JP2002513795A - モノマー、オリゴマーおよびポリマーのクネベナーゲル縮合生成物 - Google Patents

モノマー、オリゴマーおよびポリマーのクネベナーゲル縮合生成物

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JP2002513795A JP2000547093A JP2000547093A JP2002513795A JP 2002513795 A JP2002513795 A JP 2002513795A JP 2000547093 A JP2000547093 A JP 2000547093A JP 2000547093 A JP2000547093 A JP 2000547093A JP 2002513795 A JP2002513795 A JP 2002513795A
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ヨハネス ケーゼル アンドレアス
オーベルテュール ヴァルター
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ヨハネス ケーゼル アンドレアス
オーベルテュール ヴァルター
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、例えばビタミンＢ6および／またはビタミンＡおよび／または他の生体分子から得られる生体分子の新規のモノマー、オリゴマーおよびポリマーの誘導体、その製造方法ならびに、特に医薬品および分析の目的のためのその使用に関する。更に生体分子およびオリゴマーまたはポリマーとのその特定の配合体を開示している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、モノマーおよび／またはオリゴマーおよび／またはポリマーの天然
産生および／または人工的にデザインされた化合物および／または（自己−）組
織化および／または人工的組織化および／または連結および／または配合および
／または化合および／または相互作用する無機−−有機−−生物有機−−生物学
的分子および／または系、および／または無機−−有機−−生物有機−−生物学
的−−工業的、例えばモーターおよび／またはポンプおよび／または電子データ
プロセシング構成単位および／または系、例えばチップおよび／または半導体お
よび／または高度集積回路系および／または制御系−−生体分子および／または
細胞および／または組織および／または器官、および／または新規のモノマー、
オリゴマーおよびポリマー生体分子誘導体および／または類似体、クネベナーゲ
ル縮合または他の縮合手順によるその製造ならびに、特に物理的および／または
化学的および／または（細胞）生化学的および／または物理化学的および／また
は生物物理的および／または（細胞）生理学的および／または触媒的および／ま
たは分析的（診断的を含む）および／または製薬的および／または化粧品的およ
び／または栄養的および／または補充的および／または工業的および／または保
護的および／または支持的および／または付加的および／または破壊的および／
または分解的および／または防腐的および／または保存的および／または置換的
および／または反応的および／または結合的および／または造形的および／また
は製造的目的のために適当であるが、殊に製薬的、分析的および製造的目的のた
めに適当な使用に関する。
【０００２】 ドイツ特許明細書第１９６４５９７４号（５’Ｏ−ホスホノピリドキシリデン
ローダニン）（優先日：０７．１１．１９９６）およびＰＣＴ国際特許明細書第
ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６１８４号（新規のクネベナーゲル縮合生成物、その製造
方法および使用）（優先日：０７．１１．１９９６）およびドイツ特許明細書第
１９８１９８２０５−４３号／第８５５０７１９号（新規のモノマー、オリゴマ
ーおよびポリマーの生物学的成分の縮合生成物、その製造方法および使用）（優
先日：０４．０５．１９９８および０７．１１．１９９６）に基づいて、新規に
開示された生体分子誘導体は、有利にはビタミンＢ6群および／またはビタミン
Ａ群に関するが、また他のビタミンおよび／または生物学的に重要な化合物にも
関連している。
【０００３】 ファイグル（Feigl）の文献（Z. Anal. Chem. 74 (1928), 380-386）において
、銀の検出のためのｐ−ジメチルアミノベンザルローダニンの使用が記載されて
いる。エスコバー ゴードイ（Escobar Godoy）およびギラウム ペレツ(Guiraum
Perez）（Analyst 111 (1986), 1297-1299）は銀の分光測定的な定量のためにピ
リドキサール類似体の（Ｚ）−ピリドキシリデンローダニンの使用を記載してい
る。
【０００４】 ケーゼル，Ａ．Ｊ、ウアバン，Ｓ、オベルチュア，Ｗ（Kesel, A.J., Urban,
S., Oberthuer, W）の文献（Tetrahedron 52 (1996), 14787-14800）ならびにケ
ーゼル，Ａ．Ｊ、ゾネンビクラー，Ｉ、ポルボルン，Ｋ、ギュルトラー，Ｌ、ク
リンケルト，Ｗ．Ｅ．Ｆ、モドーレル，Ｍ、オベルチュア，Ｗ（Kesel, A.J., S
onnenbicher, I., Polborn, K., Guertler, L., Klinkert, W.E.F., Modolell,
M., Oberthuer, W）の文献（Bioorg. Med. Chem. 7 (1999), 359-367）ならびに
“１９９８年マクロファージ会議、パスツール研究所、パリ／フランス、１９９
８年９月１７〜１９日（The 1998 Macrophage Conference, Institut Pasteur,
Paris/France, September 17-19, 1998）”および“ユーロ会議、パスツール研
究所、パリ／フランス：窒素酸化物：基礎研究および臨床的応用、１９９８年１
０月１５〜１６日（Euro Conferences, Institut Pasteur, Paris/France: Nitr
ic Oxide: Basic Research and Clinical Applications, October 15-16, 1998
）”および“第５回保健および疾患の生化学におけるＩＵＢＭＢ会議、エルサレ
ム／イスラエル、１９９８年１０月１８〜２２日（5th IUBMB Conference on Th
e Biochemistry of Health and Diseases, Jerusalem/Israel, October 18-22 1
998）”および“ネイチャーバイオテクノロジー冬季シンポジウム、シグナルト
ランスダクションおよび治療戦略、マイアミ／ＵＳＡ、１９９９年２月６〜１０
日（Nature Biotechnology Winter Symposia, Signal Transduction and Therap
eutic Strategies, Miami/USA, February 6-10, 1999）”および“第５回ドイツ
語圏のＮＯフォーラム、エルランゲン、ドイツ、１９９９年４月２３〜２４日（
5. NO Forum der deutschsprachigen Laender, Erlangen, Germany, April 23-2
4, 1999）”において、ビタミンＢ6群および／またはビタミンＡ群に関連する生
体分子誘導体による科学的結果が公表された。
【０００５】 本発明の課題は、新規のモノマーおよび／またはオリゴマーおよび／またはポ
リマーの天然産生および／または人工的にデザインされた化合物および／または
（自己−）組織化および／または人工的に組織化および／または連結および／ま
たは配合および／または結合および／または相互作用する無機−−有機−−生物
有機−−生物学的分子および／または系、および／または無機−−有機−−生物
有機−−生物学的−−工業的、例えばモーターおよび／またはポンプ等および／
または電子データプロセシング構成要素および／または系、例えばチップおよび
／または半導体および／または高度集積回路系および／または制御等の系−−生
体分子および／または細胞および／または組織および／または器官、および／ま
たは新規のモノマー、オリゴマーおよびポリマーの生体分子誘導体および／また
は類似体、クネベナーゲル縮合または他の縮合手順によるその製造方法ならびに
、特に物理的および／または化学的および／または生化学的および／または物理
化学的および／または生物物理的および／または（細胞）物理学的および／また
は触媒的および／または分析的（診断的を含む）および／または製薬的および／
または化粧品的および／または栄養的および／または補充的および／または工業
的および／または保護的および／または支持的および／または付加的および／ま
たは破壊的および／または分解的および／または防腐的および／または保存的お
よび／または置換的および／または反応的および／または結合的および／または
造形的および／または製造的目的のために適当であるが、殊に製薬的、分析的お
よび製造的目的のために適当な使用を提供することである。前記課題は（Ｚ）−
５’−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−レチノイル−ピリドキシリデンローダニン（１）
、Ｎ，Ｓ−ピリドキシリデン−Ｌ−システイン（２）、５’−Ｏ−ホスホノ−Ｎ
，Ｓ−ピリドキシリデン−Ｌ−システイン（３）および（Ｚ／Ｅ）−５−（オー
ル−トランス−レチニリデン）ローダニン（４ａ／４ｂ）の化合物の合成によっ
て解決される。
【０００６】 化合物１の名称は（Ｚ）−５−［［５−（オール−トランス−レチノイル）オ
キシ］−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジニル］メ
チレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンであり、化合物２の名称は（２Ｒ
Ｓ，４Ｒ）−２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−
４−ピリジニル］−４−チアゾリジンカルボン酸であり、化合物３の名称は（２
ＲＳ，４Ｒ）−２−［５−ヒドロキシ−３−（ホスホノオキシ）メチル］−６−
メチル−４−ピリジニル］−４−チアゾリジンカルボン酸であり、かつ化合物４
ａ／４ｂの名称は（Ｚ／Ｅ）−５−（オール−トランス−レチニリデン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノンである。これらの生体分子配合体はビタミンＢ6
またはビタミンＡ化合物から得られ、かつ該配合体は生物学的に重要な化合物、
例えばレチノイン酸（ビタミンＡ酸、ＩＮＮ：トレチノイン）またはアミノ酸Ｌ
−システインを提供する。
【０００７】
【化２８】
【０００８】
【化２９】
【０００９】 まず、関連の発明は一般式５および５ａ、ならびに６および６ａ：
【００１０】
【化３０】
【００１１】
【化３１】
【００１２】 ［式中、 Ｘ1およびＸ3は独立にＯ，Ｓ，ＳｅおよびＮＲ5から選択され、 Ｘ2はＮ，Ｏ，ＳまたはＳｅであり、 ＹはＯ，Ｓ，ＳｅまたはＮＲ5であり、 ＺはＣＲ5またはＮであり、 Ａは独立に、有機および／または無機（例えばＮｉ2+−ニトリロトリアセテート
セファロース(R)６Ｂ）および／または生物有機の“スペーサー”または“リン
カー”として機能的に使用できる任意の置換基から選択され、 Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素を含む任意の置換基から選
択され、 Ｑ1〜Ｑ10はその都度独立に： − 生体分子、 − 生体分子配合体（同一または異なってよい少なくとも２単位の生体分子から
なる）、 − キャリヤー／マトリクス、 − エネルギーにより活性化される化合物、例えばケージ化合物（caged compou
nd）、 − カップリング基、例えばホトアフィニティー基、化学的反応性基、 − 親和性基（例えばビオチン） から選択され、 例は：任意のモノマー、オリゴマーおよび／またはポリマーおよび／またはバイ
オポリマー置換基（例えばＡｂｓ、ｍＡｂｓ、リボザイム等）および／または固
