JP2002506036A - 疾患を処置するにおける新規ヌクレオシドアナログおよびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規ヌクレオシドおよびそのヌクレオシドの少なくとも１つにＬ−糖を含むヌクレオシド二量体、ならびにそれらの薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９５年９月２１日出願の米国特許出願第０８／５３１，８７５
号の一部継続出願である。

【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、新規ヌクレオシドおよびジヌクレオシド二量体ならびにこれらの化
合物の誘導体（少なくとも１つのヌクレオシドの糖部分がＬ−立体配座を有する
、Ｌ−デオキシリボフラノシルヌクレオシドホスホジエステル二量体を含む）に
関する。これらの化合物は、種々の疾患の処置において高度に有効である。これ
らは、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（最も致死性の形態のマラ
リアの原因となる病原性因子である）によって引き起こされる感染のような寄生
生物感染を処置するために使用され得る。これらはまた、細菌、ウイルス、およ
び真菌の感染を処置するために使用され得、そして癌を処置するためにもまた使
用され得る。

【０００３】 （先行技術） 改変されたヌクレオシドアナログは、抗新生物性および抗ウイルス性薬物の重
要なクラスである。本出願は、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染および他の寄生生
物感染の処置における使用のためのこのタイプの新規の化合物を開示する。Ｐｌ
ａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、最も致死性の形態のマラリア（１
年当たり２億ないし３億人（全ての形態）の人々に罹患する疾患であり、これに
は１００万人を超える子供の死が含まれる）の原因である病因学的因子である。
さらに、世界の人口の４０％より多くが、マラリアが蔓延するレベルにある地域
に住んでいる。マラリアおよび他の寄生生物性感染に関連する異常な罹患率およ
び死亡率のために、関連する研究が、有効な処置法を必死に探すために過去十年
間、強力に推進されてきた。安全かつ有効なワクチンは、未だに存在しない。代
わりに、多くの犠牲者が、化学療法に頼らなければならない。

【０００４】 これらの改変されたヌクレオシドアナログはまた、種々の他の寄生生物性感染
、細菌性感染、真菌性感染、ウイルス感染、および癌を処置するためにも使用さ
れ得る。

【０００５】 これらの化学療法薬剤は、２つのグループに分類され得る：翻訳後に作用する
もの、および核酸合成を妨害することによって作用するもの。

【０００６】 ほとんどの薬物が、第１のグループにあり、これは、それらが細胞のタンパク
質合成、そして従ってその代謝（その核酸合成ではなく）を妨害することによっ
て、その治療効果を発揮することを意味する。このグループの薬物の例には、以
下が含まれる：葉酸代謝拮抗薬化合物（これはジヒドロ葉酸還元酵素を阻害する
）、およびスルホンアミド薬物（これはジヒドロプテロエートシンセターゼを阻
害する）。しかし、これらの薬物は、重大な欠点を有する。例えば、マラリアの
原因となる原虫は、これらの薬物に対する抵抗性を非常に迅速に発達させる。そ
の理由は、抵抗性が、その寄生生物の連続する世代における順応性の変異（ａｄ
ａｐｔｉｖｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）を介して起こるので、１つまたは２つの点変
異が、抵抗性を与えるのにしばしば十分であるということである。細菌、ウイル
ス、および真菌の感染はまた、しばしば、これらのタイプの抵抗性の変異に対し
て感受性である。

【０００７】 化合物の第二のグループには、アクリジン、フェナントレン、およびキノリン
のような核酸インターカレーターが含まれる。これらのインターカレーターは、
部分的に、核酸の生物化学的活性を模倣し、それゆえ、原虫の、または細胞の、
核酸（ＤＮＡおよびＲＮＡ）中に取り込まれるが、一旦取り込まれると、さらな
る核酸合成、従ってその有効性を許容しない。同時に、これらのインターカレー
ターは、宿主核酸合成もまた妨害し、従って、毒性の副作用を生じる。毒性の副
作用についての潜在性のため、これらの薬物は、非常にしばしば、非常に少量の
用量においてのみ与えられ得る。再び、抵抗性パターンが発生し得る。例えば、
多くの原虫が、「交差抵抗性」を発達させることが知られており、これは寄生生
物が他のクラスの薬物に対する抵抗性を発生する（たとえ、それらが異なるクラ
スの薬物に曝露されたとしても）ことを意味する。

【０００８】 実際、細胞傷害性ピリミジンまたはプリン生合成インヒビターの、侵襲細胞へ
の送達を利用する現在公知の薬物または薬物候補の全ては、非常に毒性である。
従って、このタイプの薬物（すなわち、核酸合成を妨害するもの）は、有効であ
るが、それらは選択性を欠く。この後者のパラメーターが、安全かつ有効な薬物
の開発において最大化しなければならないものである。換言すれば、このような
薬物は、感染したか、または癌性である宿主組織を標的化して、なお、宿主組織
を不変のままにする。

【０００９】 寄生生物細胞の生化学の我々の理解における最近の進歩は、有効な療法の設計
に関する貴重な例として役立つ。ある研究者（Ｈ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８、１８４７−１８５６（１９９４））は、正
常赤血球および寄生生物感染赤血球が、単一の酵素における、ならびに関連する
経路の全部の分枝における、プリンおよびピリミジン代謝に関して有意な差異を
示すことを観察した。寄生生物は、そのプリンの要求の全てを、スカベンジャー
経路を介して満足する；一方、宿主細胞は、この経路を利用するために必要な酵
素を欠き、それゆえ、そのピリミジンの要求を、大部分、デノボ合成によって満
足しなければならない。別の言い方をすれば、寄生生物は、正常細胞または宿主
細胞よりも有効である。なぜなら、それは核酸結合ブロックを合成し得るからで
ある。

【００１０】 他の研究者（Ｇ．Ｂｅａｔｏｎ，Ｄ．Ｐｅｌｌｉｎｑｅｒ，Ｗ．Ｓ．Ｍａｒｓ
ｈａｌｌ＆Ｍ．Ｈ．Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ，Ｉｎ：Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃ
ｈ，Ｆ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ 編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１０９−
１３６（１９９１））は、マラリアに感染した赤血球が、核酸合成において使用
するために天然に存在しない「Ｌ−ヌクレオシド」（天然に存在する形態の「Ｄ
−ヌクレオシド」とは対照的に）を効果的に移送し得ることを確立した。なお、
正常な哺乳動物細胞は、このクラスの化合物に対して透過性ではない。これは、
Ｌ−ヌクレオシドが、正常な哺乳動物または宿主細胞に対して毒性ではないこと
を示唆する。従って、これらの化合物の誘導体は、寄生生物感染に対する高度に
選択性の薬物として、またはＬ−ヌクレオシドを利用する任意の他のタイプの細
胞または生物に対する高度に選択性の薬物として使用され得る。Ｌ−ヌクレオシ
ドの化学修飾は、一般に、ヌクレオシドが侵襲細胞または生物の核酸合成機構に
よってなお認識され、それゆえ、核酸鎖へ取り込まれるように、しかし、なお一
旦この取り込みが生じれば、さらなる合成が起こらないように、ヌクレオシドを
改変することからなる。

【００１１】 現在、これらのヌクレオシドアナログの二量体に基づいた使用における治療化
合物は存在しない。天然に存在するＤ−デオキシリボフラノシルヌクレオシドの
二量体が周知である一方、ヌクレオシドの一方または両方が、天然には存在しな
いＬ−立体配座である二量体は、ほとんど知られておらず、そして新生物および
ウイルス疾患の治療におけるそれらの使用は、未知である。

【００１２】 ＤＮＡ関連のオリゴマーの合成において、ヌクレオシド二量体のタイプが全体
のプロセスの一部として合成される。これらの二量体は、通常、天然に存在する
ＤＮＡまたはＲＮＡ配列に由来する塩基を含む。ヌクレオシドモノホスフェート
二量体について当該分野では十分に公知である。これらの化合物の多くは、合成
され、そして市販されている。しかし、これらの二量体は、Ｄ−立体配座の糖部
分を含有するヌクレオシドから作製される。

【００１３】 Ｒｅｅｓｅ，Ｃ．Ｂ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３４（１９７８）３１４３
は、ホスホトリエステルアプローチの手段による完全に保護されたジヌクレオシ
ドモノホスフェートの合成を記載する。

【００１４】 Ｌｉｔｔａｕｅｒ，Ｕ．Ｚ．およびＳｏｒｅｇ，Ｈ．（１９８２） Ｔｈｅ
Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｖｏｌ．ＸＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，５１７
頁は、ジヌクレオチドの酵素合成を記載する標準的な参考文献である。

【００１５】 Ｈｅｉｋｋｉｌｏ，Ｊ．，Ｓｔｒｉｄｈ，Ｓ．Ｏｂｅｒｇ，Ｂ．およびＣｈａ
ｔｔｏｐｏｄｈｙａｙａ，Ｊ．，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３９（１
９８５）６５７−６６９は、種々のＡｐＧヌクレオシドホスフェート二量体の合
成において使用される方法論の例を提供する。３’→５’ホスフェートおよび２
’→５’ホスフェートの溶液相化学による合成についての参考文献および方法が
含まれる。

【００１６】 Ｇａｉｔ，Ｍ．，「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」
、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８４は
、一般的な参考文献であり、そしてオリゴヌクレオチド合成を概説するに有用で
ある。方法は、溶液相および固相方法の両方が、二量体の合成に適用可能である
。ヌクレオシドを結合する亜リン酸トリエステル法およびホスフォトリエステル
法の両方が、記載される。固相方法は、二量体の合成に有用である。

【００１７】 Ｇｕｌｙａｗａ，Ｖ．およびＨｏｌｙ，Ａ．，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ．Ｃｈｅｍ
．Ｃｏｍｍｕｎ．４４ ６１３（１９７９）は、２’−３’サイクリックホスフ
ェートドナーの、リボヌクレオシドアクセプターとの反応により一連の二量体の
酵素合成を記載する。この反応は、非特異的ＲＮａｓｅによって触媒された。ド
ナーは、５’位でリン酸化され、以下の化合物を生じる：ドナーヌクレオシド−
（３’→５’）アクセプターヌクレオシド。二量体を、アクセプターであるβ−
Ｌ−シチジン、β−Ｌ−アデノシン、および９（α−Ｌ−リキソフラノシル（ｌ
ｙｘｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ））アデニンを用いて作製した。また、アクセプター
５’位中のＤ−ヌクレオシドとの多数の二量体が作製された。

【００１８】 Ｈｏｌｙ，Ａ．，Ｓｏｒｍ，Ｆ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，３４、３３８３（１９６９）は、β−Ｄ−グアニリル−（３’
→５’）−β−Ｌ−アデノシンおよびβ−Ｄ−グアニリル−（３’→５’）−β
−Ｌ−シチジンの酵素的合成を記載する。

【００１９】 Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．およびＰｆｌｅｉｄｅｒｅｒ，Ｗ．，Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ７７、１０（１９９４）は、β−Ｄ−ヌクレオシドか
らの全てのトリマー合成および中間体二量体、形態を記載する。かれらは、良好
な収率を与えるホスホロアミダイト法を使用した。

【００２０】 従って、任意の位置のＬ−デオキシリボフラノシル部分を有する二量体は、Ｌ
−リボフラノシル部分が、ホスフェートの中間体結合の３’位に結合した二量体
と同様に、新しい。

【００２１】 改変されたヌクレオシドアナログは、抗新生物および抗ウイルス薬物の利用可
能な兵器における重要なクラスの化合物を代表する。抗癌剤５−フルオロデオキ
シウリジン（フロキシウリジン）、シタラビン、およびデオキシコホルミシン、
ならびに抗ウイルス剤３’アジドデオキシチミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシシチ
ジン（ｄｄＣ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、アシクロビル、５−ヨードデ
オキシウリジン（イドクスウリジン）フルダラビンホスフェートおよびビダラビ
ン（アデニンアラビノシド／アラＡ）は、治療的に使用されるこのクラスのモノ
マーヌクレオシド由来化合物の代表的なものである。

【００２２】 より最近では、改変された塩基および／またはホスホジエステル骨格を有する
「アンチセンス」オリゴヌクレオチドアナログは、抗ウイルスおよび抗腫瘍剤と
して活発に探索されている。臨床的に認証された薬物は、このクラスの化合物か
らは未だ出現していないが、非常に活発な研究分野でありつづけている。最近、
反足細胞のＬ−糖−ベースのヌクレオシドがまた、強力な抗ウイルス剤としての
適用を見出している。なぜなら、それらは、ウイルス酵素を哺乳動物酵素に影響
を及ぼさずに阻害し得、その結果、併発の哺乳動物細胞傷害性なしに、選択的抗
ウイルス活性を有する薬剤を生じるからである。

【００２３】 ほとんどの天然に存在するヌクレオシドは、糖部分にＤ−立体配座を有する。
Ｌ−ヌクレオシドの化学的特性がそれらのβ−Ｄ−エナンチオマーのものに類似
している一方、それらは、哺乳動物細胞において非常に異なる生物学的プロフィ
ールを示し、そして正常なＤ−ヌクレオシドの輸送を妨害しない。例えば、β−
Ｌ−ウリジンは、ヒト前立腺ホスホトランスフェラーゼ（これは、エナンチオマ
ーであるβ−Ｄ−ウリジンを容易にリン酸化する）によって５’位でリン酸化さ
れない。明らかに、Ｌ−ヌクレオシドは、正常なヒト細胞キナーゼについての基
質ではないが、それらは、ウイルスおよび癌細胞酵素によってリン酸化され得ず
、選択的抗ウイルスおよび抗癌剤の設計におけるそれらの使用を可能にする。

【００２４】 Ｌ−ヌクレオシドに基づくオリゴヌクレオチドは、以前に研究されている。α
−およびβ−Ｌ−チミジンに由来するオクタマーは、真菌のヌクレアーゼおよび
ウシ脾臓ホスホジエステラーゼ（これは対応するβ−Ｄ−オリゴヌクレオチドを
容易に分解する）に対して抵抗性であることが見出された。Ｆｕｊｉｍｏｒｙら
、Ｓ．Ｆｕｊｉｍｏｒｙ，Ｋ．Ｓｈｕｄｏ，Ｙ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，７４３６は、エナンチオマーポリ−α−ＤＮＡ
が相補的ＲＮＡを認識するが、相補的ＤＮＡは認識しないこと示した。この原理
は、潜在的な治療適用のためのヌクレアーゼ抵抗性アンチセンスオリゴヌクレオ
チドの設計において使用されている。

【００２５】 従って、Ｌ−ヌクレオシドに基づいた化合物は、新生物、真菌、およびウイル
スの疾患に対する、ならびに寄生生物感染に対する薬物としての可能性を有する
。Ｌ−糖−由来ヌクレオシドおよびそのオリゴヌクレオチドは、このような活性
について広範に評価されているが、Ｌ−ヌクレオシド置換によって得られる二量
体のようなより短いオリゴマーの生物学的活性についてはほとんど知られていな
い。

【００２６】 本発明は、新規のＬ−ヌクレオシド由来抗腫瘍、抗ウイルス、抗細菌性、抗真
菌、および抗寄生生物の薬剤を含む。Ｌ−α−５−フルオロ−２’−デオキシウ
リジンに基づく新規のＬ−ヌクレオシド由来ジヌクレオシドモノホスフェートは
、インビトロアッセイにおいて顕著に高い効力活性プロフィールを示した。これ
は、テロメラーゼの阻害を含む独特の作用機構を示す。従って、Ｌ−ヌクレオシ
ドは、低毒性という特別の利点を有する新規の薬物のビルディングブロックとし
て作用し得る。

【００２７】 （発明の要旨） 本発明のさならる実施態様は、癌、ウイルス感染、寄生生物感染、真菌感染、
および細菌感染の処置のための治療的有効量の本発明の化合物の投与である。

【００２８】 他のおよびさらなる目的、特徴、および利点は、添付の図面と組み合わせて考
慮された場合、開示の目的で提供される、本発明の好ましい実施態様の以下の説
明から明らかである。

【００２９】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 種々の置換および改変が、本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本願
において開示される本発明になされ得ることは、当業者に容易に明らかである。

【００３０】 本明細書中で使用される、用語「二量体」とは、図１に示される構造によって
規定される。これらの化合物は、Ｌ−ヌクレオシド由来ジヌクレオシドモノホス
フェートである。Ｂ₁およびＢ₂ユニットは、β−Ｄ、β−Ｌまたはα−Ｌヌクレ
オシドのいずれかからなり、そしてＢ₁またはＢ₂の少なくとも１つがβ−Ｌまた
はα−Ｌである。Ｒ₁およびＲ₂は、ピリミジン塩基シトシン、チミン、ウラシル
または５−フルオロウリジン（５−ＦＵｄＲ）、他の５−ハロ化合物、あるいは
、プリン塩基、アデノシン、グアノシンまたはイノシンである。図１中に見られ
得るように、この二量体は種々の結合によって結合され得る。可能な結合には、
５’−３’、３’−５’ 、３’−３’ 、５’−５’ 、２’−３’ 、３’
−２’ 、２’−２’ 、２’−５’ 、５’−２’ 、または他の任意の立体
化学的に可能な結合が挙げられる。ヌクレオシドの糖部分は、完全に酸化され得
るか、またはデオキシ形態もしくはジデオキシ形態であり得る。

【００３１】 本発明において有用な特定の抗疾患化合物には、３’−Ｏ−（α−Ｌ−５−フ
ルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシ
ウリジン、（Ｌ−１０２）、 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
−フルオロ−２’−デオキシウリジン、（Ｌ−１０３）、 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−２
’−デオキシウリジン、（Ｌ−１０７）、 ３’−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
−フルオロ−２’−デオキシウリジン、（Ｌ−１０８）、 ３’−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−５
−フルオロ−２’−デオキシウリジン、（Ｌ−１０９）、 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−５
−フルオロ−２’−デオキシウリジン、（Ｌ−１１０）、 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−２
’−デオキシウリジン、（Ｌ−１１１）、 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−２’−デオ
キシ−β−Ｌ−シチジン（Ｌ−１１３）、 ３’−Ｏ−（２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオロ−
２’−デオキシウリジン（Ｌ−１１４）、 ３’−Ｏ−（２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオロ−
２’−デオキシウリジン（Ｌ−１１５）、 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−２
’−デオキシウリジン（Ｌ−１１７）、 ３’−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
−フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１１９）、 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
−フルオロ−２’−デオキシウリジン（３’、３’）（Ｌ−１２２）、 ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
シウリジン（Ｌ−１５０）、 ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
シアデノシン（Ｌ−１５１）、 ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デオキ
シウリジン（Ｌ−１５２）、 ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
シシチジン（Ｌ−１５３）、 ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デオキ
シウリジン（Ｌ−１５４）、 ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
シアデノシン（Ｌ−１５５）、 ３’−Ｏ−（２’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
シアデノシン（Ｌ−２１０）、 またはこれらの前述の化合物の治療的に受容可能な塩が、挙げられる。現在の好
ましい実施態様において、３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシ
ウリジニル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１０３）
が使用される。

【００３２】 用語「ヌクレオチド間結合剤」または「ＩＢＡ」とは、ヌクレオシドをともに
結合する骨格結合を意味する。しかし、当業者は、種々の他の骨格が利用可能で
あり、そして本発明において有用であることを容易に理解する。例えば、図６を
参照のこと。ここで、メトキシホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホス
ホロジチオエート、ホスホロチオエート、シリルエーテル、スルホネートおよび
エチレンジオキシエーテルが示される。模式的に示される３’−５’ＩＢＡは、
糖５’−３’、３’−５’、３’−３’、５’−５’、２’−３’、３’−２’
、２’−２’、２’−５’、５’−２’、または任意の他の立体化学的に可能な
結合部を結合するために使用され得る。この糖は、完全に酸化され得るか、また
は許容される場合、デオキシまたはジデオキシ形態であり得る。好ましい実施態
様において、化合物のＩＢＡは、ホスホジエステルかまたはホスホロチオエート
のいずれかである。本明細書中で使用される、用語「抗疾患」は、疾患状態に影
響を与えるための本発明の化合物の任意の活性（抗腫瘍活性、抗新形成活性、抗
癌活性、抗寄生生物活性および抗ウイルス活性を含む）をいう。

