JP2002517535A

JP2002517535A - ポリエチレングリコール−ポリオルトエステル、ポリエチレングリコール−ポリオルトエステル−ポリエチレングリコール、およびポリオルトエステル−ポリエチレングリコール−ポリオルトエステル各ブロックコポリマー

Info

Publication number: JP2002517535A
Application number: JP2000552189A
Authority: JP
Inventors: ジョージ・ヘラー; スティーブン・ワイ・ヌグ
Original assignee: アドバンスト・ポリマー・システムズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2002-06-18
Also published as: MXPA00011998A; AU4220499A; DE69934884T2; AU749197B2; NZ508301A; DE69934884D1; EP1084170A1; US5939453A; KR20010071330A; KR100546983B1; CA2332333A1; WO1999062983A1; EP1084170B1; ES2281176T3; CN1304423A

Abstract

(57)【要約】ＰＥＧ-ＰＯＥ、ＰＥＧ-ＰＯＥ-ＰＥＧ、およびＰＯＥ-ＰＥＧ-ＰＯＥ各ブロックコポリマーは親水性ブロックおよび疎水性ブロック両方を有している。これらは水溶液中でミセルを形成し、疎水性または水不溶性物質の被包化または可溶化に適したものになる；そして、とりわけＰＯＥブロック(群)がα-ヒドロキシ酸を含むユニットを少なくとも１つ含む場合、これらは有効成分の持続性放出用のバイオ侵食性マトリックスを形成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景発明の分野本発明は、ポリ(エチレングリコール)-ポリ(オルトエステル)、ポリ(エチレン
グリコール)-ポリ(オルトエステル)-ポリ(エチレングリコール)、およびポリ(オ
ルトエステル)-ポリ(エチレングリコール)-ポリ(オルトエステル)各ブロックコ
ポリマーに関する。

【０００２】発明の背景１．腫瘍標的化用のミセル系癌の処置における主要な問題の１つは、抗癌剤を腫瘍内で十分な濃度に達する
ようにすることが難しいということである。これは該成分の毒性によるものであ
り、時にそれは使用可能量を厳しく制限するほど過激である。しかしながら、癌
化学療法における重要な発見は、いわゆるＥＰＲ(浸透および保持の増強)効果で
ある。ＥＰＲ効果は、腫瘍血管系が新たに形成された血管系であるから、上皮形
成が不完全であり、大分子が本質的に非浸透性である完成した古い血管系と比べ
てはるかに浸透性が高い、という知見に基づいている。さらに、腫瘍中ではリン
パ排液が非常に少なく、従って腫瘍に送達された抗癌剤の保持が容易である。

【０００３】正常な脈管構造血管系には大きすぎて浸透できないが、腫瘍血管系に浸透する
には十分小さい抗癌薬を含有する送達システムを用いて、ＥＰＲ効果を癌標的化
に使用することができ、そして２つの方法が開発されている。１つの方法では、
加水分解に不安定となる結合を介してポリマーに化学結合した抗癌薬を含有する
水溶性のポリマーを使用する。このような薬剤-ポリマー構成物を静脈注射して
腫瘍中に蓄積させ、そこでそれらをエンドサイトーシスによって細胞に内部移行
させ、そして薬剤をポリマーに取りつけている不安定な結合を酵素切断すること
により、細胞のリソソームの区画中に放出させる。この方法には２つの不都合が
あり、その第１は、非分解性で水溶性のポリマーを使用しているため、ポリマー
の分子量を腎臓排出限界以下に確保するために、ポリマーを長時間かけて分画し
なければならないことであり、そして第２は、薬剤がポリマーに化学的に結合し
ていなければならないため、新薬成分を創出しなければならないが、それには実
際上克服しなければならない必然的な規制障壁を伴うことである。癌の診断およ
び処置におけるポリマーコンジュゲートの使用が、R. Duncan et al., "The rol
e of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of tumor"、S.T.P.
Pharma Sciences, 6(4) 237-263 (1996)で論じられており、そしてアルギネー
ト-バイオ活性物質コンジュゲートの例がAl-Shamkhani et al.,の米国特許第5,6
22,718号に示されている。

【０００４】別の方法も記載されている。この方法では、Ｂ-ブロックが疎水性でありＡブ
ロックが親水性である、ＡＢまたはＡＢＡブロックコポリマーを調製する。この
ような物質を水中に入れると、自己集合して疎水性コアとコアを囲む親水性シェ
ルを有するミセルになるであろう。このようなミセルの直径は約１００nmであり
、これは、十分大きいので静脈注射した場合にミセルが正常な血管系から出られ
ないが、腫瘍内の血管系には残れない程度に十分小さい。さらに、１００nmの直
径は小さすぎて細網内皮系において認識できず、従って血液系内でのミセル寿命
が高められる。その上、親水性ブロックがポリ(エチレングリコール)である場合
は、"ステルス"リポソームについて観察されるような、循環時間のさらなる増強
が認められる。ブロックコポリマーミセルの使用はG.S. Kwon et al., "Block c
opolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug
Delivery Rev., 16, 295-309 (1995) で再検討されている。

【０００５】 Sakurai et al.,の米国特許第5,412,072号および5,693,751号、およびYokoyam
a et al.,の米国特許第5,449,513号および5,510,103号は、親水性ブロックがポ
リ(エチレングリコール)であり、疎水性ブロックがポリ(アスパラギン酸)、ポリ
(グルタミン酸)およびポリリジンの各種誘導体である、ミセル送達系に有用なブ
ロックコポリマーを記載している。米国特許第5,412,072号および5,693,751号は
、薬物を疎水性セグメントに化学的付加させる方法を記載している；一方米国特
許第5,449,513号および5,510,103号は、疎水性薬物をミセルの疎水性部分の中に
物理的に封入する方法を記載している。この後者の方法は、薬物の化学修飾を必
要としないので、明らかに好ましい。

【０００６】２．薬物送達制御用のバイオ侵食性ブロックコポリマーマトリックス親水性Ａブロックおよび疎水性Ｂブロックを含む、ＡＢ、ＡＢＡ、またはＢＡ
Ｂ各ブロックコポリマー中では、ＡおよびＢブロックは非親和性であり、そして
顕微的スケールで相分離する。この相分離はこの物質にユニークかつ有用な熱特
性を付与する。ポリ(エチレングリコール)および、ポリ(L-乳酸)、ポリ(L-乳酸-共重合-グリ
コール酸)コポリマーおよびポリ(ε-カプロラクトン)などのバイオ侵食性疎水性
セグメントを含む、ブロックコポリマーの開発については、かなりの先行技術が
あり、そして、それらの薬物送達成分としての使用について論じられている。例
えば、W.N.E. Wolthuis et al., "Synthesis and characterization of poly(et
hylene glycol) poly-L-lactide block copolymers"、Third European Symposiu
m on Controlled Drug Delivery, 271-276 (1994)、L. Youxin et al., "Synthe
sis and properties of biodegradable ABA triblock copolymer. . ."、J. Con
trolled Release, 27, 247-257 (1993)、および Bezwada et al., 米国特許第5,
133,739号参照。

