JP2002519337A - Method for producing mono-substituted propenoic acid ester - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、溶媒の存在下に活性メチレン化合物と硫酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシメチリウムメチルとを反応させることを含む、費用有効で、安全で、収率の良好な、一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である）で示される置換プロペン酸エステルの製造方法に関する。 (57) Abstract: The present invention comprises reacting an active methylene compound with N, N-dimethylaminomethoxymethylium methyl sulfate in the presence of a solvent, which is cost-effective, safe and affordable. , The general formula (I) (Wherein, R is a C ₁ -C ₄ alkyl group).

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、活性メチレン化合物及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−硫酸ジメ
チル複合体を用いる置換プロペン酸エステルの新規な製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel method for producing a substituted propenoic acid ester using an active methylene compound and an N, N-dimethylformamide-dimethyl sulfate complex.

【０００２】 発明の背景 置換プロペン酸エステル、特にβ−アミノアクリル酸エステルのようなアミノ
置換誘導体は、キノロン類の合成に非常に重要である（特開平２−２１５７４９
号公報、１９９０；Leibigs Ann. Chem. ２９〜３７、１９８７）。BACKGROUND OF THE INVENTION Substituted propenoic acid esters, especially amino-substituted derivatives such as β-aminoacrylic acid esters, are very important for the synthesis of quinolones (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-215749).
Gazette, 1990; Leibigs Ann. Chem. 29-37, 1987).

【０００３】 ナリジクス酸は、臨床実用に導入された最初のキノロンであり、今でもグラム
陰性病原体によって引き起こされる***症の治療に用いられている。[0003] Nalidixic acid is the first quinolone introduced into clinical practice and is still used in the treatment of urinary tract infections caused by gram-negative pathogens.

【０００４】 ナリジクス酸は１９６０年代初期に導入されてから、抗菌スペクトル及びキノ
ロン類の効能（potency）において、実質的な改良が為されてきた。さらに、よ
り新しいキノロン類は、吸収性が良く、身体中に分布するので、気道、胃腸管、
耳、鼻、及び咽喉の感染症、性感染症並びに骨感染症を含む多様な全身性の感染
症の治療に有用になった（Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology
，第４版、１９９１、Vo.２、８５５）。[0004] Since nalidixic acid was introduced in the early 1960's, substantial improvements have been made in the antimicrobial spectrum and potency of quinolones. In addition, newer quinolones are well-absorbed and distributed throughout the body, so
It has been useful in treating a variety of systemic infections, including ear, nose, and throat infections, sexually transmitted infections, and bone infections (Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology).
, 4th edition, 1991, Vol. 2, 855).

【０００５】 抗菌剤としてのキノロン類の重要性の増加と共に、キノロン類及びβ−アミノ
アクリル酸エステルのようなキノロン類の合成に用いられる中間体の合成も重要
性を増してきた。With the increasing importance of quinolones as antimicrobial agents, the synthesis of quinolones and intermediates used in the synthesis of quinolones such as β-aminoacrylates has also become increasingly important.

【０００６】 本発明は、置換プロペン酸エステル類の製造のための安全で、経済的で、容易
な経路を開示する。[0006] The present invention discloses a safe, economical and easy route for the preparation of substituted propenoic esters.

【０００７】 従来の技術の説明 種々のβ−アミノアクリル酸エステル類の製造方法がある。Description of the Prior Art There are various methods for producing β-aminoacrylates.

【０００８】 米国特許第４，７７２，７１１号明細書（Englaenderら、１９８８）には、β
−ヒドロキシアクリル酸エステルのアルカリ金属塩とアミン塩とを反応させるこ
とによる３−アミノアクリル酸エステル類の製造方法が開示されている。[0008] US Pat. No. 4,772,711 (Englaender et al., 1988) includes β
A process for producing 3-aminoacrylates by reacting an alkali metal salt of hydroxyacrylate with an amine salt is disclosed.

