JP2002514588A - 生物活性組成物 - Google Patents

生物活性組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な生物活性組成物に関し、それから放出される生物活性剤からなり、上記生物活性剤は担体中に過飽和状態で溶解および／または分散され、担体は液体および／または固体の非結晶性マトリックスからなり、その中の上記生物活性剤の沈殿は実質的に、または完全に阻害される。上記過飽和状態は１種または２種以上の担体出発物質を、上記担体出発物質中よりも生物活性剤の飽和度が高いマトリックスを提供するような化学操作に付すことによって得られ、上記生物活性剤を、上記化学操作の前または予め定められた時点の後のいずれかで添加し、ついでこのようにして調製された組成物をさらに上記化学操作に付すことにより得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、１種または２種以上の生物活性成分を放出する生物活性組成物に関
する。さらに詳しくは、本発明は、生物活性剤が担体中にそれから沈殿すること
なく過飽和状態で存在する生物活性組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】
特に毒性学的な観点から、疾患またはその症状の処置に際しては薬物はそれら
の作用部位（単数または複数）に直接送達させることが好ましい場合が多い。薬
物がその作用部位（単数または複数）に直接送達されれば、全身起源の有害な作
用の得られる危険は多くの場合、著しく低下することは周知である。さらに、全
身的送達ではそれが作用部位に出現する前に薬物代謝が関与し、これは、その生
物学的作用の以後の低下を招くことになる。他の重要な局面は、たとえば死の迫
った過剰投与、アレルギー反応または禁忌薬物の投与の場合、経口的にまたは注
射で投与された薬物と異なり、局所的組成物は除去が容易である。
【０００３】 本明細書において用いられる局所投与は、特に皮膚、舌下、歯肉、バッカル、
経皮、経鼻、経膣および直腸投与からなり、それによって生じる生物学的作用は
局所的および／または全身的である。
【０００４】 たとえば皮膚、経鼻、経膣、バッカルまたは舌下投与ではきわめて限られた数
の薬物しか、それ自体有用な速度ではヒトの体内に浸透しない。その結果、多く
の研究が、旧来の非侵襲的送達技術の改良ならびに全身的および／または内服に
よる使用を意図した新規な非侵襲的送達システムもしくはデバイスの開発の両者
の可能性を検討するために行われてきた。この目的に向けられた３つの基本的に
異なるアプローチが開示されている。
【０００５】 第一に、薬物の浸透性がその化学構造の修飾によって改良される周知の可能性
がある。薬物が体内に侵入したのち、インビボにおける化学反応（一回または複
数回）によりその薬理学的活性型を得るものである。しかしながら、このいわゆ
るプロドラッグによるアプローチは、希にしか成功しない方法である。それには
、いくつかの理由がある。たとえばｉ）プロドラッグの浸透速度はまだ低すぎる
、ii）プロドラッグは毒性または他の有害作用の可能性がある、またはiii）薬
物の活性型へのインビボにおける変換は遅すぎるおよび／または一部、不活性ま
たは毒性化合物を生じる可能性がある。わずかに類似したアプローチに、薬物と
適当な対イオンの間のイオンペアのプレパレーションがある。しかしながら、一
般にこのようなイオンペアで、ヒトのバリヤーを通る浸透速度が著しく改良され
るというわけではない。
【０００６】 第二に、薬物の送達を容易にするため、バリヤーの性質を変化させる可能性が
考えられる。これを達成するための方法には、たとえば超音波処理、電流の適用
または組成物中にいわゆる浸透エンハンサーの使用がある。これらの方法はすべ
てバリヤーの構造を破壊することにより作用し、それによりバリヤーを通る薬物
の生体への拡散を容易にするおよび／またはバリヤー中での薬物の溶解度を改良
するものである。しかしながら、たとえば、熱、超音波および電流を用いるこれ
らの方法は、一般に、患者が慣用様式で容易に管理できるようには設計されてお
らず、したがって入院が要求され、これが上記方法の大きな欠点である。加えて
バリヤーの性質を変化させるアプローチに基づく方法はすべて、ｉ）バリヤーの
細胞に対する有害作用が証明されていること、およびii）バリヤーの保護作用の
低下が、その薬物のみではなく、投与部位に存在するすべての物質の透過速度の
増大を生じることによって、毒性上の観点から疑問である。またさらに、既知の
化学的な透過エンハンサーは、透過速度の実際の上昇が観察される前にそれらは
バリヤー内で確立されねばならないので、それらの作用の開始のためには、ある
時間を要求し、すなわち作用の潜時が存在する。
【０００７】 第三に、体内に入るための薬物の駆動力を変化させることができる。すなわち
、薬物貯蔵部と生体の間の薬物の電気化学的ポテンシャルの差を増大させること
ができる。このアプローチに基づく薬物送達システムは、バリヤーを通して薬物
の高いフラックスを生じ、通常、作用の潜時の低下も示すことになる。
【０００８】 微小電気泳動法（iontophoresis）に基づく方法では、このアプローチはバリ
ヤーを横切る電気的ポテンシャルの勾配を応用することにより利用される。これ
らの方法は主として正味電荷をもつ薬物に適当であり、したがって、非荷電種や
両性イオン種でははるかに効率が悪いことは自明である。これらの後２者のフラ
ックスは、たとえば浸透圧および電気浸透圧駆動力により主として改良される。
微小電気泳動法にもそれらがバリヤーの構造を変化させるという欠点がある。
【０００９】 他のアプローチでは、薬物の生体へのフラックスは担体中における薬物の化学
的ポテンシャルを上昇させることにより強化できる。これは通常、上記担体中の
薬物の飽和度を調整することにより薬物組成物の化学的至適化によって実施され
る。このアプローチに基づく方法は、前に述べた方法に比べて、薬物のフラック
