【発明の詳細な説明】
圧力調整マニホールドを有する固相有機合成デバイス 発明の分野
本発明は、包括的には固相有機合成による組合わせライブラリーの作製用デバ
イスに関する。より詳しくは、本発明は、同時に複数の反応容器をコントロール
し且つ同時に反応容器中に含まれる固相樹脂を処理するための圧力調整マニホー
ルドを有するデバイスに関する。本明細書中、「固相樹脂」にはポリマー樹脂及
びポリマー反応物質樹脂を含む。
発明の背景
組合わせ化学(combinatorial chemistry)は一度に多種多様の化学物質を作製
し、前記した多種多様の化学物質の生物活性、標的との結合性または他の所望の
性質を試験し、そして更なる開発のために最も前途有望な化合物を単離し、同定
する。組合わせ化学実験では、異なる分子構成ブロックを逐次結合するかまたは
置換可能な反応物質を多環化合物のようなコア構造に付加することにより化学物
質ライブラリー（異なる構造を有する化合物の大コレクション）が作製される。
ライブラリーは溶液
中に遊離状態の、固体粒子もしくはビーズに結合した、または修飾微生物の表面
上に存在する分子から構成され得る。
組合わせライブラリーは実験室において２つの方法、すなわちスプリット合成
及びパラレル合成のいずれかにより作製される。スプリット合成では、化合物を
微粒子またはビーズ上で集合させる。各ステップにおいて前ステップからのビー
ズを幾つかのグループに分配し、新しい構成ブロックを付加する。次いで、別の
グループのビーズを再び組合わせ、分離して新しいグループを作製する。更なる
構成ブロックを付加し、所望の組合わせライブラリーが構成されるまで方法を継
続する。
パラレル合成では、種々の化合物を別々の容器で（再混合せすに）、しばしば
自動的に合成する。固体支持体を必要とするスプリット合成とは違って、パラレ
ル合成は固体支持体上または溶液中で実施され得る。固相合成は、反応を完了さ
せるために過剰の反応物質を使用し、これら過剰の反応物質はその後非常に容易
にビーズから洗い流されてしまうので不利である。パラレル合成のための広く使
用されているフォーマットはマルチウェル微量滴定プレートである。組合わせラ
イブラリーを作製するため、別々の反応物質を所定方法で微量滴定プレートの各
ウェルに添加するための自動化装置を使用することができる。次いで、ライブラ
リーからのヒットを位置により同定することができる。
実験室において組合わせライブラリーを計画及び実施することは複雑で潜在的
に退屈な過程である。最近、組合わせパラレル合成及びスプリット合成を自動化
するデバイスが開発された。前記デバイスでは、複数の反応容器が対応するバル
ブに連結して含む反応ブロックを有している。これらの容器においてパラレル反
応を実施したりまたは容器中のビーズを洗浄するためには、すべてのバルブを同
時に操作して各容器内の圧力を調整しなければならない。前記したマルチバルブ
デバイスの重大な欠点は、操作が過度に複雑で退屈なことである。
従って、既存のマルチバルブデバイスに関連する上記した欠点を解消する固相
合成デバイスが必要とされている。
発明の要旨
本発明の固相有機合成デバイスはマニホールドと該マニホールドの上面に載置
された加熱ブロックとを含む。前記マニホールドは内部キャビティ及び該内部キ
ャビティに連結した第１列の孔を含む。前記加熱ブロックは前記第１列の対応す
る孔と垂
直に整列した第２列の孔を含む。前記した第１及び第２列の孔は流通型反応容器
を収容するように適合している。各反応容器は第１列の孔と第２列の垂直に整列
した孔のそれぞれに固定されている。前記反応容器の出口端部（先端）により、
各容器の内部と前記マニホールドの内部キャビティとは連通している。好ましく
は、前記出口端部は約０．００５〜０．１インチ（０．１２７〜２．５４ｍｍ）
の内径を有している。前記流通型反応容器は固相有機合成用固相樹脂を収容して
おり、液体を前記容器内に保持するためにまたは前記液体を前記マニホールドに
流入させるために前記マニホールド内の圧力を調整することによりコントロール
される。前記マニホールドは、調整不活性ガス源及びマニホールド内の圧力コン
トロール手段とに連結した圧力ポート及びマニホールド内の真空コントロール手
段に連結した真空ポートを含む。前記圧力コントロール手段は手動で操作しても
よいが、好ましくはマニホールド内の圧力を大気圧〜１．０ｐｓｉｇ（０〜６．
９ｋＰａ）の範囲にコントロールするために電子式圧力コントロールデバイスを
設置する。前記真空コントロール手段は手動もしくは自動調整され得、所要によ
りマニホールド内を約−１０〜−３０Ｈｇ（０〜５０８ト
ル）の真空とする。
本発明の固相合成デバイスは以下の４つの操作を逐次実施するためのものであ
る。（ａ）液体媒体内の固相樹脂に結合した物質を反応させ、（ｂ）前記液体媒
体を除去し、固相樹脂を洗浄し、（ｃ）分割溶液を導入して樹脂から反応生成物
を溶出させ、生成物を回収し、（ｄ）生成物を回収バイアルにおいて濃縮する。
最初の３つの操作では、反応容器は樹脂と接触して液体を収容している。マニホ
ールド内の圧力または真空に依存して前記液体は反応容器に保持されるかまたは
反応容器から排出される。第４の操作では、生成物を回収バイアルに収容し、窒
素またはアルゴンのような不活性ガス流下で蒸発させることにより濃縮する。
本発明のデバイスは、反応容器中の固相樹脂を処理するために３つのガス圧力
モードで作動する。第１は、固相樹脂から過剰の反応物質または洗浄溶媒を除去
するために、真空コントロール手段によりマニホールド内を真空とする。第２は
、反応物質または洗浄溶媒を前記固相樹脂と接触状態に保つために、圧力コント
ロール手段によりマニホールド内を僅かに正の圧力、通常は約０．１ｐｓｉｇ（
０．６９ｋＰａ）の圧力とし、こう
して液体が反応容器から流出するのを防止する。第３は、液体にガスを通気して
固相樹脂を混合または撹拌するために、圧力コントロール手段によりマニホール
ド内をより高い正の圧力、通常は約０．２〜１．０ｐｓｓｉｇ（１．３８〜６．
９ｋＰａ）の圧力とする。
マニホールドのキャビティ内に異なるガス圧力を加えることにより反応容器中
の固相樹脂を処理する他、本発明のデバイスによれば固相樹脂に結合した生成物
が容易に分割される。回収バイアルをマニホールド内に配置したラックに載置し
、対応する流通型反応容器と垂直に整列させる。固相樹脂を反応容器に加えた分
割溶液で処理した後、生成物を反応容器から対応するバイアルに排出させる。そ
の後、回収バイアル上に第２マニホールドを据え付け、不活性ガス流を各バイア
ルに流すことによりバイアル中の液体を蒸発させることにより、回収した生成物
を濃縮させる。揮発性溶媒を含む不活性ガスは下方マニホールドの１つのポート
から放出させ、溶媒を濃縮し、−７８〜−１９６℃に冷却した適当な容器に捕集
させる。
図面の簡単な説明
本発明の他の目的及び利点は、図面を参照しながら以下の詳
細な説明を読めば明らかになるであろう。
図１は、本発明を具体化する固相有機合成デバイスの分解等角図である。
図２は、組立て、外部圧力調節部材に接続した後の固相有機合成デバイスの等
角図である。
図３は、図２の３−３線に沿った断面図である。
図４は、図２の４−４線に沿った断面図である。
図５は、図４の点線領域５の拡大断面図である。
図６は、反応中反応物質と溶媒を流通型反応容器内の固相樹脂と接触状態に保
つためにマニホールド内に僅かに正の圧力を加えることを示す図３と同様の断面
図である。
図７は、反応中反応物質と溶媒を流通型反応容器内の固相樹脂から除去するた
めにマニホールド内に真空を加えることを示す図３と同様の断面図である。
図８は、洗浄中洗浄溶媒を流通型反応容器内の固相樹脂と接触状態に保つため
にマニホールド内に僅かに正の圧力を加えることを示す図３と同様の断面図であ
る。
図９は、洗浄中流通型反応容器内の固相樹脂を混合もしくは撹拌するめにマニ
ホールド内に正圧を加えることを示す図３と
同様の断面図である。
図１０は、洗浄中洗浄溶媒を流通型反応容器内の固相樹脂から除去するために
マニホールド内に真空を加えることを示す図３と同様の断面図である。
図１１は、分割反応中分割溶液を流通型反応容器内の固相樹脂と接触状態に保
つためにマニホールド内に僅かに正の圧力を加えることを示す図４と同様の断面
図である。
図１２は、分割反応の生成物を流通型反応容器の下に位置する回収バイアルに
回収するためにマニホールド内に真空を加えることを示す図４と同様の断面図で
ある。
図１３は、加熱ブロック及び流通型反応容器を取り外し、溶媒を蒸発させるた
めにガスを導入するためのカバーまたは第２マニホールドと交換した以外は図４
と同様の断面図である。
本発明は多種多様の変更または代替形態を取り得るが、その特定具体例を一例
として図面に示し、本明細書において詳細に説明する。しかしながら、本発明を
特定形態に限定する意図はなく、逆に後記請求の範囲により規定される本発明の
趣旨及び範囲内の変更、均等及び代替すべてが包含される。発明の詳細な説明
図１及び２は、本発明を具体化する固相有機合成デバイス１０を示す等角図で
ある。図１に最も適切に示されているように、前記デバイスは３つの主要部分、
すなわち開放ポリプロピレンボックス１２、ステンレススチールプレート１４及
び加熱ブロック１６を含む。前記ボックス１２は底部１８、対向する一対の側壁
２０ａ−ｂ及び対向する一対の端壁２２ａ−ｂを含む。ボックス１２をプレート
１４でカバーしたらすぐにボックス１２に不活性ガスを圧入するために、側壁２
０ａは可撓性ホース２１を介して圧力コントロールデバイスに接続した圧力ポー
ト２４、及び可撓性ホース２８ａを介して真空コントロールデバイスに接続した
真空ポート２６を含む。
図２は、組立て、ボックス内の圧力及び真空をコントロールするための手段（
この具体例では圧力及び真空は共に手動でコントロールされる）に接続したデバ
イスを示す。圧力はオイルバブラー２３及び三方弁２５を介する慣用の調整不活
性ガス源（図示せず）を用いてコントロールされる。不活性ガス源から窒素、ア
ルゴン、空気または他の不活性ガスが供給され得る。圧力センサー２７をホース
２１に接続して前記ホース内の圧力
を測定する。ボックス１２をプレート１４でカバーしたらすぐにボックス１２に
真空を加えるために、側璧２０ａは真空ポート２６を含み、この真空ポートは可
撓性ホース２８ａを介して慣用の廃棄物トラップ２９（「真空トラップ」として
も公知である）に接続している。また、廃棄物トラップ２９は可撓性ホース２８
ｂにより開閉弁３１を介して慣用の真空ポンプまたは所内真空ライン（図示せず
）に接続している。端壁２２ａ−ｂの各々には、ボックス１２を締結具３２を用
いて振盪テーブル（図示せず）に取付ける一対のブラケット３０ａ−ｂが接続さ
れている。
図２〜１０に示す各種手動式圧力及び真空コントロールを用いて、本発明の有
機合成デバイスで実施される操作を説明する。しかしながら、当業者には周知の
ように、これらはマニホールド内の圧力及び真空をコントロールする１つのモー
ドにすぎない。オイルバブラー２３は、マニホールド内の圧力表示器として、及
び圧力をコントロールするために三方弁２５を調節し得る手段として機能する。
三方弁２５及びオイルバブラー２３を以下に記載の一連の操作中に必要な超低圧
を与え得る電子圧力コントロールバルブに取り換えてもよい。前記圧力は反応容
器
に液体を充填中及び前記容器に前記液体を保持するために約０．０５〜０．２ｐ
ｓｉｇ（０．３４〜１．３８ｋＰａ）の範囲である。容器中の液体にガスを通気
させるためには約０．２〜１．０ｐｓｉｇ（１．３８〜６．９ｋＰａ）の圧力が
必要である。本発明の範囲でマニホールド内の圧力をコントロールする他の方法
は当業者には自明であろう。また、手動コントロール弁３１に換えて、マニホー
ルド内の真空を所望に維持するために電子コントロール弁を使用し得る。
図１及び図２を参照すると、ステンレススチールプレート１４は８×１２マト
リックスで配置された９６個の孔３３を有する列を含む。（本発明は前記マトリ
ックスに限定せず、より多数もしくはより少数の孔を有する列を使用することが
できる。）前記プレート１４は更にプレート１４を把持するために対向する一対
のハンドル３４を含む。図２の組立てたデバイス１０では、前記プレート１４は
ボックス１２の上面に据え付けられ、クランプ３６のような締結具を用いてボッ
クス１２に固定されている。プレート１４とボックス１２との間に漏れ止めシー
ルを形成するために、ガスケット４０がボックス１２の側璧２０ａ−ｂ及び端壁
２２ａ−ｂの上面の周りをめぐる溝に部分的に
設置されている。ボックス１２の下方周辺表面はガスケット４０上に載置されて
いる。
上部ステンレススチールプレート１４と下部ボックス１２との組合わせにより
、通常直方体の形態のマニホールドが形成される。前記マニホールドは底部１８
、対向する一対の側壁２０ａ−ｂ、対向する一対の端壁２２ａ−ｂ及びプレート
１４により規定される内部キャビティを含む。
加熱ブロック１６は本体４２及び対向する一対の、それぞれが前記本体４２の
側面から下方に伸長する脚４４を含む。前記本体４２は好ましくはアルミニウム
のような熱伝導性金属から構成され、前記脚４４は好ましくはポリプロピレンの
ような熱非伝導性プラスチックから構成される。前記加熱ブロック１６は更に該
ブロック１６を把持するために対向する一対のハンドルを含む。加熱ブロック１
６をステンレススチールプレート１４の上面に据付けると、脚４４は対向するプ
レートの縁部に載り、本体４２とプレート１４との間に隙間が形成される。
本体４２を加熱するために、電気ボックス４７が本体の１側面に配置され、本
体４２の下に配置された加熱パッド４８に電気的に接続されている。電気ボック
ス４７は電力コード、ライ
ンヒューズ、アーク接続及びパワー接続を収容している。好ましい具体例では、
加熱パッド４８はミネソタ州のＭｉｎｃｏ ｏｆ Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓから
市販されている５００ワット／１２０ボルト素子である。加熱パッド４８を作動
させると、本体４２がパッド４８により温められる。加熱された本体４２の温度
を測定するために、熱電対５０が本体４２の側面に設けられている。脚４４によ
り加熱された本体４２とプレート１４との間に隙間が形成されることから、加熱
された本体４２とプレート１４間の伝熱が抑えられる。
本体４２は８×１２マトリックスで配置された９６孔５２を有する列を含む。
デバイス１０を図２に示すように組立てると、本体４２の孔５２とプレート１４
の対応する孔３３とは垂直に整列している。
図３〜図５を参照すると、それぞれ整列した一対の孔３３及び５２は流通型反
応容器５４を収容するために適合している。各孔５２の直径は、容器５４が孔５
２内にぴったりとはまるように各容器５４の外径よりも僅かだけ大きい。各孔３
３の直径は、容器５４の細い先端が対応する孔３３内に保持され得るように各孔
５２の直径よりもかなり小さい。より具体的には、図
５に最も適切に示すように、各孔３３を規定する内周面はねじ切りされており、
中空嵌合部材５６が各孔３３に螺合されている。容器５４の先端を中空嵌合部材
５６にぴったりとはめる。容器５４の先端を中空嵌合部材５６にぴったりとはめ
るために、容器５４の先端と中空嵌合部材５６の上部受容部分はテーパー状であ
る。
流通型反応容器の上部及び底部は開放されている。従って、特に阻止しない限
り、上部から導入された液体は底部から流出され得る。従来技術では弁を使用し
たが、本発明ではマニホールド内の圧力が液体の抜き取りをコントロールする。
ボックス１２及びプレート１４により規定されるマニホールド内に安定な圧力を
加えるために、嵌合部材５６はガス流を十分に制限しなければならない。好まし
くは、制限されたガス流及び安定なマニホールド圧力を得るために狭い内径を有
するルア(luer)アダプターまたは他の適当な嵌合部材を使用する。１つの具体例
では、安定な内部マニホールド圧力及び良好な液体流動特性を得るためにプレー
ト１４に内径０．０４０インチ（１ｍｍ）の嵌合部材５６（ワシントン州オータ
ハーバーに所在のＵｐｃｈｕｒｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．Ｉｎｃ．，Ｐ−６
２４）を
設ける。内径はマニホールドに対する不活性ガスの最大流量に関連して選択され
、約０．００５〜０．１インチ（０．１２５〜２．５ｍｍ）の範囲であり得る。
マニホールド内のガス圧力が十分に高い場合には、反応容器からマニホールド
への液体の排出が避けられる。必要な実圧力は添加される液体の量に依存する。
反応容器に充填されると、ガスは充填されていない反応容器に上向きに流れる。
反応容器からの排出を防ぐレベルに圧力を維持するために必要なガスの量は充填
過程の初期において最高であり、反応容器に充填されるにつれて徐々に減少する
。圧力コントロールデバイスによりこの過程中のマニホールド内の圧力は一定に
維持される。
図１〜図１２に示す固相有機合成デバイス１０は３つの別個の操作、すなわち
（ａ）容器５４内に収容されている固相樹脂に結合している物質を液体媒体に接
触させながら反応させる操作、（ｂ）液体媒体を除去し、固相樹脂を洗浄する操
作、及び（ｃ）反応生成物を除去し、該生成物を固相樹脂から回収するために分
割液体を導入する操作、を実施すべく設計されている。上記した３つの操作を図
６〜図１２を参照して詳細に記載する。これらの図面中、固相樹脂は細かい円で
表し、気泡（図９）は
大きな円で表す。反応容器及び加熱ブロックを図１３に示す、不活性ガスを生成
物バイアルに流して溶媒を蒸発させ、こうして反応生成物を濃縮させるカバーも
しくは第２マニホールド６３で取り換えたときに第４の操作を実施し得る。
まず、容器５４中の固相樹脂を用いて反応を実施するために、ボックス１２及
びカバープレート１４を使用する。加熱ブロック１６は使用しなくてもよく、そ
の使用は特定反応の要件に依存する。室温での反応は加熱ブロック１６なしに実
施され得る。更に、デバイス１０はより低温とすべく冷蔵環境下に置く。反応中
、適当数の反応容器５４をカバープレート１４の孔３３に差し込む。使用しない
孔３３はプラグ、シーリングコルク、ルアロックバルブ等によりブロックされ得
る。
図６に示すように、反応を実施するためにマニホールド内に僅かに正の保持圧
力を加えるために、三方弁２５を開き、オイルバブラー２３を作動させ、開閉弁
３１を閉じる。（或いは、マニホールド内の圧力をコントロールするために自動
調整圧力コントロール弁を使用する。）次いで、反応物質及び溶媒を反応容器５
４に添加する。このとき、充填しているときに液体が反応容器の底部から排出す
るのを避けるために圧力は十分高く
維持する。充填後、反応を所望温度で進行させる。マニホールド内の僅かに正の
保持圧力により、反応物質及び溶媒は固相樹脂と接触状態に保たれる。図７に示
すように、反応を実施後過剰の反応物質及び溶媒を固相樹脂から除去するために
、三方弁２５を閉じ、開閉弁５１を開いて、マニホールド内に真空を加える。（
或いは、マニホールド内の真空をコントロールするために自動真空コントロール
弁を使用する。）排出させた反応物質及び溶媒は、マニホールドから真空ポート
２６及びホース２８ａを介して廃棄物トラップ２９に吸引除去される。
第２の操作では、反応容器５４中の固相樹脂を洗浄するために、デバイス１０
を３通りのモードで作動させる。図８に示す第１のモードでは、三方弁２５を開
き、オイルバブラー２３を作動させ、開閉弁を閉じて、マニホールド内に僅かに
正の保持圧力を加える。（ここでも、自動圧力コントロール弁を使用することも
できる。）保持圧力が僅かに正になると、容器５４に添加された洗浄溶媒は固相
樹脂と接触状態に保たれる。図９に示す第２のモードでは、三方弁２５を開き、
オイルバブラー２３を停止させ、開閉弁３１を閉じて、マニホールド内に圧力ケ
ージ２７で測定してより高い正の圧力を加える。（自動圧力コン
トロール弁を使用するときには、ガスを液体に通気させるために必要な高圧力を
与えるために設定を上げる。）正の圧力になると、容器５４中の固相樹脂はガス
分散により撹拌される。図１０に示す第３のモードでは、三方弁２５を閉じ、開
閉弁３１を開いて、上記したようにマニホールド内を真空とする。真空になると
、洗浄溶媒は廃棄物トラップ２９に排出される。
前記した第３のモードでは、容器５４中の固相樹脂から取り出した生成物を回
収するために、回収バイアル６２（図４）を保持する回収ラック６０（図４）が
ボックス１２内に配置され、デバイス１０が再び組立てられる。代替具体例では
、ボックスの側面から回収ラックを挿入するための手段を設けることにより、ま
たは反応容器の先端と回収バイアルとの間に、第３の操作を開始する前に抜き取
られる別のプレートを設けることにより完全に分解するのを避けることができる
。回収バイアル６２は対応する流通型反応容器５４と垂直に整列している。反応
容器５４に添加した分割溶液で固相樹脂を処理することにより固相樹脂から所望
の生成物が分割される。図１１に示すこの反応中、前記したように三方弁２５を
開き、オイルバブラー２３を作動させ、開閉弁３１を閉じて、マニホールド内に
僅かに正の
保持圧力を加える。保持圧力が僅かに正になると、分割溶液は固相樹脂と接触状
態に保たれる。分割反応は所要の反応時間進行する。図１２に示すように、上記
したように三方弁２５を閉じ、開閉弁３１を開いてマニホールド内に真空を加え
ることにより、分割反応で得られた生成物は直接バイアル６２に回収される。こ
こでも、手動コントロール設備に換えて自動圧力及び真空コントロール弁を使用
することもできる。
次いで、バイアル６２中の得られた生成物を揮発性成分を不活性ガス流下で除
去するかまたは真空下で濃縮することにより乾固させ得る。得られた生成物は、
ポリマー副生成物、反応過程で使用した反応物質または溶媒のような主要汚染物
を含まない。更には、得られた生成物を生物学的及び／または物理学的性質を評
価するために直接使用してもよいし、または蒸留、結晶化またはクロマトグラフ
ィーのような慣用の精製技術を用いて微量不純物を除去することにより精製して
もよい。
サンプルを濃縮する１方法を図１３に示す。反応容器５４をプレート１４から
取りはずし、装置に底部マニホールド１２と同等の大きさのトップカバー６３を
装着する。トップカバーまたは第２マニホールド６３は、マニホールド６３のボ
ックスの
壁に上向きに伸長する溝に部分的に配置したガスケット６４でシールされている
。不活性ガスライン６５をマニホールド６３の上部に嵌合させて、バイアル６２
中の揮発性成分を蒸発させるために適当なガス流を与える。不活性ガスが嵌合部
材５６を介してバイアル６２に直接送入されるようにガスケット６４は上部マニ
ホールド６３とプレート４０の間にシールを形成する。上部マニホールドに進入
する不活性ガスの圧力は、デバイス内が超過気圧とならないように上記したと同
様の圧力コントロールデバイスを用いて２ｐｓｉｇ（１３．７９ｋＰａ）以下に
維持する。デバイスからはドライアイス／アセトン浴（−７８℃）または液体窒
素（−１９９℃）のような適当な冷却浴に保持されているトラップ２９を介して
排出される。すべての蒸気をトラップ２９に移動させるために残りのポート２４
にキャップ（６６）をはめてもよい。このようにして、揮発性成分は回収され、
適切な方法で処分される。成分を濃縮するために図１３のデバイスを使用するこ
とは、開放容器エバポレーターや真空エバポレーターのような従来技術のデバイ
スよりも非常に有利である。不活性ガス流を用いて濃縮すると、効果な真空デバ
イスを使用する必要がない。前記した濃縮のための従来公知のデ
バイスは、蒸発させた溶媒を回収できないので不利であった。図１３に示すよう
に濃縮すると揮発性成分を安全に回収できる。塩素化及び／または酸性の揮発性
成分を安全に処分するための本発明のシステムの利点は当業者には自明であろう
。
本発明を特定具体例に基づいて説明してきたが、当業者が認識しているように
本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り前記具体例に多くの変更を加えることが
できる。前記具体例及びその自明の変更例のいずれもが後記する本発明の範囲内
に入ると解釈される。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The solid phase organic synthesis devices invention having a pressure adjusting manifold is relates generally to fabrication device combination library by solid phase organic synthesis. More specifically, the present invention relates to a device having a pressure regulating manifold for simultaneously controlling a plurality of reaction vessels and simultaneously treating a solid phase resin contained in the reaction vessels. As used herein, "solid phase resin" includes polymer resins and polymer reactant resins. BACKGROUND OF THE INVENTION Combinatorial chemistry makes a wide variety of chemicals at one time, tests the biological activity, target binding or other desired properties of the various chemicals described above, and updates Isolate and identify the most promising compounds for further development. In combinatorial chemistry experiments, chemical libraries (large collections of compounds with different structures) are created by sequentially joining different molecular building blocks or adding substitutable reactants to a core structure, such as a polycyclic compound. It is made. Libraries can be composed of molecules that are free in solution, bound to solid particles or beads, or present on the surface of modified microorganisms. Combinatorial libraries are made in the laboratory by one of two methods: split synthesis and parallel synthesis. In split synthesis, compounds are assembled on microparticles or beads. At each step, the beads from the previous step are distributed into groups and new building blocks are