JP2002506030A - 骨再吸収の阻害方法 - Google Patents
骨再吸収の阻害方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、治療上有効な量の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤を投与することを包含する、骨再吸収の阻害方法に関する。
Description
【0001】 (発明の簡単な説明) 本発明は異常な骨再吸収を阻害する方法であって、治療上有効な量の3−ヒド
ロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤(以下、「HMG−
CoAレダクターゼ阻害剤」)を、それらを必要とする哺乳動物に投与すること
を含む方法に関する。より特定的には、本発明は、治療上有効な量のHMG−C
oAレダクターゼ阻害剤を投与することによる、異常な骨再吸収に関与する状況
又は疾患状態の治療又は予防方法に関する。
ロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤(以下、「HMG−
CoAレダクターゼ阻害剤」)を、それらを必要とする哺乳動物に投与すること
を含む方法に関する。より特定的には、本発明は、治療上有効な量のHMG−C
oAレダクターゼ阻害剤を投与することによる、異常な骨再吸収に関与する状況
又は疾患状態の治療又は予防方法に関する。
【0002】 (発明の背景) ヒト及び他の哺乳動物における様々な状況又は疾患状態に異常な骨再吸収が関
与し、又はそれに関連付けられる。そのような障害には、骨粗鬆症、パジェット
病、補綴物周囲の骨損失もしくは骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不全
症、骨関節炎、及び歯周病に関連する輪紋状(aveolar)骨損失が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。さらに、異常な骨再吸収は、しばしば
、免疫抑制治療及び長期にわたる糖質コルチコイドの使用に関連する望ましくな
い副作用である。最も広範囲に及ぶ骨再吸収疾患は骨粗鬆症であり、これは、最
も頻繁な現れ方においては、閉経後の女性に生じる。骨粗鬆症は少ない骨質量及
び骨組織の微小構造的な変質を特徴とする全身性骨格疾患であり、骨の脆弱性の
増加及び骨折のし易さという結果を伴う。骨粗鬆症は、異常な骨再吸収に関連す
る他の疾患と同様に、一般に慢性の状態であるため、適切な治療には一般に長期
にわたる処置が必要とされるものと信じられる。
与し、又はそれに関連付けられる。そのような障害には、骨粗鬆症、パジェット
病、補綴物周囲の骨損失もしくは骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不全
症、骨関節炎、及び歯周病に関連する輪紋状(aveolar)骨損失が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。さらに、異常な骨再吸収は、しばしば
、免疫抑制治療及び長期にわたる糖質コルチコイドの使用に関連する望ましくな
い副作用である。最も広範囲に及ぶ骨再吸収疾患は骨粗鬆症であり、これは、最
も頻繁な現れ方においては、閉経後の女性に生じる。骨粗鬆症は少ない骨質量及
び骨組織の微小構造的な変質を特徴とする全身性骨格疾患であり、骨の脆弱性の
増加及び骨折のし易さという結果を伴う。骨粗鬆症は、異常な骨再吸収に関連す
る他の疾患と同様に、一般に慢性の状態であるため、適切な治療には一般に長期
にわたる処置が必要とされるものと信じられる。
【0003】 破骨細胞と呼ばれる多核細胞が骨再吸収として知られるプロセスによって骨の
損失を引き起こす原因である。破骨細胞は、骨の表面に沿って移動し、かつ骨に
結合して酸及びプロテアーゼ(これが無機化骨組織の再吸収を引き起こす)を分
泌することが可能な活発な運動性細胞である。
損失を引き起こす原因である。破骨細胞は、骨の表面に沿って移動し、かつ骨に
結合して酸及びプロテアーゼ(これが無機化骨組織の再吸収を引き起こす)を分
泌することが可能な活発な運動性細胞である。
【0004】 異常な骨再吸収、特には骨粗鬆症の治療に用いられている治療薬には、有機ビ
スホスホネート、エストロゲン、カルシウム・サプリメント、ペプチドホルモン
・カルシトニン、及びフッ化ナトリウムが含まれる。Riggsら,The N
ew England J. of Med.,Vol.327,No.9,p
p.620−627,1992(これは、参照することによりその全体がここに
組み込まれる)を参照のこと。
スホスホネート、エストロゲン、カルシウム・サプリメント、ペプチドホルモン
・カルシトニン、及びフッ化ナトリウムが含まれる。Riggsら,The N
ew England J. of Med.,Vol.327,No.9,p
p.620−627,1992(これは、参照することによりその全体がここに
組み込まれる)を参照のこと。
【0005】 ビスホスホネートが骨破壊性骨再吸収の選択的阻害剤であることは周知である
。ビスホスホネートは、異常な骨再吸収によって生じ、又はそれに関連する様々
な全身性又は局在性骨疾患の治療又は予防において重要な治療薬である。H.F
leisch,Bisphosphonates In Bone Disea
se,From The Laboratory To The Patien
t,3rd Edition,Parthenon Publishing(1
997);1986年11月4日発行のRosiniらの米国特許第4,621
,077号;1990年5月1日発行のKieczykowskiらの米国特許
第4,922,007号;1991年5月28日発行のKieczykowsk
iらの米国特許第5,019,651号;1996年4月23日発行のDaue
rらの米国特許第5,510,517号;及び1997年7月15日発行のDa
uerらの米国特許第5,648,491号を参照のこと;これらは全て参照す
ることによりその全体がここに組み込まれる。
。ビスホスホネートは、異常な骨再吸収によって生じ、又はそれに関連する様々
な全身性又は局在性骨疾患の治療又は予防において重要な治療薬である。H.F
leisch,Bisphosphonates In Bone Disea
se,From The Laboratory To The Patien
t,3rd Edition,Parthenon Publishing(1
997);1986年11月4日発行のRosiniらの米国特許第4,621
,077号;1990年5月1日発行のKieczykowskiらの米国特許
第4,922,007号;1991年5月28日発行のKieczykowsk
iらの米国特許第5,019,651号;1996年4月23日発行のDaue
rらの米国特許第5,510,517号;及び1997年7月15日発行のDa
uerらの米国特許第5,648,491号を参照のこと;これらは全て参照す
ることによりその全体がここに組み込まれる。
【0006】 それらの治療上の利益にも関わらず、ビスホスホネートは消化管からは十分に
は吸収されない。B.J.Gertzら,Clinical Pharmaco
logy of Alendronate Sodium,Osteoporo
sis Int.,Suppl.3:S13−16(1993)及びB.J.G
ertzら,Studies of the oral bioavailab
ility of alendronate,Clinical Pharma
cology & Therapeutics,vol.58,number
3,pp.288−298(1995年9月)(これらは両者とも参照すること
によりその全体がここに組み込まれる)を参照のこと。このバイオアベイラビリ
ティの問題を克服するために静脈内投与が用いられている。しかしながら、静脈
内投与は、特に患者が数時間続く静脈内注入を繰り返し受けなければならないと
き、費用がかかり、かつ不便なものである。
は吸収されない。B.J.Gertzら,Clinical Pharmaco
logy of Alendronate Sodium,Osteoporo
sis Int.,Suppl.3:S13−16(1993)及びB.J.G
ertzら,Studies of the oral bioavailab
ility of alendronate,Clinical Pharma
cology & Therapeutics,vol.58,number
3,pp.288−298(1995年9月)(これらは両者とも参照すること
によりその全体がここに組み込まれる)を参照のこと。このバイオアベイラビリ
ティの問題を克服するために静脈内投与が用いられている。しかしながら、静脈
内投与は、特に患者が数時間続く静脈内注入を繰り返し受けなければならないと
き、費用がかかり、かつ不便なものである。
【0007】 ビスホスホネートの経口投与が望ましい場合、消化管からの低いバイオアベイ
ラビリティを補償するため、比較的高用量を投与しなければならない。この制限
されたバイオアベイラビリティを相殺するため、一般には、患者は空腹時にビス
ホスホネートを摂取し、投薬後少なくとも30分間は絶食することが推奨される
。しかしながら、多くの患者は、そのような日毎の絶食の必要性が不便であるこ
とに気付く。さらに、経口投与は有害な胃腸効果、特には食道に関連するものに
関連付けられている。Fleisch、前著を参照。これら効果は食道における
ビスホスホネートの刺激性潜在能力、逆流する胃酸の存在によって悪化する問題
に関連するように思われる。例えば、ビスホスホネート、パミドロン酸は食道潰
瘍に関連付けられている。E.G.Lufkinら,Pamidronate:
An Unrecognized Problem in Gastroint
estinal Tolerability,Osteoporosis In
ternational,4:320−322(1994)(これは参照するこ
とによりその全体がここに組み込まれる)を参照のこと。
ラビリティを補償するため、比較的高用量を投与しなければならない。この制限
されたバイオアベイラビリティを相殺するため、一般には、患者は空腹時にビス
ホスホネートを摂取し、投薬後少なくとも30分間は絶食することが推奨される
。しかしながら、多くの患者は、そのような日毎の絶食の必要性が不便であるこ
とに気付く。さらに、経口投与は有害な胃腸効果、特には食道に関連するものに
関連付けられている。Fleisch、前著を参照。これら効果は食道における
ビスホスホネートの刺激性潜在能力、逆流する胃酸の存在によって悪化する問題
に関連するように思われる。例えば、ビスホスホネート、パミドロン酸は食道潰
瘍に関連付けられている。E.G.Lufkinら,Pamidronate:
An Unrecognized Problem in Gastroint
estinal Tolerability,Osteoporosis In
ternational,4:320−322(1994)(これは参照するこ
とによりその全体がここに組み込まれる)を参照のこと。
【0008】 上述の他の抗骨再吸収治療もそれらに関連付けられる不都合を有する。エスト
ロゲン及びエストロゲン活性を有する他の化合物の投与を含むホルモン置換治療
が閉経後の女性における骨粗鬆症の治療に対してしばしば処方される。しかしな
がら、そのような治療には乳癌のような特定の癌の危険性の増加及び深部静脈血
栓の発症等の不都合がある。また、ホルモン置換治療は閉経前の女性及び男性の
患者においては禁忌である。
ロゲン及びエストロゲン活性を有する他の化合物の投与を含むホルモン置換治療
が閉経後の女性における骨粗鬆症の治療に対してしばしば処方される。しかしな
がら、そのような治療には乳癌のような特定の癌の危険性の増加及び深部静脈血
栓の発症等の不都合がある。また、ホルモン置換治療は閉経前の女性及び男性の
患者においては禁忌である。
【0009】 カルシウム・サプリメントを投与することで骨粗鬆症に関連する促進された骨
再吸収の効果を遅延させ得るものと長い間信じられている。しかしながら、カル
シウム・サプリメント単独での利点は、それがあるとしても比較的小さく、未だ
十分に実証されていない。
再吸収の効果を遅延させ得るものと長い間信じられている。しかしながら、カル
シウム・サプリメント単独での利点は、それがあるとしても比較的小さく、未だ
十分に実証されていない。
【0010】 ペプチドホルモン・カルシトニンも閉経後の骨粗鬆症の治療において現在用い
られている。しかしながら、このホルモンは比較的高い分子量を有し、非経口又
は鼻腔内投与を必要とするという不都合がある。また、カルシトニン治療を受け
ている多くの患者は、その治療の有効性を中和する抗体の力価の増加に関連する
物質に対する耐性を生じる。
られている。しかしながら、このホルモンは比較的高い分子量を有し、非経口又
は鼻腔内投与を必要とするという不都合がある。また、カルシトニン治療を受け
ている多くの患者は、その治療の有効性を中和する抗体の力価の増加に関連する
物質に対する耐性を生じる。
【0011】 骨粗鬆症の女性において骨の形成を刺激するのにフッ化ナトリウムが用いられ
ているが、その結果生じた骨はしばしば異常なフッ化物含量を有し、そのため構
造的な欠陥及び脆弱性の増加が生じる。
ているが、その結果生じた骨はしばしば異常なフッ化物含量を有し、そのため構
造的な欠陥及び脆弱性の増加が生じる。
【0012】 したがって、異常な骨再吸収の治療用に多数の異なる薬剤が知られているが、
新たな治療薬の発見に対する必要性が明らかに存在することがわかる。
新たな治療薬の発見に対する必要性が明らかに存在することがわかる。
【0013】 コレステロール生合成経路の混乱がイン・ビトロでの破骨細胞の形成、すなわ
ち、破骨細胞形成(osteoclastogenesis)に対する効果を有
し得ることが報告されている。D.E.Hughesら,Bone,vol.2
0,no.4(Supp.),April 1997,Abstract No
.P362,「Involvement of the Mevalonate
Pathway in Osteoclast Apoptosis and
the Mechanism of Action of Bisphosp
honates」;S.P.Luckmanら,Bone,vol.20,no
.4(Supp.),April 1997,Abstract No.P37
8 「Bisphosphonates and Mevastatin In
duce Apoptosis in J774 Macrophages b
