JP2002517458A - Combinatorial synthesis of multiple binding libraries - Google Patents

Combinatorial synthesis of multiple binding libraries

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JP2002517458A
JP2002517458A JP2000553100A JP2000553100A JP2002517458A JP 2002517458 A JP2002517458 A JP 2002517458A JP 2000553100 A JP2000553100 A JP 2000553100A JP 2000553100 A JP2000553100 A JP 2000553100A JP 2002517458 A JP2002517458 A JP 2002517458A
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JP
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ligand
linker
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multimeric
compound
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JP2000553100A
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バートン ジー． クリステンセン，
ジョン エイチ． グリフィン，
トーマス イー． ジェンキンス，
ジェイ． ケビン ジュディス，
Original Assignee
アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
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Publication date
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Abstract

(57)【要約】 多様な多量体化合物の大きなコレクションを合成するための方法、および多量体化合物に多結合特性を与える重要な分子の制約を評価するための反復プロセスが開示される。多結合特性の付与について評価され得る多量体化合物のライブラリーがまた開示される。   (57) [Summary] Disclosed are methods for synthesizing large collections of diverse multimeric compounds, and an iterative process for evaluating the key molecular constraints that confer multimeric properties on multimeric compounds. Also disclosed are libraries of multimeric compounds that can be evaluated for conferring multibinding properties.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、以下の米国仮出願の利点を主張する： １．米国仮出願第６０／０８８，４６６号（１９９８年６月８日出願）； ２．米国仮出願第６０／０８８，４６４号（１９９８年６月８日出願）； ３．米国仮出願第６０／０８８，４６５号（１９９８年６月８日出願）； ４．米国仮出願第６０／０８８，４４８号（１９９８年６月８日出願）； ５．米国仮出願第６０／０９２，９３８号（１９９８年７月１５日出願）； ６．米国仮出願第６０／０９２，９４１号（１９９８年７月１５日出願）； ７．米国仮出願第６０／０９３，０６８号（１９９８年７月１６日出願）； ８．米国仮出願第６０／０９３，０７２号（１９９８年７月１６日出願）； これらの出願の各々は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。[0001] This application claims the advantages of the following US provisional application: 1. U.S. Provisional Application No. 60 / 088,466 (filed June 8, 1998); 2. US Provisional Application No. 60 / 088,464 (filed June 8, 1998); U.S. Provisional Application No. 60 / 088,465 (filed June 8, 1998); 4. US Provisional Application No. 60 / 088,448, filed June 8, 1998; 5. US Provisional Application No. 60 / 092,938 (filed July 15, 1998); 6. US Provisional Application No. 60 / 092,941 (filed July 15, 1998); 7. U.S. Provisional Application No. 60 / 093,068 (filed July 16, 1998); US Provisional Application No. 60 / 093,072 (filed July 16, 1998); each of these applications is incorporated herein by reference in its entirety.

【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、多様な多量体化合物の非常に大きなコレクションを合成するための
方法に関する。化合物のこのようなコレクションまたはライブラリーは、どの多
量体リガンド化合物が多結合特性を有するかの評価を容易とする。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to methods for synthesizing very large collections of diverse multimeric compounds. Such a collection or library of compounds facilitates the assessment of which multimeric ligand compounds have multibinding properties.

【０００３】 本発明はまた、どのような分子の制約が、レセプターを標的とする多量体化合
物またはリガンドのクラスに、多結合特性を与えるかを合理的に評価する方法に
関する。[0003] The present invention also relates to a method for rationally assessing what molecular constraints confer multibinding properties on a class of multimeric compounds or ligands targeting a receptor.

【０００４】 本発明はさらに、このような多様な多量体誘導体のライブラリーに関する。The invention further relates to libraries of such various multimeric derivatives.

【０００５】 （参考文献） 以下の刊行物、特許および特許出願が、上付き文字の番号として本出願に引用
される： 1 Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，５２５，７３４号、「Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｆｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９９６年６月１１
日発行） 2 Ｇａｌｌｏｐら、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／１６３３３「Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔ
ｉｏｎｓ ｏｆ β−ｌａｃｔａｍ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９９６年５月３
０日公開） 3 Ｃｏｓｔａら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３４（１
）：２５〜３０（１９８５） 4 Ｐａｔｈａｒｅら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、８：（２）
１６１〜１７０（１９９７） 5 Ｐｉｔｈａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６（１）：７〜１０（１９８
３） 6 Ｓｋｏｒｏｂｏｇａｔｙら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ
ｉｇｎ、３：４１〜５６（１９８８） 7 Ｐｒｉｅｂｅら、国際特許出願公開番号ＷＯ９７／３４６１２「Ｂｉｓ−
Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ａｇ
ａｉｎｓｔ Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｕｍｏｒｓ」（
１９９７年９月２５日公開） 8 Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号「Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｕｃ
ｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｔｏ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｉ
ｇａｎｄｓ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」（１９９６年６
月１１日発行） 9 国際特許出願公開番号ＷＯ９３／０６１２１ 10 Ｐｉｒｒｕｎｇら「Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ Ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒ
ａｐｈｉｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｃｒｅｅｎｉ
ｎｇ Ｔｈｅｒｅｏｆ」米国特許第５，１４３，８５４号（１９９２年９月１日
発行）。REFERENCES The following publications, patents and patent applications are cited in this application as superscript numbers: 1 Gallop et al., US Pat. No. 5,525,734, Methods
For Synthesizing Diverse Collections
of Pyrrolidine Compounds "(June 11, 1996
2 Gallop et al., International Patent Application Publication No. WO 96/16333, "Meth
ods for Synthesizing Diverse Collect
ions of β-lactam Compounds ”(May 3, 1996
3 ) Costa, et al., Chemical Pharmacology, 34 (1).
): 25-30 (1985) 4 Pathare et al., Bioconjugate Chem. , 8: (2)
161-170 (1997) 5 Pitha et al. Med. Chem. , 26 (1): 7-10 (198
3) 6 Skorobogyty et al., Anti-Cancer Drug Des.
Ig, 3: 41-56 (1988) 7 Priebe et al., International Patent Application Publication No. WO 97/34612 "Bis-
Anthracylines with High Affinity Ag
ainst Doxorubicin Resistant Tumors "(
8 Fessik et al., US Pat. No. 5,891,643, "Use of Nuc."
near Magnetic Resonance to Design Li
funds to Target Biomolecules "(June 1996
9 Published International Patent Application No. WO93 / 06121 10 Pirrung et al. “Large Scale Photolithogr.
aphic Solid Phase Synthesis of Polyp
eptides and Receptor Binding Screeni
ng Thereof "U.S. Patent No. 5,143,854, issued September 1, 1992.

【０００６】 上記刊行物、特許および特許出願の全ては、各々別個の刊行物、特許または特
許出願が、詳細にかつ別個に示されて参考としてその全体が援用されるのと同程
度に、参考としてそれらの全体が援用される。[0006] All of the above publications, patents and patent applications are each referenced to the same extent as if each separate publication, patent or patent application was specifically and separately indicated and incorporated by reference in its entirety. As their entirety is incorporated.

【０００７】 （技術状況） 生物学的／薬学的活性を有する化合物は、分子生物学または合成化学の技術の
いずれかによって生成される個々の化合物または化合物の多様なコレクション（
すなわち、化合物のライブラリー）をスクリーニングすることにより、同定され
得る。このようなライブラリーは主に、薬物発見を合理化するので、このような
化合物のライブラリーの使用は、過去数年間に研究手段として強調された。State of the Art Compounds with biological / pharmaceutical activity are individual compounds or diverse collections of compounds produced by either molecular biology or synthetic chemistry techniques (
That is, it can be identified by screening a library of compounds. The use of such libraries of compounds has been emphasized as a research tool in the past few years, as such libraries primarily streamline drug discovery.

【０００８】 これまでは、このようなライブラリーは、単一のレセプターまたはレセプター
群を標的とする単量体リガンドの多様なコレクションの合成に主として焦点が当
てられてきた。例えば、Ｇａｌｌｏｐら1、2を参照のこと。このことは、種々の
疾患状態のための薬物治療として単量体リガンドに製薬工業の焦点が集まってい
ることと一致する。Heretofore, such libraries have focused primarily on the synthesis of diverse collections of monomeric ligands that target a single receptor or groups of receptors. See, e.g., Gallop et al. 1, 2. This is consistent with the focus of the pharmaceutical industry on monomeric ligands as drug treatments for various disease states.

【０００９】 最近、二量体およびより高次の多量体化合物から生じる活性の増加の可能性に
関して、例えば、Ｃｏｓｔａら3およびその他による理論的な議論がある。この
ような増加は、これらの化合物により付与される潜在的な多結合特性から生じる
と考えられる。これらの多結合特性には、例として、以下の１種以上が挙げられ
る：増加した親和性、標的に対する増加した選択性、標的に対する増加した特異
性、増加した抗力、増加した有効性、減少した毒性、活性または作用の向上した
持続性、増加した殺細胞（例えば真菌病原体、癌細胞など）能力、減少した副作
用、増加した治療指数、向上したバイオバイラビリティ、向上した薬物動態、向
上した活性スペクトルなど。[0009] Recently, there has been a theoretical debate, for example, by Costa et al. 3 and others regarding the potential for increased activity resulting from dimers and higher multimeric compounds. It is believed that such an increase results from the potential multi-binding properties provided by these compounds. These multi-binding properties include, by way of example, one or more of the following: increased affinity, increased selectivity for the target, increased specificity for the target, increased potency, increased efficacy, decreased Improved persistence of toxicity, activity or action, increased ability to kill cells (eg, fungal pathogens, cancer cells, etc.), reduced side effects, increased therapeutic index, improved bioviability, improved pharmacokinetics, improved spectrum of activity Such.

【００１０】 多結合化合物に関連するこれらの理論的利益にも係わらず、いかなる二量体ま
たはオリゴマー化合物も、多結合特性を示さず、事実上、この分野は、減少した
特性を示す二量体および多量体の例でいっぱいである4、5、6。実際には、二量体
化合物を合成するための合理化されたアプローチを提供する参考文献は、Ｐｒｉ
ｅｂｅら6により開示されるような単量体リガンド／標的複合体のＸ線結晶構造
の決定、またはＦｅｓｉｋら7により開示されるようなリガンド／標的複合体の
ＮＭＲスペクトルの測定を必要とした。このようにして得られた構造的情報から
の外挿が、個々の二量体を合成するための合理的な根拠を可能とした。しかしな
がら、明らかであるように、このアプローチは最善でも冗長であるが、にもかか
わらず、一化合物ずつの根拠に基づいて候補多結合化合物の合成に近づく。[0010] Despite these theoretical benefits associated with multi-linked compounds, any dimeric or oligomeric compound does not exhibit multi-binding properties and, in effect, the art is directed to dimers that exhibit reduced properties 4 , 5 and 6 , which are full of multimeric examples. In fact, references providing a streamlined approach to synthesizing dimeric compounds are described in Pri
determination of X-ray crystal structure of the monomer ligand / target complex as disclosed by ebe et 6, or required the measurement of NMR spectra of the ligand / target complex as disclosed by Fesik et 7. Extrapolation from the structural information thus obtained allowed a rational basis for synthesizing individual dimers. However, as is evident, this approach is at best redundant, but nevertheless approaches the synthesis of candidate multiple binding compounds on a compound-by-compound basis.

【００１１】 上記の観点において、多結合特性を有する候補である多量体化合物の大きなコ
レクションが調製され得、次いで、多結合特性の存在について試験し得る技術を
開発する必要性が引き続き存在する。このような技術は、どのような分子の制約
が、レセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラスに、多結合特
性を与えるかの迅速で効率的な評価を可能とする。これらの分子の制約は次いで
、このプロセスのさらなる反復に使用されて、多量体化合物に多結合特性を与え
るのに必要とされる重要な分子の制約をさらに明確とし得る。In view of the above, there is a continuing need to develop techniques that allow large collections of multimeric compounds that are candidates with multi-binding properties to be prepared and then tested for the presence of multi-binding properties. Such techniques allow for a quick and efficient assessment of what molecular constraints confer multibinding properties on a class of multimeric compounds or ligands targeting receptors. These molecular constraints can then be used in further iterations of the process to further define the key molecular constraints needed to confer multimeric properties on multimeric compounds.

【００１２】 （発明の要旨） 本発明は、多量体化合物が多結合特性を有する候補である、多様な多量体化合
物の大きなライブラリーまたはコレクションを生成するための一般的合成法に関
する。ひとつの実施態様では、この一般的合成法は、組み合わせの局面を使用し
て多量体化合物のライブラリーを提供し、これらの化合物は次いで、多結合特性
についてアッセイされ得る。別の実施態様では、多量体化合物のコレクションは
、反復プロセスによって調製されそして処理され、多結合特性を与えるのに必要
なこれらの分子の制約を決定する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a general synthetic method for generating large libraries or collections of various multimeric compounds, where the multimeric compounds are candidates with multibinding properties. In one embodiment, this general synthetic method uses a combinatorial aspect to provide a library of multimeric compounds, which can then be assayed for multibinding properties. In another embodiment, a collection of multimeric compounds is prepared and processed by an iterative process to determine the constraints on these molecules necessary to confer multibinding properties.

【００１３】 ライブラリーの局面では、本発明により提供される多様な多量体化合物ライブ
ラリーは、リンカー（単数または複数）（すなわち、リンカーのライブラリー）
とリガンド（単数または複数）（すなわち、リガンドのライブラリー）とを組み
合わせることにより合成され、多量体化合物のライブラリーを提供する（ここで
、リンカーおよびリガンドは、各々、共有結合を可能とする相補的官能基を有す
る）。リンカーのライブラリーは好ましくは、原子価、リンカーの長さ、リンカ
ーのジオメトリおよび堅さ、親水性または疎水性、両親媒性、酸性、塩基性、分
極および分極率のような多様な特性を有するよう選択される。リガンドのライブ
ラリーは好ましくは、同一のリガンド上に多様な結合位置、さもなければ同一の
リガンドの同一部位で異なる官能基などを有するよう選択される。[0013] In the library aspect, the various multimeric compound libraries provided by the present invention include a linker (s) (ie, a library of linkers).
And a ligand (s) (i.e., a library of ligands) to provide a library of multimeric compounds, wherein the linker and the ligand are each complementary, allowing for covalent bonding Functional group). The library of linkers preferably has diverse properties such as valency, linker length, linker geometry and rigidity, hydrophilic or hydrophobic, amphiphilic, acidic, basic, polarization and polarizability Is selected. Libraries of ligands are preferably selected to have various binding sites on the same ligand, or otherwise different functional groups at the same site of the same ligand, and the like.

【００１４】 本発明はまた、多量体化合物が多結合特性を有する候補である、多様な多量体
化合物のライブラリーに関する。これらのライブラリーは、上記の方法を介して
調製され、そしてどのような分子の制約が、レセプターを標的とするリガンドま
たはリガンドのクラスに、多結合特性を与えるかの迅速で効率的な評価を可能と
する。[0014] The present invention also relates to libraries of various multimeric compounds, wherein the multimeric compounds are candidates with multibinding properties. These libraries are prepared via the methods described above, and provide a rapid and efficient assessment of what molecular constraints confer multibinding properties on ligands or classes of ligands targeting receptors. Make it possible.

【００１５】 本発明はさらに、多結合特性を与えるのに必要な分子の制約を決定するための
反復方法に関する。[0015] The invention further relates to an iterative method for determining the molecular constraints required to confer multi-binding properties.

【００１６】 従って、本発明の方法のひとつの局面では、本発明は、多結合特性を有する多
量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、以下の（ａ）〜
（ｄ）を包含する： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまた
はリガンド混合物を同定する工程； （ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、前記ライブラリーに
おける各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的
な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程； （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドまたは
リガンドの混合物を、相補的な官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つ
の前記リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定され
た該リンカーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物
ライブラリーを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）において生成された多量体リガンド化合物をアッセイして、
多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。Accordingly, in one aspect of the method of the present invention, the present invention relates to a method for identifying a multimeric ligand compound having multi-binding properties, the method comprising the following steps (a) to (a):
(D) comprising: (a) identifying a ligand or a mixture of ligands, wherein each ligand contains at least one reactive functional group; (b) identifying a library of linkers, said library comprising: (C) at least two stoichiometry identified in (a), wherein each linker in the rally comprises at least two functional groups having complementary reactivity to at least one reactive functional group of the ligand; An equivalent amount of a ligand or a mixture of ligands is reacted with the live of the linker identified in (b) under conditions where complementary functional groups react to form a covalent bond between the linker and at least two of the ligands. Preparing a multimeric ligand compound library by combining with a rally; Assaying the resulting multimeric ligand compound,
Identifying a multimeric ligand compound having multibinding properties.

【００１７】 本発明の方法の別の局面では、本発明は、多結合特性を有する多量体リガンド
化合物を同定するための方法に関し、この方法は以下の（ａ）〜（ｄ）を包含す
る： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのラ
イブラリーを同定する工程； （ｂ）各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補
的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーまたはリンカーの
混合物を同定する工程； （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドのライ
ブラリーを、相補的な官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リ
ガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカ
ーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ラ
イブラリーを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイして、多結合特
性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。In another aspect of the method of the present invention, the present invention relates to a method for identifying a multimeric ligand compound having multibinding properties, the method comprising the following (a) to (d): (A) identifying a library of ligands, wherein each ligand contains at least one reactive functional group; (b) each linker having a reactivity complementary to at least one reactive functional group of the ligand (C) identifying a library of at least two stoichiometric equivalents of the ligand identified in (a), wherein the complementary functional group is reacted with at least two functional groups having Combining with the linker or mixture of linkers identified in (b) under conditions that form a covalent bond between said linker and at least two of said ligands And (d) assaying the multimeric ligand compound generated in (c) above to identify a multimeric ligand compound having multi-binding properties.

【００１８】 この多量体リガンド化合物ライブラリーの調製は、２化学量論当量以上の（ａ
）において同定されたリガンドと（ｂ）において同定されたリンカーとの逐次的
または同時組み合わせのいずれかにより達成される。ヘテロ二量体または多量体
化合物が調製されるのを確実にするため、異なるリガンドの混合物が使用される
場合、リガンドの逐次的添加が好ましい。調製されるべき多量体化合物の少なく
とも一部がホモ多量体化合物であることが所望される場合、リガンドの同時添加
が好ましい。[0018] The preparation of this multimeric ligand compound library involves the use of two or more stoichiometric equivalents of (a
This is achieved either in a sequential or simultaneous combination of the ligand identified in (b) and the linker identified in (b). When a mixture of different ligands is used, sequential addition of ligands is preferred to ensure that heterodimeric or multimeric compounds are prepared. If it is desired that at least a part of the multimeric compound to be prepared is a homomultimeric compound, simultaneous addition of the ligand is preferred.

【００１９】 （ｄ）において記載されたアッセイプロトコールは、上記（ｃ）で生成された
多量体リガンド化合物ライブラリーについて実施され得るか、または好ましくは
、ライブラリーの各メンバーは、例えば、分取用液体クロマトグラフィー質量分
析法（ＬＣＭＳ）により、始めに単離され得、次いでアッセイされ得る。The assay protocol described in (d) can be performed on the multimeric ligand compound library generated in (c) above, or preferably, each member of the library is, for example, a preparative It can first be isolated and then assayed by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS).

【００２０】 本発明の組成物の一つの局面では、本発明は、多価特性を有し得る多量体リガ
ンド化合物のライブラリーに関し、このライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）
を包含する方法により調製される： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまた
はリガンドの混合物を同定する工程； （ｂ）前記ライブラリーにおける各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの
反応性官能基に対して相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リ
ンカーのライブラリーを同定する工程；および （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドまたは
リガンドの混合物を、相補的な官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つ
の前記リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定され
たリンカーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ラ
イブラリーを調製する工程。In one aspect of the composition of the present invention, the present invention relates to a library of multimeric ligand compounds that may have multivalent properties, the library comprising the following (a) to (c)
Prepared by a method comprising: (a) identifying a ligand or mixture of ligands, wherein each ligand contains at least one reactive functional group; (b) each linker in the library is at least one of the ligands Identifying a library of linkers comprising at least two functional groups having complementary reactivity to one reactive functional group; and (c) at least two stoichiometric equivalents identified in (a). The ligand or mixture of ligands is combined with the library of linkers identified in (b) under conditions where complementary functional groups react to form a covalent bond between the linker and at least two of the ligands. Thereby preparing a multimeric ligand compound library.

【００２１】 本発明の組成物の別の局面では、本発明は、多価特性を有し得る多量体リガン
ド化合物のライブラリーに関し、このライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）を
包含する方法により調製される： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのラ
イブラリーを同定する工程； （ｂ）各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補
的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーまたはリンカーの混
合物を同定する工程；および （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドのライ
ブラリーを、相補的な官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リ
ガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカ
ーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ラ
イブラリーを調製する工程。In another aspect of the composition of the present invention, the present invention relates to a library of multimeric ligand compounds that may have multivalent properties, wherein the library includes the following (a) to (c): (A) identifying a library of ligands, wherein each ligand contains at least one reactive functional group; and (b) each linker is attached to at least one reactive functional group of the ligand. Identifying a linker or mixture of linkers comprising at least two functional groups having complementary reactivity to; and (c) providing a library of at least two stoichiometric equivalents of the ligand identified in (a), The linker identified in (b), under conditions where the complementary functional groups react to form a covalent bond between the linker and at least two of the ligands Or preparing a multimeric ligand compound library by combining with a mixture of linkers.

【００２２】 好ましい実施態様では、本発明の方法またはライブラリーの局面のいずれかで
使用されるリンカーのライブラリーは、以下からなる群から選択される：可撓性
リンカー、堅いリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリ
のリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極および／または分極率
のリンカー、ならびに両親媒性リンカー。例えば、一つの実施態様では、リンカ
ーライブラリーにおけるリンカーの各々は、異なる鎖長および／または異なる相
補的反応性基を有するリンカーを含み得る。このようなリンカー長さは好ましく
は、約２〜１００Åの範囲であり得る。In a preferred embodiment, the library of linkers used in any of the method or library aspects of the invention is selected from the group consisting of: flexible linkers, rigid linkers, hydrophobic linkers. , Hydrophilic linkers, linkers of different geometries, acidic linkers, basic linkers, linkers of different polarization and / or polarizability, and amphiphilic linkers. For example, in one embodiment, each of the linkers in the linker library may include a linker having a different chain length and / or a different complementary reactive group. Such a linker length can preferably range from about 2-100 °.

【００２３】 別の好ましい実施態様では、リガンドまたはリガンドの混合物は、前記多量体
リガンド化合物上の前記リガンドの配向の範囲を提供するため、前記リガンド上
の異なる部位で反応性官能基を有するよう選択される。このような反応性官能基
には、例として、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボキシルエステル、ア
ミン、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、イソシアネート、ビニル不飽和、ケトン
、アルデヒド、チオール、アルコール、ボロネート、無水物およびそれらの前駆
体が挙げられる。当然、このリガンド上の反応性官能基は、リンカーとリガンド
との間で共有結合が形成され得るように、リンカー上の少なくとも１つの反応性
基に対して相補的であるように選択されると理解される。In another preferred embodiment, the ligand or mixture of ligands is selected to have reactive functional groups at different sites on the ligand to provide a range of orientations of the ligand on the multimeric ligand compound. Is done. Such reactive functional groups include, for example, carboxylic acids, carboxylic acid halides, carboxyl esters, amines, halides, pseudohalides, isocyanates, vinyl unsaturations, ketones, aldehydes, thiols, alcohols, boronates, anhydrides And their precursors. Of course, the reactive functional group on the ligand is selected to be complementary to at least one reactive group on the linker such that a covalent bond can be formed between the linker and the ligand. Understood.

【００２４】 他の実施態様では、多量体リガンド化合物はホモマー（すなわち、各リガンド
は同一であるが、それは異なる位置で結合され得る）またはヘテロマー（すなわ
ち、リガンドの少なくとも１つは、他のリガンドと異なる）である。In other embodiments, the multimeric ligand compound is a homomer (ie, each ligand is the same, but it can be bound at a different position) or a heteromer (ie, at least one of the ligands is in contact with the other ligand). Different).

【００２５】 本明細書中で記載される組み合わせ方法に加えて、本発明は、どのような分子
の制約が、レセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラスに、多
結合特性を与えるかを合理的に評価するための反復プロセスを提供する。詳細に
は、この方法の局面は、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するた
めの方法に関し、この方法は、以下の（ａ）〜（ｇ）を包含する： （ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは第一反復を調製する工程であっ
て、これは、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量の前記リガンド
またはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させること
により調製され、ここで、前記リガンドまたはリガンドの混合物は少なくとも１
つの反応性官能基を含有し、そして前記リンカーまたはリンカーの混合物は、リ
ガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なく
とも２つの官能基を含有し、ここで、前記接触は、相補的な官能基が反応して該
リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間で共有結合を形成する条件下で実
施される、工程； （ｂ）多量体化合物の前記第一コレクションまたは第一反復をアッセイして、
該多量体化合物のうちのいずれかが多結合特性を有するならば、どの多量体化合
物が有するのかを評価する工程； （ｃ）多結合特性を有する少なくとも１つの多量体化合物が見出されるまで、
上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程； （ｄ）どのような分子の制約が、上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第一反復で見出
された多量体化合物（単数または複数）に、多結合特性を与えたかを評価する工
程； （ｅ）前記第一反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に多結合特
性を与える特定の分子の制約を作成する、第二コレクションまたは第二反復の多
量体化合物を生成する工程； （ｆ）どのような分子の制約が、上記（ｅ）に記載の第二コレクションまたは
第二反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に、増加した多結合特性
を与えたかを評価する工程； （ｇ）必要に応じて工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、前記分子の制約を
さらに作成する工程。[0025] In addition to the combination methods described herein, the present invention provides an understanding of what molecular constraints confer multibinding properties on a class of multimeric compounds or ligands that target receptors. Provide an iterative process for rational evaluation. In particular, aspects of the method relate to a method for identifying a multimeric ligand compound having multibinding properties, the method comprising the following (a)-(g): (a) the multimeric compound Preparing a first collection or first iteration of the above, which comprises contacting at least two stoichiometric equivalents of said ligand or mixture of ligands targeting a receptor with a linker or mixture of linkers. Wherein said ligand or mixture of ligands comprises at least one
Wherein the linker or mixture of linkers comprises at least two functional groups having complementary reactivity to at least one reactive functional group of the ligand, wherein said linker or mixture of linkers comprises Contacting is performed under conditions where complementary functional groups react to form a covalent bond between said linker and said at least two ligands; (b) said first collection of multimeric compounds or Assay the first iteration,
Assessing which multimeric compound, if any of the multimeric compounds, has multibinding properties; (c) until at least one multimeric compound having multibinding properties is found.
Repeating the processes of (a) and (b) above; (d) what molecular constraints are found in the multimeric compound (singular or singular) found in the first iteration described in (a)-(c) above. (E) creating a particular molecular constraint that confers a multi-binding property on the multimeric compound (s) found in said first iteration, Producing a multimeric compound of the second collection or second repeat; (f) any molecular constraints, wherein the multimeric compound found in the second collection or second repeat described in (e) above ( (G) assessing whether the (multiple) bond (s) have been given increased multi-binding properties; (g) repeating steps (e) and (f) as necessary to further create constraints on the molecule.