【０００９】 米国特許第５，０３０，７４７号明細書（Blankら、１９９１）には、非プロ
トン性有機溶媒中で、又は非プロトン性有機溶媒と、該非プロトン性溶媒と混和
性のプロトン性有機溶媒との混合物中でのβ−ヒドロキシアクリル酸エステルア
ルカリ金属塩類とアンモニウム塩類との反応によるβ−アミノアクリル酸エステ
ルの製造方法によって、Englaender法（米国特許第４，７７２，７１１号明細書
）の収率７５％に比べて９０％の高収率で反応生成物を得ることが開示されてい
る。US Pat. No. 5,030,747 (Blank et al., 1991) discloses a protic organic solvent that is miscible in an aprotic organic solvent or with an aprotic organic solvent. The method of preparing β-aminoacrylates by reacting β-hydroxyacrylates with alkali metal salts and ammonium salts in a mixture with a solvent allows for the englaender process (US Pat. No. 4,772,711). It is disclosed that a reaction product is obtained in a high yield of 90% as compared with a yield of 75%.

【００１０】 上記米国特許第４，７７２，７１１号及び第５，０３０，７４７号明細書の方
法の出発物質であるβ−ヒドロキシアクリル酸エステルのアルカリ金属塩は、２
０〜５０ｂａｒの圧力を必要とする加圧反応で、一酸化炭素、アルコラート及び
酢酸エステル類から得られる。すなわち、これらの方法はいずれも、高圧装置を
必要とする。さらに、一酸化炭素は毒性が高く、引火性があるので、特別な安全
装置が必要である。The alkali metal salt of β-hydroxyacrylic acid ester, which is the starting material of the process of the above-mentioned US Pat. Nos. 4,772,711 and 5,030,747, is 2
Obtained from carbon monoxide, alcoholates and acetates in a pressurized reaction requiring a pressure of 0 to 50 bar. That is, each of these methods requires a high-pressure device. In addition, carbon monoxide is highly toxic and flammable, requiring special safety equipment.

【００１１】 Lang及びCohen（Journal of Medicinal Chemistry、Vo.１８、No.４、４４１
〜４４３）は、プロピオール酸エチルと水性ジメチルアミンとの反応による、収
率４７％の、アクリル酸エチル−３−ジメチルアミノの製造方法を報告している
。しかしながら、この方法は、その出発原料の１つとして高価なプロピオール酸
エチルの使用を必要とする。Lang and Cohen (Journal of Medicinal Chemistry, Vo. 18, No. 4, 441)
443) report a method for producing ethyl-3-dimethylamino acrylate in a yield of 47% by the reaction of ethyl propiolate with aqueous dimethylamine. However, this method requires the use of expensive ethyl propiolate as one of its starting materials.

【００１２】 テトラへドロン・レターズ（Tetrahedron letters）、４０６１、１９７６及
び（Liebigs Annalen Der Chemie）、Vol.１９８０、No.７、９９１に記載の方
法では、アクリル酸メチルとｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンとの反
応に毒性の高いプロトポルフィリン鉄（ion pentacarbonyl）を用いる。さらに
、反応生成物の単離をより困難にする、この方法の不利な点である、アクリル酸
エステルの重合がある。In the method described in Tetrahedron letters, 4061, 1976 and (Liebigs Annalen Der Chemie), Vol. 1980, No. 7, 991, methyl acrylate and t-butoxybis (dimethylamino) are used. Highly toxic protoporphyrin iron (ion pentacarbonyl) is used for the reaction with methane. In addition, there is a disadvantage of this method, which makes the isolation of the reaction product more difficult, the polymerization of acrylates.

【００１３】 １７０℃でのｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと酢酸エチルとの反
応によってβ−ジメチルアミノアクリル酸エステルも得られる（Chemische Beri
chte ２７０９，１０４，１９７１）。この方法は、密封管中で行わなければな
らず、揮発反応（volatile reaction）の終わりに高圧に達する。メトキシビス
（ジメチルアミノ）メタンを酪酸エチルと反応させると、反応生成物が全く得ら
れないことも知られている（Organic Preparation Proceedings, International
６７，１０，１９７８）。The reaction of t-butoxybis (dimethylamino) methane with ethyl acetate at 170 ° C. also gives β-dimethylaminoacrylate (Chemische Beri
chte 2709, 104, 1971). This method must be performed in a sealed tube and reaches high pressure at the end of the volatile reaction. It is also known that when methoxybis (dimethylamino) methane is reacted with ethyl butyrate, no reaction product is obtained (Organic Preparation Proceedings, International
67, 10, 1978).