added. The beads from another group are then recombined and separated to create a new group. Additional building blocks are added and the method continues until the desired combinatorial library is constructed. In parallel synthesis, the various compounds are often synthesized in separate vessels (to remix), often automatically. Unlike split synthesis, which requires a solid support, parallel synthesis can be performed on a solid support or in solution. Solid phase synthesis is disadvantageous because it uses excess reactants to complete the reaction, and these excess reactants are then very easily washed off the beads. A widely used format for parallel synthesis is a multiwell microtiter plate. To create a combinatorial library, automated equipment can be used to add separate reactants to each well of the microtiter plate in a predetermined manner. Hits from the library can then be identified by location. Planning and performing combinatorial libraries in the laboratory is a complex and potentially tedious process. Recently, devices have been developed that automate combinatorial parallel and split synthesis. The device has a reaction block that includes a plurality of reaction vessels connected to corresponding valves. In order to perform a parallel reaction or wash the beads in the vessels in these vessels, all valves must be operated simultaneously to adjust the pressure in each vessel. A significant disadvantage of the multi-valve device described above is that the operation is overly complicated and tedious. Accordingly, there is a need for a solid phase synthesis device that overcomes the above-mentioned disadvantages associated with existing multi-valve devices. SUMMARY OF THE INVENTION The solid-state organic synthesis device of the present invention includes a manifold and a heating block mounted on an upper surface of the manifold. The manifold includes an internal cavity and a first row of holes connected to the internal cavity. The heating block includes a second row of holes vertically aligned with the first row of corresponding holes. The first and second rows of holes described above are adapted to accommodate a flow-through reaction vessel. Each reaction vessel is secured to a first row of holes and a second row of vertically aligned holes, respectively. The inside of each vessel and the internal cavity of the manifold communicate with each other by the outlet end (tip) of the reaction vessel. Preferably, the outlet end has an inside diameter of about 0.005 to 0.1 inch (0.127 to 2.54 mm). The flow-type reaction vessel contains a solid-phase resin for solid-phase organic synthesis, and adjusts the pressure in the manifold to hold a liquid in the vessel or to flow the liquid into the manifold. Is controlled by The manifold includes a pressure port connected to a regulated inert gas source and pressure control means in the manifold, and a vacuum port connected to vacuum control means in the manifold. The pressure control means may be operated manually, but preferably, an electronic pressure control device is provided to control the pressure in the manifold within a range from atmospheric pressure to 1.0 psig (0 to 6.9 kPa). The vacuum control means may be manually or automatically adjusted to provide a vacuum of about -10 to -30 Hg (0 to 508 Torr) within the manifold as needed. The solid-phase synthesis device of the present invention is for sequentially performing the following four operations. (A) reacting the substance bound to the solid phase resin in the liquid medium, (b) removing the liquid medium, washing the solid phase resin, and (c) introducing a split solution to remove the reaction product from the resin. Elute, collect product, and (d) concentrate product in collection vial. In the first three operations, the reaction vessel contains a liquid in contact with the resin. Depending on the pressure or vacuum in the manifold, the liquid is held in or discharged from the reaction vessel. In a fourth operation, the product is placed in a collection vial and concentrated by evaporation under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon. The device of the present invention operates in three gas pressure modes to treat the solid phase resin in the reaction vessel. First, the inside of the manifold is evacuated by vacuum control means to remove excess reactants or washing solvent from the solid phase resin. Second, in order to keep the reactants or the washing solvent in contact with the solid phase resin, the pressure inside the manifold is set to a slightly positive pressure, usually about 0.1 psig (0.69 kPa), by pressure control means; This prevents the liquid from flowing out of the reaction vessel. Third, a higher positive pressure within the manifold, typically about 0.2-1.0 pssig (1.38-1.3 psig), is provided by pressure control means to mix or agitate the solid phase resin by passing gas through the liquid. 6.9 kPa). In addition to treating the solid phase resin in the reaction vessel by applying different gas pressures within the manifold cavity, the device of the present invention facilitates the splitting of the product bound to the solid phase resin. Place the collection vial on a rack located in the manifold and align vertically with the corresponding flow-through reaction vessel. After treating the solid phase resin with the split solution added to the reaction vessel, the product is drained from the reaction vessel into a corresponding vial. The recovered product is then concentrated by mounting a second manifold on the collection vial and evaporating the liquid in the vial by flowing an inert gas stream through each vial. The inert gas containing the volatile solvent is released from one port of the lower manifold and the solvent is concentrated and collected in a suitable container cooled to -78-196C. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Other objects and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description when read in conjunction with the drawings. FIG. 1 is an exploded isometric view of a solid phase organic synthesis device embodying the present invention. FIG. 2 is an isometric view of the solid phase organic synthesis device after assembly and connection to an external pressure regulating member. FIG. 3 is a sectional view taken along line 3-3 in FIG. FIG. 4 is a sectional view taken along line 4-4 in FIG. FIG. 5 is an enlarged sectional view of a dotted area 5 in FIG. FIG. 6 is a cross-sectional view similar to FIG. 3, but showing the application of a slight positive pressure into the manifold to keep the reactants and solvent in contact with the solid phase resin in the flow-through reaction vessel during the reaction. FIG. 7 is a cross-sectional view similar to FIG. 3, but showing the application of a vacuum to the manifold to remove reactants and solvent from the solid phase resin in the flow-through reaction vessel during the reaction. FIG. 8 is a cross-sectional view similar to FIG. 3, but showing the application of a slight positive pressure in the manifold to keep the washing solvent in contact with the solid phase resin in the flow-through reaction vessel during washing. FIG. 9 is a cross-sectional view similar to FIG. 3 showing that a positive pressure is applied to the manifold to mix or agitate the solid phase resin in the flow-type reaction vessel during washing. FIG. 10 is a cross-sectional view similar to FIG. 3 showing that a vacuum is applied to the manifold to remove the washing solvent during washing from the solid phase resin in the flow-type reaction vessel. FIG. 11 is a cross-sectional view similar to FIG. 4 but showing the application of a slightly positive pressure in the manifold during the splitting reaction to keep the split solution in contact with the solid phase resin in the flow-through reaction vessel. FIG. 12 is a cross-sectional view similar to FIG. 4 but showing the application of a vacuum in the manifold to collect the product of the split reaction into a collection vial located below the flow-type reaction vessel. FIG. 13 is a cross-sectional view similar to FIG. 4 except that the heating block and the flow-type reaction vessel are removed and replaced with a cover or a second manifold for introducing a gas for evaporating the solvent. While the invention is susceptible to various modifications and alternative forms, specific embodiments thereof have been shown by way of example in the drawings and will herein be described in detail. However, it is not intended that the present invention be limited to any particular form, but rather contemplate all changes, equivalents, and alternatives within the spirit and scope of the present invention as defined by the appended claims. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION FIGS . 1 and 2 are isometric views showing a solid phase organic synthesis device 10 embodying the present invention. As best shown in FIG. 1, the device includes three main parts: an open polypropylene box 12, a stainless steel plate 14, and a heating block 16. The box 12 includes a bottom 18, a pair of opposed side walls 20a-b, and a pair of opposed end walls 22a-b. As soon as the box 12 is covered with the plate 14, the side wall 20a is provided with a pressure port 24 connected to a pressure control device via a flexible hose 21 and a flexible hose 28a in order to press-fit the inert gas into the box 12. And a vacuum port 26 connected to a vacuum control device via the FIG. 2 shows the assembly, the device connected to means for controlling the pressure and vacuum in the box (in this embodiment both pressure and vacuum are manually controlled). The pressure is controlled using a conventional regulated inert gas source (not shown) via oil bubbler 23 and three-way valve 25. Nitrogen, argon, air or other inert gases may be supplied from an inert gas source. A pressure sensor 27 is connected to the hose 21 to measure the pressure in the hose. To apply a vacuum to the box 12 as soon as the box 12 is covered with the plate 14, the side wall 20a includes a vacuum port 26, which is connected via a flexible hose 28a to a conventional waste trap 29 ("vacuum"). (Also known as a "trap"). In addition, the waste trap 29 is connected to a conventional vacuum pump or an in-house vacuum line (not shown) via an on-off valve 31 by a flexible hose 28b. Connected to each of the end walls 22a-b is a pair of brackets 30a-b that attach the box 12 to a shaking table (not shown) using fasteners 32. The operation performed by the organic synthesis device of the present invention using various manual pressure and vacuum controls shown in FIGS. However, as is well known to those skilled in the art, these are just one mode of controlling the pressure and vacuum in the manifold. The oil bubbler 23 functions as a pressure indicator in the manifold and as a means by which the three-way valve 25 can be adjusted to control pressure. The three-way valve 25 and the oil bubbler 23 may be replaced by an electronic pressure control valve capable of providing the necessary ultra-low pressure during the series of operations described below. The pressure ranges from about 0.05 to 0.2 psig (0.34 to 1.38 kPa) during filling of the reaction vessel with the liquid and for holding the liquid in the vessel. A pressure of about 0.2-1.0 psig (1.38-6.9 kPa) is required to vent the gas through the liquid in the container. Other methods of controlling the pressure within the manifold within the scope of the present invention will be apparent to those skilled in the art. Also, instead of the manual control valve 31, an electronic control valve may be used to maintain a desired vacuum in the manifold. Referring to FIGS. 1 and 2, stainless steel plate 14 includes a row having 96 holes 33 arranged in an 8 × 12 matrix. (The invention is not limited to the matrix, but may use rows with more or fewer holes.) The plate 14 further includes a pair of opposing handles 34 for gripping the plate 14. In the assembled device 10 of FIG. 2, the plate 14 is mounted on top of the box 12 and secured to the box 12 using fasteners such as clamps 36. A gasket 40 is partially installed in a groove around the upper surface of the side walls 20a-b and end walls 22a-b of the box 12 to