JP2002511441A - Oxidation method using periodic acid - Google Patents

Oxidation method using periodic acid

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JP2002511441A
JP2002511441A JP2000543413A JP2000543413A JP2002511441A JP 2002511441 A JP2002511441 A JP 2002511441A JP 2000543413 A JP2000543413 A JP 2000543413A JP 2000543413 A JP2000543413 A JP 2000543413A JP 2002511441 A JP2002511441 A JP 2002511441A
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リー，ジン
チエン，デイビツド・エム
ソン，チグオ
チヤオ，マンツー
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/08—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carboxyl groups or salts, halides or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/29—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ

Abstract

(57)【要約】 本発明は、過ヨウ素酸および触媒量のクロム試薬を用いて、式（ＩＩ）の第一級または第二級アルコールを、式（Ｉ）の酸またはケトンに転化する酸化に関するものである。   (57) [Summary] The present invention relates to the oxidation of a primary or secondary alcohol of formula (II) to a acid or ketone of formula (I) using periodic acid and a catalytic amount of a chromium reagent.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の背景） 酸化は有機合成における最も基本的な変換の一つであり、多数の方法が文献に
おいて報告されている。（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．による「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ
１８６，１９９０）。しかし、第一級アルコールの対応するカルボン酸への直
接転化は、特にその他の官能基の存在下では、未だに難題である。この変換のた
めに一般に用いられる方法はわずかしかなく、ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４（Ｂｏｗｄ
ｅｎ、Ｈｅｉｌｂｒｏｎ、Ｊｏｎｅｓ、ＷｅｅｄｏｎによるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９４６，３９、Ｂｏｗｅｒｓ，Ｈ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．によるＪ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，２５４８、Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｇ．、Ｏｅｈｌｓｃｈ
ｌａｇｅｒ，Ａ．Ｃ．、Ｗｏｎｇ，Ｊ．Ｗ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
８３，４８，４４０４）、およびＲｕＣｌ３／Ｈ５ＩＯ６（Ｃａｒｌｓｅｎ，Ｐ
．Ｈ．Ｊ．、Ｋａｔｓｕｋｉ，Ｔ．、Ｍａｒｔｉｎ，Ｖ．Ｓ．、Ｓｈａｒｐｌｅ
ｓｓ，Ｋ．Ｂ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，３９３６）、な
らびにＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯ（Ｎｏｏｙ，Ａ．Ｅ．Ｊ．ｄｅ、Ｂｅｓｅｍｅｒ
，Ａ．Ｃ．、Ｂｅｋｋｕｍ，Ｈ．ｖ．によるＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１
１５３、Ａｎｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．、Ｂｉｆｆｉ，Ｃ．、Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｆ
．、Ｑｕｉｃｉ，Ｓ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，２５５９
、Ｍｉｙａｚａｗａ，Ｔ．、Ｅｎｄｏ，Ｔ．、Ｓｈｉｉｈａｓｈｉ，Ｓ．、Ｏｋ
ａｗａｒａ，Ｍ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，１３３２）が
挙げられる。スワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）（Ｍａｎｃｕｓ
ｏ，Ａ．Ｊ．、Ｈｕａｎｇ，Ｓ−Ｌ．、Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０、Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．、Ｂｒｏｗｎｆ
ａｎ，Ｄ．Ｓ．、Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４
４，４１４８、Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｒ．、Ｎｏｒｂｅｃｋ，Ｄ．によるＪ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２１９８）に続き、得られるアルデヒドをＮａＣ
ｌＯ２を用いて酸化すること（Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｂ．Ｏ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，
Ｔ．によるＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７３，２７，８８８、Ｄａｌ
ｃａｎａｌｅ，Ｅ．、Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｆ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９８６，５１，５６７）を含む二段階法は、もう一つの選択である。しかし、
これらの手順のすべでには制限および不利な点があり、第一級アルコールのカル
ボン酸への酸化のための新しい方法が依然として望まれている（Ｓｃｈｒｏｄｅ
ｒ，Ｍ．、Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｗ．Ｐ．によるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ
．Ｃｏｍｍ．１９７９，５８、およびＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．、Ｄｒｅｓｓ
ｅｌ，Ｊ．、Ｐａｎｓｅｇｒａｕ，Ｐ．Ｄ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．１９８７，２８，４９６５）。BACKGROUND OF THE INVENTION Oxidation is one of the most fundamental transformations in organic synthesis, and numerous methods have been reported in the literature. (Oxidation by Hudricky, M.
s in Organic Chemistry "ACS Monograph
186, 1990). However, the direct conversion of primary alcohols to the corresponding carboxylic acids is still a challenge, especially in the presence of other functional groups. There are only a few commonly used methods for this conversion, such as CrO 3 / H 2 SO 4 (Bowd
J. En., Heilbron, Jones, Weedon. Chem. So
c. 1946, 39; Bowers, H .; Jones, L .; J. Che
m. Soc. , 1953, 2548; Millar, J .; G. FIG. , Oehlsch
lager, A .; C. Wong, J .; W. J. Org. Chem. 19
83,48,4404), and RuCl 3 / H 5 IO 6 ( Carlsen, P
. H. J. , Katsuki, T .; Martin, V .; S. , Sharple
ss, K .; B. J. Org. Chem. 1981, 46, 3936), and TEMPO / NaClO (Nooy, AEJ de, Besemer).
, A. C. Bekkum, H .; v. Synthesis, 1996, 1
153, Annelli, P .; L. Biffi, C .; , Montanari, F
. Quici, S .; J. Org. Chem. 1987, 52, 2559
Miyazawa, T .; Endo, T .; Shiihashi, S .; , Ok
awara, M .; J. Org. Chem. 1985, 50, 1332). Swern oxidation (Mancus
o, A. J. Huang, SL. Swern, D .; J. Org. C
hem. 1978, 43, 2480, Mancuso, A .; J. , Brownf
an, D.S. S. Swern, D .; J. Org. Chem. 1979, 4
4,4148, Ireland, R.A. Norbeck, D .; J. Org
. Chem. 1985, 50, 2198).
Oxidation with 10 2 (Lindgren, BO, Nilsson,
T. Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888, Dal
canale, E .; Montanari, F .; J. Org. Chem.
1986, 51, 567) is another option. But,
All of these procedures have limitations and disadvantages, and new methods for the oxidation of primary alcohols to carboxylic acids are still desired (Schrode).
r, M. Griffith, W .; P. J. Chem. Soc. Chem
. Comm. 1979, 58, and Paquette, L .; A. , Dress
el, J. et al. Pansegrou, P .; D. Tetrahedron L by
ett. 1987, 28, 4965).

【０００２】 化学量論的酸化剤として触媒性ＣｒＯ３および過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）のみ
を用いる、第一級アルコールのカルボン酸への非常に簡単な酸化が説明されてい
る。第二級アルコールのクロム触媒酸化は知られているが（Ｍｕｚａｒｔ，Ｊ．
によるＣｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗ １９９２，９２，１１３−１４０、およびＭｕ
ｚａｒｔ，Ｊ．、Ｐｉｖａ，Ｏ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１
９８８，２９，２３２１−２３２４）、第一級アルコールからその酸への酸化の
ための類似した方法は報告されていない。このクロム触媒酸化方法は、典型的な
ジョーンズ酸化（Ｊｏｎｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）反応の進行に関連するクロ
ム廃棄物を回避し、一切のα−キラル中心の異性化を低減して、定量収率で第二
級アルコールを対応するケトンへと酸化するものであり、また一段階の手順であ
る。この反応は穏やかで迅速であり、高収率であると共にＣｒＯ３を１〜２ｍｏ
ｌ％しか必要としない。A very simple oxidation of primary alcohols to carboxylic acids has been described using only catalytic CrO 3 and periodate (H 5 IO 6 ) as stoichiometric oxidants. Chromium-catalyzed oxidation of secondary alcohols is known (Muzart, J. et al.
Chem. Review 1992, 92, 113-140, and Mu
zart, J.M. Piva, O .; Tetrahedron Lett. 1
988, 29, 2321-2324), no similar method for the oxidation of primary alcohols to their acids has been reported. This chromium-catalyzed oxidation process avoids chromium waste associated with the typical Jones oxidation reaction, reduces isomerization of any α-chiral centers, and provides secondary yields in quantitative yield. It oxidizes the alcohol to the corresponding ketone and is a one-step procedure. The reaction is mild and rapid, with high yield and with a CrO 3 of 1-2 mo.
Only 1% is needed.

【０００３】 本発明は以下の式Ｉ：The present invention provides the following formula I:

【０００４】[0004]

【化３】 の化合物を製造するための方法を開示するものであって、溶媒中において以下の
式ＩＩ：Embedded image Discloses a process for preparing a compound of the formula II in a solvent comprising:

【０００５】[0005]

【化４】 の化合物を過ヨウ素酸および触媒量のクロム試薬と反応させて、式Ｉの化合物へ
と酸化させることからなる。Embedded image Is reacted with periodate and a catalytic amount of a chromium reagent to oxidize to a compound of formula I.