【００１４】 米国特許第５，４４６，１９２号明細書（Krausら、１９９５）には、非プロ
トン性極性溶媒中で、０．５〜１０ ｂａｒ（好ましくは１〜５ ｂａｒ）、５０
〜７０℃（好ましくは８０℃〜１５０℃）で、酢酸エステル類とアミノ酸エステ
ル類とを反応させることによるβ−アミノアクリル酸エステルの製造方法が開示
されている。この方法では高温及び圧力が必要であるほかに、アミノ酸エステル
類も高価である。US Pat. No. 5,446,192 (Kraus et al., 1995) states that 0.5 to 10 bar (preferably 1 to 5 bar), 50 to 50 bar in an aprotic polar solvent.
A method for producing a β-aminoacrylic acid ester by reacting an acetic acid ester with an amino acid ester at a temperature of from 70 to 70 ° C (preferably from 80 to 150 ° C) is disclosed. This method requires high temperature and pressure, and also expensive amino acid esters.

【００１５】 上記の方法は、煩雑であると共に高価である。それ故、置換プロペン酸エステ
ルの製造のための容易で新規な仕組み（scheme）の開発の必要性が生じた。The above method is complicated and expensive. Therefore, a need has arisen for the development of an easy and novel scheme for the production of substituted propenoic esters.

【００１６】 発明の概要 本発明の目的は、置換プロペン酸エステル類の製造のための、安全で、経済的
で、容易な経路を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a safe, economical and easy route for the preparation of substituted propenoates.

【００１７】 本発明は、溶媒の存在下に、一般式IIThe present invention relates to a compound represented by the general formula II

【００１８】[0018]

【化４】 Embedded image

【００１９】 （式中、Ｒ₁はＮａ⁺又はＫ⁺であり、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示される活性メチレン化合物と、式IIIWherein R ₁ is Na ⁺ or K ⁺ and R ₂ is a C ₁ -C ₄ alkyl group;

【００２０】[0020]

【化５】 Embedded image

【００２１】 で示されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシメチリウムメチル硫酸エステルとを
反応させることを含む、一般式ＩReacting with N, N-dimethylaminomethoxymethylium methyl sulfate represented by the general formula I

【００２２】[0022]

【化６】 Embedded image

【００２３】 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示される置換プロペン酸エステルの製造方法を提供する。(Wherein R is a C ₁ -C ₄ alkyl group). A method for producing a substituted propenoic acid ester represented by the formula:

【００２４】 発明の詳細な説明 β−アミノアクリル酸エステルの合成有用性は、世界中で市販されているキノ
ロン類の例で先に述べたように非常に増加している。そのような生成物をより経
済的に製造するには、経済的に実行可能で安全な経路を見出す必要がある。文献
には、上記の種々のβ−アミノアクリル酸エステル類の合成方法がが記載されて
いる。しかしながら、必要な高温及び／又は高圧、反応物の危険性及び生成物の
コストによる、これらの方法に関係するリスクは高く、その全てが新しい経路を
必要としている。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The synthetic utility of β-aminoacrylates has been greatly increased, as noted above in the examples of quinolones commercially available worldwide. To produce such products more economically, it is necessary to find an economically feasible and safe route. The literature describes methods for synthesizing the various β-aminoacrylates described above. However, the risks associated with these methods are high due to the high temperatures and / or pressures required, the hazards of the reactants and the cost of the products, all of which require new routes.