体キャリヤーおよび／またはマトリクス材料（例えばチップ（tip）、チップ（c
hip）、ビーズ、マック（mac）等）および／または生体分子エレメント（分子）
および／または生体分子モジュール（更に連結された生体分子エレメント、例え
ばモジュール−ビタミン−生体分子）および／またはエネルギーにより（例えば
ＵＶ−光、レーザー、マイクロ波により）活性化される分子（例えばケージ化合
物）および／またはエネルギーに反応性の分子（例えばホトアフィニティーラベ
ル）であり、かつ特に反応性基として有利であり、任意の生化学的に重要なター
ゲット、例えばアルデヒド、イソチオシアネート、イソシアネート、フルオロス
ルホニル、アジドスルホニル、フルオロスルフェニル、アジドスルフェニル、フ
ルオロスルフィニル、アジドスルフィニル；フルオロエニルオキシカルボニル（
Ｆｍｏｃ）−オキシスルホニル、フルオロエニルカルボニル（Ｆｍｏｃ）−オキ
シスルフェニル、フルオロエニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−オキシスルフ
ィニル；Ｎ−スクシンイミド−オキシスルホニル、Ｎ−スクシンイミド−オキシ
スルフェニル、Ｎ−スクシンイミド−オキシスルフィニル；および例えば金被覆
された表面のようなナノテクノロジー的マトリクスに配合できる置換基を有する
非環式／環式のチオールおよび／またはジスルフィドに結合でき、 ｍは１ないし任意の正の整数、有利には１〜１０００であり、 −［Ａ］mn−Ｑ3は１つの置換基または複数の置換基であり、その際Ａ、Ｑ3およ
びｍは前記に定義したものであり、ｎはそれぞれの骨格単位に結合した−［Ａ］ m −Ｑ3基の数を示しており、かつその都度独立に０ないし任意の正の整数、有利
には０〜１０００から選択され、 少なくとも１つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ、Ｑ1、Ｑ2、
Ｑ4〜Ｑ10および−［Ａ］mn−Ｑ3は少なくとも１つの他の置換基と架橋を形成し
（但し架橋は全ての構造と相容性（compatible）である）、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ
，ｆ，ｇ，ｈおよびｉは独立に０または１から選択され、 一般式５、５ａ、６および６ａのベースを構成するピリジン核のＮ原子は、独立
にＱ2に連結されていてよく、ピリジン核は正の部分電荷をとり（ピリジニウム
カチオンへの第四級化は特に一般式５、５ａ、６および６ａに示されていない）
、 Ａは独立にＱ1、Ｑ2、Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7、Ｑ8、Ｑ9またはＱ10に結合する］の
化合物ならびにその塩および／またはキレートおよび／または有機および／また
は無機のイオンとの錯体、水和物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物
、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体および立体異性体に関する
が、但し、式５ａおよび６ａにおいて少なくとも１つの置換基Ｑ1〜Ｑ10が存在
する。
【００１３】 置換基Ｒ1〜Ｒ5、必要に応じてＱ1および／またはＱ2および／またはＱ3およ
び／またはＱ4および／またはＱ5および／またはＱ6および／またはＱ7および／
またはＱ8および／またはＱ9および／またはＱ10は、全ての構造に化学的および
／または物理化学的に相容性であれば任意の置換基であってよい。必要に応じて
Ｒ1およびＲ2および／またはＲ3およびＲ4は互いに架橋していてよい。必要に応
じてＱ1および／またはＱ2および／またはＱ3および／またはＱ4および／または
Ｑ5および／またはＱ6および／またはＱ7および／またはＱ8および／またはＱ9
および／またはＱ10は引き続き架橋および／または結合していてよい。置換基Ｒ 1 〜Ｒ5に関する例は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミンおよび、必要に応
じて置換アルキルおよび／またはアルコキシ基、例えばＣ1〜Ｃ100−アルキルお
よび／またはアルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアル
キル、ヘテロアリールアルキル等および／または有利なエネルギーにより（例え
ばＵＶ−光、レーザー、マイクロ波により）活性化可能な化合物（例えばケージ
化合物）および／またはエネルギーに反応性の分子（ホトアフィニティーラベル
）であり、および／または特に反応性基として有利であり、任意の生化学的に重
要なターゲット、例えばアルデヒド、イソチオシアネート、イソシアネート、フ
ルオロスルホニル、アジドスルホニル、フルオロスルフェニル、アジドスルフェ
ニル、フルオロスルフィニル、アジドスルフィニル、フルオロエニルオキシカル
ボニル（Ｆｍｏｃ）−オキシスルホニル、フルオロエニルオキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）−オキシスルフェニル、フルオロエニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）
−オキシスルフィニル；Ｎ−スクシンイミド−オキシスルホニル、Ｎ−スクシン
イミド−オキシスルフェニル、Ｎ−スクシンイミド−オキシスルフィニルおよび
置換基を有する非環式／環式のチオールおよび／またはジスルフィドに結合でき
る。特に有利な少なくとも１つの置換基Ｒ1〜Ｒ4は生理学的条件下に負電荷およ
び／または正電荷を有する基、例えば酸性基および／またはアンモニウム基、例
えばホスフェート、スルフェート、ホスホネート、スルホネート、第一級ないし
、および／または第四級アンモニウム基および／またはホスホニウム基を有する
。
【００１４】 任意の置換基Ｒ1〜Ｒ5中に独立に含有し、かつ独立に必要に応じてＱ1および
／またはＱ2および／またはＱ3および／またはＱ4および／またはＱ5および／ま
たはＱ6および／またはＱ7および／またはＱ8および／またはＱ9および／または
Ｑ10中に含有する有利な生体分子エレメントおよび／または生体分子モジュール
（更に連結された生体分子の化合物）は： アミノ酸；修飾アミノ酸；非蛋白新生の（異常）アミノ酸；アミノ酸誘導体、修
飾ペプチド；タンパク質；修飾タンパク質タンパク質誘導体；ヌクレオシド／ヌ
クレオチド；修飾ヌクレオシド／ヌクレオチド；ヌクレオシド／ヌクレオチド誘
導体； オリゴヌクレオチド；修飾オリゴヌクレオチド；非環式／環式および／またはモ
ノマー、オリゴマー、ポリマーのオリゴヌクレオチド誘導体；核酸（例えばＤＮ
Ａ／ＲＮＡ）；修飾核酸（例えばＤＮＡ／ＲＮＡ）；非修飾／化学修飾アンチセ
ンスオリゴヌクレオチド； 単糖、オリゴ糖および多糖；変性単糖、オリゴ糖および多糖；単糖、オリゴ糖お
よび多糖誘導体； 脂質；変性脂質；脂質誘導体；エイコサノイド；変性エイコサノイド；エイコサ
ノイド誘導体；リン脂質／スフィンゴ脂質；変性リン脂質／スフィンゴ脂質；リ
ン脂質／スフィンゴ脂質誘導体； ノイラミン酸；変性ノイラミン酸；ノイラミン酸誘導体； シアル酸；変性シアル酸；シアル酸誘導体； ビタミン；変性ビタミン；ビタミン類似体；ビタミン誘導体； ポリアミン；変性ポリアミン；ポリアミン誘導体； （モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）テルペン；
変性（モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）テルペ
ン；（モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）テルペ
ン類似体；（モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）
テルペン誘導体；フラボノイド；フラボノイド誘導体； （非セコ／セコ）イリドイド；変性（非セコ／セコ）イリドイド；（非セコ／セ
コ）イリドイド類似体；（非セコ／セコ）イリドイド誘導体； ステロイド；変性ステロイド、ステロイド類似体；非環式／環式および／または
モノマー、オリゴマー、ポリマーのステロイド誘導体； クマリン；変性クマリン；クマリン類似体；クマリン誘導体； リグナン；変性リグナン；リグナン類似体；ポリマーのリグナン誘導体； アントラノイド；変性アントラノイド；アントラノイド類似体；アントラノイド
誘導体； 変性されていてよい（アマリリダセ−（Amaryllidacea-）、エリトリナ−（Eryt
hrina-）、セフロタキサス−（Cephlotatus-）、キノリン−、イソキノリン−、
トロパン−、インドール−、ヨヒンバン−、トロポロン−、キナゾリン−、プリ
ン−、イミダゾール−、ピリジン−、ピペリジン−、インドリジジン−、ピロー
ル−、キノリジジン−、ピリミジン−、テルペン−、モノテルペン−、セスキテ
ルペン−、ジテルペン−、ステロイド−）アルカロイドおよびその類似体および
誘導体； 天然殺虫剤、変性天然殺虫剤、天然殺虫剤類似体、天然殺虫剤誘導体； 天然農薬、変性天然農薬、天然農薬類似体、天然農薬誘導体； 天然除草剤、変性天然除草剤、天然除草剤類似体、天然除草剤誘導体； 天然殺菌剤、変性天然殺菌剤、天然殺菌剤類似体、天然殺菌剤誘導体； シンナミン酸、変性シンナミン酸、シンナミン酸類似体、シンナミン酸誘導体；
ホルモン、変性ホルモン、ホルモン類似体、ホルモン誘導体； ポルフィリン、変性ポルフィリン、ポルフィリン類似体、ポルフィリン誘導体；
テトラピロール、変性テトラピロール、テトラピロール類似体、テトラピロール
誘導体； ジスルフィドおよびジセレニド；変性ジスルフィド、ジスルフィド類似体、ジス
ルフィド誘導体； チオール、変性チオール、チオール類似体、チオール誘導体； カシノイド、変性カシノイド、カシノイド類似体、カシノイド誘導体； ククルビタシン、変性ククルビタシン、ククルビタシン類似体、ククルビタシン
誘導体； ベンゾ−、ナフト−、アントラ−、フェナントロキノン変性ベンゾ−、ナフト−
、アントラ−、フェナントロキノン；ベンゾ−、ナフト−、アントラ−、フェナ
ントロキノン類似体ベンゾ、ナフト−、アントラ−、フェナントロキノン誘導体
； ポリイン、変性ポリイン、ポリイン類似体、ポリイン誘導体； ポリケチド、変性ポリケチド、ポリケチド類似体、ポリケチド誘導体； テルペノイドポリケチド、変性テルペノイドポリケチド、ポリマーのポリケチド
類似体；テルペノイドポリケチド誘導体； サポニン、変性サポニン、サポニン類似体、サポニン誘導体； フェニルプロパン、変性フェニルプロパン、フェニルプロパン類似体、フェニル
プロパン誘導体； ナフトジアントロン、変性ナフトジアントロン、ナフトジアントロン類似体、ナ
フトジアントロン誘導体； ナフタレン、変性ナフタレン、ナフタレン類似体、ナフタレン誘導体； アミンおよびヒドラジン、変性アミンおよびヒドラジン、アミンおよびヒドラジ
ン類似体、アミンおよびヒドラジン誘導体； シアン発生グリコシド、変性シアン発生グリコシド、シアン発生グリコシド類似
体、シアン発生グリコシド誘導体； グリコシノレート、変性グリコシノレート、非環式／環式および／またはモノマ
ー、オリゴマー、ポリマーのグリコシノレート類似体、グリコシノレート誘導体
； カワカワピロン（kawa kawa pyrone）、変性カワカワピロン、カワカワピロン類
似体、カワカワピロン誘導体； 抗生物質、変性抗生物質、抗生物質類似体、抗生物質誘導体； 抗原、変性抗原、抗原類似体、ポリマー抗原誘導体； イムノグロブリン、変性イムノグロブリン、イムノグロブリン類似体、イムノグ
ロブリン誘導体、抗体、抗体断片およびその誘導体；免疫血清、変性免疫血清、
免疫血清誘導体；ワクチン成分；ハプテン、変性ハプテン、ハプテン類似体、ハ
プテン誘導体； 抗原、変性抗原、抗原類似体、抗原誘導体 である。
【００１５】 一般式５，５ａ、６および６ａの化合物において、Ｙは有利にはＳであり、Ｘ 1 はＯであり、Ｘ3はＳであり、ＺはＣＲ5であり、その際Ｒ5は特に有利な水素で
あり、かつＡは有利にはヒドロカルビレン基であり、これは直鎖状、環式または
分枝鎖状の、飽和または不飽和であってよく、例えばオレフィン性、芳香族およ
び／またはアルキリン性であり、かつ場合によりヘテロ原子、例えばＯ，Ｎ，Ｓ
