JP2002512184A - レチノール含有ソフトゲル適合性組成物 - Google Patents
レチノール含有ソフトゲル適合性組成物Info
- Publication number
- JP2002512184A JP2002512184A JP2000544311A JP2000544311A JP2002512184A JP 2002512184 A JP2002512184 A JP 2002512184A JP 2000544311 A JP2000544311 A JP 2000544311A JP 2000544311 A JP2000544311 A JP 2000544311A JP 2002512184 A JP2002512184 A JP 2002512184A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- retinol
- weight
- ascorbic acid
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
レチノールを内蔵させた微粒子を含んでいるレチノールを含むソフトゲル適合性組成物。この組成物は、所望により濃厚化したシリコーンオイルを包含していてもよく、またシリコーンオイルを含むエマルジョンを包含していてもよい。アスコルビン酸を、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子として、および/またはエマルジョン中に存在させてもよい。該組成物はソフトゲル適合性であり、そして、サツシェイ、チューブ、およびエアーレスポンプなどの他の投与コンテナーに入れて使用することもできる。
Description
【０００１】 発明の背景 本発明は、レチノール含有ソフトゲル適合性組成物、並びにレチノールおよび
アスコルビン酸の両方を含有するソフトゲル適合性組成物、およびこれらの組成
物を有する投与コンテナーに関する。
アスコルビン酸の両方を含有するソフトゲル適合性組成物、およびこれらの組成
物を有する投与コンテナーに関する。
【０００２】 レチノール、および他のレチノイドは、特ににきび、光線加齢、およびサンダ
メージ用のスキンケア組成物の有効成分としての汎用度が増している。しかし、
レチノールは、他のレチノイドより、光、熱および酸素にさらすと分解する傾向
が大である。分解の問題は、レチノールを酸化防止剤およびキレート剤と一緒に
処方し、不透明なまたは着色コンテナー中に保存することによってある程度は対
応されており、そして幾つかの特許および公開出願、例えばＰＣＴ国際出願公開
番号 WO 93/00085および欧州特許出願公開番号 0 440 398 および 0 586 106(全
てJohnson & Johnson)は、レチノールを含む油中水型エマルジョンについて記載
しており、それらは安定であると主張されている。欧州特許出願公開番号 0 781
551(Advanced Polymer Systems)は、レチノールを含む水中油型エマルジョンに
ついて記載しており、この中でレチノールは固体多孔性高分子微粒子の孔中に包
蔵されている。本出願中で参照するこれらおよび他の文献中の記載は、出典明示
により本明細書に組込まれている。
メージ用のスキンケア組成物の有効成分としての汎用度が増している。しかし、
レチノールは、他のレチノイドより、光、熱および酸素にさらすと分解する傾向
が大である。分解の問題は、レチノールを酸化防止剤およびキレート剤と一緒に
処方し、不透明なまたは着色コンテナー中に保存することによってある程度は対
応されており、そして幾つかの特許および公開出願、例えばＰＣＴ国際出願公開
番号 WO 93/00085および欧州特許出願公開番号 0 440 398 および 0 586 106(全
てJohnson & Johnson)は、レチノールを含む油中水型エマルジョンについて記載
しており、それらは安定であると主張されている。欧州特許出願公開番号 0 781
551(Advanced Polymer Systems)は、レチノールを含む水中油型エマルジョンに
ついて記載しており、この中でレチノールは固体多孔性高分子微粒子の孔中に包
蔵されている。本出願中で参照するこれらおよび他の文献中の記載は、出典明示
により本明細書に組込まれている。
【０００３】 ソフトゲル(ソフトゼラチンカプセル)製剤は、皮膚への局所適用用製品の製剤
で、最近、重要性が増大しているが、それは、ソフトゲルが該製品を投与するた
めの、魅力のある単回使用方法を提供するためである。一般的にこれらのソフト
ゲルは、０.１mLから２mLの充填物質を含有し、そして充填物質を投与するため
に一端に“ねじ切り(twist off)”または他の取りはずしのきく要素を有する。
このようなソフトゲルは、経口投与製剤用のソフトゲルの調製でよく知られてい
る方法、すなわち、得られるソフトゲルの所望型を形成するように型どったへこ
みを、表面に有する一対のダイロール(die roll)間を通過するときに、充填物質
を２枚のゼラチンシート間でカプセルに包み込む方法で調製することができる。
で、最近、重要性が増大しているが、それは、ソフトゲルが該製品を投与するた
めの、魅力のある単回使用方法を提供するためである。一般的にこれらのソフト
ゲルは、０.１mLから２mLの充填物質を含有し、そして充填物質を投与するため
に一端に“ねじ切り(twist off)”または他の取りはずしのきく要素を有する。
このようなソフトゲルは、経口投与製剤用のソフトゲルの調製でよく知られてい
る方法、すなわち、得られるソフトゲルの所望型を形成するように型どったへこ
みを、表面に有する一対のダイロール(die roll)間を通過するときに、充填物質
を２枚のゼラチンシート間でカプセルに包み込む方法で調製することができる。
【０００４】 しかし、修飾していないソフトゲルが水に非適合性であり、一般的なエマルジ
ョンは、油中水型または水中油型のいずれにせよソフトゲルのゼラチンシェルが
ゆっくりと崩れてゆくであろうことは当業者によく知られている。
ョンは、油中水型または水中油型のいずれにせよソフトゲルのゼラチンシェルが
ゆっくりと崩れてゆくであろうことは当業者によく知られている。
【０００５】 米国特許番号 5,587,149 (Punto et al.)は、アスコルビン酸(ビタミンＣ)な
どの水溶性有効成分用のソフトゲル製剤を開示しており、この中で充填物質は、
ポリエチレングリコール(この中に水溶性有効成分が溶解している)を含有する第
１相とシリコーン液体を包含する第二相とを含むエマルジョンを含んでいる。
どの水溶性有効成分用のソフトゲル製剤を開示しており、この中で充填物質は、
ポリエチレングリコール(この中に水溶性有効成分が溶解している)を含有する第
１相とシリコーン液体を包含する第二相とを含むエマルジョンを含んでいる。
【０００６】 レチノール含有、およびレチノールおよびアスコルビン酸含有組成物を含むソ
フトゲル適合性組成物、およびそれらの製剤を含有する投与コンテナーを得るこ
とは価値があることであろう。
フトゲル適合性組成物、およびそれらの製剤を含有する投与コンテナーを得るこ
とは価値があることであろう。
【０００７】 発明の要約 第一の態様において、本発明は、レチノール含有、および所望によりアスコル
ビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は： (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、 (b)レチノールを内蔵させた(impregnated)微粒子、および所望により (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む。
ビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は： (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、 (b)レチノールを内蔵させた(impregnated)微粒子、および所望により (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む。
【０００８】 第２の態様において、本発明は、レチノール含有、および所望によりアスコル
ビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は： (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルおよび所望により０.０１％
から１０％重量のアスコルビン酸のエマルジョンを含むエマルジョン、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および所望により (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む。
ビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は： (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルおよび所望により０.０１％
から１０％重量のアスコルビン酸のエマルジョンを含むエマルジョン、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および所望により (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む。
【０００９】 第３の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明
の第１態様のソフトゲル適合性組成物に関する。 第４の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明
の第２態様のソフトゲル適合性組成物に関する。
の第１態様のソフトゲル適合性組成物に関する。 第４の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明
の第２態様のソフトゲル適合性組成物に関する。
【００１０】 第５の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のソフトゲル適合性組成
物が入っている投与コンテナーを包含する。
物が入っている投与コンテナーを包含する。
【００１１】 第６の態様として、本発明は、本発明の第２の態様のソフトゲル適合性組成物
が入っている投与コンテナーを包含する。
が入っている投与コンテナーを包含する。
【００１２】 発明の詳細な説明 本発明の第１の態様に従えば、レチノール用並びにレチノールおよびアスコル
ビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中でレチノール、お
よびアスコルビン酸(もし存在すれば)は、該組成物中、多孔性微粒子中に満たさ
れて存在している。本発明の第２の態様に従えば、レチノール並びにレチノール
およびアスコルビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中で
レチノールは多孔性微粒子内に満たされて組成物中に存在し、そしてアスコルビ
ン酸は、もし存在すれば、遊離形態でおよび/または多孔性微粒子内に満たされ
て組成物中に存在する。本発明による組成物は、安定であり、局所的に化粧用と
して許容し得、そしてソフトゲル中でも安定であり、従って、レチノール用並び
にレチノールおよびアスコルビン酸用の、便利な単回投与コンテナーに入れた魅
力のある局所用形態を提供する。本発明の第３および第４の態様に従えば、本発
明の第１および第２の組成物を含む投与コンテナーが得られる。
ビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中でレチノール、お
よびアスコルビン酸(もし存在すれば)は、該組成物中、多孔性微粒子中に満たさ
れて存在している。本発明の第２の態様に従えば、レチノール並びにレチノール
およびアスコルビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中で
レチノールは多孔性微粒子内に満たされて組成物中に存在し、そしてアスコルビ
ン酸は、もし存在すれば、遊離形態でおよび/または多孔性微粒子内に満たされ
て組成物中に存在する。本発明による組成物は、安定であり、局所的に化粧用と
して許容し得、そしてソフトゲル中でも安定であり、従って、レチノール用並び
にレチノールおよびアスコルビン酸用の、便利な単回投与コンテナーに入れた魅
力のある局所用形態を提供する。本発明の第３および第４の態様に従えば、本発
明の第１および第２の組成物を含む投与コンテナーが得られる。
【００１３】 明細書中に記載したサイズの範囲などの数値域は、特記のない限りは概よその
値として考慮されるべきである。 成分名はInternational Cosmetic ingredient Handbook, 3rd edition, l995
に準拠している。 移行性用語である“含む(comprising)”は“包含する(including)”と同意の
制限のない用語であり、付加的な列挙していない要素を排除するものではない。
値として考慮されるべきである。 成分名はInternational Cosmetic ingredient Handbook, 3rd edition, l995
に準拠している。 移行性用語である“含む(comprising)”は“包含する(including)”と同意の
制限のない用語であり、付加的な列挙していない要素を排除するものではない。
【００１４】 投与コンテナー “投与コンテナー(dispensing container)”の用語は、本発明の第１および第
２態様の組成物を入れておくのに適切なコンテナーを意味する。投与コンテナー
は包装技術でよく知られており；そして適切なコンテナーには、(局所用製剤、
化粧品、および類似物の保持に広く使用される種類の)チューブ類、エアーレス
ポンプ、サツシェイ(sachet)またはパウチ(pouch)、およびその類似物が包含さ
れる。このようなコンテナーは、好ましくは“バリヤーコンテナー”であり、そ
れらは組成物で満たして封止すると大気中の酸素および光に組成物が接触するの
を効果的に防ぎ、そのようにして製剤の酸化的または光触媒的劣化を防ぐかまた
は最小限にするような材料で組み立てられた投与コンテナーである。好ましくは
、所望量の組成物を内蔵させた後、投与コンテナー中の全ての空き空間を、窒素
または例えばアルゴンなどの希ガス等の不活性気体で満たす。好ましい不活性気
体は窒素である。不活性気体で投与コンテナーを満たし封止することにより、酸