y Inhibition of the Mevalonate Pathw
ay」;及びS.P.Luckmanら,Journal of Bone a
nd Mineral Research,vol.12(Supp.1),A
ugust 1997,Abstract No.P372 「Bisphos
phonates Act By Inhibiting Protein P
renylation」を参照;これらは全て参照することによりその全体がこ
こに組み込まれる。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、メバスタチン(mev
astatin)が骨髄培養においてイン・ビトロ破骨細胞形成を阻害すること
が報告された。また、この阻害効果がメバロン酸、コレステロール生合成経路に
おける代謝物を添加することにより部分的に回復したことも報告された。しかし
ながら、これらの参考文献のいずれもが、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の
投与が骨の再吸収並びにそれに関連する状況及び疾患状態の治療において意味が
ある程度に高い治療効果を実際にもたらし得ることを実証してはいない。
ち、破骨細胞形成(osteoclastogenesis)に対する効果を有
し得ることが報告されている。D.E.Hughesら,Bone,vol.2
0,no.4(Supp.),April 1997,Abstract No
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Pathway in Osteoclast Apoptosis and
the Mechanism of Action of Bisphosp
honates」;S.P.Luckmanら,Bone,vol.20,no
.4(Supp.),April 1997,Abstract No.P37
8 「Bisphosphonates and Mevastatin In
duce Apoptosis in J774 Macrophages b
y Inhibition of the Mevalonate Pathw
ay」;及びS.P.Luckmanら,Journal of Bone a
nd Mineral Research,vol.12(Supp.1),A
ugust 1997,Abstract No.P372 「Bisphos
phonates Act By Inhibiting Protein P
renylation」を参照;これらは全て参照することによりその全体がこ
こに組み込まれる。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、メバスタチン(mev
astatin)が骨髄培養においてイン・ビトロ破骨細胞形成を阻害すること
が報告された。また、この阻害効果がメバロン酸、コレステロール生合成経路に
おける代謝物を添加することにより部分的に回復したことも報告された。しかし
ながら、これらの参考文献のいずれもが、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の
投与が骨の再吸収並びにそれに関連する状況及び疾患状態の治療において意味が
ある程度に高い治療効果を実際にもたらし得ることを実証してはいない。
【0014】 HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は抗コレステロール血症剤(antich
olesterolemics)として知られる心血管薬のクラスに属する。最
近の研究では、ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン(これらは
全てHMG−CoAレダクターゼ阻害剤のクラスである)が冠状動脈及び頸動脈
におけるアテローム硬化性病変の進行を遅くすることが明確に示されている。ま
た、シンバスタチン及びプラバスタチンは冠状動脈硬化性心疾患の危険性を低下
させることも示されており、シンバスタチンの場合には、冠状動脈死及び総死亡
率の危険性の非常に大きい減少がScandinavian Simvasta
tin Survival Studyによって示されている。しかしながら、
ヒト及び他の哺乳動物における異常な骨再吸収の治療へのHMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤の使用は知られていない。
olesterolemics)として知られる心血管薬のクラスに属する。最
近の研究では、ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン(これらは
全てHMG−CoAレダクターゼ阻害剤のクラスである)が冠状動脈及び頸動脈
におけるアテローム硬化性病変の進行を遅くすることが明確に示されている。ま
た、シンバスタチン及びプラバスタチンは冠状動脈硬化性心疾患の危険性を低下
させることも示されており、シンバスタチンの場合には、冠状動脈死及び総死亡
率の危険性の非常に大きい減少がScandinavian Simvasta
tin Survival Studyによって示されている。しかしながら、
ヒト及び他の哺乳動物における異常な骨再吸収の治療へのHMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤の使用は知られていない。
【0015】 したがって、本発明は、異常な骨再吸収の新規治療方法であって、治療上有効
な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投
与することを包含する方法を提供する。このHMG−CoAレダクターゼ阻害剤
は異常な骨再吸収に関連する障害を治療するための新規クラスの薬物を表す。
な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投
与することを包含する方法を提供する。このHMG−CoAレダクターゼ阻害剤
は異常な骨再吸収に関連する障害を治療するための新規クラスの薬物を表す。
【0016】 したがって、本発明の目的は、異常な骨再吸収及びそれらに関連する状態を治
療するための方法であって、治療上有効な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害
剤を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを包含する方法を提供するこ
とにある。
療するための方法であって、治療上有効な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害
剤を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを包含する方法を提供するこ
とにある。
【0017】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症、パジェット病、補綴物周囲の骨損失もしくは
骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不全症、骨関節炎、歯周病に関連する
輪紋状骨損失、及び免疫抑制治療もしくは長期にわたる糖質コルチコイドの使用
に関連する異常な骨再吸収を治療又は予防するための方法であって、治療上有効
な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投
与することを包含する方法を提供することにある。
骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不全症、骨関節炎、歯周病に関連する
輪紋状骨損失、及び免疫抑制治療もしくは長期にわたる糖質コルチコイドの使用
に関連する異常な骨再吸収を治療又は予防するための方法であって、治療上有効
な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投
与することを包含する方法を提供することにある。
【0018】 本発明の別の目的は、異常な骨再吸収の治療に有効な医薬組成物であって、治
療上有効な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する
ことにある。
療上有効な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する
ことにある。
【0019】 本発明の別の目的は、異常な骨再吸収及びそれらに関連する状態を治療するた
めの方法であって、治療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並び
に有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモン
からなる群より選択される1種類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とす
る哺乳動物に投与することによる方法を提供することにある。
めの方法であって、治療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並び
に有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモン
からなる群より選択される1種類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とす
る哺乳動物に投与することによる方法を提供することにある。
【0020】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症、パジェット病、補綴物周囲の骨損失もしくは
骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不全症、骨関節炎、歯周病に関連する
輪紋状骨損失、及び免疫抑制治療もしくは長期にわたる糖質コルチコイドの使用
に関連する異常な骨再吸収を治療又は予防するための方法であって、治療上有効
な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホスホネート、エス
トロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群より選択される1種
類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とする哺乳動物に投与することを包
含する方法を提供することにある。
骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不全症、骨関節炎、歯周病に関連する
輪紋状骨損失、及び免疫抑制治療もしくは長期にわたる糖質コルチコイドの使用
に関連する異常な骨再吸収を治療又は予防するための方法であって、治療上有効
な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホスホネート、エス
トロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群より選択される1種
類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とする哺乳動物に投与することを包
含する方法を提供することにある。
【0021】 本発明の別の目的は、異常な骨再吸収の治療に有用な医薬組成物であって、治
療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホスホネー
ト、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群より選択さ
れる1種類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とする哺乳動物に対して、
含む医薬組成物を提供することにある。
療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホスホネー
ト、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群より選択さ
れる1種類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とする哺乳動物に対して、
含む医薬組成物を提供することにある。
【0022】 これらの目的及び他の目的は以下の詳細な説明から直ちに明らかになるであろ
う。
う。
【0023】 (発明の要約) 本発明は、異常な骨再吸収を阻害する方法であって、治療上有効な量のHMG
−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを
包含する方法に関する。
−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを
包含する方法に関する。
【0024】 さらなる実施形態において、本発明は、異常な骨再吸収を阻害する方法であっ
て、治療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホス
ホネート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群より
選択される1種類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とする哺乳動物に投
与することを包含する方法に関する。
て、治療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホス
ホネート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群より
選択される1種類以上の薬剤の組み合わせを、それらを必要とする哺乳動物に投
与することを包含する方法に関する。
【0025】 さらなる実施形態において、本発明は、異常な骨再吸収に関与する疾患状態を
治療又は予防する方法に関する。
治療又は予防する方法に関する。
【0026】 さらなる実施形態において、本発明は、治療上有効な量の、HMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、
及びペプチドホルモンからなる群より選択される1種類以上の薬剤の組み合わせ
を含む医薬組成物に関する。
ダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、
