JP2002519350A - 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) chroman derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands - Google Patents

6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) chroman derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands

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JP2002519350A JP2000557250A JP2000557250A JP2002519350A JP 2002519350 A JP2002519350 A JP 2002519350A JP 2000557250 A JP2000557250 A JP 2000557250A JP 2000557250 A JP2000557250 A JP 2000557250A JP 2002519350 A JP2002519350 A JP 2002519350A
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬的に許容可能な酸付加塩が開示されている；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又は、トリフルオロメトキシをであり；及び、Ｘは、酸素、結合、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレン、又は、メチレンオキシである。この化合物は、限定されるものではないが、精神***病、躁病、痴呆、鬱病、不安症、強迫的挙動、薬物乱用、パーキンソン様の運動疾患、及び、神経弛緩薬の使用に関連する感情疾患等の、神経心理学的疾患の治療及び／又は予防に有用である。 【化１７】   (57) [Summary] Compounds of general formula (I) or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are disclosed;1, R2, R3, R4And R5May be the same or different and include hydrogen, halogen, C1~ C6Alkyl, C1~ C6An alkoxy, C1~ C4Alkylthio, hydroxy, amino, mono- or di (C 1~ C6) Alkylamino, cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; and X is oxygen, a bond, C1~ C2Or alkylene or methyleneoxy. The compounds include, but are not limited to, schizophrenia, mania, dementia, depression, anxiety, obsessive-compulsive behavior, substance abuse, Parkinson-like movement disorders, and emotional disorders associated with the use of neuroleptics. And the like for the treatment and / or prevention of neuropsychological disorders. Embedded image

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）ベンゾジオキ
サン及び６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）クロマン、並びに
、その様な化合物を含有する製薬組成物に関するものである。また、精神***病
等の精神病疾患及び他の中枢神経系疾患の治療又は予防に、この様な化合物を使
用することにも関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromans, and It relates to pharmaceutical compositions containing such compounds. It also relates to the use of such compounds for the treatment or prevention of psychiatric disorders such as schizophrenia and other central nervous system disorders.

【０００２】 （関連技術の記述） 神経弛緩薬として知られている、従来の抗精神病薬の治療効果は、ドーパミン
受容体の阻害によって、発揮されると一般的には考えられている。しかしながら
、神経弛緩薬は、望ましくない錐体外路の副作用（ＥＰＳ）及び遅発性の運動障
害の原因であることがしばしばあり、それは、脳の線状領域中のＤ２受容体の阻
害に起因している。ドーパミンＤ４受容体サブタイプは、最近同定された（Ｎａ
ｔｕｒｅ、第３５０巻：６１０頁（Ｖａｎ Ｔｏｌら、１９９１年）；Ｎａｔｕ
ｒｅ、第３４７巻：１４６頁（Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、１９９０年））。それらの
大脳辺縁系の脳領域での独得の局在性及び様々な抗精神病薬に対する異なる認知
は、Ｄ４受容体が、精神***病の病因の主な役割を演じることを示している。選
択的なＤ４拮抗薬は、従来の神経弛緩薬によって表われる神経への副作用のない
、効果的な抗精神病薬であると見なされている。2. Description of Related Art It is generally believed that the therapeutic effect of conventional antipsychotics, known as neuroleptics, is exerted by inhibiting dopamine receptors. However, neuroleptics, often there is a cause of undesirable extrapyramidal side effects (EPS) and tardive dyskinesia, it is due to the inhibition of D 2 receptors in the linear region of the brain are doing. Dopamine D 4 receptor subtype has recently been identified (Na
Nature, 350 : 610 (Van Tol et al., 1991);
re, 347 : 146 (Sokoloff et al., 1990)). Different awareness of localization and various antipsychotics Dokutoku in brain region of their limbic system, D 4 receptor, indicates that plays a primary role in schizophrenia etiology. Selective D 4 antagonists without side effects on appearing nerve by conventional neuroleptic agents, are considered to be effective antipsychotics.

【０００３】 （発明の要約） 本発明は、ドーパミンサブタイプと相互作用する、一般式Ｉの新規な化合物を
提供する。即ち、本発明の広い実施態様は、下記一般式Ｉの化合物又はそれらの
製薬的に許容可能な酸付加塩に関する：SUMMARY OF THE INVENTION [0003] The present invention provides novel compounds of general formula I that interact with dopamine subtypes. That is, a broad embodiment of the present invention relates to compounds of general formula I below, or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof:

【化７】 （式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキルで任意に置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ ４ のアルキレンであり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、パー
フルオロアルキル、又は、パーフルオロアルコキシを表わし；及び、 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルであ
り；及び、 Ｘは、酸素、結合、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレン、又は、メチレンオキシである。） ドーパミンＤ４受容体は、認識力及び感情を制御する、大脳辺縁系に集中して
いる（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６５巻：１０３４頁（Ｔａｕｂｅｓ、１９９４年）
）。それ故に、これらの受容体と相互作用する化合物は、認識性疾患の治療に有
用である。この様な疾患としては、精神***病の拒絶症状（社会からの引きこも
り及び非同調性）の重要な要素である、認識力の欠損等が挙げられる。他の疾患
としては、記憶障害又は注意力欠如疾患を含むもの等が挙げられる。Embedded image(Where A is C1~ C2C optionally substituted with alkyl1~ C 4 R.1, R2, R3, R4And R5Is independently hydrogen, halogen, C1~ C6No
Luquil, C1~ C6An alkoxy, C1~ C6Alkylthio, hydroxy, a
Mino, mono- or di (C1~ C6) Alkylamino, cyano, nitro, par
R represents fluoroalkyl or perfluoroalkoxy; and R6, R7, R8And R9Is independently hydrogen or C1~ C6Is an alkyl
And X is oxygen, a bond, C1~ C2Or alkylene or methyleneoxy. ) Dopamine D4Receptors focus on the limbic system, controlling cognition and emotions
Yes (Science,Volume 265: 1034 pages (Taubes, 1994)
). Therefore, compounds that interact with these receptors are useful for treating cognitive disorders.
It is for. Such diseases include schizophrenia rejection symptoms (withdrawal from society).
And cognitive deficits, which are important factors of the coordination and asynchrony. Other diseases
Examples include those containing memory impairment or attention deficit disorder.

【０００４】 本発明の化合物は、Ｄ４受容体サブタイプへの結合に、高い親和力及び選択性
を示す。それ故に、これらの化合物は、例えば精神***病、精神病性の鬱病及び
躁病等の、様々な神経心理学的疾患の治療に有用である。パーキンソン症候群及
び遅発性の運動障害等の他のドーパミンが媒介する疾患もまた、Ｄ４受容体の調
節によって直接的に又は間接的に治療され得る。The compounds of the present invention, the binding to the D 4 receptor subtypes, exhibit high affinity and selectivity. Therefore, these compounds are useful in the treatment of various neuropsychological disorders, such as, for example, schizophrenia, psychotic depression and mania. Disease Parkinsonism and tardive other dopamine, such as movement disorders mediated may also be directly or indirectly treated by modulation of D 4 receptor.

【０００５】 本発明の化合物はまた、Ｄ４受容体が感情及び認識機能を制御することが知ら
れている領域に選択的に存在するので、Ｄ４受容体の調節によって、鬱病、記憶
障害又はアルツハイマー病の治療にも有用である。The compounds of the present invention also, since D 4 receptor selectively in a region known to control emotion and cognitive functions, by adjusting the D 4 receptor, depression, memory impairment or It is also useful for treating Alzheimer's disease.

