JP2002514070A - Secretory protein and polynucleotide encoding the same - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ポリヌクレオチドおよびそれらによりコードされるタンパク質を開示する。 (57) Abstract Disclosed are novel polynucleotides and the proteins encoded by them.

Description

【発明の詳細な説明】 分泌タンパク質およびそれをコードするポリヌクレオチド 本出願は、本明細書に出典明示で援用する、１９９７年２月１４日に出願され た出願番号第６０／ＸＸＸ，ＸＸＸ号（非仮出願第０８／８００，４１８号から 仮出願に変更された）の一部継続出願である。 発明の分野 本発明は、新規ポリヌクレオチドおよびそのようなポリヌクレオチドによって コードされるタンパク質、ならびにこれらのポリヌクレオチドおよびタンパク質 の治療、診断および研究利用を提供する。 発明の背景 タンパク質性因子（例えば、リンホカイン、インターフェロン、ＣＦＳおよび インターロイキンのようなサイトカインを含む）の発見を目的とする技術は過去 １０年間にわたって急速に成熟している。現在では慣習的であるハイブリダイゼ ーションクローニングおよび発現クローニング技術は、新規のポリヌクレオチド を、発見されるタンパク質に直接関連する情報（すなわち、ハイブリダイゼーシ ョンクローニングの場合はタンパク質の部分ＤＮＡ／アミノ酸配列；発現クロー ニングの場合はタンパク質の活性）に依存するという感覚で「直接」クローン化 する。シグナル配列クローニング（ＤＮＡ配列を、現在十分に認識されている分 泌リーダー配列モチーフの存在に基づいて単離する）および種々のＰＣＲに基づ くまたは低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションクローニング技術のよう なより最近の「間接」クローニング技術は、リーダー配列クローニングの場合は その分泌される性質により、またはＰＣＲに基づく技術の場合は細胞もしくは組 織供給源により、生物学的活性を有することが知られているタンパク質に対する 多数のＤＮＡ／アミノ酸配列を入手可能にすることによって、当該分野の技 術水準を前進させた。本発明は、これらのタンパク質およびそれをコードするポ リヌクレオチドに関する。 発明の要旨 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１のヌクレオチド１２８〜ヌクレオチド１００６のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１のヌクレオチド１８２〜ヌクレオチド３６２のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号２のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号２のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド１２ ８〜ヌクレオチド１００６のヌクレオチド配列；配列番号１のヌクレオチド１８ ２〜ヌクレオチド３６２のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の 下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオ チド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ ４８１＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好まし い実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下 に寄託されたクローンＢＧ４８１＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされ る全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様におい て、本発明は、配列番号２のアミノ酸１〜アミノ酸７８のアミノ酸配列を含むタ ンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜アミノ酸７８のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列または配列 番号２のアミノ酸１〜アミノ酸７８のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド２５０〜ヌクレオチド８４６のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号３のヌクレオチド３６１〜ヌクレオチド８４６のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号３のヌクレオチド１〜ヌクレオチド５６４のヌクレオチド配列 を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の 全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の ｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリヌク レオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の 成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の ｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリヌク レオチド； （ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号４のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号３のヌクレオチド２５ ０〜ヌクレオチド８４６のヌクレオチド配列；配列番号３のヌクレオチド３６１ 〜ヌクレオチド８４６のヌクレオチド配列；配列番号３のヌクレオチド１〜ヌク レオチド５６４のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託 されたクローンＢＪ９＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列；ま たは受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の成熟 タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい実施態様におい て、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクロ ーンＢＪ９＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長または成熟タン パク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様において、本発明は、配列番 号４のアミノ酸１〜アミノ酸１０５のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードす るポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号３のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号４のアミノ酸１〜アミノ酸１０５のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の ｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号４のアミノ酸配列または配列 番号４のアミノ酸１〜アミノ酸１０５のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号５のヌクレオチド３５４〜ヌクレオチド６７４のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｇ）配列番号６のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｈ）生物学的活性を有する配列番号６のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｉ）上記（ａ）〜（ｆ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｊ）上記（ｇ）または（ｈ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｋ）（ａ）〜（ｈ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号５のヌクレオチド３５ ４〜ヌクレオチド６７４のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の 下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチ ド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３ ４＿３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい実 施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄 託されたクローンＢＫ３４＿３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長 または成熟タンパク質をコードする。 他の実施態様は、配列番号５または配列番号７のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝 子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号６のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号６のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号６のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号８のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号８のヌクレオチド８２３〜ヌクレオチド９６０のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号８のヌクレオチド９３１〜ヌクレオチド９６０のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号９のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号９のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号８のヌクレオチド８２ ３〜ヌクレオチド９６０のヌクレオチド配列；配列番号８のヌクレオチド９３１ 〜ヌクレオチド９６０のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下 に寄託されたクローンＢＰ８８３＿２の全長タンパク質コード配列のヌクレオチ ド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８ ８３＿２の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい 実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に 寄託されたクローンＢＰ８８３＿２のｃＤＮＡインサートによってコードされる 全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様において 、本発明は、配列番号９のアミノ酸１〜アミノ酸１６のアミノ酸配列を含むタン パク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号８のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号９のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号９のアミノ酸１〜アミノ酸１６のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号９のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号９のアミノ酸配列または配列 番号９のアミノ酸１〜アミノ酸１６のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１０のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１０のヌクレオチド８４〜ヌクレオチド１０１６のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１０のヌクレオチド７８６〜ヌクレオチド１０１６のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１０のヌクレオチド６１９〜ヌクレオチド８９９のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１０のヌクレオチド８ ４〜ヌクレオチド１０１６のヌクレオチド配列；配列番号１０のヌクレオチド７ ８６〜ヌクレオチド１０１６のヌクレオチド配列；配列番号１０のヌクレオチド ６１９〜ヌクレオチド８９９のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３ １の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿１の全長タンパク質コード配列のヌク レオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローン ＣＩ３６３＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好 ましい実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１ の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿１のｃＤＮＡインサートによってコード される全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様に おいて、本発明は、配列番号１１のアミノ酸１８０〜アミノ酸２７２のアミノ酸 配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１０のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１１のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１１のアミノ酸１８０〜アミノ酸２７２のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１１のアミノ酸配列または配列 番号１１のアミノ酸１８０〜アミノ酸２７２のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１２のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１２のヌクレオチド８８〜ヌクレオチド５６１のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１２のヌクレオチド１４２〜ヌクレオチド５６１のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１２のヌクレオチド１〜ヌクレオチド５５４のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくはそのようなポリヌクレオチドは、配列番号１２のヌクレオチド８８ 〜ヌクレオチド５６１のヌクレオチド配列；配列番号１２のヌクレオチド１４２ 〜ヌクレオチド５６１のヌクレオチド配列；配列番号１２のヌクレオチド１〜ヌ クレオチド５５４のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄 託されたクローンＣＯ８０６＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配 列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６ ＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい実施 態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託 されたクローンＣＯ８０６＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長 または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様において、本 発明は、配列番号１３のアミノ酸１１２〜アミノ酸１５６のアミノ酸配列を含む タンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１２のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１３のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１３のアミノ酸１１２〜アミノ酸１５６のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣ０８０６＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１３のアミノ酸配列または配 列番号１３のアミノ酸１１２〜アミノ酸１５６のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１４のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１４のヌクレオチド７８７〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１４のヌクレオチド８５３〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１４のヌクレオチド３２４〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１４のヌクレオチド７ ８７〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチド配列；配列番号１４のヌクレオチド８ ５３〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチド配列；配列番号１４のヌクレオチド３ ２４〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１ の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３の全長タンパク質コード配列のヌクレオ チド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ ２４＿３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい 実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に 寄託されたクローンＣＴ２４＿３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全 長または成熟タンパク質をコードする。 他の実施態様は、配列番号１４のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１５のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１６のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１６のヌクレオチド５６２〜ヌクレオチド７３８のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１６のヌクレオチド１〜ヌクレオチド７２９のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１６のヌクレオチド５ ６２〜ヌクレオチド７３８のヌクレオチド配列；配列番号１６のヌクレオチド１ 〜ヌクレオチド７２９のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下 に寄託されたクローンＥＲ３６６＿３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチ ド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３ ６６＿３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい 実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に 寄託されたクローンＥＲ３６６＿３のｃＤＮＡインサートによってコードされる 全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様において 、 本発明は、配列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸５６のアミノ酸配列を含むタン パク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１６のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１７のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸５６のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１７のアミノ酸配列または配 列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸５６のアミノ酸配列を含む。 特定の好ましい実施態様において、ポリヌクレオチドは、発現制御配列に作動 可能に連結されている。本発明はまた、そのようなポリヌクレオチド組成物で形 質転換された宿主細胞（細菌、酵母、昆虫および哺乳動物細胞を含む）を提供す る。本発明によって、本明細書に開示するポリヌクレオチド配列に対応する遺伝 子（単数または複数）の増強、減少または改変された発現を有する生物もまた提 供される。 タンパク質の製造方法もまた提供される。この方法は： （ａ）上記ポリヌクレオチド組成物で形質転換された宿主細胞の培養物を適切 な培養培地中で増殖させる工程；および （ｂ）培養物からタンパク質を精製する工程、 を包含する。 そのような方法に従って製造されたタンパク質もまた本発明によって提供され る。好ましい実施態様は、そのような方法によって製造されたタンパク質がタン パク質の成熟形態である実施態様を含む。 本発明のタンパク質組成物は、医薬上許容される担体をさらに含んでもよい。 上記タンパク質と特異的に反応する抗体を含む組成物もまた本発明によって提供 される。 医学的状態の予防、処置または改善方法もまた提供される。この方法は、哺乳 動物対象に、本発明のタンパク質および医薬上許容される担体を含む組成物の治 療有効量を投与する工程を包含する。 図面の簡単な説明 図１Ａおよび１Ｂは、本明細書に開示するクローンの寄託に使用した、それぞ れｐＥＤ６およびｐＮＯＴｓベクターの図解である。 詳細な説明 単離されたタンパク質およびポリヌクレオチド 本発明において決定したヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、本出願において 開示する各々のクローンおよびタンパク質について以下に示す。各クローンのヌ クレオチド配列を、公知の方法に従って寄託したクローンを配列決定することに よって、容易に決定することができる。次いで、推定アミノ酸配列（全長および 成熟の両方）を、そのようなヌクレオチド配列から決定することができる。特定 のクローンによってコードされるタンパク質のアミノ酸配列もまた、適切な宿主 細胞においてそのクローンを発現させ、タンパク質を収集し、その配列を決定す ることによって決定することができる。各々の開示するタンパク質について、本 出願人らは、出願時に利用可能な配列情報と最も合致するリーディングフレーム であると決定したものを同定した。 本明細書中で使用する場合、「分泌」タンパク質は、適切な宿主細胞において 発現させた場合に、膜を横切ってまたは膜を通って輸送（そのアミノ酸配列中の シグナル配列の結果としての輸送を含む）されるタンパク質である。「分泌」タ ンパク質は、限定するものではないが、それが発現される細胞から全体的に（例 えば、可溶性タンパク質）または部分的に（例えば、受容体）分泌されるタンパ ク質を含む。「分泌」タンパク質はまた、限定するものではないが、小胞体の膜 を横切って輸送されるタンパク質を含む。 クローン「ＢＧ４８１ １」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＢＧ４８１＿１」として同定されて いる。ＢＧ４８１＿１は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク 質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米 国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質 のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質 をコードするとして同定された。ＢＧ４８１＿１は、分泌タンパク質（本明細書 中で「ＢＧ４８１＿１タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロ ーンである。 本発明において決定したＢＧ４８１＿１のヌクレオチド配列を配列番号１に示 す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものおよ び上記ヌクレオチド配列に対応するＢＧ４８１＿１タンパク質の推定アミノ酸配 列を配列番号２に示す。 クローンＢＧ４８１＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約２６００ｂｐであるべきである。 ＢＧ４８１＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＢＧ４８ １＿１は、ＡＢ００２３５１（ＫＩＡＡ０３５３遺伝子に対するヒトｍＲＮＡ、 部分ｃｄｓ）、Ｒ４１２１５（ｙｆ８４ｈ０４．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎ ｓ ｃＤＮＡクローン２９４２８ ３’）、Ｗ２６３６９（２６ｆ５ヒト網膜ｃ ＤＮＡランダムプライムサブライブラリーＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡ ）、およびＷ２７６５３（３６ｅ７ヒト網膜ｃＤＮＡランダムプライムサブライ ブラリーＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡ）として同定される配列との少な くともいくらかの類似性を示した。ＢＧ４８１＿１について本明細書に開示す る推定アミノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔおよびＧｅｎｅＳｅｑアミノ酸配列デー タベースに対してＢＬＡＳＴＸ検索プロトコルを使用して検索した。推定ＢＧ４ ８１＿１タンパク質は、ＡＢ００２３５１（ＫＩＡＡ０３５３[Ｈｏｍｏ ｓａ ｐｉｅｎｓ]）として同定される配列と少なくともいくらかの類似性を示した。 配列類似性に基づくと、ＢＧ４８１＿１タンパク質と各々の類似タンパク質また はペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。 クローン「ＢＪ９ １」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＢＪ９＿１」として同定されている 。ＢＪ９＿１は、ヒト成体卵巣（レチノイン酸処理、アクチビン処理、および未 処理ＰＡ−１奇形ガン腫細胞のプール）ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパ ク質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（ 米国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク 質のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク 質をコードするとして同定された。ＢＪ９＿１は、分泌タンパク質（本明細書中 で「ＢＪ９＿１タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クローンで ある。 本発明において決定したＢＪ９＿１のヌクレオチド配列を配列番号３に示す。 適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものおよび上 記ヌクレオチド配列に対応するＢＪ９＿１タンパク質の推定アミノ酸配列を配列 番号４に示す。アミノ酸２５〜３７は推定のリーダー／シグナル配列であり、推 定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸３８で開始する。 クローンＢＪ９＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限フラ グメントは、約１１００ｂｐであるべきである。 ＢＪ９＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａｎｋ およびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ／Ｂ ＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＢＪ９＿１は 、ＡＡ１１４０４３（ｚｍ２９ｆ０９．ｒ１ Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ膵臓（＃９ ３ ７２０８）Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン５２７０８１ ５’） およびＨ２７０６９（ｙｌ１６ａ０６．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤ ＮＡクローン１５８３８６ ５’、ｇｂ｜Ｍ８７９０３｜ＨＵＭＡＬＮＥ３７ヒ トガン腫細胞由来Ａｌｕ ＲＮＡ転写物、（ｒＲＮＡ）に類似；ｇｂ：Ｍ８７３ ３８ ＡＣＴＩＶＡＴＯＲ １ ４０ＫＤ ＳＵＢＵＮＩＴ（ＨＵＭＡＮ）；Ａ ｌｕ反復エレメントを含む）として同定される配列との少なくともいくらかの類 似性を示した。配列類似性に基づくと、ＢＪ９＿１タンパク質と各々の類似タン パク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。ＢＪ９＿ １のヌクレオチド配列は、それがＡｌｕおよびＣＡＡＡ反復配列を含み得ること を示す。 クローン「ＢＫ３４ ３」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＢＫ３４＿３」として同定されてい る。ＢＫ３４＿３は、ヒト成体網膜ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質 をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国 特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質の アミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質を コードするとして同定された。ＢＫ３４＿３は、分泌タンパク質（本明細書中で 「ＢＫ３４＿３タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クローンで ある。 本発明において決定したＢＫ３４＿３の５’部分のヌクレオチド配列を配列番 号５に示す。コード領域に対する適正なリーディングフレームであると本出願人 らが現在考えているものを配列番号６に示す。上記ヌクレオチド配列に対応する ＢＫ３４＿３タンパク質の推定アミノ酸配列を配列番号６に示す。ＢＫ３４＿３ の３’部分由来のさらなるヌクレオチド配列（ポリＡテイルを含む）を配列番号 ７に示す。 クローンＢＫ３４＿３を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限フ ラグメントは、約１３５０ｂｐであるべきである。 ＢＫ３４＿３について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａｎ ｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ／ ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＢＫ３４３ は、Ｈ９４１１１（ｙｗ５８ｈ１２．ｓ１ Ｓｏａｒｅｓ胎盤８〜９週２ＮｂＨ Ｐ８ｔｏ９Ｗ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２５６４８７３’ ）として同定される配列との少なくともいくらかの類似性を示した。配列類似性 に基づくと、ＢＫ３４＿３タンパク質と各々の類似タンパク質またはペプチドと は、少なくともいくらかの活性を共有し得る。 クローン「ＢＰ８８３ ２」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＢＰ８８３＿２」として同定されて いる。ＢＰ８８３＿２は、ヒト胎児腎臓ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパ ク質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（ 米国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク 質のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク 質をコードするとして同定された。ＢＰ８８３＿２は、分泌タンパク質（本明細 書中で「ＢＰ８８３＿２タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長ク ローンである。 本発明において決定したＢＰ８８３＿２のヌクレオチド配列を配列番号８に示 す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものおよ び上記ヌクレオチド配列に対応するＢＰ８８３＿２タンパク質の推定アミノ酸配 列を配列番号９に示す。アミノ酸２４〜３６は推定のリーダー／シグナル配列で あり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸３７で開始するか、またはこれらは膜 貫通ドメインである。 クローンＢＰ８８３＿２を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約１４４５ｂｐであるべきである。 ＢＰ８８３＿２について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＢＰ８８ ３＿２は、ＡＡ１６４３９９（ｚｏ９６ａ１０．ｓ１ Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ卵 巣ガン（＃９３７２１９）Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン５９４ ７１４ ３’）、Ｈ０４６７８（ｙｊ１０ａ１０．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅ ｎｓ ｃＤＮＡクローン）、Ｈ１７６０５（ｙｍ３６ｈ０２．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン５０３８６ ５’）、１２５６５８（米国特 許第５５５２２８１号の配列１９）、Ｎ４７７６４（ｙｙ５５ｅ０８．ｒ１ Ｈ ｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２７７４７８ ５’）、Ｑ６１０７ ０（ヒト脳発現配列タグＥＳＴ０１１２７）、Ｑ７２５３０（破骨細胞特異的／ 関連発現遺伝子クローン２４１Ｂ）、Ｒ３７２１６（ｙｈ９６ｆ１２．ｒ１ Ｈ ｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン１３７６１５ ５’）およびＷ５６ １１３（ｚｃ５６ｇ０６．ｒ１ Ｓｏａｒｅｓ副甲状腺腫瘍ＮｂＨＰＡ Ｈｏｍ ｏ ｓａｐｉｅｎｓ）として同定される配列との少なくともいくらかの類似性を 示した。配列類似性に基づくと、ＢＰ８８３＿２タンパク質と各々の類似タンパ ク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。ＴｏｐＰｒ ｅｄＩＩコンピュータープログラムは、配列番号９として示すＢＰ８８３＿２タ ンパク質配列のカルボキシ末端において潜在的な膜貫通ドメインを推定する。 クローン「ＣＩ３６３ １」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＩ３６３＿１」として同定されて いる。ＣＩ３６３＿１は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク 質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（来 国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質 のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質 をコードするとして同定された。ＣＩ３６３＿１は、分泌タンパク質（本明細書 中で「ＣＩ３６３＿１タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロ ーンである。 本発明において決定したＣＩ３６３＿１のヌクレオチド配列を配列番号１０に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＣＩ３６３＿１タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号１１に示す。アミノ酸２２２〜２３４は推定のリーダー／シグナ ル配列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸２３５で開始するか、または これらは膜貫通ドメインである。アミノ酸１３３〜１４５は別の可能なリーダー ／シグナル配列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸１４６で開始するか 、またはこれらは膜貫通ドメインである。 クローンＣＩ３６３＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約２３００ｂｐであるべきである。 ＣＩ３６３＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＩ３６ ３＿１は、ＡＡ０２４１０２（ｍｈ９８ｃ０８．ｒ１ Ｓｏａｒｅｓマウス胎盤 ４ＮｂＭＰ１３．５ １４．５ Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ ｃＤＮＡクローン ４５８９９０ ５’、ＰＩＲ：Ｓ１９５８６ Ｓ１９５８６ Ｎ−メチル−Ｄ− アスパラギン酸受容体グルタミン酸結合鎖−ラットに類似）、ＡＡ４１３８１５ （ｖｃ６７ｂ０６．ｓ１ Ｋｎｏｗｌｅｓ Ｓｏｌｔｅｒマウス２細胞Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ ｃＤＮＡクローン７７９６０３ ５’）、ＨＯ６０１４（ｙ ｌ７６ｅ０４．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン４３６９６ ５’、ＳＰ：Ｓ１９５８６ Ｓ１９５８６ Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 受容体グルタミン酸結合鎖に類似）、Ｎ７０９５１（ｚａ３４ａ０２．ｓ１ Ｈ ｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２９４４１０ ３’）、Ｒ７３４１ ２（ｙｊ９２ｆ１２．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン）お よびＳ６１９７３（ＮＭＤＡ受容体グルタミン酸結合サブユニット）として同定 される配列との少なくともいくらかの類似性を示した。ＣＩ３６３＿１について 本明細書に開示する推定アミノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔおよびＧｅｎｅＳｅｑ アミノ酸配列データベースに対してＢＬＡＳＴＸ検索プロトコルを使用して検索 した。推定ＣＩ３６３＿１タンパク質は、Ｓ６１９７３（ＮＭＤＡ受容体グル タミン酸結合サブユニット[ラット、ペプチド、５１６ａａ][Ｒａｔｔｕｓ ｓ ｐ．]）およびＶ０１５５５（ＢＷＲＦ１リーディングフレーム１２[ヒトヘルペ スウイルス]）として同定される配列と少なくともいくらかの類似性を示した。 配列類似性に基づくと、ＣＩ３６３＿１タンパク質と各々の類似タンパク質また はペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。ＴｏｐＰｒｅｄＩＩ コンピュータープログラムは、ＣＩ３６３＿１タンパク質配列内に、それぞれ配 列番号１１のアミノ酸１１０、１３０、１８０、２００、２３０、２５０および ２９０周辺を中心とする７つの潜在的な膜貫通ドメインを推定する。 クローン「ＣＯ８０６ １」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＯ８０６＿１」として同定されて いる。ＣＯ８０６＿１は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク 質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米 国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質 のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質 をコードするとして同定された。Ｃ０８０６＿１は、分泌タンパク質（本明細書 中で「ＣＯ８０６＿１タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロ ーンである。 本発明において決定したＣＯ８０６＿１のヌクレオチド配列を配列番号１２に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＣＯ８０６＿１タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号１３に示す。アミノ酸６〜１８は推定のリーダー／シグナル配列 であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸１９で開始するか、またはこれらは 膜貫通ドメインである。 クローンＣＯ８０６＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約１１００ｂｐであるべきである。 ＣＯ８０６＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＯ８０ ６＿１は、ＡＡ０７５４４４（ｚｍ８７ｄ０６．ｒ１ Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ卵 巣ガン（＃９３７２１９）Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン５４４ ９０７ ５’、ＷＰ：Ｆ２２Ｅ１０．５ ＣＥ０５６９５ ＰＨＯＳＰＨＯＴＲ ＡＮＳＦＥＲＡＳＥに類似）、Ｆ０８８２１（Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ部分ｃＤＮＡ 配列；クローンｃ−２ｔｃ０４）、Ｈ１９６０１（ｙｎ５９ｇ０２．ｒ１ Ｈｏ ｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン１７２７５４ ５’）、Ｒ３９６８７ （ｙｃ９７ｃ０８．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２４１ ９３ ３’）、Ｒ４４０４８（ｙｇ２２ｂ１１．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎ ｓ ｃＤＮＡクローン３３０７６ ３’）、Ｔ１９３８７（ヒト遺伝子シグネチ ュアＨＵＭＧＳ００４１１）、Ｔ４９３５４（ｙａ７４ｇ０１．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン６７４４０ ５’）、Ｕ１２７３５（Ｇｌ ｙｃｉｎｅ ｍａｘアミノアルコールホスホトランスフェラーゼ（ＡＡＰＴ１） ｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ）およびＹ０８４８６（Ｍ．ｍｕｓｃｕｌｕｓ Ｓｙｃｐ ３遺伝子）として同定される配列との少なくともいくらかの類似性を示した。Ｃ Ｏ８０６＿１について本明細書に開示する推定アミノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔ およびＧｅｎｅＳｅｑアミノ酸配列データベースに対してＢＬＡＳＴＸ検索プロ トコルを使用して検索した。推定ＣＯ８０６＿１タンパク質は、Ｕ１２７３５（ アミノアルコールホスホトランスフェラーゼ[Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ]）Ｙ０８ ４８６（対合期複合体タンパク質[Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ]）、Ｚ５０７９７ （Ｆ２２Ｅ１０．５[Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ]）および Ｚ６７８８２（Ｆ２２Ｅ１０．５［Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａ ｎｓ]）として同定される配列と少なくともいくらかの類似性を示した。２つの アミノ酸配列モチーフが推定ＣＯ８０６＿１タンパク質中に同定された：ＣＤＰ −アルコールホスファチジルトランスフェラーゼモチーフおよびシトクロムｂ／ ｂ６モチーフ。配列類似性に基づくと、ＣＯ８０６＿１タンパク質と各々の類似 タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。クローン「ＣＴ２４ ３」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＴ２４＿３」として同定されてい る。ＣＴ２４＿３は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質を コードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国特 許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質のア ミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質をコ ードするとして同定された。ＣＴ２４＿３は、分泌タンパク質（本明細書中で「 ＣＴ２４＿３タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クローンであ る。 本発明において決定したＣＴ２４＿３のヌクレオチド配列を配列番号１４に示 す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものおよ び上記ヌクレオチド配列に対応するＣＴ２４＿３タンパク質の推定アミノ酸配列 を配列番号１５に示す。アミノ酸１０〜２２は推定のリーダー／シグナル配列で あり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸２３で開始するか、またはこれらは膜 貫通ドメインである。 クローンＣＴ２４＿３を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限フ ラグメントは、約２０００ｂｐであるべきである。 ＣＴ２４＿３について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａｎ ｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ／ ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＴ２４＿ ３は、ＡＡ３４４６９８（ＥＳＴ５０６１２胆嚢Ｉ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡ ５’末端）、Ｈ４８１４３（ｙｐ８０ｈ０１．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓ ａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン１９３７７７ ３’）、Ｎ７２０７７（ｙｚ９ ７ｃ０６．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２９０９８６ ３’）、Ｔ９５９０２（ｙｅ４７ｅ０８．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃ ＤＮＡクローン１２０９０２ ３’）、Ｔ９６００３ （ｙｅ４７ｅ０８．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン１２０９０２ ５’）およびＺ ４５２７７（Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ部分ｃＤＮＡ配列；クローンｃ−２１ｄ０２） と して同定される配列との少なくともいくらかの類似性を示した。配列類似性に基 づくと、ＣＴ２４＿３タンパク質と各々の類似タンパク質またはペプチドとは、 少なくともいくらかの活性を共有し得る。 クローン「ＥＲ３６６ ３」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＥＲ３６６＿３」として同定されて いる。ＥＲ３６６＿３は、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク 質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米 国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質 のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質 をコードするとして同定された。ＥＲ３６６＿３は、分泌タンパク質（本明細書 中で「ＥＲ３６６＿３タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロ ーンである。 本発明において決定したＥＲ３６６＿３のヌクレオチド配列を配列番号１６に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＥＲ３６６＿３タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号１７に示す。アミノ酸１２〜２４は可能なリーダー／シグナル配 列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸２５で開始するか、またはこれら は配列番号１７のアミノ末端の２０個のアミノ酸を含む潜在的な膜貫通ドメイン の一部である。 クローンＥＲ３６６＿３を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約１０００ｂｐであるべきである。 ＥＲ３６６＿３について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ヒットは データベース中に見出されなかった。ＥＲ３６６＿３のヌクレオチドおよびアミ ノ酸配列は、それが１つ以上のＡｌｕまたはＭＩＲ反復配列を含み得ることを示 す。クローンの寄託 クローンＢＧ４８１＿１、ＢＪ９＿１、ＢＫ３４＿３、ＢＰ８８３＿２、ＣＩ ３６３＿１、ＣＯ８０６＿１、ＣＴ２４＿３およびＥＲ３６６＿３を、１９９７ 年２月１４日に、ブダペスト条約下の原寄託株として、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙ ｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託し、受託番号ＡＴＣＣ ９ ８３３１を受けた。これから特定のポリヌクレオチドを含む各クローンが入手可 能である。寄託材料の公への入手可能性に関する全ての制限は、米国特許法§１ ．８０８（ｂ）に記載の要件を除いて、特許の認可に際して取消し不能に排除さ れる。 各クローンはこの混成寄託株中の別々の細菌細胞（Ｅ．ｃｏｌｉ）中にトラン スフェクトされている。各クローンを、その中にクローンが寄託されているベク ターから、ＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ消化（５’部位、ＥｃｏＲＩ；３’部位、Ｎｏ ｔＩ）を実施して、そのようなクローンに対する適切なフラグメントを生成させ ることによって、取り出すことができる。各クローンを、図１に示すｐＥＤ６ま たはｐＮＯＴｓベクターのいずれかの中で寄託した。ｐＥＤ６ｄｐｃ２ベクター （「ｐＥＤ６」）は、ｃＤＮＡクローニングを容易にするための新たなポリリン カーの挿入によって、ｐＥＤ６ｄｐｃ１から誘導された（Kaufmanら，1991，Nuc leic Acids Res．19:4485-4490）；ｐＮＯＴｓベクターは、ＤＨＦＲ配列の欠失 、新たなポリリンカーの挿入およびＣｌａＩ部位におけるＭ１３複製起点の挿入 によって、ｐＭＴ２（Kaufmanら，1989，Mol.Cell.Biol．9:946-958）から誘導 された。いくつかの場合、寄託したクローンは寄託した単離物中で「裏返し」（ すなわち、逆方向）になり得る。そのような場合でも、ｃＤＮＡインサートをＥ ｃｏＲＩおよびＮｏｔＩでの消化によって単離することができる。しかし、適切 なベクターにおける発現のための適正な方向でのｃＤＮＡの配置のためには、Ｎ ｏｔＩは５’部位を生じさせ、ＥｃｏＲＩは３’部位を生じさせる。ｃＤＮＡは また、その中でｃＤＮＡが寄託されたベクターから発現され得る。 特定のクローンを含む細菌細胞を、以下のように混成寄託株から得ることがで きる： オリゴヌクレオチドプローブ（単数または複数）は、その特定のクローンにつ いて知られている配列に対して設計されるべきである。この配列は、本明細書に 提供する配列、またはその配列の組み合わせに由来し得る。各々の全長クローン を単離するために使用したオリゴヌクレオチドプローブの配列を以下に示す。こ れは目的のクローンの単離において最も信頼できるはずである。クローン プローブ配列 ＢＧ４８１＿１ 配列番号１８ ＢＪ９＿１ 配列番号１９ ＢＫ３４＿３ 配列番号２０ ＢＰ８８３＿２ 配列番号２１ ＣＩ３６３＿１ 配列番号２２ ＣＯ８０６＿１ 配列番号２３ ＣＴ２４＿３ 配列番号２４ ＥＲ３６６＿３ 配列番号２５ 上記に列挙した配列は２位においてＮを含み、その位置は、好ましいプローブ ／プライマーにおいて、ヌクレオチドよりはむしろビオチン化ホスホロアミダイ ト残基（例えば、ビオチンホスホロアミダイト（１−ジメトキシトリチルオキシ −２−（Ｎ−ビオチニル−４−アミノブチル）−プロピル−３−Ｏ−（２−シア ノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホロアミダイト（Glen Researc h、カタログ番号10-1953））の使用により製造されるような）により占有される 。 好ましくは、オリゴヌクレオチドプローブの設計はこれらのパラメーターに従 うべきである： （ａ）もしあれば、不明確な塩基（「Ｎ」）が最少である配列の領域に対して 設計すべきである； （ｂ）Ｔｍが約８０℃（各ＡまたはＴについては２℃、各ＧまたはＣについて は４℃と仮定する）となるように設計すべきである。 好ましくは、オリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチド標識に広く用いられ る技術を使用して、Ｔ４ポリヌクレオチドキナーゼおよびγ−³²Ｐ ＡＴＰ（比 活性６０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識すべきである。他の標識技術を使用するこ ともできる。好ましくは、取り込まれなかった標識を、ゲル濾過クロマトグラフ ィーまたは他の確立されている方法により除去すべきである。プローブ中に取り 込まれた放射活性量をシンチレーションカウンターで測定することにより定量す べきである。好ましくは、得られたプローブの比活性は約４ｅ＋６ｄｐｍ／ｐｍ ｏｌとなるべきである。 好ましくは、全長クローンのプールを含む細菌培養物を融解し、１００μｌの ストックを１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２５ｍｌの滅菌Ｌブロス を含む滅菌培養フラスコへの接種に使用するべきである。好ましくは、培養物を ３７℃で増殖させて飽和状態とすべきであり、好ましくは、飽和培養物を新鮮な Ｌブロスで希釈すべきである。好ましくは、これらの希釈物のアリコートをプレ ーティングして、３７℃で一晩増殖させた場合、１５０ｍｍのペトリ皿中の１０ ０μｇ／ｍｌのアンピシリンおよび１．５％の寒天を含有するＬブロスを含む固 体細菌用培地上で約５０００個の明確な、しかもよく分離したコロニーが生じる 希釈率および容量を決定すべきである。明確な、しかもよく分離したコロニーを 得るための他の公知の方法を用いることもできる。 次いで、標準的なコロニーハイブリダイゼーション手順を使用して、コロニー をニトロセルロースフィルターに移し、その溶解、変性およびベーキングを行う べきである。 次いで、好ましくは、フィルターを０．５％ＳＤＳ、１００μｇ／ｍｌの酵母 ＲＮＡおよび１０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する６×ＳＳＣ（２０×ストックは、１ ７５．３ｇ ＮａＣｌ／リットル、８８．