form a leak tight seal between the plate 14 and the box 12. . The lower peripheral surface of box 12 rests on gasket 40. The combination of the upper stainless steel plate 14 and the lower box 12 forms a manifold, usually in the form of a rectangular parallelepiped. The manifold includes an interior cavity defined by a bottom 18, a pair of opposing side walls 20 a-b, a pair of opposing end walls 22 a-b and a plate 14. The heating block 16 includes a body 42 and a pair of opposed legs 44, each of which extends downwardly from a side of the body 42. The body 42 is preferably comprised of a thermally conductive metal such as aluminum, and the legs 44 are preferably comprised of a thermally non-conductive plastic such as polypropylene. The heating block 16 further includes a pair of opposing handles for gripping the block 16. When the heating block 16 is installed on the upper surface of the stainless steel plate 14, the legs 44 rest on the edges of the opposite plate, and a gap is formed between the main body 42 and the plate 14. An electric box 47 is located on one side of the body and electrically connected to a heating pad 48 located below the body 42 to heat the body 42. The electric box 47 houses the power cord, line fuse, arc connection and power connection. In the preferred embodiment, heating pad 48 is a 500 watt / 120 volt device commercially available from Minco of Minneapolis, Minnesota. When the heating pad 48 is activated, the main body 42 is heated by the pad 48. A thermocouple 50 is provided on the side of the body 42 to measure the temperature of the heated body 42. Since a gap is formed between the main body 42 and the plate 14 heated by the legs 44, heat transfer between the heated main body 42 and the plate 14 is suppressed. The body 42 includes rows having 96 holes 52 arranged in an 8 × 12 matrix. When device 10 is assembled as shown in FIG. 2, holes 52 in body 42 and corresponding holes 33 in plate 14 are vertically aligned. Referring to FIGS. 3-5, a pair of aligned holes 33 and 52 are adapted to receive a flow-through reaction vessel 54. The diameter of each hole 52 is slightly larger than the outer diameter of each container 54 so that container 54 fits snugly within hole 52. The diameter of each hole 33 is significantly smaller than the diameter of each hole 52 so that the narrow tip of container 54 can be retained in corresponding hole 33. More specifically, as best shown in FIG. 5, the inner peripheral surface defining each hole 33 is threaded, and a hollow fitting member 56 is screwed into each hole 33. The tip of the container 54 is fitted to the hollow fitting member 56 exactly. The tip of the container 54 and the upper receiving portion of the hollow fitting member 56 are tapered so that the tip of the container 54 fits tightly with the hollow fitting member 56. The top and bottom of the flow-type reaction vessel are open. Thus, unless otherwise blocked, liquid introduced from the top can flow out from the bottom. In the prior art, a valve was used, but in the present invention, the pressure in the manifold controls the withdrawal of liquid. In order to apply a stable pressure in the manifold defined by box 12 and plate 14, mating member 56 must sufficiently restrict gas flow. Preferably, a luer adapter or other suitable fitting having a narrow inner diameter is used to obtain a limited gas flow and stable manifold pressure. In one embodiment, the plate 14 has a 0.040 inch (1 mm) inner diameter mating member 56 (Upchurch Scientific. Inc., Ohter Harbor, Wash.) For stable internal manifold pressure and good liquid flow characteristics. , P-624). The inner diameter is selected in relation to the maximum flow rate of the inert gas to the manifold and can range from about 0.005 to 0.1 inches (0.125 to 2.5 mm). If the gas pressure in the manifold is sufficiently high, the discharge of liquid from the reaction vessel to the manifold is avoided. The actual pressure required depends on the amount of liquid added. As the reaction vessel fills, the gas flows upward into the unfilled reaction vessel. The amount of gas required to maintain the pressure at a level that prevents discharge from the reaction vessel is highest at the beginning of the filling process and gradually decreases as the reaction vessel is filled. The pressure in the manifold during this process is kept constant by the pressure control device. The solid-phase organic synthesis device 10 shown in FIGS. 1 to 12 performs three separate operations, namely, (a) reacting a substance bound to a solid-phase resin contained in a container 54 while contacting the substance with a liquid medium. Operation, (b) an operation of removing the liquid medium and washing the solid phase resin, and (c) an operation of removing the reaction product and introducing a split liquid to recover the product from the solid phase resin. Designed to be implemented. The above three operations will be described in detail with reference to FIGS. In these figures, the solid phase resin is represented by a fine circle, and the bubbles (FIG. 9) are represented by a large circle. The fourth operation is performed when the reaction vessel and the heating block are replaced with a cover or a second manifold 63 for flowing the inert gas through the product vial to evaporate the solvent and thus concentrating the reaction product as shown in FIG. I can do it. First, the box 12 and the cover plate 14 are used to carry out the reaction using the solid phase resin in the container 54. The heating block 16 need not be used, the use of which depends on the requirements of the particular reaction. The reaction at room temperature can be performed without heating block 16. Further, the device 10 is placed in a refrigerated environment to lower the temperature. During the reaction, an appropriate number of reaction vessels 54 are inserted into holes 33 of cover plate 14. Unused holes 33 can be blocked by plugs, sealing corks, luer lock valves, and the like. As shown in FIG. 6, the three-way valve 25 is opened, the oil bubbler 23 is operated, and the on-off valve 31 is closed in order to