スは亜飽和および飽和システムに比較して上昇するので、いくつかの利点が提供
される。さらにバリヤー自体の性質への影響は比較的小さく薬理学的影響の開始
による潜時は低下する。このアプローチには特に重要な２つの局面がある。 ｉ）組成物中に薬物の初期の高い化学的ポテンシャルの創製、 ii）組成物の適用後、バリヤーの近位における薬物の高い化学的ポテンシャル
の維持。
【００１０】 したがって通常、薬物に関して飽和している医薬組成物を調製することが望ま
しい。適用時、上記組成物の他の重要な局面では、使用したビヒクル中の薬物の
溶解性および拡散性がバリヤーの近位における薬物の枯渇を妨げるものでなけれ
ばならない。この目的に使用される組成物の例にはマイクロエマルジョンおよび
エマルジョンがある。
【００１１】 組成物を飽和状態に保持する他のアプローチは、担体中に過剰量の薬物（非可
溶化）の使用があり、この場合、薬物はバリヤーを通じて浸透した薬物を置換し
て続いて溶解する。
【００１２】 さらに他のアプローチは薬物の過飽和組成物の使用である。この場合、過飽和
組成物中の薬物の方が相当する飽和組成物に比較して高い化学的ポテンシャルを
有するので、バリヤーを浸透する薬物の駆動力は飽和組成物におけるよりも高い
。たとえば、このような組成物は以下の方法および原理に従って調製される。す
なわち、ｉ）医薬投与に関係する温度および／または圧力に比較して、薬物の溶
解度が高い温度および／または圧力で薬物を溶解する（W.L.Chou & S.Riegelman
n, J.Pharm.Sci., Vol.60, No.9, pp.1281-1302, 1971; ＷＯ 97／10812号）、i
i）固体分散物もしくは共晶混合物または結晶度の低い固体薬物粒子もしくは高
いエネルギー多形型を使用する（W.L.Chou & S.Riegelmann, 上述)、iii）抗核
生成剤の存在下または不存在下に、インシトゥでまたは適用の前に、単なる物理
的操作を実施することにより、飽和薬物溶液をそれに対する非溶媒と混合する（
米国特許第4,940,701号および米国特許第4,767,751号）、iv）周囲の大気への溶
媒の蒸発（Coldmanら, J.Pharm.Sci., 58, No.9 (1969), pp 1098-1102）、ｖ）
ヒト体内への溶媒の浸透、vi） ヒト生体から組成物中への水の取り込み、vii）
ヒト生体からのＨ+-取り込みにより起こる組成物中のｐＨ−変化、または viii
）ポリマーラテックスの水性分散液中への薬物の水溶液または乳化液の分散（Li
chtenbergerら, “Polymer films from aqueous dispersions as carriers for
transdermal delivery of lipophilic drugs", 15th, Int Symp CRS: Basel 198
8; Abstr. 89）である。vi）〜vii）の重要な共通の特徴は、過飽和が組成物中
に最初は存在せず、したがって組成物がヒト生体に適用されるまでは事実上、過
飽和は達成されないことである。さらに、すべての組成物ｉ）〜viii）の大きな
問題は、一般的に薬物は比較的短時間で沈殿し、この場合、飽和度は著しく低下
することである。
【００１３】 ＤＤ 217 989号には、薬物の亜飽和溶液をアクリレートの溶液または懸濁液と
混合し、このようにして調製された混合物を乾燥したのちもっぱら物理的操作を
用いて過飽和組成物を得ている。
【００１４】 W.L.Chou & S.Riegelmann（J.Pharm.Sci., Vol.58, No.12, pp.1505-1510, 19
69）は、高分子量ポリエチレングリコールのマトリックス中では、それに溶解し
た過飽和薬物の沈殿は通常遅いと報告されている。上記報告においては、過飽和
は、直接熔融または溶媒濃縮のいずれかにより、すなわち典型的な物理的操作に
より得られた。
【００１５】 先行技術として、ＷＯ 97／00670号も指摘される。これには、本発明に用いら
れたのと類似の成分に基づく組成物が開示されている。しかしながら、上記引例
は過飽和状態、またはこのような組成物に安定な過飽和状態を付与するのに重要
であることが見いだされた本発明の特徴および方法が全く開示されていないし、
またそれらを示唆するものでもない。
【００１６】 他の興味ある先行技術には、計算された熔融温度の低下を有する薬物およびポ
リマーの混合物を上記の計算された温度以上に加熱し、それによって薬物をポリ
マー材料中に溶解し、加熱溶液を冷却してその過飽和を得る方法が開示されてい
るＷＯ 97／10812号がある。しかしながら、本発明は、混合物の計算された熔融
温度の低下を利用する、完全な物理的操作による過飽和システムの調製に関する
ものではない。
【００１７】 ＧＢ 2 306 885 号には、適用された液体を緩衝化する皮膚の生来の能力の利
用が開示されていることを特に挙げることができる。ここでは、ｐＨ７〜１２ま
たは３〜４を示す亜飽和薬物溶液を皮膚に適用することにより、インシトゥで過
飽和システムが達成される。皮膚の緩衝作用により、４.５〜６.５へのｐＨ変化
が起こり、薬物のプロトン化の程度が変化して過飽和組成物が得られる。本発明
による過飽和システムの調製はこのようなプロトンの交換によるものではない。
【００１８】
【発明の一般的開示】
その活性成分（単数または複数）の著しい送達速度を有する生物活性組成物が
得られる新規なアプローチが今回、開発された。上記組成物は、実質的に安定な
過飽和状態で存在する生物活性剤からなる。要約すると、担体出発物質を、実質
的に非結晶性または無定型な性質の担体マトリックスが創製され、その中の生物
活性剤の飽和度が、担体出発物質中の上記活性剤の飽和度よりも高くなるような
化学操作（一回または複数回）に付することによって、驚くべきことに、きわめ
て安定な過飽和組成物が得られることを発見したものである。このようにして製