及びペプチドホルモンからなる群より選択される1種類以上の薬剤の組み合わせ
を含む医薬組成物に関する。
【0027】 本発明は、必須のものはもちろん、ここに記載される任意の成分、構成要素、
及び方法を含み、それらからなり、又は本質的にそれらからなることが可能であ
る。
及び方法を含み、それらからなり、又は本質的にそれらからなることが可能であ
る。
【0028】 (図面の簡単な説明) 図1は、酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ蛍光検定を用いて決定された、ロバ
スタチン(「lova」、1及び10μM)による破骨細胞形成の阻害及びD,
L−メバロン酸ラクトン(「MVA」、1mM)によるその逆転を示す。破骨細
胞形成はマウス骨髄細胞及びMB1.8マウス骨芽細胞の同時培養を用いて評価
する。ロバスタチン及びD,L−メバロン酸ラクトンは第5及び6日に同時培養
物に添加する。酒石酸耐性酸性ホスファターゼ活性を第7日に測定する。各々の
棒グラフの下に示される処置は以下の通りである:A.処置なし、B.1μMロ
バスタチン、C.1μMロバスタチン及び1mM D,L−メバロン酸ラクトン
、D.10μMロバスタチン、並びにE.10μMロバスタチン及び1mM D
,L−メバロン酸ラクトン。結果は処置なしに対する活性パーセントとして報告
する。誤差バーは平均の標準誤差を示す。D及びEについてのp<0.001の
統計的有意性はフィッシャーPLSDによって決定する。
スタチン(「lova」、1及び10μM)による破骨細胞形成の阻害及びD,
L−メバロン酸ラクトン(「MVA」、1mM)によるその逆転を示す。破骨細
胞形成はマウス骨髄細胞及びMB1.8マウス骨芽細胞の同時培養を用いて評価
する。ロバスタチン及びD,L−メバロン酸ラクトンは第5及び6日に同時培養
物に添加する。酒石酸耐性酸性ホスファターゼ活性を第7日に測定する。各々の
棒グラフの下に示される処置は以下の通りである:A.処置なし、B.1μMロ
バスタチン、C.1μMロバスタチン及び1mM D,L−メバロン酸ラクトン
、D.10μMロバスタチン、並びにE.10μMロバスタチン及び1mM D
,L−メバロン酸ラクトン。結果は処置なしに対する活性パーセントとして報告
する。誤差バーは平均の標準誤差を示す。D及びEについてのp<0.001の
統計的有意性はフィッシャーPLSDによって決定する。
【0029】 (発明の詳細な説明) 本発明は、異常な骨再吸収を阻害する方法であって、治療上有効な量のHMG
−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを
包含する方法に関する。本発明の方法は異常な骨再吸収に関与する疾患状態の治
療又は予防に有用である。典型的には、所望の治療効果が達成されるまで本発明
の治療措置を施す。
−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを
包含する方法に関する。本発明の方法は異常な骨再吸収に関与する疾患状態の治
療又は予防に有用である。典型的には、所望の治療効果が達成されるまで本発明
の治療措置を施す。
【0030】 本発明において有用な治療薬はHMG−CoAレダクターゼを阻害する化合物
である。HMG−CoAレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は当該技
術分野において周知の検定を用いることによって容易に同定することができる。
1980年11月4日発行のMonoghanらの米国特許第4,231,93
8号及び1994年10月11日発行のKathawalの米国特許第5,35
4,772号(これらは両者とも参照することによりそれらの全体がここに組み
込まれる)を参照のこと。
である。HMG−CoAレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は当該技
術分野において周知の検定を用いることによって容易に同定することができる。
1980年11月4日発行のMonoghanらの米国特許第4,231,93
8号及び1994年10月11日発行のKathawalの米国特許第5,35
4,772号(これらは両者とも参照することによりそれらの全体がここに組み
込まれる)を参照のこと。
【0031】 ここで有用なHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン(M
EVACOR(登録商標);既に上で引用され、参照することによりここに組み
込まれている、米国特許第4,231,938号を参照)、シンバスタチン(Z
OCOR(登録商標);1984年4月24日発行のHoffmanらの米国特
許第4,444,784号を参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登
録商標);1982年8月24日出願のTeraharaらの米国特許第4,3
46,227号を参照)、フルバスタチン(fluvastatin)(LES
COL(登録商標);既に上で引用され、参照することによりここに組み込まれ
ている、米国特許第5,354,772号)、アトルバスタチン(atorva
statin)(LIPITOR(登録商標);1993年12月28日発行の
Rothの米国特許第5,273,995号を参照)及びセリバスタチン(ce
rivastatin)(別名リバスタチン(rivastatin);199
3年1月5日発行のAngerbauerらの米国特許第5,177,080号
を参照);及びメバスタチン(mevastatin)(コンパクチン(com
pactin)、1976年9月28日発行のEndoらの米国特許第3,98
3,140号を参照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。未だ参
照することにより組み込まれていない、前の文に引用されている特許も、参照す
ることによりそれらの全体がここに組み込まれる。本発明において用いることが
できるこれらの、及びさらなるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式はM
.Yalpani,「Cholesterol Lowering Drugs
」,Chemistry & Industry,pp.85−89(1996
年2月5日)(これは参照することによりその全体がここに組み込まれる)の8
7頁に記載されている。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤という用語は、HM
G−CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての薬学的に許容し得る塩
、エステル及びラクトン形態を含むことが意図されており、したがって、そのよ
うな塩、エステル及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。好ましく
は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プ
ラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタ
チン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクトン、並びに
それらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、HMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバ
スタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し
得る塩、エステル、及びラクトン、並びにそれらの混合物からなる群より選択さ
れる。より好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、
シンバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクト
ン、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。
EVACOR(登録商標);既に上で引用され、参照することによりここに組み
込まれている、米国特許第4,231,938号を参照)、シンバスタチン(Z
OCOR(登録商標);1984年4月24日発行のHoffmanらの米国特
許第4,444,784号を参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登
録商標);1982年8月24日出願のTeraharaらの米国特許第4,3
46,227号を参照)、フルバスタチン(fluvastatin)(LES
COL(登録商標);既に上で引用され、参照することによりここに組み込まれ
ている、米国特許第5,354,772号)、アトルバスタチン(atorva
statin)(LIPITOR(登録商標);1993年12月28日発行の
Rothの米国特許第5,273,995号を参照)及びセリバスタチン(ce
rivastatin)(別名リバスタチン(rivastatin);199
3年1月5日発行のAngerbauerらの米国特許第5,177,080号
を参照);及びメバスタチン(mevastatin)(コンパクチン(com
pactin)、1976年9月28日発行のEndoらの米国特許第3,98
3,140号を参照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。未だ参
照することにより組み込まれていない、前の文に引用されている特許も、参照す
ることによりそれらの全体がここに組み込まれる。本発明において用いることが
できるこれらの、及びさらなるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式はM
.Yalpani,「Cholesterol Lowering Drugs
」,Chemistry & Industry,pp.85−89(1996
年2月5日)(これは参照することによりその全体がここに組み込まれる)の8
7頁に記載されている。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤という用語は、HM
G−CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての薬学的に許容し得る塩
、エステル及びラクトン形態を含むことが意図されており、したがって、そのよ
うな塩、エステル及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。好ましく
は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プ
ラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタ
チン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクトン、並びに
それらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、HMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバ
スタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し
得る塩、エステル、及びラクトン、並びにそれらの混合物からなる群より選択さ
れる。より好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、
シンバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクト
ン、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。
【0032】 好ましいHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は下記化学式で表すことができ、
【0033】
【化1】 ここで、Zは以下のものからなる群より選択される:
【0034】
【化2】
【0035】 (ここで、R1はC1−C10アルキルであり、 R2はC1−C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、及びC1−C3ヒドロキシ置
換アルキルからなる群より選択され、 R3は水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、及びC1−C3ヒドロキシ置換
アルキルからなる群より選択され、 a、b、c、及びdは全て単結合であり、又はa及びcは二重結合であり、又は
b及びdは二重結合であり、又はa、b、c、及びdのうちの1つは二重結合で
あり、及び nは0、1、又は2である);
換アルキルからなる群より選択され、 R3は水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、及びC1−C3ヒドロキシ置換
アルキルからなる群より選択され、 a、b、c、及びdは全て単結合であり、又はa及びcは二重結合であり、又は
b及びdは二重結合であり、又はa、b、c、及びdのうちの1つは二重結合で
あり、及び nは0、1、又は2である);
【0036】
【化3】 (ここで、XはN[CH(CH3)2]及びCH(CH2)3CH3からなる群
より選択される)
より選択される)
【0037】
【化4】
【0038】
【化5】
【0039】
【化6】 及び
【0040】
【化7】
【0041】 (ここで、R4及びR5は各々独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1 −C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群よ
り選択され、R6、R7、R8、及びR9は各々独立に水素、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、C1−C4アルキル、及びC1−C4アルコキシからなる群より選
択される。1997年7月22日発行のDeCampらの米国特許第5,650
,523号(これは参照することによりその全体がここに組み込まれる)を参照
のこと。前記化学式で表される化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル、及び