および／またはＰを有してよく、かつ有利には１〜１０００原子の長さ、より有
利には１〜１００原子の長さを有する。
【００１６】 更に本発明は一般式１１および１１ａ：
【００１７】
【化３２】
【００１８】 ［式中、 あらゆる記号は、任意の位置において独立に式５、５ａ、６および６ａに関する
ように定義できるが、但し ｎは特に有利には独立に任意の整数２〜２１から選択され、 Ｒ6、Ｒ7は式５、５ａ、６および６ａに関するＲ1〜Ｒ5のように定義され、 Ｆは独立に単環式、オリゴ環式および／または多環式および／または複素環式結
合単位から選択される］の化合物に関する。
【００１９】 更に本発明は一般式１２ａおよび１２ｂ：
【００２０】
【化３３】
【００２１】 ［式中、 あらゆる記号は、任意の位置において独立に式５、５ａ、６および６ａに関する
ように定義できる］の化合物に関する。
【００２２】 更に本発明は一般式１５：
【００２３】
【化３４】
【００２４】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５、５ａ、６、６ａに関するように
定義でき、 Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは特に有利には、独立に炭化水素、オリゴ糖、核酸、オリゴ
ヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、アミノ酸および／またはその誘導体から
選択されるバイオオリゴマーおよび／またはバイオポリマーの任意の配列であり
、かつ有利にはＢ、Ｃ、Ｄおよび／またはＥは任意の酵素、例えばプロテアーゼ
、ヌクレアーゼ、リガーゼ、デヒドロゲナーゼ、オキシゲナーゼ、キナーゼ等に
関するターゲット配列を有し、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ中のターゲット配列は組織−
および／または細胞型特異的、選択的に酵素的に開裂、および／または置換およ
び／または消化および／または結合および／または修飾および／または異性体化
されていてよい］の化合物に関する。
【００２５】 更に本発明は、一般式１６および１６ａ：
【００２６】
【化３５】
【００２７】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５、５ａ、６および６ａに関するよ
うに定義されていてよい］の化合物に関する。
【００２８】 更に、本発明は一般式１６および１６ａの化合物に関し、その際、Ｒ3はオー
ル−トランス−レチニルアミノメチル（１７）：
【００２９】
【化３６】
【００３０】 である。
【００３１】 更に本発明は一般式１６および１６ａの化合物に関し、その際、Ｒ3は｛（Ｚ
）−３−［［（Ｚ）−５−（オール−トランス−レチニリデン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン−３−イル］−ｐ−キシリレン］−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン−５−イリデン｝メチル（１８）：
【００３２】
【化３７】
【００３３】 である。
【００３４】 更に本発明は一般式１６および１６ａの化合物に関し、その際、Ｒ3は｛（Ｚ
）−３−［［（Ｚ）−５−（オール−トランス−レチニリデン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン−３−イル］−Ｘ］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
−５−イリデン｝メチル（１９）：
【００３５】
【化３８】
【００３６】 である。
【００３７】 更に本発明は一般式２８：
【００３８】
【化３９】
【００３９】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５、５ａ、６および６ａに関するよ
うに定義されていてよい］の化合物に関する。
【００４０】 更に本発明は一般式２９：
【００４１】
【化４０】
【００４２】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式１１におけるように定義できるが、
但し、 Ｚは特に有利にはＣＨであり、 ＸはＮまたはＰである］の化合物に関する。
【００４３】 更に本発明は一般式３０：
【００４４】
【化４１】
【００４５】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式２９に関するように定義できる］の
化合物に関する。
【００４６】 更に本発明は式３６：
【００４７】
【化４２】
【００４８】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５，５ａ、６および６ａに関するよ
うに定義されていてよい］の化合物に関する。
【００４９】 他の本発明の対象は一般式５の化合物の製造において、式７の化合物と式８の
化合物：
【００５０】
【化４３】
【００５１】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５，５ａ、６および６ａに関するよ
うに定義されていてよい］とをクネベナーゲル縮合で反応させることを特徴とす
る方法である。
【００５２】 本発明の他の対象は一般式６の化合物の製造において、式５の化合物と式９の
化合物：
【００５３】
【化４４】
【００５４】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５，５ａ、６，６ａに関するように
定義されていてよく、Ｘ5Ｘ4は離脱基であり、Ｘ5は５から得られる］とを任意
の置換反応において反応させることを特徴とする方法である。
【００５５】 有利には該反応は実質的に等モル比の７対８または５対９で適当な溶剤または
溶剤混合物中で、例えばアルコール、水、ジクロロメタンまたはその混合物中で
実施される。温度は有利には−１００℃ないし溶剤の還流温度である。
【００５６】 本発明の他の対象は式１１の化合物の製造において、式１０の化合物と式８の
化合物：
【００５７】
【化４５】
【００５８】 ［式中あらゆる記号は任意の位置において独立に式１１におけるように定義した
］とを任意の縮合において反応させることを特徴とする方法である。
【００５９】 有利には該反応は実質的に等モルの１０対８で適当な溶剤または溶剤混合物中
で、例えばアルコール、水、ジクロロメタンまたはその混合物中で実施する。有
利には温度は室温ないし溶剤の還流温度である。
【００６０】 本発明の他の対象は一般式１２ａおよび１２ｂの化合物の製造において、オー
ル−トランス−レチナール（ビタミンＡアルデヒド）１３と式１４の化合物：
【００６１】
【化４６】
【００６２】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５，５ａ、６，６ａに関するように
定義できる］とをクネベナーゲル縮合で反応させることを特徴とする方法である
。
【００６３】 有利には該反応は実質的に等モル比の１３対１４で適当な溶剤または溶剤混合
物、例えばアルコール、水、ジクロロメタンまたはその混合物中で実施される。
有利には温度は室温ないし溶剤の還流温度である。必要に応じて作業は不活性ガ
ス雰囲気下に実施する必要がある。
【００６４】 本発明の他の対象は式１７の化合物の製造において、オール−トランス−レチ
ナール（ビタミンＡアルデヒド）１３と式２０の化合物とをシッフ塩基２１に反
応させ、かつシッフ塩基２１：
【００６５】
【化４７】
【００６６】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５，５ａ、６および６ａに関するよ
うに定義されていてよい］を試薬水素化ホウ素ナトリウムで還元することを特徴
とする方法である。
【００６７】 有利には該反応を、実質的に等モル比の１３対２０で適当な溶剤または溶剤混
合物、例えばアルコール、水、ジクロロメタンまたはその混合物中で適当な手段
によって縮合させるか、または縮合させないで実施する。温度は有利には−１０
０℃ないし溶剤の還流温度である。必要に応じて作業は不活性ガス雰囲気下に実
施する必要がある。
【００６８】 本発明の他の対象は一般式１８の化合物の製造において、化合物４ａと式２２
の化合物とを中間化合物２３に反応させる。中間体２３を一般式２４の化合物と
クネベナーゲル縮合で最終生成物１８に反応させる。式２２の化合物は１モルの
ｐ−キシリレンジブロミドと１モルのローダニンとを求核性置換することによっ
て合成する。
【００６９】
【化４８】
【００７０】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５，５ａ、６および６ａに関するよ
うに定義でき、かつ塩基は任意の補助塩基（auxiliary base）を意味する］ 該反応は有利には実質的に等モル比のｐ−キシリレンジブロミド対ローダニン
、４ａ対２２，２３対２４で適当な溶剤または溶剤混合物、例えばアルコール、
水、ジクロロメタンまたはその混合物中で、適当な手段によって縮合させるか、
または縮合させないで実施する。有利には温度は０℃ないし溶剤の還流温度であ
る。必要に応じて作業は不活性ガス雰囲気下に実施する必要がある。
【００７１】 本発明の他の対象は一般式１９の化合物の製造において、化合物４ａと式２５
の化合物とを化合物２６に反応させることを特徴とする方法である。中間体２６
を一般式２４の化合物とクネベナーゲル縮合で反応させ、最終生成物１９を得る
。式２５の化合物を１モルの二官能性アルカンｘ−Ａ−ｙと１モルのローダニン
との求核性置換によって合成する。
【００７２】
【化４９】
【００７３】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式５、５ａ、６および６ａに関するよ
うに定義されていてよく、かつｘおよびｙは求核性置換における任意の置換基で
あり、かつ塩基は任意の補助塩基を意味する］。
【００７４】 該反応は有利には実質的に等モル比のｘ−Ａ−ｙ対ローダニン、４ａ対２５，
２６対２４で適当な溶剤または溶剤混合物、例えばアルコール、水、ジクロロメ
タンまたはその混合物中で適当な手段によって縮合させるか、または縮合させず
に実施する。有利には温度は０℃ないし溶剤の還流温度である。必要に応じて作
業は不活性ガス雰囲気下に実施する必要がある。
【００７５】 本発明の他の対象は一般式２８の化合物の製造において、オール−トランス−
レチナール１３と中間体２７とを反応させることを特徴とする方法である。式２
７の化合物を１モルの一官能価、オリゴ官能価（oligofunctional）または多官
能価のアルキラン［Ｑ1］−Ｂmとｍモルの化合物２８ａとの求核性置換によって
合成する。
【００７６】
【化５０】
【００７７】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置で独立に式５，５ａ、６，６ａに関するように定義さ
れていてよく、かつ塩基は任意の補助塩基を意味し、かつＢは求核性置換におけ
る離脱基である］ 有利には該反応を実質的に等モルの１３対２７で適当な溶剤または溶剤混合物
中で、例えばアルコール、水、ジクロロメタンまたはその混合物中で、適当な手
段によって縮合させるか、または縮合させずに実施する。有利には温度は０℃な
いし溶剤の還流温度である。必要に応じて作業は不活性ガス雰囲気下に実施する
必要がある。
【００７８】 本発明の他の対象は一般式２９の化合物の製造において、式３１の化合物と式
３２の化合物：
【００７９】
【化５１】
【００８０】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式２９でのように定義されていてよい
］とを縮合において反応させることを特徴とする方法である。
【００８１】 有利には該反応は実質的に等モル比の３１対３２で適当な溶剤または溶剤混合
物、例えばアルコール、水、ジクロロメタンまたはその混合物中で、適当な手段
によって縮合させるか、または縮合させずに実施する。有利には温度は０℃ない
し溶剤の還流温度である。必要に応じて作業は不活性ガス雰囲気下に実施する必
要がある。
【００８２】 本発明の他の対象は、一般式３０の化合物の製造において、式２９の化合物：
【００８３】
【化５２】