【００２５】 本発明は、費用有効（cost effective）で、安全な方法に関する。本発明は、
一般式（II）The present invention is directed to a cost effective and secure method. The present invention
General formula (II)

【００２６】[0026]

【化７】 Embedded image

【００２７】 （式中、Ｒ₁はＮａ⁺又はＫ⁺であり、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示される活性メチレン化合物と、一般式（III）Wherein R ₁ is Na ⁺ or K ⁺ and R ₂ is a C ₁ -C ₄ alkyl group, and an active methylene compound represented by the general formula (III):

【００２８】[0028]

【化８】 Embedded image

【００２９】 で示されるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−硫酸ジメチル複合体とを反応させる
ことによる、式（Ｉ）By reacting with an N, N-dimethylformamide-dimethyl sulfate complex represented by the following formula (I):

【００３０】[0030]

【化９】 Embedded image

【００３１】 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示される置換プロペン酸エステルの製造方法を提供する。(Wherein R is a C ₁ -C ₄ alkyl group).

【００３２】 本発明で用いられる一般式（II）で示される活性メチレン化合物のＲ₂基は、
メチル又はエチルであることが好ましい。The R ₂ group of the active methylene compound represented by the general formula (II) used in the present invention is
Preferably it is methyl or ethyl.

【００３３】 活性メチレン化合物は、反応の前に、５〜２０℃の温度範囲、好ましくは１０
℃付近に冷却されていることがが好ましい。化合物IIとIIIの間の反応は、不活
性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行われる。Before the reaction, the active methylene compound is brought to a temperature range of 5 to 20 ° C., preferably 10 to 20 ° C.
Preferably, it is cooled to around ° C. The reaction between compounds II and III is carried out under an inert atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere.

【００３４】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−硫酸ジメチル複合体、すなわち、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメトキシメチリウムメチル硫酸エステル（III）は、文献記載の方
法に従って製造した（Organic Synthesis, Collective Vol. V）。The N, N-dimethylformamide-dimethyl sulfate complex, ie, N, N-dimethylaminomethoxymethylium methyl sulfate (III), was produced according to the method described in the literature (Organic Synthesis, Collective Vol. V). .

【００３５】 本発明の方法による反応は、下記式で示すことができる：The reaction according to the method of the present invention can be represented by the following formula:

【００３６】[0036]

【化１０】 Embedded image

【００３７】 溶媒として二塩化エチレンを用いるのが好ましいが、ベンゼン、トルエン、又
はクロロホルムも用いることができる。Although it is preferred to use ethylene dichloride as the solvent, benzene, toluene or chloroform can also be used.

【００３８】 上記反応式に従い、マロン酸メチルカリウム（II）などのマロン酸メチルアル
カリ金属塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシメチリウムメチル硫酸エステル
（III）と処理して２−プロペン酸，３−（ジメチルアミノ），メチルエステル
、（Ｅ）を収率６８％で得た。According to the above reaction formula, a methyl malonate alkali metal salt such as methyl potassium malonate (II) is treated with N, N-dimethylaminomethoxymethylium methyl sulfate (III) to give 2-propenoic acid, 3 -(Dimethylamino), methyl ester and (E) were obtained in a yield of 68%.

【００３９】 実施例 実施例１：マロン酸ジメチルを用いるマロン酸メチルカリウムの製造 ２０リットルの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で３リットルのメタノールを入
れた。これに、２ｋｇのマロン酸ジメチルを加え、０〜２０℃、好ましくは１０
℃に冷却した。この冷却された溶液に、（窒素雰囲気下で３リットルのメタノー
ルに９６０ｇの水酸化カリウムをゆっくり加えて調製された）メタノール性水酸
化カリウム溶液を加えた。反応混合物を、５〜１０時間、好ましくは７時間撹拌
した。次いで、反応混合物を、０〜１０℃、好ましくは５℃で、３０分間冷却し
た。分離した固体を濾集して１．９８ｋｇのマロン酸メチルカリウムを得た。EXAMPLES Example 1 Preparation of Methyl Potassium Malonate Using Dimethyl Malonate A 20 liter round bottom flask was charged with 3 liters of methanol under a nitrogen atmosphere. To this, 2 kg of dimethyl malonate is added, and 0 to 20 ° C., preferably 10
Cooled to ° C. To this cooled solution was added a methanolic potassium hydroxide solution (prepared by slowly adding 960 g of potassium hydroxide to 3 liters of methanol under a nitrogen atmosphere). The reaction mixture was stirred for 5-10 hours, preferably 7 hours. The reaction mixture was then cooled at 0-10 ° C, preferably 5 ° C, for 30 minutes. The separated solid was collected by filtration to obtain 1.98 kg of methyl potassium malonate.

