JP2002518481A - β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物 - Google Patents

β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物

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Abstract

(57)【要約】 β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、アルツハイマー病の処置に有用な、式Ｉ： 【化６７】 ［式中、Ｗはタイプ（２）： 【化６８】 、（３）： 【化６９】 で示される環状基であり、Ｙは式（II）： 【化７０】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、
従ってアルツハイマー病を処置するのに有用性を有する化合物に関する。
【０００２】 （文献） 以下の刊行物、特許および特許出願を上付き番号にて本出願に引用する。 1 Glennerらによる、Biochem. Biophys. Res. Commun.,120（3）：885−890
（1984）。 2 米国特許第4,666,829号（1987年5月19日発行）、G. G. Glennerら、「Poly
peptide Marker for Alzheimer's Disease and Its Use for Diagnosis」 3 Selkoeによる、Neuron, 6：487−498（1991）。 4 Goateらによる、Nature, 349：704−706（1991）。 5 Chartier Harlanらによる、Nature, 353：844−846（1991）。 6 Murrellらによる、Science, 254：97−99（1991）。 7 Mullanらによる、Nature Genet., 1：345−347（1992）。 8 Schenkらによる、国際特許出願 ＷＯ 94/10569（1994年5月11日公開）、
「Methods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid Pepti
de」 9 Selkoeによる、「Amyloid Protein and Alzheimer's Disease）」, Scient
ific American, p.2-8（1911年11月）。 10 Yatesらによる、米国特許第3,598,859号。 11 Tetrahedron Letters 1993, 34(48), 7685。 12 R. F. C. Brownらによる、Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670。 13 A. O. Kingらによる、J. Org. Chem. 1993, 58, 3384-3386。 14 米国仮特許出願番号60/019,790（1996年6月14日出願）。 15 R. D. Clarkらによる、Tetrahedron 1993, 49(7), 1351-1356。 16 Citronらによる、Nature (1992) 360：672−674。 17 P. Seubertらによる、Nature (1992) 359：325-327。 18 Hansenらによる、J. Immun. Meth. (1989) 119：203−210。 19 Gamesらによる、Nature (1995) 373：523−527。 20 Johnson-Woodらによる、PNAS USA (1997) 94：1550-1555。
【０００３】 各文献、特許または特許出願が具体的に、かつ個別に本明細書の一部を構成す
ると示されるのと同様に、上記文献、特許および特許出願の全ては本明細書の一
部を構成する。
【０００４】 （技術水準） アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的には、記憶、認知、推理、判断、および
感情の安定性の進行性喪失を起こし、徐々に深い痴呆をもたらし、究極的には死
に至ることを特徴とする退行性の脳障害である。ＡＤは年取ったヒトにおける進
行性精神衰弱（痴呆）の非常に一般的な原因であり、米国における四番目に大き
な、一般的な医学的死因であると考えられている。ＡＤは世界中の人種および人
種的グループにおいて観察され、現在および将来の主要な公衆衛生上の問題であ
る。その病気は、米国だけでも約二百万から三百万人に影響を及ぼしていると推
測されている。ＡＤは現在、不治である。ＡＤを効果的に予防またはその症状お
よび経過を転換する治療がないことは広く知られている。
【０００５】 ＡＤを有する患者の脳は、老人（もしくはアミロイド）斑、アミロイド血管症
（血管中のアミロイド沈積）および神経原繊維のもつれと呼ばれる特徴的な病変
を示す。これらの病変の多数、特にアミロイド斑および神経原繊維のもつれは、
ＡＤ患者の記憶および認識の機能にとって重要なヒトの脳のいくつかの領域にお
いて一般にみられる。より制限された解剖学的分布においてこれらの病変の少数
は、臨床上のＡＤを有しない大多数の年老いたヒトの脳にも見られる。アミロイ
ド斑およびアミロイド血管症はまた、トリソミー２１（ダウン症）およびダッチ
型のアミロイドーシスでの遺伝的脳出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage wit
h Amyloidosis of the Dutch Type: ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を有する個体の脳を特徴
付けるものである。現在、ＡＤの最終的な診断は、通常、その病気で死んだ患者
の脳組織における上記の病変、または稀に浸潤性の脳神経外科処置の間に取り出
した脳組織の小さなバイオプシー試料を観察することを要する。
【０００６】 ＡＤおよび上記に述べた他の疾患の特徴である、アミロイド斑および血管のア
ミロイド沈積（アミロイド血管症）の主要な化学的構成物は、β−アミロイドペ
プチド（βＡＰ）あるいは時にはＡβ、ＡβＰもしくはβ／Ａ４と呼ばれる約３
９〜４３アミノ酸のおよそ４.２キロダルトン（ｋＤ）のタンパク質である。グ
レナーら1によって、β−アミロイドペプチドは最初に精製され、かつ部分的な
アミノ酸配列が提示された。単離方法および最初の２８アミノ酸についての配列
データは米国特許第4,666,829号2に記載されている。
【０００７】 分子生物学およびタンパク化学分析により、β−アミロイドペプチドはアミロ
イド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるずっと大きな前駆体タンパク質の小
さなフラグメントであり、通常ヒトを含めた様々な動物の、多くの組織中の細胞
で産生されることが示された。ＡＰＰをコード化した遺伝子の構造の知識によっ
て、β−アミロイドペプチドがプロテアーゼ酵素によってＡＰＰから切断される
ペプチドフラグメントとして生じることが証明された。正確な生化学機構、すな
わちβ−アミロイドペプチドフラグメントがＡＰＰから切断され、続いてアミロ
イド斑として脳組織および脳や脳脊髄膜の血管壁中に沈積する機構については、
現在よく知られていない。
【０００８】 いくつかの証拠から、β−アミロイドペプチドの進行性脳沈積がＡＤの発生学
に重要な（seminal）役割を果たしており、また認識の症候に数年もしくは数１
０年先行し得ることが示されている。例えば、セルコー（Selkoe）3を参照。最
も重要な証拠によれば、ＡＰＰの７７０−アミノ酸イソ体（isoform）の７１７
アミノ酸でのミスセンスＤＮＡ変異は冒されたメンバーにはみられるが、遺伝学
的に決定された（家族性）型のＡＤを有するいくつかの家族の冒されていないメ
ンバーにはみられないことが発見されており（ゴーテ（Goate）らによる4、カル
ティエル ハーラン（Chartier Harlan）らによる5、およびムーレル（Murrell
）らによる6）、スエーデン変種と称されている。スウェーデン人の家族でみら
れる、リシン595−メチオニン596のアスパラギン595−ロイシン596へ変化する二
重変異が、１９９２年に報告されている（ミューレンら7）。遺伝的な結合分析
により、これらの変異がＡＰＰ遺伝子中のある他の変異と同様、それら家族の冒
されたメンバーにおけるＡＤの具体的な分子的原因であることが示された。加え
て、ＡＰＰの７７０アミノ酸イソ体のアミノ酸６９３での変異がβ−アミロイド
ペプチド沈積病、ＨＣＨＷＡ−Ｄの原因として同定され、またアミノ酸６９２で
のアラニンからグリシンへの変化は、何人かの患者ではＡＤと他ではＨＣＨＷＡ
−Ｄに似た表現型を引き起こすように思われる。ＡＤを遺伝学に基づいて捉えた
場合、ＡＰＰのそれらおよび他の変異の発見により、ＡＰＰの変化および続くβ
−アミロイドペプチドフラグメントの沈積がＡＤを引き起こし得ることが証明さ
れる。
【０００９】 ＡＤおよび他のβ−アミロイドペプチド関連疾患の根底にある機構の理解にお
ける進展が成されているにも関わらず、それら病気の治療方法や治療用組成物の
開発が必要である。理想的には、治療方法としては、β−アミロイドペプチドの
放出および／またはそのインビボでの合成を阻害することの可能な薬物によって
行なうことが好都合であろう。
【００１０】 β−アミロイドペプチドの放出および／またはそのインビボでの合成を阻害す
る化合物については、米国特許出願第08/996,442号（1997年12月22日出願）、「
Cycloalkyl, Lactam, Lactone and Related Compounds, Pharmaceutical Compos
itions Comprising Same, and Methods for inhibiting β-Amyloid Peptide Re
lease, and/or its Synthesis by Use of Such Compounds,」に開示されており
、これは本明細書の一部を構成する。本発明は、そのような化合物のデオキシ誘
導体に関する。
【００１１】 （本発明の概要） 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、
従ってＡＤに罹り易い患者のＡＤの予防および／またはそれら病気の更なる悪化
を抑制するためにＡＤを有する患者の処置において有用である、一群の化合物の
発見に関する。
【００１２】 従って、その組成物の１局面として、本発明は式Ｉ：
【化２６】 ［式中、 Ｗは
【化２７】
【化２８】
【化２９】 からなる群から選ばれる環状基である。 ここで、 環Ａはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式環またはヘテロサイクリ
ック環を形成する。 環Ｂはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式基またはヘテロサイクリ
ック環を形成する。 環Ｃはそれが結合している原子と一緒に、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
リックを形成する。 Ｙは式：
【化３０】 で示される。 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、
置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック
からなる群から選ばれる。 Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
イクリックからなる群から選ばれる。 Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
サイクリックからなる群から選ばれる。 各Ｒ4は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
リックからなる群から選ばれる。 Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオ
キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
ルケニル、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、チオアルコキシ
および置換チオアルコキシからなる群から選ばれる。 Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−で
ある。 Ｚは、式：−Ｔ−ＣＸ'Ｘ"Ｖ−で示される（ここで、Ｔは、酸素、硫黄、−Ｎ
Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素、アシル、アルキル、アリール、またはヘテロアリール
である）、および−ＣＸ'Ｘ"−とＲ1を共有結合させる結合からなる群から選ば
れる）。 Ｘ'は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であり、 Ｘ"は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であるか、またはＸ'とＸ"が一緒に
なってオキソ基を形成する。 Ｖはアルキレンもしくは置換アルキレンからなる群から選ばれるか、または Ｒ1とＺが一緒になってアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、もしくは置換ヘテ
ロサイクリックを形成する。 Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
クリックからなる群から選ばれるか、またはＸ、１つのＲ4およびそれらが結合
している原子が一緒になって、二重結合を形成する。 ｔは０〜２の整数である。 ｆは０〜２の整数である。 ｎは１または２の整数である。］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する（ただし、ＴがＲ 1 と−ＣＸ'Ｘ"−を連結する共有結合以外であるときは、Ｘ'およびＸ"はいずれ
もヒドロキシまたはフッ素ではあり得ない）。 。
【００１３】 本発明は、医薬的に許容し得る担体および上記式Ｉの化合物を含む新規な医薬
的組成物も提供する。
【００１４】 したがって、その方法の一態様としては、本発明は細胞中でのβ‐アミロイド
ペプチド放出および／または合成を阻害する方法に関し、その方法はその細胞に
上記式Ｉの化合物またはそれら化合物の混合物を、細胞内でのβ−アミロイドペ
プチドの放出および／または合成を阻害するのに有効な量だけ投与することを含
む。
【００１５】 β−アミロイドペプチドのインビボでの発生はＡＤの病原と関連8,9している
ので、式Ｉの化合物はまた、ＡＤを予防学的におよび／または治療学的に予防お
よび／または治療する医薬組成物と合わせて使用することができる。したがって
、その方法の別の態様としては、本発明はＡＤが発展する危険のある患者のＡＤ
の発症を予防する予防学的方法に関し、その方法はその患者に医薬的に不活性な
担体および上記式Ｉの化合物またはそれら化合物の混合物の有効量を含む医薬組
成物を投与することを含む。
【００１６】 その方法のさらに別の局面としては、本発明は患者の病気の更なる悪化を抑制
するためにＡＤの患者を治療する治療学的方法に関し、その方法はその患者に医
薬的に許容し得る担体および有効量の上記式Ｉの化合物またはそれら化合物の混
合物を含む医薬的組成物を投与することを含む。
【００１７】 上記式Ｉにおいて、環Ａおよび環Ｂは同じであってもまたは異なってもよく、
これらはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび
ヘテロサイクリックからなる群から独立に選ばれることが好ましい。環Ａおよび
環Ｂは独立に、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選ばれることがよ
り好ましい。環ＡおよびＢは独立にアリールであることが一層より好ましい。
【００１８】 特に好ましい環Ａおよび環Ｂは、例えばフェニル、置換フェニル（フルオロ置
換フェニルを含む）、シクロヘキシルなどを含む。
【００１９】 好ましい環Ｃは、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノなどを含む
。
【００２０】 好ましいＲ１基には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのような非
置換アリール基、１置換フェニル（好ましくは３または５位の置換）、２置換フ
ェニル（好ましくは３および５位の置換）、および３置換フェニル（好ましくは
３、４、および５位の置換）のような置換アリール基が含まれる。好ましくは置
換フェニル基は３を越える置換を含まない。置換フェニルの例には、例えば、2-
クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニ
ル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシ
フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェ
ニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシ
フェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-
イソプロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル
、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、
3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル
、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリ
フルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,
4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジ
フルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、
3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル
)フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオ
ロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,
5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-
トリメチルフェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリ
フルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、4-
フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフ
ェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオ
ロ-6-クロロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェ
ニル、4-フェニルフェニル、および2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル
が含まれる。 他の好ましいＲ1基には、例えば、アダマンチル、ベンジル、2-フェニルエチ
ル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イ
ソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、
シクロペンチル、シクロペンテン-1-イル、シクロペンテン-2-イル、シクロヘキ
セン-1-イル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロヘキシル
、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロブチル、-CH 2 CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3
-イル、ピリジン-4-イル、フルオロピリジル (5-フルオロピリジン-3-イルを含
む)、クロロピリジル (5-クロロピリジン-3-イルを含む)、チエン-2-イル、チエ
ン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベンゾキサゾール-5-イル、
フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、チオナフテン-3-
イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メチルイソキサゾ
ール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-メトキシチオナフテン-2-イ
ル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール
-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニル-テトラオール-5-イル、アリル、2-(
シクロヘキシル)エチル、(CH3)CH=CHCH2CH2CH(CH3)-、(CH3)2C=CHCH2CH2CH(CH3)
-、fC(O)CH2-、チエン-2-イル-メチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2
-イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エ
チル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル
)メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒ
ドロキシフェニル)メチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)
メチル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-
ジクロロフェノキシ)エチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)
メチル、(1-フェニル)エチル、(1-(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロ
メチル)エチル、(4-メトキシフェニル)エチル、CH30C(O)CH2-、ベンジルチオメ
チル、5-(メトキシカルボニル)-n-ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピ
ル、インダン-2-イル、(2-メチルベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3C
H=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O
)CH2-、(4-メトキシフェニル)C(O)CH2-、4-(フルオロフェニル)-NHC(O)CH2-、1-
フェニル-n-ブチル、(f)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(f)2CHNHC(O)CH2 CH2-、メチルカルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-、フェニル-C
(O)CH2-、CH3C(O)N(f)-、エテニル、メチルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH2-、ジ
フェニルメチル、フェノキシメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-CH2-、ベ
ンゾ[b]チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)NHCH2-、trans-スチリル、H2NC(O)CH2 CH2-、2-トリフルオロメチルフェニル-C(O)CH2、fC(O)NHCH(f)CH2-、メシチル、
CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-f-NHC(O)CH2CH2-、fC(O)CH(f)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHC
H(f)-、CH3CH20CH2-、CH30C(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-
(トリフルオロメチル)エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフ
ェノキシ)エチル、fSO2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-、
およびN-ピロリジニルが含まれる。
【００２１】 Ｒ2は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリックからなる群から選ばれる
。 特に好ましいＲ2置換基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキ
シル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル
、アリル、イソ−ブテン−２−イル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプ
ロピル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニ
ル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ
−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒド
ロキシベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフル
オロメチルフェニル、ｐ−(ＣＨ3)ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3 )3ＣＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミ
ノピリジ−６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラ
ヒドロフラニル)、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シク
ロプロピル、−ＣＨ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフ
ェン−２−イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキセン−２−イル
、−ＣＨ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(Ｃ
Ｈ3)＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス）、−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2 )4ＮＨ−Ｂｏｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル（例えば、２−ピリジル
、３−ピリジル、および４−ピリジル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジ
ル、および４−ピリジル）、−ＣＨ2−ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび
２−ナフチル）、−ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｏ)ベンジル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオ
フェン−２−イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イ
ル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−
イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、６−メトキシナフタ−２−イル、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＳＣＨ3、チエン−２−イル、チエン−３−イルなどが含まれる。
【００２２】 Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群から
選ばれることが好ましい。
【００２３】 特に好ましいＲ3置換基は、例えば水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキ
シル、メトキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−
フェニルブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シク
ロヘキシルなどを含む。
【００２４】 存在する場合、Ｒ4はアルキルまたは置換アルキルが好ましい。
【００２５】 Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール（例えば、２−フ
ルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフ
ェニルなど）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなど）、またはヘテロ
アリールまたはヘテロサイクリック（例えば、ピペリジン−１−ニル、２−ピリ
ジル、２−チアゾリル、２−チエニルなど）が好ましい。
【００２６】 ｆは０または１が好ましい。より好ましくは、ｆは０である。 ｎは１が好ましい。
【００２７】 本発明の１実施態様において、Ｗは式：
【化３１】 ［式中、 各Ｒ6は独立に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換ア
ルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル
、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオ
キシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、チオアルコ
キシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールお
よび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。 各Ｒ7は独立に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換ア
ルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル
、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオ
キシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、チオアルコ
キシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールお
よび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。 Ｒ8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
サイクリックからなる群から選ばれる。 ｐは０〜４の整数であって、ｑは０〜４の整数である。］ の環状基である。
【００２８】 Ｒ6およびＲ7は独立に、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキ
ル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、
ニトロ、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選ばれること
が好ましい。存在する場合、Ｒ6およびＲ7はフルオロであることがより好ましい
。
【００２９】 Ｒ8は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、シクロアルキル
および置換シクロアルキルからなる群から選ばれることが好ましい。Ｒ8は、水
素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれること
がより好ましい。
【００３０】 特に好ましいＲ8置換基は、例えば水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキ
シル、メトキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−
フェニルブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シク
ロヘキシルなどを含む。
【００３１】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３２】 ［式中、Ｒ6、Ｒ7およびｐは本明細書に定義する通りであって、ｒは０〜３の整
数である。] の環状基である。
【００３２】 本発明の更に別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３３】 ［式中、Ｒ6およびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００３３】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３４】 ［式中、Ｒ6およびｐは本明細書中に定義する通りである。］ の環状基である。
【００３４】 本発明の更に別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３５】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書に定義する通りであって、そして 各Ｒ9は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
リックからなる群から選ばれて、ｇは０〜２の整数である。］ の環状基である。
【００３５】 存在する場合、Ｒ9はアルキルまたは置換アルキルであることが好ましい。
【００３６】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３６】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００３７】 本発明の更に別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３７】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００３８】 本発明の更に別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３８】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００３９】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化３９】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００４０】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４０】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書に定義する通りであって、Ｒ10はアルキル
、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選ばれ
る。］ の環である。
【００４１】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４１】 ［式中、Ｒ6、Ｒ10およびｐは本明細書に定義する通りであって、Ｄ−Ｅはアル
キレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルキニレンおよび−ＮＨ＝ＣＨ
−からなる群から選ばれる。］ の環である。
【００４２】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４２】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書に定義する通りであって、 Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−である。］ の環である。
【００４３】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４３】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００４４】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４４】 ［式中、Ｒ8は本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００４５】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４５】 ［式中、Ｒ8は本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００４６】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４６】 ［式中、Ｒ8は本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００４７】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４７】 ［式中、Ｒ4およびＲ8は本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００４８】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４８】 ［式中、Ｒ4は本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００４９】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４９】 ［式中、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００５０】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化５０】 ［式中、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書に定義する通りである。］ の環である。
【００５１】 本発明の化合物は、例えば以下の化合物を含む： 5-(S)-(N'-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-イソプロピルオキシ-プロピル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-ブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-3-ジヒドロキシ-プロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-テトラデシル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-オクチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-ブタノン)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 3-(N'-(3-メチル-2-(S)-2-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-2,4-ジオ
キソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン、 3-(N'-(2-(R/S)-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニニル)-
アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベン
ゾジアゼピン、 5-[N'-(S)-2-(4-メチルペンチル)アミノ-3-メチルブチリル-L-アラニニル]-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(2-a-テトラロン)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン 塩酸塩、 5-(S)-[N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル]アラニニル}-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(4-メチルペンチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン。
【００５２】 他の例を下記表に示す。 表 以下に挙げる化合物は下記式Ｉ：
【化５１】 に一致する。 ここで、Ｗは特記しない限り以下の構造である。
【化５２】
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】 当業者にとって認められる通り、本発明の化合物は異性体として存在する。本
明細書中、化合物のアミノ酸誘導部分についての(Ｒ)−および(Ｓ)−表示のカー
ン−プレローグ−インゴールド（Cahn-Prerog-Ingold）表示、グリセルアルデヒ
ド異性体に対して相対的な立体化学のＬ−およびＤ−表示は、表示する特定の立
体異性体を意味するのに使用する。特定の異性体は立体特特異的な合成によって
合成するか、または当該分野で公知の技術（例えば、キラル固定相でのクロマト
グラフィー精製、およびその目的で用いた試薬により生成した付加塩の分別再結
晶）によって分割し、且つ回収することができる。特定の異性体を分割および回
収する有用な方法は当該分野で知られており、例えばStereochemistry of Organ
ic Compoundsにおいて、E. L. ElielおよびS. H. Wilen（Wiley-Interscience 1
994）、Enantiomers, Racemates and Resolutions，J. Jacques, A. Collet and
S. J. Wilen （Wiley-Interscience 1981) および欧州特許出願第EP‐A‐83844
8号（1998年4月29日出願）に記載されている。本発明は、本発明の化合物の異性
体全て（例えば、それら化合物のジアステレオマー、エナンチオマーおよびラセ
ミ体）にまで及ぶと理解すべきである。
【００５７】 上記式Ｉの化合物のプロドラッグ（例えば、アルコールおよびチオールのアシ
ル体、１またはそれより多いアミンのアミナール体（aminal）などを含む）も、
本発明の範囲内である。
【００５８】 （発明の詳細な記載） 上記の通り、本発明はβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成
を阻害し、従ってアルツハイマー病を処置するのに有用性を有する方法に関する
。しかしながら、より詳細に本発明を記載する前に、最初に以下の用語の定義を
行なう。
【００５９】定義 語句「β−アミロイドペプチド」とは、分子量約４.２ｋＤを有する３９〜４
３アミノ酸ペプチドであって、そのペプチドがグレナーら1により記載のタンパ
ク質の形態（正常なβ−アミロイドペプチドの突然変異および翻訳後修飾を含む
）と本質的に相同であるものを意味する。いかなる形態であっても、β−アミロ
イドペプチドは大きい膜に広がっている糖タンパクのβ−アミロイド前駆体タン
パク質（ＡＰＰ）と呼ばれるおよそ３９〜４３アミノ酸フラグメントである。そ
の４３アミノ酸配列は：1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 Ile Ala Thr (配列番号1) または、それと実質的に相同な配列である。
【００６０】 「アルキル」とは、好ましくは炭素数１〜２０個、より好ましくは炭素数１〜
６個の一価のアルキル基を意味する。本用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの群を例示す
る。
【００６１】 「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ
、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアル
コキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2
−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる１〜５個の置換
基（１〜３個の置換基が好ましい）を有するアルキル基（炭素数１〜１０個が好
ましい）を意味する。
【００６２】 「アルキレン」とは、好ましくは炭素数１〜１０個、より好ましくは炭素数１
〜６個の二価のアルキレン基を意味する。本用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、
エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
−および−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−）などといった群を例示する。
【００６３】 「置換アルキレン」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ−
アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール
、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−Ｓ
Ｏ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有するアルキ
レン基（炭素数１〜１０個が好ましい）を意味する。加えて、それら置換アルキ
レン基はアルキレン基上の２個の置換基が縮合してアルキレン基に縮合した１つ
またはそれより多いシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロアリール基を形成する基を含む。それら縮合したシクロアルキル基は１〜３個
の縮合環構造を含むことが好ましい。
【００６４】 「アルケニレン」とは、好ましくは炭素数２〜１０個、より好ましくは炭素数
２〜６個の二価のアルケニレン基を意味する。本用語は、エテニレン(−ＣＨ＝
ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ(ＣＨ 3 )＝ＣＨ−）などの群を例示する。
【００６５】 「置換アルケニレン」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−
ＳＯ2−ヘテロアリール）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有するア
ルケニレン基（炭素数２〜１０個が好ましい）を意味する。加えて、それら置換
アルケニレン（alkylene）基はアルケニレン（alkylene）基上の２個の置換基が
縮合してアルケニレン（alkylene）基に縮合した１つまたはそれより多いシクロ
アルキル、アリール、ヘテロサイクリックまたはヘテロアリール基を形成する基
を含む。
【００６６】 「アルカリール」とは、アルキレン部分に好ましくは炭素数１〜８個、および
アリール部分に炭素数６〜１０個を有する−アルキレン−アリール基を意味する
。それらアルカリール基はベンジル、フェネチルなどを例示する。
【００６７】 「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。好ましいアルコキシ
基は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソ
キシ、１,２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００６８】 「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基（ここで、置換アルキル
とは上記に定義の通りである）を意味する。
【００６９】 「アルキルアルコキシ」とは、「−アルキレン−Ｏ−アルキル」基を意味し、
例えばメチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、エチレンメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2 ＯＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ(Ｃ
Ｈ3)2）、メチレン−t−ブトキシ（−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(ＣＨ3)3）などを含む。
【００７０】 「アルキルチオアルコキシ」とは、「−アルキレン−Ｓ−アルキル」基を意味
し、例えばメチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオメトキシ（
−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピレン−チオ−イソ−プロポキシ（−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＳＣＨ(ＣＨ3)2）、メチレンチオ−t−ブトキシ（−ＣＨ2ＳＣ(ＣＨ3)3 ）などを含む。
【００７１】 「アルケニル」とは、好ましくは炭素数２〜１０個、より好ましくは炭素数２
〜６個およびアルケニル不飽和部位を少なくとも１個、好ましくは１〜２個有す
るアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソ−プロペニル（−Ｃ(ＣＨ3)
＝ＣＨ2）などを含む。
【００７２】 「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ−
アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール
、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−Ｓ
Ｏ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有する上記に
定義のアルケニル基を意味する。
【００７３】 「アルキニル」とは、好ましくは炭素数２〜１０個、より好ましくは炭素数２
〜６個を有し、およびアルキニル不飽和を少なくとも１個、好ましくは１〜２個
有するアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡Ｃ
Ｈ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などを含む。
【００７４】 「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ−
アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール
、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−
ヘテロアリールからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有する上記に定義の
アルキニル基を意味する。
【００７５】 「アシル」とは、アルキル−Ｃ(Ｏ)−基、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−基、シクロ
アルキル−Ｃ(Ｏ)−基、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−基、アリール−Ｃ(Ｏ)−
基、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−基およびヘテロサイクリック−Ｃ(Ｏ)−基（ここ
で、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックは本明細書に定義する通りである）
を意味する。
【００７６】 「アシルアミノ」とは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ基（ここで、各Ｒは独立に水素、アル
キル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックから
なる群から選ばれるか、両方のＲ基は一緒になってヘテロサイクリック基を形成
し、そしてアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
イクリックは本明細書に定義する通りである。）を意味する。
【００７７】 「アミノ」とは−ＮＨ2基を意味する。
【００７８】 「置換アミノ」とは、−Ｎ(Ｒ)2基（各Ｒは独立に、水素、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック
からなる群から選ばれるか、または両方のＲは一緒になってヘテロサイクリック
基を形成する）を意味する。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ(Ｒ)2基がアミ
ノ基である。置換アミノ基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−お
よびジ−(置換アルキル)アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およ
びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロサイクリックアミノ並び
に、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリ
ックから選ばれる異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミンなどを含む。
【００７９】 用語「アミノ−ブロック（brocking）基」または「アミノ−保護（protecting
）基」は、アミノ基に結合している場合にそのアミノ基上で望まない反応が起こ
ることを防止し、そして通常の化学的方法および／または酵素的方法により除去
されてアミノ基を再生し得るいずれかの基を意味する。いずれかのアミノブロッ
ク基を本発明の使用可能である。典型的に、アミノブロック基は、得られるブロ
ックされたアミノ基が、続く予め決めた反応または反応群で使用する特定の試薬
または反応条件に対して不反応性であるように選択する。適当なアミノブロック
基の例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカ
ルボニル（Ｃｂｚ）、アセチル、１−(１'−アダマンチル)−１−メチルエトキ
シカルボニル（Ａｃｍ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、ベンジルオキ
シメチル（Ｂｏｍ）、２−ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル（Ｂｐ
ｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｂｓｉ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベ
ンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、４
−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロフェニルスルフェニル（
Ｎｐｓ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（ＮＰｙｓ）、トリフルオロ
アセチル（Ｔｆａ），２,４,６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）、トリチル
（Ｔｒｔ）などを含む。望むならば、固体支持体に共有結合しているアミノ−ブ
ロック基も使用可能である。
【００８０】 「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ基（ここで、各Ｒは独立に水素、アル
キル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックであ
って、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
リックは本明細書に定義する通りである）を意味する。
【００８１】 「アミノアシルオキシ」とは、−ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ基（ここで、各Ｒは独立して
水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイク
リックであって、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
テロサイクリックは本明細書に定義する通りである）を意味する。
【００８２】 「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ基
、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ基、アリール
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−基およびヘテロサイクリック−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−基（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックは本明細書に定義
する通りである）を意味する。
【００８３】 「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフ
チルまたはアントリル）を有する、炭素数６〜１４個の不飽和芳香族炭素環式基
を意味する。好ましいアリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げ
られる。
【００８４】 アリール置換基に対する定義で特に指示しない限り、それらアリール基は場合
により、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキ
ニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリ
ール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ
、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アミノアシルオキシ、
オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキ
シ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−
ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換
アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル
からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置
換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび
チオアルコキシを含む。
【００８５】 「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は上記に定
義する通りであって、場合により上記に定義する置換アリール基を含む）を意味
する。
【００８６】 「カルボキシアルキル」とは、「−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル」基および「−Ｃ（Ｏ
)−置換アルキル」基（ここで、アルキルは上記に定義する通りである）を意味
する。
【００８７】 「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環（縮合環、架橋環、スピロ環お
よびそれらの組み合わせを含む）を有する炭素数３〜１２個の環状アルキル基を
意味する。シクロアルキル環は所望によりアリール、ヘテロアリール、またはヘ
テロサイクル環と縮合していてよい。それらシクロアルキル基は、例えば、単環
構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチ
ルなど）または多環構造（例えば、アダマンタニル）などを含む。
【００８８】 「置換シクロアルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チ
オアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリー
ル、 −ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ 2 −アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる１〜５個（
１〜３個が好ましい）の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８９】 「シクロアルケニル」とは、単環、および内部不飽和を少なくとも１個有する
炭素数４〜８個の環状アルケニル基を意味する。適当なシクロアルケニル基の例
は、例えばシクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロオクタ
−３−エニルなどを含む。
【００９０】 「置換シクロアルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、
アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシ
ルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオールアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、ア
ルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−
アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキ
ル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる
１〜５個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する。
【００９１】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００９２】 「ヘテロアリール」とは、炭素数１〜１５個および、少なくとも１個の環内に
（１より多い環の場合）酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子数１〜４
個の芳香族基を意味する。
【００９３】 ヘテロアリール置換基の定義で特に指示しない限り、それらヘテロアリール基
は場合により、アシルオキシ、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、
アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置
換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリー
ル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アミノアシル
オキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリ
ールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アル
キル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ
Ｏ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールおよび
トリハロメチルからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよ
い。それらヘテリアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または
多縮合環（例えば、インドロジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよい
。
【００９４】 「ヘテロアリールオキシ」とは、「−Ｏ−ヘテロアリール」基を意味する。
【００９５】 「ヘテロ環（heterocycle）」または「ヘテロサイクリック（heterocyclic）
」とは、炭素数１〜１５個および、少なくとも１環内に窒素、硫黄または酸素か
ら選ばれるヘテロ原子数１〜４個の単環および多縮合環を有する一価の飽和また
は不飽和基を意味する。
【００９６】 ヘテロサイクリックな置換基の定義で特に指示しない限り、それらヘテロサイ
クリック置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、
アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキ
シアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシ
ルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
サイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニ
トロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−
ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリ
ールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる１〜５個の置換基
で置換されていてもよい。それらヘテロサイクリック基は、単環または多縮合環
を有していてもよい。好ましいヘテロサイクリックは、モルホリノ、ピペリジニ
ルなどを含む。
【００９７】 「単環式ヘテロサイクル」とは、単環ヘテロサイクル基を意味し、例えばピロ
リジニル、モルホリノなどが例示される。
【００９８】 「二環式ヘテロサイクル」とは、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含み、他
の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
テロサイクリックからなる群から選ばれる、縮合、スピロまたは架橋であっても
よい二環系を含むヘテロサイクリック基を意味する。縮合した二環式ヘテロサイ
クリック環系は、例えば、３−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）な
どを含む。
【００９９】 「三環式ヘテロサイクル」とは、各環系が独立に、縮合、スピロまたは架橋で
あり、少なくとも１つの環はヘテロ原子を有し、残りの２つの環はシクロアルキ
ル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
らなる群から選ばれる、三環系を含むヘテロサイクリック基を意味する。残りの
２つの環がシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリックである
場合、これらの環は場合によりスピロ結合していてもよい。
【０１００】 ヘテロサイクルおよびヘテロアリールの例としては、ピロール、フラン、イミ
ダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インド
リジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イ
ソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン
、アクリジン、フェナントリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾー
ル、フェノキサゾリン、フェノチアゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピ
ペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロ
フラニルなど、併せてＮ−アルコキシ−窒素を含有したヘテロサイクルを含むが
、これらに限定されない。
【０１０１】 「ヘテロシクロオキシ」とは、「−Ｏ−ヘテロサイクル」基を意味する。
【０１０２】 「ケト」または「オキソ」とは、「＝Ｏ」基を意味する。
【０１０３】 「オキシアシルアミノ」とは、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲＲ基（ここで、各Ｒは独立に水
素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリ
ックであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ
サイクリックは本明細書に定義の通りである）を意味する。
【０１０４】 「チオール」とは、−ＳＨ基を意味する。
【０１０５】 「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【０１０６】 「置換チオアルコキシ」とは、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【０１０７】 「チオアリールオキシ」とは、アリール−Ｓ−基（ここで、アリール基とは上
記に定義の通りであり、場合により上記に定義する置換アリール基も含む）を意
味する。
【０１０８】 「チオヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基（ここで、ヘテ
ロアリール基とは上記に定義する通りであり、場合により上記に定義するヘテロ
置換アリール基も含む）を意味する。
【０１０９】 「チオケト」とは、「＝Ｓ」基を意味する。
【０１１０】 用語「５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン」とは、
式：
【化５３】 ［式中、命名のために、図示の通り原子および結合に各々番号および文字を付す
。］ を有する多環ε−カプロラクタム環系を意味する。
【０１１１】 用語「５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ]ベンズアゼピン−８(９Ｈ)
−オン」とは、式：
【化５４】 ［式中、命名のために、図示の通り原子および結合に各々番号および文字を付す
。］ を有する多環ε−カプロラクタム環系を意味する。
【０１１２】 用語「１,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]ベンズ
アゼピン−６(２Ｈ)−オン」は、式：
【化５５】 ［式中、命名のために、図示の通り原子および結合に各々番号および文字を付す
。］ を有する多環ε−カプロラクタム環系を意味する。
【０１１３】 用語「４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−３−ベンザゾニン
（benzazonin）−２(１Ｈ)−オン」は、式：
【化５６】 ［式中、命名のために、図示の通り原子および結合に各々番号および文字を付す
。］ を有する多環ε−カプロラクタム環系を意味する。
【０１１４】 １つまたはそれより多い置換基を含有する上記のいずれかの基に関して、それ
らの基は立体的に非実用的であったり、および／または合成的に非容易であるい
ずれの置換基または置換パターンを含有しないと、当然理解すべきである。
【０１１５】 “医薬的に許容し得る塩”とは、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩であっ
て、それらの塩は当分野でよく知られた多数の有機および無機カウンターイオン
由来のものであり、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；また、その分子が塩基
性の官能性を有する場合、有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など
）を医薬的に許容しうる塩として使用可能である
【０１１６】 語句「保護（protecting）基」もしくは「ブロック（brocking）基」とは、化
合物の１つまたはそれより多いヒドロキシル、チオール、カルボキシル基または
他の保護可能な官能基に結合している基であって、これらの基で反応が起こるこ
とを防止し、そして保護基が通常の化学的工程および酵素的工程により除去され
て非保護の官能基に再生し得るいずれかの基を意味する。使用する特定の除去可
能なブロック基は重大ではなく、好ましい除去可能なヒドロキシルブロック基は
、通常の置換基（例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオ
ベンジル、ベンジリジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）、およ
びヒドロキシル官能基上に化学的に導入可能であって、後に生成物の性質と適合
する温和な条件下で化学的方法または酵素的方法で選択的に除去可能である他の
いずれかの基を含む。
【０１１７】 好ましいカルボキシル保護基は、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチルなど）を含み、それらは生成物の性質と適合する温和な加水分解
反応条件によって除去可能である。
【０１１８】化合物の製造 ｎが１である場合、式Ｉの化合物は、以下の反応式１に例示する通り、通常の
アシル化反応、次いで還元的アミノ化反応によって容易に製造される。 反応式１
【化５７】
【０１１９】 反応式１に示すように、保護アミノ酸１(ここで、Bは保護基である)を、慣用
のアシル化反応により２（ここで、R6、R7、R8、p、およびqは前記と同意義）の
ようなアミン化合物とカップリングさせ、次いで脱保護して中間体３を得ること
ができる。当業者は、アミン2が単に典型であると認識するはずであり、また、
当業者は、本明細書に記載の他のあらゆる環系のアミノ誘導体を本反応に用いて
よいと認識するであろう。典型的には、本反応は、慣用のカップリング試薬およ
び方法、ならびに少なくとも化学量論的量のアミノ酸1およびアミン2を用いて行
われる。例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルなどのようなよく知られた添加剤を用いるかまたは用いることなく、カルボジ
イミドのようなよく知られたカップリング試薬を使用することによりカップリン
グを促進することができる。該反応は、通常、ジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのような不活
性非プロトン性極性希釈剤中で行われる。
【０１２０】 酸1を、ポリマー支持型のカルボジイミドペプチドカップリング試薬を用いて
製造したアミン2とカップリングさせることもできる。例えば、ポリマー支持型
のEDCが記載されている。(Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993))11。 さ
らに、新規カルボジイミドカップリング試薬、PEPC、およびその対応ポリマー支
持型が開示されており、そのような化合物の製造に非常に有用である。 ポリマー支持カップリング試薬を製造するのに適したポリマーは、市販されて
いるか、またはポリマーの技術分野で当業者によく知られた方法により製造する
ことができよう。適切なポリマーは、カルボジイミドの末端アミンと反応する部
分を保持するペンダント状側鎖を有していなくてはならない。そのような反応部
分には、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメタンスルホニルが含まれる。好ましく
は、該反応部分はクロロメチル基である。さらに、該ポリマーの基本骨格（back
bone）は、カルボジイミドおよび最終的ポリマー結合カップリング試薬を用いる
反応条件の両者に対して不活性でなければならない。
【０１２１】 ある種のヒドロキシメチル化樹脂は、ポリマー支持カップリング試薬を製造す
るのに有用なクロロメチル化樹脂に変換することができよう。これらヒドロキシ
ル化樹脂の例には、Advanced Chemtech（Louisville, Kentucky, USA）から入手
可能な4-ヒドロキシメチルフェニル-アセトアミドメチル樹脂(Pam Resin)および
4-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂(Wang Resin)が含まれる（Advanced C
hemtech 1993-1994カタログ、115頁参照）。これら樹脂のヒドロキシメチル基は
、当業者によく知られた多くのあらゆる方法により所望のクロロメチル基に変換
することができよう。 好ましい樹脂は、市販品を容易に利用できることからクロロメチル化スチレン
/ジビニルベンゼン樹脂である。名前が示すように、これら樹脂は、すでにクロ
ロメチル化されており、使用前の化学的修飾を必要としない。これら樹脂は、市
販品のMerrifield樹脂として知られており、Aldrich Chemical Company（Milwau
kee, Wisconsin, USA）から入手できる(Aldrich 1994-1995カタログ、899頁参照
)。PEPCおよびそのポリマー支持型の製造方法は下記反応式1Aに示している。
【０１２２】 反応式1A
【化５８】
【０１２３】 そのような方法は、米国特許出願第60/019,790号14（1996年6月14日出願、こ
の出願は本明細書の一部を構成する）に完全に記載されている。簡単には、PEPC
は、最初にエチルイソシアネートを1-(3-アミノプロピル)ピロリジンと反応させ
ることにより製造される。得られた尿素を4-トルエンスルホニルクロリドで処理
してPEPCを得る。PEPCを標準的条件下で適切な樹脂と反応させることによりポリ
マー支持型を製造し、所望の試薬を得る。 これら試薬を用いるカルボン酸カップリング反応は、約3〜120時間、およそ周
囲温度〜約45℃で行われる。典型的には、反応物をCHCl3で洗浄し、減圧下で残
留有機層を濃縮し、生成物を単離することができる。上記のごとく、ポリマー結
合試薬を用いる反応からの生成物の単離はきわめて簡単であり、反応混合物をろ
過し、次いで減圧下で濾過物を濃縮するだけでよい。 あるいはまた、化合物1の酸ハライドを反応(1)に用いることができ、そのよう
に用いる場合は、典型的には、反応中に生じる酸を捕捉するのに適した塩基の存
在下で用いられる。適切な塩基には、例として、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどが含まれる。次いで、慣用の方法お
よび試薬を用いるアミン保護基の除去により中間体3を得る。 次いで、中間体3を、過剰のアルデヒド4、好ましくは1.1〜2当量の4、および
過剰の、好ましくは1.1〜1.5当量の、シアンホウ水素化ナトリウムのような還元
剤とカップリングさせ、式Iの化合物を得る。一般的には、本反応は、メタノー
ルのような本質的に不活性な希釈剤中で、約O℃〜約50℃の範囲の温度、好まし
くは周囲温度で約0.5〜3時間行われる。
【０１２４】 あるいはまた、式Iの化合物は、式5:
【化５９】 [ここで、Ｒ1、R2、B1、T、X'およびX"は前記と同意義である] で示される酸を、上記アシル化反応条件下でアミン2と反応させ、次いで、当該
分野で知られた慣用の試薬と方法を用いてアミノ保護基(B1)を脱保護することに
より製造することができる。 nが2である式Iの化合物は、下記反応式2に示すように、最初に2のようなアミ
ンを保護アミノ酸9とカップリングさせ、次いで脱保護し、得られた中間体10を
上記反応式1に記載のごとく変換することにより製造することができる。
【０１２５】 反応式2
【化６０】 あるいはまた、nが2であるときは、反応前に、アルデヒドまたはカルボン酸ユ
ニットを、適切な上記還元的アミノ化またはアシル化法を用いてアミンとカップ
リングさせることもできよう。次いで、得られた中間体を2のようなアミンとカ
ップリングさせて式Iの化合物の前駆体を得る。 式Iの化合物は、当業者に知られた慣用の手段による下記のいずれかの方法に
より製造することもできよう。
【０１２６】 下記反応式3に示すような還元的アルキル化、 反応式3
【化６１】 [式中、R1、T、X'、X"、Y、W、およびZは前記と同意義であり、上記反応式１に
詳述している] 下記反応式4に示すようなエポキシドの開環、 反応式4
【化６２】 ［ここで、R1、Y、およびWは前記と同意義である。］、または、 下記反応式5に示す求核置換。 反応式5
【化６３】 ［ここで、R1、Y、W、およびZは前記と同意義であり、Xはハロゲン、トシレート
、メシレート、トリフレートなどのような当業者に知られた脱離基である。］
【０１２７】 エポキシド環の開環反応は、β-ヒドロキシル基(アミンに対してβ)をもたら
す。そのような反応に用いる条件は当該分野でよく知られている。同様に、求核
置換反応は、例えば第一アミンを、例えばα−ハロ酢酸誘導体と反応させてアミ
ノ酸誘導体を得るための手軽な方法を提供する（この反応は、国際特許出願公開
公報第WO98/22441号に詳述されている）。 上記反応式3-5のいずれにおいても、置換基は、反応性の基との反応を防ぐた
め必要に応じて当業者に知られた保護基により保護してよい。
【０１２８】 アルデヒドおよびカルボン酸出発物質の合成 上記反応に用いるアルデヒドおよびカルボン酸は、nが１または２などである
出発物質の市販品の利用可能性、および化合物の製造しやすさにより選ばれた特
定の経路を有する種々の合成経路により容易に合成することができる。 Ａ．アルデヒドの合成 本発明に用いる式４のアルデヒドは、慣用の酸化剤を用いて対応するアルコー
ルを酸化することにより容易に製造することができる。例えば、第一アルコール
のSwern酸化は対応するアルデヒドを提供する。典型的には、この反応は、トリ
エチルアミンのような第四アミンの存在下でアルコールと塩化オキザリルおよび
ジメチルスルホキシドの混合物と接触させることにより行われる。一般的に、こ
の反応を、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中で、初期温度約-78℃、次い
で周囲温度で約0.25〜2時間行うことにより、アルデヒドを得る。本反応に用い
るアルコールは、市販品を利用できるか、慣用の試薬および方法を用いて製造す
ることができる。例えば、適切なアルコールは、リチウムアルミニウムヒドリド
などのような慣用の還元剤を用いて対応するアミノ酸またはアミノ酸エステルを
還元することにより製造することができる。 Ｂ．カルボン酸の合成 式１のカルボン酸は、市販品を利用できるか、当該分野でよく知られた方法に
より対応するαアミノ酸をエステル化することにより製造することができる。式 5 の酸は、式4のアルデヒドを、上記還元的アミノ化反応条件下でエステル化α−
アミノ酸のアミノ基と慣用的にカップリングさせることにより製造することがで
きる。
【０１２９】 環状化合物（例えば、ベンズアゼピノン、ジベンズアゼピノン、ベンゾジアゼピ
ンおよびそれら関連化合物）の製造 上記反応において使用する環状化合物（例えば、２）およびそれらのアミノ置
換誘導体は、当該分野において知られているか、または商業的に入手可能な出発
物質および試薬を用いた当該分野で認められた方法によって製造可能である。
【０１３０】 例えば、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンは、R.