２ｇクエン酸ナトリウム／リットル（ ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）である）（１５０ｍｍフィルター１枚あたり約１ ０ｍＬ）中で穏やかに撹拌しながら６５℃で１時間インキュベートする。次い で、好ましくは、プローブをハイブリダイゼーション混合物に、１ｅ＋６ｄｐｍ ／ｍｌより高いかまたはこれと等しい濃度で添加する。次いで、好ましくは、フ ィルターを６５℃で穏やかに撹拌しながら一晩インキュベートする。次いで、好 ましくは、フィルターを室温において撹拌せずに５００ｍｌの２×ＳＳＣ／０． ５％ＳＤＳで洗浄し、好ましくはその後、室温において穏やかに振盪しながら５ ００ｍｌの２×ＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで１５分間洗浄する。６５℃、３０分〜 １時間、０．１×ＳＳＣ／０．５％ ＳＤＳでの３回目の洗浄が最適である。次 いで、好ましくは、フィルターを乾燥し、Ｘ線フィルム上に陽性物を可視化させ るために十分な時間オートラジオグラフィーに供する。他の公知のハイブリダイ ゼーション方法を用いることもできる。 陽性コロニーを拾い、培養物中で増殖させ、標準的手順を使用してプラスミド ＤＮＡを単離する。次いで、制限分析、ハイブリダイゼーション分析またはＤＮ Ａ配列決定によりクローンを確認することができる。 生物学的活性を示すことのできる本発明のタンパク質のフラグメントも本発明 によって包含される。タンパク質のフラグメントは直鎖形態であってもよく、ま たは、例えば、H.U.Saragoviら，Bio/Technology 10，773-778(1992)およびR.S. McDowellら，J．Amer．Chem．Soc．114，9245-9253(1992)（両方を本明細書に出 典明示で援用する）に記載されるような公知の方法を使用して環化させてもよい 。多くの目的（タンパク質結合部位の価数（valency）の増加を含む）のために 、そのようなフラグメントを、免疫グロブリンのようなキャリア分子に融合させ てもよい。例えば、タンパク質のフラグメントを、「リンカー」配列を介して免 疫グロブリンのＦｃ部分に融合させてもよい。２価形態のタンパク質については 、そのような融合をＩｇＧ分子のＦｃ部分に対して行うことができる。他の免疫 グロブリンアイソタイプを使用して、そのような融合体を生成してもよい。例え ば、タンパク質−ＩｇＭ融合体は、１０価形態の本発明のタンパク質を生じる。 本発明は、全長および成熟の両方の形態の開示するタンパク質も提供する。そ のようなタンパク質の全長形態は、各々の開示するクローンのヌクレオチド配列 の翻訳により配列表において同定されている。そのようなタンパク質の成熟形態 を、適切な哺乳動物細胞または他の宿主細胞において開示する全長ポリヌクレオ チド（好ましくは、ＡＴＣＣに寄託されたもの）を発現させることによって得て もよい。タンパク質の成熟形態の配列は、全長形態のアミノ酸配列から決定可能 であり得る。 本発明は、本明細書に開示するポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子も提供 する。「対応する」遺伝子は、転写されてｃＤＮＡポリヌクレオチド配列が由来 するｍＲＮＡを生成するゲノムの領域であり、そのような遺伝子の調節された発 現に必要なゲノムの連続的領域を含んでもよい。それゆえ、対応する遺伝子は、 限定するものではないが、コード配列、５’および３’非翻訳領域、オルタナテ ィブスプライシングされたエキソン、イントロン、プロモーター、エンハンサー 、およびサイレンサーまたはサプレッサーエレメントを含んでもよい。対応する 遺伝子を、本明細書に開示する配列情報を使用して、公知の方法に従って単離す ることができる。そのような方法は、適切なゲノムライブラリーまたは他のゲノ ム材料供給源中の遺伝子の同定および／または増幅のための、開示する配列情報 からのプローブまたはプライマーの調製を包含する。「単離された遺伝子」とは 、その遺伝子が単離された生物のゲノム中に存在する隣接コード配列（存在する 場合には）から分離されている遺伝子である。 本明細書に開示するポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子（単数または複数 ）の増強、減少または改変された発現を有する生物を提供する。所望される遺伝 子発現の変化は、遺伝子から転写されるｍＲＮＡに結合しそして／またはそれを 切断するアンチセンスポリヌクレオチドまたはリボザイムの使用を介して達成す ることができる（AlbertおよびMorris，1994，Trends Pharmacol．Sci．15(7):2 50-254；Lavaroskyら，1997，Biochem．Mol．Med．62(1):11-22；ならびにHampe l，1998，Prog．Nucleic Acid Res．Mol．Biol．58:1-39；その全てを本明細書 に出典明示で援用する）。多コピーの、本明細書に開示するポリヌクレオチド配 列に対応する遺伝子（単数または複数）を有するトランスジェニック動物（好ま しくは、形質転換された細胞内に安定に維持される遺伝子構築物での 細胞の形質転換によって作製される）およびその子孫を提供する。遺伝子発現レ ベルを増加または減少させるか、または遺伝子発現の時間的もしくは空間的パタ ーンを変化させる改変された遺伝子制御領域を有するトランスジェニック動物も また提供する（EP 0 649 464 B1を参照のこと；本明細書に出典明示で援用する ）。さらに、本明細書に開示するポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子（単数 または複数）が、対応する遺伝子（単数または複数）中への外来配列の挿入を介 して、または対応する遺伝子（単数または複数）の全部または一部の欠失を介し て部分的または完全に不活化されている生物を提供する。部分的なまたは完全な 遺伝子の不活化を、転移性因子の挿入、および好ましくはそれに続く不正確な切 出しを介して（Plasterk，1992，Bioessays 14(9):629-633；Zwaalら，1993，Pr oc．Natl．Acad．Sci．USA 90(16):7431-7435；Clarkら，1994，Proc．Natl．Ac ad．Sci．USA 91(2):719-722；その全てを本明細書に出典明示で援用する）、ま たは好ましくはポジティブ／ネガティブ遺伝子選択ストラテジーによって検出さ れる相同組換えを介して（Mansourら，1988，Nature 336:348-352；米国特許第 ５，４６４，７６４号；同第５，４８７，９９２号；同第５，６２７，０５９号 ；同第５，６３１，１５３号；同第５，６１４，３９６号；同第５，６１６，４ ９１号；および同第５，６７９，５２３号；その全てを本明細書に出典明示で援 用する）達成することができる。遺伝子発現が改変されたこれらの生物は、好ま しくは真核生物であり、より好ましくは哺乳動物である。そのような生物は、対 応する遺伝子（単数または複数）が関与する障害の研究用の非ヒトモデルの開発 のために、および対応する遺伝子（単数または複数）のタンパク質産物（単数ま たは複数）と相互作用する分子の同定用のアッセイ系の開発のために有用である 。 本発明のタンパク質が膜結合である場合（例えば、受容体）、本発明はそのよ うなタンパク質の可溶性形態も提供する。そのような形態において、タンパク質 の細胞内および膜貫通ドメインの一部または全部を欠失させて、タンパク質が、 発現される細胞から完全に分泌されるようにする。本発明のタンパク質の細胞内 および膜貫通ドメインを、配列情報からそのようなドメインを決定するための公 知の技術に従って同定することができる。 本発明のタンパク質およびタンパク質フラグメントは、開示するタンパク質の 長さの少なくとも２５％（より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少 なくとも７５％）の長さのアミノ酸配列を有するタンパク質を包含し、これは開 示するタンパク質との少なくとも６０％の配列同一性（より好ましくは少なくと も７５％の同一性；最も好ましくは少なくとも９０％または９５％の同一性）を 有する。配列同一性は、配列のギャップを最小にしつつ、重複および同一性を最 大にするように配列を並置した場合にタンパク質のアミノ酸配列を比較すること により決定される。いずれかの開示するタンパク質の上記セグメントと少なくと も７５％の配列同一性（より好ましくは、少なくとも８５％の同一性；最も好ま しくは少なくとも９５％の同一性）を共有する、好ましくは８個以上（より好ま しくは２０個以上、最も好ましくは３０個以上）の連続したアミノ酸を含むセグ メントを含有するタンパク質およびタンパク質フラグメントも本発明に包含され る。 開示するポリヌクレオチドおよびタンパク質の種ホモログも、本発明により提 供される。本明細書において使用する場合、「種ホモログ」は、所定のタンパク 質またはポリヌクレオチドの起源とは異なる起源の種ではあるが、当業者により 決定された場合、所定のタンパク質またはポリヌクレオチドに対する有意な配列 類似性を有するタンパク質またはポリヌクレオチドをいう。本明細書に提供する 配列から適切なプローブまたはプライマーを作製し、所望の種由来の適切な核酸 供給源をスクリーニングすることによって、種ホモログを単離し同定してもよい 。好ましくは、種ホモログは、哺乳動物種から単離されるものである。 本発明は、開示するポリヌクレオチドまたはタンパク質の対立遺伝子変異体、 すなわち、これもまたそのポリヌクレオチドによりコードされているタンパク質 と同一、相同またはこれに関連したタンパク質をコードする単離されたポリヌク レオチドの天然に生じる別の形態も包含する。 本発明は、本明細書に開示するポリヌクレオチドの配列に相捕的な配列を有す るポリヌクレオチドも包含する。 本発明は、低下したストリンジェンシーの条件下で、より好ましくはストリン ジェントな条件下で、最も好ましくは高度にストリンジェントな条件下で、本明 細書に記載するポリヌクレオチドにハイブリダイズし得るポリヌクレオチドも包 含する。ストリンジェンシー条件の例を下表に示す。高度にストリンジェントな 条件は少なくとも、例えば、条件Ａ〜Ｆと同程度にストリンジェントな条件であ り；ストリンジェントな条件は少なくとも、例えば、条件Ｇ〜Ｌと同程度にスト リンジェントであり；低下したストリンジェンシーの条件は少なくとも、例えば 、条件Ｍ〜Ｒと同程度にストリンジェントである。 ^‡：ハイブリッド長は、ハイブリダイズしているポリヌクレオチドのハイブリダ イズしている領域（単数または複数）に関して予想される長さである。ポリヌク レオチドを配列未知の標的ポリヌクレオチドにハイブリダイズさせる場合、ハイ ブリッド長は、ハイブリダイズしているポリヌクレオチドの長さであると仮定す る。配列既知のポリヌクレオチドをハイブリダイズさせる場合、ポリヌクレオチ ドの配列を並置し、最適な配列相補性の領域（単数または複数）を同定すること によってハイブリッド長を決定することができる。^† ：ハイブリダイゼーションおよび洗浄緩衝液において、ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰ Ｅは、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、および１.２５ｍＭ ＥＤ ＴＡ，ｐＨ７.４である）をＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０.１５Ｍ ＮａＣｌおよび １５ｍＭクエン酸ナトリウムである）に置き換えることができる；ハイブリダイ ゼーションが完了した後、洗浄を１５分間実施する。 *Ｔ_B〜Ｔ_R：長さが５０塩基対よりも短いと予想されるハイブリッドについての ハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔ_m）よりも５〜１ ０℃低くすべきである。Ｔ_mは、下記の等式に従って決定される。長さが１８塩 基対未満のハイブリッドについては、Ｔ_m（℃）＝２（Ａ＋Ｔ塩基数）＋４（Ｇ ＋Ｃ塩基数）。長さが１８〜４９塩基対のハイブリッドについては、Ｔｍ（℃） ＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ₁₀［Ｎａ⁺］）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）−（６０ ０／Ｎ）であり、Ｎはハイブリッド中の塩基数であり、［Ｎａ⁺］はハイブリダ イゼーション緩衝液中のナトリウムイオン濃度である（１×ＳＳＣについての［ Ｎａ⁺］＝０.１６５Ｍ）。 ポリヌクレオチドハイブリダイゼーションのためのストリンジェンシーの条件 のさらなる例はSambrook，J.，E.F．Fritsch,およびT．Maniatis，1989，Molecu lar Cloning:A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Co ld Spring Harbor，NY，９および11章，ならびにCurrent Protocols in Molecul ar Biology，1995，F.M．Ausubelら編，John Wiley & Sons，Inc.，2.10および6 .3-6.4節（本明細書に出典明示で援用する）中に提供される。 好ましくは、そのようなハイブリダイズするポリヌクレオチドの各々は、それ がハイブリダイズする本発明のポリヌクレオチドの長さの少なくとも２５％（よ り好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％）の長さ を有し、それがハイブリダイズする本発明のポリヌクレオチドとの少なくとも６ ０％の配列同一性（より好ましくは、少なくとも７５％の同一性；最も好ましく は、少なくとも９０％または９５％の同一性）を有する。配列同一性は、配列の ギャップを最小にしつつ、重複および同一性を最大にするように並置した場合に ハイブリダイズするポリヌクレオチドの配列を比較することにより決定される。 タンパク質を組換え生産するために、本発明の単離されたポリヌクレオチドを 、Kaufmanら，Nucleic Acids Res．19，4485-4490(1991)に開示されるｐＭＴ２ またはｐＥＤ発現ベクターのような発現制御配列に作動可能に連結してもよい。 多くの適切な発現制御配列が当該分野において公知である。組換えタンパク質の 一般的な発現方法も公知であり、R．Kaufman，Methods in Enzymology 185，537 -566(1990)に示される。本明細書で定義する場合、「作動可能に連結」とは、本 発明の単離されたポリヌクレオチドおよび発現制御配列が、ベクター内または細 胞中で、タンパク質が、連結されたポリヌクレオチド／発現制御配列を用いて形 質転換（トランスフェクト）されている宿主細胞によって発現されるように配置 されていることを意味する。 多数の型の細胞が、タンパク質の発現に適切な宿主細胞として作用し得る。哺 乳動物宿主細胞は、例えば、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（Ｃ ＨＯ）細胞、ヒト腎臓２９３細胞、ヒト表皮Ａ４３１細胞、ヒトＣｏｌｏ２０５ 細胞、３Ｔ３細胞、ＣＶ−１細胞、他の形質転換された霊長類細胞株、正常二倍 体細胞、初代組織のインビトロ培養物由来の細胞株、初代外植片、ＨｅＬａ細胞 、マウスＬ細胞、ＢＨＫ、ＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＨａＫまたはＪｕｒｋａｔ細 胞を包含する。 あるいは、酵母のような下等真核細胞または細菌のような原核細胞においてタ ンパク質を製造することが可能である。潜在的に適切な酵母株は、Saccharomyce s cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、Kluyveromyces株、Candida、また は異種タンパク質を発現可能ないずれかの酵母株を包含する。潜在的に適切な細 菌株は、Escherichia coli、Bacillus subtilis、Salmonella typhimurium、または異種タンパク質を発現可能ないずれかの細菌株を包含する 。タンパク質が酵母または細菌において生成される場合、機能的なタンパク質を 得るために、その中で生成されたタンパク質を、例えば、適切な部位のリン酸化 またはグリコシル化により修飾する必要があるかもしれない。公知の化学的また は酵素的方法を使用してそのような共有結合を達成し得る。 本発明の単離されたポリヌクレオチドを１つ以上の昆虫発現ベクター中の適切 な制御配列に作動可能に連結し、昆虫発現系を用いることによってタンパク質を 製造してもよい。バキュロウイルス／昆虫細胞発現系のための材料および方法は 、 キット）で市販されている。そのような方法は、SummersおよびSmith，Texas Ag ricultural Experiment Station Bulletin No ．1555(1987) （本明細書に出典明 示で援用する）に記載されるように、当該分野において周知である。本明細書で 使用する場合、本発明のポリヌクレオチドを発現可能な昆虫細胞は「形質転換」 されている。 組換えタンパク質の発現に適切な培養条件下で、形質転換宿主細胞を培養する ことによって本発明のタンパク質を製造してもよい。次いで、得られた発現タン パク質を、ゲル濾過およびイオン交換クロマトグラフィーのような公知の精製プ ロセスを使用してそのような培養物（すなわち、培養培地または細胞抽出物）か ら精製してもよい。また、タンパク質の精製は、タンパク質に結合する作用剤を 含有するアフィニティーカラム；コンカナバリンＡ−アガロース、heparin- での１つ以上のカラム工程；フェニルエーテル、ブチルエーテル、もしくはプロ ピルエーテルのような樹脂を使用する疎水性相互作用クロマトグラフィーを含む １つ以上の工程；またはイムノアフィニティークロマトグラフィーも包含し得る 。 あるいは、本発明のタンパク質を、精製を容易にする形態で発現させてもよい 。例えば、本発明のタンパク質を、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、グル タチオン−Ｓ−トンスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはチオレドキシン（ＴＲＸ）と の融合タンパク質のような融合タンパク質として発現させてもよい。そのような 融 合タンパク質の発現および精製用のキットは、それぞれNew England BioLab(Bev erly，MA)、Pharmacia(Piscataway，NJ)およびInVitrogenから市販されている。 タンパク質にエピトープでタグを付し、次いで、そのようなエピトープに対する 特異的抗体を用いることにより精製することもできる。１のそのようなエピトー プ（「Flag」）はKodak(New Haven，CT)から市販されている。 最後に、疎水性ＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えば懸垂メチル（pendant methyl）ま たは他の脂肪族基を有するシリカゲルを用いる１つ以上の逆相高速液体クロマト グラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）工程を用いて、タンパク質をさらに精製すること ができる。いくつかまたは全ての上記精製工程を種々組み合わせて用いて、実質 的に均一な単離された組換えタンパク質を提供することもできる。このように精 製されたタンパク質は、実質的に他の哺乳動物タンパク質を含まず、本発明に従 って「単離されたタンパク質」として定義される。 本発明のタンパク質を、トランスジェニック動物の産物として、例えば、タン パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む体細胞または生殖細胞により特 徴付けられるトランスジェニックウシ、ヤギ、ブタ、またはヒツジの乳の成分と して発現させてもよい。 タンパク質を、公知の従来の化学合成によって製造してもよい。合成的手段に よる本発明のタンパク質の構築方法は当業者に公知である。合成的に構築された タンパク質配列は、タンパク質と一次、二次もしくは三次構造および／またはコ ンホメーション特性を共有することによって、タンパク質活性を含めて、それと 共通の生物学的特性を有する可能性がある。従って、それらを、治療化合物のス クリーニングおよび抗体の生成のための免疫学的プロセスにおいて、天然、精製 タンパク質の生物学的に活性なまたは免疫学的な置換物として用いてもよい。 本明細書に提供するタンパク質は、精製タンパク質のアミノ酸配列に類似した アミノ酸配列により特徴付けられるが、その中に改変が天然に提供されるかまた は故意に操作されているタンパク質も包含する。例えば、ペプチドまたはＤＮＡ 配列の改変は、公知の方法を使用して当業者により作製され得る。タンパク質配 列中の目的の改変は、コード配列中の選択されるアミノ酸残基の変化、置換、交 換、挿入または欠失を包含し得る。例えば、１つ以上のシステイン残基を、欠失 させるかまたは別のアミノ酸と交換して、分子のコンホメーションを変化させて もよい。そのような変化、置換、交換、挿入または欠失のための技術は当業者に 周知である（例えば、米国特許第４，１５８，５８４号を参照のこと）。好まし くは、そのような変化、置換、交換、挿入または欠失は、タンパク質の所望の活 性を保持する。 全体的または部分的にタンパク質活性を保持すると期待され、従ってスクリー ニングまたは他の免疫学的方法に有用であり得るタンパク質配列の他のフラグメ ントおよび誘導体も、本明細書の開示から当業者により容易に作製され得る。そ のような改変は、本発明により包含されると考えられる。用途および生物学的活性 本発明のポリヌクレオチドおよびタンパク質は、下記の用途または生物学的活 性（本明細書に引用するアッセイに関連するものを含む）の１つ以上を示すこと が予想される。本発明のタンパク質に関して説明する用途または活性は、そのよ うなタンパク質の投与もしくは使用により、またはそのようなタンパク質をコー ドしているポリヌクレオチドの投与もしくは使用（例えば、遺伝子治療またはＤ ＮＡの導入に適切なベクター中のような）により提供され得る。 研究用途および利用 本発明により提供されるポリヌクレオチドは、研究集団によって種々の目的に 使用され得る。分析用に、特徴付けまたは治療用途に；対応するタンパク質が優 先的に発現される（構成的に、または組織の分化もしくは発達の特定の段階にお いて、または疾患状態においてのいずれか）組織のマーカーとして；サザンゲル の分子量マーカーとして；染色体の同定または関連遺伝子位置のマッピングのた めの染色体マーカーまたはタグ（標識される場合）として；患者における内在性 ＤＮＡ配列と比較して潜在的な遺伝的障害を同定するために、新規な関連ＤＮＡ 配列にハイブリダイズさせ、従ってそれを発見するためのプローブとして；遺伝 学的フィンガープリンティング用のＰＣＲプライマーを誘導するための情報源と して；他の新規ポリヌクレオチドを発見するプロセスにおいて既知配列を「差し 引く」ためのプローブとして；「遺伝子チップ」または他の支持体に付着させる ためのオリゴマーを選択し、作製するために（発現パターンの検査用を含む）； ＤＮＡ免疫技術を使用して抗タンパク質抗体を惹起するために；そして抗ＤＮＡ 抗体を惹起するか、または別の免疫応答を誘導するための抗原として、ポリヌク レオチドを使用して、組換えタンパク質を発現させることができる。ポリヌクレ オチドが、別のタンパク質に結合または潜在的に結合（例えば、受容体−リガン ド相互作用におけるように）するタンパク質をコードしている場合、それととも に結合が生じる他のタンパク質をコードするポリヌクレオチドを同定するか、ま たは結合相互作用のインヒビターを同定するための相互作用トラップアッセイ（ 例えば、Gyurisら，Cell 75:791-803(1993)に記載されるような）においてポリ ヌクレオチドを使用することもできる。 本発明により提供されるタンパク質は、生物学的活性を測定するためのアッセ イにおいて（高処理量スクリーニング用の多数のタンパク質のパネル中を含めて ）；抗体の惹起または別の免疫応答を誘導するために；生物学的液体中のタンパ ク質（またはその受容体）のレベルを定量的に測定するために設計されたアッセ イにおける試薬（標識試薬を含む）として；対応するタンパク質が優先的に発現 される（構成的に、または組織の分化もしくは発達の特定の段階において、また は疾患状態においてのいずれか）組織のマーカーとして；そして、もちろん、関 連する受容体またはリガンドを単離するために同様に使用することができる。タ ンパク質が別のタンパク質に結合または潜在的に結合（例えば、受容体−リガン ド相互作用におけるように）する場合、それとともに結合が生じる他のタンパク 質を同定するか、または結合相互作用のインヒビターを同定するためにタンパク 質を使用することができる。これらの結合相互作用に関与するタンパク質を用い て、結合相互作用のペプチドまたは低分子のインヒビターまたはアゴニストをス クリーニングすることもできる。 これらの研究利用のいずれかまたはすべては、研究用製品として商品化するた めに試薬グレードまたはキットのフォーマットへと発展させることができる。 上記に列挙する用途を実施するための方法は当業者に周知である。そのような 方法を開示する参考文献は、限定するものではないが、「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」，第２版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Sambro ok，J.，E.F．FritschおよびT．Maniatis編1989，ならびに「Methods in Enzymo logy:Guide to Molecular Cloning Techniques」，Academic Press，Berger，S. L.およびA.R．Kimmel編1987を包含する。 栄養用途 本発明のポリヌクレオチドおよびタンパク質を栄養源または補充物として使用 することもできる。そのような用途は、限定するものではないが、タンパク質ま たはアミノ酸補充物としての用途、炭素源としての用途、窒素源としての用途お よび炭水化物源としての用途を包含する。そのような場合、本発明のタンパク質 またはポリヌクレオチドを特定の生物の食餌に添加することができるか、または 粉末、ピル、溶液、懸濁液またはカプセルの形態のような別個の固体または液体 調製物として投与することができる。微生物の場合、本発明のタンパク質または ポリヌクレオチドを、微生物が培養される培地に添加することができる。 サイトカインおよび細胞増殖／分化活性 本発明のタンパク質は、サイトカイン活性、細胞増殖活性（誘導もしくは阻害 のいずれか）または細胞分化活性（誘導もしくは阻害のいずれか）を示し得るか 、または特定の細胞集団において他のサイトカインの産生を誘導し得る。今日ま でに見出されている多くのタンパク質性因子（すべての公知のサイトカインを包 含する）は、１つ以上の因子依存性細胞増殖アッセイにおいて活性を示しており 、従って、アッセイはサイトカイン活性の便利な確認として作用する。本発明の タンパク質の活性は、細胞株（限定するものではないが、３２Ｄ、ＤＡ２、ＤＡ １Ｇ、Ｔ１０、Ｂ９、Ｂ９／１１、ＢａＦ３、ＭＣ９／Ｇ、Ｍ＋（ｐｒｅＢ Ｍ ＋）、２Ｅ８、ＲＢ５、ＤＡ１、１２３、Ｔ１１６５、ＨＴ２、ＣＴＬＬ２、Ｔ Ｆ−１、Ｍｏ７ｅおよびＣＭＫを包含する）のための多数の慣習的な因子依存性 細胞増殖アッセイのいずれかにより確認される。 本発明のタンパク質の活性を、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 Ｔ細胞または胸腺細胞の増殖についてのアッセイは、限定するものではないが 、Current Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D.H．M argulies，E.M．Shevach，W Strober編，Pub．Greene Publishing Associates a nd Wiley-Interscience(第３章，In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Funct ion 3.1-3.19;第７章，Immunologic studies in Humans);Takaiら，J．Immunol ．137:3494-3500，1986;Bertagnolliら，J．Immunol．145:1706-1712，1990;Ber tagnolliら，Cellular Immunology 133:327-341，1991;Bertagnolliら，J．Immu nol．149:3778-3783，1992;Bowmanら，J．Immunol．152:1756-1761，1994に記載 されるものを包含する。 脾臓細胞、リンパ節細胞または胸腺細胞のサイトカイン生産および／または増 殖についてのアッセイは、限定するものではないが、Polyclonal T cell stimul ation，Kruisbeek，A.M.およびShevach，E.M．Current Protocols in Immunolog y．J.E.e.a．Coligan編第１巻3.12.1-3.12.14頁，John Wiley and Sons，Toront o．1994;ならびにMeasurement of mouse and human Interferonγ，Schreiber， R.D．Current Protocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編第１巻6.8.1-6.8. 8頁，John Wiley and Sons，Toronto．1994に記載されるものを包含する。 造血およびリンパ球産生性細胞の増殖および分化についてのアッセイは、限定 するものではないが、Measurement of Human and Murine Interleukin 2 and In terleukin 4，Bottomly，K.，Davis，L.S.およびLipsky，P.E．Current Protoco ls in Immunology．J.E.e.a．Coligan編第１巻6.3.1-6.3.12頁，John Wiley and Sons，Toronto．1991;deVriesら，J．Exp．Med．173:1205-1211，1991;Moreau ら，Nature 336:690-692，1988;Greenbergerら，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A ．80:2931-2938，1983;Measurement of mouse and human interleukin 6-Nordan ，R．Current Protocols in Immunology．J.E.e.a． Coligan編第１巻6.6.1-6.6.5頁，John Wiley and Sons，Toronto．1991;Smithら ，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A．83:1857-1861，1986;Measurement of human Interleukin 11‐Bennett，F.，Giannotti，J.，Clark，S.C.およびTurner，K． J．Current Protocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編第１巻6.15.1頁John Wiley and Sons，Toronto．1991;Measurement of mouse and human Interleuki n 9‐Ciarletta，A.，Giannotti，J.，Clark，S.C.およびTurner，K.J．Current Protocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編第１巻6.13.1頁，John Wiley a nd Sons，Toronto．1991に記載されるものを包含する。 抗原に対するＴ細胞クローンの応答についてのアッセイ（特に、増殖およびサ イトカイン生産を測定することによって、ＡＰＣ−Ｔ細胞相互作用および直接的 なＴ細胞の効果に影響を及ぼすタンパク質を同定する）は、限定するものではな いが、Current Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D. H．Margulies，E.M．Shevach，W Strober編，Pub．Greene Publishing Associat es and Wiley-Interscience(第３章，In Vitro assays for Mouse Lymphocyte F unction;第６章，Cytokines and their cellular receptors;第７章，Immunolog ic studies in Humans);Weinbergerら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 77:6091-6 095，1980;Weinbergerら，Eur．J．Immun．11:405-411，1981;Takaiら，J．Immu nol．137:3494-3500，1986;Takaiら，J．Immunol．140:508-512，1988に記載さ れるものを包含する。 免疫刺激または抑制活性 本発明のタンパク質はまた、限定するものではないが、それについてのアッセ イを本明細書に記載する活性を包含する免疫刺激または免疫抑制活性を示しても よい。タンパク質は、種々の免疫不全症および免疫障害（重症複合免疫不全症（ ＳＣＩＤ）を包含する）の処置において、例えば、Ｔおよび／またはＢリンパ球 の増殖の調節（アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション）におい て、ならびにＮＫ細胞および他の細胞集団の細胞溶解活性の発揮において有用 であり得る。これらの免疫不全症は遺伝的なものであってもよく、またはウイル ス（例えば、ＨＩＶ）ならびに細菌または真菌感染により引き起こされてもよく 、あるいは自己免疫障害から生じてもよい。より詳細には、ウイルス、細菌、真 菌または他の感染により引き起こされる感染性疾患（ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘ ルペスウイルス、ミコバクテリア、リーシュマニアｓｐｐ．、マラリアｓｐｐ． による感染およびカンジダ症のような種々の真菌感染症を包含する）は、本発明 のタンパク質を使用して処置可能であり得る。もちろん、これに関して、免疫系 に対するブーストが一般に所望され得る場合、すなわち、ガンの処置において、 本発明のタンパク質は有用であり得る。 本発明のタンパク質を使用して処置し得る自己免疫障害は、例えば、結合組織 疾患、多発性硬化症、全身性エリトマーデス、慢性関節リウマチ、自己免疫性肺 炎、ギヤンーバレー症候群、自己免疫性甲状腺炎、インスリン依存性糖尿病、重 症筋無力症、対宿主性移植片病および自己免疫性炎症性眼疾患を包含する。本発 明のそのようなタンパク質は、喘息（特にアレルギー性喘息）または他の呼吸器 系の問題のようなアレルギー性反応および症状の処置に有用であり得る。免疫抑 制が所望される他の症状（例えば、器官移植を包含する）は、本発明のタンパク 質を使用して処置可能であり得る。 本発明のタンパク質を使用して、多数の方法で免疫応答を可能にすることもで きる。ダウンレギュレーションは、すでに進行中の免疫応答を阻害またはブロッ クする形態のものであってもよく、または免疫応答の誘導を妨害することを含ん でもよい。Ｔ細胞応答を抑制することにより、またはＴ細胞中に特異的寛容を誘 導することにより、またはその両方により、活性化Ｔ細胞の機能を阻害してもよ い。一般的に、Ｔ細胞応答の免疫抑制は、Ｔ細胞の抑制因子への連続的な曝露を 必要とする、能動的な、非抗原特異的なプロセスである。寛容（Ｔ細胞における 非応答性またはアネルギーの誘導を含む）は、一般的に抗原特異的であり、寛容 化因子への曝露を停止した後も持続するという点で、免疫抑制と区別される。操 作上は、寛容は、寛容化因子の非存在下での特異的抗原への曝露に際しての、Ｔ 細胞応答の欠如によって実証され得る。 １つ以上の抗原機能（限定するものではないが、Ｂリンパ球抗原機能（例えば Ｂ７のような）を包含する）のダウンレギュレーションまたは妨害、例えば、活 性化Ｔ細胞による高レベルのリンホカイン合成の妨害は、組織、皮膚および器官 の移植および対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）の状況において有用である。例えば 、Ｔ細胞機能のブロックは、組織移植における組織破壊の減少を生じるはずであ る。代表的には、組織移植において、移植片の拒絶は、Ｔ細胞による組織片の外 来物としての認識を介して開始され、移植片を破壊する免疫反応がそれに続く。 Ｂ７リンパ球抗原と免疫細胞上のその天然リガンド（単数または複数）との相互 作用を阻害またはブロックする分子（Ｂ７−２活性を有する可溶性でモノマー形 態のペプチド単独、または別のＢリンパ球抗原（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−３） の活性を有するモノマー形態のペプチドとの組み合わせ、あるいはブロッキング 抗体）の移植前の投与は、対応する副刺激シグナルを伝達することなく、免疫細 胞上の天然リガンド（単数または複数）への分子の結合を導き得る。こうしてＢ リンパ球抗原機能をブロックすることは、Ｔ細胞のような免疫細胞によるサイト カイン合成を妨害し、従って、免疫抑制剤として作用する。さらに、副刺激の欠 如は、Ｔ細胞をアネルギー化し、それによって対象において寛容を誘発するのに 十分であり得る。Ｂリンパ球抗原ブロッキング試薬による長期の寛容の誘導によ り、これらのブロッキング試薬の繰り返し投与の必要性が回避され得る。対象に おいて十分な免疫抑制または寛容を達成するためには、Ｂリンパ球抗原の組み合 わせの機能をブロックすることも必要であるかもしれない。 器官移植片拒絶またはＧＶＨＤを防止することにおける特定のブロッキング試 薬の効力を、ヒトにおける効力を推定し得る動物モデルを使用して評価すること ができる。使用可能な適切な系の例は、ラットにおける同種心臓移植片およびマ ウスにおける異種膵島細胞移植片を包含し、Lenschowら，Science 257:789-792( 1992)およびTurkaら，Proc Natl．Acad．Sci．USA，89:11102-11105(1992)に記 載されるように、それらは両方ともインビボにおいてＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパ ク質の免疫抑制効果を検討するために使用されている。さらに、ＧＶＨＤのマウ スモデル（Paul編，Fundamental Immunology，Ravan Press，New York，1989， 846-847頁を参照のこと）を使用して、疾患の進行に対するインビボにおけるＢ リンパ球抗原機能のブロッキングの効果を決定することができる。 抗原機能をブロックすることは、自己免疫疾患の処置に治療的に有用でもあり 得る。多くの自己免疫障害は、自己組織に対して反応性であり、疾患の病理に関 与するサイトカインおよび自己抗体の産生を促進するＴ細胞の不適切な活性化の 結果である。自己反応性Ｔ細胞の活性化を防止することは疾患の徴候を減少また は除去し得る。Ｂリンパ球抗原の受容体：リガンド相互作用を破壊することによ ってＴ細胞の副刺激をブロックする試薬の投与を使用して、Ｔ細胞活性化を阻害 し、疾患過程に関与し得る自己抗体またはＴ細胞由来のサイトカインの産生を防 止することができる。さらに、ブロッキング試薬は、疾患からの長期の軽減を導 き得る自己反応性Ｔ細胞の抗原特異的寛容を誘導し得る。自己免疫障害の予防ま たは改善におけるブロッキング試薬の効力を、ヒトの自己免疫疾患についての十 分に特徴付けられた多数の動物モデルを使用して決定することができる。例は、 マウス実験的自己免疫性脳炎、ＭＲＬ／ｌｐｒ／ｌｐｒマウスまたはＮＺＢハイ ブリッドマウスにおける全身性エリトマトーデス、マウス自己免疫性コラーゲン 関節炎、ＮＯＤマウスおよびＢＢラットにおける糖尿病、ならびにマウス実験的 重症筋無力症を包含する（Paul編，Fundamental Immunology，Raven Press，New York，1989，840-856頁）。 免疫応答をアップレギュレートする手段としての抗原機能（好ましくは、Ｂリ ンパ球抗原機能）のアップレギュレーションもまた治療において有用であり得る 。免疫応答のアップレギュレーションは既存の免疫応答を増強する形態または最 初の免疫応答を誘発する形態であってよい。例えば、Ｂリンパ球抗原機能の刺激 を介する免疫応答の増強は、ウイルス感染の場合に有用であり得る。さらに、イ ンフルエンザ、通常のかぜ、および脳炎のような全身性ウイルス性疾患を、刺激 性形態のＢリンパ球抗原を全身投与することにより改善してもよい。 あるいは、Ｔ細胞を患者から取り出し、本発明のペプチドを発現しているか、 または刺激性形態の本発明の可溶性ペプチドと一緒でのいずれかの、ウイルス抗 原をパルスしたＡＰＣでインビトロにおいてこのＴ細胞を副刺激し、インビトロ で活性化されたＴ細胞を患者中に再導入することによって、感染患者において抗 ウイルス免疫応答を増強してもよい。抗ウイルス免疫応答を増強する別の方法は 、感染細胞を患者から単離し、本明細書に記載する本発明のタンパク質をコード する核酸を用いてそれらをトランスフェクトして、細胞がその表面上にタンパク 質全部または一部を発現するようにし、トランスフェクトした細胞を患者中に再 導入することである。ここで、感染細胞は、インビボにおいて副刺激シグナルを Ｔ細胞に送達することができ、それによりＴ細胞を活性化することができる。 別の適用において、抗原機能（好ましくは、Ｂリンパ球抗原機能）のアップレ ギュレーションまたは増強は、腫瘍免疫性の誘導において有用であり得る。本発 明のペプチドの少なくとも１つをコードする核酸を用いてトランスフェクトした 腫瘍細胞（例えば、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、ガン腫） を対象に投与して、対象中の腫瘍特異的寛容を克服することができる。所望であ れば、腫瘍細胞をトランスフェクトしてペプチドの組み合わせを発現させること ができる。例えば、患者から得た腫瘍細胞を、Ｂ７−２様活性を有するペプチド 単独、またはＢ７−１様活性および／もしくはＢ７−３様活性を有するペプチド と組み合わせて発現することを指向させる発現ベクターを用いて、エクスビボに おいてトランスフェクトすることができる。トランスフェクトした腫瘍細胞を患 者に戻して、トランスフェクトした細胞の表面上にペプチドを発現させる。ある いは、遺伝子治療技術を使用してインビボにおいてトランスフェクションのため に腫瘍細胞を標的化することができる。 腫瘍細胞表面上におけるＢリンパ球抗原（単数または複数）の活性を有する本 発明のペプチドの存在は、Ｔ細胞に必要な副刺激シグナルを提供して、トランス フェクトされた腫瘍細胞に対するＴ細胞媒介性免疫応答を誘導する。さらに、Ｍ ＨＣクラスＩもしくはＭＨＣクラスＩＩ分子を欠く腫瘍細胞、または十分量のＭ ＨＣクラスＩもしくはＭＨＣクラスＩＩ分子を再発現できない腫瘍細胞を、ＭＨ ＣクラスＩα鎖タンパク質およびβ₂ミクログロブリンタンパク質またはＭＨＣ クラスＩＩα鎖タンパク質およびＭＨＣクラスＩＩβ鎖タンパク質の全体または 一部（例えば、細胞質ドメイン短縮化部分）をコードする核酸を用いてトランス フェクトして、それによりＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩタンパク質を 細胞表面上に発現させることができる。Ｂリンパ球抗原（例えば、Ｂ７−１、Ｂ ７−２、Ｂ７−３）の活性を有するペプチドと組み合わせての適切なクラスＩま たはクラスＩＩ ＭＨＣの発現は、トランスフェクトされた腫瘍細胞に対するＴ 細胞媒介性免疫応答を誘導する。必要に応じて、インバリアント鎖のような、Ｍ ＨＣクラスＩＩ結合タンパク質の発現をブロックするアンチセンス構築物をコー ドしている遺伝子を、Ｂリンパ球抗原の活性を有するペプチドをコードしている ＤＮＡとともに同時トランスフェクトして、腫瘍関連抗原の提示を促進し、腫瘍 特異的免疫を誘導することもできる。従って、ヒト対象におけるＴ細胞媒介性免 疫応答の誘導は、対象における腫瘍特異的寛容を克服するために十分であり得る 。 本発明のタンパク質の活性を、特に、下記の方法により測定してもよい。 胸腺細胞または脾臓細胞の細胞傷害性に適切なアッセイは、限定するものでは ないが、Current Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek， D.H．Margulies，E.M．Shevach，W Strober編，Pub．Greene Publishing Associ ates and Wiley-Interscience(第３章，In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Function 3.1-3.19;第７章，Immunologic studies in Humans);Herrmannら，Pr oc．Natl．Acad．Sci．USA 78:2488-2492，1981;Herrmannら，J．Immunol．128: 1968-1974，1982;Handaら，J．Immunol．135:1564-1572，1985;Takaiら，J．Imm unol．137:3494-3500，1986;Takaiら，J．Immunol．140:508-512，1988;Herrman nら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 78:2488-2492，1981;Herrmannら，J．Immuno l．128:1968-1974，1982;Handaら，J．Immunol．135:1564-1572，1985;Takaiら ，J．Immunol．137:3494-3500，1986;Bowmanら，J．Virology 61:1992-1998;Tak aiら，J．Immunol．140:508-512，1988;Bertagnolliら，Cellular Immunology 1 33:327-341，1991;Brownら，J．Immunol．153:3079-3092，1994に記載されるア ッセイを包含する。 Ｔ細胞依存性免疫グロブリン応答およびアイソタイプスイッチについてのアッ セイ（特に、Ｔ細胞依存性抗体応答を調節し、Ｔｈ１／Ｔｈ２プロフィールに影 響を及ぼすタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Maliszewski ， J.Immunol．144:3028-3033，1990に記載されるアッセイを包含し；Ｂ細胞の機能 についてのアッセイは、In vitro antibody production，Mond,J.J.およびBruns wick,M．Current Protocols in Immuno1ogy J.E.e.a.Coligan編第１巻3.8.1-3.8 .16頁，John Wiley and Sons，Toronto 1994に記載されるアッセイを包含する。 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイ（特に、主としてＴｈ１およびＣＴＬ応 答を生成するタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Current Pr otocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D.H．Margulies，E. M．Shevach，W Strober編，Pub．Greene Publishing Associates and Wiley-Int erscience(第３章，In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Function 3.1-3.19 ;第７章，Immunologic studies in Humans);Takaiら，J．Immunol．137:3494-35 00，1986;Takaiら，J．Immunol．140:508-512，1988;Bertagnolliら，J．Immuno l．149:3778-3783，1992に記載されるアッセイを包含する。 樹状細胞依存性アッセイ（特に、ナイーブＴ細胞を活性化する樹状細胞により 発現されるタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Gueryら，J． Immunol．134:536-544，1995;Inabaら，Journal of Experimental Medicine 173 :549-559，1991;Macatoniaら，Journal of Immunology 154:5071-5079，1995;Po rgadorら，Journal of Experimental Medicine 182:255-260，1995;Nairら，Jou rnal of Virology 67:4062-4069，1993;Huangら，Science 264:961-965，1994;M acatoniaら，Journal of Experimental Medicine 169:1255-1264，1989;Bhardwa jら，Journal of Clinical Investigation 94:797-807，1994;およびInabaら，J ournal of Experimental Medicine 172:631-640，1990に記載されるアッセイを 包含する。 リンパ球の生存／アポトーシスについてのアッセイ（特に、スーパー抗原誘導 後のアポトーシスを防止するタンパク質、およびリンパ球のホメオスタシスを調 節するタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Darzynkiewiczら ，Cytometry 13:795-808，1992;Gorczycaら，Leukemia 7:659-670，1993;Gorczy caら，Cancer Research 53:1945-1951，1993;Itohら，Cell 66:233- 243，1991;Zacharchuk，Journal of Immunology 145:4037-4045，1990;Zamaiら ，Cytometry 14:891-897，1993;Gorczycaら，International Journal of Oncolo gy 1:639-648，1992に記載されるアッセイを包含する。 Ｔ細胞のコミットメント（commitment）および発達の初期段階に影響を及ぼす タンパク質についてのアッセイは、限定するものではないが、Anticaら，Blood 84:111-117,1994;Fineら，Cellular Immunology 155:111-122，1994;Galyら，Bl ood 85:2770-2778，1995;Tokiら，Proc．Nat．Acad．Sci．USA 88:7548-7551，1 991に記載されるアッセイを包含する。 造血調節活性 本発明のタンパク質は、造血の調節において有用であり得、その結果、骨髄系 またはリンパ系細胞欠損症の処置において有用であり得る。コロニー形成細胞ま たは因子依存性細胞株を支持する限界付近の生物学的活性でさえも、以下のよう な造血の調節への関与を示す。例えば、赤血球系前駆細胞の増殖を単独でもしく は他のサイトカインとの組み合わせで支持し、それによって、例えば、種々の貧 血の処置に有用性を示すこと、または放射線療法／化学療法との組み合わせで赤 血球系前駆細胞および／もしくは赤血球系細胞の産生を刺激することにおける使 用；例えば、化学療法との組み合わせで、結果としての骨髄抑制を防止または処 置するために有用である、顆粒球のような骨髄系細胞および単球／マクロファー ジの増殖を支持すること（すなわち、伝統的なＣＳＦ活性）；巨核球およびその 結果としての血小板の増殖を支持し、それにより血小板減少症のような種々の血 小板障害の防止または処置を可能にすること、および一般的に、血小板輸血の代 わりのまたはそれに相補的な使用；ならびに／または造血幹細胞（成熟して、上 記のいずれかおよびすべての造血細胞となり得、それゆえ、種々の幹細胞障害（ 通常は移植により治療される障害であり、限定するものではないが、再生不良性 貧血および発作性夜間ヘモグロビン尿症を包含する）における治療的有用性を示 す）の増殖を支持すること、ならびに照射／化学療法後に、インビボまたはエク スビボのいずれかで（すなわち、骨髄移植または末梢前駆細胞移植（同種また は異種）と組み合わせて）、幹細胞コンパートメントを、正常細胞としてまたは 遺伝子治療のために遺伝子操作されて再集団化すること。 本発明のタンパク質の活性を、特に、下記の方法によって測定してもよい。 種々の造血細胞株の増殖および分化に適切なアッセイは上記で引用されている 。 胚幹細胞の分化についてのアッセイ（特に、胚分化造血に影響を及ぼすタンパ ク質を同定する）は、限定するものではないが、JohanssonらCellular Biology 15:141-151，1995;Kellerら，Molecular and Cellular Biology 13:473-486，19 93;McClanahanら，Blood 81:2903-2915，1993に記載されるアッセイを包含する 。 幹細胞の生存および分化についてのアッセイ（特に、リンパ−造血を調節する タンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Methylcellulose colony forming assays，Freshney，M.G．Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Fre shney，ら編Vol 265-268頁，Wiley-Liss，Inc.，New York，NY．1994;Hirayama ら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 89:5907-5911，1992;Primitive hematopoieti c colony forming cells with high proliferative potential，McNiece，I.K. およびBriddell，R.A．Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshneyら編Vo l 23-39頁，Wiley-Liss，Inc.，New York，NY．1994;Nebenら，Experimental He matology 22:353-359，1994;Cobblestone area forming cell assay，Ploemache r，R.E．Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshney,ら編Vol 1-21頁，Wi ley-Liss，Inc..，New York，NY．1994;Long term bone marrow cultures in th e presence of stromal cells，Spooncer，E.，Dexter，M.およびAllen，T．Cul ture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshney ら編Vol 163-179頁，Wiley-Liss ，Inc.，New York，NY．1994;Long term culture initiating cell assay，Suth erland，H.J．Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshneyら編Vol 139-16 2頁，Wiley-Liss，Inc.，New York，NY．1994に記載されるアッセイを包含する 。 組織増殖活性 本発明のタンパク質は、骨、軟骨、腱、靭帯および／または神経組織の成長ま たは再生、ならびに創傷治癒および組織の修復および置換に使用する組成物にお いて、さらに熱傷、裂傷および潰瘍の処置においても有用性を有し得る。 骨が正常には形成されない情況において軟骨および／または骨の成長を誘導す る本発明のタンパク質は、ヒトおよび他の動物における骨折および軟骨の損傷ま たは欠損の治癒における適用を有する。本発明のタンパク質を用いるそのような 調製物は、閉鎖骨折および解放骨折の軽減ならびに人工関節の固定の改善におけ る予防的有用性を有し得る。骨形成因子により誘導されるデノボ骨形成は、先天 性の、外傷により誘発された、または腫瘍学的切除により誘発された脳顔面頭蓋 の欠損の修復に寄与し、美容整形外科手術においても有用である。 本発明のタンパク質を、歯周病の処置および他の歯の修復プロセスに使用して もよい。そのような薬剤は、骨形成細胞を誘引する、骨形成細胞の増殖を刺激す る、または骨形成細胞の前駆体の分化を誘導する環境を提供し得る。本発明のタ ンパク質は、例えば、骨および／もしくは軟骨の修復の刺激を介するか、または 炎症もしくは炎症過程により媒介される組織破壊の過程（コラゲナーゼ活性、破 骨細胞活性など）をブロックすることによる、骨粗鬆症または骨関節炎の処置に おいても有用であり得る。 本発明のタンパク質に帰因し得る組織再生活性の別のカテゴリーは、腱／靭帯 の形成である。腱／靭帯様組織または他の組織が正常には形成されない情況にお けるそのような組織の形成を誘導する本発明のタンパク質は、ヒトおよび他の動 物における腱または靭帯の裂傷、変形および他の腱または靭帯の欠損の治癒にお ける適用を有する。腱／靭帯様組織誘導タンパク質を用いるそのような調製物は 、腱または靭帯組織に対する損傷の防止、および腱または靭帯の骨または他の組 織への固定の改善、および腱または靭帯組織に対する欠陥の修復における予防的 用途を有し得る。本発明の組成物により誘導されるデノボ腱／靭帯様組織形成は 、先天性の、外傷により誘発される、または他の起源の他の腱もしくは靭帯の欠 損の修復に寄与し、腱または靭帯の付着または修復のための美容整形外科手術に おいても有用である。本発明の組成物は、腱もしくは靭帯形成細胞を誘引する、 腱 または靭帯形成細胞の増殖を刺激する、腱もしくは靭帯形成細胞の前駆体の分化 を誘導する、またはインビボに戻して組織修復をもたらすためにエクスビボで腱 ／靭帯細胞もしくは前駆体の増殖を誘導する環境を提供し得る。本発明の組成物 は、腱炎、手根管症候群および他の腱または靭帯の欠損の処置にも有用であり得 る。組成物は、当該分野で周知であるように、適切なマトリックスおよび／また は隔離剤を担体として含んでいてもよい。 本発明のタンパク質は、神経細胞または神経組織に対する変性、死滅もしくは 外傷が関与する、神経細胞の増殖ならびに神経および脳組織の再生に、すなわち 、中枢および末梢神経系疾患およびニューロパシーならびに機械的および外傷性 障害の処置にも有用であり得る。より詳細には、末梢神経傷害、末梢ニューロパ シーおよび局在化ニューロパシーのような末梢神経系疾患、ならびにアルツハイ マー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症およびシャ イードレーガー症候群のような中枢神経系疾患の処置にタンパク質を使用しても よい。本発明に従って処置してもよいさらなる症状は、脊髄障害のような機械的 および外傷性障害、頭部外傷ならびに卒中のような脳血管系疾患を包含する。化 学療法または他の医学的療法から生じる末梢ニューロパシーも、本発明のタンパ ク質を使用して治療可能である。 本発明のタンパク質は、限定するものではないが、圧迫性潰瘍、血管機能不全 に関連した潰瘍、外科的および外傷による創傷などを包含する非治癒性創傷のよ り良好なまたはより迅速な閉口の促進にも有用であり得る。 