【０００６】 （発明の要約） 本発明は、以下の式Ｉ：SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a compound of formula I:

【０００７】[0007]

【化５】 （式中、 Ｒ１は、 ａ）ＯＨ、 ｂ）Ｈ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、 ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）ヘテロアリール、または ｈ）ヘテロシクリルであり、 ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロ
アルキルは、非置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
Ｆ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、およびＣＯ
（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１、２または３個の
置換基で置換されており、 アリールは、フェニルまたはナフチルとして定義され、これは、非置換である
かまたはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１ 〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され
る１、２または３個の置換基で置換されているか、あるいは、隣接する炭素上に
アリールが置換される時、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘ
テロ原子を有する５または６員融合環を形成することができ、この環が非置換で
あるかまたは炭素または窒素上にＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ ３ 、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ ５ ）２からなる群から選択される１、２または３個の置換基が置換され、 ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ
原子を含む５または６員芳香環として定義され、この芳香環は非置換であるかま
たはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ ８ アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２ ）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１
、２または３個の置換基で置換され、さらに、この５または６員芳香環はベンゾ
縮合されることができ、非置換であるかまたは上記のとおり１、２または３個の
置換基で置換され、 ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ
原子を含む５または６員非芳香環として定義され、この非芳香環は１または２個
の二重結合を含むことができ、またこの非芳香環は非置換であるかまたはＯＨ、
ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１、２または
３個の置換基で置換され、さらに、この５または６員環はベンゾ縮合されること
ができ、非置換であるかまたは上記のとおり１、２または３個の置換基で置換さ
れ、 Ｒ２は、 ａ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｂ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｃ）アリール、 ｄ）ヘテロアリール、または ｅ）ヘテロシクリルであり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはアリールであり、 Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールであり、２個のＲ７置換基が同じ
窒素上にある時、これらは結合して原子数３〜６の環を形成することができる。
） の化合物を製造するための方法を開示するものであって、溶媒中の以下の式ＩＩ
：Embedded image(Where R1Are: a) OH, b) H, c) C1~ C8Alkyl, d) C1~ C8Alkoxyl, e) C3~ C7Cycloalkyl, f) aryl, g) heteroaryl, or h) heterocyclyl, wherein C1~ C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl or C3~ C8Cyclo
Alkyl is unsubstituted or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, C
F3, N (R5)2, C1~ C8Alkoxy, C3~ C8Cycloalkyl, ant
, Heteroaryl, heterocyclyl, CO (CH2)nCH3, And CO
(CH2)nCH2N (R5)2One, two or three selected from the group consisting of
Substituted with substituents, aryl is defined as phenyl or naphthyl, which is unsubstituted
Or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1 ~ C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (C
H2)nCH3, CO (CH2)nCH2N (R5)2Selected from the group consisting of
Substituted on one, two or three substituents, or on an adjacent carbon
When an aryl is substituted, one, two or three heterologs selected from O, N and S
A 5- or 6-membered fused ring having a terrorist atom can be formed, wherein the ring is unsubstituted
OH, CO on carbon or nitrogen2R4, Br, Cl, F, I, CF 3 , N (R7)2, C1~ C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Shi
Chloroalkyl, CO (CH2)nCH3, And CO (CH2)nCH2N (R 5 )2Wherein one, two or three substituents selected from the group consisting of are substituted;
Is defined as a 5- or 6-membered aromatic ring containing atoms, the aromatic ring being unsubstituted
Or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~ C 8 Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH2 )nCH3, CO (CH2)nCH2N (R5)21 selected from the group consisting of
And the 5- or 6-membered aromatic ring is benzo
Can be condensed, unsubstituted or as described above with one, two or three
Heterocyclyl is substituted with one or more substituents, wherein the heterocyclyl is 1, 2 or 3 hetero atoms selected from O, N and S;
Is defined as a 5- or 6-membered non-aromatic ring containing one or two atoms.
And the non-aromatic ring is unsubstituted or OH,
CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~ C8Alkoki
Si, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH2)nCH3 , CO (CH2)nCH2N (R5)21, 2 or selected from the group consisting of
Substituted with three substituents, and the 5- or 6-membered ring is benzo-fused
And can be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents as described above.
R2Is a) C1~ C8Alkyl, b) C3~ C7Cycloalkyl, c) aryl, d) heteroaryl, or e) heterocyclyl, n is 0-5, t is 0, 1 or 2;4Is H or C1~ C8Alkyl or R5Is H or C1~ C8Alkyl or aryl;7Is H, C1~ C8Alkyl, aryl, two R7Substituents are the same
When on nitrogen, they can combine to form a ring having 3 to 6 atoms.
A process for the preparation of a compound of the formula II comprises the following formula II in a solvent:
:

【０００８】[0008]

【化６】 の化合物を、過ヨウ素酸、触媒量のクロム試薬を溶媒に溶かした溶液と反応させ
て、式Ｉの化合物へと酸化させることからなる。Embedded image Is reacted with a solution of periodic acid and a catalytic amount of a chromium reagent in a solvent to oxidize to a compound of formula I.

【０００９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、以下の式Ｉ：DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a compound of formula I:

【００１０】[0010]

【化７】 （式中、 Ｒ１は、 ａ）ＯＨ、 ｂ）Ｈ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、 ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）ヘテロアリール、または ｈ）ヘテロシクリルであり、 ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロ
アルキルは、非置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
Ｆ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、およびＣＯ
（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１、２または３個の
置換基で置換されており、 アリールは、フェニルまたはナフチルとして定義され、これは非置換であるか
またはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜
Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ ２ ）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される
１、２または３個の置換基で置換されているか、あるいは、隣接する炭素上にア
リールが置換される時、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテ
ロ原子を有する５または６員融合環を形成することができ、この環が非置換であ
るかまたは炭素または窒素上にＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５ ）２からなる群から選択される１、２または３個の置換基が置換され、 ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ
原子を含む５または６員芳香環として定義され、この芳香環は非置換であるかま
たはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ ８ アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２ ）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１
、２または３個の置換基で置換され、さらに、この５または６員芳香環はベンゾ
縮合されることができ、非置換であるかまたは上記のとおり１、２または３個の
置換基で置換され、 ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ
原子を含む５または６員非芳香環として定義され、この非芳香環は１または２個
の二重結合を含むことができ、またこの非芳香環は非置換であるかまたはＯＨ、
ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１、２または
３個の置換基で置換され、さらに、この５または６員環はベンゾ縮合されること
ができ、非置換であるかまたは上記のとおり１、２または３個の置換基で置換さ
れ、 Ｒ２は、 ａ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｂ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｃ）アリール、 ｄ）ヘテロアリール、または ｅ）ヘテロシクリルであり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはアリールであり、 Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールであり、２個のＲ７置換基が同じ
窒素上にある時、これらは結合して原子数３〜６の環を形成することができる。
） の化合物を製造するための方法を開示するものであって、溶媒中の以下の式ＩＩ
：Embedded image(Where R1Are: a) OH, b) H, c) C1~ C8Alkyl, d) C1~ C8Alkoxyl, e) C3~ C7Cycloalkyl, f) aryl, g) heteroaryl, or h) heterocyclyl, wherein C1~ C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl or C3~ C8Cyclo
Alkyl is unsubstituted or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, C
F3, N (R5)2, C1~ C8Alkoxy, C3~ C8Cycloalkyl, ant
, Heteroaryl, heterocyclyl, CO (CH2)nCH3, And CO
(CH2)nCH2N (R5)2One, two or three selected from the group consisting of
Aryl is defined as phenyl or naphthyl, which is unsubstituted or substituted
Or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~
C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH 2 )nCH3, CO (CH2)nCH2N (R5)2Selected from the group consisting of
Substituted with one, two or three substituents, or
When the reel is replaced, one, two or three heads selected from O, N and S
A 5- or 6-membered fused ring having two atoms, wherein the ring is unsubstituted.
OH, CO on carbon or nitrogen2R4, Br, Cl, F, I, CF3 , N (R7)2, C1~ C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Shiku
Loalkyl, CO (CH2)nCH3, And CO (CH2)nCH2N (R5 )2Wherein one, two or three substituents selected from the group consisting of are substituted;
Is defined as a 5- or 6-membered aromatic ring containing atoms, the aromatic ring being unsubstituted
Or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~ C 8 Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH2 )nCH3, CO (CH2)nCH2N (R5)21 selected from the group consisting of
And the 5- or 6-membered aromatic ring is benzo
Can be condensed, unsubstituted or as described above with one, two or three
Heterocyclyl is substituted with one or more substituents, wherein the heterocyclyl is 1, 2 or 3 hetero atoms selected from O, N and S;
Is defined as a 5- or 6-membered non-aromatic ring containing one or two atoms.
And the non-aromatic ring is unsubstituted or OH,
CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~ C8Alkoki
Si, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH2)nCH3 , CO (CH2)nCH2N (R5)21, 2 or selected from the group consisting of
Substituted with three substituents, and the 5- or 6-membered ring is benzo-fused
And can be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents as described above.
R2Is a) C1~ C8Alkyl, b) C3~ C7Cycloalkyl, c) aryl, d) heteroaryl, or e) heterocyclyl, n is 0-5, t is 0, 1 or 2;4Is H or C1~ C8Alkyl or R5Is H or C1~ C8Alkyl or aryl;7Is H, C1~ C8Alkyl, aryl, two R7Substituents are the same
When on nitrogen, they can combine to form a ring having 3 to 6 atoms.
A process for the preparation of a compound of the formula II comprises the following formula II in a solvent:
:

【００１１】[0011]

【化８】 の化合物を、過ヨウ素酸、触媒量のクロム試薬を溶媒に溶かした溶液と約−２０
℃から約−４０℃の温度範囲で約１５分から約２４時間反応させて、式Ｉの化合
物へと酸化させることを含む。Embedded image A compound obtained by dissolving periodic acid and a catalytic amount of a chromium reagent in a solvent is added to a solution of about -20.
Reacting at a temperature in the range of from about C to about -40 C for about 15 minutes to about 24 hours to oxidize to the compound of Formula I.

【００１２】 溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（
メチルｔ−ブチルエーテル）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＩＧＬＹＭＥ（
２−メトキシエチルエーテル）、ＴＲＩＧＬＹＭＥ（トリエチレングリコールジ
メチルエーテル）、ジオキサン、または前記溶媒と水との混合物を含む、前記溶
媒の混合物からなる群から選択される上述の方法。The solvent is acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl ether, MTBE (
Methyl t-butyl ether), DME (dimethoxyethane), DIGLYME (
The above method selected from the group consisting of 2-methoxyethyl ether), TRIGLYME (triethylene glycol dimethyl ether), dioxane, or a mixture of said solvents, including a mixture of said solvent and water.

【００１３】 過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）が約２．０から約４．０当量、好ましくは約２．５
当量で用いられる上述の方法。最小限２当量の過ヨウ素酸が第一級アルコールか
らカルボン酸への酸化を行うために必要とされる。さらに、式ＩＩの化合物がい
ずれかの塩基性官能基を含む場合、酸化を行うために各々の塩基性官能基用に追
加の過ヨウ素酸当量が必要となる。The periodic acid (H 5 IO 6 ) is present in an amount of about 2.0 to about 4.0 equivalents, preferably about 2.5 equivalents.
The above method used in equivalent amounts. A minimum of 2 equivalents of periodic acid is required to effect oxidation of the primary alcohol to the carboxylic acid. Further, if the compound of Formula II contains any basic functional groups, additional periodic acid equivalents for each basic functional group are required to effect oxidation.

【００１４】 クロム試薬がＣｒＯ３、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、ＣｒＸ３（式中
、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＯＡｃ、またはＣｌＯ４である）からなる群
から選択される上述の方法。クロム試薬が約０．１から約１０モルパーセント、
好ましくは約１．０から約２．０モルパーセントで用いられる上述の方法。The chromium reagent is from CrO 3 , Na 2 Cr 2 O 7 , K 2 Cr 2 O 7 , CrX 3 (where X is Cl, Br, F, NO 2 , OAc, or ClO 4 ) The above method selected from the group consisting of: From about 0.1 to about 10 mole percent of the chromium reagent;
The above-described method, preferably used at about 1.0 to about 2.0 mole percent.

【００１５】 温度範囲が約−２０℃から約３０℃、好ましくは約−１０℃から約０℃である
上述の方法。反応時間が約１５分から約２４時間、好ましくは約４５分と約１．
５時間の間である上述の方法。[0015] Such a method, wherein the temperature range is from about -20 ° C to about 30 ° C, preferably from about -10 ° C to about 0 ° C. The reaction time is about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 45 minutes and about 1.
A method as described above, which is for 5 hours.

【００１６】 上述の置換基が後述する定義を包含することはさらに理解される。It is further understood that the substituents described above include the definitions set out below.

【００１７】 上述のアルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどの規定された長さの直鎖および分枝鎖
炭化水素を示す。The alkyl substituents described above may be methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, t-
Shows straight and branched chain hydrocarbons of defined length, such as butyl, neopentyl, isopentyl and the like.

【００１８】 アルケニル置換基は、各々がビニル、アリルおよび２−ブテニルなどの炭素−
炭素二重結合を含むように変性される上記のアルキル基を示す。Alkenyl substituents may each be a carbon- such as vinyl, allyl and 2-butenyl.
The above alkyl group is modified to include a carbon double bond.

【００１９】 シクロアルキルは、各々がその他の炭化水素置換基で置換されるかまたは置換
されない３から８個のメチレン基で構成される環を示し、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび４−メチルシクロヘ
キシルが挙げられる。Cycloalkyl denotes a ring composed of 3 to 8 methylene groups, each substituted or unsubstituted with other hydrocarbon substituents, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 4 -Methylcyclohexyl.

【００２０】 アルコキシ置換基は、酸素架橋を介して結合される上記のアルキル基を表す。Alkoxy substituents represent an alkyl group as described above attached through an oxygen bridge.

【００２１】 アリール置換基は、フェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルを表し、
非置換および置換されたメチレンジオキシ、オキサゾリル、イミダゾリルまたは
チアゾリル環などの５または６員縮合環で置換されたアリールを包含する。Aryl substituents represent phenyl and 1-naphthyl or 2-naphthyl;
Includes aryl substituted with 5- or 6-membered fused rings such as unsubstituted and substituted methylenedioxy, oxazolyl, imidazolyl or thiazolyl rings.

【００２２】 ヘテロアリール置換基は、カルバゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルを表す
。Heteroaryl substituents include carbazolyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl,
Represents thiazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl and purinyl.

【００２３】 ヘテロシクリル置換基は、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジ
ニル、チアゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニルを表す。Heterocyclyl substituents represent oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl or pyrrolidinyl.

【００２４】 上の各置換基（アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル）は、本明細書中におい
て定義したとおり非置換であるかまたは置換されるか、そのどちらかができる。Each of the above substituents (alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl) is either unsubstituted or substituted as defined herein. I can do it.

【００２５】 反応図式 ＩReaction Scheme I

【００２６】[0026]

【化９】 あるの第一級アルコールが、アセトニトリル水溶液（体積／体積〜１／１）中
において、Ｈ５ＩＯ６および５ｍｏｌ％ＣｒＯ３を用いて酸へと酸化することが
できることがわかった。高さ７２％の転化率が観察されたが、Ｈ５ＩＯ６を追加
しても反応を完了させることができなかった。また、反応混合物は、Ｃｒ（ＩＩ
Ｉ）種の生成を示す緑がかった色に徐々に変化したが、それはＣｒ（ＶＩ）に戻
ることはできなかった。しかしそれにもかかわらず、これらの実験は触媒プロセ
スが実行可能であることを証明していた。強酸はＣｒＯ３の酸化潜在能力を強め
るので、Ｈ２ＳＯ４を反応混合物に加えた。これはごくわずかに酸化を改善した
ようにみえた。一方、水は反応速度に対して劇的な効果を有していた。系から水
を取り除くことにより、完全な反応が室温で１５分未満で起こった。その後、我
々は、少量の水の存在が系の酸化強度を弱め、より完全な反応をもたらすことを
見出した。従って、湿潤ＭｅＣＮ（水分０．７５重量％）中のＨ５ＩＯ６／Ｃｒ
Ｏ３（２．５当量／１．１ｍｏｌ％）の溶液を０〜５℃でアルコールに加えるこ
とにより、最高の収率を得ることができる。この反応は典型的には１時間以内で
完了した。Embedded image Primary alcohols have, in aqueous acetonitrile (v / v to 1/1), it was found to be be oxidized to the acid using H 5 IO 6 and 5 mol% CrO 3. A conversion of 72% height was observed, but the reaction could not be completed by the addition of H 5 IO 6 . Further, the reaction mixture is composed of Cr (II
I) The color gradually changed to a greenish color indicating seed formation, but it could not return to Cr (VI). But nevertheless, these experiments have proven that the catalytic process is feasible. H 2 SO 4 was added to the reaction mixture because strong acids increase the oxidizing potential of CrO 3 . This seemed to improve oxidation only slightly. On the other hand, water had a dramatic effect on the reaction rate. By removing water from the system, complete reaction took place in less than 15 minutes at room temperature. We have subsequently found that the presence of small amounts of water weakens the oxidative strength of the system, leading to a more complete reaction. Therefore, H 5 IO 6 / Cr in wet MeCN (0.75% by weight of water)
O 3 solution (2.5 eq /1.1Molpasento) by adding to the alcohol at 0 to 5 ° C., can be obtained best yield. The reaction was typically completed within one hour.

