JP2002518333A - Inhibitor of transcription factor NF-κB - Google Patents

Inhibitor of transcription factor NF-κB

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Abstract

(57)【要約】 本発明は転写因子ＮＦ−κＢのアミノインダノン阻害剤およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物、かかる化合物の医薬組成物、およびＮＦ−κＢの活性化が関与する疾患の治療法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、炎症性障害、特に慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘息；皮膚病、例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎；自己免疫疾患；組織および器官拒絶反応；アルツハイマー病；発作；アテローム性動脈硬化症；再狭窄；ホジキン病を含む、癌；およびある種のウイルス性感染、例えば、ＡＩＤＳ；骨関節炎；骨粗鬆症；および毛細血管拡張性運動失調を含む、ＮＦ−κＢの活性化に付随する種々の疾患の治療法であって、本発明の化合物をその治療を必要とする患者に投与することによる方法を提供する。   (57) [Summary] The present invention relates to aminoindanone inhibitors of the transcription factor NF-κB and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, pharmaceutical compositions of such compounds, and diseases associated with NF-κB activation. Provide treatment. More particularly, the invention relates to inflammatory disorders, in particular rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and asthma; skin diseases such as psoriasis and atopic dermatitis; autoimmune diseases; tissue and organ rejection; Alzheimer's disease; Atherosclerosis; restenosis; cancer, including Hodgkin's disease; and certain viral infections, including activation of NF-κB, including AIDS; osteoarthritis; osteoporosis; A method for treating various diseases associated with the above, which comprises administering a compound of the present invention to a patient in need of such treatment.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に、アミノインダノンを用いる、転写因子ＮＦ−κＢの阻害方
法に関する。かかる化合物は、ＮＦ−κＢの活性化が関与する疾患の治療に特に
有用である。さらに詳しくは、これらの化合物はＩκＢリン酸化およびその後の
分解を阻害する。かかる化合物は、炎症性障害、特に慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患および喘息；皮膚病、例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎；自己免疫疾
患；組織および器官拒絶反応；アルツハイマー病；発作；アテローム性動脈硬化
症；再狭窄；ホジキン病を含む、癌；およびある種のウイルス性感染、例えば、
ＡＩＤＳ；骨関節炎；骨粗鬆症；および毛細血管拡張性運動失調を含む、ＮＦ−
κＢの活性化に付随する種々の疾患の治療に有用である。TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates generally to methods for inhibiting the transcription factor NF-κB using aminoindanone. Such compounds are particularly useful for treating diseases involving NF-κB activation. More specifically, these compounds inhibit IκB phosphorylation and subsequent degradation. Such compounds include inflammatory disorders, particularly rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and asthma; dermatoses, such as psoriasis and atopic dermatitis; autoimmune diseases; tissue and organ rejection; Alzheimer's disease; seizures; Sclerosis; restenosis; cancer, including Hodgkin's disease; and certain viral infections, such as
NF-, including AIDS; osteoarthritis; osteoporosis; and telangiectasia.
It is useful for treating various diseases associated with κB activation.

【０００２】 （背景技術） 急性および慢性の炎症性疾患ならびに癌に関与する伝達物質の科学的理解にお
ける最近の進歩は、効果的な療法を探し出すのに新しい方法をもたらした。伝統
的な解決方法は、特異的抗体、受容体アンタゴニストまたは酵素阻害剤を使用す
るなどの、直接標的の介入を包含する。種々の伝達物質の転写および翻訳に関与
する調節機構が解明されるという最近の進歩により、遺伝子転写のレベルに向け
られる治療法に関心が増大した。 ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌ／ＮＦ−κＢファミリーのポリペプチドを種々組み合わ
せてなる、密接に関連する二量体転写因子の複合体のファミリーに属する。この
ファミリーは、哺乳動物における５種の個々の遺伝子産物、ＲｅｌＡ（ｐ６５）
、ＮＦ−κＢ１（ｐ５０／ｐ１０５）、ＮＦ−κＢ２（ｐ４９／ｐ１００）、ｃ
−ＲｅｌおよびＲｅｌＢからなり、そのすべてが異種または同種二量体を形成す
ることができる。これらの蛋白は、ＤＮＡ結合ドメインおよび二量化ドメインを
含有する、極めて相同的な３００個のアミノ酸「Ｒｅｌ相同性ドメイン」を共有
する。その先端にある、Ｒｅｌ相同性ドメインのＣ−末端は、ＮＦ−κＢが細胞
質から核に移動するのに重要な核転座配列である。加えて、ｐ６５およびｃＲｅ
ｌは、そのＣ−末端に強力なトランス活性化ドメインを有する。BACKGROUND OF THE INVENTION Recent advances in the scientific understanding of mediators involved in acute and chronic inflammatory diseases and cancer have led to new ways to find effective therapies. Traditional solutions involve direct targeted intervention, such as using specific antibodies, receptor antagonists or enzyme inhibitors. Recent advances in elucidating the regulatory mechanisms involved in the transcription and translation of various mediators have increased interest in therapeutics directed at the level of gene transcription. NF-κB belongs to a family of closely related dimeric transcription factor complexes composed of various combinations of Rel / NF-κB family polypeptides. This family comprises five individual gene products in mammals, RelA (p65)
NF-κB1 (p50 / p105), NF-κB2 (p49 / p100), c
-Consists of Rel and RelB, all of which can form heterologous or homodimers. These proteins share a highly homologous 300 amino acid "Rel homology domain" containing a DNA binding domain and a dimerization domain. At its tip, the C-terminus of the Rel homology domain is a nuclear translocation sequence important for NF-κB translocation from the cytoplasm to the nucleus. In addition, p65 and cRe
1 has a strong transactivation domain at its C-terminus.

【０００３】 ＮＦ−κＢの活性は、阻害剤ＩκＢファミリーの蛋白のメンバーとの相互作用
により調節される。この相互作用はＮＦ−κＢ蛋白にある核転座配列を効果的に
遮断し、その二量体が核に移動することを妨げる。多種の刺激が多数のシグナル
形質導入経路であると思われる経路を介してＮＦ−κＢを活性化する。細菌性産
物（ＬＰＳ）、ある種のウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１）、炎症性サイト
カイン（ＴＮＦκ、ＩＬ−１）および環境性ストレスが含まれる。しかしながら
、ＩκＢのリン酸化、その後の分解がすべての刺激に共通していることは明らか
である。ＩκＢは、最近同定されたＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−
β）により２つのＮ−末端セリンでリン酸化される。位置指定突然変異実験は、
蛋白は一旦リン酸化されると、ユビキチン−プロテアサム経路を介する分解のた
め衰える点で、これらのリン酸化がその後のＮＦ−κＢの活性化に臨界的である
ことを示している。ＩκＢのない、活性なＮＦ−κＢ複合体は、その複合体が選
択的に好ましい遺伝子特異的エンハンサー配列に結合する、核酸へ転座すること
ができる。多くのサイトカイン、細胞接着分子および急性期蛋白が、ＮＦ−κＢ
により制御される遺伝子に含まれる。[0003] The activity of NF-κB is regulated by its interaction with members of the inhibitor IκB family of proteins. This interaction effectively blocks the nuclear translocation sequence in the NF-κB protein, preventing its dimer from translocating to the nucleus. A variety of stimuli activate NF-κB via pathways that appear to be multiple signal transduction pathways. Includes bacterial products (LPS), certain viruses (HIV-1, HTLV-1), inflammatory cytokines (TNFκ, IL-1) and environmental stress. However, it is clear that phosphorylation of IκB and subsequent degradation is common to all stimuli. IκB is a recently identified IκB kinase (IKK-α and IKK-α).
β) phosphorylates two N-terminal serines. Site-directed mutation experiments
Proteins, once phosphorylated, decay due to degradation via the ubiquitin-proteasome pathway, indicating that these phosphorylations are critical for subsequent activation of NF-κB. An active NF-κB complex without IκB can be translocated to a nucleic acid where the complex selectively binds to a preferred gene-specific enhancer sequence. Many cytokines, cell adhesion molecules and acute phase proteins are found in NF-κB
Included in genes controlled by

【０００４】 ＮＦ−κＢが、サイトカイン、例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８、細胞接着分
子、例えば、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭ、誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を
含む、大多数のプロ炎症性伝達物質の発現の制御に重要な役割を果たすことがよ
く知られている。かかる伝達物質が炎症部位での白血球の補充に一の役割を果た
すことが知られており、ｉＮＯＳの場合には、ある種の炎症性疾患および自己免
疫疾患にて器官破壊をもたらす可能性がある。 ＮＦ−κＢの炎症性障害における重要性が、ＮＦ−κＢの活性化が明らかにさ
れている、喘息を含む、呼吸器炎症の研究によりさらに強調されている。この活
性化はサイトカイン生成の増加およびこれらの疾患に特徴的な白血球浸潤の増加
の基礎となる可能性がある。加えて、ステロイドの吸入が気道過剰応答を減少さ
せ、喘息性気道における炎症性応答を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢ
のグルココルチコイド阻害に関する最近の知見を考慮すれば、これらの効果はＮ
Ｆ−κＢの阻害を介して媒介されていると考えることができる。[0004] NF-κB is the expression of the majority of proinflammatory mediators, including cytokines such as IL-6 and IL-8, cell adhesion molecules such as ICAM and VCAM, inducible nitric oxide synthase (iNOS). It is well-known that it plays an important role in the control of thyroid. Such mediators are known to play a role in leukocyte recruitment at sites of inflammation, and in the case of iNOS, can lead to organ destruction in certain inflammatory and autoimmune diseases . The importance of NF-κB in inflammatory disorders is further emphasized by studies of respiratory inflammation, including asthma, where activation of NF-κB has been demonstrated. This activation may be the basis for increased cytokine production and increased leukocyte infiltration characteristic of these diseases. In addition, it is known that inhalation of steroids reduces airway hyperresponsiveness and suppresses inflammatory responses in asthmatic airways. NF-κB
In light of recent findings on glucocorticoid inhibition of these, these effects are
It can be thought to be mediated through inhibition of F-κB.

【０００５】 さらに、ＮＦ−κＢの炎症性障害における役割がリウマトイド滑膜の研究から
明らかとなっている。ＮＦ−κＢは、通常、不活性細胞質複合体として存在する
が、最近の免疫組織化学的研究はＮＦ−κＢが核中に存在し、リウマトイド滑膜
を含む細胞中で活性であることを示している。さらには、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ
−αによる刺激に応答してヒト滑膜細胞を活性化することも明らかにされた。こ
のような分布がこの組織の特徴であるサイトカインおよびエイコサノイド産生を
増加させる原因の機構である可能性がある。Roshak,A.K.ら、J.Biol.Chem.、２
７１、３１４９６−３１５０１（１９９６）を参照のこと。 ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢ蛋白はまた、悪性形質転換にて重要な役割を
果たしているようである。過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再編成または転座の結
果として、ファミリーメンバーはインビボおよびインビトロにおける細胞形質転
換と関連している。加えて、これらの蛋白をコードする遺伝子の再編成および／
または増幅が特定のヒトリンパ性腫瘍の２０−２５％に認められる。加えて、ア
ポトーシスの制御におけるＮＦ−κＢの役割は、細胞増殖の調節における転写因
子の役割を強調することが報告されている。Further, the role of NF-κB in inflammatory disorders has been elucidated from studies of rheumatoid synovium. Although NF-κB is normally present as an inactive cytoplasmic complex, recent immunohistochemical studies have shown that NF-κB is present in the nucleus and is active in cells including the rheumatoid synovium. I have. Furthermore, NF-κB is
It was also shown to activate human synovial cells in response to -α stimulation. Such distribution may be the mechanism responsible for increasing the production of cytokines and eicosanoids that are characteristic of this tissue. Roshak, AK et al., J. Biol. Chem., 2
71, 31496-31501 (1996). NF-κB / Rel and IκB proteins also appear to play important roles in malignant transformation. Family members have been associated with cell transformation in vivo and in vitro as a result of overexpression, gene amplification, gene rearrangement or translocation. In addition, the rearrangement of the genes encoding these proteins and / or
Alternatively, amplification is found in 20-25% of certain human lymphoid tumors. In addition, the role of NF-κB in controlling apoptosis has been reported to highlight the role of transcription factors in regulating cell growth.