本発明のタンパク質は、器官（例えば、膵臓、肝臓、腸、腎臓、皮膚、内皮を 包含する）、筋肉（平滑筋、骨格筋または心筋）、および血管（血管内皮を包含 する）組織のような他の組織の生成または再生、またはそのような組織を構成し ている細胞の増殖促進のための活性も示し得る。所望される効果の一部は、正常 組織の再生を可能にする線維症性瘢痕の阻害または調節によってもよい。本発明 のタンパク質は脈管形成活性も示し得る。 本発明のタンパク質は、腸の保護または再生、ならびに肺または肝臓の線維症 、種々の組織における再灌流傷害、および全身的なサイトカイン損傷から生じる 症 状の処置にも有用であり得る。 本発明のタンパク質は、前駆体組織もしくは細胞からの上記組織の分化の促進 もしくは抑制；または上記組織の増殖の阻害にも有用であり得る。 本発明のタンパク質の活性は、とりわけ、以下の方法により測定してもよい。 組織生成活性についてのアッセイは、限定するものではないが、国際公開ＷＯ ９５／１６０３５（骨、軟骨、腱）；国際公開ＷＯ９５／０５８４６（神経、ニ ューロン）；国際公開ＷＯ９１／０７４９１（皮膚、内皮）に記載されるアッセ イを包含する。 創傷治癒活性についてのアッセイは、限定するものではないが、Winter，Epid ermal Wound Healing ，71-112頁(Maibach，HIおよびRovee，DT編），Year Book Medical Publishers，Inc.，Chicago（EaglsteinおよびMertz，J．Invest．Derm atol 71:382-84(1978)により修飾されている）に記載されるアッセイを包含する 。 アクチビン／インヒビン活性 本発明のタンパク質は、アクチビンまたはインヒビン関連活性も示し得る。イ ンヒビンは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を阻害する能力により特徴付け られ、アクチビンは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する能力により 特徴付けられる。従って、本発明のタンパク質は、単独でまたはインヒビンαフ ァミリーのメンバーとのヘテロダイマーで、雌性哺乳動物の受胎能を減少させ、 雄性哺乳動物の***形成を減少させるインヒビンの能力に基づいて、避妊薬とし て有用であり得る。十分な量の他のインヒビンの投与により、これらの哺乳動物 において不妊を誘導することができる。あるいは、本発明のタンパク質は、ホモ ダイマーとしてまたはインヒビン−βグループの他のタンパク質サブユニットと のヘテロダイマーとして、下垂体前葉の細胞からのＦＳＨ放出を刺激することに おけるアクチビン分子の能力に基づいて、受胎能誘導治療薬として有用であり得 る。例えば、米国特許第４，７９８，８８５号を参照のこと。本発明のタンパク 質は、性的に未成熟な哺乳動物における受胎能の開始の向上（その結果、ウシ、 ヒツジおよびブタのような家畜の生存期間中の繁殖性能を増大させる）にも有用 であり得る。 本発明のタンパク質の活性は、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 アクチビン／インヒビン活性についてのアッセイは、限定するものではないが 、Valeら，Endocrinology 91:562-572，1972;Lingら，Nature 321:779-782，198 6;Valeら，Nature 321:776-779，1986;Masonら，Nature 318:659-663,1985;Fora geら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 83:3091-3095,1986に記載されるアッセイを 包含する。 走化性／ケモキネシス活性 本発明のタンパク質は、哺乳動物細胞（例えば、単球、線維芽細胞、好中球、 Ｔ細胞、肥満細胞、好酸球、上皮細胞および／または内皮細胞を包含する）の走 化性またはケモキネシス活性を有し得る（例えば、ケモカインとして作用し得る ）。走化性およびケモキネシスタンパク質を使用して、所望の細胞集団を所望の 作用部位に動員または誘引することができる。走化性またはケモキネシスタンパ ク質は、組織に対する創傷および他の外傷の処置ならびに局在化された感染の処 置に特に有利である。例えば、リンパ球、単球または好中球の腫瘍または感染部 位への誘引は、腫瘍または感染因子に対する免疫応答を改善し得る。 そのような細胞集団の方向付けられた方向または運動を、直接的または間接的 に刺激可能な場合には、タンパク質またはペプチドは、特定の細胞集団に対して 走化性活性を有する。好ましくは、タンパク質またはペプチドは、細胞の方向づ けられた運動を直接的に刺激する能力を有する。特定のタンパク質が細胞集団に 対する走化性活性を有するかどうかを、そのようなタンパク質またはペプチドを 細胞走化性についてのいずれかの公知のアッセイにおいて用いることによって容 易に決定することができる。 本発明のタンパク質の活性は、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 走化性活性についてのアッセイ（走化性を誘導または妨害するタンパク質を同 定する）は、膜を横切る細胞の移動を誘導するタンパク質の能力、および一方の 細胞集団の他方の細胞集団への付着を誘導するタンパク質の能力を測定するアッ セイからなる。移動および付着に適切なアッセイは、限定するものではないが、 Current Protocols in Immunology，J.E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D.H．Marg ulies，E.M．Shevach，W.Strober編，Pub．Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience（第6.12章，Measurement of alpha and beta Chemokines 6 .12.1-6.12.28;TaubらJ．Clin．Invest．95:1370-1376，1995;LindらAPMIS 103: 140-146，1995;MullerらEur．J．Immunol．25:1744-1748;GruberらJ．of Immuno l．152:5860-5867，1994;JohnstonらJ．of Immunol．153:1762-1768，1994に記 載されるアッセイを包含する。 止血および血栓溶解活性 本発明のタンパク質は、止血または血栓溶解活性も示し得る。結果として、そ のようなタンパク質は、種々の凝血障害（血友病のような遺伝性障害を包含する ）の処置に有用であるか、または外傷、手術もしくは他の原因から生じる創傷の 処置において凝血および他の止血事象を促進することが予想される。本発明のタ ンパク質は、血栓の溶解または血栓形成阻害ならびにそれらから生じる症状（例 えば、心筋梗塞および中枢神経系血管の梗塞（例えば、卒中）のような）の処置 および予防にも有用であり得る。 本発明のタンパク質の活性を、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 止血および血栓溶解活性についてのアッセイは、限定するものではないが、Li netら，J．Clin．Pharmacol．26:131-140，1986;Burdickら，Thrombosis Res．4 5:413-419，1987;Humphreyら，Fibrinolysis 5:71-79(1991);Schaub，Prostagla ndins 35:467-474，1988に記載されるアッセイを包含する。 受容体／リガンド活性 本発明のタンパク質は、受容体、受容体リガンドまたは受容体／リガンド相互 作用のインヒビターもしくはアゴニストとしての活性も示し得る。そのような受 容体およびリガンドの例は、限定するものではないが、サイトカイン受容体およ びそのリガンド、受容体キナーゼおよびそのリガンド、受容体ホスファターゼお よびそのリガンド、細胞−細胞相互作用に関与する受容体およびそのリガンド（ 限定するものではないが、細胞接着分子（セレクチン、インテグリンおよびその リガンドのような）ならびに抗原提示、抗原認識、および細胞性および体液性免 疫応答の発生に関与する受容体／リガンド対を包含する）を包含する。受容体お よびリガンドは、関連する受容体／リガンド相互作用の潜在的なペプチドまたは 低分子インヒビターのスクリーニングにも有用である。本発明のタンパク質（限 定するものではないが、受容体およびリガンドのフラグメントを包含する）は、 それ自体、受容体／リガンド相互作用のインヒビターとして有用であり得る。 本発明のタンパク質の活性を、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 受容体−リガンド活性に適切なアッセイは、限定するものではないが、Curren t Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A．M．Kruisbeek，D．H．Marguli es，E．M．Shevach，W．Strober編，Pub．Greene Publishing Associates and W iley-Interscience（第7.28章，Measurement of Cellular Adhesion under stat ic conditions 7.28.1-7.28.22)，Takaiら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 84:68 64-6868，1987;Biererら，J．Exp．Med．168:1145-1156，1988;Rosensteinら，J ．Exp．Med．169:149-160 1989;Stoltenborgら，J．Immunol．Methods 175:59-6 8，1994;Stittら，Cell 80:661-670，1995に記載されるアッセイを包含する。 抗炎症活性 本発明のタンパク質は、抗炎症活性も示し得る。抗炎症活性は、炎症応答に関 与する細胞に刺激を提供することにより、細胞−細胞相互作用（例えば、細胞接 着のような）を阻害または促進することにより、炎症プロセスに関与する細胞の 走化性を阻害または促進することにより、細胞溢出を阻害または促進することに より、あるいは炎症応答をより直接的に阻害または促進する他の因子の産生を刺 激または抑制することにより達成され得る。そのような活性を示すタンパク質を 使用して、炎症性症状（慢性もしくは急性症状を包含する）（限定するものでは ないが、感染に関連した炎症（敗血性ショック、敗血症もしくは全身性炎症応答 症候群（ＳＩＲＳ）のような）、虚血−再潅流傷害、エンドトキシンの致死性、 関節炎、補体媒介性超急性拒絶反応、腎炎、サイトカインもしくはケモカインに より誘導される肺の傷害、炎症性腸疾患、クローン病またはＴＮＦもしくはＩＬ −１のようなサイトカインの過剰産生から生じる疾患を包含する）を処置するこ とができる。本発明のタンパク質は、アナフィラキシーおよび抗原性物質もしく は材料に対する過敏症の処置にも有用であり得る。 カドヘリン／腫瘍侵入抑制活性 カドヘリンはカルシウム依存性接着分子であり、発生中に、特に、特定の細胞 型を決定することにおいて主要な役割を果たしているようである。正常なカドヘ リン発現の損失または変化は、腫瘍の増殖および転移に関連した細胞接着特性の 変化を導き得る。カドヘリンの機能不全は、尋常性天疱瘡および落葉状天疱瘡（ 自己免疫性の皮膚水泡疾患）、クローン病、およびいくつかの発達異常のような ヒトの他の疾患にも関連付けられている。 カドヘリンスーパーファミリーは４０を超えるメンバーを包含し、各々が異な る発現パターンを有している。このスーパーファミリーのすべてのメンバーは、 共通の保存された細胞外反復（カドヘリンドメイン）を有するが、分子の他の部 分においては構造の相違が見出される。カドヘリンドメインはカルシウムに結合 して、それらの三次構造を形成する。従って、カルシウムはそれらの接着を媒介 するために必要とされる。第１のカドヘリンドメインにおける少数のアミノ酸の みがホモフィリックな接着のための基礎を提供する；この認識部位の修飾はカド ヘリンの特異性を変化させ得、その結果、それ自体のみを認識するのではなく、 変異分子は異なるカドヘリンにも結合できるようになる。さらに、いくつかのカ ドヘリンは他のカドヘリンとのヘテロフィリックな接着にも関与している。 カドヘリンスーパーファミリーのメンバーの１つであるＥ−カドヘリンは、上 皮細胞型において発現される。病理学的には、Ｅ−カドヘリン発現が腫瘍におい て失われると、悪性細胞は侵入性となり、ガンが転移する。Ｅ−カドヘドリンを 発現するポリヌクレオチドでのガン細胞株のトランスフェクションは、変化した 細胞形態を正常に戻し、細胞の相互およびその基質への接着性を回復させ、細胞 増殖速度を低下させ、足場非依存性細胞増殖を劇的に減少させることによって、 ガンに関連した変化を回復させた。従って、Ｅ−カドヘドリン発現を再導入する ことは、ガン腫をより進行していない段階に戻す。他のカドヘドリンが、他の組 織型由来のガン腫において同じ侵入抑制の役割を有している可能性がある。それ ゆえ、カドヘドリン活性を有する本発明のタンパク質、およびそのようなタンパ ク質をコードする本発明のポリヌクレオチドを使用して、ガンを処置することが できる。そのようなタンパク質またはポリヌクレオチドをガン細胞に導入するこ とは、正常なカドヘドリン発現を提供することによって、これらの細胞において 観察されるガン性の変化を減少または除去し得る。 ガン細胞は、その起源とは異なる組織型のカドヘリンを発現し、従ってこれら のガン細胞を身体中の異なる組織に侵入および転移できるようにすることも示さ れている。カドヘリン活性を有する本発明のタンパク質、およびそのようなタン パク質をコードする本発明のポリヌクレオチドは、これらの細胞において不適切 に発現されたカドヘドリンを置換し、正常な細胞接着特性を回復させ、細胞の転 移傾向を減少または除去し得る。 さらに、カドヘリン活性を有する本発明のタンパク質、およびそのようなタン パク質をコードする本発明のポリヌクレオチドを使用して、カドヘリンを認識し これに結合する抗体を生成することができる。そのような抗体を使用して、不適 切に発現された腫瘍細胞カドヘドリンの接着をブロックし、細胞が他所で腫瘍を 形成することを防止することができる。そのような抗−カドヘドリン抗体を、ガ ンの等級、病理学的型、および予後のためのマーカーとして使用することもでき る。すなわち、ガンが進行すればするほど、少ないカドヘドリン発現が存在し、 このカドヘドリン発現の低下は、カドヘドリン結合抗体を使用することにより検 出することができる。 カドヘドリン活性を有する本発明のタンパク質のフラグメント、好ましくはカ ドヘドリン認識部位のデカペプチドを含むポリペプチド、およびそのようなタン パク質フラグメントをコードする本発明のポリヌクレオチドを使用して、カドヘ リンに結合させ、所望されない効果を生じる様式でカドヘリンの結合を妨げるこ とによって、カドヘリンの機能をブロックすることもできる。さらに、カドヘリ ン活性を有する本発明のタンパク質のフラグメント、好ましくはガン患者の循環 系において安定であることが見出されている短縮化された可溶性カドヘドリンフ ラグメント、およびそのようなタンパク質フラグメントをコードするポリヌクレ オチドを使用して、適正な細胞−細胞接着を混乱させることができる。 カドヘドリンの接着および侵入抑制活性についてのアッセイは、限定するもの ではないがHortschらJ Biol Chem 270(32):18809-18817，1995;MiyakiらOncogen e 11:2547-2552，1995;OzawaらCell 63:1033-1038，1990に記載されるアッセイ を包含する。 腫瘍阻害活性 腫瘍の免疫学的処置または防止について上記した活性に加えて、本発明のタン パク質は他の抗腫瘍活性を示し得る。タンパク質は腫瘍成長を直接的または間接 的に（例えば、ＡＤＣＣを介して）阻害し得る。タンパク質は、腫瘍組織または 腫瘍前駆体組織に作用することにより、腫瘍成長を支持するために必要な組織の 形成を阻害することにより（例えば、脈管形成を阻害することにより）、腫瘍成 長を阻害する他の因子、作用剤もしくは細胞型の産生を引き起こすことにより、 または腫瘍成長を促進する因子、作用剤または細胞型を抑制、除去または阻害す ることにより、腫瘍阻害活性を示し得る。 他の活性 本発明のタンパク質は、下記のさらなる活性または効果の１つ以上も示し得る ：細菌、ウイルス、真菌および他の寄生体（これらに限定しない）を包含する感 染性因子の増殖、感染もしくは機能の阻害またはその殺傷；身長、体重、体毛の 色、目の色、皮膚、肥痩比（fat to lean ratio）または他の組織の色素沈着、 または器官もしくは身体部分のサイズもしくは形態（例えば、豊胸またはその逆 、 骨の形態もしくは形状の変化）（これらに限定しない）を包含する身体特性への 影響（抑制または促進）；バイオリズムまたは心周期もしくは律動への影響；雄 性または雌性対象の繁殖能への影響；摂食した脂肪、脂質、タンパク質、炭水化 物、ビタミン、ミネラル、補因子または他の栄養因子もしくは成分（単数または 複数）の代謝、異化、同化、プロセシング、利用、貯蔵または排除への影響；食 欲、***、ストレス、認識（認識障害を包含する）、鬱病（鬱病性障害を包含す る）および暴力的行為（これらに限定しない）を包含する行動特性への影響；鎮 痛効果または他の痛みを軽減する効果の提供；造血系以外の系統における胚幹細 胞の分化および増殖の促進；ホルモンまたは内分泌活性；酵素の場合、酵素の欠 損の修正および欠損関連疾患の処置；過剰増殖性障害（例えば、乾癬のような） の処置；免疫グロブリン様活性（例えば、抗原または補体に結合する能力のよう な）；ならびにワクチン組成物において抗原として作用して、そのようなタンパ ク質またはそのようなタンパク質と交差反応性である別の物質もしくは存在に対 する免疫応答を惹起する能力。投与および用量 本発明のタンパク質（いかなる供給源（限定するものではないが、組換えおよ び非組換え供給源を包含する）に由来するにせよ）を、医薬上許容される担体と 合して、医薬組成物中で使用してもよい。そのような組成物は（タンパク質およ び担体に加えて）、希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、およ び当該分野で周知の他の物質を含有していてもよい。用語「医薬上許容される」 は、有効成分（単数または複数）の生物学的活性の有効性を妨害しない無毒の物 質を意味する。担体の特性は投与経路に依存する。本発明の医薬組成物は、Ｍ− ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、Ｉ Ｌ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、 ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＦＮ、ＴＮＦ０、ＴＮＦ １、ＴＮＦ２、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、 およびエリスロポエチンのようなサイトカイン、リンホカイン、または他の造血 因子を含有していてもよい。医薬組成物はさらに、タンパク質の活性を増強する か、または処置においてその活性もしくは使用を補う他の薬剤を含有していても よい。そのようなさらなる因子および／または薬剤を医薬組成物に含有させて、 本発明のタンパク質との相乗効果を生じさせるか、または副作用を最小化しても よい。逆に、特定のサイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子 もしくは抗血栓因子、または抗炎症剤の処方物に本発明のタンパク質を含有させ て、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子もしくは抗血栓 因子、または抗炎症剤の副作用を最小化してもよい。 本発明のタンパク質は、多量体（例えば、ヘテロダイマーもしくはホモダイマ ー）またはそれ自体もしくは他のタンパク質との複合体中で活性であり得る。結 果として、本発明の医薬組成物は、そのような多量体または複合体形態で本発明 のタンパク質を含んでもよい。 本発明の医薬組成物は、本発明のタンパク質（単数または複数）と、タンパク 質もしくはペプチド抗原との複合体の形態であってもよい。タンパク質および／ またはペプチド抗原は、Ｂリンパ球およびＴリンパ球に刺激シグナルを送達する 。Ｂリンパ球はその表面免疫グロブリン受容体を通して抗原に応答する。Ｔリン パ球は、ＭＨＣタンパク質による抗原の提示後に、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を通 して抗原に応答する。宿主細胞上のＭＨＣ、ならびにクラスＩおよびクラスＩＩ のＭＨＣ遺伝子によりコードされるものを包含する構造上関連したタンパク質は Ｔリンパ球に対するペプチド抗原（単数または複数）を提示するように作用する 。抗原成分はまた、精製ＭＨＣ−ペプチド複合体単独として、または直接Ｔ細胞 にシグナルを送ることのできる副刺激分子とともに供給され得る。あるいは、Ｂ 細胞上の表面免疫グロブリンおよび他の分子に結合し得る抗体ならびにＴ細胞上 のＴＣＲおよび他の分子に結合し得る抗体を、本発明の医薬組成物と合すること ができる。 本発明の医薬組成物はリポソームの形態であってもよく、その中で本発明のタ ンパク質は、他の医薬上許容される担体に加えて、水溶液中でミセルとしての凝 集体形態、不溶性単層、液状結晶またはラメラ層として存在する、脂質のような 両親媒性薬剤と合される。リポソーム処方物に適切な脂質は、限定するものでは ないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチジド、リゾレシチン、リン 脂質、サポニン、胆汁酸などを包含する。そのようなリポソーム処方物の製造は 当業者のレベルの範囲内であり、例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、同 第４，５０１，７２８号、同第４，８３７，０２８号、および同第４，７３７， ３２３号（それらすべてを本明細書に出典明示で援用する）に記載されている。 本明細書中で使用する場合、用語「治療有効量」とは、有意な患者の利益、す なわち、関連する医学的症状の処置、治癒、防止もしくは改善またはそのような 症状の処置、治癒、防止もしくは改善の速度の増大を示すために十分な医薬組成 物または方法の各有効成分の合計量を意味する。単独で投与される個々の有効成 分について用いる場合、この用語はその成分のみをいう。組み合わせについて用 いる場合、この用語は、組み合わせでの投与、逐次投与または同時投与にかかわ らず、治療効果を生じる有効成分の合した量をいう。 本発明の処置または使用方法の実施において、治療有効量の本発明のタンパク 質を処置すべき症状を有する哺乳動物に投与する。本発明のタンパク質を、本発 明の方法に従って、単独で、またはサイトカイン、リンホカインもしくは他の造 血因子を用いる処置のような他の療法と組み合わせて投与してもよい。１つ以上 のサイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子と同時投与する場合、本発明 のタンパク質を、サイトカイン（単数または複数）、リンホカイン（単数または 複数）、他の造血因子（単数または複数）、血栓溶解因子もしくは抗血栓因子と 同時または逐次投与してもよい。逐次投与する場合、担当医師が、サイトカイン （単数または複数）、リンホカイン（単数または複数）、他の造血因子（単数ま たは複数）、血栓溶解因子もしくは抗血栓因子と本発明のタンパク質との組み合 わせの適切な投与順序を決定する。 本発明の医薬組成物中または本発明の方法の実施に使用する本発明のタンパク 質の投与を、経口的摂食、吸入、局所塗布または皮内、皮下、腹腔内、非経口も しくは静脈注射のような種々の常法で行うことができる。患者への静脈投与が好 ましい。 治療有効量の本発明のタンパク質を経口投与する場合、本発明のタンパク質は 錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態である。錠剤形態で投与す る場合、本発明の医薬組成物は、ゼラチンのような固体担体またはアジュバント をさらに含有していてもよい。錠剤、カプセル、および粉末は、約５〜９５％の 本発明のタンパク質、好ましくは約２５〜９０％の本発明のタンパク質を含有す る。液体形態で投与する場合、水、石油、動物もしくは植物起源の油脂（ピーナ ッツ油、鉱油、大豆油、もしくはゴマ油のような）、または合成油脂のような液 体担体を添加してもよい。液体形態の医薬組成物は、生理食塩溶液、デキストロ ースもしくは他の糖類溶液、またはグリコール（エチレングリコール、プロピレ ングリコールもしくはポリエチレングリコールのような）をさらに含有していて もよい。液体形態で投与する場合、医薬組成物は、約０．５〜９０重量％の本発 明のタンパク質、好ましくは約１〜５０％の本発明のタンパク質を含有する。 治療有効量の本発明のタンパク質を静脈、皮内または皮下注射により投与する 場合、本発明のタンパク質はパイロジェン不含有の、非経口的に許容される水溶 液の形態である。適切なｐＨ、等張性、安定性などを有するそのような非経口的 に許容されるタンパク質溶液の製造は、当業者の範囲内である。静脈、皮内、ま たは皮下注射に好ましい医薬組成物は、本発明のタンパク質に加えて、注射用塩 化ナトリウム溶液、注射用リンゲル液、注射用デキストロース溶液、注射用デキ ストロースおよび塩化ナトリウム溶液、注射用乳酸加リンゲル液、または当該分 野で公知の他のビヒクルのような等張性ビヒクルを含有すべきである。本発明の 医薬組成物は、安定化剤、保存料、緩衝液、抗酸化剤、または当業者に公知の他 の添加物を含んでいてもよい。 本発明の医薬組成物中の本発明のタンパク質の量は、処置される症状の性質お よび重篤度、ならびに患者が受けていた以前の処置の性質に依存する。最終的に は、担当医師が、それを用いて各々の個々の患者を処置すべき本発明のタンパク 質の量を決定する。まず、担当医師は、低用量の本発明のタンパク質を投与し、 患者の応答を観察する。その患者について最適治療効果が得られるまで、より高 用量の本発明のタンパク質を投与してもよく、その時点で用量をさらに増加させ ない。本発明の方法を実施するために使用される種々の医薬組成物は、体重１ｋ ｇあたり約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約０．１μｇ〜約１０ｍ ｇ、より好ましくは約０．１μｇ〜約１ｍｇ）の本発明のタンパク質を含有すべ きであることが意図される。 本発明の医薬組成物を使用する静脈治療の期間は、処置される疾患の重篤度な らびに各々の個々の患者の状態および潜在的な特異体質性応答に依存して変動す る。本発明のタンパク質の各適用の期間は、１２〜２４時間の範囲の連続静脈投 与であることが意図される。最終的には、担当医師が、本発明の医薬組成物を使 用する静脈治療の適切な期間を決定する。 本発明のタンパク質を使用して動物を免疫して、このタンパク質と特異的に反 応するポリクローナルおよびモノクローナル抗体を得てもよい。そのような抗体 を、タンパク質全体またはそのフラグメントを免疫原として使用して得てもよい 。ペプチド免疫原はカルボキシ末端にシステイン残基をさらに含んでいてもよく 、キーホー-ルリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）のようなハプテンに結合され る。そのようなペプチドを合成する方法は当該分野において公知であり、例えば 、R．P．Merrifield，J．Amer．Chem．Soc．85，2149-2154(1963)；J．L．Krste nansky，ら，FEBS Lett．211，10(1987)に記載される。本発明のタンパク質に結 合するモノクローナル抗体は、このタンパク質の免疫検出に有用な診断薬であり 得る。このタンパク質に結合する中和モノクローナル抗体はまた、このタンパク 質に関連した症状のために、そしてこのタンパク質の異常発現が関与しているい くつかの形態のガンの処置において有用な治療薬であり得る。ガン細胞または白 血病性細胞の場合、このタンパク質に対する中和モノクローナル抗体は、このタ ンパク質により媒介され得るガン細胞の転移蔓延の検出および防止に有用であり 得る。 骨、軟骨、腱または靭帯の再生に有用な本発明の組成物については、治療方法 は、組成物を局所的、全身的、または移植物もしくはデバイスとして局所的に投 与する工程を包含する。投与する場合、本発明において使用する治療組成物は、 もちろん、パイロジェン不含有の、生理学的に許容される形態である。さらに、 望ましくは、組成物を、骨、軟骨または組織の損傷部位への送達のために、カプ セル封入するかまたは粘性形態で注射してもよい。局所投与は創傷治癒および組 織修復に適切であり得る。上記組成物中に必要に応じて含有されていてもよい本 発明のタンパク質以外の治療上有用な薬剤を、代替的または付加的に、本発明の 方法における組成物と同時にまたは逐次的に投与してもよい。好ましくは、骨お よび／または軟骨形成のためには、組成物は、タンパク質含有組成物を骨および ／または軟骨損傷の部位に送達し、骨および軟骨の発達のための構造を提供し得 、そして最適には、体内に吸収され得るマトリックスを含有する。そのようなマ トリックスは、他の移植医学適用に現在使用されている材料から形成されていて もよい。 マトリックス材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的特性、美容上の外 観および界面特性に基づく。組成物の特定の適用により、適切な処方が規定され る。組成物用の可能なマトリックスは、生分解性かつ化学的に規定された、硫酸 カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリグリ コール酸およびポリアンヒドリドであってもよい。他の可能な材料は、生分解性 であり、生物学的に十分に規定されている（骨または皮膚のコラーゲンのような ）。さらにマトリックスは、純粋なタンパク質または細胞外マトリックス成分か ら構成される。他の可能なマトリックスは、非生分解性であり、化学的に規定さ れている（焼結ヒドロキシアパタイト、バイオガラス、アルミネート、または他 のセラミックスのような）。マトリックスはいずれかの上記の型の材料の組み合 わせ（ポリ乳酸とヒドロキシアパタイトまたはコラーゲンとリン酸三カルシウム のような）から構成されてもよい。バイオセラミックスを、組成物、例えばカル シウム−アルミネート−ホスフェート中で変更し、加工して、孔サイズ、粒子サ イズ、粒子形状および生分解性を変化させてもよい。 １５０〜８００ミクロンの範囲の直径を有する多孔性粒子の形態の乳酸および グリコール酸の５０：５０（モル重量）のコポリマーが現在のところ好ましい。 いくつかの適用においては、カルボキシメチルセルロースまたは自己血餅のよう な隔離剤を利用してマトリックスからのタンパク質組成物の解離を防止すること が有用である。 隔離剤の好ましいファミリーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースを包含するアルキルセル ロース（ヒドロキシアルキルセルロースを包含する）のようなセルロース性材料 であり、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のカチオン性塩が最も好ましい 。他の好ましい隔離剤は、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリ（エチレ ングリコール）、ポリオキシエチレンオキシド、カルボキシビニルポリマーおよ びポリ（ビニルアルコール）を包含する。本明細書において有用な隔離剤の量は 、全処方物に基づいて０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％であり、 この量は、ポリマーマトリックスからのタンパク質の脱離を防止し、組成物の適 切な取り扱いを提供するために必要な量を表すが、前駆細胞のマトリックスから の浸潤を防止し、それにより前駆細胞の骨形成活性を補助する機会をタンパク質 に提供するほどには多くない。 さらなる組成物において、本発明のタンパク質は、骨および／または軟骨の欠 損、創傷、または問題となる組織の処置に有益な他の薬剤と合されていてもよい 。これらの薬剤は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ） 、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、ならびにイ ンスリン様増殖因子（ＩＧＦ）のような種々の増殖因子を包含する。 目下のところ、治療組成物は獣医学的適用にも価値がある。詳細には、ヒトに 加えて、家畜およびサラブレッドのウマが、本発明のタンパク質を用いるそのよ うな処置のために所望される患者である。 組織の再生において使用されるべきタンパク質含有医薬組成物の投与養生法は 、タンパク質の作用を改変する種々の要因（例えば、形成が所望される組織重量 、損傷部位、損傷を受けた組織の状態、創傷の大きさ、損傷を受けた組織の型（ 例えば、骨）、患者の年齢、性別、および食事、いずれかの感染の重篤度、投与 の時間、ならびに他の臨床的要因）を考慮して担当医師が決定する。用量は、再 構成に使用するマトリックスの型および医薬組成物中の他のタンパク質の含有に 応 じて変動し得る。例えば、ＩＧＦ Ｉ（インスリン様増殖因子Ｉ）のような他の 公知の増殖因子の最終組成物への添加も用量に影響を及ぼし得る。組織／骨の成 長および／または修復の定期的評価（例えば、Ｘ線、組織形態学的調査およびテ トラサイクリン標識）により、経過をモニターすることができる。 本発明のポリヌクレオチドを遺伝子治療に使用することもできる。そのような ポリヌクレオチドをインビボまたはエクスビボのいずれかで細胞中に導入して哺 乳動物対象中で発現させることができる。本発明のポリヌクレオチドを、核酸を 細胞または生物に導入するための他の公知の方法（限定するものではないが、ウ イルスベクターまたは裸のＤＮＡの形態を包含する）により投与してもよい。 本発明のタンパク質の存在下で細胞をエクスビボにおいて培養して、そのよう な細胞を増殖させるか、またはそのような細胞に対する所望の効果もしくはその ような細胞における所望の活性を生じさせてもよい。次いで、処理された細胞を 、治療目的で、インビボにおいて導入することができる。 本明細書において引用した特許および文献の全体を、本明細書に出典明示で援 用する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION           Secretory protein and polynucleotide encoding the same   This application was filed on February 14, 1997, which is hereby incorporated by reference. Application No. 60 / XXX, XXX (from non-provisional application No. 08 / 800,418) (Converted to a provisional application).                                Field of the invention   The present invention provides novel polynucleotides and such polynucleotides. Encoded proteins, and their polynucleotides and proteins Provide therapeutic, diagnostic and research applications for                                Background of the Invention   Proteinaceous factors (eg, lymphokines, interferons, CFS and Technologies aimed at discovering (including cytokines such as interleukins) Has matured rapidly over the last decade. Hybridization is now customary Cloning and expression cloning technologies With information directly related to the protein to be discovered (ie, hybridization For partial cloning, the partial DNA / amino acid sequence of the protein; "Direct" cloning in the sense that it depends on protein activity I do. Signal sequence cloning (DNA sequence can be Based on the presence of the secretory leader sequence motif) and various PCR-based Or low stringency hybridization cloning techniques More recently, "indirect" cloning techniques have been By its secreted nature, or in the case of PCR-based technology, the cell or cell Depending on the source of the tissue, proteins known to have biological activity By making a large number of DNA / amino acid sequences available, The operative level has been advanced. The present invention relates to these proteins and the proteins encoding them. For nucleotides.                                Summary of the Invention   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1;   (B) a nucleotide from nucleotide 128 to nucleotide 1006 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 182 to nucleotide 362 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising the sequence;   (D) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one full length protein coding sequence;   (E) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 1 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (F) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one of the mature protein coding sequences;   (G) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 Polypeptide encoding mature protein encoded by one cDNA insert nucleotide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 Tide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (J) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above nucleotide;   (K) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (h) or (i) Nucleotides; and   (L) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (i); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 12 of SEQ ID NO: 1. Nucleotide sequence 8 to nucleotide 1006; nucleotide 18 of SEQ ID NO: 1 2-nucleotide sequence of nucleotide 362; accession number ATCC 98331 Nucleotide of the full length protein coding sequence of clone BG481_1 deposited below Or the clone BG deposited under accession number ATCC 98331 481_1 contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence. Other favors In some embodiments, the polynucleotide is under accession number ATCC 98331. Encoded by the cDNA insert of clone BG481_1 deposited with Encodes a full-length or mature protein. In still another preferred embodiment Accordingly, the present invention provides a protein comprising the amino acid sequence of amino acids 1 to 78 of SEQ ID NO: 2. A polynucleotide encoding a protein is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 1.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 78 of SEQ ID NO: 2;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and   (D) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by one of the cDNA inserts; Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or the sequence It includes the amino acid sequence of amino acids 1 to 78 of No. 2.   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3;   (B) nucleotides from nucleotide 250 to nucleotide 846 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 361 to nucleotide 846 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide comprising the sequence;   (D) the nucleotide sequence of nucleotide 1 to nucleotide 564 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide comprising:   (E) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence;   (F) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding full length protein encoded by cDNA insert Leotide;   (G) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence;   (H) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding mature protein encoded by cDNA insert Leotide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 Tide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide;   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 25 of SEQ ID NO: 3. A nucleotide sequence from 0 to nucleotide 846; nucleotide 361 of SEQ ID NO: 3 ~ Nucleotide sequence of nucleotide 846; nucleotide 1 ~ nucleotide of SEQ ID NO: 3 Nucleotide sequence of leotide 564; deposited under accession number ATCC 98331 Nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of clone BJ9_1 isolated; Or the maturation of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 Contains the nucleotide sequence of the protein coding sequence. In another preferred embodiment The polynucleotide has been deposited under accession number ATCC 98331. Length or mature protein encoded by the cDNA insert of BJ9_1 Codes Parkin. In yet another preferred embodiment, the invention relates to No. 4 encodes a protein comprising the amino acid sequence of amino acids 1 to 105 A polynucleotide is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 3.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 105 of SEQ ID NO: 4;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and   (D) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 an amino acid sequence encoded by the cDNA insert, Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or the sequence It includes the amino acid sequence of amino acids 1 to 105 of No. 4.   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 5;   (B) nucleotides from nucleotide 354 to nucleotide 674 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of   (D) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding full-length protein encoded by the cDNA insert of Nucleotides;   (E) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (F) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Nucleotides;   (G) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 Tide;   (H) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (I) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (f) above nucleotide;   (J) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (g) or (h) Nucleotides; and   (K) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (h); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 35 of SEQ ID NO: 5. A nucleotide sequence from 4 to nucleotide 674; of accession number ATCC 98331 Nucleotide of full length protein coding sequence of clone BK34_3 deposited below Clone BK3 deposited under accession number ATCC 98331 4_3 contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence. Other favorable fruit In embodiments, the polynucleotide is deposited under accession number ATCC 98331. Full length encoded by the cDNA insert of the deposited clone BK34_3 Or encode the mature protein.   In another embodiment, the gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 7 is Provide a child.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6;   (B) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6;   (C) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 8;   (B) nucleotides from nucleotide 823 to nucleotide 960 of SEQ ID NO: 8 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) nucleotides 931 to 960 of SEQ ID NO: 8 A polynucleotide comprising the sequence;   (D) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of two full-length protein coding sequences;   (E) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 2 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (F) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of 2;   (G) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 Encoding the mature protein encoded by the cDNA insert of nucleotide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 Tide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (J) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above nucleotide;   (K) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (h) or (i) Nucleotides; and   (L) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (i); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 82 of SEQ ID NO: 8. Nucleotide sequence 3 to nucleotide 960; nucleotide 931 of SEQ ID NO: 8 ~ Nucleotide sequence of nucleotide 960; under accession number ATCC 98331 Of the full-length protein coding sequence of clone BP883_2 deposited at Clone BP8 deposited under accession number ATCC 98331 83_2 contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence. Other preferred In an embodiment, the polynucleotide is under accession number ATCC 98331. Encoded by the cDNA insert of the deposited clone BP883_2 Encodes a full-length or mature protein. In yet another preferred embodiment The present invention relates to a protein comprising an amino acid sequence of amino acids 1 to 16 of SEQ ID NO: 9. A polynucleotide encoding a protein is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 8.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 16 of SEQ ID NO: 9;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9;   (D) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of 2, Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein is the amino acid sequence or sequence of SEQ ID NO: 9. It includes the amino acid sequence of amino acid 1 to amino acid 16 of No. 9.   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 10;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 84 to nucleotide 1016 of SEQ ID NO: 10 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotides from nucleotide 786 to nucleotide 1016 of SEQ ID NO: 10 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide sequence from nucleotide 619 to nucleotide 899 of SEQ ID NO: 10 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one full length protein coding sequence;   (F) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 1 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (G) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one of the mature protein coding sequences;   (H) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 Polypeptide encoding mature protein encoded by one cDNA insert nucleotide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 Otide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 having biological activity. A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide;   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 8 of SEQ ID NO: 10. Nucleotide sequence 4 to nucleotide 1016; nucleotide 7 of SEQ ID NO: 10 Nucleotide sequence from 86 to nucleotide 1016; nucleotide sequence of SEQ ID NO: 10 Nucleotide sequence from 619 to nucleotide 899; accession number ATCC 9833 No. 1 of the full length protein coding sequence of clone CI363_1 deposited under Leotide sequence; or clone deposited under accession number ATCC 98331 Contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of CI363_1. Other good In a preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC 98331. Coded by cDNA insert of clone CI363_1 deposited under Encodes the full-length or mature protein to be produced. In yet another preferred embodiment In addition, the present invention relates to amino acids 180 to 272 of SEQ ID NO: 11. A polynucleotide encoding a protein comprising the sequence is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 10.