F. C. BrownらによるTetrahedron Letters 1971, 8, 667-67012およびその引用
文献に記載の方法を用いてクロロメチルアミド中間体を環化させることによって
、製造可能である。
【０１３１】 加えて、代表的な環状化合物、すなわち５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オンの合成について反応式６に例示する。当業者にとって容
易に明らかである通り、以下に記載の反応式６に例示する合成方法およびその反
応条件は、適当な出発物質および試薬を選択することによって改良されて、本発
明の使用に適当な他の環状アミンの製造が可能となる。 反応式６
【化６４】
【０１３２】 反応式６に示す通り、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オン誘導体２３（ここで、Ｒ6、Ｒ7、ｐおよびｑは上記の通りである）を、２
−ブロモトルエン誘導体１８および２−ブロモアニリン誘導体２０から、数工程
で容易に製造可能である。この合成法において、２−ブロモトルエン誘導体１８
を、第１に対応する２−メチルフェニルボロン酸エステル１９に変換する。この
反応は典型的に、不活性な希釈剤（例えば、ＴＨＦ）中、約−８０℃〜約−６０
℃の範囲の温度で、約０.２５〜約１時間、１８を約１.０〜約２.１当量のアル
キルリチウム試薬（ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムが
好ましい）を用いて処理することによって行う。次いで、得られたリチウムアニ
オンをイン シトゥーで過剰量（１.５当量が好ましい）のトリアルキルボレート
（例えば、トリメチルボレート）で処理する。この反応を最初に−８０℃〜−６
０℃で行い、次いで、約０℃〜約３０℃まで約０.５時間〜約３時間、昇温させ
る。得られたボロン酸メチルエステルは典型的に単離しないが、イン シトゥー
で過剰量（約２.０当量が好ましい）のピナコールを用いて反応混合物を処理す
ることによって、ピナコールエステルに変換することが好ましい。この反応を典
型的に周囲温度で約１２時間〜約２４時間行って、２−メチルフェニルボロン酸
エステル１９（両方のＲa基は一緒になって、−Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)2−を形成
するのが好ましい）を得る。
【０１３３】 別の反応において、２−ブロモアニリン誘導体２０のアミノ基は、２０を約１
.０〜約１.５当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて処理することによって
、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体２１に変換する。典型的に、この反応は２５℃〜約１００℃
の範囲の温度で、約１２時間〜約４８時間行うことによって、Ｎ−Ｂｏｃ−２−
ブロモアニリン誘導体を得る。
【０１３４】 反応式６で更に例示する通り、次いで、２−メチルフェニルボロン酸エステル
１９およびＮ−Ｂｏｃ−２−ブロモアニリン誘導体２１をカップリング反応させ
て、ビフェニル誘導体２２を得る。本反応は典型的に、２１をパラジウム触媒（
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)が好ましい）の存在下で、
約１.０〜約１.２当量の１９および約１.０〜約１.２当量の炭酸カリウムと接触
反応させることによって行う。一般的に、このカップリング反応は、不活性雰囲
気下、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約６時間〜約２４時間、希釈剤（
２０％の水／ジオキサンが好ましい）中で行う。
【０１３５】 次いで、ビフェニル誘導体２２はその２−メチル基のカルボキシル化、続いて
環化してε−カプロラクタムを形成させることによって、５,７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２３に容易に変換される。そのカルボ
キシル化反応は典型的に、２２を約２.０〜約２.５当量の適当な塩基（例えば、
ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなど）と、不活性希釈剤（
例えば、ＴＨＦ）中、約−１００℃〜約−２０℃の範囲の温度で約０.５〜約６
時間、接触反応させることによって行う。次いで、得られたジアニオンを過剰量
の無水の二酸化炭素を用いて処理することによって、カルボキシレートを得る。
次いで、そのカルボキシレートを適当な希釈剤（例えば、メタノール）中、約２
５℃〜約１００℃の範囲の温度で、過剰量の塩化水素を用いて処理することによ
って、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２３を得る
。様々な他の環状化合物を、上記方法の決まった改良法によって製造することが
できる。
【０１３６】 代表的な化合物のアミン化についての好ましい合成法は反応式７に例示する。
適当な出発物質および試薬を選択することによって反応式７および続く反応条件
を改良化して、本発明の使用に適当な他のアミノ酸の製造が可能となることは、
当該分野の当業者にとって容易に明らかであろう。 反応式７
【化６５】
【０１３７】 反応式７に示す通り、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オン２３を、通常の試薬および条件を用いて場合によりＮ−アルキル化して、
７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン誘
導体２４を得る。典型的に、この反応は、第１に不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ
、ＴＨＦなど）中で、約−７８℃〜約−５０℃の範囲の温度で、約０.２５時間
〜約６時間、約１.０〜約１.５当量の適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、
ビス(トリメチルシリル)アミドなど）と２３とを接触反応させることによって行
う。次いで、得られたアニオンを、インシチューで過剰量（約１.１〜約２.０当
量が好ましい）のアルキルハライド、置換アルキルハライド、シクロアルキルハ
ライドなど（典型的には、塩化物、臭化物またはヨウ化物）を用いて処理する。
この反応は典型的に、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で、約１.０〜約４８時間
行って、７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オン誘導体２４を得る。
【０１３８】 次いで、２４を約１.０〜約２.０当量の亜硝酸アルキルの存在下で、過剰量（
約１.０〜１.５当量が好ましい）の適当な塩基（例えば、ビス(トリメチルシリ
ル)アミドナトリウムなど）と接触反応させることによって、７−アルキル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２４をオキシム化す
る。この反応において使用する適当な亜硝酸アルキルとは、例えば亜硝酸ブチル
、亜硝酸イソアミルなど）を含む。この反応は典型的に、不活性希釈剤（例えば
、ＴＨＦなど）中、約−１０℃〜約２０℃の範囲の温度で、約０.５〜約６時間
行って、７−アルキル−５−オキシモ（oximo)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン誘導体２５を得る。
【０１３９】 次いで、通常の試薬および条件を用いた２５の還元反応により、５−アミノ−
７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２
６を得る。この還元反応は、触媒（例えば、ラネーニッケル）の存在下でオキシ
ム２５を水素化することによって行う。この反応は典型的に、水素の約２００ｐ
ｓｉ〜約６００ｐｓｉ下、約７０℃〜約１２０℃の温度で、約８〜約４８時間、
希釈液（エタノールおよびアンモニア（約２０：１）混合物が好ましい）中で行
う。別法として、別の好ましい方法では、それらオキシムを１０％Ｐｄ／Ｃおよ
び約３０〜約６０ｐｓｉの間で、約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約４時間
還元してもよい。得られた５−アミノ−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２６を、通常よく知られた方法（例えば
、再結晶および／またはクロマトグラフィー）を用いて精製する。
【０１４０】 別法として、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２
６を、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２３の５−
ヨード誘導体２７を第１に生成させることによって製造可能である。この反応は
典型的に、A. O. Kingら13による記載に従って、２３を過剰量（約１.２〜約２.
５当量が好ましい）のトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ＴＭＥＤＡなど）の存在下で、約−２０℃〜約０℃の範
囲の温度で、約３分間〜約３０分間、過剰量（約１.２〜約２.５当量が好ましい
）のトリメチルシリルヨージドを用いて処理して、次いで約１.１〜約２.０当量
のヨウ素（Ｉ2）を加えることによって行う。典型的に、ヨウ素の添加後、その
反応液を約０℃〜約２０℃の範囲の温度で、約２時間〜約４時間撹拌して５−ヨ
ード−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン誘導体２７
を得る。
【０１４１】 次いで、アルカリ金属アジドを用いた２７由来のヨージドの置換反応により、
５−アジド−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン、２
８を得る。典型的に、この反応は２７を不活性希釈液（例えば、ＤＭＦ）中、約
０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約１２時間〜約４８時間、約１.１〜約１.５当
量のアジ化ナトリウムと接触反応させることによって行う。
【０１４２】 次いで、通常の方法および試薬を用いて、アジド誘導体２８を対応するアミノ
誘導体２９に還元する。例えば、アジド基は、２８を希釈液（例えば、ＴＨＦお
よび水の混合物が好ましい）中、過剰量（約３当量が好ましい）のトリフェニル
ホスフィンと接触反応させることによって還元することが好ましい。この還元反
応を典型的に約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約１２〜約４８時間行って、５
−アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２９を
得る。
【０１４３】 次いで、２９のアミノ基を、通常のアミノブロック基を用いて保護するか、ま
たはブロックする。化合物２９は、過剰量（約２〜約３当量が好ましい）のトリ
アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、約１.０〜約１.１当
量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて処理することが好ましい。この反応は
典型的に、不活性希釈液（例えば、ＴＨＦ）中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度
で、３時間〜約２４時間行って、５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン３０を得る。
【０１４４】 次いで、化合物３０を場合によりＮ−アルキル化して、アミノ基の脱ブロック
後、５−アミノー７−アルキルー５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オン２６を得る。そのＮ−アルキル化反応は、典型的に３０を約１.
０〜約１.５当量の適当な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下で、約１.
０〜約１.５当量のアルキルハライド、置換アルキルハライドまたはシクロアル
キルハライドを用いて処理することによって行う。この反応は一般的に、不活性
希釈液（例えば、ＤＭＦなど）中で、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で約１
２時間〜約４８時間行う。
【０１４５】 このＮ−アルキル化反応において使用するのに適当な代表的なアルキルハライ
ド、置換アルキルハライドおよびシクロアルキルハライドは、例えば１−ヨード
−２−メチルプロパン、ブロモ酢酸メチル、１−クロロ−３,３−ジメチル−２
−ブタノン、１−クロロ−４−フェニルブタン、ブロモメチルシクロプロパン、
１−ブロモ−２,２,２−トリフルオロエタン、ブロモシクロヘキサン、１−ブロ
モヘキサンなどを含む。
【０１４６】 次いで、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を、通常の方法および試薬を用いて除去して、５−
アミノ−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オン２６を得る。その脱ブロック反応は、典型的にＮ−Ｂｏｃ化合物３０を不
活性希釈液（例えば、１,４−ジオキサン）中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度
で、約２時間〜約８時間、無水塩化水素を用いて処理することによって行う。得
られた５−アミノ−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]ア
ゼピン−６−オン２６を、通常、よく知られた方法（例えば、再結晶および／ま
たはクロマトグラフィー）を用いて精製する。
【０１４７】 ５−アミノ−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピ
ン−６−オン２６も、反応式８で例示する通り、アジド移動反応によって製造す
ることができる。 反応式８
【化６６】
【０１４８】 反応式８に示す通り、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オン２３を、上記の通り、通常の試薬および条件を用いて第１にＮ−アルキル
化して、７−アルキルー５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オン誘導体２４を得る。
【０１４９】 次いで、７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オン２４をアジド移動試薬を用いて、５−アジド−７−アルキル−５,７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン３１を得る。典型的に、
この反応は、第１に不活性希釈液（例えば、ＴＨＦ）中、約−９０℃〜約−６０
℃の範囲の温度で約０.２５〜約２.０時間、２４を過剰量（約１.０〜約１.５当
量が好ましい）の適当な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミンなど）と
接触反応させることによって行う。次いで、得られたアニオンを過剰量（約１.
１〜約１.２当量が好ましい）のアジド移動試薬（例えば、２,４,６−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルアジド（トリチルアジド））を用いて処理する。こ
の反応は典型的に、約−９０℃〜約−６０℃の範囲の温度で、約０.２５〜約２.
０時間行う。次いで、その反応混合物を典型的に、過剰量の氷酢酸で処理し、そ
してその混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで約３５℃〜約５０℃まで、約２
〜４時間加熱して、５−アジド−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン誘導体３１を得る。次いで、通常の試薬および
条件を用いた上記の３１の還元反応によって、５−アミノ−７−アルキル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２６を得る。
【０１５０】 望むならば、５−アミノ−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[
ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２６およびその類似または関連化合物のアリール環を
、水素化反応触媒の存在下で水素を用いて処理することによって、一部または完
全に飽和とすることができる。典型的に、この反応は、２６を触媒（例えば、ロ
ジウム／炭素）の存在下で、約１０〜約１００ｐｓｉの圧の水素で処理すること
によって行う。この反応は典型的に、適当な希釈液（例えば、酢酸エチル／酢酸
（１：１）など）中、約２０℃〜約１００℃の範囲の温度で約１２時間〜９６時
間行う。
【０１５１】 本発明に有用な中間体を製造する他の方法は、米国特許出願第09/102,726号（
1998年6月22日出願、「Polycyclic α-Amino−ε−ｃaprolactams and Related
Coｍpounds」）に記載されており、この開示は本明細書の一部を構成する。
【０１５２】 加えて、多数のベンザピノン（benzapinone）およびその関連化合物について
は、BusaccaらによるTetrahedron Lett., 33, 165-168（1992）；Crosisierらに
よる米国特許第4,080,449号；J. A. RoblらによるTetrahedron Lett. 36(10), 1
593−1596（1995）；FlynnらによるJ. Med. Chem. 36, 2420−2423（1993）；Or
itoらによるTetrahedron, 36, 1017−1021（1980）；KawaseらによるJ. Org. Ch
em. 54, 3394−3403（1989）；RoblらによるBioorg. Med. Chem. Lett., 4, 178
9−1794（1994）；SkilesらによるBioorg. Med. Chem.Lett., 3, 773−778（199
3）；GrunewaldらによるJ. Med. Chem., 39（18）,3539−（1996）；Warshawsky
らによるBioorg. Med. Chem .Lett., 6, 957−962（1996）；Ben-Ishaiらによる
Tetrahedron，43, 439−450（1987）；van NeilらによるBioorg. Med. Chem. 5,
1421−1426（1995）およびそれらの引例に記載されている。これらの文献およ
び特許は本明細書の一部を構成する。
【０１５３】 同様に、本発明での使用に適当な多数のベンゾジアゼピン誘導体を、通常の方
法および試薬を用いて製造することができる。例えば、第１に塩化オキサリルを
用いてグリシン誘導体の酸クロリドを生成させ、次いでその酸クロリドを塩基（
例えば、４−メチルモルホリン）の存在下で、２−アミノベンゾフェノンとカッ
プリング反応させることによって、２−アミノベンゾフェノンをα−(イソプロ
ピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシンに容易にカップリング反
応させて、２−[α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グ
リシニル]アミノベンゾフェノンを得ることができる。過剰量（約１.１〜約１.
５当量が好ましい）の塩化水銀（ＩＩ）の存在下で、この化合物をアンモニアで
処理することにより、２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニ
ル)グリシニル]アミノベンゾフェノンを得る。次いで、この中間体を氷酢酸およ
び酢酸アンモニウムを用いて処理することによって容易に環化して、３−(ベン
ジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを得ることができる。引き続いてＣｂｚ基を除去
することによって、３−アミノ−２,３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを得る。
【０１５４】 別法として、２,３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンを、通常のアジド移動反応を用いて３位を容易にアミノ化して、続
いて得られたアジド基を還元することによって対応するアミノ基を得る。これら
の反応およびその関連する反応における条件については、以下の実施例に記載す
る。加えて、２,３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オンは、通常の方法および試薬を用いて１位を容易にアルキル化される。
例えば、この反応は典型的に、第１にそのベンゾジアゼピノンを約１.０〜約１.
５当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム）を用いて不活性希釈
液（例えば、ＴＨＦ）中で行う。この反応は典型的に、約−７８℃〜約８０℃の
範囲の温度で約０.５〜約６時間行う。次いで、得られたアニオンを過剰量（約
１.１〜約３.０当量が好ましい）のアルキルハライド（典型的に、塩化アルキル
、臭化アルキルまたはヨウ化アルキル）と接触反応させる。一般的に、この反応
は約０℃〜約１００℃の温度で、約１〜約４８時間行う。
【０１５５】 加えて、本発明で使用する３−アミノ−２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンは典型的に、第１にマロン酸と１,２
−フェニレンジアミンとのカップリング反応によって製造する。この反応の条件
は当該分野でよく知られており、例えばＰＣＴ出願WO96−US8400 960603号に記
載されている。通常の製法および条件を用いて、続くアルキル化反応およびアミ
ノ化反応によって、多数の３−アミノ−１,５−ビス(アルキル)−２,４−ジオキ
ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを得る。それ
らの製法については、以下の実施例において更に詳述する。
【０１５６】 本明細書に記載の合成法を用いた、式Ｉの化合物の合成において、出発物質は
キラル中心（例えば、アラニン）を含有するものがあり、そしてラセミ体の出発
物質を使用する場合、生じる生成物はＲ、Ｓエナンチオマーの混合物である。別
法として、出発物質のキラル異性体を使用可能であり、そして用いた該反応プロ
トコールが本出発物質をラセミ化しないならばキラル生成物が得られる。該反応
プロトコールは合成の間、キラル中心の反転を伴ってもよい。
【０１５７】 したがって、特に指示がなければ、本発明の生成物はＲ、Ｓエナンチオマー混
合物である。しかしながら、キラル生成物を望む場合、それらキラル生成物はＬ
−アミノ酸誘導体に対応することが好ましい。別法として、キラル生成物はＲ,
Ｓ混合物からエナンチオマーを分離する精製技法によって得ることができて、一
方または他方の立体異性体を得る。
【０１５８】医薬製剤 医薬品として使用する際、式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与され
る。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を
含む様々なルートで投与可能である。これらの化合物は、注射および経口用の両
組成物として有用である。それらの組成物は医薬分野でよく知られた方法で製造
され、少なくとも１個の活性化合物を含む。
【０１５９】 本発明はまた、医薬的に許容し得る担体と共に、活性成分として１つまたはそ
れより多い上記式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物を製
造する場合、活性成分を通常、賦形剤と混合し、賦形剤により希釈するか、また
はカプセル剤、サッシェ、紙剤または他の容器の形態をとり得る担体中に封入す
る。賦形剤が希釈剤として機能する場合、活性成分のビヒクル、担体または媒質
として作用する、固体、半固体または液体の材料であり得る。したがって、それ
ら組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤
、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体または液体媒質とし
て）、軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有）、軟カプセル剤およ
び硬カプセル剤、坐剤、減菌した注射可能な液剤、および減菌したパッケージ散
剤の形態をとり得る。
【０１６０】 製剤を製造する場合、他の成分と混合する前に、適当な粒子サイズを得るため
に活性化合物を粉砕する必要がある。活性化合物が実質的に不溶であるならば、
通常は粒子サイズを２００メッシュより小さくなるように粉砕する。活性化合物
が実質的に水溶性であるならば、通常は粒子サイズを粉砕によって調節し、製剤
中に実質的に均一に分布したもの（例えば約４０メッシュ）を得る。
【０１６１】 適当な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩
、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、セルロース、減菌した水、シロップ剤およびメチルセルロース
を含む。製剤は、加えて湿潤剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムお
よび鉱油）；湿性剤；乳化濁および懸濁化剤；保存剤（例えば、ヒドロキシ安息
香酸メチルおよびプロピル）；甘味剤；および芳香剤を含んでもよい。患者に投
与後に、活性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するために、本発明
の組成物を当該分野で知られた方法を用いて製剤化してもよい。
【０１６２】 組成物は約５〜約１００ｍｇ、より通常では約１０〜約３０ｍｇの活性成分を
含有する各用量を、１回用量形態で製剤化するのが好ましい。語句「１回用量形
態」とは、単位用量としてヒト被験者および他の哺乳動物に適当な物理学的に別
個な（discrete）単位を言い、各単位は適当な医薬賦形剤と共に目的の治療効果
を生み出すように計算された、予め決定した量の活性物質を含有する。上記式Ｉ
の化合物は、医薬組成物のうちの約２０重量％以下、より好ましくは約１５重量
％以下を使用する（残りは、医薬的に不活性な担体である）。
【０１６３】 活性化合物は広範囲の用量にわたって有効であり、一般的には医薬的に有効な
量で投与する。しかしながら、実際投与される化合物の量は、環境要因（治療条
件、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および
応答、患者の症状の重度などを含む）を考慮して、医師によって決定されるもの
である。
【０１６４】 錠剤などの固体組成物の製造するため、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し
て、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体のプレ製剤化組成物を形成さ
せる。これらプレ製剤化組成物が均一であると言う場合、それら活性化成分が一
様に組成物中に分散しており、その結果その組成物を等しく有効な１回用量形態
（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化可能であることを意味
する。次いで、この固体のプレ製剤を、本発明の活性化成分（例えば０.１〜約
５００ｍｇ）を含有する上記のタイプである１回用量形態に細分化する。
【０１６５】 本発明の錠剤または丸剤をコーティングするか、またはそうでなければ混合し
て、持続作用の利点を与える用量形態を得る。例えば、錠剤または丸剤は内部成
分と外部成分を含み、後者は前者の上のエンベロープの形態をとる。それら２個
の成分は、胃の中での崩壊に耐えて、そして内部成分が十二指腸にまで無傷で通
過するか、放出が遅延するように働く腸溶層によって仕切られている。多数の物
質をそれら腸溶層またはコーティング用に使用可能であり、それら物質は多くの
高分子酸およびそれら高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロ
ース等の物質との混合物を含む。
【０１６６】 経口投与用か、または注入投与用の本発明の新規組成物を導入した液剤形態は
、水性溶液、適当に芳香化したシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および食用
油（例えば、綿実油、セサミン油、ココナッツ油、またはピーナッツ油）を有す
る芳香化乳濁剤、そしてまたエリキシル剤および同様な医薬ビヒクルを含む。
【０１６７】 吸入または通気のための組成物は、医薬的に許容し得る、水もしくは有機溶媒
またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤並びに粉末を含む。液体または固体
の組成物は、上述の適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含んでもよい。それら組
成物は局所的効果または全身的効果のため経口または鼻呼吸経路によって投与さ
れるのが好ましい。好ましい医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は不活性ガスを
用いて噴霧してもよい。噴霧された液剤を、噴霧器、顔面マスクテントにつない
だ噴霧器または間欠的陽圧呼吸器から直接に呼吸してもよい。液剤、懸濁剤また
は粉末組成物は製剤を輸送する装置から適当な方法で経口投与するか、または鼻
投与するのが好ましい。
【０１６８】 以下の製剤例は、本発明の医薬組成物を例示する。
【０１６９】 製剤例１ 以下の成分を含有する硬カプセル剤を製造する。
【表４】
【０１７０】 上記成分を混合し、３４０ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【０１７１】 製剤例２ 錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表５】
【０１７２】 それら成分を混合し、圧縮して各２４０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１７３】 製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する。
【表６】
【０１７４】 活性成分をラクトースと混合し、それら混合物を乾燥粉末吸入剤用器具に加え
る。
【０１７５】 製剤例４ 各３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下の通り製造する。
【表７】
【０１７６】 活性成分、デンプンおよびセルロースを、２０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通
してふるいにかけ、十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末
と混合し、次いでこれらを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふるいにかけ
る。得られた顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを
通してふるいにかける。次いで、予め３０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふ
るいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクをその顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して各１５０ｍｇ重量の
錠剤を得る。
【０１７７】 製剤例５ 各４０ｍｇの薬剤を含有するカプセル剤を、以下の通り製造する。
【表８】
【０１７８】 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、２０番メッシ
ュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふるいにかけ、充填して、１５０ｍｇ量の硬カプセル
剤を得る。
【０１７９】 製剤例６ 各々２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下の通り製造する。
【表９】
【０１８０】 活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふるいにかけ、予め必要最
少量の熱で溶解した飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁する。次いで、その混合物を
名目上２.０ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【０１８１】 製剤例７ ５.０ｍＬ用量当り薬剤を各々５０ｍｇ含有する懸濁剤を、以下の通り製造す
る。
【表１０】
【０１８２】 活性成分、スクロースおよびキサンガムを混和し、１０番メッシュのＵ.Ｓ.ふ
るいを通してふるいにかけ、次いで予め調製した微結晶セルロースおよびカルボ
キシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、芳
香剤および着色剤を少量の水で希釈し、これらを撹拌しながら加える。次いで、
十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【０１８３】 製剤例８
【表１１】
【０１８４】 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、２０番メッシ
ュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふるいにかけ、５６０ｍｇ量の硬カプセル剤に充填す
る。
【０１８５】 製剤例９ 皮下製剤を、以下の通りに製造可能である。
【表１２】
【０１８６】 （望むならば、活性成分のコーン油中での溶解度により、約５.０ｍｇまでま
たそれより多い活性成分を、本製剤に使用可能である。）
【０１８７】 製剤例１０ 局所用製剤を以下の通り製造可能である。
【表１３】
【０１８８】 白色ワセリンを溶けるまで加熱した。液体パラフィンおよび乳化ろうを混合し
、入れ、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。
次いで、その混合物を固化するまで冷却する。
【０１８９】 本発明の方法で使用する他の好ましい製剤は、経皮デリバリー手段（「パッチ
」）を使用するものである。それら経皮パッチは、本発明の化合物を連続的にま
たは非連続的にコントロールされた量だけ与えるように使用することができる。
医薬品のデリバリーのために経皮パッチを構築し、またそれを使用することは当
分野でよく知られている。例えば米国特許第5,023,252号（1991年、6月11日発行
）（これは本明細書の一部を構成する）を参照。それらパッチは医薬品を連続的
に、拍動的に、または必要時運搬するよう構成され得る。
【０１９０】 時に、医薬組成物を脳に直接的であるかまたは間接的に導入することが望まれ
たり、または必要とされる。直接的な技法としては、通常、薬物運搬カテーテル
を血管−脳関門を迂回するために、宿主の脳室系に設置することからなる。体内
の特定の解剖領域に生物学的因子を輸送するために使用するそれら移植可能な運
搬システムの一つが、米国特許第5,011,472号（これは本明細書の一部を構成す
る）に記載されている。
【０１９１】 間接的な技術が一般的に好ましいが、このものは通常、親水性の薬物を脂質に
可溶な薬物に変換することによって薬物を潜在化させるための組成物の製剤化を
を含む。潜在化は一般に、薬物をいっそう脂質に可溶にするために、および血管
−脳関門を通過して輸送しやすくするために、薬物上のヒドロキシ、カルボニル
、カルボキシル、スルフェートおよび一級アミン基をブロックすることで達成さ
れる。別法として、親水性薬物の運搬は、血管−脳関門を一時的に開くことが可
能な高張性溶液の動脈内注射によって増大させることも可能である。 本発明において使用する他の適当な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sci
ences)、Mace Publishing Company、Philadelphia、PA、17版（1985）にみられ
る。
【０１９２】用途 本発明の化合物および医薬組成物は、β−アミロイドペプチド放出および／ま
たはその合成を阻害するのに有用であり、従って、ヒトを含む哺乳類のアルツハ
イマー病の診断および処置において有用性を有する。
【０１９３】 上述の通り、本明細書に記載の化合物は上記の様々な薬物のデリバリーシステ
ムの使用に適している。加えて、投与した化合物のインビボ血清半減期を増大す
るためにそれら化合物をカプセルに入れ、リポソームの内腔中に導入し、コロイ
ドとして製造したり、または化合物の血清半減期を増大しうる他の通常の方法を
使用することも可能である。例えばSzokaらによる米国特許第4,235,871号、4,50
1,728号および4,837,028号（これらは本明細書の一部を構成する）に記載のよう
に、リポソームの製造について多数の方法が利用可能である。
【０１９４】 患者に投与される化合物の量は、投与物、投与目的（予防または治療など）、
患者の状態、投与方法などにより変化する。治療学的な適用の場合では、組成物
を、既にＡＤを患っている患者にその病気の症候の更なる開始およびその合併症
を少なくとも部分的に遅らせるのに十分な量だけ投与する。この目的を達成する
ために適当な量は、「治療的に有効な量」と定義される。この使用のために有効
な量は、患者のＡＤの程度または重度、患者の年齢、体重および通常の状態など
の要因に基づいて診察している医師の判断に任せられる。治療に使用するには、
本明細書に記載の化合物を約１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与す
るのが好ましい。
【０１９５】 予防的な適用の場合には、組成物をＡＤが進行する危険のある患者（例えば、
遺伝子スクリーニングまたは家族性特徴によって決定）に、その病気の症候の開
始を防止するのに十分な量を投与する。この目的を達成するのに十分な量は、「
予防的に有効な量」と定義される。この使用に有効な量は、患者の年齢、体重お
よび通常の状態等の要因に基づいて診察している医師の判断にまかせられる。予
防的な使用には、本明細書に記載の化合物を約１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲の用量で投与するのが好ましい。
【０１９６】 上述の通り、患者に投与する化合物は上記の医薬組成物の形態をとる。これら
の組成物は従来の減菌技法によって減菌するか、または減菌ろ過することができ
る。得られた水溶液はそのまま使用のためにパッケージするか、または凍結乾燥
することができ、それら凍結乾燥製剤は投与前に減菌水性担体と一緒にされる。
化合物の製造のｐＨは典型的には３〜１１の間であり、５〜９がより好ましく、
７〜８が最も好ましい。前述のある種の賦形剤、担体または安定剤の使用により
、医薬的塩が生成すると理解される。
【０１９７】 本明細書に記載の化合物は、診断の目的および薬物発見の目的で、細胞に化合
物を投与する場合の使用にも適している。具体的には、それら化合物は細胞中で
のβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を診断するのに使用可
能である。加えて、本明細書に記載の化合物は、細胞中でのβ―アミロイドペプ
チドの放出および／またはその合成の阻害における、他の候補となる薬物の活性
の測定および評価に有用である。
【０１９８】 以下の合成例および生物学的実施例は、本発明を例示するために供するもので
あり、本発明の範囲を限定するものとみなすものではない。
【０１９９】
【実施例】
以下の実施例において、以下の略号は以下の意味を有する。略号が定義されて
いない場合には、その一般的に許容されている意味を有する。 ＢＥＭＰ ＝ ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３
−ジメチルパーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル−
アミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ｂｄ ＝ ブロード二重線 ｂｓ ＝ ブロード一重線 ｂｓ ＝ ブロード三重線 ＣＢＺ ＝ ベンジルオキシカルボニル ｄ ＝ 二重線 ｄｄ ＝ 二重線の二重線 ＤＩＣ ＝ ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＰＥＡ＝ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ＝ ジメチルアミノピリジン ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＥＤＣ ＝ エチル−1−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド ｅｅ ＝ エナンチオマー的過剰 ｅｑ． ＝ 当量 ＥｔＯＡｃ＝ 酢酸エチル ｇ ＝ グラム ＨＭＤＳ ＝ １,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物 ヒューニッヒ塩基 ＝ ジイソプロピルエチルアミン Ｌ ＝ リットル ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド ｍ ＝ 多重線 Ｍ ＝ モル ｍａｘ ＝ 最大 ｍｅｑ ＝ ミリ当量 ｍｇ ＝ ミリグラム ｍＬ ＝ ミリリットル ｍｍ ＝ ミリメーター ｍｍｏｌ ＝ ミリモル Ｎ ＝ 規定 ｎｇ ＝ ナノグラム ｎｍ ＝ ナノメートル ＯＤ ＝ 光学密度 ＰＥＰＣ ＝ １−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド ＰＰ−ＨＯＢＴ ＝ ピペリジン−ピペリジン−１−ヒドロキシベンゾトリゾ
ール ｐｓｉ ＝ ポンド／平方インチ φ ＝ フェニル ｑ ＝ 四重線 ｑｕｉｎｔ.＝ 五重線 ｒｐｍ ＝ 回転／分 ＲＴ ＝ 室温 ｓ ＝ 一重線 ｓａｔ． ＝ 飽和 ｔ ＝ 三重線 ｔ−ＢｕＯＫ ＝ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ｔｌｃ ＝ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳＩ ＝ ヨウ化トリメチルシリル μＬ ＝ マイクロリットル ＵＶ ＝ 紫外線
【０２００】 以下の実施例中、全温度はセ氏温度である（特に指示がなければ）。以下の実
施例に示す化合物は、指示する以下の一般的製法を用いて製造する。
【０２０１】 以下の実施例および製法において、用語「アルドリッチ」とは、製法において
使用する化合物または試薬がアルドリッチ社（Aldrich Chemical Company, Inc.
, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA）から商業的に入手
可能であることを示し；用語「フルカ」とは化合物または試薬がフルカ社（Fluk
a Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA）から商
業的に入手可能であることを示し；用語「ランカスター」とは化合物または試薬
がランカスター社（Lancaster Synthesis, Inc., P. O. Box 100 Windham, NH 0
3087 USA）から商業的に入手可能であることを示し；用語「シグマ」とは化合物
または試薬がシグマ社（Sigma, P. O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA）か
ら商業的に入手可能であることを示し；用語「ケムサービス」とは化合物または
試薬がケムサービス社（Chemservice Inc., Westchester, PA）から商業的に入
手可能であることを示し；用語「バッケム」とは化合物または試薬がバッケム・
バイオサイエンス社（Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaiss
ance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA）から商業的に入手可能
であることを示し；用語「メイブリッジ」とは化合物または試薬がメイブリッジ
社（Maybridge Chemical Co. Trevillet, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United
Kingdom）から商業的に入手可能であることを示し；用語「ＴＣＩ」とは化合物
または試薬がＴＣＩ社（TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portlan
d OR 97203）から商業的に入手可能であることを示し；用語「アルファ」とは化
合物または試薬がジョンソン・マテイーカタログ社（Johnson Matthey Catalog
Company, Inc., 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747）から商業的に入
手可能であることを示し；用語「ノババイオケム」とは化合物または試薬がカル
ビオケム−ノババイオケム社（Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Tor
rey Pines Road, P. O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087）から商業的に入
手可能であることを示し；用語「オークウッド」とは化合物または試薬がオーク
ウッド社（Oakwood, Columbia, South Carolina）から商業的に入手可能である
ことを示し；用語「アドバンス ケムテック」とは化合物または試薬がアドバン
ス ケムテック社（Advanced Chemtech, Louisville, KY）から商業的に入手可
能であることを示し；用語「プフラット & バウエル」とは化合物または試薬が
プフラット & バウエル社（Pflatz & Bauer, Waterbury, CT, USA）から商業的
に入手可能であることを示す。
【０２０２】 I．カップリング製法 以下のカップリング製法を用いて本発明の化合物を製造することができよう。
【０２０３】 一般的製法Ａ １番目のＥＤＣカップリング製法 ＣＨ2Ｃｌ2中の、対応するカルボン酸、および対応するアミノ酸エステルまた
はアミドの混合物（１：１）に０℃で、トリエチルアミン（１.５ｅｑ．）、続
いてヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物（２.０ｅｑ．）、次いでエチ
ル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・ＨＣｌ（１.２５ｅｑ
．）を加えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分液ろうとに移した
。その混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ
水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。得られた溶液を回転蒸発機で溶
媒を除去し、粗生成物を得た。
【０２０４】 一般的製法Ｂ ２番目のＥＤＣカップリング製法 対応する酸（１ｅｑ．）、Ｎ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.６ｅ
ｑ．）、対応するアミン（１ｅｑ．）、Ｎ−メチルモルホリン（３ｅｑ．）およ
びジクロロメタン（または不溶性基質についてはＤＭＦ）の混合物を氷−水浴中
で冷却し、透明の溶液が得られるまで撹拌した。次いで、ＥＤＣ（１.３ｅｑ．
）をその反応混合物に加えた。次いで冷浴を用いて１〜２時間かけて周囲温度ま
で昇温させ、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を乾固するまで真
空下で蒸発させた。残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、その混合物を十分
に振り混ぜ、次いで油状生成物が固化するまで（必要ならば終夜）放置した。次
いでその固体生成物をろ過して集め、２０％炭酸カリウム水溶液、水、１０％Ｈ
Ｃｌおよび水で十分に洗浄し、通常純粋な状態の生成物を得た。ラセミ化は観察
されなかった。
【０２０５】 一般的製法Ｃ ３番目のＥＤＣカップリング製法 カルボン酸を塩化メチレンに溶解した。対応するアミノ酸エステルまたはアミ
ド（１ｅｑ.）、Ｎ−メチルモルホリン（５ｅｑ.）およびヒドロキシベンゾトリ
アゾール・モノ水和物（１.２ｅｑ.）を連続して加えた。溶液が０℃に達するま
で冷浴を丸底フラスコに適用した。その後、１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１.２ｅｑ.）を加えた。その溶液を終夜
撹拌し、窒素加圧下で室温まで昇温させた。硫酸ナトリウムで乾燥する前に、有
機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、０.１Ｍクエン酸およびブラインで洗浄する
ことによって反応混合物をワークアップ（後処理）した。次いで、溶媒を除去し
て粗生成物を得た。
【０２０６】 一般的製法Ｄ ４番目のＥＤＣカップリング製法 丸底フラスコを窒素雰囲気下で、対応するカルボン酸（１.０ｅｑ.）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール・水和物（１.１ｅｑ.）および対応するアミン（１.０
ｅｑ.）のＴＨＦで満たした。適量（遊離のアミンの場合は１.１ｅｑ.、アミン
塩酸塩の場合は２.２ｅｑ.）の塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）をそれらよく
撹拌した混合物に加え、続いてＥＤＣ（１.１ｅｑ.）を加えた。室温で４〜１７
時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（または同様な溶媒）お
よび水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。
【０２０７】 一般的製法Ｅ ＢＯＰカップリング製法 氷−水浴中で冷却したＮ−（３，５−ジフルオロフェニルアセチル）アラニン
（２ｍｍｏｌ）のＤＭＦの撹拌溶液に、ＢＯＰ（２.４ｍｍｏｌ）およびＮ−メ
チルモルホリン（６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０分間撹拌し、次いで
０℃で冷却したα−アミノ−γ−ラクタム（２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた
。冷浴を用いて周囲温度まで１〜２時間かけて昇温させ、次いで反応混合物を終
夜撹拌した。２０％炭酸カリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、この混合物を十分
に洗浄した。固体は生成しなかった。次いでその混合物を酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾固するまで真空下で蒸発させ、白色固体を得た。次いで水（５
０ｍＬ）を加え、この混合物を十分に振り混ぜた。生成した沈殿をろ過して集め
て、次いで水、続いてジエチルエーテル（１ｍＬ）で十分に洗浄して、生成物（
５１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、７.８％）を得た。
【０２０８】 一般的製法Ｆ 酸クロリドとアミノ酸エステルのカップリング反応 （Ｄ,Ｌ）−アラニンイソブチルエステル塩酸塩（４.６ｍｍｏｌ）のピリジン
（５ｍＬ）の撹拌溶液に、酸クロリド（４.６ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿が直ち
に生成した。混合物を３.５時間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶
解させ、１０％ＨＣｌで３回、ブライン（塩水）で１回、２０％炭酸カリウムで
１回およびブラインで１回洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過、蒸発させて生成物を得た。他のアミノ酸エステルもこの製法に用いてよい。
【０２０９】 一般的製法Ｇ カルボン酸とアミノ酸エステルとのカップリング反応 カルボン酸（３.３ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ
）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。(Ｄ,Ｌ)−アラニンイソブチル
エステル・塩酸（３.６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１.５ｍＬ
、１０.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をジエ
チルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌで３回、ブラインで１回、
２０％炭酸カリウムで１回およびブラインで１回洗浄した。その溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過、蒸発させて生成物を得た。他のアミノ酸エステルもこ
の製法で使用可能である。
【０２１０】 一般的製法Ｈ ５番目のＥＤＣカップリング製法 丸底フラスコに、カルボン酸（１.１ｅｑ.）のＴＨＦ、アミン塩酸塩（１.０
ｅｑ.）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１.１ｅｑ.）、Ｎ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２.１ｅｑ.）、続いて１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸（ＥＤＣ）（１.１ｅｑ.）を加え
た。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１０〜２０時間撹拌した。混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、０.１Ｍ ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×１
０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。乾燥剤をろ過して除き、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー、続いてトリチュレート（ＥｔＯＡｃおよびヘキ
サンから）することによって精製した。
【０２１１】 一般的製法Ｉ ６番目のＥＤＣカップリング製法 アミンまたはアミン・塩酸（１.０ｅｑ.）のＴＨＦ（０.０５〜０.１Ｍ）溶液
または懸濁液に、Ｎ2下、０℃でカルボン酸（１.０〜１.１ｅｑ.）、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール・モノ水和物（１.１〜１.１５ｅｑ.）、ヒューニッヒ塩基
（遊離アミンの場合には１.１ｅｑ.およびアミン塩酸塩の場合には１.１〜２.３
ｅｑ.）、続いて１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸（１.１〜１.１５ｅｑ.）を加えた。冷浴を除き、混合物を室温まで１
０〜２４時間かけて昇温させた。溶液または混合物をＥｔＯＡｃを用いて開始時
のＴＨＦ容量の３〜５倍量に希釈し、０.１〜１.０Ｍ塩酸（１または２×）、希
ＮａＨＣＯ3（１または２×）およびブライン（１×）で洗浄した。次いで、有
機相をＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得て、
このものはさらに精製するか、またはさらに精製せずに用いた。
【０２１２】 一般的製法Ｊ ＥＥＤＱカップリング製法 アミンのＴＨＦ（１.０ｅｑ.、０.０５〜０.０８Ｍ、最終モル濃度）溶液にＮ 2 下、室温で、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸（１.１ｅｑ.、固体またはＴＨＦ液
をカニューレにより）を加え、続いてＥＥＤＱ（アルドリッチ、１.１ｅｑ.）を
加えた。その淡黄色溶液を室温で１６〜１６.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ
で希釈（開始時のＴＨＦ容量の３〜５倍量）し、１Ｍ 塩酸（２×）、希ＮａＨ
ＣＯ3水溶液（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4
またはＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮した。
【０２１３】 ＩＩ. カルボン酸 以下の製法は、本発明に有用なカルボン酸中間体を製造するのに使用可能であ
る。
【０２１４】 一般的製法ＩＩ−Ａ 遊離酸へのエステルの加水分解反応 遊離酸へのエステルの加水分解反応は通常の方法によって行なった。以下に、
それら通常の脱−エステル化方法を２例示す。
【０２１５】 方法Ａ： カルボン酸エステル化合物のＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物に
、Ｋ2ＣＯ3（２〜５当量）を加えた。その混合物をｔｌｃにより反応の完結を示
すまで、５０℃まで０.５〜１.５時間加熱した。その反応液を室温まで冷却し、
メタノールを回転蒸発機を用いて除去した。残りの水溶液のｐＨを〜２に調節し
、生成物を抽出するために酢酸エチルを加えた。次いで、有機相を飽和ＮａＣｌ
水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を回転蒸発機を用いて溶媒をス
トリップして、生成物を得た。
【０２１６】 方法Ｂ： アミノ酸エステルをジオキサン／水（４：１）に溶解し、このもの
に水に溶解したＬｉＯＨ（〜２ｅｑ.）を加え、添加後の総溶媒がジオキサン：
水（約２：１）になるようにした。反応が完結するまで反応混合物を撹拌し、ジ
オキサンを減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。相分離
し、水相をｐＨ ２にまで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、ろ過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を通
常の方法（例えば、再結晶）によって精製した。
【０２１７】 一般的製法ＩＩ−Ｂ 酸クロリドの製造 ３，４−ジフルオロフェニル酢酸（３０ｇ、０.１７４ｍｏｌ）(Aldrich)をジ
クロロメタンに溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ＤＭＦ（０.５ｍＬ、触
媒量）を加え、続いて塩化オキサリル（１８ｍＬ、０.２０ｍｏｌ）を５分間か
けて滴下した。反応液を３時間撹拌し、次いで減圧下で回転蒸発させて油状物を
得て、このものを高真空ポンプ下に１時間置いて、３，４−ジフルオロフェニル
アセチルクロリドを得た。他の酸クロリドを同様にして製造することができる。
【０２１８】 一般的製法ＩＩ−Ｃ ショッテン−バウマン法 ３，５−ジフルオロフェニルアセチルクロリド（一般的製法ＩＩ−Ｂ由来）を
０℃のＬ−アラニン(Aldrich)（１６．７ｇ、０.１８７ｍｏｌ）の２Ｎ 水酸化
ナトリウム（２１５ｍＬ、０.４３ｍｏｌ）溶液に滴下（滴加）した。反応液を
０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。その反応液を水（１００ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相をブライン（２
００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、減圧下で回転蒸発させて残渣を得た。
その残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサンから）して目的の生成物（３４.５ｇ
、収率８２％）を得た。他の酸クロリドをこの製法に用い、本発明に有用な中間
体を得てよい。
【０２１９】 一般的製法ＩＩ−Ｄ 還元的アミノ化法 水素化用フラスコ中の、エタノール中のアリールアミンの溶液に、１当量の２
−オキソカルボン酸エステル（例えば、ピルビン酸エステル）、次いで１０％パ
ラジウム／炭素（アリールアミンに基づいて２５重量％）を加えた。反応が完結
したことがｔｌｃにより示されるまで（３０分間〜１６時間）、Ｐａｒｒ振動器
を用い２０ｐｓｉ Ｈ2で反応物を水素化した。次に、反応混合物をセライト５４
５パッド（Aldrich Chemical Company, Inc.から入手可能）でろ過し、ロータリ
ーエバポレーターで溶媒をストリップした。次に、粗生成物残留物をさらにクロ
マトグラフィで精製した。
【０２２０】 ＩＩＩ．環状化合物 以下の製法は、本発明の化合物の製造に有用な様々な環状化合物中間体の合成
を例示する。
【０２２１】 Ａ．ベンズアゼピノン誘導体およびその関連化合物 一般的製法１−Ａ１−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オンの
アルキル化反応 工程Ａ：１−エトキシカルボニルアミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ
−３−ベンズアゼピン−２−オンは、Ben‐IshaiらによるTetrahdron, 1987, 43
, 430（この内容は本明細書の一部を構成する）の製法に従って製造した。
【０２２２】 工程Ｂ：１−エトキシカルボニルアミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ
−３−ベンズアゼピン−２−オン（２.０ｇ、１００Ｍ％）をＤＮＦ（３０ｍＬ
）に溶解して、ＮａＨ（９５％、０.１７ｇ、１００Ｍ％）を１回で加えた。そ
の反応混合物を１時間撹拌し、次いで適当なヨウ化アルキル（３００Ｍ％）を加
え、その混合物を１２時間撹拌した。その反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（３×
）で抽出した。次いで、その酢酸エチル抽出液を水（３×）およびブライン（１
×）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で処理し、回転蒸発させ、そしてクロマトグラフィ
ー精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、１−エトキシカルボニルアミ
ノ−３−アルキル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−
２−オンを８７％収率で得た。
【０２２３】 工程Ｃ：１−エトキシカルボニルアミノ−３−アルキル−１,３,４,５−テト
ラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン（１.０ｇ、１００Ｍ％）を、
３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁して、１００℃まで加熱した。その
反応混合物をこの温度で５時間撹拌し、次いでその反応液を冷却し、回転蒸発さ
せて、１−アミノ−３−アルキル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン−２−オン・臭化水素塩（１００％収率）を得た。
【０２２４】 一般的製法１−Ｂ３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ンのアルキル化反応 工程Ａ：３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−２−オンは、ArmstrongらによるTetrahedron Letters，1994，35，3239（こ
の内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法を用いてα−テトラロンから
製造した。以下の化合物： ５−メチル−３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン（４−メチル−α−テトラロン（アルドリッチ）由来）および ５,５−ジメチル−３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オン（４,４−ジメチル−α−テトラロン（アルドリッチ）由
来）は、以下の工程で使用するこの製法によって製造する。
【０２２５】 工程Ｂ：３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン（４.４３ｇ、１００Ｍ％）をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に懸濁
し、ＢＯＣ−無水物（７.５ｍＬ、１３０ｍ％）を滴下した。その反応液を２時
間撹拌し、次いでそのものを回転蒸発させて残渣を得て、このものをクロマトグ
ラフィー精製（６０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、ＢＯＣ−保護した３−
アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン（８７％収率
）を得た。
【０２２６】 工程Ｃ：ＢＯＣ−保護した３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１−ベンズアゼピン−２−オン（１.５ｇ、１００Ｍ％）をＤＭＦ（２０ｍＬ）
に溶解し、ＮａＨ（９５％、０.１３ｇ、１００Ｍ％）を１回で加えた。その反
応混合物を１時間撹拌し、次いで適当なヨウ化アルキル（３００Ｍ％）を加え、
撹拌を１２時間続けた。その反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した
。その酢酸エチル抽出液を水（×３）、次いでブライン（１×）で洗浄した。Ｍ
ｇＳＯ4で処理し、回転蒸発させ、クロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）を行って、ＢＯＣ−保護した３−アミノ−１−アルキル−１,３,４
,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（８０％収率）を得
た。
【０２２７】 工程Ｄ： そのＢＯＣ−保護した３−アミノ−１−アルキル−１,３,４,５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.０ｇ、１００Ｍ％
）を、ＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸（１：１、３０ｍＬ）に懸濁し、その混合
物を４時間撹拌した。次いで、その反応液を回転蒸発させて、３−アミノ−１−
アルキル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
（１００％収率）を得た。
【０２２８】 実施例１−Ａ ３−アミノ−１,５−ジメチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オン 工程Ａ： ３−アミノ−５−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−オンは、ArmstrongらによるTetrahedron Letters，1994
，35，3239（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法を用いて、４
−メチル−α−テトラロンから製造した。
【０２２９】 工程Ｂ： ３−アミノ−５−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−オン（９.３ｇ、１００Ｍ％）をジオキサン（３００ｍ
ｌ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。ＢＯＣ−無水物（１３.８９ｇ、
１３０Ｍ％）を加え、氷浴を除いて、溶液を室温まで昇温させ、撹拌を１６時間
続けた。ジオキサンを除去するために、その溶液を回転蒸発して、オフホワイト
色の固体を得た。この固体を再結晶（ＣＨＣｌ3から）して、ＢＯＣ−保護した
３−アミノ−５−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン（５５％収率）を得た。
【０２３０】 工程Ｃ： ＢＯＣ−保護した３−アミノ−５−メチル−１,３,４,５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１００Ｍ％）をＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）に溶解し、ＮａＨ（９５％、１００Ｍ％）を１回で加え、その反応混合物を
１時間撹拌した。ヨウ化メチル（３００Ｍ％）を加え、この混合物を１２時間撹
拌した。次いで、その反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出し、次いで
水（３×）、次いでブライン（１×）で洗浄し直した。ＭｇＳＯ4で処理し、回
転蒸発させ、クロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って、
ＢＯＣ−保護した３−アミノ−１,５−ジメチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（７５％収率）を得た。
【０２３１】 工程Ｄ： ＢＯＣ−保護した３−アミノ−１,５−ジメチル−１,３,４,５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１００Ｍ％）を、ＣＨ2Ｃ
ｌ2／トリフルオロ酢酸（１：１、３０ｍＬ）に懸濁した。その反応混合物を４
時間撹拌した。次いで、その反応液を回転蒸発させて、３−アミノ−１,５−ジ
メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（
１００％収率）を得た。
【０２３２】 実施例１−Ｂ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−３,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ベンズ[ｂ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 一般的製法Ｈに従って、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび５−アミノ−３
,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズ[ｂ]アゼピン−６−オン
・塩酸（実施例１−Ｃ）を用いて、５−(Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミ
ノ−３,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズ[ｂ]アゼピン−６
−オンを製造した。一般的製法（実施例１−Ｃ、工程Ｂ）に従い、５−(Ｎ−ｔ
−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−３,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ベンズ[ｂ]アゼピン−６−オンを用いて５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−３
,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズ[ｂ]アゼピン−６−オン
・塩酸を製造した。
【０２３３】 実施例１−Ｃ ５−アミノ−３,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼ
ピン−６−オン・塩酸の合成 一般的製法 ラクタムのＮ−アルキル化反応 工程Ａ ＢＯＣ−保護したα−アミノカプロラクタム（６.８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）の撹拌溶液に、９７％ＮａＨ（１.０８ｇ、４５ｍｍｏｌ
）を数回に分けて加えた。発泡が直ちに起こり、続いて大量の沈降が起こった。
１０分後、臭化ベンジル（３.９３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。その沈殿は
すぐに溶解し、約１０分間で透明の溶液を得た。その反応混合物を終夜撹拌し、
次いで３０℃で回転蒸発機でできるだけ完全に蒸発させた。酢酸エチル（１００
ｍＬ）をその残渣に加え、この混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過して濃縮後、濃厚な液体（１０ｇ）を得て、次いでこのもの
をクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出）を行って
、油状のＮ−ベンジル化生成物（５.５１ｇ、５８％）を得た。他のラクタムお
よび試薬をこの製法に用いて、広範囲のＮ−アルキル化ラクタムを得ることがで
きる。多数の塩基（例えば、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)）も使用可能である。
【０２３４】 この製法に従って、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−アミノ−３,３−ジメチル−５,７−
ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−６−オン（一般的製法１−Ｂ、続いてＢ
ｏｃを保護）およびヨウ化メチルを用いて、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−アミノ−３,
３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−６−オンを
製造した。
【０２３５】 一般的製法 ＢＯＣ除去方法 工程Ａ 無水ＨＣｌガスの蒸気を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−保護アミノ酸の１,４−ジオキサ
ン（０.０３〜０.０９Ｍ）の撹拌溶液に通気し、Ｎ2下、氷浴中で〜１０℃まで
１０〜１５分間かけて冷却した。その溶液を封し、冷浴を除き、出発物質の消費
をＴＬＣによって追跡しながら、溶液を２〜８時間撹拌しながら、室温まで昇温
させた。その溶液を濃縮し（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで再び濃縮し、
６０〜７０℃で真空乾燥機に置き、ほとんどの残渣のジオキサンを除去する）、
更に精製せずに使用した。
【０２３６】 本一般的製法に従い、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−アミノ−３,３,７−トリメチル−
５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズ[ｂ]アゼピン−６−オンを用いて、標題化合物
を製造した。
【０２３７】 実施例１−Ｄ ３−(Ｓ)−アミノ−１−メチル−５−オキサ−１,３,４,５−テトラヒどロ−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−(Ｓ)−アミノ−５−オキサ−１,３,５,７−テトラヒドロ−２
−Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンは、Ｎ−Ｂｏｃ−セリン（Bachem）および
２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Aldrich）から、R. J. DeVitaらによるBio
organic and Midicinal Chemisty Lett.1995, 5(12) 1281‐1286（この内容は本
明細書の一部を構成する）の方法を用いて製造した。
【０２３８】 工程Ｂ： 実施例１−Ｃの工程Ａの一般的製法に従って、本実施例の工程Ａ由
来の生成物を用いて、標題化合物を製造した。
【０２３９】 実施例１−Ｅ ３−(Ｓ)−アミノ−１−エチル−５−オキサ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−(Ｓ)−アミノ−５−オキサ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンは、Ｎ−Ｂｏｃ−セリン（バッケム）および
２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（アルドリッチ）から、R. J. DeVitaらによ
るBioorganic and Midicinal Chemisty Lett.1995, 5(12) 1281‐1286（この内
容は本明細書の一部を構成する）の方法を用いて製造した。
【０２４０】 工程Ｂ： 実施例１−Ｃの工程Ａの一般的製法に従って、本実施例の工程Ａの
生成物を用いて、標題化合物を製造した。
【０２４１】 実施例１−Ｆ ３−(Ｓ)−アミノ−１−メチル−５−チア−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 Ｎ−Ｂｏｃ−シスチン（ノババイオ）および２−フルオロ−１−ニトロベンゼ
ン（アルドリッチ）から、R. J. DeVitaらによるBioorganic and Midicinal Che
misty Lett.1995, 5(12) 1281‐1286（この内容は本明細書の一部を構成する）
の方法、続いて実施例１−Ｃの工程Ａの一般的製法を用いて、標題化合物を製造
した。
【０２４２】 実施例１−Ｇ ７−アミノ−１,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]−
ベンズアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 工程Ａ− Ｎ−クロロアセチル−２−ベンジルピペリジンの合成 一般的製法Ｆに従って、２−ベンジルピリジンを用いて、標題化合物を製造し
た。 物理的データは以下の通りである： （ＭＷ＝２５１.８）；マス分光学（ＭＨ＋） ２５２.０。
【０２４３】 工程Ｂ：１,３,４,７, １２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]ベン
ズアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 一般的製法Ｇに従って、Ｎ−クロロアセチル−２−ベンジルピペリジンを用い
て、標題化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３−１.９（６Ｈ）；２.４２（ｔ,１Ｈ）
；３.０８（ｍ,２Ｈ）；３.４７（ｍ,１Ｈ）；３.９６（ｑ,２Ｈ）；４.６６（
ｄ,１Ｈ）；７.２（ｍ,４Ｈ）。 （ＭＷ＝２１５.３）；マス分光学（ＭＨ＋） ２１６.１。
【０２４４】 工程Ｃ：７−オキシモ−１,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[ ２,
１−ｂ][３]ベンズアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 一般的製法３Ａ（工程Ｂ）に従って、１,３,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピ
リド[２,１−ｂ][３]ベンズアゼピン−６(２Ｈ)−オン（上記工程Ｂ由来）を用
いて、標題化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである： （ＭＷ＝２４４.３）；マス分光学（ＭＨ＋） ２４５.０。
【０２４５】 工程Ｄ：７−アミノ−１,３,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ ][３]ベンズアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 一般的製法３Ａ（工程Ｃ）に従って、７−オキシモ−１,３,７,１２,１２ａ−
ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]ベンズアゼピン−６(２Ｈ)−オン（上記工
程Ｃ由来）を用いて、標題化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３−１.９（６Ｈ）；２.４２（ｔ,１Ｈ）
；３.０８（ｍ,２Ｈ）；３.４７（ｍ,１Ｈ）；３.９６（ｑ,２Ｈ）；４.６６（
ｄ,１Ｈ）；７.２（ｍ,４Ｈ）。 （ＭＷ＝２３０.３）；マス分光学（ＭＨ＋） ２３１.１。
【０２４６】 実施例１−Ｈ １−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタ
ノ−３Ｈ−３−ベンザゾニン(ｂｅｎｚａｚｏｎｉｎ)−２(１Ｈ)−オンの合成 工程Ａ： Ｎ−クロロアセチル−３−フェニルピペリジンの合成 一般的製法Ｆに従って、３−フェニルピリジン・塩酸（Aldrich）を用いて、
標題化合物を製造した。
【０２４７】 工程Ｂ： ４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−３−ベンザゾ
ゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的製法Ｇに従って、Ｎ−クロロアセチル−３−フェニルピペリジンを用い
て、標題化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３２−１.５７（２Ｈ）；２.０８（ｍ,２
Ｈ）；２.８１（ｔ,１Ｈ）；３.１３（ｂｓ,１Ｈ）；３.３７（ｍ,２Ｈ）；４.
３６（Ｍ、２Ｈ）；４.５０（ｄ,１Ｈ）。 （ＭＷ＝２０１.３）；マス分光学（ＭＨ＋） ２０２.１。
【０２４８】 工程Ｃ：１−オキシモ−４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−
３−ベンザゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的製法３Ａ（工程Ｂ）に従って、上記工程Ｂ由来の生成物を用いて、標題
化合物を製造した。
【０２４９】 工程Ｄ：１−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−３
−ベンザゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的製法３Ａ（工程Ｃ）に従って、上記工程Ｃ由来の生成物を用いて、標題
化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.８６（ｔ,１Ｈ）；３.１７（ｂｓ,１Ｈ）
；３.３９（ｄｄ,１Ｈ）；４.４０（ｄ,１Ｈ）；４.５０（ｄ,１Ｈ）；５.３９
（ｓ,１Ｈ）。 （ＭＷ＝２１６.３）；マス分光学（ＭＨ＋） ２１７.４。
【０２５０】 工程Ｅ： １−(Ｎ'−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−３−ベンザゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的製法Ｄに従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Aldrich）お
よび上記工程Ｄ由来の生成物を用いて、標題化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである： （ＭＷ＝３８７.４８）；マス分光学（ＭＨ＋） ３８８.１。
【０２５１】 工程Ｅ： １−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−
３,７−メタノ−３Ｈ−３−ベンザゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的製法Ｅに従って、工程Ｅ由来の生成物を用いて、標題化合物を製造した
。 物理的データは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.８５（ｔ,１Ｈ）；３.１６（ｂｓ,１Ｈ）
；３.４０（ｄｄ,１Ｈ）；３.６７（ｍ,１Ｈ）；４.３５（ｄ,１Ｈ）；４.５６
（ｄ,１Ｈ）；６.４０（ｄ,１Ｈ）。 （ＭＷ＝２８７.４）；マス分光学（ＭＨ＋） ２８８.１。
【０２５２】 実施例２−Ａ ５−アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−６−オ
ール・塩酸の合成 工程Ａ：５−オキシモ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ [ａ,ｃ]シクロヘプ
テン−６−オンの合成 丸底フラスコに、５,７−ジヒドロ−６ｈ−ジベンズ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−
６−オン（１.０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）（CAS＃1139‐82‐8, Tetrahedron Lett
ers, 28巻, 23号（1987）, pp．2633-2636（この内容は本明細書の一部を構成す
る）に記載の通り製造した）および亜硝酸ブチル（０.６７３ｍＬ、５.７７ｍｍ
ｏｌ）（Aldrich）のＥｔ2Ｏを満たした。その溶液を０℃まで冷却し、飽和ＨＣ
ｌ(ｇ)／Ｅｔ2Ｏ溶液を用いて滴下処理した。０℃で５時間後、得られた沈殿物
をろ過し、冷Ｅｔ2Ｏですすぎ、真空乾燥して無色固体の標題化合物を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.２６−７.７４（ｍ,８Ｈ）；３.８４（ｍ
,２Ｈ）。 Ｃ15Ｈ11ＮＯ2（ＭＷ＝２３７.２６）、マス分光学（ＭＨ＋） ２３８。 元素分析（Ｃ15Ｈ11ＮＯ2として）；理論値：Ｃ，７５.９３、Ｈ，４.６７、
Ｎ，５.９０；実測値：Ｃ，７５.６７、Ｈ，４.８３、Ｎ，５.６７。
【０２５３】 工程Ｂ ５−アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ａ,ｃ]シクロヘプテ
ン−６−オール・塩酸 上記の単離した化合物（０.４８９ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、
よく撹拌したＬＡＨ（１０.２ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合物に滴下し
た。Ｎ2雰囲気下で２５時間還流するまで加熱後、溶液をクエンチし、フィーザ
ー法に従ってワークアップした。得られた固体を飽和ＮＨ3／ＣＨＣｌ3ですすぎ
、そのろ液を蒸発させて、標題化物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3 ）によって精製を行った。 Ｃ15Ｈ15ＮＯ（ＭＷ＝２２５.９０）；マス分光学（ＭＨ＋） ２２６。 元素分析（Ｃ15Ｈ11ＮＯとして）；理論値：Ｃ，７９.９７、Ｈ，６.７１、Ｎ
，６.２２；実測値：Ｃ，８０.１９、Ｈ，６.７１、Ｎ，５.９１。
【０２５４】 実施例２−Ｂ ５−[Ｌ−アラニニル]アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ａ,ｃ]シクロ
ヘプテン−６−オンの製造 上記一般的製法Ｄに従って、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−ア
ミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−６−オール・
塩酸（実施例２−Ａ）を用いて、黄褐色発泡体を製造した。
【０２５５】 得られたアルコールは以下の通り酸化させた。−７８℃まで冷却した塩化オキ
サリル（０.１５ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌混合
物に、ＤＭＳＯ（０.１０６ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分
間撹拌した。そのアルコール（０.１８２８ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）のクロロホル
ム（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで
トリエチルアミン（０.５ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続け、
次いでその混合物を室温まで昇温させ、周囲温度で終夜撹拌を続けた。次いでそ
の混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×）で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、乾固するまで蒸発させて粗生成物を得て、この
ものを典型的にクロマトグラフィー精製を行った。
【０２５６】 そのＢｏｃ基は２.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて除去した。橙色発泡体
の標題化合物を単離した。 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2ＨＣｌ（ＭＷ＝３３０.４）；マス分光学（遊離塩基のＭＨ＋
） ２９５。
【０２５７】 Ｃ． ジベンズアゼピノン誘導体およびその関連化合物 一般的製法３−Ａ５−アミノ−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン誘導体の製造 工程Ａ： 実施例１−Ｃの工程Ａの一般的製法に従い、５,７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンおよびヨウ化アルキルを用いて、７−
アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを製造
した。
【０２５８】 工程Ｂ： ７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（１ｅｑ.）をＴＨＦに溶解し、亜硝酸イソアミル（１.２ｅｑ.）を
加えた。その混合物を氷浴中、０℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１.１ｅｑ.、
１Ｍ ＴＨＦ）を滴下した。１時間または反応が完結するまで撹拌後、混合物を
濃縮し、次いで１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物
を乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。
【０２５９】 工程Ｃ： 得られたオキシムをＥｔＯＨ／ＮＨ3（２０：１）に溶解し、ラネ
ーニッケルおよび水素（５００ｐｓｉ）を用いた耐圧容器（ｂｏｍｂ）中、１０
０℃で１０時間水素化した。得られた混合物をろ過し、濃縮して油状物を得て、
このものをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
【０２６０】 一般的製法３−Ｂフルオロ−置換５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン誘
導体の製造 Robin D.ClarkおよびJahangirによるTetrahedron, 49巻, 7号, p1351−1356,
199315の製法の改良法を用いた。具体的に、適当に置換したＮ−ｔ−Ｂｏｃ−２
−アミノ−２'−メチルビフェニルをＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。
ｓ−ブチルリチウム（１.３Ｍのシクロヘキサン液、２.２ｅｑ.）をゆっくりと
加え、温度を−６５℃より低く維持した。得られた混合物を−２５℃まで昇温さ
せ、その温度で１時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却した。乾燥ＣＯ2を
その混合物に３０秒間通気した。その混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで注
意深く水でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ ３に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機物を乾燥、濃縮して
粗物質を得た。粗物質をメタノールに溶解し、溶液をＨＣｌで飽和とした。混合
物を１２時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物を濃縮して粗ラクタムを得、
このものをクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製した。
【０２６１】 一般的製法３−Ｃ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ [ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの分割 丸底フラスコに、ラセミ体の遊離塩基であるアミン（１.０ｅｑ.）のメタノー
ルを加え、続いてジ−ｐ−トルオイル（toluoyl）−Ｄ−酒石酸・モノ水和物（
１.０ｅｑ.）を加えた。その混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、適量のメタ
ノールに再溶解させ、開放系で室温で撹拌した（８〜７２時間）。固体をろ過し
て除去した。エナンチオ過剰量をキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤＲ）（溶出液
、１５％アセトニトリルおよび８５％Ｈ2Ｏ、併せて０.１％トリフルオロ酢酸；
流速１.０ｍＬ／分、３５℃）により決定した。次いで、ｐＨが９〜１０に達す
るまで、分割したジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎ
ａＨＣＯ3に溶解させた。相分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよびブ
ラインで再び洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ過して除去し
た。ろ液を真空下で濃縮した。その遊離アミンをＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（１
２Ｍ、１.０ｅｑ.）を加えた。その塩を真空下で濃縮し、得られたフィルムをＥ
ｔＯＡｃでトリチュレートした。そのＨＣｌ塩をろ過して、ＥｔＯＡｃですすい
だ。ｅｅをキラルＨＰＬＣにより決定した。
【０２６２】 実施例３−Ａ ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オン・塩酸の合成 工程Ａ− ７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの合成 丸底フラスコを水素化ナトリウム（０.２９５ｇ、７.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（９.０ｍＬ）で満たし、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オン（１.３ｇ、６.２２ｍｍｏｌ）（CAS＃20011−90−9、BrownらによるTe
trahedron letters, 8号, 667−670（1971）およびそのなかの引例（この内容は
本明細書の一部を構成する）に記載の通り製造）を用いて処理した。６０℃で１
時間撹拌後、溶液をヨウ化メチル（１.１６ｍＬ、１８.６ｍｍｏｌ）で処理し、
遮光して１７時間撹拌を続けた。冷却後、反応液をＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏで希釈し
、ＮａＨＳＯ4溶液、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3）により精製して無色固体の標題
化合物（０.８８５ｇ、６３％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.２６−７.４７（ｍ
,６Ｈ）、３.５１（ｍ,２Ｈ）、３.３２（ｓ,３Ｈ）。 Ｃ15Ｈ13ＮＯ （ＭＷ＝２２３.２７）；マス分光学（ＭＨ+） ２２３。 元素分析（Ｃ15Ｈ13ＮＯとして）：理論値：Ｃ、８０.６９；Ｈ、５.８７；Ｎ
、６.２７、実測値：Ｃ、８０.１１；Ｈ、５.９５；Ｎ、６.２３。
【０２６３】 工程Ｂ− ７−メチル−５−オキシモ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 上記で単離した標題化合物（０.７００ｇ、３.１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２
０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ブチル（０.７３３ｍＬ、６.２８ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応温度を０℃まで低下させ、溶液をＫＨＭＤＳ（９.４２ｍＬ、０.５Ｍ）
を用いてＮ2雰囲気下で処理した。１時間撹拌後、反応液をＮａＨＳＯ4の飽和溶
液を用いてクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈、分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、標題化合物をクロマトグラフィ−（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９８
：２））により精製して、無色固体（０.５９ｇ、８０％）を得た。 Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２５２.２７５）；マス分光学（ＭＨ+） ２５２。 元素分析（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ2として）：理論値：Ｃ、７１.４２；Ｈ、４.７９；
Ｎ、１１.１０、実測値：Ｃ、７１.２４；Ｈ、４.６９；Ｎ、１０.８７。
【０２６４】 工程Ｃ− ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,
ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 上記で単離したオキシム（０.９９ｇ、３.９２ｍｍｏｌ）をパール装置内で１
０％Ｐｄ／Ｃ（０.４６ｇ）上、３Ａエタノール中で水素化（３５ｐｓｉ）した
。３２時間後、反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を蒸発させ
て発泡体を得、ＨＣｌ（気体）のＥｔ2Ｏ飽和溶液で処理した。得られた無色の
固体をろ過し、冷Ｅｔ2Ｏですすぎ、真空乾燥して標題化合物（０.６６ｇ、６１
％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝９.１１（ｂｓ,３Ｈ）、７.７８−７.４
１（ｍ,８Ｈ）、４.８３（ｓ,１Ｈ）、３.２５（ｓ,３Ｈ）。 Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ （ＭＷ＝２７４.７５３）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩
基） ２３８。 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）：理論値：Ｃ、６５.５７；Ｈ、５
.５０；Ｎ、１０.１９、実測値：Ｃ、６５.２７；Ｈ、５.６７；Ｎ、１０.１３
。
【０２６５】 実施例３−Ｂ (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−５,７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−７
−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（０.４２９ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）（Aldrich）をＴＨ Ｆに溶解し、ＨＯＢｔ・水和物（０.３０５ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）および５−ア
ミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オ
ン（０.４５ｇ、１.８９ｍｍｏｌ）（実施例３−Ａ）を用いて処理した。温度を
０℃まで低下させ、反応混合物をＥＤＣ（０.４４９ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）（Al
drich）で処理し、Ｎ2下で１７時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥ
ｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。それらジアステレオマーをキラルセルＯＤカラム
（溶出液、１０％ＩＰＡ／ヘプタン；１.５ｍＬ／分）で分離した。 異性体１：保持時間３.３７分。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.６２−７.３３（ｍ,９Ｈ）、５.２６（ｄ
,１Ｈ）、５.０８（ｍ,１Ｈ）、４.３４（ｍ,１Ｈ）、３.３５（ｓ,３Ｈ）、１.
４９（ｓ,９Ｈ）、１.４０（ｄ,３Ｈ）。 旋光度：[α]20＝−９６ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４０９.４８９）；マス分光学（ＭＨ+） ４０９。 元素分析（Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６７.４６；Ｈ、６.６４；
Ｎ、１０.２６、実測値：Ｃ、６８.４２；Ｈ、７.０２；Ｎ、９.８１。 異性体２：保持時間６.０８分。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.７４（ｂｄ,１Ｈ）、７.６２−７.３２（
ｍ,８Ｈ）、５.２８（ｄ,１Ｈ）、４.９９（ｍ,１Ｈ）、４.３６（ｍ,１Ｈ）、
３.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４９（ｓ,９Ｈ）、１.４６（ｄ,３Ｈ）。 旋光度：[α]20＝６９ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４０９.４８９）；マス分光学（ＭＨ+） ４０９。 元素分析（Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６７.４６；Ｈ、６.６４；
Ｎ、１０.２６、実測値：Ｃ、６７.４０；Ｈ、６.６２；Ｎ、１０.０２。
【０２６６】 工程Ｂ− (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−５ ,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 Ａ部で単離した化合物（分離した各異性体）をジオキサンに溶解し、過剰のＨ
Ｃｌ（気体）で処理した。１７時間撹拌後、蒸発および真空乾燥後、無色固体の
標題化合物を単離した。 異性体１： Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３４５.８３２）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩
基） ３０９。 旋光度：[α]20＝−５５ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 異性体２： Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３４５.８３２）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩
基） ３０９。 旋光度：[α]20＝８０ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２６７】 実施例３−Ｃ (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−
メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０.６５６ｇ、３.０２ｍｍｏｌ）（Aldrich）をＴＨＦ
に溶解し、ＨＯＢｔ・水和物（０.４０８ｇ、３.０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
１.０５ｍＬ、６.０５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸（０.７５ｇ、２.７５
ｍｍｏｌ）（実施例３−Ａ）を用いて処理した。温度を０℃まで下げ、反応混合
物をＥＤＣ（０.６０１ｇ、３.０２ｍｍｏｌ）（Aldrich）で処理し、Ｎ2下で１
７時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈し、
１.０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した
。それらジアステレオマーをキラルセルＯＤカラム（溶出液、１０％ＩＰＡ／ヘ
プタン；１.５ｍＬ／分）で分離した。 異性体１：保持時間３.２３分。 旋光度：[α]20＝−１２０ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３７.５４４）；マス分光学（ＭＨ+） ４３８。 異性体２：保持時間６.６４分。 旋光度：[α]20＝５０ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３７.５４４）；マス分光学（ＭＨ+） ４３８。
【０２６８】 工程Ｂ− (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−メチル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 Ａ部で単離した化合物（分離した各異性体）をジオキサンに溶解し、過剰のＨ
Ｃｌ（気体）で処理した。１７時間撹拌後、蒸発および真空乾燥後、無色固体の
標題化合物を単離した。 異性体１： Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３７３.８８）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩基
） ３３８。 旋光度：[α]20＝−３８ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 異性体２： Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３７３.８８）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩基
） ３３８。 旋光度：[α]20＝９７ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２６９】 実施例３−Ｄ (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン)アミノ−７−メチル−５,７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル) アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−
オンの合成 Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０.６９８ｇ、３.０２ｍｍｏｌ）（フルカ
）をＴＨＦに溶解し、ＨＯＢｔ・水和物（０.４０８ｇ、３.０２ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（１.０５ｍＬ、６.０５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−７−メチル−５
,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸（０.７５ｇ
、２.７５ｍｍｏｌ）（実施例３−Ａ）を用いて処理した。温度を０℃まで下げ
、反応混合物をＥＤＣ（０.６０１ｇ、３.０２ｍｍｏｌ）（Aldrich）で処理し
、Ｎ2下で１７時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ
で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥した。それらジアステレオマーをキラルセルＯＤカラム（溶出液、１０％
ＩＰＡ／ヘプタン；１.５ｍＬ／分）で分離した。 異性体１：保持時間３.２８分。 旋光度：[α]20＝−１２８ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４５１.５７１）；マス分光学（ＭＨ+） ４５２。 異性体２：保持時間５.５２分。 旋光度：[α]20＝２６ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４５１.５７１）；マス分光学（ＭＨ+） ４５２。
【０２７０】 工程Ｂ− (Ｓ)−および(Ｒ)−５−(Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル)アミノ−７−
メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の
合成 Ａ部で単離した化合物（分離した各異性体）をジオキサンに溶解し、過剰のＨ
Ｃｌ（気体）で処理した。１７時間撹拌後、蒸発および真空乾燥後、無色固体の
標題化合物を単離した。 異性体１： Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３８７.９１）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩基
） ３５２。 旋光度：[α]20＝−３４ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 異性体２： Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３８７.９１）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩基
） ３５２。 旋光度：[α]20＝１０８ @５８９ｎｍ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２７１】 実施例３−Ｅ ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]ア
ゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− ５−ヨード−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ [ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの合成 ５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（１.０ｇ、４.
７７ｍｍｏｌ）（実施例３−Ａ）およびＥｔ3Ｎ（２.６６ｍＬ、１９.１２ｍｍ
ｏｌ）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2中、−１５℃で、５.０分間撹拌し、ＴＭＳＩ（１.３
６ｍＬ、９.５４ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌後、Ｉ2（１.８１ｇ、７.
１６ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を５〜１０℃まで３時間かけて昇温させた
。飽和ＮａＨＣＯ3で反応液をクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈、分離した。有機
物をＮａ2ＳＯ3およびＮａＨＳＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過後、有
機物をおよそ２０ｍＬにまで濃縮し、さらにヘキサン（２０ｍＬ）を加えて希釈
した。ろ過して黄褐色沈殿物の標題化合物を単離した。
【０２７２】 工程Ｂ− ５−アジド−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ [ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの合成 上記のヨード単離物をＤＭＦに溶解し、ＮａＮ3（１.２当量）で処理した。２
３℃で１７時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈、分離し、ブライン
で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。黄褐色粉末の標題化合物をトリチュレート（
熱ＥｔＯＡｃから）した。
【０２７３】 工程Ｃ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベン
ズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 それらアジド体をＴＨＦ／Ｈ2Ｏに溶解させ、Ｐｈ3Ｐ（３.０当量）の存在下
、２３℃で１７時間撹拌した。反応液を５０％ＨＯＡｃ／トルエンで希釈、分離
し、水相をトルエンで抽出し、蒸発させて油状の残渣を得た。１Ｎ ＮａＯＨを
加えてこのものをｐＨ ７.０とし、得られたＨＯＡｃ塩を集めて真空乾燥した
。最後に、それら化合物をＴＨＦ中、Ｂｏｃ無水物（１.０５当量）およびＥｔ3 Ｎ（２.１当量）で処理した。２３℃で５時間撹拌後、反応液をろ過し、無色粉
末の標題化合物を単離した。
【０２７４】 実施例３−Ｆ ５−アミノ−７−(２−メチルプロピル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７− (２−メチルプロピル)−５,７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピ
ン−６−オン（０.２ｇ、０.６１７ｍｍｏｌ）（実施例３−Ｅ）のＤＭＦ溶液を
、Ｃｓ2ＣＯ3（０.２２ｇ、０.６７８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃まで加温した
。反応混合物に、１−ヨード−２−メチルプロパン（０.０７８ｍＬ、０.６７８
ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌し続けた。２３℃まで冷却後、混合物をＣＨ2
Ｃｌ2で希釈し、ブラインで数回に分けて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。標題
化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９：１））によ
り精製した。 Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ3（ＭＷ＝３８０.４１）；マス分光学（ＭＨ+） ３８１。 元素分析（Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ3として）：理論値：Ｃ、７２.６１；Ｈ、７.４２；
Ｎ、７.３６、実測値：Ｃ、７２.３１；Ｈ、７.６４；Ｎ、７.１７。
【０２７５】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−(２−メチルプロピル) −５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 Ａ部で単離した化合物を、ＨＣｌガスで飽和したジオキサン中で脱保護した。
蒸発および真空乾燥後、わずかに着色した固体の標題化合物を単離した。
【０２７６】 実施例３−Ｇ ５−アミノ−７−(メトキシアセチル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,
ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７− (メトキシアセチル)−５,７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピ
ン−６−オン（１.０３ｇ、３.０８ｍｍｏｌ）（実施例３−Ｅ）のＤＭＦ溶液を
、Ｃｓ2ＣＯ3（１.１０ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃まで加温した。
反応混合物に、ブロモメチルアセテート（０.３２１ｍＬ、３.３９ｍｍｏｌ）（
Aldrich）を加え、１７時間撹拌し続けた。２３℃まで冷却後、混合物をＣＨ2Ｃ
ｌ2で希釈し、ブラインで数回に分けて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。標題化
合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3）により精製した。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5（ＭＷ＝３９６.４４）；マス分光学（ＭＨ+） ３９７。 元素分析（Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5として）：理論値：Ｃ、６６.６５；Ｈ、６.１０；
Ｎ、７.０７、実測値：Ｃ、６６.２８；Ｈ、５.７２；Ｎ、６.５０。
【０２７７】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−(メトキシアセチル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 Ａ部で単離した化合物を、ＨＣｌガスで飽和したジオキサン中で脱保護した。
蒸発および真空乾燥後、無色固体の標題化合物を単離した。 Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ（ＭＷ＝３３２.７８）；マス分光学（ＭＨ+遊離塩
基） ２９７。
【０２７８】 実施例３−Ｈ ５−アミノ−７−(３,３−ジメチル−２−ブタノニル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７− (３,３−ジメチルブタノニル)−
５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ, ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピ
ン−６−オン（０.２ｇ、０.６１７ｍｍｏｌ）（実施例３−Ｅ）のＤＭＦ溶液を
、Ｃｓ2ＣＯ3（０.３ｇ、０.９２５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃まで加温した。
反応混合物に、１−クロロ−３,３−ジメチル−２−ブタノン（０.０９６ｍＬ、
０.７４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、１７時間撹拌し続けた。２３℃まで冷却
後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ブラインで数回に分けて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥した。無色固体の標題化合物を単離した。 Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5（ＭＷ＝４２２.５２２）；マス分光学（ＭＨ+） ４２３。
【０２７９】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−(３,３−ジメチル−２−ブタノニル)−５,７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 Ａ部で単離した化合物を、ＨＣｌガスで飽和したジオキサン中で脱保護した。
蒸発および真空乾燥後、無色固体の標題化合物を単離した。
【０２８０】 実施例３−Ｉ Ｌ−アラニニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[
ｂ,ｄ]−アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ： 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび５−ア
ミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オ
ンを用いて、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル−５−アミノ−７−メチル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]−アゼピン−６−オンを製造した。
【０２８１】 工程Ｂ： 実施例１−Ｃの工程Ｂの一般的製法に従い、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−
アラニニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,
ｄ]−アゼピン−６−オンを用いて、標題化合物を製造した。他の置換Ｎ−ｔ−
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンズ[ｂ,ｄ]−アゼピン−６−オンも本製法により製造可能である。
【０２８２】 実施例３−Ｊ Ｌ−バリニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ
,ｄ]−アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ： 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンおよび５−アミ
ノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン
を用いて、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]−アゼピン−６−オンを製造した。
【０２８３】 工程Ｂ： 実施例１−Ｃの工程Ｂの一般的製法に従い、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−
バリニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]
−アゼピン−６−オンを用いて、標題化合物を製造した。他の置換Ｎ−ｔ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−バリニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ズ[ｂ,ｄ]−アゼピン−６−オンも本製法により製造可能である。
【０２８４】 実施例３−Ｋ ５−アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オンの合成 一般的製法３−Ａに従い、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（BrownらによるTetrahedron Letters, 8号, 667-670（1971）および
そのなかでの引例（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の通り製造）
および１−クロロ−４−フェニルブタンを用いて、標題化合物を製造した。
【０２８５】 実施例３−Ｌ ５−アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 一般的製法３−Ａに従い、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（Brownらによる、Tetrahedron Letters, 8号, 667-670（1971）およ
びそのなかでの引例（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の通り製造
）および(ブロモメチル)シクロプロパン（Aldrich）を用いて、標題化合物を製
造した。
【０２８６】 実施例３−Ｍ ５−アミノ−７−(２',２',２'−トリフルオロエチル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 一般的製法３−Ａに従い、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（Brownらによる、Tetrahedron Letters, 8号, 667-670（1971）およ
びそのなかでの引例（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の通り製造
）および１−ブロモ−２,２,２−トリフルオロエタン（Aldrich）を用いて、標
題化合物を製造した。
【０２８７】 実施例３−Ｎ ５−アミノ−７−シクロヘキシル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]ア
ゼピン−６−オンの合成 一般的製法３−Ａに従い、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（Brownらによる、Tetrahedron Letters, 8号, 667-670（1971）およ
びそのなかでの引例（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の通り製造
）およびブロモシクロヘキサン（Aldrich）を用いて、標題化合物を製造した。
【０２８８】 実施例３−Ｏ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ： ２−ブロモ−５−フルオロトルエンをＴＨＦ中、−７８℃で撹拌し
た。ｓ−ＢｕＬｉ（１.０５ｅｑ.、１.３Ｍ シクロヘキサン液）をゆっくりと
加え、混合物を４５分間撹拌した。トリメチルボレート（１.５ｅｑ.）を加え、
混合物を周囲温度まで昇温させた。１時間撹拌後、ピナコール（２ｅｑ.）を加
えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ 2 Ｃｌ2中でスラリートし、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して油状物を
得て、このものを失活させたシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、Ｅｔ3Ｎ
）により精製してアリールボロン酸エステルを得た。
【０２８９】 工程Ｂ： ２−ブロモアニリン（１ｅｑ.）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１.