【０００６】 数種のＮＦ−κＢ阻害剤が、C.Wahlら、J.Clin.Invest. １０１（５）、１１
６３−１１７４（１９９８）、R.W.Sullivanら、J.Med.Chem. ４１、４１３−４
１９（１９９８）、J.W.Pierceら、J.Biol.Chem. ２７２、２１０９６−２１１
０３（１９９７）に記載されている。 海洋の天然産物である、ヒメニアルジシンは、ＮＦ−κＢを阻害することが知
られている。Roshak,A.ら、JPET、２８３、９５５−９６１（１９９７）。Breto
n,J.JおよびChabot-Fletcher,M.C.、JPET、２８２、４５９−４６６（１９９７
）。 アミノインダノンは既知化合物である。アミノインダノンの一般的製造が、G.
Maury、E.M.Wu、N.H.Cromwell、J.Org.Chem. １９６８、３３、１９００−１９
０７に記載された。３−ブロモ中間体の合成が、B.D.Pearson、R.P.Ayer.、N.H.
Cromwell、J.Org.Chem. １９６２、２７、３０３８−３０４４に記載された。２
−ベンザルインダノンの合成が、A.Hassner、N.H.Cromwell、J.Org.Chem. １９
５８、８０、８９３−９００に記載された。 本発明者らは、アミノインダノンを用いて転写因子ＮＦ−κＢの活性化を阻害
する新規方法を見出した。[0006] Several NF-κB inhibitors have been described by C. Wahl et al., J. Clin. Invest. 101 (5), 11
63-1174 (1998); RWSullivan et al., J. Med. Chem. 41, 413-4.
19 (1998), JWPierce et al., J. Biol. Chem. 272, 21096-211.
03 (1997). Himenialdisine, a marine natural product, is known to inhibit NF-κB. Roshak, A. et al., JPET, 283, 955-961 (1997). Breto
n, JJ and Chabot-Fletcher, MC, JPET, 282, 459-466 (1997).
). Amino indanone is a known compound. General production of aminoindanone is described in G.
Maury, EMWu, NH Cromwell, J. Org. Chem. 1968, 33, 1900-19.
07. The synthesis of the 3-bromo intermediate was performed according to BDPearson, RPAyer., NH
Cromwell, J. Org. Chem. 1962, 27, 3038-3044. 2
-Synthesis of benzal indanone is described in A. Hassner, NH Cromwell, J. Org. Chem. 19
58, 80, 893-900. The present inventors have found a novel method for inhibiting the activation of the transcription factor NF-κB using aminoindanone.

【０００７】 （発明の開示） 本発明の目的は、転写因子ＮＦ−κＢの活性を改変することにより、治療的に
修飾することのできる疾患の治療法を提供することである。 したがって、第１の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物および医
薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、ＮＦ−κＢを阻害することにより病状が
治療的に修飾され得る疾患の治療法を提供する。 特定の態様において、本発明は、炎症性障害、特に慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患および喘息；皮膚病、例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎；自己免疫疾
患；組織および器官拒絶反応；アルツハイマー病；発作；アテローム性動脈硬化
症；再狭窄；癌、例えば、ホジキン病；およびある種のウイルス性感染、例えば
、ＡＩＤＳ；骨関節炎；骨粗鬆症；および毛細血管拡張性運動失調を含む、ＮＦ
−κＢの活性化に付随する種々の疾患の治療方法を提供する。DISCLOSURE OF THE INVENTION [0007] It is an object of the present invention to provide a method for treating a disease that can be modified therapeutically by altering the activity of the transcription factor NF-κB. Accordingly, in a first aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. In yet another aspect, the invention provides a method of treating a disease wherein the condition may be therapeutically modified by inhibiting NF-κB. In certain embodiments, the present invention relates to inflammatory disorders, particularly rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and asthma; skin diseases such as psoriasis and atopic dermatitis; autoimmune diseases; tissue and organ rejection; Alzheimer's disease; Attacks, atherosclerosis; restenosis; cancer, such as Hodgkin's disease; and certain viral infections, such as AIDS; osteoarthritis; osteoporosis; and NF, including telangiectasia.
Provided is a method for treating various diseases associated with -κB activation.

【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、ＮＦ−κＢ活性化に付随する疾患の治療法であって、その治療を必
要とする動物、詳細には哺乳動物に、最も詳しくはヒトに、式Ｉ：BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention relates to a method for treating a disease associated with NF-κB activation, and particularly to an animal, particularly a mammal, in need of the treatment. Specifically for humans, Formula I:

【化４】 ［式中： Ｒ1はアリールであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択され；お
よび Ｒ2およびＲ3は、一緒に結合して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択さ
れる５−７個の原子を有する複素環式環を形成してもよい］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を投
与することを特徴とする方法を提供する。Embedded image Wherein R 1 is aryl; R 2 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and aryl; R 3 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl And R 2 and R 3 may be joined together to form a heterocyclic ring having 5-7 atoms selected from the group consisting of C, N, O and S. A method is provided which comprises administering the indicated compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.

【０００９】 本発明は、特に、炎症性障害、特に慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘
息；皮膚病、例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎；自己免疫疾患；組織および
器官拒絶反応；アルツハイマー病；発作；アテローム性動脈硬化症；再狭窄；癌
、例えば、ホジキン病；およびある種のウイルス性感染、例えば、ＡＩＤＳ；骨
関節炎；骨粗鬆症；および毛細血管拡張性運動失調の治療方法を提供する。The present invention is particularly directed to inflammatory disorders, particularly rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and asthma; skin diseases such as psoriasis and atopic dermatitis; autoimmune diseases; tissue and organ rejection; Methods of treating seizures; atherosclerosis; restenosis; cancer, such as Hodgkin's disease; and certain viral infections, such as AIDS; osteoarthritis; osteoporosis; and telangiectasia.

【００１０】 以下の群より選択される式Ｉの化合物： ３−[(Ｎ−ブチル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−[(Ｎ−シクロヘキシル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−モルホリニル−２−ベンザルインダノン；および ３−ピペリジニル−２−ベンザルインダノン が、本発明の方法で使用するのに最も好ましい。A compound of formula I selected from the group consisting of: 3-[(N-butyl) amino] -2-benzalindanone; 3-[(N-cyclohexyl) amino] -2-benzalindanone; -Morpholinyl-2-benzalindanone; and 3-piperidinyl-2-benzalindanone are most preferred for use in the method of the present invention.

【００１１】 定義 本発明は、該発明の化合物のあらゆる水和物、溶媒和物、複合体およびプロド
ラッグの使用を包含する。プロドラッグは、インビボにて式Ｉで示される活性な
親薬物を放出する共有結合を有する化合物である。本発明の化合物にてキラル中
心または別の形態の異性体中心がある場合、かかる異性体の形態はすべて、エナ
ンチオマーおよびジアステレオマーを含め、本発明に含めることを意図とするも
のである。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーに富
む混合物として用いることができ、あるいはラセミ混合物は周知技法を用いて分
離することができ、個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物が不飽
和の炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異
性体は共に本発明の範囲内にある。化合物が互変異性体の形態、例えば、ケト−
エノール互変異性体にて存在しうる場合には、それは均衡に、または１の形態に
て優勢的に存在するいずれであっても、各互変異性体は本発明の範囲内に含まれ
るものである。Definitions The present invention encompasses the use of all hydrates, solvates, conjugates and prodrugs of the compounds of the invention. Prodrugs are compounds with a covalent bond that release the active parent drug of formula I in vivo. Where there is a chiral center or another form of isomer center in the compounds of the invention, all such isomeric forms, including enantiomers and diastereomers, are intended to be included in the present invention. Compounds containing a chiral center can be used as a racemic mixture, an enantiomerically enriched mixture, or the racemic mixture can be separated using well known techniques, and the individual enantiomers may be used alone. Where the compound has an unsaturated carbon-carbon double bond, both the cis (Z) and trans (E) isomers are within the scope of the invention. When the compound is in a tautomeric form, for example, keto-
Where possible, tautomers, whether present in enol tautomers, either equilibrium or predominantly in one form, are intended to be included within the scope of this invention. It is.

【００１２】 式Ｉまたはその下位式中のいずれか１つの発生する置換基の意義は、特記しな
い限り、その意義において、または他に発生する他の置換基の意義において独立
したものである。 本明細書で用いる「Ｃ1-6アルキル」は、置換されているかまたはされていな
い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルお
よびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよび
ヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を含むことを意図するものである。い
ずれのＣ1-6アルキル基も、１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2
、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキルで独立して置換されていて
もよい。ここで、Ｒ'はＲ1-6アルキルである。 本明細書で用いる「Ｃ3-8シクロアルキル」は、置換されているかまたはされ
ていない、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルならびにその簡単な脂肪族異性体を含むこ
とを意図するものである。いずれのＣ3-8シクロアルキル基も、１または２個の
ハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4
アルキルで独立して置換されていてもよい。ここで、Ｒ'はＲ1-6アルキルである
。The significance of any one occurring substituent in formula I or a subformula thereof is independent of its meaning, unless otherwise indicated, or in the sense of other substituents which occur elsewhere. As used herein, “C 1-6 alkyl” refers to substituted or unsubstituted methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl. , Neopentyl and hexyl and their simple aliphatic isomers. Any C 1-6 alkyl group may have one or two halogens, SR ′, OR ′, N (R ′) 2
, C (O) N (R ') 2 , carbamyl or C 1-4 alkyl independently. Here, R ′ is R 1-6 alkyl. “C 3-8 cycloalkyl” as used herein refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, substituted or unsubstituted.
It is intended to include cycloheptyl and cyclooctyl and simple aliphatic isomers thereof. Any C 3-8 cycloalkyl group may have one or two halogens, SR ′, OR ′, N (R ′) 2 , C (O) N (R ′) 2 , carbamyl or C 1-4.
It may be independently substituted with alkyl. Here, R ′ is R 1-6 alkyl.

【００１３】 「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意図するものである。 「Ａｒ」または「アリール」は、１またはそれ以上の、Ｐｈ−Ｃ0-6アルキル
、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ0-6アル
コキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ'またはハロゲンで置
換されていてもよい、フェニルまたはナフチルを含むことを意図する。Ｃ0アル
キルはその部分にアルキル基がないことを意味する。かくして、Ａｒ−Ｃ0アル
キルはＡｒと同じである。２個のＣ１−６アルキル基は、一緒になって、Ａｒ環
に縮合した、飽和または不飽和の５−７員環を形成してもよい。Ｐｈは１または
それ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ'またはハロゲンで
置換されていてもよい。“Halogen” intends F, Cl, Br and I. "Ar" or "aryl", 1 or more, Ph-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Ph-C 0-6 alkoxy , Het-C 0-6 alkoxy, OH, CN, optionally substituted with CO 2 R 'or halogen is intended to include phenyl or naphthyl. C0 alkyl means that there is no alkyl group in that part. Thus, Ar—C 0 alkyl is the same as Ar. The two C1-6 alkyl groups may together form a saturated or unsaturated 5-7 membered ring fused to the Ar ring. Ph may be substituted with one or more C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, OH, CO 2 R ′ or halogen.

【００１４】 本明細書中に使用する場合の「Ｈｅｔ」または「複素環」は、飽和または不飽
和のいずれであってもよく、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選
択される１ないし３個のヘテロ原子からなる、安定した５−ないし７−員の単環
式環を意味し、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素
ヘテロ原子四級化されていてもよく、上記したいずれかの複素環式環がベンゼン
環に縮合しているいずれの二環基も含むものである。複素環式環は、安定した構
造形成をもたらす、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよく、
Ｐｈ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｐｈ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、ＯＨまたはＣＮからな
る群より選択される１または２個の基で置換されていてもよい。２個のＣ1-6ア
ルキル基が一緒になってＨｅｔ環に縮合した、飽和または不飽和の５−７員環を
形成してもよい。Ｐｈは１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、
ＯＨ、ＣＯ2Ｒ'またはハロゲンで置換されていてもよい。かかる複素環として、
例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピ
ペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピ
ロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チ
アゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ピラニル、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、チア
モルホリニル、スルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリ
ル環が挙げられる。As used herein, “Het” or “heterocycle” may be saturated or unsaturated, and may be a carbon atom and one selected from the group consisting of N, O and S. A stable 5- to 7-membered monocyclic ring consisting of from 3 to 3 heteroatoms, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may be oxidized or nitrogen heteroatom quaternized; And any bicyclic group in which any of the above heterocyclic rings is fused to a benzene ring. The heterocyclic ring may be attached at any heteroatom or carbon atom that results in stable structure formation;
Ph-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Ph-C 0-6 alkoxy, Het-C 0-6 alkoxy, the group consisting of OH or CN It may be substituted with one or two groups selected from more. Two C 1-6 alkyl groups may together form a saturated or unsaturated 5-7 membered ring fused to a Het ring. Ph is one or more C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy,
It may be substituted by OH, CO 2 R ′ or halogen. As such a heterocycle,
For example, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidine, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl , Oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, quinuclidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, pyranyl, tetrahydrofuran, tetrahydropyranyl, thienyl, thienyl And thiamorpholinyl, sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl rings.

【００１５】 製法 本発明の方法に用いる化合物は、以下のスキーム１に示される方法で都合よく
調製することができる。 アミノインダノン類似体の一般的製造が、G.Maury、E.M.Wu、N.H.Cromwell、J
.Org.Chem. １９６８、３３、１９００−１９０７に記載された。３−ブロモ中
間体の合成が、B.D.Pearson、R.P.Ayer.、N.H.Cromwell、J.Org.Chem. １９６２
、２７、３０３８−３０４４に記載された。２−ベンザルインダノンの合成が、
A.Hassner、N.H.Cromwell、J.Org.Chem. １９５８、８０、８９３−９００に記
載された。Preparation The compounds used in the method of the present invention can be conveniently prepared by the method shown in Scheme 1 below. The general preparation of aminoindanone analogs is described in G. Maury, EMWu, NHCromwell, J.
Org. Chem. 1968, 33, 1900-1907. The synthesis of the 3-bromo intermediate was performed according to BDPearson, RPAyer., NH Cromwell, J. Org. Chem. 1962.
, 27, 3038-3044. The synthesis of 2-benzal indanone is
A. Hassner, NH Cromwell, J. Org. Chem. 1958, 80, 893-900.