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11;   (B) an amino acid sequence of amino acids 180 to 272 of SEQ ID NO: 11;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11;   (D) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by one of the cDNA inserts; Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 or the sequence It includes the amino acid sequence of amino acids 180 to 272 of No. 11.   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 12;   (B) nucleotides 88 to 561 of SEQ ID NO: 12 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) the nucleotide sequence of nucleotide 142 to nucleotide 561 of SEQ ID NO: 12 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide sequence of nucleotides 1 to 554 of SEQ ID NO: 12 A polynucleotide comprising a sequence;   (E) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one full length protein coding sequence;   (F) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 1 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (G) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one of the mature protein coding sequences;   (H) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 Polypeptide encoding mature protein encoded by one cDNA insert nucleotide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 Otide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide;   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably such a polynucleotide comprises nucleotide 88 of SEQ ID NO: 12. -Nucleotide sequence of nucleotide 561; nucleotide 142 of SEQ ID NO: 12 ~ Nucleotide sequence of nucleotide 561; nucleotide 1 ~ nucleotide of SEQ ID NO: 12 Nucleotide sequence of nucleotide 554; deposited under accession number ATCC 98331 Nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of the deposited clone CO806_1 Row; or clone CO806 deposited under accession number ATCC 98331 _L contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence. Other preferred implementations In embodiments, the polynucleotide is deposited under accession number ATCC 98331. Length encoded by cDNA insert of clone CO806_1 cloned Or encode the mature protein. In yet another preferred embodiment, the book The invention includes the amino acid sequence of amino acids 112 to 156 of SEQ ID NO: 13. A polynucleotide encoding a protein is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 12.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13;   (B) the amino acid sequence of amino acids 112 to 156 of SEQ ID NO: 13;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13;   (D) Clone C0806_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by one of the cDNA inserts; Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 or the sequence It includes the amino acid sequence of amino acids 112 to 156 of SEQ ID NO: 13.   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 14;   (B) the nucleotide of nucleotide 787 to nucleotide 945 of SEQ ID NO: 14 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotide sequence from nucleotide 853 to nucleotide 945 of SEQ ID NO: 14 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide of nucleotide 324 to nucleotide 945 of SEQ ID NO: 14 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of   (F) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding full-length protein encoded by the cDNA insert of Nucleotides;   (G) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Nucleotides;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 Otide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 having biological activity. A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide;   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 7 of SEQ ID NO: 14. Nucleotide sequence 87 to nucleotide 945; nucleotide 8 of SEQ ID NO: 14 Nucleotide sequence from 53 to nucleotide 945; nucleotide 3 of SEQ ID NO: 14 Nucleotide sequence from 24-nucleotide 945; accession number ATCC 98331 Of the full-length protein coding sequence of clone CT24_3 deposited under Clone CT deposited under accession number ATCC 98331 24_3 contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence. Other preferred In an embodiment, the polynucleotide is under accession number ATCC 98331. The total encoded by the cDNA insert of the deposited clone CT24_3 Encodes a long or mature protein.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 14.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15;   (B) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15;   (C) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.   In one embodiment, the present invention provides:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16;   (B) the nucleotide of nucleotide 562 to nucleotide 738 of SEQ ID NO: 16 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 729 of SEQ ID NO: 16, A polynucleotide comprising a sequence;   (D) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of 3 full length protein coding sequences;   (E) Clone ER3663 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding full-length protein encoded by the cDNA insert of Nucleotides;   (F) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of 3;   (G) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleotide encoding mature protein encoded by cDNA insert 3 nucleotide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 Otide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (J) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above nucleotide;   (K) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (h) or (i) Nucleotides; and   (L) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (i); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, Providing a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: .   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 5 of SEQ ID NO: 16. Nucleotide sequence from 62 to nucleotide 738; nucleotide 1 of SEQ ID NO: 16 ~ Nucleotide sequence of nucleotide 729; under accession number ATCC 98331 Of the full-length protein coding sequence of clone ER366_3 deposited at Clone ER3 deposited under accession number ATCC 98331 66_3 contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence. Other preferred In an embodiment, the polynucleotide is under accession number ATCC 98331. Encoded by the cDNA insert of deposited clone ER366_3 Encodes a full-length or mature protein. In yet another preferred embodiment , The present invention relates to a protein comprising the amino acid sequence of amino acids 1 to 56 of SEQ ID NO: 17. A polynucleotide encoding a protein is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 16.   In another embodiment, the present invention relates to a composition comprising a protein, wherein the composition comprises Protein:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 56 of SEQ ID NO: 17;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17;   (D) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of 3, Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: Provide a composition wherein the protein is substantially free of other mammalian proteins . Preferably, such a protein is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 or the sequence It includes the amino acid sequence of amino acids 1 to 56 of SEQ ID NO: 17.   In certain preferred embodiments, the polynucleotide acts on an expression control sequence. It is connected as possible. The present invention also relates to forms of such polynucleotide compositions. Provide transformed host cells, including bacterial, yeast, insect and mammalian cells You. According to the present invention, a gene corresponding to the polynucleotide sequence disclosed herein is provided. Organisms with enhanced, reduced or altered expression of the offspring (s) are also provided. Provided.   A method for producing a protein is also provided. The method is:   (A) culturing a host cell culture transformed with the polynucleotide composition Growing in a suitable culture medium; and   (B) purifying the protein from the culture, Is included.   A protein produced according to such a method is also provided by the present invention. You. In a preferred embodiment, the protein produced by such a method is a protein. Includes embodiments that are mature forms of the protein.   The protein composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier. A composition comprising an antibody that specifically reacts with the protein is also provided by the present invention. Is done.   Methods for preventing, treating or ameliorating a medical condition are also provided. The method comprises For treating an animal subject with a composition comprising the protein of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Administering a therapeutically effective amount.                             BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   1A and 1B show the respective clones used for depositing the clones disclosed herein. FIG. 4 is an illustration of the pED6 and pNOTs vectors.                                Detailed description Isolated proteins and polynucleotides   The nucleotide and amino acid sequences determined in the present invention are Each clone and protein disclosed is shown below. Nu of each clone Sequencing the clones whose nucleotide sequences have been deposited according to known methods. Therefore, it can be easily determined. The deduced amino acid sequence (full length and Maturity) can be determined from such nucleotide sequences. specific The amino acid sequence of the protein encoded by the clone of Express the clone in cells, collect the protein and sequence it Can be determined by For each disclosed protein, Applicants have identified a reading frame that best matches the sequence information available at the time of filing. Was determined.   As used herein, a "secreted" protein is one that When expressed, it is transported across or across the membrane (in its amino acid sequence (Including transport as a result of the signal sequence). "Secretion" Proteins can be found throughout, but not limited to, the cell in which it is expressed (eg, For example, soluble proteins) or partially (eg, receptors) secreted proteins Including quality. A “secreted” protein can also include, but is not limited to, the membrane of the endoplasmic reticulum. Including proteins that are transported across.   Clone "BG481 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "BG481_1" I have. BG481_1 is a secreted protein from a human adult brain cDNA library. Is isolated using methods that are selective for the cDNA encoding No. 5,536,637), or the encoded protein Secreted or transmembrane protein based on computer analysis of the amino acid sequence of Was identified. BG481_1 is a secretory protein (as used herein) Full-length clone containing the entire coding sequence of “BG481_1 protein” It is.   The nucleotide sequence of BG481_1 determined in the present invention is shown in SEQ ID NO: 1. You. What we currently consider to be a proper reading frame and Amino acid sequence of BG481_1 protein corresponding to the above nucleotide sequence The columns are shown in SEQ ID NO: 2.   EcoRI / NotI restriction obtained from the deposited strain containing clone BG481_1 The fragment should be about 2600 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for BG481_1 was replaced with GenBa BLASTN against nk and GeneSeq nucleotide sequence databases Searched using the / BLASTX and FASTA search protocols. BG48 1_1 is AB002351 (human mRNA for KIAA0353 gene, Partial cds), R41215 (yf84h04.s1 Homo sapien) s cDNA clone 29428 3 '), W26369 (26f5 human retinal c DNA random prime sublibrary Homo sapiens cDNA ), And W27653 (36e7 human retinal cDNA random prime sublicense). (Homo sapiens cDNA). It showed at least some similarity. BG481_1 is disclosed herein The deduced amino acid sequence is compared to the GenPept and GeneSeq amino acid sequence data. The database was searched using the BLASTX search protocol. Estimated BG4 The 81_1 protein is AB002351 (KIAA0353 [Homo sa piens]) showed at least some similarity to the sequence identified as Based on sequence similarity, the BG481_1 protein and each similar protein or May share at least some activity with the peptide.   Clone "BJ91"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "BJ9_1" . BJ9_1 is expressed in human adult ovaries (retinoic acid-treated, activin-treated, Pool of treated PA-1 teratocarcinoma cells) cDNA library Isolated using a method that is selective for the cDNA encoding the protein ( See US Pat. No. 5,536,637), or the encoded protein Secreted or transmembrane proteins based on computer analysis of quality amino acid sequences Identified as encoding quality. BJ9_1 is a secreted protein (as used herein) And also referred to as “BJ9_1 protein”). is there.   The nucleotide sequence of BJ9_1 determined in the present invention is shown in SEQ ID NO: 3. What we currently consider to be a proper reading frame and The deduced amino acid sequence of the BJ9_1 protein corresponding to the nucleotide sequence Shown in number 4. Amino acids 25-37 are a putative leader / signal sequence. Certain mature amino acid sequences begin at amino acid 38.   EcoRI / NotI restriction fragment obtained from the deposited strain containing clone BJ9_1 Fragment should be about 1100 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for BJ9_1 was compared to GenBank And BLASTN / B against GeneSeq nucleotide sequence database Searches were made using LASTX and FASTA search protocols. BJ9_1 is , AA114043 (zm29f09.r1 Stratagene pancreas (# 9 3 7208) Homo sapiens cDNA clone 527081 5 ') And H27069 (yl16a06.r1 Homo sapiens cd) NA clone 158386 5 ', gb | M87903 | HUMALNE37 Alu RNA transcript from tonoma cells, similar to (rRNA); gb: M873 38 ACTIVATOR 140 KD SUBUNIT (HUMAN); A at least some of the same as the sequence identified as Showed similarity. Based on sequence similarity, the BJ9_1 protein and each similar protein A protein or peptide may share at least some activity. BJ9_ 1 that the nucleotide sequence may comprise Alu and CAAA repeats Is shown.   Clone "BK34 3"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "BK34_3". You. BK34_3 is a secreted protein from a human adult retinal cDNA library. Is isolated using methods that are selective for cDNAs encoding Patent No. 5,536,637), or the encoded protein. Secretory or transmembrane proteins based on computer analysis of amino acid sequences Identified as coding. BK34_3 is a secreted protein (as used herein) A full-length clone containing the entire coding sequence of "BK34_3 protein"). is there.   The nucleotide sequence of the 5 'portion of BK34_3 determined in the present invention is represented by SEQ ID NO: No. 5 is shown. Applicant claims that the proper reading frame for the coding region What they currently consider is shown in SEQ ID NO: 6. Corresponding to the above nucleotide sequence The deduced amino acid sequence of BK34_3 protein is shown in SEQ ID NO: 6. BK34_3 The additional nucleotide sequence (including the poly A tail) from the 3 'portion of SEQ ID NO: FIG.   An EcoRI / NotI restriction fragment obtained from the deposited strain containing clone BK34_3. The fragment should be about 1350 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for BK34_3 was compared to GenBank BLASTN / against the k and GeneSeq nucleotide sequence databases Searches were made using BLASTX and FASTA search protocols. BK343 Is H94111 (yw58h12.s1 Soares placenta 8-9 weeks 2NbH P8to9W Homo sapiens cDNA clone 2564873 ' ) Showed at least some similarity to the sequence identified as Sequence similarity Based on the BK34_3 protein and each similar protein or peptide May share at least some activity.   Clone "BP883 2"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "BP883_2". I have. BP883_2 is a secretory protein from a human fetal kidney cDNA library. Isolated using a method that is selective for the cDNA encoding the protein ( See US Pat. No. 5,536,637), or the encoded protein Secreted or transmembrane proteins based on computer analysis of quality amino acid sequences Identified as encoding quality. BP883_2 is a secreted protein (as used herein). Full-length cDNA including the entire coding sequence of "BP883_2 protein" It is a loan.   The nucleotide sequence of BP883_2 determined in the present invention is shown in SEQ ID NO: 8. You. What we currently consider to be a proper reading frame and Amino acid sequence of BP883_2 protein corresponding to the above nucleotide sequence The columns are shown in SEQ ID NO: 9. Amino acids 24-36 are putative leader / signal sequences Yes, the predicted mature amino acid sequence starts at amino acid 37 or It is a transmembrane domain.   EcoRI / NotI restriction obtained from the deposited strain containing clone BP883_2 The fragment should be about 1445 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for BP883_2 is GenBa BLASTN against nk and GeneSeq nucleotide sequence databases Searched using the / BLASTX and FASTA search protocols. BP88 3_2 is AA164399 (zo96a10.s1 Stratagene egg) Nest cancer (# 937219) Homo sapiens cDNA clone 594 714 3 '), H04678 (yj10a10.r1 Homo sappie) ns cDNA clone), H17605 (ym36h02.r1 Homo) sapiens cDNA clone 50386 5 '), 125658 (US No. 55552281, sequence 19), N47764 (yy55e08.r1H). omo sapiens cDNA clone 277478 5 '), Q6107 0 (human brain expression sequence tag EST01127), Q72530 (osteoclast-specific / Related expression gene clone 241B), R37216 (yh96f12.r1H) omo sapiens cDNA clone 137615 5 ') and W56 113 (zc56g06.r1 Soares parathyroid tumor NbHPA Hom o sapiens) at least some similarity to the sequence identified as Indicated. Based on sequence similarity, the BP883_2 protein and each similar protein A protein or a peptide may share at least some activity. TopPr The edII computer program has the BP883_2 data set forth as SEQ ID NO: 9. A potential transmembrane domain is predicted at the carboxy terminus of the protein sequence.   Clone "CI363 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "CI363_1" I have. CI363_1 is a secreted protein from a human adult brain cDNA library. Is isolated using methods that are selective for the cDNA encoding the No. 5,536,637), or the encoded protein Secreted or transmembrane protein based on computer analysis of the amino acid sequence of Was identified. CI363_1 is a secreted protein (as used herein). Full-length clone containing the entire coding sequence of “CI363_1 protein” It is.   The nucleotide sequence of CI363_1 determined in the present invention is set forth in SEQ ID NO: 10. Show. What we currently consider to be a proper reading frame And deduced amino acids of CI363_1 protein corresponding to the above nucleotide sequence The sequence is shown in SEQ ID NO: 11. Amino acids 222-234 are putative leader / signa The predicted mature amino acid sequence starts at amino acid 235, or These are transmembrane domains. Amino acids 133-145 are another possible leader / Signal sequence, does the predicted mature amino acid sequence begin at amino acid 146? Or these are transmembrane domains.   EcoRI / NotI restriction obtained from the deposited strain containing clone CI363_1 The fragment should be about 2300 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for CI363_1 was compared to GenBa BLASTN against nk and GeneSeq nucleotide sequence databases Searched using the / BLASTX and FASTA search protocols. CI36 3_1 is AA024102 (mh98c08.r1 Soares mouse placenta) 4NbMP13.5 14.5 Mus musculus cDNA clone 458990 5 ', PIR: S19586 S19586 N-methyl-D- Aspartate receptor glutamate binding chain-similar to rat), AA413815 (Vc67b06.s1 Knowles Solter mouse 2 cell Mus musculus cDNA clone 779603 5 '), HO6014 (y 176e04. r1 Homo sapiens cDNA clone 43696   5 ', SP: S19586 S19586 N-methyl-D-aspartic acid Receptor glutamate binding chain), N70951 (za34a02.s1 H omo sapiens cDNA clone 294410 3 '), R7341 2 (yj92f12.r1 Homo sapiens cDNA clone) and And S611973 (NMDA receptor glutamate binding subunit) It showed at least some similarity to the sequence. About CI363_1 The deduced amino acid sequences disclosed herein were compared to GenPept and GeneSeq Search against amino acid sequence database using BLASTX search protocol did. The putative CI363_1 protein is S61197 (NMDA receptor glue). Tamate binding subunit [rat, peptide, 516aa] [Rattus s p. ]) And V01555 (BWRF1 reading frame 12 [human herpes Virus]). Based on sequence similarity, CI363_1 protein and each similar protein or May share at least some activity with the peptide. TopPredII The computer program places each within the CI363_1 protein sequence. Amino acids 110, 130, 180, 200, 230, 250 of SEQ ID NO: 11 and Estimate seven potential transmembrane domains centered around 290.   Clone "CO806 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "CO806_1" I have. CO806_1 is a secreted protein from a human adult brain cDNA library. Is isolated using methods that are selective for the cDNA encoding No. 5,536,637), or the encoded protein Secreted or transmembrane protein based on computer analysis of the amino acid sequence of Was identified. C0806_1 is a secreted protein (as used herein) Full-length clone containing the entire coding sequence of “CO806_1 protein” It is.   The nucleotide sequence of CO806_1 determined in the present invention is set forth in SEQ ID NO: 12. Show. What we currently consider to be a proper reading frame And the deduced amino acid of CO806_1 protein corresponding to the above nucleotide sequence The sequence is shown in SEQ ID NO: 13. Amino acids 6-18 are predicted leader / signal sequences And the predicted mature amino acid sequence begins at amino acid 19, or It is a transmembrane domain.   EcoRI / NotI restriction obtained from the deposited strain containing clone CO806_1 The fragment should be about 1100 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for CO806_1 is GenBa BLASTN against nk and GeneSeq nucleotide sequence databases Searched using the / BLASTX and FASTA search protocols. CO80 6_1 is AA075444 (zm87d06.r1 Stratagene egg) Nest cancer (# 937219) Homo sapiens cDNA clone 544 907 5 ', WP: F22E10.5 CE05695 PHOSPHOTR ANSFERASE), F08821 (H. sapiens partial cDNA) Sequence; clone c-2tc04), H19601 (yn59g02.r1 Ho) mo sapiens cDNA clone 172754 5 '), R39687 (Yc97c08.s1 Homo sapiens cDNA clone 241 93 3 '), R44048 (yg22b11.s1 Homo sapien) s cDNA clone 33076 3 '), T19387 (human gene signature) HUMGS00411), T49354 (ya74g01.r1 Homo)   sapiens cDNA clone 67440 5 '), U12735 (Gl ycine max amino alcohol phosphotransferase (AAPT1) mRNA, complete cds) and Y08486 (M. musculus Sycp) 3 genes) at least some similarity. C The deduced amino acid sequence disclosed herein for O806_1 was compared to GenPept And BLASTX search program against GeneSeq amino acid sequence database Searched using Tokor. The putative CO806_1 protein is U12735 ( Amino alcohol phosphotransferase [Glycine max]) Y08 486 (pairing complex protein [Mus musculus]), Z50797 (F22E10.5 [Caenorhabditis elegans]) and Z67882 (F22E10.5 [Caenorhabditis elega] ns]) showed at least some similarity to the sequence identified as Two Amino acid sequence motif was identified in putative CO806_1 protein: CDP Alcohol phosphatidyltransferase motif and cytochrome b / b6 motif. Based on sequence similarity, the CO806_1 protein and each similarity A protein or peptide may share at least some activity.Clone “CT24 3”   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "CT24_3". You. CT24_3 converts secreted proteins from a human adult brain cDNA library. Is it isolated using methods that are selective for the encoding cDNA? No. 5,536,637) or the encoded protein Secretory or transmembrane proteins can be cloned based on computer analysis of the amino acid sequence. Identified. CT24_3 is a secreted protein (herein referred to as " CT24_3 protein)). You.   The nucleotide sequence of CT24_3 determined in the present invention is shown in SEQ ID NO: 14. You. What we currently consider to be a proper reading frame and Amino acid sequence of CT24_3 protein corresponding to the above nucleotide sequence Is shown in SEQ ID NO: 15. Amino acids 10 to 22 are putative leader / signal sequences The predicted mature amino acid sequence starts at amino acid 23, or It is a transmembrane domain.   An EcoRI / NotI restriction fragment obtained from the deposited strain containing clone CT24_3. The fragment should be about 2000 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for CT24_3 was compared to GenBank BLASTN / against the k and GeneSeq nucleotide sequence databases Searches were made using BLASTX and FASTA search protocols. CT24_ 3 is AA344698 (EST50612 gallbladder I Homo sapiens).   cDNA 5 'end), H48143 (yp80h01.s1 Homo s apiens cDNA clone 193777 3 '), N72077 (yz9 7c06. s1 Homo sapiens cDNA clone 290986 3 '), T95902 (ye47e08.s1 Homo sapiens c DNA clone 120902 3 '), T96003 (ye47e08.r1)   Homo sapiens cDNA clone 120902 5 ') and Z 45277 (H. sapiens partial cDNA sequence; clone c-21d02) When Demonstrated at least some similarity to the sequences identified. Based on sequence similarity Finally, the CT24_3 protein and each similar protein or peptide They may share at least some activity.   Clone "ER366 3"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "ER366_3" I have. ER366_3 is a secreted protein from a human fetal brain cDNA library. Is isolated using methods that are selective for the cDNA encoding No. 5,536,637), or the encoded protein Secreted or transmembrane protein based on computer analysis of the amino acid sequence of Was identified. ER366_3 is a secreted protein (as used herein) Full-length clone containing the entire coding sequence of “ER366_3 protein” It is.   The nucleotide sequence of ER366_3 determined in the present invention is set forth in SEQ ID NO: 16. Show. What we currently consider to be a proper reading frame And deduced amino acids of ER366_3 protein corresponding to the above nucleotide sequence The sequence is shown in SEQ ID NO: 17. Amino acids 12-24 are possible leader / signal sequences The predicted mature amino acid sequence starts at amino acid 25 or Is a potential transmembrane domain comprising the amino-terminal 20 amino acids of SEQ ID NO: 17 Part of.   EcoRI / NotI restriction obtained from the deposited strain containing clone ER366_3 The fragment should be about 1000 bp.   