【０００７】ポリ(オルトエステル)は、徐放性薬物送達用の有望な媒体として知られている
。例えば、J. Heller, "Poly (Oreo Esters)", Adv. Polymer Sci., 107, 41-92
(1993)、および本明細書引用文献である Heller et al.,の米国特許第4,304,76
7号、4,946,931号、および4,957,998号、およびＰＣＴ国際公開第 W097/25366参
照。

【０００８】本明細書中で参照するこれらおよび他の文献の開示は、出典表示により本明細
書中に組み込む。しかしながら、疎水性、バイオ侵食性セグメントがポリ(オルトエステル)であ
るようなブロックコポリマー系は記載されていない。

【０００９】発明の概要第一の態様において、本発明は、式Ｉ：

【化６】式II：

【化７】または式III：

【化８】のブロックコポリマーを提供する。 [但し、 mおよびnは、独立して５ないし５００の整数であり； pおよびqは、独立して５ないし１００の整数であり；Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁-Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルであり；そしてＡは、-Ｏ-Ｒ⁴-、-Ｏ-Ｒ⁵-、またはそれらの混合物であり；ここで、Ｒ⁴は、

【化９】から選択されるものであり、 (但し、tは１ないし１２の整数であり、Ｒ⁶は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ⁷は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルである)；そして、Ｒ⁵は、

【化１０】である(但し、 xは、１ないし１０の整数であり、そしてＲ⁶は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₆アルキルである)。]

【００１０】第２の態様において、本発明は、“発明の詳細な説明”中に記載のとおり、式
Ｉ、式II、または式IIIのブロックコポリマーの調製方法を提供する。

【００１１】第３の態様において、本発明は、式Ｉ、式IIまたは式IIIのブロックコポリマ
ー、またはこれらの混合物を含む、薬物担体中に物理的に封入されているが薬物
担体と共有結合していない有効成分を含む、疎水性または水不溶性有効成分の送
達用のミセル医薬組成物を提供する。

【００１２】第４の態様において、本発明は、式Ｉ、式IIまたは式IIIのブロックコポリマ
ー、またはこれらの混合物を含むマトリックス中に、拡散させた有効成分を含む
、有効成分の持続性放出用の組成物を提供する。

【００１３】図面の簡単な説明図は、本発明のブロックコポリマーの水溶液中の重量損失速度を示す。

【００１４】発明の詳細な説明定義本明細書中で特に別の意味に定義しない限り、全ての技術用語および科学用語
は、合成化学および医薬化学の当業者によって一般に使用され理解されている通
常の定義に従うものとして、本明細書中で使用される。

【００１５】 “有効成分”は、有益なまたは有用な結果をもたらす、全ての化合物または化
合物の混合物を含む。有効成分は、媒体、担体、希釈剤、潤滑剤、バインダーお
よび他の製剤助剤、および封入または他の保護成分などの成分と区別され得る。
有効成分の例は、医薬、農薬または化粧料成分である。適切な医薬成分には下記
のものが含まれる；抗原、抗体、ワクチン、ホルモン(例えば、エストロゲン、
プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、インシュリン、エリスロポ
エチンおよび類似物)、ビタミン、酵素、タンパク質、天然に存在するかまたは
生物工学生成物質、抗感染剤成分(抗生物質、抗ウイルス物質、殺菌成分、殺虫
成分またはシラミ撲滅成分を含む)、抗精神病薬成分(例えば、クロールプロマジ
ン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、およびチオリダジン
を含むフェノチアジン類；クロルプロチキセンを含むチオキサンテン類；および
類似体)、安定剤成分(例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、オ
キサゼパムを含むベンゾジアゼピン類；およびバルビツール酸類)、抗うつ剤(三
環系、モノアミン酸化酵素阻害剤、セロトニン再吸収阻害剤、およびイミプラミ
ン、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、アモキサピン、トラニ
ルシプロミン、フェネルジンを含むその他のもの、および類似体)、光奮剤(例え
ば、メチルフェニデート、ドキサプラム、ニケタミド、および類似体)、麻薬(例
えば、モルヒネ、メペリジン、コデイン、および類似体)、鎮痛-解熱剤および消
炎剤(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、および類似体)、局
所麻酔剤(例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、および類似体)、避
妊剤成分、抗癌剤成分(ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびエピルビシン
などのアントラサイクリン抗体、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、タモキ
シフェン、パクリタキセル、およびドセタキセル(docetaxol)などの類似体、シ
スプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体、ネオカルチノスタチンおよ
びL-アスパラギナーゼなどの抗癌性タンパク質、光力学療法用の光増感剤、シク
ロホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチ
ン、およびロムスチンなどのアルキル化剤、メトトレキセートなどの代謝拮抗x
示、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどのアルカロイド、５
-フルオロウラシル、チオグアニン、ストレプトゾシン、ブレオマイシン、およ
び類似体、を含む)、心臓血管作用剤および抗高血圧剤成分(例えば、プロカイン
アミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロール
、プラゾシン、フェントラミン、トリメタファン、カプトプリル、エナラプリル
および類似体)、肺疾患療法用の薬物、抗癲癇薬物(例えば、フェニトイン、エト
トインおよび類似体)、止痒剤、収斂剤、制汗剤、角質溶解剤、角膜移植剤(kera
toplasticagnets)、発赤剤、日光遮蔽剤、着色成分または皮膚軟化剤。“有効成
分”の用語は、さらに、殺菌剤、殺虫剤、および除草剤などの殺生物剤、植物成
長促進物質または阻害物質、保存剤、殺菌剤、空気清浄剤および栄養分、をも含
む。

【００１６】 “バイオ侵食性”、“バイオ分解性”およびそれらの類似用語は、生きている
有機体の作用、殊に生理学的ｐＨおよび温度において最も顕著となる作用を含む
バイオ環境の作用によるポリマーの漸崩、分解または消化に関係している。本発
明のコポリマーのバイオ侵食の主な機構は、コポリマーのＰＯＥブロック間のお
よびＰＯＥブロック内の結合の加水分解である。

【００１７】 “ＣＤＭ”は、シクロヘキサンジメタノールを意味する。 “制御放出”、“持続性放出”、および類似用語は、有効成分が媒体または担
体から、摂取または適用直後に分散差せた場合を超えるある時間中、確認可能で
あり制御可能な速度で放出されるときに起こる、有効成分のある送達モードを意
味する。制御放出または持続性放出は、数時間、数日または数ヶ月にわたって延
長することができ、そして多数の因子の関数として変化し得る。本発明において
、送達速度の重要な決定因子は、コポリマー間およびコポリマー内の結合の加水
分解の速度である。加水分解速度は、コポリマーの組成、およびコポリマー中の
加水分解され得る結合の数によって、順に制御されるであろう。他の因子には、
粒子径、粒子組成、粒子水和、媒体の酸度(マトリックス内部のまたはその外部
の何れも)、マトリックス中の有効成分の溶解性、および有効成分の分子量、電
荷密度が含まれる。

