JP2002513310A - 頭蓋内圧の非侵入的測定 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、眼の測定値から頭蓋内圧を非侵入的に決定する方法を提供する。眼の視神経のパラメータが眼内圧と共に測定される。頭蓋内圧は眼内圧と前記パラメータから決定することができる。前記方法を実施するための本発明は、照明手段(34)、ファイバ・オプチック・スプリッタ(36)、振動鏡(46)およびx/yスキャナ(32)を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 頭蓋内圧の非侵入的測定 連邦政府後援の研究に関する供述 本明細書に記載される発明は、NASA契約下の研究成果において為されたもので あり、契約者が権利を保有すると定めた一般法96−517（35 U.S.C.202）の規定 を条件としている。 発明の背景と概要 頭蓋内圧（"ICP"）は一般に脳脊髄液（"CSF"）圧によって概算される。CSF圧 は、通常、脊椎穿刺によって測定され、この脊椎穿刺は脊髄の蜘蛛膜下腔（suba rachnoid space）を穿刺することを含む。多数の疾患に対して、この方法が繰り 返されて治療結果または病気の進行が監視される。そのような侵入的監視は危険 と不快感と伴い、いかなるときも実行可能なわけではない。 本発明は、従来の方法と比べてかなり疼痛の少ない単純な方法でICP測定を可 能にする。この種の測定は非侵入的であり脊椎穿刺を含まない。実際、患者は網 膜スキャナーの中を簡単に覗くことにより測定値を得ることができる。本発明を 用いて、患者や、他のICP測定法が実行または実施できない、例えば宇宙飛行の 最中などの環境において、ICPを測定することができる。 本発明は、眼の部分の適切な測定からICPを検知できるという事実の点で利点 を有する。特に、また図1(A)を参照しながら、強膜（sclera）16は堅固な繊維質 膜であり、眼球の形状を維持する役割をもち、眼内圧の変化によって変化しない 。脈絡膜（choroid）18は薄く血管の多い層であり、眼球後部の６分の５を覆っ ている。脈絡膜18の背後には、神経鞘14で覆われた視神経12が貫通している。視 神経鞘は繊維質で非弾性であり、眼の強膜および脳の硬膜外被(duralcovering) と連続している。脈絡膜18は強膜16に固定されている。脈絡膜18の内表面は網膜 22で覆われている。視神経12が強膜16を通り抜ける点に薄い小孔質板（篩板(lam ina cribrosa)）が形成される。この領域内の微細な開口部が神経繊維の通過の ために使用される(図1(B)参照)。 頭蓋内圧と視神経鞘内部の圧はおおよそ等しいことが示されている。死体研究 において、視神経圧はICPの変化に伴ってほぼ直ぐに変化する。視神経圧とICPと の関係は実質的に線形（本質的に１：１）であり、視神経圧が一般にICPよri僅 かに小さいことが示されている。 眼内圧（"IOP"）は、通常の環境下で、ICPより高い(例えば、IOP：仰向けに寝 た状態で12〜20mmHg；ICP：仰向けに寝た状態で７〜14mmHg；ICP：立った状態で ０〜２mmHg)。IOPとICPは、（強膜管（scleral canal）とも呼ばれる）篩板の反 対側に静水力を伝える。篩板を通る血流およびアキソプラスマ流はともに、示差 圧の量に比例して制限されることもある。そのような示差圧に晒されると、篩板 は、ICP>IOPの場合前方に傾き、あるいはICP<IOPの場合後方に傾き、これにより それぞれ乳頭水腫や緑内障の臨床症状が生じる。強膜や脈絡膜などの固定された 構造に対する視神経乳頭（optic nerve head）の前方−後方位置の変化を測定し 、同時に眼内圧を測定すると、頭蓋内圧の算出が可能になる。 ICP＞IOPの状態が長く続くと、乳頭水腫が生ずる。乳頭水腫は、視神経乳頭の 軸索及び網膜神経線維層（「NFL」）が軸索原形質流の制限により腫れる場合には 、視神経乳頭の眼内検査的外観を示す。このような状況下では、神経線維の厚さ が２０倍になることもある。乳頭水腫は、視神経のクモ膜下腔と脳との間に開通 性があり、ICPが視神経に伝達され得る場合にのみ生ずる。 眼内検査的に認識可能な乳頭水腫は、ICPが大幅に上昇してから２〜４時間以 内に見ることができる。