The nucleotide sequence disclosed herein for ER366_3 was replaced with GenBa BLASTN against nk and GeneSeq nucleotide sequence databases Searched using the / BLASTX and FASTA search protocols. Hit is Not found in the database. ER366_3 nucleotides and amino acids The noic acid sequence indicates that it can include one or more Alu or MIR repeats. You.Depositing clones   Clone BG481_1, BJ9_1, BK34_3, BP883_2, CI 363_1, CO806_1, CT24_3 and ER366_3 in 1997 On February 14th, American Ty as an original deposited strain under the Budapest Treaty Deposited at pe Culture Collection, accession number ATCC 9 8331 was received. Each clone containing a specific polynucleotide is now available Noh. All restrictions on the public availability of deposited material are set forth in US Patent Act §1. . Irrevocably excluded upon grant of patent, except for the requirements set forth in 808 (b) It is.   Each clone was transfected into separate bacterial cells (E. coli) in this hybrid deposited strain. Have been sfected. Copy each clone into the vector in which the clone was deposited. EcoRI / NotI digestion (5 'site, EcoRI; 3' site, No tI) to generate the appropriate fragment for such a clone Can be taken out. Each clone was cloned into pED6 or Or deposited in any of the pNOTs vectors. pED6dpc2 vector ("PED6") is a new polyline to facilitate cDNA cloning. Derived from pED6dpc1 by car insertion (Kaufman et al., 1991, Nuc) leic Acids Res. 19: 4485-4490); the pNOTs vector has a DHFR sequence deletion. Insertion of a new polylinker and insertion of the M13 origin of replication at the ClaI site Derived from pMT2 (Kaufman et al., 1989, Mol. Cell. Biol. 9: 946-958). Was done. In some cases, the deposited clone is “turned over” in the deposited isolate ( That is, in the opposite direction). In such a case, the cDNA insert is It can be isolated by digestion with coRI and NotI. But appropriate For proper orientation of the cDNA for expression in a simple vector, N otI creates a 5 'site and EcoRI creates a 3' site. cDNA is Alternatively, the cDNA therein can be expressed from the deposited vector.   Bacterial cells containing a particular clone can be obtained from a hybrid deposited strain as follows. Wear:   Oligonucleotide probe (s) are specific to that particular clone. Should be designed for known sequences. This sequence is referred to herein as It can be derived from a provided sequence, or a combination of the sequences. Each full-length clone The sequence of the oligonucleotide probe used for isolating is shown below. This It should be the most reliable in isolating the clone of interest.clone Probe sequence BG481_1 SEQ ID NO: 18 BJ9_1 SEQ ID NO: 19 BK34_3 SEQ ID NO: 20 BP883_2 SEQ ID NO: 21 CI363_1 SEQ ID NO: 22 CO806_1 SEQ ID NO: 23 CT24_3 SEQ ID NO: 24 ER366_3 SEQ ID NO: 25   The sequences listed above contain an N at position 2, which position is a preferred probe / In primers, biotinylated phosphoramidites rather than nucleotides Residues (eg, biotin phosphoramidite (1-dimethoxytrityloxy) -2- (N-biotinyl-4-aminobutyl) -propyl-3-O- (2-sia Noethyl)-(N, N-diisopropyl) -phosphoramidite (Glen Researc h, occupied by such as manufactured by the use of catalog numbers 10-1953)) .   Preferably, the design of the oligonucleotide probe follows these parameters. Should be:   (A) For regions of the sequence where the number of unclear bases ("N"), if any, is minimal Should be designed;   (B) Tm is about 80 ° C (2 ° C for each A or T, for each G or C) Is assumed to be 4 ° C.).   Preferably, the oligonucleotide is widely used for oligonucleotide labeling. T4 polynucleotide kinase and γ-³²PATP (ratio Activity 6000 Ci / mmol). Use of other signing techniques Can also be. Preferably, the unincorporated label is subjected to gel filtration chromatography. Or by other established methods. Take during probe The amount of radioactivity incorporated is determined by measuring with a scintillation counter. Should. Preferably, the specific activity of the obtained probe is about 4e + 6 dpm / pm ol.   Preferably, a bacterial culture containing a pool of full-length clones is thawed and 100 μl of Stock was added to 25 ml of sterile L-broth containing 100 μg / ml ampicillin Should be used to inoculate sterile culture flasks containing Preferably, the culture is It should be grown at 37 ° C. to reach saturation, and preferably, the saturated culture is It should be diluted with L broth. Preferably, aliquots of these dilutions are And grown overnight at 37 ° C, 10% in a 150 mm Petri dish. Solid containing L-broth containing 0 μg / ml ampicillin and 1.5% agar Approximately 5000 distinct, well-separated colonies form on somatic medium The dilution ratio and volume should be determined. Clear, well-separated colonies Other known methods for obtaining can also be used.   The colonies are then cloned using standard colony hybridization procedures. To a nitrocellulose filter for dissolution, denaturation and baking Should.   Then, preferably, the filter is filtered with 0.5% SDS, 100 μg / ml yeast. 6 × SSC containing RNA and 10 mM EDTA (20 × stock contains 1 75.3 g NaCl / liter, 88.2 g sodium citrate / liter ( (Adjusted to pH 7.0 with NaOH)) (about 1 per 150 mm filter). Incubate at 65 ° C. for 1 hour with gentle agitation in 0 mL). Next And preferably, the probe is added to the hybridization mixture at 1e + 6dpm At a concentration higher than or equal to / ml. Then, preferably, Incubate the filter overnight at 65 ° C with gentle agitation. Next, Preferably, the filter is stirred without stirring at room temperature for 500 ml of 2 × SSC / 0. Wash with 5% SDS, preferably then at room temperature with gentle shaking. Wash with 00 ml 2 × SSC / 0.1% SDS for 15 minutes. 65 ° C, 30 minutes ~ A third wash with 0.1 × SSC / 0.5% SDS for 1 hour is optimal. Next Now, preferably, the filter is dried and the positives are visualized on an X-ray film. Subject to autoradiography for a time sufficient to allow. Other known hybrids A zation method can also be used.   Pick positive colonies, grow in culture, and use standard procedures Isolate the DNA. Then, restriction analysis, hybridization analysis or DN The clone can be confirmed by A sequencing.   A fragment of the protein of the present invention capable of exhibiting biological activity is also provided by the present invention. Covered by Protein fragments may be in linear form, or Or, for example, H.U.Saragovi et al., Bio / TechnologyTen, 773-778 (1992) and R.S. McDowell et al. Amer. Chem. Soc.114, 9245-9253 (1992) (both are presented herein. May be cyclized using known methods as described in . For many purposes, including increasing the valency of protein binding sites Fusing such a fragment to a carrier molecule such as an immunoglobulin You may. For example, a fragment of a protein is isolated via a “linker” sequence. It may be fused to the Fc portion of an epiglobulin. For bivalent forms of proteins Such fusions can be made to the Fc portion of an IgG molecule. Other immunity Such fusions may be generated using globulin isotypes. example For example, a protein-IgM fusion yields a ten-valent form of a protein of the invention.   The invention also provides the disclosed proteins in both full-length and mature forms. So The full-length form of the protein, such as Has been identified in the sequence listing. Mature forms of such proteins Is disclosed in a suitable mammalian cell or other host cell. Obtained by expressing a Pide (preferably deposited with the ATCC) Is also good. The sequence of the mature form of the protein can be determined from the amino acid sequence of the full-length form Can be   The present invention also provides genes corresponding to the polynucleotide sequences disclosed herein. I do. The "corresponding" gene is transcribed to derive the cDNA polynucleotide sequence Region of the genome that produces mRNA that regulates the regulated expression of such genes. It may include contiguous regions of the genome as currently required. Therefore, the corresponding gene is Without limitation, coding sequences, 5 'and 3' untranslated regions, alternative Spliced exons, introns, promoters, enhancers , And a silencer or suppressor element. Corresponding Genes are isolated according to known methods using the sequence information disclosed herein. Can be Such methods can be performed using appropriate genomic libraries or other genomic Sequence Information Disclosed for Identification and / or Amplification of Genes in Source Materials From the preparation of probes or primers. What is an "isolated gene"? The flanking coding sequence (which is present in the genome of the organism from which the gene was isolated) In some cases).   A gene (one or more) corresponding to the polynucleotide sequences disclosed herein ) Is provided with enhanced, reduced or altered expression. Desired genetics Altered offspring expression may bind to mRNA transcribed from the gene and / or Achieved through the use of cleaving antisense polynucleotides or ribozymes. (Albert and Morris, 1994, Trends Pharmacol. Sci. 15 (7): 2 50-254; Lavarrosky et al., 1997, Biochem. Mol. Med. 62 (1): 11-22; and Hampe l, 1998, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 58: 1-39; all of which are described herein. ). Multiple copies of the polynucleotide arrangements disclosed herein Transgenic animals (preferred) that have the gene (s) corresponding to the Alternatively, a gene construct that is stably maintained in transformed cells Produced by cell transformation) and progeny thereof. Gene expression level Increase or decrease the bell, or the temporal or spatial pattern of gene expression Transgenic animals with altered gene regulatory regions that alter Also provided (see EP 0 649 464 B1; incorporated herein by reference) ). Further, a gene corresponding to the polynucleotide sequence disclosed herein (single Or multiple) through the insertion of a foreign sequence into the corresponding gene (s) Or through deletion of all or part of the corresponding gene (s) To provide an organism that has been partially or completely inactivated. Partial or complete Gene inactivation is determined by insertion of a transposable element, and preferably subsequent Via a plate (Plasterk, 1992, Bioessays 14 (9): 629-633; Zwaal et al., 1993, Pr. oc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (16): 7431-7435; Clark et al., 1994, Proc. Natl. Ac ad. Sci. USA 91 (2): 719-722; all of which are incorporated herein by reference). Or preferably by a positive / negative gene selection strategy. (Mansour et al., 1988, Nature 336: 348-352; U.S. Pat. No. 5,464,764; No. 5,487,992; No. 5,627,059 No. 5,631,153; No. 5,614,396; No. 5,616,4. No. 91; and 5,679,523; all of which are incorporated herein by reference. Use) can be achieved. These organisms with altered gene expression are preferred. Or a eukaryote, more preferably a mammal. Such organisms Develop non-human models for the study of disorders involving the corresponding gene (s) And the protein product (single or multiple) of the corresponding gene (s) Or multiple) to develop assay systems for the identification of molecules that interact with .   If the protein of the invention is membrane-bound (eg, a receptor), the invention Also provided are soluble forms of such proteins. In such a form, the protein By deleting some or all of the intracellular and transmembrane domains of Ensure complete secretion from the expressing cell. Intracellular distribution of the protein of the present invention And transmembrane domains are publicly available to determine such domains from sequence information. It can be identified according to known techniques.   The proteins and protein fragments of the present invention comprise the disclosed proteins. At least 25% of the length (more preferably at least 50%, most preferably At least 75%). At least 60% sequence identity with the indicated protein (more preferably at least Also 75% identity; most preferably at least 90% or 95% identity). Have. Sequence identity minimizes overlap and identity while minimizing sequence gaps. Compare protein amino acid sequences when sequences are aligned to make them larger Is determined by At least one of the above-mentioned segments of any of the disclosed proteins; Even 75% sequence identity (more preferably, at least 85% identity; most preferred). Or at least 95% identity), preferably 8 or more (more preferably). Or more preferably 20 or more, and most preferably 30 or more) contiguous amino acids. Proteins and protein fragments containing the same are also encompassed by the present invention. You.   Species homologues of the disclosed polynucleotides and proteins are also provided by the present invention. Provided. As used herein, "species homolog" refers to a given protein. Species of a different origin than the quality or polynucleotide, but Significant sequence for a given protein or polynucleotide, if determined Refers to proteins or polynucleotides with similarity. Provided herein Create an appropriate probe or primer from the sequence and select the appropriate nucleic acid from the desired species Species homologs may be isolated and identified by screening sources . Preferably, the species homolog is one that is isolated from a mammalian species.   The present invention provides for allelic variants of the disclosed polynucleotides or proteins, That is, the protein also encoded by the polynucleotide An isolated polynucleic acid encoding a protein identical, homologous or related to Other naturally occurring forms of leotide are also included.   The invention has sequences complementary to the sequences of the polynucleotides disclosed herein. Polynucleotides.   The present invention relates to a method for treating stringency under reduced stringency conditions, Under stringent conditions, most preferably under highly stringent conditions, A polynucleotide capable of hybridizing to the polynucleotide described in the specification; Include. Examples of stringency conditions are shown in the table below. Highly stringent The conditions are at least as stringent as conditions A to F, for example. Stringent conditions are at least as stringent as, for example, conditions GL. Conditions of reduced stringency are at least, for example, , Conditions M to R are as stringent. ^‡: The hybrid length is the hybridizer of the hybridizing polynucleotide. The expected length for the growing region (s). Polynuk When hybridizing leotide to a target polynucleotide of unknown sequence, Brid length is assumed to be that of the hybridizing polynucleotide. You. When hybridizing a polynucleotide having a known sequence, a polynucleotide Align the sequences of the sequences and identify the region (s) of optimal sequence complementarity Can determine the hybrid length.^† : SSPE (1 × SSP) in hybridization and wash buffer E is 0.15 M NaCl, 10 mM NaH_TwoPO_Four, And 1.25 mM ED TA, pH 7.4) with SSC (1 × SSC is 0.15 M NaCl and 15 mM sodium citrate); After the completion of the washing, the washing is carried out for 15 minutes. * T_B~ T_R: For hybrids expected to be shorter than 50 base pairs in length The hybridization temperature is determined by the melting temperature (T_m5) than 1) Should be 0 ° C lower. T_mIs determined according to the following equation: 18 salt in length For hybrids with less than base pairs, T_m(° C.) = 2 (A + the number of T bases) +4 (G + C base number). For hybrids 18 to 49 base pairs in length, Tm (° C) = 81.5 + 16.6 (log_Ten[Na⁺]) + 0.41 (% G + C)-(60 0 / N), where N is the number of bases in the hybrid and [Na⁺Is hybrida The concentration of sodium ions in the lysis buffer ([1 × SSC Na⁺] = 0.165M).   Stringency conditions for polynucleotide hybridization Further examples of are Sambrook, J., E.F. Fritsch, and T.W. Maniatis, 1989, Molecu lar Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Co ld Spring Harbor, NY, Chapters 9 and 11, and Current Protocols in Molecul ar Biology, 1995, F.M. Ausubel et al., John Wiley & Sons, Inc., 2.10 and 6. Provided in Section .3-6.4 (incorporated herein by reference).   Preferably, each such hybridizing polynucleotide is Hybridizes to at least 25% of the length of the polynucleotide of the present invention. More preferably at least 50%, most preferably at least 75%) At least 6 with the polynucleotide of the invention to which it hybridizes. 0% sequence identity (more preferably, at least 75% identity; most preferably Has at least 90% or 95% identity). Sequence identity is When juxtaposed to maximize overlap and identity while minimizing gaps It is determined by comparing the sequences of the hybridizing polynucleotides.   To recombinantly produce a protein, the isolated polynucleotide of the present invention is Kaufman et al., Nucleic Acids Res. 19, 4485-4490 (1991). Alternatively, it may be operably linked to an expression control sequence such as a pED expression vector. Many suitable expression control sequences are known in the art. Of recombinant protein General expression methods are also known. Kaufman, Methods in Enzymology185, 537 -566 (1990). “Operably linked,” as defined herein, means The isolated polynucleotide and expression control sequence of the invention may be contained in a vector or in a vector. In the cell, the protein is formed using the linked polynucleotide / expression control sequence. Arranged to be expressed by the transfected host cell Means that it is.   Many types of cells can serve as suitable host cells for expression of the protein. Nursing The mammalian host cell is, for example, monkey COS cell, Chinese hamster ovary (C HO) cells, human kidney 293 cells, human epidermal A431 cells, human Colo205 Cells, 3T3 cells, CV-1 cells, other transformed primate cell lines, normal double Somatic cells, cell lines derived from in vitro cultures of primary tissues, primary explants, HeLa cells , Mouse L cells, BHK, HL-60, U937, HaK or Jurkat cells Vesicles.   Alternatively, it can be used in lower eukaryotic cells such as yeast or in prokaryotic cells such as bacteria. It is possible to produce protein. A potentially suitable yeast strain is Saccharomyce s cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces strain, Candida, and Encompasses any yeast strain capable of expressing a heterologous protein. Potentially appropriate details Strains are Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, or any bacterial strain capable of expressing a heterologous protein . If the protein is produced in yeast or bacteria, a functional protein To obtain the protein produced therein, for example, phosphorylation of the appropriate site Or it may need to be modified by glycosylation. Known chemical or Can achieve such covalent bonding using enzymatic methods.   The isolated polynucleotide of the invention can be used in one or more insect expression vectors Operably linked to various regulatory sequences and using an insect expression system It may be manufactured. Materials and Methods for Baculovirus / Insect Cell Expression Systems , Kit). Such methods are described in Summers and Smith,Texas Ag ricultural Experiment Station Bulletin No . 1555 (1987) (Cited in this specification As is described in the art). In this specification When used, insect cells capable of expressing the polynucleotides of the present invention are "transformed". Have been.   Culturing transformed host cells under culture conditions appropriate for recombinant protein expression Thus, the protein of the present invention may be produced. Then, the resulting expression tan The protein is purified by known purification protocols such as gel filtration and ion exchange chromatography. Such cultures (ie, culture media or cell extracts) using It may be purified from the product. In addition, protein purification requires an agent that binds to the protein. Affinity column containing: concanavalin A-agarose, heparin- One or more column steps with phenyl ether, butyl ether, or pro Including hydrophobic interaction chromatography using resins such as pill ethers One or more steps; or may also include immunoaffinity chromatography. .   Alternatively, the protein of the present invention may be expressed in a form that facilitates purification. . For example, the protein of the present invention is defined as maltose binding protein (MBP), Tathione-S-tonspherase (GST) or thioredoxin (TRX) May be expressed as a fusion protein such as the above fusion protein. like that Fusion Kits for expression and purification of synthetic proteins are available from New England BioLab (Bev erly, MA), Pharmacia (Piscataway, NJ) and InVitrogen. Tag proteins with epitopes and then bind to such epitopes Purification can also be performed by using a specific antibody. One such epitome ("Flag") is commercially available from Kodak (New Haven, CT).   Finally, a hydrophobic RP-HPLC medium such as a pendant methyl Or more than one reversed-phase high-performance liquid chromatograph using silica gel containing other aliphatic groups Further purifying the protein using a photographic (RP-HPLC) step Can be. Using some or all of the above purification steps in various combinations, It is also possible to provide a highly homogeneous isolated recombinant protein. Like this The produced protein is substantially free of other mammalian proteins, and according to the present invention. As an "isolated protein".   The protein of the present invention can be used as a transgenic animal product, for example, More somatic or germ cell containing the nucleotide sequence encoding the protein With transgenic cow, goat, pig, or sheep milk components that are marked May be expressed.   The protein may be produced by known conventional chemical synthesis. To synthetic means The method for constructing the protein of the present invention is known to those skilled in the art. Synthetically constructed A protein sequence may have a primary, secondary or tertiary structure and / or By sharing the conformational properties, May have common biological properties. Therefore, they can be used as therapeutic compound Natural, purified in immunological processes for cleaning and production of antibodies It may be used as a biologically active or immunological replacement for a protein.   The proteins provided herein have similar amino acid sequences to the purified protein. Characterized by the amino acid sequence within which the modification is naturally provided or Also includes proteins that have been intentionally engineered. For example, peptide or DNA Sequence modifications can be made by those skilled in the art using known methods. Protein distribution The desired alteration in the sequence may be a change, substitution, or alteration of a selected amino acid residue in the coding sequence. May include substitutions, insertions or deletions. For example, deleting one or more cysteine residues Or exchange with another amino acid to change the conformation of the molecule Is also good. Techniques for such changes, substitutions, exchanges, insertions or deletions will be apparent to those of skill in the art. It is well known (see, for example, US Pat. No. 4,158,584). Preferred Alternatively, such changes, substitutions, exchanges, insertions or deletions are made to effect the desired activity of the protein. Retain the nature.   Expected to retain protein activity in whole or in part and therefore screen Other fragmentation of protein sequences that may be useful for training or other immunological methods And derivatives can also be readily made by those skilled in the art from the disclosure herein. So Such modifications are considered to be encompassed by the present invention.Applications and biological activities   The polynucleotides and proteins of the present invention are useful for the following uses or biological activities. Exhibiting one or more of the following characteristics (including those related to the assays cited herein): Is expected. The uses or activities described for the proteins of the invention are Administration or use of such proteins, or Administration or use (eg, gene therapy or D (Such as in a vector suitable for the introduction of NA).   Research applications and uses   The polynucleotide provided by the present invention can be used for various purposes depending on the research population. Can be used. For analysis, characterization or therapeutic use; the corresponding protein is superior Pre-expressed (constitutively or at a particular stage of tissue differentiation or development) Or in a disease state) as a marker for tissue; Southern gel As molecular weight markers for chromosome identification or mapping of related gene locations As a chromosomal marker or tag (if labeled); endogenous in the patient Novel related DNA to identify potential genetic disorders compared to DNA sequences Hybridizes to a sequence and thus as a probe to discover it; Sources for deriving PCR primers for biological fingerprinting The known sequence in the process of discovering other novel polynucleotides. As a "pull" probe; attached to a "gene chip" or other support To select and produce oligomers for (including testing for expression patterns); To raise anti-protein antibodies using DNA immunization techniques; and anti-DNA Polynucleic acid is used as an antigen to raise antibodies or induce another immune response. Reotide can be used to express a recombinant protein. Polynucleus Otide binds or potentially binds another protein (eg, receptor-ligand). Encoding a protein (as in Identify polynucleotides encoding other proteins that bind to Or an interaction trap assay to identify inhibitors of binding interaction ( For example, as described in Gyuris et al., Cell 75: 791-803 (1993)). Nucleotides can also be used.   The protein provided by the present invention is an assay for measuring biological activity. B) (Including a large number of protein panels for high-throughput screening ); To elicit antibodies or induce another immune response; Assays designed to quantitatively measure the levels of proteins (or their receptors) As reagents (including labeling reagents) in a; the corresponding protein is preferentially expressed (Constitutively or at a particular stage of tissue differentiation or development, Is either a marker of tissue in the disease state; and, of course, It can also be used to isolate linked receptors or ligands. Ta The protein binds or potentially binds another protein (eg, receptor-ligand Other proteins with which binding occurs, as in the case of Proteins to identify proteins or to identify inhibitors of binding interactions You can use any quality. Using proteins involved in these binding interactions To inhibit binding interaction peptides or small molecule inhibitors or agonists It can also be cleaned.   Any or all of these research uses can only be commercialized as research products. Can be developed into reagent grade or kit formats.   Methods for performing the uses listed above are well known to those skilled in the art. like that References disclosing the method include, but are not limited to, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Sambro ok, J., E.F. Fritsch and T.W. Maniatis ed. 1989, and "Methods in Enzymo logy: Guide to Molecular Cloning Techniques ", Academic Press, Berger, S. L. and A.R. Kimmel ed. 1987.   