造された組成物中では、上記活性剤の沈殿は上記担体マトリックスにより実質的
に、または完全に阻害される。
【００１９】 本明細書で用いられる「生物活性剤」の語は、たとえば酵素的におよび／また
は加水分解的に、生物活性剤自体に容易に変換することが可能なそれらの前駆体
も包含される。
【００２０】 すなわち、本発明は、新規な生物活性組成物に関し、それから放出される生物
活性剤からなり、上記生物活性剤は担体内に過飽和状態に溶解および／または分
散され、その担体は液体および／または固体の実質的に非結晶性のマトリックス
であり、その中で上記生物活性剤の沈殿は実質的にまたは完全に阻害されている
生物活性組成物に関する。
【００２１】 本発明との関連で用いられる「液体」の語は、広い意味すなわち可動性または
粘稠性の液体、ゴム、ガラスまたはプラスチックのような任意の材料を意味する
ものと解釈すべきであり、したがって請求の範囲内の溶液、クリーム、ペースト
、軟膏およびゲルを包含する。
【００２２】 本発明はまた、それに対する担体内に過飽和状態で溶解および／または分散し
た生物活性剤からなる生物活性組成物の製造方法、ならびに医薬として使用する
ための上記組成物に関する。
【００２３】 本明細書で用いられる「医薬活性剤」の語はまた、たとえば酵素的におよび／
または加水分解的に医薬活性剤自体に容易に変換することが可能な前駆体たとえ
ばプロドラッグも包含する。
【００２４】 本発明の目的の一つは、したがって、室温または室温以上もしくは以下でも、
たとえば何月または何年もの長期保存時にも、有意な沈殿または効果の喪失を示
さない過飽和組成物を提供することにある。 本発明の他の目的は、ヒトまたは動物の患者へのその適用時に、有意な沈殿、
または効果の喪失を示さない過飽和組成物を提供することにある。
【００２５】 さらに本発明の他の目的は、薬物の特に高い過飽和度を有する組成物の製造に
適した担体マトリックスを提供することにある（上記参照）。 本発明のさらに他の目的は、処理が容易で、その使用に際し職業的な補助を要
しない安定な過飽和組成物を提供することにある。
【００２６】 その活性成分（単数または複数）の高い送達速度の結果として本発明のさらに
他の目的は、効率的な局所投与、好ましくは薬物の局所投与に一般的利点のある
小領域に対する皮膚または経皮投与を可能にする組成物を提供することにある。
【００２７】
【発明の詳細な開示】
さらに詳しくは、本発明は、それに対する担体内に溶解および／または分散し
た生物活性剤からなる生物活性組成物であり、上記担体は液体および／または固
体の実質的に非結晶性のマトリックスであり、その中に上記生物活性剤は過飽和
状態で存在し、上記生物活性剤の沈殿は実質的に、または完全に上記マトリック
スによって阻害される生物活性組成物に関し、上記過飽和状態は、１種または２
種以上の担体出発物質（単数または複数）を、液体および／または固体の実質的
に非結晶性のマトリックスが提供され、その中の上記生物活性剤の飽和度は出発
物質（単数または複数）中の上記活性剤の飽和度と比較して上昇するような化学
操作（一回または複数回）に付し、上記生物活性剤は化学操作（一回または複数
回）が完了する前に添加されることによって得ることができる。
【００２８】 本明細書で用いられる「化学操作」の語は、共有結合の形成または切断を生じ
る方法を意味する。上記の形成または切断は、組成物のｐＨ変化または間接的な
手段により生じるｐＨ変化からなる場合もあり、したがってある場合には共有結
合の形成または切断とみなすことができるプロトン移動を包含する。しかしなが
らこのようなｐＨ変化は、この関係では単にプロトン移動からなるのみでなく、
また他のタイプの共有結合の形成または切断からなる化学操作の結果である。
【００２９】 本発明の一実施態様においては、上記過飽和状態は、１種または２種以上の担
体出発物質（単数または複数）を、マトリックスが提供され、その中の上記生物
活性剤の飽和度は上記担体出発物質（単数または複数）中の上記生物活性剤の飽
和度よりも高くなるような化学操作（一回または複数回）に付し、上記生物活性
剤は、上記化学操作（一回または複数回）が開始されたのちの予め定められた時
点で添加され、そののち、このようにして調製された組成物をさらに上記化学操
作（一回または複数回）に付すことによって得ることができる。
【００３０】 請求される組成物の他の好ましい実施態様は特許請求の範囲において定義され
、本発明の方法との関連で以下に言及される。
【００３１】 すなわち、本発明はまた、それに対する担体内に溶解および／または分散した
生物活性剤からなる生物活性組成物の製造方法であって、担体出発物質、または
１種もしくは２種以上の異なる担体出発物質を、液体および／または固体の非結
晶性の担体マトリックスが形成され、その中の生物活性剤の飽和度は上記担体出
発物質（単数または複数）中の上記活性剤の飽和度よりも高くなるような化学操
作（一回または複数回）に付し、生物活性剤は上記化学操作（一回または複数回
）が完了する前に過飽和状態が得られる量添加することからなる生物活性組成物
の製造方法に関する。一般に、これは上記化学操作（一回または複数回）が、 ｉ）上記生物活性剤の存在下に、または ii）上記生物活性剤の不存在下に、ついで上記活性剤を予め定められた時点で
添加し、このようにして調製された組成物をさらに上記化学操作（一回または複
数回）に付す のいずれかによって開始されることを意味し、上記生物活性剤のｉ）およびii）
における添加はいずれも過飽和状態が得られるような量を用いて行われる。
【００３２】 本発明の一実施態様においては、生物活性剤の飽和度は液体および／または固
体の非結晶性担体マトリックスが形成されるような化学操作（一回または複数回
）の結果、より高くなり、上記担体マトリックス中の生物活性剤の溶解度は上記
担体出発物質（単数または複数）中における上記活性剤の溶解度より低い。
【００３３】 本発明の他の実施態様においては、生物活性剤の飽和度は、液体および／また