【００１６】 一般的調製： 一般的調製をスキーム１に示す。インダノンを塩基中のベンジルアルデヒドと
反応させて２−ベンザルインダノンを得る。２−ベンザルインダノンをＣＣｌ4
中のＮＢＳを用いて臭素化し、３−ブロモ−２−ベンザルインダノンを得る。３
−ブロモ−２−ベンザルインダノンをベンゼン中アルキル第一または第二アミン
と反応させて３−アルキルアミノ−２−ベンザルインダノンを得る。General Preparation: The general preparation is shown in Scheme 1. Indanone is reacted with benzyl aldehyde in a base to give 2-benzal indanone. 2-Benzal indanone to CCl 4
Bromination with NBS in gives 3-bromo-2-benzalindanone. 3
-Bromo-2-benzalindanone is reacted with an alkyl primary or secondary amine in benzene to give 3-alkylamino-2-benzalindanone.

【００１７】[0017]

【化５】 Embedded image

【００１８】 上記したスキーム１に示す式Ｉの化合物の調製法に関して、当業者であれば、
式Ｉの化合物を製造するのに必要な新規なあらゆる中間体を本発明が包含するこ
とを認識するであろう。 本明細書で用いる出発物質は市販のものであるか、または当業者に周知の慣用
的方法により製造され、それは、COMPEＮDIUM OF ORGAＮIC SYＮTHETIC METHODS
、Vol.I-VI（Wiley-Interscience出版）などの標準的な参考文献に見ることがで
きる。 式Ｉの化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と、
過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸とから調製す
る。ある種の化合物は許容できる内部塩または両性イオンを形成する。カチオン
性塩は、親化合物を過剰量のアルカリ性試薬、例えば、適当なカチオンを含有す
る、ヒドロキシド、カルボナートまたはアルコキシド、あるいは適当な有機アミ
ンと反応させることで製造することができる。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍ
ｇ++およびＮＨ4 +などのカチオンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの
具体例である。ハライド、スルホナート、ホスファート、アルカノエート（例え
ば、アセタートおよびトリフルオロアセタート）、ベンゾアートおよびスルホナ
ート（例えば、メシラート）が、例えば、医薬上許容される塩中に存在するアニ
オンである。With regard to the preparation of the compounds of Formula I shown in Scheme 1 above, those skilled in the art
It will be appreciated that the invention encompasses any novel intermediates required to make the compounds of formula I. The starting materials used herein are either commercially available or prepared by conventional methods well known to those skilled in the art, which can be found in the COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS
, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience). The acid addition salt of a compound of Formula I can be prepared by standard methods in a suitable solvent with a parent compound,
Excess acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid,
Prepared from trifluoroacetic, maleic, succinic or methanesulfonic acid. Certain compounds form acceptable internal salts or zwitterions. Cationic salts can be prepared by reacting the parent compound with an excess of an alkaline reagent, for example, a hydroxide, carbonate or alkoxide, containing a suitable cation, or a suitable organic amine. Li + , Na + , K + , Ca ++ , M
g ++ and NH 4 + cations, such as is the specific example of cations present in pharmaceutically acceptable salts. Halides, sulfonates, phosphates, alkanoates (eg, acetate and trifluoroacetate), benzoates and sulfonates (eg, mesylate) are anions present, for example, in pharmaceutically acceptable salts.

【００１９】 本発明は、式Ｉの化合物と、医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを
含む医薬組成物を提供する。したがって、式Ｉの化合物は、医薬の製造に用いる
ことができる。上記したように製造される式Ｉの化合物の医薬組成物は、非経口
投与用の溶液としてまたは凍結乾燥した粉末として処方することができる。粉末
は使用前に適当な希釈液または他の医薬上許容される担体を添加することで復元
することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液であってもよい。適当な希釈液
の一例が等張生理食塩水、標準水中５％デキストロースあるいは緩衝化酢酸ナト
リウムまたはアンモニウム溶液である。かかる処方は、非経口投与に特に適して
いるが、また経口投与に用いることもでき、吸入用の計量吸入器または噴霧器に
含めることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース
、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはク
エン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましい。The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. Thus, the compounds of formula I can be used for the manufacture of a medicament. Pharmaceutical compositions of the compounds of formula I prepared as described above may be formulated as solutions for parenteral administration or as lyophilized powders. The powder can be reconstituted before use by adding an appropriate diluent or other pharmaceutically acceptable carrier. The liquid formulation may be a buffered isotonic aqueous solution. One example of a suitable diluent is isotonic saline, 5% dextrose in standard water or a buffered sodium or ammonium solution. Such formulations are particularly suitable for parenteral administration, but can also be used for oral administration and can be included in a metered dose inhaler or nebulizer for inhalation. It is desirable to add excipients such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate.

【００２０】 また、これらの化合物を、経口投与用に、カプセル処理、錠剤化またはエマル
ジョンもしくはシロップに調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担
体を加えて組成物を強化または安定化してもよく、あるいは組成物の調製を容易
にすることもできる。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物
、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、ア
カシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オ
リーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、徐放性材料、例えば、
一ステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルを単独でまたはロウ
と一緒のものを包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当
たり約２０ｍｇと約１ｇの間にある。医薬調製物は、錠剤形では、必要ならば、
粉砕、混合、造粒および圧縮を含む、またはハードゼラチンカプセル形では、粉
砕、混合および充填を含む、製薬における慣用的技法に従って製造する。液体担
体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性ま
たは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接経口投与してもよく、
あるいはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。The compounds may also be formulated for oral administration in capsules, tablets or emulsions or syrups. A pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier may be added to enhance or stabilize the composition, or may facilitate the preparation of the composition. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, magnesium or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, saline and water. The carrier can also be a sustained-release material, for example,
Includes glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a wax. The amount of solid carrier varies but, preferably, will be between about 20 mg to about 1 g per dosage unit. The pharmaceutical preparation is in tablet form, if necessary
It is produced according to conventional techniques in pharmacy, including grinding, mixing, granulating and compressing, or, in hard gelatin capsule form, including grinding, mixing and filling. If a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a syrup, elixir, emulsion or aqueous or non-aqueous suspension. Such liquid formulations may be administered directly orally,
Alternatively, it may be filled in a soft gelatin capsule.

【００２１】 経直腸投与の場合、式Ｉの化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンま
たはポリエチレングリコールなどの賦形剤と混合し、坐剤に成型してもよい。 本発明の方法は、式Ｉの化合物を局所投与することを包含する。局所投与とは
、本発明の化合物の、表皮への、口腔への外部塗布、およびかかる化合物の、耳
、目および鼻への滴下を含む、化合物が有意に血流に入らない、非全身性投与を
意味する。全身性投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する
。局所投与して治療または予防効果を得るのに必要な式Ｉの化合物（以下、有効
成分という）の量は、もちろん、選択した化合物、治療すべき症状の特性および
重篤度、ならびに治療対象の動物に応じて変化するが、最終的には顧問医の考え
次第である。For rectal administration, the compounds of formula I may also be mixed with excipients such as cocoa butter, glycerin, gelatin or polyethylene glycol and formed into suppositories. The method of the present invention involves the topical administration of a compound of Formula I. Topical administration means that the compound of the invention does not enter the bloodstream significantly, including external application of the compound to the epidermis, to the oral cavity and instillation of such compound into the ears, eyes and nose, non-systemic Means administration. By systemic administration is meant oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration. The amount of the compound of Formula I (hereinafter referred to as the active ingredient) required to achieve a therapeutic or prophylactic effect upon topical administration will, of course, vary depending on the compound selected, the nature and severity of the condition to be treated, and the It depends on the animal, but ultimately depends on the consulting physician.

【００２２】 原料化学物質として有効成分を単独で投与することもできるが、医薬組成物と
して投与することが好ましい。局所投与用の有効成分が処方の０.０１ないし５.
０重量％を有していてもよい。 獣医学的またはヒト医薬使用の両方において、本発明の局所処方は、有効成分
を１またはそれ以上の許容される担体と一緒に含んでおり、所望により他の医薬
成分を含んでいてもよい。担体は処方の他の成分と適合するという意味で「許容
しうる」ものでなければならず、その受容者を害するものであってはならない。 局所投与に適する処方は、治療を必要とする部位に皮膚を介して浸透させるの
に適する液体または半液体製剤、例えば、リニメント、ローション、クリーム、
軟膏またはペースト、および目、耳または鼻に投与するのに適する滴剤を包含す
る。The active ingredient can be administered alone as a raw material chemical substance, but is preferably administered as a pharmaceutical composition. The active ingredient for topical administration may be from 0.01 to 5.
It may have 0% by weight. For both veterinary and human pharmaceutical use, the topical formulations of the present invention contain the active ingredient together with one or more acceptable carriers, and may optionally contain other pharmaceutical ingredients. The carrier must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and must not harm its recipient. Formulations suitable for topical administration are liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin at the site in need of treatment, for example, liniments, lotions, creams,
Includes ointments or pastes and drops suitable for administration to the eyes, ears or nose.

【００２３】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液もしくは懸濁液を包含し、有効成分
を殺菌および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤、好ましくは界
面活性剤を含む、の適当な水溶液に溶かすことで調製することができる。得られ
た溶液を濾過により清浄し、適当な容器に移し、それを密封してオートクレーブ
または９０−１００℃に半時間維持することで滅菌処理してもよい。別法として
、溶液を濾過滅菌し、無菌技法で容器に移してもよい。滴剤中に配合するのに適
当な殺菌剤および殺真菌剤として、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％
）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０
１％）が挙げられる。油性溶液を調製するのに適当な溶媒は、グリセロール、希
釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。 本発明のローションは、皮膚または眼に投与するのに適するものを包含する。
眼用ローションは、所望により殺菌剤を含有していてもよい滅菌水性溶液を含み
、滴剤を調製する方法と類似する方法により調製することができる。皮膚塗布用
ローションまたはリニメントはまた、乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤、例え
ば、アルコールまたはアセトン、および／またはグリセロールなどの保湿剤ある
いはヒマシ油またはアラキス油などの油を含んでいてもよい。The drops of the present invention include sterile aqueous or oily solutions or suspensions, which contain the active ingredient in a bactericidal and / or fungicidal and / or other suitable preservative, preferably a surfactant. Can be prepared by dissolving in a suitable aqueous solution of The resulting solution may be cleaned by filtration, transferred to a suitable container, sealed and sterilized by autoclaving or maintaining at 90-100 ° C for half an hour. Alternatively, the solution may be sterilized by filtration and transferred to the container by an aseptic technique. Suitable bactericides and fungicides for incorporation into drops are phenylmercuric nitrate or phenylmercuric acetate (0.002%
), Benzalkonium chloride (0.01%) and chlorhexidine acetate (0.0%).
1%). Suitable solvents for preparing the oily solutions include glycerol, diluted alcohol and propylene glycol. Lotions of the present invention include those suitable for administration to the skin or eye.
Ophthalmic lotions may contain a sterile aqueous solution optionally containing a bactericide and may be prepared by methods similar to those for the preparation of drops. The skin application lotion or liniment may also contain agents that promote drying and cool the skin, for example alcohol or acetone, and / or humectants such as glycerol, or oils such as castor oil or arachis oil.

【００２４】 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外服用の有効成分の半固体処方で
ある。その処方は、細分化形態または粉末形その物の、あるいは水性または非水
性流体の溶液もしくは懸濁液の有効成分を、適当な機械を用いて、グリース状ま
たは非グリース状の基材と混合することで製造できる。その基材は、炭化水素、
例えば、ハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸
；ゴム糊；扁桃油、トウモロコシ油、アラキス油、ヒマシ油またはオリーブ油；
羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールもしくはマクロゴール
などのアルコールを含む脂肪酸、例えばステアリン酸またはオレイン酸を含んで
いてもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそ
のポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性または非イオン性界
面活性剤が配合されていてもよい。天然ガム、セルロース誘導体などの懸濁化剤
または珪質性シリカなどの有機材料、およびラノリンなどの他の成分を含めるこ
ともできる。The cream, ointment or paste of the present invention is a semi-solid formulation of the active ingredient for external use. The formulation mixes the active ingredient in finely divided form or in powder form itself, or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous fluid, with a greased or non-greasy base material using a suitable machine. Can be manufactured. The substrate is a hydrocarbon,
For example, hard, soft or liquid paraffin, glycerol, beeswax, metal soap; rubber glue; almond oil, corn oil, arachis oil, castor oil or olive oil;
It may contain wool fat or derivatives thereof, or fatty acids, including alcohols such as propylene glycol or macrogol, for example stearic acid or oleic acid. The formulation may incorporate a suitable surfactant, for example, an anionic, cationic or nonionic surfactant such as a sorbitan ester or a polyoxyethylene derivative thereof. Suspending agents such as natural gums, cellulose derivatives or organic materials such as siliceous silica, and other ingredients such as lanolin can also be included.