【０００６】 従って、他の見地において、本発明は、例えば精神***病、躁病、痴呆、鬱病
、不安症、強迫的挙動、薬物乱用、記憶障害、認識力欠如、例えばパーキンソン
症候群や筋緊張異常等のパーキンソン様の運動疾患、並びに、神経弛緩薬剤を使
用することに関連する運動疾患等を含む、神経心理学的又は感情疾患の治療及び
／又は予防のための方法を提供する。加えて、本発明の化合物は、鬱病、記憶障
害又はアルツハイマー病の治療にも有用である。更には、本発明の化合物は、例
えば薬物乱用及び強迫疾患等のドーパミン作用阻害に反応する、他の疾患の治療
にも有用である。これらの化合物はまた、従来の神経弛緩薬剤の使用に関連する
錐体外路の副作用を治療するのにも有用である。[0006] Accordingly, in another aspect, the invention relates to schizophrenia, mania, dementia, depression, anxiety, compulsive behavior, substance abuse, memory impairment, cognitive deficits, such as Parkinson's syndrome and dystonia And methods for treatment and / or prevention of neuropsychological or emotional disorders, including Parkinson-like movement disorders, and movement disorders associated with the use of neuroleptic agents. In addition, the compounds of the invention are useful for treating depression, memory impairment or Alzheimer's disease. In addition, the compounds of the present invention are useful in treating other diseases that respond to inhibition of dopamine action, such as drug abuse and obsessive-compulsive disease. These compounds are also useful for treating extrapyramidal side effects associated with the use of conventional neuroleptic drugs.

【０００７】 更なる他の見地において、本発明は、一般式Ｉの化合物からなる、製薬組成物
を提供する。In yet another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula I.

【０００８】 他の見地において、本発明は、一般式Ｉの化合物の調製に有用な中間体を提供
する。In another aspect, the invention provides intermediates useful for preparing compounds of general formula I.

【０００９】 （発明の詳細な説明） 上記に述べられている通り、本発明は、一般式Ｉの６−（４−アリールアルキ
ルピペラジン−１−イル）ベンゾジオキサン及び６−（４−アリールアルキルピ
ペラジン−１−イル）クロマン誘導体を包含する。一般式Ｉの好ましい化合物は
、Ｘが酸素又はメチレンである化合物である。一般式Ｉの更に他の好ましい化合
物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、かつ、Ｒ３及びＲ４が独立して、水
素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシである化
合物である。一般式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が独
立して、水素、メチル又はエチルである化合物である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As mentioned above, the present invention relates to 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane of general formula I and 6- (4-arylalkylpiperazine) -1-yl) chroman derivatives. Preferred compounds of general formula I are those wherein X is oxygen or methylene. Still other preferred compounds of general formula I are those wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or , C 1 -C 6 alkoxy. Other preferred compounds of general formula I are those wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently hydrogen, methyl or ethyl.

【００１０】 一般式Ｉの他の好ましい化合物は、Ａがメチレン又はエチレンであり、そのそ
れぞれがＣ１〜Ｃ２の基で独立して任意に置換されていてもよい化合物である。
より好ましくは、Ａはメチレンである。Other preferred compounds of general formula I are those wherein A is methylene or ethylene, each of which is independently optionally substituted with a C 1 -C 2 group.
More preferably, A is methylene.

【００１１】 本発明の好ましい化合物としては、下記一般式ＩＡの化合物が挙げられる：[0011] Preferred compounds of the present invention include compounds of general formula IA:

【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜
Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、又は、トリフルオロメトキシを表わし；及び、 Ｘは、酸素、結合、メチレンオキシ、又は、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンである。） 一般式ＩＡの好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立して
、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシを表
わす化合物である。Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, halogen, C 1-
C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, hydroxy, amino, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino, cyano, nitro, trifluoromethyl or tri It represents trifluoromethoxy; and, X is oxygen, binding, methyleneoxy, or is an alkylene of C 1 -C 2. Preferred compounds of the general formula IA are those wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy. It is a compound represented.

【００１２】 一般式ＩＡの他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素である化合物
である。Other preferred compounds of general formula IA are those wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen.

【００１３】 一般式ＩＡのより好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、か
つ、Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、
Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、化合
物である。More preferred compounds of the general formula IA are those wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, Or
A compound representing a C 1 -C 4 alkoxy, wherein both R 3 and R 4 are not hydrogen.

【００１４】 一般式ＩＡの特に好ましい化合物は、Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、又は、エトキシを表わすが、
Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、化合物である。Particularly preferred compounds of general formula IA are those wherein R 3 and R 4 independently represent hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
A compound wherein both R 3 and R 4 are not hydrogen.

【００１５】 一般式ＩＡの他の特に好ましい化合物は、Ｘが結合又はメチレンオキシであり
、かつ、Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、
エチル、メトキシ、又は、エトキシを表わす、化合物である。Other particularly preferred compounds of general formula IA are those wherein X is a bond or methyleneoxy and R 3 and R 4 are independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl,
A compound representing ethyl, methoxy or ethoxy.

【００１６】 本発明は更に、下記一般式IIの化合物を包含する：The present invention further includes compounds of general formula II:

【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式Ｉに対する上記と同様に定
義される。） 一般式IIの好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立して、
水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシを表わ
す化合物である。Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined as above for general formula I.) Preferred compounds of general formula II are R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently:
Hydrogen, halogen, alkyl of C 1 -C 6, or a compound of an alkoxy of C 1 -C 6.

【００１７】 一般式IIの他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素である化合物で
ある。Other preferred compounds of general formula II are those in which R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen.

【００１８】 一般式IIのより好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素であり、かつ、
Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１ 〜Ｃ４のアルコキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、化合物で
ある。More preferred compounds of general formula II are those wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen, and
A compound wherein R 3 and R 4 independently represent hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 4 alkoxy, but wherein both R 3 and R 4 are not hydrogen. .

【００１９】 一般式IIの特に好ましい化合物は、Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、フルオロ
、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、又は、エトキシを表わすが、Ｒ ３ 及びＲ４の両方が水素ではない、化合物である。Particularly preferred compounds of the general formula II are3And R4Is independently hydrogen, fluoro
, Chloro, bromo, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, but R 3 And R4Are compounds that are not both hydrogen.

【００２０】 本発明は更に、下記一般式IIIの化合物を包含する：The present invention further includes compounds of general formula III:

【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式Ｉに対する上記と同様に定
義される。） 一般式IIIの好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立して
、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシを表
わす化合物である。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined as above for general formula I. Preferred compounds of general formula III are R 1 , R 2 , R 3 , A compound in which R 4 and R 5 independently represent hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy.

【００２１】 一般式IIIの他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素である化合物
である。Other preferred compounds of general formula III are those in which R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen.

【００２２】 一般式IIIのより好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、か
つ、Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、
Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、化合
物である。More preferred compounds of general formula III are those wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, Or
A compound representing a C 1 -C 4 alkoxy, wherein both R 3 and R 4 are not hydrogen.

【００２３】 一般式IIIの特に好ましい化合物は、Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、又は、エトキシを表わすが、
Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、化合物である。Particularly preferred compounds of general formula III are those wherein R 3 and R 4 independently represent hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
A compound wherein both R 3 and R 4 are not hydrogen.

【００２４】 本発明はまた、一般式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体を提供する。こ
れらの中間体は、一般式IV−Ａ、IV−Ｂ、IV−Ｃ、IV−Ｄ、IV−Ｅ及びIV−Ｆを
有する。The present invention also provides intermediates useful for preparing compounds of general formula I. These intermediates have the general formulas IV-A, IV-B, IV-C, IV-D, IV-E and IV-F.