は固体の非結晶性担体マトリックスが形成されるような化学操作（一回または複
数回）の結果、より高くなり、上記担体マトリックス中の生物活性剤の解離の程
度、凝集および／またはプロトン化の程度は上記担体出発物質（単数または複数
）中における上記活性剤の解離の程度、凝集および／またはプロトン化の程度と
は異なっている。非限定的な例として、この実施態様は上記生物活性剤の適当な
荷電のインシトゥ形成、たとえばプロトン化もしくは脱プロトン化または非荷電
型の形成を可能にし、この型は、上記化学操作（一回または複数回）が開始され
る前に存在する上記活性剤の型に比較して、高い皮膚透過速度を有する。
【００３４】 さらに他の本発明の実施態様においては、生物活性剤の飽和度は上に掲げた２
つの実施態様の両者を同時にまたは連続して実施するこのような化学操作（一回
または複数回）によって上昇する。
【００３５】 本発明の一実施態様においては、上記生物活性剤は室温以上またはほぼ室温の
温度において、固体および／または液体、すなわち熔融状態で添加され、ついで
室温以上またはほぼ室温の温度において上記出発物質中に溶解される。
【００３６】 本発明の他の実施態様においては、上記生物活性剤は室温以上またはほぼ室温
の温度において、溶液または分散液として添加され、ついで室温以上またはほぼ
室温の温度において上記出発物質中に溶解される。 本発明によれば、室温以上とは、約２５℃以上の温度、たとえば約２５〜２０
０℃、好ましくは約３０〜１５０℃である。他の適当な温度の例は約３５〜１０
０℃および４０〜８０℃である。
【００３７】 上記活性剤に使用される特定の添加方法は、本技術分野の熟練者には利用可能
な任意の一般的な包括技術であり、生物活性剤の上記溶液または分散液は特に溶
媒蒸発、凍結乾燥または方法ｉ）〜vii）(上記参照）の任意の一つを用いて調製
することができる。 好ましくは、本発明の組成物ならびにその製造方法においては、出発物質（単
数または複数）は溶媒または分散媒体として作用する。
【００３８】 上記化学操作（一回または複数回）は一般的に１または２以上の化学反応、好
ましくはエーテル化、エステル化、加水分解、置換、付加、除去、オリゴマー化
および／またはポリマー化反応を包含し、ポリマー化反応が最も好ましい。
【００３９】 続いて上記化学操作（一回または複数回）に付される上記担体出発物質（単数
または複数）は、モノマー、たとえばモノ酸、ジ酸もしくはトリ酸または高級な
酸のような酸、モノオール、ジオールまたはトリオールを含むアルコール、ケト
ン、アルデヒド、アミン、アミド、無水物、ラクチド、グリコシド、糖およびそ
れらの誘導体、アクリル酸またはアクリルアミド型化合物、たとえばメチルメタ
クリレート、ＰＥＯ−ジアクリレートのモノマー（ＰＥＯ＝ポリエチレンオキシ
ド）、シアノアクリレート、アクリレートデンプン、アクリレートラクテート、
アクリレートグリコレートを含むアクリレート糖、イソシアネート、エチレンオ
キシド、プロピレンオキシド、ピロリドン、ＰＥＯ−ジアクリレート、エチレン
ビニルアセテート、有機シロキサンのモノマーならびにオリゴマー、ポリマーま
たはそれらのプレポリマーから選択される。前述のように、上記物質の１つ、２
つまたはそれ以上が選択され、これによりコポリマーおよび／または高級ポリマ
ーの形成が可能になる。
【００４０】 本技術分野の熟練者には明らかなように、上記化学操作（一回または複数回）
は特定の関係での特定の生物活性剤に対して至適である所望の非結晶性担体マト
リックスが得られるような完了度まで実施される。したがって、上記化学操作（
一回または複数回）が開始された場合、本発明を実施するためには、存在するす
べての出発物質（単数または複数）は、所望の過飽和が達成される限り、完全に
反応する必要はない。
【００４１】 本発明の好ましい実施態様においては、担体出発物質は酸およびアルコールで
あり、上記の形成される非結晶性マトリックスはそのエステルおよび／またはポ
リエステルからなるかまたはそのエステルおよび／またはポリエステルである。
さらに好ましい態様においては、上記担体出発物質はクエン酸およびポリエチレ
ングリコールである。
【００４２】 別の実施態様においては、出発物質は、上記化学操作（一回または複数回）に
付した場合、それ自体との化学反応（一回または複数回）により所望の非結晶性
担体マトリックスを提供する１種の二機能性または多重機能性物質のみである。
非限定的な開示では、このような出発物質はクエン酸とすることが可能で、この
場合エステル化条件に付すと、本発明の非結晶性クエン酸エステルおよび／また
はポリエステルマトリックスが提供される。
【００４３】 本発明によれば、適当な化学操作（一回または複数回）は、上記担体出発物質
に選ばれた出発物質またはそれらの配合物について標準的な参考文献に従って通
常用いられるポリマー化条件に付すことを包含する。さらに、このようなポリマ
ー化条件は、使用される特定の生物活性剤について、たとえば上記活性剤の安定
性、製造時間および過飽和度に関して製造操作を至適化するために選択されねば
ならない。通常、上記条件はたとえば上記担体出発物質（単数または複数）を約
−５０℃〜約３００℃、好ましくは約０〜１５０℃に付すことからなる。有用な
温度範囲の他の例は２０℃〜１００℃および５０〜８０℃である。上記温度範囲
は、出発物質（単数または複数）がクエン酸とポリエチレングリコールの混合物
である場合に特に好ましい。当然、上記化学反応（一回または複数回）は、それ
ぞれの場合、生物活性剤の最大または至適送達速度が得られるように選択され実
施される。
【００４４】 好ましくは、上記化学反応（一回または複数回）は１分間〜６ヵ月間、さらに
好ましくは０.５時間〜４ヵ月間の期間実施される。一例としては、上記期間は
また１時間〜３ヵ月間または１〜２ヵ月間としてもよい。
【００４５】 予め定められた時点（上記参照）は、上記化学操作（一回または複数回）の開
