【発明の詳細な説明】
界面活性剤組成物
本発明は界面活性剤に関し、特に金属イオンの存在により安定化されたブロッ
ク共重合体界面活性剤に関する。
ブロック共重合体界面活性剤は多くの産業において様々な用途がある。それら
は食物添加物として使用され、化粧品工業に応用され、また、消泡剤、帯電防止
剤、洗浄剤、ゲル化剤、発泡調節剤、分散剤、および均染剤としても提案されて
いる。しかしながら、その多様性と、外的および内的投与の両方についての生理
学的安全性のため、ブロック共重合体界面活性剤は製薬業において特に重要であ
る。
ブロック共重合体界面活性剤の医療の応用には、薬の受渡システムと製剤にお
ける多くの使用がある。例えば、ブロック共重合体界面活性剤は静脈脂肪乳剤な
どにおける乳化剤、抗生物質などに用いる湿潤剤、濃化剤、錠剤などに用いる被
覆剤、エリキシル剤やシロップ剤の透明性を維持するためなどの可溶化剤、分散
強化剤、および発泡剤として用いられている。これらの重合体は、軟膏や坐薬の
基剤、錠剤結合剤、合成ポリグリコール酸縫糸の潤滑剤としても用いられ、また
微小粒子懸濁液の安定化に使用されることもよく知られている。多くの応用にお
いて、ブロック共重合体界面活性剤の２つ以上の機能を利用することがある。
また、多くのブロック共重合体界面活性剤にはそれらに固有の治療的応用があ
ることが分かっている。例えば、あるブロック共重合体界面活性剤は佐剤または
ハイポレミック剤(hypolemic agent)として作用することが示されているし、ポ
ロキサマー１８２ＬＦおよびＦ１８８（Poloxamers 182LF and F188）にはそれ
ぞれ製薬の補助剤および下剤としての治療的応用がある。また、Ｆ１８８は心筋
梗塞や鎌状血球発症において血流を改善する能力や、やけど治療への応用の可能
性についても研究されている。シュモルカ，Ｉ．Ｒ．の「製薬工業におけるポロ
キサマー」；ポリマーズ・フォー・コントロールド・ドラッグ・デリバリー，ピ
ーター・ターチャ編，ＣＲＣプレス，ボッカレートン，１９９１年発行，１８９
〜２１４頁(“Poloxamersin the Pharmaceutical Industry”，Schmolka I．R.
，Polymers for Controlled Drug Delivery，Ed．Peter Tarcha，CRC Press，Bo
ca Raton 1991，pages 189-214)にポロキサマーの医療的応用についての包括的
な議論が示されている。この文献は引用によりここに含まれる。
ブロック共重合体界面活性剤は固体相および水性または有機溶液中のいずれで
もかなり不安定で、減成を受ける。溶液中では、この減成はより中性のｐＨ下で
速く進み、高温や光照射によって加速される。固体相の減成も光によって起こり
、これはブロック共重合体界面活性剤の感光性を更に示している。また、一般に
ブロック共重合体界面活性剤の製剤は減成生成物と共に不純物を含み、これらも
分解を促進することができる。溶液相のブロック共重合体界面活性剤組成物から
アルデヒド類や過酸化物類などの不純物を除くことは可能だが、そのような過程
が必要なければ大変有利だろう。
減成はフリーラジカルによって開始される自動酸化機構を介して起こると考え
られており、その速度はブロック共重合体界面活性剤の性質に依存する。例えば
、第三水素原子を含む重合体では酸化が特に著しく、また、ある重合体では分岐
位置などの弱い結合における鎖切断が懸念される。
マクギャリー（ジャーナル・オブ・ポリマー・サイエンス，Ｖｏｌ．ＸＬＶＩ
，５１〜５７頁，１９６０年発行）（ＭｃＧａｒｙ（Journal of Polymer Scien
ce，Vol．XLVI，pages 51-57，1969））において、鉄、銅、および銀の塩、すな
わちブロック共重合体界面活性剤の製剤において一般的に不純物として見られる
タイプの金属塩がポリエチレンオキシドの減成を加速することが報告されており
、また、一般に低原子価の金属イオンは酸化減成を促進すると言われている。
レイ（アナリティカル・バイオケミストリー，１４６，３０７〜３１２頁，１
９８５年発行)(Ray(Analytical Biochemistry，146，307-312，(1985)))におい
て、ミクロモルレベルにおいて長期の調査でＦｅ3+とＣｕ2+がかなりの自動酸化
を起こすことが開示されている。
ドンブロウ（ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンス，Ｖｏｌ
．６７，Ｎｏ．１２，１９７８年１２月発行、１６７６〜１６８１頁）（Donbro
w(Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.67，No.12，December 1978，page
s 1676-1681)）において、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート
などのポリソルベート類の自動酸化が硫酸銅によって触媒されることが報告され
ている。
したがって、酸化減成に対してブロック共重合体界面活性剤組成物を安定化さ
せる方法には特定の必要性がある。これらの化合物を安定化する方法の１つに、
抗酸化剤を添加してラジカル分解反応を阻害することが挙げられる。しかしなが
ら、モノチオグリセロールなどの抗酸化剤を薬の製剤に利用することは望ましく
ない。なぜなら、抗酸化剤は刺激原として知られており、また、ある患者には有
害なアレルギー反応を起こすことがある点で問題があるからである。更に、その
製剤または他の組成物に存在する抗酸化物質の供給には限りがあるため、抗酸化
剤によりもたらされる酸化からの保護は制限される。
ブロック共重合体界面活性剤を安定化させる別の方法では、その化合物を不活
性気体下または光の不存在下で貯蔵することを必要とする場合がある。しかしな