【００２６】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は少なくとも２回繰返され、より好まし
くは２〜５０回、なおさらに好ましくは３〜５０回、そしてなおさらに好ましく
は少なくとも５〜５０回繰返される。Preferably, steps (e) and (f) are repeated at least twice, more preferably 2 to 50 times, even more preferably 3 to 50 times, and even more preferably at least 5 to 50 times. .

【００２７】 （発明の詳細な説明） 上記のように、本発明は多様な多量体化合物の多数のコレクション、および多
量体化合物に対する多結合特性を付与することを強いる鍵となる分子を評価する
ための反復プロセスを提供する。さらに、本発明は、多結合特性を付与するため
に評価され得る多量体化合物のライブラリーを提供する。このような方法または
ライブラリーを議論する場合、以下の用語は、他に記載が無い限り、以下の意味
を有する。任意の定義されていない用語は、その分野で認識されている意味を有
する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As noted above, the present invention is directed to assessing a large collection of diverse multimeric compounds and the key molecules that force them to impart multibinding properties to the multimeric compound. To provide an iterative process. In addition, the present invention provides libraries of multimeric compounds that can be evaluated to confer multi-binding properties. When discussing such methods or libraries, the following terms, unless otherwise indicated, have the following meanings. Any undefined terms have their art-recognized meaning.

【００２８】 用語「ライブラリー」とは、少なくとも３、好ましくは１０2〜１０9そしてよ
り好ましくは１０2〜１０4の多量体化合物をいう。好ましくは、これらの化合物
は、単一溶液または反応混合物中の化合物の多様性（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ
）として調製され、これはそれらの容易な合成を可能にする。１つの実施態様に
おいて、多量体化合物のライブラリーを、多結合特性について直接アッセイし得
る。別の実施態様において、多量体化合物のライブラリーの各メンバーは、まず
単離され、そして必要に応じて特徴付けられる。次いで、このメンバーを、多結
合特性についてアッセイする。The term “library” refers to at least 3, preferably 10 2 to 10 9, and more preferably 10 2 to 10 4 multimeric compounds. Preferably, these compounds have a multiplicity of compounds in a single solution or reaction mixture.
), Which allows their easy synthesis. In one embodiment, a library of multimeric compounds can be assayed directly for multibinding properties. In another embodiment, each member of the library of multimeric compounds is first isolated and optionally characterized. This member is then assayed for multiple binding properties.

【００２９】 用語「コレクション」とは、連続的または同時のいずれかで（例えば、コンビ
ナトリアル的に）調製される１セットの多量体化合物をいう。このコレクション
は少なくとも２個のメンバー；好ましくは２〜１０9のメンバーそしてさらによ
り好ましくは１０〜１０4のメンバーを含む。The term “collection” refers to a set of multimeric compounds prepared either sequentially or simultaneously (eg, combinatorially). This collection comprises at least 2 members; preferably 2 to 10 9 members and even more preferably 10 to 10 4 members.

【００３０】 用語「多量体化合物」とは、少なくとも１つのリンカーを介して共有結合で連
結された２〜１０個のリガンドを含む化合物をいい、この化合物は（本明細書中
で定義されるような）多結合特性を有していても有していなくても良い。The term “multimeric compound” refers to a compound comprising two to ten ligands covalently linked via at least one linker, wherein the compound (as defined herein) A) It may or may not have multiple bonding characteristics.

【００３１】 用語「アルキル」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１
〜１０個の炭素原子、そしてさらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ
）のことをいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル
、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの
ような群によって例示される。The term “alkyl” preferably refers to 1 to 40 carbon atoms, more preferably 1 to 40 carbon atoms.
Monoradical of a branched or unbranched saturated hydrocarbon chain having from 10 to 10 carbon atoms, and even more preferably from 1 to 6 carbon atoms.
). This term is exemplified by groups such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-hexyl, n-decyl, tetradecyl and the like.

【００３２】 用語「置換アルキル」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基
、および好ましくは１〜３個の置換基を有する上記で定義されたアルキル基のこ
とをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオ
キシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ
、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式
、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、および
−ＳＯ2−ヘテロアリール。The term “substituted alkyl” refers to an alkyl group as defined above having one to five substituents selected from the group consisting of, and preferably one to three substituents. : Alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azide, cyano, halogen, hydroxyl, keto, thioketo , Carboxyl, carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy,
Aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO
- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl and -SO 2 - heteroaryl.

【００３３】 用語「アルキレン」とは、好ましくは、１〜４０個の炭素原子、より好ましく
は１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する
、分枝または非分枝飽和炭化水素鎖のジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）のこと
をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、
プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ 2 −）などのような基によって例示される。The term “alkylene” preferably refers to 1 to 40 carbon atoms, more preferably
Has 1 to 10 carbon atoms, even more preferably 1 to 6 carbon atoms
, A diradical of a branched or unbranched saturated hydrocarbon chain
Say. This term refers to methylene (-CHTwo-), Ethylene (-CHTwoCHTwo−),
Propylene isomers (eg, -CHTwoCHTwoCHTwo-, And -CH (CHThree) CH Two -) And the like.

【００３４】 用語「置換アルキレン」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置換
基、および好ましくは１〜３個の置換基を有する上記で定義されたアルキレン基
のことをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオ
キシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、アル
キレン基上の２置換基が縮合して、アルキレン基に縮合した１個以上のシクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリ
ール、複素環式またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。好ましく
は、このような縮合基は、１〜３個の縮合環構造を含む。The term “substituted alkylene” refers to an alkylene group as defined above having one to five substituents, and preferably one to three substituents, selected from the group consisting of: : Alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azide, cyano, halogen, hydroxyl, keto, thioketo , Carboxyl, carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, Telocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro,-
SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl and -SO 2 - heteroaryl. Further, such a substituted alkylene group has one or more cycloalkyls, substituted cycloalkyls, cycloalkenyls, substituted cycloalkenyls, aryls, heterocyclic Those which form a formula or a heteroaryl group are mentioned. Preferably, such a fused group contains 1 to 3 fused ring structures.

【００３５】 用語「アルカリール」は、以下の基を示す：−アルキレン−アリールおよび−
置換アルキレン−アリール（アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本
明細書中で定義されるとおりである）。このようなアルカリール基は、ベンジル
、フェネチルなどによって例示される。The term “alkaryl” refers to the following groups: -alkylene-aryl and-
Substituted alkylene-aryl (alkylene, substituted alkylene and aryl are as defined herein). Such alkaryl groups are exemplified by benzyl, phenethyl, and the like.

【００３６】 用語「アルコキシ」は、以下の基のことをいう：アルキル−Ｏ−、アルケニル
−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−
Ｏ−（ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、お
よびアルキニルは本明細書で定義される通りである）。好ましいアルコキシ基は
、アルキル−Ｏ−であり、例として以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキ
シなど。[0036] The term "alkoxy" refers to the following groups: alkyl-O-, alkenyl-O-, cycloalkyl-O-, cycloalkenyl-O-, and alkynyl-.
O-, wherein alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, and alkynyl are as defined herein. Preferred alkoxy groups are alkyl-O-, examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy,
sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, 1,2-dimethylbutoxy and the like.

【００３７】 用語「置換アルコキシ」は、以下の基のことをいう：置換アルキル−Ｏ−、置
換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−
、および置換アルキニル−Ｏ−（ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換
シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義
される通りである）。The term “substituted alkoxy” refers to the following groups: substituted alkyl-O—, substituted alkenyl-O—, substituted cycloalkyl-O—, substituted cycloalkenyl-O—.
And substituted alkynyl-O-, wherein substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl and substituted alkynyl are as defined herein.

【００３８】 用語「アルキルアルコキシ」は、以下の基をいう：アルキレン−Ｏ−アルキル
、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換
アルキレン−Ｏ−置換アルキル（ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレン
および置換アルキレンは本明細書で定義されるとおりである）。好ましいアルキ
ルアルコキシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルであって、例として以下が挙げら
れる：メチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、エチレンメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2 ＯＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ2−ＯＣ（ＣＨ3）3）など。The term “alkylalkoxy” refers to the following groups: alkylene-O-alkyl, alkylene-O-substituted alkyl, substituted alkylene-O-alkyl, and substituted alkylene-O-substituted alkyl, where alkyl, Substituted alkyl, alkylene and substituted alkylene are as defined herein). Preferred alkylalkoxy groups are an alkylene -O- alkyl, may be mentioned the following examples: methylene methoxy (-CH 2 OCH 3), ethylene-methoxy (-CH 2 CH 2 OCH 3) , n- propylene - iso - propoxy (-CH 2 CH 2 CH 2 OCH (C
H 3) 2), such as methylene -t- butoxy (-CH 2 -OC (CH 3) 3).

【００３９】 用語「アルキルチオアルコキシ」は、以下の基をいう：アルキレン−Ｓ−アル
キル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキル、および
置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル（ここで、アルキル、置換アルキル、アルキ
レンおよび置換アルキレンは本明細書で定義されるとおりである）。好ましいア
ルキルチオアルコキシ基は、アルキレン−Ｓ−アルキルであって、例として以下
が挙げられる：メチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオメトキ
シ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ2ＳＣ（
ＣＨ3）3）など。The term “alkylthioalkoxy” refers to the following groups: alkylene-S-alkyl, alkylene-S-substituted alkyl, substituted alkylene-S-alkyl, and substituted alkylene-S-substituted alkyl, where alkyl, Substituted alkyl, alkylene and substituted alkylene are as defined herein). Preferred alkylthioalkoxy groups are an alkylene -S- alkyl, are mentioned below as examples: methylene thiomethoxide (-CH 2 SCH 3), ethylene thiomethoxide (-CH 2 CH 2 SCH 3) , n- propylene - iso - thiopropoxy (-CH 2 CH 2 CH 2 SCH (CH 3) 2), methylene -t- thiobutoxy (-CH 2 SC (
CH 3) 3), such as.

【００４０】 「アルケニル」とは、分枝または非分枝の不飽和炭化水素のモノラジカルのこ
とをいい、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１０個の
炭素原子、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくと
も１部位、好ましくは１〜６部位のビニル性不飽和を有する。好ましいアルケニ
ル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2
）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。“Alkenyl” refers to a monoradical of a branched or unbranched unsaturated hydrocarbon, preferably 2 to 40 carbon atoms, more preferably 2 to 10 carbon atoms. Even more preferably, it has 2 to 6 carbon atoms and has at least one, preferably 1 to 6, vinylic unsaturation. Preferred alkenyl groups include ethenyl (-CH = CH 2), n- propenyl (-CH 2 CH = CH 2
), Iso-propenyl (—C (CH 3 ) ＝ CH 2 ) and the like.

【００４１】 用語「置換アルケニル」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置換
基、および好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記で定義されたアルケニル
基のことをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリール
オキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複
素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールお
よび−ＳＯ2−ヘテロアリール。The term “substituted alkenyl” refers to an alkenyl group as defined above having one to five substituents, and preferably one to three substituents, selected from the group consisting of: Says: alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido, cyano, halogen, hydroxyl, keto, Thioketo, carboxyl, carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, Heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro,
-SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl and -SO 2 - heteroaryl.

【００４２】 用語「アルケニレン」とは、分岐または非分岐の不飽和の炭化水素のジラジカ
ルのことをいい、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１
０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少な
くとも１部位、好ましくは、１〜６部位のビニル不飽和を有する。この用語は、
例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）などの群により例示される。The term “alkenylene” refers to a diradical of a branched or unbranched unsaturated hydrocarbon.
And preferably 2 to 40 carbon atoms, more preferably 2 to 1 carbon atoms.
0 carbon atoms, even more preferably 2 to 6 carbon atoms, and
It has at least one site, preferably one to six sites of vinyl unsaturation. This term is
For example, ethenylene (-CH = CH-), a propenylene isomer (e.g., -CH Two CH = CH- and -C (CHThree) = CH-).

【００４３】 用語「置換アルケニレン」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置
換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記で定義されたアルケニレン基の
ことをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環
式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび
−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基には、アル
ケニレン基上の２個の置換基が縮合して、アルケニレン基に縮合した１個以上の
シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニ
ル、アリール、複素環式またはヘテロアリール基を形成する。The term “substituted alkenylene” refers to an alkenylene group as defined above having one to five substituents, preferably one to three, selected from the group consisting of: Alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azide, cyano, halogen, hydroxyl, keto, thioketo, Carboxyl, carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, heterocyclic Rocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S
O- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl and -SO 2 - heteroaryl. Further, such a substituted alkenylene group may have one or more cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, Forming a heterocyclic or heteroaryl group.

【００４４】 用語「アルキニル」とは、不飽和炭化水素のモノラジカルをいい、好ましくは
、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜２０個の炭素原子、さらに好
ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１部位の、好ましくは
、１〜６部位のアセチレン（３重結合）不飽和を有する。好ましいアルキニル基
には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げ
られる。The term “alkynyl” refers to a monoradical of an unsaturated hydrocarbon, preferably 2 to 40 carbon atoms, more preferably 2 to 20 carbon atoms, even more preferably 2 It has from 6 to 6 carbon atoms and has at least one, preferably from 1 to 6, acetylene (triple bond) unsaturation. Preferred alkynyl groups include ethynyl (—C≡CH), propargyl (—CH 2 C≡CH) and the like.

【００４５】 用語「置換アルキニル」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置換
基、および好ましくは、１〜３個の置換基を有する上記で定義されたアルキニル
基のことをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複
素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、
−ＳＯ2−ヘテロアリール。The term “substituted alkynyl” refers to an alkynyl group as defined above having one to five substituents, and preferably one to three substituents, selected from the group consisting of: Says: alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido, cyano, halogen, hydroxyl, keto, Thioketo, carboxyl, carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, Heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro,
-SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl,
-SO 2 - heteroaryl.

【００４６】 用語「アルキニレン」とは、不飽和炭化水素基のジラジカルのことをいい、好
ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子、さ
らにより好ましくは、２〜６個の炭素原子、かつ少なくとも１部位、好ましくは
１〜６部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する。好ましいアルキニレン基
には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）などが
挙げられる。The term “alkynylene” refers to a diradical of an unsaturated hydrocarbon group, preferably 2 to 40 carbon atoms, more preferably 2 to 10 carbon atoms, even more preferably It has 2 to 6 carbon atoms and at least one, preferably 1 to 6 acetylene (triple bond) unsaturation. Preferred alkynylene groups include ethynylene (—C≡C—), propargylene (—CH 2 C≡C—), and the like.

【００４７】 用語「置換アルキニレン」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置
換基、および好ましくは１〜３個の置換基を有する上記で定義されたアルキニレ
ン基のことをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、
アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキ
シアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、
カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリー
ルオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアル
コキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、
複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。The term “substituted alkynylene” refers to an alkynylene group as defined above having one to five substituents, and preferably one to three substituents, selected from the group consisting of: : Alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino,
Acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azide, cyano, halogen, hydroxyl, keto, thioketo,
Carboxyl, carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy,
Heterocyclic, heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl , -SO 2 - aryl and -SO 2 - heteroaryl.

【００４８】 用語「アシル」とは、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−
Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、
シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール
−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および複素環式−Ｃ（Ｏ）−基の
ことをいい、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール
および複素環式は、本明細書中で定義されたとおりである。The term “acyl” refers to HC (O) —, alkyl-C (O) —, substituted alkyl-
C (O)-, cycloalkyl-C (O)-, substituted cycloalkyl-C (O)-,
Cycloalkenyl-C (O)-, substituted cycloalkenyl-C (O)-, aryl-C (O)-, heteroaryl-C (O)-, and heterocyclic -C (O)-groups Where the alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclic are as defined herein.

【００４９】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基
のことをいい、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、複素環式であるか、または両方のＲ基が結合して複素環
式基（例えば、モルホリノ）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義されたとおりである
。The term “acylamino” or “aminocarbonyl” refers to a —C (O) NRR group, where each R is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl, Cyclic or both R groups are joined to form a heterocyclic group (eg, morpholino), where alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic are defined herein. As defined in

【００５０】 用語「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基のことをいい、ここで、各Ｒ
は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
および複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである。The term “aminoacyl” refers to the group —NRC (O) R, where each R
Is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclic, wherein alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic are as defined herein. It is.

【００５１】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」とは、−
ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基のことをいい、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、
置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アル
キル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中
で定義されるとおりである。The term “aminoacyloxy” or “alkoxycarbonylamino” refers to —
NRC (O) OR refers to a group in which each R is independently hydrogen, alkyl,
A substituted alkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclic, where alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic are as defined herein.

【００５２】 用語「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環式−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−基のことをいい、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書
中で定義されるとおりである。The term “acyloxy” refers to alkyl-C (O) O—, substituted alkyl-C (O
) O-, cycloalkyl-C (O) O-, substituted cycloalkyl-C (O) O-,
Aryl-C (O) O-, heteroaryl-C (O) O-, and heterocyclic-C
(O) Refers to an O- group, wherein alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclic are as defined herein.

【００５３】 用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多縮合（融合）環（
例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の不飽和芳
香族炭素環式基のことをいう。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなど
が挙げられる。The term “aryl” refers to a single ring (eg, phenyl) or multiple condensed (fused) rings (
(E.g., naphthyl or anthryl) having from 6 to 20 carbon atoms. Preferred aryls include phenyl, naphthyl, and the like.

【００５４】 アリール置換基についての定義によって他に制約されない限り、このようなア
リール基は必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好
ましくは、１〜３個の置換基で置換され得る：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオ
ール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換
アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ
、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、ア
ジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロア
リール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシル
オキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリ
ールオキシ、チオへテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アル
キル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ
Ｏ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよびトリ
ハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シア
ノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。Unless otherwise restricted by the definition for aryl substituents, such aryl groups may optionally have 1-5 substituents selected from the group consisting of, preferably 1-3. Which may be substituted with: acyloxy, hydroxy, thiol, acyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted alkyl, substituted alkoxy, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, Amino, substituted amino, aminoacyl, acylamino, alkaryl, aryl, aryloxy, azide, carboxyl, carboxylalkyl, cyano, halo, nitro, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, heterocyclooxy, aminoacyloxy, Oxy acylamino, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, hetero aryloxy into thio, -SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, - S
O 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl, -SO 2 - heteroaryl and trihalomethyl. Preferred aryl substituents include alkyl, alkoxy, halo, cyano, nitro, trihalomethyl and thioalkoxy.

【００５５】 用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基のことをいい、ここで、アリ
ール基は上記で定義されたとおりであり、アリール基は、上記でまた定義された
必要に応じて置換されるアリール基を含む。The term “aryloxy” refers to an aryl-O— group wherein the aryl group is as defined above and the aryl group is optionally as defined above. Includes substituted aryl groups.

【００５６】 用語「アリーレン」とは、上記で定義されたアリール（置換アリールを含む）
から誘導されるジラジカルのことをいい、そして、これは、１，２−フェニレン
、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどによって
例示される。The term “arylene” refers to aryl as defined above (including substituted aryl)
And is exemplified by 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene and the like.

【００５７】 用語「アミノ」とは、−ＮＨ2基のことをいう。The term “amino” refers to a —NH 2 group.

【００５８】 用語「置換アミノ」とは、−ＮＲＲ基のことをいい、ここで各Ｒは以下からな
る群から独立して選択されるが、ただし、両方のＲが水素ではない：水素、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換
アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式。The term “substituted amino” refers to the group —NRR, wherein each R is independently selected from the group consisting of, provided that both Rs are not hydrogen: hydrogen, alkyl , Substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic.

【００５９】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」とは、「−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シク
ロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アル
ケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」
および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」基のことをいい、ここで、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、および置換アルキニルは、本明細書中で定義されるとおりで
ある。The term “carboxyalkyl” or “alkoxycarbonyl” refers to “—C (
O) O-alkyl "," -C (O) O-substituted alkyl "," -C (O) O-cycloalkyl "," -C (O) O-substituted cycloalkyl "," -C (O) " “O-alkenyl”, “—C (O) O-substituted alkenyl”, “—C (O) O-alkynyl”
And “—C (O) O-substituted alkynyl” groups, wherein alkyl,
Substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, and substituted alkynyl are as defined herein.

【００６０】 用語「シクロアルキル」は、単環式環または多縮合環を有する３個〜２０個の
炭素原子の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基には、例示の目
的で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの
ような単環構造、またはアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。The term “cycloalkyl” refers to a cyclic alkyl group of 3 to 20 carbon atoms having a monocyclic ring or multiple condensed rings. Such cycloalkyl groups include, by way of example, a monocyclic structure such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, or a polycyclic structure such as adamantanyl.

【００６１】 用語「シクロアルキレン」とは、上記で定義されたシクロアルキルから誘導さ
れるジラジカルのことをいい、そして１，１−シクロプロピレン、１，２−シク
ロブチレン、１，４−シクロへキシレンなどにより例示される。The term “cycloalkylene” refers to a diradical derived from cycloalkyl as defined above and includes 1,1-cyclopropylene, 1,2-cyclobutylene, 1,4-cyclohexylene It is exemplified by, for example.

【００６２】 用語「置換シクロアルキル」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の
置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基のことをいう：
アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミ
ノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、ア
ジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテ
ロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、
アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシ
クロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル
、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ 2 −アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテ
ロアリール。The term “substituted cycloalkyl” refers to a group of 1-5 cycloalkyl selected from the group consisting of
Refers to a cycloalkyl group having substituents, preferably 1-3 substituents:
Alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloa
Alkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino
, Substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl,
Zide, cyano, halogen, hydroxyl, keto, thioketo, carboxyl, cal
Boxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thiohete
Rocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl,
Aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, heterocy
Chlooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl
, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO Two -Alkyl, -SOTwo-Substituted alkyl, -SOTwo-Aryl and -SOTwo-Hete
Loaryl.

【００６３】 用語「置換シクロアルキレン」とは、上記で定義された置換シクロアルキルか
ら誘導されるジラジカルのことをいう。The term “substituted cycloalkylene” refers to a diradical derived from a substituted cycloalkyl as defined above.

【００６４】 用語「シクロアルケニル」とは、単環式環および少なくとも１ヶ所の内部不飽
和を有する４〜２０個の炭素原子の環式アルケニル基をいう。適切なシクロアル
ケニル基の例には、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニ
ル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。The term “cycloalkenyl” refers to a cyclic alkenyl group of 4 to 20 carbon atoms having a monocyclic ring and at least one internal unsaturation. Examples of suitable cycloalkenyl groups include, for example, cyclobut-2-enyl, cyclopent-3-enyl, cyclooct-3-enyl and the like.

【００６５】 用語「置換シクロアルケニレン」とは、上記で定義されたシクロアルケニルか
ら誘導されるジラジカルをいい、そして１，２−シクロブト−１−エニレン、１
，４−シクロヘキシ−２−エニレンなどにより例示される。The term “substituted cycloalkenylene” refers to a diradical derived from cycloalkenyl as defined above and includes 1,2-cyclobut-1-enylene,
, 4-cyclohex-2-enylene and the like.

【００６６】 用語「置換シクロアルケニル」とは、以下からなる群から選択される１〜５個
の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基のことをい
う：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル
、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、
カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオ
へテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリー
ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテ
ロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アル
キル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−
ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−
ヘテロアリール。The term “substituted cycloalkenyl” refers to a cycloalkenyl group having 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: alkoxy, substituted Alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy,
Amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azide, cyano, halogen, hydroxyl, keto, thioketo, carboxyl,
Carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, heterocyclooxy, hydroxyamino , Alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl,-
SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl and -SO 2 -
Heteroaryl.

【００６７】 用語「置換シクロアルケニレン」とは、上記で定義された置換シクロアルケニ
ルから誘導されるジラジカルのことをいう。The term “substituted cycloalkenylene” refers to a diradical derived from a substituted cycloalkenyl as defined above.

【００６８】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
のことをいう。The term “halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.

【００６９】 用語「擬ハロゲン化物（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）」とは、置換反応におい
てハロゲンと類似の様式で反応する官能基をいう。このような官能基には、例示
の目的で、メシル、トシル、アジドおよびシアノ基が挙げられる。The term “pseudohalide” refers to a functional group that reacts in a similar manner with a halogen in a substitution reaction. Such functional groups include, by way of example, mesyl, tosyl, azide and cyano groups.

【００７０】 用語「ヘテロアリール」とは、（１より多い環が存在する場合）少なくとも１
つの環の中に、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基のことをいう。The term “heteroaryl” refers to at least one (when more than one ring is present)
An aromatic group having 1 to 15 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur in one ring.

【００７１】 ヘテロアリール置換基についての定義によって他に制約されない限り、このよ
うなヘテロアリール基は以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ま
しくは１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る：アシルオキシ、ヒドロキ
シ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニ
ル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置
換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオ
キシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミ
ノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−
置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキ
ル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールお
よびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。この
ようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮
合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘ
テロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。Unless otherwise restricted by the definition for heteroaryl substituents, such heteroaryl groups may have from 1 to 5 substituents, preferably from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: It can be optionally substituted: acyloxy, hydroxy, thiol, acyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted alkyl, substituted alkoxy, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, Amino, substituted amino, aminoacyl, acylamino, alkaryl, aryl, aryloxy, azide, carboxyl, carboxylalkyl, cyano, halo, nitro,
Heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic, heterocyclooxy, aminoacyloxy, oxyacylamino, thioalkoxy, substituted thioalkoxy,
Thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-
Substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl, -SO 2 - heteroaryl and trihalomethyl. Preferred aryl substituents include alkyl, alkoxy, halo, cyano, nitro, trihalomethyl and thioalkoxy. Such heteroaryl groups can have a single ring (eg, pyridyl or furyl) or multiple condensed rings (eg, indolizinyl or benzothienyl). Preferred heteroaryls include pyridyl, pyrrolyl and furyl.

【００７２】 用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基のことをいう。The term “heteroaryloxy” refers to a heteroaryl-O— group.