【００３３】 化合物または組成物の投与がレシピエント哺乳動物によって寛容され得る場合
、は、その化合物または組成物は「薬理学的に受容可能」であるといわれる。こ
のような薬剤は、投与される量が生理学的に有意である場合、「治療的有効量」
で投与されるといわれる。薬剤の存在がレシピエント哺乳動物の生理学における
技術変化を引き起こす場合、その薬剤は生理的に有意である。例えば、癌または
新形成疾患の処置において、腫瘍の増殖を阻害するかまたは腫瘍のサイズを減少
させる化合物が治療的に有効である；他方、ウイルス性疾患の処置において、疾
患の進行を緩慢にするか、または疾患を完全に処置する薬剤は、治療的に有効で
あると見なされる。

【００３４】 （投薬および処方） 本発明の抗疾患化合物（活性成分）は、哺乳動物の身体における薬剤の作用部
位と、活性成分との接触を引き起こす任意の手段によって、種々の疾患状態（腫
瘍、新形成、癌、細菌性、真菌、寄生生物性およびウイルス性の疾患）を阻害す
るために処方され得、そして投与され得る。この抗疾患化合物は、個々の治療的
活性成分としてか、または治療的活性成分の組み合わせのいずれかにおいて、医
薬品に関する使用のための利用可能な従来の任意の手段によって投与され得る。
この抗疾患化合物は、単独で投与され得るが、一般的には選択された投与経路お
よび標準的な薬学的実施に基づいて選択される薬学的キャリアとともに投与され
る。

【００３５】 本明細書中で例証として与えられる投薬は、腫瘍、新形成および癌を処置する
際に通常使用される投薬量である。低用量もまた、使用され得る。抗寄生生物お
よび抗ウイルス適用のための投薬量は、一般に、抗癌の適用についての１０〜５
０％の投薬量である。

【００３６】 投与される投薬量は、活性成分の治療学的有効量であり、そしてもちろん公知
の因子（例えば、特定の活性成分の薬物動態学的特徴ならびにその投与形態およ
経路；レシピエントの年齢、性、健康および体重；病状の性質および程度；同時
処置の種類、処置の頻度および所望の効果）に依存して変化する。通常、活性成
分の一日の投薬量（治療的有効量）は、体重１キログラムあたり約５〜４００ミ
リグラムであり得る。通常、一日１キログラムあたり１０〜２００、そして好ま
しくは１０〜５０ミリグラムを、一日あたり２〜４回に分けられて与えるか、ま
たは徐放形態において与えることは、所望の結果を得るのに有効である。

【００３７】 内部投与に適する投薬形態（組成物）は、１単位あたり約１．０〜約５００ミ
リグラムの活性成分を含む。これらの薬学的組成物において、活性成分は、通常
その組成物の全重量に基づいて約０．０５〜９５重量％の量で存在する。

【００３８】 活性成分は、固体投薬形態（例えば、カプセル、錠剤および散剤）または液体
投薬形態（例えば、エリキシル、シロップ、エマルションおよび懸濁液）におい
て、経口投与され得る。活性成分はまた、注射、迅速な注入、鼻咽頭吸収または
皮膚吸収による非経口的投与のために処方され得る。この薬剤は、筋肉内、静脈
内に、または坐剤として投与され得る。

【００３９】 ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末キャリア（例えば、ラクトース、ス
クロース、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸など）を含む。類似の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を作製し
得る。錠剤およびカプセルの両方は、数時間にわたる医薬品の連続的放出を提供
するために、徐放製品として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマス
クし、そして雰囲気からその錠剤を保護するために、糖衣され得るかまたはフィ
ルムでコーティングされ得、あるいは、胃腸管における選択的崩壊のために腸溶
コーティングされ得る。

【００４０】 経口投与のための液体投薬形態は、患者の受容を増大させる着色および矯味矯
臭を含み得る。

【００４１】 一般に、水、適切な油、生理食塩水、水溶性ブトウ糖（グルコース）、および
関連した糖溶液およびグリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエ
チレングリコール）は、非経口溶液に適したキャリアである。非経口投与のため
の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、および必要な場合
、緩衝物質を含む。抗酸化剤（例えば、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムま
たはアスコルビン酸を単独または組み合わせのいずれかで）は、適切な安定剤で
ある。クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムもまた使用される。さ
らに、非経口溶液は、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン
またはプロピルパラベンおよびクロロブタノール）を含み得る。適切な薬学的キ
ャリアは、この分野の標準的参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載される。

【００４２】 さらに、標準的な薬学的方法を行って、作用の継続時間を制御し得る。これら
は、当該分野において周知であり、そして制御放出調製物を含み、そして適切な
高分子（例えば、ポリマー、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニル、ピロリ
ドン、エチレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、または硫酸プロタミン）を含む。高分子の濃度および組み込み方法は、放
出を制御するために調節され得る。さらに、この薬剤は、ポリマー物質（例えば
、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）、またはエチレンビ
ニルアセテートコポリマー）の粒子に組み込まれ得る。組み込まれることに加え
て、これらの薬剤はまた、マイクロカプセル中の化合物を捕捉するために使用さ
れ得る。

【００４３】 本発明の化合物の投与のための有用な薬学的用量形態を以下に例証し得る。

【００４４】 カプセル：カプセルは、標準の２つの片の硬ゼラチンカプセルにそれぞれ１０
０ミリグラムの粉末化活性成分、１７５ミリグラムのラクトース、２４ミリグラ
ムのタルクおよび６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによ
って調製される。

【００４５】 軟ゼラチンカプセル：ダイズ油中の活性成分の混合物が調製され、そして容積
型ポンプによってゼラチンへ注入されて、そして１００ミリグラムの活性成分を
含む軟ゼラチンカプセルを形成する。次いでそのカプセルを洗浄し、そして乾燥
させる。

【００４６】 錠剤：投薬単位が１００ミリグラムの活性成分であるように、従来の手順によ
って錠剤を調製する。０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラ
ムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微晶性セルロース、１１ミ
リグラムのコーンスターチおよび９８．８ミリグラムのラクトース。適切なコー
ティングを適用して嗜好を増大させるか、または吸収を除去し得る。

【００４７】 注射液：注射による投与に適した非経口組成物を、プロピレングリコールおよ
び水中の容積１０％中に１．５重量％の活性成分を攪拌することによって調製す
る。この溶液を塩化ナトリウムと等張になるように作製し、そして滅菌する。

【００４８】 懸濁液：各５ミリメートルが、１００ミリグラムの細かく分別された活性成分
、２００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの
安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐおよび０．０
２５ミリメートルのバニリンを含むように、経口投与するための水溶性懸濁液を
調製する。

【００４９】 （合成した化合物のまとめ） 以下の実施例は例示のために提供され、そしていずれの様式において、本発明
を限定することを意図しない。ヌクレオシドおよび二量体は、任意の立体化学的
に可能な結合を取り入れ、そして種々の酸化された、デオキシ、およびジデオキ
シの糖環の形態を含み得る。実施例に記載される合成ヌクレオシドおよび二量体
は、先に議論された任意の置換体を含み得る。骨格および塩改変基が付加され得
る。種々の置換は、特異的二量体処置の親和性、化学的安定性、および細胞取り
込み特性を増強する。

【００５０】 （実施例１） （２’−デオキシ−α−Ｌ−５−フルオロウリジンの合成） β−Ｄ−５−フルオロ−デオキシウリジンは、市販されている。α−Ｌ−異性
体である、２’−デオキシ−α−Ｌ−５−フルオロウリジンは、市販されておら
ず、この二量体組成物を、Ｌ−アラビノースより合成した。

【００５１】 （１−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−アラビノフラノ
シル）−５−フルオロウラシル（３）） 無水ＭｅＣＮ中で混合した５−フルオロウラシル（４．０１ｇ、３０．８７ｍ
ｍｏｌ）および化合物２（１５．５７ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）に、ＨＭＤＳ（
５．２０ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）、ＣｌＳｉＭｅ₃（３．１０ｍｌ、２４． ６９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ₄（４．３０ｍｌ、３７．０４ｍｍｏｌ）を連続 的に添加した。得られた明澄な溶液を１時間還流した。次いで、この溶媒をエバ
ポレートさせ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）に溶解させ、Ｈ₂Ｏおよ び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで脱水し、 濾過し、そしてエバポレートさせて、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカ
ゲルカラム上で４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、精製
物３（１１．７ｇ、収率６６．０％）を白色泡状物質として得た。

【００５２】

【数１】 （１−α−Ｌ−アラビノフラノシル−５−フルオロウラシル（４）） ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の化合物３（１１．７ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＮａＯＭｅ（４．２ｍｌのメタノール２５％ｗ／ｖ溶液）を添加し、そ
してこの溶液を反応が完了するまで攪拌した。次いで、この溶媒をエバポレート
させ、そして残渣をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）に溶解し、エーテルで洗浄し、そして Ｄｏｗｅｘ ５０イオン交換樹脂で中和した。樹脂の濾過後、この水溶液をエバ
ポレートさせて、化合物４（４．９２ｇ、収率９２％）を白色泡状物資として得
た。

【００５３】

【数２】 （１−［３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−α−Ｌ−アラビノフラノシル］−５−フルオロウラシ
ル（５）） ピリジン（２００ｍｌ）中の４（６．４３ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）を攪拌し
た懸濁液に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキ
サン（１０．３ｍｌ、２９．４３ｍｍｏｌ）を添加した。これを、反応が完了す
るまで室温で攪拌した（５時間）。この溶媒を、残渣となるまでエバポレートさ
せ、この残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、そしてＨ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽
和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ部分をＮａ₂ＳＯ ₄ で乾燥させた後、この溶液を濾過し、そしてエバポレートさせて、粗生成物５ を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。

【００５４】 （１［２’−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−３’，５’−Ｏ−（１，１，３
，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−α−Ｌ−アラビノ
フラオシル］−５−フルオロウラシル（６）） 無水ＭｅＣＮ（３００ｍｌ）中の５（２４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５．８０ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）および
フェニルクロロチオノホルメート（３．８５ｍｌ、２６．９８ｍｍｏｌ）を添加
した。この溶液を室温で２４時間攪拌した。次いで、この溶媒をエバポレートさ
せて残渣を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させて、そしてＨ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、Ｈ₂ Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃの部分 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後、この溶液を濾過し、そしてエバポレートさせて、
油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラム上で、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エ
ーテルを用いて精製して、純粋な６（８．９ｇ、収率５６．７％）を黄色泡状物
質として得た。

【００５５】

【数３】 （３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１
，３−ジイル）−α−Ｌ−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン（７）） 無水トルエン（３００ｍｌ）中の６（８．９２ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＡＩＢＮ（０．４６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）続いてＢｕ₃ＳｎＨ（２０． ０ｍｌ、６９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで脱酸素化し、
そして４時間７５℃で加熱した。次いで、この溶媒をエバポレートさせ、そして
残渣をシリカゲルカラム上で、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し
て、純粋な７（５．４４ｇ、収率８０％）を白色泡状物質として得た。

【００５６】

【数４】 （２’−デオキシ−α−Ｌ−５−フルオロウリジン（８）） ＭｅＯＨ中の化合物７（５．４４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）およびＮＨ₄Ｆ（ ４．１２ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で６０℃で３時間攪拌した
。シリカゲル（３ｇ）を加え、そしてこの混合液をエバポレートさせて、乾燥粉
末を得た。この粉末をシリカカラムに添加しそして１０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ₃で溶出して、純粋な８（２．４ｇ、収率８７．６％）を白色泡状物質とし て生成した。

【００５７】

【数５】 （実施例２） （２’−デオキシ−α−Ｌ−ウリジンの合成） （１−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−アラビノフラノ
シル）ウラシル（９）） 無水ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中のウラシル（１．１７ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ
）および化合物２（５ｇ）の混合物に、ＨＭＤＳ（１．７７ｍｌ、８．３９ｍｍ
ｏｌ）、ＣｌＳｉＭｅ₃（１．０６ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ₄（
１．４７ｍｌ、１２．５８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた明澄化溶液
を１時間還流した。次いで、この溶媒をエバポレートさせ、そして残渣をＥｔＯ
Ａｃ（２００ｍｌ）中に溶解させて、Ｈ₂Ｏ、および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄
した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレート
し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム上で、４０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製して、純粋な９（３．６６ｇ、収率６２．７
％）を白色泡状物質として得た。

【００５８】

【数６】 （１−α−Ｌ−アラビノフラノシル−ウラシル（１０）） ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中の化合物８（１７．８３ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＮａＯＭｅ（５．０ｍｌのメタノール２５％ｗ／ｖ溶液）を添加し、
そしてこの溶液を反応が完了するまで攪拌した。次いで、この溶媒をエバポレー
トさせ、そして残渣をＨ₂Ｏ（２５０ｍｌ）に溶解させて、エーテルで洗浄し、 そしてＤｏｗｅｘ ５０イオン交換樹脂で中和した。この樹脂の濾過後、この水
溶液をエバポレートさせて、化合物１０（７．４ｇ、収率９４．６％）を白色泡
状物質として得た。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。

【００５９】 （１−［３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−α−Ｌ−アラビノフラノシル］−ウラシル（１１）） ピリジン中の１０（７．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、１
，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１２．７
４ｍｌ、３６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。これを反応が完了するまで室温で攪
拌した（５時間）。この溶媒をエバポレートさせ、残渣をＥｔＯＡＣ（５００ｍ
ｌ）に溶解させて、そしてＨ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およ びブラインで連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃの部分をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後
、この溶液を濾過し、そしてエバポレートさせて、粗生成物１１を得た。この粗
生成物をさらに精製することなく、次の工程において使用した。

【００６０】 １−［２’−ｏ−フェノキシチオカルボニル−３’，５’−ｏ−（１，１，３
，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−α−Ｌ−アラビノ
フラノシル］−ウラシル（１２） 無水ＭｅＣＮ中の１１（３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）（７．２ｇ，５８．７８ｍｍｏｌ）、およびフェニルクロロチ
オノホルメート（４．７ｍｌ，３３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温
で２４時間攪拌した。次いで，溶媒をエバポレートし、残渣を得、これをＥｔＯ
Ａｃ（７５０ｍｌ）に溶解し、そして逐次的にＨ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和
ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ部をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し た後、溶液を濾過し、そしてエバポレートして油状物を得た。この油状物を３０
％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用したシリカゲルカラムで精製し、純粋な１２
（１３．１４ｇ，７４．５％収率）を白色泡状物として得た。

【００６１】

【数７】 ３’，５’−ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，
３−ジイル）−α−Ｌ−２’−デオキシウリジン（１３） 乾燥トルエン（３００ｍｌ）中の１２（１３．１４ｇ，２１．０９ｍｍｏｌ）
の混合物に、ＡＩＢＮ（０．６９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、続いてＢｕ₃ＳｎＨ（ ２８．４ｍｌ，１０５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴンで脱酸素化
し、７５℃で４時間加熱した。次いで、溶媒をエバポレートし、残渣を、３０％
ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用したシリカゲルカラムで精製し、純粋な１３（
９．２９ｇ，８８．４％収率）を白色泡状物として得た。

【００６２】

【数８】 ２’−デオキシ−α−Ｌ−ウリジン（１４） ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の化合物１３（９．２ｇ，１８．６３ｍｍｏｌ）お
よびＮＨ₄Ｆ（６．９ｇ，１８６．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の油浴中で３ 時間攪拌した。シリカゲル（５ｇ）を加え、そしてこの混合物をエバポレートし
、乾燥粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラムに加え、１０〜１５％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ₃を用いて溶出し、純粋な１４（３．７０ｇ，８３％収率）を白色泡 状物として得た。

【００６３】

【数９】 （実施例３） （２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジンの合成） ３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−α−Ｌ−ウリジン（１５
） ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＢｚＣＮ（０．６１ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の溶液
を、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の化合物１４（０．４３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の
懸濁液に滴下し、続いてＥｔ₃Ｎ（０．１ｍｌ）を加えた。この反応液を室温で ３時間攪拌し、後に、溶媒をエバポレートして乾燥した。粗物質を５０％ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテルを使用したシリカゲルカラムで精製し、純粋な１５（０．５
７ｇ，７０％収率）を黄色泡状物として得た。

【００６４】

【数１０】 ３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−４−チオ−α−Ｌ−ウリ
ジン（１６） 無水ジオキサン中の化合物１５（０．５４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の沸騰溶液
をＰ₂Ｓ₅（０．６１ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を窒素
雰囲気下で１時間還流した。残りの固体物を温溶液から濾過し、そして追加のジ
オキサンを用いた濾過によって洗浄した。濾液をエバポレートして乾燥し、この
粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用したシリカゲルカラムで精製
し、純粋な１６（０．４２ｇ，７４％収率）を黄色油状物として得た。

【００６５】

【数１１】 ２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジン（１７） 化合物１６（０．４２ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）をスチールボンベ（ｓｔｅｅｌ
ｂｏｍｂ）中で、１００℃で、１０時間、ＮＨ₃／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で処 理した。冷却した後、この溶媒をエバポレートし乾燥し、残渣を水（５０ｍＬ）
中に溶解し、エーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。水層を木炭で処理し、セラ
イトを通して濾過し、そしてＥｔＯＨとの共沸によりエバポレートして乾燥した
。得られた半固体物をＥｔＯＨ／エーテルから結晶化し、化合物１７（０．１８
ｇ，８５．７％ 収率）を得た。

【００６６】

【数１２】 Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジン（１８） 氷浴中で冷却したピリジン（５０ｍｌ）中の化合物１７（０．８２ｇ，３．６
１ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、３０分間かけて、ＣｌＳｉＭｅ₃（２．３ｍ ｌ，１８．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＢｚＣｌ（２．１ｍｌ，１８．
０５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で２時間冷却した。この反応
混合物を再び氷浴中で冷却し、冷水（１０ｍｌ）を滴下した。１５分後、濃ＮＨ ₄ ＯＨ（１０ｍｌ）を加え、約２Ｍの濃度のアンモニア溶液を得た。アンモニア 溶液の添加の３０分後、溶媒をエバポレートし、水に溶解し、そしてエーテルで
洗浄した。この水溶液のエバポレーションによって粗生成物（１８）を得、これ
をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。

【００６７】 （実施例４） （二量体の合成） 二量体は、スキーム２に示した一般式によってモノマー物質から調製した。

【００６８】 （Ａ．α−Ｌ，β−Ｄ５ＦＵｄＲ二量体） （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウ
リジン（２０ａ） α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（８）（５００ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥蒸留ピリジンに溶解した。この溶液に、４，４’−
ジメトキシトリチルクロリド（８１３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物をアルゴン雰囲気下で１６時間攪拌した。この時間後、ピリジンを真空下で
除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、 そして真空下でエバポレートして残渣を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ ₃ を使用したシリカゲルカラムで精製した。純粋な画分をプールし、そしてエバ ポレートし、オフホワイト色の泡状物として純粋な生成物（６７９ｍｇ，８６％
収率）を得た。Ｒｆ＝０．４８（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）。

【００６９】

【数１３】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウ
リジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスホロアミダイト（２１ａ） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリ
ジン（２０ａ，５４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解した。アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７００
μｌ，４ｍｍｏｌ）をセプタムを通して加え、続いて、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルメトキシホスフィン（２９０μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応液を３０分間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を８０％ＥｔＯＡ
ｃ／トリエチルアミン混合物とブラインとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。有機残渣をエバポレートして乾燥し、そ して残渣をジクロロメタン、ＥｔＯＡｃおよびトリエチルアミンの混合物（４５
：４５：１０；Ｒｆ＝０・６９）を使用したシリカゲルカラムで精製した。生成
物（３９０ｍｇ）を黄色泡状物として単離し、そしてさらなる精製なしに次の工
程で使用した。