がら、このような方法はほとんどのブロック共重合体界面活性剤組成物について
望ましくなく、かつ実用的でない。
しかしながら、驚くべきことに、我々は、ブロック共重合体界面活性剤が、少
量のある金属イオンおよび／またはポリアルキレングリコールの存在によって安
定化できることを発見した。その金属イオンは、非常に低い金属イオン濃度でブ
ロック共重合体界面活性剤に安定性を与え、また従来の安定化技術よりも安全面
で有利である。本発明は、先行技術が金属イオンが自動酸化の減成を促進すると
予測されることを明確に示していることを考慮すると、より一層驚くべきことで
ある。金属イオンおよび／またはポリアルキレングリコールは、医療および非医
療のいずれの使用を目的とする組成物を安定化するのにも用いることができると
考えられる。
したがって、一つの様相から見ると、本発明は、ブロック共重合体界面活性剤
と金属イオンとを含む組成物であり、前記金属イオンが前記ブロック共重合体界
面活性剤の酸化減成を阻害するのに十分な量で存在することを特徴とする組成物
を提供し、特に、界面活性剤（および、任意的にその特定の界面活性剤と伝統的
に関連する不純物と減成物）と、金属イオンと、任意的に前記金属イオンの対イ
オンと、任意的に例えば水または有機溶媒、または２種類以上の溶媒の混合物な
どの液体溶媒系とから本質的に成る組成物を提供する。
別の様相から見ると、本発明は、ブロック共重合体界面活性剤組成物に対して
金属イオンを前記ブロック共重合体界面活性剤の酸化減成を阻害するのに十分な
量で添加することを含む、安定化されたブロック共重合体界面活性剤組成物の製
造方法を提供する。
更に別の様相から見ると、本発明は、ブロック共重合体界面活性剤を含む組成
物の製造のための金属化合物の使用であり、前記金属のイオンが前記ブロック共
重合体界面活性剤の酸化減成を阻害するのに十分な量で存在することを特徴とす
る使用を提供する。
更に別の様相から見ると、本発明はヒトまたはヒトでない動物（例えば、哺乳
類や鳥類の動物など、血管を有する動物が好ましい）の体の治療または診断の方
法を提供する。前記方法は、生理学的に許容できるブロック共重合体界面活性剤
と生理学的に許容できる量の金属イオンとを含む組成物を治療的または診断的に
有効な量で前記の体に投与することを含む方法であり、前記金属イオンが前記ブ
ロック共重合体界面活性剤の酸化減成を阻害するのに十分な量で存在することを
特徴とする方法である。
本発明において、前記金属イオンは安定化効果を達成するのに十分な量、例え
ば治療または診断的な投与のために前記組成物を安定化するのに十分な濃度で用
いられる。前記組成物に使用される金属イオンの量は、ブロック共重合体界面活
性剤と存在する他の賦形剤の性質および量、例えば治療または診断的な使用や化
粧的な使用などの前記組成物の使用、前記活性剤の性質などに依存するが、必要
な量は当業者により容易に決定できる。一般に、前記ブロック共重合体界面活性
剤に対する使用される金属イオンの濃度は１×１０-6Ｍから１×１０-3Ｍの範囲
であり、好ましくは１０-4から１０-5Ｍの次数である。
本発明の金属イオンはブロック共重合体界面活性剤を安定化させるイオンであ
ればどんなイオンでも良い。特に好ましい金属イオンとしては、安定した低原子
価状態を有するイオン、すなわち遷移金属イオンなどの還元性イオンが挙げられ
、特に、鉄、ジルコニウム、ニッケル、およびコバルトのイオン、例えば、Ｆｅ3+
、Ｚｒ4+、Ｎｉ2+、およびＣｏ2+が挙げられる。また、本発明の組成物は、同
じ組成物に存在する１つ以上のブロック共重合体界面活性剤を安定化するために
１つ以上の金属イオンを利用する組成物を含む。
前記組成物が医療に使用される場合、前記金属イオンは生理学的に許容できる
濃度で存在する。本発明に基づいて有用な前記金属イオンは投与前にキレート剤
に結合できると考えられる。しかしながら、安定化に必要な金属イオンの濃度が
非常に低いことを考えると、これは必要ではなく、このことが本発明の更なる利
点を成す。
本発明のブロック共重合体界面活性剤は、好ましくは非イオン系であり、例え
ばブロックアルキレンオキシド共重合体であってもよく、例えばプルロニック類
（pluronics）（例、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重
合体界面活性剤であるプルロニックＦ６８および１０８）等のポロキサマー類や
、テトロニック類(tetronics)等のポロキサミン類であってもよい。
一般に、安定化される前記ブロック共重合体界面活性剤の分子量は１０００か
ら２０，０００の範囲が都合よく、好ましくは１５５０から１５０００であり、
最も好ましくは２０００から１５０００の範囲の原子質量単位である。本発明の
ブロック共重合体界面活性剤は、例えば不活性無水雰囲気中での高温高圧条件下
など、標準の重合方法によって調製できるが、市場で容易に入手できる。
前記組成物に用いられるブロック共重合体界面活性剤の量は、存在する他の賦
形剤の性質と量、例えば治療または診療的な使用や化粧的な使用などの組成物の
使用、活性剤の性質、例えば乳化剤や被覆剤としてなどのブロック共重合体界面
活性剤の特定の使用に依存するが、必要な量は当業者によって容易に決定できる
。
また、驚くべきことに、ポリアルキレングリコール（例、ポリアルキレンオキ
シド）をブロック共重合体界面活性剤組成物に少量添加することにより、組成物
の安定性を増加できることが分かった。
したがって、更に別の様相から見ると、本発明はブロック共重合体界面活性剤
とポリアルキレングリコールとを含む組成物であり、前記ポリアルキレングリコ
ールが前記ブロック共重合体界面活性剤の酸化減成を阻害するのに十分な量で存
在することを特徴とする組成物を提供する。
また更に別の様相から見ると、本発明はブロック共重合体界面活性剤を含む組