【００７３】 用語「ヘテロアリーレン」とは、上記で定義されたヘテロアリール（置換へテ
ロアリールを含む）から誘導されるジラジカル基のことをいい、そして、２，６
−ピリジレン、２，４−ピリジレン（２，４−ｐｙｒｉｄｉｙｌｅｎｅ）、１，
２−キノリニレン、１，８−キノリニレン、１，４−ベンゾフラニレン、２，５
−ピリジニレン、２，５−インドレニル基などによって例示される。The term “heteroarylene” refers to a diradical group derived from a heteroaryl (including substituted heteroaryl) as defined above, and
-Pyridylene, 2,4-pyridylene, 1,
2-quinolinylene, 1,8-quinolinylene, 1,4-benzofuranylene, 2,5
-Pyridinylene, 2,5-indolenyl group and the like.

【００７４】 用語「複素環」または「複素環式」とは、単環または多縮合環を有するモノラ
ジカルの飽和あるいは不飽和基のことをいい、環内に１〜４０個の炭素原子、な
らびに、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテ
ロ環原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ環原子を有する。The term “heterocycle” or “heterocyclic” refers to a monoradical saturated or unsaturated group having a monocyclic or polycondensed ring, from 1 to 40 carbon atoms in the ring, and , Nitrogen, sulfur, phosphorus and / or oxygen having 1 to 10 hetero ring atoms, preferably 1 to 4 hetero ring atoms.

【００７５】 複素環式置換基についての定義によって他に制約されない限り、このような複
素環式基は必要に応じて以下からなる群から選択される１〜５個、好ましくは、
１〜３個の置換基によって置換され得る：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ア
シル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミ
ノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキ
シ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアル
コキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アル
コキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−ア
リール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル
、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。このような複素環式基は
、単環または多縮合環を有し得る。好ましい複素環式基には、モルホリノ、ピペ
リジニルなどが挙げられる。Unless otherwise restricted by the definition for heterocyclic substituents, 1-5 such heterocyclic groups are optionally selected from the group consisting of:
It can be substituted by 1 to 3 substituents: alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, Azide, cyano, halogen, hydroxyl, keto, thioketo, carboxyl, carboxylalkyl, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheterocyclooxy, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, Heteroaryloxy, heterocyclic, heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO- Roariru, -SO 2 - alkyl, -SO 2 - substituted alkyl, -SO 2 - aryl and -SO 2 - heteroaryl. Such heterocyclic groups can have a single ring or multiple condensed rings. Preferred heterocyclic groups include morpholino, piperidinyl and the like.

【００７６】 窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソイン
ドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノ
リン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン
、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フ
ェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジ
ン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン
、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならび
にＮ−アルコキシ−窒素を含有する複素環が挙げられるが、これらに限定されな
い。Examples of nitrogen heterocycles and heteroaryls include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthylpyridine , Quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine, isoxazole, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indolin, morpholino, piperidinyl tetrahydron And heterocycles containing an N-alkoxy-nitrogen.

【００７７】 用語「ヘテロシクロオキシ」とは、複素環式−Ｏ−基のことをいう。The term “heterocyclooxy” refers to a heterocyclic —O— group.

【００７８】 用語「チオへテロシクロオキシ」とは、複素環式−Ｓ−基のことをいう。The term “thioheterocyclooxy” refers to a heterocyclic —S— group.

【００７９】 用語「ヘテロシクレン」とは、本明細書中で定義された複素環から形成される
ジラジカル基のことをいい、そしてこれは、２，６−モルホリノ、２，５−モル
ホリノ基などによって例示される。The term “heterocyclene” refers to a diradical group formed from a heterocycle as defined herein, and is exemplified by the 2,6-morpholino, 2,5-morpholino groups, and the like. Is done.

【００８０】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」とは、−ＯＣ
（Ｏ）ＮＲＲ基のことをいい、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置換
アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は本明細書中で定義される
とおりである。The term “oxyacylamino” or “aminocarbonyloxy” refers to —OC
(O) NRR groups, wherein each R is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclic, wherein alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl, and heteroaryl Cyclic is as defined herein.

【００８１】 用語「スピロ結合型シクロアルキル基」とは、両方の環に共通の１つの炭素原
子を介して他方の環に結合したシクロアルキル基をいう。The term “spiro-attached cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group attached to the other ring via one carbon atom common to both rings.

【００８２】 用語「チオール」とは、−ＳＨ基のことをいう。The term “thiol” refers to a —SH group.

【００８３】 用語「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基のことをいう。The term “thioalkoxy” refers to the group —S-alkyl.

【００８４】 用語「置換チオアルコキシ」とは、−Ｓ−置換アルキル基のことをいう。The term “substituted thioalkoxy” refers to the group —S-substituted alkyl.

【００８５】 用語「チオアリールオキシ」とは、アリール−Ｓ−基のことをいい、ここで、
アリール基は上記で定義されたとおりであり、アリール基は、また上記で定義さ
れた必要に応じて置換されるアリール基を含む。The term “thioaryloxy” refers to an aryl-S— group, where
The aryl group is as defined above, and the aryl group also includes an optionally substituted aryl group as defined above.

【００８６】 用語「チオへテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基のことをい
い、ここで、ヘテロアリール基は上記で定義されたとおりであり、これはまた上
記で定義された必要に応じて置換されるアリール基を含む。The term “thioheteroaryloxy” refers to a heteroaryl-S— group, where the heteroaryl group is as defined above, which is also a required group as defined above. And optionally substituted aryl groups.

【００８７】 １個以上の置換基を含有する上記の任意の基について、このような基は、立体
的に実効不可能および／または合成的に不可能である任意の置換または置換パタ
ーンを含まないということはもちろん理解される。さらに、本発明の化合物は、
これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。For any of the above groups containing one or more substituents, such groups do not include any substitutions or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically impossible. That is, of course, understood. Further, the compounds of the present invention
Includes all stereochemical isomers resulting from the substitution of these compounds.

【００８８】 用語「保護基」または「ブロック基（ｂｌｏｃｋｉｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は
、この化合物（それらの中間体を含む）の１つ以上のヒドロキシル、チオール、
アミノまたはカルボキシル基に結合される場合、これらの基で反応が起こるのを
防止する任意の基をいい、そしてここで、保護基は、従来の化学的または酵素的
工程によって除去され、ヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基
を再構築し得る。使用される特定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、そ
して好ましい除去可能なヒドロキシルブロック基には、従来の置換基、例えば、
アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、
フェナシル（ｐｈｅｎａｃｙｌ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、およびヒド
ロキシル官能基に化学的に導入されそしてその後で生成物の性質と適合性の穏や
かな条件で化学的または酵素的方法のいずれかによって選択的に除去され得る任
意の他の基が挙げられる。The term “protecting group” or “blocking group” refers to one or more of the hydroxyl, thiol,
When attached to an amino or carboxyl group, refers to any group that prevents a reaction from taking place at these groups, and wherein the protecting group is removed by conventional chemical or enzymatic steps to give hydroxyl, thiol , Amino or carboxyl groups can be reconstructed. The particular removable blocking group used is not critical, and preferred removable hydroxyl blocking groups include conventional substituents such as, for example,
Allyl, benzyl, acetyl, chloroacetyl, thiobenzyl, benzylidine,
Chemically introduced into phenacyl, t-butyl-diphenylsilyl, and hydroxyl functions and subsequently selectively by either chemical or enzymatic methods under mild conditions compatible with the properties of the product. Any other groups that can be removed are included.

【００８９】 好ましい除去可能なチオールブロック基には、ジスルフィド基、アシル基、ベ
ンジル基などが挙げられる。Preferred removable thiol blocking groups include disulfide groups, acyl groups, benzyl groups and the like.

【００９０】 好ましい除去可能なアミノブロック基には、従来の置換基、例えば、ｔ−ブト
キシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオ
レニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）
などが挙げられ、これらは生成物の性質と適合性の従来の条件によって除去され
得る。Preferred removable amino blocking groups include conventional substituents such as t-butoxycarbonyl (t-BOC), benzyloxycarbonyl (CBZ), fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), allyloxycarbonyl ( ALOC)
And the like, which can be removed by conventional conditions of product nature and compatibility.

【００９１】 好ましいカルボキシル保護基は、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチルなど）を含み、これらは生成物の性質と適合性の穏やかな条件に
よって除去され得る。Preferred carboxyl protecting groups include esters (eg, methyl, ethyl, propyl, t-butyl, etc.), which can be removed by mild conditions compatible with the nature of the product.

【００９２】 用語「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象、現象
、または置換が起こっても起こらなくてもよく、そしてこの記載は、上記の事象
または現象が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。The term “optionally” or “optionally” may or may not occur with the subsequently described event, phenomenon, or substitution, and the description may refer to the occurrence of the above-described event or phenomenon. Cases, and cases that do not occur.

【００９３】 本明細書中で使用される用語「リガンド」とは、その結合が生物学的意義を有
し、そしてそこに、例えば、相補的によって結合するレセプターの結合パートナ
ーである化合物を意味する。例示のために、適切なレセプターには、高分子構造
、細胞性レセプター、細胞膜トランスポーターおよび酵素／酵素基質が挙げられ
る。レセプターによって認識されるリガンドの特定の領域（単数または複数）は
、「リガンドドメイン」として設計される。リガンドは、単独でレセプターに結
合され得るか、または結合のための１つ以上の非リガンド成分の存在を要求し得
る（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2、または水分子は、リガンドの、種々のリガンド結
合部位への結合のために必要とされる）かのいずれかであり得る。As used herein, the term “ligand” refers to a compound whose binding has biological significance and is a binding partner of a receptor to which it binds, for example, complementarily. . By way of illustration, suitable receptors include polymeric structures, cellular receptors, cell membrane transporters and enzymes / enzyme substrates. The specific region or regions of the ligand that are recognized by the receptor are designed as "ligand domains." The ligand can be bound to the receptor alone, or can require the presence of one or more non-ligand components for binding (eg, Ca +2 , Mg +2 , or water molecules can Required for binding to the ligand binding site).

【００９４】 当業者は、特定の分子認識および結合活性に必須ではないリガンド構造の部位
が実質的に変化し、置きかえられ、または無関係の構造と置換され得（例えば、
以下に定義する補助（ａｎｃｉｌｌａｒｙ）基）、そしてある場合では、結合相
互作用に影響を与えることなく全体的に取り除かれ得ることを認識する。リガン
ドに対する主な必要条件は、上に定義するようなリガンドドメインを有すること
である。用語リガンドは、レセプターへの結合に有用であることが公知である化
合物（例えば、公知の薬剤）に限定されることは意図しないことが理解される。
当業者は、用語リガンドが、通常、レセプター結合特性と関連しない分子に等し
く適用され得ることを理解する。さらに、モノマーとして最低限の活性を示すか
、または有用な活性を欠いているリガンドは、多価によって与えられる利点のた
め、多結合化合物として非常に活性であり得ることに留意すべきである。Those skilled in the art will recognize that sites in the ligand structure that are not essential for specific molecular recognition and binding activity may be substantially altered, replaced, or replaced with unrelated structures (eg,
It is recognized that ancillary groups (defined below), and in some cases, can be totally removed without affecting the binding interaction. The main requirement for a ligand is to have a ligand domain as defined above. It is understood that the term ligand is not intended to be limited to compounds (eg, known agents) that are known to be useful for binding to the receptor.
One skilled in the art understands that the term ligand can be equally applied to molecules that are not normally associated with receptor binding properties. Further, it should be noted that ligands that exhibit minimal activity as monomers or lack useful activity can be very active as multi-binding compounds due to the advantages afforded by multivalency.

【００９５】 「細胞性レセプター」とは、レセプターのサブセットであり、そして１つ以上
のリガンドと可逆的に複合体化する１つ以上の結合ドメインを有する細胞性の生
物学的構造をいい、ここで複合体化は生物学的重要性を有する。細胞性レセプタ
ーは、本出願の目的のために酵素とは区別され、このレセプターは、結合し、次
いで、結合種を変換する。“Cellular receptor” refers to a cellular biological structure that is a subset of receptors and has one or more binding domains that reversibly complex with one or more ligands. The complexation has biological significance. Cellular receptors are distinguished from enzymes for the purposes of this application, which bind and then convert the binding species.

【００９６】 生物学的多価結合相互作用に関与するレセプターは、その細胞間および細胞内
会合（例えば、細胞性レセプターは、単一構造に共有結合され、多重構造に非共
有結合され、膜またはポリマー性マトリックス内に埋め込まれる、など）により
種々の程度に拘束され、それゆえ、移行的または回転的な自由度が、溶液中にモ
ノマーとして存在する、同一の細胞性レセプターよりも少なくなることが認識さ
れるべきである。Receptors involved in biological multivalent binding interactions may be associated with their intercellular and intracellular associations (eg, cellular receptors may be covalently linked to a single structure, non-covalently linked to multiple structures, Embedded in a polymeric matrix, etc.) and therefore have less transitive or rotational freedom than the same cellular receptor present as a monomer in solution. Should be recognized.

【００９７】 細胞性レセプター、それらが結合するリガンド、およびこれらのリガンドによ
り媒介される疾患状態の例には、以下の表に記載されるものが挙げられる：Examples of cellular receptors, the ligands to which they bind, and disease states mediated by these ligands include those described in the following table:

【００９８】[0098]

【表１】 用語「高分子構造」とは、２以上の反復構造サブユニットを有する細胞性、細
胞外および／または細菌成分をいう。このような分子は、しばしば、細胞エンベ
ロープ（例えば、リン脂質、ステロールまたは脂質、タンパク質、糖脂質および
糖タンパク質成分）、内部細胞骨格構造（例えば、原線維、フィラメントなど）
、ポリソーム膜（例えば、細胞性および細胞外）、小胞、細胞小器官およびマト
リックス（細胞内および細胞外）の成分のような細胞構成の成分である。巨大分
子構造にはまた、細菌粒子（例えば、ウイルス）の構造構成成分が挙げられる。
他の場合には、これらの分子は、細胞機能を維持または調整するために重要であ
り得る。このような構造物には、内因性または外因性転写因子のようなホモ−お
よびヘテロ−オリゴマー反復単位を含むタンパク質が挙げられ得る。他方、本明
細書中で使用される巨大分子構造物には、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体または抗体フラ
グメントは含まない。[Table 1] The term "polymeric structure" refers to a cellular, extracellular and / or bacterial component that has two or more repeating structural subunits. Such molecules often include cell envelopes (eg, phospholipids, sterols or lipids, proteins, glycolipids and glycoprotein components), internal cytoskeletal structures (eg, fibrils, filaments, etc.).
, Components of the cellular constituents such as components of the polysomal membrane (eg, cellular and extracellular), vesicles, organelles, and matrix (intracellular and extracellular). Macromolecular structures also include structural components of bacterial particles (eg, viruses).
In other cases, these molecules may be important for maintaining or regulating cell function. Such structures can include proteins containing homo- and hetero-oligomer repeat units, such as endogenous or exogenous transcription factors. On the other hand, a macromolecular structure as used herein does not include DNA, RNA, antibodies or antibody fragments.

【００９９】 リガンドによって標的化される巨大分子構造物は、内因性哺乳動物細胞上／中
、または外因性因子（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｓｏｕｒｃｅ）（例えば、細菌性、
ウイルス性、真菌性、寄生生物性の、因子）上／中に見出され得る。本発明の多
結合化合物のリガンドと、巨大分子構造上のリガンド結合部位との間の結合によ
り、細胞の生物学的プロセス／機能の調節または破壊が生じ、ある場合には、こ
れは細胞死を導き得る。The macromolecular structure targeted by the ligand may be on / in an endogenous mammalian cell or an exogenous source (eg, bacterial,
Viral, fungal, parasite, factor). The binding between the ligand of the multibinding compound of the present invention and the ligand binding site on the macromolecular structure results in the regulation or disruption of the biological process / function of the cell, which in some cases may lead to cell death. I can guide you.

【０１００】 巨大分子構造、それらに結合するリガンド、およびそしてこれらのリガンドに
より媒介される疾患状態の例には、以下の表に記載されるものが挙げられる：Examples of macromolecular structures, ligands that bind to them, and disease states mediated by these ligands include those described in the following table:

【０１０１】[0101]

【表２】 用語「酵素」とは、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（
ＩＵＢＭＢ）により分類される酵素をいい、これは以下を含む： オキシドレダクターゼ トランスフェラーゼ ヒドロラーゼ リアーゼ イソメラーゼ リガーゼ（シンテターゼ）。[Table 2] The term "enzyme" refers to The International Union of
Biochemistry and Molecular Biology (
IUBMB), which includes: oxidoreductase transferase hydrolase lyase isomerase ligase (synthetase).

【０１０２】 １． オキシドリダクターゼは、基質と遷移金属イオンまたは有機補因子との
間での電子移動を含む反応を触媒する。例えば、ステロール １４−αメチル
デメチラーゼ（ヘム含有（ｈｅｍｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、膜会合酵素）は
、真菌および哺乳動物細胞におけるステロール生合成過程の間、ラノステロール
からの酸化的なメチル基の除去を触媒する。この反応における最後の電子アクセ
プターは、ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド補因子の酸化形態である。
アゾール（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏ
ｌｅ）、およびフルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ））による、真菌性デ
メチラーゼ酵素の特異的な阻害は、有効な抗真菌性治療の基本を成す。オキシド
リダクターゼ酵素の第２の例は、スクアレンモノオキシゲナーゼであり、これは
、植物細胞、真菌細胞、および哺乳動物細胞において、スクアレンの（３Ｓ）−
２，３−ジオキシドスクアレンへの変換を担う。この反応は、鉄依存性であり、
そして、酸素および還元フラビン補因子を必要とする。アリルアミンファミリー
のインヒビター（ナフチフィンおよびテルビナフィンを含む）による、真菌酵素
の選択的阻害は、多くの真菌感染の局所的な処置に使用される。オキシドリダク
ターゼ酵素の第３の例は、シクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンＨ２シン
ターゼ）であり、これは、アラキドン酸のプロスタグランジンＧ２および後のプ
ロスタグランジンＨ２への変換を触媒する。この酵素には２つのイソ型である、
構造上の発現であるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が存在し、これは、炎症状態で
誘発される。これらのホモダイマー状の、Ｃ２対称の膜会合酵素は、非ステロイ
ド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（これらにはアスピリン、インドメタシン、イブプ
ロフェン、およびナプロキセンが挙げられる）の標的である。オキシドリダクタ
ーゼ酵素の第４の例は、ジヒドロフォレート（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ）リ
ダクターゼ（ＤＨＦＲ）であり、これは、ジヒドロフォレートポリグルタメート
のテトラヒドロフォレートポリグルタメートへの変換を、還元ニコチンアミド補
因子を使用して触媒する。ＤＨＦＲは、抗葉酸性ガンの化学療法剤（例えば、メ
トトレキセート）およびパラサイト化学療法剤（例えば、トリメトレキセート）
の作用の主な部位である。オキシドリダクターゼの第５の例は、ホモダイマー性
一体膜（ｉｎｔｅｇｒａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）酵素、ヒドロキシメチルグルタ
リル−補酵素Ａリダクターゼであり、これは、ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への
変換（ステロール生合成における速度決定工程）を触媒する。この酵素のスタチ
ン（例えば、ロバスタチン、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ））
による阻害が、血清コレステロールおよびトリグリセリドレベルの減少をもたら
す。1. Oxidoreductase catalyzes a reaction involving electron transfer between a substrate and a transition metal ion or organic cofactor. For example, sterol 14-α methyl
Demethylases (heme-containing, membrane-associated enzymes) catalyze the removal of oxidative methyl groups from lanosterol during the sterol biosynthesis process in fungal and mammalian cells. The last electron acceptor in this reaction is the oxidized form of the nicotinamide-adenine dinucleotide cofactor.
Azole (eg, ketoconazole, itraconazole)
le), and fluconazole), the specific inhibition of the fungal demethylase enzyme forms the basis of an effective antifungal therapy. A second example of an oxidoreductase enzyme is squalene monooxygenase, which is expressed in plant, fungal and mammalian cells by the (3S)-
Responsible for conversion to 2,3-dioxide squalene. This reaction is iron dependent,
And it requires oxygen and reduced flavin cofactors. Selective inhibition of fungal enzymes by inhibitors of the allylamine family, including naftifine and terbinafine, is used for the local treatment of many fungal infections. A third example of an oxidoreductase enzyme is cyclooxygenase (prostaglandin H2 synthase), which catalyzes the conversion of arachidonic acid to prostaglandin G2 and later to prostaglandin H2. This enzyme has two isoforms,
There are structural expression COX-1 and COX-2, which are induced in inflammatory conditions. These homodimeric, C2 symmetric membrane-associated enzymes are targets for non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including aspirin, indomethacin, ibuprofen, and naproxen. A fourth example of an oxidoreductase enzyme is dihydrofolate reductase (DHFR), which converts dihydrofolate polyglutamate to tetrahydrofolate polyglutamate using a reduced nicotinamide cofactor. Catalyze. DHFR is an anti-folate cancer chemotherapeutic (eg, methotrexate) and a parasite chemotherapeutic (eg, trimetrexate).
Is the main site of action. A fifth example of an oxidoreductase is the homodimeric integral membrane enzyme, hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase, which converts HMG-CoA to mevalonic acid (rate determination in sterol biosynthesis). Catalyze step). Statins of this enzyme (eg, lovastatin, atorvastatin)
Inhibition results in reduced serum cholesterol and triglyceride levels.

【０１０３】 ２． トランスフェラーゼ酵素は、特に、生物学的な高分子が生合成される主
なプロセスを触媒する。ＤＮＡおよびＲＡＮは、引き続くホスホリル基転移を経
由して形成され、タンパク質は引き続くアシル基転移を経由して形成され、そし
て多糖類は、引き続くグリコシル基転移を介して形成される。これらのプロセス
は、多数の抗ガン剤および抗菌剤の主な標的を構成する。レトロウイルス逆トラ
ンスクリプターゼによって触媒されるプロセスは、基質不純物混和としての公知
手順によって活性化された形態のヌクレオチドアナログ（例えば、アジドチミジ
ン（ＡＺＴ））の酵素が媒介する取り込みによって阻害される。第２の例では、
ミコバクテリア細胞中のＤＮＡ−依存ＲＡＮポリメラーゼが、抗菌剤リファンピ
ンによって選択的に阻害される。第３の例では、細菌細胞中のタンパク質生合成
は、リボソーム（アミノアシルｔＲＮＡのアミノ酸サブユニットの成長ポリぺプ
チド鎖へのエネルギー−およびｍＲＮＡ−依存性転移を触媒する、多成分のリボ
ヌクレオタンパク質複合体）の結合部位を標的とする、種々の抗生物質（ゲンタ
マイシンおよび他のアミノグリコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコー
ル、エリスロマイシンおよび他のマクロライド、クリンダマイシンが挙げられる
）によって選択的に阻害される。第４の例において、バンコマイシンおよび他の
グリコぺプチド抗生物質は、グリコシルトランスフェラーゼ反応（脂質中間体Ｉ
Ｉを増殖中の細菌の細胞壁へと組み入れる）を担う、多官能性、膜結合トランス
グリコシラーゼを阻害する。バンコマイシンは、基質隔離機構を介して作用する
；すなわち、トランスグリコシラーゼによって認識されない複合体内で、バンコ
マイシンが脂質中間体ＩＩに結合し、そしてそれを隔離する。第５の例において
、大きいファミリーのβ−ラクタム抗生物質は、一連のペニシリン結合タンパク
質（ＰＢＰ）の作用を阻害し、最も注目すべき多官能性、膜結合トランスぺプチ
ダーゼ酵素が細菌の細胞壁の架橋を担う。2. Transferase enzymes catalyze, among other things, the main processes by which biological macromolecules are biosynthesized. DNA and RAN are formed via subsequent phosphoryl transfer, proteins are formed via subsequent acyl transfer, and polysaccharides are formed via subsequent glycosyl transfer. These processes constitute a major target for many anticancer and antibacterial agents. The process catalyzed by retroviral reverse transcriptase is inhibited by enzyme-mediated incorporation of a nucleotide analog (eg, azidothymidine (AZT)) in a form activated by a procedure known as substrate impurity incorporation. In the second example,
DNA-dependent RAN polymerase in mycobacterial cells is selectively inhibited by the antimicrobial agent rifampin. In a third example, protein biosynthesis in a bacterial cell is a multicomponent ribonucleoprotein complex that catalyzes energy- and mRNA-dependent transfer of the amino acid subunit of the aminoacyl-tRNA to the growing polypeptide chain. ), Which are selectively inhibited by a variety of antibiotics, including gentamicin and other aminoglycosides, tetracycline, chloramphenicol, erythromycin and other macrolides, clindamycin, which target the binding site of E. coli. In a fourth example, vancomycin and other glycopeptide antibiotics react with a glycosyltransferase reaction (lipid intermediate I).
Inhibit multifunctional, membrane-bound transglycosylase, which is responsible for the incorporation of I into the cell wall of growing bacteria. Vancomycin acts through a substrate sequestration mechanism; that is, in a complex that is not recognized by transglycosylase, vancomycin binds to lipid intermediate II and sequesters it. In a fifth example, a large family of β-lactam antibiotics inhibit the action of a series of penicillin-binding proteins (PBPs), and the most notable multifunctional, membrane-bound transpeptidase enzymes crosslink the bacterial cell wall. Carry.