Nutrition use   Use of the polynucleotides and proteins of the present invention as a nutritional source or supplement You can also. Such uses include, but are not limited to, proteins and Or as an amino acid supplement, as a carbon source, or as a nitrogen source. And its use as a carbohydrate source. In such a case, the protein of the invention Or the polynucleotide can be added to the diet of a particular organism, or A separate solid or liquid, such as in the form of a powder, pill, solution, suspension or capsule It can be administered as a preparation. In the case of a microorganism, the protein of the present invention or Polynucleotides can be added to the medium in which the microorganism is cultured.   Cytokines and cell proliferation / differentiation activity   The protein of the present invention has cytokine activity, cell growth activity (induction or inhibition) ) Or cell differentiation activity (either induction or inhibition) Or the production of other cytokines in certain cell populations. Until today Many proteinaceous factors (including all known cytokines) found in ) Show activity in one or more factor-dependent cell proliferation assays. Thus, the assay serves as a convenient confirmation of cytokine activity. Of the present invention The activity of the protein was determined by cell line (including, but not limited to, 32D, DA2, DA 1G, T10, B9, B9 / 11, BaF3, MC9 / G, M + (preB M +), 2E8, RB5, DA1, 123, T1165, HT2, CTLL2, T A number of customary factor dependencies (including F-1, Mo7e and CMK) Confirmed by any of the cell proliferation assays.   The activity of the protein of the present invention may be measured, inter alia, by the following method.   Assays for proliferation of T cells or thymocytes include, but are not limited to, , Current Protocols in Immunology, J. et al. E. Coligan, A.M. Kruisbeek, D.H. M argulies, E.M. Shevach, edited by W Strober, Pub. Greene Publishing Associates a nd Wiley-Interscience (Chapter 3, In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Funct ion 3.1-3.19; Chapter 7, Immunologic studies in Humans); Takai et al. Immunol . 137: 3494-3500, 1986; Bertagnolli et al. Immunol. 145: 1706-1712, 1990; Ber tagnolli et al., Cellular Immunology 133: 327-341, 1991; Bertagnolli et al. Immu nol. 149: 3778-3783, 1992; Bowman et al. Immunol. 152: 1756-1761, described in 1994 Included.   Cytokine production and / or increase of spleen cells, lymph node cells or thymocytes Assays for growth include, but are not limited to, Polyclonal T cell stimul ation, Kruisbeek, A.M. and Shevac, E.M. Current Protocols in Immunolog y. J.E.e.a. Vol. 1, 3.12.1-3.12.14, edited by Coligan, John Wiley and Sons, Toronto o. 1994; and Measurement of mouse and human Interferonγ, Schreiber, R.D. Current Protocols in Immunology. J.E.e.a. Coligan, Volume 1, 6.8.1-6.8. 8, John Wiley and Sons, Toronto. Includes those described in 1994.   Limited assays for proliferation and differentiation of hematopoietic and lymphopoietic cells Measurement of Human and Murine Interleukin 2 and In terleukin 4, Bottomly, K., Davis, L.S. and Lipsky, P.E. Current Protoco ls in Immunology. J.E.e.a. Coligan, Vol. 1, pages 6.3.1-6.3.12, John Wiley and  Sons, Toronto. 1991; deVries et al. Exp. Med. 173: 1205-1211, 1991; Moreau Et al., Nature 336: 690-692, 1988; Greenberger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 80: 2931-2938, 1983; Measurement of mouse and human interleukin 6-Nordan , R .; Current Protocols in Immunology. J.E.e.a. Coligan, Vol. 1, pages 6.6.1-6.6.5, John Wiley and Sons, Toronto. 1991; Smith et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83: 1857-1861, 1986; Measurement of human Interleukin 11-Bennett, F., Giannotti, J., Clark, S.C. and Turner, K. J. Current Protocols in Immunology. J.E.e.a. Ed. Coligan, Vol. 1, 6.15.1 pages, John  Wiley and Sons, Toronto. 1991; Measurement of mouse and human Interleuki n 9-Ciarletta, A., Giannotti, J., Clark, S.C. and Turner, K.J. Current  Protocols in Immunology. J.E.e.a. Ed. Coligan, Vol. 1, 6.13.1, John Wiley a nd Sons, Toronto. 1991.   Assays for the response of T cell clones to antigens (particularly proliferation and By measuring Itokine production, APC-T cell interactions and direct Identifying proteins that affect the effects of various T cells) is not limiting. However, Current Protocols in Immunology, J. et al. E. Coligan, A.M. Kruisbeek, D. H. Margulies, E.M. Shevach, edited by W Strober, Pub. Greene Publishing Associat es and Wiley-Interscience (Chapter 3, In Vitro assays for Mouse Lymphocyte F unction; Chapter 6, Cytokines and their cellular receptors; Chapter 7, Immunolog ic studies in Humans); Weinberger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 6091-6 095, 1980; Weinberger et al., Eur. J. Immun. 11: 405-411, 1981; Takai et al. Immu nol. 137: 3494-3500, 1986; Takai et al. Immunol. 140: 508-512, 1988 Included.   Immunostimulatory or suppressive activity   The protein of the present invention also includes, but is not limited to, an assay therefor. B) may exhibit immunostimulatory or immunosuppressive activity, including the activities described herein. Good. Proteins are involved in a variety of immunodeficiencies and disorders (severe combined immunodeficiencies ( SCID), for example, T and / or B lymphocytes In the regulation of growth (up-regulation or down-regulation) And in exerting the cytolytic activity of NK cells and other cell populations Can be These immunodeficiencies may be genetic or will (Eg, HIV) and bacterial or fungal infections Or may result from an autoimmune disorder. More specifically, viruses, bacteria, true Infectious diseases caused by bacteria or other infections (HIV, hepatitis virus, Lupes virus, mycobacteria, leishmania spp. , Malaria spp. Infections and various fungal infections such as candidiasis) May be treatable using a protein of the invention. Of course, in this regard, the immune system If a boost to can generally be desired, i.e., in the treatment of cancer, The proteins of the present invention may be useful.   Autoimmune disorders that can be treated using the proteins of the invention include, for example, connective tissue Disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, autoimmune lung Inflammation, Guillain-Barre syndrome, autoimmune thyroiditis, insulin-dependent diabetes, severe Includes myasthenia gravis, graft versus host disease and autoimmune inflammatory eye diseases. Departure Ming's such protein is useful in asthma (especially allergic asthma) or other respiratory It may be useful in treating allergic reactions and symptoms such as system problems. Immunosuppression Other conditions for which control is desired (including, for example, organ transplantation) include the proteins of the invention. It can be treatable using quality.   The proteins of the invention can also be used to enable an immune response in a number of ways. Wear. Down-regulation can block or block an immune response already in progress. May involve blocking the induction of an immune response. May be. Suppresses T cell responses or induces specific tolerance in T cells May induce the function of activated T cells by induction, or both. No. In general, immunosuppression of a T cell response involves continuous exposure of the T cell to a suppressor. It requires an active, non-antigen specific process. Tolerance (in T cells Non-responsive or including induction of anergy) is generally antigen-specific and It is distinguished from immunosuppression in that exposure to the activating agent persists after cessation. Operation Operationally, tolerance is defined as T, upon exposure to a specific antigen in the absence of a tolerizing factor. This can be demonstrated by the lack of a cellular response.   One or more antigen functions, including but not limited to B lymphocyte antigen functions (eg, Down-regulation or interference, such as B7) Interference with high levels of lymphokine synthesis by sexualized T cells is Transplantation and graft-versus-host disease (GVHD). For example Blocking T cell function should result in reduced tissue destruction in tissue transplantation You. Typically, in tissue transplants, rejection of the graft is due to extraneous tissue removal by T cells. Initiated via recognition as a foreign substance, followed by an immune response that destroys the graft. Interaction of B7 lymphocyte antigen with its natural ligand (s) on immune cells Molecules that inhibit or block the action (soluble and monomeric forms having B7-2 activity) Peptide alone or another B lymphocyte antigen (eg, B7-1, B7-3) Combination with a peptide in the form of a monomer having an activity or blocking Antibody) prior to transplantation, without transmitting the corresponding costimulatory signals, Can lead to the binding of the molecule to the natural ligand (s) on the vesicle. Thus B Blocking lymphocyte antigen function is a function of immune cells such as T cells. Interferes with cytokine synthesis and thus acts as an immunosuppressant. In addition, lack of costimulation Is to anergy the T cells, thereby inducing tolerance in the subject. May be enough. Induction of long-term tolerance by B lymphocyte antigen blocking reagent Thus, the need for repeated administration of these blocking reagents can be avoided. To target In order to achieve sufficient immunosuppression or tolerance in It may also be necessary to block some of the features.   Specific blocking trials in preventing organ graft rejection or GVHD To evaluate the efficacy of a drug using an animal model that can estimate its efficacy in humans Can be. Examples of suitable systems that can be used include allogeneic heart grafts and rats in rats. Including xenogeneic islet cell grafts in mice, Lenschow et al., Science 257: 789-792 ( 1992) and Turka et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 89: 11102-11105 (1992) As noted, they are both CTLA4Ig fusion proteins in vivo. It has been used to study the immunosuppressive effects of proteins. In addition, GVHD mouse Model (Paul, Fundamental Immunology, Ravan Press, New York, 1989, Pp. 846-847) using B in vivo against disease progression. The effect of blocking lymphocyte antigen function can be determined.   Blocking antigen function may also be therapeutically useful in treating autoimmune diseases obtain. Many autoimmune disorders are reactive with self-tissue and are involved in the pathology of the disease. Of inappropriate activation of T cells to promote the production of cytokines and autoantibodies that confer The result. Preventing the activation of self-reactive T cells reduces the symptoms of the disease or Can be removed. By disrupting the B lymphocyte antigen receptor: ligand interaction Inhibits T cell activation using administration of reagents that block costimulation of T cells And prevents the production of autoantibodies or T cell-derived cytokines that may be involved in the disease process. Can be stopped. In addition, blocking reagents provide long-term relief from disease Can induce antigen-specific tolerance of autoreactive T cells. Prevention of autoimmune disorders Or the efficacy of blocking reagents in improving or reducing human autoimmune disease. The determination can be made using a number of animal models characterized in minutes. An example is Mouse experimental autoimmune encephalitis, MRL / lpr / lpr mouse or NZB high Systemic lupus erythematosus in brid mice, mouse autoimmune collagen Arthritis, diabetes in NOD mice and BB rats, and mouse experimental Includes myasthenia gravis (Paul, Ed., Fundamental Immunology, Raven Press, New  York, 1989, pp. 840-856).   Antigen function as a means of up-regulating the immune response (preferably B Up-regulation of lymphocyte antigen function) may also be useful in therapy . Up-regulation of the immune response is a form or optimization that enhances the existing immune response. It may be in a form that elicits an initial immune response. For example, stimulation of B lymphocyte antigen function Enhancement of the immune response via the virus may be useful in case of viral infection. In addition, Stimulates systemic viral diseases such as influenza, common cold, and encephalitis It may be improved by systemic administration of a sexual form of B lymphocyte antigen.   Alternatively, the T cells are removed from the patient and express the peptide of the invention, Or together with a stimulating form of the soluble peptide of the invention, The T cells were co-stimulated in vitro with native pulsed APC and In infected patients by reintroducing T cells activated in The viral immune response may be enhanced. Another way to enhance the antiviral immune response is Isolates infected cells from a patient and encodes a protein of the invention described herein. They are transfected with the nucleic acid to be The transfected cells are re-expressed in the patient to express all or part of the It is to introduce. Here, infected cells generate costimulatory signals in vivo. It can be delivered to T cells, thereby activating T cells.   In another application, the upregulation of antigen function (preferably, B lymphocyte antigen function) Regulation or enhancement may be useful in inducing tumor immunity. Departure Transfected with a nucleic acid encoding at least one of the above peptides Tumor cells (eg, sarcomas, melanomas, lymphomas, leukemias, neuroblastomas, carcinomas) Can be administered to a subject to overcome tumor-specific tolerance in the subject. Desired Transfection of tumor cells to express the peptide combination Can be. For example, a tumor cell obtained from a patient is converted to a peptide having B7-2-like activity. Alone or a peptide having B7-1-like activity and / or B7-3-like activity Ex vivo using an expression vector that directs expression in combination with Can be transfected. Diseased transfected tumor cells And express the peptide on the surface of the transfected cells. is there Or for transfection in vivo using gene therapy techniques Tumor cells can be targeted.   Books with B lymphocyte antigen (s) activity on the surface of tumor cells The presence of the inventive peptide provides the necessary costimulatory signal for T cells, Induces a T cell-mediated immune response against the infected tumor cells. Further, M Tumor cells lacking HC class I or MHC class II molecules, or a sufficient amount of M Tumor cells that cannot re-express HC class I or MHC class II molecules are C class I α chain protein and β_TwoMicroglobulin protein or MHC Class II α chain protein and MHC class II β chain protein Transgene using nucleic acid encoding a portion (eg, a cytoplasmic domain truncation portion) The MHC class I or MHC class II protein It can be expressed on the cell surface. B lymphocyte antigens (eg, B7-1, B 7-2, B7-3). Or the expression of class II MHC is Induces a cell-mediated immune response. Optionally, M, such as an invariant chain, Coding antisense constructs that block expression of HC class II binding proteins Encodes a peptide having B lymphocyte antigen activity Co-transfected with DNA to enhance the presentation of tumor-associated antigens, Specific immunity can also be induced. Therefore, T cell-mediated immunity in human subjects Induction of an epidemiological response may be sufficient to overcome tumor-specific tolerance in a subject .   In particular, the activity of the protein of the present invention may be measured by the following method.   Suitable assays for thymocyte or spleen cell cytotoxicity include, but are not limited to: Although not available, Current Protocols in Immunology, J. et al. E. Coligan, A.M. Kruisbeek, D.H. Margulies, E.M. Shevach, edited by W Strober, Pub. Greene Publishing Associ ates and Wiley-Interscience (Chapter 3, In Vitro assays for Mouse Lymphocyte)  Function 3.1-3.19; Chapter 7, Immunologic studies in Humans); Herrmann et al., Pr. oc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 2488-2492, 1981; Herrmann et al. Immunol. 128: 1968-1974, 1982; Handa et al. Immunol. 135: 1564-1572, 1985; Takai et al. Imm unol. 137: 3494-3500, 1986; Takai et al. Immunol. 140: 508-512, 1988; Herrman n et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 2488-2492, 1981; Herrmann et al. Immuno l. 128: 1968-1974, 1982; Handa et al. Immunol. 135: 1564-1572, 1985; Takai et al. , J. et al. Immunol. 137: 3494-3500, 1986; Bowman et al. Virology 61: 1992-1998; Tak ai et al. Immunol. 140: 508-512, 1988; Bertagnolli et al., Cellular Immunology 1 33: 327-341, 1991; Brown et al. Immunol. 153: 3079-3092, 1994 Essay.   Update on T cell-dependent immunoglobulin response and isotype switching (Especially modulates T cell-dependent antibody responses and affects Th1 / Th2 profiles) Identify proteins that have an effect), but are not limited to, Maliszewski , J. Immunol. 144: 3028-3033, 1990; including B cell function Assays for in vitro antibody production, Mond, J.J. and Bruns wick, M. Current Protocols in Immuno1ogy J.E.e.a.Coligan, Vol. 1, 3.8.1-3.8 .16, John Wiley and Sons, Toronto 1994.   Mixed lymphocyte reaction (MLR) assays (especially primarily Th1 and CTL Identifying the protein that produces the answer), but is not limited to otocols in Immunology, J. E. Coligan, A.M. Kruisbeek, D.H. Margulies, E. M. Shevach, edited by W Strober, Pub. Greene Publishing Associates and Wiley-Int erscience (Chapter 3, In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Function 3.1-3.19 Chapter 7, Immunologic studies in Humans); Takai et al. Immunol. 137: 3494-35 00, 1986; Takai et al. Immunol. 140: 508-512, 1988; Bertagnolli et al. Immuno l. 149: 3778-3783, 1992.   Dendritic cell-dependent assays (especially with dendritic cells that activate naＴve T cells) Identifying the protein to be expressed), but is not limited to, Guery et al. Immunol. 134: 536-544, 1995; Inaba et al., Journal of Experimental Medicine 173 : 549-559, 1991; Macatonia et al., Journal of Immunology 154: 5071-5079, 1995; Po. rgador et al., Journal of Experimental Medicine 182: 255-260, 1995; Nair et al., Jou rnal of Virology 67: 4062-4069, 1993; Huang et al., Science 264: 961-965, 1994; M acatonia et al., Journal of Experimental Medicine 169: 1255-1264, 1989; Bhardwa j et al., Journal of Clinical Investigation 94: 797-807, 1994; and Inaba et al., J. The assay described in ournal of Experimental Medicine 172: 631-640, 1990 Include.   Assays for lymphocyte survival / apoptosis (especially superantigen induction Regulates lymphocyte homeostasis and proteins that prevent later apoptosis Identify the proteins that are involved), including, but not limited to, Darzynkiewicz et al. , Cytometry 13: 795-808, 1992; Gorczyca et al., Leukemia 7: 659-670, 1993; Gorczy. ca et al., Cancer Research 53: 1945-1951, 1993; Itoh et al., Cell 66: 233- 243, 1991; Zacharchuk, Journal of Immunology 145: 4037-4045, 1990; Zamai et al. , Cytometry 14: 891-897, 1993; Gorczyca et al., International Journal of Oncolo. gy 1: 639-648, 1992.   Influences T cell commitment and early stages of development Assays for proteins include, but are not limited to, Antica et al., Blood. 84: 111-117, 1994; Fine et al., Cellular Immunology 155: 111-122, 1994; Galy et al., Bl. ood 85: 2770-2778, 1995; Toki et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88: 7548-7551,1 991.   Hematopoietic regulatory activity   The proteins of the present invention may be useful in regulating hematopoiesis, such that Or it may be useful in the treatment of lymphoid cell deficiency. Colony forming cells Or even near the limit of biological activity that supports factor-dependent cell lines: We show involvement in the regulation of various hematopoiesis. For example, growth of erythroid progenitor cells alone or Supports in combination with other cytokines, thereby, for example, Demonstrates benefit in treating blood or red in combination with radiation therapy / chemotherapy Use in stimulating the production of blood cell progenitor cells and / or erythroid cells. For preventing or treating the resulting myelosuppression, for example, in combination with chemotherapy. Myeloid cells such as granulocytes and monocytes / macrophages that are useful for placing Support the growth of digi (ie, traditional CSF activity); megakaryocytes and their Supports the resulting proliferation of platelets, and thus various blood types such as thrombocytopenia Enabling prevention or treatment of platelet disorders and, in general, Alternative or complementary use; and / or hematopoietic stem cells (mature, Any and all hematopoietic cells, and thus various stem cell disorders ( Disorders that are usually treated by transplantation, but are not limited to aplastic (Including anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) Support the growth of E. coli, and after irradiation / chemotherapy, Either in vivo (ie, bone marrow transplantation or peripheral progenitor cell transplantation (allogeneic or In combination with xenogeneic)), the stem cell compartment as a normal cell or Genetically modified and repopulated for gene therapy.   In particular, the activity of the protein of the present invention may be measured by the following method.   Assays suitable for proliferation and differentiation of various hematopoietic cell lines are cited above. .   Assays for embryonic stem cell differentiation, particularly those that affect embryonic differentiation hematopoiesis Identification of proteins), but is not limited to, Johansson et al. Cellular Biology 15: 141-151, 1995; Keller et al., Molecular and Cellular Biology 13: 473-486, 19 93; including the assay described in McClanahan et al., Blood 81: 2903-2915, 1993. .   Assays for survival and differentiation of stem cells, especially those that regulate lympho-hematopoiesis Identifying proteins) includes, but is not limited to, methylcellulose colony  forming assays, Freshney, M.G. Culture of Hematopoietic Cells. R.I. Fre Shney, et al., Vol. 265-268, Wiley-Liss, Inc., New York, NY. 1994; Hirayama Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5907-5911, 1992; Primitive hematopoieti c colony forming cells with high proliferative potential, McNiece, I.K. And Briddell, R.A. Culture of Hematopoietic Cells. R.I. Freshney et al. Vo l Pages 23-39, Wiley-Liss, Inc., New York, NY. 1994; Neben et al., Experimental He matology 22: 353-359, 1994; Cobblestone area forming cell assay, Ploemache r, R.E. Culture of Hematopoietic Cells. R.I. Freshney, et al. Vol 1-21 pages, Wi ley-Liss, Inc .., New York, NY. 1994; Long term bone marrow cultures in th e presence of stromal cells, Spooncer, E., Dexter, M. and Allen, T .; Cul ture of Hematopoietic Cells. R.I. Ed. Freshney et al., Vol. 163-179, Wiley-Liss Inc., New York, NY. 1994; Long term culture initiating cell assay, Suth erland, H.J. Culture of Hematopoietic Cells. R.I. Freshney et al. Vol 139-16 Page 2, Wiley-Liss, Inc., New York, NY. Includes the assay described in 1994 .   Tissue proliferation activity   The proteins of the present invention may be used to grow bone, cartilage, tendons, ligaments and / or nerve tissue. Or regeneration and compositions used for wound healing and tissue repair and replacement. And may also have utility in the treatment of burns, lacerations and ulcers.   Induces cartilage and / or bone growth in situations where bone is not formed normally The protein of the present invention can be used to reduce fractures and cartilage damage in humans and other animals. Or in the healing of defects. Such using the protein of the invention The preparation is useful in reducing closed and open fractures and improving fixation of artificial joints. May have prophylactic utility. De novo bone formation induced by osteogenic factors is congenital Sexual, trauma-induced or oncological resection-induced craniofacial It contributes to the repair of deficits and is also useful in cosmetic surgery.   Use of the Proteins of the Invention in the Treatment of Periodontal Disease and Other Dental Restoration Processes Is also good. Such drugs stimulate osteogenic cell proliferation, attracting osteogenic cells Or provide an environment that induces the differentiation of precursors of osteogenic cells. The present invention Protein may be, for example, through stimulation of bone and / or cartilage repair, or The process of tissue destruction mediated by inflammation or inflammatory processes (collagenase activity, Blocking osteoporosis or osteoarthritis by blocking bone cell activity May also be useful.   Another category of tissue regeneration activity that can be attributed to the proteins of the invention is tendon / ligament Is the formation of In situations where tendon / ligament-like or other tissues do not form properly The proteins of the present invention that induce the formation of such tissues in humans and other For healing tendon or ligament tears, deformities, and other tendon or ligament defects in objects Application. Such a preparation using tendon / ligament-like tissue inducing protein is Prevention of damage to tendon or ligament tissue, and bone or other set of tendons or ligaments Preventive in improving fixation to the weave and repairing defects to the tendon or ligament tissue May have uses. De novo tendon / ligament-like tissue formation induced by the composition of the present invention Lack of other tendons or ligaments, congenital, trauma-induced, or of other origin Contributes to the repair of injuries and is used in cosmetic surgery to attach or repair tendons or ligaments It is also useful. The composition of the present invention attracts tendon or ligament forming cells, tendon Or the differentiation of tendon or ligament-forming cell precursors, which stimulates the proliferation of ligament-forming cells Ex vivo tendons to induce or restore tissue in vivo / Can provide an environment to induce proliferation of ligament cells or precursors. Composition of the invention Can also be useful in the treatment of tendinitis, carpal tunnel syndrome and other tendon or ligament defects You. The composition may comprise a suitable matrix and / or, as is well known in the art, May contain a sequestering agent as a carrier.   The protein of the present invention can be used for degeneration, death or Injuries involve the proliferation of nerve cells and the regeneration of nerve and brain tissue, ie , Central and peripheral nervous system disorders and neuropathy and mechanical and traumatic It may also be useful for treating disorders. More specifically, peripheral nerve injury, peripheral neuropathy Peripheral nervous system diseases, such as ciliary and localized neuropathy, and Alzheimer's disease Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and Using proteins to treat central nervous system disorders such as Eidreger syndrome Good. Additional conditions that may be treated according to the present invention include mechanical disorders such as spinal cord disorders. And cerebrovascular diseases such as traumatic disorders, head trauma and stroke. Conversion Peripheral neuropathy resulting from physiotherapy or other medical therapies may also be It can be treated using a substance.   