１ｅｑ.）を８０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、ホース真空
を用いて直接蒸留してＮ−ｔ−Ｂｏｃ−２−ブロモアニリンを得た。
【０２９０】 工程Ｃ： Ｎ−ｔ−２−ブロモアニリン（工程２、１ｅｑ.）、それらアリー
ルボロン酸エステル（工程１、１.１ｅｑ.）、Ｋ2ＣＯ3（１.１ｅｑ.）およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０.０２ｅｑ.）を窒素下
、２０％水／ジオキサン中で撹拌した。溶液を１０時間加熱還流した。混合物を
冷却し、次いで濃縮した。得られた残渣を水とクロロホルムで分配した。有機物
を乾燥し、濃縮して油状物を得、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：１）を使用）により精製した。
【０２９１】 工程Ｄ： 一般的製法３−Ｂに従い、工程３由来の置換ビフェニルを用いて、
９−フルオロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを
製造した。
【０２９２】 工程Ｅ： ９−フルオロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（１ｅｑ.、工程４）、炭酸セシウム（１.１ｅｑ.、Aldrich）および
ヨウ化メチル（１.１ｅｑ.、Aldrich）を乾燥ＤＭＦ中、周囲温度で１６時間撹
拌した。その混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、このものをＥｔＯＡｃと水で
分配した。有機物を乾燥し、濃縮して油状物を得、このものをシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して９−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを得た。
【０２９３】 工程Ｆ： 一般的製法３−Ａ、工程Ｂおよび工程５由来の９−フルオロ−７−
メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンに従い、
５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オンを製造した。
【０２９４】 工程Ｇ： 実施例３−Ｉの製法に従い、工程６由来の５−アミノ−９−フルオ
ロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン
を用いて、標題化合物を製造した。
【０２９５】 実施例３−Ｐ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｏの製法に従い、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（工程２、ラ
ンカスター）およびｏ−トリルボロン酸（工程３、Aldrich）を用いて、標題化
合物を製造した。
【０２９６】 実施例３−Ｑ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｏの製法に従い、２−ブロモ−４−フルオロトルエン（工程１）を
用いて、標題化合物を製造した。
【０２９７】 実施例３−Ｒ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｉの製法に従い、５−アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例３−Ｌ）を用
いて、標題化合物を製造した。
【０２９８】 実施例３−Ｓ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｉの製法に従い、５−アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例３−Ｋ）を用いて、標
題化合物を製造した。
【０２９９】 実施例３−Ｔ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｊの製法に従い、５−アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例３−Ｌ）を用
いて、標題化合物を製造した。
【０３００】 実施例３−Ｕ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｊの製法に従い、５−アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例３−Ｕ）を用いて、標
題化合物を製造した。
【０３０１】 実施例３−Ｖ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−ヘキシル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[
ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ： 一般的製法３−Ａに従い、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,
ｄ]アゼピン−６−オン（BrownらによるTetrahedron Letters,8号, 667-670（19
71）およびそのなかでの引例（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の
通り製造）および１−ブロモヘキサン（Aldrich）を用いて、５−アミノ−７−
ヘキシル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを製造
した。
【０３０２】 工程Ｂ： 実施例３−Ｊの製法に従い、５−アミノ−７−ヘキシル−５,７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを用いて、標題化合物を
製造した。
【０３０３】 実施例３−Ｗ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｊの製法に従い、５−アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例３−Ｑで製
造した通り）を用いて、標題化合物を製造した。
【０３０４】 実施例３−Ｘ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｊの製法に従い、５−アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例３−Ｐで製
造した通り）を用いて、標題化合物を製造した。
【０３０５】 実施例３−Ｙ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 実施例３−Ｊの製法に従い、５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５,７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例３−Ｏで製造
した通り）を用いて、標題化合物を製造した。
【０３０６】 実施例３−Ｚ (５−アミノ−７−メチル−１,２,３,４,５,７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−
ジシクロヘキシル[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン・塩酸（実施例３−Ａ）を、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（１：１）混合物
に溶解した。５％Ｒｈ／Ｃを加え、混合物を水素（６０ｐｓｉ）下、６０℃で撹
拌した。３日後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して油状物を得、このものをＳＣ
Ｘ−カチオン交換クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
【０３０７】 実施例３−ＡＡ ５−(Ｓ)−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オン・塩酸の合成 一般的製法３−Ｃに従い、ラセミ体の５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（１.０ｅｑ.）およびジ−ｐ
−トルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ水和物（１.０ｅｑ.）のメタノールを用いて、
固体の標題化合物を製造した。生成物をろ過して集めた。エナンチオ過剰率はキ
ラルＨＰＬＣにより決定した。 目的のエナンチオマー１：保持時間 ９.９７分。 目的でないエナンチオマー２：保持時間 ８.６２分。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９.３９（ｓ,２Ｈ）、７.７５−７.４２（ｍ
,８Ｈ）、４.８０（ｓ,１Ｈ）、３.３０（ｓ,３Ｈ）。 Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ（ＭＷ＝２７４.７５）；マス分光学（ＭＨ+） ２３９.１
。 元素分析（Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3として）：理論値：Ｃ、６６.５７；Ｈ、５.５
０；Ｎ、１０.２０、実測値：Ｃ、６５.５１；Ｈ、５.６１；Ｎ、１０.０１。
【０３０８】 実施例３−ＡＢ ９−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]ベンズアゼピン−
８(９Ｈ)−オン・塩酸の合成 工程Ａ ８−フェニルキノリンの合成 ８−ブロモキノリン（１.０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）（Aldrich）のジオキサン
（５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）の脱気した溶液を、フェニルボロン酸（０.６
４ｇ、５.２９ｍｍｏｌ）（Aldrich）、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4（０.０５０ｇ、０.０４
ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.７３ｇ、５.２９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。
Ｎ2雰囲気下、４時間還流後、その反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して分離
した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ（９５：５））精製後、無色油状物の標題化合物を単離した。 物理的データは以下の通りである。 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８.９７（ｄ,１Ｈ）、８.２２（ｄｄ,１Ｈ）
、７.８７−７.３９（ｍ,９Ｈ）。 Ｃ15Ｈ11Ｎ（ＭＷ＝２０５）；マス分光学（ＭＨ+） ２０６。
【０３０９】 工程Ｂ ８−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンの合成 工程Ａ由来の生成物（０.９９ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）を、Honel, M.らによるJ
. C. S. Perkin I (1980), 1933‐1938に記載の製法に従って、水素化した。 物理的データは以下の通りである。 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.４６（ｍ,３Ｈ）、７.３８（ｍ,２Ｈ）、
６.９８（ｍ,２Ｈ）、６.７０（ｍ,１Ｈ）、３.２７（ｔ,２Ｈ）、２.８６（ｔ,
２Ｈ）、１.９６（ｍ,２Ｈ）。 Ｃ15Ｈ15Ｎ（ＭＷ＝２０９）；マス分光学（ＭＨ+） ２１０。
【０３１０】 工程Ｃ １−クロロメチルアセチル−８−フェニル−１,２ ,３,４−テトラヒ
ドロキノリンの合成 工程Ｂ由来の生成物（１.０ｇ、４.７８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）
／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（０.６０２ｇ、７.１８ｍｍｏｌ）
を用いて処理し、続いてクロロアセチルクロリド（０.４７８ｍＬ、５.２６ｍｍ
ｏｌ）を用いて処理した。２３℃で１７時間撹拌後、その反応液をＣＨ2Ｃｌ2で
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、Ｓ
ｉＯ2クロマトグラフィー精製（ＣＨＣｌ3／ヘキサン（９：１））を行った。無
色固体の標題化合物を単離した。 物理的データは以下の通りである。 Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ（ＭＷ＝２８６.７７）；マス分光学（ＭＨ+） ２８７。 元素分析（Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯとして）：理論値：Ｃ、７１.４５；Ｈ、５.６４
；Ｎ、４.９０；実測値：Ｃ、７１.６３；Ｈ、５.６０；Ｎ、４.８７。
【０３１１】 工程Ｄ ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａ,ｂ][３]ベンズアゼピン−
８(９Ｈ)−オンの合成 工程Ｃ由来の生成物（０.８９ｇ、３.１１ｍｍｏｌ）をＡｌＣｌ3（０.８７ｇ
、６.５４ｍｍｏｌ）と一緒に２３℃で十分に混合し、その混合物を１００℃で
５〜７分間加熱した。激しい気体の発生後、溶けた混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＮａＨＣＯ3（飽和）を用いて数回に分けて抽出した。有機相を合わせてＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ヘキ
サン（９：１））により精製し、無色油状物を得て、このものを放置すると固化
した。 物理的データは以下の通りである。 Ｃ17Ｈ15ＮＯ（ＭＷ＝２４９.３１２）；マス分光学（ＭＨ+） ２５０。 元素分析（Ｃ17Ｈ15ＮＯとして）：理論値：Ｃ、８１.９０；Ｈ、６.０６；Ｎ
、５.６２；実測値：Ｃ、８１.７５；Ｈ、６.１１；Ｎ、５.８６。
【０３１２】 工程Ｅ ９−オキシモ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａ,ｂ][３]ベ
ンズアゼピン−８(９Ｈ)−オンの合成 工程Ｄ由来の生成物（０.４９０ｇ、１.９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよび亜硝酸
ブチル（０.４６ｍＬ、３.９３ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃でＫＨＭＤＳ（０.５
Ｍ、４.５２ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１時間撹拌後、その反
応液を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出、その有機相を合
わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ヘキサン
（９：１））によって精製を行った。無色固体の生成物を単離した。 物理的データは以下の通りである。 Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２７８.３）；マス分光学（ＭＨ+） ２７９。 元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2・０.３３１７ｍｍｏｌ Ｈ2Ｏとして）：理論値：
Ｃ、７１.８２；Ｈ、５.１９；Ｎ、９.８５；実測値：Ｃ、７１.８５；Ｈ、５.
０９；Ｎ、９.５９。
【０３１３】 工程Ｆ ９−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａ,ｂ][３] ベン
ズアゼピン−８(９Ｈ)−オンの合成 工程Ｅ由来の生成物（０.３６０ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ
）／ＮＨ3（無水）（５.０ｍＬ）中、Ｒａ／Ｎｉ（０.０５ｇ）上、１００℃、
５００ｐｓｉで、１０時間水素化反応を行った。触媒をろ過して除き、得られた
ろ液をＳｉＯ2クロマトグラフィー精製（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９８：２））を
行って、無色油状物の標題化合物を単離し、このものを放置すると固化した。 物理的データは以下の通りである。 Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝２６４.３２６）；マス分光学（ＭＨ+） ２６６。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏとして）：理論値：Ｃ、７７.２５；Ｈ、６.１０；
Ｎ、１０.６０；実測値：Ｃ、７７.２３；Ｈ、６.１５；Ｎ、１０.４９。
【０３１４】 実施例３−ＡＣ ９−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ
][３]ベンズアゼピン−８(９Ｈ)−オン・塩酸の合成 工程Ａ ９−(Ｎ'−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−キノ[８,１−ａｂ][３]ベンズアゼピン−８(９Ｈ)−オンの合成 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（Aldrich）および９−アミノ−
５、６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]ベンズアゼピン−８(９Ｈ)−
オン（実施例３−ＡＢ）を用いて、標題化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３５.５２１）；マス分光学（ＭＨ+） ４３６。 元素分析（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4・０.４１０２ｍｏｌ Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ
、６７.７９；Ｈ、６.７９；Ｎ、９.４９；実測値：Ｃ、６７.８３；Ｈ、６.９
１；Ｎ、９.２９。
【０３１５】 工程Ｂ ９−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[
８,１−ａｂ][３]ベンズアゼピン−８(９Ｈ)−オン・塩酸の合成 一般的製法Ｅに従い、工程Ａ由来の生成物を用いて、標題化合物を製造した。 物理的データは以下の通りである。 Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３７１.６）；マス分光学（遊離塩基のＭＨ+ ） ３３５。
【０３１６】 実施例３−ＡＤ ５−[Ｌ−アラニニル]アミノ−７−(２−メチルプロピル)−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 上記一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−
アミノ−７−(２−メチルプロピル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]
アゼピン−６−オン・塩酸（実施例３−Ｆ）を用いて、黄褐色発泡体の標題化合
物を製造した。得られたＢｏｃ基は２.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて除去
した。蒸発および真空乾燥後、わずかに着色した固体の標題化合物を単離した。 Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ（ＭＷ＝３８６）；マス分光学（遊離塩基のＭＨ+） ３５１。
【０３１７】 実施例３−ＡＥ ５−[Ｌ−アラニニル]アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]
アゼピン−６−オン・塩酸の合成 工程Ａ ５−アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピ
ン−６−オン・塩酸の合成 ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]
アゼピン−６−オン（実施例３−Ｅ）を２.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて
処理した。２３℃で１７時間撹拌後、ろ過および真空乾燥後に、わずかに着色し
た標題化合物を単離した。 Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ（ＭＷ＝２６０.７２）；マス分光学（遊離塩基のＭＨ + ） ２２５。 元素分析（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）：理論値：Ｃ、６４.５０；Ｈ、５
.０３；Ｎ、１０.７４；実測値：Ｃ、６４.３５；Ｈ、４.９９；Ｎ、１０.５１
。
【０３１８】 工程Ｂ ５−[Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル]アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ, ７Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 一般的製法Ｄに従って、上記で単離した化合物をＢｏｃ−Ｌ−アラニン（Aldr
ich）とカップリング反応させた。標題化合物を更に精製せずに使用した。 Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝３９５.４５）；マス分光学（ＭＨ+） ３９６。 元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６６.８２；Ｈ、６.３７；
Ｎ、１０.６３；実測値：Ｃ、６５.５３；Ｈ、６.１６；Ｎ、１０.３８。
【０３１９】 工程Ｃ ５−[Ｌ−アラニニル]アミノ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベン
ズ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン・塩酸の合成 上記で単離した化合物はＨＣｌ／ジオキサンを用いて脱保護した。２３℃で１
７時間撹拌および真空乾燥後、標題化合物を更に精製せずに使用した。
【０３２０】 Ｄ． ベンゾジアゼピン誘導体およびその関連化合物 一般的製法４−ＡベンゾジアゼピンのＮ−１−メチル化 ベンゾジアゼピン（１ｅｑ.）のＤＭＦ（濃度０.１Ｍ）溶液を、０℃でｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム（１.０ｅｑ.、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。０℃
で３０分間撹拌後、ヨードメタン（１.３ｅｑ.）を加え、２５分間撹拌を続けた
。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮した。次いで、粗生成物をトリチュレート（エー
テル／ヘキサン（１：１）を使用）またはＨＰＬＣクロマトグラフィー（溶出液
、酢酸エチル／ヘキサン）することにより精製した。
【０３２１】 一般的製法４−Ｂ Ｃｂｚ除去法 フラスコをＣｂｚ−保護した３−アミノベンゾジアゼピン（１ｅｑ.）で満た
した。このものに、ＨＢｒ（３４ｅｑ.；３０％酢酸溶液）を加えた。２０分間
以内に、出発物質の全てが溶解した。反応液を周囲温度で５時間撹拌した。エー
テルをそれら橙色溶液に加えるとアミン・ＨＢｒ塩が沈殿した。混合物をデカン
トした。酢酸および臭化ベンジルを除去するため、エーテル添加およびデカンテ
ーションの本工程を３回繰り返した。トルエンを加え、混合物を真空下で濃縮し
た。本工程をまた繰り返した。そのＨＢｒ塩を酢酸エチルと１Ｍ Ｋ2ＣＯ3で分
配した。水相を酢酸エチルで抽出し直した。有機物を併せてブラインで洗浄、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮した。
【０３２２】 一般的製法４−Ｃ Ｂｏｃ除去法 Ｂｏｃ−保護したアミン(１ｅｑ.）のジクロロメタン（濃度０.１５Ｍ）溶液
を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（３０ｅｑ.）で処理した。０℃で１０分
後、冷浴を除き、周囲温度で２０分間〜１時間撹拌を続けた。混合物を真空下で
濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し
、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液または１Ｍ Ｋ2ＣＯ3、およびブラインで洗浄した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮した。
【０３２３】 一般的製法４−Ｄ ＫＨＭＤＳを用いたアジド移動反応 アジド誘導体をJohn W. ButcherらによるTet. Lett., 37, 6685-6688 (1996)
（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の製法を用いて製造した。
【０３２４】 一般的製法４−Ｅ ＬＤＡを用いたアジド移動反応 −７８℃まで冷却したジイソプロピルアミン（１.１ｅｑ.）の乾燥ＴＨＦ（１
ｍＬ）溶液に、反応温度を−７８℃に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（１.６
Ｍ ヘキサン液）(１.１ｅｑ.）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間
撹拌し、次いでラクタム（０.４７１ｍＭ）を乾燥ＴＨＦの溶液（１ｍＬ）とし
て滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで予め冷却したトリ
シル（trisyl）アジド（１.２ｅｑ.）溶液を、乾燥ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）として
加えた。次いで反応混合物を４０℃で２０分間撹拌し、次いで酢酸（４.０ｅｑ.
）を用いてクエンチした。次いで、反応混合物を４０℃で２時間撹拌させた。次
いで反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をＬＣ2000クロマト
グラフィーにより精製した。
【０３２５】 一般的製法４−Ｆアジド基の還元反応 John W. Butcherらによる Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996)（この内容は本
明細書の一部を構成する）に記載の製法を用いて、アジド基を対応する一級アミ
ンに還元した。
【０３２６】 一般的製法４−Ｇ水素化ナトリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを用いたアミドまたはラク
タムのＮ−アルキル化反応 水素化ナトリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１.１ｅｑ.）の乾燥Ｄ
ＭＦ（１５ｍＬ）スラリーに、適当なアミド（０.００４２ｍｏｌ）をＤＭＦ（
１０ｍＬ）溶液として加えた。次いでヨウ化アルキルを加え、濃厚なスラリーが
生成した。反応液は時間が経過するにつれて濃厚でなくなり、ＴＬＣにより完結
時、反応液は均一になった。反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。有機相を水で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＬＣ2000；溶出液、酢酸エ
チル／ヘキサン系）により精製した。
【０３２７】 一般的製法４−Ｈ ＫＨＭＤＳを用いたアミドまたはラクタムのＮ−アルキル化反応 −７８℃まで冷却した適当なアミドまたはラクタムのＴＨＦに、ＫＨＭＤＳを
滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで温度を−７０℃に保
ちながら、ヨウ化アルキルを滴下した。次いで冷浴を除き、反応液を室温まで昇
温させ、２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチル
中に抽出した。その有機抽出液を水、続いてブラインで洗浄した。次いで有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＬＣ20
00；溶出液、酢酸エチル／ヘキサン系）により精製した。
【０３２８】 一般的製法４−Ｉ 炭酸セシウムを用いたアミドまたはラクタムのＮ−アルキル化反応 アミドまたはラクタムのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（１.０５ｅｑ.）および
ヨウ化アルキル（１.１ｅｑ.）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反
応混合物を酢酸エチルで希釈、水、続いてブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＬＣ2000；溶出
液、酢酸エチル／ヘキサン系）により精製した。
【０３２９】 一般的製法４−Ｊ ＢＯＣ除去法 Ｎ−Ｂｏｃ保護した化合物を室温でＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（４：１）に加えた。
反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン中に
抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮
して遊離アミンを得た。
【０３３０】 一般的製法４−Ｋ アジド移動法 本アジド移動法はEvans,D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R.
L.による J. Am. Chem. Soc. 1990, 112. 4011-4030（この内容は本明細書の一
部を構成する）に記載の製法の改良法である。ラクタム基質（１.０ｅｑ.）のＴ
ＨＦ溶液（〜０.１Ｍ）に、Ｎ2下、−７８℃でＫＮ(ＴＭＳ)2（１.１ｅｑ.、０.
５Ｍのトルエン液、Aldrich）の溶液を２〜１０分間かけて滴下した。内部温度
計によりわずかな発熱が観察され、得られた溶液を−７８℃に再び冷却しながら
、５〜１５分間撹拌した。次いで、予め−７８℃または室温まで冷却した、トリ
シルアジド（１.１〜１.５ｅｑ.、CAS番号36982−84−0、上記のエバンスの引例
中に引用の記載（この内容は本明細書の一部を構成する）通りに製造のＴＨＦ（
〜０.５Ｍ）を、カニューレで０.５〜５分間かけて加えた。再度、概してわずか
な発熱を記録した。生成した溶液を−７８℃に再冷却しながら５〜１０分間撹拌
した。次いで、ＡｃＯＨ（４.５〜４.６ｅｑ.、氷酢酸）を加え、冷浴を除き、
混合物を１２〜１６時間撹拌しながら室温まで昇温させた。混合物を開始時のＴ
ＨＦ容量の２〜５倍容量にＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＨＣＯ3水溶液（１〜２
×）、０.１〜１.０Ｍ塩酸（０〜２×）およびブライン（１×）で洗浄した。次
いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。
【０３３１】 一般的製法４−Ｌ アミンへのアジドの還元反応 アジド／無水ＥｔＯＨ（０.０３〜０.０７Ｍ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（アジド
の重量につき〜１／３）の混合物を、パール装置中、Ｈ2下（３５〜４５ｐｓｉ
）、室温で３〜６時間振り混ぜた。触媒をセライトのプラグを通してろ過して除
去し、無水ＥｔＯＨですすぎ、ろ液を濃縮して粗アミン生成物を得た。
【０３３２】 一般的製法４−Ｍ 炭酸セシウムを用いたアミドのアルキル化反応 本製法はClaremon, D. A.らによるPCT出願 WO96−40655（この内容は本明細書
の一部を構成する）に記載の製法の改良法である。２,４−ジオキソ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（CAS番号49799−48−6）の
ＤＭＦ（１.０ｅｑ.、０.７Ｍ）混合物に、Ｎ2下、室温でＣｓ2ＣＯ3（２.２ｅ
ｑ.）および適当なヨウ化アルキル（２.２ｅｑ.）を加えた。混合物を室温で５.
５〜１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3で分配した。水
相をＥｔＯＡｃ（１〜２×）で抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせてＮａ2ＳＯ4 で乾燥、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。
【０３３３】 一般的製法４−Ｎ ＢＯＣ除去法 Ｎ2下、１０〜１５分間、氷浴中〜１０℃にまで冷却したＮ−ｔ−Ｂｏｃ保護
したアミノ酸の１,４−ジオキサン撹拌溶液に、無水ＨＣｌ気体の蒸気を通気し
た。その溶液を封し、冷浴を除き、ＴＬＣにより出発物質の消費を追跡しながら
、溶液を２〜８時間撹拌しながら室温まで昇温させた。溶液を濃縮し(および例
えば、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、次いで再び濃縮し、６０〜７０℃で真空乾燥機中
に置き、残渣のほとんどのジオキサンを除去した）、さらに精製することなく用
いた。
【０３３４】 実施例４−Ａ ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−５−(１−ピペリジニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−５−(１−ピペリジニル)−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 五塩化リン（１.２ｅｑ.）のジクロロメタン溶液を、１−メチル−１,２,３,
４−テトラヒドロ−３Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（Showell,
G. A.らによるJ. Med. Chem., 1994, 37, 719（この内容は本明細書の一部を構
成する））のジクロロメタン溶液に加えた。得られた黄色がかった橙色溶液を周
囲温度で２.５時間撹拌し；溶媒を真空下で除去した。橙色残渣をジクロロメタ
ンに再溶解させ、０℃まで冷却、ピペリジン（２ｅｑ.）およびトリエチルアミ
ン（２ｅｑ.）のジクロロメタン溶液で処理した。冷浴を除き、反応液を１８時
間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ジクロロメタンで抽出しな
おした）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮
した。残渣をＨＰＬＣ（溶出液、メタノール／ジクロロメタン（４〜１０％勾配
））により精製して、黄色固体の標題中間体（融点：１０３−１０５℃）を得た
。 Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ（ＭＷ＝２５７.３７）；マス分光学（ＭＨ+） ２５７。 元素分析（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏとして）：理論値：Ｃ、７０.０１；Ｈ、７.４４；
Ｎ、１６.３３、実測値：Ｃ、６９.９４；Ｈ、７.５８；Ｎ、１６.２３。
【０３３５】 工程Ｂ− １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−オキシイミド−５−(１
−ピペリジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 −２０℃の１,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−５−(１−ピペリジニル)−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１ｅｑ.）のトルエン溶液に、ｔｅｒｔ−
ブトキシカリウム（２.５ｅｑ.）を２回に分けて加えた。−２０℃で２０分間撹
拌後、亜硝酸イソアミル（１.２ｅｑ.、Aldrich）をそれら赤色反応混合物に加
えた。反応液を−２０℃で５時間撹拌し、その間反応をＴＬＣにより調べた。冷
浴を除き、０.５Ｍクエン酸を用いて反応液をクエンチした。１０分間撹拌後、
ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌し、次いでエーテルで
洗浄しながら、ろ過した。得られたクリーム色に着色した固体は融点が１９７〜
２００℃であった。 Ｅ／Ｚ異性体のＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ＝７.６４（１Ｈ,ｂｓ）、７.４
８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ）、７.３５−７.２０（６Ｈ,ｍ）、６.７５（１Ｈ,
ｂｓ）、３.８−３.２（８Ｈ,ｍ）、３.４６（３Ｈ,ｓ）、３.４２（３Ｈ,ｓ）
、１.９０−１.４０（１２Ｈ,ｍ）。 Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２８６.３７）；マス分光学 ２８６。
【０３３６】 工程Ｃ− １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−[Ｏ−(エチルアミノカ
ルボニル)オキシミド（oximido）]−５−(１−ピペリジニル)−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの製造 １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−オキシイミド−５−(１−ピペリジ
ニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１ｅｑ.）のＴＨＦ混合物を、エ
チルイソシアネート（１.７ｅｑ.）およびトリエチルアミン（０.６ｅｑ.）で処
理した。混合物を６４℃まで４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ
（溶出液、５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。 Ｅ／Ｚ異性体のＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ＝７.５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
.４，１.５Ｈｚ）、７.３５−７.２２（６Ｈ，ｍ）、６.４２（１Ｈ，ｂｔ）、
６.２０（１Ｈ，ｂｔ）、３.７−３.４（８Ｈ，ｍ）、３.４６（３Ｈ，ｓ）、３
.４４（３Ｈ，ｓ）、３.２５（４Ｈ，ｍ）、１.９−１.４（１２Ｈ，ｍ）、１.
１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、１.１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）。 Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3（ＭＷ＝３５７.４６）；マス分光学 ３５７。
【０３３７】 工程Ｄ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−１−メチル−５−(１−ピペ
リジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−[Ｏ−(エチルアミノカルボニル)オ
キシミド]−５−(１−ピペリジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１
ｅｑ.）をメタノール中、５％パラジウム／炭素（０.１５ｅｑ.）上、３.２５時
間水素化（４３ｐｓｉ）した。反応液をセライトを通してろ過し、真空下で濃縮
した。残渣をジクロロメタンに溶かし、セライトを通して２回ろ過した。ろ液を
濃縮して、生成した発泡体を直ちに使用した。
【０３３８】 実施例４−Ｂ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− (Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン、(１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−
オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホネートの製造 Reider, P. J.らによるJ. Org. Chem. 1987, 52, 955（この内容は本明細書の
一部を構成する）に従い、出発物質として３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンBock, M. G.
らによるJ. Org. Chem. 1987, 52, 3232（この内容は本明細書の一部を構成する
））を用いて標題化合物を製造した。
【０３３９】 工程Ｂ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル］ア
ミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの製造 (Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オン，(１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシ
クロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホネートを、ジクロロメタンおよび１
Ｍ 炭酸カリウムで分配することにより遊離の塩基とした。次いで、一般的製法
Ｄに従い、その遊離塩基をＮ−Ｂｏｃ−アラニンとカップリング反応させた。 Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４３６.５６）；マス分光学 ４３６。 元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６６.０３；Ｈ、６.４７；
Ｎ、１２.８４、実測値：Ｃ、６５.７９；Ｈ、６.６８；Ｎ、１２.８０。
【０３４０】 工程Ｃ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物を得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ4Ｏ2として）：理論値：Ｃ、６９.２１；Ｈ、６.６４；
Ｎ、１５.３７、実測値：Ｃ、７０.１１；Ｈ、６.８５；Ｎ、１５.０１。
【０３４１】 実施例４−Ｃ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−クロロ−２,３−ジ
ヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの製造 ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５
−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１ｅｑ.；ネオシステ
ム（Neosystem））のＤＭＦ溶液を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム（１ｅｑ.；１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。得られた黄色溶液を０℃で３
０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１.３ｅｑ.）を用いてクエンチした。さら
に２５分間撹拌後、反応液をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄
した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマト
グラフィー（溶出液、２０→３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製し
た。 Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４３３.９２）；マス分光学 ４３３。 元素分析（Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3として）：理論値：Ｃ、６６.４４；Ｈ、４.６
５；Ｎ、９.６８、実測値：Ｃ、６６.１６；Ｈ、４.５０；Ｎ、９.４６。
【０３４２】 工程Ｂ− ３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−クロ
ロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造し、このものを工程Ｃ
で直ちに使用した。
【０３４３】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−７−クロ
ロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４７１.１８）；マス分光学 ４７１。 元素分析（Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６１.２１；Ｈ、５.７
８；Ｎ、１１.９０、実測値：Ｃ、６１.２４；Ｈ、５.５９；Ｎ、１１.６７。
【０３４４】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間
体を製造した。粗物質を直ちに使用した。
【０３４５】 実施例４−Ｄ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−ブロモ−２,３−ジ
ヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−ブロ
モ−２,３−ジヒドロ−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（ネオシステム）を用いて、白色発泡体の標題中間体を製造し
た。 Ｃ24Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４９６.３６)；マス分光学 ４９７。 元素分析（Ｃ24Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏ3）：理論値：Ｃ、５８.０８；Ｈ、３.８６；
Ｎ、８.４７、実測値：Ｃ、５７.９０；Ｈ、４.１５；Ｎ、８.２０。
【０３４６】 工程Ｂ− ３−アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２
−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−ブロ
モ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて白色発泡体を得て、このものを工程Ｃ中
で直ちに使用した。
【０３４７】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル )−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（ノボ（Novo））および３−
アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニ
ル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中
間体を製造した。 Ｃ24Ｈ26ＢｒＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝５３３.１２）；マス分光学 ５３３.２。 元素分析（Ｃ24Ｈ26ＢｒＦＮ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、５４.０４；Ｈ、４.
９１；Ｎ、１０.５０、実測値：Ｃ、５３.７５；Ｈ、4.９２；Ｎ、１０.４１。
【０３４８】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フ
ルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発
泡体の標題中間体を製造した。その粗物質を直ちに使用した。
【０３４９】 実施例４−Ｅ ３−(Ｎ'−メチル−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｎ'−メチル−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、(Ｓ)−３−アミノ−1,３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例８−Ｂ）および
Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニン（シグマ）を用いて、白色固体の標
題中間体を製造した。 Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４５０.２）；マス分光学（Ｍ＋１） ４５１.２。 元素分析（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６６.６５；Ｈ、６.７１；
Ｎ、１２.４４、実測値：Ｃ、６６.６６；Ｈ、６.８９；Ｎ、１２.２１。
【０３５０】 工程Ｂ− ３−(Ｎ'−メチル−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｎ'
−メチル−Ｌ−アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中
間体を製造した。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝３５０.４６）；マス分光学（Ｍ＋１） ３５１.４。 元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2として）：理論値：Ｃ、６８.５５；Ｈ、６.３３；
Ｎ、１５.９９、実測値：Ｃ、６８.３６；Ｈ、６.２０；Ｎ、１５.７９。
【０３５１】 実施例４−Ｆ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−クロロ−２,３−ジ
ヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−クロ
ロ−２,３−ジヒドロ−５−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（ネオシステム）を用いて、白色固体の標題中間体（融点：２３
２−２３３℃））を製造した。
【数１】
【０３５２】 工程Ｂ− ３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２
−クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−クロ
ロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を得、このもの
を工程Ｃで直ちに使用した。
【０３５３】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−７−クロ
ロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝５０５.４４）；マス分光学 ５０５.２。
【０３５４】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−(２−クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ク
ロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡
体の標題中間体を製造した。その粗物質を直ちに使用した。
【０３５５】 実施例４−Ｇ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−５−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−１−メ
チル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−５−シクロヘキシル−２ ,３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造
一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−５−シク
ロヘキシル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ネ
オシステム）を用いて、白色固体の標題中間体（融点：２０５−２０６℃）を製
造した。 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3（ＭＷ＝４０５.５４）；マス分光学 ４０５。 1Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.
９Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.３６−７.２６（７Ｈ，ｍ
）、６.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、５.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ
）、５.０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ）、３.３９（３Ｈ,ｓ）、２.７
７（１Ｈ，ｍ）、２.０１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、１.８５（１Ｈ，
ｂｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ）、１.６８−１.４９（４Ｈ，ｍ）、１.３４−１.０２
（４Ｈ，ｍ）。
【０３５６】 工程Ｂ− ３−アミノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−５−シク
ロヘキシル−２,３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を得、このものを工程Ｃで直ちに使
用した。 Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ（ＭＷ＋Ｈ＝２７１.１７６３）；マス分光学 ２７２.１７６
６。
【０３５７】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−５−シク
ロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４４２.６２）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４４３.２。
【０３５８】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製
造した。その粗物質を直ちに使用した。 Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ＝３４３.２１３６）；マス分光学 ３４３.２１３９
。
【０３５９】 実施例４−Ｈ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５
−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボ
ニル)グリシニル]アミノ−５−ニトロベンゾフェノンの製造 α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン（１ｅｑ
.、Zoller, V.；Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863（この内容は本明細
書の一部を構成する））の乾燥ＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（
１ｅｑ.）およびＤＭＦ（３滴）で処理した。０℃で１５分間撹拌後、冷浴を除
き、周囲温度で４０分間撹拌を続けた。溶液を０℃まで再冷却した。２−アミノ
−５−ニトロベンゾフェノン（０.９ｅｑ.；アクロス（Acros））および４−メ
チルモルホリン（２.０ｅｑ.）の乾燥ＴＨＦ溶液をカニューレで酸クロリドに加
えた。冷浴を除き、反応液を周囲温度で５時間撹拌した。反応液をジクロロメタ
ンで希釈し、０.５Ｍ クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄
した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をプレパラティブＬ
Ｃ2000（溶出液、酢酸エチル／ヘキサンの１５％→２０％勾配）により精製して
オフホワイト色発泡体を得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓ（ＭＷ＝５０７.６１）；マス分光学 ５０７.９。 元素分析（Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして）：理論値：Ｃ、６１.５３；Ｈ、４.９６
；Ｎ、８.２８、実測値：Ｃ、６１.７０；Ｈ、４.９９；Ｎ、８.２２。
【０３６０】 工程Ｂ− ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ニル]アミノ−５−ニトロベンゾフェノンの製造 ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ニル]アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（１ｅｑ.）のＴＨＦ溶液に、アンモニ
アガスを０℃で吹込んだ。３５分後、塩化水銀（ＩＩ）（１.１ｅｑ.）を加えた
。氷浴を除き、アンモニアガスをその懸濁液に４時間吹込み続けた。バブラーを
除き、反応液を１６時間撹拌し続けた。混合物をＴＨＦで洗浄しながら、セライ
トを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗固体をさらに精製せずに、工
程Ｃで用いた。
【０３６１】 工程Ｃ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−７−
ニトロ−５−フェニル−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミ
ノ−５−ニトロベンゾフェノン（１ｅｑ.）を氷酢酸および酢酸アンモニウム（
４.７ｅｑ.）で処理した。懸濁液を周囲温度で２１時間撹拌した。反応液を真空
下で濃縮後、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨで分配した。水相を酢酸エチル
で抽出しなおした。有機物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、イソプロピルアルコー
ル／ジクロロメタンの２→３％勾配）により精製した。 Ｃ23Ｈ18Ｎ4Ｏ5（ＭＷ＝４３０.４５）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４３１.２。 元素分析（Ｃ23Ｈ18Ｎ4Ｏ5として）：理論値：Ｃ、６４.１８；Ｈ、４.２２；
Ｎ、１３.０２、実測値：Ｃ、６４.３９；Ｈ、４.３０；Ｎ、１３.０７。
【０３６２】 工程Ｄ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−
メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンを用いて、黄色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ5（ＭＷ＝４４４.４８）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４４５.２。 元素分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ5として）：理論値：Ｃ、６４.８６；Ｈ、４.５４；
Ｎ、１２.６０、実測値：Ｃ、６５.０７；Ｈ、４.５５；Ｎ、１２.４６。
【０３６３】 工程Ｅ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フ
ェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間体を製造し、このものを工程
Ｆで直ちに用いた。
【０３６４】 工程Ｆ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,３−
ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンを用いて、黄色固体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6（ＭＷ＝４８１.５６）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４８２.３。 元素分析（Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6として）：理論値：Ｃ、５９.８８；Ｈ、５.６１；
Ｎ、１４.５５、実測値：Ｃ、６０.２２；Ｈ、５.７５；Ｎ、１３.９１。
【０３６５】 工程Ｇ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２ ,３−ジヒドロ−１−メチル−７
−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間
体を製造した。その粗物質を直ちに用いた。
【０３６６】 実施例４−Ｉ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオ
ロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフ
ェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 フラスコを３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−７−ブロモ−２,３−ジ
ヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１ｅｑ.；実施例４−Ｄ、工程Ａ）および１０％パラジウム
−炭素で満たした。メタノールを加え、フラスコをＨ2の風船下に置いた。反応
液を２１時間撹拌した。混合物をメタノールで洗浄しながら、セライトを通して
ろ過した。ろ液を濃縮して白色固体を得た。 Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ（ＭＷ＝２８３.３３）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ２８４.１
。
【０３６７】 工程Ｂ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて、白色固体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４５４.５０）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４５５.４
。 元素分析（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６３.４４；Ｈ、５.９５
；Ｎ、１２.３３、実測値：Ｃ、６３.６４；Ｈ、６.０８；Ｎ、１２.１６。
【０３６８】 工程Ｃ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニ
エル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題
中間体を製造した。その粗物質を直ちに使用した。
【０３６９】 実施例４−Ｊ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオ
ロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ２−アミノ−３'−フルオロベンゾフェノンの製造 ３−ブロモフルオロベンゼン（１ｅｑ.）のＴＨＦ溶液を窒素下、−７８℃に
まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２.０５ｅｑ.、１.６Ｍ ペンタン溶
液）を用いて流速４０ｍＬ／時間で処理した。内部温度が−７４℃以上に上昇し
ないようにした。アントラニロニトリル（anthranilonitrile）（０.６ｅｑ.）
のＴＨＦ溶液を加える前に、橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応液を
０℃まで昇温し、２時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌを混合物に加え、３０分間撹拌
を続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、相分離した。水相を酢酸エチルで３回
抽出し直した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過
し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（９３：７））
により精製した。 Ｃ13Ｈ10ＦＮＯ（ＭＷ＝２１５.２４）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ２１６.３。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７.４４−７.１９（６Ｈ，ｍ）、
６.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０.９４,７.
９Ｈｚ）、６.１０（２Ｈ，ｂｓ）。
【０３７０】 工程Ｂ− ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボ
ニル)グリシニル]アミノ−３'−フルオロベンゾフェノンの製造 α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン（１ｅｑ
.、Zoller, V.；Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863（この内容は本明細
書の一部を構成する）に従い製造）の乾燥ＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、塩化オ
キサリル（１ｅｑ.）およびＤＭＦ（３滴）で処理した。０℃で１５分間撹拌後
、冷浴を除き、周囲温度で４０分間撹拌を続けた。溶液を０℃まで再冷却した。
２−アミノ−３'−フルオロベンゾフェノン（０.９ｅｑ.）および４−メチルモ
ルホリン（２.０ｅｑ.）の乾燥ＴＨＦ溶液をカニューレで酸クロリドに加えた。
冷浴を除き、反応液を周囲温度で５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希
釈し、０.５Ｍ クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をプレパラティブＬＣ2000
（溶出液、酢酸エチル／ヘキサンの１５％→２０％勾配）により精製してオフホ
ワイト色発泡体を得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ4Ｓ（ＭＷ＝４８０.６０）；マス分光学（Ｍ＋ＮＨ4 +） ４９
８.３ 1Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １１.３９（１Ｈ，ｓ）、８.
５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、７.６３−７.５５（２Ｈ，ｍ）、７.４８−
７.２７（９Ｈ，ｍ）、７.１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１.２，８.４Ｈｚ）、５.９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、５.５８（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、５.１
７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ）、３.２５（１Ｈ，ｓｅｑ，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ）、１.４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、１.２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ）。
【０３７１】 工程Ｃ− ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ニル]アミノ−３'−フルオロベンゾフェノンの製造 ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ニル]アミノ−３'−フルオロベンゾフェノン（１ｅｑ.）のＴＨＦ溶液に、アン
モニアガスを０℃で吹込んだ。３５分後、塩化水銀（ＩＩ）（１.１ｅｑ.）を加
えた。氷浴を除き、アンモニアガスをその懸濁液に４時間吹込み続けた。バブラ
ーを除き、反応液を１６時間撹拌し続けた。混合物をＴＨＦで洗浄しながら、セ
ライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗固体をさらに精製せずに
、工程Ｄで用いた。
【０３７２】 工程Ｄ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−( ３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミ
ノ−３'−フルオロベンゾフェノン（１ｅｑ.）を氷酢酸および酢酸アンモニウム
（４.７ｅｑ.）で処理した。懸濁液を周囲温度で２１時間撹拌した。反応液を真
空下で濃縮後、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨで分配した。水相を酢酸エチ
ルで抽出し直した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、イソプロピルアルコー
ル／ジクロロメタンの２→３％勾配）により精製した。 Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４０３.４４）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４０４.４
。 元素分析（Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ、６６.９８
；Ｈ、４.６４；Ｎ、１０.１８、実測値：Ｃ、６７.２０；Ｈ、４.６４；Ｎ、９
.７７。
【０３７３】 工程Ｅ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−
メチル−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４１７.４７）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４１８.３
。 元素分析（Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3として）：理論値：Ｃ、６９.０６；Ｈ、４.８３
；Ｎ、１０.０７、実測値：Ｃ、６９.３３；Ｈ、４.９５；Ｎ、９.８２。
【０３７４】 工程Ｆ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフ
ェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間体を製造し、このものを工
程Ｇで直ちに用いた。
【０３７５】 工程Ｇ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて、黄色固体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４５４.５０）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４５５.３
。 元素分析（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６３.４２；Ｈ、５.９９
；Ｎ、１２.３３、実測値：Ｃ、６３.３４；Ｈ、６.０１；Ｎ、１２.０８。
【０３７６】 工程Ｈ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２ ,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニ
ル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色発泡体の標題中
間体を製造した。その粗物質を直ちに用いた。
【０３７７】 実施例４−Ｋ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオ
ロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ２−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンの製造 ４−ブロモフルオロベンゼン（１ｅｑ.）のＴＨＦ溶液を窒素下、−７８℃ま
で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２.０５ｅｑ.、１.６Ｍ ペンタン溶液
）を用いて流速４０ｍＬ／時間で処理した。内部温度が−７４℃以上に上昇しな
いようにした。アントラニロニトリル（０.６ｅｑ.）のＴＨＦ溶液を加える前に
、橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応液を０℃まで昇温し、２時間撹
拌した。３Ｎ ＨＣｌを混合物に加え、３０分間撹拌を続けた。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、相分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し直した。抽出液を合
わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＨＰ
ＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（９３：７））により精製した。 Ｃ13Ｈ10ＦＮＯ（ＭＷ＝２１５.２４）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ２１６.３。 元素分析（Ｃ13Ｈ10ＦＮＯとして）：理論値：Ｃ、７２.５５；Ｈ、４.６８；
Ｎ、６.５１、実測値：Ｃ、７２.８０；Ｈ、４.５１；Ｎ、６.７４。
【０３７８】 工程Ｂ− ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボ
ニル)グリシニル]アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンの製造 α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン（１ｅｑ
.、Zoller, V.；Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863（この内容は本明細
書の一部を構成する）に従い製造）の乾燥ＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、塩化オ
キサリル（１ｅｑ.）およびＤＭＦ（３滴）で処理した。０℃で１５分間撹拌後
、冷浴を除き、周囲温度で４０分間撹拌を続けた。溶液を０℃まで再冷却した。
２−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノン（０.９ｅｑ.）および４−メチルモ
ルホリン（２.０ｅｑ.）の乾燥ＴＨＦ溶液をカニューレで酸クロリドに加えた。
冷浴を除き、反応液を周囲温度で５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希
釈し、０.５Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有
機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をプレパラティブＬＣ2000（
溶出液、酢酸エチル／ヘキサンの１５％→２０％勾配）により精製してオフホワ
イト色発泡体を得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ4Ｓ（ＭＷ＝４８０.６０）；マス分光学（Ｍ＋ＮＨ4 -） ４９
８.２ 1Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１１.２８（１Ｈ，ｓ）、８.
５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７８−７.７３（２Ｈ，ｍ）、７.６１−
７.５３（２Ｈ，ｍ）、７.３６−７.３２（５Ｈ，ｍ） 、７.２０−７.１４（３
Ｈ，ｍ）、５.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、５.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.