成物の製造のためのポリアルキレングリコールの使用であり、前記ポリアルキレ
ングリコールが前記ブロック共重合体界面活性剤の酸化減成を阻害するのに十分
な量で存在することを特徴とする使用を提供する。
前記ポリアルキレングリコールは金属イオンと共に用いることが好ましく、こ
のことが本発明の更に別の様相を成す。
前記ポリアルキレングリコールはブロック共重合体または単独重合体であるこ
とが可能で、Ｃ2、Ｃ3、またはＣ4アルキレン単位を有することが好ましく、特
にＣ2またはＣ3単位が好ましい。好ましくはポリエチレングリコールである。一
般に、前記ポリアルキレングリコールの分子量は３００から１０，０００の範囲
の原子質量単位であり、好ましくは４００から２０００の原子質量単位である。
前記組成物に用いられるポリアルキレングリコールの量は、前記ブロック共
重合体界面活性剤および存在する他の賦形剤の性質と量、例えば治療または診療
的な使用や化粧的な使用などの組成物の使用、活性剤の性質などに依存するが、
必要な量は当業者によって容易に決定できる。一般に、使用されるポリアルキレ
ングリコールの量は前記組成物の１〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％、
最も好ましくは１０〜２０重量％の範囲である。前記組成物が医療に使用される
場合は、前記ポリアルキレングリコールは生理学的に許容できる量で存在する。
１つ以上のブロック共重合体界面活性剤を安定化するために１つ以上のポリアル
キレングリコール類を使用することも本発明において考えられる。
本発明のポリアルキレングリコール類は標準の重合技術により容易に調製され
市場でも容易に入手できる。
本明細書に引用された刊行物は、引用によりここに含まれる。
以下、実施例を用いて本発明を更に説明するが、これらの実施例は本発明を限
定するものではない。
実験
ポロキサマー３３８を分析するために、屈折率検出器を用いるサイズ排除高速
液体クロマトグラフィーの２つの方法が開発された。最初の方法では、ファーマ
シア社(Pharmacia)製のスパロース１２コラム(Superose 12 column)(３０ｃｍ×
７．８ｍｍ)を流速０．８ｍＬ/minで使用した。注入体積は１０μｌで、移動相
には１０％メタノールと２５ｍＭのＮａＣｌを含んだ。溶液試料は注入前に２％
以下の濃度まで水で典型的に希釈した。
２つ目のＨＰＬＣ方法では、最初に試料をメタノールで溶解し、更に注入前に
８０％メタノールで適当な濃度まで希釈した。この方法では、スパルコ社(Supel
co)製のＴＳＫ Ｇ２０００ＳＷＸＬコラム（３０ｃｍ×７．８ｍｍ）と、６部の
メタノールと４部の６２．５ｍＭのＮａＣｌを含む移動相を使用する。
図１ａは、ＮＦ等級のポロキサマー３３８と精製ポロキサマー３３８の典型的
なクロマトグラムを示す。ＢＡＳＦ社から得たポロキサマー３３８は、名目の分
子量がそれぞれ１４．６Ｋと３Ｋである高分子量（ＨＭＷ）の親ピークと低分子
量の不純物／減成物ピークを示した。明示のように、膜ダイアフィルトレーショ
ンにより精製すると低い分子量ピークは著しく減少した。図１ｂは、４０℃での
貯蔵下で異なる範囲に減成された溶液中のポロキサマー３３８試料の典型的なク
ロマトグラムを示す。溶液中でのポロキサマー３３８の減成は、最初の親ピーク
の減少と、対応する低分子量ピークの増加から自明である。新たなピークは見ら
れなかった。低分子量ピークの広がりは非常に遅い段階でのみ起こり、その段階
では親ピークがほとんど消滅している。図２ａはポロキサマー３３８の親ピーク
面積対濃度（％ w/v）の標準曲線を示す。図２ｂは、ポリエチレングリコール分
子量標準とウォーターズ社(Waters)のＧＰＣソフトウェアを用いた、分子量決定
のためのＳＥ−ＨＰＬＣ（サイズ排除高速液体クロマトグラフィー）システムの
検量線を示す。ポロキサマー３３８の減成は親ピークの徐々の減損に明示されて
いるので、安定性試料のＨＰＬＣデータは親ピーク下の面積の百分率として表さ
れる。蒸気滅菌
「乾燥品」サイクルを用い、キャッスルＭ／Ｃ ３５００(Castle M/C 3500)
またはＥＴＣプロジェネシス・ラボＳＴ−９−６(ETC Progenesis Lab ST-9-6)
のいずれかの蒸気滅菌器によって蒸気滅菌を行った。直立位置を維持するために
ガラス瓶またはアンプルに入れた試料をアルミニウム製バスケットに置いた。そ
の曇り点の１０６〜１０８℃よりも高い温度でポロキサマー３３８を溶液から相
分離し、析出してガラス瓶の底に濃縮層を形成した。放置して冷却すればその濃
縮層は硬化してゲル状の層になる。従って、蒸気滅菌のサイクルが完了するとす
ぐに、まだ熱いうちにガラス瓶を静かに振り、析出した界面活性剤を再分散させ
た。実施例１ 溶液中でのポロキサマー３３８の安定性
様々な溶液安定性の調査において試料の調整は同様に行われた。約１．５ｍＬ
の３％(w/v)ポロキサマー３３８溶液を各２ｍＬの透明なガラスアンプル（キン
ブル社(Kimble)製、あらかじめ処理および洗浄済み）に移した。アンプルは酸素
火炎で密封した。試料に窒素を流し、その上部空き高に流された後すぐに密封し
、試料に酸素が漏れないことを確実にするためにチャンバを通して窒素ガスをゆ
っくりと流しながら、４０℃の真空炉内で貯蔵した。各時点において、必要なら
ば、ＨＰＬＣ分析前にガラス瓶をいくつか回収して水で希釈した。試料は通常１
回のみ注入したが、２回注入した試料もあり、その結果を平均した。また、視覚
的にも試料を調べ、ｐＨ値を記録した。溶液安定性−ｐＨ安定性−３７℃および４０℃にて
様々なｐＨの３％ポロキサマー３３８溶液の試料を４０℃で２ヶ月貯蔵した後
分析した。試料は最初に０．２２μｍフィルタを通過させた。その結果は親ピー
クの百分率で表され、下記の表に示し、図３にプロットした。 前記データから分かるように、ポロキサマー３３８は酸性（ｐＨ＜４）および