【００１８】 “ＤＥＴＯＳＵ”は、３,９-ジ(エチリデン)-２,４,８,１０-テトラオキサス
ピロ[５.５]ウンデカンを意味する。 “マトリックス”は、コポリマーの物理的構造を意味する。固体マトリックス
は本質的に、コポリマーが侵食されまたは分解するに至るまでは、有効成分の放
出を防ぐような態様で、有効成分を保持する。

【００１９】 “ＰＥＧ”は、ポリエチレングリコール、Ｈ-[ＯＣＨ₂ＣＨ₂]m-ＯＨを意味し
、接尾数字は名目数平均分子量、Ｍｎを表わす。文脈に反しない限り、“ＰＥＧ
”は、ポリエチレングリコールＣ₁-Ｃ₄アルキルエーテル、Ｒ²-[ＯＣＨ₂ＣＨ₂]m
-ＯＨ、も含み、ときに“ＲＰＥＧ”と呼ぶ。

【００２０】 “ＰＯＥ”は、ポリ(オルトエステル)を意味する。 “ＰＴＳＡ”は、p-トルエンスルホン酸を意味する。

【００２１】 “隔離(sequestration)”は、コポリマーマトリックスの内部空間中の、有効
成分の閉じ込めまたは保持を意味する。有効成分のマトリックス内への隔離は、
該成分の毒性作用を制限し、制御された態様で該成分の作用期間を延長し、生物
体中での正確に定めた位置における該成分の放出を可能とし、または環境の作用
に対して不安定な成分を保護することができる。

【００２２】 “ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを意味する。 “媒体”および“担体”は、治療その他の生物学効果以外の理由で、医薬製剤
または化粧料などの組成物中に含められる成分を意味する。媒体および担体が果
たす機能には、関心ある部位への有効成分の送達、隔離その他の手段による有効
成分への接触または該成分の放出速度の制御、および活性が必要とされる領域へ
の該成分適用の促進が含まれる。本発明のコポリマーは、有効成分の持続性放出
用の媒体として機能し得る。

【００２３】例えば温度、時間、大きさなどの与えられた範囲は、特記しない限り近似値と
考えられるべきである。成分名はInternational Cosmetic Ingredient Handbook, 3rd edition, 1995
から採択する。

【００２４】本発明のブロックコポリマー本発明のブロックコポリマーは、式Ｉ：

【化１１】式II：

【化１２】または式III：

【化１３】である。 [但し、 mおよびnは、独立して５ないし５００の整数であり； pおよびqは、独立して５ないし１００の整数であり；Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁-Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルであり；そしてＡは、-Ｏ-Ｒ⁴-、-Ｏ-Ｒ⁵-、またはそれらの混合物であり；ここで、Ｒ⁴は、

【化１４】から選択されるものであり、 (但し、tは１ないし１２の整数であり、Ｒ⁶は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ⁷は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルである)；そして、Ｒ⁵は、

【化１５】である(但し、 xは、１ないし１０の整数であり、そしてＲ⁶は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₆アルキルである)。]

【００２５】このコポリマーは、Ａブロックが親水性ポリ(エチレングリコール)でありＢブ
ロックが疎水性ポリ(オルトエステル)である、ＡＢ(式Ｉ)、ＡＢＡ(式lI)、およ
びＢＡＢ(式III)ブロックコポリマーである。これらの中で、ポリ(オルトエステ
ル)ブロックは、ジケテンアセタールとジオールの互変残基のにより構成されて
いる。このコポリマーの、機械物理的性質およびバイオ侵食性の両方を含む性質は、
コポリマーの型(ＡＢジブロック、ＡＢＡトリブロック、またはＢＡＢトリブロ
ックの何れであるか)、ＰＥＧおよびＰＯＥブロックの長さ、およびＰＯＥブロ
ック中で使用されているジオール(群)(特に、ＰＯＥブロック中で使用されてい
る一般式ＨＯ-Ｒ⁵-ＯＨのジオールの割合)により決まってくる。

【００２６】好ましいポリマーは：式中、mおよびnが、独立して５０ないし２５０の整数であり、とりわけmおよびn
が同一である場合であり； pおよびqが、独立して１０ないし５０の整数であり、とりわけpおよびqが同一で
ある場合であり；Ｒ¹が、エチルであり；Ｒ²が、メチルであり；Ｒ³が、水素またはメチルであり、とりわけメチルであり；Ｒ⁴が、ＣＤＭであり；分子中の-Ｏ-Ｒ⁵-基の部分の割合が０ないし１０％であり；そして各Ｒ⁵基中のxが１または２であり、Ｒ⁸が水素またはメチルであるもの、である。

【００２７】上に列記した好適要素の何れか１つを有するブロックコポリマーが、そのよう
な好適要素を有しないブロックコポリマーより好ましいものであるが、該好適要
素の数が多くなればなる程ブロックコポリマーが一層好ましいものとなる。これらの分子のポリマー特性からして、ブロック内の反復単位の数のm、n、p
、およびqは、必然的に、正確な数としてよりむしろ平均数として表わされる；
そして、特に、mおよびnまたはpおよびqを同一であると記載する場合は、mおよ
びnまたはpおよびqの平均値がほぼ同じであることを示している。

【００２８】出発物質様々な鎖長(分子量)のポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコー
ル低級アルキルエーテルが、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wis
consin および Shearwater Polymers, Huntsville, Alabamaなど、多数の供給源
から入手可能である。式IVのジケテンアセタールは、例えば、J. Heller, "Poly (Ortho Esters)",
Adv. Polymer Sci., 107, 4192 (1993)およびその中の引用文献、またはHelwing
の米国特許第4,532,335号に記載の方法で、調製することができる。ＤＥＴＯＳ
Ｕの調製を下記の調製１に記載する。

【００２９】式ＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨのジオールは、一般的に、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsinなどの供給業者および他の有機化学品供給業者から市販
されている。トランス-シクロヘキサンジメタノールは、Cros-Organics, New Je
rseyから市販されている。式ＨＯ-Ｒ⁵-ＯＨのジオールを含むα-ヒドロキシ酸は
、を有する式ＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨのジオールと０.５から５モル当量のα-ヒドロキシ
酸の環状エステル(例えばL-ラクチドまたはグリコリドなど)との反応で調製する
ことができる。適切な反応条件は、１００℃から２００℃の温度で、１から６０
時間、とりわけ１２から４８時間である。反応は、溶媒を使用せずに、または例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒の存在下で行なうことができる。ジオ
ールを含む幾つかの代表的なα-ヒドロキシ酸の調製を下記の調製２に記載する
。例えば(所望により保護された)α-ヒドロキシ酸を有する式ＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨのジ
オールの部分的エステル化など、式ＨＯ-Ｒ⁵-ＯＨのジオールの別の調製方法も
また、本開示に基づき通常の当業者に明らかであろう。