８Ｈｚ）、５.１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ）、３.２５（１Ｈ，ｓｅ
ｑ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、１.４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、１.２７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３７９】 工程Ｃ− ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ニル]アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンの製造 ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ニル]アミノ−３'−フルオロベンゾフェノン（１ｅｑ.）のＴＨＦ溶液に、アン
モニアガスを０℃で吹込んだ。３５分後、塩化水銀（ＩＩ）（１.１ｅｑ.）を加
えた。氷浴を除き、アンモニアガスをその懸濁液に４時間吹込み続けた。バブラ
ーを除き、反応液を１６時間撹拌し続けた。混合物をＴＨＦで洗浄しながら、セ
ライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗固体をさらに精製せずに
、工程Ｄで用いた。
【０３８０】 工程Ｄ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−( ４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミ
ノ−４'−フルオロベンゾフェノン（１ｅｑ.）を氷酢酸および酢酸アンモニウム
（４.７ｅｑ.）で処理した。懸濁液を周囲温度で２１時間撹拌した。反応液を真
空下で濃縮後、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨで分配した。水相を酢酸エチ
ルで抽出し直した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、イソプロピルアルコー
ル／ジクロロメタンの２→３％勾配）により精製した。 Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４０３.４４）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４０４.４
。 元素分析（Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3・１.２５Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ、６４.８
５；Ｈ、４.８５、実測値：Ｃ、６４.８０；Ｈ、４.５５。
【０３８１】 工程Ｅ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−
メチル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４１７.４７)；マス分光学（Ｍ＋Ｈ) ４１８.２。 元素分析（Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3として)：理論値：Ｃ、６９.０６；Ｈ、４.８３
；Ｎ、１０.０７、実測値：Ｃ、６９.３５；Ｈ、４.９３；Ｎ、９.９７。
【０３８２】 工程Ｆ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフ
ェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間体を製造し、このものを工
程Ｇで直ちに用いた。
【０３８３】 工程Ｇ− ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]ア
ミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて、黄色固体の標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４５４.５０）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４５５.４
。 元素分析（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ、５９.８６
；Ｈ、６.２８；Ｎ、１１.６４、実測値：Ｃ、６０.０４；Ｈ、５.６２；Ｎ、１
１.２７。
【０３８４】 工程Ｈ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２ ,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフェニ
ル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色発泡体の標題中
間体を製造した。その粗物質を直ちに用いた。
【０３８５】 実施例４−Ｌ ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−イソブチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： １,３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（M. G. Bockらによる J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239（この内
容は本明細書の一部を構成する）の製法に従い製造）を、一般的製法８−Ｇを用
いてヨウ化イソブチルでアルキル化して、１,３−ジヒドロ−１−イソブチル−
５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを製造した。
【０３８６】 工程Ｂ： 一般的製法４−Ｄおよび４−Ｆに従い、工程Ａ由来の生成物を用い
て、３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−イソブチル−５−フェニル−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オンを製造した。
【０３８７】 工程Ｃ： 工程Ｂ由来の生成物およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（シグマ）を
一般的製法Ｄを用いてカップリング反応させ、続いて一般的製法８−Ｊを用いて
Ｂｏｃを除去して、３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−
イソブチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た
。
【０３８８】 上記工程Ａのヨウ化イソブチルに代わりに、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ｎ−
プロピル、ヨウ化シクロプロピルメチルおよびヨウ化エチルに置きかえることで
、さらに以下の中間体を製造した： ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−イソプロピル−５
−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−プロピル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−エチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。
【０３８９】 実施例４−Ｍ ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１−メチル−５−フェニル−１,３,４,５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： １,３,４,５−テトラヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１,５−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（CAS番号32900−17−7)を一般的製法４−Ｉを用いてメチ
ル化して、１−メチル−５−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１,
５−ベンゾジアゼピン−２−オンを製造した。
【０３９０】 工程Ｂ： 一般的製法４−Ｅおよび４−Ｆに従い、工程Ａ由来の生成物を用い
て、３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンを製造した。
【０３９１】 工程Ｃ： 工程Ｂ由来の生成物およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（シグマ）を
、一般的製法Ｄを用いてカップリング反応させ、続いて一般的製法８−Ｎを用い
てＢｏｃを除去して、３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１−メチル−５−フ
ェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンを得た。
【０３９２】 実施例４−Ｎ ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１−メチル−５−フェニ
ル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１−メチル−５−フェニル−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（CAS番号131604−75-6）を、一般
的製法Ｄを用いてＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（シグマ)とカップリング反応させ
、続いて一般的製法４−Ｎを用いてＢｏｃ基を除去して標題化合物を得た。
【０３９３】 実施例４−Ｏ ３−((Ｒ)−ヒドラジノプロピオニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 １部- - (Ｒ)−Ｎ',Ｎ'−ジ−Ｂｏｃ−２−ヒドラジノプロピオン酸の合成 工程Ａ： −５０℃まで冷却した(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリ
ダノン（Aldrich）のＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（１.１ｅｑ.、１.６Ｍ ヘ
キサン液）を加えた。その反応混合物を−２０℃まで昇温させ、次いで−７８℃
まで再冷却し、塩化プロピオニル（１.１ｅｑ.）を１回で加えた。その反応混合
物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。次いで、その
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。そ
の有機抽出液を水、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過、濃縮して、(Ｓ)−(−)−３−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾ
リダノンを得た。
【０３９４】 工程Ｂ： (Ｓ)−(−)−３−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリダ
ノンのＴＨＦ溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ（１.０５ｅｑ）（Aldrich）を滴下
した。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで予め冷却したジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（Aldrich）の溶液をカニューレで加
えた。５分後、酢酸（２.６ｅｑ．）を加えた。次いで、その反応混合物をジク
ロロメタンを用いて抽出し、その有機相を１Ｍ リン酸カリウムを用いて洗浄し
た。次いで、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、(Ｓ)−(
−)−３−[(Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯＣ−２−ヒドラジノプロピニル]−４−ベン
ジル−２−オキサゾリダノンを得た。
【０３９５】 工程Ｃ： ０℃の(Ｓ)−(−)−３−[(Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯＣ−２−ヒドラ
ジノプロピオニル]−４−ベンジル−２−オキソゾリダノン（０.４９ｍｏｌ）の
ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１.７ｅｑ．）およびＨ2Ｏ 2 （３.０ｅｑ．）を加え、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、そ
の反応混合物を分液ろうとに注ぎ、水で希釈した。その水性混合物を酢酸エチル
で抽出し、次いで１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ２.０に酸性とし、酢酸エチルで
抽出した。次いで、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、溶媒を蒸発さ
せて、(Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯＣ−２−ヒドラジノプロピオン酸を得て、このも
のを更に精製せずに使用した。
【０３９６】 Ｂ部 ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンを、一般的製法Ｄを用いて、(Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯ
Ｃ−２−ヒドラジノプロピオン酸とカップリング反応させた。そのＢＯＣ−保護
した化合物をＣＨ2Ｃｌ2およびトリフルオロ酢酸の混合物（１：１〜２：１混合
物）に溶解させることによって、そのＢＯＣ基を除去した。ｔｌｃにより変換の
完結を示すまで（典型的に２時間）、得られた溶液を撹拌した。次いで、その溶
液を乾固するまでストリップし、その残渣を酢酸エチルまたはＣＨ2Ｃｌ2に溶か
した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、その水相を塩基性のｐＨに調
節し、次いで酢酸エチルまたはＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その有機相を飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。その溶液を回転蒸発機で溶媒をスト
リップして、標題化合物を得た。
【０３９７】 実施例４−Ｐ ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 工程Ａ： ２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベ
ンゾジアゼピンの合成 ２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼ
ピン（CAS番号49799−48−6）を、Claremon, D, A.らによるPCT出願 WO 96/4065
5（この内容は本明細書の一部を構成する）の製法を用いて、１,２−フェニレン
ジアミン（Aldrich）およびマロン酸（Aldrich）から製造した。
【０３９８】 工程Ｂ： ２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 ２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（CAS番号113021−84−4）を、一般的製
法４−Ｍに従い、工程Ａ由来の生成物および２−ヨードプロパン（Aldrich）を
用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（３：７〜１：１に勾配））、次いで再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから) に
より精製した。
【０３９９】 工程Ｃ： ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｋに従い、工程Ｂ由来の生成物、３−アジド−２,４−ジオキ
ソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,
５−ベンゾジアゼピン（CAS番号186490−50−6）を用いて、白色固体を製造した
。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４
：１））により精製して、擬−アキシアル／擬−エクアトリアル（２３：１）の
アジド混合物を得た。純粋な擬−アキシアルアジド体を次の工程で用いた。
【０４００】 工程Ｄ： ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｌに従い、工程Ｃ由来の生成物、３−アミノ−２,４−ジオキ
ソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,
５−ベンゾジアゼピン（CAS番号186490−51−7）を用いて、白色固体を製造した
。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２〜
９５：５に勾配））により精製した。単離した擬−アキシアルなアミンアトロプ
異性体をトルエン中、１００〜１０５℃で１５分間加熱することで擬−エクアト
リアルなアミンアトロプ異性体に完全に変換し、その擬−エクアトリアルなアミ
ンアトロプ異性体を次の工程で用いた。それら異性体は1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 中）により区別された。選別した1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：擬−アキシアルア
ミン ４.４０（ｓ，１Ｈ）；擬−エクアトリアルアミン ３.９６（ｓ，１Ｈ)
。
【０４０１】 実施例４−Ｑ ３−(Ｒ−２−チエニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１
−メチルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピ
ン・塩酸の合成 工程Ａ： Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−チエニルグリシンの合成 Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−チエニルグリシン（CAS番号74462-0
3-1）の合成を、Bodansky, M.らによるThe Practice of Peptide Synthesis; Sp
ringer Verlag; 1994, p17（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の製
法によりＬ−α−(２−チエニル)グリシン（シグマ）から製造した。
【０４０２】 工程Ｂ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−チエニルグリシニ
ル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１−メチルエチル)−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｊに従い、実施例４−Ｐ由来の生成物および上記工程Ａ由来の
生成物を用いて、白色発泡体の３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−
チエニルグリシニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(１−メチルエチル
)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（９：１〜５
：１に勾配））により精製した。
【０４０３】 工程Ｃ： ３−(Ｒ−２−チエニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,
５−ビス(１−メチルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベン
ゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、白色固体の標題
化合物を製造した。
【０４０４】 実施例４−Ｒ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４
,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 工程Ａ： ２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 ２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１,５−ベンゾジアゼピン（CAS番号23954−54−3）を、一般的製法４−Ｍに従い
、実施例４−Ｐ、工程Ａ由来の生成物およびヨードメタン（Aldrich）から製造
した。ワークアップ後、反応液をいくらか濃縮している間に白色固体が沈殿し、
このものをろ過により単離した。
【０４０５】 工程Ｂ： ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 この基質に対して、一般的製法４−Ｋを以下の方法に改良した。最初に、工程
Ａ由来の生成物をＴＨＦに−７８℃で懸濁し（溶液ではない)、続いてＫＮ(ＴＭ
Ｓ)2溶液を加え、この懸濁液を−３５℃まで１２分間かけて昇温させ、その間そ
の懸濁液は溶液となり、このものを−７８℃まで再冷却し、次いで一般的製法に
記載の通り処理した。３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンをフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ（７：１））、次いでトリチュ
レート（熱ＣＨＣｌ3とヘキサンから）して精製し、−２３℃まで冷却した。白
色固体の生成物を単離した。
【０４０６】 工程Ｃ： ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｌに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、白色固体の３−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【０４０７】 工程Ｄ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−
２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,
５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｉに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（ノババイオケム）およ
び工程Ｃ由来の生成物を用いて、白色発泡体の３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１勾配）
）により精製した。
【０４０８】 工程Ｅ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチ
ル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｄ由来の生成物を用いて、オフホワイト色
アモルファス状固体の標題化合物を製造した。
【０４０９】 実施例４−Ｓ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロ
ピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩酸の
合成 工程Ａ： ２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 ２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを一般的製法４−Ｍに従い、実施例４
−Ｐ、工程Ａ由来の生成物および１−ヨード−２−メチルプロパン（Aldrich）
から製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（３：７））、次いで再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから）により精製した。
【０４１０】 工程Ｂ： ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｋ（ＫＮ(ＴＭＳ)2の添加の間に沈殿が形成するが、トリシル
アジドを添加すると溶解した）に従い、工程Ａ由来の生成物を用いて、白色固体
の３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４
,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））、およ
び２番目のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ（１０：１０：１〜８：６：１に勾配））により精製した。
【０４１１】 工程Ｃ： ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｌに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、白色固体の３−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５に勾配)
、５％ＮＨ3／ＭｅＯＨと共に）により精製した。
【０４１２】 工程Ｄ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−
２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｉに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（ノババイオケム）およ
び工程Ｃ由来の生成物を用いて、白色発泡体の３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプ
ロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造
した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（３：
１〜３：２に勾配）により精製した。
【０４１３】 工程Ｅ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２
−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼ
ピン・塩酸の合成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｄ由来の生成物を用いて、アモルファス状
白色固体の標題化合物を製造した。
【０４１４】 実施例４−Ｔ ３−(Ｓ−フェニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−
メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピ
ン・塩酸の合成 工程Ａ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｓ−フェニルグリシニル]
アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｊに従い、実施例４−Ｓ、工程Ｃ由来の生成物およびＢｏｃ−
Ｌ−フェニルグリシン（ノババイオケム、CAS番号2900−27−8）を用いて、白色
発泡体の３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｓ−フェニルグリシニル]アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（９：１〜５：１に勾配）により精
製した。
【０４１５】 工程Ｂ： ３−(Ｓ−フェニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−
ビス(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾ
ジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ａ由来の生成物を用いて、オフホワイト色
固体の３−(Ｓ−フェニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(
２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジア
ゼピン・塩酸を製造した。
【０４１６】 実施例４−Ｕ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプロピ
ルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩
酸の合成 工程Ａ： ２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピルメチル)−２,３,４
,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 ２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピルメチル)−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを一般的製法４−Ｍに従い、実施例
４−Ｐ、工程Ａ由来の生成物および(ブロモメチル)シクロプロパン（ランカスタ
ー）から製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（３：７)〜ＥＴＯＡｃに直線勾配）、次いで再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから）により精製した。
【０４１７】 工程Ｂ： ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピルメチ
ル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 この基質に対して、一般的製法４−Ｋを以下の方法に改良した。最初に、工程
Ａ由来の生成物をＴＨＦに−７８℃で懸濁し（溶液ではない）、続いてＫＮ(Ｔ
ＭＳ)2溶液を加え、この懸濁液を−３０℃まで昇温させ、その間その懸濁液は溶
液となり、このものを−７８℃まで再冷却した。−７８℃で再冷却すると、沈殿
が形成し始め、したがってその混合物を含む反応フラスコを内部温度が−５０℃
にまで上昇するまで冷浴上にいくらか上げ；次いでトリシルアジド溶液を加えた
。冷浴を除き、混合物を−２０℃まで昇温させ、その後、混合物はほとんど均一
溶液となり、ＡｃＯＨを加えた。次いで、混合物を一般的製法に記載の通りに処
理した。３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピルメチル)−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンをトリチュレート
（熱ＥｔＯＡｃから室温のＥｔＯＡｃを用いて）、続いて再結晶（熱ＣＨＣｌ3
／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５：５：１）〜−２３℃のＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＥｔＯＨ（５：５：１）から）により精製し、白色固体を単離した。
【０４１８】 工程Ｃ： ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピルメチ
ル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｌに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、白色固体の３−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピルメチル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマト
グラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５に勾配）、５
％ＮＨ3／ＭｅＯＨと共に）、続いて再結晶（温ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：１
）〜−２３℃のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：１）から）により精製した。
【０４１９】 工程Ｄ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−
２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピルメチル)−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｉに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（ノババイオケム）およ
び工程Ｃ由来の生成物を用いて、白色発泡体の３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シクロプロピ
ルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製
造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（３
：１〜２：１に勾配））により精製した。
【０４２０】 工程Ｅ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(シ
クロプロピルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジア
ゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｄ由来の生成物を用いて、オフホワイト色
固体の標題化合物を製造した。
【０４２１】 実施例４−Ｖ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチル
プロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩
酸の合成 工程Ａ： ２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロピル)−２,３
,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 実施例４−Ｐ、工程Ａ由来の生成物（１.０ｅｑ.、１７.０８ｇ）のＤＭＳＯ
（５００ｍＬ）の撹拌懸濁液に、室温でヨウ化ネオペンチル（４３.０１ｇ、２.
２４ｅｑ.、Aldrich）およびＣｓ2ＣＯ3（７２.６５ｇ、２.３ｅｑ.、Aldrich）
を加えた。得られた混合物を７５℃まで３０分間加熱し、さらにＣｓ2ＣＯ3（３
１.５９ｇ、１.０ｅｑ.）を加え、混合物を７５℃で６時間速く撹拌した。混合
物を冷却し、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加えた
。相を分配し、有機相をＨ2Ｏ（１×５００ｍＬ）、１Ｍ 塩酸（２×５００ｍ
Ｌ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ 4 で乾燥し、ろ過、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ（３：２〜２：３に勾配））により精製して、白色固体の２,４−
ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを得た。
【０４２２】 工程Ｂ： ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロ
ピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｋに従い、工程Ａ由来の生成物を用いて、白色固体の３−アジ
ド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（１０：５
：１〜５：５：１に勾配））により精製して、分離可能な擬−アキシアル／擬−
エクアトリアル（１３：１）のアジド混合物を得た。純粋な擬−アキシアルアジ
ドを次の工程に用いた。選別した1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：擬−アキシアルア
ジド ５.１２（ｓ,１Ｈ）；擬−エクアトリアルアジド ４.０３（ｓ,１Ｈ）。
【０４２３】 工程Ｃ： ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロ
ピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｌに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、白色固体の３−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５に勾配、５
％ＮＨ3／ＭｅＯＨと共に））により精製した。1Ｈ−ＮＭＲより、単離した白色
固体を擬−アキシアルおよび擬−エクアトリアルのアミンアトロプ異性体混合物
（〜４：１）であると同定した。混合物をトルエン中、１００℃まで２０分間加
熱し、次いで再濃縮して白色固体の純粋な擬−エクアトリアルのアミンアトロプ
異性体を得て、このものを次の工程に用いた。選別した1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 )：擬−アキシアルアジド ４.５９（ｓ,１Ｈ）；擬−エクアトリアルアジド
４.０３（ｓ,１Ｈ）。
【０４２４】 工程Ｄ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−
２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｉに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（ノババイオケム）およ
び工程Ｃ由来の生成物を用いて、白色発泡体の３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチ
ルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを
製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（
４：１〜５：２に勾配)により精製した。
【０４２５】 工程Ｅ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,
２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジ
アゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｄ由来の生成物を用いて、オフホワイト色
固体の標題化合物を製造した。
【０４２６】 実施例４−Ｗ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェニル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 工程Ａ： ２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェニル−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 本製法はChan, D. M. T.によるTetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016（こ
の内容は本明細書の一部を構成する）に記載の製法の改良法である。実施例４−
Ｐ、工程Ａ由来の生成物（１.０ｅｑ.、７.５０ｇ）、Ｐｈ3Ｂｉ（２.２ｅｑ.、
４１.２６ｇ、Aldrich）、Ｃｕ(ＯＡｃ)2（２.０ｅｑ.、１５.４８ｇ、Aldrich
）、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｅｑ.、８.６２ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）混合物を、
Ｎ2下、室温で６日間撹拌した（ＴＬＣにより追跡）。固体をＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ（３×７５ｍＬ）ですすぎながら、セライトのプラグを通してろ過した。ろ
液を濃縮し、熱ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、シリカゲルの大プラ
グ（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）に直線勾配、２Ｌ
）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液、ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）に直線勾配）により精製
した。生成物を含有したフラクションを濃縮している間に、２,４−ジオキソ−
１,５−ビスフェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジア
ゼピンは結晶化し、このものをろ過により白色固体として単離した。
【０４２７】 工程Ｂ： ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェニル−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 この基質に対して、一般的製法４−Ｋを以下の方法に改良した。最初に、工程
Ａ由来の生成物をＴＨＦに−７０℃で懸濁し（溶液ではない）、続いてＫＮ(Ｔ
ＭＳ)2溶液を加え、この懸濁液を−２０℃まで１０分間昇温させ、その間その懸
濁液は溶液となり、このものを−７０℃まで再冷却し；次いで一般的製法中に記
載の通り処理した。標題化合物をトリチュレート（熱ＣＨＣｌ3／ヘキサン（１
：１)を使用）により精製して、白色固体の３−アジド−２,４−ジオキソ−１,
５−ビスフェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピ
ンを精製した。
【０４２８】 工程Ｃ： ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェニル−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法４−Ｌに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、白色固体の３−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶
出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５に勾配）、５％ＮＨ3／Ｍｅ
ＯＨと共に）により精製した。
【０４２９】 工程Ｄ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−
２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｉに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（ノババイオケム）およ
び工程Ｃ由来の生成物を用いて、白色発泡体の３−[Ｎ'−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェニル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（４：１〜
３：１に勾配）により精製した。
【０４３０】 工程Ｅ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスフェ
ニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン・塩酸の合
成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｄ由来の生成物を用いて、白色アモルファ
ス状固体の標題化合物を製造した。
【０４３１】 実施例４−Ｘ ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの合成 R. G. SherrillらによるJ. Org. Chem., 1995, 60, 730-734（この内容は本明
細書の一部を構成する）の方法に従い、氷酢酸およびＨＢｒガスを用いて、標題
化合物を製造した。
【０４３２】 実施例４−Ｙ ３−(Ｌ−バリニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−バリニル]−ア
ミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの合成 (Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オン,(１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシク
ロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホネート（実施例４−Ｂ、工程Ａ）を、
ジクロロメタンおよび１Ｍ炭酸カリウムで分配することで遊離の塩基とした。次
いでその遊離アミンを一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−バリンとカップリング
反応させて標題化合物を得た。 Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４６４.６２）；マス分光学 ４６４.３。 元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６７.２２；Ｈ、６.９４；
Ｎ、１２.０６、実測値：Ｃ、６７.２９；Ｈ、６.７９；Ｎ、１１.２０。
【０４３３】 工程Ｂ： ３−(Ｌ−バリニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
バリニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物を製造した。 Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝３６３.４８）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ３６４.２。
【０４３４】 実施例４−Ｚ ３−(Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 (Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オン,(１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシク
ロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホネート（実施例４−Ｂ、工程Ａ）を、
ジクロロメタンおよび１Ｍ 炭酸カリウムで分配することで遊離の塩基とした。
次いでその遊離アミンを一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシン
とカップリング反応させて標題化合物を得た。 Ｃ27Ｈ35Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４７９.６６）；マス分光学 ４７９。
【０４３５】 工程Ｂ： ３−(Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物
を製造した。 元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ、６８.１９；
Ｈ、７.０２；Ｎ、１４.４０、実測値：Ｃ、６８.２４；Ｈ、７.００；Ｎ、１４
.００。
【０４３６】 実施例４−ＡＡ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１,５−ジメチル−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピンの合成 ２,３−ジヒドロ−１,５−ジメチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピンを一般
的製法８−Ｉ（ヨウ化メチルを使用）、４−Ｄおよび４−Ｆに従って製造した。
一般的製法Ｄを用いて、この中間体とＢｏｃ−Ｌ−アラニン（ノボ）とのカップ
リング反応を行った。
【０４３７】 そのＢｏｃ−保護した化合物をＣＨ2Ｃｌ2およびトリフルオロ酢酸の混合物（
１：１〜２：１）に溶解することによって、Ｂｏｃ基を除去した。ｔｌｃにより
変換の完結を示すまで（典型的に２時間）、得られた溶液を撹拌した。次いで、
その溶液を乾固するまでストリップし、その残渣を酢酸エチルまたはＣｌ2Ｃｌ2 に溶かした。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、その水相を塩基性の
ｐＨに調節し、次いで酢酸エチルまたはＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その有機相につ
いて回転蒸発機で溶媒をストリップして標題化合物を得て、このものをさらに精
製せずに使用した。
【０４３８】 実施例４−ＡＢ ３−(Ｌ−３−チエニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(
２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾ
ジアゼピンの合成 工程Ａ： Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエニルグリシンの合成 Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエニルグリシンを、Ｌ−α−(３
−チエニル)グリシン（シグマ）から、Bodansky, M.らによるThe Practice of P
eptide Synthesis; Springer Verlag; 1994, p17（この内容は本明細書の一部を
構成する）に記載の製法により製造した。
【０４３９】 工程Ｂ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエニルグリシニ
ル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Ｄに従い、実施例４−Ｖ、工程Ｃ由来の生成物および上記工程
Ａ由来の生成物を用いて、３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエ
ニルグリシニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス(２,２−ジメチルプロ
ピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造し
た。
【０４４０】 工程Ｃ： ３−(Ｌ−３−チエニルグリシニル]アミノ−２,４−ジオキソ−１,
５−ビス(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,
５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、標題化合物を製
造した。
【０４４１】 実施例４−ＡＣ ２−(Ｌ−アラニニル)アミノ−３Ｈ−フルエノ[１.９−ｅｆ]−２,４−ジヒドロ
−１−メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−３−オンの合成工程Ａ １−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル) グリシニル]アミノ−９−フルオレノンの製造 α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン（１ｅｑ
、Zoller, V；Ben-Ishai, DによるTetrahedron 1975，31，863（この内容は本明
細書の一部を構成する）に従って製造）の乾燥ＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、塩
化オキサリル（１ｅｑ．）およびＤＭＦ（３滴）を用いて処理した。０℃で１５
分間撹拌後、冷浴を除き、周囲温度で４０分間撹拌を続けた。溶液を０℃まで再
冷却した。１−アミノ−９−フルオレノン（０.９ｅｑ．；Aldrich）および４−
メチルモルホリン（２.０ｅｑ．；Aldrich）の乾燥ＴＨＦ溶液をその酸クロリド
にカニューレを用いて加えた。冷浴を除き、その反応液を周囲温度で５時間撹拌
した。その反応液をジクロロメタンで希釈し、０.５Ｍ クエン酸、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液およびブラインを用いて洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
ろ過、濃縮した。その残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）でトリチュ
レートして、黄色固体の標題化合物を得た。 ＭＳ（Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして計算）：４６１.１５（ＭＨ-）、実測値（４６
１.３。 元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして)：理論値：Ｃ、６７.８１；Ｈ、５.２５
；Ｎ、６.０８、実測値：Ｃ、６７.９７；Ｈ、５.２６；Ｎ、６.１４。
【０４４２】工程Ｂ １−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル ]アミノ−９−フルオレノンの製造 アンモニアガスを、１−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキ
シカルボニル)グリシニル)]アミノ−９−フルオレノン（１ｅｑ）のＴＨＦ溶液
に０℃で加えた。３５分後、塩化水銀（ＩＩ）（１.１ｅｑ．）を加えた。氷浴
を除き、アンモニアガスをその懸濁液に通気し続けた。そのバブラーを除き、そ
の反応液を１６時間撹拌し続けた。その混合物をＴＨＦで洗浄しながらセライト
を通してろ過した。そのろ液を真空下で濃縮した。その粗固体を更に精製せずに
工程Ｃに使用した。
【０４４３】工程Ｃ ２−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−３Ｈ−フルオレノ[１,９−ｅ
ｆ]−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−３−オンの製造 １−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミ
ノ−９−フルオレノン（１ｅｑ．）を氷酢酸および酢酸アンモニウム（４.７ｅ
ｑ．）を用いて処理した。その懸濁液を周囲温度で２１時間撹拌した。その反応
液を真空下で濃縮後、その残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨで分配した。
その有機物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮した
。その残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタン（３：１）を用いてトリチュレ
ートした。 元素分析（Ｃ23Ｈ17Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)：理論値：Ｃ、７１.２２；
Ｈ、４.５５；Ｎ、１０.８３、実測値：Ｃ、７１.５０；Ｈ、４.４４；Ｎ、１０
.８４。
【０４４４】工程Ｄ ２−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−３Ｈ−フルオレノ[１,９−ｅ
ｆ]−２,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１ ,４−ジアゼピン−３−オンの製
造 上記一般的製法４−Ａに従い、２−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−３Ｈ
−フルオレノ[１,９−ｅｆ]−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−３
−オンを用いて、黄色固体の標題中間体を製造した。 元素分析（Ｃ26Ｈ19Ｎ3Ｏ3として）：理論値：Ｃ、７２.５３；Ｈ、４.８２；
Ｎ、１０.５７、実測値：Ｃ、７２.３７；Ｈ、５.０１；Ｎ、１０.３６。
【０４４５】工程Ｅ ２−アミノ−３Ｈ−フルオレノ[１,９−ｅｆ]−２,４−ジヒドロ−１−
メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−３−オンの製造 上記一般的製法４−Ｂに従い、２−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−３Ｈ
−フルオレノ[１,９−ｅｆ]−２,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ジ
アゼピン−３−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間体を製造して、このものを
直ちに工程Ｆに使用した。
【０４４６】工程Ｆ ２−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]アミノ
−３Ｈ−フルオレノ[１,９−ｅｆ]−２,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,
４−ジアゼピン−３−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（ノババイオケム）および２−ア
ミノ−３Ｈ−フルオレノ[１,９−ｅｆ]−２,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−
１,４−ジアゼピン−３−オンを用いて、黄色固体の標題中間体を製造した。 ＭＳ（Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ4として計算）：４３５.２１（ＭＨ-）：実測値４３５.
２９。
【０４４７】工程Ｇ ２−(Ｌ−アラニニル]アミノ−３Ｈ−フルオレノ[１,９−ｅｆ]−２,４
−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−３−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、２−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−３Ｈ−フルオレノ[１,９−ｅｆ]−２,４−ジヒドロ−１−
メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−３−オンを用いて、黄色発泡体の標題中間
体を製造した。
【０４４８】 実施例４−ＡＤ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−１,２,４−トリアゾ[４,３−ｄ][１
,４]ベンゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンの合成 工程Ａ １,３−ジヒドロ−５−(エチルチオ )−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンの製造 Ｎ2下、乾燥機で乾燥したフラスコ中、−４０℃〜−４５℃まで冷却した１−
メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５
−ジオン（Showell, G. A.らによるJ. Med. Chem. 1994, 37, 719（この内容は
本明細書の一部を構成する））（１ｅｑ.）およびピリジン（１ｅｑ．、Aldrich
）のＣＨ2Ｃｌ2（０.１６Ｍ ジオン（ｄｉｏｎｅ））の速く撹拌した溶液を、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.１ｅｑ.、Aldrich）を滴下して処理
した。得られた混合物（薄黄色；沈殿物）を−４０℃〜−３５℃で２０分間、次
いで０℃（氷浴）〜１０℃で１４.５時間撹拌した（注意：デュアー瓶中の氷は
終夜をかけてゆっくりと溶解する）。得られた橙色溶液（いくつかは沈殿物）を
再び０℃まで冷却し、エタンジオール（１.２ｅｑ．、Aldrich）を滴下して処理
した。得られた混合物をＮ2下、０℃〜４℃で８時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2
および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で分配した。その水相をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し
た。その有機抽出液を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥、真空下で濃縮した。その混合
物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エ
チル（３０：７０）勾配）を行って精製した。 ＭＳ（Ｃ12Ｈ15ＮＯＳとして計算）：２３５.０９（ＭＨ+）：実測値 ２３５
.０。 元素分析（Ｃ12Ｈ15ＮＯＳとして)：理論値：Ｃ、６１.５１；Ｈ、６.０２；
Ｎ、１１.９６、実測値：Ｃ、６１.５５；Ｈ、５.９９；Ｎ、１１.７４。
【０４４９】 工程Ｂ ７−メチル−１,２,４−トリアゾロ [４,３−ｄ][１,４]ベンゾジアゼ
ピン−６(７Ｈ)−オンの製造 １,３−ジヒドロ−５−(エチルチオ)−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１ｅｑ．）およびギ酸ヒドラジド（５.８ｅｑ．、Aldrich）
のｎ−ブタノール（０.１Ｍ ベンゾジアゼピン液）の混合物を、Ｎ2下、２４時
間、還流下で撹拌した。更にギ酸ヒドラジド（１.６７ｅｑ．）を加え、さらに
１６時間還流を続けた。黄色溶液を真空下で蒸発させて、その残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９８：２〜９６：４勾配）を用
いて溶出）を行って精製した。白色固体の生成物を得た。 ＭＳ（Ｃ11Ｈ11Ｎ4Ｏとして計算）：２１５.０９（ＭＨ+）：実測値 ２１５.
３。 元素分析（Ｃ11Ｈ11Ｎ4Ｏとして)：理論値：Ｃ、６１.６７；Ｈ、４.７１；Ｎ
、２６.１５、実測値：Ｃ、６１.５６；Ｈ、４.７１；Ｎ、２６.０８。
【０４５０】 工程Ｃ ５(５Ｈ)アジド−７−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３−ｄ][１ ,４]ベンゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンの製造 一般的製法４−Ｋに従い、５Ｈ−７−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３−
ｄ][１,４]−ベンゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンを用いて、淡黄色固体の標題化
合物を製造した。 ＭＳ（Ｃ11Ｈ9Ｎ7Ｏとして計算）：２５５.０９：ＦＤＭＳ 実測値２５５.０
。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3溶液）２１３８、２１１５ｃｍ-1。
【０４５１】 工程Ｄ ５(５Ｈ)アミノ−７−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３−ｄ][１ ,４]ベンゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンの製造 ５(５Ｈ)アジド−７−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３−ｄ][１,４]ベン
ゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンの酢酸エチル（０.１Ｍ）混合物を、Ｎ2下、１０
％Ｐｄ−炭素（０.４ｅｑ．、エンゲルハード（Engelhard））を用いて処理した
。その反応容器をＨ2でフラッシュし、Ｈ2風船下で３時間撹拌を続けた。その容
器をＮ2でフラッシュし、その内容物を酢酸エチルで洗浄しながら、セライト５
７５を通してろ過した。そのろ液を真空下で濃縮して白色粉末を得た。 ＭＳ（Ｃ11Ｈ12Ｎ5Ｏとして計算）：２３０.１０（ＭＨ+）：実測値 ２３０.
１。
【０４５２】 工程Ｅ ５(５Ｈ)−[Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル] アミノ−７−メチル−１,２,４−トリアゾロ [４,３−ｄ][１,４]ベンゾジアゼピ
ン−６(７Ｈ)−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、５(５Ｈ)アミノ−７−メチル−１,２,４−トリアゾロ[
４,３−ｄ][１,４]ベンゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンおよびＮ−Ｂｏｃ−アラ
ニン（ノババイオケム）を用いて、白色発泡体の標題中間体を製造した。 ＭＳ（Ｃ19Ｈ25Ｎ6Ｏ4として計算）：４０１.１９（ＭＨ+）：実測値 ４０１
.１。 元素分析（Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ4として)：理論値：Ｃ、５５.７４；Ｈ、６.１５；
Ｎ、２０.５３、実測値：Ｃ、５６.０６；Ｈ、６.４２；Ｎ、２０.２０。
【０４５３】 工程Ｆ ５(５Ｈ)−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−１,２,４−トリア
ゾロ[４,３−ｄ][１,４]ベンゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、５(５Ｈ)−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)
−Ｌ−アラニニル]アミノ−７−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３−ｄ][１,
４]ベンゾジアゼピン−６(７Ｈ)−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物を製
造した。 ＭＳ（Ｃ14Ｈ17Ｎ6Ｏ2として計算）：３０１.１４（ＭＨ+）：実測値 ３０１
.１。
【０４５４】 実施例４−ＡＥ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−ピペリジニ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 工程Ａ ３−[Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]アミノ
−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(１−ピペリジニル)−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの製造 上記一般的製法Ｄに従い、３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(
１−ピペリジニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例４−Ａ
）およびＮ−Ｂｏｃ−アラニン（ノババイオケム）を用いて、白色発泡体の標題
中間体を製造した。 ＭＳ（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ4として計算）：４４４.２６（ＭＨ+）：実測値 ４４４
.４。 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして)：理論値：Ｃ、６１.０４；Ｈ
、７.５７；Ｎ、１５.４７、実測値：Ｃ、６１.０９；Ｈ、７.２９；Ｎ、１５.
２１。
【０４５５】 工程Ｂ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−( １−ピペリジニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(１−ピペリジニル)−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、標題中間体を製造した。
【０４５６】 実施例４−ＡＦ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−メチ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 工程Ａ ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イ
ソプロピル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ２−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリ
シン（１.１当量、Katrizky, A. R.らによるJ. Org. Chem. 1990, 55, 2206（こ
の内容は本明細書の一部を構成する））のＴＨＦスラリー（０.３Ｍ）を０℃ま
で冷却し、塩化オキサリル（１.１当量）を滴下して処理した。そのスラリーに
、ＤＭＦ（０.１当量）を滴下し、０℃で１時間撹拌を続けた。０℃まで冷却し
た１−(２−アミノプロピルフェニル)−２−メチル−１−プロパノン（１.０当
量；Robl, J. A.によるSynthesis 1991, 56（この内容は本明細書の一部を構成
する））およびＮ−メチルモルホリン（２.２当量）のＴＨＦ（１Ｍ プロパノ
ン液）溶液をカニューレで加えた。添加が完結後、反応液を周囲温度まで昇温さ
せた。その混合物をろ過し、そのフィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。そのろ
液を３口フラスコに移し、分散チューブを用いてアンモニアガスで１５分間処理
した。メタノール（０.３Ｍ プロパノン液）を加え、その溶液にアンモニアを
１時間通気し続けた。その反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈、再び濃縮した。
この操作を再び繰り返した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで
２回洗浄した。その水性洗液を酢酸エチルで抽出し直した。有機物を合わせてブ
ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮した。酢酸を加え、真空下で
濃縮した。そのシロップを酢酸（０.６Ｍ プロパノン液）に溶解し、酢酸アン
モニウム（４.０当量）で処理した。その反応液を周囲温度で１８時間撹拌した
。得られた固体をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。 ＭＳ（Ｃ20Ｈ22Ｎ3Ｏ3として計算）：３５２.１７：実測値 ３５２.５。
【０４５７】 工程Ｂ ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イ
ソプロピル−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−５−イソプロピル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用
いて、白色固体の標題化合物を製造した。 ＭＳ（Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ3として計算）：３６６.１８（ＭＨ+）：実測値 ３６６
.２。 元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)：理論値：Ｃ、６８.１８；
Ｈ、６.４０；Ｎ、１１.３６、実測値：Ｃ、６８.３６；Ｈ、６.２８；Ｎ、１１
.４８。
【０４５８】 工程Ｃ ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−メチル−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物を製造した。 ＭＳ（Ｃ13Ｈ18Ｎ3Ｏとして計算）：２３２.１４（ＭＨ+）：実測値 ２３２.
１９。
【０４５９】 工程Ｄ ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]アミ
ノ−２,３−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、３−アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イソプロピル−１
−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよびＮ−Ｂｏｃ−アラ
ニン（ノババイオケム）を用いて、白色固体の標題化合物を製造した。 ＭＳ（Ｃ21Ｈ31Ｎ4Ｏ4として計算）：４０３.２３（ＭＨ+）：実測値 ４０３
.４６。
【０４６０】 工程Ｅ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イソプロピル
−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物を製造
した。 ＭＳ（Ｃ16Ｈ23Ｎ4Ｏ2として計算）：３０３.１８（ＭＨ+）：実測値 ３０３
.２１。 元素分析（Ｃ16Ｈ23Ｎ4Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏとして)：理論値：Ｃ、６２.４４；Ｈ
、７.４０；Ｎ、１８.２０、実測値：Ｃ、６２.５８；Ｈ、７.１０；Ｎ、１７.
７９。
【０４６１】 実施例４−ＡＧ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−１−メチ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 工程Ａ １−(２−アミノフェニル)−１−ブタノンの製造 アントラニロニトリル（anthranilonitrile）（１当量、Aldrich）のジエチル
エーテル（２.４Ｍ）溶液を０℃まで冷却し、プロピルマグネシウムクロリド（
２.５当量、Aldrich、２.０Ｍ Ｅｔ2Ｏ液）を１時間かけて滴下した。グルニャ
ード試薬の２５％を添加した後、更に１／１０容量のＥ2Ｏを加えた。冷浴を除
き、その懸濁液を５時間撹拌し続けた。その反応液を０℃に戻し、３Ｎ ＨＣｌ
で注意深くクエンチした。冷浴を除き、撹拌を３０分間続けた。その混合物をＮ
ａＯＨの固体を加えて、塩基性とした。その内容物を酢酸エチルで３回抽出し、
ブラインを加えてその懸濁液を分けた（break up）。その抽出液を合わせてブラ
インで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮した。その粗残渣をクロマトグ
ラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いて溶出）を行った。 ＭＳ（Ｃ10Ｈ13ＮＯとして計算）：１６３.１０（ＭＨ+）：実測値 １６３.