Proteins of the invention include, but are not limited to, pressure ulcers, vascular dysfunction Non-healing wounds, including ulcers, surgical and traumatic wounds, etc. It may also be useful to promote better or faster closure.   The protein of the present invention is used for organs (eg, pancreas, liver, intestine, kidney, skin, endothelium). ), Muscle (smooth, skeletal or cardiac), and blood vessels (including vascular endothelium) Create or regenerate another organization, such as an organization, or constitute such an organization It may also show activity for promoting the growth of the cells in question. Some of the desired effects are normal It may be by inhibition or modulation of fibrotic scars that allow tissue regeneration. The present invention May also exhibit angiogenic activity.   The proteins of the present invention may be used to protect or regenerate the gut, , Resulting from reperfusion injury in various tissues, and systemic cytokine damage Illness It may also be useful for treating conditions.   The protein of the present invention promotes the differentiation of the above tissue from precursor tissue or cells Or inhibition; or may be useful for inhibiting the growth of the tissue.   The activity of the protein of the present invention may be measured, inter alia, by the following method.   Assays for tissue generating activity include, but are not limited to, International Publication WO 95/16035 (bone, cartilage, tendon); WO 95/05846 (nerve, Ureon); an assay described in International Publication WO 91/07471 (skin, endothelium). B.   Assays for wound healing activity include, but are not limited to, Winter,Epid ermal Wound Healing , Pp. 71-112 (Maibach, HI and Rovee, DT), Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago (Eaglstein and Mertz, J. Invest. Derm. atol 71: 382-84 (modified by 1978)). .   Activin / inhibin activity   A protein of the invention may also exhibit activin or inhibin related activity. I Inhibin is characterized by its ability to inhibit the release of follicle stimulating hormone (FSH) Activin, due to its ability to stimulate the release of follicle stimulating hormone (FSH) Characterized. Therefore, the protein of the present invention can be used alone or inhibin α-family. A heterodimer with a member of the family, which reduces fertility in female mammals, Based on the ability of inhibin to reduce spermatogenesis in male mammals, Can be useful. By administering a sufficient amount of other inhibins, these mammals Can induce infertility. Alternatively, the protein of the present invention As a dimer or with other protein subunits of the inhibin-β group Stimulates FSH release from cells of the anterior pituitary gland as a heterodimer Can be useful as fertility-inducing therapeutics, based on the ability of the activin molecule to You. See, for example, U.S. Pat. No. 4,798,885. The protein of the present invention Quality is associated with improved onset of fertility in sexually immature mammals (so that cattle, To increase the reproductive performance of livestock such as sheep and pigs during their lifetime) Can be   The activity of the protein of the present invention may be measured, inter alia, by the following method.   Assays for activin / inhibin activity include, but are not limited to, Vale et al., Endocrinology 91: 562-572, 1972; Ling et al., Nature 321: 779-782, 198. 6; Vale et al., Nature 321: 776-779, 1986; Mason et al., Nature 318: 659-663, 1985; Fora ge et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 3091-3095,1986. Include.   Chemotaxis / chemokinesis activity   The protein of the present invention may be a mammalian cell (eg, monocyte, fibroblast, neutrophil, T cells, mast cells, eosinophils, epithelial cells and / or endothelial cells) (Eg, may act as chemokines) ). Using chemotactic and chemokinetic proteins, the desired cell population is Can be mobilized or attracted to the site of action. Chemotaxis or chemokinesis stamper The treatment of wounds and other trauma to tissues and the treatment of localized infections It is particularly advantageous for installation. For example, tumors or infected lymphocytes, monocytes or neutrophils Attraction can improve the immune response to tumors or infectious agents.   Directing or indirectly directing the directed direction or movement of such a cell population Protein or peptide, if stimulated to a particular cell population, Has chemotactic activity. Preferably, the protein or peptide is oriented in the cell. Has the ability to directly stimulate kicked movements. Specific proteins in cell population Whether such proteins or peptides have chemotactic activity against By using in any of the known assays for cell chemotaxis, Can be easily determined.   The activity of the protein of the present invention may be measured, inter alia, by the following method.   Assay for chemotaxis activity (equivalent to proteins that induce or block chemotaxis) Is the ability of the protein to induce cell migration across the membrane, and An assay that measures the ability of a protein to induce the attachment of a cell population to another cell population. Consists of Say. Suitable assays for migration and attachment include, but are not limited to, Current Protocols in Immunology, J.E. Coligan, A.M. Kruisbeek, D.H. Marg ulies, E.M. Shevach, edited by W. Strober, Pub. Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience (Chapter 6.12, Measurement of alpha and beta Chemokines 6 .12.1-6.12.28; Taub et al. Clin. Invest. 95: 1370-1376, 1995; Lind et al. APMIS 103: 140-146, 1995; Muller et al. Eur. J. Immunol. 25: 1744-1748; Gruber et al. of Immuno l. 152: 5860-5867, 1994; Johnston et al. of Immunol. 153: 1762-1768, noted in 1994 Includes assays described.   Hemostasis and thrombolytic activity   The proteins of the present invention may also exhibit hemostatic or thrombolytic activity. As a result, Such proteins include various coagulation disorders (including hereditary disorders such as hemophilia) ) Is useful in the treatment of wounds resulting from trauma, surgery or other causes It is expected that treatment will promote clotting and other hemostatic events. The present invention Proteins are associated with thrombolysis or inhibition of thrombus formation and the resulting symptoms (eg, For example, treatment of myocardial infarction and infarction of central nervous system vessels (eg, stroke) And may also be useful for prevention.   The activity of the protein of the present invention may be measured, inter alia, by the following method.   Assays for hemostatic and thrombolytic activity include, but are not limited to, Li net et al. Clin. Pharmacol. 26: 131-140, 1986; Burdick et al., Thrombosis Res. Four 5: 413-419, 1987; Humphrey et al., Fibrinolysis 5: 71-79 (1991); Schaub, Prostagla ndins 35: 467-474, 1988.   Receptor / ligand activity   The proteins of the present invention may be receptors, receptor ligands or receptor / ligand interactions. It may also exhibit activity as an inhibitor or agonist of action. Such receiving Examples of receptors and ligands include, but are not limited to, cytokine receptors and And their ligands, receptor kinases and their ligands, receptor phosphatases and And its ligands, receptors involved in cell-cell interactions and their ligands ( Without limitation, cell adhesion molecules (selectins, integrins and their Ligands) and antigen presentation, antigen recognition, and cellular and humoral immunity (Including receptor / ligand pairs involved in the development of an epidemic response). Receptor And ligands are potential peptides of the relevant receptor / ligand interaction or It is also useful for screening for small molecule inhibitors. The protein of the present invention (limited Including but not limited to receptor and ligand fragments) As such, it may be useful as an inhibitor of receptor / ligand interaction.   The activity of the protein of the present invention may be measured, inter alia, by the following method.   Suitable assays for receptor-ligand activity include, but are not limited to, Curren t Protocols in Immunology, J. et al. E. Coligan, A.S. M. Kruisbeek, D.S. H. Marguli es, E. M. Shevach, W.S. Strober, Pub. Greene Publishing Associates and W iley-Interscience (Chapter 7.28, Measurement of Cellular Adhesion under stat ic conditions 7.28.1-7.28.22), Takai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:68 64-6868, 1987; Bierer et al. Exp. Med. 168: 1145-1156, 1988; Rosenstein et al., J. . Exp. Med. 169: 149-160 1989; Stoltenborg et al. Immunol. Methods 175: 59-6 8, 1994; Stitt et al., Cell 80: 661-670, 1995.   Anti-inflammatory activity   The proteins of the present invention may also exhibit anti-inflammatory activity. Anti-inflammatory activity is related to the inflammatory response. By providing a stimulus to a given cell, cell-cell interactions (eg, cell contact (Such as adhesion) by promoting or inhibiting cells involved in the inflammatory process. To inhibit or promote cell extravasation by inhibiting or promoting chemotaxis Or the production of other factors that inhibit or enhance the inflammatory response more directly. It can be achieved by violent or suppressing. Proteins that show such activity Use as an inflammatory condition (including chronic or acute conditions) (without limitation) But not infection-related inflammation (septic shock, sepsis or systemic inflammatory response Syndrome (such as SIRS)), ischemia-reperfusion injury, endotoxin lethality, Arthritis, complement-mediated hyperacute rejection, nephritis, cytokines or chemokines Induced lung injury, inflammatory bowel disease, Crohn's disease or TNF or IL (Including diseases resulting from overproduction of cytokines such as -1). Can be. The protein of the present invention may be used for anaphylaxis and antigenic substances or Can also be useful in treating hypersensitivity to materials.   Cadherin / tumor entry inhibitory activity   Cadherin is a calcium-dependent adhesion molecule that, during development, It appears to play a major role in determining the type. Normal cadhe Loss or alteration of phosphorous expression may be associated with cell adhesion properties associated with tumor growth and metastasis. Can lead to change. Cadherin dysfunction occurs in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus ( Such as autoimmune skin blister disease), Crohn's disease, and some developmental abnormalities It has also been linked to other human diseases.   The cadherin superfamily encompasses over 40 members, each of which is distinct Expression pattern. All members of this superfamily Has common conserved extracellular repeats (cadherin domains) but other parts of the molecule Minute differences in structure are found. Cadherin domain binds calcium To form their tertiary structure. Therefore, calcium mediates their adhesion Needed to do so. Of a small number of amino acids in the first cadherin domain Only provide the basis for homophilic adhesion; modification of this recognition site Can alter the specificity of herin, so that instead of recognizing only itself, The mutant molecule will also be able to bind to different cadherins. In addition, some mosquitoes Dherin is also involved in heterophilic adhesion with other cadherins.   One of the members of the cadherin superfamily, E-cadherin, It is expressed in skin cell types. Pathologically, E-cadherin expression was found in tumors. When lost, the malignant cells become invasive and the cancer spreads. E-cadhedrine Transfection of cancer cell lines with expressed polynucleotides was altered Restore cell morphology, restore adhesion of cells to each other and their substrates, By reducing the growth rate and dramatically reducing anchorage-independent cell growth, Restored cancer-related changes. Thus, re-introducing E-cadhedrin expression That returns the carcinoma to a less advanced stage. Other cadherins, other pairs It may have the same invasive suppression role in woven carcinomas. It Therefore, a protein of the invention having cadherin activity, and such a protein Can be used to treat cancer using the polynucleotides of the invention that encode proteins. it can. Such proteins or polynucleotides can be introduced into cancer cells. Is to provide normal cadherin expression in these cells The observed cancerous changes may be reduced or eliminated.   Cancer cells express a cadherin of a different tissue type from their origin, thus Also show that some cancer cells can invade and metastasize to different tissues in the body Have been. Proteins of the Invention Having Cadherin Activity, and Such Tans Polynucleotides of the invention that encode protein are inappropriate for these cells Displaces cadherin expressed in cells, restores normal cell adhesion properties, and Transfer tendencies may be reduced or eliminated.   Furthermore, proteins of the invention having cadherin activity, and such proteins The polynucleotides of the present invention that encode protein are used to recognize cadherin. Antibodies that bind to it can be generated. Using such antibodies, Block the adhesion of cadherin, which is a tumor cell that has been expressed The formation can be prevented. Such anti-cadhedrin antibodies are Can also be used as markers for cancer grade, pathological type, and prognosis You. That is, the more cancer progresses, the less cadherin expression is present, This decrease in cadherin expression was detected by using cadherin-binding antibodies. Can be issued.   Fragments of the protein of the invention having cadherin activity, preferably Polypeptides including the decapeptide at the dohedrin recognition site, and such proteins Using the polynucleotide of the present invention encoding a protein fragment, Binds to phosphorus and interferes with cadherin binding in a manner that produces undesirable effects. Can also block the function of cadherins. Furthermore, cadher Of the protein of the present invention having a protein activity, preferably circulating in cancer patients Truncated soluble cadherin fin found to be stable in the system Fragments and polynucleic acids encoding such protein fragments Otides can be used to disrupt proper cell-cell adhesion.   Assays for Cadhedrin Adhesion and Inhibitory Activity Are Limited Not Hortsch et al. J Biol Chem 270 (32): 18809-18817, 1995; Miyaki et al. Oncogen e 11: 2547-2552, 1995; Assay described in Ozawa et al. Cell 63: 1033-1038, 1990. Is included.   Tumor inhibitory activity   In addition to the activities described above for the immunological treatment or prevention of tumors, the proteins of the present invention Parkin may exhibit other antitumor activities. Proteins direct or indirect tumor growth (Eg, via ADCC). The protein is By acting on tumor progenitor tissue, the tissue needed to support tumor growth By inhibiting formation (eg, by inhibiting angiogenesis), By causing the production of other factors, agents or cell types that inhibit length, Or suppress, eliminate or inhibit factors, agents or cell types that promote tumor growth By doing so, it can exhibit tumor inhibitory activity.   Other activities   A protein of the invention may also exhibit one or more of the following additional activities or effects: : Sense including but not limited to bacteria, viruses, fungi and other parasites Inhibition or killing of proliferation, infection or function of infectious factors; height, weight, hair loss Color, eye color, skin, fat to lean ratio or other tissue pigmentation, Or the size or form of an organ or body part (eg, breast augmentation or vice versa) , Changes in body characteristics, including (but not limited to) changes in bone morphology or shape Effects (suppression or promotion); effects on biorhythm or cardiac cycle or rhythm; male Effects on the fertility of sexual or female subjects; consumed fat, lipids, proteins, carbohydrates Substance, vitamin, mineral, cofactor or other nutritional factor or ingredient (single or Effects on metabolism, catabolism, anabolism, processing, utilization, storage or elimination of Greed, libido, stress, cognition (including cognitive impairment), depression (including depressive disorder) Impacts on behavioral characteristics, including (but not limited to) violent behavior; Provides pain or other pain-reducing effects; embryonic stem cells in non-hematopoietic lineages Promotion of vesicle differentiation and proliferation; hormonal or endocrine activity; in the case of enzymes, lack of enzyme Correction of loss and treatment of deficiency-related diseases; hyperproliferative disorders (such as psoriasis) Treatment; immunoglobulin-like activity (eg, such as the ability to bind antigen or complement) And acting as an antigen in a vaccine composition, Protein or another substance or entity that is cross-reactive with such proteins. The ability to elicit an immune response.Administration and dose   The protein of the invention (including, but not limited to, any source, And pharmaceutically acceptable carriers). In combination, they may be used in pharmaceutical compositions. Such compositions (protein and Diluents, fillers, salts, buffers, stabilizers, solubilizers, And other materials well known in the art. The term "pharmaceutically acceptable" Is a non-toxic substance that does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active ingredient (s) Means quality. The characteristics of the carrier will depend on the route of administration. The pharmaceutical composition of the present invention comprises M- CSF, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, I L-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IFN, TNF0, TNF 1, TNF2, G-CSF, Meg-CSF, thrombopoietin, stem cell factor, And cytokines such as erythropoietin, lymphokines, or other hematopoiesis It may contain a factor. The pharmaceutical composition further enhances the activity of the protein Or contains other agents that supplement its activity or use in the treatment Good. Such additional factors and / or agents may be included in the pharmaceutical composition, Even if it produces a synergistic effect with the protein of the invention or minimizes side effects Good. Conversely, certain cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, thrombolytic factors Alternatively, the protein of the present invention is contained in a formulation of an antithrombotic factor or an anti-inflammatory agent. , Cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, thrombolytic factors or antithrombotic Factors or side effects of anti-inflammatory agents may be minimized.   The protein of the present invention may be a multimer (for example, a heterodimer or a homodimer). -) Or in itself or in a complex with other proteins. Conclusion As a result, the pharmaceutical composition of the present invention can be used in the form of such a multimer or complex. May be included.   The pharmaceutical composition of the present invention comprises a protein (one or more) of the present invention and a protein. It may be in the form of a complex with a protein or a peptide antigen. Protein and / or Or peptide antigens deliver stimulatory signals to B and T lymphocytes . B lymphocytes respond to antigen through their surface immunoglobulin receptor. T phosphorus Papillocytes pass through the T cell receptor (TCR) after presentation of antigen by MHC proteins. And respond to the antigen. MHC on host cells, and Class I and Class II Structurally related proteins, including those encoded by the MHC genes of Acts to present peptide antigen (s) to T lymphocytes . The antigen component may also be purified MHC-peptide complex alone or directly into T cells. Can be supplied with a costimulatory molecule that can signal Or B Antibodies that can bind to surface immunoglobulins and other molecules on cells and on T cells Combining antibodies capable of binding to the TCR and other molecules of the invention with the pharmaceutical compositions of the invention Can be.   The pharmaceutical composition of the invention may be in the form of liposomes, in which the The protein, in addition to other pharmaceutically acceptable carriers, may coagulate as micelles in aqueous solution. Like lipids, present as aggregated forms, insoluble monolayers, liquid crystals or lamellar layers Combined with amphiphilic drugs. Suitable lipids for liposome formulations include, but are not limited to, Not available, but monoglyceride, diglyceride, sulfatizide, lysolecithin, phosphorus Includes lipids, saponins, bile acids, and the like. The production of such liposome formulations is Within the level of ordinary skill in the art, for example, US Pat. No. 4,235,871; Nos. 4,501,728, 4,837,028, and 4,737, No. 323, all of which are incorporated herein by reference.   As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to a significant patient benefit, That is, treatment, cure, prevention or amelioration of related medical symptoms or such A pharmaceutical composition sufficient to show an increased rate of treatment, cure, prevention or amelioration of the symptoms Means the total amount of each active ingredient of the product or method. Individual active ingredient administered alone When used in terms of minutes, the term refers only to that component. For combination Where applicable, this term relates to administration in combination, sequential or simultaneous administration. Rather, it refers to the combined amount of active ingredients that produces a therapeutic effect.   In practicing the treatment or use method of the present invention, a therapeutically effective amount of the protein of the present invention is used. The quality is administered to a mammal having the condition to be treated. The protein of the present invention According to the methods described above, alone or with cytokines, lymphokines or other It may be administered in combination with other therapies, such as treatment with blood factors. One or more When co-administered with cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors, the invention Proteins, cytokine (s), lymphokine (s) Multiple), other hematopoietic factor (s), thrombolytic or antithrombotic factors It may be administered simultaneously or sequentially. In the case of sequential administration, the attending physician (One or more), lymphokine (s), other hematopoietic factor (s) Or a combination of a thrombolytic factor or an antithrombotic factor and the protein of the present invention. To determine the appropriate order of administration.   A protein of the invention for use in a pharmaceutical composition of the invention or for practicing a method of the invention. Can be administered orally by ingestion, inhalation, topical application or intradermal, subcutaneous, intraperitoneal, parenteral Alternatively, it can be performed by various conventional methods such as intravenous injection. Intravenous administration to patients is preferred Good.   When a therapeutically effective amount of a protein of the invention is administered orally, the protein of the invention In the form of tablets, capsules, powders, solutions or elixirs. Administer in tablet form If so, the pharmaceutical composition of the invention may comprise a solid carrier such as gelatin or an adjuvant. May be further contained. Tablets, capsules, and powders contain about 5-95% Contains a protein of the invention, preferably about 25-90% of a protein of the invention. You. When administered in liquid form, oils of water, petroleum, animal or vegetable origin (pea Liquids, such as oils, mineral oil, soybean oil, or sesame oil), or synthetic fats and oils A body carrier may be added. Pharmaceutical compositions in liquid form include saline, dextro Or other sugar solutions, or glycols (ethylene glycol, propylene (Such as polyethylene glycol or polyethylene glycol) Is also good. When administered in liquid form, the pharmaceutical composition will comprise about 0.5-90% by weight of the present invention. Light protein, preferably containing about 1-50% of the protein of the invention.   Administer a therapeutically effective amount of a protein of the invention by intravenous, intradermal or subcutaneous injection In some cases, the protein of the present invention is a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution. It is in the form of a liquid. Such parenteral with appropriate pH, isotonicity, stability, etc. The preparation of a protein solution that is acceptable to one is within the skill of the art. Vein, intradermal, or Or a subcutaneous injection-preferred pharmaceutical composition, in addition to the protein of the present invention, a salt for injection. Sodium chloride solution, Ringer's solution for injection, dextrose solution for injection, dextrose solution for injection Dextrose and sodium chloride solution, lactated Ringer's solution for injection, or It should contain an isotonic vehicle, such as other vehicles known in the art. Of the present invention Pharmaceutical compositions may include stabilizers, preservatives, buffers, antioxidants, or other agents known to those of skill in the art. May be included.   The amount of the protein of the invention in the pharmaceutical composition of the invention will depend on the nature of the condition being treated and the nature of the condition being treated. And severity, and the nature of previous treatments that the patient has received. Finally Is the protein of the invention with which the treating physician should treat each individual patient. Determine the quantity of quality. First, the attending physician administers a low dose of the protein of the invention, Observe the patient's response. Higher until optimal treatment is achieved for the patient A dose of a protein of the invention may be administered, at which point the dose is further increased. Absent. Various pharmaceutical compositions used to practice the methods of the invention have a weight of about 0.01 μg to about 100 mg per g (preferably, about 0.1 μg to about 10 m g, more preferably from about 0.1 μg to about 1 mg) of the protein of the invention. It is intended to be   The duration of intravenous therapy using the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the severity of the disease being treated. And vary depending on the condition of each individual patient and the potential idiosyncratic response You. The duration of each application of the protein of the present invention ranges from 12 to 24 hours of continuous intravenous administration. It is intended to be conferred. Ultimately, the attending physician will use the pharmaceutical composition of the present invention. Determine the appropriate duration of intravenous therapy to use.   