JP2002512830A - 熱的組織変調装置および熱的組織変調方法 - Google Patents

熱的組織変調装置および熱的組織変調方法

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JP2002512830A JP2000545431A JP2000545431A JP2002512830A JP 2002512830 A JP2002512830 A JP 2002512830A JP 2000545431 A JP2000545431 A JP 2000545431A JP 2000545431 A JP2000545431 A JP 2000545431A JP 2002512830 A JP2002512830 A JP 2002512830A
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coating
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ジョセフ チャイケン、
チャールズ エム ピーターソン、
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 非侵襲的な技術を血液分析に最適に適用するために、周囲組織と比較して血液に帰因する信号を分離する装置および方法を提供すること。 【課題手段】 生体の組織の分光測定の間に用いる組織変調装置（１００）は、１つの実施例において、内側被覆体（２２０）と、外側被覆体（２１０）と、内側および外側の被覆体（２２０，２１０）を貫通して配置された窓部（１４０）とを含み、内側および外側の被覆体（２２０，２１０）は、分光調査される組織の領域に組織変調装置を安定的に保つ、十分に可撓な材料を含み、内側被覆体（２２０）と外側被覆体（２１０）とは、少なくとも１つの温度微調整要素（１１０）が内側被覆体（２２０）と外側被覆体（２１０）との間に配置可能であるように互いに結合されており、窓部（１４０）は、電磁放射線が内側および外側の被覆体（２２０，２１０）を経て組織に配達されかつ組織から収集されるように、十分に透明である。分光調査される生体中の組織の温度を変調する組織変調方法は、好適な実施例において、組織に本発明の組織変調装置を適用するステップと、組織の温度を上昇または下降させるように電流を温度微調整要素（１１０）に通すステップと、電磁放射線を組織変調装置の窓部（１４０）を経て通すステップとを含む。好ましくは、分光調査は、組織の温度がすでに上昇または下降させられていて組織の温度がそれ以上上昇または下降しないとき実行される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体の組織中の血液および分泌液の内容および流れと同様に、組織
の特性を変えるために温度を変調（modulating）する装置および方法に関する。
この方法は、分析される組織の温度を変調することによって検体の非侵襲的測定
を容易にする。
【０００２】 種々の刊行物は本出願のいたるところに引用されている。これによって、これ
らの公表物全体の開示は、本発明が属する技術の態様をより十分に記載するため
に本出願へ引用されることによって本出願に組み込まれる。
【０００３】
【従来の技術】
長い間、生体化学作用の非侵襲的な計測管理にかなりの関心がもたれてきた。
米国には１６００万人の糖尿病患者がおり、血糖値（血中グルコース濃度）の非
侵襲的な測定方法が実現すれば、患者全員が恩恵を被ることになる。現在広く採
用されている血糖値の測定方法を用いた場合は、多くの糖尿病患者は、該患者の
インシュリン要求条件を適切に計測管理するために、日に５回から７回の血液採
取をしなければならない。血中グルコースの非侵襲的な測定により、さらに精密
な制御を課すことができ、糖尿病がもたらす継続的な損傷、障害および費用は最
小限になる。
【０００４】 血液酸素測定法は、含酸素血液と脱酸素血液との間の均衡を非侵襲的に計測管
理する電子吸収分光法の応用例である（１９９７年４月１日付け発行の米国特許
第５，６１５，６７３号）。同様に、振動分光法は、複雑な混合物を定量的およ
び定性的に半ビボ分析する信頼のおける方法であり、代謝作用として関係する重
要な検体に対して、この方法を試験管内で応用した報告がある（エス・ワイ・ワ
ン（S. Y. Wang）他、１９９３年、レーザラマン分光法による水様液の代謝産物
の分析、応用光学３２（６）：９２５−９２９；エー・ジェー・バーガー（A. J
. Berger）他、１９９６年、近赤外ラマン分光法による水様性生物学的検体の迅
速な非侵襲的濃度測定、応用光学３５（１）：２０９−２１２）。振動吸収分光
法のような赤外線測定は人の皮膚組織に応用されている。しかし、赤外線測定は
、その波長域で適した光源や検知器の入手が不可能であること、水からの干渉、
また、入射放射線の吸収に基づく組織の加熱作用によって、測定の成功率が制限
されるものであった（米国特許第５，５５１，４２２号、また、アール・アール
・アンダーソン（R. R. Anderson）およびジェー・エー・パリッシュ（J. A. Pa
rrish）、１９８１年、人の皮膚光学（The Optics of Human Skin）、調査的皮
膚病学雑誌（Journal of Investigative Dermatology）７７（１）：１３−１９
、または、ケー・ロビンセン（K. Robinsen）、１９９８年、生物光子学インタ
ーナショナル（Biophotonics International）５（３）：４８−５２）。血中グ
ルコースの非侵襲的な計測管理方法を提供する従来の試みは、１９９６年９月１
０日付け発行の米国特許第５，５５３，６１６号に要約されている。
【０００５】 非侵襲的な技術を血液分析に最適に適用するには、周囲組織と比較して血液に
帰因する信号を分離するために改善された方法が要求される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
従来の技術の限界を克服するために、本発明は、熱的組織変調装置および熱的