【０１０４】 ３． ヒドロラーゼ酵素は、転移反応の特定のサブセットを媒介し、ここで、
この部分が水分子パートナーへと転移される。これらの反応は、生物学的分子（
核酸、タンパク質、およびポリサッカライドが挙げられる）の代謝中心である。
加水分解反応はまた、より小さい分子の代謝に対して重要である。例えば、膜結
合ウンデカプレニルホスファターゼは、ウンデカプレニルピロホスフェートのウ
ンデカプレニルホスフェートへの加水分解を触媒し、次いで、これは、細菌の細
胞壁生合成に関する中間体の脂質キャリアとしての再使用に利用可能である。局
所抗菌剤バシトラシンは、基質を分離することにより、ジホスファターゼプロセ
ス（バンコマイシンの作用の型に類似）を阻害する。第２の例において、β−ラ
クタマーゼは、β−ラクタム抗生物質の開環加水分解性不活化を担う。これらの
可溶性単量体酵素は、クラブラン酸およびスルバクタムによって不可逆的にアシ
ル化され、これらは、抗菌治療におけるβ−ラクタム抗生物質の補助剤として使
用され得る。ヒドロラーゼ酵素の第３の例は、ＨＩＶ由来のアスパルチルプロテ
アーゼであり、これは、９９個のアミノ酸サブユニット（これらは、結合して単
一の活性部位を形成する）のホモダイマーである。ヒドロラーゼ酵素の第４の例
は、ホモ４量体ウイルスノイラミニダーゼであり、これが、哺乳動物細胞のポリ
サッカライドからの末端シアリン酸基の加水分解的除去を触媒し、これらは、ウ
イルスに対する付着リガンドとして作用する。ＧＳ４１０４のような薬剤による
ウイルスノイラミニダーゼの阻害は、インフルエンザウイルスによる感染の予防
および治療へのアプローチの保証を示す。[0104] 3. Hydrolase enzymes mediate a specific subset of the transfer reaction, where:
This part is transferred to a water molecule partner. These reactions are based on biological molecules (
Metabolism centers of nucleic acids, proteins, and polysaccharides).
Hydrolysis reactions are also important for the metabolism of smaller molecules. For example, membrane-bound undecaprenyl phosphatase catalyzes the hydrolysis of undecaprenyl pyrophosphate to undecaprenyl phosphate, which is then utilized for reuse as an intermediate lipid carrier for bacterial cell wall biosynthesis. It is possible. The topical antibacterial agent bacitracin inhibits the diphosphatase process (similar to the mode of action of vancomycin) by separating the substrate. In a second example, β-lactamase is responsible for ring opening hydrolytic inactivation of β-lactam antibiotics. These soluble monomeric enzymes are irreversibly acylated by clavulanic acid and sulbactam, and they can be used as adjuncts to β-lactam antibiotics in antimicrobial therapy. A third example of a hydrolase enzyme is an aspartyl protease from HIV, which is a homodimer of 99 amino acid subunits, which combine to form a single active site. A fourth example of a hydrolase enzyme is the homotetrameric virus neuraminidase, which catalyzes the hydrolytic removal of terminal sialic acid groups from polysaccharides of mammalian cells, which act as attachment ligands for the virus. I do. Inhibition of viral neuraminidase by agents such as GS4104 warrants an approach to prevention and treatment of infection by influenza virus.

【０１０５】 ４． リアーゼ酵素は、二重結合への基の付加、または基の除去による二重結
合の形成を触媒する。例には、カルボニックアンヒドラーゼ、アスパルターゼ（
これは、アスパラギン酸からアンモニアの除去を触媒し、フマル酸を形成する）
、および５−デヒドロキナキナート（ｄｅｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｔｅ）デヒドラ
ーゼ（これは、５−デヒドロキナートの５−デヒドロシキメートへの脱水素的な
変換を触媒する）が挙げられる。[0105] 4. Lyase enzymes catalyze the formation of double bonds by adding or removing groups from the double bond. Examples include carbonic anhydrase, aspartase (
It catalyzes the removal of ammonia from aspartic acid to form fumaric acid)
And 5-dehydroquinate dehydrase, which catalyzes the dehydrogenative conversion of 5-dehydroquinate to 5-dehydroshikimate.

【０１０６】 ５． イソメラーゼは、組成式の変化を伴わずに、基質の共有結合フレームワ
ークにおける転位を触媒する。イソメラーゼ酵素の１つの例は、単量体膜会合ラ
ノステロールシンターゼであり、これは、哺乳動物および真菌類のステロール生
合成経路において、オキシドスクアレンの第１炭素環式中間体への複雑な環化／
転位を触媒する。イソメラーゼの第２の例は、トロンボキサンシンターゼであり
、これは、プロスタグランジンＨ２のトロンボキサンＡ２への変換を触媒する。
このプロセスは、ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）およびピルマグレル（ｐ
ｉｒｍａｇｒｅｌ）によって阻害される。イソメラーゼの第３の例は、アラニン
ラセマーゼ、可溶性単量体細菌酵素であり、これは、細胞壁内へと取り込むため
のＤ−アラニンを産生する。イソメラーゼの第４の例は、トポイソメラーゼ酵素
のファミリーであり、これは、２本鎖ＤＮＡ分子が転写および複製を受ける際、
２本鎖ＤＮＡ分子におけるスーパーヘリカルストレスの緩和を担う。これらの酵
素は、抗菌剤の重要な標的であり、特に、キノロンは、細菌細胞のα２β２、４
量体トポイソメラーゼＩＩ（ＤＮＡジャイレース）を阻害し、そしてまた、エト
ポシドおよびテニポシドは、哺乳動物のトポイソメラーゼＩＩ酵素を阻害する。[0106] 5. Isomerases catalyze rearrangements in the covalent framework of substrates without altering the composition. One example of an isomerase enzyme is the monomeric membrane-associated lanosterol synthase, which is involved in the complex cyclization of oxidosqualene to the first carbocyclic intermediate in the sterol biosynthesis pathway of mammals and fungi.
Catalyze the rearrangement. A second example of an isomerase is thromboxane synthase, which catalyzes the conversion of prostaglandin H2 to thromboxane A2.
This process involves the use of dazoxibene and pilmagrel (p.
irmagrel). A third example of an isomerase is alanine racemase, a soluble monomeric bacterial enzyme that produces D-alanine for incorporation into the cell wall. A fourth example of isomerases is the family of topoisomerase enzymes, which, when a double-stranded DNA molecule undergoes transcription and replication,
Responsible for reducing superhelical stress in double-stranded DNA molecules. These enzymes are important targets for antimicrobial agents, and in particular, quinolones are used in bacterial cells in α2β2,4
Inhibits dimeric topoisomerase II (DNA gyrase), and also etoposide and teniposide inhibit the mammalian topoisomerase II enzyme.

【０１０７】 ６． リガーゼ酵素は、リン酸無水物結合（最も、通常はＡＴＰの結合）の解
裂と同時に、２つの分子を結合させる。リガーゼ酵素の１つの例は、Ｄ−アラニ
ル−Ｄ−アラニンリガーゼであり、これは、細菌細胞壁生合成における初期工程
として、２つのＤ−アラニンサブユニットのＡＴＰ依存縮合を媒介する。6. The ligase enzyme binds the two molecules simultaneously with the cleavage of the phosphate linkage (most commonly the binding of ATP). One example of a ligase enzyme is D-alanyl-D-alanine ligase, which mediates the ATP-dependent condensation of two D-alanine subunits as an initial step in bacterial cell wall biosynthesis.

【０１０８】 ほぼ全ての公知の酵素はタンパク質である。全てのタンパク質に関して真実で
あるように、酵素の構造は、幾つかの異なるレベルで記載され得る。一次構造は
、Ｌ−α−アミノ酸（幾つかの例において、他のアミノ酸が組み込まれる）の頭
尾縮合から誘導された、分枝していないポリぺプチド鎖から構成される。例えば
、酵素は、別個のアミノ末端およびカルボキシル末端を有する。隣接するアミノ
酸残基間の水素結合相互作用、疎水性相互作用、および他の相互作用は、典型的
に、主鎖原子に対する好ましいコンホメーションで生じ、これによってβシート
およびαヘリックスのような二次構造要素が与えられる。二次構造要素の特異的
クラスター形成は、超二次構造および／または独立して畳まれた酵素のドメイン
ユニットの部分として理解され得、これは、最終的には三次構造をもたらす（「
一本鎖ポリぺプチド鎖または共有結合鎖における全ての原子の空間における配列
」（Ｆｅｒｓｈｔ））。[0108] Almost all known enzymes are proteins. As is true for all proteins, the structure of the enzyme can be described at several different levels. The primary structure is composed of unbranched polypeptide chains derived from the head-to-tail condensation of L-α-amino acids (in some cases, other amino acids are incorporated). For example, enzymes have distinct amino and carboxyl termini. Hydrogen bonding interactions, hydrophobic interactions, and other interactions between adjacent amino acid residues typically occur in a favorable conformation to the backbone atom, which results in two conformations such as β-sheet and α-helix. The following structural elements are provided: Specific clustering of secondary structural elements can be understood as part of the super-secondary structure and / or independently folded domain units of the enzyme, which ultimately results in tertiary structure ("
Sequence in space of all atoms in a single polypeptide chain or a covalent chain "(Fersht)).

【０１０９】 酵素において、タンパク質サブユニットの非共有結合性オリゴマー化は共通で
あり、そして、これらのサブユニットのオリゴマー化は、四次構造と呼ばれる。
さらに種々の酵素四次構造がサブユニットの数および同一性の変化によって可能
となる。最も単純な酵素四次構造は、２つの同一ポリぺプチド鎖が合わさって、
単一活性部位を有する酵素を形成する構造である。このような構造の例は、ホモ
二量体ＨＩＶプロテアーゼである。ラノステロールシンターゼ、プロスタグラン
ジンＨ２シンターゼ、およびアンジオテンシン変換酵素が、２つの別個のリガン
ド認識部位を有するホモ二量体酵素の例である。最も単純なヘテロメリック構造
は、ヘテロ二量体（ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのα−β構造
によって例証される）であり、これは、Ｒａｓおよび他のタンパク質のファルネ
シル化を担う。高次構造は、α２−β２ヘテロテトラメリックＤＮＡトポイソメ
ラーゼＩＩによって例証され、その四次構造および２つの活性部位は、そのＤＮ
Ａ基質の擬似−Ｃ２対称性、ならびに、この酵素によって触媒されるニッキング
、パッシング、クロージング反応に関して論理的である。四次構造の複雑さの最
たるものは、真核生物のリボソームであり、これは、４つの別個のｒＲＮＡ鎖お
よび、それぞれ１００個までのポリぺプチドを含む。In enzymes, the non-covalent oligomerization of protein subunits is common, and the oligomerization of these subunits is called quaternary structure.
In addition, various enzyme quaternary structures are made possible by varying the number and identity of subunits. The simplest enzyme quaternary structure is the combination of two identical polypeptide chains,
A structure that forms an enzyme with a single active site. An example of such a structure is a homodimeric HIV protease. Lanosterol synthase, prostaglandin H2 synthase, and angiotensin converting enzyme are examples of homodimeric enzymes that have two distinct ligand recognition sites. The simplest heteromeric structure is a heterodimer (exemplified by the α-β structure of farnesyl-protein transferase), which is responsible for farnesylation of Ras and other proteins. The conformation is illustrated by the α2-β2 heterotetrameric DNA topoisomerase II, whose quaternary structure and two active sites are marked by its DN
It is logical with respect to the pseudo-C2 symmetry of the A substrate, as well as the nicking, passing and closing reactions catalyzed by this enzyme. At the heart of quaternary structure complexity is the eukaryotic ribosome, which contains four separate rRNA strands and up to 100 polypeptides each.

【０１１０】 酵素の共有結合構造を介して、または、四次構造の形成を介して会合される酵
素が２つ以上のリガンド認識部位を有する場合、酵素（および酵素プロセス）は
事実上多価である。これらの酵素はまた、酵素の共有結合構造を介して、または
、四次構造の形成を介して会合される少なくとも１つの活性部位ならびに少なく
とも１つの別個の非基質リガンド結合部位を有することで多価となり得、共通の
表面（例えば、細胞膜）で会合され、そして／あるいは、多価基質（例えば、複
数の変形可能な基を有する基質および／または共通の表面で会合される基質）を
利用する。任意の特定の理論、または作用の提案された機構によって束縛または
制限されることは望まないが、相互に関連した酵素の構造の結果として、本発明
の多結合剤は、多価酵素または酵素基質によって認識される任意のリガンドを利
用することによって作製され得ると考えられる。If the enzyme that is associated via the covalent structure of the enzyme or through the formation of a quaternary structure has more than one ligand recognition site, the enzyme (and enzymatic process) is effectively multivalent. is there. These enzymes are also multivalent by having at least one active site associated through the covalent structure of the enzyme or through formation of a quaternary structure and at least one separate non-substrate ligand binding site. And may utilize a multivalent substrate (eg, a substrate having multiple deformable groups and / or associated at a common surface) that is associated at a common surface (eg, a cell membrane). While not wishing to be bound or limited by any particular theory, or proposed mechanism of action, as a result of the structure of the interrelated enzymes, the multibinding agents of the present invention may comprise a multivalent enzyme or enzyme substrate. Could be made by utilizing any ligand recognized by

【０１１１】 酵素、およびそれらと結合するリガンド（薬剤）によって媒介される酵素プロ
セス、ならびにこれらの薬剤によって媒介される疾患状態の例には、以下の表に
示すものが挙げられる。Examples of enzymatic processes mediated by enzymes and their associated ligands (drugs), and disease states mediated by these agents, include those shown in the following table.

【０１１２】[0112]

【表３】 用語「細胞膜トランスポーター」とは、脂質膜が通常不透過性であるイオンお
よび／または分子の膜会合トランスポーターをいう。トランスポーターは、イオ
ンチャネル、分子トランスポーターおよびイオンポンプを含む。細胞膜トランス
ポーター、それらと結合するリガンド（薬剤）およびそれらによって媒介される
疾患状態の例には、以下に示すものが挙げられる。[Table 3] The term “cell membrane transporter” refers to a membrane-associated transporter of ions and / or molecules for which lipid membranes are normally impermeable. Transporters include ion channels, molecular transporters and ion pumps. Examples of cell membrane transporters, ligands (drugs) that bind to them and disease states mediated by them include those shown below.

【０１１３】[0113]

【表４】 用語「多結合化合物または多結合剤（ｍｕｌｔｉｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ
）」は、以下に定義されるような多価であり得、そして１つ以上のリンカー（同
じでも異なってもよい）に共有結合される２〜１０個のリガンドを有する化合物
をいう。多結合化合物は、結合のために利用可能である結合されていないそれに
等価のリガンドの集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）よりも優れた、生物学的および
／または治療的効果を提供する。すなわち、多結合化合物に接続されたリガンド
の生物学的および／または治療的効果は、リガンド結合部位（レセプター）に結
合するのに利用可能な同数の結合していないリガンドによって達成される効果よ
りも大きい。用語「増大された生物学的または治療学効果」は、例えば：増大さ
れた親和性、増大された標的に対する選択性、標的に対する増大された特異性、
増大された効力、増大された有効性、減少された毒性、活性または作用の改善さ
れた持続期間、減少された副作用、増大された治療指数、改善されたバイオアベ
イラビリティー、改善された薬物動態、改善された活性スペクトル、などを含む
。本発明の多結合化合物は、少なくとも１つ、好ましくは１つより多くの上記効
果を示し、従って、これらの効果のうちの１つ以上が示される場合、多量体化合
物は、多結合の特徴を有する。[Table 4] The term "multibinding compound or multibinding agent"
")" Refers to a compound that can be multivalent as defined below and that has 2 to 10 ligands covalently linked to one or more linkers, which can be the same or different. Multi-binding compounds provide a superior biological and / or therapeutic effect over an aggregate of unbound equivalent ligands that are available for binding. That is, the biological and / or therapeutic effect of the ligand attached to the multibinding compound is greater than the effect achieved by the same number of unbound ligands available to bind to the ligand binding site (receptor). large. The term "increased biological or therapeutic effect" includes, for example: increased affinity, increased selectivity for a target, increased specificity for a target,
Increased potency, increased efficacy, reduced toxicity, improved duration of activity or action, reduced side effects, increased therapeutic index, improved bioavailability, improved pharmacokinetics, Improved activity spectrum, and the like. The multi-binding compounds of the present invention exhibit at least one, and preferably more than one of the above-mentioned effects, and thus, when one or more of these effects are exhibited, the multimeric compound has a multi-binding characteristic. Have.

【０１１４】 用語「効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）」は、リガンドが所望の生物学的または治療的
効果を達成し得る最小濃度をいう。リガンドの効力は、典型的には、そのリガン
ド結合部位に対するその親和性に比例する。いくつかの場合において、効力は、
その親和性と非直線的に相関し得る。２つの薬物（例えば、多結合剤、およびそ
の結合されないリガンドの集合体）の効力の比較において、それぞれの用量−反
応曲線は、同一試験条件下（例えば、適切な動物モデルで、インビトロまたはイ
ンビボアッセイで）で測定される。多結合剤が、リガンドに連結されていない集
合体よりも低い濃度で等価の生物学的または治療的効果を生成するという知見は
、増大された効力を示す。The term “potency” refers to the minimum concentration at which a ligand can achieve a desired biological or therapeutic effect. The potency of a ligand is typically proportional to its affinity for its ligand binding site. In some cases, the potency is
It can correlate nonlinearly with its affinity. In comparing the potency of two drugs (e.g., a multi-binding agent and its unbound ligand assembly), each dose-response curve was analyzed using the same test conditions (e.g., in an appropriate animal model, in vitro or in vivo assay). At). The finding that a multi-binding agent produces an equivalent biological or therapeutic effect at a lower concentration than an aggregate that is not linked to a ligand indicates increased potency.

【０１１５】 本明細書中で使用される用語「一価」は、本明細書中で定義されるような１つ
のリガンド結合部位を有する、本明細書中で定義されるような１つのリガンドと
の間の単一の結合相互作用をいう。１つのみのリガンドが、リガンド結合部位と
相互作用する場合、リガンド（単数または複数）の複数のコピーを有する化合物
が、一価を示すことに留意すべきである。一価の相互作用の例を、以下に示す。As used herein, the term “monovalent” refers to one ligand as defined herein having one ligand binding site as defined herein. Refers to a single binding interaction between It should be noted that if only one ligand interacts with the ligand binding site, compounds with multiple copies of the ligand (s) will exhibit monovalent. Examples of monovalent interactions are shown below.

【０１１６】[0116]

【化１】 本明細書中で使用される用語「多価」は、２〜１０個の連結されるリガンド（
これらは同一でも異なってもよい）と２個以上の対応するレセプター（リガンド
結合部位（これらは同一でも異なってもよい））の同時に起こる結合をいう。Embedded image As used herein, the term "multivalent" refers to 2-10 linked ligands (
These may be the same or different) and the simultaneous binding of two or more corresponding receptors (ligand binding sites, which may be the same or different).

【０１１７】 例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって接続され
る２つのリガンドは、二価として考えられる；従って接続される３つのリガンド
が三価の例である。３つのリガンドを生じる多結合化合物を例示する三価の結合
対一価の結合の相互作用の例は、以下に示される：For example, two ligands connected by a linker that simultaneously binds to two ligand binding sites are considered bivalent; thus, the three ligands connected are an example of trivalent. Examples of trivalent to monovalent binding interactions that exemplify multi-binding compounds resulting in three ligands are shown below:

【０１１８】[0118]

【化２】 リンカー（単数または複数）に連結されるリガンドの複数のコピーを含むすべ
ての化合物が、必ずしも多価の現象を示すわけではないこと（すなわち、多結合
剤の生物学的および／または治療的効果が、リガンド結合部位（レセプター）に
結合するのに利用可能な連結していないリガンドの集合体の合計よりも大きい）
が理解されるべきである。多価が起こるために、リンカー（単数または複数）に
よって接合されるリガンドは、所望のリガンド配向結果をもたらし、従って、多
結合事象を生成するために特定の様式で、リンカー（単数または複数）によって
それらのリガンド結合部位に示されるべきである。Embedded image Not all compounds containing multiple copies of the ligand linked to the linker (s) will necessarily display the multivalent phenomenon (ie, the biological and / or therapeutic effects of the , Greater than the sum of the unbound ligands available to bind to the ligand binding site (receptor))
Should be understood. For multivalency to occur, the ligand conjugated by the linker (s) will result in the desired ligand orientation result, and thus, in a particular manner, by the linker (s) to generate a multibinding event. Should be indicated at their ligand binding site.

【０１１９】 用語「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位（レセプター）
についてのリガンドの結合優先度の程度である。リガンドの、別のリガンド結合
部位に関するその標的リガンド結合部位についての選択性は、Ｋd（すなわち、
各リガンド−レセプター複合体についての解離定数）の代表的値の比、または生
物学的効果がＫdより下で観察される場合、代表的なＥＣ50（すなわち、２つの
別個のリガンド結合部位（レセプター）と相互作用するリガンドに対する最大応
答の５０％を生成する濃度）の比によって与えられる。The term “selectivity” or “specificity” refers to different ligand binding sites (receptors)
Is the degree of binding preference of the ligand for The selectivity of a ligand for its target ligand binding site relative to another ligand binding site is determined by K d (ie,
Each ligand - if the ratio of representative values of dissociation constants) for the receptor complex or biological effect, is observed below the K d, the typical EC 50 (i.e., two distinct ligand binding sites ( Receptor) and the concentration that produces 50% of the maximal response to the ligand interacting with the receptor).

【０１２０】 用語「リガンド結合部位」は、レセプター上の部位を示し、これはリガンドド
メインを認識し、そしてリガンドの結合パートナーを提供する。リガンド結合部
位は、単量体または多量体構造によって定義され得る。この相互作用は、独特の
生物学的効果（例えば、アゴニズム、アンタゴニズム、調節効果）を生じ得るか
、または進行中の生物学的事象などを維持し得る。The term “ligand binding site” refers to a site on a receptor that recognizes a ligand domain and provides a binding partner for a ligand. The ligand binding site may be defined by a monomeric or multimeric structure. This interaction may produce a unique biological effect (eg, agonism, antagonism, regulatory effect) or may maintain an ongoing biological event and the like.

【０１２１】 用語「アゴニズム」および「アンタゴニズム」は、当該分野において周知であ
る。用語「調節効果」は、リガンドの、リガンド結合部位に対する結合によって
アゴニストまたはアンタゴニストの活性を変化させる能力をいう。The terms “agonism” and “antagonism” are well-known in the art. The term "modulating effect" refers to the ability of a ligand to alter the activity of an agonist or antagonist by binding to a ligand binding site.

【０１２２】 生物学的多価結合相互作用に関与するリガンド結合部位は、それらの分子内お
よび分子間会合によって種々の程度に束縛されることが認識されるべきであり（
例えば、このような構造は、単一構造において共有結合され得、多量体構造にお
いて非共有結合的に会合され得、膜またはポリマーマトリックスなどに組み込ま
れ得る）、それゆえ、同じ構造が溶液中にモノマーとして存在する場合よりも、
小さな並進運動および回転自由を有する。It should be recognized that ligand binding sites involved in biological multivalent binding interactions are constrained to varying degrees by their intra- and inter-molecular associations (
For example, such a structure can be covalently linked in a single structure, non-covalently associated in a multimeric structure, and incorporated into a membrane or polymer matrix, etc. Than when present as a monomer,
Has small translational and rotational freedom.

【０１２３】 用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病理学的な状態の任意の処
置をいい、そして以下の（ｉ）〜（ｉｖ）を含む： （ｉ）病理学的な状態が被験体において生じるのを防止することであって、こ
の被験体は、この状態にかかりやすい素因があり得るが、この状態がまだ診断さ
れておらず、従って、この処置はこの疾患状態のための予防的処置を構成する； （ｉｉ）病理学的な状態を阻害すること（すなわち、その進展を阻止すること
）； （ｉｉｉ）病理学的な状態を軽減すること（すなわち、病理学的な状態の退行
を起こすこと）；あるいは （ｉｖ）病理学的な状態によって媒介される状態を軽減すること。The term “treatment” refers to any treatment of a pathological condition in a mammal, especially a human, and includes the following (i) to (iv): (i) a pathological condition Is a predisposition to occur in a subject, the subject may be predisposed to this condition, but the condition has not yet been diagnosed, and thus the treatment is (Ii) inhibiting the pathological condition (ie, preventing its development); (iii) reducing the pathological condition (ie, the pathological condition). Causing the regression of the condition); or (iv) reducing the condition mediated by the pathological condition.

【０１２４】 用語「リガンドでの処置により調節される病理学的な状態」は、一般的に当該
分野においてレセプターに対して一般にリガンドで有益に処置されることが認め
られる全ての疾患状態（すなわち、病理学的な状態）、および本発明の特異的な
多結合化合物によって有益に処置されることが発見された疾患の状態をカバーす
る。このような疾患の状態には、例のみのつもりで、上記に記載される疾患状態
に苦しむは哺乳動物の処置が挙げられる。The term “pathological condition modulated by treatment with a ligand” generally refers to any disease condition that is recognized in the art as being generally beneficially treated with a ligand for a receptor (ie, Pathological conditions), and disease states that have been found to be beneficially treated by the specific multi-binding compounds of the present invention. Such disease states include, by way of example only, treatment of a mammal afflicted with the disease states described above.

【０１２５】 用語「治療的有効量」は、上記に定義されるような処置の必要がある哺乳動物
に投与される場合、このような処置を行うのに十分な多結合化合物の量をいう。
治療的有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、
疾患状態の重症度、投与の様式などに依存して変化する（これは、当業者により
容易に決定され得る）。The term “therapeutically effective amount”, when administered to a mammal in need of treatment as defined above, refers to an amount of a multibinding compound sufficient to effect such treatment.
A therapeutically effective amount is the subject and disease state to be treated, the weight and age of the subject,
It will vary depending on the severity of the disease state, the mode of administration and the like, which can be readily determined by one skilled in the art.

【０１２６】 用語「基質」または「固体支持体」は、硬質または半硬質な表面を有する材料
を示し、この表面は、表面に化合物を共有結合する反応性官能基を含むかまたは
含むように誘導され得る。このような材料は、当該分野で周知であり、例として
、反応性のＳｉ−ＯＨ基を含む二酸化ケイ素支持体、ポリアクリルアミド支持体
、ポリスチレン支持体、ポリエチレングリコール支持体などが挙げられる。この
ような支持体は、好ましくは、小さなビーズ、ペレット、ディスクの形態、また
は他の従来の形態を取るが、他の形態が使用され得る。いくつかの実施態様では
、基質の少なくとも１つの表面は、実質的に平坦である。The term “substrate” or “solid support” refers to a material having a hard or semi-rigid surface, which surface contains or is induced to contain reactive functional groups that covalently attach the compound to the surface. Can be done. Such materials are well known in the art and include, by way of example, silicon dioxide supports containing reactive Si-OH groups, polyacrylamide supports, polystyrene supports, polyethylene glycol supports, and the like. Such a support preferably takes the form of small beads, pellets, disks, or other conventional forms, although other forms may be used. In some embodiments, at least one surface of the substrate is substantially flat.

【０１２７】 １つの実施態様のおいて、リガンドまたはリンカーは、固体の支持体に直接共
有結合的に接続されるか、またはリガンドまたはリンカーを固体支持体から離れ
た間隔に置くスペーサーアーム（ｓｐａｃｅｒ ａｒｍ）によって支持体に接続
される。スペーシングアーム（ｓｐａｃｉｎｇ ａｒｍ）は、当該分野で周知で
あり、例のみのつもりで、エステル、アミド、カルバメート、エーテル、チオエ
ーテル、尿素、アミン基などを含むスペーシングアームのような従来のスペーシ
ングアームが挙げられる。スペーシングアームはまた、共有結合であり得る。ス
ペーシングアームは、切断可能であり得るかまたは切断不可能であり得る。In one embodiment, the ligand or linker is directly covalently connected to the solid support, or a spacer arm that spaces the ligand or linker away from the solid support. ) To the support. Spacing arms are well known in the art and, by way of example only, conventional spacing arms, such as those containing ester, amide, carbamate, ether, thioether, urea, amine groups, and the like. Is mentioned. The spacing arm can also be covalent. The spacing arm may be severable or non-severable.