【００３０】ブロックコポリマーの調製式Ｉのジブロックコポリマーを、２工程合成で調製する。第１工程で、式Ｒ²-
[ＯＣＨ₂ＣＨ₂]m-ＯＨのＰＥＧ低級アルキルエーテル(式中、Ｒ²はＣ₁-Ｃ₄アル
キルである) (ＲＰＥＧ)を、過剰量の式IVのジケテンアセタール

【化１６】と反応させ、式Ｖの中間体を生成させる。

【化１７】第２工程で、式ＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨまたはＨＯ-Ｒ⁵-ＯＨのジオール、またはそれらの
混合物を、第１工程の溶液(式IVの中間体および過剰ジケテンアセタールを含む)
と反応させ、ＰＯＥブロックを伸長させ、式Ｉのジブロックコポリマーを形成さ
せる。

【００３１】ジケテンアセタールとジオールとは１：１で反応して、ジブロックコポリマー
のＰＯＥブロックを形成するので、ジケテンアセタールのモル量がＲＰＥＧおよ
びジオールのモル量の合計と等しくなるように、ＲＰＥＧ、ジケテンアセタール
、およびジオールの量を選択する。ＰＥＧブロック中のmの値(即ちＰＥＧブロックの長さ)は、選択したＲＰＦＧ
によって決まる。ＰＯＥブロック中のnの値(即ちＰＯＥブロックの長さ)は、ＲＰＥＧのモル量
と対比したジオールのモル量で決まり：ジオールのモル量が多い程(ジケテンア
セタールが少なくとも等モル量存在すると仮定して)、ＰＯＥブロックが長くな
る。

【００３２】式IIのトリブロックコポリマーは、２工程合成で形成する。第１工程において、過剰の式IVのジケテンアセタールを、式ＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨ、
またはＨＯ-Ｒ⁵-ＯＨのジオールまたはそれらの混合物と反応させ、各末端でジ
ケテンアセタールユニットを有して終了しているＰＯＥブロックを形成し、式VI

【化１８】式中、rはp-2である、の中間体を得る。第２工程において、式VIの中間体を２当量のＰＥＧまたはＲＰＥＧと反応させ
、式IIのトリブロックコポリマーを形成する。

【００３３】ジケテンアセタールとジオールとは実質的に１：１の比で反応して、トリブロ
ックコポリマーのＰＯＥブロックを形成するが、ＰＯＥブロックのジケテンアセ
タールが末端となるのが望ましいので、ジケテンアセタールのモル量がジオール
のモル量より僅かに多くなるように、ジケテンアセタールおよびジオールの量を
選択する。ＰＯＥブロックに対するＰＥＧ/ＲＰＥＧのモル比は約２：１とすべ
きであるが、ＰＥＧ/ＲＰＥＧは反応完了後にポリマーから容易に分離できるの
でそれらの過剰量を使用してもよい。

【００３４】ＰＥＧブロックのmおよびn値は、選択したＰＥＧ/ＲＰＥＧにより決まる。一
般に、単一のＰＥＧ群/ＲＰＥＧ群を使用する場合は、mおよびnが等しい；しか
し２種またはそれ以上の異なる長さのＰＥＧ/ＲＰＥＧを使用すると、様々なＰ
ＥＧブロック長さを含むコポリマーの混合物が得られるが、そしてこれらの混合
物は所望により、ゲル浸透クロマトグラフィー等の分子量分離技術で分離するこ
とができる。ＰＯＥブロックのp値は、主としてＰＯＥ形成に使用したジケテンアセタール
とジオールの比で決まる。

【００３５】式IIIのトリブロックコポリマーもまた、２工程合成で形成される。第１工程において、式Ｈ-[ＯＣＨ₂ＣＨ₂]m-ＯＨのＰＥＧを過剰量の式IVのジ
ケテンアセタールと反応させて式VIIの中間体を形成する。

【化１９】第２工程において、式ＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨ、またはＨＯ-Ｒ⁵-ＯＨのジオール、また
はそれらの混合物を第１工程の溶液(式VIIの中間体と過剰のジケテンアセタール
を含む)と反応させ、ＰＯＥブロックを伸長し、こうして式IIIのトリブロックコ
ポリマーを形成する。ジケテンアセタールとジオールとは１：１の比で反応し、ジブロックコポリマ
ーのＰＯＥブロックを形成するので、ＰＥＧ、ジケテンアセタールおよびジオー
ルの量を、ジケテンアセタールのモル量がＰＥＧおよびジオールのモル量の合計
と等しくなるように選択する。ＰＥＧブロックのm値は、選択したＰＥＧによって決まる。ＰＯＥブロックのpおよびq値は、ＰＥＧのモル量に対比したジオールのモル量
によって決まる：ジオールのモル量が多い程(ジケテンアセタールが少なくとも
等モル量で存在すると仮定して)、ＰＯＥブロックが長くなる。一般にＰＯＥブ
ロックは、平均すると同じ長さになるであろう。

【００３６】式IIIのトリブロックコポリマーの別の合成方法では、ジケテンアセタールユ
ニットで終末化させたＰＯＥブロック(式VIの中間体)を調製し、０.５モル当量
のＰＥＧと反応させ、ＰＥＧの各末端をＰＯＥブロックで終了させる。

【００３７】コポリマーが未反応ジケテンアセタール末端基を有し得る何れの合成において
も、コポリマーを、例えばＣ₁-Ｃ₄アルコールなどの水酸基含有化合物と反応さ
せ、アルコキシユニットで終了するコポリマーとすることができる；そしてこの
ようなアルコキシ末端化コポリマーは本発明の範囲内に含まれる。水酸基含有化
合物(特にＣ₁-Ｃ₄アルコール)は過剰に使用することができ、未反応過剰物はポ
リマー精製の間に容易に分離することができる。