組織変調方法を提供する。係る装置および方法は、生体中の組織および血液の種
々の特徴を分析するための、ラマン分光法のような非侵襲的な分光法を用いるこ
とができる。
【０００７】 本発明は、生体の組織の分光測定の間に用いる組織変調装置を提供する。１つ
の実施例において、組織変調装置は、内側被覆体と、外側被覆体と、内側被覆体
および外側被覆体を貫通して配置された窓部とを含み、内側被覆体および外側被
覆体は、分光調査される組織の領域に組織変調装置を安定的に保つ、十分に可撓
な材料を含み、内側被覆体と外側被覆体とは、少なくとも１つの温度微調整要素
が内側被覆体と外側被覆体との間に配置可能であるように互いに結合されており
、窓部は、電磁放射線が内側被覆体および外側被覆体を経て被覆体下にある組織
に配達されかつ被覆体下にある組織から収集されるように、十分に透明である。
【０００８】 他の実施例において、組織変調装置は、生体中の組織の領域の温度を変化させ
る手段と、組織に組織変調装置を安定的に保つ手段と、電磁放射線が組織変調装
置を経て組織に配達されかつ組織から収集される、十分に透明な窓部とを含む。
１つの実施例において、組織に組織変調装置を安定的に保つ手段は、被覆体、指
サック、折返し部材、ひも材、成形された試料ホルダまたは接着剤を含む。
【０００９】 好適な実施例において、組織変調装置は、内側被覆体と外側被覆体との間に配
置された温度微調整要素を含む。組織変調装置は、内側被覆体と外側被覆体との
間に配置された温度感知要素を含むことができる。好ましくは、温度微調整要素
は、例えば、ポリテトラフルオロエチレンで被覆したニクロムのような線材から
なる。温度微調整要素は、発熱要素、冷却要素、または発熱および冷却要素から
なることができる。好ましくは、組織変調装置は、内側被覆体と外側被覆体との
間の空間内に熱媒体流体を含む。熱媒体流体の例は、グリセリン、シリコンおよ
びオリーブ油のような油を含むが、これらに限定されない。熱媒体流体は、１つ
のジュウテリウム置換の分子を含むことができる。
【００１０】 組織変調装置の１つの実施例において、窓部は、内側被覆体および外側被覆体
の実質的に環状の開口を含む。他の実施例において、窓部はレンズを含む。窓部
は、好ましくは、直径が約１ｍｍから約１０ｍｍである。
【００１１】 組織変調装置の内側被覆体および外側被覆体は、指サックおよび／または折返
し部材を含み、実質的に円筒形状とすることができる。好ましくは、可撓な材料
はラテックスからなる。
【００１２】 さらに、本発明は、分光調査される生体中の組織の温度を変調する組織変調方
法を提供する。好適な実施例において、組織変調方法は、組織に本発明の組織変
調装置を適用するステップと、組織の温度を上昇または下降させるように電流を
温度微調整要素に通すステップと、電磁放射線を組織変調装置の窓部を経て通す
ステップとを含む。好ましくは、分光調査は、組織の温度がすでに上昇または下
降させられていて組織の温度がそれ以上上昇または下降しないとき実行される。
組織変調方法は、組織によって放出されたラマンスペクトルを収集するステップ
を含むことができる。
【００１３】 また、本発明は、相転移を監視する方法、およびそれによって生体の組織中の
脂質の内容および同定ならびに蛋白質の内容を決定する方法を提供する。好適な
実施例において、組織変調方法は、組織に本発明の組織変調装置を適用するステ
ップと、組織の温度を上昇または下降させるように電流を温度微調整要素に通す
ステップと、電磁放射線を組織変調装置の窓部を経て通すステップとを含む。好
ましくは、分光調査は、組織の温度がすでに上昇または下降させられていて組織
の温度がそれ以上上昇または下降しないとき実行される。組織変調方法は、組織
によって放出されたラマンスペクトルを収集するステップを含むことができる。
収集されたスペクトルは、組織の脂質の内容および脂質の同定および／または蛋
白質の内容および同定を決定するために分析される。好ましくは、分析するステ
ップは、種々の温度での組織によって放出されたラマン変化された光子の数にお
ける相違を決定するステップを含む。
【００１４】
【発明の実施の形態】
組織変調において温度を取扱う装置である本発明に係る組織変調装置は、非侵
襲的に用いることができる。組織変調装置は、組織変調の間の組織温度の制御を
提供する。組織変調装置は、熱によって誘発された血管拡張および血管狭窄、ま
たは熱によって誘発された脂質に基づく秩序無秩序転移または蛋白質変性変遷の
いずれかを用いることによって、血液の流れおよび内容と同様に組織の特性を変
調する。組織の温度が下降させられたとき、組織の領域への血液の流れまたは組
織の領域からの血液の流れは減少させられる。組織の温度が上昇させられたとき
、血液の流れは、影響を受けた組織へ戻る。流れおよび温度の取扱いは、血液お
よび脂質の内容のさらに完全な変調を可能にする。周囲の組織に関係づけられる
仮骨、油、***物、石鹸残留物その他の源泉による外来的なスペクトル信号の影
響を最小限にする間、血液充満および血液枯渇の状態で行われた測定間の相違は
血液中の成分を表す測定値を提供する。例えば、熱的組織変調が非侵襲的分光測
定の間に行われたとき、分析は、血液充満および血液枯渇の状態で収集されたス
ペクトル間の相違を決定するステップを含むことができる。また、組織変調方法
は、蛋白質の折畳および脂質の凝集状態の変化を誘発することを結果として伴う
ことができる。これらの変化は、血液および周囲組織中の脂質の同定および内容
ならびに蛋白質の同定および内容を決定するために用いることができる。また、
組織変調方法は、グルコース、尿素、トリグリセライド、クレアチニン、乳酸塩
、ピルベート他のような検体の濃度を決定するために用いることができる。
【００１５】 定義
【００１６】 この明細書において用いる科学的および技術的用語は、他に規定されない限り
、本発明の属する技術の分野において一般に用いられる意味を有する。この明細
書で用いる場合、以下の語や句は特定の意味を有する。
【００１７】 この明細書で用いる場合、「組織」は、生体の臓器や系統のどの部分でもよく
、皮膚、毛細血管床、血液、筋肉、胸部および脳を含むが、これらに限定されな