【００８４】 ［式中、 あらゆる記号は任意の位置において独立に式２９でのように定義されていてよい
］と試薬水素化ホウ素ナトリウムとを還元で反応させることを特徴とする方法で
ある。
【００８５】 有利には該反応は適当な溶剤または溶剤混合物、例えばアルコール、水、ジク
ロロメタンまたはその混合物中で実施する。有利には温度は−１００℃ないし溶
剤の還流温度である。必要に応じて作業は不活性ガス雰囲気下に実施する必要が
ある。
【００８６】 本発明中にふくまれる実施例は一般式６の化合物の製造である。
【００８７】 例として使用される化合物１は以下のように製造する： オール−トランス−レチノイン酸３１をモル過剰のアセトアンヒドリドを有す
る氷酢酸中で６０〜８０℃で処理し、単離されない中間体のオール−トランス−
レチノイン酸無水物３２を得る。６０〜８０℃の氷酢酸溶液中で、３２を一般式
５に含まれる化合物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダニン
一ナトリウム塩８．５水和物と反応させ、水での処理による加水分解、冷却、沈
殿および引き続いての結晶化によって純粋な１を得る。
【００８８】
【化５３】
【００８９】 本発明の一例は式３５の化合物の製造において、ユビキノン５０（補酵素Ｑ10 ）３３をその平衡で、ユビクロメノール５０（３４）、一般式５に含まれる化合
物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダニン（Ｂ６ＰＲ）およ
び縮合剤、例えばカルボジイミドＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド）と反応させて、エステル３５を得る。
【００９０】
【化５４】
【００９１】 有利には該反応を溶剤として無水ピリジン中で室温下に５日間静置することに
よって実施する。酸性イオン交換体マトリクス、例えばＤｏｗｅｘ(R)５０を触
媒として使用してよい。
【００９２】 本発明による化合物の製造のための他の例を示す： 図１はビシクラムＪＭ３１００とピリドキサール５’−ホスフェート（ＰＬＰ
）とを縮合反応させて一般式１１ａ中に含まれる化合物を得る反応を示している
。
【００９３】 図２はビシクラムＪＭ３１００のｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保
護されたｐ−キシリレン誘導体およびローダニンの銀塩を求核性置換反応させて
、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＢｏｃ脱保護した後に一般式５中にふくま
れる化合物（ＪＭ３１００−Ｂ６ＰＲ）を得る反応を示している。
【００９４】 図３はヒドロキソコバラミン、ビタミンＢ12の形を一般式５にふくまれる化合
物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダニン一ナトリウム塩８
．５水和物によって置換的錯体化（substitutive complexation）させて、ビタ
ミンＢ12および一般式５および６に含まれる（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリ
ドキシリデンローダニンを得る反応を示している。
【００９５】 図４は一般式３６中に含まれるポリメチン染料の例を示している。
【００９６】 図５は一般式３６中に含まれるポリメチン染料の保護基化学でのウィッティヒ
反応の使用による適当な合成を示している。
【００９７】 図６は一般式５にふくまれるカチオンキレートオリゴマーの一例を示している
。
【００９８】 図７は一般式５に含まれるポリメチン染料の簡便な合成の一例を示している。
ピリドキサール５’−ホスフェートを臭化エチルで第四級化し、ローダニン（２
−チオキソ−４−チアゾリジノン）とクネベナーゲル縮合し、かつオルトギ酸ト
リエチルで二量体化する。
【００９９】 図８は一般式５に含まれる化合物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリ
デンローダニン一ナトリウム塩８．５水和物のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４
−モルホリノカルボキサミジン（ＤＣＭＡ）で触媒される二量体化の一例を示し
ている。ホルムアルデヒドシントンの配合のために、ピバル酸クロロメチルを使
用する。塩基性条件下での空気酸化によってジアリールメタン型の深紫色のアザ
オキソノール染料が得られる。
【０１００】 図９は天然生成物タキソール（ＩＮＮ：パクリタキセル（paclitaxel））と一
般式５に含まれる化合物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダ
ニン一ナトリウム塩８．５水和物との、ホスゲン置換試薬クロロギ酸トリクロロ
メチル（“ジホスゲン”）を使用することによる配合を示している。一般式５に
含まれる配合生成物はタキソールの３つのＯＨ基上に混合カルボン酸ジエステル
の形で結合する。配合生成物はパクリタキセルに反して水溶性である。
【０１０１】 図１０は一般式５に含まれる四座カチオンキレート化剤を示す二量体化合物の
キレート特性を示している。
【０１０２】 一般式１，２，３，４ａ，４ｂ，５，５ａ，６，６ａ，１１，１１ａ，１２，
１５，１６，１６ａ，１７，１８，１９，２８，２９，３０および３６は意想外
にも、物理学的および／または化学的および／または生化学的および／または物
理化学的および／または生物物理的および／または（細胞−）生理学的および／
または触媒的および／または分析的（診断的を含む）および／または製薬的およ
び／または化粧的および／または栄養的および／または補充的および／または工
業的および／または保護的および／または支持的および／または付加的および／
または破壊的および／または分解的および／または防腐的および／または保存的
および／または置換的および／または反応的および／または結合的および／また
は造形的および／または製造的目的の適用のために多くの作用を示す。
【０１０３】 こうして更に本発明の対象は前記化合物（生体分子、有利にはビタミンの特性
を使用することによって）、有利にはビタミンＡおよび／またはビタミンＢ6お
よび／またはピリジニウム化合物、例えばニコチンおよび／またはビタミンＢ12 等の一分子を含む天然および／または人工的にデザインされた複合ビタミン−生
体分子−モジュール−化合物を、直接および／または間接的に影響および／また
は操作および／または付与および／または結合および／または支持および／また
は阻害および／または安定化（例えば緩衝および／または保持）および／または
不安定化および／または作用および／または触媒および／または制御および／ま
たは結合および／または捕捉（captering）および／または輸送および／または
置換および／または導入および／または修飾および／または包囲および／または
被覆および／または希釈および／または捕捉および／または濃縮および／または
捕捉および／または除去および／または精製および／または指示および／または
分析する物質として前記のように使用することである。
【０１０４】 前記化合物の重要な適用、種々の製薬的および／または化粧的および／または
栄養的な適用における複合（ビタミン−）生体分子−モジュール−化合物（多形
：その錯体、無機および／または有機イオンとの塩、水和物、集合体状態、立体
異性体等）および本発明による種々の（ガレン）製剤および投与は多くの遺伝的
および／または後天的疾患の治療および／または身体、皮膚、口部／歯／歯茎、
唇、爪および毛髪（カラーリング、シャンプー、再生）の健康／フィットネス／
ケア／衛生および／または繁殖能力および／または持久力／中枢／末梢神経系お
よび精神の抵抗力および／または安定性等のカテゴリーにおける適用である。本
発明による化合物はこれらが多くの遺伝的および後天的疾患および／またはヒト
、動物、植物および他の生物系および生物の損傷および／または身体、皮膚、口
部／歯／歯茎、唇、爪および毛髪（カラーリング、シャンプー、再生）の健康／
フィットネス／ケア／衛生および／または繁殖能力および／または持久力／中枢
／末梢神経系および精神の抵抗力および／または安定性等および／または日焼け
の保護および／または栄養、農業、畜産および園芸工業における適用に適当であ
ることを証明している。
【０１０５】 医薬品および／または化粧品および／または栄養的組成物は、これが前記化合
物、複合（ビタミン−）生体分子−モジュール−化合物（多形：その錯体、無機
および／または有機イオンとの塩、水和物、集合体状態、立体異性体等）を溶液
、軟膏、クリーム、ゲル、オイル、粉末、顆粒、分散液、懸濁液、イオン交換体
に結合させて、注入可能かつ経口で投与可能な液体、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤等に、かつ／または他の医薬品および／または化粧品および／または栄養的化
合物／添加剤、生体活性微量元素、例えばＦｅイオン、Ｍｇイオン、Ｃａイオン
、Ｓｅイオン等、ホルモンの補充、支持、運搬、輸送、および／または生物学的
に定義されたターゲット、細胞、組織、器官への特異的アドレシング（specific
addressing）および／または希釈（例えば脂質二重層および／または単層およ
び／またはリポソームおよび／またはミセル）、保護、置換、非特異的および特
異的導入および／または有機および／または無機のトキシン（例えば重金属／遷
移金属、例えば水銀およびカドミウム）の特異的／非特異的な除去を使用して含
有することを特徴とする。
【０１０６】 更に本発明の全化合物は公知の全エネルギー形（可視光、ＵＶ光、放射線、レ
ーザー）による温度および電場および／または磁場を使用する変更可能な全波長
（蛍光、燐光）の放射の吸収および放出のためのディジタル分子スイッチとして
適当であり、かつこれらを、例えば分子ディジタルスイッチ物質またはｐＨ、温
度または溶剤のためのインジケーターとしてのエレクトロクロミズム適用のため
に、全ての種類の放射、例えばＵＶ，ＩＲ、放射線、放射活性αβγ−発光、レ
ーダー等の放射、最も有利には関連の放射線放出に対する放射保護における、例
えば金属イオンとの錯体での適用における内部および／または外部の前−および
後の暴露の適用のために、生体分析および／または生体診断および／または医学
診断、例えば単分子および制御系の高感度分析、および生物学的分析および／ま
たは人工的および／または生物学的化合物および／または系の診断および／また
は検出のための電子キャピラリー装置（electronic capillar device）における
使用のためのセンサおよび／または支持剤としての適用のために、ナノテクノロ
ジーの分野での生物学的蛍光または蛍光を発しない色材料としての適用のために
使用することができ、例えばレーザ系励起単蛍光染料分子（laser system excit
ed single fluorescent dye molecule）および生体分子誘導体は感受性検出系、
例えばＣＣＤカメラまたはアバランシェ検出器および薄層板上、メンブレン、細
胞、小滴、キャピラリー等における光学技術によって検出かつ位置測定でき、単
分子または幾つかの分子の位置測定の他の可能性は、分子の代謝および輸送なら
びに細胞増殖、細胞分割等の位置測定をし、かつ追跡するための、例えばポリア
クリルアミドゲル、例えば核酸、タンパク質の二次元以上のゲル電気泳動ならび
に細胞中での小片における光学ラスタ近接場鏡検法（optical raster nearfield
microscopy）、共焦点鏡検法であり、また本発明による化合物は分析試薬とし
て、放射性標識誘導体の形、例えば3Ｈ、14Ｃ、32Ｐまたは35Ｓで適当であるが
、非標識形で使用するのが有利である。それというのもその強力な呈色および蛍
光特性は生物学的系において簡単な検出を可能にするからである。従って本発明
による化合物は、特に生体分子の検出のために、例えば診断分析において、例え
ば一本鎖の核酸の検出のために適当である。更に該化合物は構造決定のために、
例えばタンパク質または核酸の配列決定のために、分子生物化学的に不活性また
は変化可能な支持剤および／または画像生成プロセス（例えばＰＥＴ、ＳＰＥＣ
Ｔ、ＭＲＩ等）のための造影剤としての適用のために、照射、光、ＵＶ−光およ