【００２７】 以下の反応式で表されるような種々のアルコールの酸化の結果を表１にまとめ
る。Table 1 summarizes the results of the oxidation of various alcohols as represented by the following reaction formulas.

【００２８】 （Ｒ２）（Ｒ１）ＣＨＯＨ → （Ｒ２）（Ｒ１）Ｃ＝Ｏ １ ２ フェネタノール（１ａ）の酸化により、収率９６％でフェニル酢酸（２ａ）を
生じた（記載事項１）。同様に、１ｂおよび１ｃなどの電子が豊富な芳香環を有
する基質は、卓越した収率でカルボン酸２ｂおよび２ｃへと転化した（記載事項
２、３）。最も注目すべくは、キラルアルコール１ｄは、キラルＨＰＬＣ検定に
基づくラセミ化の形跡なしに、２ｄへとみごとに酸化した（９５％）（記載事項
４）。これは、多分、アルデヒド中間体が反応条件下において非常に短命であっ
たことに起因したことである。試験した全ての場合において、アルデヒド中間体
は、反応中に５％を越えて観察されなかった（ＨＰＬＣ）。アルコール１ｅ中の
シクロプロピル基は、反応条件下において損なわれることはなく、収率９０％で
２ｅを生じた（記載事項５）。１ｆ中のアミドアセタールも残存して、収率７３
％で所望の生成物２ｆを生じた（記載事項６）。Ｃｂｚ保護されたアミノアルコ
ール１ｇは、ラセミ化することなく高収率でＣｂｚ保護されたアミノ酸２ｇへと
酸化した（８３％、記載事項７）。この場合、反応は、０℃における基質の溶解
度が低いため室温で行われた。隣位のジオール、すなわち１−フェニル−１，２
−エタンジオール（１ｈ）に関しては、炭素−炭素結合の切断が起こり、収率７
７％で安息香酸を生じた（記載事項８）。驚いたことに、ベンジルアルコール、
４−メトキシベンジルアルコールおよびフルフリルアルコールなどのベンジル系
アルコールの酸化では、満足な結果を生じなかった。興味深いことに、電子の不
足した４−ニトロベンジルアルコール（１ｉ）は、定量収率の４−ニトロ安息香
酸を生じた（記載事項９）。２，４，６−トリメトキシベンジルアルコールおよ
び２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エタノールなどの非常に電子の豊富
な芳香族基を有する基質は、複雑な反応混合物を生じた。桂皮アルコールおよび
３−フェニル−２−プロピン−１−オールに関しては、反応が観察されなかった
。予想したとおり、第二級アルコール、すなわちｓ−フェネタノール（１ｊ）お
よび１−フェニル−２−プロパノール（１ｋ）は、定量収率でそれぞれアセトフ
ェノンおよびフェニルアセトンへと酸化した（記載事項１０、１１）。これらの
場合には、１．２５当量の過ヨウ素酸および０．６ｍｏｌ％のＣｒＯ３しか必要
としなかった。Oxidation of (R 2 ) (R 1 ) CHOH → (R 2 ) (R 1 ) C ＝ O 12 phenetanol (1a) yielded phenylacetic acid (2a) in 96% yield (described). Matters 1). Similarly, substrates with electron-rich aromatic rings such as 1b and 1c were converted to carboxylic acids 2b and 2c in excellent yields (entries 2, 3). Most notably, chiral alcohol 1d was brilliantly oxidized (95%) to 2d without evidence of racemization based on chiral HPLC assay (entry 4). This was probably due to the very short life of the aldehyde intermediate under the reaction conditions. In all cases tested, no more than 5% of the aldehyde intermediate was observed during the reaction (HPLC). The cyclopropyl group in alcohol 1e was not impaired under the reaction conditions, yielding 2e in 90% yield (entry 5). The amide acetal in 1f also remains, and the yield is 73
% Yielded the desired product 2f (entry 6). 1 g of Cbz-protected amino alcohol was oxidized in high yield to 2 g of Cbz-protected amino acid without racemization (83%, entry 7). In this case, the reaction was performed at room temperature due to the low solubility of the substrate at 0 ° C. The adjacent diol, i.e., 1-phenyl-1,2
-With respect to ethanediol (1h), carbon-carbon bond cleavage occurs and the yield is 7
7% gave benzoic acid (entry 8). Surprisingly, benzyl alcohol,
Oxidation of benzylic alcohols such as 4-methoxybenzyl alcohol and furfuryl alcohol did not produce satisfactory results. Interestingly, electron deficient 4-nitrobenzyl alcohol (1i) yielded a quantitative yield of 4-nitrobenzoic acid (entry 9). Substrates with highly electron rich aromatic groups, such as 2,4,6-trimethoxybenzyl alcohol and 2- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) ethanol, resulted in complex reaction mixtures. No reaction was observed with cinnamon alcohol and 3-phenyl-2-propyn-1-ol. As expected, the secondary alcohols, s-phenetanol (1j) and 1-phenyl-2-propanol (1k), were oxidized in quantitative yield to acetophenone and phenylacetone, respectively (entries 10, 11). . In these cases, only 1.25 equivalents of periodic acid and 0.6 mol% of CrO 3 were required.

【００２９】[0029]

【表１】 [Table 1]

【００３０】[0030]

【表２】 [Table 2]

【００３１】 以下の実施例により本発明をさらに理解することができるが、これらの実施例
は本発明を限定するものではない。The present invention can be further understood by the following examples, which do not limit the invention.

【００３２】 （概要） すべての基質は、１ｄを除き（この第一級アルコールの製造は、実施例２〜５
において説明する）商業的に入手し、精製せずに用いた。生成物は、２ｄおよび
２ｆを除き生成物の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルと市販材料のスペクト
ルとを比較することにより同定した。収率は、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）Ｓ
Ｂ−フェニルまたはＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭカラム、および移動相としてＭｅＣＮ
／０．１％Ｈ３ＰＯ４を用いた逆相ＨＰＬＣにより決定した。(Summary) All substrates except 1d (the production of this primary alcohol is described in Examples 2-5
Commercially available and used without purification. The product was identified by comparing the 1 H and 13 C NMR spectra of the product, except for 2d and 2f, with the spectra of commercial materials. Yields are based on Zorbax S
B-phenyl or YMC ODS-AM column and MeCN as mobile phase
/0.1% H 3 PO 4 Determined by reverse phase HPLC.

【００３３】 実施例１ 第一級アルコールの酸化−過ヨウ素酸および三酸化クロムExample 1 Oxidation of Primary Alcohol-Periodic Acid and Chromium Trioxide

【００３４】[0034]

【化１０】 Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３の原液は、Ｈ５ＩＯ６（１１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）お
よびＣｒＯ３（２３ｍｇ、１．２ｍｏｌ％）を湿潤ＭｅＣＮ（水分０．７５体積
％）に溶解して、体積１１４ｍＬにすることにより製造した（典型的に、完全な
溶解には１〜２時間を必要とした）。その後、０〜５℃で反応温度を維持しなが
ら、アルコール１（２．０ｍｍｏｌ）を湿潤アセトニトリル（１０ｍＬ、水分０
．７５体積％）に溶かした溶液に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３溶液（１１．４ｍＬ）
を３０〜６０分間で加えた。この混合物を０．５時間、０℃で熟成させ、反応の
完了をＨＰＬＣ検定により確認した。ＮａＨＰＯ４の水溶液（Ｈ２Ｏ １０ｍＬ
中に０．６ｇ）を加えることにより、反応を急冷した。トルエン（１５ｍＬ）を
加え、有機層を分離して、１／１のブライン／水混合物（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄
し、その後、ＮａＨＳＯ３水溶液（水５ｍＬ中に０．２２）とブライン（５ｍＬ
）との混合物で洗浄した。その後、有機相を濃縮して、粗カルボン酸２を生じた
。この粗生成物の大部分は、１Ｈ ＮＭＲ分析およびＨＰＬＣ検定に基づき極め
て純粋であった。Embedded image Stock solutions of H 5 IO 6 / CrO 3 dissolves H 5 IO 6 (11.4g, 50mmol ) and CrO 3 (23 mg, 1.2 mol%) in wet MeCN (water content 0.75 vol%), volume Made by making 114 mL (typically required 1-2 hours for complete dissolution). Thereafter, alcohol 1 (2.0 mmol) was added to wet acetonitrile (10 mL, water 0
. In solution in 75 volume%), H 5 IO 6 / CrO 3 solution (11.4 mL)
Was added for 30-60 minutes. The mixture was aged for 0.5 hours at 0 ° C. and the completion of the reaction was confirmed by HPLC assay. NaHPO 4 aqueous solution (H 2 O 10 mL
The reaction was quenched by adding 0.6 g). Toluene (15 mL) was added and the organic layer was separated and washed with a 1/1 brine / water mixture (2 × 10 mL), followed by aqueous NaHSO 3 (0.22 in 5 mL of water) and brine (5 mL).
). Thereafter, the organic phase was concentrated to yield crude carboxylic acid 2. Most of this crude product was very pure based on 1 H NMR analysis and HPLC assay.