網膜又は視神経乳頭内のNFLの厚さを測定するための高 感度な技術によれば、乳頭水腫が検眼鏡により認識可能となる前に、早期乳頭水 腫を検出することができる。NFLの厚さを、IOP測定と同時に測定すれば、ICPを 算出することもできる。 光学コヒーレンス断層撮影法（optical coherence tomography）(「OCT」)は、I CP又はIOPの変化と定量的に関連する視神経乳頭の早期の形態学的変化をモニタ リングするのに用いることのできる技術である。これを用いると、色彩眼底写真 法などの先行技術の加工及び解釈に起因する予測不能な挙動が回避される。さら に、OCTによれば、他のイメージング技術（例えば、立体鏡眼底写真法、視神経 乳頭分析器、検眼鏡法）よりも早く軸索膨張を検出できるが、これは、このよ うな他の技術が表面形態の変化に依存するからである。OCTにより、NFLの厚さ又 は視神経乳頭の相対的前方−後方位置を、表面形態の変化のいかんに拘わらず測 定することができる。 ICPを研究するためにOCTを改良すると、さらに、全身系の又は眼内の他のパラ メータを非侵入的に測定できるようになる可能性がある。例えば、OCTドップラ ー法による網膜血流のの測定は、網膜血流を制御する他のパラメータがわかって いる場合において、pH又はpCO2などの指標の研究に使用することができる。 図面の簡単な説明 図１（Ａ）は、眼の水平方向切片の図である。 図１(Ｂ)は、視神経軸索が貫通する無数の小柱チャンネルを示す、篩板(lamin a cribrosa)の走査型電子顕微鏡写真である。 図２は、半透明試料の反射率を測定するための低コヒーレンス干渉計を用いる 、OCTシステムを示す。 図３は、網膜の層を表すOCTイメージ(出典：「眼疾患のOCT(OCT of Ocular Dis eases )」、Caumen A．Puliafito，Michael Hee，Joel Schuman，and James Fujim oto，1996、SLACK発行)を示す。 好ましい実施形態の説明 本発明は、NFLの厚さ、視神経乳頭の前方−後方位置、又は他のパラメータの 測定、並びに、これらとICP圧との関連付けを包含する。本発明では、イメージ ングスキャン及びIOP測定を用いる。 該イメージングスキャンは、OCTなどの、眼のパラメータの変化を検出するの に十分な感度を有する技術によって行なうことができる。OCTでは、断面切片中 の組織を高解像度（2-30μm）でイメージングするための走査繊維干渉計を用い る。FDA承認OCTスキャナー、解像度12μm、をヒト網膜の非侵入的スキャンのた めに使用することができ、例えば、Humphrey Instruments社製のものを使用する ことができる。OCTは、静止流体応力を篩板の反対側に伝達するIOP及 びICPに起因する形態学的変化を正確に測定するために用いることができる。 OCTにおいては、光線で組織を横切ってスキャンし、反射光を検出器で集める 。検出器からの光学距離長と振動鏡からの光学距離長とが等しい組織内の部位で 反射された光のみが画像に寄与する。 光を透過させるいずれの組織も光学的に断面化することができる。網膜では、 in vivoで表面上のNFLから強膜に至るまでの詳細な組織学的層を見ることができ る。OCT技術の詳細については、SLACK,Thorofare,N.J.により1996年に出版され たOCT of Ocular Diseases(Carmen A．Puliafito，Michael Hee，Joel Schuman ，およびJames Fujimotoによる)中に見出すことができ、この文献は引用により 本明細書中に組み込まれる。 図２に関しては、試料30をx−yスキャナ32で調べる。50／50ファイバ・オプチ ック・スプリッタ36を介して超発光ダイオードにより照明が提供される。スプリ ッタ36がさらに振動鏡46を照らす。鏡46および試料30から集められた光を検出器 38に送り、さらにそこからデモジュレータ40、A／Dコンバータ42、およびコンピ ュータ40へと光を送る。 このOCT装置は約10〜12μmの解像度を有する。比較すると、内面層の(subsurf ace)パラメータを測定する別の装置である共焦点走査型レーザー検眼鏡は約500 μmの解像度を有している。 