【００７０】 ３’−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２４ａ
） β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏ
ｌ）を１０ｍｌの乾燥蒸留ピリジンに溶解した。この溶液に４，４’−ジメトキ
シトリチルクロリド（８１３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室
温で１６時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去した。この残渣をジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解した。この有機層を０．３Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃、そして再びブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、そして真空下でエバポレートして残渣を得、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ で溶出したシリカゲルカラムで精製した。純粋な画分をプールし、そしてエバポ
レートして、オフホワイト色の泡状物として純粋な生成物（６８５ｍｇ，８６％
収率）を得た。この物質をピリジン（１２ｍｌ）に溶解し、室温で３時間、無水
酢酸（２．５ｍｌ）で処理した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチ
ルに溶解した。この酢酸エチルを上記のように洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そしてエバポレートした。次いで、この残渣を２．５時間室温で８０％酢酸（
１０ｍｌ）で処理した。溶媒を真空下でエバポレートし、そして残渣を１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶出してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ白色泡状 物として純粋な２４ａ（収量４２２ｍｇ）を得た。

【００７１】

【数１４】 ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−β−
Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−α−Ｌ−５−フルオロ−２’
−デオキシウリジン（２５ａ） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（１８
８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した。昇華
した１Ｈ−テトラゾール（８０ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を１５分間アル
ゴン雰囲気下で攪拌した。５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した２１ａ（３８
０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを通して反応溶液に５分間かけて
加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを真空下でエバポ
レートし、残渣を得た。この残渣を７０％ＥｔＯＡｃ／エーテル混合物で粉砕し
た。不溶のテトラゾールを濾過して除去し、そして濾液をエバポレートして乾燥
黄色泡状物（４６８ｍｇ）を得た。この泡状物をさらなる精製なしで次の工程で
使用した。

【００７２】 （３’−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−
α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジンメチルホスホネートエステル（
２６ａ） 二量体、２５ａ（５０４ｍｇ）を０．２ｍｌの水を含有する８ｍｌのＴＨＦお
よび２ｍｌのピリジンに溶解した。ヨウ素の結晶（２６ｍｇ）を加え、そしてゆ
るく栓をしたフラスコの内容物を２．１時間攪拌した。過剰のヨウ素を数滴の飽
和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除いた。次いで、反応混合物をエバポレー
トして乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および ブラインで洗浄した。この有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下
でエバポレートした。残渣（５３０ｍｇ）を１０ｍｌの８０％酢酸／水溶液に溶
解し、そして反応が完了するまで攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣
を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣ （１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ Ｒｆ＝０．３５）による単一スポットを含む画 分をプールし、そしてエバポレートして純粋な生成物（３１６ｍｇ）を得た。

【００７３】

【数１５】 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−
５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２７ａ） Ｏ−保護二量体、２６ａ（２８０ｍｇ）を室温で２０ｍｌの飽和のメタノール
性アンモニアで処理し、反応が室温で完了するまでこの処理を行った。溶媒を真
空下で除去し、残渣を０．０２〜０．２ＭのＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の勾配を使用した
ＤＥＡＥセルロースイオン交換カラムで精製した。純粋な画分を４０℃の高真空
下でエバポレートして乾燥し、純粋な生成物（１６２ｍｇ）を得た。

【００７４】

【数１６】 （Ｂ．β−Ｄ，α−Ｌ５ＦＵｄＲ二量体） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−α−
Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−β−Ｄ−５−フルオロ−２’
−デオキシウリジン（２５ｂ） ３’−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、２４
ｂ（１８８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し
た。昇華した１Ｈ−テトラゾール（８０ｍｇ）を添加し、そして混合物を１５分
間アルゴン雰囲気下で攪拌した。５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した２１ｂ
（３８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを通して５分間かけて反応
溶液に加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で
エバポレートし、残渣を得た。この残渣を７０％ＥｔＯＡｃ／エーテル混合物で
粉砕した。不溶のテトラゾールを濾過して除去し、そして濾液をエバポレートし
て乾燥黄色泡状物（４８４ｍｇ）を得た。この泡状物をさらなる精製なしで次の
工程で使用した。

【００７５】 （３’−アセトキシ−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−
β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジンメチルリン酸エステル（２６ｂ
） 二量体、２５ｂ（５２６ｍｇ）を、０．２ｍｌの水を含有する８ｍｌのＴＨＦ
および２ｍｌのピリジンに溶解した。ヨウ素の結晶（２６ｍｇ）を加え、そして
ゆるく栓をしたフラスコの内容物を１時間攪拌した。過剰のヨウ素を数滴の飽和
チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次いで、この反応混合物をエバポ
レートして乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液お よびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下
でエバポレートした。残渣（５７８ｍｇ）を１０ｍｌの８０％酢酸／水溶液に溶
解し、そして３時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を１０〜１５
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣ（１０ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃Ｒｆ＝０．３５）による単一スポットを含む画分をプー ルし、そしてエバポレートして純粋な生成物（３４２ｍｇ）を得た。

【００７６】

【数１７】 ３’−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｄ−
５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２７ｂ） Ｏ−保護二量体、２６ｂ（１７０ｍｇ）を室温で２０ｍｌの飽和メタノール性
アンモニアで処理し、反応が完了するまでこの操作を行った。溶媒を真空下で除
去し、そして残渣を、０．０２〜０．２ＭのＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の勾配を使用した
ＤＥＡＥセルロースイオン交換カラムで精製した。４０℃の高真空下で純粋な画
分をエバポレートして乾燥し、純粋な生成物（８９ｍｇ）を得た。

【００７７】

【数１８】 （Ｃ．α−Ｌウリジン，β−Ｄ５ＦＵｄＲ二量体） ５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−α−Ｌ−ウリジ
ン（２０ｃ） α−Ｌ−２’−デオキシウリジン（１．５ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ
の乾燥蒸留ピリジンに溶解した。この溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルク
ロリド（２．９ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）（１６０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、アルゴン
雰囲気下で１６時間攪拌した。この時間後、ピリジンを真空下で除去した。この
残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、 そして再びブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
真空下でエバポレートし、残渣を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用し てシリカゲルカラムで精製した。純粋な画分をプールし、そしてエバポレートし
て、純粋な生成物をオフホワイト色の泡状物として得た（２．８４ｇ，８１％収
率）。

【００７８】

【数１９】 ５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−α−Ｌ−２’−デオキシウリジン−３’
−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスホロアミダイト（２１ｃ） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２’−デオキシウリジン（２．３５
ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。アルゴ
ン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍｌ，１７．７２
ｍｍｏｌ）をセプタムを通して加え、続いてクロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメ
トキシホスフィン（１．３ｍｌ，６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分
間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、８０％ＥｔＯＡｃ／トリエ
チルアミン混合物とブラインとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液 およびブラインで洗浄した。有機残渣をエバポレートして乾燥し、そして残渣を
、ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃおよびトリエチルアミン（４０：５０：１０；Ｒ
ｆ＝０．６９）の混合物を使用してシリカゲルカラムで精製した。生成物を黄色
泡状物として定量的に単離し、そしてこれをさらなる精製なしで次の工程に使用
した。

【００７９】 ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−β−
Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−２’−デオキシ−α−Ｌ−ウ
リジン（２５ｃ） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（０．
９５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１２５ｍｌ）に溶解した。
昇華した１Ｈ−テトラゾール（３５０ｍｇ，４．９１）を加え、そしてこの混合
物を１５分間アルゴン雰囲気下で攪拌した。５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解
した、２１ｃ（４．９１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを通して５分間かけて反応
溶液に加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で
エバポレートし残渣を得た。この残渣を７０％ＥｔＯＡｃ／エーテル混合物で粉
砕した。不溶のテトラゾールを濾過して除去し、そして濾液をエバポレートして
乾燥黄色泡状物を得た。この化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用したシ リカゲルカラムでさらに精製し、純粋な生成物を得た（２．８１ｇ，９７％収率
）。

【００８０】 ３’−アセトキシ−β−Ｄ−５’−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−
α−Ｌ−２’−デオキシウリジンメチルリン酸エステル（２６ｃ） 二量体、２５ｃ（２．８１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ピリジン：水（
２５：６：０．６）の混合物に溶解した。ヨウ素の結晶（１５０ｍｇ）を加え、
そしてゆるく栓をしたフラスコの内容物を１時間攪拌した。過剰のヨウ素を数滴
の飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次いで、この反応混合物を
エバポレートして乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
真空下でエバポレートした。残渣（１．４８ｇ）を２５ｍｌの８０％酢酸／水溶
液に溶解し、そして反応が完了するまで攪拌した。溶媒をエバポレートし、そし
て残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲルカラムで精製した。 ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ Ｒｆ＝０．４）による単一スポットを含 む画分をプールし、そしてエバポレートして純粋な生成物（０．４６５ｇ，２５
％収率）を得た。

【００８１】

【数２０】 ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−
２’−デオキシウリジン（２７ｃ） Ｏ−保護二量体、２６ｃ（４６５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を室温で５０ｍｌ
の飽和メタノール性アンモニアで処理し、反応が完了するまでこの操作を行った
。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、０．０２〜０．２ＭのＮＨ₄ＣＯ₃緩衝
液の勾配を使用してＤＥＡＥセルロースイオン交換カラムで精製した。４０℃の
高真空下で純粋な画分をエバポレートして乾燥し、純粋な生成物（３７０ｍｇ，
８７．７％収率）を得た。

【００８２】

【数２１】 （Ｄ．β−Ｌ、β−Ｌ５ＦＵｄＲ二量体） （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウ
リジン（２０ｄ）） β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（１９ｄ、１．４２ｇ、５．
７７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの乾燥、蒸留ピリジンに溶解した。この溶液に対し
て、４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（２．３４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下において１６時間撹拌した。
この時点の後、ピリジンを真空中で取り除いた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ
ｌ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。有機 層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で残渣にまでエバポレートして
、この残渣を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲルカラムで精製した 。純粋な画分をプールし、そしてエバポレートして、オフホワイト色の泡状物と
して純粋な生成物を得た（２．８８ｇ、８８．７％の収率）。

【００８３】

【数２２】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウ
リジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスホロアミダイト（２１ｄ）
） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリ
ジン（２０ｄ、８４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．１３
ｍｍｏｌ）を、セプタムを通して添加して、次に、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルメトキシホスフィン（０．４２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気
下において、添加した。反応物を３０分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残
渣を８０％ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン混合物およびブラインの間で分配した
。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。有機残渣を乾燥 までエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン、ＥｔＯＡｃおよびトリエチ
ルアミン（４５：４５：１０；Ｒｆ＝０．６９）の混合物を使用して、シリカゲ
ルカラムで精製した。生成物（７００ｍｇ、６５％）を黄色の泡状物として単離
し、そしてさらなる精製を行わずに、次の工程において使用した。

【００８４】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−β
−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−β−Ｌ−５−フルオロ−２
’−デオキシウリジン（２５ｄ）） ３’−アセチル−β−Ｌ−５−デオキシウリジン、２４ｄ（３３０ｍｇ、１．
１５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した。昇華１Ｈ−テト
ラゾール（１２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をアルゴン
雰囲気下において、１５分間撹拌した。５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した
２１ｄの溶液（９５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、反応溶
液に対して５分間にわたり添加した。この混合物を室温で３時間撹拌させた。ア
セトニトリルを真空中で残渣にまでエバポレートした。この残渣を、７０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／エーテル混合物とともに粉末化した。溶解しなかったテトラゾールを
濾過して取り除き、そしてこの濾液をエバポレートして、乾燥黄色泡状物を得た
。この泡状物を、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカラムで精 製し、純粋な生成物を得た（９６０ｍｇ、９３％の収率）。

【００８５】

【数２３】 （（３’−アセトキシ−β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）
−β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジンメチルリン酸エステル（２６
ｄ）） 二量体の２５ｄ（９６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ピリジン：水（
１２：３：０．３）を含有する混合物中に溶解した。ヨウ素の結晶（５０ｍｇ）
を添加し、ゆるく栓をしたフラスコの内容物を、１時間撹拌した。過剰のヨウ素
を、数滴の飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次に反応混合物を
乾燥までエバポレートした。ＥｔＯＡｃ中に溶解した粗生成物を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ して真空中でエバポレートした。残渣（５３０ｍｇ）を２０ｍｌの８０％酢酸／
水溶液中に溶解し、そして反応が完了するまで撹拌した。溶媒をエバポレートし
、そして残渣を１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカラムで精 製した。ＴＬＣによる１つのスポットを含有する画分（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ₃、Ｒｆ＝０．３５）をプールし、そしてエバポレートして、純粋な生成物 を得た（３１０ｍｇ、４６％の収率）。

【００８６】

【数２４】 （３’−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ
−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２７ｄ）） Ｏ−保護二量体２６ｄ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの飽和メ
タノール性アンモニア（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）を用いて、室
温で、反応が完了するまで処理した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を、ＮＨ₄ ＣＯ₃緩衝液の０．０２〜０．２Ｍの勾配を使用して、ＤＥＡＥセルロースイオ ン交換カラムで精製した。純粋な画分を高真空中にて４０℃で乾燥までエバポレ
ートし、純粋な生成物を得た（２４０ｍｇ、８５％の収率）。

【００８７】

【数２５】 （Ｅ．β−Ｌ、β−Ｄ５ＦＵｄＲ二量体） （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−β
−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−β−Ｌ−５−フルオロ−２
’−デオキシウリジン（２５ｅ）） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２５
０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した。昇
華１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合
物をアルゴン雰囲気下において、１５分間撹拌した。５ｍｌの乾燥アセトニトリ
ルに溶解した２１ｅの溶液（１．０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介
して、反応溶液に対して５分間にわたり添加した。この混合物を室温で３時間撹
拌させた。アセトニトリルを真空中で残渣にまでエバポレートした。この残渣を
、７０％ ＥｔＯＡｃ／エーテル混合物とともに粉末化した。溶解しなかったテ
トラゾールを濾過して取り除き、そして濾液をエバポレートして、乾燥黄色泡状
物を得た。この泡状物を、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカ ラムで精製し、定量的に純粋な生成物を得た。

【００８８】 （（３’−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）
−β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジンメチルホスホネートエステル
（２６ｅ）） 還元形態の二量体２５（７００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ピリジン
：水（２５：６：０．６）を含有する混合物中に溶解した。ヨウ素の結晶（１０
０ｍｇ）を添加し、ゆるく栓をしたフラスコの内容物を、２．５時間撹拌させた
。過剰のヨウ素を、数滴の飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次
に反応混合物を乾燥までエバポレートした。ＥｔＯＡｃ中に溶解した粗生成物を
、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥 し、濾過し、そして真空中でエバポレートした。残渣を２５ｍｌの８０％酢酸／
水溶液中に溶解し、そして反応が完了するまで撹拌した。溶媒をエバポレートし
、そして残渣を１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカラムで精 製した。ＴＬＣによる１つのスポットを含有する画分（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ₃、Ｒｆ＝０．３５）をプールし、そしてエバポレートして、純粋な生成物 を得た（３４０ｍｇ、７１．４％の収率）。

【００８９】

【数２６】 （３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ
−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２７ｅ）） Ｏ−保護二量体２６ｅ（３４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの飽和
メタノール性アンモニア（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）を用いて、
室温で、反応が完了するまで処理した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を、ＮＨ ₄ ＣＯ₃緩衝液の０．０２〜０．２Ｍの勾配を使用して、ＤＥＡＥセルロースイオ
ン交換カラムで精製した。純粋な画分を高真空中にて４０℃で乾燥までエバポレ
ートし、純粋な生成物を得た（２００ｍｇ、６６．９％の収率）。

【００９０】

【数２７】 （５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキ
シウリジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチルホスホロアミダイト（
２１ｆ）） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリ
ジン（１．４８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶
解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ、１０．８４ｍｍｏ
ｌ）を、セプタムを通して添加して、次に、２’−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．７８ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）を、
アルゴン雰囲気下において、添加した。反応物を３０分間撹拌した。溶媒をエバ
ポレートし、残渣を８０％ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン混合物とブラインの間
で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。有機 残渣を乾燥までエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン、ＥｔＯＡｃおよ
びトリエチルアミン（４５：４５：１０；Ｒｆ＝０．７）の混合物を使用して、
シリカゲルカラムで精製した。生成物を黄色の泡状物として定量的に単離し、そ
してさらなる精製を行わずに、次の工程において使用した。

【００９１】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（５’−Ｏ−ジメトキシトリ
チル）−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−α−Ｌ−５−フ
ルオロ−２’−デオキシウリジン（２５ｆ）） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリ
ジン（０．４４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶
解した。昇華１Ｈ−テトラゾール（９０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴ
ン雰囲気下において、１５分間撹拌した。１０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解
した２１ｆの溶液（０．５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、
反応溶液に対して５分間にわたり添加した。この混合物を室温で３時間撹拌させ
た。アセトニトリルを真空中で残渣にまでエバポレートした。この残渣を、７０
％ ＥｔＯＡｃ／エーテル混合物とともに粉末化した。溶解しなかったテトラゾ
ールを濾過して取り除き、そして濾液をエバポレートして、乾燥黄色泡状物（９
７０ｍｇ）を得た。この泡状物を、さならる精製を行わずに、次の工程において
使用した。

【００９２】 （（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５−フル
オロ−２’−デオキシウリジンシアノエチルホスホネートエステル（２６ｆ）） 二量体２５ｆ（９７０ｍｇ）を、０．４ｍｌの水を含有する１６ｍｌのＴＨＦ
および４ｍｌのピリジン中に溶解した。ヨウ素の結晶（５０ｍｇ）を添加し、ゆ
るく栓をしたフラスコの内容物を、１時間撹拌させた。過剰のヨウ素を、数滴の
飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次に反応混合物を乾燥までエ
バポレートした。ＥｔＯＡｃに溶解した粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およ びブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で
エバポレートした。残渣を２０ｍｌの８０％酢酸／水溶液中に溶解し、そして反
応が完了するまで撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を１０〜１５％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣによる １つのスポットを含有する画分（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０．３ ５）をプールし、そしてエバポレートして、純粋な生成物を得た（３３０ｍｇ）
。

【００９３】 （３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ
−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２７ｆ）） Ｏ−保護二量体２６ｆ（２００ｍｇ）を２０ｍｌの濃アンモニア溶液を用いて
、反応が完了するまで処理した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を、ＮＨ₄ＣＯ₃ 緩衝液の０．０２〜０．２Ｍの勾配を使用して、ＤＥＡＥセルロースイオン交換
カラムで精製した。純粋な画分を高真空中にて４０℃で乾燥までエバポレートし
、純粋な生成物を得た（７９ｍｇ）。

【００９４】

【数２８】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−β
−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−α−Ｌ−５−フルオロ−２
’−デオキシウリジン（２５ｇ）） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（０．
１９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。昇
華１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気下
において、１５分間撹拌した。１０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した２１ｆ
の溶液（０．５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、反応溶液に
対して５分間にわたり添加した。この混合物を室温で３時間撹拌させた。アセト
ニトリルを真空中で残渣にまでエバポレートした。この残渣を、７０％ ＥｔＯ
Ａｃ／エーテル混合物とともに粉末化した。溶解しなかったテトラゾールを濾過
して取り除き、そして濾液をエバポレートして、乾燥黄色泡状物（６１１ｍｇ）
を得た。この泡状物を、さらなる精製を行わずに、次の工程に使用した。

【００９５】 （（３’−アセトキシ−β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）
−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジンシアノエチルホスホネートエ
ステル（２６ｇ）） 二量体の２５ｇ（６１１ｍｇ）を０．２ｍｌの水を含有する８ｍｌのＴＨＦお
よび２ｍｌのピリジン中に溶解した。ヨウ素の結晶（３０ｍｇ）を添加し、ゆる
く栓をしたフラスコの内容物を、１時間撹拌した。過剰のヨウ素を、数滴の飽和
チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次に反応混合物を乾燥までエバポ
レートした。ＥｔＯＡｃに溶解した粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブ ラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中でエバ
ポレートした。残渣を２０ｍｌの８０％酢酸／水溶液中に溶解し、そして反応が
完了するまで撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を１０〜１５％ Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣによる１つ のスポットを含有する画分（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０．３５） をプールし、そしてエバポレートして、純粋な生成物を得た（２００ｍｇ）。

【００９６】 （３’−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ
−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（２７ｇ）［α−Ｌ β−Ｌ５ＦＵｄ
Ｒ 二量体］） Ｏ−保護二量体２６ｇ（２００ｍｇ）を２０ｍｌの濃アンモニア溶液を用いて
、反応が完了するまで処理した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を、ＮＨ₄ＣＯ₃ 緩衝液の０．０２〜０．２Ｍの勾配を使用して、ＤＥＡＥセルロースイオン交換
カラムで精製した。純粋な画分を高真空中にて４０℃で乾燥までエバポレートし
、純粋な生成物を得た（１３４ｍｇ）。