素がコンテナーから十分に除去され、組成物の酸化的劣化が最小化される。
２態様の組成物を入れておくのに適切なコンテナーを意味する。投与コンテナー
は包装技術でよく知られており；そして適切なコンテナーには、(局所用製剤、
化粧品、および類似物の保持に広く使用される種類の)チューブ類、エアーレス
ポンプ、サツシェイ(sachet)またはパウチ(pouch)、およびその類似物が包含さ
れる。このようなコンテナーは、好ましくは“バリヤーコンテナー”であり、そ
れらは組成物で満たして封止すると大気中の酸素および光に組成物が接触するの
を効果的に防ぎ、そのようにして製剤の酸化的または光触媒的劣化を防ぐかまた
は最小限にするような材料で組み立てられた投与コンテナーである。好ましくは
、所望量の組成物を内蔵させた後、投与コンテナー中の全ての空き空間を、窒素
または例えばアルゴンなどの希ガス等の不活性気体で満たす。好ましい不活性気
体は窒素である。不活性気体で投与コンテナーを満たし封止することにより、酸
素がコンテナーから十分に除去され、組成物の酸化的劣化が最小化される。
【００１５】 バリヤーコンテナーは包装技術でよく知られている；そして酸化的または光触
媒的劣化にかかわる包装した物質の保管用として広く用いられている。このよう
なコンテナーは、一般的に、その中で１つまたはそれ以上のポリマー層が“バリ
ヤーポリマー”(慣例的に、２３℃で約４０cm3・μm(m2・d・kPa)未満の酸素透過性
を有するポリマーとして定義される)であるポリマー共押出(polymeric co-extru
sion)で調製される。バリアーポリマーおよびそれらの使用は、例えば、The Wil
ey Encyclopedia of Packaging Technology, M. Baker, Ed., John Wiley and S
ons, New York, 1986 中の題名“バリヤーポリマー”の論文に記載されている。
このようなコンテナーは、一般的にホイルラミネート(１つまたはそれ以上の層
が金属ホイル、特にアルミニウムホイル、または金属被覆高分子層である高分子
ラミネート)でも調製することができる；そして他の非高分子層を含有させても
よい。バリヤーコンテナーは様々な形態で調製することができるが、しかし特に
本発明に適切な形態は、予め形成させた、または形成-充填-および-封止サツシ
ェイ、またはパウチ、チューブ、エアーレスポンプ、およびそれらの類似物であ
る。これらは、包装技術でよく知られている方法で充填または封止することがで
きる；例えば、底端部開口の閉栓したまたは封止し閉栓したチューブに開放端か
ら充填し、適切な手段、典型的にはヒートシーリング(直接伝導による加熱・全
ての物質に適用可能である、または誘導加熱・金属ホイルまたはホイルラミネー
トが封止するコンテナー部分に存在する場合に適用できるのいずれか)で封止す
る。
媒的劣化にかかわる包装した物質の保管用として広く用いられている。このよう
なコンテナーは、一般的に、その中で１つまたはそれ以上のポリマー層が“バリ
ヤーポリマー”(慣例的に、２３℃で約４０cm3・μm(m2・d・kPa)未満の酸素透過性
を有するポリマーとして定義される)であるポリマー共押出(polymeric co-extru
sion)で調製される。バリアーポリマーおよびそれらの使用は、例えば、The Wil
ey Encyclopedia of Packaging Technology, M. Baker, Ed., John Wiley and S
ons, New York, 1986 中の題名“バリヤーポリマー”の論文に記載されている。
このようなコンテナーは、一般的にホイルラミネート(１つまたはそれ以上の層
が金属ホイル、特にアルミニウムホイル、または金属被覆高分子層である高分子
ラミネート)でも調製することができる；そして他の非高分子層を含有させても
よい。バリヤーコンテナーは様々な形態で調製することができるが、しかし特に
本発明に適切な形態は、予め形成させた、または形成-充填-および-封止サツシ
ェイ、またはパウチ、チューブ、エアーレスポンプ、およびそれらの類似物であ
る。これらは、包装技術でよく知られている方法で充填または封止することがで
きる；例えば、底端部開口の閉栓したまたは封止し閉栓したチューブに開放端か
ら充填し、適切な手段、典型的にはヒートシーリング(直接伝導による加熱・全
ての物質に適用可能である、または誘導加熱・金属ホイルまたはホイルラミネー
トが封止するコンテナー部分に存在する場合に適用できるのいずれか)で封止す
る。
【００１６】 特に好適な投与コンテナーはホイルラミネートで形成されたサツシェイまたは
パウチであり、これらのコンテナーは局所医療用または化粧品用の単回用量コン
テナーまたはサンプルコンテナーとして既に広く使用されており、組成物で好適
に充填し自動包装機械で封止することができる。
パウチであり、これらのコンテナーは局所医療用または化粧品用の単回用量コン
テナーまたはサンプルコンテナーとして既に広く使用されており、組成物で好適
に充填し自動包装機械で封止することができる。
【００１７】 微粒子(microparticles) 本発明に適切な微粒子は、粒子表面に開口している相互連結孔のネットワーク
を有し、内部孔空間と粒子外側表面との間に実質的に十分な導通が提供されてい
る、固体水溶性高分子微粒子である。この型の微粒子およびそれらの調製方法は
、米国特許番号 4,690,825 (Won)、4,873,091 (Jankower et al.)、5,073,365 (
Katz et al.)、5,135,740 (Katz et al.)、および5,145,675 (Won)に記載されて
いる。
を有し、内部孔空間と粒子外側表面との間に実質的に十分な導通が提供されてい
る、固体水溶性高分子微粒子である。この型の微粒子およびそれらの調製方法は
、米国特許番号 4,690,825 (Won)、4,873,091 (Jankower et al.)、5,073,365 (
Katz et al.)、5,135,740 (Katz et al.)、および5,145,675 (Won)に記載されて
いる。
【００１８】 多孔性微粒子は一般的に球形の形態であり、１μm未満から５００μmまたはそ
れ以上、好ましくは５μmから１００μm、さらに好ましくは１０μmから５０μm
、特に好ましくは約２０μm、の重量平均直径を有する。微粒子中の孔の大きさ
は可変であり、最適な大きさは、微粒子を形成するのに使用したポリマーおよび
満たされる物質の拡散特性に依存する。代表的な孔容積は、０.０１cm3/gから４
cm3/g、特に０.１cm3/gから２cm3/gである；代表的な表面積は１m2/gから５００
m2/g、特に２０m2/gから３５０m2/gである；そして代表的な孔直径は０.０００
１μmから３μm、特に０.００３μmから１μmである。微粒子の平均直径は、沈
殿法またはレーザーミクロサイザー(laser microsizer)で測定することができる
；孔容積は水銀注入法で測定することができる；そして表面積は窒素吸着(BET方
法)で測定することができる。
れ以上、好ましくは５μmから１００μm、さらに好ましくは１０μmから５０μm
、特に好ましくは約２０μm、の重量平均直径を有する。微粒子中の孔の大きさ
は可変であり、最適な大きさは、微粒子を形成するのに使用したポリマーおよび
満たされる物質の拡散特性に依存する。代表的な孔容積は、０.０１cm3/gから４
cm3/g、特に０.１cm3/gから２cm3/gである；代表的な表面積は１m2/gから５００
m2/g、特に２０m2/gから３５０m2/gである；そして代表的な孔直径は０.０００
１μmから３μm、特に０.００３μmから１μmである。微粒子の平均直径は、沈
殿法またはレーザーミクロサイザー(laser microsizer)で測定することができる
；孔容積は水銀注入法で測定することができる；そして表面積は窒素吸着(BET方
法)で測定することができる。
【００１９】 多孔性微粒子は有機ポリマーで構成されており、そしてそれらは、上に列挙し
た特許に記載されているような、ポロジェン(porogen、孔形成試薬)の存在下で
、モノエチレン不飽和およびポリエチレン不飽和各モノマーの混合物の懸濁重合
で形成される。本発明で使用する微粒子の形成に適切なモノエチレン不飽和モノ
マーは、スチレン、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、アクリル酸および
そのエステル(エチルアクリレートなど)、メタクリル酸およびそのエステル(メ
タクリレートおよびラウリルメタクリレートなど)、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニル、ステアリン酸ビニル、およびラウリン酸ビニルなどのビニルエステル、
ビニルメチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンなどのビニル性ケトン、お
よびビニルメチルエーテルなどのビニルエーテル、およびそれらの類似物を包含
する。本発明で使用する微粒子の形成に適切なポリエチレン不飽和モノマーは、
ジビニルベンゼン、ジビニルケトン、ジビニルスルホン、セバシン酸ジビニル、
アジピン酸ジアリル 、フタル酸ジアリル、セバシン酸ジアリルなどの二塩基ま
たは多塩基酸のポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジビ
ニルエーテルおよびジエチレングリコールジアリルエーテルなどのジオールまた
はポリオールのポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジメ
タクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプロパ
ントリメタクリレートなどのジオールまたはポリオールのポリアクリレートまた
はポリメタクリレート、およびそれらの類似物、を包含する。一般的にモノマー
混合物には、モノエチレン不飽和モノマーを２０％から８０％存在させ、混合物
の残りをポリエチレン不飽和モノマーとする。好ましいモノマー混合物は、スチ
レン/ジビニルベンゼン、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼン、メタクリル酸
メチル/エチレングリコールジメタクリレート、およびラウリルメタクリレート/
エチレングリコールジメタクリレートを包含する。
た特許に記載されているような、ポロジェン(porogen、孔形成試薬)の存在下で
、モノエチレン不飽和およびポリエチレン不飽和各モノマーの混合物の懸濁重合
で形成される。本発明で使用する微粒子の形成に適切なモノエチレン不飽和モノ
マーは、スチレン、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、アクリル酸および
そのエステル(エチルアクリレートなど)、メタクリル酸およびそのエステル(メ
タクリレートおよびラウリルメタクリレートなど)、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニル、ステアリン酸ビニル、およびラウリン酸ビニルなどのビニルエステル、
ビニルメチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンなどのビニル性ケトン、お
よびビニルメチルエーテルなどのビニルエーテル、およびそれらの類似物を包含
する。本発明で使用する微粒子の形成に適切なポリエチレン不飽和モノマーは、
ジビニルベンゼン、ジビニルケトン、ジビニルスルホン、セバシン酸ジビニル、
アジピン酸ジアリル 、フタル酸ジアリル、セバシン酸ジアリルなどの二塩基ま
たは多塩基酸のポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジビ
ニルエーテルおよびジエチレングリコールジアリルエーテルなどのジオールまた
はポリオールのポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジメ
タクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプロパ
ントリメタクリレートなどのジオールまたはポリオールのポリアクリレートまた
はポリメタクリレート、およびそれらの類似物、を包含する。一般的にモノマー
混合物には、モノエチレン不飽和モノマーを２０％から８０％存在させ、混合物
の残りをポリエチレン不飽和モノマーとする。好ましいモノマー混合物は、スチ
レン/ジビニルベンゼン、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼン、メタクリル酸
メチル/エチレングリコールジメタクリレート、およびラウリルメタクリレート/
エチレングリコールジメタクリレートを包含する。
【００２０】 このモノマーの混合物を、ポロジェン、その代表的なものはヘプタンまたはト
ルエンなどの適度に低沸点の炭化水素である、および過酸化物などの重合触媒と
共に水相、典型的には分散剤を包含する、に加え、撹拌して、生成粒子が所望サ
イズの液滴となっている、水相中に有機相の懸濁液を形成させる。撹拌しながら
加熱を継続すると、モノマーは重合し、ポロジェンで満たされた孔を有する固体
多孔性微粒子を形成する。微粒子を濾取し、水で洗浄して分散剤を除去し、次い
でイソプロパノールなどの揮発性有機溶媒で洗浄して未反応モノマーとポロジェ
ンを除去し、それから減圧下で乾燥して、多孔性微粒子を得る。 この型の微粒子は、Advanced Polymer Systems, Inc.（商標登録 Microsponge ( 登録商標 ) ）で市販されている。
ルエンなどの適度に低沸点の炭化水素である、および過酸化物などの重合触媒と
共に水相、典型的には分散剤を包含する、に加え、撹拌して、生成粒子が所望サ
イズの液滴となっている、水相中に有機相の懸濁液を形成させる。撹拌しながら
加熱を継続すると、モノマーは重合し、ポロジェンで満たされた孔を有する固体
多孔性微粒子を形成する。微粒子を濾取し、水で洗浄して分散剤を除去し、次い
でイソプロパノールなどの揮発性有機溶媒で洗浄して未反応モノマーとポロジェ
ンを除去し、それから減圧下で乾燥して、多孔性微粒子を得る。 この型の微粒子は、Advanced Polymer Systems, Inc.（商標登録 Microsponge ( 登録商標 ) ）で市販されている。
【００２１】 レチノールを内蔵させた微粒子 本発明での使用に適するレチノールを内蔵させた微粒子は、微粒子をレチノー
ルを含有する溶液と混合し、次いで溶媒を除去して、調製することができる。一
般的に、レチノールを内蔵させた微粒子のレチノール含量は、内蔵させた微粒子