びレーザーで光活性化されかつ光反応性の化合物（例えばホトアフィニティーラ
ベル）によって生体分子、例えば受容体および／または酵素に、生化学的／生物
学的系中の化合物のターゲット分子を分析するために化合物を固定する適用のた
めに適当であり、更に本発明による化合物および誘導体はイオン、有機物質等の
ための吸収剤として適当であり、またはその激しい色ならびに可逆的な色変化の
ため装飾目的のために適当である。殊に化合物のアルカリ土類塩、例えばＭｇ−
またはＣａ−塩がゲルおよびオイルの形で生じることを留意すべきである。
【０１０７】 更に本発明の全化合物は、無機および／または有機の原子、イオン、前記のよ
うな天然および合成分子（例えばビタミン、ホルモン、脂肪、炭化水素）、錯体
、集合体、ポリマー、例えば“自己集合構造”、生体ポリマー、例えばＤＮＡ、
ＲＮＡ、タンパク質、木材、セルロース、任意の集合体状態および組成で；原核
性および真核性の生物学的、操作されたおよび／または人工的な系、例えばリポ
ソーム、ベシクル、細胞、細胞の部分、細胞の区画、細胞系、器官、生物および
その部分の製造、保護、安定化、保存、防御、錯形成、再生、転移、誘導体化の
操作のために適当である。
【０１０８】 更に本発明の全化合物は両方の極性を有する単層、二層（生物的な膜のような
）、ミセル（デタージェント）およびリポソーム形成化合物としての適用のため
に適当である。
【０１０９】 更に本発明の全化合物は農業および園芸における、全ての種の植物における再
生作用、開花作用、繁殖作用および／または保護作用を影響、改善、安定化、保
護、促進および／または暗示するための適用、ならびに殺虫剤、殺菌剤および／
または殺真菌剤としておよび／または畜産における適用ならびに食品工業におけ
る、例えば動物およびヒトのための栄養添加剤としての適用ならびに天然材料、
例えばウール、コットン等のクロス、カーペット等の形での保存のためにテキス
タイル工業での適用のために適当である。
【０１１０】 更に本発明の全てのビタミンＢ6を含有する化合物は細胞、また特異的な細胞
中への治療薬の輸送のための適用、およびピリドキシン（脱リン酸化された形、
細胞膜を通過できない）および代謝（例えば代謝変換／代謝捕捉＝細胞内外での
ホスフェートキナーゼ／ホスファターゼによる脱リン酸化／再リン酸化のため）
および受動的拡散の特定の特性ならびに細胞内外への特定の輸送を使用するため
のプロドラッグとしての適用のために適当である。
【０１１１】 更に本発明の化合物はビタミンＢ代謝の欠陥に関連する疾患のために、例えば
ビタミンＢ6アンタゴニストとして適当である。
【０１１２】 更に本発明の全ての化合物は金属、重金属、遷移金属（例えばカドミウム、水
銀、鉄）の解毒または身体、組織および細胞中への輸送のためのアンタゴニスト
／錯体化／キレート化としての適用に適当である。
【０１１３】 本発明の化合物をそれ自体で、治療目的のために使用してもよい。しかしなが
らこれらを付加的に多価金属カチオンとのキレートとしてか、または生体分子、
例えば核酸、タンパク質、脂質、脂肪酸等との非共有および／または共有の配合
体として使用してもよい。
【０１１４】 本発明による化合物は任意の形、例えばクリーム、軟膏、注入可能なまたは経
口適用可能な液体、リポソーム状製剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等であって
よい。適用は、例えば局所または全身、局所、経口または注入等によってなされ
てよい。用量は広い範囲、例えば化合物、疾患および適用の状態に依存して体重
ｋｇあたり０．０１μｇ〜３ｍｇで変動してよい。
【０１１５】 本発明による化合物の重要な適用は、感染性疾患、例えばウイルス感染、寄生
虫感染疾患、真菌性疾患または細菌性疾患の治療である。特に有利にはウイルス
感染、特にエンベロープウイルス、例えばヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス
またはレトロウイルス、例えばＨＩＶによって引き起こされるウイルス感染の治
療のために使用される。他の点では、本発明による化合物はこれらがインフルエ
ンザまたはパピローマウイルスのような他のウイルスによって引き起こされる疾
患の治療のためにも適当であると判明した。更に本発明による化合物はこれらが
リーシュマニア、プラズモディウムまたはトリパノソーマのような寄生虫の撲滅
のためにも更に適当であると判明した。該化合物はＨＩＶの治療において、例え
ば逆転写酵素に対してのエフェクターとして、例えばＡＺＴまたはＤＤＩのよう
な他の薬剤との組合せ治療薬で最も有利である。
【０１１６】 更に本発明の全ての化合物は変性性細胞−、組織−および器官−プロセスおよ
び／または内因性および／または外因性の病毒および／または神経変性性疾患、
例えば多発性動脈硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、および／ま
たは老人医学的疾患、例えば（眼における）年齢関連の筋肉変性および腎臓にお
ける緻密斑変性、自己免疫疾患（例えば糖尿病Ｉ型、重症筋無力症、紅斑性狼瘡
、慢性関節炎）；アレルギー、膵線維症、多発性動脈硬化症、クローン病、潰瘍
性大腸炎、遺伝疾患（例えばダウン症候群、ハンチントン病）およびその影響、
神経学的疾患（例えば耳鳴り）、精神薬理学的、神経ウイルス学的（例えばパー
キンソン）、歯髄および口腔粘膜の再生プロセス、生理学的疾患、例えば心臓、
循環、血圧（低血圧／高血圧）、凝血異常、低酸素症、虚血、炎症プロセス、敗
血症性ショック、代謝および調節（ホルモン、アミノ酸等）、増殖剤、および抗
増殖剤（疣、筋腫）、中毒（例えば有機リン化合物に対する解毒薬）、熱（やけ
ど）および凍傷；皮膚病（例えば乾癬、舌炎、神経皮膚炎）、骨および軟骨疾患
（骨粗鬆症）の治療および／または予防のために適当である。
【０１１７】 更に酵素反応欠陥に関連する疾患に使用される。本発明の化合物は、ＣＯＸお
よび５−リポキシゲナーゼの酵素反応、カスパーゼ系の酵素反応におけるエフェ
クター、例えばアクチベーター、インヒビターまたはモディフィケーター（modi
ficator）として、かつ特に窒素酸化物シンターゼのインヒビターとして役に立
ち、かつ生物学的および／または応用系におけるアポトーシスプロセスおよび／
または窒素酸化物（ＮＯ）−シンターゼおよび／または窒素酸化物の影響および
／または調節のために特に有利である。
【０１１８】 更に本発明の全ての化合物は、一般的なリンカー、結合基としての適用のため
に、その特性を変更し、プロドラッグ（これはピリドキシンおよび／またはラジ
カルおよび一酸化窒素（ＮＯ）、オキソペルオキソニトレート（1-）（ＯＮＯＯ - ）、一酸化水素（-ＯＨ）、オキシド（1-）（Ｏ-）、ジオキシド（1-）（Ｏ2-
）、トリオキシド（1-）（Ｏ3-）等のラジカル形成代謝によって活性化される）
の抗酸化的保護、溶解度（例えばタキソール）、構築のような付加的な特性を導
入するために分子を修飾するために適当である。
【０１１９】 更に本発明による化合物は腫瘍疾患、例えば白血病、特にＴリンパ白血病、ま
たは皮膚腫瘍、例えば悪性黒色腫またはカポジ肉腫の撲滅のために適当である。
意想外にもこれらは悪性細胞に対するが、正常細胞におよぼさない選択的細胞毒
性作用を示す。
【０１２０】 更に本発明の化合物はＴリンパ球におけるＴＮＦの分泌に作用することが判明
した。更に、これらは細胞のＣＤ３８受容体に結合し、ＨＩＶ ｇｐ４１の結合
阻害をもたらすことができる。前記のようにＣＤ３８のシグナルトランスダクシ
ョン経路が切り離され、シンシチウム形成、ＮＯ遊離、アポトーシスおよび細胞
溶解によるＴ細胞死の抑制をもたらす。
【０１２１】 モジュール−ビタミン−生体分子： 酵素結合して（補酵素機能）かつ遊離形で作用するので、ビタミンＢ6または
ピリドキシン派生物触媒滴に殆どの生化学的、（細胞−）生理学的中心ならびに
生命の中間代謝に関連する。種々の中枢系および代謝形質転換における完全な“
バイオ−リビング（bio-living）”に貢献する全ての細胞に存在し、これらは、
その存在に依存する種々の酵素反応の多様性に関して公知の補酵素に最も顕著で
ある。ピリドキシンは容易に分子を吸収し、かつ変化した、または未変化の分子
を放出する（Ｆｉｇ．１）。
【０１２２】
【化５５】
【０１２３】 リン酸化したピリドキシンはインタクトな細胞膜を通過できない。輸送機構は
、細胞膜を通る脱リン酸化形の受動的拡散、代謝変換による脱／再リン酸化（Ｆ
ｉｇ．２）および細胞内での“代謝捕捉”であると示された。
【０１２４】
【化５６】
【０１２５】 ビタミン、例えばピリドキシンの特定の特性を細胞膜を突き抜けない（ピリド
キシンに）連結された分子の、例えば細胞中での輸送にために使用できる。この
ことは、治療および他の目的のための“モジュール−ビタミン（Ｂ6）−生体分
子”を人工的に構築するという案をもたらす。ビタミン（例えばＢ6）はもう１
つの分子（例えばローダニン）と結合させて新規の複合特性を有する（２成分を
有する）新規のモジュールを得た（Ｆｉｇ．３）。この“ビタミンＢ6／ローダ
ニン−モジュール−分子”を１つ以上の置換基、例えば分子（例えば発明の詳細
な説明における化合物１中の、一分子ビタミンＡ）等と更に結合させてもよい（
Ｆｉｇ．４）。
【０１２６】
【化５７】
【０１２７】
【化５８】
【０１２８】 一般に前記の原理を、複合“モジュール−ビタミン−生体分子”、例えば“モ
ジュール−ビタミン（Ｂ6）−生体分子”を人工的に構築するために使用できる
。１つ以上の置換基、例えば生体分子成分は、前記のモジュールを独立に放出お
よび／または連結などが可能であり、かつ／または内因性（例えば代謝）および
／または外因性（例えば任意の形のエネルギー、例えば放射、レーザー等）の変
換および／または開裂等によって活性化できる。これは治療および／または多く
の他の目的のための、例えば“ビタミン媒介ドラッグデリバリー”に使用できる
。Ａ｀、Ｂ｀、Ｃ｀、Ｄ｀．．．等は任意の無機および／または有機置換基およ
び／または一般式５，５ａ，６および６ａに定義したようなモジュールエレメン
トであってよい。
【０１２９】 概要 本発明は、例えばビタミンＢ6及び／又はビタミンＡのグループから誘導され
る生体分子及び／又は他の生体分子の新規のモノマー、オリゴマー及びポリマー
の誘導体、これらの製造法及び、殊に製薬学的目的及び分析目的のためのこれら
の使用に関するものである。その上更に、生体分子及びオリゴマー又はポリマー
とこれらの特殊な配合が開示されている。
【０１３０】 実施例 １． ２の製造法 Ｌ−システインヒドロクロリドモノヒドラート（Ｍ＝１７５．６４ｇ／モル；
ｎ＝２２．７７ミリモル）４．００ｇを、蒸留水４０ｍｌ中に溶解させ、かつ重
炭酸ナトリウム３．８０ｇ（Ｍ＝８４．０１ｇ／モル；ｎ＝４５．２３ミリモル
）を添加する。この結果は、気泡を伴う二酸化炭素の生産である。この混合物を
、各成分が完全に溶解し、無水エタノール６０ｍｌ中のピリドキサルヒドロクロ
リド４．４０ｇ Ｍ＝２０３．６３ｇ／モル（ｎ＝２１．６１ミリモル）の懸濁
液を含有する５００ｍｌのＮＳ２３／３２丸底フラスコ中に無色の溶液が生じる
まで振盪させる。ピリドキサルヒドロクロリドは、二酸化炭素の形成下に直ちに
溶解し、該懸濁液は、濃黄色を帯びている。この溶液のｐＨは、６．０である。
これを、清澄な黄色の溶液が得られるまで振盪によって混合する。こうして、こ
の溶液を、少なくとも２４時間、−１８℃の温度で冷凍庫中で凍結させる。この
生成物を濾過し、母液とともに移動させ、無水エタノール約４０ｍｌで洗浄し、
次に、真空乾燥器中で、無水塩化カルシウムにより乾燥させ；収量を計算した：
（２ＲＳ、４Ｒ）−２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メ
チル−４−ピリジニル］−４−チアゾリジンカルボン酸（Ｂ６ＣＹ）Ｍ＝２７０
．３０ｇ／モル ５．８４ｇ；収量：クリーム白色生成物２５．４５ｇ（理論値
の９３％）。分解下の融点１４９〜１５０℃。
【０１３１】 ２． ３の製造法 Ｌ−システイン（Ｍ＝１２１．１６ｇ／モル；ｎ＝２４．７６ミリモル）３．
０５ｇを、過熱化に蒸留水５０ｍｌ中に溶解させ、次に、ピリドキサル ５′−
ホスファートモノヒドラート（Ｍ＝２６５．１６ｇ／モル；２４．７４ミリモル
）７．６３ｇを振盪下に添加する。この懸濁液は、濃黄色を帯びている。これを