始から数えて、一般に１分間〜６ヵ月間、好ましくは 0.5時間〜４ヵ月間であり
、その後に、このようにして得られた組成物はさらに１分間〜６ヵ月間、好まし
くは０.５時間〜４ヵ月間の期間の上記化学操作（一回または複数回）に付され
る。一例として、上記期間はまた１時間〜３ヵ月間または１〜２ヵ月間とするこ
とができる。
【００４６】 本発明において用いられる化学反応（一回または複数回）は、好ましくは重合
反応からなり、最も好ましくはエーテルおよび／またはエステル結合が形成され
るような反応である。他の好ましい重合反応にはラジカル照射、イオン照射また
は配位複合体照射のいずれかからなる段階重合反応および連鎖重合反応がある。
【００４７】 本発明によれば、上記の一機能性開始物質（単数または複数）の一部たとえば
モノ酸またはアルコールもまた、たとえばモノエステルまたはモノエーテルから
構成される非結晶性マトリックスの形成に使用することができる。一機能性モノ
マーはまた、反応の修飾またはその終点を制御する手段として、上記化学反応に
導入することができる。
【００４８】 既に指摘したように、過飽和の生物活性剤の沈殿を効率的に阻害するためには
、上記の形成されたマトリックスは実質的に非結晶性または無定型な性質である
。前に略述した出発物質（単数または複数）のポリマー、コポリマー、オリゴマ
ーおよびエーテルまたはエステル（上記参照）は特にこの目的に有用である。
【００４９】 本発明の開発においては、多数の異なるパラメーターに興味がある。このよう
なパラメーターの例としては、出発物質（単数または複数）の場合よりも大きな
分子量を有する分子から構成される非結晶性マトリックスの形成を生じる反応は
、生物バリヤーたとえば皮膚を通過して拡散する生物活性剤（単数または複数）
の型の熱力学的ポテンシャルの増大を生じる。このような反応の進行時に、多く
の場合、上記マトリックス中の生物活性剤の溶解度の低下が観察される。しかし
ながら、皮膚を通して事実上拡散する生物活性剤の型の熱力学的ポテンシャルの
増大を生じるためには、上記の溶解度の低下は常に必要であるとは限らないこと
が強調されねばならない。その上、生物活性剤の解離度、凝集および／またはプ
ロトン化が、たとえばｐＨ変化の結果として、皮膚を通して拡散する上記活性剤
の型（単数または複数）の所望の熱力学的ポテンシャルの増大の誘発に関係する
場合が多い。
【００５０】 本発明における使用に適当な生物活性剤好ましくは医薬活性剤の非限定的な例
は、たとえば、グアノシド、コルチコステロイド、向精神薬ホルモン、オキシカ
ム、ペプチド、タンパク質、ならびに抗生物質、抗ウイルス剤、抗微生物剤、抗
癌剤、抗菌剤、エストロゲン、抗炎症剤、神経遮断剤、メラノサイト刺激剤およ
び腺刺激剤からなる群より選択される薬剤、好ましくは皮脂および毛包脂腺の刺
激剤ならびにマスト細胞分泌に効果を有する薬剤である。
【００５１】 本発明の別の態様においては、生物活性剤はまた上記出発物質（単数または複
数）と、たとえばエステル、エーテル、コポリマーおよび／または他の接合体を
形成する様式で、可逆的に反応してもよい。すなわち、この実施態様は、実質的
に安定な過飽和状態の上記生物活性剤およびその接合体（単数または複数）の両
者を含有する非結晶性マトリックスの製造を可能にする。しかしながら、上記接
合体（単数または複数）は亜飽和、飽和または過飽和状態で存在することができ
る。またさらに、上記接合体（単数または複数）は過飽和状態で存在するが、上
記生物活性剤は亜飽和、飽和または過飽和状態で存在する。したがって、上記生
物活性剤が薬物である場合には、この特定の実施態様は相当する薬物前駆体のイ
ンシトゥ形成を可能にし、これは過飽和薬物のプロドラッグもしくはデポまたは
両者の組み合わせとして機能する。この実施態様の一例として、カルボン酸また
はアルコール官能基を含有する生物活性剤は、上記担体出発物質（単数または複
数）との混合物をエステル化条件に付した場合、それとのエステルを形成するこ
とができる。
【００５２】 本発明の別の態様においては出発物質（単数または複数）はエステルおよび／
またはポリエステルマトリックス、またはエーテルおよび／またはポリエーテル
マトリックスとし、これに生物活性剤を添加することが可能であり、その後に、
形成した分散液または溶液を加水分解反応に付すと、その中の上記生物活性剤の
飽和度が上記出発物質（単数または複数）中の上記生物活性剤の飽和度よりも高
い液体および／または固体の非結晶性担体マトリックスが提供され、このように
して安定な過飽和分散液または溶液が得られる。このような実施態様の非限定的
な例は、出発物質（単数または複数）が数種のエステルおよび／またはポリエス
テルから構成され、これらの中の一つまたは数種は存在する生物活性剤を含めて
他のすべての物質に比較してより容易に加水分解される。
【００５３】 本発明のさらに他の実施態様においては上記出発物質（単数または複数）は、
溶媒の存在下に上記化学的条件好ましくは重合に付し、この場合たとえば液体／
固体の非結晶性マトリックスのような１または２相のマトリックスが形成する。 しかしながら、最も好ましい実施態様においては、生物活性組成物は１つの液
相または固相のみから構成される。
【００５４】 既に指摘したように、本発明の他の実施態様においては、担体出発物質（単数
または複数）は、まず、上記生物活性剤の不存在下に上記化学反応（一回または
複数回）好ましくは重合に付すことができる。このアプローチを使用することに
より、液体および／または固体の非結晶性マトリックスが予め形成され、このマ
トリックスについで生物活性剤を予め定められた時点で、たとえば混合、加熱、
凍結乾燥および／または溶媒蒸発のような任意の適当な包括方法を用いて添加さ
れ、その後にこのようにして調製された組成物をさらに、最初に実施した化学反
応に比較して同一のまたは、たとえばより低い反応温度の使用とか、１種もしく
は２種以上の前に略述した出発物質（単数または複数）をさらに添加するなどの