【００３５】 ２ｇ：Ｃｂｚ−フェニルアラニン（２ｇ）の鏡像異性体過剰パーセントは、Ｃ
ｂｚ保護基（ＭｅＯＨ中のＨ２／Ｐｄ）の除去後にＨＰＬＣにより測定した。Ｈ
ＰＬＣ条件：クラウンパック（ＣＲＯＷＮＰＡＫ）ＣＲ（＋）カラム、ｐＨ＝２
．０のＨＣｌＯ４水溶液移動相（０．８０ｍＬ／分）、２２０ｎｍにおけるＵＶ
検出、滞留時間：Ｄ−フェニルアラニン９．３分、Ｌ−フェニルアラニン１１．
６分。2g: The enantiomeric excess of Cbz-phenylalanine (2g) is
Determined by HPLC after removal of the bz protecting group (H 2 / Pd in MeOH). H
PLC conditions: Crown Pack (CROWNPAK) CR (+) column, pH = 2
. 0 aqueous HClO 4 mobile phase (0.80 mL / min), UV at 220 nm
Detection and residence time: D-phenylalanine 9.3 minutes, L-phenylalanine
6 minutes.

【００３６】 ２ｆ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０〜８．０（ブロード，１Ｈ）、
７．４７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４
．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３
３〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，
３Ｈ）。2f: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.0 to 8.0 (broad, 1H),
7.47 to 7.30 (m, 5H), 5.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4
. 43 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 2.70 to 2.40 (m, 2H), 2.3
3 to 2.27 (m, 1H), 2.17 to 1.80 (m, 3H), 1.58 (s,
3H).

【００３７】 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７２．０４、１６９．４８、１３７．５
２、１２８．７３、１２６．１６、９４．６６、７７．０５、６４．３４、３４
．５２、２９．９１、２３．４５、１７．２８。 13 C NMR (CDCl 3 ) δ: 172.04, 169.48, 137.5
2, 128.73, 126.16, 94.66, 77.05, 64.34, 34
. 52, 29.91, 23.45, 17.28.

【００３８】 実施例２ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールの製造Example 2 Preparation of 2-bromo-5-methoxybenzyl alcohol

【００３９】[0039]

【化１１】 熱電対、添加漏斗、窒素送入口、攪拌機および冷却浴を装備した丸底フラスコ
に入れたＴＨＦ（１５０ｍＬ、ＫＦ＝１５０μｇ／ｍＬ）中で、ホウ化水素ナト
リウム（８．６ｇ）をスラリー化する。２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（５
０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ、ＫＦ＝１５０μｇ／ｍＬ）に溶解し、これを２０
〜２５℃で温度を維持しながら４５分かけてホウ化水素ナトリウムスラリーに加
える。断続的に冷却しながら、添加速度を注意深く監視することにより、反応を
制御しなければならない。混合物を３０分間２０〜２５℃で熟成させる。三弗化
硼素エーテラート（３６．９ｇ）を３０〜３５℃で３０分かけて加える。Embedded image Slurry sodium borohydride (8.6 g) in THF (150 mL, KF = 150 μg / mL) in a round bottom flask equipped with a thermocouple, addition funnel, nitrogen inlet, stirrer and cooling bath. 2-bromo-5-methoxybenzoic acid (5
0 g) was dissolved in THF (100 mL, KF = 150 μg / mL).
Add to the sodium borohydride slurry over 45 minutes while maintaining the temperature at ２５25 ° C. The reaction must be controlled by carefully monitoring the rate of addition with intermittent cooling. The mixture is aged for 30 minutes at 20-25 ° C. Boron trifluoride etherate (36.9 g) is added over 30 minutes at 30-35 ° C.

【００４０】 三弗化硼素エーテラートの添加は、遅延発熱を生じるものであり、ゆっくりと
添加して、反応温度を制御するべきである。得られる白色スラリーを３０〜３５
℃で１時間熟成させ、その後、ＨＰＬＣ検定用に試料採取する。ＲＴ＝８．７分
におけるピークは、出発原料に関わる不純物である。酸はＲＴ＝９．１分におけ
るピークである。[0040] The addition of boron trifluoride etherate causes delayed exotherm and should be added slowly to control the reaction temperature. The obtained white slurry is 30 to 35
Aged at <RTIgt; 1 C </ RTI> for 1 hour before sampling for HPLC assay. The peak at RT = 8.7 minutes is an impurity related to the starting material. Acid is the peak at RT = 9.1 minutes.

【００４１】 反応混合物を１５℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持しながら注意深く冷塩化
アンモニウム飽和溶液（１０℃、１５０ｍＬ）に入れて急冷する。The reaction mixture is cooled to 15 ° C. and quenched carefully into a cold saturated ammonium chloride solution (10 ° C., 150 mL) while maintaining the temperature at <25 ° C.

【００４２】 酢酸エチル（５００ｍＬ）をさらに、層を分離する。有機層を水（１００ｍＬ
）で洗浄し、その後、蒸留用に装備された１Ｌの丸底フラスコに移す。その溶液
を濃縮して、新しい酢酸エチルを充填した。体積２００ｍＬの溶液がＫＦ＜２０
０μｇ／ｍＬを有するまでこれを繰り返す。その後、溶媒をＤＭＦに変えて、Ｋ
Ｆ＜２００μｇ／ｍＬを有する最終体積２００ｍＬを得る。Ethyl acetate (500 mL) and separate layers. The organic layer was washed with water (100 mL
) And then transferred to a 1 L round bottom flask equipped for distillation. The solution was concentrated and charged with fresh ethyl acetate. A 200 mL solution has a KF <20
This is repeated until it has 0 μg / mL. Then, the solvent was changed to DMF and K
Obtain a final volume of 200 mL with F <200 μg / mL.

【００４３】 実施例３ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロリドの製造Example 3 Preparation of 2-bromo-5-methoxybenzyl chloride

【００４４】[0044]

【化１２】 攪拌機、熱伝対、Ｎ２送入口および冷却浴を装備した２Ｌフラスコにベンジル
アルコールのＤＭＦ溶液（４００ｍＬ中に９１．３ｇ、ＫＦ＝３００μｇ／ｍＬ
）を充填する。その溶液を０〜５℃に冷却し、添加漏斗には塩化チオニル（５５
．０ｇ）を充填する。温度５〜１０℃を維持しながら、４５分かけて塩化チオニ
ルを加える。その混合物を５℃で１時間熟成させて、ＨＰＬＣにより検定する。Embedded image DMF solution of benzyl alcohol (91.3 g in 400 mL, KF = 300 μg / mL) in a 2 L flask equipped with stirrer, thermocouple, N 2 inlet and cooling bath
). The solution was cooled to 0-5 ° C and the addition funnel was charged with thionyl chloride (55
. 0 g). Thionyl chloride is added over 45 minutes while maintaining the temperature at 5-10 ° C. The mixture is aged at 5 ° C. for 1 hour and assayed by HPLC.

【００４５】 添加漏斗に水（４００ｍＬ）を充填し、これを温度＜１５℃に維持しながら、
３０分かけて反応混合物に滴下する。冷却および添加速度の監視により、温度を
制御する。水の初期の添加は大きな発熱を伴う。大幅に過剰な塩化チオニルを用
いると、より発熱を止めることができる。この発熱停止温度を制御しない場合、
塩化ベンジルが加水分解してアルコールに戻る結果となる可能性がある。Fill the addition funnel with water (400 mL) and maintain it at a temperature <15 ° C.
Add dropwise to the reaction mixture over 30 minutes. Temperature is controlled by monitoring cooling and addition rates. The initial addition of water is accompanied by a large exotherm. The use of a large excess of thionyl chloride can further reduce heat generation. If you do not control this heat generation stop temperature,
Benzyl chloride can be hydrolyzed back to alcohol.