、清澄な黄色の溶液が得られるまで水浴（６０〜８０℃）で１０分間加熱する。
無水エタノール５０ｍｌを添加し、この溶液を混合する。次に、この溶液を、少
なくとも２４時間、−１８℃の温度で冷凍庫中で凍結させる。樹脂状の濃黄色の
生成物が沈殿する。これを濾過し、へらで屑を除いて捕集し、真空乾燥器中で、
無水塩化カルシウムにより入念に乾燥させ；収量を計算した：（２ＲＳ、４Ｒ）
−２−［５−ヒドロキシ−３−［（ホスホノキシ）メチル］−６−メチル−４−
ピリジニル］−４−チアゾリジンカルボン酸（Ｂ６ＰＣ）Ｍ＝３５０．２８ｇ／
モル；収量：レモンイエローの生成物３ ６．３３ｇ（理論値の７３％）。分解
下の融点１８０〜１８２℃。
【０１３２】 ３． ライノウイルス感染症の治療 通常のカタル性感染症（通常の感冒）の患者（２５歳、男性）を、Ｈ2Ｏ溶液
中の２、５０ｍｇを経口的に用いて治療した。１５分後に、症状が消えた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１はビシクラムＪＭ３１００とピリドキサール５’−ホスフェート（ＰＬＰ
）とを縮合反応させて一般式１１ａ中に含まれる化合物を得る反応を示している
。
【図２】 図２はビシクラムＪＭ３１００のｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保
護されたｐ−キシリレン誘導体およびローダニンの銀塩を求核性置換反応させて
、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＢｏｃ脱保護した後に一般式５中にふくま
れる化合物（ＪＭ３１００−Ｂ６ＰＲ）を得る反応を示している。
【図３】 図３はヒドロキソコバラミン、ビタミンＢ12の形を一般式５にふくまれる化合
物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダニン一ナトリウム塩８
．５水和物によって置換的錯体化させて、ビタミンＢ12および一般式５および６
に含まれる（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダニンを得る反
応を示している。
【図４】 図４は一般式３６中に含まれるポリメチン染料の例を示している。
【図５】 図５は一般式３６中に含まれるポリメチン染料の保護基化学でのウィッティヒ
反応の使用による適当な合成を示している。
【図６】 図６は一般式５にふくまれるカチオンキレートオリゴマーの一例を示している
。
【図７】 図７は一般式５に含まれるポリメチン染料の簡便な合成の一例を示している。
【図８】 図８は一般式５に含まれる化合物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリ
デンローダニン一ナトリウム塩８．５水和物のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４
−モルホリノカルボキサミジン（ＤＣＭＡ）で触媒される二量体化の一例を示し
ている。
【図９】 図９は天然生成物タキソール（ＩＮＮ：パクリタキセル）と一般式５に含まれ
る化合物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダニン一ナトリウ
ム塩８．５水和物との、ホスゲン置換試薬クロロギ酸トリクロロメチル（“ジホ
スゲン”）を使用することによる配合を示している。
【図１０】 図１０は一般式５に含まれる四座カチオンキレート化剤を示す二量体化合物の
キレート特性を示している。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月６日（２０００．７．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （Ｚ）−５′−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−レチノイル−ピリドキシリデンローダニ
ン （Ｚ）−５−［［５−［（レチノイル）オキシ］−６−メチル−３−［（ホスホ
ノオキシ）メチル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン、 の化合物。
【化２】 の化合物を含有する化粧品組成物。
【化３】 の化合物を含有する化粧品組成物。
【化４】 の化合物。
【化５】
【化６】 〔上記式中： Ｘ1及びＸ3は、独立にＯ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＲ5から選択されており； Ｘ2は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり； Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＲ5であり； Ｚは、ＣＲ5又はＮであり； Ａは、独立に、有機及び／又は無機及び／又は生物有機化学的「スペーサー」又
は「リンカー」として機能することができる任意の置換基から選択されており；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素を含む任意の置換基から
選択されており； Ｑ1〜Ｑ10は、独立にそれぞれの場合に 生体分子、 生体分子配合体（同一か又は異なる生体分子の少なくとも２単位からなる）、 キャリア／マトリクス、 エネルギー活性化された化合物、例えばケージ化合物、 カップリング基、例えばホトアフィニティー基、化学的反応基、 親和性基（例えばビオチン）から選択されており； ｍは、１から全ての整数、有利に１〜１０００であり； −［Ａ］mn−Ｑ3は、１つの置換基であるか又は複数の置換基であり、この場合
、Ａ、Ｑ3及びｍは、上記により定義されており、ｎは、それぞれ１個の主鎖単
位に結合した−［Ａ］m−Ｑ3基の数を表し、それぞれ独立に０から任意の正の整
数、有利に０〜１０００から選択されているが、 この場合、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4〜Ｑ 10 及び−［Ａ］mn−Ｑ3の少なくとも１個は、少なくとも１個の別の置換基のと
の架橋を形成しており（但し、この架橋は、全構造と相容性である）及びａ、ｂ
、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ及びｉは、独立に０又は１から選択されており； 一般式５、５ａ、６及び６ａの基礎を形成するピリジン環のＮ原子は、独立にＱ 2 と接続しており、ピリジン環は、正の部分電荷を帯びており（ピリジニウムカ
チオンに対する第四級化は、一般式５、５ａ、６及び６ａにおいては特に示して
いない）； Ａは、独立にＱ1，Ｑ2、Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7、Ｑ8、Ｑ9又はＱ10と結合している
〕の化合物並びに該化合物の塩及び／又はキレート及び／又は無機イオン及び／
又は有機イオンとの錯体、水和物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物
、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ化合物及び立体異性体であり
、但し、式５ａ及び６ａには、置換基Ｑ1〜Ｑ10の少なくとも１個が存在してい
るものとする。
【化７】
【化８】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項５又は６において定義したものであって
もよいが、但し： ｎは、殊に有利に、独立に２〜２１の任意の整数から選択されており； Ｒ6、Ｒ7は、式５、５ａ、６及び６ａのＲ1〜Ｒ5と同じものであり； Ｆは、独立に任意の単環結合単位、オリゴ環結合単位及び／又は多環結合単位及
び／又は複素環結合単位である〕 で示される化合物。
【化９】 〔上記式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項５又は６において定義したものであって
もよい〕 で示される化合物。
【化１０】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項５又は６において定義したものであって
もよく； Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、殊に有利に独立に、炭水化物、オリゴ糖類、核酸、オリゴ
ヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、アミノ酸及び／又はこれらの誘導体から
選択された生体オリゴマー及び／又は生体ポリマーの任意の配列であり、有利に
Ｂ、Ｃ、Ｄ及び／又はＥは、任意の酵素、例えばプロテアーゼ、ヌクレアーゼ、
リガーゼ、デヒドロゲナーゼ、オキシゲナーゼ、キナーゼ等の標的配列を有して
おり、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥにおける標的配列は、組織タイプ及び／又は器官タイプ
及び／又は細胞タイプに特異的、選択的、酵素的に分割及び／又は置換及び／又
は消化及び／又は結合及び／又は変性及び／又は異性化されていてもよい〕 で示される化合物。
【化１１】 〔上記式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項５又は６において定義したものであって
もよい〕 で示される化合物。
【化１２】 である、請求項１１に記載の成分。
【化１３】 である、請求項１１の化合物。
【化１４】 であり、Ａが、請求項５又は６において定義したものである、請求項１１に記載
の化合物。
【化１５】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項５及び６において定義したものであって
もよい〕 で示される化合物。
【化１６】 〔式中： 各変数および置換基は、任意の位置で、独立に請求項８において定義したもので
あってもよいが、但し： Ｚは、殊に有利にＣＨであり； Ｘは、Ｎ又はＰである〕 で示される化合物。
【化１７】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項１６において定義したものであってもよ
い〕 で示される化合物。
【化１８】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項５及び６において定義したものであって
もよい〕 で示される化合物。
【化１９】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、請求項５又は６において定義したもので
あってもよい〕 を特徴とする、一般式５の化合物の製造法。
【化２０】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、請求項５及び６において定義したもので
あってもよく、Ｘ5Ｘ4は、脱離基であり、Ｘ5は、式５から誘導される〕 を特徴とする、一般式６の化合物の製造法。
【化２１】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項８において定義したもので
あってもよい〕 を特徴とする、一般式１１の化合物の製造法。
【化２２】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項５又は６において定義した
ものであってもよい〕 を特徴とする、一般式１２ａ及び１２ｂの化合物の製造法。
【化２３】 〔上記式中、Ｒは、独立に請求項５又は６においてＲ1〜Ｒ5として定義したもの
であってもよい〕 を特徴とする、式１７ａの化合物の製造法。
【化２４】 〔上記式中、Ｒは、独立に請求項５又は６においてＲ1〜Ｒ5として定義したもの
であってもよい〕 を特徴とする、式１８ａの化合物の製造法。
【化２５】 〔上記式中、Ｒは、任意の位置で、独立に請求項５又は６においてＲ1〜Ｒ5とし
て定義したものであってもよく、ｘ及びｙは、求核性置換における任意の脱離基
である〕 を特徴とする、一般式１９ａの化合物の製造法。
【化２６】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項５又は６において定義した
ものであってもよく、塩基は、任意の補助塩基を表し、Ｂは、求核性置換におけ