、ある程度修飾された上記化学反応（一回または複数回）に付す。
【００５５】 一部の生物活性剤については、その投与直前に過飽和組成物を調製することが
好ましい。実際、本発明の組成物はこのようなプレパレーションに有用であるが
、それに加えて長期の保存および適用を意図した過飽和組成物に適している。本
発明の組成物における生物活性剤の適当な過飽和度の選択については、与えられ
た期間内で、沈殿の危険は過飽和度とともに上昇するという熱力学の法則から明
らかである。しかしなお、本発明の組成物は、沈殿の危険はある程度増大するも
のの、きわめて高い過飽和度が所望の場合のこのような特定のプレパレーション
にも適している。
【００５６】 本発明の範囲は、上に開示された特定の実施態様に限定されるものではなく、
開示された発明は任意に、特定の場合において必要と考えられれば、方法ｉ）〜
vii）（上記参照）と組み合わせることができる。非限定的な例として、本発明
により調製される組成物のｐＨは、特定の関係で有用であれば、ついで適当な酸
性または塩基性化合物を加えて任意に修飾することができる。 以下の非限定的実施例は、本発明をさらに例示するものである。
【００５７】
【実施例】
実施例１：本発明の方法の使用による熱力学ポテンシャルの増大の証明 過飽和度は、生物活性剤が膜（Silastic sheeting NRV, 0.005 inches, Seria
l # HH 055353）を通過する透過速度を、セル開口部面積２.０１１cm2のＦranz
の拡散セル（FDC-400 Crown Glass Company）を用いて測定することによって特
徴づけられる。浸透速度の測定は25℃で実施し、膜の反対側におけるアクセプタ
ー相としては気体を除去したＨ2Ｏを使用した。ドナーおよびアクセプター相は
両者ともパラフィルムでシールし、各実験は三重に実施した。
【００５８】 出発物質：クエン酸（ＣiＡc）およびプロピレングリコール ４部のＣiＡcおよび６部のプロピレングリコールをシール可能な容器に室温で
加え、ついで上記容器をシールした。得られた混合物を電磁撹拌機で攪拌し、温
度を80℃に上昇させ、ＣiＡcがすべて溶解するまでこの温度に維持し、ついで溶
液を放置して室温にした。この溶液をＡとした。固体のメトロニダゾールを溶液
Ａに５：９５の比（w／w）で加え、ついで室温で電磁撹拌機を使用してメトロニ
ダゾールを溶解させた。このようにして調製された溶液を２つに分割し、それぞ
れＡ0およびＢとした。
【００５９】 対照として、４部のＣiＡcおよび６部のプロピレングリコールの溶液を上記の
ように調製した。固体のメトロニダゾールを７.５：９２.５の比（w／w）で加え
、この混合物を室温で３日間撹拌した。生成した溶けないメトロニダゾールの沈
殿を遠心分離後、得られた飽和メトロニダゾールゾールからなる組成物をＣとし
た。得られた最終のメトロニダゾールとＣiＡc／プロピレングリコールの比は７
：９３（w／w）であった。
【００６０】 組成物Ａ〜Ｃの背後にある基礎的本質は次の通りであった。 Ａ0は医薬活性剤と、能動的に重合に付されていない担体出発物質の亜飽和混
合物であり、 Ｂでは、出発物質が医薬活性剤の存在下に重合条件に付されていて、 Ｃでは、上記担体出発物質のマトリックス中医薬活性剤の飽和溶液の浸透速度
が例示されている。 組成物ＢおよびＣはついで次のように処理した。Ｂは２つの組成物に分割し、
それぞれ１カ月（Ｂ1）および２カ月（Ｂ2）７０℃に保存し、その期間の経過後
に形成された組成物Ｂ1およびＢ2について浸透速度の測定を実施した。 組成物Ａ0およびＣはそれらの製造後そのまま使用した。 測定された浸透速度は添付の図１に示す。
【００６１】 図１は、組成物Ｂ1およびＢ2では組成物ＡまたはＣのいずれと比べてもかなり
高い浸透速度が得られることを示している。浸透速度のこの増大はまた、メトロ
ニダゾールの熱力学的ポテンシャルが、組成物Ｂ1およびＢ2において組成物Ａ0
またはＣのいずれと比べても有意に高いことを明瞭に示している。この場合も、
組成物Ａ0とＢとは最初は同じであったことに留意することが重要である。
【００６２】 要約すれば、この実施例は最初は亜飽和であった組成物の過飽和が重合時に達
成されることを示している。実際、さらに重合を行うと、さらに高い浸透速度、
すなわちさらに高い熱力学ポ的テンシャルが、Ｂ1およびＢ2に例示されたように
生じる。
【００６３】 実施例２：本発明の担体マトリックスの沈殿防止性の証明 上に開示したＦranzの拡散セルを、特に他の指摘がない限り、実施例１の場合
と同様な条件下に使用した。浸透速度実験は２１時間実施した。対照としては、
実施例１における飽和組成物Ｃからの浸透速度を、図１に記載したようにＦranz
の拡散セル実験で４６μｇ／２１時間と測定した。実験はすべて分光分析法を用
いて解析した。結果は図２に示す。
【００６４】 その水に対する溶解度を測定するために、過剰のメトロニダゾールを水に加え
、ついでその混合物を室温で３日間撹拌した。分光分析法による解析は、沈降お
よび遠心分離後に行い、生じた溶解度ｓ＝０.８２％（w／w）を得た。
【００６５】 ついで、それぞれ飽和度（ＤＳ＝濃度／溶解度）１.３、１.６、２.０および
２.５を有するメトロニダゾールの４つの過飽和水溶液を作成した。それらは相
当する量のメトロニダゾールを水中で撹拌しながら８０℃に３０分間加熱し、つ
いで室温に平衡化すると過飽和溶液が生じた。室温に保存した時にメトロニダゾ
ールの沈殿が起こるまでの時間ｔｐを肉眼でモニターし、結果を表１に示す。
【００６６】
【表１】
【００６７】 組成物Ｘを、４部のＣiＡcおよび６部のプロピレングリコール（出発物質）を
ガラス容器中室温で混合して作成し、ついで上記容器をシールした。撹拌下に約
４５分間で温度を８０℃に上昇させ保持した。得られた溶液を室温に約３０分間
保持し、ついで、４つの溶液に分割した。ついで、各溶液に適当量のメトロニダ
ゾール（表２参照）を加え、次に混合物を８０℃に約４０分間加熱し、得られた