の重量の１％から５０％、特に１０％から３０％、とりわけ約２０％であろう；
そして、貯蔵後の適切な効力を確保するため通常は規定以上のレチノール(２０
％まで)を含有させる。
ルを含有する溶液と混合し、次いで溶媒を除去して、調製することができる。一
般的に、レチノールを内蔵させた微粒子のレチノール含量は、内蔵させた微粒子
の重量の１％から５０％、特に１０％から３０％、とりわけ約２０％であろう；
そして、貯蔵後の適切な効力を確保するため通常は規定以上のレチノール(２０
％まで)を含有させる。
【００２２】 レチノールは、好ましくは、酸化防止剤および キレート剤などの付加的成分
を含有する、レチノイド組成物として微粒子中に浸み込ませる。一般的に、レチ
ノイド組成物は、レチノール重量で５％から９５％、さらに一般的には、１０％
から７０％のレチノール重量を含む。しばしば、レチノールは、レチノールに加
えて、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、およびポリソルベート 2
0などの分散剤を含有している、市販のレチノール混合物でもよい；さらに付加
的成分をレチノール混合物に加えてもよい。
を含有する、レチノイド組成物として微粒子中に浸み込ませる。一般的に、レチ
ノイド組成物は、レチノール重量で５％から９５％、さらに一般的には、１０％
から７０％のレチノール重量を含む。しばしば、レチノールは、レチノールに加
えて、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、およびポリソルベート 2
0などの分散剤を含有している、市販のレチノール混合物でもよい；さらに付加
的成分をレチノール混合物に加えてもよい。
【００２３】 レチノイド組成物中の代表的な任意の付加的成分には酸化防止剤が包含される
。水溶性および油溶性の酸化防止剤が両方とも使用できる。水溶性酸化防止剤の
例として、アスコルビン酸およびその塩(例えばアスコルビン酸ナトリウム)、イ
ソアスコルビン酸およびその塩、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、
チオ亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオ
グリコール酸、およびシステインなどのチオール、およびそれらの類似物が含ま
れる。油溶性酸化防止剤の例として、ＢＨＴ(ブチルヒドロキシトルエン)、ＢＨ
Ａ(ブチルヒドロキシアニソール)、トコフェロール(ビタミンＥ)、トコフェリル
酢酸、アスコルビルパルミテート、ヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、
没食子酸プロピル、およびそれらの類似物が包含される。酸化防止剤の量は、変
えることができ、レチノールの所望の安定性が得られるだけの十分量がある限り
、本発明では重要ではない。多くの適用において、レチノイド組成物に対して０
.０１％から１０％重量の範囲の量が適量である。
。水溶性および油溶性の酸化防止剤が両方とも使用できる。水溶性酸化防止剤の
例として、アスコルビン酸およびその塩(例えばアスコルビン酸ナトリウム)、イ
ソアスコルビン酸およびその塩、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、
チオ亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオ
グリコール酸、およびシステインなどのチオール、およびそれらの類似物が含ま
れる。油溶性酸化防止剤の例として、ＢＨＴ(ブチルヒドロキシトルエン)、ＢＨ
Ａ(ブチルヒドロキシアニソール)、トコフェロール(ビタミンＥ)、トコフェリル
酢酸、アスコルビルパルミテート、ヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、
没食子酸プロピル、およびそれらの類似物が包含される。酸化防止剤の量は、変
えることができ、レチノールの所望の安定性が得られるだけの十分量がある限り
、本発明では重要ではない。多くの適用において、レチノイド組成物に対して０
.０１％から１０％重量の範囲の量が適量である。
【００２４】 レチノイド組成物中の他の任意成分には、ＥＤＴＡ(エチレンジアミン四酢酸)
およびその塩(例えばＥＤＴＡジナトリウム)、ＮＴＡトリナトリウム、エチドロ
ン酸(etidronic acid)およびその塩、ナトリウム ジヒドロキシエチルグリシネ
ート(sodium dihydroxyethylglycinate)、クエン酸およびその塩、およびそれら
の類似物などのキレート剤が包含される。キレート剤の量は、同様に変えること
ができ、本発明では重要ではない；そして多くの適用において、レチノイド組成
物重量の、０.０１％から１％の範囲の量で十分である。
およびその塩(例えばＥＤＴＡジナトリウム)、ＮＴＡトリナトリウム、エチドロ
ン酸(etidronic acid)およびその塩、ナトリウム ジヒドロキシエチルグリシネ
ート(sodium dihydroxyethylglycinate)、クエン酸およびその塩、およびそれら
の類似物などのキレート剤が包含される。キレート剤の量は、同様に変えること
ができ、本発明では重要ではない；そして多くの適用において、レチノイド組成
物重量の、０.０１％から１％の範囲の量で十分である。
【００２５】 一般的に、レチノール(レチノール混合物)および任意の添加成分は、例えばイ
ソプロパノールまたはアセトン等の低級アルコールまたは低級ケトンなどの揮発
性有機溶媒に溶解させ、そして溶液を微粒子と混合して、溶液が微粒子の孔内に
吸収されるようにする。一旦、微粒子が溶液を吸収すると、一般的には減圧下の
蒸発により、また所望によりレチノールの分解または酸化を促進するような高す
ぎる温度を避けて穏やかに加熱して、溶媒を除去する。
ソプロパノールまたはアセトン等の低級アルコールまたは低級ケトンなどの揮発
性有機溶媒に溶解させ、そして溶液を微粒子と混合して、溶液が微粒子の孔内に
吸収されるようにする。一旦、微粒子が溶液を吸収すると、一般的には減圧下の
蒸発により、また所望によりレチノールの分解または酸化を促進するような高す
ぎる温度を避けて穏やかに加熱して、溶媒を除去する。
【００２６】 レチノールの光、特に紫外線、熱および酸素に対する感受性のため、レチノー
ルおよびそれを含有する全ての組成物を、一般的に、黄色灯の下、そして不透明
または着色コンテナー中、そして例えば窒素中または他の不活性気体中など酸素
を含まない雰囲気中で扱うのがよい。溶媒は、一般的に脱気し、および/または
使用前に窒素でパージし、組成物および中間体組成物は脱気し、保管コンテナー
は、レチノールを内蔵させたミクロスフェアおよびレチノール含有組成物などの
レチノール含有組成物の充填前および充填後の両方で、窒素でパージする。
ルおよびそれを含有する全ての組成物を、一般的に、黄色灯の下、そして不透明
または着色コンテナー中、そして例えば窒素中または他の不活性気体中など酸素
を含まない雰囲気中で扱うのがよい。溶媒は、一般的に脱気し、および/または
使用前に窒素でパージし、組成物および中間体組成物は脱気し、保管コンテナー
は、レチノールを内蔵させたミクロスフェアおよびレチノール含有組成物などの
レチノール含有組成物の充填前および充填後の両方で、窒素でパージする。
【００２７】 アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、レチノールを内蔵させたミクロスフェ
アについて記載したのと同様の方法(但しアスコルビン酸の比較的高い安定性お
よびその水溶性による違いを除く)で調製することができる。それゆえに、一般
的に、アスコルビン酸、並びに酸化防止剤およびキレート剤などの任意の添加成
分を、水(所望により低級アルコールを含有)中に溶かし、得られた溶液と微粒子
を混合し、溶液が微粒子の孔中に吸収されるようにする。溶媒は減圧下に除去す
る。一般的に、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子のアスコルビン酸含有量は、
内蔵させた微粒子の重量に対して１０％から７０％、特に３０％から６０％、と
りわけ約５０％である。
アについて記載したのと同様の方法(但しアスコルビン酸の比較的高い安定性お
よびその水溶性による違いを除く)で調製することができる。それゆえに、一般
的に、アスコルビン酸、並びに酸化防止剤およびキレート剤などの任意の添加成
分を、水(所望により低級アルコールを含有)中に溶かし、得られた溶液と微粒子
を混合し、溶液が微粒子の孔中に吸収されるようにする。溶媒は減圧下に除去す
る。一般的に、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子のアスコルビン酸含有量は、
内蔵させた微粒子の重量に対して１０％から７０％、特に３０％から６０％、と
りわけ約５０％である。
【００２８】 シリコーンオイル 用語“シリコーンオイル”は、本明細書中、液体シロキサン含有ポリマーとい
う通常の意味で使用される。本発明での使用に適したシリコーンオイルは、２５
℃で１未満から１０7程のセンチストークスの範囲の動的粘性を有する、ポリア
ルキルシロキサンおよびポリアルキルフェニルシロキサンである。適切な低粘度
シリコーンオイルは、環内に３から６(一般的に４または５)のシロキサンユニッ
トを含有するジメチルシロキサンの環状ポリマー（一般にシクロメチコーン(cyc
lomethicone)といわれる）である。三量体、四量体、五量体、および六量体成分
の比率が異なる、様々なシクロメチコーンが入手可能である。他の適切な低粘度
シリコーンオイルには、ヘキサメチルジシロキサンなどの低級ポリジメチルシロ
キサン(ジメチコーン(dimethicones))、およびフェニルジメチコーンなどの低級
ポリアルキルフェニルシロキサンが包含される。他の適切なシリコーンオイルに
は、ジメチコノール(dimethiconol)、ジメチコーンコポリオール、ラウリルメチ
コーン、ラウリルメチコーンコポリオール、セチルジメチコーンコポリオール、
およびそれらの類似物が包含される。例として、Dow Corning 200(ジメチコーン
、様々な粘度のものを入手できる)、244、245、344、および345(シクロメチコー
ン)、Q2-5200(ラウリルジメチコーンコポリオール)、3225C(シクロメチコーンお
よびジメチコーンコポリオール)、および他のシクロメチコーン並びにジメチコ
ーンコポリオール混合物、1401(シクロメチコーンおよびジメチコーン)、および
他のシクロメチコーンおよびジメチコーノールジメチコノール混合物、1403(ジ
メチコーンおよびジメチコノール)、およびAbil WE09(グリセロール-４ イソス
テアレート/セチルジメチコーン コポリオール/ラウリン酸ヘキシル)が包含され
る。
う通常の意味で使用される。本発明での使用に適したシリコーンオイルは、２５
℃で１未満から１０7程のセンチストークスの範囲の動的粘性を有する、ポリア
ルキルシロキサンおよびポリアルキルフェニルシロキサンである。適切な低粘度
シリコーンオイルは、環内に３から６(一般的に４または５)のシロキサンユニッ
トを含有するジメチルシロキサンの環状ポリマー（一般にシクロメチコーン(cyc
lomethicone)といわれる）である。三量体、四量体、五量体、および六量体成分
の比率が異なる、様々なシクロメチコーンが入手可能である。他の適切な低粘度
シリコーンオイルには、ヘキサメチルジシロキサンなどの低級ポリジメチルシロ
キサン(ジメチコーン(dimethicones))、およびフェニルジメチコーンなどの低級
ポリアルキルフェニルシロキサンが包含される。他の適切なシリコーンオイルに
は、ジメチコノール(dimethiconol)、ジメチコーンコポリオール、ラウリルメチ
コーン、ラウリルメチコーンコポリオール、セチルジメチコーンコポリオール、
およびそれらの類似物が包含される。例として、Dow Corning 200(ジメチコーン
、様々な粘度のものを入手できる)、244、245、344、および345(シクロメチコー
ン)、Q2-5200(ラウリルジメチコーンコポリオール)、3225C(シクロメチコーンお
よびジメチコーンコポリオール)、および他のシクロメチコーン並びにジメチコ
ーンコポリオール混合物、1401(シクロメチコーンおよびジメチコーン)、および
他のシクロメチコーンおよびジメチコーノールジメチコノール混合物、1403(ジ
メチコーンおよびジメチコノール)、およびAbil WE09(グリセロール-４ イソス
テアレート/セチルジメチコーン コポリオール/ラウリン酸ヘキシル)が包含され
る。
【００２９】 所望により、そして好ましくはそれがエマルジョンの１部でない場合、本発明
では、粘度を増加させるため濃縮したまたはゲル化したシリコーンオイルを使用
する。好適な増粘剤には、フュームドシリカ(fumed silica)および他の無水増粘
剤が包含され、特にシリコーンオイルがエマルジョンの１部でない場合は、高分
子量ジメチコーンおよびフェニルジメチコーンなどの高粘度ポリシロキサンが好
ましい増粘剤である。好適な増粘剤は、General Electric SE-30、１０5および
４×１０6 センチポイズの範囲の粘度を有するゴム状高分子量ジメチコーン、お
よびGeneral Electric Vicasil、他の高分子量 ジメチコーンである。一般的に
、シリコーンオイル中に存在させる増粘剤の量は、全シリコーンオイル含有量の
重量に対して約０.５％から４０％、さらに一般的には約１０％であろう。 Dow Corning X2-1 146Aなどの高および低粘度ジメチコーンの混合物を使用し
てもよい。
では、粘度を増加させるため濃縮したまたはゲル化したシリコーンオイルを使用
する。好適な増粘剤には、フュームドシリカ(fumed silica)および他の無水増粘
剤が包含され、特にシリコーンオイルがエマルジョンの１部でない場合は、高分
子量ジメチコーンおよびフェニルジメチコーンなどの高粘度ポリシロキサンが好
ましい増粘剤である。好適な増粘剤は、General Electric SE-30、１０5および
４×１０6 センチポイズの範囲の粘度を有するゴム状高分子量ジメチコーン、お
よびGeneral Electric Vicasil、他の高分子量 ジメチコーンである。一般的に
、シリコーンオイル中に存在させる増粘剤の量は、全シリコーンオイル含有量の
重量に対して約０.５％から４０％、さらに一般的には約１０％であろう。 Dow Corning X2-1 146Aなどの高および低粘度ジメチコーンの混合物を使用し
てもよい。
【００３０】 好ましいシリコーンオイルは、高分子量ジメチコーンまたはポリシリコーン-
１１で濃厚化したシクロメチコーンなどの濃厚化したシクロメチコーン組成物、