apply a slightly positive holding pressure in the manifold to carry out the reaction. (Alternatively, an auto-regulating pressure control valve is used to control the pressure in the manifold.) Then, the reactants and solvent are added to the reaction vessel 54. At this time, the pressure is maintained high enough to avoid liquid draining from the bottom of the reaction vessel during filling. After charging, the reaction proceeds at the desired temperature. Due to the slightly positive holding pressure in the manifold, the reactants and the solvent are kept in contact with the solid phase resin. As shown in FIG. 7, in order to remove excess reactants and solvent from the solid phase resin after the reaction is performed, the three-way valve 25 is closed, the on-off valve 51 is opened, and a vacuum is applied to the inside of the manifold. (Alternatively, an automatic vacuum control valve is used to control the vacuum in the manifold.) The discharged reactants and solvent are sucked and removed from the manifold into the waste trap 29 through the vacuum port 26 and the hose 28a. . In the second operation, the device 10 is operated in three modes to wash the solid phase resin in the reaction vessel 54. In the first mode shown in FIG. 8, the three-way valve 25 is opened, the oil bubbler 23 is operated, the on-off valve is closed, and a slightly positive holding pressure is applied in the manifold. (Again, an automatic pressure control valve could be used.) When the holding pressure becomes slightly positive, the washing solvent added to the container 54 is kept in contact with the solid phase resin. In the second mode shown in FIG. 9, the three-way valve 25 is opened, the oil bubbler 23 is stopped, the on-off valve 31 is closed, and a higher positive pressure measured by the pressure cage 27 is applied to the inside of the manifold. (When using an automatic pressure control valve, raise the setting to provide the high pressure necessary to vent the gas through the liquid.) At positive pressure, the solid phase resin in vessel 54 is agitated by gas dispersion. You. In the third mode shown in FIG. 10, the three-way valve 25 is closed, the on-off valve 31 is opened, and the inside of the manifold is evacuated as described above. When a vacuum is applied, the cleaning solvent is discharged to a waste trap 29. In the third mode described above, a collection rack 60 (FIG. 4) holding a collection vial 62 (FIG. 4) is disposed in the box 12 in order to collect the product taken out of the solid-phase resin in the container 54. , Device 10 is reassembled. In an alternative embodiment, by providing a means for inserting a collection rack from the side of the box, or between the tip of the reaction vessel and the collection vial, another plate withdrawn before the third operation is started. By providing it, complete disassembly can be avoided. The collection vials 62 are vertically aligned with the corresponding flow-type reaction vessels 54. By treating the solid phase resin with the split solution added to the reaction vessel 54, a desired product is split from the solid phase resin. During this reaction shown in FIG. 11, the three-way valve 25 is opened, the oil bubbler 23 is operated, the on-off valve 31 is closed, and a slightly positive holding pressure is applied in the manifold as described above. When the holding pressure becomes slightly positive, the split solution is kept in contact with the solid phase resin. The splitting reaction proceeds for the required reaction time. As shown in FIG. 12, by closing the three-way valve 25 and opening the on-off valve 31 and applying a vacuum to the manifold as described above, the product obtained by the splitting reaction is directly collected in the vial 62. Again, automatic pressure and vacuum control valves can be used instead of manual control equipment. The resulting product in vial 62 can then be dried by removing volatile components under a stream of inert gas or concentrating under vacuum. The resulting product is free of major contaminants such as polymer by-products, reactants or solvents used in the course of the reaction. Furthermore, the resulting products may be used directly for assessing biological and / or physical properties, or using conventional purification techniques such as distillation, crystallization or chromatography. Purification may be performed by removing trace impurities. One method for concentrating a sample is shown in FIG. The reaction container 54 is removed from the plate 14, and a top cover 63 having the same size as the bottom manifold 12 is attached to the apparatus. The top cover or second manifold 63 is sealed with a gasket 64 partially disposed in an upwardly extending groove in the box wall of the manifold 63. An inert gas line 65 fits over the top of the manifold 63 to provide a suitable gas flow for evaporating volatile components in the vial 62. Gasket 64 forms a seal between upper manifold 63 and plate 40 so that the inert gas is delivered directly to vial 62 through mating member 56. The pressure of the inert gas entering the upper manifold is maintained below 2 psig (13.79 kPa) using a pressure control device similar to that described above to avoid overpressure inside the device. The device is evacuated via a trap 29 held in a suitable cooling bath such as a dry ice / acetone bath (-78 ° C) or liquid nitrogen (-199 ° C). The remaining ports 24 may be capped (66) to transfer all vapor to the trap 29. In this way, volatile components are recovered and disposed of in an appropriate manner. The use of the device of FIG. 13 for concentrating the components has significant advantages over prior art devices such as open vessel evaporators and vacuum evaporators. Concentrating with an inert gas stream eliminates the need to use an effective vacuum device. The previously known devices for the above-mentioned concentration are disadvantageous because they cannot recover the evaporated solvent. When concentrated as shown in FIG. 13, volatile components can be safely recovered. The advantages of the system of the present invention for safely disposing of chlorinated and / or acidic volatile components will be apparent to those skilled in the art. Although the present invention has been described with reference to specific embodiments, many modifications can be made to the embodiments without departing from the spirit and scope of the invention as will be recognized by those skilled in the art. Both the specific examples and obvious modifications thereof are to be construed as falling within the scope of the invention as described below.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年９月２９日（１９９８．９．２９）