溶液を放置して室温とすることにより、過飽和組成物Ｘ1〜Ｘ4が生成した。それ
らの調製後、直ちに組成物Ｘ1〜Ｘ4をＦranzの拡散セル測定法（実施例３参照）
で検討した。
【００６８】 それぞれの各組成物Ｘ1〜Ｘ4からサンプルを採取した。これらの４つのサンプ
ルをそれぞれ７０℃に３週間保持すると、組成物Ｙ1〜Ｙ4が生成した（表２参照
）。Ｙ1〜Ｙ4についてもＦranzの拡散セル実験で調べた（実施例３参照）。
【００６９】
【表２】
【００７０】 表２に示したＤＳ値はＦranzの拡散セル測定法を用いて得られ、Ｆranzの拡散
セル実験におけるＳilastic膜を通しての化合物の浸透速度がその化合物の熱力
学ポテンシャルの直接の指標であることは本技術分野の熟練者には周知の通りで
ある。しかも、熱力学的ポテンシャルと飽和度（ＤＳ）の間の正相関が仮定され
ることが多い。したがって、式：ＤＳ＝浸透速度／飽和時の浸透速度はＤＳ値を
評価する場合、有効であると仮定した。
【００７１】 本発明の組成物Ｙ1〜Ｙ4のｔｐ値をついで、上述したのと同じ様式で検討した
。これらの研究は組成物Ｙ1〜Ｙ4のすべてのｔｐ値は６週を越えることを示した
。本出願の提出の時点では、沈殿はまだ認められなかった。実際、本発明の担体
マトリックスの沈殿防止作用が、特に上述の表１に示したｔｐ値と比較して、実
証していることが明瞭である。
【００７２】 実施例３：本発明で達成される熱力学的ポテンシャルの増大の更なる証拠 これらの実験は、組成物Ｘ1〜Ｘ4およびＹ1〜Ｙ4中のメトロニダゾールの飽和
度をさらに実証するために実施された。Ｆranzの拡散セル実験が実施例１の場合
（上記参照）と同じ条件で行われ、結果は添付の図２に示す。
【００７３】 図２は、組成物Ｙ1〜Ｙ4の製造時に組成物Ｘ1〜Ｘ4に行われた化学操作が、浸
透速度の上昇によって直接証明されうように、メトロニダゾールの熱化学的ポテ
ンシャルの上昇を生じたことを示している。Ｙ組成物の浸透速度は相当するＸ組
成物と比較して約４０％増大した。
【００７４】 要約すると、本発明に従って製造されまたは得られる生物活性組成物は医薬と
して有用であることが明らかに実現されている。さらに、本発明の生物活性組成
物はまた、たとえば化粧用スキン製品のような非医療用の関係でも有用である。
さらに詳しくは、上記組成物は、動物好ましくはヒトの皮膚への適用、ならびに
生物活性剤により生物学的バリヤーを浸透しなければならない一般的な適用にお
いて高度に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 亜飽和組成物Ａ0、飽和組成物Ｃ、ならびに過飽和組成物Ｂ1およびＢ2から時
間の関数として透過したメトロニダゾールの量を示す図である。
【図２】 組成物Ｘ1〜Ｘ4およびＹ1〜Ｙ4から透過したメトロニダゾールの量を示す図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 リカード・ブリュランド スウェーデン国エス−217 41マルメ．ヴ ェー・レーネホルムスヴェーゲン60ベー Ｆターム(参考） 4C076 AA72 BB23 BB25 BB29 BB30 BB31 CC01 CC04 CC27 CC30 CC31 CC32 CC35 DD37 DD38 DD40 DD41 DD42 DD43 DD44 DD45 DD49 DD52 DD59 DD60 DD64 DD67 DD69 EE07 EE10 EE24 EE27 EE38 FF15 FF34 FF36

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 担体中に溶解および／または分散しておりそこから放出され
    る生物活性剤を含有する生物活性組成物において、上記担体は液体および／また
    は固体の非結晶性マトリックスであり、その中に上記生物活性剤が、１種または
    ２種以上の担体出発物質を上記液体および／または固体の非結晶性担体マトリッ
    クスが担体出発物質中におけるよりも高い飽和度の上記生物活性剤を提供するよ
    うな化学操作に付すことによって得られる飽和状態で存在し、生物活性剤は上記
    化学操作の完了前に添加されることを特徴とする生物活性組成物。
  2. 【請求項２】 上記の高い飽和度は、上記マトリックス中における生物活性
    剤の溶解度が上記担体出発物質中におけるその溶解度よりも低くなるような化学
    操作の結果である請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 上記の高い飽和度は、生物活性剤の解離度、凝集および／ま
    たはプロトン化の程度が上記担体出発物質中における上記活性剤の解離度、凝集
    および／またはプロトン化の程度とは異なるような化学操作の結果である請求項
    １または２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 上記生物活性剤は上記化学操作が開始される前に添加される
    請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】 上記生物活性剤は、上記化学操作が開始されたのちの予め決
    定された時点で添加され、得られた組成物はさらに上記化学操作に付される請求
    項１〜３のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】 上記の予め決定された時点は、上記化学操作が開始されたのち
    １分〜６ヵ月、好ましくは０.５時間〜４ヵ月である請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 組成物は約１分〜６ヵ月間、好ましくは０.５時間〜４ヵ月
    間の期間、上記化学操作にさらに付される請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 上記出発物質または上記の形成された非結晶性マトリックス