【００２５】 本発明の有用性 式Ｉの化合物はＮＦ−κＢの阻害剤として有用である。本発明は、該化合物の
医薬組成物および処方を含め、該化合物の有用な組成物および処方を提供する。 本発明はまた、ＮＦ−κＢ活性化に付随する疾患の治療法であって、その治療
を必要とする、動物、特に哺乳動物、さらにはヒトに、式Ｉの化合物を投与する
ことを特徴とする方法を提供する。特に、本発明は炎症性障害、特に慢性関節リ
ウマチ、炎症性腸疾患および喘息；皮膚病、例えば、乾癬およびアトピー性皮膚
炎；自己免疫疾患；組織および器官拒絶反応；アルツハイマー病；発作；アテロ
ーム性動脈硬化症；再狭窄；ホジキン病を含む、癌；およびある種のウイルス性
感染、例えば、ＡＩＤＳ；骨関節炎；骨粗鬆症；および毛細血管拡張性運動失調
を治療するための方法を提供する。Utility of the Invention The compounds of Formula I are useful as inhibitors of NF-κB. The present invention provides useful compositions and formulations of the compounds, including pharmaceutical compositions and formulations of the compounds. The present invention also provides a method of treating a disease associated with NF-κB activation, which comprises administering a compound of formula I to an animal, particularly a mammal, and even a human, in need of such treatment. Provide a way to In particular, the invention relates to inflammatory disorders, in particular rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and asthma; dermatoses such as psoriasis and atopic dermatitis; autoimmune diseases; tissue and organ rejection; Alzheimer's disease; Methods for treating atherosclerosis; restenosis; cancer, including Hodgkin's disease; and certain viral infections, such as AIDS; osteoarthritis; osteoporosis; and telangiectasia.

【００２６】 急性治療の場合、式Ｉの化合物の非経口投与が好ましい。化合物の水中または
生理食塩水中５％デキストロースの静脈内注入液、あるいは適当な賦形剤を含む
、同様の処方が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。典
型的には、非経口的投与量は、血漿中の薬物濃度を、ＮＦ−κＢの活性化を阻害
するのに効果的な濃度に維持するのに、約０.０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ；好
ましくは０.１と２０ｍｇ／ｋｇの間にある。該化合物を一日の用量が約０.４な
いし約８０ｍｇ／ｋｇ／日となるようなレベルで１日に１ないし４回投与する。
治療上効果的である本発明の化合物の正確な投与量、および該化合物を最適に投
与する経路は、薬物の血中濃度を、治療効果を得るのに必要な濃度と比較するこ
とで、当業者であれば容易に決定される。For acute treatment, parenteral administration of the compounds of formula I is preferred. An intravenous infusion of the compound in 5% dextrose in water or saline, or a similar formulation with suitable excipients, is most effective, but an intramuscular bolus injection is also useful. Typically, the parenteral dosage is from about 0.01 to about 50 mg / kg to maintain the drug concentration in plasma at a concentration effective to inhibit NF-κB activation; Preferably it is between 0.1 and 20 mg / kg. The compound is administered one to four times daily at a level such that the daily dose is about 0.4 to about 80 mg / kg / day.
The precise dosage of a compound of the invention that is therapeutically effective, and the optimal route of administration of the compound, is determined by comparing the blood concentration of the drug to the concentration required to achieve a therapeutic effect. It is easily determined by a trader.

【００２７】 式Ｉの化合物はまた、薬物の濃度が、ＮＦ−κＢを阻害するのに、あるいは本
明細書に開示される他の治療効果を得るのに、十分であるように、経口経路によ
り患者に投与することもできる。典型的には、該化合物を含有する医薬組成物は
、患者の症状と矛盾しないように、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量
で投与する。 式Ｉの化合物はまた、薬物濃度がＮＦ−κＢを阻害または本明細書に開示の他
の治療効果を得るのに十分であるように、局所的に患者に投与してもよい。典型
的には、該化合物を含有する医薬組成物を約０.０１と約５％ｗ／ｗの間の局所
処方にて投与する。 本発明の化合物を本明細書の記載に従って投与した場合、許容できない毒物学
的作用があるとは考えられない。 本明細書に記載の化合物の、ＮＦ−κＢの活性化を阻害する能力は、ＮＦ−κ
Ｂ作動レポーター遺伝子活性を阻害するその能力で明らかにされる（表１を参照
のこと）。このＮＦ−κＢ阻害剤の疾患の治療における有用性は、種々の疾患の
原因がＮＦ−κＢの活性化にあることを前提とする。The compound of formula I may also be administered by the oral route such that the concentration of the drug is sufficient to inhibit NF-κB or to achieve the other therapeutic effects disclosed herein. It can also be administered to patients. Typically, the pharmaceutical compositions containing the compound will be administered at an oral dose of about 0.1 to about 50 mg / kg, consistent with the patient's condition. The compound of formula I may also be administered to the patient locally, such that the drug concentration is sufficient to inhibit NF-κB or obtain another therapeutic effect disclosed herein. Typically, a pharmaceutical composition containing the compound will be administered in a topical formulation between about 0.01 and about 5% w / w. It is not expected that there will be unacceptable toxicological effects when the compounds of the present invention are administered as described herein. The ability of the compounds described herein to inhibit NF-κB activation is determined by the ability of NF-κB to inhibit NF-κB activation.
Revealed by its ability to inhibit B-operated reporter gene activity (see Table 1). The utility of this NF-κB inhibitor in treating diseases presupposes that the cause of various diseases is NF-κB activation.

【００２８】 ＮＦ−κＢ作動レポーター遺伝子活性の阻害Inhibition of NF-κB agonist reporter gene activity

【化６】 Embedded image

【００２９】[0029]

【表１】 [Table 1]

【００３０】 ＮＦ−κＢは、ＩＬ−６およびＩＬ−８などのサイトカイン（Mukaidaら、１
９９０；LibermanおよびBaltimore、１９９０；Matsusakaら、１９９３）、ＩＣ
ＡＭおよびＶＣＡＭなどの細胞接着分子（Maruiら、１９９３；Kawaiら、１９９
５；LedeburおよびParks、１９９５）および誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ
）（Xieら、１９９４；Adcockら、１９９４）を含む、多数のプロ炎症性伝達物
質の発現調節にて重要な役割を果たす。（すべての引用文献をこのセクションの
終わりに示す）。かかる伝達物質は炎症部位に白血球を補充する役割を果たすこ
とが知られており、ｉＮＯＳの場合には、炎症性および自己免疫疾患にて器官の
破壊をもたらす可能性がある（McCartney-Francisら、１９９３；Kleemannら、
１９９３）。重要なことは、本明細書に記載の化合物はＩＬ−８合成および酸化
窒素、ｉＮＯＳ活性の生成物の生成を阻害することである（表２を参照のこと）
。NF-κB is a cytokine such as IL-6 and IL-8 (Mukaida et al., 1
990; Liberman and Baltimore, 1990; Matsusaka et al., 1993), IC
Cell adhesion molecules such as AM and VCAM (Marui et al., 1993; Kawai et al., 199
5; Ledebur and Parks, 1995) and inducible nitric oxide synthase (iNOS
) (Xie et al., 1994; Adcock et al., 1994), which play an important role in regulating the expression of a number of pro-inflammatory mediators. (All references are listed at the end of this section). Such mediators are known to play a role in recruiting leukocytes to sites of inflammation, and in the case of iNOS, can lead to organ destruction in inflammatory and autoimmune diseases (McCartney-Francis et al., 1993; Kleemann et al.
1993). Importantly, the compounds described herein inhibit IL-8 synthesis and the production of nitric oxide, a product of iNOS activity (see Table 2).
.

【００３１】[0031]

【表２】 [Table 2]

【００３２】 ＮＦ−κＢが炎症性障害にて重要な役割を果たしていることについての証拠が
喘息患者を研究することで得られる。軽いアトピー性喘息患者より採取した気管
支生検は、正常な非アトピー性対照からの生検と比較して、活性化したＮＦ−κ
Ｂ、ＮＦ−κＢ全体およびＮＦ−κＢ調節サイトカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ
およびＴＮＦαで着色する粘膜下組織にある細胞の数が有意に増加することを示
す（Wilsonら、１９９８）。さらには、ＮＦ−κＢ免疫反応性を発現する脈管の
割合が、生検試料の上皮におけるＩＬ−８免疫反応性と同様に増加する（Wilson
ら、１９９８）。これらの化合物により測定されるように、ＮＦ−κＢの阻害を
通してのＩＬ−８生成の阻害それ自体も呼吸器炎症にて有益であると考えられる
。Evidence that NF-κB plays an important role in inflammatory disorders can be obtained by studying asthmatics. Bronchial biopsies taken from patients with mild atopic asthma showed activated NF-κ as compared to biopsies from normal non-atopic controls.
B, NF-κB whole and NF-κB regulatory cytokines, such as GM-CSF
And a significant increase in the number of cells in the submucosal tissue stained with and TNFα (Wilson et al., 1998). Furthermore, the proportion of vessels expressing NF-κB immunoreactivity increases as does IL-8 immunoreactivity in epithelium of biopsy samples (Wilson
Et al., 1998). Inhibition of IL-8 production through inhibition of NF-κB itself, as measured by these compounds, is also believed to be beneficial in respiratory inflammation.

【００３３】 最近の研究は、ＮＦ−κＢがまた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理発生にて重要
な役割を果たしている可能性があると示唆している。活性化したＮＦ−κＢはク
ーロン病および潰瘍性結腸患者のコロニー生検試料に認められる（Arditeら、１
９９８；Roglerら、１９９８；Schreiberら、１９９８）。活性化は炎症粘膜に
認められるが、炎症していない粘膜では認められず（Arditeら、１９９８；Rogl
erら、１９９８）、同じ部位でのＩＬ−８ｍＲＮＡ発現の増加と関連している（
Arditeら、１９９８）。その上、コルチコステロイド処理は腸管内ＮＦ−κＢの
活性化を徹底的に阻害し、コロニー炎症を減少させる（Arditeら、１９９８；Sc
hreiberら、１９９８）。また、ＮＦ−κＢの阻害を通してのＩＬ−８生成の阻
害は、これらの化合物により測定されるように、炎症性腸疾患に利益があると考
えられる。 胃腸炎症の動物実験は、ＮＦ−κＢがコロニー炎症の重要な調整剤であること
をさらに支持するものである。ＮＦ−κＢ活性の増加が、活性化複合体の主成分
であるｐ６５を用いて、マウスにて２,４,６−トリニトロベンゼンスルホン酸（
ＴＮＢＳ）誘発した結腸炎の基底膜にあるマクロファージにて観察される（Ｎeu
rathら、１９９６；ＮeurathおよびPettersson、１９９７）。ｐ６５アンチセン
スの局所投与により、毒性の兆候のない処理動物にて確立された結腸炎の兆候が
なくなる（Ｎeurathら、１９９６；ＮeurathおよびPettersson、１９９７）。そ
のように、ＮＦ−κＢの小型分子阻害剤はＩＢＤの治療に有用であると考えられ
る。[0033] Recent studies suggest that NF-κB may also play an important role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). Activated NF-κB is found in colony biopsy samples from patients with Coulomb disease and ulcerative colon (Ardite et al., 1).
998; Rogler et al., 1998; Schreiber et al., 1998). Activation is found on inflammatory mucosa but not on non-inflamed mucosa (Ardite et al., 1998; Rogl
er et al., 1998), which is associated with increased IL-8 mRNA expression at the same site (
Ardite et al., 1998). Moreover, corticosteroid treatment drastically inhibits intestinal NF-κB activation and reduces colony inflammation (Ardite et al., 1998; Sc
hreiber et al., 1998). Also, inhibition of IL-8 production through inhibition of NF-κB is believed to benefit inflammatory bowel disease, as measured by these compounds. Animal studies of gastrointestinal inflammation further support that NF-κB is an important regulator of colony inflammation. Increased NF-κB activity was observed in mice using p65, a major component of the activation complex, with 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (
TNBS) is observed in macrophages in the basement membrane of induced colitis (Neu
rath et al., 1996; Neuroth and Pettersson, 1997). Local administration of p65 antisense eliminates the established signs of colitis in treated animals without signs of toxicity (Neurath et al., 1996; Neuroth and Pettersson, 1997). As such, small molecule inhibitors of NF-κB are believed to be useful in treating IBD.

【００３４】 さらに、ＮＦ−κＢの炎症性障害における役割がリウマトイド滑膜の研究から
明らかとなっている。ＮＦ−κＢは、通常、不活性細胞質複合体として存在する
が、最近の免疫組織化学的研究はＮＦ−κＢが核中に存在し、ヒトリウマトイド
滑膜を含む細胞中で活性であり（Handelら、１９９５；Marokら、１９９６；Sio
udら、１９９８）、疾患の動物実験にて活性である（Tsaoら、１９９７）と指摘
している。着色はＡ型滑膜および血管内皮細胞と関連する（Marokら、１９９６
）。その上さらに、ＮＦ−κＢの構造的活性化が培養滑膜にて認められ（Roshak
ら、１９９６；Miyazawaら、１９９８）およびＩＬ−１βまたはＴＮＦαで刺激
した滑膜細胞培養物（Roshakら、１９９６；Fujisawaら、１９９６；Roshakら、
１９９７）。このように、ＮＦ−κＢの活性化はサイトカイン生成の増加および
滑膜の炎症に特徴的な白血球浸潤の原因である可能性がある。これらの化合物が
ＮＦ−κＢを阻害し、それによりこれらの細胞によるエイコサノイドの生成を阻
害する能力は、慢性関節リウマチに効果的であると考えられる（表２を参照のこ
と）。Further, the role of NF-κB in inflammatory disorders has been clarified from studies of rheumatoid synovium. Although NF-κB is normally present as an inactive cytoplasmic complex, recent immunohistochemical studies have shown that NF-κB is present in the nucleus and is active in cells containing the human rheumatoid synovium (Handel et al.). Marok et al., 1996; Sio.
ud et al., 1998), indicating that it is active in animal studies of disease (Tsao et al., 1997). Staining is associated with type A synovium and vascular endothelial cells (Marok et al., 1996)
). Furthermore, structural activation of NF-κB was observed in cultured synovium (Roshak
Miyazawa et al., 1998) and synovial cell cultures stimulated with IL-1β or TNFα (Roshak et al., 1996; Fujisawa et al., 1996; Roshak et al., 1996).
1997). Thus, activation of NF-κB may be responsible for increased cytokine production and leukocyte infiltration characteristic of synovial inflammation. The ability of these compounds to inhibit NF-κB, thereby inhibiting the production of eicosanoids by these cells, is believed to be effective in rheumatoid arthritis (see Table 2).