る任意の脱離基を表す〕 を特徴とする、一般式２８の化合物の製造法。
【化２７】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項１６において定義したもの
であってもよい〕 を特徴とする、一般式２９の化合物の製造法。
【化２８】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項１６において定義したもの
であってもよい〕 を特徴とする、一般式３０の化合物の製造法。
【請求項３３】 化粧品目的のための請求項３２の使用。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月２５日（２０００．７．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３１
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 // Ｃ０８Ｇ 85/00 Ｃ０８Ｇ 85/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD02 AD17 4C055 AA01 BA02 BA03 CA03 CA16 CA42 CB13 DA33 DB01 4C063 AA01 BB03 CC62 DD12 EE01 4C086 AA02 AA03 AA04 DA38 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZB35 4H050 AA01 AA03 AB10 AB12 AB20 AB40 AB80 AB84

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１： 【化１】 （Ｚ）−５′−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−レチノイル−ピリドキシリデンローダニ
    ン （Ｚ）−５−［［５−［（レチノイル）オキシ］−６−メチル−３−［（ホスホ
    ノオキシ）メチル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノン、 の化合物。
  2. 【請求項２】 式２及び３： 【化２】 の化合物。
  3. 【請求項３】 式４ａ及び４ｂ： 【化３】 の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式５、５ａ、６及び６ａ： 【化４】 【化５】 〔上記式中： Ｘ1及びＸ3は、独立にＯ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＲ5から選択されており； Ｘ2は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり； Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＲ5であり； Ｚは、ＣＲ5又はＮであり； Ａは、独立に、有機及び／又は無機及び／又は生物有機化学的「スペーサー」又
    は「リンカー」として機能することができる任意の置換基から選択されており；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素を含む任意の置換基から
    選択されており； Ｑ1〜Ｑ10は、独立にそれぞれの場合に 生体分子、 生体分子配合体（同一か又は異なる生体分子の少なくとも２単位からなる）、 キャリア／マトリクス、 エネルギー活性化された化合物、例えばケージ化合物、 カップリング基、例えばホトアフィニティー基、化学的反応基、 親和性基（例えばビオチン）から選択されており； ｍは、１から全ての整数、有利に１〜１０００であり； −［Ａ］mn−Ｑ3は、１つの置換基であるか又は複数の置換基であり、この場合
    、Ａ、Ｑ3及びｍは、上記により定義されており、ｎは、それぞれ１個の主鎖単
    位に結合した−［Ａ］m−Ｑ3基の数を表し、それぞれ独立に０から任意の正の整
    数、有利に０〜１０００から選択されているが、 この場合、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4〜Ｑ 10 及び−［Ａ］mn−Ｑ3の少なくとも１個は、少なくとも１個の別の置換基のと
    の架橋を形成しており（但し、この架橋は、全構造と相容性である）及びａ、ｂ
    、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ及びｉは、独立に０又は１から選択されており； 一般式５、５ａ、６及び６ａの基礎を形成するピリジン環のＮ原子は、独立にＱ 2 と接続しており、ピリジン環は、正の部分電荷を帯びており（ピリジニウムカ
    チオンに対する第四級化は、一般式５、５ａ、６及び６ａにおいては特に示して
    いない）； Ａは、独立にＱ1，Ｑ2、Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7、Ｑ8、Ｑ9又はＱ10と結合している
    〕の化合物並びに該化合物の塩及び／又はキレート及び／又は無機イオン及び／
    又は有機イオンとの錯体、水和物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物
    、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ化合物及び立体異性体であり
    、但し、式５ａ及び６ａには、置換基Ｑ1〜Ｑ10の少なくとも１個が存在してい
    るものとする。
  5. 【請求項５】 Ｑ1〜Ｑ10が、アミノ酸；変性アミノ酸；非タンパク性（異
    常）アミノ酸；アミノ酸誘導体；変性ペプチド；タンパク質；変性タンパク質の
    タンパク質誘導体；ヌクレオシド／ヌクレオチド；変性ヌクレオシド／ヌクレオ
    チド；ヌクレオシド／ヌクレオチド誘導体； オリゴヌクレオチド；変性オリゴヌクレオチド；非環式／環式及び／又はモノマ
    ー、オリゴマー、オリゴマー、ポリマーのオリゴヌクレオチド誘導体；核酸（例
    えばＤＮＡ／ＲＮＡ）；変性核酸（例えばＤＮＡ／ＲＮＡ）；非変性／化学的変
    性アンチセンスオリゴヌクレオチド； 単糖類、オリゴ糖類及び多糖類；変性単糖類、オリゴ糖類及び多糖類；単糖類誘
    導体、オリゴ糖類誘導体及び多糖類誘導体； 脂質；変性脂質；脂質誘導体；エイコサノイド；変性エイコサノイド；エイコサ
    ノイド誘導体；リン脂質／スフィンゴ脂質；変性リン脂質／スフィンゴ脂質；リ
    ン脂質／スフィンゴ脂質誘導体； ノイラミン酸；変性ノイラミン酸；ノイラミン酸誘導体；シアル酸；変性シアル
    酸；シアル酸誘導体； ビタミン；変性ビタミン；ビタミン類似体；ビタミン誘導体； ポリアミン；変性ポリアミン；ポリアミン誘導体； （モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）テルペン；
    変性（モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）テルペ
    ン；（モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）テルペ
    ン類似体；（モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、セスタ−、テトラ−、ポリ−）
    テルペン誘導体； フラボノイド；フラボノイド誘導体；（非セコ／セコ）イリドイド；変性（非セ
    コ／セコ）イリドイド；（非／セコ）イリドイド類似体；（非セコ／セコ）イリ
    ドイド誘導体； ステロイド；変性ステロイド；ステロイド類似体；非環式／環式及び／又はモノ
    マー、オリゴマー、ポリマーのステロイド誘導体；クマリン；変性クマリン；ク
    マリン類似体； クマリン誘導体；リグナン；変性リグナン；リグナン類似体；ポリマーのリグナ
    ン誘導体；アントラノイド；変性アントラノイド；アントラノイド類似体；アン
    トラノイド誘導体； （アマリリダセ−、エリトリナ−、セフロタキサス−、キノリン−、イソキノリ
    ン−、トロパン−、インドール−、ヨヒンバン−、トロポロン−、キナゾリン−
    、プリン−、イミダゾール−、ピリジン−、ピペリジン−、インドリジジン−、
    ピロール−、キノリジン−、ピリミジン−、テルペン−、モノテルペン−、セス
    キテルペン−、ジテルペン−、ステロイド−）アルカロイド；これらは、変性さ
    れていてもよく、及びこれらの類似体及び誘導体； 天然殺虫剤；変性天然殺虫剤；天然殺虫剤類似体；天然殺虫剤誘導体； 天然農薬；変性天然農薬；天然農薬類似体；天然農薬誘導体； 天然除草剤；変性天然除草剤；天然除草剤類似体；天然除草剤誘導体； 天然殺真菌剤；変性天然殺真菌剤；天然殺真菌剤類似体；天然殺真菌剤誘導体；
    桂皮酸；変性桂皮酸；桂皮酸類似体；桂皮酸誘導体； ホルモン；変性ホルモン、ホルモン類似体；ホルモン誘導体； ポルフィリン；変性ポルフィリン；ポルフィリン類似体；ポルフィリン誘導体；
    テトラピロール；変性テトラピロール；テトラピロール類似体；テトラピロール
    誘導体； 二硫化物及び二セレン化物；変性二硫化物；二硫化物類似体；二硫化物誘導体；
    チオール；変性チオール；チオール類似体；チオール誘導体； カシノイド；変性カシノイド；カシノイド類似体；カシノイド誘導体； ククルビタシン；変性ククルビタシン；ククルビタシン類似体；ククルビタシン
    誘導体； ベンゾ−、ナフト−、アントラ−、フェナントロ−キノン；変性ベンゾ−、ナフ
    ト−、アントラ−、フェナントロキノン；ベンゾ−、ナフト−、アントラ−、フ
    ェナントロキノン類似体；ベンゾ−、ナフト−、アントラ−、フェナントロキノ
    ン誘導体； ポリイン；変性ポリイン；ポリイン類似体；ポリイン誘導体； ポリケチド；変性ポリケチド；ポリケチド類似体；ポリケチド誘導体； テルペノイドポリケチド；変性テルペノイドポリケチド；ポリマーのポリケチド
    類似体；テルペノイドポリケチド誘導体； サポニン；変性サポニン；サポニン類似体；サポニン誘導体； フェニルプロパン；変性フェニルプロパン；フェニルプロパン類似体；フェニル
    プロパン誘導体； ナフトジアントロン；変性ナフトジアントロン；ナフトジアントロン類似体；ナ
    フトジアントロン誘導体； ナフタレン；変性ナフタレン；ナフタレン類似体；ナフタレン誘導体； アミン及びヒドラジン；変性アミン及びヒドラジン；アミン及びヒドラジン類似
    体；アミン及びヒドラジン誘導体； シアン発生グリコシド；変性シアン発生グリコシド；シアン発生グリコシド類似
    体；シアン発生グリコシド誘導体； グルコシノレート；変性グルコシノレート；非環式／環式及び／又はモノマー、
    オリゴマー、ポリマーのグルコシノレート類似体；グルコシノレート誘導体； カワカワピロン；変性カワカワピロン；カワカワピロン類似体；カワカワピロン
    誘導体； 抗生物質；変性抗生物質；抗生物質類似体；抗生物質誘導体； 抗原；変性抗原；抗原類似体；ポリマーの抗原誘導体； 免疫グロブリン；変性免疫グロブリン；免疫グロブリン類似体；免疫グロブリン
    誘導体；抗体、抗体フラグメント及びこれらの誘導体；免疫血清；変性免疫血清
    ；免疫血清誘導体；ワクチン成分；ハプテン；変性ハプテン；ハプテン類似体；
    ハプテン誘導体； 抗原；変性抗原；抗原類似体；抗原誘導体 から選択されている、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 それぞれの場合に独立に、 Ｙが、Ｓであり、Ｘ1は、Ｏであり、Ｘ3は、Ｓであり、Ｚが、ＣＲ5であり、Ｒ5 は、特に有利に水素であり、Ａは、有利に、直鎖状、環式又は分枝鎖状の飽和又
    は不飽和の、例えばオレフィン系、芳香族及び／又はアルキリンであってもよく
    、場合によりヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓ及び／又はＰを有していてもよく、
    有利に１〜１０００個、更に有利に１〜１００個の原子の長さを有するハイドロ