An animal is immunized with the protein of the present invention to specifically react with the protein. Corresponding polyclonal and monoclonal antibodies may be obtained. Such antibodies May be obtained using the whole protein or a fragment thereof as an immunogen. . The peptide immunogen may further include a cysteine residue at the carboxy terminus. Bound to haptens such as keyhole limpet hemocyanin (KLH) You. Methods for synthesizing such peptides are known in the art, for example, , R. P. Merrifield, J .; Amer. Chem. Soc.85J., 2149-2154 (1963); L. Krste nansky, et al., FEBS Lett.211, 10 (1987). The protein of the present invention Monoclonal antibodies are useful diagnostics for immunodetection of this protein. obtain. Neutralizing monoclonal antibodies that bind to this protein also For quality-related symptoms and when abnormal expression of this protein is involved It may be a useful therapeutic agent in the treatment of some forms of cancer. Cancer cells or white In the case of hematological cells, neutralizing monoclonal antibodies against this protein Useful for detecting and preventing metastatic spread of cancer cells that can be mediated by proteins obtain.   For compositions of the invention useful for the regeneration of bone, cartilage, tendons or ligaments, methods of treatment Can be administered locally, systemically, or locally as an implant or device. Providing the same. When administered, the therapeutic composition used in the present invention comprises: Of course, it is a pyrogen-free, physiologically acceptable form. further, Desirably, the composition is delivered to a bone, cartilage, or tissue site for injury. Cells may be encapsulated or injected in a viscous form. Topical administration for wound healing and braiding It may be suitable for weave restoration. A book that may be contained in the composition as needed Alternatively or additionally, a therapeutically useful agent other than the protein of the present invention may be used. The composition in the method may be administered simultaneously or sequentially. Preferably, the bone For and / or chondrogenesis, the composition may comprise a protein-containing composition comprising bone and And / or deliver to the site of cartilage injury and provide a structure for bone and cartilage development And optimally contains a matrix that can be absorbed into the body. Such a ma The trix is formed from materials currently used in other transplant medicine applications. Is also good.   The choice of matrix material depends on its biocompatibility, biodegradability, mechanical properties, cosmetic Based on appearance and interface properties. Depending on the specific application of the composition, an appropriate formulation is prescribed. You. Possible matrices for the composition are biodegradable and chemically defined, sulfuric acid Calcium, tricalcium phosphate, hydroxyapatite, polylactic acid, polyglycol It may be cholic acid and polyanhydride. Other possible materials are biodegradable Is biologically well defined (such as bone or skin collagen) ). In addition, is the matrix a pure protein or extracellular matrix component? It is composed of Other possible matrices are non-biodegradable and chemically defined (Sintered hydroxyapatite, bioglass, aluminate, or other Like ceramics). The matrix is a combination of any of the above types of materials (Polylactic acid and hydroxyapatite or collagen and tricalcium phosphate) ). Bioceramics can be used in compositions, such as Modified in sodium-aluminate-phosphate and processed to provide pore size, particle size The size, particle shape and biodegradability may be varied.   Lactic acid in the form of porous particles having a diameter ranging from 150 to 800 microns and A 50:50 (molar weight) copolymer of glycolic acid is presently preferred. In some applications, such as carboxymethylcellulose or autologous clots Preventing dissociation of the protein composition from the matrix by using a novel sequestering agent Is useful.   Preferred families of sequestrants are methylcellulose, ethylcellulose, Roxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Alkyl cells containing methylcellulose and carboxymethylcellulose Cellulosic materials such as loin (including hydroxyalkylcellulose) Wherein the cationic salt of carboxymethylcellulose (CMC) is most preferred . Other preferred sequestering agents are hyaluronic acid, sodium alginate, poly (ethylene) Glycol), polyoxyethylene oxide, carboxyvinyl polymer and And poly (vinyl alcohol). The amount of sequestrant useful herein is 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, based on the total formulation; This amount prevents desorption of proteins from the polymer matrix, and Represents the amount needed to provide careful handling, but from the matrix of progenitor cells Opportunities to prevent bone infiltration and thereby assist the bone formation activity of progenitor cells Not so much to offer.   In a further composition, the protein of the invention comprises a bone and / or cartilage defect. May be combined with other agents that are beneficial in treating the wound, wound, or problematic tissue . These drugs include epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF) , Transforming growth factors (TGF-α and TGF-β), and Includes various growth factors such as insulin-like growth factor (IGF).   At present, the therapeutic compositions are also valuable for veterinary applications. For more information, In addition, livestock and thoroughbred horses can use the protein of the present invention to Is the patient desired for such treatment.   The administration regimen of the protein-containing pharmaceutical composition to be used in tissue regeneration is Various factors that alter the action of the protein (eg, the tissue weight desired to be formed) , Site of injury, condition of damaged tissue, size of wound, type of damaged tissue ( Eg, bone), patient age, sex, and diet, severity of any infection, administration Time, as well as other clinical factors). Dosage Type of matrix used for construction and inclusion of other proteins in the pharmaceutical composition Yes Can fluctuate. For example, other such as IGF I (insulin-like growth factor I) The addition of known growth factors to the final composition can also affect the dose. Tissue / bone formation Periodic assessment of length and / or repair (eg, x-rays, histomorphological Tracyclin labeling), the progress can be monitored.   The polynucleotides of the present invention can also be used for gene therapy. like that Polynucleotides are introduced into cells either in vivo or ex vivo and It can be expressed in a dairy subject. A polynucleotide of the invention, Other known methods for introduction into cells or organisms, including but not limited to c Irs vector or in the form of naked DNA).   Culturing the cells ex vivo in the presence of the protein of the invention Proliferate or effect the desired effect on such cells or their effects. The desired activity in such cells may be produced. The treated cells are then Can be introduced in vivo for therapeutic purposes.   All patents and literature cited herein are hereby expressly incorporated by reference. To use.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/00 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｎ 5/10 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ラバリー，エドワード・アール アメリカ合衆国01876マサチューセッツ州 トゥークスベリー、グリーン・メドー・ド ライブ90番 (72)発明者 レイシー，リサ・エイ アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、スクール・ストリート124番 (72)発明者 マーバーグ，デイビッド アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、オーチャード・ドライブ２番 (72)発明者 トレーシー，モーリス アメリカ合衆国02167マサチューセッツ州 チェスナット・ヒル、ウォルコット・ロー ド93番 (72)発明者 スパルディング，ビッキー アメリカ合衆国01821マサチューセッツ州 ビラリカ、メドーバンク・ロード11番 (72)発明者 アゴスティノ，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国01810マサチューセッツ州 アンドーバー、ウォルコット・アベニュー 26番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07K 14/00 C12N 5/00 B C12N 5/10 A61K 37/02 (81) Designated countries EP (AT, BE) , CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN) , ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG , MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, Y U, ZW (72) Inventor Lavery, Edward Earl United States 01876 Green Meadow Drive 90, Tuxbury, Mass. 72 (72) Inventor Lacy, Lisa A. United States 01720 Acton, Massachusetts 124 School Street, USA (72) Inventor Marburg, David Orchard Drive No. 2, Acton, MA 01720, USA (72) Inventor Tracy, Maurice United States 02167 Massachusetts Chestnut Hill, Walcott Road 93 (72) Inventor Spalding, Vicky USA 01821 Massachusetts, USA Meadowbank Road 11 (72) Inventor Augustino, Michael Jay United States 0810 Massachusetts Andover, 26th at Walcott Avenue

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．（ａ）配列番号１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１のヌクレオチド１２８〜ヌクレオチド１００６のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１のヌクレオチド１８２〜ヌクレオチド３６２のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号２のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号２のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 ２．ポリヌクレオチドが少なくとも１つの発現制御配列に作動可能に連結され ている請求項１記載のポリヌクレオチド。 ３．請求項２記載のポリヌクレオチドで形質転換された宿主細胞。 ４．細胞が哺乳動物細胞である請求項３記載の宿主細胞。 ５．（ａ）請求項３記載の宿主細胞の培養物を適切な培養培地中で増殖させる 工程；および （ｂ）該培養物からタンパク質を精製する工程、 を包含することを特徴とする請求項２記載のポリヌクレオチドによってコードさ れるタンパク質の製造方法。 ６．請求項５記載の方法に従って製造されたタンパク質。 ７．成熟タンパク質を含む請求項６記載のタンパク質。 ８．（ａ）配列番号２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜アミノ酸７８のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＧ４８１＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 ９．タンパク質が配列番号２のアミノ酸配列を含む請求項８記載のタンパク質 。 １０．タンパク質が配列番号２のアミノ酸１〜アミノ酸７８のアミノ酸配列を 含む請求項８記載のタンパク質。 １１．請求項８記載のタンパク質および医薬上許容される担体を含む組成物。 １２．哺乳動物対象に治療有効量の請求項１１記載の組成物を投与する工程を 包含することを特徴とする、医学的状態の予防、処置または改善方法。 １３．配列番号１のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 １４．（ａ）配列番号３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド２５０〜ヌクレオチド８４６のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号３のヌクレオチド３６１〜ヌクレオチド８４６のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号３のヌクレオチド１〜ヌクレオチド５６４のヌクレオチド配列 を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の 全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の ｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリヌク レオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の 成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の ｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリヌク レオチド； （ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号４のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 １５．（ａ）配列番号４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号４のアミノ酸１〜アミノ酸１０５のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＪ９＿１の ｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 １６．配列番号３のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 １７．（ａ）配列番号５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号５のヌクレオチド３５４〜ヌクレオチド６７４のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｇ）配列番号６のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｈ）生物学的活性を有する配列番号６のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｉ）上記（ａ）〜（ｆ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｊ）上記（ｇ）または（ｈ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｋ）（ａ）〜（ｈ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 １８．（ａ）配列番号６のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号６のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＫ３４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 １９．配列番号５および配列番号７のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝 子。 ２０．（ａ）配列番号８のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号８のヌクレオチド８２３〜ヌクレオチド９６０のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号８のヌクレオチド９３１〜ヌクレオチド９６０のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３２ の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号９のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号９のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 ２１．（ａ）配列番号９のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号９のアミノ酸１〜アミノ酸１６のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号９のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＢＰ８８３＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 ２２．配列番号８のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ２３．（ａ）配列番号１０のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１０のヌクレオチド８４〜ヌクレオチド１０１６のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１０のヌクレオチド７８６〜ヌクレオチド１０１６のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１０のヌクレオチド６１９〜ヌクレオチド８９９のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 ２４．（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１１のアミノ酸１８０〜アミノ酸２７２のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＩ３６３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 ２５．配列番号１０のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ２６．（ａ）配列番号１２のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１２のヌクレオチド８８〜ヌクレオチド５６１のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１２のヌクレオチド１４２〜ヌクレオチド５６１のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１２のヌクレオチド１〜ヌクレオチド５５４のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 ２７．（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１３のアミノ酸１１２〜アミノ酸１５６のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＯ８０６＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 ２８．配列番号１２のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ２９．（ａ）配列番号１４のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１４のヌクレオチド７８７〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１４のヌクレオチド８５３〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１４のヌクレオチド３２４〜ヌクレオチド９４５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリヌ クレオチド； （ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド： （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 ３０．（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＣＴ２４＿３ のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 ３１．配列番号１４のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ３２．（ａ）配列番号１６のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１６のヌクレオチド５６２〜ヌクレオチド７３８のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１６のヌクレオチド１〜ヌクレオチド７２９のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変異体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチド。 ３３．（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸５６のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３３１の下に寄託されたクローンＥＲ３６６＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まないタンパク質。 ３４．配列番号１６のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。[Claims]   1. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1;   (B) a nucleotide from nucleotide 128 to nucleotide 1006 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 182 to nucleotide 362 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising the sequence;   (D) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one full length protein coding sequence;   (E) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 1 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (F) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one of the mature protein coding sequences;   (G) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 Polypeptide encoding mature protein encoded by one cDNA insert nucleotide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 Tide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (J) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above nucleotide;   (K) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (h) or (i) Nucleotides; and   (L) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (i); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   2. A polynucleotide operably linked to at least one expression control sequence The polynucleotide of claim 1, wherein   3. A host cell transformed with the polynucleotide of claim 2.   4. The host cell according to claim 3, wherein the cell is a mammalian cell.   5. (A) growing a culture of the host cell of claim 3 in a suitable culture medium Process; and   (B) purifying a protein from the culture, 3. The polynucleotide encoded by the polynucleotide according to claim 2, comprising: Method for producing proteins.   6. A protein produced according to the method of claim 5.   7. 7. The protein according to claim 6, comprising a mature protein.   8. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 78 of SEQ ID NO: 2;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and   (D) Clone BG481_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by one of the cDNA inserts; Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   9. 9. The protein according to claim 8, wherein the protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. .   10. The protein has the amino acid sequence of amino acids 1 to 78 of SEQ ID NO: 2. 9. The protein of claim 8 comprising:   11. A composition comprising the protein of claim 8 and a pharmaceutically acceptable carrier.   12. Administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 11 to a mammalian subject. A method for preventing, treating or ameliorating a medical condition, characterized in that it comprises   13. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 1.   14． (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3;   (B) nucleotides from nucleotide 250 to nucleotide 846 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 361 to nucleotide 846 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide comprising the sequence;   (D) the nucleotide sequence of nucleotide 1 to nucleotide 564 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide comprising:   (E) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence;   (F) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding full length protein encoded by cDNA insert Leotide;   (G) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence;   (H) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding mature protein encoded by cDNA insert Leotide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 Tide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide;   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   15. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 105 of SEQ ID NO: 4;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and   (D) of clone BJ9_1 deposited under accession number ATCC 98331 an amino acid sequence encoded by the cDNA insert, Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   16. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 3.   17． (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 5;   (B) nucleotides from nucleotide 354 to nucleotide 674 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of   (D) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding full-length protein encoded by the cDNA insert of Nucleotides;   (E) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (F) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Nucleotides;   (G) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 Tide;   (H) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (I) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (f) above nucleotide;   (J) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (g) or (h) Nucleotides; and   (K) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (h); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   18. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6;   (B) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6;   (C) Clone BK34_3 deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   19. Isolated genes corresponding to the cDNA sequences of SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 7 Child.   20. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 8;   (B) nucleotides from nucleotide 823 to nucleotide 960 of SEQ ID NO: 8 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) nucleotides 931 to 960 of SEQ ID NO: 8 A polynucleotide comprising the sequence;   (D) Clone BP8832 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of   (E) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 2 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (F) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of 2;   (G) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 Encoding the mature protein encoded by the cDNA insert of nucleotide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 Tide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (J) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above nucleotide;   (K) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (h) or (i) Nucleotides; and   (L) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (i); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   21. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 16 of SEQ ID NO: 9;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9;   (D) Clone BP883_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of 2, Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   22. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 8.   23. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 10;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 84 to nucleotide 1016 of SEQ ID NO: 10 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotides from nucleotide 786 to nucleotide 1016 of SEQ ID NO: 10 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide sequence from nucleotide 619 to nucleotide 899 of SEQ ID NO: 10 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one full length protein coding sequence;   (F) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 1 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (G) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one of the mature protein coding sequences;   (H) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 Polypeptide encoding mature protein encoded by one cDNA insert nucleotide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 Otide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 having biological activity. A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide;   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   24. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11;   (B) an amino acid sequence of amino acids 180 to 272 of SEQ ID NO: 11;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11;   (D) Clone CI363_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by one of the cDNA inserts; Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   25. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 10.   26. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 12;   (B) nucleotides 88 to 561 of SEQ ID NO: 12 A polynucleotide comprising the sequence;   (C) the nucleotide sequence of nucleotide 142 to nucleotide 561 of SEQ ID NO: 12 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide sequence of nucleotides 1 to 554 of SEQ ID NO: 12 A polynucleotide comprising a sequence;   (E) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one full length protein coding sequence;   (F) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 1 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (G) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of one of the mature protein coding sequences;   (H) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 Polypeptide encoding mature protein encoded by one cDNA insert nucleotide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 Otide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide;   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   27. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13;   (B) the amino acid sequence of amino acids 112 to 156 of SEQ ID NO: 13;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13;   (D) Clone CO806_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by one of the cDNA inserts; Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   28. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 12.   29. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 14;   (B) the nucleotide of nucleotide 787 to nucleotide 945 of SEQ ID NO: 14 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotide sequence from nucleotide 853 to nucleotide 945 of SEQ ID NO: 14 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide of nucleotide 324 to nucleotide 945 of SEQ ID NO: 14 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of   (F) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleic acid encoding full-length protein encoded by the cDNA insert of Nucleotides;   (G) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Nucleotides;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 Otide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 having biological activity. A polynucleotide encoding a protein;   (K) a polynucleotide which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above; nucleotide:   (L) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Nucleotides; and   (M) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (j); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   30. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15;   (B) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15;   (C) Clone CT24_3 deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   31. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 14.   32. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16;   (B) the nucleotide of nucleotide 562 to nucleotide 738 of SEQ ID NO: 16 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 729 of SEQ ID NO: 16, A polynucleotide comprising a sequence;   (D) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of 3 full length protein coding sequences;   (E) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 3 encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert nucleotide;   (F) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of 3;   (G) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 Polynucleotide encoding mature protein encoded by cDNA insert 3 nucleotide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 Otide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 having biological activity A polynucleotide encoding a protein;   (J) Poly which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above nucleotide;   (K) a polynucleic acid encoding a species homolog of the protein of the above (h) or (i) Nucleotides; and   (L) a stringer according to any one of the polynucleotides of (a) to (i); A polynucleotide that can hybridize under unique conditions, An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   33. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17;   (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 56 of SEQ ID NO: 17;   (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17;   (D) Clone ER366_ deposited under accession number ATCC 98331 An amino acid sequence encoded by the cDNA insert of 3, Comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of other mammalian proteins.   34. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 16.