【００３８】コポリマーの生成に適した反応条件は、例えばW097/25366、および発明の背景
で引用した他の文献に記載されている、オルトエステルの形成についてよく知ら
れている条件である。一般に、反応は、ジオールおよびエステルを含む、α-ヒ
ドロキシ酸の調製について前記した溶媒(とりわけＴＨＦ)などの極性非プロトン
性溶媒中で行なう。所望によりまたは必要により、触媒を使用することができ、
オルトエステル形成用として当業者に既知の触媒から選択することができる。そ
れらの適切な触媒には、ヨウ素/ピリジン、p-トルエンスルホン酸などの強酸；
例えば三塩化ホウ素エーテラート、三フッ化ホウ素エーテラート、オキシ塩化ス
ズ、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五フッ化リン、五フッ化アンチモン、塩化スズ
などのルイス酸；および例えばポリリン酸、ポリスチレンスルホン酸、などのブ
レンステッド酸が含まれる。特に好ましい触媒はＰＴＳＡである。触媒の代表的
な使用量はジケテンアセタールについて約０.２％重量であるが、０.００５％か
ら２％の量を使用することができる。適切な反応温度は室温から使用溶媒の沸点であり、例えば、２０℃から７０℃
である；そして適切な反応時間は数分ないし４８時間であり、代表的には３０分
ないし２４時間である。ブロックコポリマーの生成が完了すると、コポリマーはヘキサンなどの非極性
非プロトン性溶媒中で沈殿させて単離することができる。一般に、コポリマー
を含む反応混合物(添加前に冷却してもよい)を、敏速に撹拌した約１０倍量の溶
媒中に室温でゆっくり加える。沈殿するブロックコポリマーを、濾過、デカンテ
ーション、または適切な他の方法で集めることができ、洗浄して未反応モノマー
または他の共雑物を除去し、乾燥し、一般に減圧炉でその融点以下の温度で乾燥
する。

【００３９】本発明のブロックコポリマーのバイオ侵食性は、２つの要因：第１に、コポリ
マーが水性媒体中で変化なく溶解するか/完全に懸濁する程度、コポリマーの溶
解性；第２に、コポリマー、またはより正確に言えばＰＯＥブロック(群)が、さ
らされている環境中で分解する程度：で決まってくる。コポリマーのＰＯＥブロ
ック(群)の水性環境中での分解速度は、コポリマーの親水性および(ブロック中
に存在するのであれば)α-ヒドロキシ酸エステル基の割合によって決まり、ＰＯ
Ｅブロック(群)の形成に使用するジオール混合物中で、式ＨＯ-Ｒ⁵-ＯＨのジオ
ールの含有割合が大きくなるほど、バイオ侵食性が大きくなる。

【００４０】本発明のブロックコポリマーの使用本発明のブロックコポリマーは、例えば、有効成分の持続放出性媒体、整形外
科インプラント（植え込み剤、implants)、分解性縫合材、および類似物として
の使用などを含む、バイオ分解性ポリマーが有用などの分野での使用にも有用で
あるだろう。それらはまた、疎水性および親水性の両ブロックを有するブロック
コポリマーとしての性質が特殊な利益を与えるような適用においても固有の有用
性を見出すであろう。当業者にはバイオ分解性ポリマーの使用についてはよく知
られており、本発明のブロックコポリマーをそれらの使用に適合させることにつ
いては困難を伴わないだろうから、それらの使用のさらなる詳細は当業者のスキ
ルおよび本明細書の開示に委ねる。

【００４１】１．腫瘍標的化のためのミセルシステムミセル性送達システムとして有用なポリマーを、親水性ポリ（エチレングリコ
ール）Ａブロックと疎水性ポリ（オルトエステル）Ｂブロックとを含む、ジブロ
ックＡＢ、またはトリブロックＡＢＡまたはＢＡＢコポリマーを形成させること
により調製できる。

【００４２】これらのブロックコポリマーを、ポリ（エチレングリコール）ブロックが可溶
性でポリ（オルトエステル）ブロックが不溶性である水中に入れると、ブロック
コポリマーの鎖が自然に自己凝集してミセル構造を形成するようになる。動力学
的光散乱法で測定できる、それらのミセルの水動力学的直径は、１０−３０ｎｍ
のオーダーにある。静的光散乱法で測定すると、それらのミセルは数百のポリマ
ー鎖を含有する。それらのミセルは二次的に可逆的会合をして、平均直径が約１
００ｎｍの粒子となる。それらのミセルは肝臓で***されるには大きすぎるが、
個々のブロックコポリマーはそうではない。さらに、ポリ（オルトエステル）セ
グメントはバイオ分解性のものとすることができるため、円滑な腎臓***が行わ
れるであろう。

【００４３】これらのミセルシステムの主要な有用性は、疎水性薬物を疎水性コア中に封入
して可溶性とする能力に由来する。そのような封入は多種の手法で容易に実施で
きる。かくして、薬物をミセル含有水性溶液中に加え、単に攪拌することにより
、穏やかな温度に加熱することにより、あるいは超音波処理することにより取り
込ませることができる。これらのミセルは、各種の疎水性または不溶性有効成分
の効率的な担体であり、そして特に、細胞内プロセスにより腫瘍中に累積するよ
うになる抗癌剤の担体として好適である。

【００４４】疎水性薬物の効率的な封入には高度に疎水性のコアが必要となる。疎水性Ｂブ
ロックがバイオ分解性で高度に疎水性のポリ（オルトエステル）コアを形成して
いる、ＡＢ、ＡＢＡ、またはＢＡＢブロックコポリマーの使用により、例えば、
ポリ（Ｌ−乳酸―コ―グリコール酸）コポリマーのような他のバイオ分解性セグ
メントとは対比して、封入効率が顕著に強化されたシステムの調製が可能となる
。

【００４５】ミセル複合体を形成し得るどの坑癌剤もこの使用に適しているが、ミセル性腫
瘍標的化に特に適した坑癌剤には、水溶解性が低いかまたは芳香族含量が高いも
の、例えば、アンスラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノル
ビシン、およびエピルビシン）、マイトマイシンＣ、パクリタクセル、およびそ
の類似物（例えば、ドセタクソール）、白金類似物（例えば、シスプラチンおよ
びカルボプラチン）、および類似物などである。他の成分には坑癌性蛋白質、例
えば、ネオカルチノスタチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、および類似物、および光
動力学的治療法において使用される光増感剤がある。

【００４６】２．薬物送達制御用バイオ侵食性ブロックコポリマーマトリックス本発明のブロックコポリマーでは、Ｂブロックの領域が連続的Ａ相内に、ある
いはその逆に形成され、そこで相分離が起こる。それらの相分離した材料は、独
特のそして有用な熱的性質を有する。特に、加熱すると徐々に軟化するポリ（オ
ルトエステル）内にＰＥＧの短いセグメントを含有するポリ（オルトエステル）
ＰＥＧ／ＰＯＥとは異なり、ＡＢ、ＡＢＡ、またはＢＡＢブロックコポリマーは
、相対的にシャープな融点を有する。さらに、軟化温度が低いポリ（エチレング
リコール）の短いセグメントを含有するポリ（オルトエステル）は、機械的性質
が極めて貧弱であるが、本発明のコポリマーは、融点温度が非常に低いものでも
インプラントとして使用するのに適した機械的性質を保持している。