【補正内容】
請求の範囲
１． その内部に面している第１列の孔を有するマニホールドと、上部及び底部
に開口を有しており、前記第１列の孔のそれぞれに保持されており、その内部が
底部を介して前記マニホールドの内部に連通している複数の流通型反応容器と、
前記マニホールドに連結した、前記マニホールド内のガス圧力を調整するための
圧力調整手段とを含む固相有機合成装置であって、前記圧力調整手段は（ａ）前
記反応容器中に含まれる液体を排出させるために前記マニホールド内に真空を生
成し得、（ｂ）液体が前記反応容器から前記マニホールドに排出されるのを防ぎ
且つ前記反応容器中の固相樹脂と接触させるために前記マニホールド内に前記反
応容器上の圧力に．対して０．０５〜０．２ｐｓｉｇ（０．３４〜１．３８ｋＰ
ａ）の僅かに正の保持圧力を生成し得、且つ（ｃ）前記反応容器中の固相樹脂を
撹拌するために前記マニホールド内に０．２〜１．０２ｐｓｉｇ（１．３８〜６
．９ｋＰａ）のより高い正の圧力を生成し得、前記容器の底部の開口は、阻止し
ない限り前記マニホールド内を僅かに正の保持圧力に維持することにより該容器
に導入された液体が容
器の底部から流出し得るように約０．００５〜０．１インチ（０．１２５〜２．
５ｍｍ）の内径を有していることを特徴とする前記装置。
２． 前記圧力調整手段が、（ｂ）及び（ｃ）の正圧を維持するのに十分なガス
流を与え得ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の装置。
３． （ａ）の真空が約−１０〜−３０Ｈｇ（０〜５０８トル）の範囲であるこ
とを特徴とする請求の範囲第１項に記載の装置。
４． 前記圧力調整手段が、マニホールドの内部に連通し且つ圧力コントロール
デバイスと不活性ガス源に接続している圧力ポート、及びマニホールドの内部に
連通し且つ真空コントロールデバイスと真空源に接続している真空ポートを含む
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の装置。
５． 前記圧力コントロールデバイスが前記不活性ガス源に接続している手動式
三方弁であり、前記真空コントロールデバイスが前記真空源に接続している開閉
弁であり、真空を生成するためには前記開閉弁を開き且つ前記三方弁を閉じ、ま
た僅かに正の保持圧力を生成するためには前記開閉弁を閉じ且つ前記三方弁を開
いて使用し、またより高い正の圧力を生成するために
は前記開閉弁を閉じ且つ前記三方弁を開いて使用することを特徴とする請求の範
囲第４項に記載の装置。
６． 前記圧力調整手段が電子式圧力コントロール弁を含むことを特徴とする請
求の範囲第４項に記載の装置。
７． 前記圧力調整手段が電子式真空コントロール弁を含むことを特徴とする請
求の範囲第４項に記載の装置。
８． 更に前記マニホールドの上面に載置される加熱ブロックを含み、前記加熱
ブロックは前記第１列の対応する孔と垂直に整列した第２列の孔を含み、前記反
応容器はこの第２列のそれぞれの孔を通り抜けていることを特徴とする請求の範
囲第１項に記載の装置。
９． 前記加熱ブロックが本体と１つ以上の該本体から下方に延びる脚を含み、
前記本体は熱伝導性材料から構成され、前記脚は熱非伝導性材料から構成され、
前記脚は前記マニホールドの上面に載置され且つ前記マニホールドと前記本体と
の間に隙間を形成することを特徴とする請求の範囲第８項に記載の装置。
１０． 前記加熱ブロックが前記本体を周囲雰囲気より高い温度に加熱する手段
を含むことを特徴とする請求の範囲第９項に記載の装置。
１１． 前記加熱手段が前記本体に載置した加熱パッドを含むことを特徴とする
請求の範囲第１０項に記載の装置。
１２． 前記マニホールドがボックス及び該ボックスに脱着自在に設置されたカ
バープレートを含み、前記カバープレートに第１列の孔が形成されていることを
特徴とする請求の範囲第１項に記載の装置。
１３． 前記ボックスが底部、対向する一対の側壁及び対向する一対の端壁を含
み、前記側壁及び前記端壁は前記底部から上向きに伸長しており、前記カバープ
レートは前記底部に対向して配置されていることを特徴とする請求の範囲第１２
項に記載の装置。
１４． 更に前記マニホールド内に配置され且つ複数の回収バイアルを有する回
収ラックを含み、前記回収バイアルは前記した各反応容器の下に配置されている
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の装置。
１５． 更にガスを回収バイアルに供給するために前記流通型反応容器の非存在
下で前記ボックス上に載置される第２マニホールドを含むことを特徴とする請求
の範囲第１４項に記載の装置。
１６． その内部に面している第１列の孔を形成している第１マニホールドと、
上部及び底部に開口を有しており、前記第１列の孔のそれぞれに保持されており
、その内部は底部を介して前記マニホールドの内部に連通しており且つ固相樹脂
を収容している複数の流通型反応容器であって、前記容器の底部の開口は阻止し
ない限り前記マニホールド内を僅かに正の保持圧力に維持することにより該容器
に導入された液体が容器の底部から流出し得るように約０．００５〜０．１イン
チ（０．１２５〜２．５ｍｍ）の内径を有している前記反応容器と、前記マニホ
ールドに連結した、前記マニホールド内のガス圧力または真空を調整するための
圧力調整手段とを含む固相有機合成装置を作動させる方法であって、（ａ）前記
反応容器に液体反応物質を添加し、前記マニホールド内を反応容器上の圧力に対
して０．０５〜０．２ｐｓｉｇ（０．３４〜１．３８ｋＰａ）の僅かに正の保持
圧力に維持し、こうして前記反応物質を前記固相樹脂と接触状態に保つステップ
、及び（ｂ）前記マニホールド内に真空を加え、こうして液体反応物質を前記反
応容器から、前記マニホールドを通過して更には前記マニホールドから排出させ
るステップを含む前記方法。
１７． 更に（ｃ）前記マニホールド内を僅かに正の保持圧力に維持しながら前
記固相樹脂を洗浄溶媒で洗浄するステップ、（ｄ）前記マニホールド内に０．２
〜１．０ｐｓｉｇ（１．38〜６．９ｋＰａ）のより高い正圧をかけて前記固相樹
脂を撹拌するステップ、及び（ｅ）前記マニホールド内に真空をかけて前記洗浄
溶媒を前記反応容器から、前記マニホールドを通過させて更には前記マニホール
ドから排出させるステップを含むことを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の
方法。
１８． 更に（ｆ）前記マニホールド内を僅かに正の保持圧力に維持して分割溶
液を前記固相樹脂と接触状態に保ちながら前記反応容器に分割溶液を添加するス
テップ、及び（ｇ）前記マニホールド内に真空をかけて反応生成物を反応容器か
ら回収バイアルに排出させるステップを含むことを特徴とする請求の範囲第１７
項に記載の方法。
１９． さらに（ｈ）前記反応容器を取りはずし、第２マニホールドを前記第１
マニホールドに固定するステップ、及び（ｉ）前記第２マニホールドに不活性ガ
ス流を供給し、前記不活性ガスを前記回収バイアルに流し、不活性ガスを前記第
１マニホールドから抜き取るステップを含むことを特徴とする請求の範囲
第１８項に記載の方法。
２０． 更に（ｊ）前記第２マニホールドを出た不活性ガスをトラップに流して
前記回収バイアルから蒸発した溶媒を濃縮し回収するステップを含むことを特徴
とする請求の範囲第１９項に記載の方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] September 29, 1998 (September 29, 1998) [Details of Amendment] Claims 1. A manifold having a first row of holes facing the interior thereof, and having openings at the top and bottom, each being retained in each of the first rows of holes, the interior of which is through the bottom and A plurality of flow-type reaction vessels communicating with the inside of a manifold, and a solid-phase organic synthesis apparatus comprising: a pressure adjusting unit connected to the manifold for adjusting a gas pressure in the manifold; The adjusting means may: (a) create a vacuum in the manifold to discharge the liquid contained in the reaction vessel; (b) prevent liquid from being discharged from the reaction vessel to the manifold and perform the reaction. Pressure on the reaction vessel into the manifold to contact the solid phase resin in the vessel. The manifold can produce a slightly positive holding pressure of 0.05 to 0.2 psig (0.34 to 1.38 kPa), and (c) agitate the solid phase resin in the reaction vessel. A higher positive pressure of 0.2 to 1.02 psig (1.38 to 6.9 kPa) within, and the bottom opening of the vessel may have a slightly positive holding pressure in the manifold unless blocked. Characterized by having an inside diameter of about 0.005 to 0.1 inch (0.125 to 2.5 mm) so that the liquid introduced into the container can flow out of the bottom of the container by maintaining Said apparatus. 2. 2. The apparatus according to claim 1, wherein said pressure regulating means is capable of providing sufficient gas flow to maintain the positive pressures of (b) and (c). 3. The apparatus of claim 1 wherein the vacuum of (a) is in the range of about -10 to -30 Hg (0 to 508 Torr). 4. A pressure port communicating with the inside of the manifold and connecting to the pressure control device and the inert gas source, and a vacuum port communicating with the inside of the manifold and connecting to the vacuum control device and the vacuum source An apparatus according to claim 1, comprising: 5. The pressure control device is a manual three-way valve connected to the inert gas source, the vacuum control device is an on-off valve connected to the vacuum source, and the on-off valve is used to generate a vacuum. To open and close the three-way valve, and to use a slightly positive holding pressure by closing the on-off valve and using the three-way valve open, and to generate a higher positive pressure, 5. The apparatus according to claim 4, wherein the on-off valve is closed and the three-way valve is opened for use. 6. The apparatus according to claim 4, wherein said pressure regulating means comprises an electronic pressure control valve. 