【００３５】 Mukaida N、MaheY、Matsushima K（１９９０）；J Biol Chem ２６５：２１１
２８-２１１３３：プロ炎症性サイトカインによるインターロイキン−８遺伝子
の活性化における核因子−κＢとシス調節エンハンサー結合蛋白様因子の協同的
相互作用。 Liberman TA、Baltimore D（１９９０）；Mol Cell Biol １０：２３２７-２
３３４：ＮＦ−κＢ転写因子を通じてのインターロイキン−６遺伝子発現の活性
化。 Matsusaka T、Fujikawa K、Nishio Y，Mukaida N，Matsushima K，Kishimoto
T，Akira S（１９９３）；Proc Natl Acad Sci USA ９０：１０１９３-１０１９
７：転写因子ＮＦ−ＩＬ６およびＮＦ−κＢが共同的に炎症性サイトカイン、イ
ンターロイキン６およびインターロイキン８の転写を活性化する。 Marui N、Offerman MK、Swerlick R、Kunsch C、Rosen CA、Ahmad M、Alexand
er RW、Medford RM（１９９３）；J Clin Invest ９２：１８６６-１８７４：血
管細胞接着性分子−１（ＶＣＡＭ−１）遺伝子転写および発現はヒト血管内皮細
胞の酸化防止剤感受的機構を介して制御される。Mukaida N, MaheY, Matsushima K (1990); J Biol Chem 265: 211.
28-21133: Cooperative interaction of nuclear factor-κB and cis-regulatory enhancer binding protein-like factor in activation of interleukin-8 gene by pro-inflammatory cytokines. Liberman TA, Baltimore D (1990); Mol Cell Biol 10: 2327-2.
334: Activation of interleukin-6 gene expression through NF-κB transcription factor. Matsusaka T, Fujikawa K, Nishio Y, Mukaida N, Matsushima K, Kishimoto
T, Akira S (1993); Proc Natl Acad Sci USA 90: 10193-1019.
7: The transcription factors NF-IL6 and NF-κB jointly activate the transcription of inflammatory cytokines, interleukin-6 and interleukin-8. Marui N, Offerman MK, Swerlick R, Kunsch C, Rosen CA, Ahmad M, Alexand
er RW, Medford RM (1993); J Clin Invest 92: 1866-1874: Transcription and expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) gene is regulated via antioxidant-sensitive mechanisms of human vascular endothelial cells Is done.

【００３６】 Kawai M、Nishikomori R、Jung E-Y、Tai G、Yamanak C、Mayumi M、Heike T
（１９９５）J Immunol １５４：２３３３-２３４１：ピロリジンジチオカルバ
メートはヒト繊維芽細胞におけるサイトカインが誘発する細胞内接着性分子−１
の生合成を阻害する。 Ledebur HC、Parks TP（１９９５）；J Biol Chem ２７０：９３３-９４３：
ヒト内皮細胞における炎症性サイトカインによる細胞内分子−１遺伝子の転写調
節。 Xie Q、Kashiwabara Y、Nathan C（１９９４）；J Biol Chem ２６９：４７０
５-４７０８：転写因子ＮＦ−κＢ／Ｒｅｌの酸化窒素シンターゼの誘発におけ
る役割 Adcock IM、Brown CR、Kwon O、Barnes PJ（１９９４）；Biochem Biophys Re
s Commun １９９：１５１８-１５２４：酸化的ストレスがヒト上皮細胞における
ＮＦ−κＢ ＤＮＡ結合および誘導ＮＯＳ ｍＲＮＡを誘発する。 McCartney-Francis N、Allen JB、Mizel DE、Albina JE、Xie Q、Nathan CF、
Wahl SM（１９９３）；J Exp Med １７８：７４９-７５４：酸化窒素シンターゼ
阻害剤を用いる関節炎の抑制。[0036] Kawai M, Nishikomori R, Jung EY, Tai G, Yamanak C, Mayumi M, Heike T
(1995) J Immunol 154: 2333-2341: Pyrrolidinedithiocarbamate is a cytokine-induced intracellular adhesion molecule-1 in human fibroblasts-1
Inhibits biosynthesis of Ledebur HC, Parks TP (1995); J Biol Chem 270: 933-943:
Transcriptional regulation of intracellular molecule-1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells. Xie Q, Kashiwabara Y, Nathan C (1994); J Biol Chem 269: 470.
5-4708: Role of transcription factor NF-κB / Rel in inducing nitric oxide synthase Adcock IM, Brown CR, Kwon O, Barnes PJ (1994); Biochem Biophys Re
s Commun 199: 1518-1524: Oxidative stress induces NF-κB DNA binding and induced NOS mRNA in human epithelial cells. McCartney-Francis N, Allen JB, Mizel DE, Albina JE, Xie Q, Nathan CF,
Wahl SM (1993); J Exp Med 178: 749-754: Suppression of arthritis using nitric oxide synthase inhibitors.

【００３７】 Kleemann R、Rothe H、Kolb-Bachofen V、Xie Q、Nathan C、Martin S、Kolb
H（１９９３）；FEBS Lett ３２８：９-１２：糖尿病前症のＢＢラットの膵臓中
の誘導酸化窒素シンターゼの転写および翻訳。 Wilson SJ、Wallin A、Sandstrom T、Howarth PH、Holgate ST（１９９８）；
J Allergy Clin Immunol １０１：６１６：軽度の喘息患者および正常な対照に
おけるＮＦ−κＢおよび関連する接着性分子の発現。 Ardite E、Panes J、Miranda M、Salas A、Elizalde JI、Sans M、Arce Y、Bo
rdas JM、Fernandez-Checa JC、Pique JM（１９９８）；Br J Pharmacol １２４
：４３１-４３３：炎症性腸疾患の患者における核因子κＢの活性化に対するス
テロイド治療の効果。 Rogler G、Brand K、Vogl D、Page S、Hofmeister R、Andus T、Knuechel R、
Baeuerle PA、Scholmerich J、Gross V（１９９８）；Gastroenterol １１５：
３５７-３６９：核因子κＢはマクロファージおよび炎症化腸管粘膜の上皮細胞
で活性化される。Kleemann R, Rothe H, Kolb-Bachofen V, Xie Q, Nathan C, Martin S, Kolb
H (1993); FEBS Lett 328: 9-12: Transcription and translation of inducible nitric oxide synthase in the pancreas of prediabetic BB rats. Wilson SJ, Wallin A, Sandstrom T, Howarth PH, Holgate ST (1998);
J Allergy Clin Immunol 101: 616: Expression of NF-κB and related adhesion molecules in mild asthmatics and normal controls. Ardite E, Panes J, Miranda M, Salas A, Elizalde JI, Sans M, Arce Y, Bo
rdas JM, Fernandez-Checa JC, Pique JM (1998); Br J Pharmacol 124
: 431-433: Effect of steroid treatment on nuclear factor KB activation in patients with inflammatory bowel disease. Rogler G, Brand K, Vogl D, Page S, Hofmeister R, Andus T, Knuechel R,
Baeuerle PA, Scholmerich J, Gross V (1998); Gastroenterol 115:
357-369: Nuclear factor κB is activated in macrophages and inflamed intestinal mucosal epithelial cells.

【００３８】 Schreiber S、Nikolaus S、Hampe J（１９９８）；Gut ４２：４７７-４８４
：炎症性腸疾患における核因子κＢの活性化。 Neurath MF、Pettersson S、Meyer zum Buschenfelde K-H、Strober W（１９
９６）；Nature Med ２：９９８-１００４：アンチセンスホスホロチオエートオ
リゴヌクレオチドをＮＦ−κＢのｐ６５サブユニットに局所投与することで、マ
ウスにて実験的に確立された結腸炎が排除される。 Neurath MF、Pettersson S（１９９７）；Immunobiol １９８：９１-９８：慢
性的腸炎症の病理発生におけるＮＦ−κＢｐ６５の優勢的役割。 Handel ML、McMorrow LB、Gravallese EM（１９９５）；Arthritis Rheumatis
m ３８：１７６２-１７７０：リウマトイド滑膜における核因子−κＢ；ｐ５０
およびｐ６５の局在化。 Marok R、Winyard PG、Coumbe A、Kus ML、Gaffney K、Blades S、Mapp PI、M
orris CJ、Blake DR、Kaltschmidt C、Baeuerle PA（１９９６）；Arthritis Rh
eumatism ３９：５８３-５９１：ヒト炎症性滑膜組織における転写因子核因子−
κＢの活性化。Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J (1998); Gut 42: 477-484.
: Activation of nuclear factor κB in inflammatory bowel disease. Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Buschenfelde KH, Strober W (19
96); Nature Med 2: 998-1004: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-κB eliminates experimentally established colitis in mice. Neurath MF, Pettersson S (1997); Immunobiol 198: 91-98: Predominant role of NF-κBp65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Handel ML, McMorrow LB, Gravallese EM (1995); Arthritis Rheumatis
m 38: 1762-1770: Nuclear factor-κB in rheumatoid synovium; p50
And p65 localization. Marok R, Winyard PG, Coumbe A, Kus ML, Gaffney K, Blades S, Mapp PI, M
orris CJ, Blake DR, Kaltschmidt C, Baeuerle PA (1996); Arthritis Rh
Eumatism 39: 583-591: Transcription factor nuclear factor in human inflammatory synovial tissue-
Activation of κB.

【００３９】 Sioud M、Mellbye O、Forre O（１９９８）；Clin ExpRheumatol １６：１２
５-１３４：ＲＡおよび多関節ＪＲＡの滑膜中のＮＦ−κＢ６５サブユニット、
Ｆａｓ抗原、ＦａｓリガンドおよびＢｃｌ−２関連蛋白の分析。 Tsao PW、Suzuki T、Totsuka R、Murata T、Takagi T、Ohmachi Y、Fujimura
H、Takata I（１９９７）；Clin Immunol Immunopathol ８３：１７３-１７８：
デキサメタゾンの、アジュバント関節炎における活性化されたＮＦ−κＢの発現
に対する効果。 Roshak AK、Jackson JR、McGough K、Chabot-Fletcher M、Mochan E、Marshal
l L（１９９６）；J Biol Chem ２７１：３１４９６-３１５０１：別個のＮＦκ
Ｂ蛋白を工夫することでインターロイキン−１β−誘導ヒトリウマトイド滑膜繊
維芽細胞のプロスタグランジンＥ２形成が変化する。 Miyazawa K、Mori A、Yamamoto K、Okudaira H（１９９８）；Am J Pathol １
５２：７９３-８０３：リウマトイド滑膜細胞によるヒトインターロイキン−６
遺伝子の構造的転写；ＮＦ−κＢおよびＣＢＦ１の自発的活性化。 Fujisawa K、Aono H、Hasunuma T、Yamamoto K、Mita S、Nishiola K（１９９
６）：Arthritis Rheumatism ３９：１９７-２０３：腫瘍壊死因子αに応答する
ヒト滑膜細胞中の転写因子ＮＦ−κＢの活性化。 Roshak AK、Jackson JR、Chabot-Fletcher M、Marshall L（１９９７）；J Ph
armacol Exp Therapeut ２８３：９５５-９６１：海洋性天然物であるヒメニア
ルジシンによるＮＦκＢ介在インターロイキン−１β−刺激プロスタグランジン
Ｅ２形成の阻害。Sioud M, Mellbye O, Forre O (1998); Clin ExpRheumatol 16:12.
5-134: NF-κB65 subunit in the synovium of RA and articulated JRA,
Analysis of Fas antigen, Fas ligand and Bcl-2-related protein. Tsao PW, Suzuki T, Totsuka R, Murata T, Takagi T, Ohmachi Y, Fujimura
H, Takata I (1997); Clin Immunol Immunopathol 83: 173-178:
Effect of dexamethasone on activated NF-κB expression in adjuvant arthritis. Roshak AK, Jackson JR, McGough K, Chabot-Fletcher M, Mochan E, Marshal
IL (1996); J Biol Chem 271: 31496-31501: distinct NFκ.
By devising the B protein, the prostaglandin E2 formation of interleukin-1β-induced human rheumatoid synovial fibroblasts is altered. Miyazawa K, Mori A, Yamamoto K, Okudaira H (1998); Am J Pathol 1
52: 793-803: Human interleukin-6 by rheumatoid synovial cells
Structural transcription of the gene; spontaneous activation of NF-κB and CBF1. Fujisawa K, Aono H, Hasunuma T, Yamamoto K, Mita S, Nishiola K (199
6): Arthritis Rheumatism 39: 197-203: Activation of transcription factor NF-κB in human synovial cells in response to tumor necrosis factor α. Roshak AK, Jackson JR, Chabot-Fletcher M, Marshall L (1997); J Ph
armacol Exp Therapeut 283: 955-961: Inhibition of NFκB-mediated interleukin-1β-stimulated prostaglandin E2 formation by marine natural product hymenialdicin.