【００４７】このコポリマーを持続放出性媒体として使用するには、有効成分がコポリマー
のマトリックス内に取り込まれているか、または該コポリマーのカプセル（また
はそれらの用語が用いられたときには「マイクロカプセル」または「ナノカプセ
ル」）内に封入されていなければならない。バイオ分解性ポリマーを使用する持
続放出性投与形態の調製法は、本願の「発明の背景」項で引用した文献、あるい
はその他の当業者に周知の文献中で述べられており、当業者がそのスキルと本明
細書の開示とにより、困難なく本発明のコポリマーを用いて持続放出性製剤を調
製できる程度に当業界でよく知られている。好適な有効成分には、例えば、薬物
または医薬ならびに、疾病の予防または処置に有用な予防薬、診断剤、あるいは
その他の化学品または材料等、医薬的または薬理学的有効成分のような治療成分
が含まれる。本発明の組成物は、ヒトおよびその他の哺乳類の治療的処置に特に
有用であるが、他の動物にも使用し得る。加えて、本発明の持続放出性組成物は
、有効成分の延長した放出が望まれる環境への、化粧品および農薬成分の放出、
あるいは殺生物剤例えば、殺菌剤または他の殺虫剤の放出にも使用し得る。

【００４８】マトリックス製剤の場合、まずコポリマーを有効成分と混合する。ポリマーを
熱軟化した状態で有効成分と混和し、次いで、組成物の温度を降下させて硬化さ
せることにより、高度な均質性を達成できる。あるいは、コポリマーを適切なキ
ャスティング溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、クロロホ
ルムまたは酢酸エチル中に溶解させることができ、それから有効成分をコポリマ
ー溶液中に分散または溶解させ、次いで溶媒を蒸発させることにより最終組成物
を得ることができる。他の方法は固体のコポリマー材料を粉砕して粉末化し、そ
れを次いで粉末化した有効成分と混合することである。有効成分は、それが重合
化条件下に安定でありかつ重合反応を妨害しないならば、重合化の前にモノマー
の混合物中に導入してもよい。

【００４９】もし有効成分が蛋白質のように、温度が上昇すると（例えば、約４０℃以上で
）、有機溶媒中でまたは有機溶媒／水混合物中で不安定なものであるならば、有
効成分が損傷を受ける条件に曝されることを最小とするために特殊な調製技法が
必要となる。そのような技法は、例えば、マトリックス型医薬製剤を形成する超
音波溶融法を開示する米国特許第5620697号（Toermala et al., assigned to Or
ion-Yhtyma Oy and Leiras Oy)、および、溶融―スピニング法を開示する第5518
730号(Fuisz, assigned to Fuisz Technologies, Inc.)、どちらの技法もポリマ
ーと有効成分が上昇温度に曝されるのが最小となるように設計されたものである
、に開示されている。その他の方法は本願の適所で引用する文献に開示されてい
る。

【００５０】感受性の治療成分の取り込みおよび放出のための別の方法は、この取り込み用
に特製した物理的性質を有するバイオ侵食性コポリマーを使用することである。
例えば、このコポリマーは、完全な固体であるよりむしろ半固体で軟膏様の固さ
をもつように選択することができる。従ってこのコポリマーは、通常の体温３７
℃では粘度が極めて高く、たとえ起こったとしてもその温度での変形が非常に僅
かとなるように選択することができる。しかしながら、コポリマーの粘度を４５
℃より高くない温度、または好ましくは４０℃までに実質的に減少するようにし
て、有効成分がその活性を保持する温度で該物質の注射が可能となるようにする
ことができる。

【００５１】上記各方法で得られる組成物は、容易に各種形状および形態に加工し、体表上
または体腔内または体管内へのインプラント、挿入物または設置物とすることが
できる。例えば、このコポリマー組成物は、注入成型、射出成型または圧縮成型
することができ、薄いフィルム状に、あるいは、平面的、方形、円形、円筒形、
チューブ状、ディスク状、環状および類似物のような、各種の立体形状または形
態の物とすることができる。ロッド―またはペレット―形状の物は、Norplant(
登録商標)インプラントとして知られている管針(trocar)を経由して移植するこ
とができ、これらの、またはその他の形状の物は軽手術により移植できる。ある
いは、癌の外科処置における腫瘍摘出のような大手術につづけてこの物を植え込
むこともできる。坑癌剤を含有するポリマーウエハーの植え込みは、例えば、Br
em らの米国特許第5626862号および第5651986号、並びにそれらの引用文献中に
記載されており、本発明のコポリマーはかかる適用にも利用できる。

【００５２】このポリマー組成物は、医薬的に許容できる注射用基剤中に分散させた0.1μm
ないし1000μm、好ましくは0.5μmないし200μmそしてさらに好ましくは１μmな
いし150μmの粒子として、注射器によって皮下または筋肉内注射することもでき
る。注射用医薬―コポリマー組成物を分散させるのに有用な液体媒体には、等張
生理食塩水または各種オイル（例えば、コーン油、綿実油、ピーナッツ油および
ごま油）が含まれ、所望ならば他のアジュバントを含ませることもできる。

【００５３】他の注射可能な投与形態は、有効成分を軟膏様の固さの本発明のコポリマーと
混合して調製できる。そのような投与形態は、溶媒を使用してまたは使用しない
で注射により投与できる。注射または植え込みによって投与されたコポリマー組成物は、身体中でバイオ
侵食されて無毒性かつ非反応性の物質になる。ポリマー中にある加水分解され得
る結合の数を制御することにより、有効成分を所望の速度で放出させることがで
きる。コポリマーが有効成分を含有するマトリックスを構成している本発明のコ
ポリマーで調製したインプラントは、該コポリマーがバイオ侵食され得るから取
り除く必要がないという利点をも有する。

【００５４】ある場合には、各種厚さに本発明のコポリマーで被覆した純粋な有効成分のコ
アを有する粒子が、有効成分の持続性送達に好適である。有効成分の各分離した
粒子の被覆あるいはカプセル化は、当業者によく知られた常法により達成される
。例えば、細かく分割した医薬粒子を、コポリマーと他の賦形剤とが溶存する溶
媒系（該医薬はその中に不溶である）に分散させ、次いで噴霧乾燥する。あるい
は、該医薬粒子を回転パンまたは流体ベッド乾燥機中に入れ、担体溶媒中に溶か
したコポリマーを、好適な被覆量が粒子上に重積し所望の厚みになるまで該医薬
粒子上に散布する。この被覆は、医薬粒子をコポリマーが溶存する溶媒系に分散
させ、次いで該分散液中に非溶媒を加えてコポリマーが沈殿して医薬粒子上に被
覆を形成するようにすることによっても達成される。

【００５５】持続性放出組成物には、有効成分が制御時間中を超えて放出されることとなる
ものであることから、普通、該成分は、通常の単回投与用量より多い量で存在す
る。有効成分とコポリマーの相対的比率は、治療成分と所望の薬効に応じて広い
範囲で変化させ得る（例えば、0.1ないし50重量パーセント）。持続性の化粧用および農薬用組成物も、本発明のコポリマーを使用し、上述し
た各方法の何れによっても調製できる。