またはDow Corning 9040 エラストマー混合物(先の2-940)などのシクロメチコー
ンおよびジメチコーン架橋ポリマーである。
１１で濃厚化したシクロメチコーンなどの濃厚化したシクロメチコーン組成物、
またはDow Corning 9040 エラストマー混合物(先の2-940)などのシクロメチコー
ンおよびジメチコーン架橋ポリマーである。
【００３１】 とりわけ、本発明の第２、第４および第６の態様のように、シリコーンオイル
がエマルジョン中に存在する場合、例えば１２から３０の炭素原子を有する鉱油
およびイソパラフィンのような低分子量炭化水素オイル、または植物油、または
それらの混合物と併用してもよい。
がエマルジョン中に存在する場合、例えば１２から３０の炭素原子を有する鉱油
およびイソパラフィンのような低分子量炭化水素オイル、または植物油、または
それらの混合物と併用してもよい。
【００３２】 シリコーンオイル組成物 本発明の第１の態様のシリコーンオイル組成物では、一般的にソフトゲル適合
性組成物は、１種またはそれ以上の所望により上記のとおり濃厚化されているシ
リコーンオイル、およびレチノールを内蔵させた微粒子、および所望によりアス
コルビン酸を内蔵させた微粒子を含有する。一般的に、得られる組成物は、レチ
ノール含量が、組成物の重量の少なくとも０.００５％、特に少なくとも０.０１
％、とりわけ少なくとも０.０２％であり；かつ５％未満、特に２％未満、とり
わけ１％未満である。アスコルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、
一般的に、組成物の重量に対して、少なくとも０.０１％、特に少なくとも０.１
％、とりわけ少なくとも０.３％であり；かつ１０％未満、特に５％未満、さら
には３％未満、とりわけ約２％以下である。
性組成物は、１種またはそれ以上の所望により上記のとおり濃厚化されているシ
リコーンオイル、およびレチノールを内蔵させた微粒子、および所望によりアス
コルビン酸を内蔵させた微粒子を含有する。一般的に、得られる組成物は、レチ
ノール含量が、組成物の重量の少なくとも０.００５％、特に少なくとも０.０１
％、とりわけ少なくとも０.０２％であり；かつ５％未満、特に２％未満、とり
わけ１％未満である。アスコルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、
一般的に、組成物の重量に対して、少なくとも０.０１％、特に少なくとも０.１
％、とりわけ少なくとも０.３％であり；かつ１０％未満、特に５％未満、さら
には３％未満、とりわけ約２％以下である。
【００３３】 この組成物は、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加
的成分を、必要であればまたは所望により、一般的に組成物重量の１％未満の量
で含有してもよく；さらにエステル類、オイル類、および可溶化剤を、一般的に
組成物重量の１０％未満の量で含有していてもよい。好適な酸化防止剤およびキ
レート剤は、前記のレチノールを内蔵させた微粒子について述べたようなもので
あり、；そして好適な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロ
ピルパラベン、ブチルパラベン、並びにイソプロピルパラベンなどのパラベンお
よびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸およびその塩並びに
エステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素な
どの尿素誘導体、およびＤＭＤＭヒダントイン、ソルビン酸およびその塩などを
包含する。好適な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲルカプセルのゼラチ
ンおよび投与コンテナーとの適合性がありさえすれば自由に選択することができ
る。
的成分を、必要であればまたは所望により、一般的に組成物重量の１％未満の量
で含有してもよく；さらにエステル類、オイル類、および可溶化剤を、一般的に
組成物重量の１０％未満の量で含有していてもよい。好適な酸化防止剤およびキ
レート剤は、前記のレチノールを内蔵させた微粒子について述べたようなもので
あり、；そして好適な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロ
ピルパラベン、ブチルパラベン、並びにイソプロピルパラベンなどのパラベンお
よびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸およびその塩並びに
エステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素な
どの尿素誘導体、およびＤＭＤＭヒダントイン、ソルビン酸およびその塩などを
包含する。好適な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲルカプセルのゼラチ
ンおよび投与コンテナーとの適合性がありさえすれば自由に選択することができ
る。
【００３４】 この組成物は、一般的に、低粘度シリコーンオイル成分(群)およびレチノール
を内蔵させた微粒子(さらに、存在すればアスコルビン酸を内蔵させた微粒子)お
よび所望による付加的成分を混合して、均一にし、次いで高粘度シリコーンオイ
ル成分(群)と混合して再び均一にし、芳香剤などの任意の揮発性成分を加え、脱
気し、そして最終的に得られた組成物をソフトゲルカプセルまたは適切な投与コ
ンテナー中に充填して調製する。
を内蔵させた微粒子(さらに、存在すればアスコルビン酸を内蔵させた微粒子)お
よび所望による付加的成分を混合して、均一にし、次いで高粘度シリコーンオイ
ル成分(群)と混合して再び均一にし、芳香剤などの任意の揮発性成分を加え、脱
気し、そして最終的に得られた組成物をソフトゲルカプセルまたは適切な投与コ
ンテナー中に充填して調製する。
【００３５】 ソフトゲルカプセルの充填は、当業者によく知られている方法で行なうことが
でき；一般的には、カプセル化する周囲に封鎖空間を形成する２枚の可塑化ゼラ
チンシートが供給される、回転式鋳型(rotary die)を使用して行なう。ソフトゲ
ルのサイズは、長さ０.５cmから５cm、特に１cmから３cm、の範囲であり得；そ
して得られるカプセルのサイズは、０.１gから５g、特に０.３gから２g、とりわ
け約１gであり得る。好ましくは、ソフトゲルを一端に“ねじ切り”または容易
に切断できる“ネック”などの他の除去し得る要素を有するように形成し、組成
物をソフトゲルから皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。
でき；一般的には、カプセル化する周囲に封鎖空間を形成する２枚の可塑化ゼラ
チンシートが供給される、回転式鋳型(rotary die)を使用して行なう。ソフトゲ
ルのサイズは、長さ０.５cmから５cm、特に１cmから３cm、の範囲であり得；そ
して得られるカプセルのサイズは、０.１gから５g、特に０.３gから２g、とりわ
け約１gであり得る。好ましくは、ソフトゲルを一端に“ねじ切り”または容易
に切断できる“ネック”などの他の除去し得る要素を有するように形成し、組成
物をソフトゲルから皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。
【００３６】 投与コンテナーの充填および封止は、上記したThe Wiley Encyclopedia of Pa
ckaging Technologyに記載されているように包装技術でよく知られている方法、
または当分野の他の文献方法で行なうことができる。サツシェイまたはパウチは
、一般的に０.１gから５g、特に０.３gから２g、とりわけ約１gの収容力を有す
るであろう。好ましくは、サツシェイまたはパウチは、封止領域に刻み目または
カットを入れて形成させて、容易に開封できるようにし、組成物をコンテナーか
ら皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。チューブおよびエアーレス
ポンプなどの複数用量の投与コンテナーは、一般的に５gから２５０g、特に１０
gから１００g、とりわけ２０gから５０gの収容力を有するであろう。これらは通
常の方法で充填し封止できる。何れの場合でも、組成物を光および酸素から保護
する予防措置をとるのが好ましい。
ckaging Technologyに記載されているように包装技術でよく知られている方法、
または当分野の他の文献方法で行なうことができる。サツシェイまたはパウチは
、一般的に０.１gから５g、特に０.３gから２g、とりわけ約１gの収容力を有す
るであろう。好ましくは、サツシェイまたはパウチは、封止領域に刻み目または
カットを入れて形成させて、容易に開封できるようにし、組成物をコンテナーか
ら皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。チューブおよびエアーレス
ポンプなどの複数用量の投与コンテナーは、一般的に５gから２５０g、特に１０
gから１００g、とりわけ２０gから５０gの収容力を有するであろう。これらは通
常の方法で充填し封止できる。何れの場合でも、組成物を光および酸素から保護
する予防措置をとるのが好ましい。
【００３７】 エマルジョン組成物 本発明の第２態様のエマルジョン組成物では、一般的に、ソフトゲル適合性組
成物は、ポリエチレングリコールを含有する第１相および１種またはそれ以上の
シリコーンオイルを含有する第２相を有するエマルジョン、レチノールを内蔵さ
せた微粒子も含有するエマルジョン、および所望により、エマルジョンの第１相
中に溶解または懸濁させた(“遊離”アスコルビン酸)、および/または、アスコ
ルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在するアスコルビン酸、を含有するであろう
。一般的に、得られる組成物中のレチノールを含量は、組成物の重量に対して、
少なくとも０.００５％、特に少なくとも０.０１％、とりわけ少なくとも０.０
２％であり；かつ５％未満、特に２％未満、とりわけ１％未満であろう。アスコ
ルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、一般的に、エマルジョン中に
、および/またはアスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在する組成物の重量
に対して、少なくとも０.０１％、特に少なくとも０.１％、とりわけ少なくとも
０.３％であり；かつ１０％未満、特に５％未満、さらには３％未満、とりわけ
約２％以下である。本発明のエマルジョン組成物として特に有利であるのは、；
エマルジョンの第１相中に遊離アスコルビン酸を含み得ること、そのためアスコ
ルビン酸が組成物中に存在する場合、少なくともその１部が一般的に“遊離”ア
スコルビン酸として存在することである。この組成物は、必要であればまたは所
望により、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加的成分
を、一般的に、第１および第２エマルジョン相の両方または何れかに存在する組
成物重量の１％未満の量で含有してもよい；そして各相に、相に適切な増粘剤を
含有させてもよい。適切な酸化防止剤およびキレート剤は、前記のレチノールを
内蔵させた微粒子について述べたものであり；第１エマルジョン相用の水溶性酸
化防止剤(とりわけメタ重亜硫酸ナトリウム)、および第２エマルジョン相用の油
溶性酸化防止剤を用いる。適切な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン
、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、およびイソブチルパラベンなどのパ
ラベン類、およびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸および
それらの塩並びにエステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダ
ゾリジニル尿素などの尿素誘導体、およびＤＭＤＭヒダントイン、ソルビン酸お
よびその塩などが含まれる。適切な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲル
カプセルのゼラチンおよび投与コンテナーとの適合性さえあれば、自由に選択す
ることができる。
成物は、ポリエチレングリコールを含有する第１相および１種またはそれ以上の
シリコーンオイルを含有する第２相を有するエマルジョン、レチノールを内蔵さ
せた微粒子も含有するエマルジョン、および所望により、エマルジョンの第１相
中に溶解または懸濁させた(“遊離”アスコルビン酸)、および/または、アスコ
ルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在するアスコルビン酸、を含有するであろう
。一般的に、得られる組成物中のレチノールを含量は、組成物の重量に対して、
少なくとも０.００５％、特に少なくとも０.０１％、とりわけ少なくとも０.０
２％であり；かつ５％未満、特に２％未満、とりわけ１％未満であろう。アスコ
ルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、一般的に、エマルジョン中に
、および/またはアスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在する組成物の重量
に対して、少なくとも０.０１％、特に少なくとも０.１％、とりわけ少なくとも
０.３％であり；かつ１０％未満、特に５％未満、さらには３％未満、とりわけ
約２％以下である。本発明のエマルジョン組成物として特に有利であるのは、；
エマルジョンの第１相中に遊離アスコルビン酸を含み得ること、そのためアスコ
ルビン酸が組成物中に存在する場合、少なくともその１部が一般的に“遊離”ア
スコルビン酸として存在することである。この組成物は、必要であればまたは所
望により、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加的成分
を、一般的に、第１および第２エマルジョン相の両方または何れかに存在する組
成物重量の１％未満の量で含有してもよい；そして各相に、相に適切な増粘剤を
含有させてもよい。適切な酸化防止剤およびキレート剤は、前記のレチノールを
内蔵させた微粒子について述べたものであり；第１エマルジョン相用の水溶性酸
化防止剤(とりわけメタ重亜硫酸ナトリウム)、および第２エマルジョン相用の油