【０１２８】 「切断可能なスペーシングアーム」は、化合物を固体支持体に接続するスペー
シングアームの少なくとも１つの共有結合が、特定の化学反応により容易に切断
され、これによって、固体支持体から遊離した、少なくとも１つのリンカーによ
って結合される少なくとも２つのリガンドを含む多量体化合物（「可溶性化合物
」）を提供し得る、スペーシングアームを示す。スペーシングアームの共有結合
を切断するために使用される化学反応は、結合切断に対して特異的であるように
選択され、これによって、意図しない反応が化合物上の他で生じることを防ぐ。
切断可能なスペーシングアームは、固体支持体から化合物の時期尚早な切断を妨
げるために、そして支持体上での化合物合成の間に使用される任意の手順を妨げ
ないように、固体支持体上に形成されるためのこの化合物の合成に関連して選択
される。適切な切断可能なスペーシングアームは、当該分野で周知である。A “cleavable spacing arm” is one in which at least one covalent bond of the spacing arm connecting the compound to the solid support is easily cleaved by a particular chemical reaction, thereby freeing it from the solid support. 2 illustrates a spacing arm that can provide a multimeric compound comprising at least two ligands joined by at least one linker (“soluble compound”). The chemical reaction used to cleave the covalent bond of the spacing arm is selected to be specific for bond cleavage, thereby preventing unintended reactions from occurring elsewhere on the compound.
A cleavable spacing arm is provided on the solid support to prevent premature cleavage of the compound from the solid support and so as not to interfere with any of the procedures used during compound synthesis on the support. Selected in relation to the synthesis of this compound to be formed into Suitable severable spacing arms are well known in the art.

【０１２９】 「切断不可能なスペーシングアーム」は、リガンドまたはリンカーを固体支持
体に対して間隔を空けて配置する共有結合（単数または複数）が、そこに接続さ
れる化合物の構造の意図しない部分を化学的に変化させる条件下でのみ切断され
得る、スペーシングアームを示す。A “non-cleavable spacing arm” is an unintended structure of the compound to which the covalent bond (s) that space the ligand or linker relative to the solid support are connected. Fig. 4 shows a spacing arm that can only be cut under conditions that chemically change the moiety.

【０１３０】 用語「実質的に均一」は、分子のうちの少なくとも８０％、好ましくは少なく
とも約９０％、そしてより好ましくは、少なくとも約９５％が、単一な化合物ま
たはそれらの立体異性体である、分子の集まりを示す。The term “substantially homogeneous” means that at least 80%, preferably at least about 90%, and more preferably at least about 95% of the molecules are single compounds or stereoisomers thereof. , Indicating a collection of molecules.

【０１３１】 用語「立体異性体」は、別物として同じ分子量、化学組成物、および構成を有
するが、原子が空間で異なって配置される化合物を示す。すなわち、特定の同一
の化学部分が空間において異なる向きにあり、従って、純粋である場合、偏光面
を回転するための能力を有する。しかし、いくつかの純粋な立体異性体は、現在
の機器で検出不可能であるようにわずかである旋光度を有し得る。本明細書中に
記載される化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、従って、種々の立体異
性体を含むか、またはｃｉｓおよびｔｒａｎｓのようなジアステレオ異性体であ
り得る。全ての異性体は、本発明の範囲内に含まれる。The term “stereoisomers” refers to compounds that have the same molecular weight, chemical composition, and constitution as another, but in which the atoms are arranged differently in space. That is, if certain identical chemical moieties are in different orientations in space, and thus are pure, they have the ability to rotate the plane of polarized light. However, some pure stereoisomers may have a small optical rotation that is undetectable with current instruments. The compounds described herein may have one or more asymmetric carbon atoms, and thus include various stereoisomers or may be diastereoisomers such as cis and trans. All isomers are included within the scope of the present invention.

【０１３２】 キラル中心が本発明の多量体に見出される場合、本発明は全ての可能な立体異
性体を含むことが理解される。Where a chiral center is found in a multimer of the present invention, it is understood that the present invention includes all possible stereoisomers.

【０１３３】 用語「除去可能な保護基」または「保護基」は、ヒドロキシル基、アミノ基、
またはカルボキシル基のような官能基に結合される場合、反応がこれらの官能基
で起こることを防ぎ、そして保護基が従来の化学的または酵素的工程によって除
去されて、この官能基を回復し得る、任意の基を示す。使用される特定の除去可
能な保護基は、決定的ではない。The term “removable protecting group” or “protecting group” refers to hydroxyl, amino,
Or when attached to a functional group such as a carboxyl group, prevents the reaction from taking place at these functional groups, and the protecting group can be removed by a conventional chemical or enzymatic step to recover this functional group Represents an arbitrary group. The particular removable protecting group used is not critical.

【０１３４】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を示
し、この塩は、当該分野で周知の種々の有機および無機対イオンから誘導され、
そして例のみのつもりで、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；そして、この分子
が塩基性の官能基を含む場合、有機または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙
げられる。The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a pharmaceutically acceptable salt of a compound of Formula I, which is derived from various organic and inorganic counterions well known in the art.
And for the sake of example only, sodium, potassium, calcium, magnesium,
Ammonium, tetraalkylammonium, and the like; and when the molecule contains a basic functional group, a salt of an organic or inorganic acid (eg, hydrochloride, hydrobromide, tartrate, mesylate, acetate, Maleate, oxalate and the like).

【０１３５】 用語「リンカー」（記号Ｘによって適切に確認される）は、多価を可能とし得
る化合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に定義される通り）と
共有結合する基（単数または複数）をいう。他の特徴のなかで、リンカーは、そ
こへのリガンドの複数のコピー（これは、同じでも異なってもよい）の連結を可
能にする、リガンド方向付け要素（ｌｉｇａｎｄ−ｏｒｉｅｎｔｉｎｇ ｅｎｔ
ｉｔｙ）である。いくつかの場合において、リンカーは、それ自身、生物学的に
活性であり得る。しかし、用語「リンカー」は、固体不活性支持体（例えば、ビ
ーズ、ガラス粒子、繊維など）を包含しない。しかし、本発明の多結合化合物は
、所望される場合、固体支持体に連結され得ることが理解されるべきである。例
えば、固体支持体へのそのような結合は、合成、分離、および精製プロセスおよ
び同様な適用における使用のために作られ得る。The term “linker” (identified appropriately by the symbol X) covalently binds 2 to 10 ligands (as defined above) in a manner that provides compounds that may be capable of multivalency. Refers to group (s). Among other features, a linker is a ligand-orienting entity that allows the attachment of multiple copies of the ligand thereto, which may be the same or different.
). In some cases, the linker may itself be biologically active. However, the term “linker” does not encompass solid inert supports (eg, beads, glass particles, fibers, etc.). However, it should be understood that the multibinding compounds of the invention can be linked to a solid support, if desired. For example, such attachment to a solid support can be made for use in synthesis, separation, and purification processes and similar applications.

【０１３６】 多価結合が実現される程度は、リガンドと接合するリンカー（単数または複数
）がこれらのリガンドを利用可能なリガンド結合部位のアレイに示す能力に依存
する。リガンド結合部位との多価相互作用のためにこれらのリガンドを示す以上
に、このリンカー（単数または複数）は、これらの相互作用を、リンカー（単数
または複数）によって規定されるディメンジョン内で起こるように、空間的に束
縛する。従って、リンカーの構造的特徴（原子価、ジオメトリ、配向、サイズ、
可撓性、化学組成など）は、それらの活性を決定する際に重要な役割を果たす、
多結合化合物の特徴である。The extent to which multivalent binding is achieved depends on the ability of the linker (s) joining the ligands to display these ligands in an array of available ligand binding sites. Beyond indicating these ligands due to multivalent interactions with the ligand binding site, the linker (s) will cause these interactions to occur within the dimensions defined by the linker (s). To the space. Therefore, the structural features of the linker (valence, geometry, orientation, size,
Flexibility, chemical composition, etc.) play an important role in determining their activity.
Characteristic of a multi-binding compound.

【０１３７】 本発明において使用されるリンカーは、リガンドの、リガンド結合部位への多
価結合を可能にさせるように選択される。このような部位は、レセプター構造の
内側、レセプター構造の内側および末梢上の両方、またはその任意の中間位置の
いずれかに位置される。The linker used in the present invention is selected to allow for multivalent binding of the ligand to the ligand binding site. Such sites are located either inside the receptor structure, both inside and at the periphery of the receptor structure, or any intermediate position thereof.

【０１３８】 リガンドは、リガンドの、リンカー（単数または複数）への共有結合を提供す
る従来の化学技術を使用して、リンカー（単数または複数）に共有結合される。
このような結合が得られる反応化学は、当該分野で周知であり、そしてリンカー
およびリガンド上の相補的な官能基の使用を包含する。好ましくは、リンカー上
の相補的な官能基は、結合のためにリガンド上で利用可能であるか、または結合
のためにリガンド上に導入され得る、官能基に関連して選択される。また、この
ような相補的な官能基は、当該分野で周知である。例えば、適切な周知の活性化
剤の存在下での、リンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸と、リガンド
またはリンカーの第１級または第２級アミンとの間の反応により、リガンドをリ
ンカーに共有結合するアミド結合の形成を得；リンカーまたはリガンドのいずれ
かのアミン基と、リガンドまたはリンカーのハロゲン化スルホニルとの間の反応
によって、リガンドをリンカーに共有結合するスルホンアミド結合の形成を得；
そしてリンカーまたはリガンドのいずれかのアルコールまたはフェノール基と、
リガンドまたはリンカーのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール基との
間の反応により、リガンドをリンカーに共有結合するエーテル結合の形成を得る
。The ligand is covalently attached to the linker (s) using conventional chemistry techniques that provide for covalent attachment of the ligand to the linker (s).
The reaction chemistry resulting in such attachment is well known in the art and involves the use of complementary functional groups on the linker and ligand. Preferably, the complementary functional group on the linker is selected in relation to the functional group that is available on the ligand for binding or can be introduced on the ligand for binding. Such complementary functional groups are well known in the art. For example, the ligand is shared with the linker by reaction between the carboxylic acid of either the linker or the ligand and the primary or secondary amine of the ligand or the linker in the presence of a suitable well-known activating agent. Obtaining the formation of an amide bond to be attached; reaction between the amine group of either the linker or the ligand and the sulfonyl halide of the ligand or the linker resulting in the formation of a sulfonamide bond which covalently attaches the ligand to the linker;
And either an alcohol or phenol group of the linker or ligand,
Reaction between the ligand or the alkyl halide or aryl halide group of the linker results in the formation of an ether linkage that covalently attaches the ligand to the linker.

【０１３９】 リンカーは、リガンドドメイン−リガンド結合部位相互作用を維持し、そして
詳細には、リガンドのリガンドドメインを、リガンド結合部位に結合するように
それ自身を配向させる位置で、リガンドに結合される。結合のためのこのような
位置および合成プロトコルは当該分野で周知である。用語、リンカーは、リガン
ドの部分であると考えられない全てのものを含む。The linker is attached to the ligand in a position that maintains the ligand domain-ligand binding site interaction and, in particular, orients the ligand domain of the ligand itself to bind to the ligand binding site. . Such locations and conjugation protocols for conjugation are well-known in the art. The term linker includes everything that is not considered to be part of the ligand.

【０１４０】 現在、多結合剤が二価化合物（例えば、リンカーＸに共有結合される２つのリ
ガンド）であることが好ましい。このような二価化合物は、好ましくは、式Ｌ−
Ｘ−Ｌによって表され、ここで、Ｌは独立してリガンドであり、そしてＸは二価
のリンカーである。適切な二価のリンカーには、例のみのつもりで、アルキレン
、置換アルキレン、ポリオキシアルキレン（例えば、−Ｏ−（アルキレン−Ｏ） p 、ここでｐは、１から５０までの整数である）、アルケニレン、置換アルケニ
レン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキ
レン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、へテロアリ
ーレン、ヘテロシクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）など、またはこのよう
な基の組み合わせ（例えば、−アルキレン−アリーレン−；−アルキレン−アリ
ーレン−アルキレン−；−アルキレン−シクロアルキレン−；−アルキレン−シ
クロアルキレン−アルキレン−；−アルキレン−ヘテロシクレン−など）が挙げ
られる。適切なリンカーは、以下により十分に議論される。Currently, a multi-binding agent is a bivalent compound (eg, two reagents covalently linked to a linker X).
Gand) is preferable. Such divalent compounds are preferably of the formula L-
X—L where L is independently a ligand and X is divalent
Is a linker. Suitable divalent linkers include, by way of example only, alkylene
, Substituted alkylene, polyoxyalkylene (eg, -O- (alkylene-O) p Where p is an integer from 1 to 50), alkenylene, substituted alkenyl
Len, alkynylene, substituted alkynylene, cycloalkylene, substituted cycloalkyl
Len, cycloalkenylene, substituted cycloalkenylene, arylene, heteroant
, Heterocycle, etc., or such
Groups such as -alkylene-arylene-; -alkylene-ally
-Alkylene-alkylene-; -alkylene-cycloalkylene-;
Chloroalkylene-alkylene-; -alkylene-heterocyclene-, etc.)
Can be Suitable linkers are discussed more fully below.

【０１４１】 （一般的な合成手順） （ライブラリーを調製する方法） １つの局面において、本発明の方法は、それぞれのメンバーが多結合の性質を
有し得るかまたは有し得ない多量体化合物のライブラリーを提供する。このよう
なライブラリーは、溶液相または固体相の化学のいずれかを使用して、リガンド
またはリンカーのいずれかが切断可能または切断不可能なスペーシングアームに
よって固体支持体に結合される、複数の多量体化合物を合成することによって作
製される。好ましくは、このスペーシングアームは、リンカーと異なり、合成さ
れた多量体化合物を固体支持体に結合する点を提供するために役立つのみである
。しかし、スペーシングアームが多数の反応性官能基を含む場合、スペーシング
アームはまた、リンカーとして役立ち得ることが意図される。General Synthetic Procedures (Method for Preparing a Library) In one aspect, the method of the present invention provides a method for preparing a multimeric compound in which each member may or may not have multi-binding properties. Provides a library of Such libraries use multiple solution or solid phase chemistry, where multiple ligands or linkers are attached to a solid support by cleavable or non-cleavable spacing arms. It is made by synthesizing a multimeric compound. Preferably, this spacing arm, unlike the linker, only serves to provide a point for attaching the synthesized multimeric compound to the solid support. However, if the spacing arm contains multiple reactive functional groups, it is contemplated that the spacing arm may also serve as a linker.

【０１４２】 本発明によって提供されるライブラリーは、当該分野の周知の従来の方法（ス
プリット／プール（ｓｐｌｉｔ／ｐｏｏｌ）技術または特定の部位に位置した特
定の化合物を含むチップの使用を含む）によって合成される9,10。ライブラリー
生成のための合成プロトコルは、好ましくは合理的な選択のための関連する因子
を考慮して、官能基化されたリガンドおよびリンカーを使用するが、無作為な選
択がまた、使用され得る。The libraries provided by the present invention can be prepared by conventional methods well known in the art, including the use of split / pool technology or chips containing specific compounds located at specific sites. 9,10 synthesized. Synthetic protocols for library generation use functionalized ligands and linkers, preferably taking into account the relevant factors for rational selection, but random selection can also be used .

【０１４３】 詳細には、このような考慮される関連する因子は、標的（単数または複数）上
の結合部位の関連するアレイに関して、多結合化合物の個々のリガンドの適切な
近位を含む。これは、多結合化合物とその標的（単数または複数）との相互作用
を最適化し、そして多価による生物学的利点を最大にするために重要である。１
つのアプローチは、特定の標的に関連する多結合のパラメータにわたる性質を有
する候補の多結合化合物のライブラリーを同定することである。これらのパラメ
ーターには以下が含まれる：（１）リガンド（単数または複数）の同定、（２）
リガンドの配向、（３）リンカーの同定、（４）リンカーの価数、（５）リンカ
ーの長さ、（６）リンカーのジオメトリ、（７）リンカーの物理的性質、および
（８）リンカーの化学的官能基。In particular, such considered relevant factors include the appropriate proximity of the individual ligands of the multi-binding compound with respect to the relevant array of binding sites on the target (s). This is important for optimizing the interaction of the multibinding compound with its target (s) and maximizing the biological benefits of multivalency. 1
One approach is to identify a library of candidate multi-binding compounds that have properties spanning the multi-binding parameters associated with a particular target. These parameters include: (1) identification of ligand (s), (2)
Ligand orientation, (3) linker identification, (4) linker valency, (5) linker length, (6) linker geometry, (7) linker physical properties, and (8) linker chemistry. Functional group.

【０１４４】 潜在的に多結合の性質を有する多量体化合物（すなわち、候補の多結合化合物
）およびこのような多数の可変を含む多量体化合物のライブラリーが、調製され
、これらのライブラリーは、次いで選択されたリガンドおよび所望の多結合のパ
ラメーターに対応する従来のアッセイによって評価される。これらの可変のそれ
ぞれに関連する考察は、以下に記載される。Multimeric compounds with potential multi-binding properties (ie, candidate multi-binding compounds) and libraries of multimeric compounds containing such a large number of variables are prepared, and these libraries are It is then evaluated by conventional assays corresponding to the selected ligand and the desired multibinding parameters. The discussion associated with each of these variables is described below.

【０１４５】 （リガンド（単数または複数）の選択） 単一のリガンドまたはセットのリガンドは、候補の多結合化合物のライブラリ
ーに組み込むために選択され、このライブラリーは、特定の生物学的標的（単数
または複数）に関連する。選択されるリガンドの唯一の要件は、これらが選択さ
れた標的（単数または複数）あるいはレセプター（単数または複数）と相互作用
し得ることである。従って、リガンドは、公知の薬物、公知の薬物の改変された
形態、公知の薬物の下位構造または公知の薬物の改変された形態の基質（標的と
の相互作用するのに適する）、あるいは他の化合物であり得る。リガンドは、好
ましくは、多結合の形態において持ち越されるかまたは増加されるよう工夫され
得る、公知の好ましい性質に基づいて選択される。好ましい性質には、ヒト患者
において示される安全性および有効性、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプロフィール、合
成の容易さ、および所望の物理的性質（例えば、溶解性、ｌｏｇＰなど）が挙げ
られる。しかし、以前のリストの中から好ましくない性質を示すリガンドは、多
結合化合物形成のプロセスによってより好ましい性質を得られ得ることに留意す
ることが重要である；すなわち、リガンドは、このような原理で必ずしも除外さ
れるべきではない。例えば、ヒト患者において有効であるように、特定の標的に
十分には効かないリガンドは、多結合の形態で示される場合、高い効き目および
有効性となり得る。効き目および有効性があるがメカニズムに関連しない毒性の
副作用のための役立たないリガンドは、多結合化合物として増加した治療指数（
毒性に対する増加した効き目）を有し得る。短いインビボの半減期を示す化合物
は、多結合化合物として伸ばされた半減期を有し得る。これらの有用性を制限す
るリガンドの物理的性質（例えば、低い溶解性、疎水性、親水性による乏しいバ
イオアベイラビリティー）は、多結合形態で合理的に調節され得、所望の有用性
と一致する物理的性質を有する化合物を提供する。Selection of Ligand (s) A single ligand or set of ligands is selected for incorporation into a library of candidate multi-binding compounds, which library is used to identify specific biological targets ( Singular or plural). The only requirement for the selected ligands is that they can interact with the selected target (s) or receptor (s). Thus, the ligand can be a substrate of a known drug, a modified form of a known drug, a substructure of a known drug or a modified form of a known drug (suitable for interacting with a target), or other It can be a compound. The ligand is preferably selected based on known favorable properties, which can be devised to be carried over or increased in a multi-binding form. Preferred properties include demonstrated safety and efficacy in human patients, an appropriate PK / ADME profile, ease of synthesis, and desired physical properties (eg, solubility, logP, etc.). However, it is important to note that ligands that exhibit unfavorable properties from the previous list may be able to obtain more favorable properties by the process of multi-binding compound formation; It should not necessarily be excluded. For example, a ligand that is not effective enough for a particular target, as is effective in a human patient, can be of high potency and efficacy when presented in a multi-binding form. Useless ligands for toxic side effects that are efficacious and effective but not related to the mechanism, have increased therapeutic indices as multi-binding compounds (
Increased efficacy on toxicity). Compounds that exhibit short in vivo half-lives may have extended half-lives as multi-binding compounds. The physical properties of ligands that limit their utility (eg, poor bioavailability due to low solubility, hydrophobicity, hydrophilicity) can be rationally regulated in a multi-bonded form, consistent with the desired utility Provide a compound having physical properties.

【０１４６】 （配向：リガンド結合点の選択性および結合化学） 多量体化合物におけるリンカーに対するリガンドの配向は、リガンドがリンカ
ーに結合する点および／またはリンカーの配向および立体化学（すなわち、ラセ
ミおよび単離された立体異性体）の選択によって達成され得る。これらのそれぞ
れは、次に議論される。Orientation: Selectivity and Binding Chemistry of the Ligand Attachment Point The orientation of the ligand with respect to the linker in the multimeric compound depends on the orientation and stereochemistry of the point at which the ligand attaches to the linker and / or the linker (ie, racemic and isolated). Selected stereoisomers). Each of these will be discussed next.

【０１４７】 （結合点） 各リガンド上のいくつかの点が好ましく選択され、ここでリガンドがリンカー
へ結合する。結合のためにリガンド／リンカー上の選択された点は、相補的な反
応性官能基を含むように官能基化される。これによって、複数の相対的な配向（
これは重要な多結合性設計パラメータである）におけるそれらのレセプター（単
数または複数）へリガンドを提示することの効果を検索するのを可能にする。結
合点を選択するためのたった１つの要求は、これらの点の少なくとも１つへ結合
することによってリガンドの活性が排除されないことである。このような結合点
は、利用可能である場合には、構造情報によって同定され得る。例えば、標的へ
結合したプロテアーゼインヒビターの共結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）構造の検
査によって、リンカー結合が酵素：インヒビターの相互作用を不可能にしない１
個以上の部位の同定が可能となる。あるいは、リガンド／標的の結合の核磁気共
鳴による評価によって、リガンド／標的の結合のために必須でない部位の同定が
可能となる。例えば、Ｆｅｓｉｋらの米国特許第５，８９１，６４３号を参照の
こと。このような構造情報が入手可能でない場合、リガンドについての構造−活
性の関係（ＳＡＲ）の利用によって、実質的な構造の変化が可能である位置およ
び可能でない位置が示唆される。構造情報およびＳＡＲの両方の情報が存在しな
い場合、ライブラリーは、複数の異なる配向におけるリガンドの提示を可能にす
る、複数の結合点で選択されるに過ぎない。このライブラリーの引き続いての評
価は、どの位置が結合に適切であるかを示唆する。[0147] Some points on each ligand are preferably selected, where the ligand binds to the linker. Selected points on the ligand / linker for conjugation are functionalized to include complementary reactive functional groups. This allows multiple relative orientations (
This makes it possible to search for the effect of presenting a ligand to their receptor (s) on an important multi-binding design parameter). The only requirement for selecting a point of attachment is that binding to at least one of these points does not eliminate the activity of the ligand. Such attachment points, if available, can be identified by structural information. For example, by examining the co-crystal structure of the protease inhibitor bound to the target, linker binding does not make enzyme: inhibitor interactions impossible1.
More than one site can be identified. Alternatively, evaluation of ligand / target binding by nuclear magnetic resonance allows identification of sites that are not essential for ligand / target binding. See, for example, U.S. Patent No. 5,891,643 to Fesik et al. If such structural information is not available, the use of the structure-activity relationship (SAR) for the ligand suggests where substantial structural changes are and are not possible. In the absence of both structural and SAR information, the library is only selected at multiple points of attachment, allowing presentation of the ligand in multiple different orientations. Subsequent evaluation of this library suggests which positions are appropriate for binding.

【０１４８】 このような化合物が本来の活性を取り消さない様式で結合した少なくとも１個
のリガンドを有する場合、モノマー性のリガンドの活性を取り消さない結合位置
もまた、有利なことに、ライブラリー内の候補多結合化合物に含まれ得ることを
強調することは、重要である。この選択は、例えば、１個の標的分子の状況内の
ヘテロの２価（ｈｅｔｅｒｏｂｉｖａｌｅｎｔ）の相互作用から生じる。例えば
、レセプターアンタゴニストリガンドの標的レセプターに結合したレセプターア
ンタゴニストリガンドを考慮し、次いでこのリガンドに、リンカーを有する同一
のリガンドの第２のコピーを結合させることによって改変することを考慮された
い。このリンカーは、第２のリガンドが同一のレセプター分子と、アンタゴニス
ト結合部位に近位の部位で相互作用することを可能とし、これは、レセプターの
エレメントを含み、このレセプターのエレメントは、正式なアンタゴニスト結合
部位の一部でなく、そして／またはレセプターを取り囲むマトリックスのエレメ
ント（例えば膜）である。ここで、レセプター／マトリックスとの第２のリガン
ド分子の相互作用について最も好ましい配向性は、正式なアンタゴニスト結合部
位でのリガンドの活性を取り消す位置で、リガンドをリンカーに結合させること
によって達成され得る。Where such compounds have at least one ligand attached in a manner that does not abolish the original activity, binding sites that do not abolish the activity of the monomeric ligand may also advantageously be in the library. It is important to emphasize that it can be included in candidate multibinding compounds. This selection results from, for example, heterobivalent interactions within the context of one target molecule. For example, consider a receptor antagonist ligand bound to a target receptor of a receptor antagonist ligand, and then consider modifying the ligand by attaching a second copy of the same ligand with a linker. This linker allows the second ligand to interact with the same receptor molecule at a site proximal to the antagonist binding site, which comprises a receptor element, wherein the receptor element is a formal antagonist Elements of the matrix (eg, membranes) that are not part of the binding site and / or surround the receptor. Here, the most preferred orientation for the interaction of the second ligand molecule with the receptor / matrix can be achieved by attaching the ligand to a linker at a position that abolishes the activity of the ligand at the formal antagonist binding site.