【００４０】 生物学的検定 本発明の化合物を数種の生物学的検定のうちの一つで試験し、所定の薬理学的
効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。 ＮＦ−κＢ活性の検定は、Breton,J.JおよびChabot-Fletcher,M.C.、JPET、２
8２、４５９-４６６（１９９７）に記載されるような、細胞ベースのルシフェラ
ーゼレポーター検定を用いて行う。簡単に言えば、ＮＦ−κＢレポータープラス
ミド（後記参照）で不変的にトランスフェクトされたＵ９３７ヒト組織球リンパ
腫細胞系を、２５０μｇ／ｍｌのゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８サルフェ
ート、Life Technologies、グランド・アイランド、ＮＹ）を添加した上記培地
で培養する。ルシフェラーゼレポーター検定をトランスフェクトされたＵ９３７
クローンで行う。これらクローンを３００ｘｇで５分間、２回遠心分離に付し、
１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０中、１ｘ１０6個の細胞／ｍｌの密度に懸
濁させる。アリコート１ｍｌを２４−ウェルプレートのウェルに加える。化合物
またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）担体（１μｌ）を適当なウェルに加え
、そのプレートを３７℃、５％ＣＯ2で３０分間インキュベートする。刺激物質
を加え（５ｎｇ／ｍｌのＴＮＦκ、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳまたは０.１μＭ
のＰＭＡ）、試料を３７℃、５％ＣＯ2で５時間インキュベートし、１.９ｍｌの
ポリプロピレン製試験管に移し、２００ｘｇで５分間遠心分離に付す。その細胞
ペレットをＣａ2+およびＭｇ2+不含の１ｍｌ ＰＢＳで２回洗浄し、上記と同様
に遠心分離に付す。得られた細胞ペレットを５０μｌの１ｘ溶菌緩衝液（Promeg
a Corporation、マジソン、ＷＩ）に溶解させ、攪拌し、室温で１５分間インキ
ュベートする。２０μｌのアリコートの各溶菌液を不透明な白色９６−ウェルプ
レート（Wallac Inc.、ゲチスバーグ、ＭＤ）に移し、MicroLumat ＬＢ ９６Ｐ
ルミノメーター（ＥＧ＆Ｇ Berthold、Bad Wilbad、ドイツ）にてルシフェラー
ゼ生成について検定する。ルミノメーターは１００μｌのルシフェラーゼ検定試
薬（Promega Corporation、マジソン、ＷＩ）を各ウェルに分配し、総和光出力
を２０秒間にわたって記録する。光出力を相対的光単位（ＲＬＵ）で測定する。Biological Assays Compounds of the invention can be tested in one of several biological assays to determine the concentration of the compound required to achieve a given pharmacological effect. Assays for NF-κB activity are described in Breton, JJ and Chabot-Fletcher, MC, JPET, 2
82, 459-466 (1997), using a cell-based luciferase reporter assay. Briefly, the U937 human histiocytic lymphoma cell line, permanently transfected with the NF-κB reporter plasmid (see below), was transformed with 250 μg / ml Geneticin (G418 sulfate, Life Technologies, Grand Island, (NY). U937 transfected luciferase reporter assay
Perform with clones. These clones were centrifuged twice at 300 xg for 5 minutes,
Suspend to a density of 1 × 10 6 cells / ml in RPMI 1640 with 10% FBS. Add 1 ml aliquots to the wells of a 24-well plate. Compound or dimethyl sulfoxide (DMSO) carrier (1 μl) is added to the appropriate wells and the plate is incubated at 37 ° C., 5% CO 2 for 30 minutes. Add stimulant (5 ng / ml TNFκ, 100 ng / ml LPS or 0.1 μM
PMA), incubate the samples for 5 hours at 37 ° C., 5% CO 2 , transfer to 1.9 ml polypropylene tubes, and centrifuge at 200 × g for 5 minutes. The cell pellet is washed twice with 1 ml PBS without Ca 2+ and Mg 2+ and centrifuged as above. The obtained cell pellet was mixed with 50 μl of 1 × lysis buffer (Promeg
a Corporation, Madison, WI), agitate and incubate for 15 minutes at room temperature. A 20 μl aliquot of each lysate was transferred to an opaque white 96-well plate (Wallac Inc., Gettysburg, Md.) And MicroLumat LB 96P
Assay for luciferase production in a luminometer (EG & G Berthold, Bad Wilbad, Germany). The luminometer dispenses 100 μl of luciferase assay reagent (Promega Corporation, Madison, Wis.) Into each well and records the total light output for 20 seconds. Light output is measured in relative light units (RLU).

【００４１】 ＮＦ−κＢ活性をまた電気泳動移動度シフト検定（ＥＭＳＡ）にて測定し、核
中のＮＦ−κＢ蛋白の存在を評価することもできる。目的の細胞を１ｘ１０6／
ｍｌの密度にまで培養する。遠心分離により細胞を収穫し、Ｃａ2+およびＭｇ2+ 不含のＰＢＳで洗浄し、Ｃａ2+およびＭｇ2+を含むＰＢＳに１ｘ１０7細胞／ｍ
ｌで懸濁させる。化合物のＮＦ−κＢの活性化に対する効果を測定するために、
細胞懸濁液を種々の濃度の薬物またはビヒクル（ＤＭＳＯ、０.１％）を用いて
３７℃で３０分間処理し、さらに１５分間ＴＮＦα（５.０ｎｇ／ｍｌ）で刺激
する。細胞および核抽出物を以下のように調製する。要約すれば、インキュベー
ション期間の終わりに、細胞（１ｘ１０7細胞）をＣａ2+およびＭｇ2+不含のＰ
ＢＳ中で２回洗浄する。得られた細胞ペレットを２０μｌの緩衝液Ａ（１０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.９）、１０ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.５ｍ
Ｍジチオスレイトール（ＤＴＴ）および０.１％ＮＰ−４０）に懸濁させ、氷上
で１０分間インキュベートする。４℃、３５０ｒｐｍで１０分間遠心させて核を
ペレット状にする。得られた上澄を細胞性抽出物として集め、核ペレットを１５
μｌの緩衝液Ｃ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.９）、０.４２Ｍ ＮａＣｌ、１
.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５％グリセロール、０.２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.５ｍＭ Ｄ
ＴＴおよび０.５ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ））に再
び懸濁させる。懸濁液を４℃で２０分間緩やかに混合し、ついで４℃で１０分間
１４０００ｒｐｍで微遠心分離に付す。上澄を集め、緩衝液Ｄ（２０ｍＭ Ｈｅ
ｐｅｓ（ｐＨ７.９）、５０ｍＭ ＫＣｌ、２０％グリセロール、０.２ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、０.５ｍＭ ＤＴＴおよび０.５ｍＭ ＰＭＳＦ）を用いて６０μｌに希釈す
る。試料をすべて分析するまで−８０℃で貯蔵する。ブラッドフォード法（Brad
ford、１９７６）に従い、バイオラッド（BioRad）試薬を用いて抽出物中の蛋白
濃度を測定する。NF-κB activity can also be measured by electrophoretic mobility shift assay (EMSA) to assess the presence of NF-κB protein in the nucleus. 1 × 10 6 cells of interest
Culture to a density of ml. Cells were harvested by centrifugation, Ca 2+ and Mg 2+ were washed free of PBS, PBS to 1x10 7 cells containing Ca 2+ and Mg 2+ / m
l. To determine the effect of a compound on NF-κB activation,
The cell suspension is treated with different concentrations of drug or vehicle (DMSO, 0.1%) at 37 ° C. for 30 minutes and stimulated with TNFα (5.0 ng / ml) for another 15 minutes. Cell and nuclear extracts are prepared as follows. In summary, at the end of the incubation period, cells (1 × 10 7 cells) were converted to Ca 2+ and Mg 2+ -free P
Wash twice in BS. The obtained cell pellet was mixed with 20 μl of buffer A (10 mM
Hepes (pH 7.9), 10 mM KCl, 1.5 mM MgCl 2 , 0.5 m
M dithiothreitol (DTT) and 0.1% NP-40) and incubate on ice for 10 minutes. Centrifuge at 350 rpm for 10 minutes at 4 ° C. to pellet nuclei. The resulting supernatant was collected as a cellular extract and the nuclear pellet was
μl of Buffer C (20 mM Hepes (pH 7.9), 0.42 M NaCl, 1
0.5 mM MgCl 2 , 25% glycerol, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM D
Resuspend in TT and 0.5 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF). The suspension is mixed gently at 4 ° C for 20 minutes and then subjected to microcentrifugation at 14000 rpm for 10 minutes at 4 ° C. The supernatant was collected and buffer D (20 mM He)
pes (pH 7.9), 50 mM KCl, 20% glycerol, 0.2 mM ED
Dilute to 60 μl with TA, 0.5 mM DTT and 0.5 mM PMSF). Store all samples at -80 ° C until analyzed. Bradford Act (Brad
Ford, 1976), the protein concentration in the extract is measured using a BioRad reagent.

【００４２】 化合物の転写因子活性に対する効果を、上記した処理細胞から由来の核抽出物
を用い、電気泳動移動度シフト検定（ＥＭＳＡ）にて評価する。二重鎖のＮＦ−
κＢコンセンサスオリゴヌクレオチド（５'−ＡＧＴＴＧＡＧＧＧＧＡＣＴＴＴ
ＣＣＣＡＧＧＣ−３'）をＴ4ポリヌクレオチドキナーゼおよび［ｇ−32Ｐ］ＡＴ
Ｐで標識する。その合した混合物（２５μｌ）は１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯ
Ｈ（ｐＨ７.９）、４ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.９）、６０ｍＭ ＫＣｌ、
１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトール、１０％グリセロール、０.３ｍｇ
／ｍｌのウシ血清アルブミンおよび１μｇのポリ(ｄＩ−ｄＣ)・ポリ(ｄＩ−ｄ
Ｃ)を含有する。その合した混合物（１０μｇの核抽出蛋白）を、標識していな
い競合物質の存在下または不存在下、０.５ｎｇの32Ｐ−標識したオリゴヌクレ
オチド（５００００−１０００００ｃｐｍ）と一緒に室温で２０分間インキュベ
ートし、その後でその混合物を１ｘＴｒｉｓボレート／ＥＤＴＡ中に調製した４
％ポリアクリルアミドゲル上に負荷し、２００Ｖで２時間電気泳動に付す。電気
泳動に付した後、ゲルを乾燥させ、フィルムに暴露してその結合反応を検出する
。The effect of the compound on the transcription factor activity is evaluated by an electrophoretic mobility shift assay (EMSA) using a nuclear extract derived from the treated cells described above. Double chain NF-
κB consensus oligonucleotide (5′-AGTTGAGGGGACTTTT
CCCAGGC-3 ') of T 4 polynucleotide kinase and [g- 32 P] AT
Label with P. The combined mixture (25 μl) was made up with 10 mM Hepes-NaO
H (pH 7.9), 4 mM Tris-HCl (pH 7.9), 60 mM KCl,
1 mM EDTA, 1 mM dithiothreitol, 10% glycerol, 0.3 mg
/ Ml bovine serum albumin and 1 μg of poly (dI-dC) poly (dI-d
C). The combined mixture (10 μg of nuclear extract protein) is incubated with 0.5 ng of 32 P-labeled oligonucleotide (50,000-100,000 cpm) for 20 minutes at room temperature in the presence or absence of unlabeled competitor. Incubated, after which the mixture was prepared in 1 × Tris borate / EDTA 4
% On a polyacrylamide gel and subjected to electrophoresis at 200 V for 2 hours. After electrophoresis, the gel is dried and exposed to film to detect its binding reaction.

【００４３】 化合物のＩκＢのリン酸化に対する効果はウェスタンブロットにてモニターす
ることができる。細胞性抽出物を１０％ゲル（BioRad、ハーキュレス、ＣＡ）の
ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルの電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅ）に付し、蛋白をニトロセルロースシート（HybondTM−ECL、Amersham Corp.
、アーリントン・ハイト、ＩＬ）に移す。ＩκＢαまたはＩκＢβに拮抗するポ
リクローナルウサギ抗体を、つづいてペルオキシダーゼ接合ロバ抗ウサギ第二抗
体（Amersham Corp.、アーリントン・ハイト、ＩＬ）を用いてイムノブロットを
行う。エンハンスド・ケミルミネッセンス（ＥＣＬ）検定システム（Amersham C
orp.、アーリントン・ハイト、ＩＬ）を用いて免疫反応性バンドを検出する。The effect of compounds on IκB phosphorylation can be monitored by Western blot. The cellular extract was electrophoresed on a 10% gel (BioRad, Hercules, Calif.) On sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel (SDS-PAGE).
E), and the protein was subjected to nitrocellulose sheet (Hybond ™ -ECL, Amersham Corp.
Arlington Heights, IL). Immunoblot is performed with polyclonal rabbit antibodies that antagonize IκBα or IκBβ followed by a peroxidase-conjugated donkey anti-rabbit secondary antibody (Amersham Corp., Arlington Heights, IL). Enhanced Chemiluminescence (ECL) Assay System (Amersham C
orp., Arlington Heights, IL) to detect immunoreactive bands.