１８。 元素分析（Ｃ10Ｈ13ＮＯ・０.２Ｈ2Ｏとして)：理論値：Ｃ、７２.００；Ｈ、
８.１０；Ｎ、８.４０、実測値：Ｃ、７２.３６；Ｈ、８.２５；Ｎ、８.７６。
【０４６２】 工程Ｂ ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−イ
ソプロピル−１Ｈ−１,４−ベンゾジゼピン−２−オンの製造 ２−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリ
シン（１.１当量、Katrizky, A.R.らによるJ. Org. Chem. 1990、55、2206（こ
の内容は本明細書の一部を構成する））のＴＨＦスラリー（０.３Ｍ）を０℃ま
で冷却し、塩化オキサリル（１.１当量）を滴下して処理した。そのスラリーに
ＤＭＦ（０.１当量）を加え、０℃で１時間撹拌を続けた。０℃まで冷却した１
−(２−アミノプロピルフェニル)−１−ブタノンおよびＮ−メチルモルホリン（
２.２当量）のＴＨＦ（１Ｍ ブタノン液）溶液をカニューレで加えた。添加が
完結後、反応液を周囲温度まで昇温させた。その混合物をろ過し、そのフィルタ
ーケーキをＴＨＦで洗浄した。そのろ液を３口フラスコに移し、分散チューブを
用いてアンモニアガスで１５分間処理した。メタノール（０.３Ｍ ブタノン液
）を加え、その溶液にアンモニアを１時間通気し続けた。その反応液を濃縮し、
酢酸エチルで希釈、再び濃縮した。この操作を再び繰り返した。その残渣を酢酸
エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで２回洗浄した。その水性洗液を酢酸エチルで
抽出し直した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し
、濃縮した。酢酸を加え、真空下で濃縮した。そのシロップを酢酸（０.６Ｍ
ブタノン液）に溶解し、酢酸アンモニウム（４.０当量）で処理した。その反応
液を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた固体をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。 ＭＳ（Ｃ20Ｈ22Ｎ3Ｏ3として計算）：３５２.１７：実測値 ３５２.４。
【０４６３】 工程Ｃ ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−ｎ
プロピル−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用
いて、白色固体の標題化合物を製造した。 ＭＳ（Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ3として計算）：３６６.１８（ＭＨ+）：実測値 ３６６
.２。
【０４６４】 工程Ｄ ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−１−メチル−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物を製造した。この化合物を工程Ｅで
直ちに用いた。
【０４６５】 工程Ｅ ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]アミ
ノ−２,３−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、３−アミノ−２,３−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−１
−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよびＮ−Ｂｏｃ−アラ
ニン（ノババイオケム）を用いて、白色固体の標題化合物を製造した。 ＭＳ（Ｃ21Ｈ31Ｎ4Ｏ4として計算）：４０３.２３（ＭＨ+）：実測値 ４０３
.４。
【０４６６】 工程Ｆ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル
−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−１−メチル−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題化合物を製造
した。
【０４６７】 実施例４−ＡＨ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−４−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−１−メチル
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンの合成 工程Ａ ４−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２,５−ジオンの製造 ３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジ
オン（Tett. Lett. 1994, 50(30), 9051（この内容は本明細書の一部を構成する
））の乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を窒素下、０℃で１当量のｔ
−ブトキシカリウム（Aldrich、１.０Ｍ ＴＨＦ液）を滴下して処理した。０℃
で４５分後、ヨードブタンをシリンジで数分間かけて導入した。その反応混合物
を周囲温度で７５分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈、次いで水および塩化ナト
リウムで飽和とした。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空
下で濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン（７／１）を用いて溶出）を行って、無色油状物（９
０％収率）の純粋な物質を得た。 Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２４６.３） 元素分析（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2として)：理論値：Ｃ、６８.２７；Ｈ、７.３７；
Ｎ、１１.３７、実測値：Ｃ、６８.５３；Ｈ、７.１１；Ｎ、１１.４１。
【０４６８】 工程Ｂ ３−アジド−４−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンの製造 一般的製法４−Ｋに従い、４−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−１−メチル−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンを用いて、ろう状固体の標題中
間体を製造した。 Ｃ14Ｈ17Ｎ5Ｏ2（ＭＷ＝２８７.３）；精密マスＦＡＢ+ 理論値 ２８８.１
４６１、実測値 ２８８.１４５９。
【０４６９】 工程Ｃ ３−アミノ−４−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンの製造 アジド（上記工程Ｂを参照）（０.４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を、１０％
Ｐｄ／Ｃ（Englehard）（１７０ｍｇ）を用いて処理し、シリンジおよびセプタ
ムで反応スラスコにつないだ水素充填の風船静圧で終夜、水素化反応を行った。
触媒をろ過によって除き、そのろ液を真空下で濃縮して黄色油状物を得た。この
ものを、クロマトグラフィー（シリカゲル、１ミル クロマトトロンプレート（
mil Chromatotron plate、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）［７Ｎアン
モニア］）によって精製した。 元素分析（Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2として)：理論値：Ｃ、６４.３５；Ｈ、７.３３；
Ｎ、１６.０８、実測値：Ｃ、６４.５８；Ｈ、７.１９；Ｎ、１５.９４。
【０４７０】工程Ｄ ３−(ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−Ｌ−アラニニル)アミノ−４
−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンジジアゼピン
−２,５−ジオンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニンおよび上記工程Ｃ由来のアミノベ
ンゾジアゼピンジオンを用いて、アモルファス状白色固体の標題中間体を得た。 元素分析（Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ5として)：理論値：Ｃ、６１.０９；Ｈ、７.４６；
Ｎ、１２.９５、実測値：Ｃ、６０.８３；Ｈ、７.５１；Ｎ、１２.６９。
【０４７１】工程Ｅ ３−(Ｌ−アララニル)アミノ−４−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−１
−メチル−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、上記工程Ｄ由来のＢｏｃ−保護した中間体を用いて
、白色固体の標題中間体を得た。 Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝３３２.４）、精密マスＦＡＢ+ 理論値 ＭＷ＝３３
３.１９２７、実測値 ＭＷ＝３３３.１９２４。
【０４７２】 実施例４−ＡＩ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−５−エチルチオ−１−メチル
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 工程Ａ １,３−ジヒドロ−５−エチルチオ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの製造 窒素下、乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中、３,４−ジヒドロ−１−メチル−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（１.０ｍｍｏｌ）（Tett. Let
t. 1994 ,50(30), 9051）の乾燥ジクロロメタン（Aldrichシュアシール（Sure S
eal））を無水ピリジン（mallinkrodt））（１.１当量）を用いて処理した。そ
の反応液をドライアイス／アセトン浴中で−５１℃まで冷却し、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（１.１当量、Aldrich、栓したアンプル）を３０分間かけ
てシリンジで滴下処理した。その反応混合物を２０分間撹拌し、その間、反応温
度を−４７℃〜−３５℃に保った。その温度を１〜２分で０℃とし、次いでその
温度で１時間保った。エタンジオール（３.４当量）をシリンジで導入し、その
混合物を氷水で満たしたデュアー瓶に浸したまま、終夜撹拌した。その温度は朝
までに１６℃まで昇温していた。その反応混合物をジクロロメタンおよび炭酸水
素ナトリウム水溶液で分配した。その水相を更にジクロロメタンで３回抽出し、
その抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空下で濃縮して
、黄色油状物を得た。精製は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジ
クロロメタン／酢酸エチル（１００／１、９５／５、９０／１０および８５／１
５勾配で溶出））が有効であった。放置すると結晶化して、無色油状物の標題化
合物を得た。 元素分析（Ｃ12Ｈ14Ｎ2ＯＳとして)：理論値：Ｃ、６１.５１；Ｈ、６.０２；
Ｎ、１１.９６、実測値：Ｃ、６１.５５；Ｈ、５.９９；Ｎ、１１.７４。
【０４７３】 工程Ｂ ３−アジド−１,３−ジヒドロ−５−エチルチオ−１−メチル−２Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｋに従い、上記工程Ａ由来のエチルチオネベンゾジアゼピン中
間体を用いて、白色固体の標題化合物を製造した。 元素分析（Ｃ12Ｈ13Ｎ5ＯＳとして)：理論値：Ｃ、５２.３５；Ｈ、４.７６；
Ｎ、２５.４４、実測値：Ｃ、５２.６３；Ｈ、４.６７；Ｎ、２５.３９。
【０４７４】 工程Ｃ ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−５−エチルチオ−１−メチル−２Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 水（１ｍＬ）を加えたアジド（上記工程Ｂ由来）のテトラヒドロフラン（１３
ｍＬ）溶液を、過剰の（２.８当量）の固体のトリフェニルホスフィンを１回で
加えた。その反応液を窒素下、室温で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出
した。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで３回抽出し、その抽出液を合わせて５Ｎ Ｎａ
ＯＨを加えて、塩基性とした。このものを酢酸エチルで３回抽出し、その抽出液
を合わせて、飽和塩化ナトリウムで飽和とし、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過
し、真空下で回転蒸発機で濃縮した。得られた油状物を直ちに用いた。 Ｃ12Ｈ15Ｎ3ＯＳ（ＭＷ＝２４９.３）、精密マスＦＡＢ+ 理論値 ２５０.１
０１４、実測値 ２５０.１０１１。
【０４７５】 工程Ｄ ３−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−Ｌ−アラニニル)アミノ−
１,３−ジヒドロ−５−エチルチオ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニンおよび上記工程Ｃ由来のアミノベ
ンゾジアゼピン−２−オンを用いて、アモルファス状白色固体の標題化合物を得
た。 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓとして)：理論値：Ｃ、５７.１２；Ｈ、６.７１
；Ｎ、１３.３２、実測値：Ｃ、５６.８５；Ｈ、６.７７；Ｎ、１３.１２。
【０４７６】 工程Ｅ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−４−ｎ−ブチル−３,４−ジヒドロ−
１−メチル−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、上記工程Ｄ由来のＢｏｃ−保護した中間体を用いて
、無色油状物の標題中間体を得た。 Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ（ＭＷ＝３２０.４）、ＦＡＢ+ 精密マス 理論値 ３２１
.１３８５、実測値 ３２１.１３８８。
【０４７７】 実施例４−ＡＪ ３−Ｌ−アラニニル−アミノ−５−フェニル−１−メチル−２Ｈ−１,５−ジア
ゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： １−フェニル−４−ピペリジノンの製造 Hermant, R. M.らによるJ. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 1214‐1221の文献（
この内容は本明細書の一部を構成する）の方法によって、標題化合物をアニリン
（Aldrich）およびアクリル酸メチル（Aldrich）を用いて製造した。
【０４７８】 工程Ｂ： ５−フェニル−２Ｈ−１,５−ジアゼピン−２−オンの製造 工程Ａ（１２.５４ｇ、７１.５６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６０ｍＬ）および濃硫
酸（３０ｍＬ）に０℃で、アジ化ナトリウム（５.１２ｇ、７８.７ｍｍｏｌ）を
１.０２４ｇの５回に分けて、４時間かけて加えた。得られた淡黄色油状物を窒
素下で撹拌しながら、１７時間、室温まで昇温させた。その混合物を氷に注ぎ、
５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ ７に中和した。生成物をジクロロメタン（
２×４００ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過、濃縮して淡黄色油状物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製
（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９５：５）勾配を用いて溶出）を行っ
て、淡黄色固体の標題中間体（１２.３７ｇ、９１％）を得た。 Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝１９０.２５）、マス分光学（ＭＨ＋） １９１.４。 元素分析（Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏとして)：理論値：Ｃ、６９.４５；Ｈ、７.４２；Ｎ
、１４.７２、実測値：Ｃ、６９.７４；Ｈ、７.２３；Ｎ、１５.００。
【０４７９】 工程Ｃ： ５−フェニル−１−メチル−２Ｈ−１,５−ジアゼピン−２−オン
の製造 一般的製法４−Ｇに従い、工程Ｂ由来の生成物、ヨウ化メチルおよびｔｅｒｔ
−ブトキシカリウムを用いて、標題中間体を製造した。ＨＰＬＣ精製（ＥｔＯＡ
ｃを用いて溶出）を行って、白色固体の生成物を得た。 Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝２０４.２７）、マス分光学（ＭＨ+） ２０５.２。 元素分析（Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏとして)：理論値：Ｃ、７０.５６；Ｈ、７.９０；Ｎ
、１３.７１、実測値：Ｃ、７０.６５；Ｈ、７.７０；Ｎ、１３.９５。
【０４８０】 工程Ｄ： ３−アジド−５−フェニル−１−メチル−２Ｈ−１,５−ジアゼピ
ン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｅに従い、工程Ｃ由来の生成物を用いて、標題中間体を製造し
た。ＨＰＬＣ精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０：４０）を用いて溶出）および
２番目のＨＰＬＣ精製（ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いて溶出
）を行って、薄黄色固体の生成物を得た。 Ｃ12Ｈ15Ｎ5Ｏ（ＭＷ＝２４５）、マス分光学（ＭＨ+） ２４６.４。
【０４８１】 工程Ｅ： ３−アミノ−５−フェニル−１−メチル−２Ｈ−１,５−ジアゼピ
ン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｆに従い、工程Ｄ由来の生成物を用いて、黄色油状物の標題中
間体を製造して、このものを放置すると固化した。 Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ（ＭＷ＝２１９）、マス分光学（ＭＨ+） ２２０.３。 元素分析（Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏとして)：理論値：Ｃ、６５.７３；Ｈ、７.８１；Ｎ
、１９.１６、実測値：Ｃ、６５.９４；Ｈ、７.３７；Ｎ、１８.８５。
【０４８２】 工程Ｆ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−
５−フェニル−１−メチル−２Ｈ−１,５−ジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、工程Ｅ由来の生成物およびＢｏｃ−Ｌ−アラニン（ノバ
バイオケム）を用いて、標題中間体を製造した。ＨＰＬＣ精製（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（１：１）を用いて溶出）を行って、白色固体の標題化合物を得た。 精密マス分析（Ｃ20Ｈ31Ｎ4Ｏ4として計算）：理論値、３９１.２３４５、実
測値、３９１.２３４２。
【０４８３】 工程Ｇ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−５−フェニル−１−メチル−２Ｈ−
１,５−ジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｆ由来の生成物を用いて、標題中間体を製造し
た。ＨＰＬＣ精製（ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて溶出）を
行って、標題中間体を得た。 精密マス分析（Ｃ15Ｈ23Ｎ4Ｏ2として計算）：理論値、２９１.１８２１；実
測値、２９１.１８１６。
【０４８４】 実施例４−Ｋ ３−((Ｓ)−フェニルグリシニル)アミノ−５−フェニル−１−メチル−２Ｈ−２
,３,４,５−テトラヒドロ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−(Ｓ)−フェニルグリシニル
]アミノ−１−メチル−５−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１,
５−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法Ｊの改良法に従い、実施例４−Ｍの工程Ｂ由来の生成物およびＢｏ
ｃ−Ｌ−フェニルグリシン（ノババイオケム）を用いて、標題中間体を製造した
。反応液はわずか６時間撹拌したことが、改良点である。ＨＰＬＣ分析（ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）を用いて溶出）を行って、分離したジアステレオ
マー；異性体１（最初に溶出）および異性体２（２番目に溶出）を得た。 Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝５００.６０）、異性体１についてマス分光学：ＭＨ+ ５０１.２；ＭＨ- ４９９.３；異性体２についてマス分光学：ＭＨ+ ５０１
.２；ＭＨ- ４９９.３。
【０４８５】 工程Ｂ： ３−((Ｓ)−フェニルグリシニル)アミノ−１−メチル−５−フェニ
ル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの
製造 一般的製法４−Ｎに従い工程Ａ由来の生成物（反応順に別々に得られる異性体
１および２）を用いて、標題中間体を製造した。ＨＰＬＣ精製（ジクロロメタン
／メタノール（９５／５）を用いて溶出）を行って、薄黄色油状物の標題中間体
を得た。 Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝４００.４８）、異性体１についてマス分光学：ＭＨ+ ４０１.３；ＭＨ- ３９９.２；異性体２についてマス分光学：ＭＨ+ ４０１
.２；ＭＨ- ３９９.３。
【０４８６】 実施例４−ＡＬ ３−(Ｌ−ノルバリニル)アミノ−２,４−ジヒドロ−１,５−ビスメチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 工程Ａ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ノルバリニル]アミノ
−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１,５−ベンゾジアゼピンの製造 一般的製法Ｄに従い、実施例４−Ｒの工程Ｃ由来の生成物およびＢｏｃ−Ｌ−
ノルバリン（バッケム（BACHEM））を用いて、標題中間体を製造した。ＨＰＬＣ
精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０：４０）を用いて溶出）を行って、白色固体
の標題中間体を得た。 Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ5（ＭＷ＝４１８.４９）。 元素分析（Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ5・半水和物として)：理論値：Ｃ、５９.００；Ｈ、
７.３９；Ｎ、１３.１０、実測値：Ｃ、５９.３５；Ｈ、７.５８；Ｎ、１２.８
６。 精密マス（Ｃ21Ｈ31Ｎ4Ｏ5として計算）：理論値 ４１９.２２９４、実測値
４１９.２２８９。
【０４８７】 工程Ｂ： ３−(Ｌ−ノルバリニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビスメ
チル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの製造 一般的製法４−Ｎに従い、工程Ａ由来の生成物を用いて、標題化合物を製造し
、このものを更に精製せずに使用した。 Ｃ16Ｈ220Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝３１８.３８）。 精密マス（Ｃ16Ｈ23Ｎ4Ｏ3として計算）：理論値 ３１９.１７７０、実測値
３１９.１７７４。
【０４８８】 実施例４−ＡＭ ３−(Ｌ−ノルバリニル)アミノ−２,４−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 工程Ａ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ノルバリニル]アミノ
−２,４−ジオキソ−１−メチル−５−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの製造 一般的製法Ｄに従い、３−アミノ−２,４−ジオキソ−１−メチル−５−フェ
ニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（CAS 1316
04‐75-6番）およびＢｏｃ−Ｌ−ノルバリン（バッケム）を用いて、標題中間体
を製造した。ＨＰＬＣ精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて溶出）を
行って、白色固体の標題中間体を製造した。 Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ5（ＭＷ＝４８０.５７）；マス分光学、ＭＨ+ ４８１.２。 元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ5として計算)：理論値：Ｃ、６４.９８；Ｈ、６.７
１；Ｎ、１１.６６、実測値：Ｃ、６４.８７；Ｈ、６.８３；Ｎ、１１.５３。
【０４８９】 工程Ｂ： ３−(Ｌ−ノルバリニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１−メチル−
５−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの
製造 一般的製法４−Ｎに従い、工程Ａ由来の生成物を用いて、標題中間体を製造し
た。ＨＰＬＣ分析（ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いて溶出）を行
って、オフホワイト色固体の標題中間体を得た。 Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝３８０.４５）；マス分光学、ＭＨ+ ３８１.１。 精密マス（Ｃ21Ｈ25Ｎ4Ｏ3として計算）：理論値 ３８１.１８８９、実測値
３８１.１９２８。
【０４９０】 実施例４−ＡＮ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１,５−ビスメチル−２Ｈ−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−フェニレンジアミンの製造 Stetter, H.によるChem. Ber., 1953, 86, 161およびCheeseman. G. W.による
J. Chem. Soc., 1955, 3308の文献（この内容は本明細書の一部を構成する）に
記載の製法に従って、低融点固体の１,２−フェニレンジアミン（Aldrich）から
標題中間体を製造した。 Ｃ8Ｈ12Ｎ2（ＭＷ＝１３６）；マス分光学、ＭＨ+ １３６.１。 精密マス分析（Ｃ8Ｈ13Ｎ2として計算）：理論値 １３７.１０７９、実測値
１３７.１０８１。
【０４９１】 工程Ｂ： １,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−
ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 工程Ａ由来の生成物（４００ｍｇ、２.９４ｍｍｏｌ）の５Ｍ 塩酸溶液に、
アクリル酸（０.２０２ｍＬ、３.２３ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた、その混合
物を１８時間還流するまで加熱した。その黒色混合物を冷却し、次いで氷に注ぎ
、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１０に調節した。その生成物をＣＨ2Ｃ
ｌ2（２００ｍＬ）に抽出し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）
を用いて洗浄した。その有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、濃縮して黒色油状
物を得た。ＨＰＬＣ精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶出）を行
って、褐色油状物の標題中間体（３６４ｍｇ）を得た。 Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝１９０.２５）；マス分光学、ＭＨ+ １９１.４。 元素分析（Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏとして計算)：理論値：Ｃ、６９.４５；Ｈ、７.４２
；Ｎ、１４.７２、実測値：Ｃ、６９.２６；Ｈ、７.４０；Ｎ、１４.６４。
【０４９２】 工程Ｃ： ３−アジド−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｅに従い、工程Ｂ由来の生成物を用いて、標題中間体を製造し
た。ＨＰＬＣ精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて溶出）を行って、
薄褐色油状物の標題中間体を得た。 Ｃ11Ｈ13Ｎ5Ｏ（ＭＷ＝２３１.２６）；マス分光学、ＭＨ+ ２３２.２。 精密マス分析（Ｃ11Ｈ13Ｎ5Ｏとして計算）：理論値 ２３２.１１９８、実測
値 ２３２.１１９６。
【０４９３】 工程Ｄ： ３−アミノ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｆに従い、工程Ｃ由来の生成物を用いて、標題中間体を製造し
、このものをクロマトグラフィー精製をせずに使用した。 Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ（ＭＷ＝２０５.２６）；マス分光学、ＭＨ+ ２０６.２。 精密マス（Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏとして計算）：理論値 ２０６.１２９３、実測値
２０６.１２９５。
【０４９４】 工程Ｅ： ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−
１,５−ビスメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、工程Ｄ由来の生成物およびＢｏｃ−Ｌ−アラニン（ノバ
バイオケム）を用いて、標題中間体を製造した。ＨＰＬＣ精製（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（６：４）を用いて溶出）を行って、白色発泡状固体の標題中間体を得た
。 Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝３７６.４５）；マス分光学、ＭＨ+ ３７７.４、Ｍ
Ｈ- ３７５.３。 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ4として計算)：理論値：Ｃ、６０.６２；Ｈ、７.５
０；Ｎ、１４.８８、実測値：Ｃ、６０.５８；Ｈ、７.４２；Ｎ、１４.３８。
【０４９５】 工程Ｆ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１,５−ビスメチル−２,３,４,５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｎに従い、工程Ｅ由来の生成物を用いて、標題中間体を製造し
た。ＨＰＬＣ精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）を用いて溶出)を行って、
濃厚黄色油状物の標題中間体を得た。 Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２７６.３４）；マス分光学、ＭＨ+ ２７７.２。
【０４９６】 以下の製法を用いて、本発明で使用する以下の別の中間体を製造することがで
きる。
【０４９７】 一般的製法Ｃ−Ｈ 表Ｃ−１に示す中間体を以下の製法を用いて並行して合成した。 工程Ａ： ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−
５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（CA番号125：33692
：１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ビス(トリメ
チルシリル)アミドカリウム（０.３０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０.５Ｍ、６
００μＬ）溶液を加えた。ニートのアルキルハライド（０.５６ｍｍｏｌ；表Ｃ
−１に指示）を直ちに１回で加え、反応混合物を終夜静置した。アルキルクロリ
ドを使用した場合、ヨウ化ナトリウム（１当量）を反応混合物に加えた。減圧下
で濃縮後、粗反応残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）と飽和炭酸水素塩水溶液（２
ｍＬ）で分配し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いてExtralut QE カー
トリッジ（ＥＭサイエンス; ギブスタウン（Gibbstown）,ＮＪ）を通した。得ら
れたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに自動化セミ−プレパラティブＨＰ
ＬＣ（ＹＭＣ２０×５０ｍｍシリカカラム；勾配溶出；酢酸エチル／ジクロロメ
タン：０〜５％（５.５分）、５〜２０％（３.５分）、２０〜１００％（２分）
、１００％（４分）；流速、２５ｍＬ／分）を用いて精製した。生成物はＩＥＸ
ＭＳにより予想したＭ＋１ピークを示し、このものはさらに精製および同定す
ることなく用いた。
【０４９８】 工程Ｂ： 工程Ａから得られた生成物を１５％ＴＦＡ／ジクロロメタン（５ｍ
Ｌ）溶液に溶解し、１６時間静置させた。減圧下で濃縮後、それらＴＦＡ塩をメ
タノールに溶解し、ＳＣＸ（１ｇ）上に直接置いた。そのカラムをメタノール（
２ｍＬ、３×）で洗浄し、生成物を２.０Ｍアンモニア／メタノール溶液（６ｍ
Ｌ）を用いてカラムから溶出させた。減圧下で濃縮後、生成物をＩＥＸ ＭＳに
より同定し、さらに精製せずに用いた。
【０４９９】 工程Ｃ： 工程Ｂから得られた粗生成物（１.０５当量）に、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
（１.０５当量）のＤＭＦ倍液（０.３ｍＭ）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（
１.０当量）のＴＨＦ倍液（０.３ｍＭ）および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（１.０５当量）のＴＨＦ（０.３ｍＭ）を連続
して加えた。２４時間静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を１０％メタノール／
ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に再溶解した。次いでこの溶液を、予め洗浄（メ
タノール）したＳＣＸカラム（１ｇ）（バリアンサンプルプレパレーション（Va
rian Sample Preparation））にさらに同溶媒（８ｍＬ）を用いてろ過した。実
施例Ｃ−Ｖについては、Ｓｉカラム（１ｇ）（バリアンサンプルプレパレーショ
ン）を用いた。ろ液を窒素気流下でもとの容量のおよそ１／３にまで濃縮し、次
いでＡＧ １−８Ｘアニオン交換樹脂（バイオラッド（BioRad）；ハーキュレス
（Hercules），カリフォルニア； カラムは予め１Ｎ ＮａＯＨ、水およびメタ
ノールで洗浄した）のプラグ（５００ｍｇ）に、さらにメタノール（１０ｍＬ）
を用いて通した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、ＩＥＸ ＭＳにより同定後、
その粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【０５００】 工程Ｄ： 工程Ｃから得られた粗生成物を１５％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液
（５ｍＬ）に溶解させ、１６時間静置した。減圧下で濃縮後、そのＴＦＡ塩をメ
タノールに溶解し、ＳＣＸカラム（１ｇ）上に直接置いた。そのカラムをメタノ
ール（２ｍＬ、３×）で洗浄し、生成物を２.０Ｍ アンモニア／メタノール溶
液（６ｍＬ）を用いて、そのカラムから溶出させた。減圧下で濃縮後、生成物を
ＩＥＸ ＭＳにより同定し、さらに精製せずに用いた。この方法により製造した
中間体を表Ｃ−Ａに示す。
【０５０１】 表Ｃ−Ａ 中間体
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【０５０２】 実施例Ｃ−ＡＡ (Ｓ)−３−(Ｌ−フェニルグリシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： (Ｓ)−３−(Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニル
グリシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 トリエチルアミン（５１９μＬ、３.８ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−３−アミノ−
５−フェニル−２−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピン（１.０ｇ、３.８ｍｍｏ
ｌ）（M. G. Bockらによる J. Org. Chem., 1987, 52, 3232‐3239（この内容
は本明細書の一部を構成する））の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、
−２０℃でＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシンフルオリド（CarpianoらによるJ.
Org. Chem., 1991 ,56, 2611‐2614）を１回で加えた。その反応混合物を１５
分間撹拌し、飽和炭酸水素塩水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相分離し、有
機相を飽和炭酸水素塩水溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。それら粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０
〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、吸湿性の（hydroscopic）
な白色発泡体（１.３ｇ、６９％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：δ＝１.３５（ｂｒｓ，９Ｈ）、３
.４１（ｓ，３Ｈ）、５.３０−５.４５（ｍ，２Ｈ）、５.７５−５.９５（ｍ，
１Ｈ）、７.１５−７.７５（ｍ，１５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：１７０９.７、１６７６.６、１４８９、１１６６.３ｃｍ -1 。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ４９８.０。
【０５０３】 工程Ｂ： (Ｓ)−３−(Ｌ−フェニルグリシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 (Ｓ)−３−(Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルグリシニ
ル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（１.２７ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）を１５％ＴＦＡのジク
ロロメタン撹拌溶液（５０ｍＬ）に１回で加えた。１時間撹拌後、反応混合物を
減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を
飽和炭酸水素ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
で乾燥した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、５〜１０
％メタノール／ジクロロメタン）により精製して非常に薄緑色な発泡体（７４３
ｍｇ、７３％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、
３.４５（ｓ，３Ｈ）、５.５１（ｄ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.
７０（ｍ，１４Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝８３０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：１６７３.３、１６０１.１、１５０６.１ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ３９９.２。
【０５０４】 実施例Ｃ−ＡＢ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニ
ルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−
オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オンの合成 ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Bock, M. G.らによる Tetrahedron Let
t. 1987, 28, 939（この内容は本明細書の一部を構成する）；４.０ｇ、１０.４
ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム（１.５１ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。その反応混合物を２０分間
撹拌し、α−ブロモアセトフェノン（ランカスター；Windham, NH; ２.９ｇ、１
４.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間かけて室温まで昇温させ、次
いで水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。相分離
した。有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液、０〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）によ
り精製してオフホワイト色発泡体（４.２ｇ、８１％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである：1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：δ＝５.１６（ｓ，２Ｈ)、５.３４（
ｓ，２Ｈ)、５.５０（ｄ，Ｊ＝８.３３Ｈｚ，１Ｈ)、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.２８
Ｈｚ，１Ｈ)、７.２０−７.７０（ｍ，１２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝７.５４Ｈ
ｚ，２Ｈ)。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3)：１７０６.４，１６８５.３，１５０５.９，１４８９.１，
１４５０.３，１２４４.７ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)： ５０４.３。
【０５０５】 工程Ｂ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエ
チル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２
−フェニルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（３.７ｇ、７.３６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、窒
素下、０℃で冷却した。次いで、無水ＨＢｒガスの蒸気を本溶液に１時間通気し
た。バブラーを除き、反応液を窒素下、室温まで昇温させた。１時間撹拌後、反
応液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。生成
物の粗ＨＢｒ塩を無水エーテル（３００ｍＬ）を用いて溶液から沈殿させ、ろ過
して集めて、薄黄色固体を得た。エーテルで洗浄後、その固体をジクロロメタン
および飽和炭酸水素ナトリウムに溶解した。相分離し、有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウムで抽出した。次いで水相を合わせて、ジクロロメタンで２回抽出しなお
した。有機相を合わせて、水で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下
で濃縮後、橙色発泡体の生成物（２.２７ｇ）を得、このものをさらに精製せず
に用いた。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：δ＝２.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４
.７２（ｓ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，２Ｈ）、７.１０−７.７０（ｍ，１２Ｈ）、
７.９１（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)： ３７０.２。
【０５０６】 工程Ｃ： ３−(Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)ア
ミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェニ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（６９７ｍｇ、５.１６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（９００μＬ、５.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ア
ラニン（９７５ｍｇ、５.１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０
℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸（Ｅ
ＤＣＩ；９８６ｍｇ、５.１６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。５分間撹拌後、３−
アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェ
ニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２.０ｇ、５.４３ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をシリンジで加え、反応混合物を室温まで昇温
させ、終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、１
０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続して抽出し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液、１０％〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、白
色発泡体（２.５９ｇ、９３％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３０−１.６０（ｍ，１２
Ｈ）、４.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.００−５.５０（ｍ，３Ｈ）、５.６５−５
.７０（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.６５（ｍ，１２Ｈ）、７.７０−７.８０（ｍ
，１Ｈ）、７.８５−７.９５（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７０５.８，１６７８.８，１４８８.７，１４５０.２
，１２３０.４，１１６４.４ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ５４１.２。
【０５０７】 工程Ｄ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ
−２−フェニルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの合成 ３−(Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,
３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２.５ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）を１５％Ｔ
ＦＡ／ジクロロメタンの撹拌溶液（１００ｍＬ）に１回で加えた。２時間撹拌後
、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し
た。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、次いで
硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液、１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して白色発泡体の
標題化合物（１.９１ｇ、９４％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３０−１.５０（ｍ，３Ｈ
）、１.８０−２.２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５５−３.７５（ｍ，１Ｈ）、５.
２０−５.４５（ｍ，２Ｈ）、５.６７（ｔ，Ｊ＝７.４８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０
−７.６５（ｍ，１２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.８０（ｄ
ｄ，Ｊ1＝２５.０９Ｈｚ， Ｊ2＝８.３３Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ４４１.２。
【０５０８】 実施例Ｃ−ＡＣ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロ
ブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,
４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オンの合成 ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３.７ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）の無水Ｄ
ＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１.６ｇ、１４.
４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、４,４,４−トリフ
ルオロ−１−ブロモブタン（ランカスター；Windham, NH; ２.６ｇ、１３.４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間かけて室温まで昇温させ、次いで水（
１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。相分離した。有
機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液、０〜３％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し
てオフホワイト色発泡体（１.５２ｇ、３２％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１.５０−２.１０（ｍ，４Ｈ
）、３.７０−３.９０（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、５.１５
（ｓ，２Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.
４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２−７.７０（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７２０.４，１６８３.０，１６０４.８，１５０５.５
，１４５１.１，１３２３.９，１２５４.５，１１４８.４ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ４９６.３。
【０５０９】 工程Ｂ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチ
ル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリ
フルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（
１.４２ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、窒素
下、０℃まで冷却した。無水ＨＢｒガスの蒸気をその溶液にゆっくりと１時間通
気した。バブラーを除き、反応液を窒素下室温まで昇温させた。１時間撹拌後、
反応液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解させた
。生成物の粗ＨＢｒ塩を無水エーテル（９０ｍＬ）を用いて溶液から沈殿させ、
ろ過して集めた。エーテルで洗浄後、そのＨＢｒ塩をジクロロメタンおよび飽和
炭酸水素ナトリウムに溶解した。相分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで
抽出した。次いで水相を合わせて、ジクロロメタンで２回抽出し直した。有機相
を合わせて、水で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮後、白
色発泡体の生成物（１.０６ｇ、１００％）を得、このものをさらに精製せずに
用いた。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１.６０−２.１０（ｍ，４Ｈ
）、２.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.
６０（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.７０（ｍ，９Ｈ）。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ３６２.１。
【０５１０】 工程Ｃ： ３−(Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)−
アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（３７３ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（４８１μＬ、２.７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ア
ラニン（５２２ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０
℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸（Ｅ
ＤＣＩ；５２７ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。５分間撹拌後、３−
アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.０５ｇ、２.９１ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をシリンジで加え、反応混合物を室温まで昇温
させ、終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１
０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続して抽出し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液、１０％〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、白
色発泡体（１.２８ｇ、８３％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１.４０−２.１０（ｍ，１６
Ｈ）、３.７０−３.８５（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.５５（ｍ，２Ｈ）、５.１
０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４５−５.５５（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.８０（ｍ，
１０Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１６７６.６，１６０５.２，１４８８.６，１４５０.９
，１３９３.２，１３３８.７，１３２４.９，１２５３.８，１１５０.４ｃｍ-1
。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ５３３.１。
【０５１１】 工程Ｄ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−
トリフルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの合成 ３−(Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,
３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１
,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.２１ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）を１５％Ｔ
ＦＡ／ジクロロメタン撹拌溶液（５０ｍＬ）に１回で加えた。２時間撹拌後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。
この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで
硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して薄桃色発泡体（６
７０ｍｇ、６８％）を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１.４３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ
，３Ｈ）、１.６０−２.２０（ｍ，７Ｈ）、３.６０−３.８５（ｍ，２Ｈ）、４
.３５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ1＝８.３６Ｈｚ，Ｊ2＝２.４
８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.７０（ｍ，９Ｈ）、８.８０（ｄｄ，Ｊ1＝２７.
７３Ｈｚ，Ｊ2＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１）： ４３３.２。
【０５１２】 実施例Ｃ−ＡＥ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリ
ジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリジル)
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 標題化合物をSynth. Commun., 26 (4), 721-727 (1996)（この内容は本明細書
の一部を構成する）に記載の通り合成した。
【０５１３】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミ
ノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１.７４ｇ、９.２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・モノ水和
物（１.２４ｇ、９.２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.６ｍＬ
、９.２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を窒素でパージし、氷
浴中で冷却した。その***液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸（１.７６ｇ、９.２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ2
Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−
(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２.４５ｇ、９.
２０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物
をＨ2Ｏ、０.１Ｎ クエン酸水溶液、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで
抽出した。残りのＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄褐色発泡
体を得た。結晶化（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃから）して、白色結晶の標題化合物
（融点：２２８−２２９℃）（３.４７ｇ、収率８６％）を得た。 元素分析（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６３.１４；Ｈ、６.２２；
Ｎ，１６.０１；実測値：Ｃ、６３.２５；Ｈ、６.１５；Ｎ，１５.９５。 ＭＳ（ＦＤ+） ４３７ｍ／ｚ。
【０５１４】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３
−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（３.４２ｇ、７.８２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ)溶液を
氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（１３.２ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）で処理した。冷浴を
除き、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄
し、その水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し直した。抽出液を合わせてＨ2Ｏで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4)、濃縮して、オフホワイト色発泡体の標題化合物を得た（１
.７５ｇ、収率６６％）。 ＭＳ（ＩＳ+) ３３８（ｍ／ｅ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.７６-８.８６（１Ｈ，ｍ)、８.６３（１Ｈ，
ｍ)、８.１７（１Ｈ，ｍ)、７.８２（２Ｈ，ｍ)、７.６０（１Ｈ，ｍ)、７.４１
（３Ｈ，ｍ)、５.６０（１Ｈ，ｍ)、３.６３（１Ｈ，ｍ)、３.４９（３Ｈ，ｓ)
、１.６６（２Ｈ，幅広い)、１.４５（３Ｈ，ｍ)。
【０５１５】 実施例Ｃ−ＡＦ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノエチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ
エチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合
成 標題化合物をSynth. Commun., 26 (4), 721-727 (1996) （この内容は本明細
書の一部を構成する）に記載の通り合成した。
【０５１６】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミ
ノ]−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−５−(２−ピ
リジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１.８０ｇ、９.５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・モノ水和
物（１.２８ｇ、９.５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.６５ｍ
Ｌ、９.５０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液を窒素でパージし、
氷浴中で冷却した。その***液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド・塩酸（１.８２ｇ、９.５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ 2 Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミノエチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（３.３４ｇ、９.５０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、溶液を室
温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブライン
で抽出した。残りのＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄褐色発
泡体を得た。カラムトクロマトグラフィー（溶出液、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）して、黄色発泡体の標題化合物を得た（３.５
３ｇ、収率７１％）。 ＭＳ（ＦＤ+) ５２２ｍ／ｚ。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.６２（１Ｈ，ｄ)、８.１１（１Ｈ，ｍ)、７.
８０（２Ｈ，ｍ)、７.５９（２Ｈ，ｍ)、７.３２−７.４５（２Ｈ，ｍ)、５.５
４（１Ｈ，ｍ)、５.０２−５.１８（１Ｈ，ｍ）、４.３８（１Ｈ，ｍ）、４.２
０（１Ｈ，ｍ）、３.８３（１Ｈ，ｍ）、２.６２（２Ｈ，ｔ)、２.４４（４Ｈ，
ｍ）、１.４０−１.５６（１２Ｈ，ｍ）、０.８８（６Ｈ，ｍ）。
【０５１７】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノエチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンの合成 標題化合物を実施例Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の製法を用いて合成した。３−[(
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒド
ロ−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３.５２ｇ、６.７３ｍｍｏｌ）溶液をＴＦＡ
（１１.４ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）で処理して、薄黄色発泡体（２.６１ｇ、収率
９２％）を得た。 ＭＳ（ＩＳ+) ４２３（ｍ／ｅ)。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.７８−８.９３（１Ｈ，ｍ）、８.６２（１Ｈ,
ｄ)、８.１１（１Ｈ，ｍ)、７.８０（２Ｈ，ｍ）、７.５８（２Ｈ，ｍ)、７.３
９（２Ｈ，ｍ)、５.５８（１Ｈ，ｍ)、４.２２（１Ｈ，ｍ）、３.８８（１Ｈ，
ｍ）、３.６１（１Ｈ，ｍ）、２.６７（２Ｈ，ｔ)、２.４９（４Ｈ，ｍ）、１.
７３（２Ｈ，幅広い）、１.４２（３Ｈ，ｍ）、０.９１（６Ｈ，ｍ）。
【０５１８】 実施例Ｃ−ＡＧ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジメチル−２
−オキソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジメチル−２−オキ
ソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの
合成 標題化合物をSynth. Commun., 26 (4), 721-727 (1996) （この内容は本明細
書の一部を構成する）に記載の通り合成した。
【０５１９】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミ
ノ]−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジメチル−２−オキソブチル)−５−(２−
ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１.５７ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・モノ水和
物（１.１３ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.４５ｍ
Ｌ、８.３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液を窒素でパージし、
氷浴中で冷却した。その***液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド・塩酸（１.６０ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ 2 Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジ
メチル−２−オキソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（２.９２ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、溶液を
室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ、０.１Ｎ クエン酸水溶液、５％Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液およびブラインで抽出した。残りのＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濃縮して黄色発泡体を得た。カラムトクロマトグラフィー（溶出液
、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)精製を行って、
薄黄色発泡体の標題化合物（４.１９ｇ、収率９６％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ+) ５２１ｍ／ｚ。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.６５（１Ｈ，ｔ）、８.１７（１Ｈ，ｔ)、７.
９０（１Ｈ，ｔ)、７.７１−７.８５（１Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｍ)、７.４
４（１Ｈ，ｔ)、７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.２４−７.３２（１Ｈ，ｍ）、７.１
４（１Ｈ，ｍ）、５.６７（１Ｈ，ｄｄ)、５.１８（１Ｈ，幅広い）、４.９３−
５.０７（１Ｈ，ｍ）、４.５０−４.６４（１Ｈ，ｍ）、４.３８（１Ｈ，幅広い
）、１.４２−１.５１（１２Ｈ，ｍ）、１.２６（９Ｈ，ｄ）。
【０５２０】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−
ジメチル−２−オキソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの合成 標題化合物を実施例Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の製法を用いて合成した。３−[(
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒド
ロ−１−(３,３−ジメチル−２−オキソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４.１８ｇ、８.０１ｍｍｏｌ）溶液をＴ
ＦＡ（１３.６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）で処理して、オフホワイト色発泡体（３.
１４ｇ、収率９３％）を得た。 ＭＳ（ＩＳ+) ４２２（ｍ／ｅ)。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.８５−８.９９（１Ｈ，ｍ）、８.６８（１Ｈ,
ｄ)、８.２０（１Ｈ，ｔ)、７.８７（１Ｈ，ｔ）、７.５８（１Ｈ，ｔ)、７.４
２（２Ｈ，ｍ)、７.３０（１Ｈ，ｔ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、５.７２（１Ｈ,
ｍ)、５.０８（１Ｈ，ｄ）、４.６０（１Ｈ，ｄ）、３.６６（１Ｈ，ｍ）、１.
４７（３Ｈ，ｍ）、１.２８（９Ｈ，ｍ）。
【０５２１】 実施例Ｃ−ＡＨ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チア
ジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チアジル)
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 標題化合物を、２−(２−アミノベンゾイル)チアゾール（Tetrahedron, 51 (3
), 773- 786, (1995)に記載の通り製造）を出発として、Synth. Commun., 26 (4
), 721-727 (1996) （この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の製法と同
様な方法で合成した。 ＭＳ（ＩＳ+） ２７３（ｍ／ｅ)。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.８３−７.９４（２Ｈ，ｍ)、７.６１（１
Ｈ，ｔ)、７.５０（１Ｈ，ｄ)、７.３４（２Ｈ，ｍ)、４.６０（１Ｈ，ｓ)、３.
４６（３Ｈ，ｓ)、１.９７（２Ｈ，幅広い)。
【０５２２】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミ
ノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チアジル)−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１.８５ｇ、９.７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・モノ水和
物（１.３２ｇ、９.７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.７０ｍ
Ｌ、９.７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を窒素でパージし、
氷浴中で冷却した。その***液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド・塩酸（１.８７ｇ、９.７７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ 2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−(２−チアジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２.６６ｇ、９
.７７ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合
物をＨ2Ｏ、０.１Ｎクエン酸水溶液、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで
抽出した。残りのＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して薄黄色発泡
体を得た。結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから)して、白色結晶の標題化合物（
融点：１９６−１９７℃）（３.２２ｇ、収率７４％）を得た。 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓとして）：理論値：Ｃ、５６.８７；Ｈ、５.６８
；Ｎ，１５.７９；実測値：Ｃ、５６.７４；Ｈ、５.７５；Ｎ，１５.５５。 ＭＳ（ＩＳ-) ４４４ ｍ／ｅ。
【０５２３】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(２−チアジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 標題化合物を実施例Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の製法を用いて合成した。
【０５２４】 実施例Ｃ−ＡＩ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(チオフェ
ン−２−イル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チオフェン
−２−イル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 標題化合物を、２−(２−アミノベンゾイル)チオフェン（Collct. Czech. Che
m. Commun., 34 (2), 468-478 (1969)（この内容は本明細書の一部を構成する）
に記載の通り製造）を出発として、Synth. Commun., 26 (4), 721-727 (1996)（
この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の製法と同様な方法で合成した。 ＭＳ（ＩＳ+） ２７２（ｍ／ｅ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６８（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｔ)、
７.４８（１Ｈ，ｍ）、７.３５（２Ｈ，ｄ）、７.２８（１Ｈ，ｍ）、７.１５（
１Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、４.５０（１Ｈ，幅広い）、３.４５（３Ｈ
，ｓ）、２.２６（２Ｈ，幅広い）。
【０５２５】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミ
ノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チオフェニル)−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 標題化合物を、実施例Ｃ−ＡＨ、工程Ｂに記載の製法と同様な方法で合成した
。 ＭＳ（ＩＳ+） ４４３（ｍ／ｅ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.６９（１Ｈ，ｄ）、７.６１（２Ｈ，ｍ）
、７.４８（１Ｈ，ｄ）、７.２７−７.４２（２Ｈ，ｍ）、７.１８（１Ｈ，ｍ）
、７.０５（１Ｈ，ｍ）、５.５１（１Ｈ，ｄ）、５.１３（１Ｈ，幅広い）、４.
３６（１Ｈ，幅広い）、３.４４（３Ｈ，ｓ）、１.３８−１.５７（１２Ｈ，ｍ
）。
【０５２６】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(２−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン
の合成 標題化合物を、一般的製法Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の製法と同様な方法で合成
した。 ＭＳ（ＩＳ+） ３４３（ｍ／ｅ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８.５５（１Ｈ，ｄ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）
、７.５９（１Ｈ，ｍ）、７.４８（１Ｈ，ｄ）、７.３６（１Ｈ，ｄ）、７.３１
（１Ｈ，ｄ）、７.１６（１Ｈ，ｍ）、７.０４（１Ｈ，ｔ）、５.５４（１Ｈ，
ｄ）、３.５８（１Ｈ，ｍ）、３.４５（３Ｈ，ｓ）、１.４１（３Ｈ，ｄ）。
【０５２７】 実施例５−Ａ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− １−フェニル−１−[２−Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベ
ンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミノフェニル]エチレンの製造 α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン（１ｅｑ
.、Zoller, V.；Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863（この内容は本明細
書の一部を構成する）に従い製造）の乾燥ＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、塩化オ
キサリル（１ｅｑ.）およびＤＭＦ（３滴）で処理した。０℃で１５分間撹拌後
、冷浴を除き、周囲温度で４０分間撹拌を続けた。溶液を０℃まで再冷却した。
１−フェニル−１−(２−アミノフェニル)エチレン（０.９ｅｑ．；Arienti, A.
らによるTetrahedron 1997，53, 3795（この内容は本明細書の一部を構成する）
）および４−メチルモルホリン（２.０ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ溶液をカニューレ
で酸クロリドに加えた。冷浴を除き、反応液を周囲温度で５時間撹拌した。反応
液をジクロロメタンで希釈し、０.５Ｍ クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およ
びブラインで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（
９０：１０）を用いて溶出）により精製して、淡黄色油状物を得た。 Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ（ＭＷ＝４６０.６０）；マス分光学（ＭＨ+）４６１.４。 元素分析（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓとして）：理論値：Ｃ、７０.４１；Ｈ、６.１３
；Ｎ、６.０８、実測値：Ｃ、７０.４２；Ｈ、６.０５；Ｎ、６.０５。
【０５２８】工程Ｂ ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造 １−フェニル−１−[２−Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキ
シカルボニル)グリシニルアミノフェニル]エチレン（１ｅｑ）のアセトニトリル
溶液をＮ2下、塩化水銀（ＩＩ）（１.０当量、Aldrich）を用いて処理した。塩
化水銀（ＩＩ）が溶解した後、白色沈殿が直ちに生成した。その混合物を２.５
時間還流するまで加熱し、更に塩化水銀（ＩＩ）（０.０５当量）を加え、１時
間還流を続けた。その反応液を周囲温度まで冷却し、水銀塩をジクロロメタンで
洗浄しながら、ろ過した。そのろ液を真空下で濃縮し、得られた残渣をジクロロ
メタンに溶かし、ろ過して、更に水銀塩を除いた。そのろ液を水洗した。水相を
ジクロロメタンで５回抽出し直した。有機物を合わせて、終夜放置し；更に水銀
塩をろ過した。そのろ液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過、真空下で濃縮した。粗油
状物をフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチ
ル（８２：１８）勾配を用いて溶出）を行って、黄褐色固体を得た。その固体を
更に、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体を得た。 Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ3（ＭＷ＝３８４.４３）；マス分光学（ＭＨ+） ３８５.１。 元素分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ、７３.２７；
Ｈ、５.３８；Ｎ、７.１２、実測値：Ｃ、７３.４１；Ｈ、５.１３；Ｎ、７.３
０。
【０５２９】工程Ｃ ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ａに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを用いて、白色
固体の標題中間体を製造した。 Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ3（ＭＷ＝３９８.４）；マス分光学（ＭＨ+） ３９９.２。 元素分析（Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ3として）：理論値：Ｃ、７５.３６；Ｈ、５.５７；
Ｎ、７.０３、実測値：Ｃ、７５.２１；Ｈ、５.５７；Ｎ、７.１３。
【０５３０】工程Ｄ ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｂに従い、３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを
用いて、琥珀色油状物の標題中間体を製造し、このものを工程Ｅで直ちに使用し
た。
【０５３１】工程Ｅ ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]アミノ
−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン２
−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニンおよび３−アミノ−１,３−ジヒ
ヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを用
いて、白色固体の標題中間体を製造した。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３５.５７）；マス分光学（ＭＨ+） ４３６.３。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.
６Ｈｚ）、７.５２−７.２５（１８Ｈ，ｍ）、５.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈ
ｚ）、５.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、５.１（１Ｈ，ｂｓ）、４.９（１
Ｈ，ｂｓ）、４.６０（２Ｈ，ｍ）、４.３１（２Ｈ，ｍ）、３.４８（６Ｈ，ｓ
）、１.４８（９Ｈ，ｓ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.