【００９７】

【数２９】 （５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−β−Ｌ−２’−デオキシウリジン−３
’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスホロアミダイト（２１ｈ）） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２’−デオキシウリジン（１．０ｇ
、１．８８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍｌ、７．５５ｍｍｏｌ）を、セプタム
を通して添加して、次に、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフィン
（０．５５ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、添加した
。反応物を３０分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を８０％ＥｔＯＡｃ
／トリエチルアミン混合物とブラインの間で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液およびブラインで洗浄した。有機残渣を乾燥までエバポレートし、そし て残渣をジクロロメタン、ＥｔＯＡｃおよびトリエチルアミン（５０：４０：１
０；Ｒｆ＝０．８）の混合物を使用して、シリカゲルカラムで精製した。生成物
を黄色の泡状物として定量的に単離し、そしてさらなる精製を行わずに、次の工
程において使用した。

【００９８】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−β
−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−β−Ｌ−２’−デオキシウ
リジン（２５ｈ）） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（０．
５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した。昇
華１Ｈ−テトラゾール（２００ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気
下において、１５分間撹拌した。１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した２１
ｈの溶液（１．８８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、反応溶液に対して５分間
にわたり添加した。この混合物を室温で３時間撹拌させた。アセトニトリルを真
空中で残渣にまでエバポレートした。この残渣を、７０％ ＥｔＯＡｃ／エーテ
ル混合物とともに粉末化した。溶解しなかったテトラゾールを濾過して取り除き
、そして濾液をエバポレートして、乾燥黄色泡状物を得た（１．０８ｇ）。この
泡状物を、さらなる精製を行わずに、次の工程において使用した。

【００９９】 （（３’−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）
−β−Ｌ−２’−デオキシウリジンメチルホスホネートエステル（２６ｈ）） 二量体の２５ｈ（１．０８ｇ）を、０．３ｍｌの水を含有する１５ｍｌのＴＨ
Ｆおよび３ｍｌのピリジン中に溶解した。ヨウ素の結晶（１００ｍｇ）を添加し
、ゆるく栓をしたフラスコの内容物を、１時間撹拌した。過剰のヨウ素を、数滴
の飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次に反応混合物を乾燥まで
エバポレートした。ＥｔＯＡｃに溶解した粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液お よびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中
でエバポレートした。残渣を２５ｍｌの８０％酢酸／水溶液中に溶解し、そして
反応が完了するまで撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を１０〜１５
％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣによ る１つのスポットを含有する画分（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０． ４）をプールし、そしてエバポレートして、純粋な生成物を得た（４００ｍｇ）
。

【０１００】 （３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ
−２’−デオキシウリジン（２７ｈ）） Ｏ−保護二量体２６ｈ（４００ｍｇ）を１００ｍｌのメタノール性アンモニア
（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）溶液を用いて、反応が完了するまで
処理した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を、ＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の０．０２〜０
．２Ｍの勾配を使用して、ＤＥＡＥセルロースイオン交換カラムで精製した。純
粋な画分を高真空中にて４０℃で乾燥までエバポレートし、純粋な生成物を得た
（１７５ｍｇ）。

【０１０１】

【数３０】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ−β− Ｌ−シチジン（２０ｉ）） Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン（０．８ｇ、２．４２ ）を、５０ｍｌの乾燥、蒸留ピリジンに溶解した。この溶液に対して、４，４’
−ジメトキシトリチルクロライド（３．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した
。この混合物をアルゴン雰囲気下において１６時間撹拌した。この時点の後、ピ
リジンを真空中で取り除いた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解した
。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で残渣にまでエバポレートして、この残渣 を１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲルカラムで精製した。純粋な 画分をプールし、そしてエバポレートして、オフホワイト色の泡状物として純粋
な生成物を得た（１．４９ｇ、（９７％の収率）、Ｒｆ＝０．４８、１０％ Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃中）

【０１０２】

【数３１】 （５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ− β−Ｌ−シチジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルホスホロアミダイト（
２１ｉ）） ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ −シチジン（０．６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）
に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍｌ、３．７９ｍ
ｍｏｌ）を、セプタムを通して添加して、次に、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルメトキシホスフィン（０．２８ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気
下において、添加した。反応物を３０分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残
渣を８０％ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン混合物とブラインの間で分配した。有
機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。有機残渣を乾燥まで エバポレートし、そして残渣をジクロロメタン、ＥｔＯＡｃおよびトリエチルア
ミン（６０：３０：１０；Ｒｆ＝０．８）の混合物を使用して、シリカゲルカラ
ムで精製した。生成物を黄色の泡状物として定量的に単離し、そしてさらなる精
製を行わずに、次の工程において使用した。

【０１０３】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−β
−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル］−Ｎ⁴−ベンゾイル−２’− デオキシ−β−Ｌ−シチジン（２５ｉ）） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（０．
２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。昇
華１Ｈ−テトラゾール（１１０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気
下において、１５分間撹拌した。１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した２１
ｉの溶液（０．９４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、反応溶液に対して５分間
にわたり添加した。この混合物を室温で３時間撹拌させた。アセトニトリルを真
空中で残渣にまでエバポレートした。この残渣を、７０％ ＥｔＯＡｃ／エーテ
ル混合物とともに粉末化した。溶解しなかったテトラゾールを濾過して取り除き
、そして濾液をエバポレートして、乾燥黄色泡状物を得た（０．７３ｇ）。この
泡状物を、さらなる精製を行わずに、次の工程において使用した。

【０１０４】 （（３’−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）
−Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジンメチルホスホネートエ ステル（２６ｉ）） 二量体の２５ｉ（０．７３ｇ）を、０．４ｍｌの水を含有する２０ｍｌのＴＨ
Ｆおよび４ｍｌのピリジン中に溶解した。ヨウ素の結晶（１００ｍｇ）を添加し
、ゆるく栓をしたフラスコの内容物を、１時間撹拌した。過剰のヨウ素を、数滴
の飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。次に反応混合物を乾燥まで
エバポレートした。ＥｔＯＡｃに溶解した粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液お よびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空中
でエバポレートした。残渣を２５ｍｌの８０％酢酸／水溶液中に溶解し、そして
反応が完了するまで撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を１０〜１５
％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用するシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣによ る１つのスポットを含有する画分（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０． ４）をプールし、そしてエバポレートして、純粋な生成物を得た（１０８ｍｇ）
。

【０１０５】 （３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−２’−
デオキシ−β−Ｌ−シチジン（２７ｉ）） Ｏ−保護二量体２６ｉ（１０８ｍｇ）を１００ｍｌのメタノール性アンモニア
（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）溶液を用いて、反応が完了するまで
処理した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を、ＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の０．０２〜０
．２Ｍの勾配を使用して、ＤＥＡＥセルロースイオン交換カラムで精製した。純
粋な画分を高真空中にて４０℃で乾燥までエバポレートし、純粋な生成物を得た
（５６ｍｇ）。

【０１０６】

【数３２】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−Ｎ ⁴ −ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオ ロ−２’デオキシウリジン（２５ｊ）） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（０．
２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。
昇華１Ｈ−テトラゾール（９４ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気
下で１５分間撹拌した。１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した２１ｊ（０．
５１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して反応溶液に５分間にわ
たって添加した。この混合物を、室温にて３時間撹拌させた。アセトニトリルを
、減圧下でエバポレートして残渣を得た。この残渣を、７０％ＥｔＯＡｃ／エー
テル混合物と共に粉砕した。不溶のテトラゾールを濾過して除き、そして濾液を
エバポレートし、乾燥黄色発泡体を得た（０．４９ｇ）。この発泡体を、さらな
る精製なしに次の工程に用いた。

【０１０７】 （３’−アセトキシ−Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジニ ル）−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニルシアノエチルホスホネ
ートエステル（２６ｊ）） ２量体、２５ｊ（０．４９ｇ）を、０．２ｍｌの水を含む８ｍｌのＴＨＦおよ
び２ｍｌのピリジンに溶解した。ヨウ素結晶（３０ｍｇ）を添加し、そしてゆる
めに栓をしたフラスコの内容物を、１時間撹拌させた。過剰のヨウ素を、数滴の
飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除いた。次いで、反応混合物をエバポレ
ートして乾燥させた。粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインでＥｔ ＯＡｃ洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポ
レートした。残渣を２０ｍｌの８０％酢酸／水溶液に溶解し、そして反応が完了
するまで撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そして残渣を１０〜１５％のＭ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣ（１０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ₃ Ｒｆ＝０．４）による１スポットを含む画分をプールし、そ してエバポレートし、純粋な生成物を得た（１８８ｍｇ）。

【０１０８】 （３’−Ｏ−（２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオ
ロ−２’−デオキシウリジン（２７ｊ）） Ｏ保護化二量体、２６ｊ（１８８ｍｇ）を、反応が完了するまで１００ｍｌの
濃アンモニア溶液で処理した。この溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣を、０
．０２〜０．２ＭのＮＨ₄ＣＯ₃の勾配を用いるＤＥＡＥセルロースイオン交換カ
ラムで精製した。純粋な画分を、高減圧下にて４０℃でエバポレートして乾燥さ
せ純粋な生成物を得た（１０５ｍｇ）。

【０１０９】

【数３３】 （５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ−アセチル）−Ｎ ⁴ −ベンゾイル−２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオ ロ−２’−デオキシウリジン（２５ｋ）） ３’−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（０．
１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。
昇華１Ｈ−テトラゾール（８０ｍｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気
下で１５分間撹拌した。１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した２１ｋ（０．
４５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して反応溶液に五分間にわ
たって添加した。この混合物を、室温にて３時間撹拌させた。アセトニトリルを
、減圧下でエバポレートして残渣を得た。この残渣を、７０％ＥｔＯＡｃ／エー
テル混合物と共に粉砕した。不溶のテトラゾールを濾過して除き、そして濾液を
エバポレートし、乾燥黄色発泡体を得た（０．４２ｇ）。この発泡体を、さらな
る精製なしに次の工程に用いた。

【０１１０】 （３’−アセトキシ−Ｎ⁴−ベンゾイル−２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジニ ル）−β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニルシアノエチルホスホネ
ートエステル（２６ｋ）） ２量体、２５ｋ（０．４２ｇ）を、０．２ｍｌの水を含む１０ｍｌのＴＨＦお
よび２ｍｌのピリジンに溶解した。ヨウ素結晶（４５ｍｇ）を添加し、そしてゆ
るめに栓をしたフラスコの内容物を、１時間撹拌させた。過剰のヨウ素を、数滴
の飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除いた。次いで、反応混合物をエバポ
レートして乾燥させた。粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインでＥ ｔＯＡｃ洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバ
ポレートした。残渣を２５ｍｌの８０％酢酸／水溶液に溶解し、そして反応が完
了するまで撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そして残渣を１０〜１５％の
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲルカラムで精製した。ＴＬＣ（１０％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ Ｒｆ＝０．４）による１スポットを含む画分をプールし、 そしてエバポレートし、純粋な生成物を得た（１２５ｍｇ）。

【０１１１】 （３’−Ｏ−（２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオ
ロ−２’−デオキシウリジン（２７ｋ）） Ｏ保護化二量体、２６ｋ（１２５ｍｇ）を、反応が完了するまで１００ｍｌの
濃アンモニア溶液で処理した。この溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣を、０
．０２〜０．２ＭのＮＨ₄ＣＯ₃の勾配を用いるＤＥＡＥセルロースイオン交換カ
ラムで精製した。純粋な画分を、高減圧下にて４０℃でエバポレートして乾燥さ
せ、純粋な生成物を得た（４０ｍｇ）。

【０１１２】

【数３４】 （実施例５） （Ｂ１６黒色腫およびＰ３８８白血病におけるインビトロでの２量体試験、な
らびに２９３進行性テロメラーゼに対する阻害アッセイにおけるインビトロでの
２量体試験） ２量体の生物学的効果を、Ｐ３８８白血病細胞株およびＢ１６黒色腫細胞株に
対する単量体５−ＦＵｄＲの効果、ならびに２９３進行性テロメラーゼに対する
阻害アッセイにおける単量体５−ＦＵｄＲの効果と比較した。テロメラーゼは、
正常な体細胞において発現しないが、生殖系細胞および胎児細胞においてのみ一
般的に発現されるＤＮＡ進行性酵素である。癌細胞の多くの型において、酵素活
性を再活性化（など）する。従って、テロメラーゼインヒビターは、価値ある新
しいクラスの抗新生物薬剤である。結果を表２に示す。

【０１１３】 （表１− ５−ＦＵｄＲジヌクレオシドモノホスフェートによる腫瘍細胞増殖
およびテロメラーゼ活性の阻害）

【０１１４】

【表１】 結果は、プロトタイプの２量体が、マウス培養白血病性Ｌ１２１０細胞および
黒色腫Ｂ１６細胞の増殖を大きな効力（１ｎＭ未満のいくつかのＩＣ₅₀値）で阻
害することを示す。このＩＣ₅₀値は、ＦＵｄＲよりも数倍強力である。これらの
結果は予想外であり、従ってこれらの化合物は本当に珍しい。

【０１１５】 テロメラーゼ阻害のこの予備的な結果もまた、興味をそそる。α−Ｌ、β−Ｄ
二量体は、コントロールと比較して８４％酵素を阻害した。

【０１１６】 これらのデータは、Ｌ−糖を含む２量体が、非常に興味深い生物学的プロフィ
ールを有し、そして新規のクラスの強力な抗新生物薬剤を表すことを示した。こ
のＬ−２量体の活性のプロフィールは、親の単量体薬物β−Ｄ−５ＦＵｄＲのプ
ロフィールとは異なる。

【０１１７】 この２量体の生物学的効果を、Ｐ３８８白血病細胞株およびＢ１６黒色腫細胞
株に対する単量体５−ＦＵｄＲの効果と比較した。この結果を表２に示す。

【０１１８】 （表２− インビトロ試験データ）

【０１１９】

【表２】 これらのデータは、α−Ｌまたはβ−Ｌ−ヌクレオシドと共にβ−Ｄ−５ＦＵ
ｄＲを含むジヌクレオシドモノホスフェート化合物が、より低いＩＣ₅₀値によっ
て証明されるように、マウスＰ３８８白血病細胞株およびＢ１６黒色腫細胞株に
対して優れたインビトロ活性を示すことを示す。このことは、このようなヌクレ
オシド２量体が、５−ＦＵｄＲの機構とは異なる機構によって、実際は作用し得
るか、５−ＦＵｄＲとは異なって代謝および／または輸送されることを示す。

【０１２０】 （実施例６ インビトロでのインタクトなＬ１２１０白血病細胞におけるチミ
ジル酸シンターゼ活性およびその阻害の測定） チミジル酸シンターゼは、この化合物の１つの疑わしい作用部位である。それ
故、インビトロで測定されるチミジル酸シンターゼ活性に対して測定される本発
明の選択された化合物の活性は、インビトロ系におけるこれらの化合物の挙動の
信頼し得る指標となる。

【０１２１】 マウス白血病Ｌ１２１０細胞を、細胞培養フラスコから収集し、そして細胞濃
度を測定した。次いで、この細胞を所望の量の培地に再懸濁し、５×１０⁷細胞 ／ｍＬのストック濃度を得た。試験される化合物のストック溶液の系列希釈物を
調製した（濃度は１０⁸Ｍから１０^-3Ｍの範囲である）。所望の濃度の試験され る化合物の溶液を、マイクロ遠心チューブにピペットで移し、そして振盪水浴を
用いて３７℃でインキュベートする。反応を、８０μＬの細胞懸濁液との３０ま
たは６０分のプレインキュベーション後に、［５−³Ｈ］−２’−デオキシシチ ジン（１０μＬ、ストック溶液の濃度−１０^-5Ｍ）の添加によって開始し、そし
て振盪水浴にて３７℃で３０分間続けさせる。この反応を、４％ＨＣｌＯ₄中の １００μＬの１０％木炭を添加することによって停止する。チューブをボルッテ
クスすることによって激しく撹拌し、次いでＢｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇ
ｅにおいて１０分間遠心分離する。各チューブからの１００μＬの上清画分の放
射活性を、トルエンをベースにしたシンチレーション混合物を用いてＰａｃｋａ
ｒｄ Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ（モデル２４５０または３２５５）液体シンチレーショ
ン分光器において計数する。トリチウムの放出を、添加された放射活性の総量の
百分率として表す。容量応答曲線から決定されたＩＣ₅₀値は、トリチウムの放出
の５０％阻害に必要とされるインヒビターの濃度を示す。以下の表３は、トリチ
ウム放出の分析およびＩＣ₅₀の決定の結果を示す。

【０１２２】

【表３】 （実施例７） （Ｐ３８８白血病、Ｂ１６黒色腫における２量体のインビボ試験） （Ａ．実験） （１．Ｐ３８８白血病） Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスに、腫瘍化Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスからＰ３８８細胞を含む腹
水を取り出し、細胞を遠心分離し、次いで生理食塩水中に白血病細胞を再懸濁す
ることによって調製したＰ３８８マウス白血病細胞の接種物を腹腔内（ｉ．ｐ．
）投与した。マウスに、０日目に１×１０⁸個のＰ３８８細胞を腹腔内投与した 。１日目に、腫瘍化マウスを、２量体またはビヒクルコントロールで処置した。
薬物投与の経路は腹腔内であり、そして選択したスケジュールは、毎日５回であ
った。最大耐量（ＭＴＤ）は、各２量体について２００ｍｇ／ｋｇであり、そし
て非腫瘍化マウスにおける初回量実験において決定された。実際の実験では、Ｌ
−１０３を１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで与えた。

【０１２３】 （２．Ｂ１６ 黒色腫） Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスに、マウスの皮下（ｓ．ｃ．）で増殖するＢ１６腫瘍から
調製したＢ１６マウス黒色腫ブライの接種物を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した（０
日）。１日目に、腫瘍化マウスを、２量体またはビヒクルコントロールで処置し
た。薬物投与の経路は腹腔内であり、そして選択したスケジュールは、毎日５回
であった。最大耐量（ＭＴＤ）は、各２量体について２００ｍｇ／ｋｇであり、
そして非腫瘍化マウスにおける初回量実験において決定された。実際の実験では
、Ｌ−１０３を１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで与えた。

【０１２４】 （３．生存の基準） 全ての群の平均生存時間を算出し、そして結果を処置したマウスの生存の平均
／コントロールマウスの生存の平均（Ｔ／Ｃ）×１００％として表す。１５０の
Ｔ／Ｃ値は、処置群のマウスが、コントロール群のマウスよりも５０％長く生存
したことを意味する；このことを、時折、寿命の増加、すなわちＩＬＳ値という
。

【０１２５】 Ｐ３８８研究において、３０日間生存するマウスを、長期生存体または治癒と
みなす；他方Ｂ１６においては、６０日間生存するマウスを、長期生存体または
治癒とみなす。両方のモデルにおいて広く受け入れられている活性のカットオフ
（国立ガン研究所（ＮＣＩ）によって長年用いられている）は、Ｔ／Ｃ＝１２５
である。長年にわたるＢ１６およびＰ３８８の従来の使用は、以下の活性のレベ
ルを定めた：Ｔ／Ｃ＜１２５、活性なし；Ｔ／Ｃ＝１２５〜１５０、弱い活性；
Ｔ／Ｃ＝１５０〜２００、穏やかな活性；Ｔ／Ｃ＝２００〜３００、高い活性；
Ｔ／Ｃ＞３００、長期の生存体を有する；優れた、治癒的活性。

【０１２６】 （Ｂ．結果） （１．Ｐ３８８白血病） Ｌ−１０３は、マウスにおけるＰ３８８白血病において、全ての試験した用量
で穏やかな活性を示した（表５）。１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの用
量で、毎日５回、腹腔内に与えたＬ−１０３により、それぞれ１４９および１４
４のＴ／Ｃ値を得た。フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）を、本研究におい
て正の薬物コントロールとして用いた；ＦＵｄＲは、Ｐ３８８試験においてＴ／
Ｃ＝１６４を生じた（表４）。全ての薬物は、本実験において十分に耐性であっ
た；体重減少はわずかに存在するかまたは存在せず、そして中毒死は記録されな
かった。