【０１４９】 多結合化合物はそれらの構成成分のリガンドに関連して新しくそして所望の活
性を内因的に示し得ることが、さらに理解されるべきである。例えば、レセプタ
ーアゴニストおよび／またはアンタゴニストの適切な結合は、部分的なアゴニス
ト特性を示す化合物を提供し得る。有効性の全体的な効力および度合いは、アゴ
ニストリガンド、アンタゴニストリガンドおよびリンカーの選択によって、制御
および選択され得ることもまた、理解されるべきである。例えば、１個以上のβ 2 アドレナリン作動性レセプターアゴニストと、１個以上のβ2アドレナリン作動
性レセプターアンタゴニストとの結合は、β2アドレナリン作動性レセプターの
強力なアゴニストであるが、最大未満の（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）効力を有する
（すなわち、部分的なアゴニストである）化合物を提供する。この場合、部分的
アゴニストは、心臓血管の副作用およびタキフィラキシーを避けるために好まし
い。Multibinding compounds are new and desirable activities associated with their constituent ligands.
It should be further understood that gender can be endogenous. For example, the receptor
-Proper binding of agonists and / or antagonists can
Can provide compounds exhibiting the following properties. The overall potency and degree of effectiveness
Control by choice of nest ligand, antagonist ligand and linker
It should also be understood that and may be selected. For example, one or more β Two An adrenergic receptor agonist and one or more βTwoAdrenaline activation
Binding to the sex receptor antagonist is βTwoAdrenergic receptor
Potent agonist, but with submaximal potency
(Ie, a partial agonist) is provided. In this case, partial
Agonists are preferred to avoid cardiovascular side effects and tachyphylaxis
No.

【０１５０】 前述の議論は、異なる結合点を介して単一のリンカーに結合した同一のリガン
ドの２個のコピーを有する２量体化合物の２価の相互作用に焦点をあてたが、こ
の１つは、単量体リガンドの結合／活性を取り消し得る。２価の利点はまた、一
般的または異なる標的へ結合する２個の異なるリガンドを有する、ヘテロ２量体
構築物を用いて達成され得ることもまた、理解されるべきである。例えば、５Ｈ
Ｔ4レセプターアンタゴニストおよび膀胱選択的ムスカリン性Ｍ3アンタゴニスト
は、結合点を介してリンカーへ結合され得、これは、それらのそれぞれのレセプ
ター部位に対する単量体リガンドの結合親和性を取り消さない。２量体化合物は
、両方のレセプターに対する増強された親和性を達成し得、これは５ＨＴ4リガ
ンドと正式なＭ3アンタゴニスト結合部位に近位のＭ3レセプターのエレメントと
の間の好ましい相互作用、ならびにＭ3リガンドと正式な５ＨＴ4アンタゴニスト
結合部位に近位の５ＨＴ4レセプターのエレメントとの間の相互作用に起因する
。従って、２量体化合物は、過活動性の（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ）膀胱のより強
力で選択的なアンタゴニストであり得、尿の切迫尿失禁のための優れた治療であ
り得る。本発明の多結合化合物は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的
アゴニストの挙動のようなリガンドの単量体バージョンによって発現されない活
性を有し得ることが理解されるべきである。The foregoing discussion has focused on the divalent interaction of a dimeric compound with two copies of the same ligand attached to a single linker via different points of attachment. First, it can cancel the binding / activity of the monomeric ligand. It should also be understood that the bivalent advantage can also be achieved with heterodimeric constructs, having two different ligands that bind to common or different targets. For example, 5H
T 4 receptor antagonists and bladder selective muscarinic M 3 antagonist may be coupled to the linker through attachment points which do not cancel the binding affinity of the monomeric ligands for their respective receptor sites. Dimer compound achieves enhanced affinity for both receptors obtained which favorable interactions between the elements of the proximal of M 3 receptors formal M 3 antagonist binding site and 5HT 4 ligand, as well as due to the interactions between the elements of the proximal 5HT 4 receptor formal 5HT 4 antagonist binding site and M 3 ligand. Thus, dimeric compounds may be more potent and selective antagonists of overactive bladder and may be an excellent treatment for urinary urge incontinence. It should be understood that the multibinding compounds of the present invention may have activities that are not expressed by the monomeric version of the ligand, such as agonist, antagonist, or partial agonist behavior.

【０１５１】 いったんリガンド結合点が選択されると、それらの点で可能である化学的結合
のタイプを同定する。最も好ましいタイプの化学的結合は、典型的な化学的およ
び生理学的条件下で、容易にかつ一般的に形成され、安定でかつ本質的に無傷（
ｉｎｏｃｕｏｕｓ）であり、リガンド（または保護された形態のリガンド）の全
体的な構造と適合性であるもの、ならびに多数の利用可能なリンカーと適合性で
あるものである。アミド結合、エーテル、アミン、カルバメート、尿素、および
スルホンアミドが、わずかであるが、好ましい結合の例である。Once the points of ligand binding have been selected, the types of chemical bonds possible at those points are identified. The most preferred type of chemical bond is readily and generally formed, stable and essentially intact under typical chemical and physiological conditions (
those that are compatible with the overall structure of the ligand (or protected form of the ligand), as well as with many available linkers. Amide bonds, ethers, amines, carbamates, ureas, and sulfonamides are a few but preferred examples of bonds.

【０１５２】 （リンカーの配向） 異なる配向は、単環式基または多環式基（アリールおよび／またはヘテロアリ
ール基を含む）または１個以上の炭素−炭素多重結合（アルケニル、アルケニレ
ン、アルキニル、またはアルキニレン基）を組み込んだ構造を含有するリンカー
を含むことによって達成され得る。他の基には、オリゴマーおよびポリマー（こ
れらは分枝鎖または直鎖種である）もまた挙げられる。Linker Orientations Different orientations may be monocyclic or polycyclic (including aryl and / or heteroaryl groups) or one or more carbon-carbon multiple bonds (alkenyl, alkenylene, alkynyl, or Alkynylene group). Other groups also include oligomers and polymers, which are branched or straight-chain species.

【０１５３】 異なるリンカーは、リガンドの好ましい配向を提供するように設計され得る。
このようなリンカーまたは骨格は、ドットのアレイ（以下に示す）を使用するこ
とによって表され得、ここで、各ドットは潜在的に原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、
Ｓ、Ｐ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＦ）であり得るか、またはドットは、代わ
りに、その位置に原子が存在しないことを示唆し得る。骨格構造の理解を容易に
するために、骨格構造は、以下の図における２次元のアレイとして示されるが、
明らかに、骨格構造は実際には３次元アレイである。[0153] Different linkers can be designed to provide a preferred orientation of the ligand.
Such a linker or backbone may be represented by using an array of dots (shown below), where each dot is potentially an atom (eg, C, O, N,
S, P, H, F, Cl, Br, and F), or a dot may alternatively indicate that there is no atom at that position. To facilitate understanding of the skeletal structure, the skeletal structure is shown as a two-dimensional array in the following figures,
Obviously, the skeletal structure is actually a three-dimensional array.

【０１５４】[0154]

【化３】 各ドットは、炭素、水素、酸素、窒素、硫黄、リン、またはハロゲンのいずれ
かから選択される原子であるか、または空間にある点（すなわち、原子の非存在
）を表す。当業者に明らかであるように、格子上の特定の原子のみが、リガンド
に対して結合点として機能する能力を有し、その原子は、すなわちＣ、Ｏ、Ｎ、
ＳおよびＰである。Embedded image Each dot is an atom selected from any of carbon, hydrogen, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or halogen, or represents a point in space (ie, the absence of an atom). As will be apparent to those skilled in the art, only certain atoms on the lattice have the ability to function as attachment points for ligands, ie, C, O, N,
S and P.

【０１５５】 原子は、互いに結合（受容可能な共鳴形態および互変異性形態を有する、単結
合、二重結合または三重結合）を介して、化学結合の通常の束縛に関して、連結
され得る。リガンドは、単結合、二重結合または三重結合（化学的に受容可能な
互変異性形態または共鳴形態を有する）を介して、骨格構造へ結合され得る。隣
接するリガンド基間の最小で最短の経路距離が１００原子を越えないように、複
数のリガンド基（２〜１０個）が、骨格構造へ結合する。好ましくは、リガンド
へのリンカー接続は、隣接する２つのリガンド間の最大空間距離がたった４０Å
であるように、選択される。The atoms may be linked to one another via bonds (single, double or triple bonds, having acceptable resonant and tautomeric forms) with respect to the usual constraints on chemical bonding. Ligands can be attached to the backbone structure via single, double or triple bonds (having chemically acceptable tautomeric or resonant forms). Multiple ligand groups (2-10) bind to the backbone structure such that the minimum and shortest path distance between adjacent ligand groups does not exceed 100 atoms. Preferably, the linker connection to the ligand has a maximum spatial distance of only 40 ° between two adjacent ligands.
Is chosen to be

【０１５６】 格子によって表されるリンカーの例は、ビフェニル構築物について以下に示さ
れる。Examples of linkers represented by lattices are shown below for biphenyl constructs.

【０１５７】[0157]

【化４】 ノード（ｎｏｄｅ）（１，２）、（２，０）、（４，４）、（５，２）、（４，
０）、（６，２）、（７，４）、（９，４）、（１０，２）、（９，０）、（７
，０）は全て炭素原子を表す。ノード（１０，０）は塩素原子を表す。他の全て
のノード（またはドット）は空間の点である（すなわち、原子の非存在を表す）
。Embedded image Nodes (1, 2), (2, 0), (4, 4), (5, 2), (4,
0), (6,2), (7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7
, 0) all represent carbon atoms. Node (10,0) represents a chlorine atom. All other nodes (or dots) are points in space (ie, represent the absence of an atom)
.

【０１５８】 ノード（１，２）および（９，４）は、結合点である。水素原子は、ノード（
２，４）、（４，４）、（４，０）、（２，０）、（７，４）、（１０，２）お
よび（７，０）へ付けられる。ノード（５，２）および（６，２）は、単結合に
よって連結される。Nodes (1, 2) and (9, 4) are connection points. A hydrogen atom is a node (
2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) and (7,0). Nodes (5, 2) and (6, 2) are connected by a single bond.

【０１５９】 存在する炭素原子は、共鳴および／または互変異性の原理を考慮に入れると、
単結合、二重結合または三重結合のいずれかによって連結される。[0159] The carbon atoms present may take into account the principle of resonance and / or tautomerism.
They are linked by either a single, double or triple bond.

【０１６０】 骨格構造（リンカー）およびリガンド基、実際には、骨格構造（リンカー）自
体の交差点（ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ）は、多くの異なる結合パターンを有し
得る。３個の連続した原子配列の受容可能なパターンの例は、以下の図に示され
る：The backbone structure (linker) and ligand groups, in fact, the intersections of the backbone structure (linker) itself, can have many different bonding patterns. An example of an acceptable pattern of a sequence of three consecutive atoms is shown in the following figure:

【０１６１】[0161]

【化５】 当業者は、多価の化合物を生成する結合パターンを同定し得る。これらの結合
配列を生成するための方法は、Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）に記載される。これらの配列
は、上のスキームで示されるドットの格子に記載される。５個の最も好ましい原
子についての全ての可能な配列が示される。各原子は、種々の受容可能な酸化状
態を有する。下線が引かれた結合配列は、より受容可能でなく、好ましくない。Embedded image One of skill in the art can identify binding patterns that produce multivalent compounds. Methods for generating these binding sequences are described in March, Advanced Organi.
c Chemistry ", 4th edition, Wiley-Interscience,
New York, New York (1992). These arrangements are described in the grid of dots shown in the scheme above. All possible sequences for the five most preferred atoms are shown. Each atom has a different acceptable oxidation state. Underlined binding sequences are less acceptable and less preferred.

【０１６２】 上記の結合パターンがリンカーの構成要素として利用され得る、分子構造の例
を、以下に示す。Examples of molecular structures in which the above binding patterns can be used as components of a linker are shown below.

【０１６３】[0163]

【化６】 リガンドドメイン提示についての適切な骨格構造のジオメトリおよびサイズの
同定は、高められた活性を有する多結合化合物の構築における、非常に重要な工
程である。系統的な空間検索ストラテジー（ｓｐａｔｉａｌ ｓｅａｒｃｈｉｎ
ｇ ｓｔｒａｔｅｇｙ）が、反復プロセスによる適切な骨格構造の同定における
助けに使用され得る。図１は、リガンドドメインについての最適な骨格構造表示
配向（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｄｉｓｐｌａｙ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）を決定
するために、有用なストラテジーを示す。種々の他のストラテジーが、分子設計
の当業者に公知であり、そして本発明の化合物を調製するために使用され得る。Embedded image Identification of the proper backbone geometry and size for ligand domain presentation is a very important step in the construction of multibinding compounds with enhanced activity. Systematic spatial search strategy (spatial searchin)
g strategy) can be used to aid in the identification of appropriate scaffold structures by an iterative process. FIG. 1 illustrates a useful strategy for determining the optimal framework display orientation for a ligand domain. A variety of other strategies are known to those skilled in molecular design and can be used to prepare compounds of the present invention.

【０１６４】 図１に示すように、コア構造からのリガンドドメインの間隔（すなわち、結合
部分の長さ）が変化されるように、類似の中心コア構造（例えば、フェニル構造
およびシクロヘキサン構造）の周囲の表示ベクトルは変化され得る。ここで示さ
れるコア構造以外のコア構造が、リガンドの最適の骨格構造表示配向を決定する
ために使用され得ることが留意されるべきである。このプロセスは、複数の同一
の中心コア構造、または異なるタイプの表示コアの組み合わせの使用を要求し得
る。As shown in FIG. 1, the distance around similar central core structures (eg, phenyl and cyclohexane structures) is such that the spacing of the ligand domain from the core structure (ie, the length of the binding moiety) is varied. Can be changed. It should be noted that core structures other than those shown here may be used to determine the optimal backbone structure display orientation of the ligand. This process may require the use of multiple identical central core structures, or a combination of different types of display cores.

【０１６５】 上記のプロセスは、三量体（図２）およびより大きい原子価の化合物まで及び
得る。図１および２において、影をつけた丸は、特定のリンカーへ結合されたリ
ガンドを表す。The above process can extend to trimers (FIG. 2) and higher valent compounds. In FIGS. 1 and 2, shaded circles represent ligands attached to a particular linker.

【０１６６】 （リンカー：原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリ、剛性、物理的
特性、および化学的官能基の選択を介する、多結合性パラメータに関連する広が
り（ｓｐａｎｎｉｎｇ）） 候補多結合化合物のライブラリーを生成するために利用されるリンカーのライ
ブラリーにおいて、このリンカーのライブラリーにおいて利用されるリンカーの
選択は、以下の因子を考慮する： （原子価）多くの場合、リンカーのライブラリーは、２価のリンカーで開始さ
れる。リガンドならびにそれらの結合部位に関する２個のリガンドの適切な並置
の選択によって、このような分子は、生物学的利点を与えるのに非常に十分な標
的結合親和性および特異性を示すことが可能となる。さらに、２価のリンカーま
たは構築物はまた、典型的に、それらが小さな分子の望ましい生体分布特性を保
持するような適度のサイズである。Linker: Spanning related to multi-binding parameters via valency, linker length, linker geometry, stiffness, physical properties, and choice of chemical functional groups. In the library of linkers used to generate the library of the above, the choice of the linker used in this library of linkers takes into account the following factors: (valency) Often the library of linkers Is initiated with a divalent linker. By the selection of the appropriate juxtaposition of the two ligands with respect to the ligands and their binding sites, such molecules can exhibit target binding affinities and specificities very well to confer a biological advantage. Become. In addition, bivalent linkers or constructs are also typically of a reasonable size such that they retain the desired biodistribution properties of the small molecule.

【０１６７】 （リンカーの長さ）リンカーは、所定の２価の相互作用に好ましい距離を含む
、リガンド間の距離の範囲の広がり可能にするような、長さの範囲に選択される
。いくつかの場合、好ましい距離は、標的（典型的には、酵素および可溶性レセ
プター標的）の高分解能の構造情報からかなり正確に推定され得る。他の場合（
ここで、高分解能の構造情報が利用可能でない場合（例えば、７ＴＭ Ｇ−タン
パク質結合型レセプター））、隣接するレセプターでのまたは同一のレセプター
上の異なる位置上のいずれかで、結合部位間の最大距離を推定するために、単純
なモデルの使用が可能である。２個の結合部位が同じ標的（あるいはマルチサブ
ユニット標的についての標的サブユニット）上に存在する状況において、好まし
いリンカー距離は２〜２０Åであり、より好ましいリンカーの距離は３〜１２Å
である。別々（例えばタンパク質）の標的部位上に２個結合部位が存在する状況
において、好ましいリンカー距離は２０〜１００Åであり、より好ましい距離は
３０〜７０Åである。Linker Length The linker is chosen to have a range of lengths that allows the range of distances between ligands to be extended, including the preferred distance for a given bivalent interaction. In some cases, the preferred distance can be extrapolated fairly accurately from the high-resolution structural information of the target (typically, enzyme and soluble receptor targets). In other cases (
Here, if high-resolution structural information is not available (eg, 7TM G-protein coupled receptor), the maximum between binding sites, either on adjacent receptors or on different locations on the same receptor, A simple model can be used to estimate the distance. In situations where the two binding sites are on the same target (or target subunit for a multi-subunit target), the preferred linker distance is 2-20 °, and the more preferred linker distance is 3-12 °.
It is. In situations where two binding sites are present on separate (eg, protein) target sites, the preferred linker distance is 20-100 °, and the more preferred distance is 30-70 °.

【０１６８】 （リンカーのジオメトリおよび剛性）リガンド結合部位、リンカーの長さ、リ
ンカーのジオメトリ、およびリンカーの剛性の組み合わせは、候補多結合化合物
のリガンドが、３次元で表示され、そしてこれによって、それらの結合部位へ提
示され得る可能な方法を決定する。リンカーのジオメトリおよび剛性は、名目上
、化学的組成物および結合パターンによって決定され、これは、多結合性アレイ
における別の広がり関数として制御され、系統的に変化され得る。例えば、リン
カーのジオメトリは、２個のリガンドを、ベンゼン環のオルト、メタ、およびパ
ラ位へ結合させることによって、あるいはシクロヘキサンコア周りの１，１−対
１，２−対１，３−対１，４−位で、シスまたはトランス配置に結合させること
によって、あるいはエチレン不飽和の点でシスまたはトランス配置に結合させる
ことによって、変化される。リンカーの剛性は、リンカーについての可能な異な
るコンホメーション状態の数および相対的エネルギーを制御することによって、
変化される。例えば、１，８−オクチルリンカーによって結合される２個のリガ
ンドを有する２価の化合物は、より多くの自由度を有し、そしてそれゆえ、２個
のリガンドがビフェニルリンカーの４，４’位ヘ結合される化合物よりも剛性が
劣る。(Linker Geometry and Rigidity) The combination of the ligand binding site, linker length, linker geometry, and linker stiffness is such that the ligands of the candidate multibinding compounds are displayed in three dimensions, and Determine the possible ways that can be presented to the binding site. Linker geometry and stiffness are nominally determined by chemical composition and bonding pattern, which can be controlled and systematically varied as another spreading function in a multi-bond array. For example, the geometry of the linker can be by attaching two ligands to the ortho, meta, and para positions of the benzene ring, or by 1,1-to-1,2-to-1,3-to-1 around the cyclohexane core. , At the 4-position, by coupling to the cis or trans configuration, or by coupling to the cis or trans configuration at the point of ethylenic unsaturation. The stiffness of the linker is controlled by controlling the number and relative energy of possible different conformational states for the linker.
Be changed. For example, a divalent compound having two ligands linked by a 1,8-octyl linker has more degrees of freedom, and therefore the two ligands are located at the 4,4 ′ position of the biphenyl linker. The rigidity is lower than that of the compound to be bonded.

【０１６９】 （リンカーの物理的特性）リンカーの物理的特性は、名目上、リンカーの化学
的構成および結合パターンによって決定され、そしてリンカーの物理的特性は、
それらが含まれる候補多結合化合物の全体的な物理的特性に影響を与える。リン
カー組成物の範囲は、典型的に、候補多結合化合物における物理的特性（疎水性
、親水性、両親媒性、分極、分極率、酸性度、および塩基性度）の範囲を提供す
るように選択される。リンカーの物理的特性の特定の選択は、それらが結合する
リガンドの物理的特性の状況内でなされ、そして好ましくは、目的は、好ましい
ＰＫ／ＡＤＭＥ特性を有する分子を産生することである。例えば、リンカーは、
あまりにも親水性すぎて、またはあまりにも疎水性すぎて、インビボで容易に吸
収されることができない、および／または分配されることができないものを避け
るように選択され得る。(Physical Properties of the Linker) The physical properties of the linker are nominally determined by the chemical composition and bonding pattern of the linker, and the physical properties of the linker are:
They affect the overall physical properties of the candidate multibinding compounds in which they are included. The range of the linker composition will typically provide a range of physical properties (hydrophobicity, hydrophilicity, amphiphilicity, polarization, polarizability, acidity, and basicity) in the candidate multi-binding compound. Selected. The particular choice of physical properties of the linkers is made within the context of the physical properties of the ligand to which they bind, and preferably the goal is to produce molecules with favorable PK / ADME properties. For example, the linker is
It may be chosen to avoid those that are too hydrophilic or too hydrophobic and cannot be easily absorbed and / or distributed in vivo.

【０１７０】 （リンカーの化学的官能基）リンカーの化学的官能基は、リンカーとリガンド
を連結させ、そしてこのパラメータの最初の実験に及ぶ（ｓｐａｎ）ために十分
な物理的特性の範囲を与えるように選択された化学と適合性であるように、選択
される。Chemical Function of the Linker The chemical function of the linker is such as to link the ligand with the linker and to provide a range of physical properties sufficient to span the first experiment of this parameter. Is selected to be compatible with the chemistry selected.

【０１７１】 リンカーの上記の１個以上の特性は、当該分野に周知の方法によって改変され
得ることが理解される。例えば、補助基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｇｒｏｕｐ）の
リンカーへのまたはリンカー上での添加または挿入は公知であり、（水、脂肪、
脂質、生物学的流体（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ）などへの）多結合化
合物の溶解度、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、抗原性、安定性などを変化
させることが公知である。例えば、１個以上のポリ（エチレングリコール）（Ｐ
ＥＧ）のリンカー上または内への導入は、多結合化合物の親水性および水溶性を
高め、分子量および分子サイズを増し、そして非ＰＥＧ化リンカーの性質に依存
して、インビボでの保持時間を増加し得る。さらに、ＰＥＧは、抗原性を減少し
、そして潜在的にリンカーの全体的な剛性を増強する。It is understood that one or more of the above properties of the linker can be modified by methods well known in the art. For example, the addition or insertion of an ancillary group into or on a linker is known, including (water, fat,
It is known to alter the solubility, hydrophobicity, hydrophilicity, flexibility of linkers, antigenicity, stability, etc., of multi-binding compounds (in lipids, biological fluids, etc.). For example, one or more poly (ethylene glycol) (P
Introduction of EG) onto or into the linker increases the hydrophilicity and water solubility of the multi-binding compound, increases the molecular weight and size, and increases the retention time in vivo, depending on the nature of the non-PEGylated linker I can do it. In addition, PEG reduces antigenicity and potentially enhances the overall rigidity of the linker.

【０１７２】 リンカーの水溶性／親水性を高める補助基、それゆえ、得られる多結合化合物
は、当該分野に公知である。従って、本発明の多結合化合物の水溶性および／ま
たは親水性を高めるために、補助基（例えば、エチレングリコール、アルコール
、ポリオール（例えば、グリセリン、グリセロールプロポキシレート、糖類（単
糖類、オリゴ糖類などを含む）、カルボキシレート（例えば、グルタミン酸、ア
クリル酸などの小さな繰り返し単位）、アミン（例えば、テトラエチレンペンタ
アミン）などの小さな繰り返し単位）を使用することは、本発明の範囲内である
。好ましい実施態様において、水溶性／親水性を改良するために使用される補助
基は、ポリエーテルである。Auxiliary groups that increase the water solubility / hydrophilicity of the linker, and therefore the resulting multi-binding compounds, are known in the art. Accordingly, in order to increase the water solubility and / or hydrophilicity of the multi-binding compound of the present invention, auxiliary groups (for example, ethylene glycol, alcohol, polyol (for example, glycerin, glycerol propoxylate, saccharide (monosaccharide, oligosaccharide, It is within the scope of the present invention to use carboxylate (including small repeating units such as glutamic acid, acrylic acid, etc.) and amines (eg, small repeating units such as tetraethylenepentamine). In embodiments, the auxiliary group used to improve water solubility / hydrophilicity is a polyether.

【０１７３】 本明細書中に記載される多結合化合物の親油性および／または疎水性を高める
ための、親油性補助基のリンカー構造内への組み込みもまた、当該分野で公知で
ある。本発明のリンカーと共に有用な親油性基には、アリールおよびヘテロアリ
ール（これは、上記のように、非置換であってもよくまたは他の基によって置換
されいてもよいが、それらのリンカーへの共有結合を可能とする基ですくなくと
も置換される）が挙げられるが、これらは例示に過ぎない。本発明のリンカーと
共に有用な他の親油性基には、より高い濃度が達成されるまで水性媒体中で二重
層を形成しない、脂肪酸誘導体が挙げられる。[0173] The incorporation of lipophilic auxiliary groups into the linker structure to increase the lipophilicity and / or hydrophobicity of the multi-binding compounds described herein is also known in the art. Lipophilic groups useful with the linkers of the present invention include aryl and heteroaryl (which may be unsubstituted or substituted by other groups, as described above, Which are at least substituted with a group capable of covalent bonding), but these are merely examples. Other lipophilic groups useful with the linkers of the present invention include fatty acid derivatives that do not form a bilayer in aqueous media until higher concentrations are achieved.