上記方法において、OCTは有用である。何故なら、篩板(lamina cribrosa)を横 切る組織圧の差に起因した該篩板の変位に伴う変形が、軸索原形質の流動および その後の視神経円板とその周りの網膜のNFLの腫張(swelling)を相対的に阻害す るからである。腫脹した軸索を有する板状空間(laminar space)のうっ血により 静脈の流れが部分的に塞がって、その後の視神経円板の充血を引き起こす。網膜 のNFLの腫脹量および該腫脹の速度は、ICPとTOPとの差に関係している。 これらの現象をOCTで測定することが可能であり、これはこの技術が視神経円 板の深部および表面の局所解剖学的な変化を可視化できることによる。また、OC Tを使用して静脈および動脈血流、ならびに視神経円板の反射スペクトル特性に おけるシフトを可視化することもできる。ヒトにおいてIOPを測定しながらOCTで 視神経乳頭の変化をモニタリングすることにより、ICPを非侵入的に近似 することができる。 神経繊維の初期腫脹または視神経円板の前方への変位は、視神経のくも膜下圧 (以後ICPと記す)がIOPをはるかに上回っていることを示す。たとえIOPが上昇す る際にICPの上昇が見られるとしても、視神経乳頭におけるこれらの変化は予測 されない。しかしながら、IOPが公知の場合には、視神経乳頭の前方−後方位置 またはNFLの厚さを従来通りに使用してICPを算出することができる。 OCTを使用して、示差的なICPおよびIOP圧力の暴露に対するNFLの肥厚および篩 板のたわみ(bowing)との間の時間依存的および統計学的な関係を決定することが できる。ICPはOCTで得られた網膜のパラメータと既知のIOPとを用いて決定する 。 ソフトウェアを用いて、OCTにより獲得した測定データ（例えば、NFLの厚さや 、内境界膜及び網膜色素上皮（RPE）における明確な反射ピーク間の感覚網膜全 体の厚さ）を解析することができる。適当なソフトウェアを用いれば、標準個体 において網膜のいかなる特定の位置においても、NFLの厚さを３μm未満の変動（ 約10％）で測定できる。この技術を用いて測定されるNFLの厚さの変化により、 緑内障によりNFLが薄くなっている初期の患者を明確に識別できる。 OCTスキャナーを用いて、瞳孔の中心から網膜の後部に及ぶ眼の軸の位置又は 眼の経線の位置における変動を取り除くことにより、網膜層を表示できる。図３ に示すように、OCTは、スキャンラインに沿って内面層の反射画像を生じさせ、 これにより網膜の層を明らかにする。NFLの厚さ(図３では、網膜NFL(RNFL)70)は 、視神経乳頭72からの距離とともに減少する。図３には、光受容体層PRL78の位 置も示す。 視神経円板の相対的な位置を決定するための目標は、脈絡膜76の最表面に示さ れるRPE74の位置において発生する高反射率シグナルであってよい。視神経乳頭 の各側に最も近い上記シグナルの平均的な位置によって、上記目標が定められる 。各側における上記位置間の距離は、視神経乳頭の直径の長さがあり、それは視 神経円板78の直径と同一であり得る。これらのポイント間のラインによって、前 方−後方の軸に固定された基線が定められる。この領域内にある目的の各ピクセ ルについての前方−後方の座標は、この基線に対して相対的に決定される。 各個体において、視神経乳頭がIOP及びICPとともに移動する距離は、視神経円 板78の直径とともに変化し得る。すなわち、視神経円板の表面の平均的な位置は 、視杯の大きさに依存し、視杯の大きさは標準個体において視神経円板の大きさ に依存する。従って、視神経円板の直径をファクターとして解析してもよい。 反射率の急激な変化は、視神経円板の前方及び後方の境界を定める。前方の境 界は、視神経円板の表面を表す。後方の境界は、篩板（lamina cribrosa）を表 す。これらの境界の最大及び最小ポイントの位置は、RPEからのシグナルによっ て定められる基線と関連して解析することもできる。そして、これらの境界の平 均的な前方−後方の位置を測定することができる。 ICPを測定する際に最適な視神経乳頭パラメーターを決定するために、他の技 術によってICPモニタリングを受けている被検者は、眼の標準的眼圧測定を用い てIOPの同時測定を受けてもよい。各被検者において、多数のOCTスキャンを取得 することができる。これらのスキャンは、円形状、直線状又は他の形状としてよ い。患者内の変動性を試験するため、各スキャンを繰り返すことができる。これ らのスキャンは、健常被検者での厚さが既に知られている位置におけるNFL厚さ 、乳頭浮腫において腫脹が最初に起こることが報告されている視神経円板の下極 及び上極でのNFL厚さ、視神経乳頭の相対的前方-後方位置、並びに視神経円板の 直径に関する情報を提供する。視神経円板の直径は、層通過圧(translaminar pr essure)の関数として篩板の変位に影響を与えるかもしれないため重要である。 これらのパラメーターは、個々に、及びICPとIOPとの差との相関関係についての 多様な変数として、解析することができる。例えば、相関関係について調べるこ とができる多様な変数の一つの組み合わせは、視神経円板の直径、NFL厚さ、及 び相対的前方-後方位置を含む。 イメージングスキャンは、厚さ、位置等の視神経パラメーターの測定を可能に する。相対位置は、RPE層又は脈絡膜層などの眼の裏側の固定された構造（一般 に、IOP又はICP内の変化に伴って変化しない）について測定することができる。 視神経パラメーターは、ICP及びIOPとともに変化する。IOPは既知の方法で測定 することができる。ICPと視神経パラメーターとの間の関係は、多数の試験被検 者におけるICPと視神経パラメーターとの相関関係によって決定することができ る。よりいっそう大きな精度で入手できるのであれば、与えられた個人について 知られた「正常な」ICPを使用することができる。次に、ICPは、イメージングス キャンによって決定された視神経パラメーターの情報から、IOPを考慮して決定 することができる。 本発明の別の態様において、視神経乳頭の前方-後方位置の動き及びコンプラ イアンスの測定は、IOPの測定及びIOPにおける調節された変化とともに、同時に 進めることができる。例えば、OCTは視神経乳頭の位置を測定し、標準眼圧測定 はIOPを測定することができる。次に、眼圧計、又は視神経乳頭を後方に動かす ためのいくつかの他の装置のいずれかを用いて、球体に所定の圧力を加える。視 神経乳頭のこの新しい位置をOCTで測定する。IOPの変化に伴う視神経乳頭のコン プライアンスを次に決定することができる。この情報から、ICPに相関関係が作 成される。 例えば、“正常な”患者では、篩板の特徴的な弓曲（bowing）(OCTで観察可能 )が知られており、この場合ICPはIOPとほぼ同じである。ある患者においてICP＞ IOPである場合、この特徴的な弓曲は変化し、これはOCTで観察することができる 。眼に圧力を加えることにより、篩板はその“正常な”位置に戻るために曲ろう とするであろう。篩板がいったんその正常な位置にくると、ICPはIOP（事前に測 定したもの）および加えられた圧力の合計と等しいものとみなされる。 ICPの変化の検出に対するこの器具の感度をさらに高めるために、該器具を改 変することも可能である。例えば、超発光ダイオード（superluminescent diode ）の代わりに超高速パルスレーザーを光源として使用した場合、解像度が10倍向 上した。ハードウェアおよびソフトウェアの改良により、個々の毛細血管内の血 液の流れを正確に測定するための同時光学ドプラ画像法が可能となる。最後に、 軸索の腫脹、血管のうっ血、酸素飽和、または虚血性変化に伴う、視神経円板の スペクトル反射率特性のシフトを検出することができる。 約１秒の走査位置サイクル時間が心臓の鼓動の間隔と似ているため、モーショ ンアーチファクト（motion artifact）により生じる変動が問題となる。その結 果、 １回の鼓動によって生じるモーションアーチファクトは各走査に完全に埋め込ま れる。反射率における縦方向の正常な変動は、フィルタリング装置を用いた場合 および用いない場合の両方において多くの走査を行い、それを平均して、特定の 網膜位置について決めることができる。この変動が許容できないものである場合 、モーションアーチファクト、特に心拍によるアーチファクトを減らすように、 制御ソフトウェアを改変することができる。