アルカリ性（ｐＨ＞８）条件下では安定性がより高く、その間のｐＨ範囲では安
定性がより低いようである。実施例２
ポロキサマー３３８の３％水性溶液と２×１０-4Ｍ（１１〜１２ｐｐｍ）の金
属イオンを用いてポロキサマー３３８の安定性に対する金属イオンの効果を調べ
た。二重の試料をｐＨ８の４０ｍＭトリス緩衝液で処理し、滅菌ろ過し、１，２
ヶ月間４０℃にさらした。そのＳＥ−ＨＰＬＣの結果を下記の表に示す。
上記の通り、対照は１ヶ月後４０℃で著しく減成した。Ｃｏ+2イオンとＦｅ+3
イオンは溶液中のポロキサマー３３８を安定化することが分かった。実施例３
Ｃｏ+2イオンの安定化効果を確認するために同濃度の金属イオンを用いて別の
研究を行ったが、信頼水準を上げるために試料は三重にした。前記試料を４０℃
にさらし、親ピーク面積の百分率で表されるＳＥ−ＨＰＬＣの結果を下記の表に
示す。
今回も、本調査の結果はＦｅ+3とＣｏ+2が減成に対してポロキサマー３３８を
安定化できることを確認したが、Ｆｅ+2 とＣｕ+2には著しい効果がなかった。Ｎ
ｉ+2は前調査では安定化効果を示さなかったが、本調査では著しい安定化効果を
示した。実施例４
好ましい対照としてのＣｏ+2イオンと共に、ＺｒＣｌ4塩を用いて３％(w/v)ポ
ロキサマー３３８水性溶液の安定性に対するジルコニウムイオンの効果を調べた
。試料は４０℃にさらし、親ピーク面積の百分率で表されるＳＥ−ＨＰＬＣの結
果（３重の試料）を下記の表に示す。 前記データは、１０-5Ｍでの効果はＣｏ+2ほど強くはないが、Ｚｒ+4もポロキ
サマー３３８の安定性を著しく改善できることを証明している。実施例５ ＰＥＧ １４５０の効果
５０℃および蒸気滅菌条件下において、水溶液中の精製ポロキサマー３３８
（９５．５％）を用いて安定化の調査を行った。試料を５０℃で３週間貯蔵した
後、以下の結果が得られた。
上記の通り、１０％のＰＥＧ１４５０を添加した試料は対照より安定性が高か
った。実施例６
ポロキサマー３３８を用いて５０℃で１５日間貯蔵し、別の安定化調査を行
った。全ての試料はｐＨ９の４０ｍＭトリス緩衝液中で調製した。以下に結果を
示す。
本調査でも、１０％ＰＥＧ１４５０を添加した試料は対照より少し安定性が高
かった。ＰＥＧ１４５０はポロキサマー３３８に対して何らかの安定化効果を示
すようだった。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Surfactant composition
The present invention relates to surfactants, and particularly to blocks stabilized by the presence of metal ions.
And a copolymer copolymer surfactant.
Block copolymer surfactants have a variety of uses in many industries. Those
Is used as a food additive, applied to the cosmetics industry, and also has a defoamer, antistatic
Also proposed as agents, detergents, gelling agents, foam control agents, dispersants, and leveling agents
I have. However, its diversity and physiology for both external and internal administration
Block copolymer surfactants are of particular importance in the pharmaceutical industry because of their
You.
Medical applications of block copolymer surfactants include drug delivery systems and formulations.
There are many uses to go. For example, a block copolymer surfactant is a vein fat emulsion.
Wetting agents used for emulsifiers, antibiotics, etc., thickeners, tablets used for tablets, etc.
Solubilizers and dispersants such as wrappers, elixirs and syrups to maintain transparency
It is used as a reinforcing agent and a foaming agent. These polymers are used in ointments and suppositories.
It is also used as a base, tablet binder, and lubricant for synthetic polyglycolic acid sutures.
It is also well known that it is used for stabilizing microparticle suspensions. For many applications
In some cases, two or more functions of the block copolymer surfactant are used.
Also, many block copolymer surfactants have their own therapeutic applications.