【００４０】 実施例２：マロン酸ジエチルを用いるマロン酸メチルカリウムの製造 １リットルの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で１５０ｍｌのメタノールを入れ
た。これに、１００ｇのマロン酸ジエチルを加え、０〜１５℃、好ましくは１０
℃に冷却した。この冷却された溶液に、（窒素雰囲気下で１５０ｍｌのメタノー
ルに４０ｇの水酸化カリウムをゆっくり加えて調製された）メタノール性水酸化
カリウム溶液を加えた。反応混合物を７時間撹拌した。次いで、反応混合物を、
５℃で３０分間冷却した。分離した固体を濾集して、８５ｇのマロン酸メチルを
得た。Example 2 Preparation of Methyl Potassium Malonate Using Diethyl Malonate A 1 liter round bottom flask was charged with 150 ml of methanol under a nitrogen atmosphere. To this, 100 g of diethyl malonate is added, and 0 to 15 ° C, preferably 10
Cooled to ° C. To this cooled solution was added a methanolic potassium hydroxide solution (prepared by slowly adding 40 g of potassium hydroxide to 150 ml of methanol under a nitrogen atmosphere). The reaction mixture was stirred for 7 hours. The reaction mixture is then:
Cooled at 5 ° C. for 30 minutes. The separated solid was collected by filtration to obtain 85 g of methyl malonate.

【００４１】 同様に、上記手順を用いてマロン酸メチルナトリウムも製造した。Similarly, methyl sodium malonate was prepared using the above procedure.

【００４２】 実施例３：２−プロペン酸，３−（ジメチルアミノ），メチルエステル、（Ｅ）
の製造 ２０リットルの丸底フラスコに、８リットルの二塩化エチレン中の１．９８ｋ
ｇのマロン酸メチルカリウムを加えた。反応混合物を、５〜２０℃、好ましくは
１０℃に冷却し、３．２ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシメチリウムメチ
ル硫酸エステルを窒素雰囲気下で滴加した。温度を２０℃に上げ、６時間保持し
た。これに、２リットルの２％水酸化ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物を得た
。これをヘキサンでさらに洗浄して１．３２５ｋｇの純粋で乾燥した２−プロペ
ン酸，３−（ジメチルアミノ）−，エチルエステル、（Ｅ）を得た。Example 3: 2-propenoic acid, 3- (dimethylamino), methyl ester, (E)
Preparation of 1.98 k in 8 liters of ethylene dichloride in a 20 liter round bottom flask
g of methyl potassium malonate was added. The reaction mixture was cooled to 5-20 ° C, preferably 10 ° C, and 3.2 kg of N, N-dimethylaminomethoxymethylium methylsulfate was added dropwise under a nitrogen atmosphere. The temperature was raised to 20 ° C. and held for 6 hours. To this, 2 liters of a 2% aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the product. This was further washed with hexane to obtain 1.325 kg of pure and dried 2-propenoic acid, 3- (dimethylamino)-, ethyl ester, (E).

【００４３】 融点：４４〜４６℃ ＩＲ：３８０３，１７３５，１６２０，１５４４ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ：７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２
．８６Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８７Ｈｚ），３．６６（ｓ，３
Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ） 質量分析（Ｍａｓｓ）：１２９（９５％），１１４（２４％），９８（１００
％）及び８２（１１％）Melting point: 44 to 46 ° C. IR: 3803, 1735, 1620, 1544 cm ^{−1 1} H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz) δ: 7.43 (d, 1H, J = 12)
. 86 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.87 Hz), 3.66 (s, 3
H), 2.88 (s, 6H) mass spectrometry (Mass): 129 (95%), 114 (24%), 98 (100
%) And 82 (11%)

【００４４】 ２−プロペン酸，３−（ジメチルアミノ），メチルエステル、（Ｅ）は、マロ
ン酸のナトリウム塩を用いても製造された。The 2-propenoic acid, 3- (dimethylamino), methyl ester, (E) was also prepared using malonic acid sodium salt.