例えば、各走査サイクルにつき10番 目毎の縦方向位置のみを補足することにより、走査サイクルの時間を１秒から10 0ミリ秒に減らしても良い(つまりファクター10ずつインターリーブする)。これ により、スキャンから周期的に100ミリ秒より大きなモーションアーチファクト を完全に分ける。つぎにこのスキャンを縦方向に再び位置合わせし、インターリ ーブさせて、モーションアーチファクトを除いた合成画像を形成する。視神経円 板の相対位置を決定する、単一および複数の変動は、縦方向の信号における変動 を削減した後に、OCT走査を用いて探査することができる。 画像形成装置は、眼の特徴の適切な変化を検出することができるものであれば よいことに注意されたい。例えば、OCTの代わりに超音波を使用してもよい。ICP およびIOPについての眼の特徴変化が主に視神経乳頭の表面にある場合、視神経 乳頭分析装置で使用されるタイプの立体写真術を使用してもよい。 本発明は多くの実施形態に関して記載されたが、当業者であれば、これらのバ リエーションを考え付くことができることが分かるであろう。生きた状態もしく は死んだ状態の、ヒト被験者および／または種々の動物モデルにおいて、全ての 実験を行うことができる。従って、本発明の範囲は、添付した請求の範囲のみに 限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボルチェルト，マーク，エス. アメリカ合衆国 91109 カリフォルニア 州，パサデナ，オーク グローブ ドライ ブ 4800 ジェット プロパルション ラ ボラトリー (72)発明者 ランバート，ジェームス，エル. アメリカ合衆国 91109 カリフォルニア 州，パサデナ，オーク グローブ ドライ ブ 4800 ジェット プロパルション ラ ボラトリー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 眼の測定値から頭蓋内圧を非侵入的に決定する方法であって、 (A) 眼の視神経のパラメータを測定し、 (B) 眼内圧を測定し、そして (C) 前記パラメータおよび眼内圧を頭蓋内圧と相関させる、 各ステップを含んでなる方法。 2. 前記測定ステップが視神経または隣接する網膜の断面のスキャンを行うステ ップを含む、請求項１に記載の方法。 3. 前記スキャンを光学コヒーレンス断層撮影法により行う、請求項２に記載の 方法。 4. 前記スキャンを視神経の厚さに沿って行う、請求項２に記載の方法。 5. 前記パラメータが厚さである、請求項１に記載の方法。 6. 予め決められた位置の視神経パラメータと頭蓋内圧との関係を定めるステッ プをさらに含む、請求項１に記載の方法。 7. 前記予め決定された位置が、視神経円板の下極もしくは上極、視神経円板の 相対的前方−後方位置、または視神経円板の直径、のうちの少なくとも１つを 含む、請求項６に記載の方法。 8. 前記スキャンを視神経乳頭に沿って行う、請求項２に記載の方法。 9. 前記スキャンが線形である、請求項２に記載の方法。 10．前記スキャンが円形である、請求項２に記載の方法。 11．前記スキャンを超音波により行う、請求項２に記載の方法。 12．前記パラメータが神経繊維層の厚さである、請求項１に記載の方法。 13．前記パラメータが視神経乳頭の相対的前方−後方位置である、請求項１に記 載の方法。 14．前記位置が表面の平均位置である、請求項13に記載の方法。 15．前記位置が極値的反射率の位置である、請求項13に記載の方法。 16．前記位置が眼中の固定された構造について測定される、請求項13に記の方法 。 17．前記構造がRPE層である、請求項16に記載の方法。 18．前記構造が脈絡膜層である、請求項16に記載の方法。 19．眼の測定値から頭蓋内圧を非侵入的に決定する方法であって、 (A) 眼の視神経のパラメータのセットを測定し、ただし、前記セットは、視 神経円板の直径、神経繊維層の厚さ、および視神経乳頭の相対的前方−後方位 置を含むセットの少なくとも２つを含み、 (B) 眼内圧を測定し、そして (C) 前記パラメータのセットおよび眼内圧を頭蓋内圧と相関させる、 各ステップを含んでなる方法。 20．前記パラメータのセットと眼内圧との相関関係が一次線形結合である、請求 項19に記載の方法。 21．前記パラメータのセットと眼内圧との相関関係が非一次線形結合である、請 求項19に記載の方法。