要とする被験体のマクロファー
ジ媒介疾患を処置する方法であって、有効量のテキサフィリンおよび有効量の共
治療剤を該被験体に投与する工程を包含する、方法。15. A method of treating a macrophage-mediated disease in a subject in need of such treatment by sensitizing the effect of a co-therapeutic agent on the macrophages of the subject, the method comprising treating an effective amount of texaphyrin and an effective amount of texaphyrin. Administering to the subject an amount of a co-therapeutic agent. 【請求項１６】 前記共治療剤が、化学治療剤、光、放射線、または音波エ
ネルギーである、請求項１５に記載の方法。16. The method of claim 15, wherein the co-therapeutic is a chemotherapeutic, light, radiation, or sonic energy. 【請求項１７】 前記マクロファージ媒介疾患が、心血管疾患、自己免疫疾
患、肉芽腫症、炎症性疾患、または移植片である、請求項１５に記載の方法。17. The method of claim 15, wherein said macrophage-mediated disease is a cardiovascular disease, an autoimmune disease, a granulomatosis, an inflammatory disease, or a graft. 【請求項１８】 前記テキサフィリンが、ＧｄＴ２ＢＥＴまたはＬｕＴ２Ｂ
ＥＴである、請求項１５に記載の方法。18. The method wherein the texaphyrin is GdT2BET or LuT2B.
16. The method of claim 15, wherein the method is ET. 【請求項１９】 前記マクロファージ媒介疾患が、再狭窄である、請求項１
５に記載の方法。19. The macrophage-mediated disease is restenosis.
5. The method according to 5. 【請求項２０】 前記マクロファージ媒介疾患が、アテロームであり、そし
て前記共治療剤が、化学治療剤、放射線、または音波エネルギーである、請求項
１５に記載の方法。20. The method of claim 15, wherein the macrophage-mediated disease is atheroma and the co-therapeutic is a chemotherapeutic, radiation, or sonic energy. 【請求項２１】 マクロファージ媒介疾患を画像化および処置することを必
要とする患者のマクロファージ媒介疾患を画像化および処置する方法であって、 有効量のテキサフィリンを該患者に投与する工程； 該患者を画像化する工程；および 有効量の共治療剤を該患者に投与する工程、 を包含する、方法。21. A method of imaging and treating a macrophage-mediated disease in a patient in need of imaging and treating the macrophage-mediated disease, comprising: administering an effective amount of texaphyrin to the patient. Imaging; and administering to the patient an effective amount of a co-therapeutic agent. 【請求項２２】 前記共治療剤が、化学治療剤、光、放射線、または音波エ
ネルギーである、請求項２１に記載の方法。22. The method of claim 21, wherein the co-therapeutic is a chemotherapeutic, light, radiation, or sonic energy. 【請求項２３】 前記マクロファージ媒介疾患が、心血管疾患、自己免疫疾
患、肉芽腫症、炎症性疾患、または移植片である、請求項２１に記載の方法。23. The method of claim 21, wherein said macrophage-mediated disease is a cardiovascular disease, an autoimmune disease, a granulomatosis, an inflammatory disease, or a graft. 【請求項２４】 前記テキサフィリンが、ＧｄＴ２ＢＥＴまたはＬｕＴ２Ｂ
ＥＴである、請求項２１に記載の方法。24. The method wherein the texaphyrin is GdT2BET or LuT2B.
22. The method of claim 21, wherein the method is ET. 【請求項２５】 前記マクロファージ媒介疾患が、再狭窄である、請求項２
１に記載の方法。25. The macrophage-mediated disease is restenosis.
2. The method according to 1. 【請求項２６】 前記マクロファージ媒介疾患が、アテロームであり、そし
て前記共治療剤が、化学治療剤、放射線、または音波エネルギーである、請求項
２１に記載の方法。26. The method of claim 21, wherein said macrophage-mediated disease is atheroma and said co-therapeutic agent is a chemotherapeutic agent, radiation, or sonic energy. 【請求項２７】 前記画像化が、前記テキサフィリンの蛍光を検出すること
によるものである、請求項２１に記載の方法。27. The method of claim 21, wherein said imaging is by detecting fluorescence of said texaphyrin. 【請求項２８】 前記テキサフィリンが、常磁性金属と複合体化され、そし
て前記画像化が、磁気共鳴画像化によるものである、請求項２１に記載の方法。28. The method of claim 21, wherein said texaphyrin is complexed with a paramagnetic metal, and wherein said imaging is by magnetic resonance imaging.