５Ｈｚ）、１.４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ）。
【０５３２】工程Ｆ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−
ベンゾゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造した。更なる
精製は不必要であった。 Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝３３５.４０）；マス分光学（ＭＨ+） ３３６.２。 元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2として）：理論値：Ｃ、７１.６２；Ｈ、６.３１；
Ｎ、１２.５３、実測値：Ｃ、７１.７８；Ｈ、６.５４；Ｎ、１２.２２。
【０５３３】 実施例５−Ｂ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造 ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（実施例５−Ａ、工程Ａ−Ｃ
）のメタノール溶液をＮ2下で、１０％パラジウム−炭素（０.４当量）を用いて
処理した。その反応容器を水素の風船下に置き、３時間撹拌した。その反応フラ
スコを窒素でよくスラッシュし、反応混合物をセライトろ過して、ＣＨ2Ｃｌ2で
洗浄した。そのろ液を濃縮して白色発泡体を得た。 Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝２６６.３７）；マス分光学（ＭＨ+） ２６７.１。 元素分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏとして）：理論値：Ｃ、７６.６６；Ｈ、６.８１；
Ｎ、１０.５２、実測値：Ｃ、７６.５６；Ｈ、６.８３；Ｎ、１０.３８。
【０５３４】工程Ｂ ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]アミノ
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニンおよび３−アミノ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−
オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３７.５９）；マス分光学（ＭＨ+） ４３８.２。 元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６８.６３；Ｈ、７.１４；
Ｎ、９.６０、実測値：Ｃ、６８.９３；Ｈ、７.１３；Ｎ、９.４９。
【０５３５】工程Ｃ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造
した。更なる精製は不必要であった。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝３３７.４６）；マス分光学（ＭＨ+） ３３８.２。 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2として）：理論値：Ｃ、７１.１９；Ｈ、６.８７；
Ｎ、１２.４５、実測値：Ｃ、７１.３８；Ｈ、６.８３；Ｎ、１２.５１。
【０５３６】 実施例５−Ｃ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造 新たに凝縮した液体アンモニア（３００ｍＬ）を含有するフラスコに、−７０
℃でリチウム金属（４.１当量）を加えた。その暗青色スラリーを−４５℃まで
昇温させ、予め冷却した３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（実施
例４−ＡＣ、工程Ａ−Ｃ）の蒸留ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を用いて処理した。１
０分後、ｔｅｒｔ−ブタノール（４.０当量）の蒸留ＴＨＦの溶液を加えた。更
に１０分後、反応液を塩化アンモニウムでクエンチした。冷浴を除き、アンモニ
アを終夜蒸発させた。その内容物をＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を
用いて分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃縮
した。液体クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９：１〜９０：１０
）を用いて溶出）により精製した。 Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝２６６.３７）；マス分光学（ＭＨ+） ２６７.０。
【０５３７】工程Ｂ ３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]アミノ
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン２−オンの製造 一般的製法Ｄに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニンおよび３−アミノ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−
オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造した。 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３７.５９）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ４３８.２。 元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4として）：理論値：Ｃ、６８.６３；Ｈ、７.１４；
Ｎ、９.６０、実測値：Ｃ、６８.７０；Ｈ、７.１５；Ｎ、９.５４。
【０５３８】工程Ｃ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造 一般的製法４−Ｃに従い、３−[Ｎ'−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを用いて、白色発泡体の標題中間体を製造
した。更なる精製は不必要であった。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝３３７.４６）；マス分光学（Ｍ＋Ｈ） ３３８.２。 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2として）：理論値：Ｃ、７１.１９；Ｈ、６.８７；
Ｎ、１２.４５、実測値：Ｃ、７１.３２；Ｈ、６.５７；Ｎ、１２.２４。
【０５３９】 E.環状ケトン誘導体 一般的方法6-A Jones酸化法 酸化する化合物をアセトン中で攪拌し、出発物質が消費されるまでJones試薬
を分けて加えた。反応混合物の反応をイソプロパノールで止め、混合物をセライ
ト（Celite）でろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、
有機層部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィおよび／または再結晶により精製した。
【０５４０】 一般的方法6-B Swern酸化法 -78℃に冷却したジクロロメタン10 mL中の塩化オキザリル (0.1.5 ml、1.2 mm
ol)の攪拌混合物に、DMSO (0.106 mL、1.5 mmol)を加え、混合物を10分間攪拌し
た。クロロホルム20 mL中のアルコール(0.1828 g、0.60 mmol)の溶液を滴加した
。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン0.5 mL (3.6 mm
ol)を加えた。1時間攪拌し続け、次いで、混合物を室温に温め、周囲温度で一夜
攪拌し続けた。次に、混合物をジクロロメタン50 mLで希釈し、塩水（3x）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させて乾燥することによ
り粗生成物を得、これを典型的にはカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０５４１】 F. ジベンズアゼピノン誘導体および関連化合物 一般的方法7-A 5-アミノ-7-アルキル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン誘導体
の製造 工程A 一般的方法5-Aに従い、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンおよ
びハロゲン化アルキルを用いて、7-アルキル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]ア
ゼピン-6-オンを製造した。 工程B 7-アルキル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン(1eq.)をTHFに溶
解し、イソアミルニトリル (1.2 eq.)を加えた。混合物を氷浴中でO℃に冷却し
た。NaHMDS (1.1 eq.、1M、THF中)を滴加した。1時間攪拌後、または反応が完結
するまで混合物を濃縮し、次いで1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層
部分を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィで精
製した。 工程C 得られたオキシムをEtOH/NH3 (20:1)に溶解し、ラネーニッケルおよび水素(50
0 psi)を用い、ボンベ中で100℃にて10時間水素化した。得られた混合物をろ過
し、濃縮して油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製して標記化
合物を得た。
【０５４２】 一般的方法7-B フルオロ-置換5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン誘導体の製造 Robin D. Clarkら（Tetrahedron, Vol.49, No.7, pp.1351-1356, 1993、この
内容は本明細書の一部を構成する）の方法の変法を用いた。具体的には、適切に
置換されたN-t-Boc-2-アミノ-2'-メチルビフェニルをTHFに溶解し、-78℃に冷却
した。s-ブチルリチウム (1.3M、シクロヘキサン中、2.2 eq.)を、温度が-65℃
以下のままであるように徐々に加えた。得られた混合物を-25℃に温め、その温
度で１時間攪拌した。混合物を-78℃に冷却した。混合物に乾燥C02を30秒間通気
した（bubbled）。混合物を周囲温度に温め、次いで水を用いて注意深く反応を
止めた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、1H HClでpH3に調整した。混合物をE
tOAcで抽出し、有機層部分を乾燥し、濃縮して粗物質を得た。粗物質をメタノー
ルに溶解し、溶液をHClで飽和した。混合物を12時間加熱還流し、次いで冷却し
た。混合物を濃縮して粗ラクタムを得、これをクロマトグラフィまたは結晶によ
り精製した。
【０５４３】 一般的方法7-C 5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの分割 丸底フラスコ中にメタノール中のラセミ遊離塩基アミン（1.0 eq.）、次いで
ジ-p-トルオイル-D-酒石酸１水和物(1.0 eq.)を加えた。混合物を減圧下で濃縮
して残留物を得、適量のメタノールに再溶解し、大気に開放した状態で室温にて
攪拌した(8-72時間)。固体をろ過して除去した。エナンチオマーの過剰を、0.1%
トリフルオロ酢酸を含む85% H20および15% アセトニトリルを用いるキラルHPLC
(Chiracel ODR)（流速1.0 mL/min、35℃）により測定した。次いで、分割したジ
-p-トルオイル-D-酒石酸塩をEtOAcに溶解し、pH9-10に達するまで飽和NaHC03を
加えた。層を分離し有機層を再度飽和NaHC03、H20、および塩水で洗浄した。有
機層をMgS04で乾燥し、乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。
遊離アミンをMeOHに溶解し、HCl(12M、1.0 eq.)を加えた。塩を減圧下で濃縮し
、得られたフィルムをEtOAcでトリチュレートした。HCl塩をろ過し、EtOAcでリ
ンスした。eeをキラルHPLCで測定した。
【０５４４】 実施例7-A 5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩の合
成 工程 A 7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 丸底フラスコにDMF 9.0 ml中の水素化ナトリウム (0.295 g、7.46 mmol)を充
填し、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン(1.3 g、6.22 mmol)(CAS
# 20011-90-9、Brownら, Tetrahedron Letters, No.8, 667-670, (1971)および
その中に記載の参考文献（この内容は本明細書の一部を構成する）の記載にした
がって調製した)で処理した。60℃で1時間攪拌した後、溶液をヨウ化メチル(1.1
6 ml、18.6 mmol)で処理し、遮光して17時間攪拌し続けた。冷却し、次いでCH2C
l2/H20で希釈し、NaHS04溶液、H2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。蒸発お
よびフラッシュクロマトグラフィ(Si02、CHCl3)により無色固体の標記化合物0.8
85g (63%)を得た。 NMRデータは以下の通り：1 H-nmr (CDCl3): δ= 7.62 (d. 2H), 7.26-7.47 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.32
(s, 3H). C15H13NO (MW=223.27); 質量分析(MH+) 223. 元素分析：C15H13NOの理論値; C, 80.69 H, 5.87 N, 6.27. 実測値: C, 80.11 H
, 5.95 N, 6.23.
【０５４５】 工程B 7-メチル-5-オキシモ-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 上記単離化合物(0.700 g、3.14 mmol)をトルエン20mLに溶解し、亜硝酸ブチル
(0.733 ml、6.28 mmol)で処理した。反応温度を0℃に下げ、N2大気下、溶液をKH
MDS (9.42 ml、0.5 M)で処理した。1時間攪拌した後、飽和NaHS04溶液で反応を
止め、CH2Cl2で希釈し、分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、標記化合物をクロ
マトグラフィ (Si02、98:2 CHCl3/MeOH)で精製し、無色固体0.59 g (80 %)を得
た。 C15H12N202 (MW=252.275); 質量分析(MH+) 252. 元素分析：C15H12N202の理論値; C, 71.42 H, 4.79 N, 11. 10. 実測値: C, 71.
24 H, 4.69 N, 10.87. 工程C 5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩の合
成 上記単離オキシム(0.99 g、3.92 mmol)を、Parr装置を用い、3Aエタノール中
の10% Pd/C (0.46 g)上、35psiで水素化した。32時間後、反応混合物をセライト
プラグでろ過し、濾過物を蒸発させて泡沫状物とし、Et2O中のHCl(g)の飽和溶液
で処理した。得られた無色固体をろ過し、冷Et2Oでリンスし、減圧乾燥して標記
化合物0.66 g (61%)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr (DMSOd6): δ=9.11 (bs, 3H), 7.78-7.41(m, 8H), 4.83 (s, 1H), 3.25
(s, 3H). C15H14N20. HCl (MW=274.753); 質量分析(MH+遊離塩基) 238. 元素分析：C15H14N20. HClの理論値; C, 65.57 H, 5.50 N, 10.19. 実測値: C,
65.27 H, 5.67 N, 10.13.
【０５４６】 実施例7-B (S)-および(R)-5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[
b,d]アゼピン-6-オンの合成 工程A (S)-および(R)-5-(N-Boc-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-
ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 Boc-L-アラニン(0.429 g、2.26 mmol) (Aldrich)をTHFに溶解し、HOBt (0.305
g、2.26 mmol)および5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼ
ピン-6-オン (0.45 g、1.89 mmol) (実施例7-A)で処理した。温度をO℃に下げ、
反応混合物をEDC (0.449 g、2.26 mmol) (Alrich)で処理し、N2下で17時間攪拌
した。反応混合物を蒸発させ、残留物をEtOAc/H2Oで希釈し、1.0N HCl、飽和NaH
C03、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。10% IPA/ヘプタンを用い、Chiralcel O
Dカラムで1.5 ml/分にてジアステレオマーを分離した。 異性体1: 保持時間3.37分. NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr (CDCl3): δ=7.62-7.33 (m, 9H), 5.26 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.34 (
m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d,3H). 旋光度: [α]20 =-96＠ 589 nm (c=1, MeOH). C23H27N304 (MW=409.489); 質量分析(MH+) 409. 元素分析：C23H27N304の理論値; C, 67.46 H, 6.64 N, 10.26. 実測値: C, 68.
42 H, 7.02 N, 9.81. 異性体2: 保持時間6.08分. NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr (CDCl3): δ=7.74 (bd,1H), 7.62-7.32 (m, 8H), 5.28 (d, 1H), 4.99 (
m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (d, 3H). 旋光度: [α]20=69＠ 589 nm (c=1, MeOH). C23H27N304 (MW=409.489), 質量分析(MH+) 409. 元素分析：C23H27N304の理論値; C, 67.46 H, 6.64 N, 10.26. 実測値: C, 67.4
0 H, 6.62 N, 10.02
【０５４７】 工程 B (S)-および(R)-5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[
b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩の合成 工程Aで単離した化合物 (各異性体別々に)をジオキサンに溶解し、過剰のHCl(
g)で処理した。17時間攪拌し、次いで蒸発させ、減圧乾燥して無色固体の標記化
合物を単離した。 異性体1: C18Hl9N3O2.HCl (MW 345.832); 質量分析(MH+遊離塩基) 309. 旋光度: [α]20 =55＠ 589 nm (c=1, MeOH). 異性体2: C18H19N302.HCl (MW=345.832); 質量分析(MH+遊離塩基) 309. 旋光度: [α]20=80＠ 589 nm (c=1, MeOH).
【０５４８】 一般的方法8-G 水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドを用いるアミドまたはラクタ
ムのN-アルキル化 乾燥DMF 15mL中の水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシド(1.1 eq)
のスラリーに、DMF 10mL中の溶液として適切なアミド(0.0042モル)を加えた。次
に、ヨウ化アルキルを加え、厚いスラリーを得た。時間の経過につれて反応物の
厚みが少なくなり、TLCが完結したとき反応物は均質になった。反応混合物を氷
の上から注ぎ、酢酸エチル中で抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄した。
次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残
留物を酢酸エチル／ヘキサン系で溶出するHPLC (LC 2000)により精製した。
【０５４９】 一般的方法8-I 炭酸セシウムを用いるアミドまたはラクタムのN-アルキル化 DMF中のアミドまたはラクタムの溶液に炭酸セシウム (1.05 eq)およびヨウ化
アルキル(1.1 eq)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、次いで反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン系で溶出
するHPLC (LC2000)により精製した。
【０５５０】 一般的方法8-J BOC除去法 N-Boc保護化合物に室温でCH2Cl2/TFA (4:1)を加えた。反応混合物を室温で3時
間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン中で抽出し、水、飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して遊離アミンを
得た。
【０５５１】 一般的方法AA 還元的アミノ化 水素化フラスコ中の、エタノール中のアリールアミンの溶液に、１当量の2-オ
キソカルボン酸エステル(例えば、ピルビン酸エステル)、次いで10% パラジウム
/炭素(アリールアミンに基づいて25重量%)。反応の完結がtlcで示されるまで(30
分〜16時間)Parr振盪器を用い、20 psi H2で水素化した。次に、反応混合物をセ
ライト545パッド (Aldrich Chemical Company, Inc.から入手可能)でろ過し、ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を除去した。次に粗生成物残留物をクロマトグラ
フィでさらに精製した。
【０５５２】 一般的方法AB 第一エステル交換技術 1-5当量の所望のアルコール溶液をトルエン中の1当量の水素化ナトリウムに加
えた。ガスの放出が完結した(off-gassing)後、トルエンに溶解したエステル交
換を行う化合物を加えた。0.5時間後、反応物を40℃に加熱し、ハウスバキュー
ム(〜20 mmHg)下に置くか、または90℃で加熱しながら溶液に窒素を通気した。
該反応に次いでtlcを実施し、反応が完結したら溶液を冷却し、水または1M HCl
で反応を止め、より小規模では反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和水
性NaHC03で抽出し、次いで飽和水性NaClで洗浄し、MgS04で乾燥した。ロータリ
ーエバポレーターで溶液から溶媒をストリップし、次いで粗生成物残留物をさら
にクロマトグラフィで精製した。あるいはまた、反応混合物を、溶媒を蒸発させ
、粗混合物を直接クロマトグラフィにかけて後処理した。この方法は、費用がか
かる、そして／または高沸点（high boiling）アルコールの場合に特に有用であ
る。
【０５５３】 一般的方法AC 第二エステル交換技術 エステル交換すべき化合物を大過剰の所望のアルコール中に入れた。触媒量の
乾燥NaHを加え、該反応に次いで出発物質の存在が検出されなくなるまでtlcを行
った。数ミリリッターの1N HClで反応を止め、数分間攪拌した後、飽和水性NaHC
03を加えた。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、MgS04で乾燥した。ロータリーエ
バポレーターで溶液から溶媒をストリップし、次いで粗生成物残留物をさらにク
ロマトグラフィで精製した。
【０５５４】 一般的方法AD 第三エステル交換技術 エステル交換すべき化合物を大過剰の所望のアルコール中に入れた。触媒量の
乾燥NaHを加え、該反応に次いで出発物質の存在が検出されなくなるまでtlcを行
った。数ミリリッターの1N HClで反応を止め、数分間攪拌した後、飽和水性NaHC
03を加えた。過剰のアルコールが除去されるまでロータリーエバポレーターで反
応混合物の容量を減らし、次いで、残る残留物を酢酸エチルにとり、さらに水を
加えた。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、MgS04で乾燥した。ロータリーエバポ
レーターで溶液から溶媒をストリップし、次いで粗生成物残留物をさらにクロマ
トグラフィで精製した。 この方法は、特に水と混和する、低沸点の安価なアルコールの場合に用いる。
【０５５５】 一般的方法AE O-アルキル化技術 DMF中の、カルボン酸化合物(例えば、N-アリールアミノ酸エステルを得るため
の一般的方法AAによる還元的アミノ化、次いで方法AFによる加水分解により製造
した)に、1.5当量のK2CO3、次いで１当量のアルキル化剤（例えば、tert-ブチル
ブロモアセテート）を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、水で反応
を止め、酢酸エチル中に抽出した。有機層を飽和水性NaHC03、水、および飽和水
性NaClで洗浄し、次いでMgS04で乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶液か
ら溶媒をストリップし、粗生成物を得た。
【０５５６】 一般的方法AF 遊離酸に対するエステル加水分解 CH30H/H20の1:1混合物中のカルボン酸エステル化合物(例えば、N-アリールア
ミノ酸エステルを得るための一般的方法AAによる還元的アミノ化により製造した
)に2-5当量のK2CO3を加えた。tlcにより反応が完結したことが示されるまで、混
合物を0.5〜1.5時間50℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ロータリーエバポ
レーターでメタノールを除去した。残る水性溶液のpHを〜2に調整し、酢酸エチ
ルを加えて生成物を抽出した。次に、有機層を飽和水性NaClで洗浄し、MgS04で
乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶液から溶媒をストリップし、粗生成物
を得た。
【０５５７】 一般的方法AG アラニンのN-ヘテロアリール化 DMSO中の1.1当量のL-アラニンおよび2当量のNaOHの溶液を室温で１時間攪拌し
、次いで、1当量の2-クロロベンゾチアゾールを加えた。混合物を4時間100℃に
加熱し、次いで、室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた水性溶液のpHを〜2に
調整し、沈殿した固体をろ過して除去した。次に、この固体を1N NaOHに溶解し
、得られた溶液をセライト545のパッドでろ過した。ろ液のpHを〜2に調整し、白
色沈殿物をろ過して除去し、水で洗浄して粗生成物を得た。
【０５５８】 一般的方法AH EDCカップリング O℃の、CH2Cl2中の所望の酸およびアルコールの1:1混合物に、1.5当量のトリ
エチルアミン、次いで2.0当量のヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物、次い
で、1.25当量のエチル-3-(3-ジメチルアミノ)-プロピルカルボジイミドHCl (EDC
)を加えた。反応物を室温で一夜攪拌し、次いで分液ロートに移し、水、飽和水
性NaHC03、1N HCl、および飽和水性NaClで洗浄し、次いでMgS04で乾燥した。ロ
ータリーエバポレーターで溶液から溶媒をストリップし、粗生成物を得た。
【０５５９】 一般的方法AI オキシムまたはアミンカップリング技術 カルボン酸のトリクロロフェニルエステル(1 eq)をDMFまたはTHF中で攪拌した
。オキシムまたはアミン(1.2 eq)を加え、混合物を周囲温度で1-4時間攪拌した
。アミンの塩酸塩を用いる場合は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2 eq)の
ような適切な塩基も加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、
これを精製することなく用いるか、またはシリカゲルクロマトグラフィおよび／
または結晶により精製した。
【０５６０】 一般的方法AJ アルキル化技術 アミン(1 eq)、α-ブロモエステル(1.1 eq)、および適切な塩基(トリエチルア
ミンのような) (2 eq)をクロロホルム中で攪拌した。得られた溶液を4-12時間加
熱還流した。冷却後、混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層部
分を乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィで精製した。
【０５６１】 一般的方法AK オキシムまたはアルコールカップリング技術 カルボン酸(1eq)を適切な溶媒(THF、ジオキサン、またはDMFのような)中で攪
拌した。アルコールまたはオキシム (1-5 eq)を加えた。EDC塩酸塩(1.2 eq)およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1eq)を加えた。適切な塩基(4-メチルモ
ルホリンまたはトリエチルアミンのような)(0-1eq)を加えた。触媒量(0.1 eq)の
4-ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を、乾燥窒素ガス雰囲気下、周囲温
度で攪拌した。20時間後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エ
チルおよび水に分配した。有機層部分を分け、水性重炭酸ナトリウムおよび塩水
で洗浄した。有機層部分を乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成
物をさらに精製することなく用いるか、またはシリカゲルクロマトグラフィおよ
び／または結晶でさらに精製した。
【０５６２】 一般的方法AL EDCカップリング カルボン酸を塩化メチレンに溶解した。アミノ酸(1 eq.)、N-メチルモルホリ
ン(5 eq.)、およびヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(1.2 eq.)を順次加え
た。溶液がO℃に達するまで丸底フラスコに冷却浴を適用した。その時に、1.2 e
q.の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)を加え
た。溶液を一夜攪拌し、窒素圧下で室温とした。反応混合物を、有機相を飽和水
性炭酸ナトリウム、0.1Mクエン酸、および塩水で洗浄して後処理し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を除去して粗生成物を得た。純粋な生成
物を、適切な溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィにより得た。
【０５６３】 一般的方法AM トリフレート置換 CH2Cl2中のイソ-ブチル R-(+)-ラクテートのO℃溶液に、1.1当量のトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物を加えた。室温で20分間攪拌した後、1.1当量の2,6-
ルチジンを加え、10分間攪拌を続けた。次いで、この溶液をO℃の、CH2Cl2また
はCH3NO2中の1当量のアリールアミンおよび1当量のN,N-ジイソプロピルエチルア
ミンを含むフラスコに移した。反応物を一夜室温におき、次いで、ロータリーエ
バポレーターで溶液から溶媒をストリップした。残留物を酢酸エチルに溶解し、
5%クエン酸、次いで飽和水性NaClで洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで、ロータリーエバポレーターで溶液から溶媒をストリップ
して粗生成物を得、次いでこれをクロマトグラフィで精製した。
【０５６４】 一般的方法AN BOC除去 BOC-保護化合物を、CH2Cl2およびトリフルオロ酢酸の1:1混合物に加え、tlcに
より変換が完結したことが示されるまで、典型的には2時間攪拌した。次いで、
溶液をストリップして乾燥し、残留物を酢酸エチルにとり、希HClで抽出した。
酸反応物を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和水性NaClで洗浄し、Mg
S04で乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶液から溶媒をストリップして粗
生成物を得た。
【０５６５】 一般的方法AO ピルビン酸エステルの合成 ベンゼン100 mL中のピルビン酸(8.8 g, 0.1 mol) (Aldrich)の混合物に、イソ
-ブタノール (14.82 g, 0.2 mol)および触媒量のp-トルエンスルホン酸を加えた
。次に、混合物をDean Stark装置を用いて還流した。4時間後、水1.8 g (0.1 mo
l)が単離され、反応は完結したようであった。ベンゼンおよびイソ-ブタノール
をロータリーエバポレーターで除去した。nmr [1H-Nmr (CDCl3): δ=4.0 (d, 2H
), 2.5 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.0 (d, 6H)]により主としてピルビン酸イソ-ブ
チルエステルであった、残留物(14 g, 0. 1 mol)をさらに精製することなく用い
た。イソ-ブタノールを他のアルコール(例えば、エタノール, イソプロパノール
, n-ブタノール, ベンジルアルコールなど)に置き換えることにより同様に他の
ピルビン酸エステルを製造することができる。
【０５６６】 一般的方法AP フルオロベンゼンの芳香族求核性置換 DMSO 10mL中のD,L-アラニンイソ-ブチルエステル塩酸塩1.82 g (10 mmol)、フ
ルオロベンゼン(10 mmol)および無水炭酸カリウム3gの混合物を、120℃で2-5時
間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル100 mLで希釈した。
酢酸エチル抽出物を水（3x）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、蒸発させて乾
燥して粗生成物を得、これをさらにカラムクロマトグラフィで精製した。
【０５６７】 一般的方法AQ 第四エステル交換技術 エステル交換すべきエステルを大過剰のアルコールに溶解し、0.3当量のチタ
ニウム(IV)イソプロポキシド(Aldrich)を加えた。該反応に次いで完結するまでt
lcを行い、次いで減圧下で揮発性物質を除去した。次に、得られた粗物質をクロ
マトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
【０５６８】 一般的方法AR N-BOCアニリンの合成 THF中のアニリンの溶液に、O℃で、THF中の1当量のジ-tert-ブチルジカーボネ
ート(Aldrich)、次いで1.5当量の1ON水性水酸化ナトリウムを滴加した。室温で1
6時間攪拌するか、または必要であれば80℃で3時間加熱した後、反応混合物をエ
ーテルで希釈し、NaHC03、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけてN-BOCアニリンを得
た。
【０５６９】 一般的方法AS オキシムエステル形成 トリクロロフェニルエステル(1 eq.)をDMFまたはTHF中で攪拌した。オキシム
(1.2 eq.)を加え、混合物を周囲温度で1〜4時間攪拌した。得られた混合物を減
圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィおよび／または結晶で精製
した。
【０５７０】 IV. エポキシドの製造 一般的方法EA 第一エポキシド開環(opening)法 メタノール (0.1 M)中の5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(1 eq., Ex. 7B)の溶液を、ジイソ
プロピルエチルアミン(1.5-2 eq., Aldrich)および適切なエポキシド(1-3 eq.)
で処理した。得られた混合物を室温で96時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。
得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。水性層を塩化メチレン
で再抽出し、次いで、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
【０５７１】 一般的方法EB 第二エポキシド開環法 メタノール(0.1M)中の5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(1eq., Ex.7B)の溶液を、ジイソプロピ
ルエチルアミン(1-3eq., Aldrich)および適切なエポキシド (1.5-2 eq.)で処理
した。得られた混合物を48時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で
濃縮した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。水性層を塩
化メチレンで再抽出し、次いで混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
【０５７２】 実施例EB N-(2(R/S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニンの合成 一般的方法EBに従い、2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2-エポキシエタン(実施
例EC1)およびL-アラニンメチルエステル塩酸塩(Bachem)を反応させ、次いで、3:
1〜1:1(グラジエント)ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィにより標記化合物を単離した。 C12H15F2N03 (MW=259.25); 質量分析(MH+) 260.2 1 H NMR (CD30D, 250 MHz, δ) 7.04-6.75 (m, 3H), 4.78-4.64 (m, 1H), 3.71 (
s, 3H), 3.49-3.29 (m, 1H), 2.84-2.60 (m, 2H). 1.31 (d, J=5.6Hz, 3H).
【０５７３】 一般的方法EC エポキシドの製造 1:1塩化メチレン/50%水性水酸化ナトリウム(0.15M)中の適切なアルデヒド(1 e
q.)の溶液を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.1 eq., Aldrich)およびヨウ
化トリメチルスルホニウム(1.2 eq., Aldrich)で処理した。得られた混合物を24
時間50℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水で洗浄した。水性層を塩化メチレン
で再抽出し、次いで、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
【０５７４】 実施例EC1 2-(3,5-ジフルオロフェニル)-l,2-エポキシエタンの合成 一般的方法ECに従い、3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(Aldrich)を用い、20:
1 ペンタン/ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより標記
化合物を単離した。 C8H6F20 (MW=156.13); 質量分析156.0 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ), 6.84-6.70 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.16-
3.12 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H).
【０５７５】 実施例EC2 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2-エポキシエタンの合成 一般的方法ECに従い、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド(Strem)を用い、1
0:1 ペンタン/ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより標
記化合物を単離した。 C8H5F30 (MW=174.12); 質量分析174.1 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ) 6.94-6.89 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.15-3
.12 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H).
【０５７６】 実施例EC3 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2-エポキシエタンの合成 一般的方法ECに従い、4-(トリフルオロメチル)-ベンズアルデヒド(Aldrich)を
用い、10:1 ペンタン/ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィに
より標記化合物を単離した。 C9H7F30 (MW=188.15); 質量分析188.0 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ) 7.61 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.9Hz, 2H)
, 3.93-3.90 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2,78-2.75 (m, 1H).
【０５７７】 実施例EC4 2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2-エポキシエタンの合成 一般的方法ECに従い、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンズアルデヒド(Lan
caster)を用い、10:1 ペンタン/ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマト
グラフィにより標記化合物を単離した。 C1OH6F60 (MW=256.15); 質量分析257 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ) 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H
), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 1H).
【０５７８】 一般的方法ED SEM保護アルコールの脱保護 適切なSEM保護アルコールをメタノール中の5% HCl中で室温で17時間攪拌した
。反応溶液を水性飽和NaHC03に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧
化で濃縮し、脱保護生成物を得た。
【０５７９】 V. 中間体の合成 中間体A 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチルオキシ)-メチルオキシ
ブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼ
ピン-6-オンの合成 工程A メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチルオキシ-)メチルオキシ-3-メチ
ルブタノエートの製造 ジクロロメタン中のメチル-2-(S)-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート (1.0 eq
; J. Org. Chem. (1997), 62(7), 2292-2297、この内容は本明細書の一部を構成
する)の溶液を窒素下でジイソプロピルエチルアミン(2.0 eq)と共に攪拌した。2
-トリメチルシリルエトキシメチル クロリド（3 eq; Aldrich）をシリンジで滴
加した。溶液を室温で17時間攪拌した。溶液を1.0N HClで洗浄し、水層をジクロ
ロメタンで逆（back）抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒
を減圧下で除去した。残留物をヘキサン中の20% 酢酸エチルを用いるラジアルク
ロマトグラフィで精製し、透明油状の標記中間体を得た。1 H NMRデータは以下の通りである：1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (2H s), δ 3.89 (1H d, J=5.7 Hz), δ 3.7
2 (3H s), δ 3.72-3.57 (2H m), δ 2.10-2.03 (1H m), δ 0.97-0.86 (8H m),
δ 0.10 (9H s). C12H2604Si (MW=262.42); 質量分析(M+) 262.
【０５８０】 工程B 3-メチル-2-(S)-2-(トリメチルシリル)エチルオキシ-メチルオキシブタ
ナールの製造 トルエン中のメチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチルオキシ)メチルオキシ
ブチル-3-メチルブタノエート (1.0 eq)の溶液を、窒素ガス雰囲気下で-78℃に
冷却した。DIBAL-H (Aldrich, 1.0M、トルエン中、1.5eq)を-78℃で滴加した。
反応物を-78℃で20分攪拌し、メタノールを加えて反応を止めた。混合物を-78
℃でさらに30分間攪拌し、10% Rochelle塩水性溶液を加えた。反応物を室温に温
め、17時間攪拌した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物をヘキサ
ン中の20%酢酸エチルを用いるラジアルクロマトグラフィにより精製し、透明油
状の標記中間体を得た。1 H NMRデータは以下の通りである：1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (1H s), δ 4.79-4.72 (1H m), δ 4.69-4.6
3 (2H m), δ 3.71-3.56 (2H m), δ 2.16-2.01 (1H m), δ 1.23 (2H br s),
δ 1.20-0.82 (6H m), δ 0.03 (9H s). C11H2403Si (MW=232.40); 質量分析(MH+) 233.
【０５８１】 工程C N-(3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチルオキシ)-メチルオキシ
ブチル)-L-アラニン, メチルエステルの製造 3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチルオキシ)メチルオキシブタナール
(1.0 eq)を、室温でL-アラニン、メチルエステル(0.8 eq; Bachem)とともにメタ
ノール中で攪拌した。シアンホウ水素化ナトリウム(0.5 eq)を溶液に加え、反応
物を17時間攪拌した。反応物に水性飽和NaHC03溶液を加えてアルカリ性とした。
混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
。残留物をヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるラジアルクロマトグラフィによ
り精製し、透明油状の標記中間体を得た。 C15H33NO4Si(MW=319.50); 質量分析(MH+) 320 元素分析：C15H33NO4Siの理論値： C 56.39, H 10.41, N 4.38. 実測値: C 56.1
5. H 10.14, N 4.42. 工程D 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチルオキシ)メチ
ルオキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b
,d]アゼピン-6-オンの製造 一般的方法II-A、方法Bに従い、N-(3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチ
ルオキシ)メチルオキシブチル)-L-アラニン,メチルエステルを用いて酸を製造し
た。残留物を用い、一般的方法Dに従い、5-(S)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7A)を用いて標記中間体を得た
。 C29H43N304Si (MW=525.77), 質量分析(MH+) 526. 元素分析：C29H43N304Siの理論値: C 66.25, H 8.24, N 7.99. 実測値: C 66.10
, H 8.13, N 8.13.
【０５８２】 中間体B 3-(N'-(3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチルオキシ)メチルオキシブチル
)-L-アラニニル)-アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的方法II-A、方法Bに従い、N-(3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチ
ルオキシ)メチルオキシブチル)-L-アラニン,メチルエステル(中間体A, 工程C: 1
eq)を用いて遊離酸を製造した。残留物を用い、一般的方法Dに従い、3-アミノ-2
,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼ
ピン (CAS No. 131604-75-6)を用いて標記中間体を製造した。 C30H44N405Si (MW=568.79), 質量分析(MH+) 569. 元素分析： C30H44N405Siの理論値; C 63.35, H 7.80, N 9.85. 実測値: C 63.
24, H 7.48, N 9.89.
【０５８３】 中間体C N-(2-(R/S)-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニンの合成 生成物の抽出に酢酸エチルの代わりに3:1 ブタノール/トルエンを用いること
を変更した一般的方法II-A、方法Bに従い、N-(2-(R/S)-3,5-ジフルオロフェニル
-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニン(実施例EB)を用いて標記中間体を製造した。1 H NMRデータは以下の通りである：1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.04-7.01 (2H m), δ6.89-6.79 (1H m), δ4.97-
4.83 (1H m), δ4.00 (1H q, J=7.0 Hz), δ3.27-3.08 (2H m), δ1.54 (3H d,
J=2.8 Hz) C11H13F2N03 (MW=245.23); 質量分析(MH+) 246.
【０５８４】 実施例6 5-(S)-(N'-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 メタノール中のシアンホウ水素化ナトリウム(0.6 eq.,Aldrich)を含む3,5-ジ
フルオロフェニルアセトアルデヒド(CAS 109346-94-3: Elliott, Michael et al
. Pestic. Sci. (1987), 18(4), 239-44、この内容は本明細書の一部を構成する
、1.4 eq)および5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(1 eq., 実施例7B)の溶液を室温で1.5時間攪拌
した。溶液を減圧下で除去し、残留物を1:1 水性飽和NaHC03/ジエチルエーテル
混合物に溶解した。層を分離し、水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。有機
層を混合し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルを用い
るフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し標記化合物を得た。 C26H25F2N302 (MW=449.50); 質量分析(MH+) 450. 元素分析：C26H25F2N302の理論値; C 69.47, H 5.61, N 9.35, F 8.45. 実測値: C 69.55, H 5.63, N 9.21, F 8.30.
【０５８５】 実施例7および8 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンおよび、 (S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル)-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2-エポキシエタン (実
施例EC1)を用い、1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
後に純粋なジアステレオマーとして標記化合物を得た。 Ex. 7 (TLCでより低極性)：C26H25F2N303 (MW=465.50): 質量分析(MH+) 466.2 元素分析：C26H25F2N303: C, 67.09; H, 5.41; N, 9.03. 実測値: C, 67.06; H,
5.67, N, 8.75. Ex. 8 (TLCでより高極性): C26H25F2N303 (MW=465.50); 質量分析(MH+) 466.2 元素分析：C26H25F2N303: C, 67.09; H, 5.41; N, 9.03. 実測値: C, 67.04: H,
5.46. N, 8.89.
【０５８６】 実施例9 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-イソプロピルオキシ-プロピル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、イソプロピルグリシジルエーテル(Aldrich)を用い、95:
5酢酸エチル/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィ後にジアステレオ
マー混合物として標記化合物を得た。 C24H31N304 (MW=425.53); 質量分析(MH+) 426.2 元素分析：C24H31N304: C, 67.74; H, 7.34; N, 9.87. 実測値: C, 67.90; H, 7.40; N, 9.60.
【０５８７】 実施例10 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-ブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、1,2-エポキシブタン(Aldrich)を用い、9:1酢酸エチル/
メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィ後にジアステレオマー混合物と
して標記化合物を得た。 C22H27N303 (MW=381.48); 質量分析(MH+) 382.4 元素分析：C22H27N303: C, 69.27; H, 7.13; N, 11.02. 実測値: C, 69.51; H,
7.14; N, 10.76.
【０５８８】 実施例11 5(S)-(N'-(2(R/S),3-ジヒドロキシ-プロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、グリシドール(Aldrich)を用い、7:3 酢酸エチル/メタノ
ールを用いるフラッシュクロマトグラフィ後にジアステレオマー混合物として標
記化合物を得た。 C21H25N304 (MW=383.45); 質量分析(MH+) 384.3 元素分析：C21H25N304: C, 65.78; H, 6.57; N, 10.96. 実測値: C, 64.13, H,
6.17; N, 9.84.
【０５８９】 実施例12 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、3-モルホリノ-1,2-エポキシプロパン(Transworld)を用
い、9:1酢酸エチル/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィ後にジアス
テレオマー混合物として標記化合物を得た。 C25H32N404 (MW=452.56); 質量分析(MH+) 453.2 元素分析：C25H32N404の理論値： C, 66.35; H, 7.13; N, 12.38. 実測値: C,
65.45; H, 7.21; N, 11.37.
【０５９０】 実施例13 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-テトラデシル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b.d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、1,2-エポキシテトラデカン(Aldrich)を用い、100%酢酸
エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ後にジアステレオマー混合物として
標記化合物を単離した。 C32H47N303 (MW=521.75); 質量分析(MH+) 522.4 元素分析：C32H47N303の理論値： C, 73.67; H, 9.08, N, 8.05. 実測値: C, 7
3.77; H, 8.16; N, 8.11.
【０５９１】 実施例14 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-オクチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、1,2-エポキシオクタン(Aldrich)を用い、100%酢酸エチ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィ後にジアステレオマー混合物として標記
化合物を単離した。 C26H35N303 (MW=437.58); 質量分析(MH+) 438.2 元素分析：C26H35N303の理論値: C, 71.37; H, 8.06, N, 9.60. 実測値: C, 67
.61; H, 7.28; N, 8.93.
【０５９２】 実施例15および16 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンおよび
(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b.d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EBに従い、2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2-エポキシエタン(
実施例EC2)を用い、100%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ後に純
粋なジアステレオマーとして標記化合物を単離した。 Ex. 15 (TLCでより低極性): C26H24F3N303 (MW=483.49); 質量分析(MH+) 484.
5 元素分析：C26H24F3N303の理論値: C, 64.59; H, 5.00; N, 8.69. 実測値: C,
64.60; H, 4.99; N, 8.76. Ex. 16 (TLCでより高極性): C26H24F3N303 (MW=483.49); 質量分析(MH+) 484.
5 元素分析：C26H24F3N303の理論値： C, 64.59; H, 5.00; N, 8.69. 実測値: C,
64.71; H, 4.93; N, 8.74.
【０５９３】 実施例17および18 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンお
よび、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの
合成 一般的方法EBに従い、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2-エポキシエ
タン (実施例EC3)を用い、100%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
後に純粋なジアステレオマーとして標記化合物を単離した。 Ex. 17 (TLCでより低極性): C27H26F3N303 (MW=497.52), 質量分析(MH+) 498.
3 元素分析：C27H26F3N303の理論値： C, 65.18, H, 5.27, N, 8.45. 実測値: C,
64.60; H. 5.31; N, 8.32. Ex. 18 (TLCでより高極性): C27H26F3N303 (MW=497.52); 質量分析(MH+) 498.
3 元素分析：C27H26F3N303の理論値： C, 65.18; H, 5.27; N, 8.45. 実測値: C,
66.12; H, 5.46; N, 8.77.
【０５９４】 実施例19および20 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
6-オンおよび、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
6-オンの合成 一般的方法EBに従い、2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2-エポ
キシエタン (実施例EC4)を用い、100%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィ後に純粋なジアステレオマーとして標記化合物を単離した。 Ex. 19 (TLCでより低極性): C28H25F6N303 (MW=565.52); 質量分析(MH+) 566.
5 元素分析：C28H25F6N303の理論値： C, 59.47, H, 4.46. N, 7.43. 実測値: C,
61.24; H, 4.63; N, 7.71. Ex. 20 (TLCでより高極性): C28H25F6N303 (MW=565.52); 質量分析(MH+) 566.
5 元素分析：C28H25F6N303の理論値： C, 59.47: H, 4.46, N. 7.43. 実測値: C,
59.51; H, 4.40; N. 7.26.
【０５９５】 実施例21および22 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンおよび 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EAに従い、3,3,3-トリフルオロ-1,2-エポキシプロパン(Lancaster)
を用い、100%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ後に純粋なジアス
テレオマーとして標記化合物を単離した。 Ex. 21 (TLCでより低極性): C21H22F3N303 (MW=421.42); 質量分析(MH+) 422.
1 元素分析：C21H22F3N303の理論値: C, 59.85; H, 5.26; N, 9.97. 実測値: C,
59.86; H, 5.54; N, 9.69. Ex. 22 (TLCでより高極性): C21H22F3N303 (MW=421.42); 質量分析(MH+) 422.
1 元素分析：C2lH22F3N303の理論値: C, 59.85; H, 5.26; N, 9.97. 実測値: C.,
59.42; H, 5.37; N, 9.85.
【０５９６】 実施例23 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-ブタノン)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 ジクロロメタン中の5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B, 1.0 eq)の溶液を0℃でDIEA (
2 eq)とともに攪拌した。ジクロロメタン中のブロモ-3-メチル-2-ブタノン (2 e
q; Org. Syn., 1988, Coll. Vol6, p193、この内容は本明細書の一部を構成する
)を、添加用漏斗から滴加した。反応混合物を室温に温め、17時間攪拌を続けた
。攪拌を止め、溶媒を減圧下で除去し黄色油状物を得た。この油状物を、酢酸エ
チルを溶離剤に用いるシリカゲルラジアルクロマトグラフィにより精製し、標記
化合物を得た。1 H NMRデータは以下の通りである：1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H d, J=7.8 Hz), δ7.59-7.22 (8H m), δ
5.30 (1H d, J=7.8 Hz), δ3.81 (1H d, J=19.1 Hz), δ3.39 (1H d, J=19.1 Hz
), δ3.29 (3H s), δ3.07 (1H q, J=6.8 Hz), δ2.63-2.54 (1H m) δ1. 22 (3
H d, J=7.1 Hz), δ1.15-1.02 (6H m). C23H27N303 (MW=393.48), 質量分析(MH+) 394.
【０５９７】 実施例24 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法EDに従い、5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-(2-トリメチルシリルエチ
ルオキシ)メチルオキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン(中間体A)を用い、標記化合物を製造した。 C23H29N303 (MW=395.51); 質量分析(MH+) 396. 元素分析：C23H29N303の理論値; C 69.85, H 7.39, N 10.62. 実測値: C 69.74
, H 7.45, N 10.52.
【０５９８】 実施例25 3-(N'-(3-メチル-2-(S)-2-(ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-2,4-ジオ
キソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの
合成 上記一般的方法EDに従い、3-(N'-(3-メチル-2-(S)-2-(トリメチルシリル)エチ
オキシメチルオキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-
フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン (中間体B)を用いて
標記化合物を製造した。 C24H30N404 (MW=438.53); 質量分析(MH+) 439. 元素分析：C24H3ON404の理論値; C 65.73, H 6.90, N 12.78. 実測値: C 63.76,
H 6.81, N 12.22
【０５９９】 実施例26 3-(N'-(2-(R/S)-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニニル)-
アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベン
ゾジアゼピンの合成 一般的方法Dに従い、3-アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン (CAS No. 131604-75-6)およびN-(2-(R/
S)-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニン(中間体C)を用い
て標記化合物を製造した。 C27H26F2N404 (MW=508.52); 質量分析(MH+) 509. 元素分析：C27H26F2N404の理論値； C 63.77, H 5.15, N 11.02. 実測値: C 63
.57, H 5.65, N 9.74.
【０６００】 実施例27 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成
工程A 1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1,2-ジオン-2-オキシムの合成 0℃の、THF中のt-BuOK (1.2 eq.)混合物に、THF中のイソアミルニトリル(1.2
eq.)およびα-テトラロン (Aldrich) (1.0 eq.)の溶液を滴加した。反応混合物
を室温に温め、室温で2時間攪拌した。反応混合物をストリップして乾燥し、氷
冷HCl (1M)と混合し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgS04で乾燥し、ろ過し、
次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ (シリカゲル, 2:1ヘキ
サン/EtOAc)で精製し、標記化合物を得た。 C10H9NO2 (MW=175.186); 質量分析(MH+) 176. 元素分析：C10H9NO2の理論値: C, 68.56 H, 5.18 N, 8.00; 実測値: C, 68.81
H, 5.20 N 7.98. 工程B (1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル)-アミンの合成 上記工程Aで製造した化合物(1.0 eq.)をTHFに溶解し、0℃に冷却した。THF (1
M)中のLAH(2.0 eq.)を徐々に加えた。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を
室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、EtOHおよび飽和酒石酸ナト
リウムカリウム溶液で後処理し、CH2Cl2で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
した。残留物を酸／塩基抽出により精製し標記化合物を得た。 C10H13NO (MW=163.219); 質量分析(MH+) 164.
【０６０１】 工程C N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル)-アラニンエチ
ルエステルの合成 一般的方法AMに従い、エチル-D-ラクテート (Fluka)および上記Bで製造した化
合物を用いて標記化合物を製造した。 C15H21N03 (MW=263.335); 質量分析(MH+)264. 工程D N-(3a,4,5,9b-テトラヒドロナフタ[2,1-d]オキサゾール-2(3H)-オン)
-アラニンエチルエステルの合成 0℃、窒素下の、CH2Cl2中の上記Cで製造した化合物(1 eq.)の溶液に、CH2Cl2
中のEt3N (1eq.)およびカルボニルジイミダゾール(1 eq.)を加え、混合物を3時
間攪拌した。さらに、CH2Cl2中のカルボニルジイミダゾール1eq.を加え、0℃で1
時間攪拌した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。水を加え、15分間攪拌し、C
H2Cl2で抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル, 2:1ヘキサン/EtOAc)で精製し、
標記化合物を得た。 C16H19NO4 (MW=289.329); 質量分析(MH+) 290.
【０６０２】 工程E N-(3a,4,5,9b-テトラヒドロナフタ[2,1-d]オキサゾール-2(3H)-オン)-
アラニンの合成 一般的方法11-A、方法Bに従い、上記Dで製造した化合物を用いて標記化合物を
製造した。 C14H15NO4 (MW=261.276)、質量分析(MH+)262. 工程F 5-(S)-{N'-[(3a RS, 9a SR)-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフタ[2,1-d]オ
キサゾール-2(3H)-オン]-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的方法Dに従い、上記Eで製造した化合物および5-(S)-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7A)を用いて標記化
合物を製造し、これをフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5% MeOH/CH2Cl 2 )により精製した。 C29H27N304(MW=481.549); 質量分析(MH+)482. 元素分析：C29H27N304の理論値: C, 72.33 H, 5.65 N, 8.73; 実測値: C, 72.44
H, 5.90 N 8.55.