【００４６】 得られる濃厚な白色スラリーを０〜５℃で１時間熟成させる。この塩化ベンジ
ルを濾過により単離する。ケークを（１：１）ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で
洗浄し、その後、水（２００ｍＬ）で洗浄する。この固形物を真空中で乾燥して
、９３ｇの塩化ベンジル（収率９４％、９６Ａ％）を得る。The resulting thick white slurry is aged at 0-5 ° C. for 1 hour. The benzyl chloride is isolated by filtration. The cake is washed with (1: 1) DMF: H 2 O (100 mL) followed by water (200 mL). Dry the solid in vacuo to obtain 93 g of benzyl chloride (94% yield, 96A%).

【００４７】 ＨＰＬＣ検定：カラム：ウォーターズシメトリー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ）Ｃ８、４．６ｘ２５０ｍｍ、ＵＶ検出：２２０ｎｍ、カラム温度：２５
℃、流量：１ｍＬ／分、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％Ｈ３ＰＯ４（７
０：３０）、ＲＴ（ベンジルアルコール）＝３．９分、ＲＴ（塩化ベンジル）＝
７．３分、およびＲＴ（ＤＭＦ）＝２．６分。HPLC Assay: Column: Waters Symmetry
try) C8, 4.6 × 250 mm, UV detection: 220 nm, column temperature: 25
° C, flow rate: 1 mL / min, eluent: CH 3 CN: H 2 O: 0.1% H 3 PO 4 (7
0:30), RT (benzyl alcohol) = 3.9 minutes, RT (benzyl chloride) =
7.3 min, and RT (DMF) = 2.6 min.

【００４８】 実施例４ Ｎ−プロパノイル（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミノインダノのアセトニドの製造Example 4 Preparation of acetonide of N-propanoyl (1R, 2S) -cis-aminoindano

【００４９】[0049]

【化１３】 攪拌機、Ｎ２送入口、熱電対プローブ、加熱マントルおよび添加漏斗を装備し
た５Ｌの三つ口丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミノインダノール（
１００ｇ）、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ、ＫＦ＝１２０ｍｇ／ｍＬ）、およ
びトリエチルアミン（９６ｍＬ、ＫＦ＝５００μｇ／ｍＬ）を充填する。得られ
るスラリーを窒素雰囲気下で４０〜４５℃に加熱して、黄色の溶液を得る。塩化
プロピオニル（５９ｍＬ）を添加漏斗に充填し、４５〜５０℃の温度を維持しな
がらその溶液に加える。Embedded image Stirrer, N 2 inlet port, thermocouple probe, three-necked round bottom flask 5L equipped with a heating mantle and addition funnel, (1R, 2S) - cis - aminoindanol (
100 g), tetrahydrofuran (1.2 L, KF = 120 mg / mL), and triethylamine (96 mL, KF = 500 μg / mL). The resulting slurry is heated to 40-45 C under a nitrogen atmosphere to give a yellow solution. Propionyl chloride (59 mL) is charged to the addition funnel and added to the solution while maintaining a temperature of 45-50 ° C.

【００５０】 塩化プロピオニルの添加速度および冷却浴によって温度を制御する。ＨＰＬＣ
検定は、＞９９％の生成アミドを示す。メタンスルホン酸（３ｍＬ）を反応スラ
リーに加える。２−メトキシプロペン（１４０ｍＬ）を添加漏斗に充填して、温
度５０℃で３０分かけて加える。The temperature is controlled by the rate of propionyl chloride addition and the cooling bath. HPLC
The assay shows> 99% of the resulting amide. Add methanesulfonic acid (3 mL) to the reaction slurry. Charge 2-methoxypropene (140 mL) to the addition funnel and add at 50 ° C. over 30 minutes.

【００５１】 ２−メトキシプロペンの添加は穏やかな発熱を伴う。添加速度および加熱マン
トルにより温度を維持する。反応物はスラリーのままであるが、濃厚さが薄れて
くる。The addition of 2-methoxypropene is accompanied by a mild exotherm. Maintain temperature by addition rate and heating mantle. The reactant remains a slurry but becomes less concentrated.

【００５２】 反応スラリーを５０℃で１〜２時間熟成させる。この時点でのＨＰＬＣ検定は
、＜０．５Ａ％の残存アミドを示す。アミドは、反応を完了させるために重要で
あるので、単離除去しない。反応スラリーを０〜５℃に冷却し、５％炭酸ナトリ
ウム水溶液（１Ｌ）およびヘプタン（１Ｌ）を加えることにより急冷する。層を
攪拌し、分離して、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄する。The reaction slurry is aged at 50 ° C. for 1-2 hours. HPLC assay at this point shows <0.5 A% residual amide. The amide is not isolated and removed because it is important to complete the reaction. Cool the reaction slurry to 0-5 ° C and quench by adding 5% aqueous sodium carbonate (1 L) and heptane (1 L). Stir the layers, separate and wash the organic layer with water (300 mL).

【００５３】 この時点でのＨＰＬＣ検定は、＞９８Ａ％、収率＞９０％のアセトニドを示す
。アセトニド／ＴＨＦ／ヘプタン溶液を濾過して２Ｌの丸底フラスコに入れ、こ
の溶液を蒸留して、最終体積７００ｍＬにする。ヘプタン（１Ｌ）を加え、溶液
を蒸留して、最終体積７００ｍＬにする。蒸留は、部分真空下、〜５０℃で行う
。この時点でのＮＭＲ検定は、＜２ｍｏｌ％のＴＨＦを示す。溶液を放置して冷
却し、３５〜４０℃でアセトニドを結晶種として入れる。この濃厚なスラリーを
周囲温度で１時間熟成させ、その後、０〜５℃に冷却して１時間熟成させる。ス
ラリーを濾過して、ケークを冷ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して
、結晶質白色固体としてアセトニドを得る（１４１．１ｇ、収率８５％、９９．
６Ａ％）。An HPLC assay at this point shows acetonide in> 98 A%, yield> 90%. The acetonide / THF / heptane solution is filtered into a 2 L round bottom flask and the solution is distilled to a final volume of 700 mL. Heptane (1 L) is added and the solution is distilled to a final volume of 700 mL. Distillation is performed at 〜50 ° C. under partial vacuum. NMR assay at this point shows <2 mol% THF. The solution is allowed to cool and seeded with acetonide at 35-40 ° C. The thick slurry is aged for 1 hour at ambient temperature, then cooled to 0-5 ° C and aged for 1 hour. The slurry is filtered and the cake is washed with cold heptane (200 mL) and air dried to give acetonide as a crystalline white solid (141.1 g, 85% yield, 99.%).
6A%).

【００５４】 実施例５ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロリドを用いるアセトニドのアルキル化Example 5 Alkylation of acetonide using 2-bromo-5-methoxybenzyl chloride

【００５５】[0055]

【化１４】 アセトニド（２５２ｇ）および塩化ベンジル（２５５ｇ）のＴＨＦ溶液（２Ｌ
、ＫＦ＜２００μｇ／ｍＬ）を−１０℃に冷却する。リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド（１．４５Ｌ）を０〜２℃で５時間かけて滴下する。その後、こ
の混合物を１．５時間熟成させて、ＨＰＬＣにより検定する。Embedded image A solution of acetonide (252 g) and benzyl chloride (255 g) in THF (2 L)
, KF <200 μg / mL) to −10 ° C. Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.45 L) is added dropwise at 0-2 ° C over 5 hours. The mixture is then aged for 1.5 hours and assayed by HPLC.

【００５６】 塩化アンモニウム飽和水溶液（１Ｌ）を添加することにより反応を急冷する。
塩化アンモニウムの初期の添加は、あわ立ちを抑制するようにゆっくりと行うべ
きである。あわ立ちが静まれば、添加速度を上げることができる。The reaction is quenched by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 L).
The initial addition of ammonium chloride should be done slowly to reduce foaming. When the frothing subsides, the rate of addition can be increased.

【００５７】 その後、塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）、水（０．５Ｌ）、酢酸エチル
（３Ｌ）の混合物中に停止された反応物を移す。その後、混合物を１５分間攪拌
して、層を分離する。有機層を水（１Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄す
る。酢酸エチル溶液を濃縮して低体積にし、溶媒を１，４−ジオキサンに変える
。このジオキサン溶液を最終体積１．８Ｌに調整する。The quenched reactants are then transferred into a mixture of aqueous ammonium chloride (1.5 L), water (0.5 L), and ethyl acetate (3 L). Thereafter, the mixture is stirred for 15 minutes and the layers are separated. Wash the organic layer with water (1 L) and brine (0.5 L). Concentrate the ethyl acetate solution to low volume and change the solvent to 1,4-dioxane. The dioxane solution is adjusted to a final volume of 1.8 L.

【００５８】 共役生成物のジオキサン溶液を１２Ｌの丸底フラスコに充填し、そして６モル
のＨＣｌ（１．５Ｌ）を充填する。混合物を加熱して還流し、ＨＰＬＣにより監
視する。A solution of the conjugated product in dioxane is charged to a 12 L round bottom flask and charged with 6 M HCl (1.5 L). The mixture is heated to reflux and monitored by HPLC.