溶性酸化防止剤を用いる。適切な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン
、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、およびイソブチルパラベンなどのパ
ラベン類、およびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸および
それらの塩並びにエステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダ
ゾリジニル尿素などの尿素誘導体、およびＤＭＤＭヒダントイン、ソルビン酸お
よびその塩などが含まれる。適切な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲル
カプセルのゼラチンおよび投与コンテナーとの適合性さえあれば、自由に選択す
ることができる。
【００３８】 第１のエマルジョン相は、PEG-8、PEG-20など、平均で１分子あたり４から１
５０、好ましくは８から２０のエチレンオキシドユニットを有する、１種または
それ以上の低分子量ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物を含んでおり
、そしてこの相には、“遊離”アスコルビン酸、すなわちアスコルビン酸を内蔵
させた微粒子中には見出せないアスコルビン酸、が溶解している。この第１相は
グリセリンを含んでいてもよく、そしてエマルジョン重量に対して約１０％まで
の水を含んでいてもよい。しかし、水は、ゼラチンのとりわけ昇温時の水中での
溶解性のため、ソフトゲルカプセルの保存に一般的に有害であるので、本発明の
エマルジョン中の実質量の水の使用をしっかりと監視しなければならない。水の
量は、存在させる場合は、一般的に、エマルジョン重量の５％以下とする。第１
相のポリエチレングリコールは、エマルジョン重量の２０％から８０％、好まし
くは２０％から５０％存在させればよい。
５０、好ましくは８から２０のエチレンオキシドユニットを有する、１種または
それ以上の低分子量ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物を含んでおり
、そしてこの相には、“遊離”アスコルビン酸、すなわちアスコルビン酸を内蔵
させた微粒子中には見出せないアスコルビン酸、が溶解している。この第１相は
グリセリンを含んでいてもよく、そしてエマルジョン重量に対して約１０％まで
の水を含んでいてもよい。しかし、水は、ゼラチンのとりわけ昇温時の水中での
溶解性のため、ソフトゲルカプセルの保存に一般的に有害であるので、本発明の
エマルジョン中の実質量の水の使用をしっかりと監視しなければならない。水の
量は、存在させる場合は、一般的に、エマルジョン重量の５％以下とする。第１
相のポリエチレングリコールは、エマルジョン重量の２０％から８０％、好まし
くは２０％から５０％存在させればよい。
【００３９】 第２エマルジョン相は、前記の種類のシリコーンオイルを含むが、前記したよ
うに、所望により低分子量炭化水素オイルおよび/または植物油を含んでいても
よい。このシリコーンオイルは、一般的に、エマルジョンの重量の１０％から５
０％、好ましくは２０％から４０％含ませる。 このエマルジョンは、エマルジョンを安定化させる目的で、通常ポリソルベー
ト２０またはポリソルベート８０などのポリソルベート等の分散剤を含んでもよ
い。
うに、所望により低分子量炭化水素オイルおよび/または植物油を含んでいても
よい。このシリコーンオイルは、一般的に、エマルジョンの重量の１０％から５
０％、好ましくは２０％から４０％含ませる。 このエマルジョンは、エマルジョンを安定化させる目的で、通常ポリソルベー
ト２０またはポリソルベート８０などのポリソルベート等の分散剤を含んでもよ
い。
【００４０】 エマルジョンは、当業者によく知られている方法で調製することができる：一
般的に第１(ポリエチレングリコール)相成分および分散剤を均一な溶液または分
散液が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で、実施例３お
よび４でさらに詳記するように)、第２(シリコーンオイル)相成分を均一な溶液
または分散が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で)、それ
から第２相に第１相を撹拌しながら加え、第２相中に第１相があるエマルジョン
を形成する。これらおよび全ての他の処理段階は、通常、例えば窒素などの不活
性成分雰囲気下で行なわれ、そしてレチノールを含む全ての段階は、レチノール
が紫外線にさらされるのを防ぐために黄色灯の下で行なわれる。このエマルジョ
ンを撹拌しながら冷却する。一旦このエマルジョンを十分に冷却すると、均質化
される；そしてレチノールおよびアスコルビン酸を内蔵させた微粒子、および芳
香剤などの温度感受性または揮発性成分を加え、エマルジョン中に均一に分散さ
せ、ソフトゲル適合性組成物を形成させる。このエマルジョン組成物は、シリコ
ーンオイル組成物と同様の方法で脱気することができる。このソフトゲルカプセ
ルおよび投与コンテナーにエマルジョンを前記の方法で充填することができる。
般的に第１(ポリエチレングリコール)相成分および分散剤を均一な溶液または分
散液が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で、実施例３お
よび４でさらに詳記するように)、第２(シリコーンオイル)相成分を均一な溶液
または分散が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で)、それ
から第２相に第１相を撹拌しながら加え、第２相中に第１相があるエマルジョン
を形成する。これらおよび全ての他の処理段階は、通常、例えば窒素などの不活
性成分雰囲気下で行なわれ、そしてレチノールを含む全ての段階は、レチノール
が紫外線にさらされるのを防ぐために黄色灯の下で行なわれる。このエマルジョ
ンを撹拌しながら冷却する。一旦このエマルジョンを十分に冷却すると、均質化
される；そしてレチノールおよびアスコルビン酸を内蔵させた微粒子、および芳
香剤などの温度感受性または揮発性成分を加え、エマルジョン中に均一に分散さ
せ、ソフトゲル適合性組成物を形成させる。このエマルジョン組成物は、シリコ
ーンオイル組成物と同様の方法で脱気することができる。このソフトゲルカプセ
ルおよび投与コンテナーにエマルジョンを前記の方法で充填することができる。
【００４１】 本発明を下記の“調製”および“実施例”で例示説明する。
【００４２】 調製１ ２２.５％ レチノールを内蔵させた微粒子 レチノールを内蔵させた微粒子を以下の処方で調製した：
【表１】 1 レチノール混合物は、およそ、レチノール ４５.０％、ポリソルベート２０
５１.２５％、ＢＨＴ ３.０％、およびＢＨＡ ０.７５％を含む。2 使用した微粒子はMicrosponge( 登録商標 )(Advanced Polymer Systems, Ine.)
であり、重量平均粒子直径 ２０μm、表面積 ２２５m2/g、および孔容積 １cm3/
gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子であ
る。
５１.２５％、ＢＨＴ ３.０％、およびＢＨＡ ０.７５％を含む。2 使用した微粒子はMicrosponge( 登録商標 )(Advanced Polymer Systems, Ine.)
であり、重量平均粒子直径 ２０μm、表面積 ２２５m2/g、および孔容積 １cm3/
gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子であ
る。
【００４３】 黄色灯の下で、このレチノール混合物、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸
、ＥＤＴＡジナトリウム、および没食子酸プロピルを、レチノール混合物５０g
に対してイソプロパノール ５０gを使用して、イソプロパノール中に溶かした。
この得られた溶液を窒素でパージし、微粒子と混合し、溶液が吸収されるまで撹
拌した。一旦、溶液を微粒子に完全に吸収させ、溶媒を減圧下で取り除き、そし
てを内蔵させた微粒子を窒素雰囲気下で褐色ガラスジャー中に保存した。
、ＥＤＴＡジナトリウム、および没食子酸プロピルを、レチノール混合物５０g
に対してイソプロパノール ５０gを使用して、イソプロパノール中に溶かした。
この得られた溶液を窒素でパージし、微粒子と混合し、溶液が吸収されるまで撹
拌した。一旦、溶液を微粒子に完全に吸収させ、溶媒を減圧下で取り除き、そし
てを内蔵させた微粒子を窒素雰囲気下で褐色ガラスジャー中に保存した。
【００４４】 調製２ ５０％ アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 アスコルビン酸を内蔵させた微粒子を以下の処方で調製した：
【表２】 1 使用した微粒子はMicrosponge( 登録商標 )(Advanced Polymer Systems, Ine.)
であり、重量平均粒子直径 ２０μm、表面積 ２２５m2/g、および孔容積 １cm3/
gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子であ
る。
であり、重量平均粒子直径 ２０μm、表面積 ２２５m2/g、および孔容積 １cm3/
gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子であ
る。
【００４５】 アスコルビン酸、クエン酸、ＥＤＴＡジナトリウム、没食子酸プロピル、およ
びメタ重亜硫酸ナトリウムを、アスコルビン酸 ５０gに対して水 ８３.３gを使
用して水に溶かした；そして得られた溶液に微粒子を加えた。この溶液が微粒子
に完全に吸収されたとき、微粒子を減圧下で乾燥して水を取り除いた。
びメタ重亜硫酸ナトリウムを、アスコルビン酸 ５０gに対して水 ８３.３gを使
用して水に溶かした；そして得られた溶液に微粒子を加えた。この溶液が微粒子
に完全に吸収されたとき、微粒子を減圧下で乾燥して水を取り除いた。
【００４６】 実施例１ シリコーン中にレチノール ０.３％を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表３】
【００４７】 このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。このレチノールを内蔵さ
せた微粒子をシクロメチコーン中に分散させ、均一に混合した；そして得られた
混合物をシクロメチコーンおよびシリコーン-11に加え、混合して均一にした。
芳香剤を加え、さらに混合して均一にした。得られた組成物を減圧下で脱気し、
(1)６ミニムねじ切りソフトゲルカプセル中に組成物 ０.３２gをそれぞれ充填し
、組成物の重量に対して０.３０％(２０％過多量を有する)レチノールを含む生
成物を得る、または(2)ホイルラミネートサツシェイ中に組成物 ０.５gをそれぞ
れ充填する。
せた微粒子をシクロメチコーン中に分散させ、均一に混合した；そして得られた
混合物をシクロメチコーンおよびシリコーン-11に加え、混合して均一にした。
芳香剤を加え、さらに混合して均一にした。得られた組成物を減圧下で脱気し、
(1)６ミニムねじ切りソフトゲルカプセル中に組成物 ０.３２gをそれぞれ充填し
、組成物の重量に対して０.３０％(２０％過多量を有する)レチノールを含む生
成物を得る、または(2)ホイルラミネートサツシェイ中に組成物 ０.５gをそれぞ
れ充填する。
【００４８】 実施例２ シリコーン中にレチノール ０.３％を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表４】
【００４９】 このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。このレチノールを内蔵さ
せた微粒子、Ｃ12-15安息香酸アルキル、およびＢＨＴをシクロメチコーン中に
分散させ、均一に混合した；そしてこの得られた混合物をシクロメチコーンおよ
びポリシリコーン-11に加え、均一に混合した。芳香剤を加えて均一に混合した
。得られた組成物を減圧下で脱気し、(1)６ミニムねじ切りソフトゲルカプセル
中に組成物 ０.３２gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して０.３０％(２０
％過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る、または(2)ホイルラミネート
サツシェイ中に組成物 ０.５gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して０.３０
％(２０％過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る。
せた微粒子、Ｃ12-15安息香酸アルキル、およびＢＨＴをシクロメチコーン中に
分散させ、均一に混合した；そしてこの得られた混合物をシクロメチコーンおよ
びポリシリコーン-11に加え、均一に混合した。芳香剤を加えて均一に混合した
。得られた組成物を減圧下で脱気し、(1)６ミニムねじ切りソフトゲルカプセル
中に組成物 ０.３２gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して０.３０％(２０
％過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る、または(2)ホイルラミネート
サツシェイ中に組成物 ０.５gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して０.３０
％(２０％過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る。
【００５０】 実施例３ シリコーン中にレチノール ０.１５％、およびアスコルビン酸 ２％
を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表５】
【００５１】 この組成物を調製し、レチノール浸漬ミクロスフェアおよびアスコルビン酸浸
漬ミクロスフェア両方をシクロメチコーン中に分散したものを除いて、実施例１
に記載の通りサツシェイ中に充填し、組成物の重量に対してアスコルビン酸 ２
％およびレチノール ０.１５％(２０％過多量)を含む生成物を得た。
漬ミクロスフェア両方をシクロメチコーン中に分散したものを除いて、実施例１
に記載の通りサツシェイ中に充填し、組成物の重量に対してアスコルビン酸 ２
％およびレチノール ０.１５％(２０％過多量)を含む生成物を得た。