7. 5. The apparatus according to claim 4, wherein said pressure adjusting means includes an electronic vacuum control valve. 8. The heating block further includes a heating block mounted on an upper surface of the manifold, wherein the heating block includes a second row of holes vertically aligned with the corresponding holes in the first row, and wherein the reaction vessel comprises a respective one of the second rows. 2. A device according to claim 1, wherein the device passes through the hole of the device. 9. The heating block includes a body and one or more legs extending downward from the body, wherein the body is comprised of a thermally conductive material, wherein the legs are comprised of a thermally non-conductive material, and wherein the legs are a top surface of the manifold. 9. The apparatus according to claim 8, wherein the apparatus is mounted on a body and forms a gap between the manifold and the main body. 10. 10. The apparatus according to claim 9, wherein said heating block includes means for heating said body to a temperature higher than the ambient atmosphere. 11. The apparatus of claim 10, wherein said heating means includes a heating pad mounted on said body. 12. The apparatus of claim 1, wherein the manifold comprises a box and a cover plate removably mounted on the box, wherein the cover plate has a first row of holes formed therein. 13. The box includes a bottom, a pair of opposing side walls and a pair of opposing end walls, the side walls and the end walls extending upward from the bottom, and the cover plate is disposed opposite the bottom. 13. The device according to claim 12, wherein: 14． The apparatus of claim 1, further comprising a collection rack disposed within said manifold and having a plurality of collection vials, wherein said collection vials are positioned below each of said reaction vessels. . 15. 15. The apparatus of claim 14, further comprising a second manifold mounted on said box in the absence of said flow-through reaction vessel to supply gas to a recovery vial. 16. A first manifold forming a first row of holes facing the interior thereof, and having openings at the top and bottom, each being retained in each of the first rows of holes, wherein the interior is A plurality of flow-through reaction vessels communicating with the inside of the manifold via the bottom and containing a solid-phase resin, wherein the inside of the manifold is slightly positive unless the opening of the bottom of the vessel is prevented. Said inner diameter of about 0.005 to 0.1 inch (0.125 to 2.5 mm) so that the liquid introduced into the container can flow out of the bottom of the container by maintaining the holding pressure. A method for operating a solid-phase organic synthesis apparatus including a reaction vessel and pressure adjusting means connected to the manifold for adjusting a gas pressure or a vacuum in the manifold, wherein (a) a liquid is added to the reaction vessel. Add reactants To maintain a slightly positive holding pressure in the manifold between 0.05 and 0.2 psig (0.34 to 1.38 kPa) relative to the pressure on the reaction vessel, thus allowing the reactants to solidify on the solid phase. Said method comprising: maintaining a contact with a resin; and (b) applying a vacuum within said manifold, thus allowing liquid reactants from said reaction vessel to pass through and through said manifold. 17． (C) washing the solid phase resin with a washing solvent while maintaining the inside of the manifold at a slightly positive holding pressure; and (d) 0.2 to 1.0 psig (1.38 to 6 psig) in the manifold. A higher positive pressure of 0.99 kPa) to agitate the solid phase resin; and (e) applying a vacuum to the manifold to pass the washing solvent from the reaction vessel through the manifold and further to the manifold. 17. The method of claim 16 including draining from a manifold. 18. (F) adding the divided solution to the reaction vessel while maintaining the inside of the manifold at a slightly positive holding pressure and keeping the divided solution in contact with the solid phase resin; and (g) adding the divided solution to the manifold. 18. The method of claim 17 including applying a vacuum to discharge reaction products from the reaction vessel into a collection vial. 19. (H) removing the reaction vessel and fixing a second manifold to the first manifold; and (i) supplying an inert gas flow to the second manifold and flowing the inert gas into the recovery vial. 19. The method of claim 18 including the step of withdrawing an inert gas from said first manifold. 20. 20. The method of claim 19, further comprising the step of: (j) flowing the inert gas exiting the second manifold through a trap to concentrate and recover the solvent evaporated from the recovery vial.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
【要約の続き】
空コントロールデバイス（３１）は、有機合成を実施す
るときに所要によりマニホールド（１２）内に真空及び
異なる程度の正圧を生成するために容易に操作される。
有機合成生成物を濃縮するために使用される不活性ガス
を供給するために、反応容器（５４）の非存在下で第２
マニホールド（６３）を前記第１マニホールド（１２）
上に載置する。────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
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LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, M
X, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE
, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT,
UA, UG, UZ, VN, YU, ZW
[Continuation of summary]
Empty control device (31) performs organic synthesis
When necessary, a vacuum is placed in the manifold (12).
It is easily manipulated to produce different degrees of positive pressure.
Inert gas used to concentrate organic synthesis products
In the absence of the reaction vessel (54) to supply
The manifold (63) is replaced with the first manifold (12)
Place on top.