【０１２７】 （表４ Ｌ−１０３対マウスＰ３８８白血病）

【０１２８】

【表４】 （２． Ｂ１６黒色腫） Ｌ−１０３は、マウスに移植したＢ１６黒色腫に対して穏やかな活性を示した
（表６）。Ｌ−１０３（ｉ．ｐ．；毎日５回）は、それぞれ１３９および１３４
のＴ／Ｃ値を与えた。正のコントロール薬物ＦＵｄＲは、Ｂ１６試験において穏
やかな効力を生じた；１３５のＴ／Ｃ値を得た（表５）。全ての薬物は、十分に
耐性であり、体重減少をわずかに有するかまたは有さず；薬物に関連した死は起
こらなかった。

【０１２９】 （表５ Ｌ−１０３対マウスＢ１６黒色腫）

【０１３０】

【表５】 Ｌ−１０３は、Ｐ３８８実験マウス腫瘍およびＢ１６実験マウス腫瘍の両方に
対して、試験した２用量で穏やかな活性を示した。Ｌ−１０３は、Ｂ１６試験に
おいて、正のコントロール薬物ＦＵｄＲとほぼ同程度の活性であり、そしてＰ３
８８試験において、ＦＵｄＲよりいくらか低い活性であった。

【０１３１】 上述から、多目的の、高度に有効な化学療法剤として、Ｌ−糖に基づくα−お
よびβ−鏡像異性体ヌクレオシド、ヌクレオチド、およびそれらのアナログの重
要性は明らかである。５−ＦＵｄＲの誘導体についての本発明者らの結果は、Ｌ
−５−ＦＵｄＲを含む異性体が、β−Ｄ−５ＦＵｄＲを含む異性体よりも毒性が
低いことを示す。なぜならば、多分それらはリン酸化されておらず、しかも後者
として輸送されないからである。本発明者らは、α−Ｌ−５ＦＵｄＲから設計さ
れ、そして調製された２量体誘導体が、Ｐ３８８白血病細胞およびＢ１６黒色腫
細胞株に対して非常に強力な活性（β−Ｄ−５ＦＵｄＲの活性を凌ぐ）を示すこ
とを見出した。これらは、珍しい作用機構（テロメラーゼの阻害を含む）を有す
るようである。

【０１３２】 （実施例８） （ヌクレオシドアナログのインビボ活性） （Ａ．マラリア寄生体のインビトロ培養） Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、ＦＣＱ２７を、ＴｒａｇｅｒおよびＪｅｎｓｅｎ
（Ｗ．ＴｒａｇｅｒおよびＪ．Ｂ．Ｊｅｎｓｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９３ ６
７３−６７５（１９７６））によって記載された技術を用いて培養において維持
した。２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．２）、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ₃ および１０％ヒトＯ＋型血清（ｖ／ｖ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地におけ
る寄生化ヒトＯ＋型赤血球の２％ヘマトクリット懸濁液を含む培養物を、モジュ
ラーインキュベーターチャンバーにおいて５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂および９０％Ｎ₂ の混合気体中、３７℃で維持する。これらの実験に用いたＰ．ｆａｌｃｉｐａｒ
ｕｍの単離物はＦＣＱ２７であり、これを低ヘマトクリットでの同期化インビト
ロ培養かまたは非同期インビトロ培養において慣用的に維持した。

【０１３３】 （Ｂ．Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対するインビトロ毒性） 培養におけるＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対するヌクレオシドアナログの潜在
的毒性を、マイクロタイタープレートにおいて、薬物濃度の範囲にわたって２４
時間試験した。寄生体の生存度をモニタリングする手順は、十分に確立されてい
る（Ａ．Ｍ．Ｇｅｒｏ，Ｈ．Ｖ．Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎお
よびＲ．Ｉ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒ
ａｓｉｔｏｌ．３４，８７−８９（１９８９））、そしてこれは、放射標識化ヒ
ポキサンチンまたは放射標識化イソロイシンの取り込みに基づいている。［Ｇ−
３Ｈ］ヒポキサンチンのＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの核酸への取り込みを用いて
、インビトロでの寄生体の生存度を評価した。マイクロ培養プレートを、各ウェ
ルについて、２２５μｌの非同期寄生化赤血球の２％ヘマトクリット培養物（１
％寄生化細胞）を含むように調製した。研究すべき薬物の種々の濃度（初回スク
リーニングについて、最終濃度２００μＭまで）を含む各プレートを、５％Ｏ₂ 、５％ＣＯ₂および９０％Ｎ₂の混合気体中、３７℃で２４時間インキュベートし
た。この時点で、［Ｇ−３Ｈ］ヒポキサンチンを各ウェルに添加し、そして同一
条件下でさらに１８〜２０時間、インキュベーションを続けた。コントロールの
感染細胞（すなわち薬物なし）は、通常、収集の前に６〜８％の寄生虫血症に達
した。薬物感受性アッセイについては、乳酸デヒドロゲナーゼを用いる９６ウェ
ルプレートカウンターによって簡便化がはかられた（Ｌ．Ｋ．Ｂａｓｃｏ，Ｆ．
Ｍａｒｇｕｅｔ，Ｍ．Ｔ．ＭａｋｌｅｒおよびＪ．Ｌｅｂｂｒａｓ，Ｅｘｐ．Ｐ
ａｒａｓｉｔｏｌ．８０，２６０−２７１（１９９５）；Ｍ．Ｔ．Ｍａｋｌｅｒ
およびＤ．Ｊ。Ｈｉｎｒｉｃｈｓ；Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．４８
，２０５−２１０（１９９３））。このアッセイは、ヒポキサンチン技術と同一
の結果を与えた。さらに、各実験において、ギームザ染色した薄いスライドの顕
微鏡計数を、コントロールとして用いた。

【０１３４】 （Ｃ．Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染赤血球における輸送および代謝） Ｌ−ヌクレオシド結合体の代謝をＨＰＬＣ分析により調べた。主要な目的は、
寄生生物プリンサルベージ酵素により触媒されるそれらの能力を決定することで
あった。プリン代謝プールに対するいくつかの効果もまた観察された。

【０１３５】 各ＨＰＬＣ測定のために、８０〜９０％栄養型感染細胞の２００μＬのパック
された細胞を使用した。これらは、滅菌Ｄ−ソルビトールを使用するインビトロ
培養物における寄生生物の同期（Ｌ．ＬａｍｂｒｏｓおよびＪ．Ｐ．Ｖａｎｄｅ
ｒｂｅｒｇ，Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．６５，４１８−４２０（１９７９））、続い
て、以前（Ａ．Ｍ．Ｇｅｒｏ，Ｈ．Ｖ．Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖ
ａｎおよびＲ．Ｉ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．３４，８７−８９（１９８９））に記載されたＰｅｒｃｏ
ｌｌグラジエントによる非感染赤血球からの栄養型の分離によって、インビトロ
培養物から単離された。栄養型を、試験されるべき各化合物と共に３７℃にて２
時間インキュベートした。これらの化合物を、感染全細胞（全細胞として）およ
び溶解した非感染正常赤血球の両方と共にインキュベートして、以下のａ）〜ｃ
）を決定した： ａ）細胞への侵入（それらが輸送されたかどうか） ｂ）細胞内での代謝効果（この化合物が代謝されたか） ｃ）破壊されたかまたは溶解された細胞の、破壊されていない細胞に侵入し得な
いかもしれない化合物を触媒する能力（すなわち、この化合物は、細胞中に輸送
された場合、活性体に代謝されるか）。 ＵｐｓｔｏｎおよびＧｅｒｏ（Ｊ．Ｍ．ＵｐｓｔｏｎおよびＡ．Ｍ．Ｇｅｒｏ，
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１２３６，２４９−２５８（１９
９５））の方法を使用して、シリコンオイルを介する遠心分離により、薬物イン
キュベーションを終了した。この手順は、インタクトの栄養型を、細胞外の輸送
されなかった薬物溶液から分離した。

【０１３６】 可能性のある化学療法活性を有するヌクレオシドの代謝を、逆相イオン対高速
液体クロマトグラフィー（Ｒ．Ｓ．Ｔｏｇｕｚｏｖ，Ｙ．Ｖ．Ｔｉｋｈｏｎｏｖ
，Ａ．Ｍ．Ｐｉｍｅｎｏｖ，Ｖ．Ｐｒｏｋｕｄｉｎ，Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｉ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌ．４３４，４
４７−４５３（１９８８））による細胞質サンプルの分析によって評価した。ヌ
クレオチド、ヌクレオシド、および塩基をこのＨＰＬＣ法により分離した。

【０１３７】 プリンヌクレオシドの輸送および代謝は、正常なヒト赤血球と、Ｐｌａｓｍｏ
ｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染したヒト赤血球との間でかなり異なる。
マラリア寄生生物はプリンを新規に合成し得ず、したがってその増殖および***
に必要なプリンを得るためにサルベージ経路に頼らなければならない（Ｌ．Ｗ．
ＳｃｈｅｉｂｅｌおよびＴ．Ｗ．Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｍａｌａｒｉａ：Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍａｌａｒｉｏｌｏｇｙ（Ｗ．
Ｈ．ＷｅｒｎｓｄｏｒｆｅｒおよびＩ．ＭｃＧｒｅｇｏｒ編）Ｖ．１，２３４−
２４２（１９８８））。さらに、正常ヒト赤血球は、顕著なレベルのピリミジン
ヌクレオチドを含まず（Ｅ．ＳｚａｂｏｄｏｓおよびＲ．Ｉ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐ
ｈｅｒｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｄｕ．１９，９０−９４（１９９１））、そ
してこの寄生生物は、サルベージ経路によりピリミジン塩基を得ることができず
、そしてまた新規合成に頼らなければならない（Ｌ．Ｗ．Ｓｃｈｅｉｂｅｌおよ
びＴ．Ｗ．Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｍａｌａｒｉａ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍａｌａｒｉｏｌｏｇｙ（Ｗ．Ｈ．Ｗｅｒｎｓｄｏｒ
ｆｅｒおよびＩ．ＭｃＧｒｅｇｏｒ編）Ｖ．１，２３４−２４２（１９８８））
。感染赤血球の代謝経路に対するこれらの改変は、その輸送系の改変と共に、正
常赤血球からの顕著な変動を示し、そしてこの寄生生物に対し毒性化合物を選択
的に使用するための機会を提供し得る。

【０１３８】 ヌクレオシドは可能性のある治療薬として研究者を引付けてきた。天然に生じ
るヌクレオシドは通常、β−Ｄ形である。したがって、ガン、ウイルス疾患およ
び寄生生物疾患の処置のために設計されたヌクレオシドアナログのほとんどは、
この立体化学的配置で合成されてきた。ジョージア大学、アイオワ大学、および
エール大学ならびにフランスおよびイタリアの大学における本発明者らの研究室
での最近の発見により、ほとんどのＬ−ヌクレオシドは、正常細胞がこれらをＲ
ＮＡまたはＤＮＡの作製に利用せず、そして代謝もしないので、低毒性を示すこ
とが確認された。

【０１３９】 最近、Ｇｅｒｏ博士およびその共同研究者らは、非生理学的β−Ｌ−アデノシ
ンがＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染した赤血球中に選択的に輸送され得ること
を発見した（Ａ．Ｍ．ＧｅｒｏおよびＪ．Ｍ．Ｕｐｓｔｏｎ，Ｐｙｒｉｎｅ ＆
Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ ＶＩＩＩ（Ａ
．ＳａｈｏｔａおよびＭ．Ｔａｙｌｏｒ編）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，
４９５−４９８（１９９５））。正常赤血球および他の細胞型はこの化合物に対
して完全に非透過性である。

【０１４０】 第Ｉ相試験の間、本発明者らは、新規合成Ｌ−ヌクレオシドに基くクラスの非
毒性抗マラリア薬剤を作製するために、マラリア感染細胞への選択的輸送につい
ての非天然ヌクレオシドアナログのこの独特な能力を使用した。本発明者らの作
業仮説は、チミジレートシンターゼの公知のインヒビターである５−フルオロデ
オキシウリジン（ＦＵｄＲ）およびＬ−ヌクレオシドもしくはその誘導体の両方
からなる新規な化学実体の設計および生物学的評価に基いた。生理学的ヌクレオ
シドまたはそれらの誘導体のα−またはβ−Ｌ異性体改変からなる「二量体」を
、ホスフェート結合またはプロ−ホスフェート結合によりＦＵｄＲと結合させた
。抗ガン活性と共に、ＦｕｄＲは、抗マラリア剤としての可能性を有する（Ｓ．
Ａ．Ｑｕｅｅｎ，Ｄ．Ｌ．Ｖａｎｄｅｒ ＪａｇｔおよびＰ．Ｒｅｙｅｒ，Ａｎ
ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．３４
，１３９３−１３９８（１９９０））。不幸なことに、ＦＵｄＲの毒性はその使
用を制限する。理論的には、ＦＵｄＲのＬ−ヌクレオシド単位との結合は、正常
細胞に対しては効果を有さないが、感染細胞には活性成分を選択的に輸送し得る
実体を生じる。

【０１４１】 第Ｉ相試験の間、合計４２のＬ−ヌクレオシドアナログを、Ｐ．ｆａｌｃｉｐ
ａｒｕｍに対するインビトロアッセイにおいてスクリーニングした。これらの化
合物を図７に示す。これら４２の化合物のうち３１がＬｉｐｉｔｅｋ Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ’ｓ ｌｉｂｒａｒｙからスクリーニングのために入手可能
であり、１１は、本プロジェクトの目的のために特別に合成した。１１のＬ−ヌ
クレオシド結合体の詳細な合成は、「方法および手順」に記載する。これらは１
００ｍｇの規模で調製され、分析的方法（ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、質量分析、ＴＬＣ
）により十分に特徴付られた。試験した４２の化合物は、Ｌ−ヌクレオシドモノ
マーまたは４つの異なる型のＬ−ヌクレオシド結合体を表した。試験した結合体
は、ａ）ジヌクレオシドホスフェート、ｂ）ジヌクレオシドホスホロチオエート
、ｃ）Ｌ−ヌクレオシドのＳＡＴＥ誘導体、およびｄ）ニトロベンジルチオノシ
ン（ＮＢＭＰＲ）のＬ−ヌクレオシド結合体であった。なおより多くの多様化が
、ヌクレオシドに特徴的な、３’→５’対５’→３’ホスホジエステル結合なら
びに二量体の両方の部分におけるプリンおよびピリミジンのバリエーションを利
用することから生じたことは強調されるべきである。

【０１４２】 生物学的スクリーニングには、インビトロ培養物における原生動物Ｐ．ｆａｌ
ｃｉｐａｒｕｍに対する化合物の評価が含まれた。２つのアッセイで独立して薬
物濃度の範囲が使用された。一方は、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの核酸への放射
標識したヒポキサンチン取り込みであり、他方は、より好都合なアッセイである
、乳酸デヒドロゲナーゼを使用する９６ウェルプレート感受性アッセイであった
。両アッセイが同一結果を与えた。さらに、ギームザ染色薄スライドの顕微鏡下
計数を、コントロールとして使用した。生物学的アッセイの結果を表１に示す。
実験曲線の例を付表２に添付する。生物学的試験をいくつかの濃度で行った。最
高濃度は２００μＭであった。これら化合物は、４０μＭ未満の濃度で活性であ
ると考えられた。

【０１４３】 （考察） （インビトロ活性） 表６（下記）に示したデータの注意深い分析により、スクリーニングした４２
のうち９アナログが４０μＭ未満のＩＣ５０を有したことが示される（試験した
化合物の構造については、図１４を参照）。最も活性な代表的ジヌクレオシドホ
スフェートは、Ｌ−１０１、Ｌ−１０３、Ｌ−１１０、Ｌ−１１１、Ｌ−１１３
、Ｌ−１３３およびＬ−１３８であった。

【０１４４】 （表６．インビトロ試験の結果）

【０１４５】

【表６】 αおよびβ形態の１４のＬ−ヌクレオシドモノマーおよびα−Ｌ−ＦＵｄＲさ
え、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する活性を示さなかった。このため、モノマ
ーについてのさらなる研究を中止した（表６を参照）。

【０１４６】 「非天然」異性体形態のヌクレオシドのみを含む二量体（Ｌ−１０９）は活性
を全く示さなかった。

【０１４７】 表６のデータの注意深い分析により、ＦＵｄＲのβ−Ｄ−異性体は、二量体分
子の活性成分であることが示される。二量体における活性成分の位置は、重要で
ある。β−Ｄ−ＦＵｄＲは、その５’−ＯＨへのホスホジエステル結合により、
Ｌ−ヌクレオシドの３’−ＯＨ末端と結合していることが必要である。ＦＵｄＲ
の３’−ＯＨを介して結合している化合物は、はるかにより活性が小さい（表７
を参照）。このことは、β−Ｄ−ＦＵｄＲの置換パターンが二量体の活性に重要
であり、そしてほぼ恐らく、その機構には、チミジレートシンターゼ阻害が含ま
れることを示す。ＦＵｄＲのＴＳインヒビターが、非常に剛直な構造的要件を有
し、３’末端でのいかなる置換も許容しないことは周知である。

【０１４８】 （表７．Ｌ−ヌクレオシド含有二量体の活性対ＦＵｄＲ結合の位置）

【０１４９】

【表７】 （表８．二量体の活性対Ｌ−ヌクレオシドの化学的配置）

【０１５０】

【表８】 プリンヌクレオシドの場合、β−Ｄ−ＦＵｄＲモノマーへのα−Ｌヌクレオシ
ドの付着は、二量体の活性を、β−Ｌ単位を含む二量体と比較して減少させる（
表８、Ｌ−１２５およびＬ１３８を参照）。ピリミジンヌクレオシドの場合、活
性に明らかな差異は存在しない（Ｌ−１０３およびＬ−１１０、Ｌ−１１１およ
びＬ−１１３）。

【０１５１】 （表９．二量体の活性対２つのヌクレオシドアナログ間の結合の性質）

【０１５２】

【表９】 二量体の異なる活性は、第２のヌクレオシドの構造に依存する。

【０１５３】 もっともらしい、試験した二量体分子の代謝活性化の経路および／または作用
様式は、以下のとおりである： （１）二量体は、２つのモノマー単位間のホスフェート結合またはプロホスフェ
ート結合の加水分解なしで、新規な化学的実体として作用し得る； （２）Ｌ−ヌクレオシドおよびＦＵｄＲヌクレオチドに対する加水分解が生じ得
、この場合、二量体はプロドラッグである。Ｌ−ヌクレオシドは、β−Ｄ−ＦＵ
ｄＲモノホスフェートの保護またはそのバイオアベイラビリティを増加させるた
めに使用される。 加水分解は、細胞内および細胞の外部で起こり得ることに注意することも重要で
ある。

【０１５４】 最近の十年で、不朽の努力が、改変したホスホジエステル結合を有するオリゴ
ヌクレオチドアナログの合成に向けられてきた。そのゴールは、二重鎖および三
重鎖の形態の安定性を改善すること、その細胞取り込みを改善すること、および
、ホスホジエステル結合を切断するエンドヌクレアーゼおよびエキソヌクレアー
ゼによるオリゴヌクレオチドの分解速度を低下させることであった。本発明者ら
は、その研究のために１つのそのような化学的改変物を選択した。その結果、２
つのヌクレオシド間にホスホロチオエート結合を有するいくつかの二量体を合成
し、そして試験した。このホスホロチオエートは、ホスホジエステル結合のリン
で、酸素からイオウへの置換を含む（対応する二量体の構造については、付表１
を参照）。Ｓホモログは細胞性ヌクレアーゼに対してより耐性であり、そして細
胞により容易に取り込まれることが示されている（Ｍ．Ｍａｔｓｕｋｕｒａ，Ｋ
．Ｓｈｉｎｏｚｕｋａ，Ｇ．Ｚｏｎ，Ｈ．Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｍ．Ｒｅｉｔｚ，Ｊ
．Ｓ．Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ｍ．Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８４．７７０６（１９８７））。この型のいくつかのオリゴヌ
クレオチドは、現在、臨床試験中である（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓなど）。