【００５６】固体のコポリマーは、各種の整形外科的適用にも有用である。例えば、それら
は骨軟骨欠損の修復、靭帯および腱再生並びに骨置換用の骨折固定用具としても
使用できる。加えて、本発明の各コポリマーが、それらの機械的―物理的状態の
所望レベル、およびバイオ侵食性の所望速度の両方を同時に選択可能とする事実
は、組織再生のための植え込みに先立って、その上で細胞をインビトロ培養し得
る組織小片または足場台としても魅力的なものとする。この方式を使用して再生
させ得る組織には、骨、腱、軟骨、靭帯、肝臓、腸、輸尿管および皮膚等が含ま
れるが、それらに限定されるものではない。例えば、これらのコポリマーは、火
傷または皮膚潰瘍患者の皮膚再生に使用できる。軟骨は、患者（またはドナー）
からまず軟骨細胞を分離し、それを本発明のコポリマーで作製した足場台上で増
殖させ、その細胞を患者に再移植することによって修復できる。

【００５７】これらのコポリマー足場台またはインプラントは、整形外科的回復および組織
再生を誘起および／または促進するために、さらに他の生物学的に活性な物質、
または、該足場台またはインプラントの機械的性質を増強する補強充填材料のよ
うな無機合成物質（例えば、カルシウムナトリウムメタフォスフェイト繊維）、
抗生物質、または骨成長因子をも含み得る。

【００５８】調製および実施例調製１：式IVのジケテンアセタールの調製３,９-ジ(エチリデン)-２,４,８,１０-テトラオキサスピロ[５.５]ウンデカン
(ＤＥＴＯＳＵ)

【化２０】（ＤＥＴＯＳＵ：Ｒ¹＝ＣＨ₃）機械的撹拌装置、アルゴン注入管、温度計およびゴム製セプタムを備えた、３
-リットル、３つ口フラスコに、エチレンジアミン１.２Lを満たした。フラスコ
を氷水で冷却し、内容物をアルゴン雰囲気下で８℃に保った。n-ブチルリチウム
のヘキサン溶液１３０g(n-ＢｕＬｉ２モル)を、ゴム製セプタムを差し通した
ステンレススチールＵ-管から、アルゴン圧を注意深く制御して、１時間以上か
けて加えた。次いで、３,９-ジビニル-２,４,８,１０-テトラオキサスピロ[５.
５]ウンデカン５３０g(２.５mol)(Aldrich Chemical Company, inc., Milwauke
e, Wisconsin, USA市販)およびエチレンジアミン０.５Lの混合物を８℃に冷却
し、次いでフラスコに加えた。８℃で３時間撹拌した後、反応混合物を氷水３L
中に激しく撹拌しながら加えた。水を含んだ混合物を１Lのヘキサンで２度抽出
した。併せたヘキサン抽出物を各１Lの水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、吸引濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて
、９０％ＤＥＴＯＳＵを含む粗物質(４１３g、７８％)を得た。粗ＤＥＴＯＳＵ生成物を、トリエチルアミン１０mLを含むヘキサン２Lに溶
かし、この溶液を４Ｌ濾過フラスコに入れ、封止し、冷凍庫中で−２０℃で２日
間保存した。生成した結晶を−５℃、アルゴン雰囲気下のバスケット遠心分離で
集めた。茶色がかった生成物を減圧下で１２インチVigreauxカラムで蒸留し、Ｄ
ＥＴＯＳＵ３１３g(収率６１％)を沸点８２℃(０.１トル)の無色液体、として
得た。これは室温で結晶化し、融点３０℃、１７００cm^-1に特徴的な赤外線吸収
バンドを有する結晶となった。

【００５９】調製２：式III(a)、III(b)またはIIl(c)のジオールの調製 P2(a).

【化２１】無水条件下で、ＣＤＭ１４.４２g(１００mmol)およびグリコリド１１.６g(
１００mmol)を、１００mL丸底フラスコ中に検量した。このフラスコをゴム製セ
プタムで栓をし、それから油浴中、１８０℃で２４時間加熱した。上記生成物を
粘性オイルとして得た。

【００６０】 P2(b).

【化２２】ＣＤＭ２.８８g(２０mmol)およびグリコリド６.９６g(６０mmol)を、調製P2
(a)の手順に従って反応させ、上記生成物を低融点固体として得た

【００６１】下記その他のジオールを、類似手順を使用して合成した： P2(c).

【化２３】 P2(d).

【化２４】他のジオールは類似手順を使用して同様に合成する。

【００６２】実施例１：式Ｉのジブロックコポリマーの調製 El(a). グローブボックス中で、ＰＥＧ２０００メチルエーテル４g(２mmol)を、１０
０mLフラスコ中に検量し、ＴＨＦ２５gに溶かし、そしてＤＥＴＯＳＵ４.３７
２g(２０.６mmol)を加えた。この溶液中にＰＴＳＡ２５mg/mLのＴＨＦ溶液３
滴を加え、それからフラスコをゴム製セプタムで栓をし、油浴中、７０℃で３０
分間加熱した。さらにＰＴＳＡ溶液３滴を加え、この溶液をさらに３０分間加
熱した。ＣＤＭ２.５９６g(１８mmol)を加え、この溶液をＣＤＭが溶けるまで
撹拌し、それからＰＴＳＡ溶液をさらに３滴加えた。３０分間撹拌した後、この
溶液を添加漏斗に移し、激しく撹拌しながらヘキサン約１L中に滴下し、ジブロ
ックコポリマーを沈殿させ、これを濾過して減圧オーブン中で乾燥した。単離し
たコポリマーは数平均分子量Ｍn １２２４０であり、分子中に平均３１のオルト
エステルユニットの存在を示し(ｎ＝３１)、そして約３６.５％ＰＥＧを含んで
いた。コポリマーは融点３４.１℃であり、ガラス転移温度Ｔｇ２７.５℃であ
った。

【００６３】 El(b). ＰＥＧ５０００メチルエーテル１０g(２mmol)を使用する同様の反応により、
Ｍｎ１４８２０、ＰＥＧ含量５８.９％、および融点５１.２℃のジブロックコ
ポリマーを得た。

【００６４】 El(c). ＰＥＧ５０００メチルエーテル７g(１.４mmol)およびＣＤＭ２.６８２g(１
８.６mmol)を使用する同様の反応により、Ｍｎ１９１５０、ＰＥＧ含量４９.
８％、融点４８.２℃、およびＴｇ３２.７℃のジブロックコポリマーを得た。

【００６５】 E1(d). ＰＥＧ５０００メチルエーテル２０g(４mmol)およびＣＤＭ２.３０７g(１６
mmol)を使用する同様の反応から、ジブロックコポリマーを得た。