I know that For example, some block copolymer surfactants are adjuvants or
It has been shown to act as a hypolemic agent,
Loxamer 182LF and F188 (Poloxamers 182LF and F188)
There are therapeutic applications as pharmaceutical adjuvants and laxatives, respectively. F188 is myocardium
Ability to improve blood flow in infarction and sickle cell development, and can be applied to burn treatment
Gender is also being studied. Schmolka, I. R. Polo in the pharmaceutical industry
Xamer "; Polymers for Controlled Drug Delivery, PI
Data, Turtacha, CRC Press, Boccarito, 1991, 189
~ 214 (“Poloxamersin the Pharmaceutical Industry”, Schmolka I.R.
, Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed. Peter Tarcha, CRC Press, Bo
ca Raton 1991, pages 189-214) for a comprehensive description of the medical applications of poloxamers.
The debate is shown. This document is hereby incorporated by reference.
Block copolymer surfactants can be used in solid phases and in aqueous or organic solutions.
Is also quite unstable and suffers degeneration. In solution, this degradation occurs at more neutral pH
It travels fast and is accelerated by high temperatures and light irradiation. Degradation of the solid phase is also caused by light
This further illustrates the photosensitivity of the block copolymer surfactant. Also, generally
Formulations of block copolymer surfactants contain impurities along with degradation products,
Degradation can be promoted. From solution phase block copolymer surfactant compositions
It is possible to remove impurities such as aldehydes and peroxides.
If you don't need it, it's very advantageous
Degradation is thought to occur via an autoxidation mechanism initiated by free radicals
The rate depends on the nature of the block copolymer surfactant. For example
, Oxidation is particularly remarkable in polymers containing a tertiary hydrogen atom, and in some polymers, branching occurs.
There is concern about strand breakage at weak bonds such as position.
McGarry (Journal of Polymer Science, Vol. XLVI
, 51-57, 1960) (McGary (Journal of Polymer Scien)
ce, Vol. XLVI, pages 51-57, 1969)), iron, copper and silver salts,
That is, commonly found as an impurity in the formulation of block copolymer surfactants
Metal salts have been reported to accelerate the degradation of polyethylene oxide.
It is generally said that low-valent metal ions promote oxidative degradation.
Ray (Analytical Biochemistry, 146, 307-312, 1
985) (Ray (Analytical Biochemistry, 146, 307-312, (1985)))
In long-term studies at the micromolar level,3+And Cu2+But quite autoxidation
Is disclosed.
Donbrow (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.
. 67, no. 12, published December 1978, pp. 1676-1681) (Donbro
w (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.67, No.12, December 1978, page
s 1676-1681)), polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate
It has been reported that the autoxidation of polysorbates such as is catalyzed by copper sulfate
ing.
Therefore, the block copolymer surfactant composition is stabilized against oxidative degradation.
There are specific needs for how to do this. One of the ways to stabilize these compounds is
Addition of an antioxidant may inhibit the radical decomposition reaction. However
Therefore, it is desirable to use antioxidants such as monothioglycerol in drug formulations.
Absent. Because antioxidants are known as irritants and may be
There is a problem in that it can cause harmful allergic reactions. Furthermore, the
Due to the limited supply of antioxidants present in the formulation or other compositions, antioxidants
The protection from oxidation provided by the agent is limited.
Another method of stabilizing block copolymer surfactants is to deactivate the compound.
May need to be stored under neutral gas or in the absence of light. But
However, such a method is used for most block copolymer surfactant compositions.
Undesirable and not practical.
However, surprisingly, we have found that block copolymer surfactants
The presence of large amounts of metal ions and / or polyalkylene glycols
Found that it can be standardized. The metal ions are blocked at very low metal ion concentrations.
Provides stability to lock copolymer surfactants and is safer than conventional stabilization techniques
Is advantageous. The present invention is based on the finding that the prior art
Even more surprising, given the clear indication of what is expected
is there. Metal ions and / or polyalkylene glycols are used in medical and non-medical
Can be used to stabilize compositions intended for any use in therapy
Conceivable.
Therefore, from one aspect, the present invention relates to a block copolymer surfactant.
And a metal ion, wherein the metal ion is contained in the block copolymer
A composition characterized by being present in an amount sufficient to inhibit oxidative degradation of a surfactant
In particular, surfactants (and optionally that particular surfactant and traditional
Impurities and degradation products), metal ions and, optionally, a pair of said metal ions.
ON and optionally, for example, water or an organic solvent, or a mixture of two or more solvents.
Provide a composition consisting essentially of any liquid solvent system.
Viewed from another aspect, the present invention relates to a block copolymer surfactant composition.
Metal ions sufficient to inhibit the oxidative degradation of the block copolymer surfactant
A stabilized block copolymer surfactant composition, comprising:
Provide a fabrication method.
Viewed from yet another aspect, the present invention provides a composition comprising a block copolymer surfactant.
Use of a metal compound for the production of a product, wherein the ions of the metal are
Characterized by being present in sufficient amounts to inhibit oxidative degradation of polymeric surfactants
Provide use.
In yet another aspect, the invention relates to a human or non-human animal (eg, a mammal).
(Animals with blood vessels, such as birds and birds) are preferred.
Provide the law. The method comprises a physiologically acceptable block copolymer surfactant.
And a physiologically acceptable amount of a metal ion.
Administering to the body in an effective amount, wherein the metal ion is added to the body.
Ensure that the rock copolymer surfactant is present in an amount sufficient to inhibit oxidative degradation of the surfactant.
Characteristic method.
In the present invention, the metal ion is used in an amount sufficient to achieve a stabilizing effect, for example,
At a concentration sufficient to stabilize the composition for therapeutic or diagnostic administration.