【００４４】 ヒト滑膜繊維芽細胞（ＲＳＦ）によるエイコサノイド生成に対する効果をヒト
ＲＳＦの一次培養物を用いて評価する。これらはリウマトイドに罹患の成体患者
から得た滑膜を酵素消化に付すことで得られる。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）
、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン
（GIBCO、グランド・アイランド、ＮＹ）含有のアール（Earl's）最小必須培地
（ＥＭＥＭ）中、３７℃および５％ＣＯ2で細胞を培養する。さらに均一な１型
繊維芽細胞集団を得るために、細胞を４から９回の継代に使用する。ある研究で
は、繊維芽細胞を５ｘ１０4細胞／ｍｌで１６ｍｍ（直径）の２４ウェルプレー
ト（Costar、ケンブリッジ、ＭＡ）に置く。細胞を所定の時間最適量のＩＬ−Ｉ
β（１ｎｇ／ｍｌ；Roshakら、１９９６ａ）（Genzyme、ケンブリッジ、ＭＡ）
に曝す。ＤＭＳＯビヒクル中１％薬物をＩＬ−１を添加する１５分前に細胞培養
物に加える。Cayman Chemical Co.（アナーバー、ＭＩ）より購入した酵素イム
ノアッセイ（ＥＩＡ）キットを用いて、培養期間の終わりに集めた無細胞培地中
のプロスタグランジンＥ２濃度を直接測定する。試料または標準希釈体を実験培
地を用いて製造する。The effect on eicosanoid production by human synovial fibroblasts (RSF) is evaluated using primary cultures of human RSF. These are obtained by subjecting the synovium from an adult patient with rheumatoids to enzymatic digestion. 10% fetal bovine serum (FBS)
Cells are cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 in Earl's minimal essential medium (EMEM) containing 100 units / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (GIBCO, Grand Island, NY). The cells are used for 4 to 9 passages to obtain a more homogeneous type 1 fibroblast population. In one study, fibroblasts are placed at 5 × 10 4 cells / ml in 16 mm (diameter) 24-well plates (Costar, Cambridge, Mass.). The cells are treated with an optimal amount of IL-I for a given time.
β (1 ng / ml; Roshak et al., 1996a) (Genzyme, Cambridge, MA)
Exposure to Add 1% drug in DMSO vehicle to cell culture 15 minutes before adding IL-1. Prostaglandin E2 concentrations in cell-free media collected at the end of the culture period are measured directly using an enzyme immunoassay (EIA) kit purchased from Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, MI). Samples or standard dilutions are made using experimental media.

【００４５】 マウスにおけるホルボールエステル誘発の耳炎症実験を用いてインビボでの抗
炎症性活性を評価する。ホルボールミリスタートアセタート（ＰＭＡ）（アセト
ン２０μｌ中に４μｇ）を雄のＢａｌｂ／ｃマウス（一群６匹）（Charles Rive
r Breeding Laboratories、ウィルミントン、ＭＡ）の左耳の内外表面に塗布す
る。４時間後、２５μｌのアセトンに溶かした化合物を同じ耳に塗布する。２０
時間経過した後、両方の耳の厚みをダイヤル式マイクロメーター（Mitutoyo、日
本）を用いて測定し、第２の局所用量の化合物を塗布する。２４時間後、耳の厚
み測定を行い、処理と未処理の耳の間の厚みの変化としてデータを表す。ついで
、炎症状態にある左耳を取り、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性について
評価し、炎症性細胞浸潤を測定するまで−７０℃で貯蔵する。In vivo anti-inflammatory activity is assessed using phorbol ester-induced otitis inflammation experiments in mice. Phorbol myristate acetate (PMA) (4 μg in 20 μl acetone) was administered to male Balb / c mice (6 mice per group) (Charles Rive
r Breeding Laboratories, Wilmington, MA). After 4 hours, the compound dissolved in 25 μl of acetone is applied to the same ear. 20
After a period of time, the thickness of both ears is measured using a dial micrometer (Mitutoyo, Japan) and a second topical dose of the compound is applied. Twenty-four hours later, ear thickness measurements are taken and data is expressed as the change in thickness between treated and untreated ears. The inflammatory left ear is then removed, evaluated for myeloperoxidase (MPO) activity, and stored at -70 ° C until inflammatory cell invasion is measured.

【００４６】 炎症化耳細胞にあるミエロペルオキシダーゼ活性の測定を介して炎症性細胞浸
潤を評価する。部分的に解凍した耳の組織をミンチ状にし、ついでテシュマイザ
ーホモジナイザー（Tissumizer homogenizer）（Tekmar Co.、シンシナチ、ＯＨ
）を用いて０.５％ＨＴＡＢ含有の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６）中でホモジ
ナイズする。その組織ホモジナートを凍結−解凍のサイクルに３回付し、つづい
て簡単に音波処理（１０秒）に付す。そのホモジナート中のＭＰＯ活性を以下の
ように測定する。ｏ−ジアニシジン（０.１６７ｍｇ／ｍｌ、Sigma Chemical、
セントルイス、ＭＯ）と過酸化水素（０.０００５％）のＭＰＯ依存性反応から
得られる着色生成物の出現を分光光学的に４６０ｎｍで測定する。Beckman ＤＵ
−７分光光度計および速度分析機器（Beckman Instruments,Inc.、ソマーセット
、ＮＪ）を用いて、上澄のＭＰＯ活性を動力学的に定量する（３分間にわたって
吸光度の変化を測定し、１５秒間隔でサンプリングする）。ＭＰＯ活性の一単位
を、２５℃で１分当たりにペルオキシド１マイクロモルが分解する速度と定義す
る。Inflammatory cell infiltration is assessed through measurement of myeloperoxidase activity in inflamed ear cells. The partially thawed ear tissue is minced and then a tissuemizer homogenizer (Tekmar Co., Cincinnati, OH
) And homogenize in 50 mM phosphate buffer (pH 6) containing 0.5% HTAB. The tissue homogenate is subjected to three freeze-thaw cycles, followed by brief sonication (10 seconds). The MPO activity in the homogenate is measured as follows. o-dianisidine (0.167 mg / ml, Sigma Chemical,
(St. Louis, MO) and the appearance of a colored product resulting from an MPO-dependent reaction of hydrogen peroxide (0.0005%) is measured spectrophotometrically at 460 nm. Beckman DU
Using a -7 spectrophotometer and a kinetic instrument (Beckman Instruments, Inc., Somerset, NJ), the MPO activity of the supernatant is kinetically quantified (absorbance change measured over 3 minutes, 15 seconds Sample at intervals). One unit of MPO activity is defined as the rate at which 1 micromol of peroxide decomposes per minute at 25 ° C.

【００４７】 炎症介在の軟骨破壊に対する効果をインビトロでの軟骨外移植体システムで測
定する。この実験においては、ウシ関節軟骨外移植体を４日／９６時間ｒＨｕＩ
Ｌ−１αと共にまたは無しでインキュベートし、試験化合物の存在下または不在
下で軟骨破壊を刺激する。酸化窒素検定のために上澄を取り出す。グレイス反応
を用いて酸化窒素を測定し、５３０ｎｍで分光光学的に読み取る。この反応は酸
化窒素の安定した最終生成物であるニトライト（ＮＯ2）を測定するものである
。The effect on inflammation-mediated cartilage destruction is measured in an in vitro cartilage explant system. In this experiment, bovine articular cartilage explants were transformed with rHuI for 4 days / 96 hours.
Incubate with or without L-1α to stimulate cartilage destruction in the presence or absence of test compound. Remove supernatant for nitric oxide assay. Nitric oxide is measured using the Grace reaction and read spectrophotometrically at 530 nm. This reaction measures nitrite (NO 2 ), a stable end product of nitric oxide.

【００４８】 一般的操作 核磁気共鳴スペクトルを、Bruler製のBruker ＡＭ ２５０、Bruker ＡＲＸ ３
００またはBruker ＡＣ ４００スペクトロメーターを用い、各々、２５０、３０
０または４００ＭＨｚのいずれかで記録する。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホル
ムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6がヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3 ＯＤはテトラ重水素化メタノールである。化学シフトは内部標準のテトラメチル
シランからの百万分の値でダウンフィールドした数値（ｄ）で報告する。ＮＭＲ
データの略号は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ
＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ
＝見かけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す
。連続波の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルはPerkin−Elmer６８３赤外線スペク
トロメーターで記録したものであり、フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクト
ルをNicolet Impact ４００Ｄ赤外線スペクトロメーターを用いて記録した。Ｉ
ＲおよびＦＴＩＲスペクトルは透過方式で記録されており、バンド位置は波長逆
数（ｃｍ-1）で報告されている。質量スペクトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）ま
たは電子噴射（ＥＳ）イオン化法を用いる、ＶＧ７０ＦＥ、ＰＥＳｙｘＡＰＩ
ＩＩＩまたはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置で測定した。元素分析はPerkin−Elmer ２４
０Ｃ元素分析装置を用いて得た。融点はThomas−Hoover融点装置で測定し、未較
正のままである。温度はすべて摂氏で報告する。General Procedures Nuclear magnetic resonance spectra were obtained using Bruker AM 250, Bruker ARX 3 from Bruler.
Using a 00 or Bruker AC 400 spectrometer, 250, 30 respectively
Record at either 0 or 400 MHz. CDCl3 is deuterated chloroform, a DMSO-d 6 hexa deuterated dimethyl sulfoxide, CD 3 OD is tetra deuterated methanol. Chemical shifts are reported as values (d) downfield in parts per million from the internal standard tetramethylsilane. NMR
The abbreviations for the data are as follows: s = single line, d = double line, t = triple line, q
= Quadruple line, m = multiple line, dd = double line double line, dt = triple line double line, app
= Appearance, br = broad. J indicates the NMR coupling constant measured in Hertz. Continuous wave infrared absorption (IR) spectra were recorded on a Perkin-Elmer 683 infrared spectrometer, and Fourier transform infrared (FTIR) spectra were recorded on a Nicolet Impact 400D infrared spectrometer. I
R and FTIR spectra are recorded in transmission mode, and band positions are reported in wavelength reciprocals (cm -1 ). Mass spectra were obtained using VG70FE, PESyx API using fast atom bombardment (FAB) or electrospray (ES) ionization.
Measured on a III or VG ZAB HF instrument. Elemental analysis was performed using Perkin-Elmer 24
Obtained using a 0C elemental analyzer. Melting points were measured on a Thomas-Hoover melting point apparatus and remain uncalibrated. All temperatures are reported in degrees Celsius.

【００４９】 薄層クロマトグラフィーには、Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica
Gel 60 F-254薄層プレートを使用した。フラッシュおよび重力クロマトグラフ
ィーは共にE.Merck Kieselgel 60（230−400メッシュ）シリカゲルを用いて実施
した。 指示のある、特定の材料は、Aldrich Chemical Co.、ミルウォーキー、ウィス
コンシン州より購入した。For thin layer chromatography, Analtech Silica Gel GF and E. Merck Silica
Gel 60 F-254 thin plate was used. Both flash and gravity chromatography were performed using E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) silica gel. Certain materials, as indicated, were purchased from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.

【００５０】 （実施例） 以下の合成例において、温度は摂氏（℃）である。特記しない限り、出発物質
はすべて市販品である。当業者であれば、さらに工夫することなく、上記した方
法を用いて、本発明を最大限利用することができると考えられる。これらの実施
例は本発明の例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。上記した特
許請求の範囲は本発明者等に保留される事項に言及するものである。EXAMPLES In the following synthesis examples, the temperature is Celsius (° C.). Unless otherwise stated, all starting materials are commercially available. It is believed that one skilled in the art can, without further contrivance, use the methods described above to maximize the present invention. These examples are illustrative of the present invention and do not limit the scope of the present invention. The claims above refer to matters reserved for the inventors.

【００５１】 実施例１ ３−[(Ｎ−ブチル)アミノ]−２−ベンザルインダノンの長製 ａ）２−ベンザルインダノン A.Hassner、N.H.Cromwell、J.Org.Chem. １９５８、８０、８９３−９００の
操作に従って、ベンズアルデヒド（６.０５ｍＬ、５３.６ミリモル）を、０℃の
インダノン（Aldrich、７.０８ｇ、５３.６ミリモル）のエタノールおよびＫＯ
Ｈ（６００ｍｇ、１０.６ミリモル）中溶液に加え、反応物を冷凍庫中に一夜放
置した。反応混合物を濾過し、５０％水性ＥｔＯＨで洗浄し、ついで熱エタノー
ルから再結晶し、２−ベンザルインダノン（５.８４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.９３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.７）、７.７５−７.３
５（ｍ,８Ｈ）、４.０８（ｓ,２Ｈ）。Example 1 3-[(N-butyl) amino] -2-benzalindanone, a long product a) 2-Benzal indanone A. Hassner, NH Cromwell, J. Org. Chem. 1958, 80, 893- Following the procedure of 900, benzaldehyde (6.05 mL, 53.6 mmol) was added to ethanol and KO of indanone (Aldrich, 7.08 g, 53.6 mmol) at 0 ° C.
H (600 mg, 10.6 mmol) was added to the solution and the reaction was left in the freezer overnight. The reaction mixture was filtered, washed with 50% aqueous EtOH and then recrystallized from hot ethanol to give 2-benzal indanone (5.84 g). 1 H NMR (
300MHz, CDCl 3) δ 7.93 ( d, 1H, J = 7.7), 7.75-7.3
5 (m, 8H), 4.08 (s, 2H).