【０１５５】 （表１０．β−Ｄ−ＦＵｄＲの活性およびその代謝のいくつかの可能な産物）

【０１５６】

【表１０】 ２つのβ−Ｄ−ＦＵｄＲ単位を含む二量体におけるホスホロチオエート結合によ
るホスフェート結合の置換は、その化合物の活性を、１０倍増大させる（表９、
Ｌ−１０１およびＬ−１２８のデータを参照）。唯一の活性なホスホロチオエー
トアナログは、化合物Ｌ−１２８のようである。Ｌ−１２８の活性は、可能なす
べての加水分解産物と比較して、大きい（表１０を参照）。さらに、Ｌ−１２８
は、試験した最も活性な化合物であった。

【０１５７】 （表１１．ＦＵｄＲのＳＡＴＥ誘導体の活性）

【０１５８】

【表１１】 「非天然」ヌクレオシド異性体を含む二量体の分子中へのホスホロチオエートの
導入は成功しなかった：この化合物の活性は劇的に減少した（表９、Ｌ−１０３
、Ｌ−１１７およびＬ−１３８のデータを参照）。以前に議論されたように、二
量体作用の可能な機構の１つは、非加水分解分子全体の代謝経路における関与で
ある。この場合、ホスホロチオエート結合の導入による二量体安定性の増大が、
Ｌ−１０１の活性の増大を生じる。ヌクレオシドの「非天然」異性体改変体を含
む二量体については、非加水分解分子全体の代謝が恐らく不可能である。

【０１５９】 ほとんどのヌクレオシドアナログは、生理活性ヌクレオチド、そして最終的に
ヌクレオシドトリホスフェートを作製するためのキナーゼ媒介活性化において依
存性であることが十分に確立されている（Ｃ．Ｐｅｒｉｑａｕｄ，Ｇ．Ｇｏｓｓ
ｅｌｉｎ，Ｊ．Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｓ．１１、９０３（１９９２））。活性化は、ヌクレオシド取り込み後、細胞
質において起こり、そしてこれには、３つの連続するウイルス性および／または
細胞性キナーゼが関与する。最初のものは高度に特異的である（Ｍ．Ｃ．Ｓｔａ
ｍｅｓ，Ｙ．Ｃ．Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，９８８（１９
８７））。ヌクレオシドアナログの効率を改善するための１つの可能性は、治療
剤がリン酸化工程をバイパスすることであり得る。不幸にも、ヌクレオシドモノ
ホスフェート自体は、その極性のために、効率的に細胞膜を横断し得ない（Ｋ．
Ｃ．Ｌｅｉｂｍａｎ，Ｃ．Ｊ．Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．２１６，８２３（１９９５））。したがって、ホスフェートの負電荷を中性の
置換基により一時的にマスクするか減少させ、このことにより、一旦細胞内に入
れば、ヌクレオシドモノホスフェートに戻ると予測される、より脂肪親和性であ
る誘導体を生成するというアイデア。

【０１６０】 キナーゼバイパスについての可能な構造的改変の１つは、以下により開拓され
た、ビス−Ｓ−アセチルチオエチル（ＳＡＴＥ）誘導体の使用である：Ｊ．−Ｌ
．Ｉｍｂａｃｈ（Ｉ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｃ．Ｐｅｒｉｇａｕｄ，Ａ．Ｐｏｍｐ
ｏｎ，Ａ．Ｍ．Ａｕｂｅｒｔｈ，Ｊ．Ｌ．Ｇｒａｒｄｅｔ，Ａ．Ｋｉｒｎ，Ｇ．
ＧｏｓｓｅｌｉｎおよびＪ．Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，
３９４１−３９５０（１９９５）；Ｃ．Ｐｅｒｌｇａｕｄ，Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉ
ｎ，Ｉ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｌ．Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｓ．Ｂｅｎｚａｒｉａ
，Ｉ．ＢａｒｂｅｒおよびＪ．Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ，Ｂｉｏ．Ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，２５２１−２５２６（１９３３））。ＦＵｄＲ異性体の
いくつかのＳＡＴＥ誘導体を合成し、そしてＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する
インビトロ活性について試験した。得られた結果を表１１に列挙する。

【０１６１】 すべてのＳＡＴＥ誘導体化を、コンホメーションが異なるＦＵｄＲのモノマー
について実施したことは強調されるべきである。したがって、αおよびβＤおよ
びＬ−ＦＵｄＲの誘導体を調製した。３つの型のＳＡＴＥアナログを作製した：
ａ）ヌクレオシドの５’で修飾されたアナログ、ｂ）ヌクレオシドの３’で修飾
されたアナログ、およびｃ）２つの置換を生じるようにヌクレオシドの３’およ
び５’の両方で修飾されたアナログ。Ｌｉｐｉｔｅｋ’ｓ ｌｉｂｒａｒｙから
の１５のＬ−ヌクレオシド二量体（Ｌ−１０１、Ｌ−１０３、Ｌ−１０３Ａ、Ｌ
−１０７、Ｌ−１１０、Ｌ−１１１、Ｌ−１１２、Ｌ−１１４、Ｌ−１１７、Ｌ
−１２０、Ｌ−１２２、Ｌ−１２４、Ｌ−１２５、Ｌ−１３３、およびＬ−１３
８）を、米国陸軍抗マラリア試験プログラムにインビトロスクリーニングのため
に提出した（化合物の構造については、図７を参照）。これらの化合物は、２つ
のＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株：Ｄ６（クロロキン非耐性）およびＷ２（クロロ
キン耐性）に対する活性について試験された。試験された化合物のうち７つが、
４０μＭ未満で、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの両方の株に対して活性を示した。
最も活性な二量体は、Ｌ−１０１、Ｌ−１１０、Ｌ−１１２、Ｌ−１１７、Ｌ−
１３３、およびＬ−１３８であった。

【０１６２】 （輸送および代謝研究） 寄生生物が侵入した細胞における輸送および取り込みが、正常赤血球の輸送お
よび取り込みと異なることは、確立されている（Ａ．Ｍ．ＧｅｒｏおよびＡ．Ｍ
．Ｗｏｏｄ、Ｐｙｒｉｎｅ ＆ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｍｅｔｈａｂｏｌｉｓ
ｍ ｉｎ Ｍａｎ ＶＩＩ，Ｐａｒｔ Ａ．（Ｒ．Ａ．Ｈａｒｋｎｅｓｓら、編
）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１６９〜１７２（１９９１））。マラリア
寄生生物による侵入は、細胞膜を含み、種々のサイズおよび形状の非天然物質の
透過を可能にする。それに対して、正常細胞は、取り込みにおいて、非常に選択
的である。Ｌ−ヌクレオシドおよびそれらの誘導体が、侵入した細胞を容易に貫
通することが示された。一方、いやしくもこれらが侵入したとしても、これらは
、正常細胞中への非常に遅い取り込み速度を有する。輸送、取り込み、および代
謝に対する予備データを得るために、ＨＰＬＣ方法を使用して、以下の１０個の
Ｌｉｐｉｔｅｋ化合物を分析した：Ｌ−１０１、Ｌ−１０３、Ｌ−１０９、Ｌ−
１１１、Ｌ−１１７、Ｌ−１３３、Ｌ−１３８、ＧＣＩ １００７、ＧＣＩ １
０２７、ＧＣＩ １０６９。 Ｓｉｇｍａから購入した標準化合物に対するＨＰＬＣ保持時間を、表１２に表す
。

【０１６３】 （表１２．標準化合物に対するＨＰＬＣ保持時間）

【０１６４】

【表１２】 （表１３．Ｌｉｐｉｔｅｋの化合物に対するＨＰＬＣ保持時間） （栄養型インキュベーション）

【０１６５】

【表１３】 これらの化合物は、可能な代謝産物の同定のために選択された。この実験にお
いて、化合物を、感染した細胞全体と、ならびに非感染細胞全体および溶解した
非感染細胞との両方でインキュベートし、続いて、未反応化合物の分離およびＨ
ＰＬＣ分析をした。この結果を、表１３に表す： カラム１は、元の化合物の保持時間を示す（いずれの細胞ともインキュベートし
ない）。 カラム２は、寄生生物に感染した細胞全体とともにインキュベーションした後に
残存する元の化合物の保持時間を示す。 カラム３は、代謝産物（すなわち、元の化合物の変換、あるいは感染した細胞の
天然のプリンまたはピリミジンプロフィールの変更に起因する新しいピーク）を
示す。

【０１６６】 任意のＬ−ヌクレオシド（Ｌ−１０１、Ｌ−１０３、Ｌ−１１１、Ｌ−１１７
、Ｌ−１３３、およびＬ−１３８）と、ならびに試験されたＬ−ヌクレオシド単
量体アナログ（ＧＣＩ １００７、ＧＣＩ １０２７およびＧＣＩ １０６９）
と組合わされたβ−Ｄ−ＦＵｄＲユニットを含む、全てのヌクレオシドモノホス
フェート二量体は、感染した細胞に侵入した。これらの全ての化合物は、Ｐ．ｆ
ａｌｃｉｐａｒｕｍに対して毒性であった。２つのＬ二量体の組合せであるＬ−
１０９は、感染した細胞に侵入し得ず、そしてまた毒性ではなかった。

【０１６７】 化合物Ｌ−１０１、Ｌ−１３３、およびＬ−１３８は、感染した細胞によって
代謝されるようであり、少なくとも１つの新しいピークを各々生じる（表１３を
参照のこと）。Ｌ−１３８およびＬ−１３３は、ヌクレオチドおよびヌクレオシ
ドに切断され得る可能性がある。

【０１６８】 上記の１０個の化合物はいずれも、正常赤血球に侵入することが見出されなか
った。上記の任意の化合物の代謝は、ヒト赤血球またはリンパ球の溶解産物にお
いて生じなかった。それゆえに、たとえこれらの化合物が正常細胞へ侵入し得た
としても、正常細胞は、これらの化合物を活性成分へと代謝し得ない。このこと
は、本出願において開示され、そして請求されるＬ−ヌクレオシド結合体の低い
毒性および選択性をさらに強調する。

【０１６９】 （実施例９） （Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシンの合成） 氷浴中で冷却したピリジン（８０ｍｌ）中の３’−デオキシアデノシン（２．
０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｌＳｉＭｅ₃（５．０ｍｌ、３９． ８ｍｍｏｌ）を滴下して（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）添加して、そして３０分間撹拌し
た。次いで、塩化ベンゾイル（３．７ｍｌ、３１．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添
加し、そしてこの反応混合物を室温にて２時間撹拌した。これを氷浴中で冷却し
、そして水（１６ｍｌ）を滴下して添加した。１５分後、濃ＮＨ₄ＯＨ（１６ｍ ｌ）を添加して、アンモニア中の約２Ｍ溶液を得た。３０分後、この溶媒をエバ
ポレートし、そしてこの残渣を水に溶解し、そしてエーテルで洗浄した。この水
層を濃縮し、そしてこの化合物を白色固体として水から結晶化した（２．３２ｇ
、８２％）。

【０１７０】 （実施例１０） （Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジｐ−メトキシトリチル）−３’−デオキ シ−β−Ｄ−アデノシンの合成） ピリジン中（１００ｍｌ）中の化合物Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β −Ｄ−アデノシン １（２．３２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’−
ジメトキシトリチルクロリド（３．３２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ
（０．２４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温にて２時間、アルゴン
下で撹拌した。この反応を完了させるために、さらにＤＭＴＣｌ（０．５ｇ）を
添加し、そしてさらに２時間撹拌した。この反応を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）の添加
によってクエンチし、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残渣をＥｔＯＡ
ｃに溶解し、水、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾 燥後、このＥｔＯＡｃ層をエバポレートし、そしてこの粗化合物を、溶媒として
８０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲルカラム上で精製し、純粋 な化合物２（４．３３ｇ、８３％）を白色の泡状物として得た。

【０１７１】 （実施例１１） （Ｎ⁶−ベンゾイル−２’−Ｏ−アセトキシ−β−Ｄ−３’−デオキシアデノ シンの合成） ピリジン（１００ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジｐ−メトキシ トリチル）−３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシン（４．３ｇ、６．５８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、無水酢酸（１ｍｌ、９．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．
０８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温にて１５分間撹拌した。次い
で、この溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、Ｎ
ａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮＡ₂ＳＯ₄上で乾燥した。ＥｔＯＡｃの エバポレーション後、次いで、この粗物質を８０％のＡｃＯＨ（５０ｍｌ）に溶
解し、そして室温にて１時間撹拌した。次いで、この溶媒をエバポレートし、そ
いてトルエンで同時エバポレート（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）し、そして３〜５
％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲルカラム上で精製して、純粋なＮ⁶ −ベンゾイル−２’−Ｏ−アセトキシ−β−Ｄ−３−デオキシアデノシン（２．
１１ｇ、８１％）を泡状物として得た。

【０１７２】 （実施例１２） （β−Ｌ−ｄＵ、コルジセピン二量体（Ｌ−１５０）の合成） β−Ｌ−ｄＵ（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５０ｍｌ）
に溶解し、この溶液に４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．７８ｇ、５
．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。
これを、アルゴン下、室温にて２時間撹拌し、そしてＭｅＯＨ（５ｍｌ）でクエ
ンチした。この溶媒をエバポレートし、この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、Ｎ
ａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。この溶媒を乾燥およびエバポレートした 後、この粗物質を、溶媒として６０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃を使用し てシリカゲルカラム上で精製し、純粋な５’−Ｏジメトキシトリチル−β−Ｌ−
２’−デオキシウリジン（２．２ｇ、９４．８％）を白色の泡状物として得た。

【０１７３】 ジメトキシトリチル−β−Ｌ−２’−デオキシウリジン（１．５ｇ、２．８３
ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、続
いて２’−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（
０．８２ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、
そしてこの溶媒をエバポレートした。この残渣を８０％のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₃Ｎ （７５ｍｌ）に溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。 この有機層をエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、およびＥｔ₃Ｎ （４０：５０：１０）の混合物を使用して短いシリカゲルカラム上で精製して、
定量的な収率で５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｌ−２’−デオキシウリジ
ン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチルホスホロアミダイトを得た。

【０１７４】 ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（２’−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁶ −ベンゾイル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ−β−
Ｌ−ウリジンシアノエチル亜リン酸エステル（７）。

【０１７５】 無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中の、化合物５’−Ｏ−ジメトキシトリチル
−β−Ｌ−２’−デオキシウリジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチ
ルホスホロアミダイト（２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（４０ｍ
ｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−２’−Ｏ−アセトキシ−β−Ｄ−３−デオキシアデ ノシン（１．１２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてアルゴン下で１０分
間撹拌した。この溶液に、昇華した１Ｈ−テトラゾール（０．６ｇ、８．５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして一晩撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そしてこの
残渣を７０％のＥｔＯＡｃ／エーテルで粉砕し、そして濾過した。この濾液をエ
バポレートして、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（２’−Ｏ−ア
セチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシニル］−２’− デオキシ−β−Ｌ−ウリジンシアノエチル亜リン酸エステルを、泡状物として得
、そしてこれをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【０１７６】 ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（２’−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁶ −ベンゾイル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ−β−
Ｌ−ウリジンシアノエチル亜リン酸エステルを、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、ピリジン
（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）に溶解した。ヨウ素の結晶（１．０ｇ）を、
ヨウ素の色が持続するまで、少しずつ添加した。この反応混合物をさらに１５分
間撹拌し、そして過剰のヨウ素を、飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によって除去
した。この溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そし
て水、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をエバポレート し、そしてこの残渣を８０％の酢酸／水の溶液（４０ｍｌ）に溶解し、そして１
時間撹拌した。次いで、この溶媒をエバポレートし、そしてこの粗生成物を、溶
媒として８〜１５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲルカラム上で精 製して、純粋な（２’−アセトキシ−Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β− Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキシウリジニルシアノエチルリン酸エ
ステル（０．７５ｇ）を、泡状物として得た。

【０１７７】 二量体（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β−Ｄ− アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキシウリジニルシアノエチルリン酸エステ
ル（０．７５ｇ）を、水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）で一晩処理した。
この溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣をＮＨ₄ＨＣＯ₃緩衝液の勾配（０．
０５〜０．２Ｍ）を使用してＤＥＡＥセルロースイオン交換カラム上で精製した
。この純粋な画分を収集し、そして凍結乾燥して、純粋な３’−Ｏ−（３’−デ
オキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１５
０）（０．４８６ｇ）を、白色固体として得た。

【０１７８】 （実施例１３） （β−Ｌ−ｄＡ、コルジセピン二量体（Ｌ−１５１）の合成） 氷浴中で冷却したピリジン（７５ｍｌ）中の２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノ
シン（２．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｌＳｉＭｅ₃（５．１ ７ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そして３０分間撹拌した。次い
で、塩化ベンゾイル（４．７ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そし
てこの反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。これを氷浴中で冷却し、そして
水（１５ｍｌ）を滴下して添加した。１５分後、濃ＮＨ₄ＯＨ（１５ｍｌ）を添 加して、アンモニア中の約２Ｍの溶液を得た。３０分後、この溶媒をエバポレー
トし、そしてこの残渣を水に溶解し、そしてエーテルで洗浄した。この水層を濃
縮し、そしてＮ⁶−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシンを、白色 固体（２．４８ｇ、８５．８％）として、水から結晶化した。

【０１７９】 ピリジン（１００ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−ア デノシン（２．４８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’−ジメトキシト
リチルクロリド（３．５５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５
ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温にて２時間、アルゴン下で撹拌し
た。この反応を完了するために、さらにＤＭＴＣｌ（１．３ｇ）を添加し、そし
てさらに２時間撹拌した。この反応を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）の添加によってクエ
ンチし、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、
水、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥後、このＥ ｔＯＡｃ層をエバポレートし、そしてこの粗化合物を、溶媒として３〜５％のＭ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌを使用してシリカゲルカラム上で精製して、純粋なＮ⁶−ベン ゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−β−Ｌ−
アデノシン（３．４２ｇ、７４．５％）を淡黄色の泡状物として得た。

【０１８０】 Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキ シ−β−Ｌ−アデノシン（１．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍｌ
、１０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、続いて２’−シアノエチル−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．８ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、そしてこの溶媒をエバポレートし
た。この残渣を８０％のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₃Ｎ（７５ｍｌ）に溶解し、そして水 、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。この有機層をエバポレートし、そ してＥｔＯＡｃ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、およびＥｔ₃Ｎ（４０：５０：１０）の混合物を 使用して短いシリカゲルカラム上で精製して、定量的な収率でＮ⁶−ベンゾイル −５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン−３
’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチルホスホロアミダイトを得た。

【０１８１】 無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中の、Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメ トキシトリチル）−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルシアノエチルホスホロアミダイト（２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセト
ニトリル（４０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−２’−Ｏ−アセトキシ−β−Ｄ− ３’−デオキシアデノシン（０．９４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そして
アルゴン下で１０分間撹拌した。この溶液に、昇華した１Ｈ−テトラゾール（０
．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩撹拌した。この溶媒をエバポレ
ートし、そしてこの残渣を７０％のＥｔＯＡｃ／エーテルで粉砕し、そして濾過
した。この濾液をエバポレートして、Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメトキ シトリチル）−３’−［Ｏ−（２’−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β− Ｄ−３−デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシンシアノ
エチル亜リン酸エステルを、泡状物として得て、そしてこれを、さらに精製する
ことなく次の工程に使用した。

【０１８２】 二量体Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−３’−［Ｏ− （２’−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３−デオキシアデノシニ ル］−２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシンシアノエチル亜リン酸エステルを、
ＴＨＦ（２４ｍｌ）、ピリジン（６ｍｌ）、および水（０．６ｍｌ）に溶解した
。ヨウ素の結晶（０．６３ｇ）を、ヨウ素の色が持続するまで、少しずつ添加し
た。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして過剰のヨウ素を、飽和チオ
硫酸ナトリウムの添加によって除去した。この溶媒をエバポレートし、そしてこ
の残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄 した。ＥｔＯＡｃ層をエバポレートし、そしてこの残渣を８０％の酢酸／水の溶
液（５０ｍｌ）に溶解し、そして１時間撹拌した。次いで、この溶媒をエバポレ
ートし、そしてこの粗生成物を、溶媒として５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ を使用してシリカゲルカラム上で精製して、純粋な（２’−アセトキシ−Ｎ⁶− ベンゾイル−３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β −Ｌ−２’−デオキシアデノシニルシアノエチルリン酸エステル（０．９７ｇ）
を、泡状物として得た。