【０６０３】 工程G 5-S-{N'-[(1RS,2SR)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル
]アラニニル}アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン
の合成 上記Fで製造した化合物をEtOH/H20 (2:1)中の2N NaOHを用いて20分間加熱還流
した。反応混合物をストリップして乾燥し、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、次い
でNa2SO4で乾燥した。蒸発およびSCXカラム精製[5% MeOH(7N NH3)/CH2Cl2]によ
り４つのジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。 C28H29N303 (MW=455.555); 質量分析(MH+)456. 元素分析：C28H29N303: C, 73.82 H, 6.42 N, 9.22; 実測値: C, 73.87 H, 6.30
N 9.46. ４つの異性体を、HPLC (逆相、0.1% TFAを含むH20/CH3CN)、SCXカラム精製[5%
MeOH(7N NH3)/CH2Cl2]およびクロマトグラフィ[シリカゲル、5% MeOH(7N NH3)/
CH2Cl2]により単離した: 異性体1: 1H-nmr(CDCl3): δ=8.20 [d, 1H, (-CONH-)] 異性体2: 1H-nmr(CDCl3): δ=8.38 [d, 1H, (-CONH-)] 異性体3: 1H-nmr(CDCl3): δ=8.60 [d, 1H, (-CONH-)] 異性体4: 1H-nmr(CDCl3): δ=9.03 [d, 1H, (-CONH-)]
【０６０４】 実施例28 5-(S)-{N'-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成
工程A N-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]-アラ
ニンエチルエステルの合成 一般的方法AMに従い、エチル-D-ラクテート(Fluka)およびN-[(1RS,2RS)-1,2,3
,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]-アミン(Liebigs Ann. Chem. 1992,
pp273、この内容は本明細書の一部を構成する)を用いて標記化合物を製造した
。 C15H21NO3 (MW=263.335)、質量分析(MH+)264. 工程B N-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]-アラ
ニンリチウム塩の合成 一般的方法II-A、方法Bに従い、上記Aで製造した化合物（ただし後処理せず）
を用い、反応混合物をストリップして乾燥することにより標記化合物を得た。 C13H16NO3Li (MW=241.241); 質量分析(MH+)242. 工程C 5-(S)-{N'-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチ
ル]-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-
オンの合成 一般的方法Dに従い、上記Bで製造した化合物および5-(S)-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7A)を用いて、３つ
のジアステレオマーの混合物として標記化合物を製造し、これをHPLC (逆相、CH 3 CN/H20中0.1% TFA)およびSCXカラム[5% MeOH (7N NH3)/CH2Cl2]で分離して以下
の異性体を得た： 異性体1: 1H-nmr(CDCl3): δ=8.70 [d, 1H, (-CONH-)]; C28H29N303 (MW=455.
555); 質量分析(MH+)456. 異性体2: 1H-nmr(CDCl3): δ=9.31 [d, 1H, (-CONH-)]; C28H29N303 (MW=455.
555); 質量分析(MH+) 456 元素分析：C28H29N303の理論値: C, 73.82 H, 6.42
N, 9.22; 実測値: C, 74.05 H, 6.51 N 8.96. 異性体2および異性体3の混合物： 1H-nmr(CDCl3): δ=9.31 [d, (-CONH-)], 8
.95 [d, (-CONH-)]; C28H29N303(MW=455.555); 質量分析(MH+) 456; 元素分析：
1/4 H20を含むC28H29N303の理論値: C, 73. 09 H, 6.48 N, 9.14; 実測値: C, 7
3.08 H. 6.77 N 8.79.
【０６０５】 実施例29 5-(S)-[N'-(2-α-テトラロン)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩の合成 一般的方法6-Aに従い、5-(S)-{N'-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒド
ロキシ-2-ナフチル]-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
ズ[b,d]アゼピン-6-オンおよび実施例29から得られる異性体2および3の混合物を
用いて標記化合物の遊離塩基を２つのジアステレオマーの混合物として製造し、
これをそれぞれHCl/ジオキサンで処理して塩酸塩の異性体1および異性体2を得た
。 異性体1: 精密質量分析: C28H28N303の理論値=454.2131、実測値 454.2135; 元素分析：1/2ジオキサンを含むC28H27N303の理論値: C. 67.46 H, 6.05 N, 7.8
7； 実測値: C, 67.06 H, 5.74 N 7.49. 異性体2：精密質量分析: C28H28N303の理論値=454.2131； 実測値 454.2126; 元
素分析：1ジオキサンを含むC28H29N303の理論値: C, 66.48 H, 6.29 N, 7.27;
実測値: C, 66.32 H, 5.97 N 7.42.
【０６０６】 実施例30 5-(S)-[N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼ
ピン-6-オン (実施例7-B) (1.00 eq.)、β-テトラロン(Aldrich) (1.00 eq.)、
およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(Aldrich) (1.25 eq.)の混合物を、室温
で1時間攪拌し、次いでMeOHで希釈した。NaBH3CN (0.67 eq.)を加え、室温で一
夜攪拌した。水を加え、EtOAcで希釈し、ろ過し、次いで濃縮して残留物を得、
これをSCXカラム[3% MeOH(7N NH3)/CH2Cl2]およびフラッシュクロマトグラフィ[
シリカゲル、3% MeOH(7N NH3)/CH2Cl2]で精製して標記化合物を得た。 C28H29N302 (MW=439.556); 質量分析(MH+)440. 1 H-nmr(CDCl3): δ=9.50(m, 1H), 7.60-7.11 (m, 12H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.
39-2.86 (m, 8H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.56-1.21 (m, 6H).
【０６０７】 実施例31 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル]アラニニル}-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 実施例28の方法に従い、cis-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(ACROS)を用
いて標記化合物を製造した。 精密質量分析: C24H31N303の理論値: 408.2287. 実測値 408.2283. 元素分析：C24H29N303の理論値: C, 70.74 H, 7.17 N, 10.31; 実測値: C, 70.
72 H, 7.23 N 10.41.
【０６０８】 実施例32 5-(S)-[N'-(4-メチルペンチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 MeOH中の5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[
b,d]アゼピン-6-オン (実施例7-B) (2.00eq.)の溶液に、数滴のHCl-MeOH、4-メ
チル-1-ペンタナール(1.00eq.) (Tetrahedron Letter, No.31, 1975, pp2647（
この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法に従って製造)およびモレ
キュラーシーブを加えた。NaBH3CN (0.67eq.)を加えた。HCl-MeOHを加えて反応
混合物のpHを5-6に維持した。反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を塩基
性化し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグ
ラフィ[シリカゲル、5% MeOH (7N NH3)/CH2Cl2]により標記化合物を得た。 精密質量分析: C24H32N302の理論値: 394.2495; 実測値 394.2499. 元素分析：4/5 H20を含むC24H31N302の理論値: C, 70.66 H, 8.07 N, 10.30; 実
測値: C, 70.25 H, 7.58 N 10.64.
【０６０９】 実施例３３ β−アミロイド生産のインヒビターを検出するための細胞スクリーニング 上記式Ｉの化合物について、スウェーデン変異を有している細胞系でのβ−ア
ミロイド産生の阻害能についてアッセイした。このスクリーニングアッセイは、
国際特許出願公開94／105698に記載され、またCitronらによる記載12の方法で、
Ｌｙｓ651Ｍｅｔ652からＡｓｎ651Ｌｅｕ652（ＡＰＰ７５１と番号を付ける）へ
の二重変異を含有したアミロイド前駆体タンパク質７５１（ＡＰＰ７５１）の遺
伝子を用いて安定にトランスフェクトした細胞（Ｋ２９３＝ヒト腎臓細胞系）を
使用した。この変異は一般にスウェーデン変異と呼ばれており、「２９３ ７５
１ ＳＷＥ」と示される細胞を、１０％胎児牛の血清をプラスしたダルベッコ最
小必須培地（シグマ、セントルイス、ＭＯ）中、２〜４×１０4細胞／ウェルの
割合でコーニング（Corning）９６−ウェルプレートにプレートした。細胞数は
、β−アミロイドエライザ法（ＥＬＩＳＡ）の結果をアッセイの直線範囲内（お
よそ０.２〜２.５ｎｇ／ｍｌ）で達成するためには重要である。
【０６１０】 １０％二酸化炭素で平衡に保ったインキュベーター中、３７℃で終夜インキュ
ベートした後、２時間の前処理の間に培地を除去し、式Ｉの化合物（薬物）（２
００μＬ／ウェル）を含有した培地で置換し、細胞を上記の通りインキュベート
した。薬物のストックは、処理で用いる最終薬物濃度において、ジメチルスルオ
キシドの濃度が０.５％を越えないように、実際には通常０.１％となるように、
１００％ジメチルスルオキシド中で製造した。
【０６１１】 前処理期間の終了時には、それら培地を再度除き、上記の新しい薬物を含有し
た培地で置換し、細胞をさらに２時間インキュベートした。処理後、プレートを
ベックマン（Beckman）ＧＰＲ（１２００ｒｐｍ）中、室温で５分間遠心分離し
て、そのならし培地から細胞片をペレット化した。各ウェルから、ならし培地ま
たはその適当な希釈液（１００μＬ）を、国際特許出願公開94／105698に記載の
β−アミロイドペプチドのアミノ酸１３〜２８に対する抗体２６６［P. Seubert
によるNature（1992）359：325−327］17で予めコーティングしたエライザプレ
ートに移し、４℃で終夜保存した。翌日、β−アミロイドペプチドのアミノ酸１
〜５に対する標識抗体３Ｄ６［P. SeubertによるNature（1992）359：325−327
］17を使用したエライザ検定を行って、産生したβ−アミロイドペプチドの量を
測定した。
【０６１２】 それら化合物の細胞毒性作用を、Hansenら18の方法の改良法によって測定した
。組織培養プレートに残っている細胞に、３−(４,５−ジメチルチアゾール−２
−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（シグマ、セン
トルイス、ＭＯ）（２５μL）の倍液（５ｍｇ／ｍL）を加え、最終濃度を１ｍｇ
／ｍＬとした。細胞を３７℃で１時間インキュベートし、ＭＴＴ溶菌緩衝液（２
０％ｗ／ｖ ドデシル硫酸ナトリウムの５０％ジメチルホルムアミド、ｐＨ４.
７）の等量を加えることで細胞活性を停止させた。室温で終夜振とうすることで
完全に抽出した。ＯＤ562nmとＯＤ650nm間の差異を細胞生存能の指標として、分
子デバイスＵＶmaxミクロプレート記録計（Molecular Device's UVmax micropla
te reader）で測定した。
【０６１３】 β−アミロイドペプチドエライザ法の結果を標準曲線と適合させ、β−アミロ
イドペプチド（ｎｇ／ｍＬ）として表した。細胞毒性を規格化するために、これ
らの結果をＭＴＴ結果で割り、薬物なしのコントロールから得られた結果のパー
センテージとして表した。全結果は少なくとも６回繰り返したアッセイの平均お
よび標準偏差である。
【０６１４】 このアッセイを用いて、試験化合物を細胞中でのβ−アミロイドペプチド産生
阻害活性についてアッセイした。このアッセイの結果は、１０μｇ／ｍＬを使用
する場合、式Ｉの化合物はコントロールと比べて少なくとも３０％だけβ−アミ
ロイドペプチドの産生を阻害することを示した。
【０６１５】 実施例３４ β−アミロイドの放出および／またはその合成のインビボ抑制 本実施例では、本発明の化合物のβ−アミロイド放出および／またはその合成
のインビボ抑制試験を例示する。これらの実験用に、ＰＤＡＰＰマウス（年齢：
３〜４ヶ月）を使用した［GamesらによるNature1 373：523−527 (1995)］19。
試験を行なった化合物に応じて、化合物は通常１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲で製剤
化する。それら化合物の溶解性因子が低いために、それらは様々なビヒクル、例
えばコーン油（Safeway、南サンフランシスコ、CA）；１０％エタノールのコー
ン油；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（リサーチ・バイオケ
ミカルズ・インターナショナル（Research Biochemicals International、Natic
k MA）；およびカルボキシ−メチル−セルロース（シグマ社、セントルイスMO）
などと一緒に製剤化できる。
【０６１６】 マウスに２６ゲージニードルで皮下投与し、３時間後その動物をＣＯ2麻酔で
安楽死させ、血液を０.５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ ８.０）溶液でコーティングした
１ｃｃ ２５Ｇ ５/８”ツベルクリンシリンジ／ニードルを用いた心臓穿刺によ
って採取する。その血液を、ＥＤＴＡを含有したベクトン−ディキンソンバキュ
テーナーチューブ（Becton-Dickinson vacutainer tube）に入れ、５℃で１５分
間遠心分離（１５００ｘｇ）させた。次いで、そのマウスの脳を取り出し、皮質
および海馬を解剖し、氷上に置いた。
【０６１７】 １．脳のアッセイ 酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡｓ）用の海馬および皮質組織を
作るために、各脳領域を１０容量の氷冷グアニジン緩衝液（５.０Ｍ グアニジ
ン−ＨＣｌ、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８.０）中で、コンテモーター化
乳棒（Kontes motorized pestle）（フィッシャー、ピッツバーグ ＰＡ）を用
いて均質化した。そのホモジネートを回転プラットホーム（Platform）上、室温
で３〜４時間静かに振とうさせ、β−アミロイドの定量まで−２０℃で保存した
。
【０６１８】 その脳ホモジネートを氷−冷カゼイン緩衝液［０.２５％ カゼイン、ホスフ
ェート緩衝塩水（ＰＢＳ）、０.０５％ アジ化ナトリウム、２０μｇ／ｍｌ
アプロチニン、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０、１０μｇ／ｍｌ ロイペプチン
］で１：１０に希釈し、この結果、グアニジンの最終濃度を０.５Ｍにまで低下
させた後、４℃で２０分間遠心分離（１６,０００ｘｇ）した。必要ならば、グ
アニジン・塩酸（０.５Ｍ）を添加したカゼイン緩衝液を加えて試料を更に希釈
し、エライザ法測定に最適な範囲を達成する。そのβ−アミロイド標準液（１〜
４０、または１〜４２アミノ酸）を、最終組成物が０.１％ウシ血清アルブミン
（ＢＳＡ）の存在下、０.５Ｍ グアニジンと等しくなるように作った。
【０６１９】 β−アミロイド（ａａ １〜４０）およびβ−アミロイド（ａａ １〜４２）の
両方を定量する、総β−アミロイドサンドイッチ型エライザ法は、β−アミロイ
ドに対する２個のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）からなる。捕捉（capture）抗
体２６６［P. SeubertによるNature（1992）359：325−327］17は、β−アミロ
イドのアミノ酸１３〜２８に対して特異的である。β−アミロイドのアミノ酸１
〜５に対して特異的である、抗体３Ｄ６［Johnson-WoodらによるPNAS USA（1997
）94：1550−1555］20はビオチニル化され、それらアッセイのレポーター（repo
rter）抗体として働く。その３Ｄ６ビオチニル化製法では、１００ｍＭ 炭酸水
素ナトリウム緩衝液（ｐＨ ８.５）を用いる点を除いて、免疫グロブリンのＮ
ＨＳ−ビオチン標識化に対する製造品（Pierce、ロックフォード IL）のプロト
コルを使用する。その３Ｄ６抗体は、分泌アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ
）または完全長ＡＰＰを認識せず、アミノ末端アスパラギン酸を持つβ−アミロ
イド種のみを検出する。そのアッセイは感度の下限：〜５０ｐｇ／ｍｌ（１１Ｐ
Ｍ）を有し、また１ｎｇ／ｍｌまでの濃度で内因性マウスβ−アミロイドペプチ
ドに対する交配（cross）反応性を示さない。
【０６２０】 β−アミロイド（ａａ １〜４２）のレベルを定量するサンドイッチ型エライ
ザ法の配置では、ｍＡｂ２１Ｆ１２［Johnson-WoodらによるPNAS USA（1997）94
：1550−1555］20（このものはβ−アミロイドの３３〜４２アミノ酸を認識する
）を捕捉抗体として使用する。ビオチニル化３Ｄ６は本アッセイにおいて、感度
の下限：〜１２５ｐｇ／ｍｌ（２８ＰＭ）を有するレポーター抗体である。
【０６２１】 ２６６および２１Ｆ１２捕捉 ｍＡＢｓを、９６ウェル免疫アッセイプレート
（Costar、ケンブリッジ、MA）中に室温で終夜、１０μｇ／ｍｌでコーティング
する。次いで、そのプレートを吸引し、０.２５％ヒト血清アルブミンのＰＢＳ
緩衝液で少なくとも１時間室温で保護し、次いで使用するまで４℃で乾燥保存す
る。そのプレートを使用前に、洗浄緩衝液（トリス−緩衝塩液、０.０５％ Twee
n ２０）で再度水和する。試料と標準物質をそのプレートに加え、４℃で終夜イ
ンキュベートする。そのプレートをアッセイの各工程の間、洗浄緩衝液で３回以
上洗浄した。カゼインインキュベート緩衝液（０.２５％ カゼイン、ＰＢＳ、
０.０５％ Tween ２０、ｐＨ７.４）中で０.５μｇ／ｍｌまで希釈したビオチニ
ル化３Ｄ６を、そのウェル中、室温で１時間インキュベートする。カゼインイン
キュベート緩衝液中で１：４０００に希釈したアビジン−ＨＲＰ（Vector、Burl
ingame ＣＡ)を、そのウェルに室温で１時間かけて加える。比色基質、Slow TM
B-ELISA（Pierce、ケンブリッジMA）を加え、１５分間反応させ、その後２Ｎ
Ｈ2ＳＯ4加えて酵素反応を停止させる。分子デバイスＶmax（分子デバイス、メ
ンロ・パーク CA）を用いて、４５０ｎｍと６５０ｎｍでの吸光度差を測定して
、反応生成物を定量する。
【０６２２】 ２．血液アッセイ ＥＤＴＡ血漿を標品希釈剤（リン酸ナトリウム・Ｈ2Ｏ（一塩基性）（０.２ｇ
ｍ／ｌ）、リン酸ナトリウム・７Ｈ2Ｏ（二塩基性）（２.１６ｇｍ／ｌ）、チメ
ロサール（thimerosal）（０.５ｇｍ／ｌ）、塩化ナトリウム（８.５ｇｍ／ｌ）
、トリトン（Triton）Ｘ−４０５（０.５ｍｌ）、グロブリン−遊離ウシ血清ア
ルブミン（６.０ｇ／ｌ；および水）中に希釈する。上記に記載のカゼイン希釈
剤の代わりに標品の希釈剤を用いる点を除いては、脳のアッセイについて、上記
に記載した総β−アミロイドアッセイ（２６６捕捉／３Ｄ６レポーター）を用い
て、それら標品希釈剤中の試料および標準物質をアッセイする。
【０６２３】 上記に記載以外の製剤成分も、ヒトに対する経口デリバリーおよび静脈内デリ
バリー用に使用可能である。経口デリバリーとしては、その化合物を１００％コ
ーン油と混合するか、または８０％コーン油、１９.５％オレイン酸および０.５
％ラブラフィル（labrafil）を含有する溶液中で混合することができる。その化
合物を濃度：１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲で上記の溶液と混合すること
ができる。溶液状態のその化合物は投与用量：５ｍＬ／体重（ｋｇ）でヒトに経
口投与するのが好ましい。ＩＶデリバティ用には、その化合物は３％エタノール
、３％ solutol HS-15および９４％ブラインの溶液と混合することが好ましい
。その化合物は濃度：０.２５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲で上記溶液と混
合することが好ましい。溶液状態のその化合物は投与用量：２ｍＬ／体重（ｋｇ
）でヒトにＩＶを経口投与するのが好ましい。
【０６２４】 前述の記載から、組成物および方法における様々な改良および変更が当該分野
の当業者により行なわれるであろう。請求の範囲の範囲内にあるそれらあらゆる
改良を含むものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｃ０７Ｄ 223/16 ４Ｃ０８６ 243/10 243/10 243/12 243/12 243/24 243/24 267/14 267/14 281/10 281/10 401/04 401/04 409/04 409/04 409/12 409/12 417/04 417/04 471/04 １２１ 471/04 １２１ 471/06 471/06 471/08 471/08 487/04 １５１ 487/04 １５１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ジェイムズ・イー・オーディア アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、レイクサイド・ウッズ・ サークル6449番 (72)発明者 ウォーレン・ジェイ・ポーター アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、リーバー・ロード8037番 (72)発明者 リチャード・シー・トンプソン アメリカ合衆国46041インディアナ州フラ ンクフォート、900ウエスト、ノース・カ ウンティ・ロード763番 (72)発明者 スティーブン・シー・ウィルキー アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、クエティコ・ドライブ 8229番 (72)発明者 ダグラス・アール・スタック アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、オーバークレスト・ドライブ 9755番 (72)発明者 シ・キン アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ペンイーグル・ドライブ13138番 Ｆターム(参考） 4C036 AB03 AB05 AB08 AB13 AB17 AB20 4C050 AA01 BB04 CC11 EE02 FF02 GG03 HH01 4C056 AA03 AB01 AC03 AD03 AE03 FA06 FA08 FA13 FB05 4C063 AA01 BB01 BB07 CC19 CC66 CC92 DD12 DD19 DD37 EE01 4C065 AA02 AA07 AA09 BB14 CC09 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK02 LL04 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC32 BC56 BC92 CB11 MA01 MA04 NA14 ZA16

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞におけるβ−アミロイドペプチドの放出および／または
    その合成を阻害するための方法であって、β−アミロイドペプチドの細胞におけ
    る放出および／またはその合成を阻害するのに有効な量の、式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｗは 【化２】 【化３】 【化４】 からなる群から選ばれる環状基である。 ここで、 環Ａはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式環またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｂはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式基またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｃはそれが結合している原子と一緒に、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックを形成する。 Ｙは式： 【化５】 で示される。 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、
    置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック
    からなる群から選ばれる。 Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選ばれる。 Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
    サイクリックからなる群から選ばれる。 各Ｒ4は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックからなる群から選ばれる。 Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
    ルケニル、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、チオアルコキシ
    および置換チオアルコキシからなる群から選ばれる。 Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−で
    ある。 Ｚは、式：−Ｔ−ＣＸ'Ｘ"Ｖ−で示される（ここで、Ｔは、酸素、硫黄、−Ｎ
    Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素、アシル、アルキル、アリール、またはヘテロアリール
    である）、および−ＣＸ'Ｘ"−とＲ1を共有結合させる結合からなる群から選ば
    れる）。 Ｘ'は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であり、 Ｘ"は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であるか、またはＸ'とＸ"が一緒に
    なってオキソ基を形成する。 Ｖはアルキレンもしくは置換アルキレンからなる群から選ばれるか、または Ｒ1とＺが一緒になってアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、もしくは置換ヘテ
    ロサイクリックを形成する。 Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選ばれるか、またはＸ、１つのＲ4およびそれらが結合
    している原子が一緒になって、二重結合を形成する。 ｔは０〜２の整数である。 ｆは０〜２の整数である。 ｎは１または２の整数である。］ で示される化合物または化合物の混合物およびその医薬的に許容される塩をその
    ような細胞に投与することを含む方法（ただし、ＴがＲ1と−ＣＸ'Ｘ"−を連結
    する共有結合以外であるときは、Ｘ'およびＸ"はいずれもヒドロキシまたはフッ
    素ではあり得ない）。
  2. 【請求項２】 アルツハイマー病を発現する危険性を有するヒト患者におけ
    るアルツハイマー病の発症を予防する方法であって、有効量の、式Ｉ： 式Ｉ： 【化６】 ［式中、 Ｗは 【化７】 【化８】 【化９】 からなる群から選ばれる環状基である。 ここで、 環Ａはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式環またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｂはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式基またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｃはそれが結合している原子と一緒に、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックを形成する。 Ｙは式： 【化１０】 で示される。 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、
    置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック
    からなる群から選ばれる。 Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選ばれる。 Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
    サイクリックからなる群から選ばれる。 各Ｒ4は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックからなる群から選ばれる。 Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
    ルケニル、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、チオアルコキシ
    および置換チオアルコキシからなる群から選ばれる。 Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−で
    ある。 Ｚは、式：−Ｔ−ＣＸ'Ｘ"Ｖ−で示される（ここで、Ｔは、酸素、硫黄、−Ｎ
    Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素、アシル、アルキル、アリール、またはヘテロアリール
    である）、および−ＣＸ'Ｘ"−とＲ1を共有結合させる結合からなる群から選ば
    れる）。 Ｘ'は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であり、 Ｘ"は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であるか、またはＸ'とＸ"が一緒に
    なってオキソ基を形成する。 Ｖはアルキレンもしくは置換アルキレンからなる群から選ばれるか、または Ｒ1とＺが一緒になってアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、もしくは置換ヘテ
    ロサイクリックを形成する。 Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選ばれるか、またはＸ、１つのＲ4およびそれらが結合
    している原子が一緒になって、二重結合を形成する。 ｔは０〜２の整数である。 ｆは０〜２の整数である。 ｎは１または２の整数である。］ で示される化合物または化合物の混合物およびその医薬的に許容される塩、なら
    びに医薬的に不活性な担体を含む医薬組成物を該患者に投与することを含む方法
    （ただし、ＴがＲ1と−ＣＸ'Ｘ"−を連結する共有結合以外であるときは、Ｘ'お
    よびＸ"はいずれもヒドロキシまたはフッ素ではあり得ない）。
  3. 【請求項３】 ヒトのアルツハイマー病患者の病状がさらに悪化するのを阻
    止するために該患者を処置する方法であって、有効量の、式Ｉ： 式Ｉ： 【化１１】 ［式中、 Ｗは 【化１２】 【化１３】 【化１４】 からなる群から選ばれる環状基である。 ここで、 環Ａはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式環またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｂはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式基またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｃはそれが結合している原子と一緒に、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックを形成する。 Ｙは式： 【化１５】 で示される。 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、
    置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック
    からなる群から選ばれる。 Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選ばれる。 Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
    サイクリックからなる群から選ばれる。 各Ｒ4は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックからなる群から選ばれる。 Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
    ルケニル、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、チオアルコキシ
    および置換チオアルコキシからなる群から選ばれる。 Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−で
    ある。 Ｚは、式：−Ｔ−ＣＸ'Ｘ"Ｖ−で示される（ここで、Ｔは、酸素、硫黄、−Ｎ
    Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素、アシル、アルキル、アリール、またはヘテロアリール
    である）、および−ＣＸ'Ｘ"−とＲ1を共有結合させる結合からなる群から選ば
    れる）。 Ｘ'は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であり、 Ｘ"は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であるか、またはＸ'とＸ"が一緒に
    なってオキソ基を形成する。 Ｖはアルキレンもしくは置換アルキレンからなる群から選ばれるか、または Ｒ1とＺが一緒になってアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、もしくは置換ヘテ
    ロサイクリックを形成する。 Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選ばれるか、またはＸ、１つのＲ4およびそれらが結合
    している原子が一緒になって、二重結合を形成する。 ｔは０〜２の整数である。 ｆは０〜２の整数である。 ｎは１または２の整数である。］ で示される化合物または化合物の混合物およびその医薬的に許容される塩、なら
    びに医薬的に不活性な担体を含む医薬組成物を該患者に投与することを含む方法
    （ただし、ＴがＲ1と−ＣＸ'Ｘ"−を連結する共有結合以外であるとき、Ｘ'およ
    びＸ"はヒドロキシまたはフッ素であり得る。）。
  4. 【請求項４】 ｎが１である請求項１、２、または３のいずれかに記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 環Ａおよび環Ｂが、独立にアリール、シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選ばれ
    ることが好ましい、請求項１、２、または３のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 環Ａおよび環Ｂが独立にアリールである、請求項５に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-クロロフェ
    ニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニト
    ロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル、
    2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブ
    ロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、
    4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソプロピ
    ルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロ
    キシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフ
    ェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェノ
    キシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメ
    チルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロ
    フェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフ
    ェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフル
    オロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル
    、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル
    、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(ト
    リフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチル
    フェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロフ
    ェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3
    -トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-
    フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-クロ
    ロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフル
    オロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル、アダマンチル、ベ
    ンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メ
    チル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-
    ブチル、n-ペンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペン
    タ-2-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチ
    ル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-C
    H2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリ
    ジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、フルオロピリジル (5-フル
    オロピリジン-3-イルを含む)、クロロピリジル (5-クロロピリジン-3-イルを含
    む)、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベ
    ンゾキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-
    2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-
    イル、3-メチルイソキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-メ
    トキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イル
    、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニル-テトラオ
    ール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-
    、φC(O)CH2-、チエン-2-イル-メチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2
    -イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エ
    チル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル
    )メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒ
    ドロキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-フルオロフェニル)
    メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、(4
    -クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)メチル、(1-フェニル)エチル、(1
    -(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロメチル)エチル、(4-メトキシフェ
    ニル)エチル、CH30C(O)CH2-、ベンジルチオメチル、5-(メトキシカルボニル)-n-
    ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピル、インダン-2-イル、(2-メチル
    ベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3CH=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロ
    フェニル)C(O)CH2-、4-(フルオロフェニル)-NHC(O)CH2-、1-フェニル-n-ブチル
    、(φ)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(φ)2CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカ
    ルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-、4-メトキシフェニル-C(O)C
    H2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(φ)-、エテニル、メチルチオメチル、(CH3) 3 CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)CH2-、ジフェニルメチル、フェノキシ
    メチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-CH2-、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(
    CH3)3COC(O)NHCH2-、trans-スチリル、H2NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチル
    フェニル-C(O)CH2、φC(O)NHCH(φ)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-
    φ-NHC(O)CH2CH2-、φC(O)CH(φ)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(φ)-、CH3CH20CH2-、
    CH30C(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチル)
    エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、φS
    O2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-、およびN-ピロリジニル
    からなる群から選ばれる請求項１、２または３のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ2は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群か
    ら選ばれる、請求項１、２、または３のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ
    −ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル
    、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ
    −ブタ−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2 −シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキ
    シル、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオ
    ロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェ
    ニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル
    、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェ
    ニル、ｐ−(ＣＨ3)ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリジ−６−
    イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ
    Ｈ2、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル
    )、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−
    ＣＨ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル
    、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2
    ＣＨ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキサ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ
    (ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、
    −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス）、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)
    ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ−Ｂｏ
    ｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチル、−
    ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)ベンジル、ベ
    ンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、
    ４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオ
    フェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]チ
    オフェン−５−イル、６−メトキシナフタ−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、
    チエン−２−イル、チエン−３−イルからなる群から選ばれる、請求項８に記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキ
    ルからなる群から選ばれる、請求項１、２、または３のいずれかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキシル、メ
    トキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニル
    ブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびシクロヘ
    キシルからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項
    １、２、または３のいずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ5がアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル
    、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選
    ばれる、請求項１、２、または３のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該化合物が、 5-(S)-(N'-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
    )-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
    )-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-イソプロピルオキシ-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-ブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-3-ジヒドロキシ-プロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7
    -メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-テトラデシル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-オクチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
    ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
    6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
    ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
    6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-ブタノン)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
    ロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 3-(N'-(3-メチル-2-(S)-2-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-2,4- ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピ
    ン、 3-(N'-(2-(R/S)-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニニル)-
    アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベン
    ゾジアゼピン、 5-[N'-(S)-2-(4-メチルペンチル)アミノ-3-メチルブチリル-L-アラニニル]-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
    ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
    ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(2-α-テトラロン)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
    H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン 塩酸塩、 5-(S)-[N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル]アラニニル}-アミノ-7-
    メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(4-メチルペンチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
    6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン からなる群から選ばれる請求項１、２または３のいずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 医薬的に許容される担体と医薬的有効量の式Ｉ： 【化１６】 ［式中、 Ｗは 【化１７】 【化１８】 【化１９】 からなる群から選ばれる環状基である。 ここで、 環Ａはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式環またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｂはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式基またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｃはそれが結合している原子と一緒に、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックを形成する。 Ｙは式： 【化２０】 で示される。 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、
    置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック
    からなる群から選ばれる。 Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選ばれる。 Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
    サイクリックからなる群から選ばれる。 各Ｒ4は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックからなる群から選ばれる。 Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
    ルケニル、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、チオアルコキシ
    および置換チオアルコキシからなる群から選ばれる。 Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−で
    ある。 Ｚは、式：−Ｔ−ＣＸ'Ｘ"Ｖ−で示される（ここで、Ｔは、酸素、硫黄、−Ｎ
    Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素、アシル、アルキル、アリール、またはヘテロアリール
    である）、および−ＣＸ'Ｘ"−とＲ1を共有結合させる結合からなる群から選ば
    れる）。 Ｘ'は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であり、 Ｘ"は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であるか、またはＸ'とＸ"が一緒に
    なってオキソ基を形成する。 Ｖはアルキレンもしくは置換アルキレンからなる群から選ばれるか、または Ｒ1とＺが一緒になってアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、もしくは置換ヘテ
    ロサイクリックを形成する。 Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選ばれるか、またはＸ、１つのＲ4およびそれらが結合
    している原子が一緒になって、二重結合を形成する。 ｔは０〜２の整数である。 ｆは０〜２の整数である。 ｎは１または２の整数である。］ で示される化合物または化合物の混合物およびその医薬的に許容される塩を含む
    医薬組成物（ただし、ＴがＲ1と−ＣＸ'Ｘ"−を連結する共有結合以外であると
    きは、Ｘ'およびＸ"はいずれもヒドロキシまたはフッ素ではあり得ない）。
  16. 【請求項１６】 ｎが１である請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 環Ａおよび環Ｂが、独立にアリール、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選ば
    れるのが好ましい、請求項１５に記載の医薬的組成物。
  18. 【請求項１８】 環Ａおよび環Ｂは独立にアリールである、請求項１７に記
    載の医薬的組成物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-クロロフ
    ェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニ
    トロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル
    、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-
    ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル
    、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソプロ
    ピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒド
    ロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ
    フェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェ
    ノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロ
    メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロ
    ロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロ
    フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフ
    ルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニ
    ル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニ
    ル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(
    トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチ
    ルフェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロ
    フェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ
    -3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、
    2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-ク
    ロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフ
    ルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル、アダマンチル、
    ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、
    メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert
    -ブチル、n-ペンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペン
    タ-2-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチ
    ル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-C
    H2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリ
    ジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、フルオロピリジル (5-フル
    オロピリジン-3-イルを含む)、クロロピリジル (5-クロロピリジン-3-イルを含
    む)、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベ
    ンゾキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-
    2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-
    イル、3-メチルイソキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-メ
    トキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イル
    、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニル-テトラオ
    ール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-
    、φC(O)CH2-、チエン-2-イル-メチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2
    -イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エ
    チル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル
    )メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒ
    ドロキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-フルオロフェニル)
    メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、(4
    -クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)メチル、(1-フェニル)エチル、(1
    -(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロメチル)エチル、(4-メトキシフェ
    ニル)エチル、CH30C(O)CH2-、ベンジルチオメチル、5-(メトキシカルボニル)-n-
    ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピル、インダン-2-イル、(2-メチル
    ベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3CH=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロ
    フェニル)C(O)CH2-、4-(フルオロフェニル)-NHC(O)CH2-、1-フェニル-n-ブチル
    、(φ)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(φ)2CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカ
    ルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-、4-メトキシフェニル-C(O)C
    H2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(φ)-、エテニル、メチルチオメチル、(CH3) 3 CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)CH2-、ジフェニルメチル、フェノキシ
    メチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-CH2-、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(
    CH3)3COC(O)NHCH2-、trans-スチリル、H2NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチル
    フェニル-C(O)CH2、φC(O)NHCH(φ)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-
    φ-NHC(O)CH2CH2-、φC(O)CH(φ)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(φ)-、CH3CH20CH2-、
    CH30C(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチル)
    エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、φS
    O2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-、およびN-ピロリジニル
    からなる群から選ばれる請求項１５に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2が独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シ
    クロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群
    から選ばれる、請求項１５に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
    ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニ
    ル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イ
    ソ−ブタ−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロ
    ヘキシル、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フ
    ルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシ
    フェニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベン
    ジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチル
    フェニル、ｐ−(ＣＨ3)ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(
    Ｏ)ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリジ
    −６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフ
    ラニル)、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピ
    ル、−ＣＨ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２
    −イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキサ−２−エニル、−ＣＨ
    [ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝Ｃ
    Ｈ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス）、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(
    ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ
    −Ｂｏｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチ
    ル、−ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)ベンジ
    ル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−
    イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ
    ]チオフェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[
    ｂ]チオフェン−５−イル、６−メトキシナフタ−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣ
    Ｈ3、チエン−２−イル、チエン−３−イルからなる群から選ばれる、請求項２
    ０に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキ
    ルからなる群から選ばれる、請求項１５に記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ3が水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキシル、メ
    トキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニル
    ブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびシクロヘ
    キシルからなる群から選ばれる、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ4が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項
    １５に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ5がアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル
    、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選
    ばれる、請求項１５に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 該化合物が、 5-(S)-(N'-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
    )-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
    )-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-イソプロピルオキシ-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-ブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-3-ジヒドロキシ-プロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7
    -メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-テトラデシル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-オクチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
    ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
    6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
    ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
    6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-ブタノン)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
    ロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 3-(N'-(3-メチル-2-(S)-2-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-2,4-ジオ
    キソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン、 3-(N'-(2-(R/S)-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニニル)-
    アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベン
    ゾジアゼピン、 5-[N'-(S)-2-(4-メチルペンチル)アミノ-3-メチルブチリル-L-アラニニル]-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
    ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
    ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(2-α-テトラロン)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
    H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン 塩酸塩、 5-(S)-[N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル]アラニニル}-アミノ-7-
    メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(4-メチルペンチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
    6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン からなる群から選ばれる請求項１５に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 式Ｉ： 【化２１】 ［式中、 Ｗは 【化２２】 【化２３】 【化２４】 からなる群から選ばれる環状基である。 ここで、 環Ａはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式環またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｂはそれが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよ
    びヘテロサイクリックからなる群から選ばれる炭素環式基またはヘテロサイクリ
    ック環を形成する。 環Ｃはそれが結合している原子と一緒に、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックを形成する。 Ｙは式： 【化２５】 で示される。 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、
    置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック
    からなる群から選ばれる。 Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選ばれる。 Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
    サイクリックからなる群から選ばれる。 各Ｒ4は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
    リックからなる群から選ばれる。 Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
    ルケニル、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、チオアルコキシ
    および置換チオアルコキシからなる群から選ばれる。 Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−で
    ある。 Ｚは、式：−Ｔ−ＣＸ'Ｘ"Ｖ−で示される（ここで、Ｔは、酸素、硫黄、−Ｎ
    Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素、アシル、アルキル、アリール、またはヘテロアリール
    である）、および−ＣＸ'Ｘ"−とＲ1を共有結合させる結合からなる群から選ば
    れる）。 Ｘ'は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であり、 Ｘ"は水素、ヒドロキシ、もしくはフッ素であるか、またはＸ'とＸ"が一緒に
    なってオキソ基を形成する。 Ｖはアルキレンもしくは置換アルキレンからなる群から選ばれるか、または Ｒ1とＺが一緒になってアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、もしくは置換ヘテ
    ロサイクリックを形成する。 Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選ばれるか、またはＸ、１つのＲ4およびそれらが結合
    している原子が一緒になって、二重結合を形成する。 ｔは０〜２の整数である。 ｆは０〜２の整数である。 ｎは１または２の整数である。］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩（ただし、ＴがＲ1と−ＣＸ'
    Ｘ"−を連結する共有結合以外であるときは、Ｘ'およびＸ"はいずれもヒドロキ
    シまたはフッ素ではあり得ない）。
  28. 【請求項２８】 ｎが１である請求項２７記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 環Ａおよび環Ｂが、独立にアリール、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選ば
    れることが好ましい、請求項２７に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 環Ａおよび環Ｂが独立にアリールである、請求項２７に記
    載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1が、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-クロロフ
    ェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニ
    トロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル
    、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-
    ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル
    、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソプロ
    ピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒド
    ロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ
    フェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェ
    ノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロ
    メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロ
    ロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロ
    フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフ
    ルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニ
    ル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニ
    ル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(
    トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチ
    ルフェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロ
    フェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ
    -3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、
    2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-ク
    ロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフ
    ルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル、アダマンチル、
    ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、
    メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert
    -ブチル、n-ペンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペン
    タ-2-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチ
    ル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-C
    H2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリ
    ジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、フルオロピリジル (5-フル
    オロピリジン-3-イルを含む)、クロロピリジル (5-クロロピリジン-3-イルを含
    む)、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベ
    ンゾキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-
    2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-
    イル、3-メチルイソキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-メ
    トキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イル
    、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニル-テトラオ
    ール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-
    、fC(O)CH2-、チエン-2-イル-メチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-
    イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチ
    ル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル)
    メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒ
    ドロキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-フルオロフェニル)
    メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、(4
    -クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)メチル、(1-フェニル)エチル、(1
    -(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロメチル)エチル、(4-メトキシフェ
    ニル)エチル、CH30C(O)CH2-、ベンジルチオメチル、5-(メトキシカルボニル)-n-
    ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピル、インダン-2-イル、(2-メチル
    ベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3CH=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロ
    フェニル)C(O)CH2-、4-(フルオロフェニル)-NHC(O)CH2-、1-フェニル-n-ブチル
    、(f)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(f)2CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカル
    ボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-、4-メトキシフェニル-C(O)CH2 -、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(f)-、エテニル、メチルチオメチル、(CH3)3CN
    HC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)CH2-、ジフェニルメチル、フェノキシメチ
    ル、3,4-メチレンジオキシフェニル-CH2-、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(CH3) 3 COC(O)NHCH2-、trans-スチリル、H2NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチルフェ
    ニル-C(O)CH2、fC(O)NHCH(f)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-f-NHC(
    O)CH2CH2-、fC(O)CH(f)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(f)-、CH3CH20CH2-、CH30C(O)CH
    (CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチル)エチル、2-
    CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、fSO2CH2-、3-
    シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-、およびN-ピロリジニルからなる群
    から選ばれる請求項２７に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 各Ｒ2が独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
    シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリックからな
    る群から選ばれる請求項２７記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
    ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニ
    ル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イ
    ソ−ブタ−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロ
    ヘキシル、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フ
    ルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシ
    フェニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベン
    ジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチル
    フェニル、ｐ−(ＣＨ3)ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(
    Ｏ)ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリジ
    −６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフ
    ラニル)、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピ
    ル、−ＣＨ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２
    −イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキサ−２−エニル、−ＣＨ
    [ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝Ｃ
    Ｈ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス）、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(
    ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ
    −Ｂｏｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチ
    ル、−ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)ベンジ
    ル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−
    イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ
    ]チオフェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[
    ｂ]チオフェン−５−イル、６−メトキシナフタ−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣ
    Ｈ3、チエン−２−イル、チエン−３−イルからなる群から選ばれる、請求項３
    ２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキ
    ルからなる群から選ばれる、請求２７に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ3が水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキシル、メ
    トキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニル
    ブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびシクロヘ
    キシルからなる群から選ばれる、請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ4が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求２
    ７に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ5がアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル
    、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選
    ばれる、請求２７に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 該化合物が、 5-(S)-(N'-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
    )-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-L-アラニニル
    )-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-イソプロピルオキシ-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-ブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-3-ジヒドロキシ-プロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-L-アラニニル)-アミノ-7
    -メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-テトラデシル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシ-オクチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
    ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
    6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル)エチ
    ル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-
    6-オン、 5(S)-(N'-(2(R)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5(S)-(N'-(2(S)-ヒドロキシ-2-(3,3,3-トリフルオロ)-プロピル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-ブタノン)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
    ロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-(N'-(3-メチル-2-(S)-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 3-(N'-(3-メチル-2-(S)-2-ヒドロキシブチル)-L-アラニニル)-アミノ-2,4-
    ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピ
    ン、 3-(N'-(2-(R/S)-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル)-L-アラニニル)-
    アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベン
    ゾジアゼピン、☆ 5-[N'-(S)-2-(4-メチルペンチル)アミノ-3-メチルブチリル-L-アラニニル]-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
    ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフチル]アラニ
    ニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(2-a-テトラロン)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
    -ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン 塩酸塩、 5-(S)-[N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-{N'-[(1RS,2SR)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル]アラニニル}-アミノ-7-
    メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン、 5-(S)-[N'-(4-メチルペンチル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
    6H-ジベンズ[b,d]アゼピン-6-オン からなる群から選ばれる請求２７に記載の化合物。
JP2000555873A 1998-06-22 1999-06-22 β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物 Withdrawn JP2002518481A (ja)

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