【００６６】実施例２．式IIのトリブロクコポリマーの調製グローブボックス中、ＤＥＴＯＳＵ４.３７２g(２０.６mmol)およびＣＤＭ
２.３０７g(１６mmol)を１００mLフラスコ中に検量し、ＴＨＦ２５mLで溶かし
た。ＴＨＦ中のＰＴＳＡ２５mg/mL溶液１滴を加え、反応を開始させた。反応混
合物を室温まで冷却し、ＰＥＧ２０００８g(４mmol)を加えた。溶液を、ＰＥＧ
全てが完全に溶解するまで穏やかに加熱し、ＰＴＳＡ溶液３滴を加えた。フラ
スコをゴム製セプタムで栓をし、油浴中、７０℃で３０分間加熱した。さらにＰ
ＴＳＡ溶液３滴を加え、フラスコをさらに３０分間加熱した。室温まで冷却し
た後、溶液をヘキサン１L中に、撹拌しながら滴下して加え、トリブロックコポ
リマーを沈殿させた。コポリマーを減圧炉で乾燥させた。

【００６７】実施例３：コポリマーの溶解性 El(d)のコポリマー１００mgをアセトン２mLに溶かし、リン酸緩衝化食塩水(
pＨ７.４) ２０mLを加えた。コポリマーの沈殿はみられなかった。この溶液を室
温でアスピレーター減圧下において、アセトンを除去し、溶液中にコポリマーが
残った。式Ｉおよび式IIの他のコポリマーも同程度の溶解性を示す。

【００６８】実施例４：疎水性/水不溶性有効成分の可溶化 El(d)のコポリマー１００mgをアセトン２mLに溶かし、この溶液をヒドロコ
ルチゾン７.７mgのアセトン２mL溶液に加えた。併せたアセトン溶液をリン酸
緩衝化食塩水(pＨ７.４) ５mLに加え、アセトンを減圧除去し、水溶液を０.４５
μmフィルターに通して濾過した。この水性溶液のヒドロコルチゾン濃度は１.１
mg/mLであった。これは、ヒドロコルチゾンの水溶解度(０.２８mg/mL)よりおよ
そ４倍大であり、コポリマーによるカプセル封入およびヒドロコルチゾンの可溶
化を示している。式Ｉおよび式IIの他のコポリマーも、疎水性/水不溶性有効成分の同程度の可
溶化を示す。

【００６９】実施例５．コポリマーのバイオ侵食性 El(c)のコポリマーを４８℃、１０００気圧で圧縮して０.６mm厚さのスラブに
し、それからこのスラブをおよそ６mm×６mmのウェハーに切り分けた。このウェ
ハーの重さを量り、それから３７℃でリン酸緩衝化食塩水(pＨ７.４)中に入れた
；そしてウェハーの重量損失を時間の関数として測定した。この結果を図１に示
す。式Ｉ、IIおよびIIIの他のコポリマーも同程度のバイオ侵食性を示す。

【００７０】本発明を特定の実施態様及び実施例に関連して記載したが、明らかに開示した
物質および技術の均等物もまた本発明に適用することができることは、本開示に
関する通常の当業者に明らかであろう；そしてそれらの均等物も請求の範囲中に
含まれると解釈されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図は、本発明のブロックコポリマーの水溶液中の重量損失速度を
示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 493/10 Ｃ０７Ｄ 493/10 Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者スティーブン・ワイ・ヌグアメリカ合衆国94122カリフォルニア州サンフランシスコ、エイティーンス・アベニュー1664番Ｆターム(参考） 4C071 AA04 BB01 CC14 DD27 EE06 FF16 GG01 HH05 JJ01 LL01 4C076 AA38 AA65 AA94 CC27 DD59 EE23 EE49 FF31 4J005 AA11 4J031 AA42 AA53 AB04 AC04 AD01 AF03 (54)【発明の名称】ポリエチレングリコール−ポリオルトエステル、ポリエチレングリコール−ポリオルトエステル −ポリエチレングリコール、およびポリオルトエステル−ポリエチレングリコール−ポリオルトエステル各ブロックコポリマー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】式II：【化２】または式III：【化３】のコポリマー。 [但し、 mおよびnは、独立して５ないし５００の整数であり； pおよびqは、独立して５ないし１００の整数であり；Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁-Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルであり；そしてＡは、-Ｏ-Ｒ⁴-、-Ｏ-Ｒ⁵-、またはそれらの混合物であり；ここで、Ｒ⁴は、【化４】から選択されるものであり、 (但し、tは１ないし１２の整数であり、Ｒ⁶は、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ⁷は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルである)；そして、Ｒ⁵は、【化５】である(但し、 xは、１ないし１０の整数であり、そしてＲ⁶は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₆アルキルである)。]
【請求項２】式Ｉの化合物である、請求項１のコポリマー。
【請求項３】 mが５０ないし２５０の整数であり、そしてpが１０ないし５
０の整数である、請求項２のコポリマー。
【請求項４】Ｒ¹がエチルであり、そしてＲ²がメチルである、請求項２の
コポリマー。
【請求項５】Ａが-Ｏ-Ｒ⁴-であり、そしてＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨがシクロヘキサ
ンジメタノールである、請求項２のコポリマー。
【請求項６】式IIの化合物である、請求項１のコポリマー。
【請求項７】 mおよびnは、独立して５０ないし２５０の整数であり、そし
てpは１０ないし５０の整数である、請求項６のコポリマー、。
【請求項８】Ｒ¹がエチルであり、そしてＲ³が水素またはメチルである、
請求項６のコポリマー。
【請求項９】Ａが-Ｏ-Ｒ⁴-であり、ＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨがシクロヘキサンジメ
タノールである、請求項６のコポリマー。
【請求項１０】式IIIの化合物である、請求項１のコポリマー。
【請求項１１】 nが５０ないし２５０の整数であり、そしてpおよびqは独
立して１０ないし５０の整数である、請求項１０のコポリマー。
【請求項１２】Ｒ¹がエチルである、請求項１０のコポリマー。
【請求項１３】Ａが-Ｏ-Ｒ⁴-であり、そしてＨＯ-Ｒ⁴-ＯＨがシクロヘキ
サンジメタノールである、請求項１０のコポリマー。
【請求項１４】請求項１のブロックコポリマーを含む薬物担体中に物理的
に封入されているが該担体と共有結合していない有効成分を含む、疎水性または
水不溶性有効成分の送達用の、ミセル医薬組成物。
【請求項１５】請求項２のブロックコポリマーを含む薬物担体中に物理的
に封入されているが該担体と共有結合していない有効成分を含む、疎水性または
水不溶性有効成分の送達用の、ミセル医薬組成物。
【請求項１６】有効成分が抗癌剤である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】請求項１のブロックコポリマーを含むマトリックス中に分
散した有効成分を含む、有効成分の持続性放出用組成物。
【請求項１８】有効成分が抗癌剤である、請求項１７の組成物。
【請求項１９】請求項２のブロックコポリマーを含むマトリックス中に分
散した有効成分を含む、有効成分の持続性放出用の組成物。
【請求項２０】有効成分が抗癌剤である、請求項１９の組成物。