【０１８３】 二量体（２’−アセトキシ−Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β−Ｄ−ア デノシニル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシニルシアノ エチルリン酸エステル（０．９７ｇ）を、水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ
）で一晩処理した。この溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣をＮＨ₄ＨＣＯ₃ 緩衝液の勾配（０．０５〜０．２Ｍ）を使用してＤＥＡＥセルロースイオン交換
カラム上で精製した。この純粋な画分を収集し、そして凍結乾燥して、純粋な化
合物３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デ
オキシアデノシン（Ｌ−１５１）（０．５５ｇ）を、白色固体として得た。

【０１８４】 （実施例１４） （α−Ｌ−ｄＵ、コルジセピン二量体（Ｌ−１５２）の合成） α−Ｌ−ｄＵ（１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に
溶解し、この溶液に４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２．４ｇ、６．８
６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。こ
れを、アルゴン下、室温にて２時間撹拌し、そしてＭｅＯＨ（５ｍｌ）でクエン
チした。この溶媒をエバポレートし、この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、Ｎａ
ＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。この溶媒を乾燥およびエバポレートした後 、この粗物質を、溶媒として３〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカ ゲルカラム上で精製し、純粋な５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２’−
デオキシウリジン（２．４ｇ、９９％）を白色の泡状物として得た。

【０１８５】 ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２’−デオキシウリジン（１．７３
ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｌ，１３．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン下
で添加し、続いて２’−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロ
アミダイト（０．９５ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０
分間撹拌し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残渣を８０％のＥｔＯＡ
ｃ／Ｅｔ₃Ｎ（７５ｍｌ）に溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで
洗浄した。この有機層をエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、およ
びＥｔ₃Ｎ（４０：５０：１０）の混合物を使用して短いシリカゲルカラム上で 精製して、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２’−デオキシウリジン−
３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチルホスホロアミダイト（２．２６ｇ、
９５％）を泡状物として得た。

【０１８６】 無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中の５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ
−２’−デオキシウリジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチルホスホ
ロアミダイト（２．２６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（４
０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−２’−Ｏ−アセトキシ−βーＤ−３’−デオキ シアデノシン（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてアルゴン下で１
０分間撹拌した。この溶液に、昇華した１Ｈ−テトラゾール（０．６５ｇ、８．
５ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そし
てこの残渣を７０％のＥｔＯＡｃ／エーテルで粉砕し、そして濾過した。この濾
液をエバポレートして、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（２’−
Ｏ−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシニル］− ２’−デオキシ−α−Ｌ−ウリジンシアノエチル亜リン酸エステルを、泡状物と
して得、そしてこれをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【０１８７】 二量体５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（２’−Ｏ−アセチル）
−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ −α−Ｌ−ウリジンシアノエチル亜リン酸エステルを、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、ピ
リジン（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）に溶解した。ヨウ素の結晶（０．７ｇ
）を、ヨウ素の色が持続するまで、少しずつ添加した。この反応混合物をさらに
１５分間撹拌し、そして過剰のヨウ素を、飽和チオ硫酸ナトリウムの添加によっ
て除去した。この溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃに溶解し
、そして水、ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をエバポ レートし、そしてこの残渣を８０％の酢酸／水の溶液（５０ｍｌ）に溶解し、そ
して１時間撹拌した。次いで、この溶媒をエバポレートし、そしてこの粗生成物
を、溶媒として８〜１５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲルカラム 上で精製して、純粋な（２’−アセトキシ−Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ −β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デオキシウリジニルシアノエチルリ
ン酸エステル（１．２９ｇ）を、泡状物として得た。

【０１８８】 ［３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デ
オキシウリジン（６）（Ｌ−１５２）］ 二量体（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β−Ｄ− アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デオキシウリジニルシアノエチルリン酸エステ
ル（１．２９ｇ）を、水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）で一晩処理した。
この溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣をＮＨ₄ＨＣＯ₃緩衝液の勾配（０．
０５〜０．２Ｍ）を使用してＤＥＡＥセルロースイオン交換カラム上で精製した
。この純粋な画分を収集し、そして凍結乾燥して、純粋な［３’−Ｏ］−（３’
−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−
１５２）（０．８５６ｇ）を、白色固体として得た。

【０１８９】 （実施例１５） （β−Ｌ−ｄＣ、コルジセピン二量体（Ｌ−１５３）の合成） ピリジン（１００ｍｌ）中のβ−Ｌ−ｄＣＢｚ（１．７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ
）の溶液に４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（２．６５ｇ、７．８３ｍ
ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてア
ルゴン下で、２時間、室温で撹拌した。反応を完了するために、さらなるＤＭＴ
Ｃｌ（０．９ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（５ｍ
ｌ）の添加でクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。この残留物をＥｔＯ
Ａｃに溶解し、水、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 した後、ＥｔＯＡｃ層をエバポレートし、そして粗化合物を、溶媒として３〜５
％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲルカラムで精製し、純粋なＮ⁴−ベン
ゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−β−Ｌ−
シチジン（２．９８ｇ、９０％）を淡黄色の泡状物として得た。

【０１９０】 ［Ｎ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−β−Ｌ−２’−デ オキシシチジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチルホスホロアミダイ
ト（３）］ Ｎ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキ シ−β−Ｌ−シチジン（１．７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（
５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ、１０
．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、次いで、２’−シアノエチル−Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．８５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応物を、３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。
残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₃Ｎ（７５ｍｌ）に溶解し、そして水、ＮａＨ ＣＯ₃およびブラインで洗浄した。有機層をエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃ 、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＥｔ₃Ｎの混合物（３０：６０：１０）を用いて短いシリカ ゲルカラムで精製し、Ｎ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル）− β−Ｌ−２’−デオキシシチジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチル
ホスホロアミダイト（２．０６ｇ、９２％）を泡状物として得た。

【０１９１】 無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中のＮ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメ トキシトリチル）−β−Ｌ−２’−デオキシシチジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルシアノエチルホスホロアミダイト（２．０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶
液に、アセトニトリル（４０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−２’−Ｏ−アセトキ シ−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシン（１．０８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添
加し、そしてアルゴン下で１０分間撹拌した。この溶液に、昇華した１Ｈ−テト
ラゾール（０．５２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩撹拌した。この
溶媒をエバポレートし、そして残留物を７０％ＥｔＯＡｃ／エーテルを用いて粉
末化し、そして濾過した。濾液をエバポレートし、Ｎ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ −ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（２’−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイ ル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジ
ン−シアノエチル亜リン酸エステルを泡状物として得、そしてこれをさらなる精
製なしに次の工程に用いた。

【０１９２】 二量体であるＮ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ −（２’−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３’−｛デオキシアデ ノシニル−２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン−シアノエチル亜リン酸エステル
を、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、ピリジン（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）に溶解し
た。ヨウ素の結晶（０．５５ｇ）をヨウ素の色が固定するまで部分的に添加した
。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして過剰のヨウ素を、飽和チオ硫
酸ナトリウムの添加により除去した。この溶媒をエバポレートし、そして残留物
をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。Ｅ ｔＯＡｃ層をエバポレートし、そして残留物を８０％酢酸／水溶液（５０ｍｌ）
に溶解し、そして１時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして粗生
成物を溶媒として５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲルカラム で精製し、純粋な化合物である（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−３’ −デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁴−ベンゾイル−β−Ｌ−２’−デオ キシシチジニルシアノエチルリン酸エステル（１．４６ｇ）を泡状物として得た
。

【０１９３】 ３’−Ｏ−（３’デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
シシチジン（６）（Ｌ−１５３） 二量体である（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β −Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁴−ベンゾイル−β−Ｌ−２’−デオキシシチジニル シアノエチルリン酸エステル（１．４６ｇ）を水酸化アンモニウム溶液（１００
ｍｌ）で終夜処理した。この溶媒を、エバポレートし、そして残留物をＮＨ₄Ｈ ＣＯ₃緩衝液（０．０５〜０．２Ｍ）の勾配を用いて、ＤＥＡＥセルロースイオ ン交換カラムで精製した。この純粋な画分を回収し、そして凍結乾燥し、純粋な
３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
シシチジン（Ｌ−１５３）（０．８１ｇ）を白色固体として得た。

【０１９４】 （実施例１６） （α−Ｌ−ｄＣ、コルジセピン二量体（Ｌ−１５４）の合成） ピリジン（１００ｍｌ）中のα−Ｌ−ｄＣ（１．６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の
溶液に４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（２．４３ｇ、７．２ｍｍｏｌ
）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてアルゴン
下で、２時間、室温で撹拌した。反応を完了するために、さらなるＤＭＴＣｌ（
１．０ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（５ｍｌ）の
添加でクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。この残留物をＥｔＯＡｃに
溶解し、水、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後 、ＥｔＯＡｃ層をエバポレートし、そして粗化合物を、溶媒として３〜５％のＭ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲルカラムで精製し、純粋なＮ⁴−ベンゾイル
−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジ
ン（２．３４ｇ、７６％）を淡黄色の泡状物として得た。

【０１９５】 Ｎ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキ シ−α−Ｌ−シチジン（１．８４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（
５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１
１．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、次いで、２’−シアノエチル−Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．８５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応物を、３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。
残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₃Ｎ（７５ｍｌ）に溶解し、そして水、ＮａＨ ＣＯ₃およびブラインで洗浄した。この有機層をエバポレートし、そしてＥｔＯ Ａｃ，ヘキサンおよびＥｔ₃Ｎの混合物（５０：４０：１０）を用いて短いシリ カゲルカラムで精製し、Ｎ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル） −α−Ｌ−２’−デオキシシチジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチ
ルホスホロアミダイト（２．０１ｇ、８３％）を泡状物として得た。

【０１９６】 無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中の化合物Ｎ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ− （ジメトキシトリチル）−α−Ｌ−２’−デオキシシチジン−３’−Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルシアノエチルホスホロアミダイト（２．０１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）
の溶液に、アセトニトリル（４０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−２’−Ｏ−アセ トキシ−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシン（１．０５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてアルゴン下で１０分間撹拌した。この溶液に、昇華した１Ｈ−
テトラゾール（０．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩撹拌した。こ
の溶媒をエバポレートし、そして残留物を７０％ＥｔＯＡｃ／エーテルを用いて
粉末化し、そして濾過した。濾液をエバポレートし、Ｎ⁴−ベンゾイル−５’− Ｏ−（ジメトキシトリチル）−３’−［Ｏ−（２’−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾ イル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ−α−Ｌ−シチ
ジン−シアノエチルホスファイトエステルを、泡状物として得、そしてこれを精
製なしに次の工程に用いた。

【０１９７】 二量体であるＮ⁴−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル−３’−［ Ｏ−（２’−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノシ ニル］−２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジン−シアノエチルホスファイトエステ
ルを、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、ピリジン（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）に溶解
した。ヨウ素の結晶（０．５ｇ）をヨウ素の色が固定するまで部分的に添加した
。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして過剰のヨウ素を、飽和チオ硫
酸ナトリウムの添加により除去した。この硫酸塩をエバポレートし、そして残留
物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。 ＥｔＯＡｃ層をエバポレートし、そして残留物を８０％酢酸／水溶液（５０ｍｌ
）に溶解し、そして１時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして粗
生成物を、溶媒として５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲルカ ラムで精製し、純粋な（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキ シ−β−Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁴−ベンゾイル−α−Ｌ−２−デオキシシチジ ニルシアノエチルリン酸エステル（１．８ｇ）を泡状物として得た。

【０１９８】 二量体である（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β −Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁴−ベンゾイル−α−Ｌ−２−デオキシシチジニルシ アノエチルリン酸エステル（１．８ｇ）を水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ
）で終夜処理した。この溶媒を、エバポレートし、そして残留物をＮＨ₄ＨＣＯ₃ 緩衝液（０．０５〜０．２Ｍ）の勾配を用いて、ＤＥＡＥ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ
イオン交換カラムで精製した。この純粋な画分を回収し、そして凍結乾燥して、
純粋な３’−Ｏ−（３’デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デ
オキシシチジン（Ｌ−１５４）（１．０８ｇ）を白色固体として得た。

【０１９９】 （実施例１７） （α−Ｌ−ｄＡ、コルジセピン二量体（Ｌ−１５５）の合成） 氷浴中で冷却したピリジン（７５ｍｌ）中の２’−デオキシ−α−Ｌ−アデノ
シン（２．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｌＳｉＭｅ₃（５．１ ７ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そして３０分間、撹拌した。次いで、ベ
ンゾイルクロリド（４．７ｍｌ，４０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応
混合物を２時間、室温で撹拌した。これを氷浴中で冷却し、そして水（１５ｍｌ
）を滴下し、１５分後、濃ＮＨ₄ＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、約２Ｍのアンモニ ア溶液を得た。３０分後、この溶媒をエバポレートし、そして残留物を水に溶解
し、そしてエーテルで洗浄した。この水層を濃縮し、そして白色固体としてＮ⁶ −ベンゾイル−２’−デオキシ−α−Ｌ−アデノシンを水から結晶化した（２．
４８ｇ、８５．８％）。

【０２００】 ピリジン（１００ｍｌ）中の化合物Ｎ⁶−ベンゾイル−２’−デオキシ−α− Ｌ−アデノシン（２．４８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に４，４’−ジメトキ
シトリチルクロライド（３．５５ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０
．２５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてアルゴン下で２時間、室温で撹
拌した。反応を完了するために、さらなるＤＭＴＣｌ（１．３ｇ）を添加し、そ
してさらに２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（５ｍｌ）の添加でクエンチし
、そして溶媒をエバポレートした。この残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、Ｎａ
ＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、ＥｔＯＡｃ層を エバポレートし、そして粗化合物を、溶媒として３〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ ₃ を用いてシリカゲルカラムで精製し、純粋なＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ
−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−α−Ｌ−アデノシン（３．４２ｇ
、７４．５％）を淡黄色の泡状物として得た。

【０２０１】 Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキ シ−α−Ｌ−アデノシン（１．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍｌ
、１０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、次いで、２’−シアノエチル−Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（０．８ｍｌ、３．２５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応物を、３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートし
た。残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₃Ｎ（７５ｍｌ）に溶解し、そして水、Ｎ ａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。この有機層をエバポレートし、そしてＥ ｔＯＡｃ，ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＥｔ₃Ｎの混合物（４０：５０：１０）を用いて短 いシリカゲルカラムで精製し、定量的な収量でＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ ジメトキシトリチル）−α−Ｌ−２’−デオキシアデノシン−３’−Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルシアノエチルホスホロアミダイトを得た。

【０２０２】 無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメト キシトリチル）−α−Ｌ−２’−デオキシアデノシン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルシアノエチルホスホロアミダイト（２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニ
トリル（４０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−３’−Ｏ−アセトキシ−β−Ｄ−２ ’−デオキシアデノシン（０．９４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてア
ルゴン下で１０分間撹拌した。この溶液に、昇華した１Ｈ−テトラゾール（０．
５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩撹拌した。この溶媒をエバポレー
トし、そして残留物を７０％ＥｔＯＡｃ／エーテルを用いて粉末化し、そして濾
過した。濾液をエバポレートし、Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−ジメトキシトリ チル−３’−［Ｏ−（２’）−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３’− デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ−α−Ｌ−アデノシンシアノエチルホ
スファイトエステルを、泡状物として得、そしてこれをさらなる精製なしに次の
工程に用いた。

【０２０３】 二量体であるＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ −（２’−）−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−３’−デオキシアデノ シニル］−２’−デオキシ−α−Ｌ−アデノシンシアノエチルホスファイトエス
テルを、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、ピリジン（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）に溶
解した。ヨウ素の結晶（０．６３ｇ）をヨウ素の色が固定するまで部分的に添加
した。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして過剰のヨウ素を、飽和チ
オ硫酸ナトリウムの添加により除去した。この溶媒をエバポレートし、そして残
留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した 。ＥｔＯＡｃ層をエバポレートし、そして残留物を８０％酢酸／水溶液（５０ｍ
ｌ）に溶解し、そして１時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして
粗生成物を、溶媒として５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲル カラムで精製し、純粋な化合物である（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル −３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−α−Ｌ−２’ −デオキシアデノシニルシアノエチルリン酸エステル（０．９７ｇ）を、泡状物
として得た。

【０２０４】 二量体である（２’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−３’−デオキシ−β −Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−α−Ｌ−２’−デオキシアデノシニ ルシアノエチルリン酸エステル（０．９７ｇ）を水酸化アンモニウム溶液（１０
０ｍｌ）で終夜処理した。この溶媒を、エバポレートし、そして残留物をＮＨ₄ ＨＣＯ₃緩衝液（０．０５〜０．２Ｍ）の勾配を用いて、ＤＥＡＥ Ｃｅｌｌｕ ｌｏｓｅイオン交換カラムで精製した。この純粋な画分を回収し、そして凍結乾
燥して白色固体として、純粋な｛３｝［３’］−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ
−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン（０．５５ｇ）（Ｌ−１
５５）を得た。

【０２０５】 （実施例１８） （β−Ｌ−ｄＡ、β−Ｄ−ｄＡ（Ｌ−２１０）の合成） 氷浴中で冷却したピリジン（７５ｍｌ）中の２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノ
シン（２．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｌＳｉＭｅ₃（５．１ ７ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そして３０分間、撹拌した。次いで、ベ
ンゾイルクロリド（４．７ｍｌ，４０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応
混合物を２時間、室温で撹拌した。これを氷浴中で冷却し、そして水（１５ｍｌ
）を滴下し、１５分後、濃縮したＮＨ₄ＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、約２Ｍのア ンモニア溶液を得た。３０分後、この溶媒をエバポレートし、そして残留物を水
に溶解し、そしてエーテルで洗浄した。この水層を濃縮し、そして白色固体とし
てＮ⁶−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシンを水から結晶化した （２．４８ｇ、８５．８％）。

【０２０６】 ピリジン（１００ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−ア デノシン（２．４８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に４，４’−ジメトキシトリ
チルクロライド（３．５５ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＡ（０．２５
ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてアルゴン下で２時間、室温で撹拌した
。反応を完了するために、さらなるＤＭＴＣｌ（１．３ｇ）を添加し、そしてさ
らに２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（５ｍｌ）の添加でクエンチし、そし
て溶媒をエバポレートした。この残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ＮａＨＣＯ ₃ およびブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、ＥｔＯＡｃ層をエバポ レートし、そして粗化合物を、溶媒として３／５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用 いてシリカゲルカラムで精製し、純粋なＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ −メトキシトリチル）−２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシン（３．４２ｇ、７
４．５％）を淡黄色の泡状物として得た。

【０２０７】 Ｎ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ−ｐ−メトキシトリチル）−２’−デオキ シ−β−Ｌ−アデノシン（１．７１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ
、１０．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、次いで、２’−シアノエチル−
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（１．０ｍｌ、４．４７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この反応物を、３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレート
した。残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₃Ｎ（７５ｍｌ）に溶解し、そして水、 ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。この有機層をエバポレートし、そして ＥｔＯＡｃ，ヘキサンおよびＥｔ₃Ｎの混合物（５０：４０：１０）を用いて短 いシリカゲルカラムで精製し、泡状物としてＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジ メトキシトリチル）−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルシアノエチルホスホロアミダイト（１．８７ｇ、８４％）を得た。

【０２０８】 無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ジメト キシトリチル）−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン−３’−Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルシアノエチルホスホロアミダイト（１．８７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶
液に、アセトニトリル（４０ｍｌ）中のＮ⁶−ベンゾイル−３’−Ｏ−アセトキ シ−β−Ｄ−２’−デオキシアデノシン（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加
し、そしてアルゴン下で１０分間撹拌した。この溶液に、昇華した１Ｈ−テトラ
ゾール（０．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩撹拌した。この溶
媒をエバポレートし、そして残留物を７０％ＥｔＯＡｃ／エーテルを用いて粉末
化し、そして濾過した。濾液をエバポレートし、泡状物としてＮ⁶−ベンゾイル −５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ−（３’−Ｏ’アセチル）−Ｎ⁶ −ベンゾイル−β−Ｄ−２’−デオキシアデノシニル］−２’−デオキシ−β−
Ｌ−アデノシンシアノエチルホスファイトエステルを得、そしてこれをさらなる
精製なしに次の工程に用いた。