【００５９】 混合物を２０℃に冷却して、ＭＴＢＥ（３Ｌ）を加える。混合物を１５分間攪
拌し、層を分離する。有機層を（１Ｌ）の水で洗浄する。粗酸のＭＴＢＥ溶液を
０．６モルの水酸化ナトリウム（２Ｌ）で抽出する。酸のナトリウム塩の水溶液
をＭＴＢＥ（２．５Ｌ）と混合して、１０℃に冷却する。Cool the mixture to 20 ° C. and add MTBE (3 L). The mixture is stirred for 15 minutes and the layers are separated. Wash the organic layer with (1 L) water. The MTBE solution of the crude acid is extracted with 0.6 M sodium hydroxide (2 L). An aqueous solution of the sodium salt of the acid is mixed with MTBE (2.5 L) and cooled to 10 ° C.

【００６０】 この二相混合物を５．４モルの硫酸（２５０ｍＬ）で酸性化し、１５分間攪拌
し、沈降させて、相を分離する。酸のＭＴＢＥ溶液を水（０．５Ｌ）で洗浄する
。酸のＭＴＢＥ溶液を蒸留によって乾燥させ、その後、溶媒をＴＨＦに変える。
ＴＨＦの最終体積は、ＫＦ＜２５０μｇ／ｍＬで２Ｌである。The biphasic mixture is acidified with 5.4 molar sulfuric acid (250 mL), stirred for 15 minutes, allowed to settle, and the phases are separated. Wash the acid MTBE solution with water (0.5 L). The MTBE solution of the acid is dried by distillation, after which the solvent is changed to THF.
The final volume of THF is 2 L with KF <250 μg / mL.

【００６１】 ＨＰＬＣ検定：カラム：ウォーターズシメトリー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ）、溶離剤：アセトニトリル：水：リン酸（７０：３０：０．１）、流量
：１ｍＬ／分、ＲＴ（アセトニド）＝４．５分、ＲＴ（塩化ベンジル）＝７．５
分、ＲＴ（共役生成物）＝１１．５分、ＲＴ（アミノンダノール）＝１．７分、
ＲＴ（ヒドロキシアミド）＝１．７分、ＲＴ（酸）＝４．５分。HPLC Assay: Column: Waters Symmetry
try), eluent: acetonitrile: water: phosphoric acid (70: 30: 0.1), flow rate: 1 mL / min, RT (acetonide) = 4.5 minutes, RT (benzyl chloride) = 7.5
Min, RT (conjugated product) = 11.5 minutes, RT (aminodanol) = 1.7 minutes,
RT (hydroxyamide) = 1.7 minutes, RT (acid) = 4.5 minutes.

【００６２】 実施例６ ３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノールの製造Example 6 Production of 3- (2-bromo-5-methoxyphenyl) -2-methylpropanol

【００６３】[0063]

【化１５】 丸底フラスコに入れたＴＨＦ（０．５Ｌ、ＫＦ＝２００μｇ／ｍＬ）中で水素
化硼素ナトリウム（３３ｇ）をスラリー化する。２０〜２５℃で温度を維持しな
がら１時間かけて酸のＴＨＦ溶液（２Ｌ）を水素化硼素ナトリウムスラリーに加
える。Embedded image Slurry sodium borohydride (33 g) in THF (0.5 L, KF = 200 μg / mL) in a round bottom flask. The THF solution of the acid (2 L) is added to the sodium borohydride slurry over 1 hour while maintaining the temperature at 20-25 ° C.

【００６４】 冷却浴を用いて添加速度を注意深く監視することにより、反応を制御する。窒
素を流し、水素を適切に排出することも重要である。The reaction is controlled by carefully monitoring the rate of addition using a cooling bath. It is also important to flush nitrogen and properly discharge hydrogen.

【００６５】 混合物を２０〜２５℃で３０分熟成させる。３０〜３５℃で１時間かけて三弗
化硼素エーテラート（１５２ｇ）を加える。この添加は、遅延発熱を生じるもの
であり、注意深く監視して反応温度を制御すべきである。得られる乳白色のスラ
リーを３０℃で１時間熟成させ、ＨＰＬＣ検定用に試料採取する。The mixture is aged at 20-25 ° C. for 30 minutes. Boron trifluoride etherate (152 g) is added over 1 hour at 30-35 ° C. This addition causes a delayed exotherm and should be carefully monitored to control the reaction temperature. The resulting milky slurry is aged at 30 ° C. for 1 hour and sampled for HPLC assay.

【００６６】 反応混合物を１５℃に冷却し、２５℃で温度を維持しながら、冷塩化アンモニ
ウム溶液（１０℃、１．５Ｌ）に入れて注意深く停止させる。水素の発生速度は
、混合物を塩化アンモニウムに添加する速度によって制御する。反応停止した混
合物を真空中で蒸留し、ＴＨＦを除去する。水性層をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で抽
出し、有機層を追加のＭＴＢＥで洗浄することにより乾燥する。その後、ＭＴＢ
Ｅ溶液は、溶媒をヘキサンに変え、体積３５０ｍＬに調整して、結晶種を入れる
。このスラリーを２０℃で２時間熟成させ、その後、０〜５℃に冷却して１時間
熟成させ、濾過する。ケークを冷ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄する。窒素を流
した状態の下で、固形物を乾燥する。単離した固形物（１６４ｇ）はＨＰＬＣで
＞９９Ａ％であり、＞９９％ｅｅである。The reaction mixture is cooled to 15 ° C. and carefully stopped in a cold ammonium chloride solution (10 ° C., 1.5 L) while maintaining the temperature at 25 ° C. The rate of hydrogen evolution is controlled by the rate at which the mixture is added to ammonium chloride. The quenched mixture is distilled in vacuo to remove the THF. Extract the aqueous layer with MTBE (1.5 L) and dry the organic layer by washing with additional MTBE. After that, MTB
For the E solution, the solvent is changed to hexane, the volume is adjusted to 350 mL, and the seeds are added. The slurry is aged at 20 ° C. for 2 hours, then cooled to 0-5 ° C., aged for 1 hour, and filtered. Wash the cake with cold hexane (200 mL). The solid is dried under a stream of nitrogen. The isolated solid (164 g) is> 99 A% by HPLC and> 99% ee.

【００６７】 ＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズシメトリー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ）Ｃ８、溶媒：アセトニトリル：水：リン酸（５０：５０：０．１）、流量：
１ｍＬ／分、検出：２２０ｎｍ、ＲＴ（酸）＝１０．２分、ＲＴ（アルコール）
＝１０．７分。HPLC: Column: Waters Symmetry
y) C8, solvent: acetonitrile: water: phosphoric acid (50: 50: 0.1), flow rate:
1 mL / min, detection: 220 nm, RT (acid) = 10.2 min, RT (alcohol)
= 10.7 minutes.

【００６８】 キラルＨＰＬＣ： カラム：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤ−Ｈ：ヘキサ
ン：２−プロパノール（９７：３）、流量：１ｍＬ／分、検出：２２０ｎｍ、Ｒ
Ｔ（副異性体）＝２１分、ＲＴ（主異性体）＝２３分。Chiral HPLC: Column: Chiracel OD-H: Hexane: 2-propanol (97: 3), flow rate: 1 mL / min, detection: 220 nm, R
T (minor isomer) = 21 minutes, RT (major isomer) = 23 minutes.

【００６９】 実施例７ ３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノールの製造Example 7 Preparation of 3- (2-bromo-5-methoxyphenyl) -2-methylpropanol

【００７０】[0070]

【化１６】 実施例１に挙げた一般手順に従って、アルコールを製造した。生成物（２ｄ）
の鏡像異性体純度は、ＢＨ３ＴＨＦを用いてアルコール（１ｄ）に還元した後、
キラルＨＰＬＣにより測定した。Embedded image The alcohol was prepared according to the general procedure listed in Example 1. Product (2d)
The enantiomeric purity of was reduced to alcohol (1d) using BH 3 THF,
Measured by chiral HPLC.

【００７１】 ＨＰＬＣ条件：カラム：キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）ＯＤ−Ｈ：ヘキサ
ン／ｉ−ＰｒＯＨ（９７／３、１００ｍＬ／分）、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出
。滞留時間：（Ｒ）−異性体、２３．６分、（Ｓ）−異性体、２９．２分。HPLC conditions: Column: CHIRALCEL OD-H: Hexane / i-PrOH (97/3, 100 mL / min), UV detection at 220 nm. Residence time: (R) -isomer, 23.6 minutes, (S) -isomer, 29.2 minutes.