    は溶媒または分散媒体として働く請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】 上記生物活性剤は固体および／または液体として添加され、
    ついで上記担体に溶解される請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 上記生物活性剤は溶液または分散液の形態で添加される請
    求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 上記生物活性剤は室温以上またはほぼ室温で添加される請
    求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 上記化学操作は１種または２種以上の化学反応からなる請
    求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 上記化学反応はエーテル化、エステル化、加水分解、置換
    、付加、除去、オリゴマー化および／またはポリマー化反応からなる請求項１２
    記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 上記化学反応は、上記生物活性剤の至適送達速度を提供す
    るように選択され実施される請求項１３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 上記化学操作は上記担体出発物質を約−５０℃〜約３００
    ℃、好ましくは約０〜１５０℃の温度に付すことを包含する請求項１〜１４のい
    ずれかに記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 上記化学操作は１分〜６ヵ月間、好ましくは０.５時間〜
    ４ヵ月間の期間実施される請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 上記担体出発物質または２種もしくはそれ以上の異なる担
    体出発物質の混合物は、モノマー、モノ酸、ジ酸、トリ酸または高級な酸のよう
    な酸、モノオール、ジオールまたはトリオールを包含するアルコール、ケトン、
    アルデヒド、アミン、アミド、無水物、ラクチド、グリコリド、糖およびそれら
    の誘導体、アクリル酸またはアクリルアミド型の化合物たとえばメタクリル酸メ
    チル、ＰＥＯ-ジアクリレートのモノマー、シアノアクリレート、アクリレート
    デンプンを包含するアクリレート糖、アクリレートラクテート、アクリレートグ
    リコレート、イソシアネート、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ピロリ
    ドン、ＰＥＯ-ジアクリレート、エチレン-ビニルアセテート、有機シロキサンの
    モノマー、ならびにオリゴマー、ポリマーまたはそれらのプレポリマーから選択
    される請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 酸はモノマーの酸であり、アルコールはモノマーのアルコ
    ールであり、上記非結晶性マトリックスはそれらのエステルおよび／またはポリ
    エステルからなる請求項１７載の組成物。
  19. 【請求項１９】 上記モノマーの酸はクエン酸である請求項１８記載の組成
    物。
  20. 【請求項２０】 上記モノマーのアルコールは、プロピレングリコールであ
    る請求項１８および１９のいずれかに記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 １種の液体または固体相のみからなる請求項１〜２０のい
    ずれかに記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 生物活性剤は医薬活性剤である請求項１〜２１のいずれか
    に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 医薬活性剤は、グアノシド、コルチコステロイド、向精神
    薬ホルモン、オキシカム、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗ウイルス剤、抗
    微生物剤、抗癌剤、抗菌剤、エストロゲン、抗炎症剤、神経遮断剤、メラノサイ
    ト刺激剤および腺刺激剤からなる群より選択され、好ましくは皮脂および毛包脂
    腺の刺激剤ならびにマスト細胞分泌に効果を有する薬剤である請求項２２記載の
    組成物。
  24. 【請求項２４】 医薬として使用するための請求項２２または２３に記載の
    組成物。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物好ましくはヒトに局所的に、好ましくは皮膚に適
    用するための請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 生物活性組成物の製造方法において、そのための担体中に
    溶解および／または分散された生物活性剤からなり、担体出発物質または２種も
    しくはそれ以上の異なる担体出発物質の混合物を、液体および／または固体の非
    結晶性担体マトリックスが形成され、この担体マトリックス中における上記生物
    活性剤の飽和度が上記担体出発物質中におけるよりも高くなるような化学操作に
    付し、上記生物活性剤は上記化学操作が完了する前に過飽和状態が得られるよう
    な量を添加する方法。
  27. 【請求項２７】 上記組成物は請求項２〜２５のいずれかにおいて定義され
    る請求項２６記載の方法。
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