い。好ましくは、組織は、指先の毛細血管床中の血液である。
【００１８】 この明細書で用いる場合、「血液充満」は、血液が組織を通って流れる状態お
よび組織中の分泌液の内容状態が遮断されないことを指し、例えば、冷却または
圧力作用により誘発される血管狭窄がないことを指す。血液充満の状態は加熱の
ように血管拡張を増進させる条件によって増強され得る。
【００１９】 この明細書で用いる場合、「血液枯渇」は、血液が組織を通って流れる状態お
よび組織中の分泌液の内容状態が実質的に制限され血液量が最小化することを指
す。血液枯渇の状態は、例えば、組織に対して冷却および／または圧力作用によ
って達成できる。
【００２０】 この明細書で用いる場合、「被覆体」は、分光調査される組織の領域に適用す
ることのできる材料を指す。被覆体は、指先または耳たぶのような組織の領域を
囲むことができる。選択的に、被覆体は、組織の表面に適合させることができ、
ひも材、接着剤または他の材料で定位置に保つことができる。
【００２１】 この明細書で用いる場合、「可撓な」は、種々の形態を採用することが可能な
被覆材料の特性を指す。
【００２２】 この明細書で用いる場合、「組織の領域に安定的に保つ」は、適正に信頼でき
る測定が組織から得られるように、組織変調装置が組織との固定的かつ連続的な
接触を数分間維持できることを意味する。組織変調装置は、指先にはめられた指
サックのように、組織に適用される。選択的に、成形された試料ホルダに置かれ
た指先または固体面にひも材で取り付けられ指先のように、組織が組織変調装置
に適用されてもよい。
【００２３】 この明細書で用いる場合、「熱媒体流体」は、温熱または冷熱の分布を容易に
する、熱的に安定し、電気的に絶縁する流体である。
【００２４】 この明細書で用いる場合、「窓部」は、開口（材料のない状態）または透明な
材料を意味する。電磁放射線が窓部の第１の側部から材料を経て窓部の第２の側
部に配置された生体の組織に通され、組織から散乱された光が窓部の第１の側部
またはその近傍で検出される場合は、材料は実質的に透明である。
【００２５】 この明細書で用いる場合、「相転移」または「秩序無秩序転移」は、間質液、
毛細血管壁、膜組織、血液、リポソーム他の中の脂質側鎖の配列の相対的な方向
および剛性を指す。
【００２６】 この明細書で用いる場合、「１つの」は少なくとも１つを意味し、複数を含む
ことができる。
【００２７】 組織変調装置
【００２８】 ここに開示された本発明は、組織における温度を変調するために用いることが
できる組織変調装置を提供する。組織変調装置は、組織中の検体を測定する方法
と関連して用いるのに適している。組織変調装置は非侵襲的に用いることができ
る。組織変調装置は、生体の組織の分光測定の間に用いるのに適している。１つ
の実施例において、組織変調装置は、内側被覆体と、外側被覆体と、内側被覆体
および外側被覆体を貫通して配置された窓部とを含み、内側被覆体および外側被
覆体は、分光調査される組織の領域に組織変調装置を安定的に保つ、十分に可撓
な材料を含み、内側被覆体と外側被覆体とは、少なくとも１つの温度微調整要素
が内側被覆体と外側被覆体との間に配置可能であるように互いに結合されており
、窓部は、電磁放射線が内側被覆体および外側被覆体を経て被覆体下にある組織
に配達されかつ被覆体下にある組織から収集されるように、十分に透明である。
【００２９】 好適な実施例において、組織変調装置は、内側被覆体と外側被覆体との間に配
置された温度微調整要素を含む。組織変調装置は、内側被覆体と外側被覆体との
間に配置された温度感知要素を含むことができる。好ましくは、温度微調整要素
は、例えば、ポリテトラフルオロエチレンで被覆したニクロムのような線材から
なる。温度微調整要素は、発熱要素、冷却要素、または、平行して設けられた発
熱および冷却要素からなることができる。発熱および冷却要素いずれもが用いら
れたとき、それらは分離または連係させられた動作の制御下におくことができる
。
【００３０】 好ましくは、組織変調装置は、内側被覆体と外側被覆体との間の空間内に熱媒
体流体を含む。熱媒体流体の例は、グリセリン、シリコンおよびオリーブ油のよ
うな油を含むが、これらに限定されない。熱媒体流体は、１つのジュウテリウム
置換の分子を含むことができる。ジュウテリウム置換の分子によって放出された
ラマンスペクトルは光および組織のラマンスペクトルとは異なるので、ジュウテ
リウム置換の分子の使用は、熱媒体流体に依存するラマン散乱によって引き起こ
された干渉を避けることができる。好ましくは、被覆体は、流体が内側被覆体お
よび外側被覆体から漏れることがないように、窓部の外端部および周りを密封す
る。
【００３１】 組織変調装置の１つの実施例において、窓部は、内側被覆体および外側被覆体
の実質的に円形の開口または穴である。他の実施例において、窓部はレンズを含
む。好ましくは、窓部は、直径が約１ｍｍから約１０ｍｍである。また、レンズ
は、圧力変調手段として、調査される組織に圧力を適用する形状である。
【００３２】 組織変調装置の内側被覆体および外側被覆体は、指サックおよび／または折返
し部材を含み、実質的に円筒形状とすることができる。好ましくは、被覆体の可
撓な材料はラテックスからなる。好適な実施例において、組織変調装置は、指サ
ックとしても知られているフィンガー・コット（finger cot）と同様な大きさで
ある。可撓な被覆材料は、種々の指の大きさに適合することを可能にする。好ま
しくは、組織変調装置の全長は約６ｃｍであり、開放端の全直径は約２ｃｍであ
る。組織変調装置は、複数の被覆材料を用いることができる。
【００３３】 １つに実施例において、内側被覆体および外側被覆体は、約５０から約１００
０μｍの間隙によって分離されている。熱電対への電気的接続は、組織変調装置
の開放端の近くに位置することができる。好ましくは、２つの被覆体間の間隙は
、約１から２ｍｌの熱媒体流体で満たされており、被覆体間の間隙は、図１およ
び２に示すように、指が挿入される装置開放端が密封されている。
【００３４】 他の実施例において、被覆体の形状は、指先を覆い、第１関節までぴったりと
はまるようになっている。内側被覆体および外側被覆体は、液体が漏れ出ること
のないように、幅広の端部の周りで結合されている。熱的要素に加えて、熱電式
冷却器（ペルチェ装置のような）は２つの被覆体内に配置することができ、外側
被覆体を経る分離された電気的結合は冷却要素に行うことができる。窓部を経て
組織と接触する電磁放射線のために余裕空間が作られている。本発明の属する分
野の通常の知識を有する者は、放出されたスペクトルの測定を行う目的のために
、組織と接触する電磁放射線をもたらすことを許す窓部において、種々の変更を
理解することができる。
【００３５】 他の実施例において、組織変調装置は、生体中の組織の領域の温度を変化させ
る手段と、組織に組織変調装置を安定的に保つ手段と、電磁放射線が組織変調装
置を経て組織に配達されかつ組織から収集される、十分に透明な窓部とを含む。
組織の領域の温度を変化させる手段は、加熱要素および／または冷却要素を含む
ことができる。温度を変化させる手段は、組織の温度を上昇または下降させるこ
とのできる材料のような温度微調整要素を含む。１つの実施例において、組織に
組織変調装置を安定的に保つ手段は、被覆体、指サック、折返し部材、ひも材、
成形された試料ホルダまたは接着剤を含む。
【００３６】 組織変調装置の種々の変更は、組織変調方法の種々の実施例に適合するために
行われる。例えば、組織変調装置は、小さな血圧測定用カフに似ている圧力誘発
装置を有して用いられることができる、または、固定位置の試料ホルダのような
非可撓な装置に適合されることができる。圧力および／または熱による変調は、
組織変調をもたらすために用いることができる。
【００３７】 指先を覆ってはめるように設計された、組織変調装置の好ましい実施例を、図
１から３に示す。図１を参照するに、指先領域の正面から見た図は、分光測定が
行われるための窓部１４０に隣接して加熱線材１１０が巻かれている、装置１０
０を示す。第１の対の電気的接続部１２０は加熱線材１１０に取付けられており
、第２の対の電気的接続部１３０は熱電対に取付けられている。
【００３８】 図２は、図１の同じ装置１００の側面図を示す。この図は、窓部１４０に適合
するように配置された加熱線材１１０を示している。また、電気的接続部１２０
、外側被覆体２１０および内側被覆体２２０を示している。図３は、同じ装置１
００の底面図を示し、冷却要素３１０の位置は窓部１４０の側部に沿っており、
この実施例において、加熱要素１１０の巻線に対して直角となっている。また、
電気的接続部１２０、外側被覆体２１０および内側被覆体２２０を示している。
【００３９】 指先に用いるための、図３に示す特別な実施例に関して、組織変調装置は、電
磁放射線検出のための光学装置が用いられる密封端部を有する穴を含むことがで
きる。冷却要素は端部穴の他の側部に配置されている。好ましくは、冷却要素は
、長さにおいて約３から約５ｍｍであり、穴の他の側部に対して約１から２ｍｍ
の位置に配置されている。また、冷却要素は指の長さの上下方向に配置されてい
る。
【００４０】 好適な実施例において、組織変調装置は、光源を用いて組織に照射する手段お
よび／または照射された組織によって放出された光を収集および検出する手段を
含む、装置または系の部分である。１またはそれ以上のビームスプリッタ、レン
ズ、フィルタおよびコリメータは、組織に入射する光および／または組織から出
射する光を変調するために光路内に導入することができる。
【００４１】 図５に、組織の分光調査のために好適な系の概略図を示す。レーザ５００のよ
うな電磁放射線源は、光をペリスコープ５０２を経て指向させる。ペリスコープ
は、分光写真機５３８の入射スリットで光の整列を促進する。ペリスコープ５０
２から、例えばｆ＝４．０ｍの、ビームの開きを訂正する長焦点距離を有するレ
ンズ５０４を光は通る。それから、光は、ホログラフィック帯域フィルタの関数
を最適化するために光の偏光を回転させることに供する半波長板５０６を通る。
次に、光は、望ましくない波長の光を除去することに供する絞り５０８および金
属／絶縁フィルタ５１０を通る。光は、ホログラフィック帯域フィルタ５１２と
、分光写真機５３８の入射スリットでの光の整列を維持する第２のペリスコープ
５１４とを通る。光の偏光は、第２の半波長板５１６によって分光写真機５３８
の入射スリットに関するＳ偏光された光を達成するために、再び回転させられる
。光は、他の絞り５１８、一続きの３つのミラー５２０、５２２、５２４、およ
び組織変調装置が配置される試料ホルダ５２８内の組織上に光を合焦させる合焦
レンズ５２６を通る。
【００４２】 放出された光は、偏光変化された光を除去する偏光子５３２に入射する前にカ
メラレンズ５３０によって平行にされる。光は、波長において変化されない光を
除去するためにホログラフィックノッチフィルタ５３４を通り、検出器５４０が
結合された分光写真機５３８上に光を合焦させる他のカメラレンズ５３６を通る
。例えば、検出器は、多チャネルまたは単チャネル検出器とすることができる。
検出器の例として、ＣＣＤ群、マイクロボロメータ群、アバランシェフォトダイ
オードまたは光電子倍増管を含むが、これらに限定されない。
【００４３】 本発明の方法
【００４４】 本発明は、血液の検体濃度、構造および凝集状態を表す信号または複数の信号
の測定と同時的な血液量の測定の方法を提供する。血液量の測定は、凝集濃度の
計算を可能にするために血液の検体測定の必要な正規化を与える。構造および凝
集状態のデータは、脂質の内容および型ならびに蛋白質の内容および型と数学的
に関係づけることができる。温度の関数として測定された変化の大きさは、内容
にほぼ比例する。
【００４５】 ラマンスペクトルは、脂肪酸および燐脂質に関する情報を入手するために用い
ることができる。２８５０ｃｍ-1のラマン域は、Ｃ−Ｈ対称伸縮振動モードであ
り、変化する温度の下で強度において相対的に不変である。２８９０および２８
５０ｃｍ-1域の強度は、脂質および燐酸質の溶融温度である転移温度を監視する
ために用いられる（ブラウン、ケー・ジー（Brown, K.G）その他、１９７３年、
生化学と生物理学の研究通信（Biochemical and Biophysical Research Communi
cations）54:358、ラルソン、ケー（Larsson, K.）、１９７３年、脂質の化学と
物理学（Chemistry and Physics of Lipids）10:165、および、メンデルスゾー
ン、アール（Mendelsohn, R.）、１９７３年、自然（Nature）243:22）。２８９
０ｃｍ-1域の２８５０ｃｍ-1域に対する比は、温度の関数として変化し、温度が
上昇するにつれ減少する。温度の関数としてのこの比のプロットは、飽和脂肪お
よびプレーンな脂質に関して高側の温度で高側の比の方向へ変化し、その一方で
、不飽和脂肪および燐脂質に関して反対方向に変化する。したがって、本発明の
非侵襲的方法は、生体中の脂質の同定および内容に関する情報を入手するために
用いることができる。
【００４６】 温度および圧力は、毛細血管の内容に影響を及ぼすために用いることができ、
これらは大部分は制御できるが、正規化を促進するための特定の装置を発明する
ことが望ましい。本発明は、個々の分析と血液の流れ様式との間の相違に依存す
る誤差の影響がより少ない正規化を可能にする。また、それは、血液／流体／組
織の検体測定に影響を及ぼすために必要な光学系を用いて組織変調の機械的要求
の統合を促進する。
【００４７】 組織変調方法は、励起波長を有する電磁放射線を血液充満状態（暖かいまたは
非加圧）の組織に照射するステップと、血液充満の状態（暖かいまたは非加圧）
の組織によって放出されたスペクトルを収集するステップとを含む。さらに、組
織変調方法は、励起波長を有する電磁放射線を血液枯渇の状態（冷たいまたは加
圧）の組織に照射するステップと、血液枯渇の状態（冷たいまたは加圧）の組織
によって放出されたスペクトルを収集するステップとを含む。さらに、組織変調
方法は、組織中に存在する検体の濃度を決定するために、収集されたスペクトル
を分析するステップを含み、分析するステップは、血液充満（暖かい）および血
液枯渇（冷たい）の状態において収集されたスペクトル間の相違を決定するステ
ップを含む。収集できるスペクトルの例として、ラマン、核磁気共鳴（ＮＭＲ）
、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）、紫外・可視吸収、赤外吸収および燐光スペクトル
を含むが、これらに限定されない。
【００４８】 好適な実施例において、組織は指先の毛細血管床を循環する血液のような血液
である。他の組織として、耳たぶ、筋肉、皮膚、胸および脳のような組織を用い
ることができる。好ましくは、生体は、哺乳類、鳥類、爬虫類または魚類のよう
な脊椎動物である。哺乳類の例として、人、牛、豚、羊、ネズミ、馬、犬および
猫を含むが、これらに限定されない。最も好適な実施例において、生体は人であ
る。
【００４９】 好適な実施例において、分析するステップは、図４に表すように、等吸収点、
例えば、オキシデオキシヘモグロビン二成分平衡（８０５および５８０ｎｍ）で
の波長を有するように選択された光で組織変調された領域と接触することによっ
て血液量の決定を行う。戻る光の量は、接触領域の血液の量に対してほぼ逆比例
する。
【００５０】 １つの実施例において、本発明は、分光調査される生体中の組織の温度を変調
する方法を提供する。好適な実施例において、組織変調方法は、組織に本発明の
組織変調装置を適用するステップと、組織の温度を上昇または下降させるように
電流を温度微調整要素に通すステップと、電磁放射線を組織変調装置の窓部を経
て通すステップとを含む。好ましくは、分光調査は、組織の温度がすでに上昇ま
たは下降させられていて組織の温度がそれ以上上昇または下降しないとき実行さ
れる。本方法は、組織によって放出されたラマンスペクトルを収集するステップ
を含む。収集されたラマンスペクトルは分析され、分析は、種々の温度状態で放
出されたスペクトルの比較を含む。
【００５１】 また、本発明は、相転移および配座転移を監視する方法、およびそれによって
生体の組織中の脂質の内容および同定ならびに蛋白質の内容を決定する方法を提
供する。好適な実施例において、組織変調方法は、組織に本発明の組織変調装置
を適用するステップと、組織の温度を上昇または下降させるように電流を温度微
調整要素に通すステップと、電磁放射線を組織変調装置の窓部を経て通すステッ
プとを含む。好ましくは、分光調査は、組織の温度がすでに上昇または下降させ
られていて組織の温度がそれ以上上昇または下降しないとき実行される。組織変
調方法は、組織によって放出されたラマンスペクトルを収集するステップを含む
ことができる。収集されたスペクトルは、組織の脂質の内容および脂質の同定ま
たは蛋白質の内容および同定を決定するために分析される。好ましくは、分析は
、種々の温度での組織によって放出されたラマン変化された光子の数における相
違を決定するステップを含む。
【００５２】 例
【００５３】 例１ 温度変調を用いて観察されたラマン変化
【００５４】 この例は、単なる熱的変調を用いて皮膚表面下の少なくとも６から３０ミクロ
ンの脂質の秩序無秩序転移を示している。結果は、非侵襲的な生体内ラマン分光
法は、脂質の同定および内容に関する情報を入手するために使用できることを示
している。
【００５５】 材料および方法
【００５６】 図５に、光学装置の概略図を示している。振幅および波長が固定された７８５
ｎｍの外部空洞のＣＷレーザ５００（米国カリフォルニア州サン・ノゼのエス・
ディー・エル社（SDL Inc.）製のＳＤＬ ＸＣ−３０）は、３００ｍＷの最大全
出力を発生する。この出力の半分以上は、増大された自然放出（ＡＳＥ）の大き
く、分光的に広い、非対称的な基部に関係づけられている。これは、単純で困難
のより少ない試料、例えば実質的にすべての生体内試料のラマンスペクトルを入
手するために十分である。しかし、許容できる生体内スペクトルを入手するため
に、ＡＳＥの実質的な量は除去されるべきである。これは、ホログラフィック帯
域フィルタ５１２（米国ミシガン州アナーバーのカイザー・オプティカル・シス
テムズ社（Kaiser Optical Systems）製）を用いて行われる。これが妨害バック
グラウンド放射線のすべてを除去することはないが、生体内スペクトルが入手さ
れるのを可能にするのに十分である。
【００５７】 ｆ１．４のホログラフィック分光写真機５３８（米国ミシガン州アナーバーの
カイザー・オプティカル・システムズ社（Kaiser Optical Systems）製のホロス
ペック（Holospec））における回折効率およびバックグラウンド減少のための最
適偏光を入手するための、ならびにレーザ発散の速いおよび遅い軸の空間的整列
を訂正するための光学部品は、最終的に、試料に約５０ｍＷのレーザ出力のみを
運搬することを可能にする。すべての光学部品は、７８５ｎｍのために非反射コ
ートされており、１３ｃｍの焦点距離のレンズ５２６は、最終的に、当の組織に
光を運搬するために用いられる。約５３分の入射角度は、許容できる結果を与え
る。光収集系は、散乱された光を試料から分光写真機５３８の入口へ運搬するた
めに、２つの５０ｍｍｆ１．４のニコン社のカメラレンズ５３０，５３６、ホロ
グラフィックノッチフィルタ５３４（米国ミシガン州アナーバーのカイザー・オ
プティカル・システムズ社（Kaiser Optical Systems）製）、およびコーニング
社（Corning）のポラコア（商標、PolacorTM）偏光子５３２を用いる。検出系５
４０は、プリンストン・インスツルメンツ社（Princeton Instruments）製の赤
外増強型の液体窒素冷却されたＣＣＤ群である。分光写真系の分解能は、原子発
光スペクトルにおける既知の線に基づく校正を用いて６ｃｍ-1の波数精度を有す
る６ｃｍ-1である。
【００５８】 この例において報告されたすべての実験の試料は、指の爪とは反対側の側部上
の人の生体の指先の肉側であった。本質的に同一の結果が、すべての指および片
方の手を用いて得られた。組織変調器（ＴＭ）として用語付けした試料ホルダ５
２８自体は、この例において与えられた２つの型の実験のいずれかに対する再現
可能な結果を入手するために重要である。正確な光学調整が手順すべてにわたり
維持されるように、ＴＭは、励起波長を試料に運搬するように１組の合焦光学部
品を用いて組織変調を行うために要求された電気機械式要素を結合する。
【００５９】 この例のＴＭは指先が配置される開口を含み、調査される組織は開口を経て７
８５ｎｍの励起光に接近可能である。引き込まれた位置に配置可能なバネ押し上
げ式のプランジャがあり、指の後部に圧力をかけない。選択的に、プランジャは
、パッドの入った相補的形状のピストンが指の後部および側部の面に対して加圧
し、それによって開口側に指先を圧搾することにおける自発作用を促進するよう
に、解放することができる。プランジャの一方の位置における指の表面の絶対位
置のいかなる相違も、無視してよくかつ無関係であることが理解される。
【００６０】 指と開口との間にいかなる圧力を有することなく指がＴＭに単に配置されたと
き、指は非圧搾状態にある。この状態において、血液量は通常であり、領域への
出入の流れの様式および領域への出入の正味の比は通常である。プランジャが解
放され、自発作用が開口側に指を圧したとき、７８５ｎｍの露光された指先への
血液の流れは制限され、均衡状態において血液および流体の内容、場合によって
は開口内の領域のこれらの流体の化学的性質、例えば酸素投与が変化される。指
は、その後、圧搾された状態になる。
【００６１】 優れた機械的な圧力変調を達成するために、関係する全圧力は、試料から試料
へ幾分変化するが、約１ニュートンを越えない。圧搾状態に対して許容できる好
適量を有する最適圧力を得るように使用者が調節可能な作りつけの止め部材を、
ＴＭは有している。プランジャが引き込まれたとき、生体は、指を開口側に接触
するように位置させ、スペクトルが得られる間は指を動かないように保持する。
種々の大きさおよび形状の開口は、種々の大きさの指および種々の型の組織変調
に対して最適である。この結果に対して、直径が０．９５ｃｍの丸い開口が用い
られ、平均の指は外周が５．３ｃｍであった。
【００６２】 目視試験は、圧搾状態における形状であるにもかかわらず、開口端部が皮膚表
面と物理的に接触する場所に隣接する１ミリメータ以内の青白い血液枯渇の領域
が常にあることを示す。また、指先の大きさに対して相対的に適切な大きさの円
形状の開口は、なおいくらかの血液を含んでいる血液枯渇の端部領域内の円形領
域を圧搾状態にて発生させる。この領域内の血液の量は、この時点では正確には
わからないが、正味の適用圧力により幾分減じているであろう。さしあたり、こ
の内部領域と外部の枯渇領域との間に血液量の勾配があることは明らかである。
【００６３】 拡大を有するインラインのビデオ系を用いる目視検査は、系が非圧搾状態で初
期調整されたとき、光は開口の中央近くに衝突することを示す。例えば、自発作
用がＴＭの開口側に押すこと以外何も行わないような圧搾状態においては、励起
レーザが指先と接触する点は、わずかに移動して、血液枯渇の領域に衝突する。
【００６４】 結果は、移動すること、および指先と開口との間の圧力を増加させることなく
レーザがどのように指先と接触するかを変化させることは、変調されたスペクト
ルとはならないことを示す。それゆえ、圧搾状態において、レーザは、非圧搾状
態と比較して、血液枯渇の状態と相互に作用し合う。
【００６５】 結果
【００６６】 この例において用いられた試験生体の中には、種々の伸長および体重の複数の
コーカサス成人およびアフリカ系アメリカ人の男女が含まれる。すべての生体は
、彼らの参加した時点において優れた健康状態であり、レーザ励起に関して、試
験のいかなる間または後において痛みまたは不快を経験した者はなかった。種々
の個人の結果は、すべて実質的に同一である。実験は、組織変調刺激として機械
的圧力および温度を用いて行われた。
【００６７】 温度変調にさらされた（指に圧力は適用されなかった）１つの生体から得られ
た代表的結果を、図６から１１に示す。ラマンスペクトルは、室温で生体の指先
から６分間にわたり収集され、付加的に冷却後６分間収集された。生体がもはや
冷たさを我慢できなくなるまで、コップ一杯の氷水中に指先を数分間配置するこ
とによって、指先が冷却される。図６は、室温で行われた測定値から冷却状態で
行われた測定値を減じた後の種々の波数でのラマン変化された光子の数（カウン
ト）を示す。約１０５０および１４００を越えたところで観察されたピークは、
温度変化の結果として起こるために生体外研究において知られているピークに対
応する。１２００を越えたところで観察されたピークは、より冷たい温度で凝結
する脂質およびより高い温度で変性させられる蛋白質とについての情報を提供す
る。
【００６８】 実験的な基準線減算の手順は、分析において用いられた。各原スペクトルは、
１０１の点の隣接の平均化平滑化アルゴリズムに当てられた。各平滑化された結
果は、対応する元の原スペクトルから減じられ、相違は、７の点の隣接する平均
化平滑化アルゴリズムに当てられた。原スペクトルの平滑化された相違が平滑化
された原スペクトル間での相違と同一であるが、相違の平滑化された版のみが分
析に用いられた。原スペクトル間の相違の平滑化された版のみの考慮は、実験的
な基準線減算によって発生させられた潜在的な人為的結果間の相違の発生を避け
る。
【００６９】 対数正規分布または二項分布および他の関数を用いて原曲線の形状を近似させ
るために、非線形の最小２乗法のように、他の基準線減算の手順が用いられた。
同じ減算の手順を実行するためにこれらの関数を用いることにより、図６に示す
グラフと矛盾のない結果が得られた。模擬されたバックグラウンド上の１つの狭
いピークを含むスペクトルへの単なる平均化手順の応用は、小さな負のくぼみを
実ピークの他方側上に発生させる周知の傾向を明らかにする。これらの人為的結
果の深さは、幅広いバックグラウンドおよび狭い特徴の相対的な大きさに依存す
る。警告としてのこの予測可能なふるまいを与えられて、ここに開示のスペクト
ルは、文献における他のスペクトルと比較することができる。他の方法は、より
少ない広帯域の蛍光発光を含み、より長い波長の励起を用いる方法を実行するこ
とである。
【００７０】 図７は、原形式において冷却条件（上側の線）および室温（下側の線）での０
から２０００波数で得られたカウントに対する分離した線を示すことを除いて、
図６に示す同じデータを示す。図８において、ｘ軸は、これらの２つの１４５０
波数付近の線間の相違を示すために広げられている。図９は、１１００波数付近
の相違を示している。図１０は、図６に示す同じデータを示すが、上方の波数で
のデータを示す。約２９８０でのピークに注目されたい。図１１は、原形式にお
いて上方の波数で得られたカウントに対する分離した線を示すことを除いて、図
１１に示す同じデータを示す。２９００近くの波数での上側の線である線は、冷
却条件からである。これらのデータは１７秒で得られ、これらの非侵襲的測定が
完了する時間を表していることに注目されたい。
【００７１】 例２ 深さの識別
【００７２】 この例は、分光調査される組織によって放出された信号の深さを決定するため
に用いることができる、共焦点の４レンズ系を記載している。放出された光の源
の深さの決定は、組織、例えば、皮膚、血液の型の同定、および脂質、例えば、
脂質、燐脂質、スフィンゴ脂質の型の同定を可能にする。
【００７３】 共焦点の４レンズ系の概略的を、図１２に示す。光は、レーザ源（ＳＤＬ−Ｘ
Ｃ３０）１２００からペリスコープ１２０２へ指向され、それから、試料ホルダ
１２２８（組織変調装置）に配置された組織に到着する前に、４メータレンズ１
２０４、半波長板１２０６、絞り１２０８、金属／絶縁フィルタ１２１０、ホロ
グラフィック帯域フィルタ１２１２、第２のペリスコープ１２１１４、第２の半
波長板１２１６、第２の絞り１２１８、一続きの３つのミラー１２２０、１２２
２、１２２４、および合焦レンズ１２２６を通る。組織によって放出された光は
、カメラレンズ１２３０を経り、レンズ１２３４を通った後にＣＣＤイメージン
グカメラ１２３６へ幾分かの光を指向させるペリクル１２３２へと通る。組織か
らの残りの光は、ＣＣＤ検出器１２５２が結合されたｆ＝１．４の光収集能率を
有するホログラフィック分光写真機１２５０に入射する前に、第２のカメラレン
ズ１２３８、共焦点絞り１２４０、第３のカメラレンズ１２４２、偏光子１２４
４、ホログラフィックノッチフィルタ１２４６、および第４のカメラレンズ１２
４８を通って指向される。
【００７４】 本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者は、前記の具体的な
実施例に適用することが可能な、かつ本発明の範囲を逸脱しない範囲の、種々の
変更や修正を認識することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 指先をはめるように適合された組織変調装置の正面図。
【図２】 図１に示す組織変調装置の側面図。
【図３】 図１に示す組織変調装置の底面図。
【図４】 等吸収点の決定を示すグラフ。
【図５】 分光的に調査するために組織へ光を配達し、組織から光を収集する２レンズ系
の概略図。
【図６】 室温で指先から得られた測定値から、冷却された同じ指先から得られた測定値
を減じた後の２０００ｃｍ-1未満の波数でのラマン変化された光子の数を示すグ
ラフ。
【図７】 原形式（減算前）における図６のデータを示すグラフ。上側の線（１４５０ｃ
ｍ-1付近のピークを参照。）は、冷却された組織から収集されたスペクトルを示
す。下側の線は、室温で収集されたスペクトルを示す。
【図８】 図７のデータを示すグラフであり、１４５０ｃｍ-1付近のスペクトルの領域を
示すために拡大してある。
【図９】 図７のデータを示すグラフであり、１１００ｃｍ-1付近のスペクトルの領域を
示すために拡大してある。
【図１０】 図６に示すデータに対応する長変化データを示すグラフ。
【図１１】 原形式（減算前）における図１０のデータを示すグラフ。２７００から２８０
０ｃｍ−１で下側であり、２９００ｃｍ−１付近で上側である線は、組織が冷却
されたとき収集されたデータを示し、他の線は、室温で収集されたデータを示す
。
【図１２】 分光スペクトルと深さ識別とを結合するための共焦点の４レンズ系の概略図。
【符号の説明】
１００ 装置 １１０ 加熱線材 １２０、１３０ 電気的接続部 １４０ 窓部 ２１０ 外側被覆体 ２２０ 内側被覆体 ３１０ 冷却要素 ５００ レーザ ５０２ ペリスコープ ５０４ レンズ ５０６、５１６ 半波長板 ５０８ 絞り ５１０ 金属／絶縁フィルタ ５１２ ホログラフィック帯域フィルタ ５１４ ペリスコープ ５２０、５２２、５２４ ミラー ５２６ 合焦レンズ ５２８ 試料ホルダ ５３２ 偏光子 ５３０ カメラレンズ ５３４ ホログラフィックノッチフィルタ ５３８ 分光写真機 ５４０ 検出器
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ピーターソン、 チャールズ エム アメリカ合衆国 20854 メリーランド州 ポトマック グレン ミル ロード 11920 Ｆターム(参考） 4C038 KK10 KL07 KX01 KY07 KY11 【要約の続き】 と、組織の温度を上昇または下降させるように電流を温 度微調整要素（１１０）に通すステップと、電磁放射線 を組織変調装置の窓部（１４０）を経て通すステップと を含む。好ましくは、分光調査は、組織の温度がすでに 上昇または下降させられていて組織の温度がそれ以上上 昇または下降しないとき実行される。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体の組織の分光測定の間に用いる組織変調装置であって、
    内側被覆体と、外側被覆体と、前記内側被覆体および外側被覆体を貫通して配置
    された窓部とを含み、 前記内側被覆体および外側被覆体は、分光調査される組織の領域に前記組織変
    調装置を安定的に保つ、十分に可撓な材料を含み、 前記内側被覆体と前記外側被覆体とは、少なくとも１つの温度微調整要素が前
    記内側被覆体と前記外側被覆体との間に配置可能であるように互いに結合されて
    おり、 前記窓部は、電磁放射線が前記内側被覆体および外側被覆体を経て前記組織に
    配達されかつ前記組織から収集されるように、十分に透明である、組織変調装置
    。
  2. 【請求項２】 前記内側被覆体と前記外側被覆体との間に配置された温度微
    調整要素を含む、請求項１に記載の装置。
  3. 【請求項３】 前記内側被覆体と前記外側被覆体との間に配置された温度感
    知要素を含む、請求項１に記載の装置。
  4. 【請求項４】 前記温度微調整要素は線材からなる、請求項１に記載の装置
    。
  5. 【請求項５】 前記線材は、ポリテトラフルオロエチレンで被覆したニクロ
    ムからなる、請求項４に記載の装置。
  6. 【請求項６】 前記温度微調整要素は発熱要素からなる、請求項２に記載の
    装置。
  7. 【請求項７】 前記温度微調整要素は冷却要素からなる、請求項２に記載の
    装置。
  8. 【請求項８】 前記内側被覆体と前記外側被覆体との間の空間内に熱媒体流
    体を含む、請求項１に記載の装置。
  9. 【請求項９】 前記熱媒体流体は、グリセリン、シリコンおよび油を含む群
    から選択される、請求項７に記載の装置。
  10. 【請求項１０】 前記熱媒体流体は、１つのジュウテリウム置換の分子を含
    む、請求項７に記載の装置。
  11. 【請求項１１】 前記窓部は、前記内側被覆体および外側被覆体の実質的に
    環状の開口を含む、請求項１に記載の装置。
  12. 【請求項１２】 前記窓部はレンズを含む、請求項１に記載の装置。
  13. 【請求項１３】 前記窓部は直径が約１ｍｍから約１０ｍｍである、請求項
    １に記載の装置。
  14. 【請求項１４】 前記内側被覆体および外側被覆体は実質的に円筒形状であ
    る、請求項１に記載の装置。
  15. 【請求項１５】 前記内側被覆体および外側被覆体は指サックを含む、請求
    項１に記載の装置。
  16. 【請求項１６】 前記内側被覆体および外側被覆体は折返し部材を含む、請
    求項１に記載の装置。
  17. 【請求項１７】 前記可撓な材料はラテックスからなる、請求項１に記載の
    装置。
  18. 【請求項１８】 生体の組織の分光測定の間に用いる組織変調装置であって
    、 (a) 生体中の組織の領域の温度を変化させる手段と、 (b) 前記組織に前記組織変調装置を安定的に保つ手段と、 (c) 電磁放射線が前記組織変調装置を経て前記組織に配達されかつ前記組織
    から収集される、十分に透明な窓部とを含む、組織変調装置。
  19. 【請求項１９】 前記組織に前記組織変調装置を安定的に保つ手段は、被覆
    体、指サック、折返し部材、ひも材、成形された試料ホルダまたは接着剤を含む
    、請求項１８に記載の装置。
  20. 【請求項２０】 分光調査される生体中の組織の温度を変調する組織変調方
    法であって、 (a) 前記組織に請求項２に記載の組織変調装置を適用するステップと、 (b) 前記組織の温度を上昇または下降させるように電流を前記温度微調整要
    素に通すステップと、 (c) 電磁放射線を前記組織変調装置の前記窓部を経て通すステップとを含む
    、組織変調方法。
  21. 【請求項２１】 前記組織は指先の組織である、請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記ステップ(c)は、前記組織の温度がすでに上昇させら
    れていて前記組織の温度がそれ以上上昇しないとき実行される、請求項１８に記
    載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記ステップ(c)は、前記組織の温度がすでに下降させら
    れていて前記組織の温度がそれ以上下降しないとき実行される、請求項１８に記
    載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記組織によって放出されたラマンスペクトルを収集する
    ステップを含む、請求項１８に記載の方法。
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