【０１７４】 多結合化合物が、小胞または他の膜構造（例えば、リポソームまたはミセル）
へ導入または固定される結果となるような、補助基の使用もまた、当該分野にお
いて公知である。用語「脂質」は、任意の脂肪酸誘導体のことを言い、これは、
二重層またはミセルを形成し得、従って、脂質材料の疎水性部分が、二重層の内
側へ向き、一方、親水性部分は水相へ向く。親水性特性は、当該分野で周知の、
ホスファト（ｐｈｏｓｐｈａｔｏ）、カルボキシル、スルファト、アミノ、スル
フヒドリル、ニトロなどの基の存在から生じる。疎水性は、２０個までの炭素原
子の長鎖の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基ならびに１個以上の、アリ−ル、
ヘテロアリール、シクロアルキル、および／または複素環式基（単数または複数
）によって置換されている基（これらに限定されない）を含む基の含有によって
与えられ得る。好ましい脂質は、ホスホグリセリド（ｐｈｏｓｐｈｇｌｙｃｅｒ
ｉｄｅ）およびスフィンゴリピドであり、これらの代表的な例には、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルエオイル（ｐａｌｍｉ
ｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホ
スファチジル−エタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオ
レイルホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンまたはジ
リノレオイルホスファチジルコリンが挙げられ、使用され得る。リンを欠いた他
の化合物（例えば、スフィンゴリピドおよびグリコスフィンゴリピドファミリー
）もまた、脂質として指定された基内に入る。従って、上述の両親媒性脂質は、
トリグリセリドおよびステロールを含む他の脂質と混合され得る。The multibinding compound may be a vesicle or other membrane structure (eg, a liposome or micelle)
The use of auxiliary groups, which results in the introduction or fixation to the peptide, is also known in the art. The term "lipid" refers to any fatty acid derivative,
Bilayers or micelles can be formed, so that the hydrophobic part of the lipid material is directed inside the bilayer, while the hydrophilic part is directed to the aqueous phase. Hydrophilic properties are well known in the art,
Arising from the presence of groups such as phosphato, carboxyl, sulfato, amino, sulfhydryl, nitro and the like. Hydrophobicity includes long chain saturated and unsaturated aliphatic hydrocarbon groups of up to 20 carbon atoms and one or more aryl,
It may be provided by the inclusion of groups including, but not limited to, heteroaryl, cycloalkyl, and / or groups substituted by heterocyclic group (s). Preferred lipids are phosphoglycerides (phosphglycer).
ide) and sphingolipids, representative examples of which include phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, palmitoyl oil (palmi oil).
toileoyl) phosphatidylcholine, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidyl-ethanolamine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dioleylphosphatidylcholine, distearoyl-phosphatidylcholine or dilinoleoylphosphatidylcholine can be mentioned and used. Other compounds that lack phosphorus (eg, the sphingolipid and glycosphingolipid families) also fall within the groups designated as lipids. Therefore, the above-mentioned amphiphilic lipid is
It can be mixed with other lipids including triglycerides and sterols.

【０１７５】 リンカーの可撓性は、かさ高いおよび／または剛性の補助基を含むことによっ
て、操作され得る。かさ高いまたは剛性の基の存在は、リンカー内の結合、また
はリンカーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと官能基
との間の結合の周りの自由回転を妨げ得る。剛性の基は、例えば、そのコンホメ
ーションの不安定性が以下の基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、および複素環式基）内の環および／または多重結合
の存在によって制限される基を含み得る。剛性を与え得る他の基には、ポリペプ
チド基（例えば、オリゴまたはポリプロリン鎖）が挙げられる。The flexibility of the linker can be manipulated by including bulky and / or rigid auxiliaries. The presence of bulky or rigid groups can prevent free rotation around the bond within the linker, or between the linker and the auxiliary group (s), or between the linker and the functional group. Rigid groups are, for example, those whose conformational instability is limited by the presence of rings and / or multiple bonds within the following groups (eg, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, and heterocyclic groups). May be included. Other groups that can provide stiffness include polypeptide groups (eg, oligo or polyproline chains).

【０１７６】 剛性はまた、内部の水素結合によって、または疎水性の収縮（ｈｙｄｒｏｐｈ
ｏｂｉｃ ｃｏｌｌａｐｓｅ）によって、与えられ得る。Stiffness can also be caused by internal hydrogen bonding or by hydrophobic contraction (hydroph
obic collapse).

【０１７７】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イ
オンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は
、芳香族基、非芳香族基、および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、ア
ルケンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。嵩高い基にはまた、分枝または
直鎖状の種類であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。分枝する種類は
、直鎖の種類よりも単位分子量当たりの構造の堅さをより増加すると期待される
。Bulk groups can include, for example, large atoms, ions (eg, iodine, sulfur, metal ions, etc.) or groups containing large atoms, polycyclic groups, wherein the polycyclic group is aromatic. And groups incorporating non-aromatic groups and one or more carbon-carbon multiple bonds (ie, alkenes and alkynes). Bulk groups can also include oligomers and polymers that are of the branched or linear variety. Branched species are expected to increase structural rigidity per unit molecular weight more than straight-chain species.

【０１７８】 好ましい実施態様では、堅さは、環状の基（例えば、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、複素環式など）の存在により付与される。他の好ましい実
施態様では、リンカーは１個以上の６員環を含む。なおさらに好ましい実施態様
では、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリール基である。In a preferred embodiment, stiffness is provided by the presence of a cyclic group (eg, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclic, etc.). In another preferred embodiment, the linker contains one or more 6-membered rings. In an even more preferred embodiment, the ring is an aryl group such as, for example, phenyl or naphthyl.

【０１７９】 堅さはまた、静電的に付与され得る。従って、補助基が正また負のいずれかに
帯電している場合、同様に帯電した補助基は、プレゼンター（ｐｒｅｓｅｎｔｅ
ｒ）リンカーを、同様の電荷の各々の間で最大の距離を与える配置に強いる。同
様の電荷の基をお互いにより接近させるエネルギー的損失は、そのリンカーを、
同様の電荷の補助基の間の分離を維持する配置に保持する傾向にある。逆の電荷
を帯びるさらなる補助基は、それらの逆の電荷の対応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒ
ｔ）に引き付けられる傾向にあり、そして潜在的に分子間および分子内の両方の
イオン結合をし得る。この非共有メカニズムは、リンカーを、逆電荷の基の間の
結合を可能にするコンホメーションに保持する傾向にある。リンカーへの添加に
続いて、帯電しているか、あるいは脱保護した場合に潜在的な電荷を帯びる補助
基の添加には、ｐＨの変化、酸化、還元、または保護基の除去となる当業者に公
知の他のメカニズムによるカルボキシル、ヒドロキシル、チオールまたはアミノ
基の脱保護が挙げられ、これは、本発明の範囲内である。Stiffness can also be applied electrostatically. Thus, if an auxiliary group is either positively or negatively charged, a similarly charged auxiliary group will be presenter
r) The linker is forced to the configuration that gives the greatest distance between each of the similar charges. The energy loss that causes groups of similar charge to come closer to each other,
Tends to be kept in an arrangement that maintains separation between auxiliary groups of similar charge. Further oppositely charged auxiliary groups are their countercharged counterparts (counterpar).
It tends to be attracted to t) and can potentially make both inter- and intra-molecular ionic bonds. This non-covalent mechanism tends to keep the linker in a conformation that allows for attachment between oppositely charged groups. Subsequent to the addition to the linker, the addition of an auxiliary group that is charged or, if deprotected, carries a potential charge can be accomplished by those skilled in the art, which can alter the pH, oxidize, reduce, or remove the protecting group. Deprotection of carboxyl, hydroxyl, thiol or amino groups by other known mechanisms is within the scope of the present invention.

【０１８０】 上記の観点では、適切な配向、制限された／制限されない回転、所望の程度の
疎水性／親水性など提供するリンカー基の適切な選択は、十分当該分野の範囲内
であることは明らかである。本明細書に記載される多結合化合物の抗原性を取り
除くか、または減少させることはまた、本発明の範囲内である。特定の場合にお
いて、多結合化合物の抗原性は、例えば、ポリ（エチレングリコール）のような
群を使用することによって取り除かれるか、または減少され得る。In view of the above, the appropriate selection of linker groups to provide appropriate orientation, limited / unrestricted rotation, desired degree of hydrophobicity / hydrophilicity, etc., is well within the skill of the art. it is obvious. Removing or reducing the antigenicity of the multibinding compounds described herein is also within the scope of the present invention. In certain cases, the antigenicity of the multibinding compound may be eliminated or reduced, for example, by using a group such as poly (ethylene glycol).

【０１８１】 （コンビナトリアル合成） 上記で概略を述べたプロセスによって、ｎ個のリガンド（ｎは選択されたリガ
ンドそれぞれの異なる結合位置の数の合計によって決定される）およびｍ個のリ
ンカーの１セットを選択して、（ｎ！）ｍ個の二価多結合化合物候補のライブラ
リーを調製する。それは特定の標的に対する関連する多結合設計パラメータにま
たがる。例えば、全ての可能な組み合せで結合した２つのリガンド（１つは、２
つの結合位置（Ａ１、Ａ２）を有し、１つは、３つの結合位置（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ
３）を有する）から産生された配列は、多結合化合物の以下の少なくとも１５の
可能な組み合せを提供する： Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２
Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３
Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３。Combinatorial Synthesis Using the process outlined above, one set of n ligands (where n is determined by the sum of the number of different binding sites for each of the selected ligands) and m linkers Select to prepare a library of (n!) M candidate bivalent multibinding compounds. It spans the relevant multi-binding design parameters for a particular target. For example, two ligands bound in all possible combinations (one is 2
It has three binding positions (A1, A2) and one has three binding positions (B1, B2, B
3) provides at least 15 possible combinations of the following multi-binding compounds: A1-A1 A1-A2 A1-B1 A1-B2 A1-B3 A2-A2
A2-B1 A2-B2 A2-B3 B1-B1 B1-B2 B1-B3
B2-B2 B2-B3 B3-B3.

【０１８２】 これらの組み合せのそれぞれが１０の異なるリンカーによって結合される場合
、１５０の多結合化合物候補のライブラリーが生じる。If each of these combinations is joined by 10 different linkers, a library of 150 candidate multi-binding compounds results.

【０１８３】 ライブラリーのコンビナトリアルな性質を考慮すると、好ましくは、共通の化
学が、リガンド上の反応性の官能基を、リンカー上の相補的な反応性の官能基と
結合するのに使用される。従って、ライブラリーは有効なパラレル（例えば、ス
プリット／プール）合成法に役立つ。コンビナトリアルライブラリーは当該分野
で周知の固相化学を使用し得る。ここでリガンドおよび／またはリンカーは固体
支持体に結合される。あるいは、および好ましくは、コンビナトリアルライブラ
リーは溶液相で調製される。合成の後、多結合化合物候補は、必要に応じて、例
えばクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬＣ）により、活性についてのアッセイ
の前に精製される。Given the combinatorial nature of the library, preferably a common chemistry is used to link the reactive functional groups on the ligand with the complementary reactive functional groups on the linker. . Thus, the library lends itself to efficient parallel (eg, split / pool) synthesis. Combinatorial libraries may use solid phase chemistry well known in the art. Here, the ligand and / or linker is attached to a solid support. Alternatively, and preferably, the combinatorial library is prepared in the solution phase. Following synthesis, the candidate multi-binding compound is optionally purified, eg, by chromatographic methods (eg, HPLC), prior to assaying for activity.

【０１８４】 本発明で調製される多量体化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は好ま
しくは、示性式（Ｌ）P（Ｘ）q（ここで、各Ｌは、独立してリガンドであり、各
Ｘは、独立してリンカーであり、ｐは、２〜１０の整数であり、そしてｑは、１
〜２０の整数である）で表される。これらの多量体化合物は、リガンドが目的の
多価を達成するために一緒に結合され得る、幾つかの方法を含むと意図され、よ
り詳細な説明が以下に記載される。The multimeric compounds and their pharmaceutically acceptable salts prepared according to the present invention are preferably of the formula (L) P (X) q wherein each L is independently a ligand Wherein each X is independently a linker, p is an integer from 2 to 10, and q is 1
-20). These multimeric compounds are intended to include several ways in which the ligands can be conjugated together to achieve the desired multivalency, and a more detailed description is provided below.

【０１８５】 上記のように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみなされ得
る。従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例えば、直鎖
の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきである。As noted above, the linker can be viewed as a backbone to which the ligand is attached. Thus, it should be recognized that these ligands can be attached at any suitable position on the backbone, such as at the linear end, or at any intermediate position.

【０１８６】 最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二
価の化合物であり、ここで、各Ｌは独立して、同一または異なっても良いリガン
ドであり、そして各Ｘは独立してそのリンカーである。このような二価の化合物
の例は、図１（ここで、陰影付きの丸の各々はリガンドを表す）で提供される。
三価の化合物はまた、直線状の様式（すなわち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−
Ｌの配列のような）で表され得、ここで、Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれ
の存在で同一または異なっても良く、Ｘも同様であり得る。しかしながら、三量
体はまた、中心コアに結合した３個のリガンドを含有するラジカル多結合化合物
であり得、従って（Ｌ）3Ｘとして表される（リンカーＸには、例えば、アリー
ルまたはシクロアルキル基が挙げられ得る）。本発明で調製される三量体の化合
物の例証は、図２に見出され、ここでまた陰影付きの丸はリガンドを表す。四価
の化合物は、直線状の配列（例えば、以下： Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ ）で、分枝した配列（例えば、以下：The simplest and most preferred multi-binding compounds are divalent compounds which can be represented as LXL, wherein each L is independently a ligand, which may be the same or different, And each X is independently its linker. An example of such a divalent compound is provided in FIG. 1 (where each shaded circle represents a ligand).
Trivalent compounds can also be prepared in a linear fashion (ie, repeating units LXLX-
L, such as the sequence of L), wherein L is a ligand and may be the same or different at each occurrence, as may X. However, a trimer can also be a radical multi-bond compound containing three ligands attached to a central core, and is therefore represented as (L) 3 X (linkers X include, for example, aryl or cycloalkyl Groups can be mentioned). An illustration of the trimeric compound prepared in the present invention is found in FIG. 2, where again the shaded circles represent the ligand. A tetravalent compound is a linear sequence (eg, below: LXLXLXL) and a branched sequence (eg, below:

【０１８７】[0187]

【化７】 （ブタンの異性体と類似の分枝構成−−ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル））で、または四面体の配列（例えば、以下：Embedded image (A branched configuration similar to isomers of butane--n-butyl, iso-butyl, sec-
Butyl and tert-butyl)) or in a tetrahedral arrangement (eg:

【０１８８】[0188]

【化８】 ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである）で表され得る。あ
るいは、それは、コアリンカーに結合した４個のリガンドを有する上記のような
アルキル、アリールまたはシクロアルキル誘導体として表され得る。Embedded image Where X and L are as defined herein). Alternatively, it can be represented as an alkyl, aryl or cycloalkyl derivative as described above with the four ligands attached to the core linker.

【０１８９】 同様の考察が、５〜１０個のリガンドを含む本発明のより高次の多結合化合物
に適用される。しかしながら、アリールまたはシクロアルキルのような中心リン
カーに結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの数を収容するのに十分
なリンカー上の結合部位がなければならないという自明の制約があり；例えば、
ベンゼン環は、６より多くのリガンドを直接収容できず、一方、多環リンカー（
例えば、ビフェニル）はより多数のリガンドを収容し得る。Similar considerations apply to higher order multibinding compounds of the invention containing 5-10 ligands. However, for multi-binding agents attached to a central linker such as an aryl or cycloalkyl, there is a trivial constraint that there must be enough binding sites on the linker to accommodate the number of ligands present;
The benzene ring cannot directly accommodate more than 6 ligands, while the polycyclic linker (
For example, biphenyl) can accommodate a greater number of ligands.

【０１９０】 あるいは、上記の特定の化合物は、以下の環状鎖の形態およびその変形として
表され得る：Alternatively, certain compounds described above may be represented as the following cyclic chain forms and variants thereof:

【０１９１】[0191]

【化９】 上記変形の全ては、式（Ｌ）P（Ｘ）qにより定義した本発明の範囲内にあると
意図される。Embedded image All of the above variations are intended to be within the scope of the invention as defined by the formula (L) P (X) q .

【０１９２】 （生化学的、分析的、薬理学的、およびコンピューターを使用する方法による
配列の分析） どの化合物が多結合性質を有するかを決定するために、種々の方法がライブラ
リーの多結合化合物候補の性質および活性を特徴付けるために使用される。種々
の溶媒条件下での溶解性およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤの値のような物理的定数が
決定され得る。ＮＭＲ分光学およびコンピューターを使用する方法の組み合せが
、流体媒体中の多結合化合物候補の、低エネルギーのコンホメーションを決定す
るために使用される。ライブラリーのメンバーの、所望される標的および他の標
的に結合する能力は、種々の標準的な方法で決定され、これらの方法には、レセ
プターおよびイオンチャネルの標的に関しては放射性リガンド置換アッセイ、な
らびに多くの酵素標的に関しては速度論的阻害分析が挙げられる。レセプターア
ゴニストおよびアンタゴニスト、イオンチャネル遮断薬、および抗菌活性に関す
るような、インビトロの有効性がまた決定され得る。経口吸収、反転腸浸透（ｅ
ｖｅｒｔｅｄ ｇｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメー
タおよび有効性のデータを含む薬理学的データが適切なモデルで決定され得る。
この方法では、重要な構造−活性関係が、次いで将来の研究を方向付けるために
使用される多結合設計パラメータのために得られる。Analysis of Sequences by Biochemical, Analytical, Pharmacological, and Computer-Based Methods To determine which compounds have multibinding properties, various methods are available for multibinding of libraries. Used to characterize the nature and activity of a candidate compound. Physical constants such as solubility under various solvent conditions and logD / clogD values can be determined. A combination of NMR spectroscopy and computer-based methods are used to determine the low-energy conformation of a candidate multibinding compound in a fluid medium. The ability of the members of the library to bind to the desired and other targets is determined by a variety of standard methods, including radioligand displacement assays for receptor and ion channel targets, and For many enzyme targets, kinetic inhibition assays are mentioned. In vitro efficacy, such as for receptor agonists and antagonists, ion channel blockers, and antimicrobial activity, can also be determined. Oral absorption, inverted intestinal penetration (e
Pharmacological data, including verified gut penetration, other pharmacokinetic parameters and efficacy data can be determined with appropriate models.
In this way, important structure-activity relationships are obtained for the multiple bond design parameters that are then used to direct future research.

【０１９３】 本明細書中で定義されたような多結合性質を示すライブラリーのメンバーは、
従来の方法によって容易に決定され得る。まず、多結合性質を示すメンバーが、
上記で記載されたような従来の方法（従来のアッセイ（インビトロおよびインビ
ボの両方）を含む）によって同定される。[0193] Members of the library that exhibit multibinding properties as defined herein include:
It can be easily determined by conventional methods. First, members that exhibit multibond properties
Identified by conventional methods as described above, including conventional assays (both in vitro and in vivo).

【０１９４】 第２に、多結合性質を示す化合物の構造を、当該分野で認められた手順で確か
め得る。例えば、ライブラリーの各メンバーは、後に関連するメンバーの構造の
決定を可能にする適切な情報で暗号化されるか、またはタグ化され得る。例えば
、Ｄｏｗｅｒら、国際特許出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号、Ｂｒｅｎｎｅｒ
ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、８９：５１８１（１９
９２）；Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照のこと。これ
らはそれぞれその全体が本明細書中で全体として参考として援用される。あるい
は、関連する多価化合物の構造はまた、多価化合物候補の可溶性のおよびタグ化
されていないライブラリーから、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、１９９８年７月１１日
に発行されたカナダ特許出願第２，２４０，３２５号（これは、本明細書中でそ
の全体が参考として援用される）に記載されるような当該分野で公知の方法によ
って決定され得る。そのような方法は、構造および多結合化合物候補のレセプタ
ーに対する相対的な結合親和性を両方決定するために、質量分析とフロンタルア
フィニティークロマトグラフィーとを組み合せる。Second, the structure of compounds exhibiting multiple binding properties can be confirmed by art-recognized procedures. For example, each member of the library may be encrypted or tagged with the appropriate information to allow for subsequent determination of the structure of the associated member. See, e.g., Dower et al., International Patent Application Publication No. WO 93/06121, Brenner.
Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 89: 5181 (19
92); Gallop et al., U.S. Patent No. 5,846,839. Each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Alternatively, the structure of related polyvalent compounds can also be obtained from a soluble and untagged library of candidate polyvalent compounds from Hindsgaul et al., Canadian Patent Application No. 2,240, issued Jul. 11, 1998. 325, which can be determined by methods known in the art as described in US Pat. No. 325, which is incorporated herein by reference in its entirety. Such methods combine mass spectrometry with frontal affinity chromatography to determine both the structure and the relative binding affinity of the candidate multi-binding compound to the receptor.

【０１９５】 二量体の多結合化合物候補に関して上記で述べたプロセスは、もちろん三量体
の化合物候補およびそのより高次のアナログに拡大され得る。The process described above with respect to dimeric, multi-binding compound candidates can, of course, be extended to trimeric compound candidates and higher analogs thereof.

【０１９６】 （追試合成およびさらなる配列（単数または複数）の分析） 最初のライブラリーの分析によって得られた情報に基づいて、プロセスの任意
の要素は、特定の相対的なリガンドの配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメ
トリなどで定義される、１つ以上の有望な多結合「リード」化合物を確かめるこ
とである。次いで、さらなるライブラリーがこれらのリードのまわりに産生され
、構造−活性の関係に関してさらに情報を提供し得る。標的親和性、および／ま
たは標的での活性（拮抗作用、部分的アゴニズムなど）をさらに最適化する、そ
して／または物理的性質を変化させる努力において、これらの配列は代表的には
、リンカー構造においてより集中したバリエーションを有し得る。伝統的な医薬
品化学、生化学、および薬理学のアプローチと共に新規の多結合設計原理を用い
る反復性の再設計／分析によって、その標的に対して、および治療剤として生物
学的な利点を示す、最適な多結合化合物を調製および同定し得る。Repetitive synthesis and analysis of additional sequence (s) Based on the information obtained from the analysis of the initial library, any element of the process may be based on the specific relative ligand orientation, linker One is to identify one or more promising multi-bond "lead" compounds, defined by length, linker geometry, and the like. Additional libraries can then be generated around these reads to provide further information regarding structure-activity relationships. In an effort to further optimize target affinity and / or activity at the target (antagonism, partial agonism, etc.) and / or change physical properties, these sequences will typically be linked to the linker structure. It may have more concentrated variations. Demonstrate biological benefits to its targets and as therapeutics by iterative redesign / analysis using novel multi-bond design principles with traditional medicinal chemistry, biochemistry, and pharmacology approaches, Optimal multi-binding compounds can be prepared and identified.

【０１９７】 この手順についてさらに磨きをかけるために、適切な二価のリンカーは、単な
る例証として、ジカルボン酸、ジスルホニルハロゲン化物、ジアルデヒド、ジケ
トン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、ならびにカル
ボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシア
ネート、アミン、およびジオールの混合物から誘導されるものを含む。それぞれ
の場合で、カルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン
化物、イソシアネート、アミンおよびジオール官能基が、リガンド上の相補的な
官能基と反応して共有結合を形成する。そのような相補的な官能基は、以下の表
で例示されるように当該分野で周知である： （相補的な結合化学） 第１反応基 第２反応基 結合 ヒドロキシル イソシアネート ウレタン アミン エポキシド β−ヒドロキシアミン ハロゲン化スルホニル アミン スルホンアミド カルボン酸 アミン アミド ヒドロキシル アルキル／アリールハライド エーテル アルデヒド アミン／ＮａＣＮＢＨ4 アミン ケトン アミン／ＮａＣＮＢＨ4 アミン アミン イソシアネート ウレア。To further refine this procedure, suitable divalent linkers are, by way of example only, dicarboxylic acids, disulfonyl halides, dialdehydes, diketones, dihalides, diisocyanates, diamines, diols, and carboxylic acids. , Sulfonyl halides, aldehydes, ketones, halides, isocyanates, amines, and mixtures of diols. In each case, the carboxylic acid, sulfonyl halide, aldehyde, ketone, halide, isocyanate, amine and diol functional groups react with complementary functional groups on the ligand to form covalent bonds. Such complementary functional groups are well known in the art, as exemplified in the following table: (Complementary Conjugation Chemistry) First Reactive Group Second Reactive Group Bonded Hydroxyl Isocyanate Urethane Amine Epoxide β-Hydroxy Amine Halogen sulfonyl amine sulfonamide carboxylic acid amine amide hydroxyl alkyl / aryl halide ether aldehyde amine / NaCNBH 4 amine ketone amine / NaCNBH 4 amine amine isocyanate urea.

【０１９８】 例示のリンカーは、下記で述べるようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定される
以下のリンカーを含む：Exemplary linkers include the following linkers identified as X-1 to X-418 as described below:

【０１９９】[0199]

【化１０】 各々の場合において、リンカー上に見出される任意の基（例として、アシル、
アルキル、置換アルキル、アルキレン、置換アルケニル、アルキニレン、置換ア
ルキニレン、アリーレン（必要に応じて置換されたアリーレンを含む）、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シ
クロアルキレン、置換シクロアルキレン、ヘテロアリーレン（必要に応じて置換
されたヘテロアリーレンを含む）、ヘテロシクレン（必要に応じて置換されたヘ
テロシクレンを含む）基が挙げられる）は、これらの置換基に関する定義に包含
される任意のこれらの基によって置換され得る。Embedded image In each case, any group found on the linker (eg, acyl,
Alkyl, substituted alkyl, alkylene, substituted alkenyl, alkynylene, substituted alkynylene, arylene (including optionally substituted arylene), cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, cycloalkylene, substituted cycloalkylene, Heteroarylene (including optionally substituted heteroarylene), heterocyclene (including optionally substituted heterocyclene) groups include, but are not limited to, any of these groups that are encompassed by the definition for these substituents. May be substituted by a group.

【０２００】 本発明に使用する代表的なリガンドには、例として、以下で定義されるような
Ｌ−１〜Ｌ−２が挙げられる： Ｌ−１ ムスカリン性レセプターの第１リガンド（例えば、実施例１または
２の化合物１４または２２）； Ｌ−２ ムスカリン性レセプターの第２リガンド（例えば、実施例１または
２の化合物１８または２３）。Representative ligands for use in the present invention include, by way of example, L-1 to L-2 as defined below: L-1 First ligand of a muscarinic receptor (eg, Compounds 14 or 22 of Examples 1 or 2); L-2 Second ligands of muscarinic receptors (eg, compounds 18 or 23 of Examples 1 or 2).

【０２０１】 本発明に従うリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組み合わせには、例として
、ホモおよびヘテロ二量体が挙げられ、ここで、第１リガンドは、上記Ｌ−１〜
Ｌ−２および第２リガンドから選択され、そして、リンカーは以下から選択され
る：The combinations of ligand (L) and linker (X) according to the present invention include, by way of example, homo- and heterodimers, wherein the first ligand is L-1 to L-
Selected from L-2 and a second ligand, and the linker is selected from:

【０２０２】[0202]

【数１】 本発明の組み合わせの局面に加えて、どの分子制約が、レセプターを標的にす
る多量体化合物またはリガンドのクラスに多結合特性を提供するかを合理的に評
価するための反復プロセスがまた提供される。特に、この方法の局面は、多結合
特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、
以下の工程を包含する： （ａ）多量体化合物の第１コレクションまたは反復を調製する工程であって、
これは、少なくとも２つの化学量論的に等価のリガンドまたはリガンドの混合物
（これは、レセプターを標的にする）を、リンカーまたはリンカーの混合物と接
触させることによって調製され、ここで、このリガンドまたはリガンドの混合物
は、少なくとも１つの反応性官能基を含み、そしてこのリンカーまたはリンカー
の混合物は、このリガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相捕的な反
応性を有する少なくとも２つの官能基を含み、ここで、この接触は、相捕的な官
能基が反応して、このリンカーと少なくとも２つのこのリガンドとの間に共有結
合を形成する条件下で実施される、工程； （ｂ）この多量体化合物の第１コレクションまたは反復を、多量体化合物が多
結合特性を有するかどうかを評価するためにアッセイする工程； （ｃ）少なくとも１つの多量体化合物が多結合特性を有することが見出される
まで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程； （ｄ）どんな分子制約が、上記（ａ）〜（ｃ）に記載された多量体化合物また
は第１反復で見出される化合物に多結合特性を与えたかを評価する工程； （ｅ）多量体化合物の第２コレクションまたは反復を生成する工程であって、
これは、多量体化合物またはこの第１反復で見出される化合物に、多結合特性を
与える特定の分子制約を作成する、工程； （ｆ）どの分子制約が、上記（ｅ）に記載された多量体化合物あるいは第２コ
レクションまたは反復に見出される化合物に、高められた多結合特性を与えたか
を評価する工程； （ｇ）この分子制約をさらに作成するため、工程（ｅ）および（ｆ）を必要に
応じて繰り返す工程。(Equation 1) In addition to the combination aspects of the present invention, it is also provided an iterative process for rationally assessing which molecular constraints provide multibinding properties to a class of multimeric compounds or ligands targeting a receptor. . In particular, aspects of the method relate to a method for identifying a multimeric ligand compound having multiple binding properties, the method comprising:
Comprising the steps of: (a) preparing a first collection or iteration of a multimeric compound,
It is prepared by contacting at least two stoichiometric equivalent ligands or a mixture of ligands (which target a receptor) with a linker or mixture of linkers, wherein the ligand or ligand is mixed. Comprises at least one reactive functional group, and the linker or mixture of linkers comprises at least two functional groups that have an additive reactivity to at least one reactive functional group of the ligand. Wherein the contacting is performed under conditions wherein the complementary functional groups react to form a covalent bond between the linker and at least two of the ligands; A method of assaying a first collection or repetition of a multimeric compound to assess whether the multimeric compound has multibinding properties. (C) repeating the above processes (a) and (b) until at least one multimeric compound is found to have multi-binding properties; Assessing whether the multimeric compound described in (c) or the compound found in the first iteration conferred multiple binding properties; and (e) generating a second collection or repeat of the multimeric compound.
This creates a specific molecular constraint that confers a multibinding property to the multimeric compound or the compound found in this first iteration, the step of: (f) determining which molecular constraint is the multimer described in (e) above. Assessing whether the compound or compounds found in the second collection or repetition were conferred enhanced multibinding properties; (g) needing steps (e) and (f) to further create this molecular constraint Repeating the process accordingly.

【０２０３】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは２
〜５０回、さらにより好ましくは３〜５０回、そしてなおより好ましくは５〜１
０回繰り返される。Preferably, steps (e) and (f) are performed at least twice, more preferably
~ 50 times, even more preferably 3-50 times, and even more preferably 5-1.
Repeated 0 times.

【０２０４】 この反復プロセスは、従来の逐次合成（この合成プロセスは、単一の化合物を
提供する多数の工程を含み、次いでこの工程は、試薬の使用または処理条件にお
ける適切な改変を用いて繰り返され、第２化合物を提供し、そしてここで、この
反復がｎ回起こり、ｎ多量体化合物を提供する）によるか、または単一の合成経
路から化合物の多様性を提供するコンビナトリアル合成によって、のいずれかで
調製される、多量体化合物のコレクションを用い得る。いずれの場合も、第１反
復において、用いられるリガンドおよびリンカー、ならびにそれらの反応性官能
基のタイプおよび位置は、多量体化合物の多様なコレクションを提供し、それに
よって、多結合特性を与えるこれらの分子制約に関する最大の情報を提供するよ
うに選択される。続く反復は、最終の「リード化合物」が調製されるまで、制約
をよく調整する。This iterative process is a conventional sequential synthesis (the synthetic process involves a number of steps to provide a single compound, which is then repeated with appropriate modifications in the use of reagents or processing conditions). To provide a second compound, wherein this iteration occurs n times, providing an n-multimeric compound), or by combinatorial synthesis, which provides compound diversity from a single synthetic pathway. A collection of multimeric compounds, prepared with either, may be used. In each case, in the first iteration, the type and position of the ligands and linkers used, and their reactive functional groups, provide a diverse collection of multimeric compounds, thereby providing those with multibinding properties. It is selected to provide the greatest information about the molecular constraints. Subsequent iterations fine tune the constraints until the final “lead compound” is prepared.

【０２０５】 （有用性） 本明細書に記載される方法およびライブラリーは多結合特性を有する多量体化
合物の決定に有用である。従って、このような多結合化合物は、疾患状態を処置
するリガンドの２つ以上のコピーを含有する。適切なリガンドおよびこれにより
媒介される疾患状態は、上記され、そして本明細書中に記載される方法およびラ
イブラリーにより調製される多量体化合物により、哺乳動物、特にヒトにおける
病的状態の処置に有用な新規の薬物の存在の発見が可能になる。Utility The methods and libraries described herein are useful for determining multimeric compounds with multibinding properties. Thus, such multibinding compounds will contain more than one copy of the ligand that treats the disease state. Suitable ligands and disease states mediated thereby are described above for the treatment of pathological conditions in mammals, especially humans, by the multimeric compounds prepared by the methods and libraries described herein. The discovery of the existence of useful new drugs becomes possible.

【０２０６】 以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され
、決して、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。他に記載がない
限り、全ての温度は摂氏度である。The following synthetic and biological examples are provided to illustrate the present invention and should in no way be construed as limiting the scope of the invention. Unless otherwise stated, all temperatures are degrees Celsius.

【０２０７】 （実施例） 以下の実施例において、次の略語は以下の意味を有する。略語が定義されない
場合、それはその一般的に受け入れられた意味を持つ。EXAMPLES In the following examples, the following abbreviations have the following meanings. If an abbreviation is not defined, it has its generally accepted meaning.

【０２０８】 ＤＩＰＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン ｅｑ． ＝ 当量 ｇ ＝ グラム ｈ ＝ 時間 ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー ＬＣ／ＭＳ ＝ 液体クロマトグラフィー／質量分析法 ｍｇ ＝ ミリグラム ｍＬ ＝ ミリリットル ｍｍｏｌ ＝ ミリモル Ｍ ＝ モル濃度 ＭＳ ＝ 質量分析法 ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸。DIPEA = diisopropylethylamine eq. = Equivalent g = grams h = time HPLC = high performance liquid chromatography LC / MS = liquid chromatography / mass spectroscopy mg = milligrams mL = milliliters mmol = millimoles M = molarity MS = mass spectrometry TFA = trifluoroacetic acid.

【０２０９】 実施例１および２は、多量体化合物のライブラリーを調製するためのコンビナ
トリアル方法を例示し、これは、多結合化合物と一致する所有特性について評価
され得る。実施例１および２において、ライブラリーは、ムスカリン性レセプタ
ーのための２つの異なるリガンド（Ｌ−１およびＬ−２）ならびに単一のリンカ
ーＸを利用する。各実施例において、コンビナトリアル化学は、３要素のライブ
ラリーを生成し、その同定のし易さは、Ｌ−１／Ｘ／Ｌ−１；Ｌ−２／Ｘ／Ｌ−
１；およびＬ−２／Ｘ／Ｌ−２として表される。Examples 1 and 2 illustrate combinatorial methods for preparing libraries of multimeric compounds, which can be evaluated for proprietary properties consistent with multi-binding compounds. In Examples 1 and 2, the library utilizes two different ligands for the muscarinic receptor (L-1 and L-2) and a single linker X. In each example, combinatorial chemistry generates a three-element library, whose identifiability is L-1 / X / L-1; L-2 / X / L-
1; and L-2 / X / L-2.

【０２１０】 （実施例１） （コンビナトリアル化学による多量体化合物のライブラリーの合成） この実施例は、一連のプロトコルを使用するコンビナトリアル化学を例示する
。第１リガンドは、化合物１４で表され；第２リガンドは、化合物１８で表され
；そしてリンカーは、化合物１５で表される。このコンビナトリアル反応スキー
ムを以下に示す：Example 1 Synthesis of a Library of Multimeric Compounds by Combinatorial Chemistry This example illustrates combinatorial chemistry using a series of protocols. The first ligand is represented by compound 14; the second ligand is represented by compound 18; and the linker is represented by compound 15. The combinatorial reaction scheme is shown below:

【０２１１】[0211]

【化１１】 詳細には、全容積が６．４ｍＬまでになるのに十分な無水アセトニトリルに溶
解した、Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）−エチル］フタルイミド１４（１．２５
ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＮｉＰｒ2（０．７９ｍＬ）から調製した溶液
のアリコート（０．２２ｍＬ）を、２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、０．２２ｍＬのアセトニトリル中２６．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ））の入った１ドラムのバイアルに添加した。このバイアルをテフロン密閉キ
ャップで塞ぎ、７２℃の加熱ブロックに２４時間置き、化合物１５、１６および
１７の混合物を得た。室温まで冷却した後、４−ピペリジル−Ｎ−（２−ビフェ
ニル）−カルバメート１８（０．３３ｍＬ）（これは、２．９６ｇの１８を無水
ＤＭＦに溶解することによって調製し、全容積を３３ｍＬにした）を添加し、そ
してこのバイアルを解放し、加熱ブロック中で一晩７２℃で加熱した。この混合
物を冷却し、５％ＴＦＡ／水（０．３ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリルおよ
び水で希釈し、濾過し、そして分取用ＬＣ／ＭＳ（Ｚｅｎｇ，Ｌ；Ｋａｓｓｅｌ
，Ｄ．Ｂ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，７０，４３８０−４３８８およびそ
の中の参考文献）を使用して精製し、個々の成分を得た。回収したフラクション
の質および同一性は、分析用ＨＰＬＣおよびエレクトロスプレーＭＳを使用して
確かめた。Embedded image In particular, N-[(2-dimethylamino) -ethyl] phthalimide 14 (1.25) dissolved in enough anhydrous acetonitrile to bring the total volume to 6.4 mL.
g, 3.2 mmol) and an aliquot (0.22 mL) of a solution prepared from EtNiPr 2 (0.79 mL) was added to 2,6-bis (bromomethyl) pyridine (A
ldrich, 26.5 mg (0.10 mmol) in 0.22 mL of acetonitrile
1)) and added to the one-drum vial. The vial was capped with a Teflon sealed cap and placed in a heating block at 72 ° C. for 24 hours to give a mixture of compounds 15, 16 and 17. After cooling to room temperature, 4-piperidyl-N- (2-biphenyl) -carbamate 18 (0.33 mL) (prepared by dissolving 2.96 g of 18 in anhydrous DMF to a total volume of 33 mL) Was added and the vial was opened and heated in a heating block at 72 ° C. overnight. The mixture was cooled, quenched with 5% TFA / water (0.3 mL), diluted with acetonitrile and water, filtered, and preparative LC / MS (Zeng, L; Kassel)
, D. B. Anal. Chem. 1998, 70, 4380-4388 and references therein) to give the individual components. The quality and identity of the collected fractions were confirmed using analytical HPLC and electrospray MS.

【０２１２】 （実施例２） （コンビナトリアル化学による多量体化合物のライブラリーの合成） この実施例は並行プロトコルを使用するコンビナトリアル化学を例示する。第
１リガンドは、化合物２２で表され；第２リガンドは、化合物２３で表され；そ
してリンカーは、化合物２４で表される。コンビナトリアル反応スキームを以下
に示す：Example 2 Synthesis of a Library of Multimeric Compounds by Combinatorial Chemistry This example illustrates combinatorial chemistry using a parallel protocol. The first ligand is represented by compound 22; the second ligand is represented by compound 23; and the linker is represented by compound 24. The combinatorial reaction scheme is shown below:

【０２１３】[0213]

【化１２】 Ｎ−（２−メチルアミンエチル）フタルイミド２３（０．２０ｍＬの０．５Ｍ
溶液、０．１０ｍｍｏｌ）（これは１６８ｍｇのＮ−（２−メチルアミンエチル
）フタルイミドをＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）、およびこの溶液を１．４ｍＬの
全容積にするのに十分な無水アセトニトリル溶解することによって調製した）、
ならびに化合物２２の溶液（０．１６７ｍＬ）（６７３ｍｇの２２を全容積を４
ｍＬにするのに十分な無水アセトニトリルに溶解することによって調製した）、
ならびにＮａＩ（無水アセトニトリル中の１Ｍ溶液０．２０ｍＬ）を、１，１１
−ジブロモウンデカン（０．１０ｍｍｏｌ）の入った１ドラムのバイアル中で合
わせた。このバイアルをテフロン密閉キャップで塞ぎ、７２℃の加熱ブロックに
２１時間置いた。この混合物を冷却し、５％ＴＦＡ／水（０．３０ｍＬ）でクエ
ンチし、アセトニトリルおよび水で希釈し、濾過し、そして分取用ＬＣ／ＭＳ（
Ｚｅｎｇ，Ｌ；Ｋａｓｓｅｌ，Ｄ．Ｂ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，７０，
４３８０−４３８８およびその中の参考文献）を使用して精製し、個々の成分２
５〜２８を得た。回収したフラクションの質および同一性は、分析用ＨＰＬＣお
よびエレクトロスプレーＭＳを使用して確かめた。Embedded image N- (2-methylamineethyl) phthalimide 23 (0.20 mL of 0.5 M
Solution, 0.10 mmol), which dissolves 168 mg of N- (2-methylamineethyl) phthalimide in DIPEA (0.18 mL), and enough anhydrous acetonitrile to bring the solution to a total volume of 1.4 mL. Prepared by)
And a solution of compound 22 (0.167 mL) (673 mg of 22 in 4 volumes)
prepared by dissolving in enough anhydrous acetonitrile to make mL)
And NaI (0.20 mL of a 1 M solution in anhydrous acetonitrile) was added to 1,11
-Combined in one drum vial containing dibromoundecane (0.10 mmol). The vial was closed with a Teflon sealed cap and placed in a heating block at 72 ° C. for 21 hours. The mixture was cooled, quenched with 5% TFA / water (0.30 mL), diluted with acetonitrile and water, filtered, and preparative LC / MS (
Zeng, L; Kassel, D .; B. Anal. Chem. 1998, 70,
4380-4388 and references therein) to give the individual components 2
5-28 were obtained. The quality and identity of the collected fractions were confirmed using analytical HPLC and electrospray MS.

【０２１４】 上記のコンビナトリアルライブラリーから単離した要素の各々は、アッセイさ
れ得、これらの多量体化合物が多結合化合物と一致する特性を有すかを測定し得
る。次いで、このような特性と一致する鍵となる分子制約は、次のライブラリー
反復を決定し、みがきをかけられ得る。このプロセスは、多結合特性と一致する
高い程度の活性を有する多量体化合物を決定するのに必要な場合、繰り返され得
る。Each of the elements isolated from the combinatorial library described above can be assayed to determine if these multimeric compounds have properties consistent with a multibinding compound. Key molecular constraints that are consistent with such properties then determine the next library iteration and can be polished. This process can be repeated if necessary to determine a multimeric compound with a high degree of activity consistent with multibinding properties.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】 図１は、異なる形式でリンカーに結合した２個のリガンドを有する多結合化合
物の例を示す。FIG. 1 shows an example of a multi-binding compound having two ligands attached in different ways to a linker.

【図２】 図２は、異なる形式でリンカーに結合した３個のリガンドを有する多結合化合
物の例を示す。FIG. 2 shows an example of a multi-binding compound having three ligands attached to a linker in different formats.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 2/00 Ｃ０７Ｋ 4/00 4/00 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/53 Ｚ 33/53 33/566 33/566 37/00 １０３ 37/00 １０３ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (31)優先権主張番号 ６０／０８８，４６５ (32)優先日 平成10年６月８日(1998．6．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０８８，４４８ (32)優先日 平成10年６月８日(1998．6．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９２，９３８ (32)優先日 平成10年７月15日(1998．7．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９２，９４１ (32)優先日 平成10年７月15日(1998．7．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９３，０６８ (32)優先日 平成10年７月16日(1998．7．16) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９３，０７２ (32)優先日 平成10年７月16日(1998．7．16) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グリフィン， ジョン エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94027， アザートン， ウォルナット アベニュ ー 56 (72)発明者 ジェンキンス， トーマス イー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94131， ラ ホンダ， カナダ ビスタ ドライ ブ 190 (72)発明者 ジュディス， ジェイ． ケビン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94018， エル グラナダ， ドロアーズ ストリ ート 212 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 BB09 CC06 CC12 DD03 DD07 DD10 EE10 4C069 AA17 BB02 BB48 BD02 4C204 AB20 BB04 CB04 DB30 EB03 FB16 GB01 4H006 AA05 AC90 4H045 AA10 AA20 BA40 EA20 FA34──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07K 2/00 C07K 4/00 4/00 G01N 33/15 Z G01N 33/15 33/53 Z 33/53 33/566 33/566 37/00 103 37/00 103 C07D 209 / 48Z (31) Priority claim number 60 / 088,465 (32) Priority date June 8, 1998 (1998.6.8) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority claim number 60 / 088,448 (32) Priority date June 8, 1998 (1998.6.8) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority claim number 60 / 092,938 (32) Priority date July 15, 1998 (July 15, 1998) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority Claim No. 60 / 092,941 (32) Priority date July 15, 1998 (July 15, 1998) (33) Priority Claiming country United States (US) (31) Priority claim number 60 / 093,068 (32) Priority date July 16, 1998 (July 16, 1998) (33) Priority claiming country United States (US) (31) ) Priority claim number 60 / 093,072 (32) Priority date July 16, 1998 (July 16, 1998) (33) Priority claim country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE) , CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA , GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, K, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS , LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Griffin, John H. United States California 94027, Atherton, Walnut Avenue 56 (72) Inventor Jenkins, Thomas E. United States California 94131, La Honda, Canada Vista Drive 190 (72) Judith, J. Inventor. Kevin United States of America 94018, El Granada, Drawers Street 212 F-term (reference) 4C063 AA03 BB03 BB09 CC06 CC12 DD03 DD07 DD10 EE10 4C069 AA17 BB02 BB48 BD02 4C204 AB20 BB04 CB04 DB30 EB03 FB16 BA01 AC90A40A45

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
方法であって、該方法は、以下の（ａ）〜（ｄ）： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまた
はリガンドの混合物を同定する工程； （ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、該ライブラリーにお
ける各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補
的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程； （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量の該リガンドまた
はリガンドの混合物を、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２
つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定され
た該リンカーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物
ライブラリーを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）において調製された該ライブラリーで生成した該多量体リガ
ンド化合物をアッセイして、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定す
る工程、を包含する、方法。1. A method for identifying a multimeric ligand compound having multibinding properties, comprising: (a) the following steps (a) to (d): (a) each ligand comprises at least one reactive functional group. Identifying a ligand or mixture of ligands containing a group; (b) identifying a library of linkers, wherein each linker in the library is linked to at least one of the reactive functional groups of the ligand. (C) combining at least two stoichiometric equivalents of the ligand or mixture of ligands identified in (a) with the complementary functional groups; Reacts with the linker to at least 2
Preparing a multimeric ligand compound library by combining with the library of linkers identified in (b) under conditions that form a covalent bond with the two ligands; and (d) assaying the multimeric ligand compound produced in the library prepared in c) to identify a multimeric ligand compound having multibinding properties. 【請求項２】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
方法であって、該方法は以下の（ａ）〜（ｄ）： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのラ
イブラリーを同定する工程； （ｂ）各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して
相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーまたはリンカ
ーの混合物を同定する工程； （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドの該ラ
イブラリーを、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リ
ガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リン
カーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物
ライブラリーを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）において調製された該ライブラリーで生成した該多量体リガ
ンド化合物をアッセイして、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定す
る工程、を包含する、方法。2. A method for identifying a multimeric ligand compound having multi-binding properties, the method comprising the steps of: (a) to (d) wherein each ligand comprises at least one reactive functional group; Identifying a library of ligands, comprising: (b) a linker wherein each linker comprises at least two functional groups that have complementary reactivity to at least one of the reactive functional groups of the ligand. Or identifying a mixture of linkers; (c) combining the library of at least two stoichiometric equivalents of the ligand identified in (a) with the complementary functional groups to react with the linker and at least two of the By combining with the linker or mixture of linkers identified in (b) under conditions that form a covalent bond with the ligand, the multimeric ligand compound Preparing a library; and (d) assaying the multimeric ligand compound produced by the library prepared in (c) above to identify a multimeric ligand compound having multibinding properties. how to. 【請求項３】 多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーで
あって、該ライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまた
はリガンドの混合物を同定する工程； （ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、該ライブラリーにお
ける各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補
的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；および （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量の該リガンドまた
はリガンドの混合物を、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２
つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定され
たリンカーの該ライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物
ライブラリーを調製する工程、 を包含する方法により調製される、ライブラリー。3. A library of multimeric ligand compounds that may have multivalent properties, the library comprising the following (a) to (c): (a) each ligand having at least one reactive functional group. Identifying a ligand or mixture of ligands containing a group; (b) identifying a library of linkers, wherein each linker in the library is linked to at least one of the reactive functional groups of the ligand. (C) comprising at least two stoichiometric equivalents of said ligand or mixture of ligands identified in (a), comprising at least two functional groups having complementary reactivity with said complementary functional groups. Reacts with the linker to at least 2
Preparing a multimeric ligand compound library by combining the linker identified in (b) with the library under conditions that form a covalent bond with the two ligands. Library. 【請求項４】 多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーで
あって、該ライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのラ
イブラリーを同定する工程； （ｂ）各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して
相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーまたはリンカー
の混合物を同定する工程；および （ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドの該ラ
イブラリーを、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リ
ガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リン
カーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物
ライブラリーを調製する工程、 を包含する方法により調製される、ライブラリー。4. A library of multimeric ligand compounds which may have multivalent properties, wherein the library comprises the following (a) to (c): (a) each ligand has at least one reactive functional group. Identifying a library of ligands containing groups; (b) a linker wherein each linker comprises at least two functional groups having complementary reactivity to at least one of the reactive functional groups of the ligand Or (c) identifying the library of at least two stoichiometric equivalents of the ligand identified in (a) by reacting the complementary functional groups with at least two linkers. By combining with the linker or mixture of linkers identified in (b) under conditions that form a covalent bond with the ligand, multimeric liganding Preparing a compound library. 【請求項５】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
反復方法であって、該方法は以下の（ａ）〜（ｇ）： （ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは第一反復を調製する工程であっ
て、該多量体化合物の第一コレクションまたは第一反復は、レセプターを標的と
する少なくとも２化学量論当量の該リガンドまたはリガンドの混合物を、リンカ
ーまたはリンカーの混合物と接触させることにより調製され、ここで、該リガン
ドまたはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、そして該
リンカーまたはリンカーの混合物は、該リガンドの少なくとも１つの該反応性基
に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここで、該
接触は、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンド
との間で共有結合を形成する条件下で実施される、工程； （ｂ）多量体化合物の該第一コレクションまたは第一反復をアッセイして、該
多量体化合物のうちのいずれかが多結合特性を有するならば、どの多量体化合物
が有するのかを評価する工程； （ｃ）少なくとも１つの多量体化合物が多結合特性を有することが見出される
まで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程； （ｄ）どのような分子の制約が、上記（ａ）〜（ｃ）に記載の該第一反復で見
出された該多量体化合物（単数または複数）に、多結合特性を与えたかまたは一
貫して与えるかを評価する工程； （ｅ）該第一反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に多結合特
性を与える該特定の分子の制約を作成する、多量体化合物の第二コレクションま
たは反復を生成する工程； （ｆ）どのような分子の制約が、上記（ｅ）に記載の第二コレクションまたは
反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に、向上した多結合特性を
与えたかまたは一貫して与えるかを評価する工程； （ｇ）必要に応じて工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、該分子の制約をさ
らに作成する工程、を包含する、方法。5. An iterative method for identifying multimeric ligand compounds having multi-binding properties, said method comprising the following steps (a) to (g): A step of preparing one iteration, wherein the first collection or first iteration of the multimeric compound comprises at least two stoichiometric equivalents of the ligand or mixture of ligands targeting a receptor and a linker or mixture of linkers. Prepared by contacting, wherein the ligand or mixture of ligands contains at least one reactive functional group, and the linker or mixture of linkers is attached to at least one of the reactive groups of the ligand. It contains at least two functional groups with complementary reactivity, wherein the contacting occurs when the complementary functional group reacts with the linker. (B) assaying said first collection or first iteration of said multimeric compound to form a covalent bond between at least two said ligands; Assessing which multimeric compound, if any, has multi-binding properties; (c) selecting (a) and (b) until at least one multimeric compound is found to have multi-binding properties; (D) repeating the process of (b); (d) what molecular constraints are imposed on the multimeric compound (s) found in the first iteration as described in (a)-(c) above. Assessing whether it imparts multi-binding properties or consistently; (e) the specific molecule (s) that confer multi-binding properties to the multimeric compound (s) found in the first iteration; Multimeric compounds that create constraints Generating a second collection or repeat; (f) what molecular constraints are imposed on the multimeric compound (s) found in the second collection or repeat as described in (e) above. (G) repeating steps (e) and (f) as necessary to further create constraints on the molecule. ,Method.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014084312A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 Imidazopyridine compound

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE478083T1 (en) 1999-03-05 2010-09-15 Massachusetts Inst Technology LINKER FOR THE SYNTHESIS OF OLIGOSACCHARIDES ON SOLID SUPPORTS
US6656694B2 (en) 2001-01-11 2003-12-02 Theravance, Inc. Method for identifying a ligand for a biological substrate
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NZ535355A (en) 2002-02-15 2007-09-28 Merckle Gmbh Antibiotic conjugates
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US20050010029A1 (en) * 2003-05-08 2005-01-13 Brown Dennis M. Recombined molecules and preparation thereof
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035195A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 The Salk Institute For Biological Studies In vitro methods for identifying modulators of members of the steroid/thyroid superfamily of receptors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014084312A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 Imidazopyridine compound

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