Can be. The amount of the metal ion used in the composition depends on the surface activity of the block copolymer.
The nature and amount of the sexual agent and other excipients present, e.g. therapeutic or diagnostic use or adaptation
Depending on the use of the composition such as cosmetic use, the nature of the activator, etc., it is necessary
The exact amount can be readily determined by one skilled in the art. Generally, the surface activity of the block copolymer
The concentration of the metal ion used for the agent is 1 × 10-61 × 10 from M-3Range of M
And preferably 10-FourFrom 10-FiveThe order of M.
The metal ion of the present invention is an ion that stabilizes the block copolymer surfactant.
Any ion is acceptable. Particularly preferred metal ions include stable low atoms
Ions having a valence state, that is, reducing ions such as transition metal ions.
And, in particular, iron, zirconium, nickel and cobalt ions such as Fe3+
, Zr4+, Ni2+, And Co2+Is mentioned. Further, the composition of the present invention
To stabilize one or more block copolymer surfactants present in the same composition
Include compositions that utilize one or more metal ions.
When the composition is used in medicine, the metal ions are physiologically acceptable
Present in concentration. The metal ion useful according to the invention may be a chelating agent prior to administration.
It is thought that it can be combined with. However, the concentration of metal ions required for stabilization is
Given that it is very low, this is not necessary and this is a further advantage of the present invention.
Make a point.
The block copolymer surfactant of the present invention is preferably non-ionic, for example,
Block alkylene oxide copolymers, such as pluronics
(Pluronics) (eg, block copolymerization of ethylene oxide and propylene oxide)
Poloxamers such as Pluronic F68 and 108), which are coalescent surfactants,
And poloxamines such as tetronics.
Generally, the molecular weight of the stabilized block copolymer surfactant is 1000
Conveniently between 20,000 and 20,000, preferably between 1550 and 15,000;
Most preferably, it is in the range of 2000 to 15000 atomic mass units. Of the present invention
Block copolymer surfactants can be used, for example, under high temperature and high pressure conditions in an inert anhydrous atmosphere.
For example, it can be prepared by a standard polymerization method, but is easily available on the market.
The amount of block copolymer surfactant used in the composition will depend on the other additives present.
The nature and amount of the excipient, e.g. of the composition for therapeutic or therapeutic use or cosmetic use
Use, properties of activator, eg block copolymer interface as emulsifier or coating
Depending on the particular use of the active agent, the amount required can be readily determined by one skilled in the art.
.
Also, surprisingly, polyalkylene glycols (eg, polyalkylene oxides)
Cid) is added to the block copolymer surfactant composition in a small amount to obtain a composition.
It has been found that the stability of the can be increased.
Therefore, from a further aspect, the present invention relates to a block copolymer surfactant.
And a polyalkylene glycol, wherein the polyalkylene glycol
Is present in an amount sufficient to inhibit the oxidative degradation of the block copolymer surfactant.
A composition characterized by being present.
Viewed from yet another aspect, the present invention relates to a composition comprising a block copolymer surfactant.
Use of a polyalkylene glycol for the production of a composition,
Glycol is sufficient to inhibit the oxidative degradation of the block copolymer surfactant
The use is characterized by being present in small amounts.
The polyalkylene glycol is preferably used together with a metal ion.
This forms still another aspect of the present invention.
The polyalkylene glycol is a block copolymer or a homopolymer.
Is possible, CTwo, CThreeOr CFourIt preferably has an alkylene unit.
To CTwoOr CThreeUnits are preferred. Preferably it is polyethylene glycol. one
Generally, the molecular weight of the polyalkylene glycol ranges from 300 to 10,000.
And preferably from 400 to 2000 atomic mass units.
The amount of the polyalkylene glycol used in the composition is
The nature and amount of the polymeric surfactant and other excipients present, eg, treatment or practice
Depends on the use of the composition, such as typical use or cosmetic use, the nature of the activator, etc.
The required amount can be readily determined by one skilled in the art. Generally used polyalkyl
The amount of glycol is 1 to 30% by weight of the composition, preferably 5 to 20% by weight,
Most preferably, it is in the range of 10 to 20% by weight. The composition is used in medicine
If so, the polyalkylene glycol is present in a physiologically acceptable amount.
One or more polyalkyls to stabilize one or more block copolymer surfactants
The use of kylene glycols is also contemplated in the present invention.
The polyalkylene glycols of the present invention are easily prepared by standard polymerization techniques.
It is easily available on the market.
Publications cited herein are hereby incorporated by reference.
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples.
It is not specified.
Experiment
Size exclusion fast using refractive index detector to analyze poloxamer 338
Two methods of liquid chromatography have been developed. The first way, Pharma
Superose 12 column (Pharmacia) (30 cm ×
7.8 mm) at a flow rate of 0.8 mL / min. Injection volume is 10 μl, mobile phase
Contained 10% methanol and 25 mM NaCl. Solution sample is 2% before injection
Typically diluted with water to the following concentrations.
In the second HPLC method, the sample is first dissolved in methanol and then
Dilute to the appropriate concentration with 80% methanol. This method uses Supelco (Supel
co) TSK G2000SWXL column (30cm x 7.8mm) and 6 parts
A mobile phase containing methanol and 4 parts of 62.5 mM NaCl is used.
FIG. 1a shows a typical NF-grade poloxamer 338 and a purified poloxamer 338.