ラクトン形態は本発明の範囲内にあることが意図される。
り選択され、R6、R7、R8、及びR9は各々独立に水素、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、C1−C4アルキル、及びC1−C4アルコキシからなる群より選
択される。1997年7月22日発行のDeCampらの米国特許第5,650
,523号(これは参照することによりその全体がここに組み込まれる)を参照
のこと。前記化学式で表される化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル、及び
ラクトン形態は本発明の範囲内にあることが意図される。
【0042】 「薬学的に許容し得る塩」という用語は、ここでHMG−CoAレダクターゼ
阻害剤に言及する上で用いられる場合、本発明において用いられる化合物の非毒
性塩を意味し、これは一般にはその遊離酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応
させることによって調製される。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の塩形態の
例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重
酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート
、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン酸塩、塩化二水素酸塩、エデト酸塩
、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グ
ルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネ
ート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナプトエート、
ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩
、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガ
ラクツロネート、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、サバ
ステート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、
トリエチオダイド、吉草酸塩、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定
されるものではない。
阻害剤に言及する上で用いられる場合、本発明において用いられる化合物の非毒
性塩を意味し、これは一般にはその遊離酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応
させることによって調製される。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の塩形態の
例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重
酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート
、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン酸塩、塩化二水素酸塩、エデト酸塩
、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グ
ルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネ
ート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナプトエート、
ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩
、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガ
ラクツロネート、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、サバ
ステート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、
トリエチオダイド、吉草酸塩、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定
されるものではない。
【0043】 「エステル」という用語は、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤に言及
する上で用いられる場合、カルボン酸及びアルコールの縮合生成物を示すのにそ
の標準的な意味で用いられる。記載される化合物のエステル誘導体はプロドラッ
グとして機能することができ、これは、温血動物の血流中に吸収されたとき、そ
こから薬物を放出し、その薬物が改善された治療効力をもたらすような様式で開
裂することが可能である。
する上で用いられる場合、カルボン酸及びアルコールの縮合生成物を示すのにそ
の標準的な意味で用いられる。記載される化合物のエステル誘導体はプロドラッ
グとして機能することができ、これは、温血動物の血流中に吸収されたとき、そ
こから薬物を放出し、その薬物が改善された治療効力をもたらすような様式で開
裂することが可能である。
【0044】 「ラクトン」という用語は、ここでは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤に
言及する上で、カルボン酸及びアルコールの環状縮合生成物、すなわち環状エス
テルを示すのにその標準的な意味で用いられる。
言及する上で、カルボン酸及びアルコールの環状縮合生成物、すなわち環状エス
テルを示すのにその標準的な意味で用いられる。
【0045】 「治療上有効な量」という用語は、ここで用いられる場合、望ましい治療措置
に従って投与したときに、医師、臨床医、獣医、研究者、又は他の適切な専門家
が求める生物学的もしくは医学的効果もしくは応答を誘発するHMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤の量、又はHMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び1種類以上
の活性剤の組み合わせの量を意味する。好ましい治療上有効な量は骨の再吸収を
阻害する量である。また、「治療上有効な量」という用語は、予防もしくは防止
の利益が望ましい場合、予防上有効な量、すなわち、疾患状態又は状況の防止に
適する量を包含することも意図されている。
に従って投与したときに、医師、臨床医、獣医、研究者、又は他の適切な専門家
が求める生物学的もしくは医学的効果もしくは応答を誘発するHMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤の量、又はHMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び1種類以上
の活性剤の組み合わせの量を意味する。好ましい治療上有効な量は骨の再吸収を
阻害する量である。また、「治療上有効な量」という用語は、予防もしくは防止
の利益が望ましい場合、予防上有効な量、すなわち、疾患状態又は状況の防止に
適する量を包含することも意図されている。
【0046】 「異常な骨再吸収」という用語は、ここで用いられる場合、局所的に、又は骨
格全体において、骨の形成の程度を凌ぐ骨再吸収の程度を意味する。その代わり
に、「異常な骨再吸収」は異常な構造を有する骨の形成に関連付けることもでき
る。
格全体において、骨の形成の程度を凌ぐ骨再吸収の程度を意味する。その代わり
に、「異常な骨再吸収」は異常な構造を有する骨の形成に関連付けることもでき
る。
【0047】 「骨再吸収阻害性」という用語は、ここで用いられる場合、破骨細胞の形成又
は活性の直接的又は間接的変更による骨再吸収の防止を意味する。骨再吸収の阻
害は、破骨細胞の形成又は活性の直接的又は間接的変更による、骨の損失の防止
、特には無機相及び/又は有機マトリックス相からの既存の骨の除去の阻害を指
す。
は活性の直接的又は間接的変更による骨再吸収の防止を意味する。骨再吸収の阻
害は、破骨細胞の形成又は活性の直接的又は間接的変更による、骨の損失の防止
、特には無機相及び/又は有機マトリックス相からの既存の骨の除去の阻害を指
す。
【0048】 「骨再吸収阻害量」という用語は、ここで用いられる場合、骨再吸収阻害効果
を誘発するHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の量を意味する。
を誘発するHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の量を意味する。
【0049】 「所望の治療効果が達成されるまで」という用語は、ここで用いられる場合、
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又は別の活性剤との組み合わせを、選択され
た投薬スケジュールに従って、治療又は予防する疾患又は状況について求められ
る臨床的又は医学的効果が臨床医又は研究者によって観察される回数まで投与す
ることを意味する。本発明の治療方法に対しては、HMG−CoAレダクターゼ
阻害剤化合物又は組み合わせを骨の質量又は構造に所望の変化が観察されるまで
連続的に投与する。そのような場合、骨質量の増加又は正常な骨の構造での異常
な骨の構造の置換の達成が所望の目的である。本発明の予防方法に対しては、H
MG−CoAレダクターゼ阻害剤化合物又は組み合わせを望ましくない状況又は
疾患状態を防止するのに必要なだけの長さの期間連続的に投与する。そのような
場合、しばしば、骨質量密度の維持が目的である。治療及び予防投与期間の非限
定的な例は、約2週間からその哺乳動物の残りの寿命までの範囲をとり得る。ヒ
トについては、投与期間は約2週間からそのヒトの残りの寿命まで、好ましくは
約2週間ないし約20年、より好ましくは約1ヶ月ないし約20年、より好まし
くは約6ヶ月ないし約10年、最も好ましくは約1年ないし約10年の範囲をと
り得る。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又は別の活性剤との組み合わせを、選択され
た投薬スケジュールに従って、治療又は予防する疾患又は状況について求められ
る臨床的又は医学的効果が臨床医又は研究者によって観察される回数まで投与す
ることを意味する。本発明の治療方法に対しては、HMG−CoAレダクターゼ
阻害剤化合物又は組み合わせを骨の質量又は構造に所望の変化が観察されるまで
連続的に投与する。そのような場合、骨質量の増加又は正常な骨の構造での異常
な骨の構造の置換の達成が所望の目的である。本発明の予防方法に対しては、H
MG−CoAレダクターゼ阻害剤化合物又は組み合わせを望ましくない状況又は
疾患状態を防止するのに必要なだけの長さの期間連続的に投与する。そのような
場合、しばしば、骨質量密度の維持が目的である。治療及び予防投与期間の非限
定的な例は、約2週間からその哺乳動物の残りの寿命までの範囲をとり得る。ヒ
トについては、投与期間は約2週間からそのヒトの残りの寿命まで、好ましくは
約2週間ないし約20年、より好ましくは約1ヶ月ないし約20年、より好まし
くは約6ヶ月ないし約10年、最も好ましくは約1年ないし約10年の範囲をと
り得る。
【0050】 HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又は別の活性剤との組み合わせを用いる投
薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状況;治療しようと
する状況の重篤性;投与経路;患者の腎及び肝機能;及び用いられる化合物又は
それらの塩もしくはエステルを含む様々な因子に従って選択される。その状況の
進行を防止し、それに対抗し、又はそれを抑止するのに必要な治療上有効な、又
は予防上有効な投与量を決定するためのこれらの因子の考慮は、十分に通常の技
術を有する臨床医の能力の範囲内にある。「患者」という用語には、HMG−C
oAレダクターゼ阻害剤又は組み合わせをここに記載される用途のいずれかのた
めに摂取する哺乳動物、特にはヒトが含まれる。薬物(1種類もしくは複数種類
)の投与には自己投与及び別人による患者への投与の両者が含まれる。
薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状況;治療しようと
する状況の重篤性;投与経路;患者の腎及び肝機能;及び用いられる化合物又は
それらの塩もしくはエステルを含む様々な因子に従って選択される。その状況の
進行を防止し、それに対抗し、又はそれを抑止するのに必要な治療上有効な、又
は予防上有効な投与量を決定するためのこれらの因子の考慮は、十分に通常の技
術を有する臨床医の能力の範囲内にある。「患者」という用語には、HMG−C
oAレダクターゼ阻害剤又は組み合わせをここに記載される用途のいずれかのた
めに摂取する哺乳動物、特にはヒトが含まれる。薬物(1種類もしくは複数種類
)の投与には自己投与及び別人による患者への投与の両者が含まれる。
【0051】 HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又は別の活性剤との組み合わせの正確な投
与量は、投薬スケジュール、選択された化合物、哺乳動物もしくはヒトの年齢、
大きさ、性別及び状況、治療しようとする障害の性質及び重篤性、並びに他の関
連する医学的及び身体的因子で変化する。したがって、正確な薬学的有効量を予
め指定することは不可能であり、介護者又は臨床医が容易に決定することができ
る。適切な量は、動物モデル及びヒトの臨床研究から定型的な実験によって決定
することができる。
与量は、投薬スケジュール、選択された化合物、哺乳動物もしくはヒトの年齢、
大きさ、性別及び状況、治療しようとする障害の性質及び重篤性、並びに他の関
連する医学的及び身体的因子で変化する。したがって、正確な薬学的有効量を予
め指定することは不可能であり、介護者又は臨床医が容易に決定することができ
る。適切な量は、動物モデル及びヒトの臨床研究から定型的な実験によって決定
することができる。