    カルビレン基である、請求項４又は５に記載の成分。
  7. 【請求項７】 一般式１１及び１１ａ： 【化６】 【化７】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項４又は５において定義したものであって
    もよいが、但し： ｎは、殊に有利に、独立に２〜２１の任意の整数から選択されており； Ｒ6、Ｒ7は、式５、５ａ、６及び６ａのＲ1〜Ｒ5と同じものであり； Ｆは、独立に任意の単環結合単位、オリゴ環結合単位及び／又は多環結合単位及
    び／又は複素環結合単位である〕 で示される化合物。
  8. 【請求項８】 一般式１２ａ及び１２ｂ： 【化８】 〔上記式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項４又は５において定義したものであって
    もよい〕 で示される化合物。
  9. 【請求項９】 一般式１５： 【化９】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項４又は５において定義したものであって
    もよく； Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、殊に有利に独立に、炭水化物、オリゴ糖類、核酸、オリゴ
    ヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、アミノ酸及び／又はこれらの誘導体から
    選択された生体オリゴマー及び／又は生体ポリマーの任意の配列であり、有利に
    Ｂ、Ｃ、Ｄ及び／又はＥは、任意の酵素、例えばプロテアーゼ、ヌクレアーゼ、
    リガーゼ、デヒドロゲナーゼ、オキシゲナーゼ、キナーゼ等の標的配列を有して
    おり、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥにおける標的配列は、組織タイプ及び／又は器官タイプ
    及び／又は細胞タイプに特異的、選択的、酵素的に分割及び／又は置換及び／又
    は消化及び／又は結合及び／又は変性及び／又は異性化されていてもよい〕 で示される化合物。
  10. 【請求項１０】 一般式１６及び１６ａ： 【化１０】 〔上記式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項４又は５において定義したものであって
    もよい〕 で示される化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が、オール−トランス−レチニルアミノメチル１７： 【化１１】 である、請求項１０に記載の成分。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3は、｛（Ｚ）−３−［［（Ｚ）−５−（オール−トラ
    ンス−レチニリデン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン−３−イル］−ｐ−
    キシリレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン−５−イリデン｝メチル１８
    ： 【化１２】 である、請求項１０の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3が、｛（Ｚ）−３−［［（Ｚ）−５−（オール−トラ
    ンス−レチニリデン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン−３−イル］−Ｘ］
    −２−チオキソ−４−チアゾリジノン−５−イリデン｝メチル１９： 【化１３】 であり、Ａが、請求項４又は５において定義したものである、請求項１０に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 一般式２８： 【化１４】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項４及び５において定義したものであって
    もよい〕 で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 一般式２９： 【化１５】 〔式中： 各変数および置換基は、任意の位置で、独立に請求項７において定義したもので
    あってもよいが、但し： Ｚは、殊に有利にＣＨであり； Ｘは、Ｎ又はＰである〕 で示される化合物。
  16. 【請求項１６】 一般式３０： 【化１６】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項１５において定義したものであってもよ
    い〕 で示される化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式３６： 【化１７】 〔式中： 各符号は、任意の位置で、独立に請求項４及び５において定義したものであって
    もよい〕 で示される化合物。
  18. 【請求項１８】 一般式５の化合物を製造するための方法において、式７の
    化合物を、クネベナーゲル縮合において式８の化合物と反応させること： 【化１８】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、請求項４又は５において定義したもので
    あってもよい〕 を特徴とする、一般式５の化合物の製造法。
  19. 【請求項１９】 一般式６の化合物を製造するための方法において、式５の
    化合物を、置換反応において式９の化合物と反応させること： 【化１９】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、請求項４及び５において定義したもので
    あってもよく、Ｘ5Ｘ4は、脱離基であり、Ｘ5は、式５から誘導される〕 を特徴とする、一般式６の化合物の製造法。
  20. 【請求項２０】 一般式１１の化合物を製造するための方法において、式１
    ０の化合物を、任意の縮合の際に、式８の化合物と反応させること： 【化２０】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項７において定義したもので
    あってもよい〕 を特徴とする、一般式１１の化合物の製造法。
  21. 【請求項２１】 一般式１２ａ及び１２ｂの化合物を製造するための方法に
    おいて、オール−トランス−レチナール（ビタミンＡアルデヒド）１３を、クネ
    ベナーゲル縮合において式１４の化合物と反応させること： 【化２１】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項４又は５において定義した
    ものであってもよい〕 を特徴とする、一般式１２ａ及び１２ｂの化合物の製造法。
  22. 【請求項２２】 置換基１７を含む式１７ａの化合物を製造するための方法
    において、オール−トランス−レチナール（ビタミンＡアルデヒド）１３をシッ
    フ塩基２１にするために式２０の化合物と反応させ、シッフ塩基２１を水素化ホ
    ウ素ナトリウム試薬で還元させること： 【化２２】 〔上記式中、Ｒは、独立に請求項４又は５においてＲ1〜Ｒ5として定義したもの
    であってもよい〕 を特徴とする、式１７ａの化合物の製造法。
  23. 【請求項２３】 置換基１８を含む式１８ａの化合物を製造するための方法
    において、化合物４ａを中間化合物２３にするために式２２の化合物と反応させ
    、中間化合物２３を、クネベナーゲル縮合において一般式２４の化合物と反応さ
    せて最終生成物１８ａにするが、式２２の化合物を、ｐ−キシリレンジブロミド
    １モルとローダニン１モルとの求核性置換によって合成されること： 【化２３】 〔上記式中、Ｒは、独立に請求項４又は５においてＲ1〜Ｒ5として定義したもの
    であってもよい〕 を特徴とする、式１８ａの化合物の製造法。
  24. 【請求項２４】 置換基１９を含む一般式１９ａの化合物を製造するための
    方法において、化合物４ａを中間化合物２６にするために式２５の化合物と反応
    させ、中間化合物２６を、クネベナーゲル縮合において一般式２４の化合物と反
    応させて最終生成物１９ａにするが、式２５の化合物は、二官能性アルキランｘ
    −Ａ−ｙ１モルとローダニン１モルとの求核性置換によって合成されること： 【化２４】 〔上記式中、Ｒは、任意の位置で、独立に請求項４又は５においてＲ1〜Ｒ5とし
    て定義したものであってもよく、ｘ及びｙは、求核性置換における任意の脱離基
    である〕 を特徴とする、一般式１９ａの化合物の製造法。
  25. 【請求項２５】 一般式２８の化合物を製造するための方法において、オー
    ル−トランス−レチナール１３と中間化合物２７とを反応させるが、式２７の化
    合物は、単官能性、オリゴ官能性又は多官能性のアルキラン［Ｑ1］−Ｂm１モル
    と化合物２８ａ ｍモルとの求核性置換によって合成されること： 【化２５】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項４又は５において定義した
    ものであってもよく、塩基は、任意の補助塩基を表し、Ｂは、求核性置換におけ
    る任意の脱離基を表す〕 を特徴とする、一般式２８の化合物の製造法。
  26. 【請求項２６】 一般式２９の化合物を製造するための方法において、式３
    １の化合物を縮合において式３２の化合物と反応させること： 【化２６】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項１５において定義したもの
    であってもよい〕 を特徴とする、一般式２９の化合物の製造法。
  27. 【請求項２７】 一般式３０の化合物を製造するための方法において、式２
    ９の化合物を、水素化ホウ素ナトリウム試薬を用いる還元において反応させるこ
    と： 【化２７】 〔上記式中、各符号は、任意の位置で、独立に請求項１５において定義したもの
    であってもよい〕 を特徴とする、一般式３０の化合物の製造法。
  28. 【請求項２８】 化合物１の製造法において、詳細には、以下の通り： オール−トランス−レチノイン酸３１を、６０〜８０℃で氷酢酸中で無水酢酸１
    モルの過剰量を用いて処理して、単離していない中間化合物のオール−トランス
    −レチノイン酸無水物３２を生じさせ、６０〜８０℃での前記氷酢酸溶液３２を
    、一般式５に含まれる化合物、（Ｚ）−５′−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデン
    ローダニン 一ナトリウム塩８．５水和物と反応させて、水を用いる処理による
    加水分解、冷却、沈殿及び引き続く結晶化後に純粋な１を生じさせる である、化合物１の製造法。
  29. 【請求項２９】 式３５の化合物を製造するための方法において、ユビキノ
    ン５０（補助酵素Ｑ10）３３を、ユビクロメノール５０（３４）とのその平衡に
    おいて、一般式５に含まれる化合物、（Ｚ）−５′−Ｏ−ホスホノ−ピリドキシ
    リデンローダニン（Ｂ６ＰＲ）及び縮合剤、例えばカルボジイミドＤＣＣ（Ｎ，
    Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と反応させて、エステル３５を生じさ
    せる、式３５の化合物の製造法。
  30. 【請求項３０】 物理的目的、化学的目的、生化学的目的、物理化学的目的
    、生物物理学的目的、（細胞）生理学的目的、触媒的目的、分析的目的（診断的
    目的を含む）、製薬学的目的、化粧品的目的、栄養学的目的、補充的目的、工業
    的目的、保護的目的、支持的目的、付加的目的、破壊的目的、分解的目的、防腐
    的目的、保存的目的、置換的目的、反応的目的、結合的目的、造形的目的及び調
    製的目的のための一般式１、２、３、４ａ、４ｂ、５、５ａ、６、６ａ、１１、
    １１ａ、１２、１５、１６、１７、１８、１９、２８、２９、３０及び３６の化
    合物の使用。
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