FIG. Poloxamer 338 from BASF is a nominal
High molecular weight (HMW) parent peak with low molecular weight of 14.6K and 3K, respectively, and low molecular weight
An amount of impurity / degradation peak was shown. As indicated, membrane diafiltration
The lower molecular weight peak was significantly reduced when purified by HPLC. FIG. 1b shows that at 40 ° C.
A typical sample of a poloxamer 338 sample in solution degraded to different ranges under storage
Fig. 4 shows a chromatogram. Degradation of Poloxamer 338 in solution is due to the first parent peak
And a corresponding increase in the low molecular weight peak. See the new peak
Was not. Broadening of low molecular weight peaks occurs only at very late stages,
The parent peak has almost disappeared. FIG. 2a shows the parent peak of poloxamer 338.
2 shows a standard curve of area versus concentration (% w / v). FIG. 2b shows the polyethylene glycol content.
Molecular weight determination using molecular weight standards and Waters GPC software
Of SE-HPLC (size exclusion high performance liquid chromatography) system for
The calibration curve is shown. Poloxamer 338 degradation is evidenced by the gradual impairment of the parent peak
The HPLC data for the stability sample is expressed as a percentage of the area under the parent peak.
It is.Steam sterilization
Castle M / C 3500 using the “dry” cycle
Or ETC Progenesis Lab ST-9-6
Was subjected to steam sterilization by any one of the steam sterilizers. To maintain an upright position
Samples in glass bottles or ampoules were placed in aluminum baskets. So
Poloxamer 338 is phased out of solution at a temperature above the cloud point of 106-108 ° C.
Separated and precipitated to form a concentrated layer at the bottom of the glass bottle. If you let it cool down
The shrink layer hardens into a gel-like layer. Therefore, if the steam sterilization cycle is complete,
Gently shake the glass bottle gently while it is still hot to redisperse the precipitated surfactant.
Was.Example 1 Stability of poloxamer 338 in solution
Sample preparation was similarly performed in various solution stability studies. About 1.5mL
3% (w / v) poloxamer 338 solution in 2 mL clear glass ampoules (kin
(Kimble, pre-processed and washed). Ampoule is oxygen
Sealed with flame. The sample is flushed with nitrogen and sealed immediately after being flushed to the headroom.
Nitrogen gas through the chamber to ensure that no oxygen leaks into the sample.
It was stored in a vacuum oven at 40 ° C. while flowing smoothly. At each point, if necessary
If necessary, several vials were collected and diluted with water before HPLC analysis. Sample is usually 1
Although only one injection was performed, some samples were injected twice, and the results were averaged. Also visual
The samples were also examined and the pH values were recorded.Solution stability-pH stability-at 37 ° C and 40 ° C
After storing samples of 3% poloxamer 338 solution at different pH for 2 months at 40 ° C
analyzed. Samples were first passed through a 0.22 μm filter. The result is parent pe
It is expressed as a percentage of the total weight, shown in the table below and plotted in FIG. As can be seen from the above data, Poloxamer 338 is acidic (pH <4) and
It is more stable under alkaline (pH> 8) conditions, and less stable in the pH range in between.
It appears to be less qualitative.Example 2
3% aqueous solution of poloxamer 338 and 2 × 10-FourM (11-12ppm) gold
Of metal ions on the stability of poloxamer 338 using metal ions
Was. Duplicate samples were treated with 40 mM Tris buffer, pH 8, sterile filtered,
Exposure to 40 ° C. for months. The results of the SE-HPLC are shown in the table below.
As noted above, the control degraded significantly at 40 ° C. after one month. Co+2Ions and Fe+3
The ions were found to stabilize the poloxamer 338 in solution.Example 3
Co+2To confirm the stabilizing effect of the ion, use another metal ion at the same concentration.
The study was performed, but the samples were triplicated to increase the confidence level. The sample at 40 ° C.
And the SE-HPLC results expressed as a percentage of the parent peak area are shown in the table below.
Show.
Again, the result of this survey was Fe+3And Co+2Uses poloxamer 338 for degradation
It was confirmed that it could be stabilized.+2 WhenCu+2Had no significant effect. N
i+2Did not show any stabilizing effect in the previous survey,
Indicated.Example 4
Co as a preferred control+2ZrCl with ionsFour3% (w / v) using salt
The effect of zirconium ion on the stability of aqueous solution of Roxamer 338 was investigated
. The sample was exposed to 40 ° C and the SE-HPLC results expressed as a percentage of the parent peak area.
The results (triple samples) are shown in the table below. The data is 10-FiveThe effect at M is Co+2Not as strong, but Zr+4Also Poloki
It demonstrates that the stability of Summer 338 can be significantly improved.Example 5 Effect of PEG 1450
Purified poloxamer 338 in aqueous solution at 50 ° C. and steam sterilization conditions
(95.5%) was used to investigate the stabilization. Samples were stored at 50 ° C. for 3 weeks
Later, the following results were obtained.
As described above, the sample to which 10% PEG1450 was added was more stable than the control.
Was.Example 6
Store at 50 ° C for 15 days using poloxamer 338 and conduct another stabilization study.
Was. All samples were prepared in pH 9 40 mM Tris buffer. Below are the results
Show.