【００５２】 ｂ）３−ブロモ−２−ベンザルインダノン B.D.Pearson、R.P.Ayer、N.H.Cromwell、J.Org.Chem. １９６２、２７、３０
３８−３０４４の操作に従って、ＣＣｌ4（１５ｍＬ）中の実施例１（ａ）の化
合物（１.０ｇ、４.５５ミリモル）をＮＢＳ（８１０ｍｇ、４.５５ミリモル）
および過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）と反応させ、その混合物を加熱ランプを用
いて還流温度で１時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて３
−ブロモ−２−ベンザルインダノンを得、それをさらに精製することなく使用し
た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８.１−７.２（ｍ,１０Ｈ）、
６.４０（ｓ,２Ｈ）。B) 3-Bromo-2-benzal indanone BDPearson, RPAyer, NH Cromwell, J. Org. Chem. 1962, 27, 30
Following the procedure of 38-3044, examples in CCl 4 (15 mL) 1 compound of (a) a (1.0 g, 4.55 mmol) NBS (810 mg, 4.55 mmol)
And benzoyl peroxide (50 mg) and the mixture was heated at reflux for 1 hour using a heating lamp. The reaction was cooled, filtered and the filtrate was evaporated to 3
-Bromo-2-benzalindanone was obtained and used without further purification. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.1-7.2 (m, 10H),
6.40 (s, 2H).

【００５３】 ｃ）３−[(Ｎ−ブロモ)アミノ]−２−ベンザルインダノン G.Maury、E.M.Wu、N.H.Cromwell、J.Org.Chem. １９６８、３３、１９００−
１９０７の操作に従って、ベンゼン中の実施例１（ｂ）の化合物をｎ−ブチルア
ミン（３００μＬ、３.０４ミリモル）と反応させ、その溶液を室温で２４時間
攪拌した。反応物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付して精製し、３−[(Ｎ−ブロモ)アミノ]
−２−ベンザルインダノン（３５３ｍｇ）を得た。遊離塩基のエーテル中部分を
１Ｎ ＨＣｌと反応させて固体としてその塩酸塩を得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+
ｍ／ｅ ２９２；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δδ８.２（ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝７.０Ｈｚ）、８.０３（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）、７.
８４（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）、７.８５−７.５０（ｍ,７Ｈ）、６.７（ｂｒｓ,
１Ｈ）、２.４８（ｂｒｓ,１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ,１Ｈ）、１.６−１.３（ｍ
,２Ｈ）、０.９５−０.８（ｍ,２Ｈ）、０.６５（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈｚ）。C) 3-[(N-bromo) amino] -2-benzalindanone G. Maury, EMWu, NH Cromwell, J. Org. Chem. 1968, 33, 1900-
Following the procedure of 1907, the compound of Example 1 (b) in benzene was reacted with n-butylamine (300 μL, 3.04 mmol) and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was evaporated and the residue was purified by flash chromatography (silica gel, 10% ethyl acetate in hexane) to give 3-[(N-bromo) amino].
-2-Benzal indanone (353 mg) was obtained. The free base in ether was reacted with 1N HCl to give the hydrochloride salt as a solid. ES MS (M + H) +
m / e 292; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ δ 8.2 (d, 1 H,
J = 7.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.
84 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.85-7.50 (m, 7H), 6.7 (brs,
1H), 2.48 (brs, 1H), 2.28 (brs, 1H), 1.6-1.3 (m
, 2H), 0.95-0.8 (m, 2H), 0.65 (t, 3H, J = 6.5 Hz).

【００５４】 上記した明細書および実施例は本発明の化合物の製法および使用法を十分に開
示するものである。しかし、本発明は上記した特定の具体例に限定されるもので
はなく、上記した特許請求の範囲内にあるそのすべての修飾を包含するものであ
る。本明細書中に引用されている雑誌、特許および他の刊行物などの種々の引用
文献は現状を構成するものであり、それらは、たとえ、本願が十分に開示されて
いるとしても、出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。The above specification and examples sufficiently disclose how to make and use the compounds of the present invention. However, the invention is not limited to the specific embodiments described above, but includes all modifications thereof that fall within the scope of the appended claims. Various references, such as journals, patents, and other publications, cited herein are state of the art and, even if the present application is fully disclosed, have the source thereof. It is hereby incorporated by reference.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37/06 // Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 マリー・シー・チャボット−フレッチャー アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ゲイ・ストリート902番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC21 BC73 MA01 MA03 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA89 ZA96 ZA97 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC02 ZC55 4C206 AA01 AA02 CB21 FA29 MA01 MA03 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA89 ZA96 ZA97 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC02 ZC55──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 9/02 A61P 9/02 9/10 9/10 101 101 11/06 11/06 17/00 17 / 00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 101 101 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37 / 06 // C07D 295/10 C07D 295/10 Z (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS) , MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD) RU, TJ, TM), AE, AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CZ, EE, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP , KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Marie She Chabot-Fletcher United States 19460 Phoenix Street, Pennsylvania, Gay Street 902 F-term (reference) 4C086 AA01 AA02 BC21 BC73 MA01 MA03 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA89 ZA96 ZA97 ZB02 ZB11 ZBZ ZB26 ZC02 ZC55 4C206 AA01 AA02 CB21 FA29 MA01 MA03 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA89 ZA96 ZA97 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC02 ZC55

Claims (18)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中： Ｒ1はアリールであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択され；お
よび Ｒ2およびＲ3は、一緒に結合して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択さ
れる５−７個の原子を有する複素環式環を形成してもよい］ で示される化合物および医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含むこと
を特徴とする医薬組成物。1. Formula I: ## STR1 ## Wherein R 1 is aryl; R 2 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and aryl; R 3 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl And R 2 and R 3 may be joined together to form a heterocyclic ring having 5-7 atoms selected from the group consisting of C, N, O and S. A pharmaceutical composition comprising the indicated compound and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. 【請求項２】 Ｒ2がＨである、請求項１記載の医薬組成物。2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein R 2 is H. 【請求項３】 Ｒ3がブチルおよびシクロへキシルからなる群より選択され
る、請求項２記載の医薬組成物。 3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein R 3 is selected from the group consisting of butyl and cyclohexyl. 【請求項４】 Ｒ2およびＲ3が、一緒に結合して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから
なる群より選択される５−７個の原子を有する複素環式環を形成する、請求項１
記載の医薬組成物。It is wherein R 2 and R 3, are joined together to form C, N, the heterocyclic ring having 5-7 atoms selected from the group consisting of O and S, claim 1
A pharmaceutical composition according to claim 1. 【請求項５】 Ｒ3がモルホリニルおよびピペリジニルからなる群より選択
される、請求項４記載の医薬組成物。5. The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein R 3 is selected from the group consisting of morpholinyl and piperidinyl. 【請求項６】 化合物が： ３−[(Ｎ−ブチル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−[(Ｎ−シクロヘキシル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−モルホリニル−２−ベンザルインダノン；および ３−ピペリジニル−２−ベンザルインダノン からなる群より選択される、請求項１記載の医薬組成物。6. The compound comprising: 3-[(N-butyl) amino] -2-benzalindanone; 3-[(N-cyclohexyl) amino] -2-benzalindanone; 3-morpholinyl-2-benzalin The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group consisting of: Danone; and 3-piperidinyl-2-benzalindanone. 【請求項７】 ＮＦ−κＢの阻害方法であって、その阻害を必要とする患者
に、有効量の式： 【化２】 ［式中： Ｒ1はアリールであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択され；お
よび Ｒ2およびＲ3は、一緒に結合して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択さ
れる５−７個の原子を有する複素環式環を形成してもよい］ で示される化合物を投与することを特徴とする方法。7. A method of inhibiting NF-κB, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a formula: Wherein R 1 is aryl; R 2 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and aryl; R 3 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl And R 2 and R 3 may be joined together to form a heterocyclic ring having 5-7 atoms selected from the group consisting of C, N, O and S. A method comprising administering a compound as indicated. 【請求項８】 化合物が： ３−[(Ｎ−ブチル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−[(Ｎ−シクロヘキシル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−モルホリニル−２−ベンザルインダノン；および ３−ピペリジニル−２−ベンザルインダノン からなる群より選択される、請求項７記載の方法。8. The compound comprising: 3-[(N-butyl) amino] -2-benzalindanone; 3-[(N-cyclohexyl) amino] -2-benzalindanone; 3-morpholinyl-2-benzalin The method of claim 7, wherein the method is selected from the group consisting of: danone; and 3-piperidinyl-2-benzalindanone. 【請求項９】 ＮＦ−κＢの過剰な活性化により特徴付けられる疾患の治療
方法であって、その治療を必要とする患者に、有効量の式： 【化３】 ［式中： Ｒ1はアリールであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択され；お
よび Ｒ2およびＲ3は、一緒に結合して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択さ
れる５−７個の原子を有する複素環式環を形成してもよい］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を
投与することを特徴とする方法。9. A method for treating a disease characterized by excessive activation of NF-κB, wherein the method comprises treating a patient in need of such treatment with an effective amount of a formula: Wherein R 1 is aryl; R 2 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and aryl; R 3 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl And R 2 and R 3 may be joined together to form a heterocyclic ring having 5-7 atoms selected from the group consisting of C, N, O and S. A method comprising administering a compound of the indicated or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. 【請求項１０】 化合物が： ３−[(Ｎ−ブチル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−[(Ｎ−シクロヘキシル)アミノ]−２−ベンザルインダノン； ３−モルホリニル−２−ベンザルインダノン；および ３−ピペリジニル−２−ベンザルインダノン からなる群より選択される、請求項９記載の方法。10. The compound is: 3-[(N-butyl) amino] -2-benzalindanone; 3-[(N-cyclohexyl) amino] -2-benzalindanone; 3-morpholinyl-2-benzalin 10. The method of claim 9, wherein the method is selected from the group consisting of: danone; and 3-piperidinyl-2-benzalindanone. 【請求項１１】 疾患が炎症性障害である、請求項９または１０記載の方法
。11. The method according to claim 9, wherein the disease is an inflammatory disorder. 【請求項１２】 疾患が慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘息からな
る群より選択される、請求項１１記載の方法。12. The method according to claim 11, wherein the disease is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and asthma. 【請求項１３】 疾患が皮膚病である請求項９または１０記載の方法。13. The method according to claim 9, wherein the disease is a skin disease. 【請求項１４】 疾患が乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群より選択さ
れる、請求項１３記載の方法。14. The method of claim 13, wherein the disease is selected from the group consisting of psoriasis and atopic dermatitis. 【請求項１５】 疾患が自己免疫疾患；組織および器官拒絶反応；アルツハ
イマー病；発作；アテローム性動脈硬化症；再狭窄；骨関節炎；骨粗鬆症；およ
び毛細血管拡張性運動失調である、請求項９または１０記載の方法。15. The disease according to claim 9, wherein the disease is an autoimmune disease; tissue and organ rejection; Alzheimer's disease; stroke; atherosclerosis; restenosis; osteoarthritis; osteoporosis; and telangiectasia. 10. The method according to 10. 【請求項１６】 疾患が癌である請求項９または１０記載の方法。16. The method according to claim 9, wherein the disease is cancer. 【請求項１７】 癌がホジキン疾患である請求項１６記載の方法。17. The method according to claim 16, wherein the cancer is Hodgkin's disease. 【請求項１８】 疾患がＡＩＤＳである請求項９または１０記載の方法。18. The method according to claim 9, wherein the disease is AIDS.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013501004A (en) * 2009-07-31 2013-01-10 アメリカ合衆国 Anti-angiogenic small molecules and methods of use

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69738841D1 (en) 1996-12-23 2008-08-28 Immunex Corp LIGAND FOR RECEPTOR ACTIVATOR OF NF-KAPPA B, LIGAND IS A MEMBER OF THE TNF SUPERFAMILY
US6316408B1 (en) 1997-04-16 2001-11-13 Amgen Inc. Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors
EP2009025B1 (en) 1998-05-14 2011-07-27 Immunex Corporation Method of inhibiting osteoclast activity
WO2001052892A2 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Genzyme Corporation Jak/stat pathway inhibitors and the uses thereof
US20060148732A1 (en) * 2000-11-17 2006-07-06 Gutterman Jordan U Inhibition of NF-kappaB by triterpene compositions
US7425580B2 (en) 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7812018B2 (en) 2006-02-16 2010-10-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Alpha carbolines and uses thereof
US8299055B2 (en) 2008-10-02 2012-10-30 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivative and the use thereof
WO2010108058A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of dusp6 and uses therefor
WO2012109527A2 (en) 2011-02-10 2012-08-16 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Class of hdac inhibitors expands the renal progenitor cells population and improves the rate of recovery from acute kidney injury
US9670236B2 (en) 2012-10-31 2017-06-06 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Class of HDAC inhibitors expands the renal progenitor cells population and improves the rate of recovery from acute kidney injury

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013501004A (en) * 2009-07-31 2013-01-10 アメリカ合衆国 Anti-angiogenic small molecules and methods of use

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