【０２０９】 二量体であるＮ⁶−ベンゾイル−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−［Ｏ −（３’−Ｏ’−アセチル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｄ−２’−デオキシアデ ノシニル］−２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシンシアノエチルホスファイトエ
ステルを、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、ピリジン（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）に
溶解した。ヨウ素の結晶（０．５ｇ）をヨウ素の色が固定するまで部分的に添加
した。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして過剰のヨウ素を、飽和チ
オ硫酸ナトリウムの添加により除去した。この溶媒をエバポレートし、そして残
留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した 。ＥｔＯＡｃ層をエバポレートし、そして残留物を８０％酢酸／水溶液（５０ｍ
ｌ）に溶解し、そして１時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして
粗生成物を、溶媒として５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲル カラムで精製し、泡状物として、純粋な化合物である（３’−アセトキシ− Ｎ ⁶ −ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−
β−Ｌ−２’−デオキシアデノシニルシアノエチルリン酸エステル（０．１３ｇ
）を得た。

【０２１０】 二量体である（３’−アセトキシ− Ｎ⁶−ベンゾイル−２’−デオキシ−β −Ｄ−アデノシニル）−Ｎ⁶−ベンゾイル−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシニ ルシアノエチルリン酸エステル（１．３ｇ）を水酸化アンモニウム溶液（１００
ｍｌ）で終夜処理した。この溶媒をエバポレートし、そして残留物をＮＨ₄ＨＣ Ｏ₃緩衝液（０．０５〜０．２Ｍ）の勾配を用いて、ＤＥＡＥ Ｃｅｌｌｕｌｏ ｓｅイオン交換カラムで精製した。この純粋な画分を回収し、そして凍結乾燥し
て白色固体として、純粋な３’−Ｏ−（２’デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）
−β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン（Ｌ−２１０）（０．６４０ｇ）を得た。

【０２１１】 本明細書において述べた全ての特許および刊行物は、本発明が属する分野にお
ける当業者のレベルの指標である。すべての特許および刊行物は、それぞれの個
々の刊行物が参考として援用されることを特にそして個々に示される場合と同じ
程度に参考として本明細書において、援用される。

【０２１２】 当業者は、本願発明が本目的を実施するのに十分適しており、そして言及され
た目的および利点ならびに本明細書における特有のものを得ることを容易に理解
する。本明細書において記載された二量体、薬学的組成物、処置、方法、手順お
よび技術は、現在、好ましい実施態様の代表であり、そして例示的であることを
意図し、そして範囲の限定を意図しない。本明細書における変化および他の用途
は、当業者に生じるが、これは本発明の精神内に包含されるか、または添付の特
許請求の範囲によって規定される。 本発明の特定の特徴は、生化学の分野における慣用的な実施に従って、規模に
おいて誇張されているかもしれず、または模式的に示されているかもしれない。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明のジヌクレオチド二量体の例の模式図である。

【図２】 図２は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図３】 図３は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図４】 図４は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図５】 図５は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図６】 図６は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図７】 図７は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図８】 図８は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図９】 図９は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図１０】 図１０は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図１１】 図１１は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図１２】 図１２は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図１３】 図１３は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図１４】 図１４は、本発明において従われる合成スキームの例の模式図である。

【図１５Ａ】 図１５Ａは、代替の骨格を含有するジヌクレオシドホスフェート二量体の例の
模式図である。

【図１５Ｂ】 図１５Ｂは、代替の骨格を含有するジヌクレオシドホスフェート二量体の例の
模式図である。

【図１６Ａ】 図１６Ａは、実施例において使用されるジヌクレオシドホスフェート二量体の
模式図である。

【図１６Ｂ】 図１６Ｂは、実施例において使用されるジヌクレオシドホスフェート二量体の
模式図である。

【図１６Ｃ】 図１６Ｃは、実施例において使用されるジヌクレオシドホスフェート二量体の
模式図である。

【図１６Ｄ】 図１６Ｄは、実施例において使用されるジヌクレオシドホスフェート二量体の
模式図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 33/00 33/00 33/06 33/06 35/00 35/00 Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｃ０７Ｈ 19/067 19/073 19/073 19/167 19/167 19/173 19/173 19/207 19/207 (31)優先権主張番号 ０９／２２０，３０７ (32)優先日 平成10年12月23日(1998．12．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウェイス， アレクサンダー エル． アメリカ合衆国 テキサス 78230， サ ン アントニオ， オールド ウィック ロード 12718 (72)発明者 ピュレンティラン， キルパサビー アメリカ合衆国 テキサス 78251， サ ン アントニオ， ビレッジ パークウェ イ 2514 (72)発明者 ジェロ， アネット エム． オーストラリア国 ニュー サウス ウェ ールズ 2090， クレモーン， レンジャ ーズ ロード ４ Ｆターム(参考） 4C057 LL08 LL18 LL19 LL27 LL41 LL42 LL44 LL46 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZB38

Claims (83)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物において、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、ガ
   ンまたは寄生生物感染を処置するための方法であって、該方法は、以下の式： 【化１】 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を該哺乳動物へ投与する工程を
   含み、ここで、 Ｂ₁およびＢ₂は、それぞれ、β−Ｄ、β−Ｌおよびα−Ｌヌクレオシドからな
   る群より選択され、そして、Ｂ₁またはＢ₂の少なくとも一方はＬ−ヌクレオシド
   でなければならず； Ｒ₁およびＲ₂は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり；そして、ここで Ｒ₁およびＲ₂は、同一の塩基または異なる塩基であり、そして、ここで、Ｂ₁ またはＢ₂が、ヌクレオチド間結合因子（ＩＢＡ）に結合し、そして該Ｂ₁または
   Ｂ₂が、Ｌ−ヌクレオシドである場合、該塩基に結合している該Ｒ₁またはＲ₂は 、シトシンではあり得ず；そして ＩＢＡは、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メトキシホスホトリエス
   テル、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオエート、シリ
   ルエーテル、スルホネートおよびエチレンジオキシエーテルからなる結合基から
   選択される、 方法。
2. 【請求項２】 前記化合物が、以下： ３’−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｄ−５
   −フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１０２）； ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
   −フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１０３）； ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−２
   ’−デオキシウリジン（Ｌ−１０７）； ３’−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
   −フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１０８）； ３’−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−５
   −フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１０９）； ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−５
   −フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１１０）； ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−２
   ’−デオキシシチジン（Ｌ−１１１）； ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−２’−デオ
   キシ−β−Ｌ−シチジン（Ｌ−１１３）； ３’−Ｏ−（２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオロ−
   ２’−デオキシウリジン（Ｌ−１１４）； ３’−Ｏ−（２’−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオロ−
   ２’−デオキシウリジン（Ｌ−１１５）； ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−２
   ’−デオキシウリジン（Ｌ−１１７）； ３’−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
   −フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−１１９）； ３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５
   −フルオロ−２’−デオキシウリジン（３’、３’）（Ｌ−１２２）； ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
   シウリジン（Ｌ−１５０）； ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
   シアデノシン（Ｌ−１５１）； ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デオキ
   シウリジン（Ｌ−１５２）； ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
   シシチジン（Ｌ−１５３）； ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−α−Ｌ−２’−デオキ
   シシチジン（Ｌ−１５４）； ３’−Ｏ−（３’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
   シアデノシン（Ｌ−１５５）； ３’−Ｏ−（２’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシニル）−β−Ｌ−２’−デオキ
   シアデノシン（Ｌ−２１０）、 からなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項
   １に記載の方法
3. 【請求項３】 前記式がＩであり、Ｂ₁がβ−Ｄであり、Ｂ₂がα−Ｌであり
   、Ｒ₁およびＲ₂が両方とも５ＦＵｄＲであり、そしてＩＢＡがホスホジエステル
   である、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記式がＩＩであり、Ｂ₁がα−Ｌであり、Ｂ₂がβ−Ｄであ
   り、Ｒ₁およびＲ₂が両方とも５ＦＵｄＲであり、そしてＩＢＡがホスホジエステ
   ルである、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記化合物が、３’−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２’−
   デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（Ｌ−
   １０３）である、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記ＩＢＡがホスホジエステル結合基である、請求項１に記
   載の方法。
7. 【請求項７】 以下の式： 【化２】 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、 Ｒ₁は、Ｌ配置における−ＣＨ₂ＯＨであり； Ｒ₂はおよびＲ₃は、−Ｈまたは−ＯＨからなる群より選択され；そして、 Ｘは、プリンおよびピリミジンからなる群より選択される窒素性塩基である、
   化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
8. 【請求項８】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−ＯＨであり、そしてＸがア
   デニンである、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記Ｒ₃がエクアトリアル配向であり、ここで、Ｒ₂は、アキ
   シャルに配向されており、そして前記アデニンがアキシャルに配向されている、
   請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₂が−ＯＨであり、そしてＲ₃は−Ｈであり、そしてＸは
    ５−フルオロウラシルである、請求項７に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₂がアキシャルに配向されており、そして５’−フルオ ロウラシルがアキシャルに配向されている、請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−ＯＨであり、そしてＸが
    グアニンである、請求項７に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、アキシャルに配向されてお
    り、そして前記グアニンがエクアトリアルに配向されている、請求項１２に記載
    の化合物。
14. 【請求項１４】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−ＯＨであり、そしてＸが
    アデニンである、請求項７に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、アキシャルに配向されてお
    り、そして前記アデニンがエクアトリアルに配向されている、請求項１４に記載
    の化合物。
16. 【請求項１６】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−ＯＨであり、そしてＸが
    イニンである、請求項７に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、アキシャルに配向されてお
    り、そして前記イニンがエクアトリアルに配向されている、請求項１６に記載の
    化合物。
18. 【請求項１８】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−ＯＨであり、そしてＸが
    メルカプトグアニンである、請求項７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、アキシャルに配向されてお
    り、そして前記メルカプトグアニンがエクアトリアルに配向されている、請求項
    １８に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 前記Ｒ₂が−ＯＨであり、そして前記Ｒ₁が−Ｈであり、そ
    してＸがアデニンである、請求項７に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 前記Ｒ₂がアキシャルに配向されており、そして前記アデ ニンがエクアトリアルに配向されている、請求項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 前記Ｒ₂が−ＯＨであり、そして前記Ｒ₁が−Ｈであり、そ
    してＸがデオキシイニンである、請求項７に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 前記Ｒ₂がアキシャルに配向されており、そして前記デオ キシイノシンがリボース環上のβ水素に結合している、請求項２２に記載の化合
    物。
24. 【請求項２４】 前記Ｒ₂が−ＯＨであり、そして前記Ｒ₃が−ＯＨであり、
    そしてＸがアデニンである、請求項７に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、アキシャルに配向されてお
    り、そして前記アデニンがアキシャルに配向されている、請求項２４に記載の化
    合物。
26. 【請求項２６】 前記Ｒ₂が−ＯＨであり、そして前記Ｒ₃が−Ｈであり、そ
    してＸが、３−アミノピリンであり、そしてさらに、該アミノプリンのリボース
    環への結合点が、水素３である、請求項７に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 前記Ｒ₂が、アキシャルに配向されており、そして前記ア ミノプリンがアキシャルに配向されている、請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 前記Ｒ₂が−ＯＨであり、そして前記Ｒ₃が−Ｈであり、そ
    してＸが、グアニンである、請求項７に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 前記Ｒ₂が、アキシャルに配向されており、そして前記グ アニンがエクアトリアルに配向されている、請求項２８に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−Ｈであり、そしてＸがア
    デニンである、請求項７に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 前記アデニンがエクアトリアルに配向されている、請求項
    ３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−Ｈであり、そしてＸがア
    デニンである、請求項７に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 前記アデニンがアキシャルに配向されている、請求項３２
    に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−ＯＨであり、そしてＸが
    ６−チオプリンである、請求項７に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、アキシャルに配向されてお
    り、そして前記６−チオプリンがエクアトリアルに配向されている、請求項３４
    に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 前記Ｒ₂が−ＯＨであり、そしてＲ₃が−Ｈであり、そして
    Ｘが５−フルオロウラシルである、請求項７に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 前記Ｒ₂が、エクアトリアルに配向されており、そして前 記５−フルオロウラシルがリボース環のα水素に結合されている、請求項３６に
    記載の化合物。
38. 【請求項３８】 前記Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、−ＯＨであり、そしてＸが
    ５−フルオロウラシルである、請求項７に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 前記Ｒ₂が、アキシャルに配向されており、そして前記５ ’−フルオロウラシルがアキシャルに配向されている、請求項３８に記載の化合
    物。
40. 【請求項４０】 式：Ｒ₁−Ｘ−Ｒ₂を有するヌクレオシド二量体であって、
    ここで、 Ｘは、Ｒ₁およびＲ₂を化学的に連結するために適切な部分であり； Ｒ₁およびＲ₂は、ヌクレオシドであり；そして Ｒ₁およびＲ₂は、−ＯＨ基を介してＸに結合している、 ヌクレオシド二量体。
41. 【請求項４１】 前記Ｘが、ＰＯ₄およびＳ＝ＰＯ₃からなる群より選択され
    る、請求項４０に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 前記Ｒ₁がβ−Ｄ−デオキシフルオロウリジンである、請 求項４０に記載の化合物。
43. 【請求項４３】 前記Ｒ₁がα−Ｌ−デオキシフルオロウリジンである、請 求項４０に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシフルオロウリジンである、請 求項４０に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 前記Ｒ₁がα−Ｌ−デオキシシトシンである、請求項４０ に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシシトシンである、請求項４０ に記載の化合物。
47. 【請求項４７】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシウリジンである、請求項４０ に記載の化合物。
48. 【請求項４８】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシグアノシンである、請求項４ ０に記載の化合物。
49. 【請求項４９】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシアデノシンである、請求項４ ０に記載の化合物。
50. 【請求項５０】 前記Ｒ₁がα−Ｌ−デオキシアデノシンである、請求項４ ０に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 前記Ｒ₁がニトロベンジルチオノシンである、請求項４０ に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 β−Ｄ−デオキシフルオロウリジン、β−Ｌ−アデノシン
    、および２つの該ヌクレオシドを連結するための適切な部分を含む、ヌクレオシ
    ド二量体。
53. 【請求項５３】 ニトロベンジルチオノシン。
54. 【請求項５４】 以下の非立体特異的な式： 【化３】 を有する化合物であって、ここで、 前記Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂Ｐ＝Ｏまたは−
    Ｈのいずれかであり；そして Ｘがプリンまたはピリミジンである、 化合物。
55. 【請求項５５】 Ｒ₁が（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂Ｐ＝Ｏであり、Ｒ₂が
    −Ｈであり、ここで−ＯＲ₁は、エクアトリアルに配向されており、−ＯＲ₂は、
    アキシャルに配向されており、そして−Ｘはアキシャルに配向されている、請求
    項５４に記載の化合物。
56. 【請求項５６】 Ｒ₁が−Ｈであり、Ｒ₂が（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂Ｐ
    ＝Ｏであり、ここで−ＯＲ₁は、エクアトリアルに配向されており、−ＯＲ₂は、
    アキシャルに配向されており、そして−Ｘはアキシャルに配向されている、請求
    項５４に記載の化合物。
57. 【請求項５７】 Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂ Ｐ＝Ｏであり、ここで−ＯＲ₁は、エクアトリアルに配向されており、−ＯＲ₂は
    、アキシャルに配向されており、そして−Ｘはアキシャルに配向されている、請
    求項５４に記載の化合物。
58. 【請求項５８】 Ｒ₁が−Ｈであり、Ｒ₂が（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂Ｐ
    ＝Ｏであり、ここで−ＯＲ₁は、アキシャルに配向されており、−ＯＲ₂は、エク
    アトリアルに配向されており、そして−Ｘはエクアトリアルに配向されている、
    請求項５４に記載の化合物。
59. 【請求項５９】 Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂ Ｐ＝Ｏであり、ここで−ＯＲ₁は、アキシャルに配向されており、−ＯＲ₂は、エ
    クアトリアルに配向されており、そして−Ｘはエクアトリアルに配向されている
    、請求項５４に記載の化合物。
60. 【請求項６０】 Ｒ₁が−Ｈであり、Ｒ₂が（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂Ｐ
    ＝Ｏであり、ここで−ＯＲ₁は、アキシャルに配向されており、−ＯＲ₂は、エク
    アトリアルに配向されており、そして−Ｘはアキシャルに配向されている、請求
    項５４に記載の化合物。
61. 【請求項６１】 Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂ Ｐ＝Ｏであり、ここで−ＯＲ₁は、アキシャルに配向されており、−ＯＲ₂は、エ
    クアトリアルに配向されており、そして−Ｘはアキシャルに配向されている、請
    求項５４に記載の化合物。
62. 【請求項６２】 式：Ｒ₁−Ｘ−Ｒ₂を有する化合物であって、ここで、 Ｒ₁は、プリンおよびピリミジンからなる群より選択され； Ｒ₂は、（ＣＨ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂Ｐ＝Ｏであり；そして Ｘは、適切な連結基である； 化合物。
63. 【請求項６３】 式：Ｒ₁−Ｘ−Ｒ₂を有する化合物であって、ここで、 Ｒ₁は、プリンおよびピリミジンからなる群より選択され； Ｒ₂は、プリンおよびピリミジンからなる群より選択され；そして Ｘは、適切な連結基である； 化合物。
64. 【請求項６４】 Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を処置
    するための方法であって、罹患した哺乳動物に、治療用量の請求項７〜６３に記
    載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
65. 【請求項６５】 Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を処置
    するための方法であって、罹患した哺乳動物に、治療有効量の式Ｒ１−Ｘ−Ｒ２
    を有する化合物であって、 Ｘは、Ｒ₁およびＲ₂を化学的に連結するために適切な部分であり； Ｒ₁およびＲ₂は、ヌクレオシドであり；そして Ｒ₁およびＲ₂は、−ＯＨ基を介してＸに結合している、 化合物、を投与する工程を包含する、方法。
66. 【請求項６６】 前記Ｘが、ＰＯ₄およびＳ＝ＰＯ₃からなる群より選択され
    る、請求項６４に記載の方法。
67. 【請求項６７】 前記Ｒ₁がβ−Ｄ−デオキシフルオロウリジンである、請 求項６４または６５に記載の方法。
68. 【請求項６８】 前記Ｒ₁がα−Ｌ−デオキシフルオロウリジンである、請 求項６４または６５に記載の方法。
69. 【請求項６９】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシフルオロウリジンである、請 求項６４または６５に記載の方法。
70. 【請求項７０】 前記Ｒ₁がα−Ｌ−デオキシシトシンである、請求項６４ または６５に記載の方法。
71. 【請求項７１】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシシトシンである、請求項６４ または６５に記載の方法。
72. 【請求項７２】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシウリジンである、請求項６４ または６５に記載の方法。
73. 【請求項７３】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシグアノシンである、請求項６ ４または６５に記載の方法。
74. 【請求項７４】 前記Ｒ₁がβ−Ｌ−デオキシアデノシンである、請求項６ ４または６５に記載の方法。
75. 【請求項７５】 前記Ｒ₁がα−Ｌ−デオキシアデノシンである、請求項６ ４または６５に記載の方法。
76. 【請求項７６】 前記Ｒ₁がニトロベンジルチオノシンである、請求項６４ または６５に記載の方法。
77. 【請求項７７】 哺乳動物において疾患を処置するための方法であって、罹
    患した哺乳動物に、治療有効量のデオキシアデノシンまたはジデオキシアデノシ
    ンを投与する工程を包含する、方法。
78. 【請求項７８】 前記疾患がガンである、請求項７７に記載の方法。
79. 【請求項７９】 前記疾患がマラリアである、請求項７８に記載の方法。
80. 【請求項８０】 前記疾患がウイルス感染によって生じる、請求項７９に記
    載の方法。
81. 【請求項８１】 前記疾患が細菌感染によって生じる、請求項７９に記載の
    方法。
82. 【請求項８２】 前記疾患が寄生生物感染によって生じる、請求項７９に記
    載の方法。
83. 【請求項８３】 前記疾患が真菌感染によって生じる、請求項７９に記載の
    方法。