【００４５】 実施例４：マロン酸ジエチルを用いるマロン酸エチルカリウムの製造 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で４０ｍｌのエタノールを入れた
。これに、２０ｇのマロン酸ジエチルを加え、５〜２０℃、好ましくは１０℃に
冷却した。この冷却された溶液に、（窒素雰囲気下で３０ｍｌのエタノールに８
ｇの水酸化カリウムをゆっくりと加えて調製された）エタノール性水酸化カリウ
ム溶液を加えた。反応混合物を７時間撹拌した。次いで、反応混合物を０〜１０
℃、好ましくは５℃で３０分間冷却した。分離した固体を濾集して１３ｇのマロ
ン酸エチルカリウムを得た。Example 4 Preparation of Ethyl Potassium Malonate Using Diethyl Malonate A 250 ml round bottom flask was charged with 40 ml of ethanol under a nitrogen atmosphere. To this was added 20 g of diethyl malonate and cooled to 5-20 ° C, preferably 10 ° C. The cooled solution was added to 30 ml of ethanol under nitrogen atmosphere.
g of potassium hydroxide (prepared by slow addition of potassium hydroxide) was added. The reaction mixture was stirred for 7 hours. Then the reaction mixture was
C., preferably 5.degree. C., for 30 minutes. The separated solid was collected by filtration to obtain 13 g of ethyl potassium malonate.

【００４６】 実施例５：マロン酸ジメチルを用いるマロン酸エチルカリウムの製造 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で４０ｍｌのエタノールを入れた
。これに、２０ｇのマロン酸ジメチルを加え、０〜１５℃、好ましくは１０℃に
冷却した。この冷却された溶液に、（窒素雰囲気下で３０ｍｌのエタノールに９
．９ｇの水酸化カリウムをゆっくりと加えて調製された）エタノール性水酸化カ
リウム溶液を加えた。反応混合物を７時間撹拌した。次いで、反応混合物を５℃
で３０分間冷却した。分離した固体を濾集して、１５ｇのマロン酸エチルカリウ
ムを得た。Example 5 Preparation of Ethyl Potassium Malonate Using Dimethyl Malonate A 250 ml round bottom flask was charged with 40 ml of ethanol under a nitrogen atmosphere. To this was added 20 g of dimethyl malonate and cooled to 0-15 ° C, preferably 10 ° C. The cooled solution was added to 30 ml of ethanol under nitrogen atmosphere.
. An ethanolic potassium hydroxide solution (prepared by slowly adding 9 g of potassium hydroxide) was added. The reaction mixture was stirred for 7 hours. Then the reaction mixture was brought to 5 ° C.
For 30 minutes. The separated solid was collected by filtration to obtain 15 g of ethyl potassium malonate.

【００４７】 実施例６：２−プロペン酸，３−（ジメチルアミノ），エチルエステル、（Ｅ）
の製造 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４０ｍｌの二塩化エチレン中の１０ｇのマロン
酸エチルカリウムを加えた。反応混合物を５〜２０℃、好ましくは１０℃に冷却
し、窒素雰囲気下で１６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシメチリウムメチル
硫酸エステルを滴加した。Example 6: 2-propenoic acid, 3- (dimethylamino), ethyl ester, (E)
Preparation of To a 250 ml round bottom flask was added 10 g ethyl potassium malonate in 40 ml ethylene dichloride. The reaction mixture was cooled to 5-20 ° C., preferably 10 ° C., and 16 g of N, N-dimethylaminomethoxymethylium methylsulfate was added dropwise under a nitrogen atmosphere.

【００４８】 温度を２０℃に上げ、６時間保持した。これに、１０ｍｌの２％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮して、５．５ｇの生成物、すなわち、２−プロペン酸，３−（
ジメチルアミノ），エチルエステル、（Ｅ）を得た。The temperature was raised to 20 ° C. and held for 6 hours. To this, 10 ml of a 2% aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 5.5 g of the product, 2-propenoic acid, 3- (
Dimethylamino), ethyl ester, (E).

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment of the Patent Cooperation Treaty

【提出日】平成１２年６月２６日（２０００．６．２６）[Submission date] June 26, 2000 (2000.6.26)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】発明の名称[Correction target item name] Name of invention

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【発明の名称】 モノ置換プロペン酸エステルの製造方法[Title of the Invention A method of manufacturing a monosubstituted propenoic acid ester

【手続補正２】[Procedure amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】請求項１[Correction target item name] Claim 1

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【化１】 （式中、Ｒ₁はＮａ⁺又はＫ⁺であり、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示される活性メチレン化合物と、式IIIEmbedded image Wherein R ₁ is Na ⁺ or K ⁺ , and R ₂ is a C ₁ -C ₄ alkyl group.

【化２】 で示されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシメチリウムメチル硫酸エステルとを
反応させることを含む、一般式ＩEmbedded image Reacting with N, N-dimethylaminomethoxymethylium methyl sulfate shown by the general formula I

【化３】 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である）で示されるモノ置換プロペン酸エス
テルの製造方法。Embedded image (Wherein, R, C ₁ -C ₄ alkyl group) The method of producing monosubstituted propenoic acid ester represented by.

【手続補正３】[Procedure amendment 3]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】０００１[Correction target item name] 0001

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、活性メチレン化合物及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−硫酸ジメ
チル複合体を用いるモノ置換プロペン酸エステルの新規な製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel method for producing a mono- substituted propenoic acid ester using an active methylene compound and an N, N-dimethylformamide-dimethyl sulfate complex.

【手続補正４】[Procedure amendment 4]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】０００６[Correction target item name] 0006

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【０００６】 本発明は、モノ置換プロペン酸エステル類の製造のための安全で、経済的で、
容易な経路を開示する。[0006] The present invention is safe for the preparation of mono-substituted propenoic acid ester, economical,
Disclose an easy route.

【手続補正５】[Procedure amendment 5]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００１３[Correction target item name] 0013

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【００１３】 １７０℃でのｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと酢酸エチルとの反
応によってβ−ジメチルアミノアクリル酸エステルも得られる（Chemische Beri
chte ２７０９，１０４，１９７１）。この方法は、密封管中で行わなければな
らず、揮発反応（volatile reaction）の終わりに高圧に達する。メトキシビス
（ジメチルアミノ）メタンを酪酸エチルと反応させると、反応生成物が全く得ら
れないことも知られている（Organic Preparation Proceedings, International
６７，１０，１９７８）。 欧州特許公開第０，４１１，４１７Ａ号公報（Blankら、１９９２）には、ア
ルコキシメチレンイミニウム塩類又はホルムアミジウム塩類と、Ｃ−Ｈ酸性炭素
が酸機能性（acid functionality）を有するアルカリ金属塩以外の活性基によっ
て置換されているＣ−Ｈ酸性化合物との反応によるジ置換プロペン酸エステル類
の製造方法が開示されている。反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属アルコキ
シド類を用いて行われる。しかしながら、モノ置換プロペン酸エステル類の合成
については何ら報告されていない。 The reaction of t-butoxybis (dimethylamino) methane with ethyl acetate at 170 ° C. also gives β-dimethylaminoacrylate (Chemische Beri
chte 2709, 104, 1971). This method must be performed in a sealed tube and reaches high pressure at the end of the volatile reaction. It is also known that when methoxybis (dimethylamino) methane is reacted with ethyl butyrate, no reaction product is obtained (Organic Preparation Proceedings, International
67, 10, 1978). European Patent Publication No. 0,411,417A (Blank et al., 1992) states that
Lucoxymethyleneiminium salts or formamidium salts and CH acidic carbon
Is activated by an active group other than an alkali metal salt having acid functionality.
-Substituted propenoic esters by reaction with a substituted C—H acidic compound
Is disclosed. The reaction is an alkali or alkaline earth metal alkoxy.
This is carried out using sides. However, the synthesis of monosubstituted propenoic esters
Is not reported at all.

【手続補正６】[Procedure amendment 6]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００１５[Correction target item name] 0015

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【００１５】 上記のモノ置換プロペン酸エステル類の合成方法は、煩雑であると共に高価で
ある。それ故、モノ置換プロペン酸エステルの製造のための容易で新規な仕組み
（scheme）の開発の必要性が生じた。The above-mentioned method for synthesizing monosubstituted propenoic esters is complicated and expensive. Therefore, easy need for the development of novel mechanisms (scheme) for the preparation of mono-substituted propenoic acid ester has occurred.

【手続補正７】[Procedure amendment 7]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００１６[Correction target item name] 0016

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【００１６】 発明の概要 本発明の目的は、モノ置換プロペン酸エステル類の製造のための、安全で、経
済的で、容易な経路を提供することである。[0016] An object of the present invention, for the manufacture of mono-substituted propenoic acid ester, a safe, economical, is to provide an easy route.

【手続補正８】[Procedure amendment 8]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００２３[Correction target item name] 0023

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【００２３】 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示されるモノ置換プロペン酸エステルの製造方法を提供する。[0023] (wherein, R, C ₁ -C ₄ alkyl group) to provide a process for the preparation of mono-substituted propenoic acid ester represented by.

【手続補正９】[Procedure amendment 9]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００３１[Correction target item name] 0031

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【００３１】 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示されるモノ置換プロペン酸エステルの製造方法を提供する。[0031] (wherein, R, C ₁ -C ₄ alkyl group) to provide a process for the preparation of mono-substituted propenoic acid ester represented by.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC22 BB11 BB12 BC10 BT12 BU32 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE , KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZWF terms (reference) 4H006 AA02 AC22 BB11 BB12 BC10 BT12 BU32

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 溶媒の存在下に、一般式II 【化１】 （式中、Ｒ₁はＮａ⁺又はＫ⁺であり、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₄アルキル基である） で示される活性メチレン化合物と、式III 【化２】 で示されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシメチリウムメチル硫酸エステルとを
反応させることを含む、一般式Ｉ 【化３】 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である）で示される置換プロペン酸エステル
の製造方法。1. A compound of the formula II in the presence of a solvent Wherein R ₁ is Na ⁺ or K ⁺ and R ₂ is a C ₁ -C ₄ alkyl group; and an active methylene compound of the formula III Including reacting with N, N-dimethylaminomethoxymethylium methyl sulfate represented by the general formula I: (Wherein R is a C ₁ -C ₄ alkyl group). 【請求項２】 Ｒ₂がメチル又はエチルであることを特徴とする、請求項１
に記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein R ₂ is methyl or ethyl.
The method described in. 【請求項３】 前記溶媒が二塩化エチレン、ベンゼン、トルエン及びクロロ
ホルムからなる群より選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。3. The method of claim 2, wherein said solvent is selected from the group consisting of ethylene dichloride, benzene, toluene and chloroform. 【請求項４】 式IIで示されるマロン酸メチルカリウム又はマロン酸エチル
カリウムを５〜２０℃の範囲に冷却した後、式IIIで示される化合物と反応させ
ることを特徴とする、請求項１に記載の方法。4. The method according to claim 1, wherein methyl potassium malonate or ethyl potassium malonate of the formula II is cooled to a temperature in the range of 5 to 20 ° C., and then reacted with the compound of the formula III. The described method. 【請求項５】 式IIで示されるマロン酸メチルカリウム又はマロン酸エチル
カリウムを９℃〜１１℃に冷却した後、式IIIで示される化合物と反応させるこ
とを特徴とする、請求項３に記載の方法。5. The method according to claim 3, wherein methyl potassium malonate or ethyl potassium malonate of the formula II is cooled to 9 ° C. to 11 ° C. and then reacted with the compound of the formula III. the method of. 【請求項６】 前記反応を、不活性雰囲気下で行うことを特徴とする、請求
項１に記載の方法。6. The method according to claim 1, wherein the reaction is performed under an inert atmosphere. 【請求項７】 前記反応を、約１０℃〜３０℃の温度で行うことを特徴とす
る、請求項１に記載の方法。7. The method according to claim 1, wherein the reaction is performed at a temperature of about 10 ° C. to 30 ° C.