In this study, the sample with 10% PEG1450 was slightly more stable than the control.
won. PEG 1450 shows some stabilizing effect on poloxamer 338
It was like that.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年６月１４日（１９９９．６．１４）
【補正内容】
請求の範囲
１． 非イオン系ブロック共重合体界面活性剤と遷移金属イオンと任意的にポリ
アルキレングリコールとを含む組成物であり、前記金属イオンが前記ブロック共
重合体界面活性剤の酸化減成を阻害するのに十分な量で存在する組成物。
２． 前記ブロック共重合体界面活性剤の分子量が１５５０から１５０００原子
質量単位の間である請求項１に記載の組成物。
３． 前記ブロック共重合体界面活性剤がポロキサマー(poloxamer)またはポロ
キサミン(poloxamine)である請求項１または２に記載の組成物。
４． 前記金属イオンがＺｒ，Ｃｏ，Ｎｉ，またはＦｅイオンである請求項１か
ら３のいずれか一項に記載の組成物。
５． 前記金属イオンがＺｒ4+，Ｃｏ2+，Ｎｉ2+，またはＦｅ3+である請求項４
に記載の組成物。
６． ブロック共重合体界面活性剤に対する前記金属イオン濃度が１×１０-6Ｍ
から１×１０-3Ｍである請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
７． 前記ポリアルキレングリコールがＣ2および／またはＣ3単位を含む請求項
１から６のいずれか一項に記載の組成物。
８． 前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである請求項７
に記載の組成物。
９． 前記ポリアルキレングリコールが前記組成物の１０から２０重量％の量で
存在する請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
１０． ブロック共重合体界面活性剤と、金属イオンおよびその対イオンと、任
意的に溶媒とから本質的に成る請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
１１． ブロック共重合体界面活性剤と、金属イオンと、ポリアルキレングリコ
ールとを含む請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
１２． ブロック共重合体界面活性剤組成物に対して金属イオンおよび／または
ポリアルキレングリコールを前記ブロック共重合体界面活性剤の酸化減成を阻害
するのに十分な量で添加することを含む請求項１から１１のいずれか一項に記載
の安定化されたブロック共重合体界面活性剤組成物の製造方法。
１３． ブロック共重合体界面活性剤を含む組成物の製造における金属化合物お
よび／またはポリアルキレングリコールの使用であり、前記金属化合物のイオン
および／またはポリアルキレングリコールが前記ブロック共重合体界面活性剤の
酸化減成を阻害するのに十分な量で存在する使用。
１４． ヒトまたはヒトでない動物の治療または診断の方法であり、前記の体に
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物を治療的または診断的に有効な
量で投与することを含む方法。
１５． ブロック共重合体界面活性剤の酸化減成を阻害するための金属化合物お
よび／またはポリアルキレングリコールの使用。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] June 14, 1999 (June 14, 1999) [Details of Amendment] Claims 1. A composition comprising a nonionic block copolymer surfactant, a transition metal ion, and optionally a polyalkylene glycol, wherein the metal ion inhibits oxidative degradation of the block copolymer surfactant. A composition that is present in a sufficient amount. 2. The composition of claim 1, wherein the molecular weight of the block copolymer surfactant is between 1550 and 15000 atomic mass units. 3. 3. The composition according to claim 1, wherein the block copolymer surfactant is poloxamer or poloxamine. 4. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the metal ion is a Zr, Co, Ni, or Fe ion. 5. The composition according to claim 5, wherein the metal ion is Zr4 + , Co2 + , Ni2 + , or Fe3 + . 6. The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the metal ion concentration with respect to the block copolymer surfactant is 1 × 10 −6 M to 1 × 10 −3 M. 7. The polyalkylene glycol composition according to any one of claims 1 6 comprising C 2 and / or C 3 units. 8. The composition according to claim 8, wherein the polyalkylene glycol is polyethylene glycol. 9. 9. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the polyalkylene glycol is present in an amount of 10 to 20% by weight of the composition. 10. The composition according to any one of the preceding claims, consisting essentially of a block copolymer surfactant, metal ions and their counterions, and optionally a solvent. 11. The composition according to any one of claims 1 to 9, comprising a block copolymer surfactant, a metal ion, and a polyalkylene glycol. 12. 2. The method according to claim 1, further comprising adding a metal ion and / or a polyalkylene glycol to the block copolymer surfactant composition in an amount sufficient to inhibit the oxidative degradation of the block copolymer surfactant. 12. A method for producing the stabilized block copolymer surfactant composition according to any one of items 1 to 11. 13. Use of a metal compound and / or a polyalkylene glycol in the manufacture of a composition comprising a block copolymer surfactant, wherein the ions of the metal compound and / or the polyalkylene glycol reduce the oxidation of the block copolymer surfactant. Use that is present in an amount sufficient to inhibit growth. 14． 12. A method of treating or diagnosing a human or non-human animal, comprising administering to the body a composition according to any one of claims 1 to 11 in a therapeutically or diagnostically effective amount. . 15. Use of a metal compound and / or a polyalkylene glycol for inhibiting the oxidative degradation of a block copolymer surfactant.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ユアン、バーバラ、オー.
アメリカ合衆国、19087 ペンシルバニア
州、ウェイン、ピーオー ボックス
6630、デヴォン パーク ドライブ 466、
ナイコムド インク内
(72)発明者 スティーブンス、ハロルド、ジャック
アメリカ合衆国、19087 ペンシルバニア
州、ウェイン、ピーオー ボックス
6630、デヴォン パーク ドライブ 466、
ナイコムド インク内────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY,
DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I
T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ
, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR,
NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L
S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ
, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL
, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR,
BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, E
E, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU
, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR,
KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, M
D, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL
, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK,
SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, U
Z, VN, YU, ZW
(72) Inventor Euan, Barbara, Oh.
United States, 19087 Pennsylvania
State, Wayne, Pio Box
6630, Devon Park Drive 466,
Nycomed Inc.
(72) Inventor Stevens, Harold, Jack
United States, 19087 Pennsylvania
State, Wayne, Pio Box
6630, Devon Park Drive 466,
Nycomed Inc.