【００５２】 実施例４ エマルジョン中にレチノール ０.１５％を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表６】
【表７】
【００５３】 このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。PEG-20、PEG-8、および
グリセリンを６５℃に加熱し、均一に混合した(相１Ａ)。水、ＥＤＴＡジナトリ
ウム、およびクエン酸を連続的に撹拌しながら４５℃に加熱し、全ての成分を溶
かし(相１Ｂ)、そして相１Ｂを相１Ａに６５℃加熱で撹拌しながら加えた。glyc
ereth-7 トリアセテート、ポリソルベート２０、およびベンジルアルコールを６
５℃に加熱し、均一に混合し(相１Ｃ)、そして相１Ｃを相１Ａ/Ｂに撹拌しなが
ら加えた。シクロメチコーンおよびジメチコーンコポリオール、tribehenin、シ
クロメチコーンおよびジメチコノール、フェニルトリメチコーン、およびＢＨＴ
を６５℃に加熱し、均一に撹拌した(相２Ａ)。シクロメチコーン、酢酸トコフェ
ロール、イソプロピルパラベン/イソブチルパラベン/ブチルパラベン、およびビ
サボロールを６５℃に加熱して撹拌し(相２Ｂ)、そして相２Ｂを相２Ａに均一に
撹拌しながえら加えた。相１Ａ/１Ｂ/１Ｃを相２Ａ/２Ｂに激しく撹拌しながら
加えてきめの粗いエマルジョンを形成し、そしてaluminum starch octenylsucci
nateを加えて撹拌した。このエマルジョンを３５℃に冷却する。このエマルジョ
ンを均一化し、レチノールを内蔵させた微粒子を加える。得られた組成物を減圧
下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切りカプセルに実施例１のとおり充填する
、または(2)組成物15gをバリヤーポリマーチューブに充填する。
グリセリンを６５℃に加熱し、均一に混合した(相１Ａ)。水、ＥＤＴＡジナトリ
ウム、およびクエン酸を連続的に撹拌しながら４５℃に加熱し、全ての成分を溶
かし(相１Ｂ)、そして相１Ｂを相１Ａに６５℃加熱で撹拌しながら加えた。glyc
ereth-7 トリアセテート、ポリソルベート２０、およびベンジルアルコールを６
５℃に加熱し、均一に混合し(相１Ｃ)、そして相１Ｃを相１Ａ/Ｂに撹拌しなが
ら加えた。シクロメチコーンおよびジメチコーンコポリオール、tribehenin、シ
クロメチコーンおよびジメチコノール、フェニルトリメチコーン、およびＢＨＴ
を６５℃に加熱し、均一に撹拌した(相２Ａ)。シクロメチコーン、酢酸トコフェ
ロール、イソプロピルパラベン/イソブチルパラベン/ブチルパラベン、およびビ
サボロールを６５℃に加熱して撹拌し(相２Ｂ)、そして相２Ｂを相２Ａに均一に
撹拌しながえら加えた。相１Ａ/１Ｂ/１Ｃを相２Ａ/２Ｂに激しく撹拌しながら
加えてきめの粗いエマルジョンを形成し、そしてaluminum starch octenylsucci
nateを加えて撹拌した。このエマルジョンを３５℃に冷却する。このエマルジョ
ンを均一化し、レチノールを内蔵させた微粒子を加える。得られた組成物を減圧
下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切りカプセルに実施例１のとおり充填する
、または(2)組成物15gをバリヤーポリマーチューブに充填する。
【００５４】 実施例５ エマルジョン中にレチノール ０.１５％、およびアスコルビン酸 １
％(遊離)を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
％(遊離)を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表８】
【表９】
【００５５】 様々な成分を、アスコルビン酸を相１Ａに加える以外は実施例３のとおり混合
する；そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切りカ
プセルに実施例１のとおり充填する、または(2)組成物30gをエアレスポンプに充
填する。
する；そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切りカ
プセルに実施例１のとおり充填する、または(2)組成物30gをエアレスポンプに充
填する。
【００５６】 実施例６ エマルジョン中にレチノール ０.１５％、およびアスコルビン酸 １
％(遊離)/１％(浸漬)を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
％(遊離)/１％(浸漬)を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表１０】
【表１１】
【００５７】 様々な成分を、アスコルビン酸を相１Ａに加えそしてアスコルビン酸を内蔵さ
せた微粒子をレチノールを内蔵させた微粒子に加える以外は実施例３のとおり混
合する；そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切り
カプセルに充填する、または(2)実施例１のとおりホイルサツシェイに充填する
。
せた微粒子をレチノールを内蔵させた微粒子に加える以外は実施例３のとおり混
合する；そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切り
カプセルに充填する、または(2)実施例１のとおりホイルサツシェイに充填する
。
【００５８】 本発明を特定の実施態様および実施例と関連させて記載しているが、当業者に
明らかであるように、この開示に関して、開示した特定の物質および技術の均等
物もまた本発明に適用することができ；そしてそれらの均等物は本願請求範囲内
に含まれる。
明らかであるように、この開示に関して、開示した特定の物質および技術の均等
物もまた本発明に適用することができ；そしてそれらの均等物は本願請求範囲内
に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 マリー・エイ・リナルディ アメリカ合衆国33715フロリダ州セント・ ピーターズバーグ、イズラ・キー・ブール バード5279番、ユニット311 (72)発明者 ポール・シー・トゥチェック アメリカ合衆国33777フロリダ州ラーゴ、 アラリア・ウェイ7639番 (72)発明者 スバシュ・ジェイ・サクセナ アメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベ ルモント、モンテ・クレスタ・ドライブ 2610番 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA17 AA56 BB31 CC23 CC24 EE02 EE08 EE12 EE27P EE45 FF35 FF43 FF63 4C086 AA01 AA02 BA18 MA02 MA22 MA63 NA03 ZA89 4C206 AA01 AA02 CA10 MA02 NA03 ZA89
Claims (41)
- 【請求項１】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、レチノール含有ソフトゲル適合性組成物。
- 【請求項２】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、および (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を０.００５％から５％重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、 (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、レチノールおよびアスコルビン酸を含有する、請求項１に記載の組成物
。 - 【請求項４】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、 (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を０.００５％から５％重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸含量が、組成物中のアスコルビン酸含量を０.０１％から１０
％重量とする量である、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】 所望により濃厚化したシリコーンオイルが、ジメチコーン、
シクロメチコーン、またはそれらの混合物を含むものである、請求項１に記載の
組成物。 - 【請求項６】 所望により濃厚化したシリコーンオイルが、シクロメチコー
ンおよび高分子量ポリジメチルシロキサン、ポリシリコーン-11、シクロメチコ
ーンおよびジメチコーン架橋ポリマー、またはそれらの混合物を含むものである
、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項７】 微粒子が重量平均直径５０μm以下のものである、請求項１
に記載の組成物。 - 【請求項８】 微粒子が重量平均直径２０μmのものである、請求項７に記
載の組成物。 - 【請求項９】 微粒子の架橋ポリマーが、スチレン/ジビニルベンゼンコポ
リマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチ
ル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリ
レート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項１に記
載の組成物。 - 【請求項１０】 該組成物が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、
芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも１種の付加的成分を含むもので
ある、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項１１】 組成物のレチノール含量が０.０２％から１％重量である
、請求項２に記載の組成物。 - 【請求項１２】 組成物のアスコルビン酸含量が０.３％から３％重量であ
る、請求項４に記載の組成物。 - 【請求項１３】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、レチノール含有ソフトゲル適合性組成物 - 【請求項１４】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、および (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を０.００５％から５％重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、請求項１３に記載の組成物 - 【請求項１５】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、 (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項１３に記載の組成物。 - 【請求項１６】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、 (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を０.００５％から５％重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸含量が、組成物中のアスコルビン酸含量を０.０１％から１０
％重量とする量である、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項１５に記載の組成物。 - 【請求項１７】 微粒子が重量平均直径５０μm以下のものである、請求項
１３に記載の組成物。 - 【請求項１８】 微粒子が重量平均直径２０μmのものである、請求項１７
に記載の組成物。 - 【請求項１９】 微粒子の架橋ポリマーが、スチレン/ジビニルベンゼンコ
ポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メ
チル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタク
リレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項１３
に記載の組成物。 - 【請求項２０】 該組成物が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、
芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも１種類の付加的成分を含むもの
である、請求項１３に記載の組成物。 - 【請求項２１】 エマルジョンがエマルジョン重量の１０％以下の水を含む
ものである、請求項１３に記載の組成物。 - 【請求項２２】 組成物のレチノール含量が０.０２％から１％重量である
、請求項１４に記載の組成物。 - 【請求項２３】 組成物の全アスコルビン酸含量が０.３％から３％重量で
ある、請求項１５に記載の組成物。 - 【請求項２４】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび、組成物重量の０.１％から１０％存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、レチノールおよびアスコルビン酸含有ソフトゲル適合性組成物 - 【請求項２５】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび、組成物重量の０.１％から１０％存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン、および (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を０.００５％から５％重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、請求項２４に記載の組成物。 - 【請求項２６】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび、組成物重量の０.１％から１０％存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項２４に記載の組成物。 - 【請求項２７】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび組成物の０.１％から１０％重量で存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を０.００５％から５％重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子、および (c) アスコルビン酸含量が、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在する組