【0052】 特には、1日の投薬については、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の量は抗
高コレステロール血症治療に用いられ、かつPhysicians’Desk
Reference(PDR)、PDRの第52版、1998(Medical
Economics Co)(これは参照することによりその全体がここに組
み込まれる)に記載されるものと同じであるか、又は類似のものであり得る。さ
らなる活性剤については、その用量は当該技術分野において既知である量と同じ
であるか、又は類似のものであり得る。
高コレステロール血症治療に用いられ、かつPhysicians’Desk
Reference(PDR)、PDRの第52版、1998(Medical
Economics Co)(これは参照することによりその全体がここに組
み込まれる)に記載されるものと同じであるか、又は類似のものであり得る。さ
らなる活性剤については、その用量は当該技術分野において既知である量と同じ
であるか、又は類似のものであり得る。
【0053】 HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び他の活性剤との組み合わせは、経口投
与、静脈内投与、鼻腔内投与、注射、眼への投与等を含む広く様々な経路で投与
することができる。
与、静脈内投与、鼻腔内投与、注射、眼への投与等を含む広く様々な経路で投与
することができる。
【0054】 好ましい送達系路は経口投与である。
【0055】 HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の経口投与量は約1ないし200mg/日
、より好ましくは約5ないし160mg/日である。しかしながら、投与量は、
用いられる特定のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の効力はもちろん、上述の
ような他の因子に依存して変化する。十分に高い効力を有するHMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤をミリグラム下の1日投与量で投与することができる。HMG
−CoAレダクターゼ阻害剤は1日当たり1ないし4回、好ましくは1日当たり
1回投与することができる。
、より好ましくは約5ないし160mg/日である。しかしながら、投与量は、
用いられる特定のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の効力はもちろん、上述の
ような他の因子に依存して変化する。十分に高い効力を有するHMG−CoAレ
ダクターゼ阻害剤をミリグラム下の1日投与量で投与することができる。HMG
−CoAレダクターゼ阻害剤は1日当たり1ないし4回、好ましくは1日当たり
1回投与することができる。
【0056】 例えば、1日投与量は、シンバスタチンについては5mg、10mg、20m
g、40mg、80mg及び160mg;ロバスタチンについては10mg、2
0mg、40mg及び80mg;フルバスタチンナトリウムについては20mg
、40mg及び80mg;プラバスタチンナトリウムについては10mg、20
mg、及び40mg;並びにアトルバスタチンカルシウムについては10mg、
20mg、及び40mgから選択することができる。
g、40mg、80mg及び160mg;ロバスタチンについては10mg、2
0mg、40mg及び80mg;フルバスタチンナトリウムについては20mg
、40mg及び80mg;プラバスタチンナトリウムについては10mg、20
mg、及び40mg;並びにアトルバスタチンカルシウムについては10mg、
20mg、及び40mgから選択することができる。
【0057】 異常な骨再吸収を阻害するためのさらなる活性剤 さらに例示すると、本発明は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を有機ビス
ホスフェート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群
より選択される骨の異常再吸収を阻害するための1種類以上の活性剤と組み合わ
せて投与することを包含する治療方法である。
ホスフェート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群
より選択される骨の異常再吸収を阻害するための1種類以上の活性剤と組み合わ
せて投与することを包含する治療方法である。
【0058】 骨の再吸収を阻害するためのこれらのさらなる活性剤は、単一の投与処方にお
いてHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせて用いることができ、又は
同時もしくは連続投与が考慮された別々の投与処方で患者に投与することができ
る。
いてHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせて用いることができ、又は
同時もしくは連続投与が考慮された別々の投与処方で患者に投与することができ
る。
【0059】 有機ビスホスホネート ここで有用なビスホスホネートは下記化学式に相当する。
【0060】
【化8】 (ここで、 A及びXは、H、OH、ハロゲン、NH2、SH、フェニル、C1−C30ア
ルキル、C1−C30置換アルキル、C1−C10アルキルもしくはジアルキル
置換NH2、C1−C10アルコキシ、C1−C10アルキルもしくはフェニル
置換チオ、C1−C10アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジ
ニル、イミダゾニル、及びベンジルからなる群より独立に選択される。) 前記化学式において、アルキル基は、その化学式に十分な原子が選択されるの
であれば、直鎖であっても、分岐鎖であっても、又は環状であってもよい。C1
−C30置換アルキルは広く様々な置換基を含むことができ、その非限定的な例
にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、NH2、C
1−C10アルキルもしくはジアルキル置換NH2、OH、SH、及びC1−C
10アルコキシからなる群より選択されるものが含まれる。
ルキル、C1−C30置換アルキル、C1−C10アルキルもしくはジアルキル
置換NH2、C1−C10アルコキシ、C1−C10アルキルもしくはフェニル
置換チオ、C1−C10アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジ
ニル、イミダゾニル、及びベンジルからなる群より独立に選択される。) 前記化学式において、アルキル基は、その化学式に十分な原子が選択されるの
であれば、直鎖であっても、分岐鎖であっても、又は環状であってもよい。C1
−C30置換アルキルは広く様々な置換基を含むことができ、その非限定的な例
にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、NH2、C
1−C10アルキルもしくはジアルキル置換NH2、OH、SH、及びC1−C
10アルコキシからなる群より選択されるものが含まれる。
【0061】 前記化学式において、2つの部分が同じ環状構造の一部を形成するようにAが
Xを含み、かつXがAを含むことができる。
Xを含み、かつXがAを含むことができる。
【0062】 また、前記化学式は、A及び/又はX置換基に複雑な炭素環式、芳香族及びヘ
テロ原子構造を包含することも意図されており、その非限定的な例にはナフチル
、キノリル、イソキノリル、アダマンチル、及びクロロフェニルチオが含まれる
。
テロ原子構造を包含することも意図されており、その非限定的な例にはナフチル
、キノリル、イソキノリル、アダマンチル、及びクロロフェニルチオが含まれる
。
【0063】 好ましい構造は、AがH、OH、及びハロゲンからなる群より選択され、かつ
XがC1−C30アルキル、C1−C30置換アルキル、ハロゲン、及びC1−
C10アルキルからなる群又はフェニル置換チオから選択されるものである。
XがC1−C30アルキル、C1−C30置換アルキル、ハロゲン、及びC1−
C10アルキルからなる群又はフェニル置換チオから選択されるものである。
【0064】 より好ましい構造は、AがH、OH、及びClからなる群より選択され、かつ
XがC1−C30アルキル、C1−C30置換アルキル、Cl、及びクロロフェ
ニルチオから選択されるものである。
XがC1−C30アルキル、C1−C30置換アルキル、Cl、及びクロロフェ
ニルチオから選択されるものである。
【0065】 AがOHであり、かつXが3−アミノプロピルであって、生じた化合物が4−
アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホネート、すなわち、ア
レンドロネート(alendronate)であるときが最も好ましい。
アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホネート、すなわち、ア
レンドロネート(alendronate)であるときが最も好ましい。
【0066】 ビスホスホネートの薬学的に許容し得る塩及び誘導体もここで有用である。塩
の非限定的な例には、アルカリ金属(alkali metal)、アルカリ金
属(alkaline metal)、アンモニウム、及びモノ、ジ、トリ、も
しくはテトラ−C1−C30−アルキル置換アンモニウムが含まれる。好ましい
塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩か
らなる群より選択されるものである。誘導体の非限定的な例にはエステル、水和
物、及びアミドからなる群より選択されるものが含まれる。
の非限定的な例には、アルカリ金属(alkali metal)、アルカリ金
属(alkaline metal)、アンモニウム、及びモノ、ジ、トリ、も
しくはテトラ−C1−C30−アルキル置換アンモニウムが含まれる。好ましい
塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩か
らなる群より選択されるものである。誘導体の非限定的な例にはエステル、水和
物、及びアミドからなる群より選択されるものが含まれる。
【0067】 「薬学的に許容し得る」は、ここで用いられる場合、ビスホスホネートの塩及
び誘導体が、それらが誘導される遊離酸形態と同じ一般的な薬理学的特性を有し
、かつ毒性の観点から許容し得るものであることを意味する。
び誘導体が、それらが誘導される遊離酸形態と同じ一般的な薬理学的特性を有し
、かつ毒性の観点から許容し得るものであることを意味する。
【0068】 「ビスホスホネート(1種類)」及び「ビスホスホネート(複数種類)」とい
う用語が、ここで本発明の治療薬に言及する上で用いられる場合、ジホスホネー
ト、ビホスホン酸、及びジホスホン酸に加えてこれらの物質の塩及び誘導体をも
包含しようとするものであることに注意すべきである。ビスホスホネート(1種
類もしくは複数種類)に言及する上での特定の命名法の使用は、明確に指示され
ない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。当該技術分野におけ
る熟練者によって現在使用されている混合命名法のため、本発明におけるビスホ
スホネート化合物の具体的な重量又はパーセンテージへの言及は、ここで他に指
示されない限り、酸活性重量基準である。例えば、「アレンドロン酸活性重量基
準で約70mgの、アレンドロネート、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそ
れらの混合物からなる群より選択される骨再吸収阻害性ビスホスホネート」とい
う句は、選択されるビスホスホネート化合物の量が70mgのアレンドロン酸を
基準にして算出されることを意味する。
う用語が、ここで本発明の治療薬に言及する上で用いられる場合、ジホスホネー
ト、ビホスホン酸、及びジホスホン酸に加えてこれらの物質の塩及び誘導体をも
包含しようとするものであることに注意すべきである。ビスホスホネート(1種
類もしくは複数種類)に言及する上での特定の命名法の使用は、明確に指示され
ない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。当該技術分野におけ
る熟練者によって現在使用されている混合命名法のため、本発明におけるビスホ
スホネート化合物の具体的な重量又はパーセンテージへの言及は、ここで他に指
示されない限り、酸活性重量基準である。例えば、「アレンドロン酸活性重量基
準で約70mgの、アレンドロネート、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそ
れらの混合物からなる群より選択される骨再吸収阻害性ビスホスホネート」とい
う句は、選択されるビスホスホネート化合物の量が70mgのアレンドロン酸を
基準にして算出されることを意味する。
【0069】 ここで有用なビスホスホネートの非限定的な例には以下のものが含まれる: アレンドロン酸、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホスホ
ン酸。
ン酸。
【0070】 アレンドロネート(アレンドロン酸ナトリウムもしくは一ナトリウム三水和物
としても知られる)、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホス
ホン酸一ナトリウム三水和物。
としても知られる)、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビホス
ホン酸一ナトリウム三水和物。
【0071】 アレンドロン酸及びアレンドロネートは1990年5月1日発行のKiecz
ykowskiらの米国特許第4,922,007号、及び1991年5月28
日発行のKieczykowskiの米国特許第5,019,651号(これら
は両者とも参照することによりそれらの全体がここに組み込まれる)に記載され
ている。
ykowskiらの米国特許第4,922,007号、及び1991年5月28
日発行のKieczykowskiの米国特許第5,019,651号(これら
は両者とも参照することによりそれらの全体がここに組み込まれる)に記載され
ている。
【0072】 1990年11月13日発行のIsomuraらの米国特許第4,970,3
35号(これは参照することによりその全体がここに組み込まれる)に記載され
るようなシクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビホスホン酸、YM175、
Yamanouchi(シマドロネート)。
35号(これは参照することによりその全体がここに組み込まれる)に記載され
るようなシクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビホスホン酸、YM175、
Yamanouchi(シマドロネート)。
【0073】 1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸(クロドロン酸)、及び二
ナトリウム塩(クロドロネート)、Procter and Gamble)は
ベルギー特許第672,205号(1966)及びJ.Org.Chem 32
,4111(1967)(これらの両者は参照することによりそれらの全体がこ
こに組み込まれる)に記載されている。
ナトリウム塩(クロドロネート)、Procter and Gamble)は
ベルギー特許第672,205号(1966)及びJ.Org.Chem 32
,4111(1967)(これらの両者は参照することによりそれらの全体がこ
こに組み込まれる)に記載されている。
【0074】 1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−プロピリデン−1,1−ビスホ
スホン酸(EB−1053)。
スホン酸(EB−1053)。
【0075】 1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸(エチドロン酸)。
【0076】 1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1
,1−ビスホスホン酸、別名BM−210955、Boehringer−Ma
nnheim(イバンドロネート)、は1990年5月22日発行の米国特許第
4,927,814号に記載されており、これは参照することによりその全体が
ここに組み込まれる。
,1−ビスホスホン酸、別名BM−210955、Boehringer−Ma
nnheim(イバンドロネート)、は1990年5月22日発行の米国特許第
4,927,814号に記載されており、これは参照することによりその全体が
ここに組み込まれる。
【0077】 6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸(ネリド
ロネート)。
ロネート)。
【0078】 3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸(オルパドロネート)。
ン酸(オルパドロネート)。
【0079】 3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(パミド
ロネート)。
ロネート)。
【0080】 [2−(2−ピリジニル)エチリデン]−1,1−ビスホスホン酸(ピリドロ
ネート)は米国特許第4,761,406号に記載されており、これは参照する
ことによりその全体がここに組み込まれる。
ネート)は米国特許第4,761,406号に記載されており、これは参照する
ことによりその全体がここに組み込まれる。
【0081】 1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)−エチリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸(リセドロネート)。
ン酸(リセドロネート)。
【0082】 1989年10月24日発行のBreliereらの米国特許第4,876,
248号に記載されるような(4−クロロフェニル)チオメタン−1,1−ジホ
スホン酸(チルドロネート)。
248号に記載されるような(4−クロロフェニル)チオメタン−1,1−ジホ
スホン酸(チルドロネート)。
【0083】 1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)エチリデン−1,1−
ビスホスホン酸(ゾレンドロネート)。
ビスホスホン酸(ゾレンドロネート)。
【0084】 好ましいものは、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チル
ドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネ
ート、パミドロネート、ゾレンドロネート、それらの薬学的に許容し得る塩、及
びそれらの混合物からなる群より選択されるビスホスホネートである。
ドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネ
ート、パミドロネート、ゾレンドロネート、それらの薬学的に許容し得る塩、及
びそれらの混合物からなる群より選択されるビスホスホネートである。
【0085】 より好ましいものは、アレンドロネート、それらの薬学的に許容し得る塩、及
びそれらの混合物である。
びそれらの混合物である。
【0086】 最も好ましいものは、アレンドロネート一ナトリウム三水和物である。
【0087】 エストロゲン受容体修飾因子 エストロゲン受容体修飾因子がホルモン置換治療における使用及びそれらの抗
骨再吸収の利点について公知である。
骨再吸収の利点について公知である。
【0088】 ここで有用なエストロゲン受容体修飾因子の非限定的な例には、エストロゲン
、プロゲスチン、エストラジオール、ラロキシフェン、及びタモキシフェン、並
びにそれらの薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物が含まれる。
、プロゲスチン、エストラジオール、ラロキシフェン、及びタモキシフェン、並
びにそれらの薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物が含まれる。
【0089】 ペプチドホルモン ここで有用なペプチドホルモンはカルシトニンであり、これは骨粗鬆症の治療
への使用が認可されている。ヒト及びサケカルシトニンの両者がここで有用であ
る。
への使用が認可されている。ヒト及びサケカルシトニンの両者がここで有用であ
る。
【0090】 医薬組成物 本発明において有用な組成物は治療上有効な量のHMG−CoAレダクターゼ
阻害剤を含む。さらなる実施形態においては、これらの組成物は1種類以上の活
性剤をも含む。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び他の活性剤のいかなるも
のも、典型的には、投与経路、すなわち、例えば、経口投与、静脈内投与、鼻腔
内投与、注射、又は眼への投与について選択される適切な医薬希釈剤、賦形剤、
又は担体(ここでは集合的に「担体物質」と呼ぶ)と混合して投与される。
阻害剤を含む。さらなる実施形態においては、これらの組成物は1種類以上の活
性剤をも含む。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び他の活性剤のいかなるも
のも、典型的には、投与経路、すなわち、例えば、経口投与、静脈内投与、鼻腔
内投与、注射、又は眼への投与について選択される適切な医薬希釈剤、賦形剤、
又は担体(ここでは集合的に「担体物質」と呼ぶ)と混合して投与される。
【0091】 経口投与については、組成物は錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ、粉末
等の形態で投与することができ、従来の医薬の実務に一致する。固体経口形態、
例えば、錠剤、カプセル、又は粉末については、HMG−CoAレダクターゼ阻
害剤及び他の活性剤のいかなるものも経口用で非毒性の薬学的に許容し得る不活
性担体、例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロ
ースナトリウム等と組み合わせることができる。液体経口形態、例えば、エリキ
シル及びシロップについては、薬物成分(1種類もしくは複数種類)をあらゆる
経口用で非毒性の薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセ
ロール、水等と組み合わせることができる。さらに、望ましいとき又は必要なと
きには、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色料を組み込むこともできる。適
切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース、無水ラ
クトース、自由流動ラクトース、ベータ−ラクトース、及びコーン甘味料、天然
及び合成ゴム、例えば、アカシア、グアール、トラガカント、又はアルギン酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等
が含まれ得る。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。
等の形態で投与することができ、従来の医薬の実務に一致する。固体経口形態、
例えば、錠剤、カプセル、又は粉末については、HMG−CoAレダクターゼ阻
害剤及び他の活性剤のいかなるものも経口用で非毒性の薬学的に許容し得る不活
性担体、例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロ
ースナトリウム等と組み合わせることができる。液体経口形態、例えば、エリキ
シル及びシロップについては、薬物成分(1種類もしくは複数種類)をあらゆる
経口用で非毒性の薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセ
ロール、水等と組み合わせることができる。さらに、望ましいとき又は必要なと
きには、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色料を組み込むこともできる。適
切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース、無水ラ
クトース、自由流動ラクトース、ベータ−ラクトース、及びコーン甘味料、天然
及び合成ゴム、例えば、アカシア、グアール、トラガカント、又はアルギン酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等
が含まれ得る。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。
【0092】 また、この薬物(1種類もしくは複数種類)はリポソーム送達系、例えば、小
単層小胞、大単層小胞及び単層小胞の形態で投与することもできる。リポソーム
は様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチ
ジルコリンから形成することができる。
単層小胞、大単層小胞及び単層小胞の形態で投与することもできる。リポソーム
は様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチ
ジルコリンから形成することができる。
【0093】 また、この薬物(1種類もしくは複数種類)は、モノクローナル抗体を、化合
物を結合させる個別の担体として用いることによって送達することもできる。活
性薬物(1種類もしくは複数種類)を標的設定可能な担体としての可溶性ポリマ
ーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン
、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリ
ヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換され
ているポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、活性薬物を、
薬物の制御放出の達成に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、
ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリエプシロン
カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、
ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋もしくは両
親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
物を結合させる個別の担体として用いることによって送達することもできる。活
性薬物(1種類もしくは複数種類)を標的設定可能な担体としての可溶性ポリマ
ーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン
、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリ
ヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換され
ているポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、活性薬物を、
薬物の制御放出の達成に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、
ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリエプシロン
カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、
ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋もしくは両
親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【0094】 本発明は迅速放出及び時間制御放出医薬処方の両者を含む。
【0095】 医薬組成物の調製方法 本発明は、医薬組成物の調製方法であって、HMG−CoAレダクターゼ阻害
剤及びあらゆる他の活性剤を薬学的に許容し得る担体と組み合わせることを含む
方法をも包含する。また、本発明は、異常な骨再吸収を阻害するための医薬の調
製へのHMG−CoAレダクターゼ阻害剤及びあらゆる他の活性剤の使用をも包
含する。
剤及びあらゆる他の活性剤を薬学的に許容し得る担体と組み合わせることを含む
方法をも包含する。また、本発明は、異常な骨再吸収を阻害するための医薬の調
製へのHMG−CoAレダクターゼ阻害剤及びあらゆる他の活性剤の使用をも包
含する。
【0096】 以下の実施例は本発明をよりよく説明するために提示される。
【0097】 実施例1 ネズミ同時培養物における破骨細胞形成に対するHMG−CoAレダクターゼ
阻害剤の効果の評価方法 骨芽細胞及び骨髄細胞のネズミ同時培養物をWesolowskiら,Exp Cell Res,(1995),219,pp.679−686(これは参
照することによりその全体がここに組み込まれる)の方法を用いて調製する。骨
髄細胞を、6週齢雄Balb/Cマウスから、新たに単離した長骨(脛骨及び大
腿骨)の骨髄腔(marrow space)をペニシリン/ストレプトマイシ
ン(各々100I.U./ml及び20mM Hepesバッファ)を含むα−
MEM(最小必須培地)で洗い流すことにより回収する。これらの骨髄細胞をα
−MEMに懸濁させ、約70μmの細胞濾過器を通して細胞を濾過する。その濾
液を約300×gで約7分間遠心する。得られたペレットをウシ胎児血清(10
%v/v)及び10nM 1,25−(OH)2ビタミンD3を補足したα−M
EMに再懸濁させる。これらの骨髄単離物を24ウェル細胞培養プレート内の骨
芽細胞MB1.8細胞の亜集密単層に添加し、5%CO2の存在下、37℃で5
日間培養する。培養培地を毎日補充する。骨髄細胞から破骨細胞前駆体細胞が融
合して(互いに)多核破骨細胞様細胞を形成するのは、典型的には、約5日後に
生じる。
阻害剤の効果の評価方法 骨芽細胞及び骨髄細胞のネズミ同時培養物をWesolowskiら,Exp Cell Res,(1995),219,pp.679−686(これは参
照することによりその全体がここに組み込まれる)の方法を用いて調製する。骨
髄細胞を、6週齢雄Balb/Cマウスから、新たに単離した長骨(脛骨及び大
腿骨)の骨髄腔(marrow space)をペニシリン/ストレプトマイシ
ン(各々100I.U./ml及び20mM Hepesバッファ)を含むα−
MEM(最小必須培地)で洗い流すことにより回収する。これらの骨髄細胞をα
−MEMに懸濁させ、約70μmの細胞濾過器を通して細胞を濾過する。その濾
液を約300×gで約7分間遠心する。得られたペレットをウシ胎児血清(10
%v/v)及び10nM 1,25−(OH)2ビタミンD3を補足したα−M
EMに再懸濁させる。これらの骨髄単離物を24ウェル細胞培養プレート内の骨
芽細胞MB1.8細胞の亜集密単層に添加し、5%CO2の存在下、37℃で5
日間培養する。培養培地を毎日補充する。骨髄細胞から破骨細胞前駆体細胞が融
合して(互いに)多核破骨細胞様細胞を形成するのは、典型的には、約5日後に
生じる。
【0098】 評価しようとする化合物をα−MEM中の所望の濃度の溶液として調製する。
評価する化合物の例には、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ロバスタチン及
びシンバスタチンに加えて、これらの阻害剤の効果を遮断する化合物、例えば、
D,L−メバロン酸ラクトンが含まれる。化合物の組み合わせも評価することが
できる。評価しようとする化合物の溶液を、第5日及び第6日に、典型的には約
0.5mL/ウェル、培養物に添加する。等容量のα−MEMを対照ウェルに添
加することにより処理なし対照(化合物で処理しない対照)を調製する。第7日
に、破骨細胞様細胞(染色された多核細胞)の数をカウントすることにより、又
はナフトールベースの基質を用いる標準蛍光技術によって試料の酒石酸耐性酸性
ホスファターゼ(TRAP)活性を測定することにより、培養物を評価する。
評価する化合物の例には、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ロバスタチン及
びシンバスタチンに加えて、これらの阻害剤の効果を遮断する化合物、例えば、
D,L−メバロン酸ラクトンが含まれる。化合物の組み合わせも評価することが
できる。評価しようとする化合物の溶液を、第5日及び第6日に、典型的には約
0.5mL/ウェル、培養物に添加する。等容量のα−MEMを対照ウェルに添
加することにより処理なし対照(化合物で処理しない対照)を調製する。第7日
に、破骨細胞様細胞(染色された多核細胞)の数をカウントすることにより、又
はナフトールベースの基質を用いる標準蛍光技術によって試料の酒石酸耐性酸性
ホスファターゼ(TRAP)活性を測定することにより、培養物を評価する。
【0099】 破骨細胞様細胞の染色及びカウント 培養物を染色するために以下の溶液を調製する: 3.7%ホルマリン:リン酸緩衝0.9%NaCl中の37%ホルマリンの1
:10希釈、 HBS:0.9% NaCl、10mM HEPES、pH 7.1、 酢酸/酒石酸バッファ:50mM酢酸ナトリウム、30mM酒石酸ナトリウム
、0.1% Triton X−100、pH5.0、 染色溶液:Fast Red Violet LB(Sigma #F162
5)を酢酸/酒石酸バッファに0.3mg/mlで溶解し、酢酸/酒石酸バッフ
ァ中のNapthol AS−MXホスフェートの20mg/ml溶液 5μl
/mlを添加する(この溶液は染色直前に新たに作製する)。
:10希釈、 HBS:0.9% NaCl、10mM HEPES、pH 7.1、 酢酸/酒石酸バッファ:50mM酢酸ナトリウム、30mM酒石酸ナトリウム
、0.1% Triton X−100、pH5.0、 染色溶液:Fast Red Violet LB(Sigma #F162
5)を酢酸/酒石酸バッファに0.3mg/mlで溶解し、酢酸/酒石酸バッフ
ァ中のNapthol AS−MXホスフェートの20mg/ml溶液 5μl
/mlを添加する(この溶液は染色直前に新たに作製する)。
【0100】 細胞培養物を約0.5mLの3.7%ホルマリンを用いて室温で10分間固定
した後、約1mLのHBSで1回洗浄する。染色溶液(約0.5mL)を各々の
ウェルに添加した後、それらのプレートを約37℃で約10−20分間インキュ
ベートする。染色の後、各々のプレートを脱イオン水で3回洗浄し、ペーパータ
オルにブロットした後、風乾する。多核染色細胞を、逆相顕微鏡を用いて約30
倍でカウントする。
した後、約1mLのHBSで1回洗浄する。染色溶液(約0.5mL)を各々の
ウェルに添加した後、それらのプレートを約37℃で約10−20分間インキュ
ベートする。染色の後、各々のプレートを脱イオン水で3回洗浄し、ペーパータ
オルにブロットした後、風乾する。多核染色細胞を、逆相顕微鏡を用いて約30
倍でカウントする。
【0101】 蛍光測定 TRAP活性を蛍光によって測定するため、以下の基質溶液を調製する: 基質溶液:ナフトール官能基を有する化合物をHBSバッファに2.5mg/
mlの濃度で溶解する。
mlの濃度で溶解する。
【0102】 細胞培養物をHBS(約0.5ml)で洗浄した後、商業的に入手可能なトリ
プシン/EDTA(Gibco BRL、Grand Island、NY、0
.25ml/ウェル)を用いて37℃で10分間処理して単核多核細胞を選択的
に放出させる。トリプシン処理の後、プレートをHepesで3回洗浄し、次い
でペーパータオルにブロットする。次に、約0.5mLのナフトール基質溶液を
各々のウェルに添加し、次いでそれらのプレートを37℃でインキュベートする
。インキュベーションの1時間後、1M NaOH(約0.05ml/ウェル)
を添加することによって反応を停止させる。プレートをオービタル・シェーカー
上に置くことによりウェルの内容物を10分間渦攪拌し、あらゆる沈殿を溶解す
る。蛍光プレート・リーダーを用いて、360nmに設定された励起波長及び5
30nmに設定された発光波長で蛍光を決定する。
プシン/EDTA(Gibco BRL、Grand Island、NY、0
.25ml/ウェル)を用いて37℃で10分間処理して単核多核細胞を選択的
に放出させる。トリプシン処理の後、プレートをHepesで3回洗浄し、次い
でペーパータオルにブロットする。次に、約0.5mLのナフトール基質溶液を
各々のウェルに添加し、次いでそれらのプレートを37℃でインキュベートする
。インキュベーションの1時間後、1M NaOH(約0.05ml/ウェル)
を添加することによって反応を停止させる。プレートをオービタル・シェーカー
上に置くことによりウェルの内容物を10分間渦攪拌し、あらゆる沈殿を溶解す
る。蛍光プレート・リーダーを用いて、360nmに設定された励起波長及び5
30nmに設定された発光波長で蛍光を決定する。
【0103】 視認カウント又は蛍光技術のいずれかを用いることで、HMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤が破骨細胞形成を阻害することが立証される。
ターゼ阻害剤が破骨細胞形成を阻害することが立証される。
【0104】 実施例2 錠剤組成物 成分 錠剤当たりの量 シンバスタチン 5.0mg BHA 0.02mg アスコルビン酸 2.50mg クエン酸 1.25mg 微結晶セルロース 5.0mg プレゲル(Pregel)デンプン 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ラクトース 74.73mg ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を適切な混合機内で一緒に配合す
る。その後、その粉末混合物を適量の造粒溶媒(1種類もしくは複数種類)、例
えば、水を用いて顆粒化する。その湿潤顆粒化塊を適切な乾燥機において乾燥す
る。乾燥した顆粒化物を適切なふるいを通して大きさを揃える。大きさを揃えた
顆粒化物をステアリン酸マグネシウムと混合した後、錠剤化する。必要であると
思われる場合には錠剤をコートすることができる。上述のものに添加することが
できるさらなる成分には適切な着色料及び着色料の混合物が含まれる。
る。その後、その粉末混合物を適量の造粒溶媒(1種類もしくは複数種類)、例
えば、水を用いて顆粒化する。その湿潤顆粒化塊を適切な乾燥機において乾燥す
る。乾燥した顆粒化物を適切なふるいを通して大きさを揃える。大きさを揃えた
顆粒化物をステアリン酸マグネシウムと混合した後、錠剤化する。必要であると
思われる場合には錠剤をコートすることができる。上述のものに添加することが
できるさらなる成分には適切な着色料及び着色料の混合物が含まれる。
【0105】 この組成物は異常な骨再吸収の阻害に有用である。
【0106】 代わりの処方においては、シンバスタチンをロバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
【0107】 実施例3 直接圧縮錠剤組成物 錠剤当たりの量 成分 5mg ロバスタチン 116.9mg 微結晶セルロース 116.9mg ラクトース無水物 7.5mg クロスメロースナトリウム 3.7mg ステアリン酸ナトリウム 成分を合わせて一緒に配合し、通常の錠剤化技術を用いて圧縮する。
【0108】 この組成物は異常な骨再吸収の阻害に有用である。
【0109】 代わりの処方においては、ロバスタチンをロバスタチン、プラバスタチン、フ
ルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選択
されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
ルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選択
されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
【0110】 実施例4 硬ゼラチンカプセル組成物 カプセル当たりの量 成分 5mg シンバスタチン 47mg 微結晶セルロース 47mg ラクトース無水物 1mg ステアリン酸マグネシウム 1カプセル 硬ゼラチンカプセル 乾燥成分を合わせて一緒に配合し、標準製造技術を用いてゼラチンコーティン
グに封入する。
グに封入する。
【0111】 この組成物は異常な骨再吸収の阻害に有用である。
【0112】 代わりの処方においては、シンバスタチンをロバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
【0113】 実施例5 経口懸濁液組成物 用量5mL当たりの量 成分 5mg ロバスタチン 150mg ポリビニルピロリドン 2.5mg モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン
10mg 安息香酸 ソルビトール水溶液(70%)で5mLにする 経口懸濁液を、標準的な処方技術を用いて成分を合わせることによって調製す
る。
10mg 安息香酸 ソルビトール水溶液(70%)で5mLにする 経口懸濁液を、標準的な処方技術を用いて成分を合わせることによって調製す
る。
【0114】 この組成物は異常な骨再吸収の阻害に有用である。
【0115】 代わりの処方においては、ロバスタチンをシンバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
【0116】 実施例6 静脈内注入組成物 用量200mL当たりの量 成分 5mg シンバスタチン 0.2mg ポリエチレンオキシド400 1.8mg 塩化ナトリウム 200mLまで 精製水 成分を、標準的な処方技術を用いて合わせる。
【0117】 代わりの処方においては、シンバスタチンをロバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及びメバスタチンから選
択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で置き換える。
【図1】 酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ蛍光検定を用いて決定された、ロバスタチン
(「lova」、1及び10μM)による破骨細胞形成の阻害及びD,L−メバ
ロン酸ラクトン(「MVA」、1mM)によるその逆転を示す。破骨細胞形成は
マウス骨髄細胞及びMB1.8マウス骨芽細胞の同時培養を用いて評価する。ロ
バスタチン及びD,L−メバロン酸ラクトンは第5及び6日に同時培養物に添加
する。酒石酸耐性酸性ホスファターゼ活性を第7日に測定する。各々の棒グラフ
の下に示される処置は以下の通りである:A.処置なし、B.1μMロバスタチ
ン、C.1μMロバスタチン及び1mM D,L−メバロン酸ラクトン、D.1
0μMロバスタチン、並びにE.10μMロバスタチン及び1mM D,L−メ
バロン酸ラクトン。結果は処置なしに対する活性パーセントとして報告する。誤
差バーは平均の標準誤差を示す。D及びEについてのp<0.001の統計的有
意性はフィッシャーPLSDによって決定する。
(「lova」、1及び10μM)による破骨細胞形成の阻害及びD,L−メバ
ロン酸ラクトン(「MVA」、1mM)によるその逆転を示す。破骨細胞形成は
マウス骨髄細胞及びMB1.8マウス骨芽細胞の同時培養を用いて評価する。ロ
バスタチン及びD,L−メバロン酸ラクトンは第5及び6日に同時培養物に添加
する。酒石酸耐性酸性ホスファターゼ活性を第7日に測定する。各々の棒グラフ
の下に示される処置は以下の通りである:A.処置なし、B.1μMロバスタチ
ン、C.1μMロバスタチン及び1mM D,L−メバロン酸ラクトン、D.1
0μMロバスタチン、並びにE.10μMロバスタチン及び1mM D,L−メ
バロン酸ラクトン。結果は処置なしに対する活性パーセントとして報告する。誤
差バーは平均の標準誤差を示す。D及びEについてのp<0.001の統計的有
意性はフィッシャーPLSDによって決定する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/405 A61K 31/405 31/663 31/663 38/22 45/06 45/06 A61P 19/08 A61P 19/08 19/10 19/10 43/00 111 43/00 111 A61K 37/24 (31)優先権主張番号 9809791.8 (32)優先日 平成10年5月7日(1998.5.7) (33)優先権主張国 イギリス(GB) (31)優先権主張番号 9810885.5 (32)優先日 平成10年5月20日(1998.5.20) (33)優先権主張国 イギリス(GB) (31)優先権主張番号 60/092,918 (32)優先日 平成10年7月15日(1998.7.15) (33)優先権主張国 米国(US) (31)優先権主張番号 9822699.6 (32)優先日 平成10年10月16日(1998.10.16) (33)優先権主張国 イギリス(GB) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AL,AM,AU,AZ,BA,BB,BG ,BR,BY,CA,CN,CU,CZ,EE,GD, GE,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K G,KR,KZ,LC,LK,LR,LT,LV,MD ,MG,MK,MN,MX,NO,NZ,PL,RO, RU,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,T T,UA,US,UZ,VN,YU (72)発明者 ロダン,ギデオン・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Fターム(参考) 4C084 AA02 AA17 DB01 MA02 NA14 ZA971 ZC201 4C086 AA01 AA02 BA03 BA17 BC04 BC13 BC17 DA08 DA34 MA03 MA04 NA10 NA14 ZA97 ZC20 4C206 AA01 AA02 DB06 MA03 MA04 NA14 ZA97 ZC20
Claims (25)
- 【請求項1】 異常な骨再吸収を阻害する方法であって、治療上有効な量の
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを必要とする哺乳動物に投与する
ことを包含する方法。 - 【請求項2】 前記哺乳動物がヒトである請求項1に記載の方法。
- 【請求項3】 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シ
ンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバス
タチン、メバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及び
ラクトン、並びにそれらの混合物からなる群より選択される請求項2に記載の方
法。 - 【請求項4】 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シ
ンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバス
タチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクトン、並び
にそれらの混合物からなる群より選択される請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シ
ンバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクトン
、並びにそれらの混合物からなる群より選択される請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 異常な骨再吸収を阻害する方法であって、治療上有効な量の
、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機ビスホスホネート、エストロゲ
ン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからなる群より選択される1種類以上
の活性剤の組み合わせを、それらを必要とする哺乳動物に投与することを包含す
る方法。 - 【請求項7】 前記哺乳動物がヒトである請求項6に記載の方法。
- 【請求項8】 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シ
ンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバス
タチン、メバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及び
ラクトン、並びにそれらの混合物からなる群より選択される請求項7に記載の方
法。 - 【請求項9】 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シ
ンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバス
タチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクトン、並び
にそれらの混合物からなる群より選択される請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、
シンバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及びラクト
ン、並びにそれらの混合物からなる群より選択される請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 前記有機ビスホスホネートがアレンドロネート、シマドロ
ネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート
、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、それ
らの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される請求
項7に記載の方法。 - 【請求項12】 前記有機ビスホスホネートがアレンドロネート及びそれら
の薬学的に許容し得る塩である請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 前記有機ビスホスホネートがアレンドロネート一ナトリウ
ム三水和物である請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 前記エストロゲン受容体修飾因子がエストロゲン、プロゲ
スチン、エストラジオール、ラロキシフェン、及びタモキシフェン、並びにそれ
らの薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物からなる群より選択される請
求項7に記載の方法。 - 【請求項15】 前記ペプチドホルモンがヒトカルシトニン、サケカルシト
ニン、及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項7に記載の方法。 - 【請求項16】 治療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並
びに有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモ
ンからなる群より選択される1種類以上の活性剤の組み合わせを含む医薬組成物
。 - 【請求項17】 薬学的に許容し得る担体をさらに含む請求項16に記載の
組成物。 - 【請求項18】 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、
シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバ
スタチン、メバスタチン、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、エステル、及
びラクトン、並びにそれらの混合物からなる群より選択される請求項17に記載
の組成物。 - 【請求項19】 前記有機ビスホスホネートがアレンドロネート、シマドロ
ネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート
、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、それ
らの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される請求
項17に記載の組成物。 - 【請求項20】 前記エストロゲン受容体修飾因子がエストロゲン、プロゲ
スチン、エストラジオール、ラロキシフェン、及びタモキシフェン、並びにそれ
らの薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物からなる群より選択される請
求項17に記載の組成物。 - 【請求項21】 前記ペプチドホルモンがヒトカルシトニン、サケカルシト
ニン、及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項17に記載の組成物
。 - 【請求項22】 異常な骨再吸収に関与する疾患状態を治療又は予防する方
法であって、治療上有効な量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、それらを
必要とする哺乳動物に投与することを包含する方法。 - 【請求項23】 前記疾患状態が骨粗鬆症である請求項22に記載の方法。
- 【請求項24】 異常な骨再吸収に関与する疾患状態を治療又は予防する方
法であって、治療上有効な量の、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤並びに有機
ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、及びペプチドホルモンからな
る群より選択される1種類以上の活性剤の組み合わせを、それらを必要とする哺
乳動物に投与することを包含する方法。 - 【請求項25】 前記疾患状態が骨粗鬆症である請求項24に記載の方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7791398P | 1998-03-13 | 1998-03-13 | |
US7815798P | 1998-03-16 | 1998-03-16 | |
GBGB9809791.8A GB9809791D0 (en) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | Methods of inhibiting bone resorption |
GBGB9810885.5A GB9810885D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | Methods of inhibiting bone resorption |
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GBGB9822699.6A GB9822699D0 (en) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | Methods of inhibiting bone resorption |
GB60/078,157 | 1998-10-16 | ||
GB9809791.8 | 1998-10-16 | ||
GB60/092,918 | 1998-10-16 | ||
GB60/077,913 | 1998-10-16 | ||
GB9822699.6 | 1998-10-16 | ||
GB9810885.5 | 1998-10-16 | ||
PCT/US1999/005061 WO1999045923A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-03-09 | Methods of inhibiting bone resorption |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000535338A Withdrawn JP2002506030A (ja) | 1998-03-13 | 1999-03-09 | 骨再吸収の阻害方法 |
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Country | Link |
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EP (1) | EP1061917A1 (ja) |
JP (1) | JP2002506030A (ja) |
AU (1) | AU2901199A (ja) |
CA (1) | CA2323448A1 (ja) |
WO (1) | WO1999045923A1 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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