【００７２】 ２ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ
）、６．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３
．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６
．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１
３．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。2d: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H
), 6.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 3
. 1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.13 (dd, J = 13.1, 6)
. 8Hz, 1H), 2.98 to 2.84 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 1
3.1, 7.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 57/46 Ｃ０７Ｃ 57/46 59/64 59/64 63/06 63/06 201/12 201/12 205/57 205/57 269/06 269/06 271/22 271/22 Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 チエン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ソン，チグオ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤオ，マンツー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC01 CC11 EE03 FF07 GG07 GG09 HH02 JJ01 4H006 AA02 AC44 AC46 BA02 BA14 BA30 BA32 BA34 BA37 BB15 BB21 BB25 BB31 BC10 BC14 BC19 BC31 BC34 BE05 BJ50 BM30 BM73 BP30 BS10 BS30──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07C 57/46 C07C 57/46 59/64 59/64 63/06 63/06 201/12 201/12 205 / 57 205/57 269/06 269/06 271/22 271/22 C07D 498/04 105 C07D 498/04 105 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM) , AE, AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR , LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Chien, David M. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Son, Chiguo United States, New Jersey 07065, Lowway, East・ Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Chiao, Mantu USA, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126F Terms (Reference) 4C072 AA01 BB02 CC01 CC11 EE03 FF07 GG07 GG09 HH02 JJ01 4H006 AA02 AC44 AC46 BA02 BA14 BA30 BA32 BA34 BA37 BB15 BB21 BB25 BB31 BC10 BC14 BC19 BC31 BC34 BE05 BJ50 BM30 BM73 BP30 BS10 BS10

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｒ１は、 ａ）ＯＨ、 ｂ）Ｈ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、 ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）ヘテロアリール、または ｈ）ヘテロシクリルであり、 ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロ
アルキルは、非置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
Ｆ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、およびＣＯ
（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１、２または３個の
置換基で置換されており、 アリールは、フェニルまたはナフチルとして定義され、これは非置換であるか
またはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜
Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ ２ ）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される
１、２または３個の置換基で置換されているか、あるいは、隣接する炭素上にア
リールが置換される時、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテ
ロ原子を有する５または６員融合環を形成することができ、この環が非置換であ
るかまたは炭素または窒素上にＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５ ）２からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換され、 ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ
原子を含む５または６員芳香環として定義され、この芳香環は非置換であるかま
たはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ ８ アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２ ）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１
、２または３個の置換基で置換され、さらに、この５または６員芳香環はベンゾ
縮合されることができ、非置換であるかまたは上記のとおり１、２または３個の
置換基で置換され、 ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ
原子を含む５または６員非芳香環として定義され、この非芳香環は１または２個
の二重結合を含むことができ、またこの非芳香環は非置換であるかまたはＯＨ、
ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１、２または
３個の置換基で置換され、さらに、この５または６員環はベンゾ縮合されること
ができ、非置換であるかまたは上記のとおり１、２または３個の置換基で置換さ
れ、 Ｒ２は、 ａ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｂ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｃ）アリール、 ｄ）ヘテロアリール、または ｅ）ヘテロシクリルであり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはアリールであり、 Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールであり、２個のＲ７置換基が同じ
窒素上にある時、これらは結合して原子数３〜６の環を形成することができる。
）の化合物の製造方法であって、溶媒中の式ＩＩ： 【化２】 の化合物を、溶媒中の過ヨウ素酸、触媒量のクロム試薬の溶液と約−２０℃から
約−４０℃の温度範囲で約１５分から約２４時間反応させることを含む方法。1. A compound of the formula I:(Where R1Are: a) OH, b) H, c) C1~ C8Alkyl, d) C1~ C8Alkoxyl, e) C3~ C7Cycloalkyl, f) aryl, g) heteroaryl, or h) heterocyclyl, wherein C1~ C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl or C3~ C8Cyclo
Alkyl is unsubstituted or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, C
F3, N (R5)2, C1~ C8Alkoxy, C3~ C8Cycloalkyl, ant
, Heteroaryl, heterocyclyl, CO (CH2)nCH3, And CO
(CH2)nCH2N (R5)2One, two or three selected from the group consisting of
Aryl is defined as phenyl or naphthyl, which is unsubstituted or substituted
Or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~
C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH 2 )nCH3, CO (CH2)nCH2N (R5)2Selected from the group consisting of
Substituted with one, two or three substituents, or
When the reel is replaced, one, two or three heads selected from O, N and S
A 5- or 6-membered fused ring having two atoms, wherein the ring is unsubstituted.
OH, CO on carbon or nitrogen2R4, Br, Cl, F, I, CF3 , N (R7)2, C1~ C8Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Shiku
Loalkyl, CO (CH2)nCH3, And CO (CH2)nCH2N (R5 )2Heteroaryl is substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of:
Is defined as a 5- or 6-membered aromatic ring containing atoms, the aromatic ring being unsubstituted
Or OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~ C 8 Alkoxy, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH2 )nCH3, CO (CH2)nCH2N (R5)21 selected from the group consisting of
And the 5- or 6-membered aromatic ring is benzo
Can be condensed, unsubstituted or as described above with one, two or three
Heterocyclyl is substituted with one or more substituents, wherein the heterocyclyl is 1, 2 or 3 hetero atoms selected from O, N and S;
Is defined as a 5- or 6-membered non-aromatic ring containing one or two atoms.
And the non-aromatic ring is unsubstituted or OH,
CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N (R5)2, C1~ C8Alkoki
Si, C1~ C8Alkyl, C3~ C8Cycloalkyl, CO (CH2)nCH3 , CO (CH2)nCH2N (R5)21, 2 or selected from the group consisting of
Substituted with three substituents, and the 5- or 6-membered ring is benzo-fused
And can be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents as described above.
R2Is a) C1~ C8Alkyl, b) C3~ C7Cycloalkyl, c) aryl, d) heteroaryl, or e) heterocyclyl, n is 0-5, t is 0, 1 or 2;4Is H or C1~ C8Alkyl or R5Is H or C1~ C8Alkyl or aryl;7Is H, C1~ C8Alkyl, aryl, two R7Substituents are the same
When on nitrogen, they can combine to form a ring having 3 to 6 atoms.
A process for the preparation of a compound of the formula II comprising the steps of:A solution of periodic acid, a catalytic amount of a chromium reagent in a solvent from about -20 ° C.
A method comprising reacting in a temperature range of about -40 ° C for about 15 minutes to about 24 hours. 【請求項２】 溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）
、ＤＩＧＬＹＭＥ（２−メトキシエチルエーテル）、ＴＲＩＧＬＹＭＥ（トリエ
チレングリコールジメチルエーテル）、ジオキサン、または前記溶媒と水との混
合物を含む前記溶媒の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法
。2. The solvent is acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl ether, MTBE (methyl t-butyl ether), DME (dimethoxyethane).
The method of claim 1, wherein the solvent is selected from the group consisting of: DIGLYME (2-methoxyethyl ether), TRIGLYME (triethylene glycol dimethyl ether), dioxane, or a mixture of the solvents, including a mixture of the solvent and water. 【請求項３】 過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）が約２．０から約４．０当量で用
いられる、請求項２に記載の方法。3. The method of claim 2, wherein periodate (H 5 IO 6 ) is used in about 2.0 to about 4.0 equivalents. 【請求項４】 クロム試薬が、ＣｒＯ３、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ ７ 、ＣｒＸ３（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＯＡｃ、またはＣｌＯ４ である）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。4. The method according to claim 1, wherein the chromium reagent is CrO3, Na2Cr2O7, K2Cr2O 7 , CrX3(Where X is Cl, Br, F, NO2, OAc, or ClO4 4. The method of claim 3, wherein the method is selected from the group consisting of: 【請求項５】 クロム試薬が約０．１から約１０モルパーセントで用いられ
る、請求項４に記載の方法。5. The method of claim 4, wherein the chromium reagent is used at about 0.1 to about 10 mole percent. 【請求項６】 温度範囲が約−１０℃から約３０℃である、請求項５に記載
の方法。6. The method of claim 5, wherein the temperature range is from about −10 ° C. to about 30 ° C. 【請求項７】 過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）が約２．５当量で用いられる、請
求項６に記載の方法。7. The method according to claim 6, wherein periodate (H 5 IO 6 ) is used in about 2.5 equivalents. 【請求項８】 三酸化クロム（ＣｒＯ３）が約１．０から約２．０モルパー
セントで用いられる、請求項７に記載の方法。8. The method of claim 7, wherein chromium trioxide (CrO 3 ) is used at about 1.0 to about 2.0 mole percent. 【請求項９】 温度範囲が約−１０℃から約０℃である、請求項８に記載の
方法。9. The method according to claim 8, wherein the temperature range is from about −10 ° C. to about 0 ° C. 【請求項１０】 反応時間が約４５分から約１．５時間である、請求項９に
記載の方法。10. The method of claim 9, wherein the reaction time is from about 45 minutes to about 1.5 hours.
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