成物中のアスコルビン酸含量を０.０１％から１０％重量とする量である、アス
コルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項２６に記載の組成物。 - 【請求項２８】 微粒子が重量平均直径５０μm以下のものである、請求項
２４に記載の組成物。 - 【請求項２９】 微粒子が重量平均直径２０μmのものである、請求項２８
に記載の組成物。 - 【請求項３０】 微粒子の架橋ポリマーが、スチレン/ジビニルベンゼンコ
ポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メ
チル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタク
リレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項２４
に記載の組成物。 - 【請求項３１】 該組成物が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、
芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも１種の付加的成分を含むもので
ある、請求項２４に記載の組成物。 - 【請求項３２】 エマルジョンがエマルジョン重量の１０％以下の水を含む
ものである、請求項２４に記載の組成物。 - 【請求項３３】 組成物のレチノール含量が０.０２％から１％重量である
、請求項２５に記載の組成物。 - 【請求項３４】 組成物の全アスコルビン酸含量が０.３％から３％重量で
ある、請求項２６に記載の組成物。 - 【請求項３５】 エマルジョンのアスコルビン酸含量が組成物の０.３％か
ら３％重量である、請求項３４に記載の組成物。 - 【請求項３６】 請求項１に記載の組成物を含有する投与コンテナー。
- 【請求項３７】 請求項１３に記載の組成物を含有する投与コンテナー。
- 【請求項３８】 請求項２４に記載の組成物を含有する投与コンテナー。
- 【請求項３９】 請求項１に記載の組成物を含有する、ソフトゲルカプセル
。 - 【請求項４０】 請求項１３に記載の組成物を含有する、ソフトゲルカプセ
ル。 - 【請求項４１】 請求項２４に記載の組成物を含有する、ソフトゲルカプセ
ル。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/062,138 US5891470A (en) | 1998-04-17 | 1998-04-17 | Softgel formulation containing retinol |
| US09/062,138 | 1999-03-19 | ||
| US09/272,893 | 1999-03-19 | ||
| US09/272,893 US6228894B1 (en) | 1998-04-17 | 1999-03-19 | Softgel-compatible composition containing retinol |
| PCT/US1999/008559 WO1999053904A2 (en) | 1998-04-17 | 1999-04-16 | Softgel-compatible composition containing retinol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002512184A true JP2002512184A (ja) | 2002-04-23 |
| JP2002512184A5 JP2002512184A5 (ja) | 2009-01-22 |
| JP4338894B2 JP4338894B2 (ja) | 2009-10-07 |
Family
ID=26741915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000544311A Expired - Lifetime JP4338894B2 (ja) | 1998-04-17 | 1999-04-16 | レチノール含有ソフトゲル適合性組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6228894B1 (ja) |
| EP (1) | EP1071404B1 (ja) |
| JP (1) | JP4338894B2 (ja) |
| AT (1) | ATE252376T1 (ja) |
| AU (1) | AU765268B2 (ja) |
| BR (1) | BR9910129A (ja) |
| CA (1) | CA2328945C (ja) |
| DE (1) | DE69912262T2 (ja) |
| ES (1) | ES2211075T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA00010116A (ja) |
| WO (1) | WO1999053904A2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011510999A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | アンコル インターナショナル コーポレイション | 改良された皮膚美白組成物 |
| JP2011521934A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 可溶化フェノール誘導体を含むワセリンフリーかつエラストマーフリーの無水組成物の形態の新規な脱色素沈着組成物 |
| JP2011521933A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 可溶化フェノール誘導体およびレチノイドを含むワセリンフリーかつエラストマーフリーの無水組成物の形態の新規な脱色素沈着組成物 |
| JP2013529629A (ja) * | 2010-06-21 | 2013-07-22 | エーシーティ カンパニー リミテッド | 多孔性ポリマービーズとナノエマルジョンによって安定化されたレチノールを含有する化粧料組成物 |
| JPWO2015115072A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2017-03-23 | 富士カプセル株式会社 | カプセル製剤 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9803936A (pt) * | 1998-09-08 | 2000-04-04 | Cosmeticos Natural Ind Com | Processo e composição para aumentar a ação de vitamina a na atividade celular de um indivìduo e uso de vitamina c. |
| US6468516B1 (en) * | 1999-03-19 | 2002-10-22 | Warner-Lambert Company | Composition and manufacture of topical pharmaceutical and cosmetic semi-solid post-foaming dosage forms in a pouch |
| WO2001085102A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oil-in-water emulsion formulation containing hydroquinone and retinol |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| JP2003104827A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Kose Corp | 化粧料 |
| US20030232091A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-18 | Adi Shefer | Stabilized retinol for cosmetic dermatological, and pharmaceutical compositions, and use thereof |
| AU2002358337A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-09 | Coreana Cosmetics Co., Ltd. | Novel retinol derivative and cosmetic composition comprising the same |
| US20050031699A1 (en) | 2003-06-26 | 2005-02-10 | L'oreal | Porous particles loaded with cosmetically or pharmaceutically active compounds |
| US8920918B2 (en) * | 2005-10-31 | 2014-12-30 | Kee Action Sports Technology Holdings, Llc | Oil and polyethylene glycol fill material for use in paintball shells |
| PE20081482A1 (es) * | 2006-12-20 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Capsulas de gelatina que contienen un acido |
| MX2011002709A (es) | 2008-09-12 | 2011-04-21 | Amcol International Corp | Composiciones topicas retinoides de bajo ph. |
| US20100064927A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-18 | Aldo Perrone | Starch-based paintball fill material |
| US9180112B2 (en) * | 2010-03-23 | 2015-11-10 | Ermis Labs, LLC | Dermal compositions containing gorgonian extract |
| DE102018201522A1 (de) * | 2018-02-01 | 2019-08-01 | Beiersdorf Ag | Kosmetisches Produkt umfassend einen Spender und eine wasserfreie kosmetische Zubereitung |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4369180A (en) | 1981-09-10 | 1983-01-18 | Randolph C. Karrh | Cosmetic facial preparation containing aloe vera |
| US4826828A (en) | 1985-04-22 | 1989-05-02 | Avon Products, Inc. | Composition and method for reducing wrinkles |
| US4690825A (en) | 1985-10-04 | 1987-09-01 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Method for delivering an active ingredient by controlled time release utilizing a novel delivery vehicle which can be prepared by a process utilizing the active ingredient as a porogen |
| US5145675A (en) | 1986-03-31 | 1992-09-08 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Two step method for preparation of controlled release formulations |
| JP2622955B2 (ja) | 1986-07-29 | 1997-06-25 | エイボン プロダクツ インコ−ポレイテツド | 無水化粧品 |
| ZA886284B (en) * | 1987-08-31 | 1990-04-25 | Advanced Polymer Systems Inc | Controlled release formulations |
| ZA892859B (en) | 1988-04-22 | 1989-12-27 | Advanced Polymer Systems Inc | Porous particles in preparations involving immiscible phases |
| US4873091A (en) | 1988-05-23 | 1989-10-10 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Controlled release formulating employing resilient microbeads |
| US5055300A (en) | 1988-06-17 | 1991-10-08 | Basic Bio Systems, Inc. | Time release protein |
| US5073365A (en) | 1989-06-01 | 1991-12-17 | Advanced Polymer Systems | Clinical and personal care articles enhanced by lubricants and adjuvants |