【００２５】[0025]

【化１１】 Embedded image

【化１２】 一般式IV−Ａ〜Ｆのそれぞれにおいて、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は独立して
、水素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルを表わす。一般式IV−Ａ〜Ｆの特に好まし
い化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が全て水素である化合物である。Embedded image In each of the general formulas IV-AF, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl. Particularly preferred compounds of the general formulas IV-AF are those in which R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are all hydrogen.

【００２６】 ある状況においては、一般式Ｉの化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を
含有していてもよく、従ってその化合物は異なる立体異性体の形体で存在し得る
。これらの化合物は、例えばラセミ体又は光学的に活性な形体であり得る。これ
らの状況において、単一の鏡像異性体、即ち光学的に活性な形体は、不斉合成に
よって、又は、ラセミ体の分割によって得られ得る。ラセミ体の分割は、例えば
分割剤の存在下での結晶化、又は、例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するク
ロマトグラフィー等の従来の方法によって、成し遂げられ得る。In certain situations, the compounds of general formula I may contain one or more asymmetric carbon atoms, so that the compounds may exist in different stereoisomeric forms. These compounds can be, for example, in racemic or optically active form. In these situations, the single enantiomer, ie the optically active form, may be obtained by asymmetric synthesis or by resolution of the racemate. Resolution of the racemate can be accomplished by conventional methods, for example, crystallization in the presence of a resolving agent, or chromatography, for example, using a chiral HPLC column.

【００２７】 一般式Ｉに包含される、本発明の代表的な化合物としては、これに限定される
ものではないが、表１の化合物及びそれらの製薬的に許容可能な酸付加塩が挙げ
られる。加えて、本発明の化合物が、酸付加塩として得られる場合は、遊離の塩
基が、酸塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、生成物が遊離
の塩基である場合、付加塩、特には製薬的に許容可能な付加塩は、適する有機溶
媒中に遊離の塩基を溶解させ、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来
の手法に従って、酸でその溶液を処理することによって、製造され得る。Representative compounds of the present invention that are encompassed by the general formula I include, but are not limited to, the compounds of Table 1 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. . In addition, if the compound of the present invention is obtained as an acid addition salt, the free base may be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, the addition salt, especially a pharmaceutically acceptable addition salt, dissolves the free base in a suitable organic solvent to prepare an acid addition salt from the basic compound. By treating the solution with an acid according to conventional techniques for preparing

【００２８】 非毒性の製薬的な塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン
酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸
、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ
Ｈ（式中、ｎは０〜４である）等のアルカノール酸の塩等が挙げられる。当業者
であれば、様々な非毒性の製薬的に許容可能な付加塩を広く理解するであろう。Non-toxic pharmaceutical salts include hydrochloric, phosphoric, hydrobromic, sulfuric, sulfinic, formic, toluenesulfonic, methanesulfonic, nitric, benzoic, citric, tartaric, maleic , hydroiodic acid, acetic, HOOC- (CH 2) n- COO
And alkanolic acid salts such as H (where n is 0 to 4). One of skill in the art will generally appreciate a variety of non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

【００２９】 本発明はまた、一般式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッグをも包含する
。当業者であれば、非毒性の製薬的に許容可能な付加塩と、一般式Ｉに包含され
る化合物のアシル化されたプロドラッグとを調製するのに使用され得る、様々な
合成方法論を理解するであろう。The present invention also encompasses acylated prodrugs of the compounds of general formula I. One skilled in the art will appreciate the various synthetic methodologies that can be used to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts and acylated prodrugs of the compounds encompassed by general formula I. Will do.

【００３０】 化合物が、様々な互変異性体の形体で存在する場合、本発明は、特定の互変異
性体のいずれか１つには限定されない。本発明は、化合物の全ての互変異性体の
形体を含む。Where a compound exists in various tautomeric forms, the invention is not limited to any one of the particular tautomers. The present invention includes all tautomeric forms of the compounds.

【００３１】 本発明において「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル」又は「低級アルキル」は、炭素原子
を１〜６つ有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘ
キシル、３−ヘキシル、及び、３−メチルペンチル等が挙げられる。好ましいＣ １ 〜Ｃ６のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル
、及び、シクロプロピルメチルである。In the present invention, “C1~ C6Alkyl or lower alkyl is a carbon atom
Means a linear or branched alkyl group having 1 to 6
Chill, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl
, Pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-he
Xyl, 3-hexyl, 3-methylpentyl and the like. Preferred C 1 ~ C6Alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl
, And cyclopropylmethyl.

【００３２】 本発明において「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、炭素
原子を１〜６つ有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオ
ペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び、３−メチル
ペントキシ等が挙げられる。In the present invention, “C 1 -C 6 alkoxy” or “lower alkoxy” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy , Isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, and 3-methylpentoxy.

【００３３】 本発明において用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を意味す
る。In the present invention, the term “halogen” means fluorine, bromine, chlorine and iodine.

【００３４】 本発明の代表的な６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）ベンゾ
ジオキサン及び６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）クロマンを
、表１に示す。Representative 1- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromans of the present invention are shown in Table 1.

【００３５】[0035]

【化１３】 本発明はまた、神経心理学的疾患の治療に、一般式Ｉの化合物を使用すること
にも関する。ドーパミン受容体と本発明の化合物との相互作用を、実施例に示す
。この相互作用によって、これらの化合物の薬理学的活性が生じる。Embedded image The present invention also relates to the use of the compounds of general formula I for the treatment of neuropsychological disorders. The interaction of dopamine receptors with the compounds of the present invention is shown in the examples. This interaction results in the pharmacological activity of these compounds.

【００３６】 一般式Ｉの化合物は、従来の非毒性の製薬的に許容可能な担体（キャリヤー）
、アジュバント、及び、ビヒクルを含有する投薬単位配合で、経口的に、局所的
に、非経口的に、吸入又はスプレーによって、若しくは、直腸から投与され得る
。本明細書中で使用される用語、非経口的にとは、皮下注射、静脈内、筋肉内、
胸骨内注射、又は、輸液技術等が挙げられる。加えて、一般式Ｉの化合物と製薬
的に許容可能な担体とを含む製薬的配合が提供される。一般式Ｉの１又はそれ以
上の化合物は、１又はそれ以上の非毒性の製薬的に許容可能な担体、及び／又は
、希釈剤、及び／又は、アジュバント、及び、所望の場合には他の活性成分と共
に存在し得る。一般式Ｉの化合物を含有する製薬的組成物は、経口使用に適する
形体、例えばタブレット、トローチ、錠剤、水性又は油性の懸濁液、分散可能な
粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、若しくは、シロップ又は
エリキシルであり得る。The compounds of the general formula I can be prepared from conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
Can be administered orally, topically, parenterally, by inhalation or spray, or rectally, in dosage unit formulations containing a liposome, an adjuvant, and a vehicle. The term parenteral as used herein refers to subcutaneous injection, intravenous, intramuscular,
Examples include intrasternal injection or infusion techniques. In addition, there is provided a pharmaceutical formulation comprising a compound of general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. One or more compounds of general formula I may comprise one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents and / or adjuvants and, if desired, other It may be present with the active ingredient. Pharmaceutical compositions containing a compound of general formula I may be in a form suitable for oral use, such as tablets, troches, tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or , Syrup or elixir.

【００３７】 経口使用を意図した組成物は、製薬的組成物の製造技術の既知のいかなる方法
に従って調製されてもよく、この様な組成物は、製薬的に上品で口に合う調製物
を与えるために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される
１又はそれ以上の薬剤を含有していてもよい。タブレットは、タブレットを製造
するのに適する、非毒性の製薬的に許容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分
を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ
クトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性な希釈剤であり；
例えばコーンスターチ、又はアルギン酸等の粒化剤及び粉末化剤であり；例えば
スターチ、ゼラチン、又は、アカシア等の結合剤であり、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤が挙げられる。タブレットは、
コーティングされていなくてもよいし、胃腸での分解及び吸収を遅らせ、それに
よって長期間に渡って持続した作用を与えるために、公知の技術によってコーテ
ィングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、又は、ジステ
アリン酸グリセリル等の時間を遅らせる物質を使用し得る。[0037] Compositions intended for oral use may be prepared according to any of the known techniques for the manufacture of pharmaceutical compositions, such compositions providing pharmaceutically elegant and palatable preparations. For this purpose, they may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. These excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate;
Granulating and powdering agents such as, for example, corn starch or alginic acid; binders such as, for example, starch, gelatin or acacia, for example, lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablet
It may be uncoated or it may be coated by known techniques to delay gastrointestinal degradation and absorption and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed.

【００３８】 経口使用用の配合はまた、活性成分が不活性の固体状希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている、硬質ゼラチンカプセ
ルとして与えられてもよいし、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油
、液状パラフィン又はオリーブ油等と混合されている、軟質ゼラチンカプセルと
して与えられてもよい。Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules, wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, wherein the active ingredient is water-soluble. Alternatively, they may be presented as soft gelatin capsules, mixed with an oily medium such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

【００３９】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性な物質
を含有する。その様な賦形剤は、懸濁剤であり、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及び、アカシアゴ
ムであり；分散剤又は湿潤剤であり、これは例えばレシチン等の天然に生じるホ
スファチドであり、あるいは、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の、脂
肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール等の、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又
は、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート等の、脂肪酸とヘキシトール
から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えば
ポリエチレンソルビタンモノオレート等の、脂肪酸とヘキシトールの無水物から
誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物である。水性懸濁液
はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル等の１又はそれ
以上の保存剤、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及び、蔗糖
又はサッカリン等の１又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。Aqueous suspensions contain the active materials in a mixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydropropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersants or wetting agents, which are A naturally occurring phosphatide such as lecithin, or a condensation product of a fatty acid and an alkylene oxide, such as, for example, polyoxyethylene stearate; or Condensation products or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or, for example, polyethylene sorbitan monooleate Bet such as the condensation products of partial esters derived ethylene oxide anhydrides of fatty acids and hexitol. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and sucrose or saccharin, etc. May also contain one or more sweeteners.

【００４０】 油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はココナッツ油等の植
物油中に、又は、液状パラフィン等の鉱油中に、活性成分を分散させることによ
って調合され得る。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアル
コール等の増粘剤を含有していてもよい。上記に記載される物質等の甘味剤及び
香味剤は、口に合う経口調製物を与えるために添加されてもよい。これらの組成
物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を添加することによって保存され得る。Oily suspensions may be formulated by dispersing the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.

【００４１】 水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する、分散可能な粉末及び顆粒
は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び、１又はそれ以上の保存剤との混合物中に
活性成分を供する。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に既に述べられ
ている物質によって例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の更なる賦
形剤もまた、存在させてもよい。Dispersible powders and granules, suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water, are dispersed in a mixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent, and one or more preservatives. Provide the active ingredient. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by the substances already mentioned above. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.

【００４２】 本発明の製薬的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形体であってもよい。
油相は、例えばオリーブ油又は落花生油等の植物油であってもよいし、例えば液
状パラフィン等の鉱油であってもよいし、それらの混合物であってもよい。適す
る乳化剤は、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム等の天然に生じるゴム、
例えば大豆、レシチン等の天然に生じるホスファチド、及び、例えばソルビタン
モノオレエート等の脂肪酸とヘキシトールや無水物から誘導されるエステル又は
部分エステル、並びに、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の
、エチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物であり得る。エマルジョ
ンはまた、甘味剤及び香味剤を含有していてもよい。The pharmaceutical compositions of the present invention may also be in the form of oil-in-water emulsions.
The oil phase may be, for example, a vegetable oil such as olive oil or peanut oil, a mineral oil such as liquid paraffin, or a mixture thereof. Suitable emulsifiers include naturally occurring gums such as, for example, acacia gum or tragacanth gum,
Soybeans, naturally occurring phosphatides such as lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids such as sorbitan monooleate and hexitols and anhydrides, and ethylene oxide such as polyoxyethylene sorbitan monooleate and the like. It can be a condensation product with a partial ester. The emulsion may also contain sweetening and flavoring agents.

【００４３】 シロップ及びエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール又は蔗糖等の甘味剤と共に配合され得る。この様な配合物はまた、粘
滑剤、保存剤、並びに、香味及び着色剤を含有していてもよい。製薬的組成物は
、滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液の形体であってもよい。この懸濁
液は、上記に述べられている、これらの適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使
用して、公知の技術に従って配合され得る。滅菌された注射可能な調製物はまた
、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の、滅菌された注射可能な溶
液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等であり得る。使用され
得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張圧の塩化ナト
リウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として
従来から使用されている。この目的のためには、合成モノ−もしくはジグリセリ
ドを含む、いかなるブランドの不揮発性油を使用してもよい。加えて、オレイン
酸等の脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用することが見出された。Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. And so on. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

【００４４】 一般式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与用の座薬の形体で投与されてもよい
。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体である、適する非刺
激性の賦形剤と、薬剤とを混合することによって調製され得、従って直腸で溶融
して、薬剤を放出するであろう。この様な物質は、ココアバター及びポリエチレ
ングリコールである。The compounds of general formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at room temperature but liquid at rectal temperature, and thus melts rectally to release the drug Will do. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol.

【００４５】 一般式Ｉの化合物は、滅菌された媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用
されるビヒクル及び濃度に依存するが、薬剤は、ビヒクル中に懸濁又は溶解させ
られ得る。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等のアジュバントを、ビヒ
クル中に溶解させてもよい。The compounds of general formula I may be administered parenterally in a sterile medium. The drug, depending on the vehicle and concentration used, can be either suspended or dissolved in the vehicle. Advantageously, adjuvants such as a local anaesthetic, preservatives and buffering agents can be dissolved in the vehicle.

【００４６】 一日当り体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの投薬量が、
上記に示されている状態の治療に有用である（一日当り患者当り約０．５ｍｇ〜
約７ｇ）。単一の投薬形体を生じさせるために担体物質と混合され得る活性成分
の量は、治療される患者及び投与の特定の方法に依存して変わるであろう。投薬
単位の形体は、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有するのが一般的であろう
。A dosage on the order of about 0.1 mg / kg to about 140 mg / kg of body weight per day
Useful for treating the conditions indicated above (from about 0.5 mg per patient per day).
About 7 g). The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the patient treated and the particular mode of administration. Dosage unit forms will generally contain between from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient.

【００４７】 しかしながら、特定の患者に対する特異的な投薬量は、使用される特定の化合
物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、飲食物、投薬時間、投薬経路
、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び、治療を行なう特定の疾患の重症度等の様
々な因子に依存するであろうことが、理解されるであろう。However, the specific dosage for a particular patient will depend on the activity, age, weight, general health, sex, food and drink, dosing time, dosing route, excretion rate, drug of the particular compound used. It will be appreciated that this will depend on a variety of factors, such as the combination of and the severity of the particular disease for which treatment is being performed.

【００４８】 本発明の６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）ベンゾジオキサ
ン及び６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）クロマンの代表的な
合成を、スキームＩに示す。当業者であれば、出発物質を、変え得、そして本発
明によって包含される化合物を製造するために、更なる工程を使用し得ることを
認識するであろう。A representative synthesis of 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxanes and 6- (4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromans of the present invention is shown in Scheme I. One skilled in the art will recognize that the starting materials can be varied and additional steps can be used to prepare compounds encompassed by the present invention.

【００４９】[0049]

【化１４】 スキームＩにおいて、Ａ、Ｒ１〜Ｒ９及びＸは、一般式Ｉに対して上記に定義
される通りであり、Ｚは脱離基である。Embedded image In Scheme I, A, R 1 -R 9 and X are as defined above for Formula I, and Z is a leaving group.

【００５０】 このように、例えば、５−ピペラジニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラ
ン（IV、Ｘは結合である）、１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ピペ
ラジン（IV、Ｘ＝酸素）、１−（クロマン−６−イル）ピペラジン（IV、Ｘ＝−
ＣＨ２−）、又は、７−ピペラジニル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｆ］
オキセピン（IV、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である。）は、適当に置換されたアルキ
ル化剤（Ｖ）、例えばベンジル型アルキル化剤と、適する塩基の存在下で反応し
て、一般式Ｉの化合物を与え得る。Thus, for example, 5-piperazinyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan (IV, X is a bond), 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) piperazine (IV , X = oxygen), 1- (chroman-6-yl) piperazine (IV, X = −
CH 2 —) or 7-piperazinyl-2H, 3H, 4H, 5H-benzo [f]
Oxepin (IV, X is —CH 2 CH 2 —) is reacted with an appropriately substituted alkylating agent (V), for example, a benzylic alkylating agent in the presence of a suitable base to give a compound of the general formula Compound I may be provided.

【００５１】 アルキル化剤Ｖ上の脱離基（Ｚ）は、ハライド、スルホン酸エステル等であり
得る。それらが市販されていない場合には、一般構造Ｖの化合物を、文献に記載
される手順と類似する手順で、調製し得る。一般構造Ｖの化合物は、公知である
か、又は、当該技術分野において既知の方法によって調製され得る。当業者であ
れば、出発物質を変え得、本発明によって包含される化合物を製造するために、
更なる工程を使用し得ることを認識するであろう。使用される塩基は、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基であってもよいし、又は、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基であってもよい。The leaving group (Z) on the alkylating agent V can be a halide, sulfonic ester, and the like. If they are not commercially available, compounds of general structure V can be prepared by procedures analogous to those described in the literature. Compounds of general structure V are known or can be prepared by methods known in the art. One of skill in the art can vary the starting materials and to make the compounds encompassed by the present invention,
It will be appreciated that additional steps may be used. The base used may be an inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or the like, or may be an organic base such as triethylamine or pyridine.

【００５２】 特許を含む、本願で述べられている全ての論文及び参考文献の開示は、参照論
文として本明細書中に組み入れられる。The disclosures of all articles and references mentioned herein, including patents, are hereby incorporated by reference.

【００５３】 本発明の化合物の調製法は更に、下記実施例によって説明されるが、それらに
記載される特定の手順及び化合物に、本発明の概念又は精神を限定するものと解
釈されるべきではない。The preparation of the compounds of the present invention is further illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting the concept or spirit of the invention to the particular procedures and compounds described therein. Absent.

【００５４】 （実施例１）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ピペラジン クロロベンゼン２０ｍｌ中の、１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（２．
００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（３．
５４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ
）からなる溶液を、加熱し、２４時間還流させる。次いで、暗褐色の反応混合物
を、３ＮのＮａＯＨと塩化メチレンとの間で分配する。有機相を分離し、Ｍｇ２ ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカ上の、８％のメタノール／塩化メチレン）による精製によって、白色固
体状の所望の１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ピペラジン０．８８
ｇ（３０％）が得られる（融点１３８℃、１０％のメタノール／塩化メチレンで
のＴＬＣ Ｒｆ ０．３７）。Example 1 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) piperazine 1,4-benzodioxan-6-amine (2.
00g, 13.2 mmol), bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride (3.
54 g, 19.8 mmol) and potassium carbonate (1.83 g, 13.2 mmol)
) Is heated and refluxed for 24 hours. The dark brown reaction mixture is then partitioned between 3N NaOH and methylene chloride. The organic phase was separated, dried over Mg 2 SO 4, filtered and concentrated. Purification by flash column chromatography (8% methanol / methylene chloride on silica) gives 0.88 of the desired 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) piperazine as a white solid.
g (30%) are obtained (melting point 138 ° C., TLC R f 0.37 with 10% methanol / methylene chloride).

【００５５】 （実施例２）１−（クロマン−６−イル）ピペラジン １． ２０ｍｌの酢酸中の４−クロマノン（２．００ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ
）からなる溶液を、酢酸（４０ｍｌ）中の亜鉛末（２０ｇ）からなる懸濁液に添
加する。混合物を１００℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、過剰の亜
鉛を濾過して取り除き、溶媒を蒸発させる。残渣を水（２０ｍｌ）中で攪拌し、
ＮａＯＨペレットを用いて塩基性にし、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて抽出し
た。有機相を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル−ヘキサン）による精製によって、
黄色油状の、４−クロマン１．６３ｇ（９１％）が得られる。ＴＬＣ Ｒｆ ０
．５０（１０％の酢酸エチル：ヘキサン）。Example 2 1- (Chroman-6-yl) piperazine 4-Chromanone (2.00 g, 13.50 mmol in 20 ml of acetic acid
) Is added to a suspension consisting of zinc dust (20 g) in acetic acid (40 ml). The mixture is heated at 100 ° C. for 16 hours. After cooling to room temperature, the excess zinc is filtered off and the solvent is evaporated. The residue was stirred in water (20 ml),
It was made basic with NaOH pellets and extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic phase was dried over Mg 2 SO 4, filtered and concentrated. Purification by flash column chromatography (10% ethyl acetate-hexane)
1.63 g (91%) of 4-chromane as a yellow oil are obtained. TLC R f 0
. 50 (10% ethyl acetate: hexane).

【００５６】 ２． 本実施例の１．で得られた、４−クロマン（１．６３ｇ、１２．１６ｍ
ｍｏｌ）を、１５〜２０℃で、７０％のＨＮＯ３（６ｍｌ）を用いて処理する。
混合物を、１時間、室温で攪拌する。溶液を、氷水を用いて、０℃に冷却し、酢
酸エチルを用いて抽出し、濃縮する。次いで、この粗製物質をエタノール（５０
ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（１ｇ）を用いて処理し、３時間室温で水
素化する。得られる混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（２０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、黄色油状の、６−
アミノクロマン０．４８ｇ（２６％）が得られる。ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８（３
５％の酢酸エチル：ヘキサン）。[0056] 2. 1. First Embodiment 4-chroman (1.63 g, 12.16 m) obtained in
The mol), at 15 to 20 ° C., treated with 70% HNO 3 (6ml).
The mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The solution is cooled to 0 ° C. with ice water, extracted with ethyl acetate and concentrated. The crude material was then added to ethanol (50
ml), treated with Raney nickel (1 g) and hydrogenated for 3 hours at room temperature. The resulting mixture was filtered, concentrated and purified by flash column chromatography (20% ethyl acetate-hexane) to give a yellow oil, 6-
0.48 g (26%) of the aminochroman is obtained. TLC R f 0.28 (3
5% ethyl acetate: hexane).

【００５７】 ３． １０ｍｌのクロロベンゼン中の、本実施例の２．で得られた、６−アミ
ノクロマン（０．３００ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル
）アミン塩酸塩（０．５３９ｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．
２７８ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）からなる溶液を、２４時間還流下で加熱する。
次いで、暗褐色の反応混合物を、３ＮのＮａＯＨと塩化メチレンとの間で分配す
る。有機相を分離し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール−塩化メチレン）による精製に
よって、白色固体状の１−（クロマン−６−イル）ピペラジン０．１５７ｇ（３
６％）が得られる。ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（１０％のメタノール−塩化メチレ
ンで溶離）。[0057] 3. 1. Use Example 2 in 10 ml of chlorobenzene. 6-aminochroman (0.300 g, 2.013 mmol), bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.539 g, 3.020 mmol) and potassium carbonate (0.
(278 g, 2.013 mmol) is heated under reflux for 24 hours.
The dark brown reaction mixture is then partitioned between 3N NaOH and methylene chloride. The organic phase was separated, dried over Mg 2 SO 4, filtered and concentrated. Purification by flash column chromatography (5% methanol-methylene chloride) gave 0.157 g of 1- (chroman-6-yl) piperazine as a white solid (3
6%). TLC Rf 0.35 (eluted with 10% methanol-methylene chloride).

【００５８】 （実施例３）Example 3

【化１５】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４−フルオロベンジル）
ピペラジン蓚酸塩 ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の、実施例１に記載される通りに調製された１−（１
，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ピペラジン（０．１４６ｇ、０．６６３ｍ
ｏｌ）からなる溶液を、炭酸カリウム（０．４５８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及び
塩化４−フルオロベンジル（０．１４４ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）で処理する。
混合物を、４時間還流下で加熱する。次いで、得られる混合物を、室温まで冷却
し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を
用いて連続して洗浄する。有機部分を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃
縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル−ヘキサン
）による精製によって、白色固体状の１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イ
ル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン０．０７４ｇ（３４％）が得ら
れる（ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５；３０％の酢酸エチル：ヘキサン）。エタノール
１ｍｌ中のこの物質からなる溶液を、蓚酸（０．０２０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ
）を用いて処理して、濃縮すると、１−（１−（１，４−ベンゾジオキサン−６
−イル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物１）０．０
７９ｇ（８８％）が得られる。融点１７７〜１７９℃。Embedded image 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4-fluorobenzyl)
Of piperazine oxalate CH 3 CN (5ml), was prepared as described in Example 1 1- (1
, 4-benzodioxan-6-yl) piperazine (0.146 g, 0.663 m
ol) is treated with potassium carbonate (0.458 g, 3.32 mmol) and 4-fluorobenzyl chloride (0.144 g, 0.995 mmol).
The mixture is heated under reflux for 4 hours. The resulting mixture is then cooled to room temperature and washed successively with saturated aqueous NH 4 Cl (20 ml) and saturated aqueous NaCl (20 ml). The organic portion was dried over Mg 2 SO 4, filtered and concentrated. Purification by flash column chromatography (30% ethyl acetate-hexane) gave 0.074 g (34) of 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4-fluorobenzyl) piperazine as a white solid. %) (TLC Rf 0.35; 30% ethyl acetate: hexane). A solution consisting of this material in 1 ml of ethanol was treated with oxalic acid (0.020 g, 0.225 mmol
) And concentrated to give 1- (1- (1,4-benzodioxane-6).
-Yl) -4- (4-fluorobenzyl) piperazine oxalate (compound 1) 0.0
79 g (88%) are obtained. Melting point 177-179 [deg.] C.

【００５９】 （実施例４）(Example 4)

【化１６】 １−（クロマン−６−イル）−４−（４−メチルベンジル）ピペラジン蓚酸塩 ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の、実施例２に記載される通りに調製された１−（ク
ロマン−６−イル）ピペラジン（０．１５７ｇ、０．７２３ｍｏｌ）からなる溶
液を、炭酸カリウム（０．５００ｇ、３．６１５ｍｍｏｌ）及び塩化４−メチル
ベンジル（０．１０２ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、４時間
還流下で加熱し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を用いて希釈する
。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水
溶液（２０ｍｌ）を用いて連続して洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル−ヘ
キサン）による精製によって、白色固体状の、所望の１−（クロマン−６−イル
）−４−（４−メチルベンジル）ピペラジン４０ｍｇ（１７％）が得られる。Ｔ
ＬＣ Ｒｆ ０．３５（３０％の酢酸エチル：ヘキサン）。エタノール１ｍｌ中
のこの物質からなる溶液を、蓚酸（１１ｍｇ）を用いて処理して、濃縮すると、
１−（クロマン−６−イル）−４−（４−メチルベンジル）ピペラジン蓚酸塩（
化合物４）５１ｍｇが得られる。融点１９９℃。Embedded image 1- (chroman-6-yl) -4- (4-methylbenzyl) of piperazine oxalate CH 3 CN (5 ml), prepared as described in Example 2 was 1- (chroman-6-yl ) A solution consisting of piperazine (0.157 g, 0.723 mol) is treated with potassium carbonate (0.500 g, 3.615 mmol) and 4-methylbenzyl chloride (0.102 g, 0.723 mmol). The mixture was heated under reflux for 4 hours, cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 (20ml). The mixture is washed successively with saturated aqueous NH 4 Cl (20 ml) and saturated aqueous sodium chloride (20 ml). The organic phase is dried over MgSO 4 and concentrated. Purification by flash column chromatography (30% ethyl acetate-hexane) provided 40 mg (17%) of the desired 1- (chroman-6-yl) -4- (4-methylbenzyl) piperazine as a white solid. Can be T
LC Rf 0.35 (30% ethyl acetate: hexane). A solution consisting of this substance in 1 ml of ethanol is treated with oxalic acid (11 mg) and concentrated,
1- (chroman-6-yl) -4- (4-methylbenzyl) piperazine oxalate (
51 mg of compound 4) are obtained. Melting point 199 [deg.] C.

【００６０】 （実施例５） 下記化合物を、上記実施例３及び４に記載される手順に本質的に従って調製す
る： （ａ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４−クロロベン
ジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物３、融点２１３〜２１５℃） （ｂ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４−メチルベン
ジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物５、融点２００〜２０１℃） （ｃ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４−メトキシベ
ンジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物６、融点１９３〜１９５℃） （ｄ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（３−クロロベン
ジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物７、融点２１３〜２１５℃） （ｅ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物２、融点２１３〜２１５℃） （ｆ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（２−クロロベン
ジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物８、融点１７５℃） （ｇ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（２−メトキシベ
ンジル）ピペラジン蓚酸塩（化合物９、融点１４３℃） （ｈ）１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−ベンジルピペラジ
ン塩酸塩（化合物１０、融点１４３〜１４５℃） （ｉ）１−（クロマン−６−イル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン
蓚酸塩（化合物１１） （実施例６）Ｄ ２ 、Ｄ ３ 及びＤ ４ 受容体結合活性のアッセイ 本発明の化合物の製薬的有用性を、下記に記載される、ドーパミン受容体サブ
タイプ親和性に対するアッセイによって示す。Example 5 The following compound is prepared essentially according to the procedure described in Examples 3 and 4 above: (a) 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4-chlorobenzyl) piperazine oxalate (compound 3, melting point: 213 to 215 ° C.) (b) 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4-methylbenzyl) piperazine oxalate (compound 5, melting point 200-201 ° C) (c) 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine oxalate (compound 6, melting point 193-195 ° C) (d) 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (3-chlorobenzyl) piperazine oxalate (compound 7, melting point: 213 to 215 ° C.) (e) 1- (1,4-benzodioxane-6) -Yl) -4- (3 -Methoxybenzyl) piperazine oxalate (compound 2, melting point: 213 to 215 ° C) (f) 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (2-chlorobenzyl) piperazine oxalate (compound 8, (Mp 175 ° C) (g) 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (2-methoxybenzyl) piperazine oxalate (compound 9, melting point 143 ° C) (h) 1- (1,4 -Benzodioxan-6-yl) -4-benzylpiperazine hydrochloride (compound 10, melting point 143-145 ° C) (i) 1- (chroman-6-yl) -4- (4-chlorobenzyl) piperazine oxalate ( Compound 11) (Example 6) Assay of D 2 , D 3 and D 4 receptor binding activity The pharmaceutical utility of the compounds of the present invention was assessed against the dopamine receptor subtype affinity described below. Shown by Say.

【００６１】 ヒトからの組換えにより得られたＤ２、Ｄ３及びＤ４受容体を含有するＣＯＳ
セルのペレットを、アッセイに使用する。この試料を、４℃でｐＨ７．４の０．
０５Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液１００体積（ｗ／ｖｏｌ）中でホモジナイズす
る。次いで、試料を、３０，０００×ｇで遠心分離して、再度懸濁させて、再度
ホモジナイズする。次いで、試料を上記に記載される通り遠心分離し、最終の組
織試料を、使用するまで凍結する。組織を、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する０
．０５Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液中で１：２０（ｗｔ／ｖｏｌ）に再懸濁する
。COS containing D 2 , D 3 and D 4 receptors obtained recombinantly from humans
The cell pellet is used for the assay. The sample was prepared at pH 4 ° C. at pH 7.4.
Homogenize in 100 volumes (w / vol) of 05M Tris HCl buffer. The sample is then centrifuged at 30,000 × g, resuspended and homogenized again. The sample is then centrifuged as described above, and the final tissue sample is frozen until use. Tissues were treated with 0 mM containing 100 mM NaCl.
. Resuspend 1:20 (wt / vol) in 05M Tris HCl buffer.

【００６２】 ４８℃でインキュベーションを行ない、全インキュベーション液１．０ｍｌ中
に、組織試料０．４ｍｌ、０．５ｎＭの３Ｈ−ＹＭ０９１５１−２、及び、興味
の対象となる化合物を含有させる。非特異的な結合を、１ｍＭのスピペロンの存
在下で見出された結合として定義する；更に添加しないと、非特異的結合は、全
結合の２０％未満である。Ｄ２、Ｄ３及びＤ４受容体サブタイプに対する、本発
明の代表的な化合物の結合特性を、ネズミの線条ホモジェネートに対して、表２
に示す。Incubation is performed at 48 ° C., and 0.4 ml of a tissue sample, 0.5 nM of 3 H-YM09151-2 and a compound of interest are contained in 1.0 ml of the whole incubation solution. Non-specific binding is defined as the binding found in the presence of 1 mM spiperone; without further addition, non-specific binding is less than 20% of the total binding. The binding properties of representative compounds of the invention to the D 2 , D 3 and D 4 receptor subtypes are shown in Table 2 against murine striatum homogenates.
Shown in

【００６３】[0063]

【表１】 上記データは、本発明の化合物に対するＫｉ値の代表であり；本発明の全ての
化合物は、上記アッセイにおいて活性である。Ｄ４受容体に対する一般式Ｉの化
合物の結合定数（ｎＭで表わされる）は一般的には、約０．５ナノモル（ｎＭ）
〜約１００ナノモル（ｎＭ）の範囲である。これらの化合物のＤ２受容体に対す
る結合定数は、少なくとも約１０００ｎＭであるのが典型的である。従って、本
発明の化合物は一般的には、Ｄ２受容体よりもＤ４受容体に対して、少なくとも
約１０倍選択的である。好ましくは、これらの化合物は、少なくとも２０倍、よ
り好ましくは少なくとも２５〜５０倍、Ｄ２受容体よりもＤ４受容体に対して選
択的である。最も好ましくは、これらの化合物は、少なくとも１００倍、Ｄ２受
容体よりもＤ４受容体に対して選択的である。同様に、本発明の化合物は、Ｄ３ 受容体よりもＤ４受容体に対して、少なくとも約１０倍選択的であるのが一般的
である。[Table 1] The above data is representative of Ki values for compounds of the present invention; all compounds of the present invention are active in the above assays. Binding constant of the compound of general formula I for the D 4 receptor (expressed in nM) is generally from about 0.5 nanomolar (nM)
In the range of from about 100 nanomolar (nM). Binding constant for D 2 receptors for these compounds is at least about 1000nM the typical. Accordingly, the compounds of the present invention generally against D 4 receptor than D 2 receptors, at least about 10-fold selective. Preferably, these compounds are at least 20-fold, more preferably at least 25-50 fold, are selective for D 4 receptors than D 2 receptors. Most preferably, these compounds are at least 100-fold, selective for the D 4 receptor than D 2 receptors. Similarly, compounds of the present invention, with respect to D 4 receptor than D 3 receptor, the at least about 10 fold selective is common.

【００６４】 本発明およびそれを製造し、使用する方法とプロセスとを、本発明に属する当
業者が同じ物を製造し使用することが可能な様に、完全に、明確に、簡潔で正確
な用語でここに記載した。前述の記載は、本発明の好ましい実施態様を記載する
ということ、及び、特許請求の範囲に記載される通りの本発明の精神又は概念か
ら逸脱せずに、本発明の修正ができることを理解すべきである。本発明と見なさ
れる要旨を特に指摘して、明瞭に請求するために、以下の特許請求の範囲をもっ
てこの明細書の結論とする。The present invention and the methods and processes for making and using it, are completely, clearly, concisely and accurately described so that those skilled in the art can make and use the same. Described here in terms. It is understood that the foregoing describes preferred embodiments of the invention and that modifications can be made to the invention without departing from the spirit or concept of the invention as set forth in the appended claims. Should. In order to particularly point out and distinctly claim the subject matter regarded as the invention, the following claims conclude this specification.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 313/08 313/08 319/18 319/18 321/10 321/10 405/04 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 トゥルカウフ、 アンドルー アメリカ合衆国 06811 コネティカット 州 ダンベリー フォックス デン ロー ド 16 Ｆターム(参考） 4C022 KA10 4C037 PA01 4C062 FF12 JJ13 4C063 AA01 BB02 CC76 CC79 CC80 DD34 EE01 4C086 AA02 AA03 BC50 GA02 GA12 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA29 ZA94 ZC39 ZC42 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/22 A61P 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43 / 00 111 43/00 111 C07D 307/79 C07D 307/79 313/08 313/08 319/18 319/18 321/10 321/10 405/04 405/04 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, A M, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR , HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72 Inventor Turkauf, Andrew United States 06811 Connecticut, Danbury Fox Denlord 16 F-term (reference) 4C022 KA10 4C037 PA01 4C062 FF12 JJ13 4C063 AA01 BB02 CC76 CC79 CC80 DD34 EE01 4C086 AA02 ZA12 ZA12 ZA12 ZA12 ZA94 ZC 39 ZC42

Claims (36)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式の化合物、又は、それらの製薬的に許容可能な酸
付加塩： 【化１】 （式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキルで任意に置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ ４ のアルキレン； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、水素
、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４のア
ルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルア
ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又は、トリフルオロメトキシを表
わし；及び、 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、水素、又は
、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルであり、 Ｘは、酸素、結合、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレン、又は、メチレンオキシである。）1. A compound of the following general formula: or a pharmaceutically acceptable acid thereof.
Addition salt:(Where A is C1~ C2C optionally substituted with alkyl1~ C 4 An alkylene; R1, R2, R3, R4And R5May be the same or different and represent hydrogen
, Halogen, C1~ C6Alkyl, C1~ C6An alkoxy, C1~ C4No
Alkylthio, hydroxy, amino, mono- or di (C1~ C6) Alkyria
Mino, cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
I; and R6, R7, R8And R9May be the same or different and are hydrogen, or
, C1~ C6X is oxygen, a bond, C1~ C2Or alkylene or methyleneoxy. ) 【請求項２】 Ａがメチレンである、請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein A is methylene. 【請求項３】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立して、水素、ハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシを表わす、請求項２
記載の化合物。3. The method of claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently represent hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy. 2
A compound as described. 【請求項４】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素である、請求項３記載の化合物
。4. The compound according to claim 3, wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen. 【請求項５】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、かつ、Ｒ３及びＲ４が
独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ４のアルコ
キシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、請求項３記載の化合物。5. R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen, and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 4. The compound of claim 3, wherein R 3 and R 4 are not hydrogen. 【請求項６】 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
、メチル、エチル、メトキシ、又は、エトキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方
が水素ではない、請求項５記載の化合物。6. The method of claim 3, wherein R 3 and R 4 independently represent hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy, but both R 3 and R 4 are not hydrogen. 5. The compound according to 5. 【請求項７】 Ｘが酸素である、請求項２記載の化合物。7. The compound according to claim 2, wherein X is oxygen. 【請求項８】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立して、水素、ハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシを表わす、請求項７
記載の化合物。8. The method of claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently represent hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy. 7
A compound as described. 【請求項９】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素である、請求項８記載の化合物
。9. The compound according to claim 8, wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen. 【請求項１０】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、かつ、Ｒ３及びＲ４ が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ４のアル
コキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、請求項８記載の化合物
。10. R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen, and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 4. 9. A compound according to claim 8, wherein R < 3 > and R < 4 > are not hydrogen. 【請求項１１】 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、エチル、メトキシ、又は、エトキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両
方が水素ではない、請求項１０記載の化合物。11. The method of claim 3, wherein R 3 and R 4 independently represent hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy, but both R 3 and R 4 are not hydrogen. 10. The compound according to 10. 【請求項１２】 Ｘがメチレンである、請求項２記載の化合物。12. The compound according to claim 2, wherein X is methylene. 【請求項１３】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシを表わす、請求項
１２記載の化合物。13. The method of claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently represent hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy. 12. The compound according to 12. 【請求項１４】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素である、請求項１３記載の化
合物。14. The compound according to claim 13, wherein R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen. 【請求項１５】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、かつ、Ｒ３及びＲ４ が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ４のアル
コキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、請求項１３記載の化合
物。15. R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 4. 14. The compound of claim 13, wherein R 3 and R 4 are not hydrogen. 【請求項１６】 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、エチル、メトキシ、又は、エトキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両
方が水素ではない、請求項１５記載の化合物。16. The method of claim 3, wherein R 3 and R 4 independently represent hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy, but both R 3 and R 4 are not hydrogen. 15. The compound according to 15. 【請求項１７】 Ｘが結合である、請求項２記載の化合物。17. The compound according to claim 2, wherein X is a bond. 【請求項１８】 Ｘがエチレンである、請求項２記載の化合物。18. The compound according to claim 2, wherein X is ethylene. 【請求項１９】 Ｘが結合であり、； Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、；かつ、 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１ 〜Ｃ４のアルコキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、請求項１
７記載の化合物。19. R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen; and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl. Or a C 1 -C 4 alkoxy, wherein both R 3 and R 4 are not hydrogen.
7. The compound according to 7. 【請求項２０】 Ｘがエチレンであり、； Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、；かつ、 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は、Ｃ１ 〜Ｃ４のアルコキシを表わすが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない、請求項１
８記載の化合物。20. X is ethylene; R 1 , R 2 and R 5 are hydrogen; and R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl. Or a C 1 -C 4 alkoxy, wherein both R 3 and R 4 are not hydrogen.
8. The compound according to 8. 【請求項２１】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４
−フルオロベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。21. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4
3. The compound according to claim 2, which is -fluorobenzyl) piperazine. 【請求項２２】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４
−クロロベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。22. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4
The compound according to claim 2, which is -chlorobenzyl) piperazine. 【請求項２３】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４
−メチルベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。23. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4
3. The compound according to claim 2, which is -methylbenzyl) piperazine. 【請求項２４】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（４
−メトキシベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。24. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (4
3. The compound according to claim 2, which is -methoxybenzyl) piperazine. 【請求項２５】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（３
−クロロベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。25. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (3
The compound according to claim 2, which is -chlorobenzyl) piperazine. 【請求項２６】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（３
−メトキシベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。26. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (3
The compound according to claim 2, which is -methoxybenzyl) piperazine. 【請求項２７】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（２
−クロロベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。27. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (2
The compound according to claim 2, which is -chlorobenzyl) piperazine. 【請求項２８】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（２
−メトキシベンジル）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。28. 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (2
3. The compound according to claim 2, which is -methoxybenzyl) piperazine. 【請求項２９】 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−ベン
ジルピペラジン塩酸塩である、請求項２記載の化合物。29. The compound according to claim 2, which is 1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4-benzylpiperazine hydrochloride. 【請求項３０】 １−（クロマン−６−イル）−４−（４−メチルベンジル
）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。30. The compound according to claim 2, which is 1- (chroman-6-yl) -4- (4-methylbenzyl) piperazine. 【請求項３１】 １−（クロマン−６−イル）−４−（４−クロロベンジル
）ピペラジンである、請求項２記載の化合物。31. The compound according to claim 2, which is 1- (chroman-6-yl) -4- (4-chlorobenzyl) piperazine. 【請求項３２】 下記一般式からなる、化合物： 【化２】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、水
素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルである。）32. A compound having the following general formula: (Wherein, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and are hydrogen or C 1 -C 6 alkyl). 【請求項３３】 下記一般式からなる、化合物： 【化３】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、水
素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルである。）33. A compound represented by the following general formula: (Wherein, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and are hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.) 【請求項３４】 下記一般式からなる、化合物： 【化４】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、水
素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルである。）34. A compound having the following general formula: (Wherein, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and are hydrogen or C 1 -C 6 alkyl). 【請求項３５】 下記一般式からなる、化合物： 【化５】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、水
素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルである。）35. A compound having the following general formula: (Wherein, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and are hydrogen or C 1 -C 6 alkyl). 【請求項３６】 下記一般式からなる、化合物： 【化６】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、水
素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルである。）36. A compound represented by the following general formula: (Wherein, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and are hydrogen or C 1 -C 6 alkyl).
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