| AU639063B2 (en) | 1990-01-29 | 1993-07-15 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Skin care compositions |
| US5559149A (en) | 1990-01-29 | 1996-09-24 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Skin care compositions containing retinoids |
| US5082661A (en) | 1990-09-26 | 1992-01-21 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Odorless cosmetic compositions in gelatin capsules |
| JP3435510B2 (ja) | 1991-06-27 | 2003-08-11 | ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシユーマー・プロダクツ・インコーポレーテツド | スキンケア組成物 |
| GR1002207B (en) | 1992-08-06 | 1996-03-27 | Johnson & Johnson Consumer | Skin care compositions containing imidazoles. |
| US5516793A (en) * | 1993-04-26 | 1996-05-14 | Avon Products, Inc. | Use of ascorbic acid to reduce irritation of topically applied active ingredients |
| US5587149A (en) * | 1995-02-06 | 1996-12-24 | R.P. Scherer Corporation | Topical application emulsions |
| FR2737122B1 (fr) | 1995-07-25 | 1997-09-12 | Oreal | Composition stable contenant de l'acide ascorbique |
| US5851538A (en) | 1995-12-29 | 1998-12-22 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability |
| US5853741A (en) | 1996-06-28 | 1998-12-29 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Vitamin C delivery system |
| AU9311398A (en) | 1997-09-16 | 1999-04-05 | E-L Management Corporation | Stable anhydrous formulation |
| US6017549A (en) | 1997-09-30 | 2000-01-25 | E-L Management Corp. | Non-irritating cosmetic and pharmaceutical compositions |
| US6194452B1 (en) | 1997-11-07 | 2001-02-27 | Howard Murad | Stable pharmaceutical compositions including ascorbic acid and methods of using same |
| US5891470A (en) * | 1998-04-17 | 1999-04-06 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Softgel formulation containing retinol |
-
1999
- 1999-03-19 US US09/272,893 patent/US6228894B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 AU AU36532/99A patent/AU765268B2/en not_active Expired
- 1999-04-16 CA CA002328945A patent/CA2328945C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 ES ES99918676T patent/ES2211075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 DE DE69912262T patent/DE69912262T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 MX MXPA00010116A patent/MXPA00010116A/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 WO PCT/US1999/008559 patent/WO1999053904A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-16 AT AT99918676T patent/ATE252376T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 JP JP2000544311A patent/JP4338894B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 BR BR9910129-7A patent/BR9910129A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 EP EP99918676A patent/EP1071404B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011510999A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | アンコル インターナショナル コーポレイション | 改良された皮膚美白組成物 |
| JP2011521934A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 可溶化フェノール誘導体を含むワセリンフリーかつエラストマーフリーの無水組成物の形態の新規な脱色素沈着組成物 |
| JP2011521933A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 可溶化フェノール誘導体およびレチノイドを含むワセリンフリーかつエラストマーフリーの無水組成物の形態の新規な脱色素沈着組成物 |
| JP2013529629A (ja) * | 2010-06-21 | 2013-07-22 | エーシーティ カンパニー リミテッド | 多孔性ポリマービーズとナノエマルジョンによって安定化されたレチノールを含有する化粧料組成物 |
| JPWO2015115072A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2017-03-23 | 富士カプセル株式会社 | カプセル製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1071404B1 (en) | 2003-10-22 |
| WO1999053904A2 (en) | 1999-10-28 |
| CA2328945A1 (en) | 1999-10-28 |
| BR9910129A (pt) | 2001-01-09 |
| DE69912262T2 (de) | 2004-08-26 |
| US6228894B1 (en) | 2001-05-08 |
| ES2211075T3 (es) | 2004-07-01 |
| AU765268B2 (en) | 2003-09-11 |
| JP4338894B2 (ja) | 2009-10-07 |
| AU3653299A (en) | 1999-11-08 |
| MXPA00010116A (es) | 2002-08-06 |
| WO1999053904A3 (en) | 1999-12-23 |
| EP1071404A2 (en) | 2001-01-31 |
| DE69912262D1 (de) | 2003-11-27 |
| CA2328945C (en) | 2007-07-03 |
| ATE252376T1 (de) | 2003-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5891470A (en) | Softgel formulation containing retinol | |
| JP4338894B2 (ja) | レチノール含有ソフトゲル適合性組成物 | |
| US4917892A (en) | Encapsulated topical delivery system | |
| US6896890B2 (en) | Oil-in-water emulsion formulation containing free and entrapped hydroquinone and retinol | |
| JP3286315B2 (ja) | 可溶性活性物質の調節された放出のための組成物及び方法 | |
| JP3678745B2 (ja) | 高濃度アセトアミノフェン溶液含有ゼラチンカプセル | |
| US6024980A (en) | Multiphase soft gelatin dosage form | |
| US20020034539A1 (en) | Biphasic multicomponent pharamaceutical dosage forms containing substances able to modify the partitioning of drugs | |
| US5840337A (en) | Gelling agent for polyethylene gylcol | |
| KR19990064336A (ko) | 경피투여를 위한 조성물 | |
| WO1996024325A1 (en) | Improved topical application emulsions | |
| EP0250038A2 (en) | Sustained release capsule | |
| JPH10182426A (ja) | 医薬組成物及び医薬投与形状物 | |
| JP2002512184A5 (ja) | ||
| WO2000051571A2 (en) | Capsule system | |
| US5908636A (en) | Fill material for soft gelatin pharmaceutical dosage form containing an antiflatulent | |
| US6670335B2 (en) | Fluorouracil-containing formulation | |
| EP1542628A1 (en) | Medicinal product packaging | |
| JPH05320073A (ja) | 有効成分含有または不含有水不溶性脂質体マイクロスフェアの製造法 | |
| JP2721042B2 (ja) | ３−置換−２−オキシインドール−１−カルボキサミド医薬組成物 | |
| CA2235346C (en) | Composition for transdermal delivery | |
| WO2005063207A1 (ja) | 外用非水系ゲル製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070717 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071017 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071024 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071116 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071126 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071217 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080729 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20081126 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090113 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090224 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090422 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090422 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090422 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090623 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090701 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120710 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120710 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130710 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |